NO861867L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heksensyrer. - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår fremstillingen av nye heksensyrer og, mer spesielt nye 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-alkyl-4-o-hydroksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyrer som antagoniserer én eller flere av virkningene av tromboxan A2(heretter omtalt som "TXA2") og som har betydning som terapeutiske midler.

Det er kjent at TXA2er en potent blodplate-aggregator og en sterk vasokonstriktor. TXA2er også en potent konstriktor av glatt muskulatur i bronkier og trakea. TXA2 kan derfor være involvert i en rekke sykdomstilstander, for eksempel ischemisk hjertesykdom så som myokardieinfarkt, angina, cerebrovaskulær lidelse så som transient cerebral ischemi, migrene og slag, perifer vaskulær sykdom så som aterosklerose, mikroangiopati, hypertensjon og blodlevringsdefekter som følge av ubalanse i lipidnivået, og lungesykdommer så som lungeemboli, bronkial astma, oronkitt, lungebetennelse, dyspné og emfysem. Forbindelser som antagoniserer virkningene av TXA2kan følgelig ventes å ha terapeutisk verdi ved å forhindre eller kurere én eller flere av de ovenfor nevnte sykdommer eller andre sykdomstilstander hvor det er ønskelig å antagonisere virkningene av TXA2.

Det er også kjent fra vår Europeiske patentsøknad, publikasjon nr. 94239 at 4-fenyl-1,3-dioksan-5-yl-alkensyre-derivater med formel Z som har cis-relativ stereokonfigurasjon i dioksanringens 4- og 5-stillinger og hvor Ra og Rb er varierende hydrogen, alkyl, halogenalkyl, alkenyl og eventuelt substituert aryl eller arylalkyl, Rc er hydroksy, alkoksy eller alkansulfonamido, n er 1 eller 2, A er etylen eller vinylen,

Y er (2-5C)polymetylen som eventuelt er substituert med alkyl, og benzenring B eventuelt har én eller to substituenter, har evne til å antagonisere én eller flere av virkningene av TXA2. Vi har nå gjort den oppdagelse som ligger til grunn for foreliggende oppfinnelse at spesielt fordelaktig TXA2~antagonisme oppvises av en ny gruppe av forbindelser med formel Z, hvor Ra er forgrenet (3-5C)alkyl, Rb er hydrogen, benzenring B er o-hydroksyfenyl, n er 1, A er cis-vinylen, Y er etylen og Rc er hydroksy.

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes en heksensyre med formel I, hvor R er forgrenet alkyl med 3-5 karbonatomer;

den ene av X og Y er hydrogen eller fluor og den andre er

hydrogen; og hvor gruppene i 2-, 4- og 5-stillingene har cis-relativ stereokonfigurasjon; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Forbindelsene med formel I har asymmetriske karbonatomer og kan forekomme og isoleres i racemiske og optisk aktive former. Oppfinnelsen innbefatter fremstillingen av både de racemisker former og enhver optisk aktiv form (eller blandinger derav) som kan antagonisere én eller flere av virkningene av TXA2. Kunsten å fremstille individuelle optiske isomerer (for eksempel ved syntese fra optisk aktive utgangsmaterialer eller ved spaltning av en racemisk form) og hvorledes TXA2antagonist-egenskaper bestemmes ved hjelp av én eller flere av de senere omtalte standardtester, er imidlertid velkjent.

På det vedlagte kjemiske formelblad betyr det, selv om en spesiell konfigurasjon er vist, ikke at denne nødvendigvis korresponderer med den absolutte konfigurasjon.

Spesielle betydninger for R som har særlig interesse er for eksempel isopropyl, isobutyl, sek-butyl og t-butyl.

En foretrukket betydning for X er hydrogen og for Y hydrogen eller fluor.

En foretrukket gruppe av forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen omfatter forbindelser med formel I hvor X og Y begge er hydrogen; sammen med de farmasøytisk akseptable salter derav. En mer foretrukket gruppe av forbindelser med formel I beskrives heretter i Eksemplene 1, 2, 3, 4 eller 7; sammen med farmasøytisk akseptable salter derav. En særlig foretrukket forbindelse er den beskrevet i Eksempel 1 eller 7, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Spesielle farmasøytisk akseptable salter av heksensyrer med formel I er for eksempel alkalimetall- og jordalkalimetall-salter så som litium-, natrium-, kalium-, magnesium- og kalisumsalter, aluminium- og ammoniumsalter og salter med organiske aminer og kvartære baser som danner fysiologisk akseptable kationer, så som salter med metylamin, dimetylamin, trimetylamin, etylendiamin, piperidin, morfolin, pyrrolidin, piperazin, etanolamin, trietanolamin, N-metylglukamin, tetra-metylammoniumhydroksyd og benzyltrimetylammoniumhydroksyd. Forbindelsene med formel I kan fremstilles etter konven sjonelle, organisk kjemiske fremgangsmåter som er vel kjent ved fremstilling av strukturelt analoge forbindelser. Slike fremgangsmåter utgjør et ytterligere trekk ved oppfinnelsen og er illustrert ved de følgende prosesser, hvor R, X og Y har én av de ovenfor definerte betydninger:-(a) Et fenolderivat med formel II, hvor R" er en passende beskyttelsesgruppe, for eksempel (1-6C)alkyl (så som metyl eller etyl), acyl (så som acetyl, benzoyl, metansulfonyl eller p-toluensulfonyl), allyl, tetrahydropyran-2-yl eller trimetylsilyl, befris for beskyttelsesgruppen.

Hvilke betingelser som benyttes for avspaltning av beskyttelsesgruppen R", avhenger av beskyttelsesgruppens natur. Når den for eksempel er (1-6C)alkyl (og spesielt metyl), kan avspaltningen foretas ved oppvarming med natriumtioetoksyd i et passende oppløsningsmiddel (så som N,N-dimetylformamid eller N,N-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon) ved en temperatur i området for eksempel 50 til 16 0°C. Alternativt kan en etyl- eller metylbeskyttelsesgruppe fjernes ved omsetning med litiumdifenylfosfid i et passende oppløsningsmiddel (så som tetrahydrofuran eller metyl-t-butyleter) ved en temperatur i området 0-60°C. Når beskyttelsesgruppen er acyl kan den for eksempel fjernes ved hydrolyse i nærvær av en base (så som natrium- eller kaliumhydroksyd) i et passende vandig oppløsnings-middel, så som en vandig (1-4C)alkanol eller glykol, ved en temperatur i området 10-60°C. Når beskyttelsesgruppen er allyl eller tetrahydropyran-2-yl, kan den for eksempel fjernes ved behandling med en sterk syre så som trifluoreddiksyre, og når den er trimetylsilyl, kan den for eksempel fjernes ved omsetning med vandig tetrabutylammoniumfluorid eller natriumfluorid ved bruk av konvensjonelle fremgangsmåter. (b) Et aldehyd med formel III omsettes med et Wittig-reagens med formel R'3P=CH.(CH2)2.C02~M<+>, hvor R' er (1-6C)alkyl eller aryl (spesielt fenyl) og M<+>er et kation, for eksempel et alkalimetallkation så som litium-, natrium- eller kaliumkation.

Fremgangsmåten gir i alminnelighet de ønskede forbindelser med formel I, hvor substituentene i nabostilling til dobbelt-bindingen i det vesentlige har cis-relativ stereokonfigurasjon, dvs. "Z"-isomeren. Fremgangsmåten fører imidlertid også til analoge trans-forbindelser som kan fjernes på konvensjonell måte, så som kromatografi eller krystallisasjon.

