JPS61280488A - オクテン酸誘導体、その製造法およびこの誘導体を含有する肺および血管疾病を治療する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、トロンボキサンＡ２（以下”ＴＸＡ２”と呼
称）の１つま几は若干の作用に拮抗しかつ治療剤として
価値のある新規オクテン酸誘導体、評言すれば新規６　
ＣＺ）　−８−（Ｃ２、４、５−−／ス）−２−）ＩＪ
フルオロメチル−４−フェニル−１，６−シオキサンー
５−イル）オクテン酸、その製造法および該化合物金含
有する肺および血管疾病金治療する医薬組成物に関する
。

従来の技術 ＴＸＡ２が血小板の有効な凝集体でありかつ強力な血管
収縮剤であることは公知である。ＴＸ、Ａ２はま几気管
枝および気管平滑筋の強力な収縮剤でもある。従って、
ＴＸＡ２は広範な医病状態九とえは心筋梗塞、アンギナ
のような心臓疾患、一過性脳貧血、片頭痛および発作の
ような脳血管性疾患、アテローム性動脈硬化、細管異常
、高血圧症および脂質平衡異常による血餅欠乏のような
末梢血管性疾患、および肺動脈塞栓症、気管枝喘息、気
管枝炎、肺炎、呼吸困難および肺気腫のような肺性疾患
に関与しうる。従って、ＴＸＡ、の作用に拮抗する化合
物は、上述した疾患の任意の１つま几は若干もしくはＴ
ＸＡ２の作用に拮抗することの望ましい任意の他の症候
の予防−ま−たは処置において治療上価値のあるごと全
期待することができる。

ま九、ヨーロッパ特許出願公告Ｊ’−＠ｑａ２ｓｑ号か
ら、ジオキサン環の４位と５位にシス相対的立体化学？
育する式２： 〔式中］（ａおよびＲｂは種々に水素、アルキル、ハロ
ゲンアルキル、アルケニルおよび場合により置換され友
アリールまたはアリールアルキルであり、ＲＱＦＸヒド
ロキシ、アルコキシまたはアルカンスルホンアミドであ
り、ｎは１ま九は２であり、Ａはエチレンまたはビニレ
ンであり、Ｙは場合によりアルキルにより置換され几（
２〜５Ｃ）ポリメチレンでありかつベンゼン環Ｂは場合
により１つまｆｃは２つの置換基で有する〕で示される
４−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イルアルカン
酸がＴＸＡ２の１つまたは若干の作用に拮抗する性質’
ｔ”ｌＷするごとは公知である。

発明を達成するための手段 ところで、Ｒａがトリフルオロメチルであり、Ｒ１）が
水素であり、ベンゼン環Ｂ　カＱ　−ヒドロキシフェニ
ルであり、ｎが１であり、Ａがシス−ビニレンであり、
Ｙがテトラメチレンであり、Ｒａがヒドロキシである式
２の新規化合物がとくにＭ用なＴＸＡ２拮抗作用金示す
こと金見出し、これが本発明の基礎をなす。

本発明によれは、式Ｉ： で示される新規化合物６（Ｚ）−８−（Ｃ２，４゜５−
シス）−４−０−ヒドロキシフェニル−２−トリフルオ
ロメチル−１，６−シオキサンー５−イルクーオクテン
酸ま九はその薬学的に許容しうる塩が提供される。

式Ｉの化合物が６つの不斉炭素原子？弔し、ラセミ体お
よび化学活性形で存在しかつ単離しうろことが認められ
る。本発明はラセミ形およびＴＸ、Ａ２の１っまｔは若
干の作用に拮抗しうる光学活性形の双方上包含し、個々
の光学活性形をどのようにしてつくるか（７ｔとえは光
学活性出発物質から脅威によるかまたはラセミ形の分割
によＶ）および下記に述べる標準試験の１つまたは若干
を用いてどのようにしてＴＸＡ２拮抗作用？測定するか
は文献に公知である。

記載の化学式においては、特定の立体配置が示されてい
るが、これは必然的に絶対配置に一致しない。

式Ｉの化合物の個々の薬学的に許容しうる塩ハ、九とえ
はリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよ
びカルシウムの塩のような許容しうるカチオンを形成す
る有機アミンおよび第四級塩基との塩、九とえはメチル
アミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチレン
ジアミン、ピペリジン、モル・ホリン、ぎロリジン、ピ
ペラジン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、
Ｎ−メチルグルカミン、水酸化テトラメチルアンモニウ
ム、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムとの塩であ
る。

式Ｉの化合物は、構造上類似化合物の製造の九め文献に
周知の有機化学の常法、たとえば上記ヨーロッパ特許出
願公告第９４２３９号に記載され元方法によって製造す
ることができる。

このような方法は、本発明のもう１つの対象であり、下
記に説明する： （１！Ｌ）　　式ＩＩ： で示される（（２，４，５−シス］−４−０−ヒドロキ
シフェニル−２−トリフルオロメチル−１，３−ジオキ
サン−５−イル）アセトアルｒヒＦ？式：　Ｒ，Ｉ’　
−ＣＨ（ＣＨ２）ｉｃＯ２−Ｍ”　（式中Ｒは（１〜６
Ｃ）アルキルまたはアリール（殊にフェニル）であり、
Ｍ＋はカチオン、友とえはリチウム、ナトリウムまたは
カリクムカテオンのようなアルカリ金属カチオンである
）で示されるウィッチ七試薬と反応させる。

この方法は有利に、適当な溶剤まｔは希釈剤、たとえば
ベンゼン、トルエンまたはクロルベンゼンのような芳香
族溶剤、１，２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチル
エーテル、ジブチルエーテルま几ハチトラヒドロ７ラン
のようなエーテル中、ジメチルスルホキシドまｆｃはテ
トラメチレンスルホン中、またはがかる浴剤ま友は希釈
剤の１つまたは幾つかの混合物中で実施される。方法は
一般にたとえば一８０℃〜４０°Ｃの範囲内の温度で実
施されるが、有利には室温・または室温付近、たとえば
０〜６５°Ｃの範囲内で実施される。

ｔｔ）１　　式■〔式中Ｒ１が適当なフェノール保護基
、次とえは（１〜６Ｃ）アルキル 〔式中Ｒ１は適当なフェノール保護基、たとえば（１〜
６Ｇ）アルキル（友とえはメチルまたはエチル）、アリ
ル、テトラヒドロｔランー２−イル、アシル（次とえは
アセチル、ベンゾイル、メタンスルホニルまたはｐ−ト
ルエンスルホニル）またはトリメチルシリルである〕で
示されるフェノール誘導体全保護基脱離する。

