JPS61280487A - フルオロアルカン誘導体、その製造法およびこの誘導体を含有する肺および血管疾病を治療する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、トロンボキサンＡ２（以下″’　ＴＸＡ　２
　”と呼称）の１つまたは若干の作用に拮抗しかつ治療
剤として価値のある新規フルオロアルカン誘導体、評言
すれば新規４　（Ｚ　）　−６−（（２゜４．５−シス
）−２−）リフルオロメチル−４−フェニル−１，３−
ジオキサン−５−イル）ヘキセン酸、その製造法および
該化合物全含有する肺および血管疾病全治療する医薬組
成物に関する。

従来の技術 ＴＸＡ２が血小板の有効な凝集体でありかつ強力な血管
収縮剤であることは公知である。

ＴＸＡ２はまた気管枝および気管平滑筋の強力な収縮剤
でもある。従って、ＴＸＡ２は広範な疾病状態たとえば
心筋梗塞、アンぞすのような心臓疾患、一過性脳貧血、
片頭痛、および発作のような脳血官性疾患、アテローム
性動脈硬化、細管異常、高血圧症、および脂質平衡異常
による血餅欠乏のような末梢血管性疾患、および肺動脈
塞栓症、気管枝喘息、気管枝炎、肺炎、呼吸困難および
肺気腫のような肺性疾患に関与しうる。従って、ＴＸＡ
２の作用に拮抗する化合物は、上述した疾患の任意の１
つまたは若干もしくはＴＸＡ２０作用に拮抗することの
望ましい任意の他の症候の予防または処置において治療
上価値のあること全期待することができる。

−１え、ヨー。ツバ特許出願公告？８９４２３１９号か
ら、ジオキサン環の４位と５位にシス相対的立体化学全
弔する式Ｚ： 〔式中ＲａおよびＲｂは櫨々に水素、アルキル、ハｏ）
ｆンアルキル、アルケニルおよび場合により置換された
アリールまたはアリールアルキルであり、ＲＣはヒドロ
キシ、アルコキシまたはアルカンスルホンアミ「であり
、ｎは１ｔ−たは２であり、Ａはエチレンまたはビニレ
ンであり、Ｙは場合によりアルキルにより置換された（
２〜５Ｃ）ポリメチレンでありかつベンゼン環Ｂは場合
によジ１つまたは２つの働換基金有する）で示される４
−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イルアルカン酸
がＴＸＡ２の１つまたは若干の作用に拮抗する性質Ｔｉ
［することは公知である。

発Ｆ３Ａｔ−達成するための手段 ところで、島がトリフルオロメチルであり、Ｒｂが水素
であり、ベンゼン環Ｂが０−ヒドロキシフェニルであり
、ｎが１であジ、Ａがシス−ビニレンであジ、Ｙがエチ
レンであり％ＲＣがヒドロキシである式２の新規化合物
がと（に有用なＴＸＡ２拮抗作用金示すこと金兄Ｅｉ’
ｊＬ、これが本発明の基礎をなす。

本発明によれば、式Ｉ： 讐 で示される新規化合物ａ（ｚ）−６−（［２゜４．５−
シス）−４−ｏ−ヒドロキシフェニル−２−トリフルオ
ロメチル−１，３−ジオキサン−５〜イル）−ヘキセン
酸またはその薬学的に許容しうる塩が提供される。

式■の化合物が３つの不蒼炭素原子を有し、ラセミ体お
よび化学活性形で存在しかつ単離しうることが認められ
る。本発明はラセミ形およびＴｘＡ２の１つまたは若干
の作用に拮抗しうる光学活性形の双方全包含し、個々の
光学活性形をどのようにしてつくるか（たとえは光学活
性出発物質から合成によるかまたはラセミ形の分割によ
ｐ）および下記に述べる標準試験の１つまたは若干音用
いてどのようにして′ｒＸＡ２拮抗作用全測定するかは
文献に公知である。

記載の化学式においては、特定の立体配置が示されてい
るが、これは必然的に絶対配置に一致しない。

式ｌの化合物の個々の薬学的に許容し５る塩は、たとえ
はリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよ
びカルシウムの塩のようなアルカリ金属およびアルカリ
土類金属塩、アルミ容しうるカチオンを形成する有機ア
ミンおよび第四級塩基との塩、たとえはメチルアミン、
ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチレンジアミン
、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン１ピペラジン、
エタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチル
グルカミン、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化
ベンジルトリメチルアンモニウムとの塩である。

式Ｉの化合物は、構造上類似化合物の製造のため文献に
周知の有機化学の常法、たとえば上記ヨーロッパ特許出
願公告Ｔｈ９４２３９号に記載された方法によって製造
することができる。

このような方法は、本発明のもう１つの対象であり、下
記に説明する： ｔａｌ　　式…： で示される（（２，４，５−シス）−４−ｏ−ヒドロキ
シフェニル−２−）リフルオロメチル−１，６−シオキ
サンー５−イル〕アセトアルデヒドを式：　Ｒ３Ｐ＝Ｃ
Ｈ（ＣＨ２）２ＣＯ２−Ｍ”　（式中Ｒは（１〜６Ｃ）
アルキルまたはアリール（殊にフェニル〕であ５、Ｍ＋
はカチオン、たとえばリチウム、ナトリウムまたはカリ
ウムカチオンのようなアルカリ金属カチオンである〕で
示されるウイツチヒ試薬と反応させる。

この方法は有利に、適当な溶剤または希釈熱たとえばベ
ンゼン、トルエンまたはクロルベンゼンのような芳香族
溶剤、１，２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエ
ーテル、ジブチルエーテルまたはテトラヒドロフランの
ようなエーテル中、ジメチルスルホキシドまたはテトラ
メチレンスルホン中、またはかかる溶剤または希釈剤の
１つまたは幾つかの混合物中で実施される。方法は一般
にたとえは一８０℃〜４０℃の範囲内の温度で実施され
るが、有利には室温または室温付近、たとえは０〜６５
°Ｃの範囲内で実施される。

＋１）ｌ　　式ｊ　”’ｆｓ　Ｘ　生’ｊＬＩＺ　Ｅ口
”ｋ’１ｃｋｘ％％ｉｌ１％／大鬼兎１（＼Ｘ〜１＼１
友ゴ（＼諌 〔式中計は適当なフェノール保護基、たとえは（１〜６
Ｃ）アルキル（たとえばメチルまたはエチル）、アリル
、テトラヒドロビラン−２−イル、アシル（たとえばア
セチル、ベンゾイル、メタンスルホニルまたはｐ−トル
エンスルホニルノまたはトリメチルシリルである〕で示
されるフェノール誘導体を保護基脱離する。