Fremgangsmåten utføres hensiktsmessig i et passende opp-løsnings- eller fortynningsmiddel, for eksempel et aromatisk oppløsningsmiddel så som benzen, toluen eller klorbenzen, en eter så som 1,2-dimetoksyetan, t-butylmetyleter, dibutyleter eller tetrahydrofuran, i dimetylsulfoksyd eller tetrametylen-sulfon, eller i en blanding av ett eller flere av disse. Fremgangsmåten utføres i alminnelighet ved en temperatur i området

-8 0°C til 4 0°C, hensiktsmessig ved eller nær romtemperatur, for eksempel i området 0-35°C. (c) Et erytro-diolderivat med formel IV hvor den ene av Q iog Q 2er hydrogen og den andre er hydrogen eller en gruppe med formel -CRaRb.OH, (hvor Ra og Rb er like eller forskjellige (1-4C)alkylgrupper), omsettes med et aldehyd med formel R.CHO, eller med et acetal, hemiacetal eller hydrat derav.

Aldehydet [eller dets hydrat, acetal eller hemiacetal med en (1-4C)alkanol (så som metanol eller etanol)] kan hensiktsmessig benyttes i et overskudd.

Omsetningen utføres i alminnelighet i nærvær av en sur katalysator, så som hydrogenklorid, hydrogenbromid, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre eller en sur polymer, hensiktsmessig i nærvær av et passende oppløsnings-eller fortynningsmiddel, så som toluen, xylen eller en eter, for eksempel tetrahydrofuran, dibutyleter, metyl-t-butyleter eller 1,2-dimetoksyetan, og ved en temperatur i området 0-80°C. 1 2 Utgangsmaterialer med formel IV hvor Q og Q begge er hydrogen, kan for eksempel oppnås ved mild, syrekatalysert hydrolyse eller alkoholyse av dioksanringen av en forbindelse med formel V hvor Ra og Rb begge er alkyl, så som metyl eller etyl, som er oppnådd ved en fremgangsmåte som er analog med prosess (b). Hydrolysen eller alkoholysen vil vanligvis bli utført ved temperaturer i området 10-8 0°C under anvendelse av en vandig mineralsyre, så som saltsyre, i en alkanol (så som etanol eller 2-propanol) eller i en eter (så som tetrahydrofuran) som oppløsningsmiddel. 1 2Utgangsmaterialene med formel IV hvor den ene av Q og Q er hydrogen og den andre er en gruppe med formel -CRaRb.OH er mellomprodukter under den ovennevnte dannelse av utgangs-1 2

materialene med formel IV, hvor Q og Q begge er hydrogen. Disse mellomprodukter vil i alminnelighet ikke bli isolert

ellerkarakterisert. Oppfinnelsen tilveiebringer således også

en modifikasjon av prosess (c) som omfatter omsetning av en forbindelse med formel V, hvor den ene av Ra og Rb er hydrogen, metyl eller etyl og den andre er metyl eller etyl (fortrinnsvis Ra=Rb=metyl eller etyl) med et overskudd av en aldehyd med formel R.CHO (eller et hydrat, acetal eller hemiacetal derav)

i nærvær av en sur katalysator (så som en av de ovennevnte), hensiktsmessig ved en temperatur i området, f.eks. 10-80°C, og eventuelt i nærvær av et passende oppløsnings- eller fortynningsmiddel (så som et av de ovennevnte).

Utgangsmaterialene som herunder benyttes, kan fremstilles etter generelle fremgangsmåter som benyttes innen den organiske kjemi for fremstilling av strukturelt beslektede forbindelser. Aldehydene med formel III kan for eksempel oppnås etter fremgangsmåten vist i Reaksjonsskjerna 1. Det beskyttede fenol-derivatet med formel II kan for eksempel fremstilles ved bruk av fremgangsmåter som er analoge med prosess (b) ved å benytte et aldehyd analogt med III, men hvor fenolgruppen er blitt beskyttet med gruppenR". Dette aldehyd kan for eksempel fremstilles ved å gjennomføre fremgangsmåten i henhold til Reaksjonsskjerna 1 og utelate avspaltningen av beskyttelsesgruppen (ii).

De utgangsmaterialer med formel V som er nye, kan oppnås ved å benytte fremgangsmåter analoge med dem som er beskrevet i Europeisk patentsøknad, publikasjon nr. 94239, eller ved å benytte den syntesevei som fremgår av Eksempel 5.

De nødvendige Wittig-reagenser kan oppnås etter konvensjonelle fremgangsmåter, for eksempel ved behandling av de korresponderende fosfoniumhalogenider med en sterk base, så

som natriumhydrid, litiumdiisopropylamid, kalium-t-butoksyd eller butyllitium. De produseres i alminnelighet in situ like før den ovenfor nevnte kondensasjonsprosess (b) foretas.

Syrene med formel I kan også oppnås etter andre velkjente konvensjonelle fremgangsmåter, for eksempel ved basisk katalysert hydrolyse av de korresponderende estere, amider

eller nitriler.

Når det er behov for et salt av en forbindelse med formel I, kan det for eksempel oppnås ved omsetning med en passende base som gir et fysiologisk akseptabelt kation, eller på annen konvensjonell måte.

Er det behov for en optisk aktiv form av en forbindelse med formel I, kan en av de nevnte prosesser utføres med et passende optisk aktivt utgangsmateriale. Alternativt kan den racemiske form av en forbindelse med formel I omsettes med en optisk aktiv form av en passende organisk base, for eksempel efedrin, N,N,N-trimetyl(1-fenyletyl)ammoniumhydroksyd eller 1-fenyletyl-amin, hvorpå den diastereoisomere blanding av de oppnådde salt separeres på konvensjonell måte, for eksempel ved fraksjonert krystallisasjon fra et passende oppløsningsmiddel, for eksempel en (1-4C)alkanol, hvoretter den optisk aktive form av for-bindelsen med formel I kan frigjøres ved behandling med syre på konvensjonell måte, for eksempel ved bruk av en vandig mineralsyre, så som fortynnet saltsyre.

Mange av de her angitte mellomprodukter, for eksempel forbindelsene med formel II, III, IV og V, samt deres salter, er nye og skal omfattes av foreliggende oppfinnelse. Enkelte av mellomproduktene med formel II, spesielt de hvor X=Y=H, R"= metyl og R=isopropyl, sek-butyl, isobutyl eller t-butyl, har også TXA2~antagonistvirkninger.

Som tidligere nevnt er syrene med formel I antagonister av én eller flere av virkningene av TXA2, for eksempel noen av dens virkninger på blodplater, karsystemet og/eller lungene. Antagonismen kan demonstreres ved hjelp av én eller flere av de etterfølgende standardtester: - (a) Testmodellen utviklet av Piper et Vane (Nature, 1969, 223, 29-35) på strimler av kanin-aorta, hvor det som agonist benyttes en nylig fremstillet prøve av TXA2, generert ved tilsetning av arakidonsyre (25^ug), til citratholdig, blodplaterikt kaninplasma (250/ul), hvor blandingen får anledning til fullstendig aggregasjon i løpet av 9 0 sekunder før bruk; alternativt kan det TXA2-mimetiske middel kjent som U46619 (beskrevet av R. L. Jones et al. i "Chemistry, Biochemistry and Pharmacological Activity of Prostanoids", redigert av

S. M. Roberts&F. Scheinmann på side 211; Pergamon Press, 19 79), benyttes som agonist; (b) Blodplateaggregasjon basert på undersøkelsesmetodikken beskrevet av Born (Nature, 1962, 194, 927-929) som innebærer: (i) aggregering av humant, citratholdig, blodplaterikt plasma ved tilsetning av det TXA2-mimetiske middel U46619 slik at det frembringes en dose-responskurve; (ii) frembringelse av en dose-responskurve for U46619-stimulert blodplateaggregasjon i nærvær avøkende mengder testforbindelse (vanligvis i området 10 — 5 til 10 — 1 0 M) ; og (iii) beregning av en K -verdi som indikerer styrken av test-forbindelsens TXA2~antagonisme, basert på gjennomsnittet av flere konsentrasjoner, fra den beregnede 50 % responsverdi for U46619-aggregasjon med og uten nærvær av testforbindelse; og