使用される保護基脱離条件は、保護基Ｒ１の種類による
。たとえは、（１７−６０）アルキル（殊にメチル）で
ある場合、保護基脱離は適当な溶剤（Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミドまたはＮ、Ｎ−ジメチル−３，４，５，６
−テトラヒドロー２（１）り一ピリミジノンのような）
中でナトリウムチオエトキシドと、たとえば５０〜１６
０℃の範囲内の温度で加熱することによって実施するこ
とができる。ま友、エチルまたはメチル保護基は、適当
な溶剤（テトラヒドロフランまたはメチルも一ブチルエ
ーテルのよりな）中゛でリチウムジフェニルホスファイ
トと、九とえは０〜６０℃の範囲内の温度で反応させる
ことによって除去することができる。保護基がアシルで
ある場合には、これは友とえは適当な含水浴剤〔含水（
１〜４Ｃ）アルカノールのような〕中塩基（水酸化ナト
リウムまｆｃは水酸化カリウムのような〕の存在で、た
とえは０〜６０°Ｃの範囲内の温度における加水分解に
よって除去することができる。保護基がアリルま友はテ
トラヒドロビラン−２−イルである場合、コレｉ’！ト
１，１フルオロ酢酸のような強酸で処理するごとによっ
て除去することかでき、保護基がトリメチルシリル基で
ある場合には、九とえば含水弗化テトラブチルアンモニ
ウムまｆｃハ弗化ナトリウムと普通の方法？用いて反応
させることによって除去することができる。

上記方法において使用する友めの出発物質は、構造上関
連のある化合物の製造につぎ公知の、有機化学の一般的
方法によってつくることができる。それで、ｎ式のアル
デヒドは、文とえは下記の例２に記載した方法によって
侍ることができる。弐■の保護されたフェノール誘導体
は、九とえば反応図Ｉによるがま几は式…と類似である
が、フェノール基が基Ｒ１によって保護されているアル
デヒドを用い上記方法（ａ）と類似の方法全使用するご
とによってつくることができ、このような保ａされｔア
ルデヒドは、九とえば式…のアルデヒドと同様であるが
保護基脱離工程全省略することによってつくるごとがで
きる。

必焚なウイツチヒ試薬は、慣用の方法により、九とえは
相応するハロゲン化ホスホニウム金水素化ナトリウム、
リチウムジインプロピルアミド、カリウムｔ−ブトキシ
ドま几ハブチルリチウムのような強塩基で処理すること
によって得ることができる。これらは一般に、上記縮合
法（ＩＬＩ　？実施する直前にその場でつくられる。

式Ｉの酸は、文献に周知の他の慣用の方法により、たと
えば相応するエステル、アミドまｔはニトリルの酸ま−
ｆｃは塩基接触加水分解によるか、ま九は式■のＩ）−
トルエンスルホニル（トシル）誘導体： とトリフルオロアセトアルデヒド（まｆ：、はその水和
物、メチルまたはエチルへミアセタール）と金反応させ
、引き続き反応図１の方法と同様に、式■の中間生成物
へミアセタール：の塩基接触環化によっても得ることが
できることは明らかである： ［Ｒ１−アシル］　　　　　　　　反応図１式■の化合
物の塩が要求される場合、このものはたとえば生理学的
に許容しうるカチオン金主じる適当な塩基との反応によ
るがま尺は他の任意の常法によって得ることができる。

さらに、式Ｉの化合物の光学活性形が要求される場合、
前述の方法のいずれか金、適当な光学活性出発物質を用
いて実施することができる。

ま九、式Ｉの化合物のラセミ形は適当な有機塩基、九と
えはエフェドリン、水酸化Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチル（１
−フェニルエチル）アンモニウムまたは１−フェニルエ
チルアミンの光学活性形と反応させ、引き続ぎごうして
得られた塩のジアステレオ異性体混合’１９ｔ−常法で
、友とえは適当な溶剤、たとえは（１−４０）アルカノ
ールからの分別結晶化により分離し、その後光とえは稀
塩酸のような含水鉱酸音用い酸で処理することによって
式Ｉの化合物の光学活性出発物質させることができる。

ここで定義された中間生成物の多く、九とえは式■、■
およびＶの化合物は新規であり、本発明の別の対象であ
る。

上述し几ように、式■の化合物はＴＸＡ２の作用の１つ
ま几は若干の拮抗体であり、たとえばそのあるものは血
小板、血管系および／または肺に対する作用である。拮
抗は次の標準試験の１つま九は他のもので表わすことが
できる：（ａ）クエン酸奮加え友、血小板の多いウサギ
の血漿にアラキドン戯（２５μｓ）を加えて生成させ友
、新しく調製したＴＸＡ２の試料金箔抗体として使用し
、使用前混合物音９０秒間中分に凝集させ、パイパー（
Ｐｉｐｅｒ　）およびベイン（Ｖａｎｓ　）　（”　Ｎ
ａｔｕｒｅ”、１９６９年第２２６巻、第２９頁〜第６
５頁〕により考案されたウサギ大動脈ス）　ＩＪツゾモ
デル；まｆｃはＵ４６６１９として公知のＴＸＡ２擬態
剤（Ｒ，Ｌ、Ｔｏｎｅｓ等により１ケミストリイ、パイ
オケミストリイ　アンド　ファルマコロジカル　アクテ
ィビティ　オデ　プロスタノイズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
　、　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄ　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　Ｐｒｏ
ａｔａｎｏｉａｓ）”（８，Ｍ、Ｒｏｂｅｒｌｓおよび
？、　８ｃｈｅｉｎｍａｎｎ　＠集；Ｐｅｒｇａｍｏｎ
　Ｐｒｅｓｓ　、　１９７９年〕、１２１１ｊｊに記載
されｆｃ）全拮抗体として使用することもできる； （１））　　ボーア　（Ｂｏｒｎ　）　（’　ＮａｔＨ
ｒ”、１９６２年、第１゛９４巻、第９２７頁〜第９２
９頁）により記載されｔものに基づく血小板凝集試験、
これは次のもの？包含する。

（１１ＴＸＡ２擬態剤Ｕ４６６１９の添加によりヒトの
クエン酸添加せる血小板富有血漿？凝集させ、用量応答
曲線上作製する （１）　　試験化合物の増加１ｔ（一般に１０−５Ｍ〜
１０−１０Ｍの範囲内）の存在におけるＵ４６６１９刺
載血小板凝集に対する用量応答曲線の作製；（Ｉｌｌ）
　　試験化合物の存在および不在におけるＵ４６６１９
の計算された５０チ応答値から、若干の濃度にわ７’Ｃ
り平均して、試験化合物のＴＸＡ２拮抗作用の効力金示
すＫＢ値を計算する。