使用される保護基脱離条件は、保護基Ｒ上の種類による
。たとえば、（１〜６Ｃ）アルキル（殊にメチル）であ
る場合、保護基脱離は適当な溶剤（Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドまたはＮ、Ｎ−ジメチル−３，４，５，６−
テトラヒドロー２（ＩＨ）−ピリミジノンのような〕中
でナトリウムチオエトキシドと、たとえば５０〜１６０
°Ｃの範囲内の温度で加熱することによって実施するこ
とができる。また、エチルまたはメチル保喪基は、適当
な溶剤（テトラヒドロフランまたはメチルｔ−ブチルエ
ーテルのような〕中でリチウムジフェニルホスファイド
と、たとえばＯ〜６０″Ｃの範囲内の温度で反応させる
ことによって除去することができる。保護基がアシルで
ある場合には、これはたとえば適当な含水溶剤〔含水（
１〜４Ｃ）アルカノールのような〕中塩基（水酸化す）
　ＩＪウムまたは水酸化カリウムのような〕の存在で、
たとえば０〜６０℃の範囲内の温度における加水分解に
よって除去することができる。保徊基がアリルまたはテ
トラヒドロビラン−２−イルである場合、これはトリフ
ルオロ酢酸のような強酸で処理することによって除去す
ることができ、保護基がトリメチルシリル基である場合
には、たとえば含水弗化テトラブチルアンモニウムまた
は弗化ナトリウムと普通の方法を用いて反応させること
によって除去することができる。

上記方法において使用するための出発物質ば一構造上関
連のある化合物の製造につき公知の、有機化学の一般的
方法によってつくることができる。それで、Ｕ式のアル
デヒドは、たとえば下記の例２に記載した方法によって
得ることができる。式Ｉの保護されたフェノール誘導体
は、たとえは反応図１によるかまたは式■と類似である
が、フェノール基が基Ｒ１によって保護されているアル
デヒドを用い上記方法ｆａｔと類似の方法全使用するこ
とによってつくることができ、このような保護されたア
ルデヒドは、たとえば式Ｈのアルデヒドと同様であるが
保護基脱離工程全省略することによってつくることがで
きる。

必要なウイツチヒ試薬は、慣用の方法により、たとえは
相応するハロゲン化ホスホニウム全水素化ナトリウム、
リチウムジインプロピルアミド、カリウムｔ−ブトキシ
ドまたはブチルリチウムのような強塩基で処理すること
によって得ることができる。これらに一般に、上記縮合
法（ａｌ　ｔ−実施する直前にその場でつくられる。

式■の酸は、文献に周知の他の慣用の方法により、たと
えば相応するエステル、アミドまたはニトリルの酸また
に塩基接触加水分解によるカ、マたは式ＩＶのｐ−トル
エンスルホニル（トシル〕誘導体： とトリフルオロアセトアルデヒド（またはその水和物、
メチルまたは一エチルへミアセタール）と全反応させ、
引き続き反応図１の方法と同様に、式■の中間生成物へ
ミアセタールーの塩基接触塊化によっても得ることがで
きることは明らかである： 式Ｉの化合物の塩が要求される場合、このものはたとえ
ば生理的に許容しうるカチオン金主じる適当な塩基との
反応によるかまたは他の任意の常法によって得ることが
できる。

さらに、式Ｉの化合物の光学活性形が要求される場合、
前述の方法のいずれかを、適当な光学活性出発物質を用
いて実施することができる。

また、式Ｉの化合物のラセミ形は適当な有機塩基、たと
えばエフェドリン、水酸化Ｎ、Ｎ、Ｎ−）　Ｕメチル（
１−フェニルエチル）アンモニウムまたは１−フェニル
エチルアミンの光学活性形と反応させ、引き続きこうし
て得られた塩のジアステレオ異性体混合物全常法で、た
とえば適当な溶剤、たとえは（１−４Ｃ）アルカノール
からの分別結晶化により分離し、その後たとえば稀塩酸
のような含水鉱酸を用い酸で処理することによって式■
の化合物の光学活性形を遊離させることができる。

ここで定義された中間生成物の多く、たとえは弐ｉ、Ｉ
ｖおよび■の化合物は新規であり、本発明の別の対象で
ある。弐Ｉの中間生成物のあるもの、たとえば化合物４
（Ｚ）−６−（（２゜４．５−シス）−４−ｏ−メトキ
シフェニル−２−トリフルオロメチル−１，３−ジオキ
サン−５−イル）−ヘキセン酸は、ＴＸＡ２拮抗作用を
有する。

上述したように、式Ｉの化合物はＴＸＡ　２の作用の１
つまたは若干の拮抗体であり、たとえばそのあるものは
血小板、血管系および／または肺に対する作用である。

拮抗は次の標準試験の１つまたは他のもので表わすこと
ができる：ｔａＪ　　クエン［１−加えた、血小板の多
いウサギの血漿にアラキドン酸（２５μｌ）ｋ加えて生
成させた、新しく調製したＴＸＡ２の試料を拮抗体とし
℃使用し、使用前混合物’に９０秒間十分に凝集させ、
パイパー（Ｐｉｐｅｒ　）およびベイン（Ｖａｎｅ　）
　（”　Ｎａｔｕｒｅ”、１９６９年第２２６巻、第２
９頁〜第６５頁）により考案されたウサギ大動脈ストリ
ップモデル；またはＵ　４６６１９として公知のＴＸＡ
２擬態剤（Ｒ，Ｌ、　Ｊｏｎｅｓ等によ９１ケミストリ
イ、バイオケミストリイ　アンド　ファルマコロジカル
　アクティビティ　オデ　プロスタノイズ（Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ　、　Ｂｉｏｃｈｅｍｉ−ｓｔｒｙ　ａｎｄ　
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ　
ｏｆ　Ｐｒｏ−ｓｔ＋ａｎｏ１．ｄｓ　）″（Ｓ、Ｍ、
　ＲｏｂｅｒｌｓおよびＦ。

Ｓｃｈｅｉｎｍａｎｎ編集；　Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒ
ｅｓｓ　、　１９７９年〕、第２１１頁に記載された）
を拮抗体として使用することもできる； ｔｂｌ　　ボーｙ　（Ｂｏｒｎ　）　（”　Ｎａｔｕｒ
　’　、　１９６２年、第１９４巻、第９２７頁〜第９
２９頁）により記載されたものに基づく血小板凝集試験
、これは次のもの全包含する： ｆｉｌ　　ＴＸＡ２擬態剤Ｕ４６６１９の添加によジヒ
富 トのクエン酸添加せる血小板〜有血漿全凝集させ、用量
応答曲線上作製する。