(c) bronkokonstriksjonstest som innebærer måling av en testforbindelses inhibering av bronkokonstriksjon indusert i anestetiserte marsvin etter Konzett-Rossler (modifisert av Collier&James, Brit. J. Pharmacol., 1967, 3J1'283-307) ved intravenøs administrasjon av det TXA2-mimetiske middel U46619

og som innebærer:

(i) oppnåelse av en kumulativ dose-responskurve for U46619-indusert bronkokonstriksjon ved intravenøs administrasjon av konstante volumer av økende U46619-konsentrasjoner (0,2-4^ug/kg) i fysiologisk saltoppløsning, idet bronkokonstriksjonen uttrykkes som maksimum av det teoretisk oppnåelige når forsøks-dyret ikke tilføres luft; (ii) frembringelse av en kumulativ dose-responskurve for U46619-indusert bronkokonstriksjon i 30 minutters intervaller i 3 timer etter peroral dosering av testforbindelsen; og (iii) beregning av et dose-forhold for testforbindelsen (dvs. forholdet mellom den U46619-konsentrasjon som trengs for å for-årsake 50 % bronkokonstriksjon med og uten nærvær av testforbindelsen) som angir styrken av TXA2-antagonismen. Antagonismen av TXA2~virkning.ene på karsystemet kan demonstreres, for eksempel i rotter, på følgende måte: - (d) Hannrotter (Alderley Park-stamme) anestetiseres med natrium-pentobarbital og blodtrykket registreres i carotisarterien.

Det TXA2-mimetiske middel U46619 gis intravenøst i en dose på 5^ug/kg via vena jugularis for å frembringe enøkning på

20-30 mm Hg (2640-3940 pascal) i det systoliske blodtrykk. Fremgangsmåten gjentas to ganger for å sikre tilfredsstillende respons. En testforbindelse gis deretter enten intravenøst (via vena jugularis) eller peroralt (med en kanyle) direkte i mavesekken, hvorpå dyret utsettes for U46619 5 minutter etter dosering med testforbindelsen og deretter suksessivt hvert 10. minutt inntil den hypertensive virkning av U46619 ikke lenger blokkeres.

Antagonisme av TXA2-virkningene in vivo kan dessuten

vises ved å fastslå en testforbindelses virkninger på aggrega-sjonen av blodplater oppnådd etter administrasjon av testforbindelsen til et forsøksdyr, for eksempel kanin, rotte, marsvin eller hund, ved å bruke en lignende standardmetode som den beskrevet ovenfor under (a). Når det er tale om aggregasjon av blodplater fra hund, er det imidlertid nødvendig å benytte en terskelkonsentrasjon, som er fastslått på forhånd, av blodplate-aggregas jonsmidlet adenosin difosfat (ca. 0,4-1,2 x 10 ^M) sammen med det TXA2-mimetiske middel, U46619.

Ved å benytte de ovenfor angitte tester (a)-(c), er følgende representative resultater oppnådd med forbindelsene med formel I (X=Y=H) hvor, henholdsvis, (i) R er isopropyl;

(ii) R er t-butyl; eller (iii) R er sek-butyl; Test ( a), pA2(<±>0,05): (i), 7,71; (ii), 7,86; (iii) 7,80; Test (b), Kn: (i), 1,79 x 10~<8>M; (ii), 1,31 x 10~<8>M; -8 (iii) 1,34 x 10 M;

Test (c), dose-forhold: (i) >75; (ii), >110; (iii), >75;

2 timer etter peroral dosering med 0,0 5 mg/kg.

På samme måte, under bruk av fremgangsmåte (d) angitt ovenfor, ble følgende representative resultater oppnådd ved inhibering av U46619 indusert hypertensjon med forbindelsene med formel I, referert til ovenfor: -

forbindelse (i): >70 % inhibering 1 time etter peroral dosering med 0,1 mg/kg;

forbindelse (ii): >75 % inhibering 1 time etter peroral dosering med 0,1 mg/kg;

forbindelse (iii): >70 % inhibering 1 time etter peroral

dosering med 0,5 mg/kg.

Vanligvis viser andre forbindelser med formel I og II lignende TXA2-antagonist-egenskaper i én eller flere av de ovenfor nevnte tester, for eksemepl test (a) pA2>7,0; test (b) KQ: <1,0 x 10~7M; test (c) dose-forhold >5, 2 timer etter peroral dosering med 0,1 mg/kg og/eller test (d), signifikant inhibering av U46619-indusert hypertensjon minst én time etter peroral dosering med 5 mg/kg eller mindre.

Til sammenligning har den strukturelt nærstående forbindelse 5(Z)-7-([2,4,5-cis]-2-isopropyl-4-fenyl-1,3-dioksan-5-yl)heptensyre , beskrevet blant annet i Europeisk patent-søknad, publikasjon nr. 9 4 239, signifikant lavere TXA2~antagonist-virkning. Ved bruk av test (a) ovenfor, ga denne forbindelse således en pA2~verdi på 5,9.

De ovenfor angitte resultater indikerer de uventet over-legne TXA2-antagonistegenskaper som forbindelse I er i besit-telse av.

Som tidligere nevnt, kan syrene med formel I benyttes terapeutisk eller preventivt ved lidelser eller uheldige tilstander i varmblodige dyr, hvor det er ønskelig å antagonisere én eller flere av TXA2~virkningene. For dette formål vil vanligvis en syre med formel I bli gitt peroralt, rektalt, intra-venøst, subkutant, intramuskulært eller ved inhalasjon slik at pasienten tilføres en dose på for eksempel 0,01-5 mg/kg legems-vekt opp til 4 ganger pr. dag, avhengig av administrasjonsmåte, lidelsens grad og pasientens størrelse og alder.

Syrene med formel I vil i alminnelighet bli anvendt i form av et farmasøytisk akseptabelt preparat som omfatter en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som beskrevet ovenfor, sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynnings- eller bæremiddel. Preparatet kan for eksempel ha form av tabletter, kapsler, oppløsninger eller suspensjoner for peroral administrasjon; suppositorier for rektal administrasjon; sterile oppløsninger eller suspensjoner for intravenøs eller intramuskulær injeksjon; aerosol eller nebulisator-oppløsning eller suspensjon for inhalasjon eller ha form av et pulver sammen med farmasøytisk akseptable inerte faste fortynningsmidler, så som laktose, for innblåsing.

De farmasøytiske preparatene kan tilberedes på konvensjonell måte ved bruk av velkjente farmasøytisk akseptable fortynnings- og bæremidler. Tabletter og kapsler for peroral administrasjon kan det være hensiktsmessig å tilberede med et overtrekk av for eksempel celluloseacetat-ftalat, for å ned-sette kontakten mellom virkestoffet med formel I og mavesyrer.

Preparatene kan også inneholde ett eller flere kjente midler egnet for behandling av de sykdommer eller tilstander som skal behandles, for eksempel en kjent blodplateaggregasjons-inhibitor eller et hypolipidemisk middel, antihypertensivt middel, beta-adrenerg blokker eller et kardilaterende middel, kan også inngå i preparatet ved behandling av hjerte- eller kar-sykdommer. Som et annet eksempel kan et antihistamin, et steroid (så som beklometason dipropionat), natrium-"cromoglycate", en fosfodiesteraseinhibitor eller en beta-adrenerg stimulerende forbindelse, også inngå ved behandling av lungesykdommer.

Foruten deres anvendelse innen den terapeutiske medisin, utgjør syrene med formel I også verdifulle farmakologiske hjelpemidler ved utvikling og standardisering av testsystemer for vurdering av TXA2~effekter i forsøksdyr som katter, hunder, kaniner, aper, rotter og mus, ved utvikling av nye terapeutiske midler. Syrene med formel I kan på grunn av deres TXA2~virkninger også benyttes til å opprettholde levedyktigheten i blod og blodkar hos varmblodige dyr (eller deler derav) som undergår kunstig ekstrakorporal cirkulasjon, for eksempel under transplantasjoner av lemmer eller organer. Ved bruk til dette formål vil syren med formel I, eller et fysiologisk akseptabelt salt derav, i alminnelighet bli gitt slik at det oppnås en steady-state-konsentrasjon på 0,1-10 mg. pr. liter i blodet.