（０）　　ＴＸＡ２擬態剤Ｕ４６６１９の静脈内投与に
よる、麻酔をかけ几コンツエット・ロスラー（ＫＯｎａ
ｔｔ　−Ｈｏ５ｓ１ｅｒ　）種のモルモットに誘導され
た気管枝狭窄の試験化合物による阻止の測定を包含する
気管枝狭窄試験（コリャーおよびジェームス（＠Ｂｒ１
ｔ、　、Ｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　”　、１９６７
年第６０巻、第２８３頁〜第６０７頁〕により−変更さ
れ几ような）で、次のもの？包含する：（１）生理的食
塩水中のＵ４６６１９の増加濃度（０，２〜４μ９／に
４１）の一定容量全静脈内投与により誘導されるＵ４６
６１９気管枝狭窄に対する蓄積用量応答面ＭＹ得、気管
枝狭窄金、試験動物への空気吹込みなしで理論的に得ら
れる最大として表現し； （１）試験化合物の経口配置後６時間、６０分間（ＩＩ
Ｉ）　　ＴＸＡ、拮抗作用の効力全指示する、試験化合
物の用量比（つまり試験化合物の存在および不在におい
て５０％気管枝狭窄を惹起するのに必要とされるＵ４６
６１９の濃度の割合）ｋ計算する。

血管に対するＴＸＡ２の作用の拮抗は、たとえば、ネズ
ミにおいて次のようにし℃表わすことができる： （ｄ）雄のネズミ（アルダレイ　バーク（Ａｌａｅｒｌ
ｅｙＰａｒｋ　）種）に、ナトリウムペントパル２′ク
ールで麻酔をかげ、頚動脈でモニターする。ＴＸＡ２擬
態剤Ｕ４６６１９’ｋ、心臓収縮血圧勿２０〜６０酊Ｈ
ｇ（２６４０〜６９７０パスカル〕増加させるため、頚
動脈により５μｇ／勿で静脈内注射で投与する。操作音
、効果の再現性′に確立するために２回繰返す。次いで
試験化合物全静脈内（頚動脈により）まｔは経口的に（
カニユーレにより）直接に胃中へ投与し、動物金、試験
化合物を配量してから５分後にＵ４６６１９で攻撃し、
引続いてそれぞれ１０分後に０４６６１９で、Ｕ４６６
の高匍圧効果がもはや遮断されなくなるまで攻撃する。

さらに、生体内でのＴＸＡ、の作用の拮抗は、たとえば
ウサギ、ネズミ、モルモットまｋはイヌのような実験動
物に対して、上記（ａｌに記載したと同様の標準法？用
いて試験化合物の投与後に得られる血小板の凝集に対す
る試験化合物の効果全評価することによって表わすこと
ができる。しかし、イヌの血小板の凝集？研究する際に
は、血小板凝集剤アデノシンジホヌフエートの所定のし
ぎい濃度（約０．４〜１．２　Ｘ　１０−’Ｍ）（ｉ−
ＴＸＡ２擬態剤Ｕ４６６１９と一緒に使用することが必
要である。

上記試験法（ａ）〜（Ｃ１ｋ使用し、ラセミ形の式Ｉで
示される化合＠金剛いて次の代表的結果が得られた： 試験（＆）、１）Ａ、２　７．７５±０．０５　：試験
（１））、ＫＢ　：　　３．３５　Ｘ　１０−’５　Ｍ
　；試験（Ｃ１、用量比：　０．０５　ｍ９／に９の経
口投与量の１時間後Ｕ４６６１９で誘導される高血圧〉
７０％の阻止塞が生じた。

比較により、なかんずくヨーロッパ特許出願（公告番号
第９４２５９号）に記載され℃いる構造上近ｍの化合Ｐ
＠５（Ｚ）−７−（［２，４゜５−シスクー４−フェニ
ル−２−トリフルオロメチル−１，６−シオキサンー５
−イル）ヘプテン酸は著しく低いＴＸＡ２拮抗作用′ｋ
Ｍする。

たとえば、上記試験法（ａ）　”ｔ−使用する場合この
ものは６．５２士０．０２のｐＡｚ値金有する。

上記の結果は、式Ｉの化合物にＭする極めてすぐれたＴ
ＸＡ２拮抗作用？示す。

上述したように、式Ｉの化合物は、ＴＸＡ２の作用の１
つまｔは若干に拮抗することが望ましい温血動物におけ
る疾病または不利な症候の治療まｆｃは予防に使用する
ことができる。一般に、式Ｉの酸はこの目的のためには
経口、肛門、静脈内、筋肉内または吸入経路によって投
与されるので、ｔとえは体ｉｉ　１１ｃ９あ友り０．０
１〜５ダ／ｋｆｉの範囲内の用ｉｋが、治療される患者
の背かつこうおよび年令、症状の強弱により、投与経路
にもよるが、１日４回まで投与される。

式Ｉの化合物は一般に、式Ｉの化合物ま九は上述したよ
うなその薬学的に許容しうる塩、薬学的に許容しうる希
釈剤または賦形剤と一緒に含有する医薬組成物の形で使
用される。かかる組成９Ｊは本発明の別の対象であり、
種々の剤形であってもよい。友とえは経口投与のために
は錠剤、カプセル剤、浴液またにｌＩ！！濁液の形で；
肛門投与のためには生薬の形で；静脈内または筋肉内注
射による投与のためには滅ｔｉ醪液ま九は懸濁液の形で
；吸入による投与のためにはエーロゾルま窺は噴霧的液
ま几は＠濁液の形で、かつ通気による投与のためには、
ラクトースのような薬学的に許容しうる不活性固体希釈
剤と一緒に粉末の形であってもよい。

医薬組成物は、技術的に周知の薬学的に許容しうる希釈
剤および賦形剤？用い慣用法によって得ることができる
。経口投与のための錠剤およびカプセル剤は、式Ｉの活
性成分と胃酸との接触全最小にするため有利に腸溶皮、
九とえはフタル酸酢酸セルロース？用いてつくることが
できる。

本発明の医薬組合物は、治療すべく意図された疾病まｆ
ｃは症候に価値のあることが知られている１種または数
種の薬剤を含有することもでき；友とえは公知の血小板
凝集阻止剤、脂血低下剤、昇圧防止剤、β−アドレナリ
ン作動神経遮断剤まｆｃは血管拡張剤は、心臓または血
管系疾病ま友は症候の治療に使用する九めの本発明の医
薬組成物中に有用に存在しうる。同様に、例として、抗
ヒスタミン剤、ステロイド（ペクロメタンンジプロビオ
ネートのような）、ナトリウムクロモグリケート（ｓｏ
ｄ：Ｌｕｍｃｒｏｍｏｇｘｙｃａｔｅ　）、ホスホジェ
ステラーゼ阻止剤またはβ−アドレナリン作動神経興奮
剤が、肺疾病または症候の治療に使用する九めの本発明
の医薬組成物中に有用に存在しうる。