（１１）　　試験化合物の増加ｆ（一般に１０””５　
Ｍ〜１０″″↓ＯＭの範囲内）の存在におけるＵ４６６
１９刺戟血小板凝集に対する用量応答曲線の作製；ｌｉ
ｔ　　試験化合物の存在および不在におけるｖ４６６１
９の計算された５０％応答値から、若干の濃度にわたり
平均して、試験化合物のＴＸＡ２拮抗作用の効力を示す
・Ｋ１３値を計算する。

（ＣＩ　　ＴＸＡ２擬態剤Ｕ４６６１９の静脈内投与に
よる、麻酔をかげたコンツエット・ロスラー（Ｋｏｎｚ
ｅｔｔ−Ｒｏｓｓｌｅｒ　）　種のモルモットに誘導さ
れた気管枝狭窄の試験化合物による阻止の測定を包含す
る気管枝狭窄試験（コリャーおよびジェームス〔’　Ｂ
ｒ１ｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏ’１．　’　、　１
９６７年第３０巻第２８６頁〜第３０７頁〕により変更
されたよりな）で、次のものを包含する：（１）　　生
理的食塩水中の０４６６１９の増加濃度（ａ２〜４μμ
／ｋＩＩ）の一定容量を静脈内投与により誘導されるＵ
４６６１９気管枝狭窄に対する蓄積用量応答曲線を得、
気管枝狭窄金、試験動物への空気吹込みなしで理論的に
得られる最大として表現し； （Ｉｌｌ　　試験化合物の経口配量後３時間、６０分間
（ｔｉｌｌ　　ＴｘＡ２拮抗作用の効力を指示する、試
験化合物の用量化（つまり試験化合物の存在および不在
において５０％気管枝狭窄を惹起するのに必要とされる
ｕ４６６１９の濃度の割合）全計算する。

血管に対するＴＸＡ２の作用の拮抗は、たとえはネズミ
において次のようにして表わすことができる： （ｃｌｌ　　ｉｏネズミ（アルダレイ　パーク（Ａｌｄ
ｅｒｌｅｙＰａｒｋ　）種）に、ナトリウムベンドパル
ビタールで麻酔をかげ、頚動脈でモニターする：　ＴＸ
Ａ２擬態剤０４６６１９ｔ−１心臓収縮血圧に２０〜３
０ｍ＋ｔＨｇ（２６４０〜３９７０パスカル〕増加させ
るため、頚動脈により５μｇ／ｋｇで静脈内注射で投与
する。操作を、効果の再現性を確立するために２回繰返
す。次いで試験化合物全静脈内（頚動脈により）または
経口的に（カニユーレによジ）直接に胃中へ投与し、動
物を、試験化合物全配信゛してから５分後に０４６６１
９で攻撃し、引続いてそれぞれ１０分後にＵ４６６１９
で、Ｕ４６６の高血圧効果かもはや遮断されなくなるま
で攻撃する。

さらに、生体内でのＴｘＡ２の作用の拮抗は、タトえば
ウサヤ〜ネズミ、モルモットまたはイヌのような実験動
物に対して、上記ｆａｔに記載したと同様の標準法を用
いて試験化合物の投与後に得られる血小板の凝集に対す
る試験化合物の効果全評価することによって表わすこと
ができる。しかし、イヌの血小板の凝集を研究する際に
は、血小板凝集剤アゾンシンジホスフェートの所定のし
きい濃度（約０．４〜１．２ＸＩロー６　Ｍ）をＴｘＡ
２擬態剤Ｕ４６６１９と一緒に使用することが必要であ
る。

上記試験法（ａｌ〜［ｃｌ　全使用し、ラセミ形の式■
で示される化合物を用いて次の代表的結果が得られた： 試験ｔａｌ、ｐＡ２７−５８±０．０５　；試験＋１）
ｌ、ＫＢ：　１．３２Ｘ１０−８Ｍ；試験（Ｃ）、用量
比：　０．００５■／ゆの経口投与蛍の１時間後Ｕ４６
６１９で誘発される高血圧＞６［］％の阻止率が生じた
。

比較により、なかんずくヨーロッパ特許出願（公告番号
第９４２３９号〕に記載されている構造上近縁の化合物
５（Ｚ３−７−（（２，４゜５−シス）−４−フェニル
−２−）リフルオロメチル−１，６−シオキサンー５−
イル）ヘゾテン酸は著しく低いＴＸＡ２拮抗作用金有す
る。

たとえば、上記試験法（ａｔ　’を使用する場合このも
のは６．５２士肌０２のｐＡ２値を有する。

上記の結果は、式ｌの化合物に有する極めてすぐれたＴ
ＸＡ２ＸＡ２拮抗作用金 玉述したように、式Ｉの化合物は、　ＴＸＡ２の作用の
１つまたは若干に拮抗することが望ましい温血動物にお
ける疾病ま友は不利な症候の治療または予防に使用する
ことができる。一般に、式Ｉの酸はこの目的のためには
経口、肛門、静脈内、筋肉内または吸入経路によって投
与されるので、たとえは体重１ゆあたり０．０１〜５１
ｎ９／に９の範囲内の用量が、治療される患者の背かつ
こうおよび年令、症状の強弱により、投与経路にもよる
が、１日４回まで投与される。

式Ｉの化合物は一般に、式【の化合物または上述したよ
うなその薬学的に許容しうる塩、薬学的に許容しうる希
釈剤または賦形剤と一緒に含有する医薬組成物の形で使
用される。かかる組成物は本発明の別の対象であり、種
々の剤形であってもよい。たとえは経口投与のためには
錠剤、カプセル剤、溶液または懸濁液の形で；肛門投与
のためには生薬の形で；静脈内または筋肉内注射による
投与のためには滅菌浴液または懸濁液の形で；吸入によ
る投与のためにはエーロゾルまたはＩ＊霧浴溶液たは懸
濁液の形で、かつ通気による投与のためには、ラクトー
スのような薬学的に許容しうる不活性固体希釈剤と一緒
に粉末の形であってもよい。

医薬組成物は、技術的に周知の薬学的に許容し５る希釈
剤および賦形剤上用い慣用法によって得ることができる
。経口投与のための錠剤およびカプセル剤は、式■の活
性成分と胃酸との接触を最小にするため有利に腸溶皮、
たとえはフタル酸酢酸セルロースを用いてつくることが
できる。