I de etterfølgende eksempler er, om intet annet er angitt: (i) inndampninger foretatt ved rotasjonsfordampning under vakuum; (ii) operasjoner foretatt ved romtemperatur, dvs. i området 18-26°C og under en atmosfære av en inert gass så som argon; (iii) hurtigkromatografi ("flash chromatography") og væske-kromatografi under middel trykk (MPLC) utført på Merck Kiesel-gel (Art. 9385) fra E. Merck, Darmstadt, Vest-Tyskland; (iv) utbytter bare gitt som illustrasjon og ikke nødvendigvis som det maksimalt oppnåelige; (v) proton NMR-spektra vanligvis bestemt ved 9 0 eller 200 MHz i CDCI3ved bruk av tetrametylsilan (TMS) som intern standard, og uttrykt som kjemiske skift (delta-verdier) i parts per million i forhold til TMS under bruk av de vanlige forkortelser for beskrivelse av hovedtopper, for eksempel: s, singlett;

m, multippel; t, triplett; br, bred; d, dublett;

(vi) alle sluttprodukter ble isolert som racemater.

Eksempel 1

En omrørt oppløsning av 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-t-butyl-4-o-metoksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre (1,026 g) i tørr tetrahydrofuran (THF) (5 ml) ble behandlet ved 4°C under argon med en oppløsning av litiumdifenylfosfid [fremstillet ved behandling av klordifenylfosfin (1,99 g) med litiummetall (252 mg) i tørr THF (10 ml)]. Blandingen ble omrørt ved 4°C i 5 minutter, deretter ved 50°C i 3 timer og så avkjølt til 10°C og heilt i en blanding av isvann (100 ml). Den vandige blanding ble vasket med eter (2 x 50 ml). Den vandige fasen ble surgjort til pH 5 med eddiksyre og ekstrahert med eter (3 x 50 ml). Ekstraktene ble vasket suksessivt med vann (2 x 50 ml) og mettet saltoppløsning (50 ml), tørket (MgSO^) og inndampet.

Den oppnådde olje ble renset ved MPLC under eluering med heksan/ etylacetat/eddiksyre (85:15:1 volum/volum) for å gi en olje som krystalliserte ved henstand og førte til 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-t-butyl-4-o-hydroksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre (0,859 g), smp. 95-98°C; NMR: 1,00 (9H, s); 1,62 (1H, m); 1,87 (1H, m); 2,33 (4H, m); 2,63 (1H, m); 3,87 (1H, dt, J=11, 1Hz); 4,11 (1H, dd, J=11, 1Hz); 4,37 (1H, s); 5,21 (1H, d, J=2Hz); 5,29 (1H, m) ; 5,44 (1H, m) ; 6,88 (3H, m) ; 7,18 (1H, m) ; 8,40 (1H, br); m/e 348 (M<+>).

Det nødvendige utgangsmateriale ble oppnådd som følger:

(i) En oppløsning av (4-o-metoksyfenyl)-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)acetaldehyd (15,8 g) i tørr THF (75 ml) ble tilsatt under argon til en omrørt, isavkjølt oppløsning av ylidet fremstillet fra (3-karboksypropyl)trifenylfosfonium-

bromid (51,48 g) og kalium-t-butoksyd (26,88 g) i tørr THF

(400 ml). Blandingen ble omrørt ved 4°C i 15 minutter og deretter ved romtemperatur i 1,5 timer og ble så helt over i isvann (1 liter). Den oppnådde blandingen ble vasket med 50 % volum/volum eter/heksan (2 x 250 ml) for å fjerne hovedmengden av nøytralt materiale. Den vandige fase ble surgjort til pH 5 med eddiksyre og ekstrahert med eter (4 x 300 ml). Ekstraktene ble vasket suksessivt med vann (3 x 150 ml) og mettet saltopp-løsning (2 x 100 ml), tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi under eluering med toluen/etylacetat/eddiksyre (80:20:2 volum/volum). Det oppnådde faststoff ble omkrystallisert fra 10 % etylacetat/heksan (250 ml) for å

gi 4(Z)-6-(4-o-metoksyfenyl-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)heksensyre (A) (13,0 g), smp. 99-101°C; NMR: 1,52 (3H, s); 1,54 (1H, m); 1,56 (3H, s); 1,8 0 (1H, m); 2,28 (4H, m); 2,49

(1H, m); 3,77 (1H, dd J=11, 1Hz); 3,82 (3H, s); 4,16 (1H, dm, J=11Hz); 5,28 (2H, m); 5,45 (1H, d, J=2Hz); 6,83 (1H, dd, J=7, 1Hz); 6,97 (1H, td, J=7, 1Hz); 7,22 (1H, td, J=8, 1Hz);

7,48 (1H, dm, J=8Hz).

(ii) En suspensjon av A (1,88 g) i 2,2-dimetylpropionaldehyd (5 ml) ble behandlet med p-toluensulfonsyre (5 mg). Blandingen ble så omrørt i 18 timer og deretter ble eter (50 ml) tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med 0,5M kaliumhydroksyd (4 x 25 ml). De kombinerte vandige ekstraktene ble surgjort til pH 5 (eddiksyre) og deretter ekstrahert med eter (3 x 50 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket suksessivt med vann (2 x 50 ml) og mettet saltoppløsning (50 ml), tørket (MgSO^) og inndampet. Residuet ble renset ved MPLC under eluring med heksan/etylacetat/eddiksyre (85:15:1, volum/volum). En klar olje ble oppnådd som krystalliserte ved henstand for å gi 4(Z)-6-([2 ,4,5-cis]-2-t-butyl-4-o-metoksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre (2,276 g), smp. 74-77°C; NMR: 0,98 (9H, s); 1,51 (1H, m); ,1,80 (1H, m); 2,27 (4H, m); 2,45 (1H, m); 3,80 (3H, s); 3,85 (1H, d m, J=11Hz); 4,02 (1H, dd, J=11, 1Hz); 4,37 (1H, s); 5,13 (1H,

d, J=2Hz); 5,27 (2H, m); 6,83 (1H, dd, J=7, 1Hz); 6,97 (1H, t d, J=7, 1Hz); 7,22 (1H, td,- J=7, 1,5Hz); 7,45 (1H, dd, J=7, 1 , 5Hz) .

Eksempel 2

Under bruk av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet

i Eksempel 1, men ved å gå ut fra 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-sek-butyl-4-o-metoksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre og utføre omsetningen med litiumdifenylfosfid ved romtemperatur i 16

timer etter innledende omrøring ved 4°C, ble 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-sek-butyl-4-o-hydroksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksen-

syre oppnådd i 24 % utbytte som en olje som langsomt krystalliserte til et faststoff, smp. 62-63°C; NMR: 0,94 (3H, t, J=7Hz); 1,02 (3H, 2d, J=6Hz); 1,26 (1H, m); 1,65 (3H, m); 1,87 (1H, m); 2,33 (4H, m); 2,66 (1H, m); 3,88 (1H, dm, J=11Hz); 4,10 (1H, dd, J=11, 1,5Hz); 4,62 (1H, 2d, J=3Hz); 5,21 (1H, d, J=2Hz); 5,27 (1H, m); 5,43 (1H, m); 6,87 (3H, m); 7,17 (1H, m); m/e 348 (M<+>).

Det nødvendige utgangsmaterialet ble i det vesentlige fremstillet som i Eksempel 1 ved å gå ut fra 2-metylbutyraldehyd i stedet for 2,2-dimetylpropionaldehyd og ble oppnådd som en gul olje i 47 % utbytte; NMR: 0,94 (3H, t, J=7Hz); 1,02 (3H, 2d, J=7Hz); 1,27 (1H, m); 1,61 (3H, m); 1,82 (1H, m); 2,30 (4H, m); 2,48 (1H, m); 3,80 (3H, s); 3,98 (1H, dm, J=11Hz); 4,05 (1H,

dd, J=11, 1Hz); 4,63 (1H, 2d, J=3Hz); 5,17 (1H, br s); 5,29

(2H, m); 6,83 (1H, br d, J=8Hz) ; 6,98 (1H, td, J=7, 1Hz);

7,23 (1H, m); 7,45 (1H, dd, J=8, 1Hz).

