JPS6216475A - 〔２，４，５−シス〕−ジオキサン、その製法及びこれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規のアルケン誘導体、特に、新規の（２−ス
チリル−１２−ナフチル−及び２−フェネチル−４−０
−ヒドロキシフェニル−１，６−シオキサンー５−イル
）アルケン酸及び同族化合物に関し、これらの化合物は
トロンボキサンＡ２　（以後”ＴＸＡ２’として表示す
る）の作用の１種以上を拮抗しかつ治療剤として価値が
ある。

ＴＸＡ２は血小板のＭ効な凝集剤及び強力な血管収−縮
剤であることは知られている。ＴＸＡ２は気管支及び気
管の平滑筋の１効な収縮剤でもある◇ＴＸＡ２ｉ従って
広く様々な疾病状態、例えは虚血性心臓医患、例えは心
筋梗塞症、アンギナ、脳血管性疾患、例えば一過性の脳
虚血、片頭痛及び発作、末梢血管性医患、例えはアテロ
ーム性動脈硬化症、細管異常、高血圧症及び脂質不平衡
、に依る凝血不全症、及び肺動脈性疾患、例えは肺動脈
塞栓症、気管支喘息、気管支炎、肺炎、呼吸困難及び気
腫に関係し得る。従ってＴＸ、Ａ２の作用を拮抗する化
合物が、前記の１種以上のいかなる疾病又はＴＸＡ２の
作用上拮抗することが望ましい七の他のどんな疾病の予
防又は治療にも治療的他値′ｉａ−石することか期待さ
れる。

従来の技術“ 一定の４−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イルア
ルケン酸がＴＸＡ２拮抗剤特性會肩することは公知であ
る（欧州特許出願公開（Ｅｌｉｕｒｏｐｅａｎ　ｐａｔ
ｅｎｔ　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　、ｐｕｂｌｉｃａｔ
ｉｏｎ）第９４２３９号明細書）。

発明を達成する手段 本発明に依り、式■： 〔式中Ａｌ及びＡコは水素原子であるか、又は−緒にな
って直接結合を形成する；Ｒ１及びＲ２は独立して水素
原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、トリフルオ
ロメチル基及び（１−４０）アルキル基から独立して選
択される１個又は２個の置換丞會任意に石する（１−４
０）アルキル基又はフェニル基である；Ｒ３は水素原子
であるか、又はＡ１と一緒にビニレン基、エチレン基又
はオキシメチレン基を形成する；Ｒ４及びＲ５は水素原
子、ハロゲン原子、（１−４ｃ）アルキル基、（１−４
Ｇ）アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロ
メチル基、ヒドロキシ基、（１−１）アルカノイルアミ
ノ基及ヒ（２−４ｃ　）アルカノイルオキシ基から独立
して選択されるか、又はＲ′及びＲ６は一緒になってＱ
上の隣接・炭菓原子に付加する（１−４ｃ）アルキレン
ジオキシ基を形成する；Ｙはビニレン基である；ｎは１
又は２である；ｍは１．２又は６である；Ｑは七の１ｉ
ｔａｉ接炭素原子（式Ｉ中、星印で示した）と共にベン
ゼン環又はピリジン環を形成する；かつ２はカルボキシ
基、１（Ｈ）−テトラゾール−５−イル基ヌは式ＣＯ，
ＮＨ，８０２Ｒ’　Ｃ式中Ｒ’Ｕ（１−６０）アルキル
基、ベンジル基又はフェニル基であり、後者の２つの基
は任意にハロゲン原子、（１−４０）アルキル基、（１
−４（りアルコキシ基、ニトロ基、°シアノ基又はトリ
フルオロメチル基の置換基を肩していてよい）の基であ
る〕の（２，４，５−シスツージオキサン又は製薬学的
に認容性の七の塩が得られる。

式Ｉの化合物は少なくとも６個の不斉炭素原子を肩し、
かつラセミ形及び光学的活性形で存在することができ、
かつそれに分割することができる。更に、式Ｉの化合物
は１個又は２個の環外ビニレン基金肩し、かつ分離した
立体異性形（１１！ｉ＋及び１ｚ１）で存在することが
でき、かつ分割することができる。本発明はＴＸＡ、の
作用の１種以上を拮抗することができる任意のラセミ形
、光学的活性形又は立体異性形、又はそれらの混合物を
包含し、かつ個々の元手的異性体をいかに製造するか（
例えは光学的に活性の出発物質からの会成又はラセミ形
の分割によって）、及び後記の標準試験音用いてＴＸ、
Ａ２拮抗剤特性ｔいかに確認するかは当業者に公知であ
ることは理解されるべきことである。

ｎについて有利な値は１であり、かつｍについては２又
は６である。

＜１−４０）アルキル基である場合のＲ１又はＲ２につ
いての特別な意味は、例えはメチル基又はエチル基であ
る。

（１−６０）アルキル基である場合のＲ６についての特
別な意味は、メチル基、エチル基、プロピル基又はイン
プロピル基である。

任意の置換基Ｒ４及びＲ５について、又は前記の如く、
任意に置換され几フェニル基又にベンジル基であるＲｌ
ｏ、Ｒ２又はＲ６の部分とし又存在しうるｔ換基につい
ての特別な意味は例えば次のものを包含する： ハロゲン原子については：弗素原子、塩素原子又は臭素
原子；　（１−Ａａ　）アルキル基については：メチル
基又顛エチル基；（１−４０）アルコキシ基については
：メトキシ基又にエトキシ基：　（１−４Ｑ）アルカノ
イルアミノ基についてｉｒ、：ホルムアミド基又はアセ
トアミド基：（２−４（りアルカノイルオキシ基につい
ては：アセトキシ基又はプロピオニルオキシ基；及Ｕ　
（１−”４　ｃ　）アルキレンジオキシ基ＶＣついては
：メチレンジオキシ基又はエチレンジオキシ基。

特に′Ｎ要な本発明の化合物の２つの群は、式ｌａ　の
スチリル化合物及び式Ｉｌｂのナフチル化合物： 〔各々、式中Ｒ１及びＲ２は独立して水素原子又は＜１
−４０）アルキル基であり１で及びＲ５は独立して水素
原子、ハロゲン原子（例えば弗素原子、塩素原子及び臭
素原子）、（１−４ｃ）アルキル基（例えばメチルＭ）
、（１−４ｃ）アルコキシ基（例えばメトキシ基）、ヒ
ドロキレンジオキシ基を形成する；ｐは２又は６である
；かつ２は前記のものである〕ヲ、製薬学的に認容され
る七の塩と一緒に包含する。

式…ａの２−スチリル化合物は　Ｅ　又は１２′　　立
体異性形で存在し得ることが認められる。しかしながら
一般には　Ｅ　２−スチリル立体異性（又はトランス〕
形が有利である。

２についての有利な意味は、例えば、カルボキシ基であ
る。ｐについての肩側な値は２であ石。

Ｙについての有利な意味はシス−ビニレン基、すなわち
　２　立体異性形である。

本発明の詳細な化合物は添付例に記載されている。しか
しながら特に重要な実例としての化合物は例１°及び７
に記載されたカルボン酸又は製薬学的に認容されるその
塩である。

式Ｉの化合物の特別な製薬学的に認容される塩は、例え
は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属塩、例えはリチ
ウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシ
ウム塩、アルミニウム及びアンモニウム塩、及び生理学
的に認容性の陽イオンを形成するＭ機アミン及び第四塩
基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリ
メチルアミン、エチレンジアミン、ピペリジン、モルホ
リン、ピロリジン、ぎペラジン、エタノールアミン、ト
リエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、テトラメ
チルアンモニウムヒドロキシド及びベンジルトリメチル
アンモニウムヒドロキシドとの塩である。

式Ｉの化合物は、構造的に同族の化合物の製造のための
当業者に公知の有機化学の常法により製造される。かか
る方法は本発明のもう１つの態様であり、かつ次の方法
によつ℃説明される（次の式中ＲＡ、Ｈａ、Ｒ３、Ｒ４
、Ｈａ、Ｒ６、ＡＩＸＡ”、Ｑ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｍ及びｐ
は前記の任意のものである）： （ａ）　　弐■： Ｒ口 のアルデヒドを、式ＩＶａ％ＩＶ１）又は■Ｃ：○ Ｒ’３Ｐ　−ＣＨ，（ＣＨ２）ｍ、ｃ○、訊ｓｏ、Ｒｅ
　　　　　（ＩＶｃ）〔式中Ｗは（１，６０）アルキル
基又はアリール基（％にフェニル基）であり、かつＭ＋
は陽イオン、例えばアルカリ金属陽イオン、例えばリチ
ウム、ナトリウム又はカリウム陽イオンである〕のウイ
ッチヒ試薬と反応させる。