本発明の医薬組合物は、治療すべく意図された疾病また
は症候に価値のあることが知られている１種または数種
の薬剤を含有することもでき；たとえは公知の血小板凝
集阻止剤、脂血低下剤、昇圧防止剤、β−アドレナリン
作動神経遮断剤または血管拡張剤は、心＃ｉまたは血管
系疾病または症候の治療に使用するための本発明の医薬
組成物中に有用に存在しうる。同様に、例として、抗ヒ
スタミン剤、ステロイド（ベクロメタソン　ジグロビオ
ネートのようなン、ナトリウムクロモグリケート（ｓｏ
ｄｉｕｍ　ｃｒｏｍｏｇｌｙ−ｃａｔｅ　）　、ホスホ
ジェステラーゼ阻止剤またはβ−アドレナリン作動神経
興奮剤が、肺疾病または症候の治療に使用するための本
発明の医薬組成物中に有用に存在しうる。

治療薬におけるその使用に加えて、式Ｉの酸は新規治療
薬の探究の部分として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル°、
ネズミおよびマウスのような実験動物におけるＴＸＡ２
の作用′ｆｔ評価するための試験系列の発展および標定
における薬理学的道具としても有用である。また、式■
の酸は、その’ｒＸＡ２拮抗作用のため、たとえば肢ま
たは器官移植の間、体外循環を受けている温血動物（ま
たはその部分）における血液および血管の生育力の維持
を助けるのに使用することもできる。この目的のために
使用する場合、式■の酸またはその薬学的に許容しうる
塩は一般に、血液中に１ｔあｆｃりたとえば０．１〜１
０ダの範囲内の定常濃度が得られるように投与される。

実施例 次に、本発明を実施例につき詳説するが、これに限定さ
れるものではす＜、倒置では別記しない限Ｖ＝ （１１蒸発は真空中回転蒸発によって実施した；（８１
操作は室温で、つまり１８〜２６℃の範囲内でかつアル
ゴンのような不活性ガスの雰囲気下で実施した； ＋ｍ＋　　フラッシュカラムクロマトグラフィーおよび
中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、Ｊ　ルク
（Ｅ、　Ｍ８ｒｃｋ　；ダルムシュタット、西ドイツ国
）から得たメルクシリカゾル（Ａｒｔ。

９３８５）で実施した； ｆｌｙ＋　　収率は、説明のためにだけ記載し、必ずし
も得られる最大値ではない。

（Ｖｌ　　陽子ＮＭＲスペクトルは、通常内部標準とし
てテトラメチルシラン（ＴＭＳ）　’に使用し、ｃＤｃ
ｔ３中２００　ＭＨｚで測定し、化学シフト（デルタ値
〕としてＴＭＳに対するｐｐｍで表わし、主要ピークの
記載に対しては慣用の略語、たとえばＳ、−重線；ｍ、
多重線；ｂｒ、広幅；ｄ、二重線ｐ　ｑ−四重線全使用
し、かつ（ｖｌ）融点は未修正であり、コフラーのブロ
ック装置ｉ　（Ｋｏｆｆｌｅｒ　ｂｌｏｃｋ　ａｐｐａ
ｒａｔｕｓ　）　ｆ使用して測定する。

例　　１ 無水テトラヒドロ７ラン（ＴＨＦ）　（１５ｍ　）中の
４（Ｚ）−６−（（２，４，５−シスクー４−０−メト
キシフェニル−２−トリフルオロメチル−１，３−ジオ
キサン−５−イル）−ヘキセノ＠（Ａｌ（３、４７ｇ）
の攪拌溶液を、アルゴン下４°Ｃで、リチウムジフェニ
ルホスファイトの浴液〔無水”Ｉ’ＲＦＣ７０ｙｕ）中
の金属リチウム（１，７０，９）とクロルジフェニルホ
スフィン（１６，６６ｇ）から製造〕で処理した。混合
物を４”Ｃで５分攪拌し、次いで５０°Ｃで６時間撹拌
し、１０’Ｃに冷却し、氷水混合物（３００ｄ）中へ注
入した。水性混合物をエーテル（２×１００ｄ）で洗浄
し、２Ｍ塩酸でｐｉ−１３の酸性にし、エーテル（３Ｘ
１００ｄＪで抽出した。これらの合した抽出物を順次に
水（３Ｘ５ＯＮ）、飽和食塩水（２Ｘ５０ｍ、）で洗浄
し、次いで乾燥（ＭｇＳ０４）シ、蒸発させた。得られ
た油状物２ＭｐＬｃ（ヘキサン／酢酸エチル／酢酸（７
５：　２５　：　１　ｖ／ｖ　）で溶離〕によジ精製し
て、４＜ｚ）−６−（（２，４，５−シス）−４−。

−ヒドロキシフェニル−２−トリフルオロメチル−１，
３４’オキサン−５−イル）ヘキセン酸を無色油状物（
５，５０，９）として得た；ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：
１．８７（２Ｈ，ｍ）、２．３１（４Ｈ，ｚ）、　２．
６０　　（Ｉ　　Ｈ、ｍｌ　）、４．０’２（１Ｈ，ｄ
ｍＪ＝１　１Ｈｚ）、　４．２５　　ＣＩＨ、ｂｒ　ｄ
Ｊ　＝　１　１　　Ｈｚ　　）、　５．１１（ＩＨ，ｑ
Ｊ＝　３　Ｈｚ　　）、　５．３０　　（１Ｈ、ｍ　）
、　５．３３　　（ＩＨ。

ｄ　Ｊ　＝　２　Ｈｚ　）、　５．４４　　（Ｉ　　Ｈ
、ｍ　）、　６．８０（ＩＨ，ｂｒ、Ｊ−８Ｈｚ）、　
６．９３　　（Ｉ　　Ｈ、ｗＪ−７、１，５Ｈｚ　　）
、　７．１　８　　（２Ｈ、ｍ）　　ｐｐｍ；Ｉ’ｅ　
　３６０　　（Ｍ”　　）。

必要な出発物質Ａは次のようにして得られたｉｌｌ　　
ＴＨＦ　（４０ＯＮ）中に（４，５−シス）−５−アリ
ル−４−ｏ−メトキシフェニル−２，２−ジメチル−１
，６−ジオキサン（５１，６（：Ｉ９）、水（１２０ｄ
）および２Ｍ塩酸（５，Ｏｍ＃）を含有する溶液全攪拌
しながら７０’Ｃで２時間加熱した。混合物金水（１ｔ
）中に注入し、次いでエーテル（３Ｘ　５００酎）で抽
出した。合した抽出物を水（２×２５０鮮〕、次いで食
塩水（２Ｘ２５０耐）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　
Ｌ、蒸発させて、エリトロ−２−アリル−１−ｏ−メト
キシフェニル−１，３−プロパンジオール［Ｂｌ　−ｔ
　ｋ　品性固体（４３，６９ｇ）として得た。融点５９
〜６０℃。