治療薬におけるその使用に加えて、式■の酸は新規治療
薬の探究の部分として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ネ
ズミおよびマウスのような実験動物におけるＴＸＡ２の
作用？評価するための試験系列の発展および標定におけ
る薬理学的道具としても有用である。また、式ｌの酸は
、そのＴＸＡ２拮抗作用の几め、友とえは肢または器官
移植の間、体外、循環を受けている温血動物（まｆｃは
その部分）における血液および血管の生育力の維持會助
けるのに使用することもできる。この目的の友めに使用
する場合、式ｌの酸ま几にその薬学的に許容しうる塩は
一般に、血液中に１１あｆｃりたとえは０．１〜１０９
の範囲内の正常一度が得られるように投与される〇実施
例 次に、本発明全実施例につき詳説するが、０れに限定さ
れるものではなく、装置では別記しない限り： （１）　　蒸発は真空中回転蒸発によって実施した；（
１）　　操作は室温で、つまり１８〜２６℃の範囲内で
かつアルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で実施し几
； （Ｉｌｌ）　　フラッシュカラムクロマトグラフィーお
よび中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＴＪＣ）　ｉ、
メルク（ＩＣ−Ｍｅｒｃｋ　；ダルムシュタット、西ド
イツ国）から得九メルクシリカゾル（Ａｒｔ。

９６８５ンで実施した； Ｑｖ）　　収率は、説明のためにだけ記載し、必すしも
得られる最大値ではない。

（ｖ）陽子ＮＭ’Ｒスペクトルは、通常内部標準として
テトラメチルシラン（ＴＭＳ　）　ｙ（使用し、ＣＤＣ
１゜中２００　ＭＨ２で測定し、化学シフト（デルタ値
）としてＴＭＳに対するｐｐｍで表わし、主要ピークの
記載に対しては慣用の略語、たとえばｓ、−重ｉ１ｉ　
；　ｍ　、多ｉｓ；ｂｒ、広暢；ａ、二ｘ１＃Ａ：ｑ管
四重緋？使用し、かつ （ｖｌ）融点は未修正であり、コフラーのブロック装置
（ＫＯｆｆｌｅｒ　ｂｌｏｃｋ　ａｐｐａｒａｔｕｓ　
）　ｆ使用して測定する。

例　　１ 無水１，６−シメチルー３．４．５．６−テトラヒドロ
ー２（ＩＨ）ピリミジノン（ＤＭＰＵ　）（５＋＋＋ｊ
）中の６（Ｚ）−８−（（２，４，５−、ｚス）−４−
０−メトキシフェニル−２−トリフルオロメチル−１，
３−ジオキサン−５−イル）オクテン酸（Ａ）　（２，
２０ｇ）の溶液ｉ、アルゴン下８０〜８５°ＣテＤＭＰ
Ｕ　（４５ｍ／　）　中ｏナトリウムチオエトキシド（
２，７８ｇ）の撹拌溶液に加え友。混合物ｋ　２．５時
間撹拌し、１００ｃに冷却し、氷水（２５０ｄ）中へ注
入した◇水性混合物全ジクロルメタン（３Ｘ２００ｄ）
で洗浄し、２Ｍ＠酸でｐＨ３の酸性にし、順次に水（３
Ｘ１００Ｗｌｔ）および飽和食ｍ水（２Ｘ１００ゴ）で
洗浄し、乾燥（Ｍｇ５Ｏ，）に蒸発させ丸。

残留油秋物音フラッシュクロマトグラフィー〔トルエン
／酢酸エテル／酢酸　７５：２５：２ｖ／ｖ　）でＷＩ
離〕によりｆｆ製ｔ、”Ｃ１６（Ｚ）　−８（（２，４
，５−シス］−４−ｏ−ヒドロキシ７ＺニーＡ、−２＋
　）　ＩＪフルオロメチル−１，３−ジオキサン−５−
イル）オク、テンＭｋ淡黄色油状物（６９８ダ）として
祷る；　ＮＭＲ：　１．３２（２ＨＸｍ）、１．５７（
２Ｈ，ｍ）、１．９０（４Ｈ，ｍ）、２．３２　（２Ｈ
ＸｔＪ−７Ｈｚ　）、２．５５　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．
００　＜　Ｉ　Ｈ，ｃａｍ　Ｊ−１１Ｈｚ）、４．２７
　（Ｉ　Ｈ，ａａｙ−１１、Ｉ　Ｈ２）、５．１１　（
ＩＨ，（１，Ｔ−３Ｈ２）、５．２４　（Ｉ　Ｈ。

ｍ）、５．３１　（Ｉ　Ｈ，ａＪ−２，ａｚ　）、５．
４１（ＩＨ，ｍ）、６−８０（ＩＨ，ｄ、Ｔ−７Ｈｚ）
、６．９３　（Ｉ　Ｈ，ｔａ　：ｒ−７、Ｉ　Ｈ２）、
７．１８（２Ｈ％　　ｍ）；　　ｍ／θ　３８８　ｃ、
　Ｍ＋　ン。

必要な出発物質Ａは次のようにして得られた：（１１Ｔ
ＨＦ　（４００蛯）中に（４，５−シス）−５−アリル
−４−０−メトキシフェニル−２゜２−ジメチル−１，
６−ジオキサン（５１，６０ｇ）、水（１２０ｄ）およ
び２Ｍ塩酸（５，０１Ｌｔ）金倉Ｍする溶液？撹拌しな
から７・０℃で２時間加熱した。混合’［？水（１Ｅ）
中に注入し、久いでエーテル（３Ｘ５００祷）で抽出し
几。合した抽出物で水（２Ｘ２５０１ｆｉｉ、次いで食
塩水（２Ｘ２５０蛯〕で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）し
、蒸発させて、エリトｃ＝−２−アリルー１−〇−メト
キシフェニル−１，ろ−プロパンジオール（Ｂ）ケ結晶
性固体（４６゜６９ｇ）として得た、融点５９〜６０℃
。