この方法は一般に、式中の二重結合に隣接する置換基が
主にシス−相対的立体化学、すなわちｌ　ｚ　Ｉ異性体
ｔＶする式Ｉの化合物を製造する。しかしながらトラン
ス−相対的立体化学を肩する式Ｉの化合物は、最初に得
られるシス−及びトランス−異性体の混合物の常用の分
割による方法から得ることもできる。

この方法は有利に適当な浴剤又は希釈剤、例えば芳香族
ｍ剤、例えはベンゼン、トルエン又ｆｌ／ロロベンゼン
、エーテル、例、ｔハ１　、２−ジメトキシエタン、ｔ
−ブチルメチルエーテル、ジブチルエーテル又はテトラ
ヒドロフラン中で、ジメチルスルホキシド又はテトラメ
チレンスルホン中で、又はかかる浴剤又は希釈剤の１種
以上の混合物中で行なわれる。この方法は一般に、例え
は−８０℃〜４０°Ｃの範囲の温度で行なわれるが、有
利に室温で又はそれに近い温度で行なわれ、それは０〜
６５℃の範囲である。

（ｔ）１　　式中２が１（Ｈ）−テトラゾール−５−イ
ルである式Ｉの化合物のために、式Ｖ：のニトリル金ア
ジドと反応させる。

特に適当なアジドは、有利にハロゲン化アンモニウム、
例えは塩化アンモニウム、臭化アンモニウム又は塩化ト
リエチルアンモニウムと一緒の、例えばアルカリ金属ア
ジド、例えはナトリウム又はカリウムアジドである。こ
の方法は有利に適当な極性溶剤、例えばＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド又はＮ−メチルピロリドン中で、かつ有
利に例えば５０〜１６０℃の範囲の温度で実施される。

（Ｃ）　　式■：。

〔式中ｆは適当な保護基、例えは（１−６０）アルキル
基（例えはメチル基又はエチル基）、アシル基（例えは
アセチル基、ベンゾイル基、メタンスルホニル基又はｐ
−トルエン−スルホニル基）、アリル基、テトラヒドロ
ビラン−２−イル基又はトリメチルシリル基である〕の
７工ノール誘導体の保護基１ａ−離脱させる。使用され
る厳密な保護基離脱条件は保護基に′の特性ニ依る。従
って、例えは、メチル基又はエチル基である場合には、
保護基離脱は適当な溶剤（例えばＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド又は１゜６−シメチルー３．４，５．６−チト
ラヒドロー２（ＩＨ）−ピリミジノン】中で、例えば６
０〜１６０℃の範囲の温度でナトリウムチオエトキシド
と共に加熱することにより実施することができる。選択
的に、エチル又はメチル保護基は、適当な溶剤（例えば
テトラヒドロフランスはｔ−ブチルメチルエーテル）中
で、例えは０〜６０℃の範囲の温度で、リチウムジフェ
ニルホスフィトとの反応により除去されることができる
。保護基がアシル基である場合には、例えは塩基（例え
ば水酸化す）　１７ウム又は水酸化カリウムンの存在で
、適当な水性溶剤〔例えは水性（１−４ａ　）アルカノ
ール〕中で、例えば０〜６０℃の範囲の温度で加水分解
により除去され得る。保護基がアリル基又はテトラヒド
ロビラン−２−イルである場合には、例えは強酸、例え
ばトリフルオ°口酢酸での処理により除去され得、かつ
それがトリメチルシリル基である場合には、それは例え
は水性弗化テトラプテルアンモニ゛クム又は弗化ナトリ
ウムとの反応により、常用の方法を用いて除去すること
ができる。

［（Ｌ）　　式■： 〔式中Ｑ１及びＱ２の一方は水素原子であり、かつ他方
は水素原子又は式−（ＪａＲｂ、ＯＨ（式中ＲＩＬ及び
Ｈｂは同じか又は異なる（　１−４ｏ　）アルキル基で
ある）の基である］のエリスロージオール誘導体は、式
■： のアルデヒド又は七のアセタール、セミアセタール又は
水相物と反応させる。

式■〔又は七の水和物、又は（１−４０）アルカノール
（例えばメタノール又はエタノール）とそれとのアセタ
ール又はセミアセタール〕は一般に過剰量で使用される
。

反応は一般に散性触媒、例えば塩化水素、臭化水素、（
ｉｉｌｔ酸、燐酸、メタンスルホン酸、Ｐ−トルエンス
ルホン酸又は酸性樹脂の存在で、有利に適当な浴剤又は
希釈剤、例えばトルエン、＊シレｙ又ｉＪ、エーテル、
′例えばテトラヒドロフラン、ジブチルエーテル、メチ
ルｔ−ブチルエーテル又は１，２−ジメトキシエタンの
存在で、かつ例えは０〜８０’Ｃの範囲の温度で実施さ
れる。

式中Ｑｌ及びりが両方とも水素原子である式■のこの出
発物質は、例えば式ｖ鳳： 〔式中Ｒ５Ｌ及びＨｂは両方ともアルキル基、例えばメ
チル基又はエチル基である〕の化合物のジオキサン環の
中庸酸性触媒の加水分解又はアルコーリシスによって得
られる。加水分解又はアルコーリシスは通例１ｏ〜８０
℃の範囲の温度で水性鉱酸、例えば塩酸を用いて、溶剤
としてアルカノール（例えばエタノール又は２−プロパ
ノールン又はエーテル（例えはテトラヒドロフランン中
で実施される。

式中Ｑ１及びＱ２の一方が水素原子でありかっ他方か式
−ＣＲａＲ１）、ＯＨの基である式Ｖｌｌの出発物質は
、Ｉｌｌ記の式中Ｑ１及びＱｌが両方とも水素原子であ
る式■の出発物質形成における中間体である。しかしな
がら前記の中間体は通例では単離又は特性付けはされな
い。従って、本発明により変法（ｄ）も得られ、この方
法は式中１ａ及びＨ’ｂの一方が水素原子、メチル基又
はエチル基であり、かつ他方がメチル基又はエチル基で
ある式■の化合物を、式■のアルデヒド、七のアセター
ル、セミアセタール又は水相物の過剰量と、酸性触媒（
例えは前記し比それらの１種）の存在で、有利に例えば
１０〜８０℃の範囲の温度で、かつ任意に適当な溶剤又
は希釈剤（前記し几それらの１棟）の存在で反応させる
ことより成る。

前記の方法で使用するための出発物質は、構造的に関連
し元化合物の螺進のために知られたＭ機化学の一般的方
法によって、例えば欧州特許出願公開（Ｆｆｕｒｏｐｅ
ａｎ　ｐａｔｅｎｔ　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　。

ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ　）第９４２３９号明細書に示
され九それらの方法より類推して得ることができる。

式Ｖのニトリルは、例えは式＆５Ｐ−ＣＨ，（ＣＨ２）
、、ＣＮの適当なイリドｔ−別記の（ａ）で記載したウ
イツチヒ反応で式バのイリドに置換することによって得
られる。式■の保護されたフェノール誘導体は、例えは
前記（ＩＬ）方法に類似の方法を用いることにより１式
１［ＩＫ類似の（しかしながら式中フェノール基は基Ｒ
“で保護された）アルデヒド上用いて得゛られる。式■
の出発物質は欧州特許出願公開第９４２３９号明細書に
記載された方法に類似の方法音用いて得られる。

式■の必要なりイツテヒ試薬は常法によｐ１例えば相応
するハロゲン化ホスホニクムを強塩基、例えば水素化ナ
トリウム、リチウムジイソプロ２ルアミド、カリウムｔ
−ブトキシド又はブチルリチウムで処理することにより
得られる。

これらは一般に前記の（６１の縮合方沃會実施する直前
に七の場で生成される。

式中２がカルボキシ基である式■の化合物はカルボン酸
の製造のために当業者に良く知られたその他の常法によ
って、例えば相応するエステル、例えば低級アルキルエ
ステルの塩基触媒され九加水分解によって得ることもで
さることが理解される。かかる方法は本発明の範囲に包
含される。

式中Ｚ　ｄｉ　式ＧＯ，ＮＨ，５Ｏ２Ｒ’　Ｏ’＆　テ
あル式１（７）化合′９１Ｊが必要な場合には、前記の
方法（ａｌ、（Ｃ１又は（ｄ）の１法は、式ｒｙｅ、ｖ
ｘ、■又は■の適当な出発物質上用いて行なわれる。