（１１ｊ　　ジクロルメタン（１２０ｄ）中のｐ−）ル
エンスルホニルクロＩＪ　）”（４３，４，！ｉ’　）
ノ浴ＩＦＬを、６０分間に、トリエチルアミン（３１，
５０、ｍＡ）ｔ−含有するジクロルメタン（４００ｄ）
中のＢ　（４，４，６９９）の攪拌溶液に加え、４°Ｃ
に保った。混合物を４℃でさらに１時間、次いで外界温
度で６４時間攪拌し、その後エーテル（１，２ｔ　）で
希釈、した。得られる混合換金順次に水（２ｘ２００ｙ
）、０．２Ｍ含水塩酸（２００ｍＡ）、飽和食塩水（２
００！Ｌｅ）、２％ｗ／ｖ炭酸水素す）　ＩＪウム水溶
液（２００１）、水（２Ｘ２００罰）、次いで飽和食塩
水（２００ｄ）で洗浄した。有機相全乾燥（Ｍｇ５Ｏ４
）に蒸発させた。得られる油状物を５％ｖ／ｖ酢酸エチ
ル／ヘキサンとともに擦り、得られる固形物ｋｌ：３ｖ
／ｖ酢酸エチル／へキサン（５００ｄ）から再結晶した
。こうして、６−（エリトロ−２−アリル−１−０−メ
トキシフェニル−１，６−プロパンジオール）ｐ−）ル
エンスルホネートエスｆｋＣＣ）（５４，４ｆｉ　）を
得た、融点１０３〜１０４℃。

（＋１１１　　無水Ｔａｐ（６００ｄ）中のＣ（５４，
４Ｎ）の溶液を、アルゴン下−７８℃で無水トリフルオ
ロアセトアルデヒド（トリフルオロアセトアルデヒドメ
チルへミアセタール５０Ｇから製造）で処理した。混合
物を一７８℃で１時間攪拌し、外界温度に昇温させ、さ
らに１す 時間攪拌した。無水炭酸力＼ラム（３８，７２，９）ｔ
−加え、攪拌した混合物を７０℃で１６時間加熱した。

混合物ｔ−濾過により分離し、残滓をさらにＴＨＦで洗
浄し友。濾液を蒸発させ、残留物のフラッシュクロマト
グラフィー（２％Ｖ／Ｖ酢酸エチル／ヘキサンで溶離）
で、（２，４，５−シスクー５−アリル−４−。

−メトキシフェニル−２−トリフルオロメチル−１，３
−ジオキサン＋Ｄ＋　（３５，０９）　ｔ−結晶性固体
として得た、融点４６〜４５℃。

＋ＩＶＩ　　−７８℃の酢酸エチル（８００１〕中のＤ
（３５，０、＠　）の溶液に、持続する青色が発色する
までオゾンを通した。酢酸エチル（２００−）中のトリ
フェニルホスフィ／　（４５，５５１）の溶液を加え、
混合物ｔ−−１ｍ１界温度に昇温させた。蒸発後、残留
物にエーテル（５００ｄ）を加え、濾過により不溶性ト
リを フェニルホスフィンオキシト＼除去した。濾液を蒸発さ
せた。得られる油状物音フラッシュクロマトグラフィー
（最初１０％、次に２５％Ｖ／Ｖ酢酸エチル／ヘキサン
で溶離）により精製して（〔２，４，５−シスツー４−
０−メトキシフェニル−２−トリフルオロメチル−１，
６−シオキサンー５−イルクーアセトアルデヒド（Ｅｌ
（３３，２５，Ｆ）を得た、融点６７〜６８℃。

（Ｖｌ　　無水Ｔａｐ（６０ｄ）中のＥ　（９，８８，
９）の溶液を、アルゴン下に、無水ＴＨＦ　（３００ｍ
ｔ＝）中の臭化（６−カルポキシノロビルコトリフエー
ルホスホニウム（２７，８８＃　）とカリウムｔ−ブト
キシド（１４，５６９）から製造したイリドの水冷攪拌
溶液に加えた。混合物音４℃で６０分、次いで外界温度
で１時間攪拌し、次いで氷水（１ｔ）中へ注入した。得
られた混合物に５０％ｖ／ｖエーテル／ヘキサン（２Ｘ
２５０ｍＪ）で洗浄して、中性物質のバルクを除去した
。水相ｔ−２Ｍ塩酸でＰＨ６の酸性にし、エーテル（４
Ｘ３００ｄ）で抽出した。抽出物をｊ＠次に水（３Ｘ１
５０ｄ）、飽和食塩水（２ｘ１００ｄ３で洗浄し、乾燥
（ＭｇＳ０４）シ、蒸発させた。黄色油状物をまずフラ
ッシュクロマトグラフィー〔トルエン／酢酸エチル／酢
酸（８７，５：　１２．５　：　２ｖ／ｖ　）で溶離〕
により精製し、次いでＭＰＬＣ〔ヘキサン／酢酸エテル
／酢酸（８２：１８：１ｖ／ｖ）により精製した。この
して得た澄明な油状物をヘキサンとともに擦って％４１
Ｚｌ−６−（ｆ：２．４．５−シス）　−４−ｏ−メト
キシフェニル−２−トリフルオロメチル−１、，３−ジ
オキサン−５−イルクーヘキセン酸を結晶性固体（Ａｌ
　（７，３０，９）として得た、融点８５〜８６℃；　
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ　）　：１．６３（ＩＨ，ｍ）、
１．９５（ＩＨ，ｍ）、２．３０（４Ｈ，ｍ）、２．５
°１（ＩＨ，ｍ）、３−８２（３Ｈ，８）、４−０２（
ＩＨ，ｂｒ、Ｊ−１１Ｈ２）、４．２０（ＩＨ，ｂｒｄ
Ｊ＝１１Ｈｚ　）、５．１１　（Ｉ　Ｈ、ｑ　Ｊ　＝３
Ｈｚ　）、５．３０（Ｉ　Ｈ、ｄ　Ｊ−２Ｈｚ　）、５
．３２（２Ｈ，ｍ）、６．８５　（Ｉ　Ｈ、ｄ　Ｊ＝８
　Ｈｚ　）、７．００　（ＩＨ。