＋１１　　ジクロルメタン（１２０祷〕中のｐ−）ルエ
ンスルホニルクロ’）　）’（４３，４ｇ）ノｆｆｌ液
ｋ、３０分間に、トリエチルアミン（６１゜５０ｄ）全
含臂するジクロルメタン（４０１］１７）中のＢ（ａ　
４−６９　ｇ）の撹拌溶液に加え、４℃に保つ友。混合
物？４°Ｃでざらに１時間、次いで外界温度で６４時間
撹拌し、その後エーテル（１，２１）で希釈した。得ら
れる混合物を順次に水（２Ｘ２００１１７）、０．２Ｍ
言氷水塩酸　２００ｄ）、飽和食塩水（２００ｒｒＬｔ
）、２％ｗ／ｖ炭酸水素ナトリウム水溶液（２００１ｄ
）、水（２Ｘ２００Ｗｔｔ）、次いで飽和食塩水（２０
０成）で洗浄した。有機相會乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸
発させ九。

得られる油状物音５％Ｖ／Ｖ酢酸エチル／ヘキサンとと
もに擦り、得られる固形ｖＩＪを１　：　３　Ｖ／Ｖ酢
酸エチル／ヘキサン（５００成）から再結晶し友。こう
して、６−（エリトロ−２−アリル−１−０−メトキシ
フニニルー１．６−プロパンジオール）ｐ−トルエンス
ルホネートエステル（Ｃ）　（５４，４ｇ）　ｋ得几、
融点１０６〜１０４°Ｃ０ （１１＋１　　無水ＴＨＦ　（６００成）中のＣ（５４
，４ｇ）の溶液を、アルゴン下−７８℃で熱水トリフル
オロアセトアルデヒド（トリフルオロアセトアルデヒド
メチルへミアセクール５０．９からＨ造）で処理し几。

混合物ｔ−７８°Ｃで１時間撹拌し、外界温度に昇温さ
せ、さらに１時間撹拌し友。

無水炭敵カリウム（３Ｌ７２　ｇ）　’に加え、撹拌し
友混合物音７０°Ｃで１６時間加熱し友。混合ｗＪ？濾
過により分離し、残滓？さらにＴＨＦで洗浄した。濾液
全蒸発させ、残留物のフラッシュクロマトグラフィー（
２％Ｖ／Ｖ　＃、［エテル／ヘキサンで俗離）で、Ｉ：
２．４．５−シスクー５−アリル−４−０−メトキシフ
ェニル−２−トリフルオロメチル−１，３−ジオキサン
（Ｄ）（３５，０、！ｉ’　）　’に結晶性固体として
得た、融点４６〜４５℃。

（Ｍ−７８°Ｃの＃酸エテル（８００１ｄ）中のＤＣ３
５，０、！ｉ’　）の溶液に、接続する青色が発色する
までオゾン？通した。酢酸エチル（２００祷）中のトリ
フェニルホスフィン（４５，５５ｇ）の溶液を加え、混
合＠全−晩外界温度に昇温さぜた。蒸発後、残留物にエ
ーテル（５００ｄ）奮加え、濾過により不溶性トリフェ
ニルホスフィンオキシト？除去した。６亜液奮蒸発さセ
た０得られる油状物全フラッシュクロマトグラフィー（
最初１０％、次に２５％ｖ／ｖ酢酸エチル／ヘキサンで
溶離）により悄製して（（２，、！１．５〜シス］−４
−０−メトキシフェニル−２−トリフルオロメチル−１
，６−シオキサンー５−イル）−アセトアルデヒド（Ｅ
）（３ろ、２５．９）を得友、融点６７〜６８°Ｃ０ （ｖ）　　無水ＴＥ（Ｆ　（５５廐）中のｖ；　（２，
０９）の洛液會、無水ＴＨＦ　（７５＋ｄ　）中の臭化
（５−カルざキシペンチルノトリフェニルホスホニウム
（７，０８ｇ）とカリウム℃−ブトキシド（３，７０ｇ
）から製造した生成物の撹拌水冷溶液に加えた。混合？
ｌ’に４℃で４５分、外界温度で１時間撹拌し、次いで
氷水（１５ｏｒＩＬｌ）中へ注入した。

水性混合物？５０％ｖ／ｙエーテル／ヘキサン（３Ｘ１
５０ｍＡ）で洗浄して中性物質のバルク？除去し九〇次
いで、水相に２Ｍ塩酸でｐＨ３の酸性にし、エーテル（
３Ｘ１０Ｏｄ）で抽出し几。これら抽出物？順次に水（
２Ｘ　５０　ｒｒｔ　）および飽和食塩水（１ｘ５０ｄ
）で洗浄し、次いで乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）し、蒸発させた
。得られる黄色油＊＠にフラッシュクロマトグラフィー
〔トルエン／酢酸エテル／酢酸（８７，５：　１２．５
　：２　Ｖ／Ｖ　）で俗離〕によ！ｌｌｎ！製して、６
ＣＺ）−８−（（２，４，５−シス）−４−ｏ−メトキ
シフェニル−２−トＩＪフルオロメチルー１．３−ジオ
キサン−５〜イル）オクテン酸（Ａ）’に淡黄色油ｕ＠
Ｃ２，５４ｇノ；　ＮＭＲＣ９０ＭＨ２）：　１．５０
　（５ＨＸｍ）、１．９２（３Ｈ，ｍ）、２．４１　（
３Ｈ，ｍ）、３−８１（３Ｈ，ｓ）、３．９７（ＩＨ，
ｂｒ　　ａ　　、Ｔ−１１Ｈｚ）、４゜２１（ＩＨ，ｂ
ｒ　　ｄ　　、Ｔ−１１Ｈｚ）、５．１１　（Ｉ　Ｈ。

ｑ　Ｊ−３Ｈｚ）、５，５０（２ａ、ｍ）、５．６２（
Ｉ　Ｈ，６Ｊ＝２Ｈ２）、６．８７　（Ｉ　Ｈ，ｂｒ６
Ｊ＝７Ｈｚ）、７．００　（Ｉ　Ｈ，ｂｒ　　ｔ　　；
ｒ−７Ｈ２）、７．３０（２Ｈ，ｍ）、１０．００　（
ＩＨ，ｂｒ）。

例　　２ 例１のｆｖｌに記載しｔウィッテヒ反応金、４−０−メ
トキシフェニル類似体＜１！Ｘ）の代りに（（２，４，
５−シス］−４−０−ヒドロキシフェニル−２−トリフ
ルオロメチル−１，６−シオキサンー５−イル）−アセ
トアルデヒド金剛いて笑施して、６（Ｚ）−８−（［：
２，４゜５−シス］−４−０−ヒドロキシフェニル−２
−トリフルオロメチル−１，６−シオキサンー５−イル
）オクテン溶食つくつ几。