Eksempel 3

Under bruk av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet

i Eksempel 1, men ved å gå ut fra 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-isobutyl-4-o-metoksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre og utføre omsetningen med litiumdifenylfosfid ved 4 5°C i 5 timer etter innledende omrøring ved 4°C og bruk av toluen/etylacetat/eddiksyre (80:20:2 volum/volum) som MPLC-elueringsmiddel, ble det oppnådd 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-isobutyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre som en blekgul olje i 90 % utbytte;

NMR: 0,95 (6H, d, J=7Hz); 1,65 (3H, m); 1,87 (2H, m); 2,31

(4H, m); 2,62 (1H, m); 3,88 (1H, dm, J=11Hz); 4,09 (1H, dd, J=11, 1Hz); 4,79 (1H, t, J=5Hz); 5,21 (1H, d, J=2Hz); 5,36

(2H, m); 6,88 (3H, m); 7,20 (1H, m); m/e 348 (M<+>).

Det nødvendige utgangsmaterialet ble i det vesentlige fremstillet som i Eksempel 1, ved å gå ut fra 3-metylbutyraldehyd og bruk av toluen/etylacetat/eddiksyre (80:20:2 volum/ volum) som elueringsmiddel ved hurtigkromatografi av det rå produkt, og ble oppnådd som en olje i 64 % utbytte;

NMR: 0,94 (6H, d, J=6Hz); 1,60 (3H, m); 1,87 (2H, m); 2,26

(4H, m); 2,42 (1H, m); 3,80 (3H, m); 3,91 (1H, dm, J=11Hz); 4,02 (1H, dd, J=11, 1Hz); 4,83 (1H, t, J=5Hz); 5,17 (1H, d, J=2Hz); 5,26 (2H, m); 6,83 (1H, dd, J = 7, 1Hz); 6,97 (1H, td, J=7, 1Hz); 7,22 (1H, td, J = 7, 1Hz); 7,43 (1H, dd, 3=1, 1Hz).

Eksempel 4

En oppløsning av 4 (Z)-6-([2,4,5-cis]-2-isopropyl-4-o-metoksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre (740 mg) i tørr 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-(lH)-pyrimidinon (DMPU) (5 ml) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av natriumtioetoksyd (1,07 g) i tørr DMPU (30 ml) ved 140°C under argon. Blandingen ble omrørt i 1 time, avkjølt til romtemperatur og helt over i vann (100 ml). Den vandige blandingen ble vasket med diklormetan (2 x 50 ml), surgjort til pH 3 med 2M saltsyre og ekstrahert med eter (3 x 50 ml). Ekstraktene ble vasket suksessivt med vann (2 x 50 ml) og mettet saltoppløsning (50 ml), tørket (MgSO^) og inndampet. Den gjenværende olje ble renset ved MPLC under eluering med heksan/etylacetat/eddiksyre (85:15:1, volum/volum) for å gi 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-hydroksyfenyl-2-isopropyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre som en blekgul olje som langsomt krystalliserte og ga et faststoff (0,516 g) med smp. 69-71°C; NMR: 1,02 (3H, d, J=7Hz); 1,04 (3H, d, J=7Hz); 1,6 5 (1H, m); 1,9 2 (2H, m); 2,31 (4H, m); 2,6 5 (1H, m); 3,88 (1H, dm, J=11Hz); 4,10 (1H, dd, J=11, 1Hz); 4,55 (1H, d, J=3Hz); 5,22 (1H, d, J=2Hz); 5,28 (1H, m); 5,44 (1H, m); 6,88 (3H, m); 7,17 (1H, m); 8,31 (1H, b); m/e 335 (M<+>+ H).

Det nødvendige utgangsmaterialet ble oppnådd som følger:

(i) En oppløsning inneholdende (4,5-cis)-5-allyl-4-o-metoksy-fenyl-2,2-dimetyl-1,3-dioksan (51,6 g), vann (120 ml) og 2M saltsyre (5,0 ml) i THF (400 ml) ble under omrøring oppvarmet til 70°C i 2 timer. Blandingen ble helt over i vann (1 liter)

og deretter ekstrahert med eter (3 x 500 ml). De kombinerte

ekstraktene ble vasket med vann (2 x 250 ml), deretter med saltvann (2 x 250 ml), tørket (MgS04) og inndampet for å gi erytro-2-allyl-1-o-metoksyfenyl-1,3-propandiol (B) som et krystallinsk faststoff (43,69 g), smp. 59-60°C. (ii) p-toluensulfonsyre (10 mg) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av B (7,0 g) i en blanding av isobutyraldehyd (3,15 ml) og trimetylortoformiat (4,48 ml). Blandingen ble omrørt i 18 timer og deretter tilsatt eter (100 ml). Opp-løsningen ble vasket suksessivt med mettet natriumbikarbonat-oppløsning (2 x 50 ml) og mettet saltvann (2 x 50 ml) og deretter tørket (MgSO^) og inndampet. Den oppnådde olje ble renset ved hurtigkromatografi under eluering med toluen for å gi [2,4,5-cis]-5-ally1-2-isopropy1-4-o-metoksyfenyl-1,3-dioksan som en klar olje (C) (4,90 g); NMR (90 MHz): 1,03 (6H, d, J=7Hz); 1,79 (3H, m); 2,31 (1H, m); 3,82 (3H, s); 4,01 (1H, dm, J=11Hz); 4,12 (1H, dd, J=11, 1,5Hz); 4,55 (1H, d, J = 3Hz); 4,90 (2H, m); 5,18 (1H, or s); 5,57 (1H, m); 6,81 (1H, dd, J=7, 1,5Hz); 6,97 (1H, td, J=7, 1,5Hz); 7,23 (1H, td, J=7, 1,5Hz); 7,47 (1H, dd, J=7, 2Hz). (iii) Ozon ble ledet gjennom en oppløsning av C (4,61 g) i diklormetan (120 ml) ved -78°C inntil utvikling av en permanent blåfarve. Oppløsningen ble deretter spylt med argon inntil farveløshet. En oppløsning av trifenylfosfin (6,56 g) i diklormetan (20 ml) ble tilsatt og blandingen hensatt ved romtemperatur over natten. Etter fordampning av oppløsningsmidlet ble den gjenværende, blakkede olje renset ved hurtigkromatografi under eluering med diklormetan for å gi ([2,4,5-cis]-2-isopropyl-4-o-metoksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)acetaldehyd som en klar olje (D) (3,70 g); NMR (90 MHz): 1,00 (6H, d, J=7Hz); 1,91 (1H, m) ; 2,50 (3H, m) ; 3,80 (3H, s) ; 4,02 (2H, s) ; 4,50 (1H, d, J=4Hz); 5,13 (1H, br s); 6,75-7,50 (4H, m); 9,50 (1H, s). (iv) En oppløsning av D (1,39 g) i tørr THF (20 ml) ble under omrøring og isavkjøling under argon tilsatt til en oppløsning av ylidet fremstillet fra (3-karboksypropyl)-trifenylfosfonium-bromid (5,4 g) og kalium-t-butoksyd (2,78 g) i tørr THF (4 0 ml). Blandingen ble omrørt i 1 time ved 4°C og deretter over natten ved romtemperatur, hvorpå den ble helt over i is-vann (100 ml). Den vandige blanding ble vasket med 50 % volum/volum eter/heksan for å fjerne hovedmengden av det nøytrale materialet. Etter surgjøring til pH 3 ble den vandige fase ekstrahert med eter (3 x 50 ml). Ekstraktene ble vasket suksessivt med vann (2 x 50 ml) og mettet saltvann (50 ml) og deretter tørket (MgS04) og inndampet. Den oppnådde gule olje ble renset ved MPLC under eluering med heksan/etylacetat/eddiksyre (85:15:1 volum/volum) for å gi 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-isopropyl-4-o-metoksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre som en klar olje (0,993 g); NMR: 1,02 (3H, d, J=7Hz); 1,04 (3H, d, J=7Hz); 1,57 (1H, m); 1,90 (2H, m); 2,31 (4H, m); 2,48 (1H, m); 3,80 (3H, s); 3,90 (1H, dm, J=11Hz); 4,05 (1H, dd, J=1Hz); 4,55 (1H, d, J=3,5Hz); 5,16 (1H, d, J=2Hz); 5,29 (2H, m); 6,83 (1H, dd, J=7, 1Hz); 6,97 (1H, td, J=7, 1Hz); 7,23 (1H, td, J=7f1,5Hz); 7,46 (1H, dd, J=7, 1,5Hz).