ｔ　Ｊ−７Ｈｚ　）、７．２７　（Ｉ　Ｈ、ｔ、ａ　Ｊ
＝７　、２Ｈｚ　）、７．４４　（Ｉ　Ｈ、ｄｄ　　Ｊ
−１，５Ｈｚ　）　；ｍ／ｅ　３７４　（Ｍ”　）　。

例　　２ 例１のｔｖ＋に記載したウイツチヒ反応を、４−０−メ
トキシフェニル類似体ｔＥｌの代りに（［２゜４．５−
シス］−４−ｏ−ヒドロキシフェニル−２−トリフルオ
ロメチル−１，６−シオキサンー５−イルクーアセトア
ルデヒドを用いて実施して、４（ｚ）−６−（（２，４
，５−シス〕−４−ｏ−ヒｆロキシフェニルー２−トリ
フルオロメチル−１，６−シオキサンー５−イル〕ヘキ
セン酸をつくった。

必要な出発物質に次のようにして得ることができる： ＋１１　　無水ＴＨＦ　（１５０１Ｌｅ、）中の（Ｃ２
，４，５−シス）−４−ｏ−メトキシフェニル−２−ト
リフルオロメチル−１，６−シオキサンー５−イル）ア
セトアルデヒド（３３，２５ｇ）の浴液ヲ、アルゴン下
に攪拌および氷冷しながら無水ＴＨＦ（７５０ｄ）中の
臭化（４−カルボキシブチル〕トリフェニルホスホニウ
ム（１２１，０５９）とカリウムｔ−ブトキシド（６１
，２１，９）から製造したイリドの溶液に加えた。混合
物を４°Ｃで１時間、次いで外界温度で一晩攪拌し、次
いで氷冷水（１，５ｔ）中へ注入した。得られた混合物
音５０％ｙ／ｖエーテル／ヘキサン（２Ｘ５００ｄ）で
抽出して中性物質のバルク全除去した。次いで水相を２
Ｍ塩酸でｐ［−１２〜６の酸性にし、エーテル（４Ｘ４
００ｍ７，１で抽出した。合したこれらの抽出物を水（
３Ｘ２５０祷Ｊ、次いで飽和食塩水（２Ｘ２００ｍｍ）
で洗浄し、乾燥（Ｍｇ８０．　）　Ｌ、蒸発させて黄色
油状物を得た。

フラッシュクロマトグラフィー〔トルエン／酢酸エチル
／酢酸（８５：　１５　：　２　ｖ／ｖ　）で溶離〕に
よる精製で、固体（４［１，１５，９）を得た。ヘキサ
ン（６００１）からの再結晶で、５（Ｚ）−７−（［２
，４，５−シスツー４−〇−メトキシフエニル−２−）
　ＩＪフルオロメチル−１，６−シオキサンー５−イル
）ヘプテン酸ＩＦＩ　（３６，２，９）を得た、融点１
０４〜１０５．５°Ｃ０ （旧　Ｆ　Ｃ１９，４ｇ）を、アルゴン下８０〜８５°
Ｃで、無水１．６−シメチルー３．４，５゜６−テトラ
ヒドロー２（ＩＨ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ　）　（
３００創）中のナトリウムチオエトキシド（２５，２、
！９　）の攪拌溶液に加えた。混合物’ｅ　２．２５時
間攪拌し、１０℃に冷却し、氷・水混合物（１ｔ）中へ
注入した。

水性混合物全ジクロルメタン（２Ｘ５００ｄ）で抽出し
、２Ｍ塩酸でｐＨ３の酸性にし、エーテル（３Ｘ５００
ｄ）で抽出した。合した抽出物音水（３Ｘ３００ｄ）、
次いで飽和食塩水（２Ｘ３００ａｆｆＪで洗浄し、それ
から乾燥（ＭｇＳ０４）シ、溶剤ｔ−蒸発させた。得ら
れる油状物を、フラッシュクロマトグラフィー〔トルエ
ン／酢酸エチル／酢酸（８０：、２０：　２　Ｖ／Ｖ　
）で溶離〕により精製した。１５％Ｖ／Ｖエーテル／ヘ
キサン（１５０ｄ）からの再結晶で、５（Ｚ）−７−（
（２，４，５−シス）−４−ｏ−ヒドロキシフェニル−
２−トリフルオロメチル−１，３−ジオキサン−５−イ
ル）ヘプテン酸ｔＧｌ（１１，６９）を得た、融点９６
〜９５°Ｃ０ ｆｌｌｌ＋　　−７８℃で酢酸エチル（５０創）中の（
Ｃ）ｌ（１，２２ｇ）の溶液に、持続する青色が発色す
るまでオゾンを通した。次いで溶液をアルゴン下に無色
になるまで７ランシングした。

次いで、酢酸エチル（２０ｄ）中のトリフェニルホスフ
ィン（１，２６ｇ）の溶液を加え、温合物を一７８°Ｃ
で１時間攪拌し、次いで一晩外界温度で攪拌した。混合
物全蒸発させた、残留物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（２５％Ｖ／Ｖヘキサン中の酢酸エチルで溶離）によ
り精製して、（（２，４，５−シスクー４−〇−ヒドロ
キシフエニル−２−トリフルオロメチル−１，６−シオ
キサンー５−イル）アセトアルデヒド（４４８７Ｖ）ｔ
’得た、融点１３８〜１４０°ｑ　；　ＮＭＲ：　（２
００ＭＨｚ　）２．５０　（Ｉ　Ｈ、ｄｄ　Ｊ　＝　１
８．３　Ｈｚ　）、２．６４（ＩＨ，ｍ）、２．９８（
ＩＨ，ｄｄＪ−１８゜９Ｈｚ）、４．２０　（２Ｈ、ｍ
　）、５．１１　ＣＩＨ，ｑＪ−３ａｚ）、５．３０（
１Ｈ，ｄＪ−２Ｈｚ　）、６．１８　（Ｉ　Ｈ、ｓ　）
、６．８０　（Ｉ　Ｈ。