必要な出発物質は次のようにして得ることができる： （１１無水ＴＨＦ　（１５０ｔＬｔ）中の（Ｃ２，４，
５−シス）−４−０−メトキシフェニル−２−トリフル
オロメチル−１，６−ジオキサン−５−イル）アセトア
ルデヒド（３３，２５ｇ）　０ｉｌｉ金、アルゴン下に
撹拌および氷冷しながら、無水ＴＨＦ（７５０ｙＬｔ）
中の臭化（４−カルボキシブチル）トリフェニルホヌホ
ニウム（１２１，０５Ｉ）とカリウムｔ−ブトキシド（
６１，２１，９）から製造したイリドの溶液に加え友。

混合＠ｔ４℃で１時間、次いで外界温度で一晩撹拌し、
次いで氷冷水（１，５Ａ）中へ注入した。得られ文理合
物を５０チｖ／ｖエーテル／−、キサン（２Ｘ５００ｄ
）で抽出して中性物質のバルクを除去し友。次いで水相
に２Ｍ＠躯でｐＨ２〜乙の酸性にし、エーテル（，４Ｘ
　Ａ　Ｑ　Ｏｍｔ　）で抽出した。

合しんこれらの抽呂物ゲ水（３Ｘ２５０祷）、次いで飽
和食塩水（２Ｘ２０口成）で洗浄し、乾燥（Ｍｇ５０４
）　Ｌ、蒸発させて黄色油状物を得た。フラッシュクロ
マトグラフィー〔トルエン／酢酸エテル／酢酸＜　ｓ　
５　：　１５　：　２　Ｖ／Ｖ　）で俗離〕による精製
で、固体（４０，１５ｇ）’に得た。ヘキサン（６００
ｍＪからの再結晶で、５（Ｚ）−７−（（２，７ｉ、５
−シス］−４−０−メトキシフェニル−２−トリフルオ
ロメチル−１，６−シオキサンー５−イル）ヘプテン酸
ＣＦ）（３６，２’、ｌ全得た、融点１０４〜１０５．
５℃。

（Ｉｌｌ　　Ｆ　Ｃ１９，４，＠　）　’ｋ、アルゴン
下８０−８５°Ｃで、無水１，６−ジメテルー３．４，
５．６−テトラヒドロー２（ＩＨ，）−ピリミジノン（
ＤＭＰＵ　）　（３０口Ｍ）中のナトリウムチオエトキ
シド（２５，２９）の撹拌溶液に加えた。混合物’（ｅ
−２，２５時間撹拌し、１０℃に冷却し、氷・水混合９
１ＪＣ１１）中へ注入した。水性隈金物奮ジクロルメタ
ン（２Ｘ５００１１Ｌｔ）で抽出し、２Ｍ塩酸でＰｌ″
Ｉ６の酸性にし、エーテル（３Ｘ５００１Ｍ）で抽出し
た。合した抽出物？水（６Ｘ３００成）、次いで飽和食
塩水（２×６００ｄ）で洗浄し、それから乾燥ＣＭｇＳ
Ｏ４）し、ｍ剤を蒸発させ九。得られる油状物音、フラ
ッシュクロマトクラフィー〔トルエン／酢酸エチル／酢
ｒｉ　（８０：　２０　：　２　Ｖ／Ｖ　）でｍ＋＋＋
ｔ）Ｋより精製した。１５　％　ｖ／ｖエーテル／ヘキ
サン（１５０μ）からの再結晶で、５（Ｚ）−７−（（
：２，４．５−シス）−ａ−Ｏ−ヒドロキシフェニル−
２−トＩＪフルオロメチルー１．３−ジオキサン−５−
イル）ヘプテン酸（Ｇ）（１１，６ｇ）を得た、融点９
５Ｓ９５℃。

（ｉｌｉｌ　　−７８°Ｃで酢酸エチル（５０ｄ）中の
ＣＧ）（１，２２ｇ）の酸液に、接続する青色が発色す
るまでオゾン？通した。次いで俗液？アルゴン下に無色
になるまでフラッシングした。次いで、酢酸エチル（２
０１ｄ）中のトリフェニルホスフィン（１゜２６ｇ）の
俗液金加え、混合物？−７８°Ｃで１時間撹拌し、次い
で一晩外界温度で撹拌した。混合？／ｌ？蒸発させた。

残留物全フラッシュクロマトグラフィー（２５％Ｖ／Ｖ
ヘキサン中の酢酸エチルで的離）により精製して、ＣＣ
２，４，５−シス）−ａ−Ｏ−ヒドロキシフェニル−２
−トリフルオロメチル−１，３−ジオキサン−５−イル
）アセトアルデヒド（４４８ｍ９）全得た、融点１３８
〜１４０℃；ＮＭＲ：（２Ｕ［１Ｍａｚ）２．５０（Ｉ
Ｈ，ａａ　　：ｒ　−１８，３Ｈ２）、２．６４（ＩＨ
，ｍ）、２．９８ｃｉｕ、ａａ　　Ｊ、、、ＩＢ、９　
Ｈ２）、４．２０　（２Ｈ，ｍ）、５．１１　（１，Ｅ
（、（１、Ｔ−３Ｈｚ　）、５．５０　（Ｉ　Ｈ，ａ　
　Ｊ−２Ｈ２）、６−１８　（ｉＨ。

Ｓ）、６−８０　（Ｉ　Ｈ，ａａ　　Ｊ＝３、Ｉ　Ｈｚ
　）、６．９３（ＩＨ，ｔ、ａ　　Ｊ＝Ｂ、Ｉ　Ｈｚ　
）、７６１Ｂ（２Ｈ，ｍ）、９．６０（１Ｈ，ｓ　）　
；ｍ／ｅ２９０　（Ｍ”　）。

出発アルデヒドは次のようにして祷ることができる： （１）無水ＴＨＦ　（４成９中のＣ２，４，５−シス〕
−５−７１Ｊルー４−０−メトキシフェニル−２−トリ
フルオロメチル−１，６−ジオキサン（ｐ）（１，２２
，！ｌ／）の溶液？、アルゴン下に４°Ｃでリチウムジ
フェニルホスファイトの浴液〔無水ＴＨＦ　（１２祷）
中金属リチウム（２８６ｍ９）トクロルジフェニルホス
フィン（２，２３ｇ）から製造〕で処理した。混合′＠
７４℃で１５分間、５０’Ｃで６時間撹拌し、次いで１
０℃に冷却し、氷水混合＠（５（Ｉｇ）中へ注入した。