Eksempel 5

En blanding inneholdende 4(Z)-6-(4-[5-fluor-2-hydroksyfenyl]-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)heksensyre (423 mg), isobutyraldehyd (3 ml) og p-toluensulfonsyre (2 mg) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Hele reaksjonsclandingen ble renset ved hurtigkromatografi under eluering med heksan/etylacetat/eddiksyre (85:15:2, volum/volum) for å gi 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-[5-fluor-2-hydroksyfenyl]-2-isopropyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre (4 01 mg) som en farveløs olje;

NMR: 0,98 (3H, d, J=7Hz) ; 1,02 (3H, d, J = 7Hz) ; 1,5-2,7 (8H, m) ; 3,9 (1H, dm, J=12Hz); 4,1 (1H, dd, J = 12, 1Hz); 4,5 (1H, d, J=4Hz); 5,15 (1H, d, J=3Hz); 5,2-5,6 (2H, m); og 6,6-7,3 (3H, m).

Utgangssyren ble oppnådd som følger:

(i) trietylamin (42 ml) ble under omrøring og avkjøling under argonatmosfære tilsatt til en oppløsning som inneholdt 5-fluor-2-metoksybenzaldehyd (23,1 g) [fremstillet som et hvitt faststoff, smp. 41-4 3°C analogt med den fremgangsmåte som er beskrevet i US-patent Ser.nr. 4367234 ] og vannfri sinkklorid (45 g) i tørr diklormetan (250 ml) med en hastighet som bevirket at reaksjonstemperaturen ikke overskred 25°C. Omrøringen ble fortsatt i 15 timer, hvorpå blandingen ble surgjort til pH 2 med 2M saltsyre og ekstrahert med etylacetat (3 x 150 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med mettet saltvann (6 x 100 ml) og ekstrahert med mettet oppløsning av natriumhydrogenkarbonat (4 x 6 0 ml). De kombinerte vandige ekstraktene ble vasket med etylacetat (50 ml), surgjort til pH 2 med konsentrert saltsyre og ekstrahert med etylacetat (4 x 100 ml). Ekstraktene ble vasket med mettet saltvann (6 x 50 ml), tørket (MgSO^) og inndampet for å gi tetrahydro-2-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-5-okso-3-furankarboksylsyre (40 g) som en oljeaktig blanding (E) av [2,3-cis] og [2,3-trans]-diastereomerer (39:61 ifølge høytrykks væskekromatografisk [HPLC] analyse); NMR: 2,93 (2H, d, J=8Hz); 3,44 (1H, m); 3,88 (3H, s); 5,82 (1H, d, J=5, 7Hz); og 7,10 (3H, m). (ii) Den diastereomere blanding E (35 g) ble tilsatt til en oppløsning fremstillet av konsentrert svovelsyre (68 ml) og vann (83 ml). Blandingen ble hurtig omrørt i 72 timer og under avkjøling tilsatt vann (160 ml), hvorpå blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 150 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med mettet saltvann (6 x 100 ml), tørket (MgSO^) og inndampet for å gi tetrahydro-2-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-5-okso-3-furankarboksylsyre som et hvitt faststoff (26,4 g;

14:86 [2,3-cis]- til [2,3-trans]-diastereomerer ifølge HPLC). Omkrystallisasjon fra toluen ga en ytterligere anrikning av [2,3-trans]-isomeren (20,7 g; 8:92 cis:trans). Det omkrystal-liserte materialet ble tilsatt til en oppløsning fremstillet av svovelsyre (41 ml) og vann (95 ml). Blandingen ble oppvarmet til 60°C i 2,5 timer og deretter tilsatt vann (100 ml), hvoretter blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml).

De kombinerte ekstraktene ble vasket med mettet saltvann (6 x 100 ml), tørket (MgS04) og inndampet for å gi [2,3-trans]-tetrahydro-2-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-5-okso-3-furankarboksyl-syre som et hvitt faststoff (F) (20 g; inneholdende 2 % vekt/ vekt [2,3-cis]-diastereomer ifølge HPLC analyse).

(iii) En oppløsning av boran-tetrahydrofuran-kompleks (115 ml, 1M i tetrahydrofuran) ble tilsatt til en omrørt, isavkjølt opp-løsning av F (19,3 g) i tørr THF (100 ml) under argonatmosfære. Blandingen fikk anta romtemperatur og omrøringen ble fortsatt

i 18 timer. Vann (40 ml) ble forsiktig tilsatt under avkjøling og oppløsningsmidlet fjernet ved fordampning. Residuet ble oppløst i etylacetat (100 ml). Den oppnådde oppløsning ble vasket suksessivt med mettet kaliumkarbonatoppløsning (20 ml)

og mettet saltvann (50 ml) og deretter tørket (MgSO^) og inndampet for å gi [4,5-trans]-tetrahydro-5-(5-fluor-2-metoksy-fenyl)-4-hydroksymetylfuran-2-on som en olje (G) (20,5 g);

NMR: 2,5-2,8 (3H, m); 3,6-4,0 (5H, m); 5,57 (1H, d, J=5,5Hz);

og 6,68-7,06 (3H, m).

(iv) En oppløsning av diisobutylaluminiumhydrid (114 ml, 1,5M

i toluen) ble tilsatt i løpet av 4 5 minutter til en omrørt blanding inneholdende G (20,2 g), tørr toluen (90 ml) og tørr 1,2-dimetoksyetan (22 ml) ved -70°C under argon. Omrøringen ble fortsatt i 2 timer. Metanol (3 ml) ble deretter tilsatt, hvorpå blandingen fikk anta romtemperatur. Mettet saltvann (120 ml) og etylacetat (300 ml) ble tilsatt, hvoretter uløselig materiale ble frafiltrert. Det organiske lag ble fraskilt og det vandige lag ekstrahert med etylacetat (100 ml). De samlede etylacetatfraksjonene ble vasket med mettet saltvann (2 x 100 ml) tørket (MgSO^) og inndampet. Den gjenværende olje ble renset ved hurtigkromatografi under eluering med petroleter (kp. 40-60°C)/etylacetat (1:4 volum/volum), for å gi [2,3-trans]-tetrahydro-2-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-5-hydroksy-3-hydroksy-metylfuran som et hvitt faststoff (H) (9,2 g); NMR: 1,75-2,45 (3H, m); 3,65-4,05 (2H, m); 3,85 (3H, s); 4,45 (1H, t, J=4Hz); 5,25 (1H, d, J=3Hz); 5,65 (2H, br s) og 6,86-7,23 (3H, m).