式■の必要な出発物質は、式中２がカルボキシ基である
式■の適当に保護されたｒＩＲを、式Ｈ２Ｎ、８０２Ｒ
’のスルホンアミド及び適当な脱水剤、例えはジシクロ
へキシルカルボジイミドと、任意に有機塩基、例えば４
−ジメチルアミノピリジンと一緒に、適当な浴剤又は希
釈剤、例えは塩化メチレンの存在で、１０〜５０℃の範
囲の温度で、しかし有利に室温で又はその近くで反応さ
せることによってＭ利に得られる。選択的に、式中２が
カルボキシ基である式■の化合物の反応性誘導体、例え
は酸ハロケ９ン化物（例えば酸塩化物）は、適当なスル
ホンアミドのアルカリ金属塩（例えはナトリウム塩ンと
、■利に室温で又は七の近くで、かつ適当な浴剤又は希
釈剤、例えはエーテル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
ヌは塩化メチレン中で反応することができる。

式Ｉの化合物の塩が要求される場合には、生理学的に認
容性の陽イオン金与える適当な塩基との反応に゛よって
、又は任意のその他の常法により得られる。

史に、式■の化合物の光学的活性形が要求される場合に
は、前記の方法の１つ上穴学的活性の出発物質を用いて
実施する。選択的に、式Ｉの化合物のラセミ形を適当な
Ｍ機塩基、例えばエフェドリン、Ｎ、Ｎ、Ｎ−）ジメチ
ル（１−フェニルエチル）アンモニウムヒドロキシド又
は１−フェニルエチルアミンの光学的活性形と反応させ
、次いでそうして得られる塩のジアステレオマー混合物
上、例えは適当な隘剤、例えは（１−ａｃ）アルカノー
ルからの分別結晶によって常法で分割し、七の後に前記
の式■の化合物の光学的活性形全常法會用い１、例えは
水性鉱酸、例えは希塩酸音用いて、酸で処理することに
より遊離することができる。

ここで定義される中間体の多くは、例えは式■のフェノ
ール誘導体は新規であり、本発明の更に独立し次特徴と
して規定される。

前記したように、式■の化合物はＴＸＡ２の作用の１種
以上、例えは血小板、血管系及び／又は肺へのその作用
のいくつかの拮抗剤である。

拮抗作用は次の標準試験の１つ又は七の他で論証される
： （ａｌ　　クエン酸塩を加え友、血小板の多いウサギ血
漿（２５０μｌ）にアラキドン酸（２５μｙ）奮加える
ことによって生成させ、新九に製造し禽ＴＸＡ２試料を
アゴニストとして使用し、かつ混合物を使用罰に９０秒
間以上十分に凝集させるパイパー（Ｐｉｌ：ｉｅｒ　）
　′及びヴア７　（Ｖａｎｓ　）によって考案され友ウ
サギ大動脈露出モデル（ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ　）
、１９６９年、第２２６巻、第２９〜６５頁）； 選択的に′ｆｆ４６６１９として知られたＴＸＡ。

凝態剤（ＲＬジョーンズ（、Ｔｏｎ、ｅｓ　）尋者、１
ケミヌトリイ、ピオケミストシイ　アンド　ファルマコ
ロジカル　アクティビティ　オプ　プロスタノイズ（Ｃ
ｈｅｍｌｓｔｒｙ　、　　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　
ａｎｄＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　ＡＣｔｉｖｉ
ｔｙ　ｏｆ　Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄす”、Ｂ　Ｍ　Ｏパ
ーツ（Ｒｏ’ｂｅｒｔｓ　）及び？シャインマン（Ｓｃ
ｈｅｉｎｍａｎｎ　）　編集、第２１１頁、パーガモン
プｖ　ス（Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ　）社、１９
７９年ノを７ゴニストとして使用して良い； （１）ｌ　　ボーン（Ｂｏｒｎ　）著のそれ（ネイテヤ
ー（Ｎａｔｕｒｅ　）、１９６２年、第１９４巻、第９
２７〜９２９頁）、全基礎とツーる血小板凝集試験及び
次のこと全包含する： （１１ＴｘＡ２凝態剤ＵＡ６．６１９の象加によるヒト
の、クエン酸塩糸加血小板の多い血漿を凝集すること、
１従って投与量−反応油ＷＷ得るごと；（１１）量が増
加する試験化合’＊ｃ一般に１０−’　Ｍ〜１１０−１
Ｏの範囲でンの存在で血小板凝集全刺激ｊ　ルσ４６６
１９についての投与量−反応曲線を得ること；及び （ｉｌｉｌ　　試験化合物の存在及び不存在でのＵ　４
６６１９凝集についての計算され九５０％応答値から、
数濃度について平均した、試験化合物に関するＴｘＡ２
拮抗作用能力を示すＫＢ値全ｉｔ算丁ゐこと；及び （ｃ）　　ＴＸＡ２凝態剤、Ｕ４６６１９の静脈内投与
によるコンツエット（ＫＯｎＺｅｔｔ　）−ロスツー（
Ｒｏｓｓｌｅｒ　）　、麻酔し几モルモットモデル（ブ
リティシュ・ジャーナル・ファルマコロジイ（Ｂｒ１ｔ
、　Ｊ、　ｐｈａｒｍａａｏｌ、　）　１９６７年、第
６０巻、第２８６〜３０７員、コリア（Ｃｏ１１ｉｅｒ
　）及ヒリュームス（、Ｔａｍｅｓ）により改変されタ
ヨうに）で生じる気管支狭窄の試験化合物による抑制を
測定することを包含しかつ次のこと全包含する気管支狭
窄試験： （１）生理的食塩的液中のＵ４６６１９の増加性濃度（
０，２〜４μｇ／に９）の一定容黄の静脈内投与による
気管支狭窄を引ぎ起丁Ｕ４６６１９についての漸増的投
与貴−作用曲線ヲ得ること、及び試験動物に空気を送ら
ずに理論的に得られるそれの最高として気管支狭窄全表
わ丁こと；（１１）試験化合物の経口投与後６時間６０
分間の間隔で気管支狭窄を起丁σ４６６１９についての
漸増的投与量−反応曲線を生成させること；及び （ｔｉｌｌ　　ＴＸＡ２拮抗作用能力を示す試験化合物
についての投与量−比全計算すること（これは試験化合
物の存在で、及び無しで５０−気管支狭窄を引き起こす
ために必要なＵ４６６１９の濃度の比である）。

血管系へのＴＸＡ２作用の拮抗作用は、例えはラットに
おいて次の方法で論証され得る二オスのラット（アルダ
−レイ　パーク （Ａｌｄｅｒｌｅｙ　Ｐａｒｋ　）種）？ｆ−ナトリウ
ムベントハルビタールで麻酔し、血圧を頚動脈で監視す
る。

収縮血圧で２０〜３０朋Ｈｇ　（２６４０〜３９７０パ
スカル）の増加音引き起こすために、ＴｘＡ２凝態剤σ
Ａ６６１９’ｔ５μｍ１／ｌｃ９で頚静脈を介して静脈
内投与する。ごの方法は反応の再匁、性を確立するため
に２回繰り返す。次いで試験化合物を頚静脈を介して静
脈内へ、又は経口でカニユーレ？介して面接胃中へ投与
し、試験化合物の投与後５分間及び次いでＵ４６６１９
の高血圧効果がもはや遮断されるまで順次に１０分間毎
にＵ４６６１９で訪発試験を行なう。更に、生体内にお
けるＴＸＡ２の作用の拮抗作用は、例えは前記［ａ）で
記載したそれと同様の標準方法を用いて、試験ＩＪＪＪ
物、例えはウサヤ、ラット、モルモット又はイヌに試験
化合物を投与した後に得られる血小板の凝集についての
試験化合物の作用を評価することによって論証すること
ができる。しかしながら、イヌの血小板の凝集が研究ａ
　レテイ、ｂ　場＆　Ｋ　ｉ、ｍ、ＴＸＡ２１Ｊｋ態剤
、ＩＪ　４６６１９と一緒に血小板凝集剤アデノシンニ
燐酸の前測定され７を限界濃度（約０．４〜１．２　Ｘ
　１０−’　Ｍン全使用することが必要・である。

実例として、後記の例１に記載し文化合物は、方法（ａ
ｔ　（Ｕ　Ａ　６６１９　）でｉｌ″ＣｐＡ２８．９’
ｔ　’４し、かつ＠記の方法（１）ｌではに１Ｂ　１．
２　Ｘ　１０−８　Ｍを示す。

一般に、式Ｉの化合ｖＪは前記の試験の１又はそれ以上
で著しいＴｘＡ２拮抗剤特性を示す、丁・　なわち試験
（ａｌ　１）Ａ２　＞　６．０　：試験＋１）ｌ　ＫＢ
　＜　５Ｘ　１０−６；試験ｔｏ＋用量比１００μ９７
榴経口で〉５゜更に式Ｉの化合物はラット血圧試験で及
び／又は別記に参照、される生体外血小板試験の１１以
上で者しい作用を示すことかできる。著しい遊動　　　
−果は生体内での活性用量では認められなかった。