水性混合物’に２Ｍ１ｌ！酸でｐＨ３の酸性にし、エー
テル（３Ｘ３０ｄ）で抽出した。合した抽出物？順次に
水（４Ｘ１５１ｄ）および飽和食塩水（１５−）で洗浄
し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残留油
状物’ｉ　ＭＰＴＪＣ［ヘキサン／酢酸エチル／酢Ｍ　
（８２−５：　１７．５　：　０．１　ｖ／ｖ　）でｍ
離〕により精製して、Ｃ２，４，５−シス〕−５−７１
Ｊルー４−０−ヒドロキシフェニル−２−トリフルオロ
メチル−１，６−ジオキサン（Ｈ）’に無色油状物とし
て得、このものは徐々に結晶化して固体（１，１１ｇ）
ｔ−生じる、融点８０〜８１．５°Ｏ；ＮＭＲ（２００
ＭＨ２）：　１．８８（１Ｈ，ｍ）、２−００（ＩＨ，
ｍ）、２．４９（ＩＨＸｍ）、４．０２　ＣＩ　Ｈ，ｄ
ｔ　　、Ｔ−１２，１−５Ｈｚ）、４．３３　（Ｉ　Ｈ
，ａａ　　Ｊ＝１２．１Ｈｚ　）、５−０５（２Ｈ，ｍ
）、５．１０　（Ｉ　Ｈ。

ｑＪ＝３Ｈｚ）、５．３３　（Ｉ　Ｈ，ｄ：Ｊ−２Ｈｚ
）、５．５８（ＩＨ，ｍ）　　、　　６．４１（ＩＨ，
Ｓ、）　　、６．８２　（ＩＨＸｄｄ　　Ｊ＝７、Ｉ　
Ｈｚ　）、６．９２（ＩＨ，ｔａ、Ｔ、、、７、Ｉ　Ｈ
ｚ　）、７．１１　（Ｉ　Ｈ。

ｄａ、Ｔ＝７．１．５　Ｈｚ　）、７．２０（ＩＨ，ｔ
ａＪ−７，１，５Ｈ２）　；　ｍ／ｅ　３　［３６（Ｍ
”ＮＨ，）＋　；Ｃ１４Ｈ１５Ｆ３０３に対する計算値
Ｃ５８，３％；Ｈ５，２％；実測値Ｃ５８，１％；　Ｈ
５，２％。

＋ｌ１ｌ−７８°Ｃで酢酸エチル（７５廐）中のＨ（１
，Ｏｇ）の溶液に、接続する青色が発色するまでオゾン
ケ通した。次いで、浴液ケアルゴンで、−無色になるま
でフラッシングした。酢酸エテル（２０ｒｆＬｌ）中の
トリフェニルホスフィン（１，３７ｇ）の溶液で加え、
混合物音−７８°Ｃで１時間、次いで外界温度で一晩撹
拌し几。溶剤全蒸発させ、残貿物會フラッシュクロマト
グラフィー（３０％Ｖ／Ｖ酢酸エチル／ヘキサンで溶離
〕により精製して（〔２，４，５−シス〕＝４−０−ヒ
ドロキシフェニル−２−トリフルオロメチル−１，３−
ジオキサン−５−イルノアモトアルデヒド全結晶性固体
（７６６ｍＩｉ）として得る、融点１４０〜１４２°Ｃ
；　ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）　；２．５１　（ＩＨ，ｂ
ｒ　　ａａ　　Ｊ＝ＩＢ、３Ｈｚ　）、２−６４（ＩＨ
，ｍ）、２．９８（ＩＨ。

ａａ、ｒ−１６，９Ｈ２）、４．１９（２Ｈ，ｍ）、５
−１１　（Ｉ　Ｈ，（Ｌ　　Ｊ＝３Ｈｚ　）、５．３２
　（Ｉ　Ｈ。

ｄＪ”２Ｈｚ　）、６−１７　（ＩＨ，ｓ　）、６．７
９（Ｉ　Ｈ，ｂｒｄ　　Ｊ＝３Ｈｚ　）、６−９，５（
ＩＨ。

ｔａｙ−７、Ｉ　Ｈｚ　）、７．１９　（２Ｈ，ｍ）、
９．６１（ＩＨ，ｓ）。

例　　６ 次に、ヒトにおいて治療または予防に使用する几めの、
ラセミ形まｆｃは左旋性光学活性形の式Ｉの化合物また
はその塩（以下化合物Ｘ）を含有する代表的剤形を説明
する： 化合＠ｘ　　　　　　　　　　　　　１００ラクトース
　ｐｈＳＦｉｕｒ　　　　　　　１８２．７５クロスカ
ルメロースナトリウム　　　１２．０とうもろこし殿粉
ペースト （５％ｗ／ｖペースト）　　　　　　　　２．２５ステ
アリン飲マグネシウム　　　　　６゜０化合＠ｘ　　　
　　　　　　　　　　５０ラクトースＰｈ、　Ｆｉｕｒ
　　　　　　　２２６．７５クロスカルメロースナトリ
ウム　　　　　６．０とうもろこし殿粉　　　　　　　
　　１５．０ポリビニルピロリドン （５％ｙ７７ペースト）　　　　　　　２．２５ステア
リン酸マグネシウム　　　　　３．０化合ｗ　ｘ　　　
　　　　　　　　　　　ｓ、。

ラクトースＰｈ、　　Ｂｕｒ　　　　　　　　８９．２
５クロスカルメロースナトリウム　　　　４゜０とうも
ろごし殿粉ペースト （５％ｖｔ／ｖペースト）　　　　　　　　０．７５ス
テアリン酸マグネシウム　　　　　１．０（ｄｌカプセ
ル　　　　　　　　　　　　ダ／カプセル化合′＠ｘ　
　　　　　　　　　　　　ｉｏダラクトースＰｈＸＦｕ
ｒ　　　　　　　４８８−５ステアリン酸マグネシウム
　　　　　１・５化合＠ｘ（遊離酸形）５．０％ｗ／ｖ １Ｍ水酸化ナトリウム溶液　　１５．０　％　ｖ／ｖＯ
，ＩＭ＠酸 （出７に調節するため） ポリエチレングリコール４００　　４．５％ψ１００チ
にするための水 ｉｆ）注射薬ＩＩ　　　　　　　　　　　　（１０ダ／
ｒｕｂ）化合物Ｘ（遊離酸形）１．０％ｗ／ｖ 燐酸ナトリクＡ　ｌ１ｉＰ　　　　　　　　３−６％ｖ
／ｖＯ０１Ｍ水酸化ナトＩＪウム浴液　１５．０％Ｖ／
Ｖ１００％にするための水 （ｇ）注射薬Ｉｎ　　　　　　　　　　　（１〜／祷、
ｐ）１６に緩衝〕 化合ｖＩＪＸ（遊離酸形）　　　　　０．１　　％Ｗ／
Ｖ燐酸す）　＋）　ｒ７　Ａ　１３ｐ　　　　　　　２
．２６％ｗ／ｖクエン酸　　　　　　　　　　　０．６
８％ｗ／ｖホリエテレンクリコール４００　３．５　　
％Ｗ／Ｖ１００チにするための水 化合物ｘ　　　　　　　　　　　　　　　ｉ　ｏ、。