(v) En blanding inneholdende (3-karboksypropyl)trifenyl-fosfoniumbromid (49,8 g) , kalium-t-butoksyd (26,0 g) og tørr toluen (300 ml) ble omrørt ved 80°C i 30 minutter under argon og fikk deretter avkjøles til romtemperatur. En oppløsning av H (7,0 g) i tørr tetrahydrofuran (40 ml) ble tilsatt og omrøringen fortsatt i 1 time. Vann (140 ml) ble tilsatt under is/vann-kjøling, og blandingen ble vasket med etylacetat (3 x 60 ml). Den vandige fase ble surgjort til pH 5 med oksalsyre og ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). Ekstraktene ble samlet, fast materiale frafiltrert og filtratet inndampet. Residuet ble blandet med eter (100 ml) og gjenværende faststoff frafiltrert.Filtratet ble deretter ekstrahert med en mettet oppløsning av natriumhydrogenkarbonat (3 x 100 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med etylacetat (100 ml). Den vandige fase ble deretter surgjort til pH 5 med oksalsyre og ekstrahert med etylacetat

(3 x 100 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med mettet

saltvann (150 ral), tørket (MgSO^) og inndampet for å gi erytro-4(Z)-8-hydroksy-7-hydroksymetyl-8-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-oktensyre i form av en olje (I) (9,0 g); NMR: 1,8-2,6 (7H, rn); 3,75 (2H, m); 3,78 (3H, s); 5,2-5,5 (3H, m); 6,2 (3H, br s) og 6,7-7,3 (3H, m).

(vi) En blanding av I (6,3 g), p-toluensulfonsyre (5 mg) og 2,2-dimetoksypropan (40 ml) fikk stå i 16 timer ved romtemperatur. Trietylamin (3 dråper) ble tilsatt og oppløsningsmidlet for-dampet. Den gjenværende olje ble renset ved hurtigkromatografi under eluering med toluen/etylacetat/eddiksyre (85:15:2, volum/volum) for å gi 4(Z)-6-(4-[5-fluor-2-metoksyfenyl]-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)heksensyre som en farveløs olje (J) (6,4 g); NMR: 1,45 (3H, s); 1,48 (3H; s); 1,6-2,5 (7H, m); 3,74 (3H, s); 3,62-3,78 (1H, dm, J=11Hz); 4,02-4,13 (1H, dm, J=11Hz); 5,05-5,38 (2H, m); 5,3 (1H, d, J=3Hz) og 6,6-7,15

(3H, m).

(vii) Etantiol (4,4 ml) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (2,62 g, 50 % vekt/vekt dispersjon i mineralolje)

i DMPU (80 ml) ved 0°C under argon. Etter 1 time ble blandingen oppvarmet til 85°C og deretter avkjølt til romtemperatur. En oppløsning av J (3,52 g) i DMPU (20 ml) ble tilsatt og blandingen oppvarmet til 8 5°C i 2 timer. Den avkjølte blanding ble helt over i isvann (160 ml) og ekstrahert med diklormetan

(2 x 100 ml). Det vandige lag ble surgjort til pH 3 med 2M saltsyre og ekstrahert med eter (3 x 150 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket suksessivt med vann (2 x 100 ml) og mettet saltvann (100 ml), deretter tørket (MgS04) og inndampet. Den gjenværende olje ble renset ved hurtigkromatografi under eluering med toluen/etylacetat/eddiksyre (80:20:2 volum/volum) for å gi 4(Z)-6-(4-[5-fluor-2-hydroksyfenyl]-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)heksensyre som en farveløs olje (2,62 g);

NMR: 1,5 (3H, s); 1,55 (3H, s); 2,2-2,8 (7H, m); 3,8 (1H, dd, J=12, 1,5Hz); 4,1 (1H, dm, J=12Hz); 5,1-5,6 (2H, m); 5,4 (1H,

d, J=3Hz) og 6,7-7,3 (3H, m).

Eksempel 6

Under bruk av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet

i Eksempel 5, men ved anvendelse av et overskudd av 2,2-dimetylpropionaldehyd i stedet for isobutyraldehyd, ble det oppnådd 4 (Z)-6-([2,4,5-cis]-4-[5-fluor-2-hydroksyfenyl-2-alfa,alfa-dimetylpropyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre som en farveløs olje

i 81 % utbytte; partiell NMR: 6,62 (m, 3 aromatisk H); 4,35

(1H, s, dioksan-C2); 5,15 (1H, d, J=2Hz, dioksan-C4); 1,0

(9H, s, CH3.C).

Eksempel 7

Under bruk av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet

i Eksempel 1, men ved å gå ut fra (-)-4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-t-buty1-4-o-metoksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre ble det oppnådd (-)-4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-t-butyl-4-o-hydroksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre i 86 % utbytte som et krystallinsk faststoff, smp. 117-118°C. Ytterligere omkrystallisasjon fra 10 % volum/volum, etylacetat/heksan ga et materiale med smp. 118-119°C [a]D^ - 166,9° (c, 1,0, metanol), med et NMR-spektrum som i det vesentlige var identisk med spekteret for det korresponderende racemat (Eks. 1); m/e 348 (M<+>).

Det nødvendige utgangsmaterialet ble oppnådd som følger:

(i) Fast kalium-t-butoksyd (4,48 g) ble tilsatt under argon til en omrørt isavkjølt blanding av (3-karboksypropyl)trifenyl-fosfoniumbromid (6,44 g) og (-)-[2,3-trans]-tetrahydro-5-hydroksy-3-hydroksymetyl-2-o-metoksyfenylfuran (A) (2,24 g) i 'tørr THF (75 ml). Blandingen ble omrørt i 15 minutter ved 4°C og deretter i 1 time ved romtemperatur, hvorpå den ble helt over i is-vann (150 ml). Den oppnådde blanding ble vasket med eter (2 x 50 ml) for å fjerne hovedmengden av det nøytrale materialet. Den vandige fase ble surgjort til pH 4 med 1M saltsyre og ekstrahert med eter (1 x 100 ml, 2 x 50 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket suksessivt med vann (2 x 50 ml) og mettet saltvann (2 x 50 ml) og deretter tørket (MgSO^) og inndampet. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi under eluering med eter/heksan/eddiksyre (80:20:1 volum/volum) for å gi (-)-erytro-4(Z)-8-hydroksy-7-hydroksymetyl-8-o-metoksyfenyl-4-oktensyre 2 2 (B) som en farveløs olje (2,76 g);[a]D~68,3 (c, 1,1, metanol); NMR: 1,92 (1H, m); 2,0-2,6 (6H, m); 3,67 (2H, m); 3,82 (3H, s); 5,21 (1H, d, J=5Hz); 5,37 (2H, m); 6,87 (1H, dd, J=8, 1Hz); 6,98 (1H, td, J=7, 1Hz); 7,25 (1H, m); 7,42 (1H, dd, J=7, 1Hz); m/e 294 (M<+>). (ii) En oppløsning av B (2,57 g) i 2,2-dimetoksypropan (8,5 ml) ble behandlet med "Amberlyst"-15 (Rohm and Haas Company) sterk sur, makroretikulær ionebytter-harpiks (0,5 g) og blandingen omrørt i 2,5 timer ved romtemperatur. Faststoffet ble fjernet ved filtrering og vasket med eter (10 ml). Filtrat og vaske-oppløsninger ble konsentrert under vakuum og residuet renset ved MPLC under eluering med heksan/etylacetat/eddiksyre (80:20:1 volum/volum). Det ble oppnådd en klar olje som langsomt krystalliserte for å gi (-)-4(Z)-6-(4-o-metoksyfenyl-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)heksensyre (C) (2,48 g) . Omkrystallisasjon fra heksan ga et faststoff med smp. 71-73°C; [a]jP -145,5° (c, 1,1, metanol); NMR-spekteret var i det vesentlige identisk med spekteret for det korresponderende racemat (forbindelse A i Eksempel 1); (iii) En suspensjon av C (1,00 g) i 2,2-dimetylpropionaldehyd (2 ml) ble behandlet med "Amberlyst"-15 ionebytter-harpiks (0,1 g) og blandingen omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Eter (10 ml) ble tilsatt og faststoffet frafiltrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum og residuet renset ved MPLC ved bruk av heksan/etylacetat/eddiksyre (85:15:1 volum/volum) som eluent. Den oppnådde klare olje krystalliserte langsomt for å gi (-)-4-(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-t-buty1-4-o-metoksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre (0,99 g), smp. 101-105°C, [a]o<3>-162,8° (c, 1,0, metanol); NMR-spekteret var i det vesentlige identisk med spekteret for det korresponderende racemat (beskrevet under del (ii) i Eksempel 1); m/e 363 (M<+>+H).