前記の如く、式Ｉの化合物は、ＴＸＡ２の作用の１棟以
上金拮抗することが望ましい温血動物における疾病又は
不調の治療又は予防に使用することができる。一般に式
■の化合物はこの目的の九めに経口、直腸、静脈内、皮
下、筋肉内又は吸入経路により投与され、従って例えは
０．０１〜５ダ／体Ｎ幻の範囲の用量を１投与経路、状
纏の厳しさ、及び治療下の患者の太きさ及び年令で変え
ながら、１日当９４回まで投与される。

式Ｉの化合物は一般に、式Ｉの化合物又は前記しｍ様な
製薬学的に認容性のその塩を製薬学的に認容性の希釈剤
又は賦形剤と共に包含する製薬学的組成物の形で使用さ
れる。かかる組成物は本発明のもう１つのｔ＃徴とされ
、かつ種々の用量形であって良い。例えは経口投与の丸
めの錠剤、カプセル剤、溶液又は懸濁液の形で；直腸適
用の九めの座薬の形で；静脈内又は筋肉内注射による投
与の九めの無菌浴液又は懸濁液の形で；吸入による投与
のためのエーロゾル又は噴霧器用ｍ液又はＳ濁液の形で
；かつ散布による投与のための、製薬学的に認容性の不
＠性固体希釈剤、例えは乳糖と一緒の粉末の形であって
良い。

製薬学的組成物は常法により当業者に公知の製薬学的に
認容性の希釈剤及び賦形剤を用いて得られる。経口投与
の丸めの錠剤及びカプセル剤は有利に、胃酸と式・Ｔの
活性成分との接触を最小にするために、例えばセルロー
スアセテート７タレートより成る腸溶性被覆物で形成さ
れて良い。

本発明の製薬学的組成物は治療しようとする疾病又は状
態において価値があると丁でに知られ７ｔ１種以上の試
剤を金石しても良い；例えは公知の血小板凝集抑制剤、
低脂血症剤、抗−高血圧剤、ベーターアドレナリン遮断
剤又は血管拡張剤は、心臓又は血管の疾病又は状態の治
療で使用する丸めの本発明の製薬学的組成物中に有効に
存在°することもできる。同様に、例として、抗ヒスタ
ミン、ステロイド（例えはベクロメサゾンジプロビオネ
ート）、ナトリウムクロモグリケート、ホスホジェステ
ラーゼ阻害剤又はベーターアドレナリン刺激剤を原性の
疾病又は状態の治療に使用する九めに本発萌の製薬学的
組成物中に有効に存在しても良い。

治療用薬剤におけるその使用に加えて、式Ｉの化合物は
、新規の治療剤の研究要素として、実験動物、例えはネ
コ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びハッカネズミにお
けるＴＸＡ２の作用の評価の几めの試験システムの開発
及び標準化における薬物学的手段として有効でもある。

式−■の化合物は七のＴＸＡ、拮抗剤特性のために、例
えは肢又は器官の移植中の人工的体外循環を受けている
温血動物（又はその一部］における血液及び血管の生活
力を保持することを援助するのに使用することもできる
。この目的のために使用する場合には、式Ｉの化合物、
又は生理学的に認容性の七の塩は一般に、例えば１ノ当
９０．１〜１０Ｉｎ９の範囲の変動しない＃屓状態が血
液中で達成されるように投与される。

本発明を次の実施例につぎ説明するが、これに限定され
るものではなく、例中、他の記載のない限り次の様に行
なわれる： （１）蒸発は真空中回転蒸発により実施した；（１）　
　操作は、１８〜２６℃の範囲である室温で実施した； （１）　　フラッシュカラムクロマトグラフィーは、メ
ルク（Ｍｅｒｃｋ　）０．２５　Ｉｌｌ珪ｒ＃Ｒデル（
ｘｌｅｓｅｌｇｅｌ、）６０１’２５４プレート（Ａｒ
ｔ、　５７１５ン上での薄層クロマトグラフィーによる
方法上監視するメルク　キーゼルデ、ＦＬ／　（Ｍｅｒ
ｃｋ　Ｋｉｅａｅｌｇｅｌ　）６　Ｄ　（Ａｒｔ、　９
３８５　）上で行なツ九；コれらの物質はメルク社（Ｌ
　Ｍｅｒｃｋ　）　、ダルムスタット、西ドイツから得
られ几； Ｏｖ）　　収率は引例についてのみ示し、かつ必らずし
も得られる最高値であとは限らない。

（Ｖ）　　ＮＭＲスペクトルは、内部標準としてテトラ
メチルシラン（７Ｍ８　）上用いてＣＤＣｌ３中２００
ＭＨＩ２１で常法で測定し、かつ主なるピークの指示の
几めに次の略ｍｔ−用いて７Ｍ８に関する化学シフト（
デルタ−値）　ｐａｐ６ｍ、として表わした：Ｂ１単Ｍ
　：　ｍ　、多ＸＭ；ｔｘ三ｌ線；ｂｒ１巾広；ｄに重
線；単一化学シフト値が多ｌ線（ｍ）について与えられ
る場合には、これは多重線と成るシグナルの中心点に相
当する；かつ（ｖｌ）最終生成物はラセミ体として単離
し、かつＮＭＲ％微量分析、質量分析及び／又は七の他
の標準方法により特性性は次。

実施例 例　　１ 水素化ナトリウム（２６２ｒｔｕｉ、鉱油中５０チｖｔ
／ｖｔ分散液）を、１，６−シスチルー６．４゜５．６
−テトラヒドロー２（ＩＨ）−ピリミジ／ン（ＤＭＰＵ
）（１０ｄ）中０４（Ｚ）−６−ＣＣ２，Ａ、、５−シ
ス）−４−０−メトキシフェニル−２（Ｅ）−スチリル
−１，３−ジオキサン−５−イルフヘキセン酸（３７０
ｒｌＩ９）の撹拌懸濁液に加え、０〜５℃で保つん。６
分間後、エタンチオールＣＯ，Ａ２１１Ｌｔ）を加え、
混合物を９０℃に６時間加熱した。冷却し比況合物を水
（１５ｍｊＪで希釈し、塩化メチレン（２Ｘ２５ｄ）で
洗浄し友。水相を酢酸でｐＨ４に酸性化し、ジエチルエ
ーテル（４×６［ｌｄ）で抽出した。

抽出物を乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）　Ｌ、かつ蒸発し穴。こう
して得られる油状物を、シリカ上のフラッシュカラムク
ロマトグラフィーにより、トルエン／酢酸エテル／酢酸
（９１：９：２、容積にょる）で浴離しで、ｎ製し、４
（Ｚ）−６−（（２゜４．５−シス）−４−０−ヒドロ
キシ−フェニル−２（ｌＩｉ）−ステリル−１，６−シ
オキサンー５−イル）ヘキセン酸が結晶性固体として得
られた。

ｍ、１）、　　１　５８−１　４１°Ｃ：　’ＮＭＲ：
　１．７１　　（ＩＨ。

ａ’）、１．９３（１ａ、ａ）、２．３２　（４Ｈ，＋
１）、２−７２（ＩＨ，ｍ）、４．０４（１ａ、ａ）、
４．１８（ＩＨ，ａ）、５．３８（３Ｈ，ｍ）、６−２
７　（Ｉ　Ｈ，ａａ　）、７．１７　（１０Ｈ，ｍ）及
び７−９２　（Ｉ　Ｈ，ａン：　ｍ／ｅ　３９４　（Ｍ
＋）。

出発物質は次の様にして得られｆｃ： （１！ｉ）−シンナムアルデヒド（０，４１ｄ　）及び
１）−）ルエンスルホン＃（５＃、）’！ｋ）ルエン（
１５−ン中の４（Ｚ）−６−（４−ｏ−メトキシフェニ
ル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−シス−５
−イル）ヘキセン酸（Ａ）（７００１９）の溶液に加え
友。混合物を撹拌し、かつ１．５時間還流加熱した。冷
却し次反応混会物七シリカ上での７ラツシユクロマトグ
ラフイーにより、トルエン／酢酸エチル／酢酸（９０：
　１０　：　２、容積による）で溶離して梢製し、４（
Ｚ）−６−（［２，４，５−シスツー４−〇−メトキシ
フエニル−２（１！り一スチリルー１．３−ジオキサン
−５−イル］ヘキセン酸（４５５〜、５３％）が得られ
九；　ＮＭＲ：　１．６６（ＩＨＸｍ）、１．９（ＩＨ
，ｍ）、２．２７　（４Ｈ，ｍ）、２−５２（ＩＨ，ｍ
）、３−８（３Ｈ。