ｄｄＪ−８，ＩＨｚ）、６．９３　（１Ｈ、ｔ、ａ　Ｊ
　−８、Ｉ　Ｈｚ　）、７．１８（２Ｈ，ｍ）、９．６
０（Ｉ　Ｈ、ｓ　）　：　ｌ’ｅ　２９　［１（Ｍ”　
）。

出発アルデヒドは次のようにして得ることができる： （１１無水ＴＨＦ　（４継）・中の（２，４，５−シス
クー５−アリル−４−ｏ−メトキシフェニル−２−トリ
フルオロメチル−１，３−ジオキサンｏ：＋＋（１，２
２ｇ）の溶液を、アルゴン下に４℃でリチウムジフェニ
ルホスファイトの溶液〔無水ＴＨＦ　（１２ｄ　）中金
属リチウム（２８３■）トクロルジフェニルホスフィン
（２，２３、！ｉＪ　）から製造〕で処理した。混合物
’ｔ　４　”Ｃで１５分間、５０℃で６時間攪拌し、次
いで１０”Ｃに冷却し、氷水混合物（５０μ）中へ注入
した。水性混合物を２Ｍ塩酸で−６の酸性にし、エーテ
ル（３Ｘ３０ｍ）で抽出した。合した抽出換金順次に水
（４Ｘ１５ｄ）および飽和食塩水（１５１Ｌｅ）で洗浄
し、次いで乾燥（Ｍｇ５ｏ、　）　シ、蒸発させた。残
留油状物ｆ　ＭＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エテル／酢酸（
８２゜５　：　１７．５　：　０．１　ｖ／ｖ　）で溶
離〕により精製して、（２，４，５−シスツー５−アリ
ル−４−ｏ−ヒドロキシフェニル−２−）リフルオロメ
チル−１，６−ジオキサン旧ｊｔ無色油状物として得、
このものは徐々に結晶化して固体Ｃ１，１１，９）　ｔ
−生じる、融点８０〜８１゜５℃；　ＮＭＲ（２００Ｍ
Ｈｚ　）　：　１．８８（Ｉ　Ｈ、ｍ　）　、２−００
　（Ｉ　Ｈ、ｍ　）、２．４９（１Ｈ，ｍ）、４．０２
（ＩＨ，ｄｉ、ｒ＝１２゜１．５Ｈｚ）、４．３３（Ｉ
　Ｈ，ｄｄ、Ｔ−１２，ＩＨｚ）、５．０５（２Ｈ，ｍ
）、５．１０　（Ｉ　Ｈ。

（Ｉ　Ｊ　−３Ｈｚ　）、　５．３３　　（Ｉ　　Ｈ，
ｄＪ＝２Ｈｚ入５．５８（ＩＨ，ｍ）、６．４１　（Ｉ
Ｈ，ｓ）、６．５２　（Ｉ　Ｈ，ｄｄＪ＝７　、　Ｉ　
Ｈｚ　）、６．９２（ＩＨ，ｔｄＪ＝７　、　ＩＨｚ）
、７−１１　（ＩＨ。

ｄｄＪ−７、１，５Ｈｚ　）、７．２０　（Ｉ　Ｈ、ｗ
　Ｊ＝７　、１．５　Ｈｚ　）　；　ｍ／ｅ　３０６　
（Ｍ”ＮＨ４）”　；Ｃ１４Ｈ］ＪＦ３０３に対する計
算値０５８．３％；Ｈ５，２％：実測値Ｃ５８，１％；
　Ｈ５，２％。

（Ｉｌｌ　　−７８℃で酢酸エチル（７５酎）中のＨ（
１゜Ｏｇ）の溶液に、持続する青色が発色するまでオゾ
ンを通した。次いで、溶液をアルゴンで、無色になるま
でフラッシングした。

酢酸エテ々（２０１１Ｌｅ）中のトリフェニルホスフィ
ン（１，３７１）の溶液を加え、混合物を一７８℃で１
時間、次いで外界温度で一晩攪拌した。溶剤を蒸発させ
、残留物をフラッシュクロマトグラフィー〔３０％Ｖ／
Ｖ酢酸エチル／ヘキサンで溶離〕により精製して（〔２
゜４．５−シス）−４−ｏ−ヒドロキシフェニル−２−
トリフルオロメチル−１，３−ジオキサン−５−イル〕
アセトアルデヒド？結晶性固体＜７６６ｍ＆）として得
る、融点１４０〜１４２℃；　ＮＭＲ（２００ＭＨｚ　
）　：　２．５１（Ｉ　Ｈ、ｂｒ、　ｄｄ　Ｊ−１８、
５Ｈｚ　）、２．６４（Ｉ　Ｈ、ｍ　）　、２．９８　
（Ｉ　Ｈ、ｄｄ　Ｊ＝１８　、９Ｈｚ　）、４．１９（
２Ｈ，ｍ）、５．１１　（Ｉ　Ｈ。

ｑＪ−３Ｈｚ）、５−３２　（Ｉ　Ｈ、ｄ　Ｊ＝２　Ｈ
ｚ　）、６．１７　（Ｉ　Ｈ、ｓ　）、６．７９　（Ｉ
　Ｈ、ｂｒ　ｄＪ−８Ｈｚ）、　６．９３　　（Ｉ　　
Ｈ、ｔ、ｄ　Ｊ＝７　　、　　Ｉ　　Ｈｚ入７．１９（
２Ｈ，ｍ）、９．６１　（ＩＨ，ｓ）。