ソルビタントリオレエート　　　　　１６．５トリクロ
ルフルオロメタン　　　　９１０．０ジクロルジフルオ
ロメタン　　　　４９０．０（１）エーロゾル剤ＩＩ　
　　　　　　　　　　　ｒｎ９／ＷＬｔ化合＠　Ｘ　　
　　　　　　　　　　　　　Ｏ，２ソルビタントリオレ
エート　　　　　０．２７トリクロルフルオロメタン　
　　　７０．０ジクロルジフルオロメタン　　　２８０
．０ジクロルテトラフルオロエタン　１０９４．０化合
物Ｘ２．５ ソルビタントリオレエート　　　　６．６８トリクロル
フルオロ）ｔ　ｐ　ｙ　　　　６７．５ジクロルジフル
オロメタン　　１０８６．０ジクロルテトラフルオロエ
タン　１９１．６化合＊　Ｘ　　　　　　　　　　　　
　　　２．５大豆レシチン　　　　　　　　　　　２．
７トリクロルフルオロメタン　　　　６７．５ジクロル
ジフルオロメタン　　１０８６．０ジクロルテトラフル
オロエタン　１９１．６註 上記処方は、製薬術において周知の慣用法によって得る
ことができる。錠剤（ａ）〜（Ｃ）は、たとえば酢酸フ
タル酸セルロースの剤皮を得るために、慣用手段により
腸浴皮全設けることができる。エーロゾル処方（ｈｌ〜
（ｋｌは、標準の計量されたエーロゾルディスペンサー
と連合して使用することができ、懸濁剤ソルピタントリ
オレエートオヨヒ大豆レシチンはンルビタンモノオレエ
−ト、ンルビタンセスキオレエート、ポリソルベート８
０、ポリグリセロールオレエー）２４はオレイン酸のよ
うな懸濁剤に代えることができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される化合物６（Ｚ）−８−（〔２，４，５−シス
   〕−４−ｏ−ヒドロキシフェニル−２−トリフルオロメ
   チル−１，６−ジオキサン−５−イル）オクテン酸もし
   くはその薬学的に許容しうる塩。 ２、ラセミ形である、特許請求の範囲第１項記載の化合
   物もしくはその薬学的に許容しうる塩。 ３、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウムお
   よびアンモニウムの塩および生理学的に許容しうるカチ
   オンを生成する有機アミンおよび第四級塩基との塩から
   選択される、特許請求の範囲第１項記載の塩。 ４、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム
   、アルミニウムおよびアンモニウム塩、およびメチルア
   ミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチレンジ
   アミン、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ピペラ
   ジン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−
   メチルグルカミン、水酸化テトラメチルアンモニウムお
   よび水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムとの塩から
   選択される、特許請求の範囲第３項記載の塩。 ５、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される６（Ｚ）−８−（〔２，４，５−シス〕−４
   −ｏ−ヒドロキシフェニル−２−トリフルオロメチル−
   １，３−ジオキサン−５−イル）オクテン酸もしくはそ
   の薬学的に許容しうる塩の製造法において、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示されるアルデヒド（〔２，４，５−シス〕−４−ｏ
   −ヒドロキシフェニル−２−トリフルオロメチル−１，
   ３−ジオキサン−５−イル）アセトアルデヒドを式： Ｒ＿３Ｐ＝ＣＨ（ＣＨ＿２）＿４ＣＯ＿２＾−Ｍ＾＋〔
   式中Ｒは（１〜６Ｃ）アルキルまたはアリール基であり
   、Ｍ＾＋はカチオンである〕で示されるウイツチヒ試薬
   と反応させ、式 I の化合物の光学活性形が必要な場合
   には、上記反応を式IIの出発物質の適当な光学活性形を
   用いて実施するか、あるいは式 I の化合物のラセミ形
   を、常法で適当な有機塩基の光学活性形との反応により
   分割し、かつ薬学的に許容しうる塩が必要な場合には、
   式 I の化合物を生理学的に許容しうるカチオンを与え
   る適当な塩基と反応させることを特徴とするオクテン酸
   誘導体もしくはその薬学的に許容しうる塩の製造法。 ６、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される６（Ｚ）−８−（〔２，４，５−シス〕−４
   −ｏ−ヒドロキシフェニル−２−トリフルオロメチル−
   １，３−ジオキサン−５−イル）オクテン酸もしくはそ
   の薬学的に許容しうる塩の製造法において、式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中Ｒ＾１は適当なフェノール保護基である〕で示さ
   れるフェノール誘導体を保護基脱離し、式 I の化合物
   の光学活性形が必要な場合には、上記反応を式IIIの適
   当な光学活性形を用いて実施するか、あるいは式 I の
   化合物のラセミ形を、常法で適当な有機塩基の光学活性
   形との反応により分割し、かつ薬学的に許容しうる塩が
   必要な場合には式 I の化合物を生理学的に許容しうる
   カチオンを与える適当な塩基と反応させることを特徴と
   する、オクテン酸誘導体もしくはその薬学的に許容しう
   る塩の製造法。 ７、保護基Ｒ＾１が（１〜６Ｃ）アルキルであり、保護
   基脱離を適当な溶剤中でナトリウムチオエトキシドまた
   はリチウムジフェニルホスファイドを用いて実施する、
   特許請求の範囲第６項記載の方法。 ８、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される化合物６（Ｚ）−８−（〔２，４，５−シス
   〕−４−ｏ−ヒドロキシフェニル−２−トリフルオロメ
   チル−１，３−ジオキサン−５−イル）オクテン酸もし
   くはその薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる希
   釈剤または賦形剤と一緒に含有することを特徴とする肺
   および血管疾病を治療する医薬組成物。 ９、式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中Ｒ＾１は（１〜６Ｃ）アルキルである〕で示され
   る化合物。 １０、６（Ｚ）−８−（〔２，４，５−シス〕−４−ｏ
   −メトキシフェニル−２−トリフルオロメチル−１，３
   −ジオキサン−５−イル）オクテン酸もしくはその塩で
   ある、特許請求の範囲第９項記載の化合物。