ｍ　）、　４．０８（２Ｈ，ｍ）、　５−３（４Ｈ，ｍ
）、６．３（ＩＨ，（Ｌ（１）、６．９　（３日、　ｍ
　）及び７．４１　　（７Ｈ，ｍ）　　；ｍ／ｅ　　　
４０９（Ｍ”＋Ｈ）　　。

出発酸（Ａ）は次の様にし″Ｃｉられ九：カリウムｔ−
ブトキシド（１２，６ｇ）ｔ−テトラヒトｏ７うｙ（Ｔ
ＨＦ　）（２３０１！Ｌｌ）中の（６−カルボキシプロ
♂ルンートリフェニルポスホニクムプロミド（２３，６
，９）の撹拌ｌｖ１＠液に０〜５℃で２分間にわたって
加え友。混合物を環境温度で６０分間撹拌し、（４−０
−メトキシフェニル−２，２−ジメチル−１，６−ジオ
キサン−シスー５−イル）アセトアルデヒ）’　（５，
９ｇ）の添加の触に５分間０℃に冷却した。混合物？４
５分間撹拌し、かつ水（５０ｒｔｌｔ）ｆ加え九。浴剤
を蒸発によって除去した。残渣を水（２５０１！ｊ）中
に溶解し次。得られるｍ液を酢酸エチル（３Ｘ１００ｄ
）で洗浄し、かつ酢酸でＰＨ４に酸性化した。遊離し九
油状物全酢酸エチル（３Ｘ１００ａｊ）で抽出した。抽
出物を飽和塩水（２Ｘ１００１１１７）で洗浄し、乾燥
しく　Ｍｇ日０４ン及び蒸発して辿状Ｐ９１Ｊが得られ
友。油秋物會シリカ上の７ランシユクロマトグラフイー
により、トルエン／酢酸エテル／酢酸（８０：２０：１
’、容積による〕で鹸離して椙製し、４（Ｚ）−６−（
４−０−メトキシフェニル−２，２−ジメチル−１，３
−ジオキサン−シス−５−イル）ヘキセン＃（１）か無
色の固体（６，０ｇ、８２％）として得られた。ｍ、ｐ
、　９２〜９６°Ｃ；ＮＭＲ：１．６５（８Ｈ，ｍ）、
２．６５（５Ｈ，ｍ）、３．８５（５Ｂ、ｍ）、５．２
８（６Ｂ１ｍ）及び７．１　（４１−１，ｍ　）。

例２〜４ 例１に記載したそれと同様の方法を用いるが、適当な式
Ｘの○−メトキシフェニル誘導体力１ら出発して、次の
式Ｘｌ７）酸が２８〜８０％の収率で得られた： Ｈ２ＣＯ 口′ ＊１１ 注−Ｅ及び　２　立体異性体の１；１混合物次の式Ｘの
出発物質は、例１に記載したそれと同様の方法を用いた
が、適当な弐Ｒ，ＣＨＯのアルデヒドから出発して得ら
れ、かつ３６〜９２チの収率で得られ７′ｃ： 、＊１１ 注、　　■　及び　２　立体異性体の１：１混合物を金
石した。

例　　５ ４−シアノ−（■）−シンナムアルデヒド（１５０＃）
、１）−トルエンスルホン酸（６ダン及び４（ｚ）−エ
リスロー８−ヒドロキシ−７−ヒドロキシメチル−８−
〇−ヒドロキシフェニルー４−オクテンＨＬ２９Ａ■）
ｋトルエン（３ｒｌＬｔ）中で１８時間攪拌し、次いで
シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより梢製
し几。塩化メチレン／エタノール（９６：Ａ、容積によ
り）での溶離、蒸発及びｎ−ヘキサン／酢酸エチルから
の残渣の結晶化により、無色の固体として４（Ｚ）−６
−（Ｃ２，４，５−シス］−２−（４−シアノ−（Ｉ８
）−スチリル〕−４−０−ヒドロキシフエ゛ニル−１，
３−ジオキサン−５°−イル〕ヘキセン酸（１１０■、
２５％）が得られた：　ｍ、ｐ、　１５４〜１５６℃；
ＮＭＲ：３．８２　（３ＨＳｓ　）、５．３　（ＡＨ，
ｍ）、６−４（ｉＨ，ａａ）、６．８３（ＩＨ，ｄ）、
６．８９（ＩＥ（、ｄ）、６．９７（１Ｈ，ｍ）、７．
２５（ＩＨ，ｍ）及び７−５５　（５Ｈ，ｍ　）　；ｍ
／ｅ４３３（Ｍ＋）。

必要な出発物實は次の様にして得られ禽：（１１水素化
ナトリウム（４３２９、鉱油中５０％　Ｗ／’Ｗ　分散
液）　′ｋＤＭＰＵ　（７，，５ｒｔｔｔ　）中ノ４　
（Ｚ）−６−（ａ−ｏ−メトキシフェニル−２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキサン−シス−５−イル）−ヘキ
セン酸（５００＃Ｉｌｉ’　）の撹拌ｍ液に０〜５℃で
加え友。５分ＭＪ後に、エタンチオールＣ１３，６６ｍ
１）を６分間で滴加した。混合物を０〜５℃で１０分間
保ち、次いで１６５〜１４０℃で５０分間加熱し良。冷
却し次反応混合物を水（１５ｍ１）で希釈し、次いで塩
化メチレン（２×６０−）で洗浄し友。水相を酢酸でｐ
ｉ−１４に酸性にし、ジエチルエーテル（４Ｘ３（１１
１で抽出した。エーテル抽出物全乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）し
、蒸発した。得られた油状物上シリカ上でのフラッシュ
カラムクロマトグラフィーによりｎ製しトルエン／酢酸
エテル／酢酸（８０：２０：２、容積により）で溶離し
て、４（Ｚ）−６−（４−〇−ヒドロキシフェニルー２
．２−ジメチル−１、３−ジオキサン−シス−５−イル
クヘキセン酸（Ａ）が無色の固体として得られた（９５
ｒｎ９．６１％）。

ｍ、ｐ、　８５−８゛９°Ｃ；−ＮＭＲ：　１．６（７
ＨＸｍ）、１．８２（ＩＨ，ｍ）、２．３２　（５Ｈ，
ｍ　）、２−７（ＩＨ，ｍ）、３．８５（ＩＨ，ａｄ）
、４．１２（Ｉａｓ　ｑｑ）、５．２４（３Ｈ％　ｍ）
、６．８８　（３Ｈ％　ｍ）、７．１７　（２Ｈ，ｍ）
及び８−４７　（Ｉ　Ｈ％　　８　）　；　ｍ／ｅ　　
：　３２０（Ｍ”）。

（ＩＩ）水（１２Ｒｔ）、２Ｍ＠＆（０，５ｒｌＬｔ）
及び１°ＨＦ（４０ｍ）の混合物中のＡ　Ｃ４，２（］
　９ｇの済液に６０〜７０°Ｃで撹拌しながら加熱した
。

２時間後、混合物を環境温度に冷却し、水（１００ｄ）
中に注入した。水性混合物全エーテル（３Ｘ’５０ｄ）
で抽出し比。会−した抽出物を順次に水（２ｘ４０Ｔ！
Ｌｔ）及び飽和塩水（４０ｄ）で洗浄し、次いで乾燥し
く　ＭｇＳＯ４）かつ蒸発して４（Ｚ）−エリスロー８
−ｙ−ドロキシ−７−ヒドロキシメチル−Ｂ−ｏ−メト
キシフェニル−４−オクテン酸が無色の油状物として得
られｆｃ（５，８０ｇ）： ＮＭＲ：１．９５（ＩＨ，ｍ）、２．１１（ＩＨ。

ｍ）、２．３７（５Ｂ、ｍ）、６−６７　（２ＨＸｍ）
、３．８５（３Ｈ，ｅ）、４．８４（３Ｈ，ｔｌｒ）、
５．２２　（Ｉ　Ｈ，＆：ｆ−４ｆｌｚ　）、５．３８
（２Ｈ。