例　　６ 次に、ヒトにおいて治療または予防に使用するための、
ラセミ形または左旋性光学活性形の式Ｉの化合物または
その塩（以下化合物Ｘ）を含有する代表的剤形を説明す
る： 化合物Ｘ１００ ラクトース　Ｐｈ、　　Ｅｕｒ　　　　　　　　１８２
．７５クロスカルメロースナトリウム　　　１２．０ス
テアリン酸マグネシウム　　　　　　３．０化合物Ｘ　
　　　　　　　　　　　　　５０ラクトースＰｈ　、　
　Ｂｕｒ、　　　　　　　　２２３．７５クロスカルメ
ロースナトリウム　　　　６．０とうもろこし殿粉　　
　　　　　　　　１５．０ステアリン酸マグネシウム　
　　　　　６．０化合物Ｘ１．０ ラクトースＰｈ　、　　Ｅｕｒ　　　　　　　　　９３
．２５クロスカルメロースナトリウム４．０ ステアリン酸マク゛ネシウム　　　　　　１゜Ｏ化合物
Ｘ　　　　　　　　　　　　　　１０ｎタラクトースＰ
ｈ　、　　Ｅｕｒ、　　　　　　　　４８８．５ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　１．５ｔｅｌ注射薬Ｉ
（５０１ｎ９／１） 化合物Ｘ（遊離酸形）５．０％Ｗ／７ １Ｍ水酸化す）　ＩＪウム溶液　　　　１５．０％ｖ／
ｖポリエチレングリコール４００　　　４．５％ｗ／ｖ
１００％にするための水 化合物Ｘ（遊離酸形）　　　　　　１゜０％ｗ／ｖ燐酸
ナトリウムＥ　ｐ　　　　　　　　３．６％ｗ／ｙ０．
１Ｍ水酸化す）　ＩＪウム溶液　　１５゜０％ｖ／ｖ１
００％にするための水 化合物Ｘ（遊離酸形）０．１％ｙ／ｖ 燐酸ナトリウムＢＰ　　　　　　　　２゜２６％ｗ／ｖ
クエン酸　　　　　　　　　　　０．６８チｗ／ｖホリ
エチレングリコール４００　　３．５％Ｗ／ｖ１００％
にするための水 化合物ｘ１０．０ ソルビタントリオレエー）　　　　　１３．５トリクロ
ルフルオロメタン　　　　９１０．０ジクロルゾフルオ
ロメタン　　　　４９０．０化合物Ｘ０．２ ソルビタントリオレエー）　　　　　　０．２７トリク
ロルフルオロメタン　　　　７０．０ジクロルジフルオ
ロメタン　　　　２８０．０ジクロルテトラフルオロエ
タン　１０９４．０［ｊｌエーロゾル剤Ｉ　　　　　　
　　　〜／１化合物ｘ２．５ ソルビタントリオレエート３．３８ トリクロルフルオロメタン　　　　６７．５ジクロルゾ
フルオロメタン　　　１０８６．０ジクロルテトラフル
オロエタン　１９１．６化合物ｘ２．５ 大豆レシチン　　　　　　　　　　　２．７トリクロル
フルオロメタン　　　　６７．５ゾクロルジフルオロメ
タン　　　１０８６．０ジクロルテトラフルオロエタン
　　１９１．６註 上記処方は、製薬術において周知の慣用法によって得る
ことができる。錠剤ｔａｌ〜（Ｃ１は、たとえば酢酸フ
タル酸セルロースの剤皮を得るために、慣用手段により
腸溶皮を設けることができる。エーロゾル処方ｆｈｌ〜
（ｋｌは、標準の計量されたエーロゾルディスペンサー
と連合して使用することができ、懸濁剤ソルビタントリ
オレエートおよび大豆レシチンはソルビタンモノオレエ
ート、ソルビタンセスキオレエート、ポリソルベート８
０、ポリグリセロールオレエートマタはオレイン酸のよ
うな懸濁剤に代えることができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される化合物４（Ｚ）−６−（〔２，４，５−シス
   〕−４−ｏ−ヒドロキシフェニル−２−トリフルオロメ
   チル−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘキセン酸もし
   くはその薬学的に許容しうる塩。 ２、ラセミ形である、特許請求の範囲第１項記載の化合
   物もしくはその薬学的に許容しうる塩。 ３、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウムお
   よびアンモニウムの塩および生理学的に許容しうるカチ
   オンを生成する有機アミンおよび第四級塩基との塩から
   選択される、特許請求の範囲第１項記載の塩。 ４、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム
   、アルミニウムおよびアンモニウム塩、およびメチルア
   ミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチレンジ
   アミン、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ピペラ
   ジン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−
   メチルグルカミン、水酸化テトラメチルアンモニウムお
   よび水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムとの塩から
   選択される、特許請求の範囲第３項記載の塩。 ５、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される４（Ｚ）−６−（〔２，４，５−シス〕−４
   −ｏ−ヒドロキシフェニル−２−トリフルオロメチル−
   １，３−ジオキサン−５−イル）ヘキセン酸もしくはそ
   の薬学的に許容しうる塩の製造法において、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示されるアルデヒド（〔２，４，５−シス〕−４−ｏ
   −ヒドロキシフェニル−２−トリフルオロメチル−１，
   ３−ジオキサン−５−イル）アセトアルデヒドを式： Ｒ＿３Ｐ＝ＣＨ（ＣＨ＿２）＿２ＣＯ＿２＾−Ｍ＾＋〔
   式中Ｒは（１〜６Ｃ）アルキルまたはアリール基であり
   、Ｍ＾＋はカチオンである〕で示されるウイツチヒ試薬
   と反応させ、式 I の化合物の光学活性形が必要な場合
   には、上記反応を式IIの出発物質の適当な光学活性形を
   用いて実施するか、あるいは式 I の化合物のラセミ形
   を、常法で適当な有機塩基の光学活性形との反応により
   分割し、かつ薬学的に許容しうる塩が必要な場合には、
   式 I の化合物を生理学的に許容しうるカチオンを与え
   る適当な塩基と反応させることを特徴とするフルオロア
   ルカン誘導体もしくはその薬学的に許容しうる塩の製造
   法。 ６、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される４（Ｚ）−６−（〔２，４，５−シス〕−４
   −ｏ−ヒドロキシフェニル−２−トリフルオロメチル−
   １，３−ジオキサン−５−イル）ヘキセン酸もしくはそ
   の薬学的に許容しうる塩の製造法において、式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中Ｒ＾１は適当なフェノ−ル保護基である〕で示さ
   れるフェノール誘導体を保護基脱離し、式 I の化合物
   の光学活性形が必要な場合には、上記反応を式IIIの適
   当な光学活性形を用いて実施するか、あるいは式 I の
   化合物のラセミ形を、常法で過当な有機塩基の光学活性
   形との反応により分割し、かつ薬学的に許容しうる塩が
   必要な場合には、式Ｉの化合物を生理学的に許容しうる
   カチオンを与える適当な塩基と反応させることを特徴と
   する、フルオロアルカン誘導体もしくはその薬学的に許
   容しうる塩の製造法。 ７、保護基Ｒ＾１が（１〜６Ｃ）アルキルであり、保護
   基脱離を適当な溶剤中でナトリウムチオエトキシドまた
   はリチウムジフェニルホスファイドを用いて実施する、
   特許請求の範囲第６項記載の方法。 ８、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される化合物４（Ｚ）−６−（〔２，４，５−シス
   〕−４−ｏ−ヒドロキシフェニル−２−トリフルオロメ
   チル−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘキサン酸もし
   くはその薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる希
   釈剤または賦形剤と一緒に含有することを特徴とする肺
   および血管疾病を治療する医薬組成物。 ９、式III： ▲数式、化学式、表等があります▼III 〔式中Ｒ＾１は（１〜６Ｃ）アルキルである〕で示され
   る化合物。 １０、４（Ｚ）−６−（〔２，４，５−シス〕−４−ｏ
   −メトキシフェニル−２−トリフルオロメチル−１，３
   −ジオキサン−５−イル）ヘヘキセン酸もしくはその塩
   である、特許請求の範囲第９項記載の化合物。