ｍ）、６−８８（ＩＨ，ｂｒａＪ−７Ｈｚ）、６．９８
　（Ｉ　Ｈ，ｂｔｙ−７Ｈｚ　）、７．２５　（ＩＨ。

ｔａ　Ｊ−７，１，５Ｅ（Ｚ　）、７．４２（１ｕ、ａ
ａ、ｙ−７，１，５Ｈｚ）。

例　　６ ２−ニトロ−（ｍ）−シンナムアルデヒド（１０７ＩＩ
ｕｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（２ｒｎ９　）　’
ｋ、トルエン（２ｄ　）中の４（Ｚ）−６−（４−Ｏ−
ヒドロキシフェニル−２，２−ジ）チル−１，５−、’
オキサンーシスー５−イル）ヘキセン酸（１６１＋９）
の撹拌懸濁液に加えｍ０混合物を６時間撹拌し、次いで
シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、トルエン／酢酸エチル／酢ｆｆｆ（９２：８
：２、容積によりンで溶離して、４（Ｚ）−６−（Ｃ２
，４，５−シス）−４−０−ヒドロキシフェニル−２−
〔２−ニトロ−（Ｅ３）−スチリル）−１，３−ジオキ
サン−５ｉル）ヘキセン酸が薄黄色固体として得られた
（１５６ダ、７１　％　）； ｍ、１）、　１４　Ｂ　−１５０℃：ＮＭＲ：１．８５
（２Ｈ％　ｍ）、２−４　（ＡＨ，ｍ　）、２．６５（
ＩＨ。

ｍ）、４．１２（２ＨＸｍ）、５．３８　（Ａ　Ｅ（、
ｍ）、６．２５（ＩＨ，ｄ−（１）、６．８６（２ＨＸ
ｍ）、７．１３（２ａ、ｍ）、７．４５（２Ｈ，ｍ）、
７．６５　（２Ｈ，ｍ　）及び７．９６　（Ｉ　Ｈ，ａ
ａ）；ｍ／ｅ　４４０　（Ｍ”　＋　Ｈ）。

例７〜１０ 例６で記載し友それと同様の方法を用いるが、適当なア
ル゛デヒドから出発し℃、次の弐鬼のヘキセン酸が１５
〜７０チの数本で得られた：注、　　Ｚ　及び　２立体
異性体の１：１混合物例７で使用した出発物質２−シア
ノ−（ｌｉｔ）−シンナムアルデヒドに次の様に製造し
た；メタノール（３０１ｄ）中のリチウム（７７Ｉｎ９
）の溶液を、ジメナルホルムアミド（６４ａ６Ｍ’の２
−シアノベンズアルデヒド及び（１，３−ジオキンラン
−２−イル−メチル）−トリフェニルホスホニウムプロ
ミドＣ４，７１９）の撹拌懸濁液に８５℃で２時間で加
えたｃ混金物會８５℃で６時間撹拌し、冷却し、かつ水
（４５０−ン中に注入した。反応混＠ｒ物ｔジエチルエ
ーテル（３Ｘ１２０鯰）で抽…し、合一したエーテル抽
出物を飽和塩水で洗浄し、乾燥しくＭｇ８０４）かつ蒸
発しに０残渣會テトラヒドロフラン（６０ｒＩＬｔ）及
び３Ｍ＠ｍ（３０１４／）中で２時間俗解撹拌しｍ０混
合’ｆｉｌｌ水（１００＃ＩＡ）で希釈し、ジエチルエ
ーテル（３ＱＱｄ）で油田した。エーテルを飽和°炭酸
水素ナトリウム酸液（２Ｘ５０ＩＩＬｔ）及び飽和塩水
で洗浄し、乾燥しく　Ｍｇ８０４）かつ蒸発し友。残渣
ｔシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーに
よりＮ＃し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（８０：２０、
容積による）で俗離して、薄黄色固体として２−シアノ
−（ｌｌｌｔ）−シンナムアルデヒド（５０４ダ、４５
チ〕が得られ友；　ｍ、ｐ、　１０７〜１１０℃；ＮＭ
Ｒ：６．８２（ＩＨ，（Ｌ）、７−６９（５Ｈ。

ｍ）及び９−８１　（Ｉ　Ｈｌｄ）；ｍ／ｅ１５７（Ｍ
＋）。

例１０ 実例としての製薬学的用量形は次の錠剤及びカプセル剤
処方全包含し、これらは標撫方法を用いて得られる： 錠剤１　　　　　　　　　　　　　　１ｎ９／錠剤化合
ｖＩＪｘ＊５．０ 乳糖（ｐｈ、　ｓｕｒ、　）　　　　　　　　　　８９
．２５クロスカルメロース（Ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏ
Ｈ）ナトリウム　　　　　　　　　　　　　４．０トウ
モロコシ澱粉糊（５％ｗ／ｖ糊）　　　０．７５ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　１．０錠剤１１　　　
　　　　　　　　　　　　ダ／錠剤化曾物Ｘ＊ 乳糖　Ｐｈ、　Ｋｕｒ　　　　　　　　　　　２２　′
５−７５クロスカルメロースナトリウム　　　　６．０
トウモロコシ澱粉（５優ｗ／ｖ糊）　　　　１５．０ポ
リビニルピロリドン　　　　　　　　　２．２５ステア
リン酸マグネシウム３．０ カプセル剤　　　　　　　　　　　ダ／カプセル剤化合
物Ｘ＊ 乳糖（Ｐｈ−１！：ｕｒ　）　　　　　　　　　　　ａ
　ｓ　ｓ、ｓステアリン酸マグネシウム　　　　　　　
１．５注：化合物又　は式Ｉの化合物又はその塩、例゛
えは任意の前例中に記載され次式！の化合物を表わ丁。

零１頁の続き

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ａ＾１及びＡ＾２は水素原子であるか、又は一緒
   になつて直接結合を形成する；Ｒ＾１及びＲ＾２は独立
   して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ト
   リフルオロメチル基及び（１−４ｃ）アルキル基から独
   立して選択される１個又は２個の置換基を任意に有する
   （１−４ｃ）アルキル基又はフェニル基である；Ｒ＾３
   は水素原子であるか、又はＡ＾１と一緒にビニレン基、
   エチレン基又はオキシメチレン基を形成する；Ｒ＾４及
   びＲ＾５は独立して水素原子、ハロゲン原子、（１−４
   ｃ）アルキル基、（１−４ｃ）アルコキシ基、ニトロ基
   、シアノ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、（
   １−４ｃ）アルカノイルアミノ基及び（２−４ｃ）アル
   カノイルオキシ基から選択されるか、又はＲ＾４及びＲ
   ＾５は一緒になってＱ中の隣接炭素原子に付加する（１
   −４ｃ）アルキレンジオキシ基を形成する；Ｙはビニレ
   ン基である；ｎは１又は２である；ｍは１、２又は３で
   ある；Ｑはその隣接炭素原子と共にベンゼン環又はピリ
   ジン環を形成する；かつＺはカルボキシ基、１（Ｈ）−
   テトラゾール−５−イル基又は式−ＣＯ．ＮＨ．ＳＯ＿
   ２Ｒ＾６（式中Ｒ＾６は（１−６ｃ）アルキル基、ベン
   ジル基又はフェニル基であり、後者の２つの基は、ハロ
   ゲン原子、（１−４ｃ）アルキル基、（１−４ｃ）アル
   コキシ基、ニトロ基、シアノ基又はトリフルオロメチル
   基の置換基を任意に有していてよい）の基である〕の〔
   ２，４，５−シス〕−ジオキサン又は製薬学的に認容性
   のその塩。 ２、式中Ｒ＾１及びＲ＾２は独立して水素原子、メチル
   基又はエチル基、又は弗素原子、塩素原子、臭素原子、
   ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基
   及びエチル基から独立して選択される１個又は２個の置
   換基を任意に有するフェニル基である；Ｒ＾４及びＲ＾
   ５は水素原子、弗素原子、塩素原子、臭素原子、メチル
   基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、ニトロ基、シ
   アノ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、ホルム
   アミド基、アセトアミド基、アセトキシ基及びプロピオ
   ニルオキシ基から独立して選択されるか又はＲ＾４及び
   Ｒ＾５は一緒になつてＱ上の隣接炭素原子に付加したメ
   チレンジオキシ基又はエチレンジオキシ基を形成する；
   Ｒ＾６はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピ
   ル基、ベンジル基又はフェニル基であり、後者の２つの
   基は弗素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル
   基、メトキシ基、エトキシ基、ニトロ基、シアノ基又は
   トリフルオロメチル基の置換基を任意に有することがで
   きる；ｎは１である；かつｍは２又は３である特許請求
   の範囲第１項に記載の化合物。 ３、式IIａ ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２は独立して水素原子又は（１−
   ４ｃ）アルキル基である；Ｒ＾４及びＲ＾５は水素原子
   、ハロゲン原子、（１−４ｃ）アルキル基、（１−４ｃ
   ）アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基及
   びトリフルオロメチル基から独立して選択されるか又は
   Ｒ＾４及びＲ＾５は一緒になつてメチレンジオキシ基を
   形成する；ｐは２又は３である；かつＺは前記のもので
   ある〕のスチリル化合物又は製薬学的に認容性のその塩
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、式IIｂ ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｂ） 〔式中Ｒ＾２は水素原子又は（１−４ｃ）アルキル基で
   ある；Ｒ＾４及びＲ＾５は水素原子、ハロゲン原子、（
   １−４ｃ）アルキル基、（１−４ｃ）アルコキシ基、ヒ
   ドロキシ基、ニトロ基、シアノ基及びトリフルオロメチ
   ル基から独立して選択されるか、又はＲ＾４及びＲ＾５
   は一緒になつてメチレンジオキシ基を形成する；ｐは２
   又は３である；Ｚは前記のものである〕のナフチル化合
   物又は製薬学的に認容のその塩である、特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ５、式中ｐが２である特許請求の範囲第１項から第４項
   までのいずれか１項に記載の化合物。 ６、式中Ｚがカルボキシ基である特許請求の範囲第１項
   から第５項までのいずれか１項に記載の化合物。 ７、４（Ｚ）−６−（〔２，４，５−シス〕−４−Ｏ−
   ヒドロキシ−フェニル−２（Ｅ）−スチリル−１，３−
   ジオキサン−５−イル）ヘキセン酸、４（Ｚ）−６−（
   ２，４，５−シス〕−２（Ｅ）−〔２−シアノスチリル
   〕−４−Ｏ−ヒドロキシフェニル−１，３−ジオキサン
   −５−イル）ヘキセン酸及び製薬学的に認容されるその
   塩から選択される化合物である特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ８、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウム及
   びアンモニウム塩から、かつ生理学的に認容性の陽イオ
   ンを形成する有機アミン及び第四塩基との塩から選択さ
   れる特許請求の範囲第１項から第７項までのいずれか１
   項に記載の塩。 ９、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ａ＾１及びＡ＾２は水素原子であるか、又は一緒
   になつて直接結合を形成する；Ｒ＾１及びＲ＾２は独立
   して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ト
   リフルオロメチル基及び（１−４ｃ）アルキル基から独
   立して選択される１個又は２個の置換基を任意に有する
   （１−４ｃ）アルキル基又はフェニル基である；Ｒ＾３
   は水素原子であるか、又はＡ＾１と一緒にビニレン基、
   エチレン基又はオキシメチレン基を形成する；Ｒ＾４及
   びＲ＾５は独立して水素原子、ハロゲン原子、（１−４
   ｃ）アルキル基、（１−４ｃ）アルコキシ基、ニトロ基
   、シアノ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、（
   １−４ｃ）アルカノイルアミノ基及び（２−４ｃ）アル
   カノイルオキシ基から選択されるか、又はＲ＾４及びＲ
   ＾５は一緒になつてＱ中の隣接炭素原子に付加する（１
   −４ｃ）アルキレンジオキシ基を形成する；Ｙはビニレ
   ン基である；ｎは１又は２である；ｍは１、２又は３で
   ある；Ｑはその隣接炭素原子と共にベンゼン環又はピリ
   ジン環を形成する；かつＺはカルボキシ基、１（Ｈ）−
   テトラゾール−５−イル基又は式−ＣＯ．ＮＨ．ＳＯ＿
   ２Ｒ＾６（式中Ｒ＾６は（１−６ｃ）アルキル基、ベン
   ジル基又はフェニル基であり、後者の２つの基は、ハロ
   ゲン原子、（１−４ｃ）アルキル基、（１−４ｃ）アル
   コキシ基、ニトロ基、シアノ基又はトリフルオロメチル
   基の置換基を任意に有していてよい）の基である〕の〔
   ２，４，５−シス〕−ジオキサン又は製薬学的に認容性
   のその塩を製造するために、式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｑ、
   Ａ＾１、Ａ＾２及びｎは前記のものである〕のアルデヒ
   ドを、式IVａ、IVｂ及びIVｃ： Ｒ′＿３Ｐ＝ＣＨ．（ＣＨ＿２）＿＿ｍ．ＣＯ＿２＾■
   Ｍ＾■（IVａ）Ｒ′＿３Ｐ＝▲数式、化学式、表等があ
   ります▼（IVｂ） Ｒ′＿３Ｐ＝ＣＨ．（ＣＨ＿２）＿＿ｍ．ＣＯ．Ｎ＾■
   ．ＳＯ＿２Ｒ＾６（IVｃ）〔式中ｍ及びＲ＾６は前記の
   ものであり、Ｍ＾＋は陽イオンであり、かつＲ′は（１
   −６ｃ）アルキル基又はアリール基で ある〕のウイツチヒ試薬と反応させ、式 I の化合物の
   光学的活性形が要求される場合には、出発物質の光学的
   活性形を使用して反応を実施するか、又はラセミ形を適
   当な光学的活性塩基を用いて分割し、かつ製薬学的に認
   容法の塩を要求する場合には、式 I の化合物の遊離酸
   形を生理学的に認容性の陽イオンを提供する過当な塩基
   と反応させることを特徴とする〔２，４，５−シス〕−
   ジオキサンの製法。 １０、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ａ＾１及びＡ＾２は水素原子であるか、又は一緒
   になつて直接結合を形成する；Ｒ＾１及びＲ＾２は独立
   して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ト
   リフルオロメチル基及び（１−４ｃ）アルキル基から独
   立して選択される１個又は２個の置換基を任意に有する （１−４ｃ）アルキル基又はフェニル基である；Ｒ＾３
   は水素原子であるか、又はＡ＾１と一緒にビニレン基、
   エチレン基又はオキシメチレン基を形成する；Ｒ＾４及
   びＲ＾５は独立して水素原子、ハロゲン原子、（１−４
   ｃ）アルキル基、（１−４ｃ）アルコキシ基、ニトロ基
   、シアノ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、（
   １−４ｃ）アルカノイルアミノ基及び（２−４ｃ）アル
   カノイルオキシ基から選択されるか、又はＲ＾４及びＲ
   ＾５は一緒になつてＱ中の隣接炭素原子に付加する（１
   −４ｃ）アルキレンジオキシ基を形成する；Ｙはビニレ
   ン基である；ｎは１又は２である；ｍは１、２又は３で
   ある；Ｑはその隣接炭素原子と共にベンゼン環又はピリ
   ジン環を形成する；かつＺは１（Ｈ）−テトラゾール−
   ５−イル基である〕の〔２，４，５−シス〕−ジオキサ
   ン又は製薬学的に認容性のその塩を製造するために、式
   Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中Ａ＾１、Ａ＾２、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｑ、
   ｎ、ｍ及びＹは前記のものである〕のニトリルをアジド
   と反応させ、式 I の化合物の光学的活性形を必要とす
   る場合には、出発物質の光学的活性形を用いて方法を実
   施するか、又はラセミ形を適当な光学的活性塩基を用い
   て分割し、かつ製薬学的に認容性の塩が要求される場合
   には式 I の化合物の遊離酸形を、生理学的に認容性の
   陽イオンを提供する適当な塩基と反応させることを特徴
   とする〔２，４，５−シス〕−ジオキサンの製法。 １１、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ａ＾１及びＡ＾２は水素原子であるか、又は一緒
   になつて直接結合を形成する；Ｒ＾１及びＲ＾２は独立
   して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ト
   リフルオロメチル基及び（１−４ｃ）アルキル基から独
   立して選択される１個又は２個の置換基を任意に有する
   （１−４ｃ）アルキル基又はフェニル基である；Ｒ＾３
   は水素原子であるか、又はＡ＾１と一緒にビニレン基、
   エチレン基又はオキシメチレン基を形成する；Ｒ＾４及
   びＲ＾５は独立して水素原子、ハロゲン原子、（１−４
   ｃ）アルキル基、（１−４ｃ）アルコキシ基、ニトロ基
   、シアノ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、（
   １−４ｃ）アルカノイルアミノ基及び（２−４ｃ）アル
   カノイルオキシ基から選択されるか、又はＲ＾４及びＲ
   ＾５は一緒になつてＱ中の隣接炭素原子に付加する（１
   −４ｃ）アルキレンジオキシ基を形成する；Ｙはビニレ
   ン基である；ｎは１又は２である；ｍは１、２又は３で
   ある；Ｑはその隣接炭素原子と共にベンゼン環又はピリ
   ジン環を形成する；かつＺはカルボキシ基、１（Ｈ）−
   テトラゾール−５−イル基又は式−ＣＯ．ＮＨ．ＳＯ＿
   ２Ｒ＾６（式中Ｒ＾６は（１−６ｃ）アルキル基、ベン
   ジル基又はフェニル基であり、後者の２つの基は、ハロ
   ゲン原子、（１−４ｃ）アルキル基、 （１−４ｃ）アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基又はト
   リフルオロメチル基の置換基を任意に有していてよい）
   の基である〕の〔２，４，５−シス〕−ジオキサン又は
   製薬学的に認容性のその塩を製造するために、式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中Ｒ″は適当な保護基であり、Ａ＾１、Ａ＾２、Ｒ
   ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｑ、ｎ、ｍ、
   Ｙ及びＺは前記のものである〕のフェノール誘導体の保
   護基を離脱させ、式 I の化合物の光学的活性形が要求
   される場合には、出発物質の光学的活性形を使用して方
   法を実施するか、又はラセミ形を適当な光学的活性塩基
   を用いて分割し、かつ製薬学的に認容性の塩が要求され
   る場合には、式 I の化合物の遊離酸形を生理学的に認
   容性の陽イオンを提供する適当な塩基と反応させること
   を特徴とする〔２，４，５−シス〕−ジオキサンの製法
   。 １２、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ａ＾１及びＡ＾２は水素原子であるか、又は一緒
   になつて直接結合を形成する；Ｒ＾１及びＲ＾２は独立
   して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ト
   リフルオロメチル基及び（１−４ｃ）アルキル基から独
   立して選択される１個又は２個の置換基を任意に有する
   （１−４ｃ）アルキル基又はフェニル基である；Ｒ＾３
   は水素原子であるか、又はＡ＾１と一緒にビニレン基、
   エチレン基又はオキシメチレン基を形成する；Ｒ＾４及
   びＲ＾５は独立して水素原子、ハロゲン原子、（１−４
   ｃ）アルキル基、（１−４ｃ）アルコキシ基、ニトロ基
   、シアノ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、（
   １−４ｃ）アルカノイルアミノ基及び（２−４ｃ）アル
   カノイルオキシ基から選択されるか、又はＲ＾４及びＲ
   ＾５は一緒になつてＱ中の隣接炭素原子に付加する（１
   −４ｃ）アルキレンジオキシ基を形成する；Ｙはビニレ
   ン基である：ｎは１又は２である；ｍは１、２又は３で
   ある；Ｑはその隣接炭素原子と共にベンゼン環又はピリ
   ジン環を形成する；かつＺはカルボキシ基、１（Ｈ）−
   テトラゾール−５−イル基又は式−ＣＯ．ＮＨ．ＳＯ＿
   ２Ｒ＾６（式中Ｒ＾６は（１−６ｃ）アルキル基、ベン
   ジル基又はフェニル基であり、後者の２つの基は、ハロ
   ゲン原子、（１−４ｃ）アルキル基、 （１−４ｃ）アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基又はト
   リフルオロメチル基の置換基を任意に有していてよい）
   の基である〕の〔２，４，５−シス〕−ジオキサン又は
   製薬学的に認容性のその塩を製造するために、式VII： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 〔式中Ｑ＾１及びＱ＾２の一方は水素原子であり、かつ
   他方は水素原子又は式−ＣＲａＲｂ．ＯＨ（式中Ｒａ及
   びＲｂは同じか又は異なる（１−４ｃ）アルキル基であ
   る）の基であり、ｎ、ｍ、Ｙ及びＺは前記のものである
   〕のエリスロ−ジオール誘導体を、式IX： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） 〔式中Ａ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾
   ４、Ｒ＾５及びＱは前記のものである〕のアルデヒド又
   はそのアセタール、セミアセタール又は水和物と反応さ
   せ、式 I の化合物の光学的活性形が要求される場合に
   は、出発物質の光学的活性形を用いて方法を実施するか
   、又はラセミ形を適当な光学的活性塩基を用いて分割し
   、かつ製薬学的に認容性の塩が要求される場合には、式
   I の化合物の遊離酸形を生理学的に認容法の陽イオン
   を提供する適当な塩基と反応させることを特徴とする〔
   ２，４，５−シス〕−ジオキサンの製法。 １３、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ａ＾１及びＡ＾２は水素原子であるか、又は一緒
   になつて直接結合を形成する；Ｒ＾１及びＲ＾２は独立
   して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ト
   リフルオロメチル基及び（１−４ｃ）アルキル基から独
   立して選択される１個又は２個の置換基を任意に有する
   （１−４ｃ）アルキル基又はフェニル基である；Ｒ＾３
   は水素原子であるか、又はＡ＾１と一緒にビニレン基、
   エチレン基又はオキシメチレン基を形成する；Ｒ＾４及
   びＲ＾５は独立して水素原子、ハロゲン原子、（１−４
   ｃ）アルキル基、（１−４ｃ）アルコキシ基、ニトロ基
   、シアノ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、（
   １−４ｃ）アルカノイルアミノ基及び（２−４ｃ）アル
   カノイルオキシ基から選択されるか、又はＲ＾４及びＲ
   ＾５は一緒になつてＱ中の隣接炭素原子に付加する（１
   −４ｃ）アルキレンジオキシ基を形成する；Ｙはビニレ
   ン基である；ｎは１又は２である；ｍは１、２又は３で
   ある；Ｑはその隣接炭素原子と共にベンゼン環又はピリ
   ジン環を形成する；かつＺはカルボキシ基、１（Ｈ）−
   テトラゾール−５−イル基又は式−ＣＯ．ＮＨ．ＳＯ＿
   ２Ｒ＾６（式中Ｒ＾６は（１−６ｃ）アルキル基、ベン
   ジル基又はフェニル基であり、後者の２つの基は、ハロ
   ゲン原子、（１−４ｃ）アルキル基、 （１−４ｃ）アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基又はト
   リフルオロメチル基の置換基を任意に有していてよい）
   の基である〕の〔２，４，５−シス〕−ジオキサン又は
   製薬学的に認容性のその塩を製造するために、式VIII： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 〔式中Ｒａ及びＲｂの一方は水素原子、メチル基又はエ
   チル基であり、かつ他方はメチル基又はエチル基であり
   、ｎ、ｍ、Ｙ及びＺは前記のものである〕の化合物を、
   式IX： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） 〔式中Ａ＾１、Ａ＾２、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾
   ４、Ｒ＾５及びＱは前記のものである〕のアルデヒド、
   又はそのアセタール、セミアセタール又は水和物の過剰
   量と、酸性触媒の存在で反応させ、式 I の化合物の光
   学的活性形が要求される場合には、出発物質の光学的活
   性形を用いて方法を実施するか、又はラセミ形を適当な
   光学的活性塩基を用いて分割し、かつ製薬学的に認容性
   の塩が要求される場合には、式 I の化合物の遊離酸形
   を生理学的に認容性の陽イオンを提供する適当な塩基と
   反応させることを特徴とする〔２，４，５−シス〕−ジ
   オキサンの製法。 １４、一般式 I 、IIａ又はIIｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｂ） 一緒になつて直接結合を形成する；Ｒ＾１及びＲ＾２は
   独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基
   、トリフルオロメチル基及び（１−４ｃ）アルキル基か
   ら独立して選択される１個又は２個の置換基を任意に有
   する（１−４ｃ）アルキル基又はフェニル基である；Ｒ
   ＾３は水素原子であるか、又はＡ＾１と一緒にビニレン
   基、エチレン基又はオキシメチレン基を形成する；Ｒ＾
   ４及びＲ＾５は独立して水素原子、ハロゲン原子、（１
   −４ｃ）アルキル基、（１−４ｃ）アルコキシ基、ニト
   ロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基
   、（１−４ｃ）アルカノイルアミノ基及び（２−４ｃ）
   アルカノイルオキシ基から選択されるか、又はＲ＾４及
   びＲ＾５は一緒になつてＱ中の隣接炭素原子に付加する
   （１−４ｃ）アルキレンジオキシ基を形成する；Ｙはビ
   ニレン基である；ｎは１又は２である；ｍは１、２又は
   ３である；Ｑはその隣接炭素原子と共にベンゼン環又は
   ピリジン環を形成する；かつＺはカルボキシ基、１（Ｈ
   ）−テトラゾール−５−イル基又は式−ＣＯ．ＮＨ．Ｓ
   Ｏ＿２Ｒ＾６（式中Ｒ＾６は（１−６ｃ）アルキル基、
   ベンジル基又はフェニル基であり、後者の２つの基は、
   ハロゲン原子、（１−４ｃ）アルキル基、 （１−４ｃ）アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基又はト
   リフルオロメチル基の置換基を任意に有していてよい）
   の基である〕の化合物、又は製薬学的に認容性のその塩
   を、製薬学的に認容性の希釈剤又は賦形剤と一緒に含有
   する医薬組成物。