Furanderivatet A ble selv oppnådd som følger:

(iv) En oppløsning av d-efedrin (61,2 g) i varm etylacetat (150 ml) ble tilsatt til en oppløsning av [2,3-trans]-tetra-hydro-2-o-metoksyfenyl-5-okso-3-furankarboksylsyre (87,6 g) i varm etylacetat (350 ml). Blandingen fikk anta romtemperatur i løpet av 2 timer og det resulterende krystallinske salt ble fra filtrert for å gi 62 g fast materiale med [ a]^ + 40,2° (metanol). Materialet ble omkrystallisert to ganger fra etylacetat for å gi 48 g optisk rent faststoff [cx]d<5><+>50,3° (metanol). Faststoffet ble tilsatt til etylacetat (1 liter) og 2M saltsyre (150 ml). Etylacetatlaget ble vasket med saltvann (2 x 100 ml) inntil vaskeoppløsningene hadde pH 2-3 og deretter tørket (MgS04) og inndampet. Residuet ble oppløst i kokende toluen (200 ml). Uløselig materiale ble fjernet ved varm-filtrering. Filtratet fikk deretter avkjøles for å gi (+)-[2,3-trans]-tetrahydro-2-o-metoksyfenyl-5-okso-3-furankarboksylsyre (D) (27,4 g)[a]D + 33,0° (metanol). Omkrystallisasjon fra toluen ga et materiale med [o]d<5>+ 33,8° (metanol), smp. 125-127°C (dekomponering), som ved omdannelse av en liten prøve til (-)-amylesteren og undersøkelse av 1 3C-NMR-spekteret viste seg å være >98 % optisk rent. (v) En oppløsning av D (9 7,5 g) i tørr tetrahydrofuran (150 ml) ble avkjølt til 15°C og behandlet med en oppløsning av boran i tetrahydrofuran (500 ml, av en 1M oppløsning), hvorunder temperaturen ble holdt ved 20-25°C. Etter 30 minutter var reaksjonen over (ifølge TLC-analyse) og vann (200 ml) ble tilsatt langsomt for å dekomponere boranoverskuddet. Blandingen ble konsentrert under vakuum og residuet blandet med etylacetat (500 ml). Det organiske lag ble vasket suksessivt med mettet kaliumkarbonatoppløsning (2 x 100 ml) og mettet saltvann, tørket (MgSO^) og inndampet for å gi [4,5-trans]-tetrahydro-4-hydroksy-metyl-5-o-metoksyfenylfuran-2-on (E) som en viskøs olje (81,8 g) 25 o med [a]o~14,2 (metanol) og et tilfredsstillende NMR-spektrum (dco-aceton): 2,6 (3H, m); 3,7 (2H, m); 3,8 (3H, s); 4,1 (1H, br); 5,55 (1H, m); 6,8-7,5 (4H, m). (vi) En oppløsning av E (oppnådd ovenfor) i 1,2-dimetoksyetan (150 ml) og tørr toluen (500 ml) ble avkjølt under nitrogen-atmosfære til -6 0°C. En toluenoppløsning av diisobutylaluminium-, hydrid (672 ml av en 1,23M oppløsning) ble deretter langsomt tilsatt. Etter 30 minutter ble reaksjonen avbrutt ved tilsetning av metanol (50 ml), hvorpå blandingen fikk anta romtemperatur. 2M saltsyre (1 liter) og etylacetat (500 ml) ble deretter tilsatt og blandingen omrørt. Den vandige fase ble fraskilt og ekstrahert med etylacetat (2 x 500 ml). Etylacetat- fasen og ekstraktene ble kombinert, tørket (MgSO^) og inndampet. Den gjenværende olje ble løst opp i varm toluen (500 ml). Den oppnådde oppløsning ga ved avkjøling (-)-[2,3-trans]-tetra-hydro-5-hydroksy-3-hydroksymetyl-2-o-metoksyfenylfuran (A) som et hvitt faststoff (63,3 g) [aj^<5>- 24,2° (metanol), smp. 110-111°C; NMR: 1,5-2,4 (3H, m); 3,4-4,0 (2H, m); 3,8 (3H, s); 4,2-4,8 (2H, br); 5,25 (1H, m); 5,6 (1H, m); 6,9-7,9 (4H, m). [2,3-trans]-tetrahydro-2-o-metoksyfenyl-5-okso-3-furan-karboksylsyre nødvendig for (iv) ble oppnådd som følger: (a) Ravsyreanhydrid (22 g), o-metoksybenzaldehyd (20 g) og vannfri sinkklorid (44 g) ble tilsatt til diklormetan (tørket over aluminium, 200 ml) og blandingen omrørt under argon. Trietylamin (41 ml) ble tilsatt til den isavkjølte blanding i løpet av 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved 20-25°C i 18 timer, hvorpå saltsyre (2M, 130 ml) og etylacetat (200 ml) ble tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt i 5 minutter. Den vandige fase ble fraskilt og ekstrahert med etylacetat (150 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med mettet saltvann (50 ml) og deretter ekstrahert med mettet natriurnbikarbonatoppløsning (3 x 200 ml) . De kombinerte vandige ekstraktene ble vasket med etylacetat og deretter surgjort til pH 2 med konsentrert saltsyre. Oljen som utskiltes ble ekstrahert over i etylacetat (2 x 150 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med mettet saltvann (4 x 50 ml) inntil de var fri for syre og ble deretter tørket (MgSO^) og inndampet. Toluen

(300 ml) ble tilsatt til residuet og blandingen destillert

under atmosfæretrykk inntil det gjenværende materiale antok 110°C. Etter avkjøling til 20°C ble tetrahydro-2-o-metoksyfenyl-5-okso-3-furankarboksylsyre fraskilt som et krystallinsk hvitt faststoff (27,2 g, 78 %) (smp. 106°C), som ved NMR viste seg å være en blanding av [2,3-cis]- og [2,3-trans]-isomerer: 2,8-3,0 (2H, m); 3,1-3,6 (1H, m); 3,8 (3H, s); 5,82 (J H, d), [trans], 5,95 (J H, d), [cis], 6,8-7,5 (4H, m).

(b) En blanding av [2,3-cis]- og [2,3-trans]-tetrahydro-2-o-metoksyfenyl-5-okso-3-furankarboksylsyre (188,6 g) ble tilsatt til en isavkjølt oppløsning av konsentrert svovelsyre (320 ml)

i vann (480 ml) og omrørt ved 20-25°C i 18 timer. Vann (800 ml) ble deretter tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat

(2 x 750 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann (4 x 500 ml) inntil de var fri for syre og ble deretter tørket (MgSO^) og inndampet til et lite volum. Toluen (1 liter) ble tilsatt og destillasjonen fortsatt ved atmosfæretrykk inntil det gjenværende materialet nådde en temperatur på 110°C. Etter avkjøling ble [2,3-trans]-tetrahydro-2-o-metoksyfenyl-5-okso-3-furankarboksylsyre fraskilt som et hvitt krystallinsk faststoff (169,5 g, 90 %), smp. 133-134°C; NMR: 2,8-3,0

(2H, d); 3,3-3,6 (1H, m); 3,8 (3H, s); 5,82 (1H, d); 6,8-7,4 (4H, m).

Claims (7)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en heksensyre med formel I

hvor R er forgrenet alkyl med 3-5 karbonatomer; den ene av X og Y er hydrogen eller fluor og den andre er hydrogen; og hvor gruppene i 2-, 4- og 5-stillingene har cis-relativ stereokonfigurasjon; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at(a) et fenolderivat med formel II

hvor R" er en passende beskyttelsesgruppe, befris for beskyttelsesgruppen;(b) et aldehyd med formel III

omsettes med et Wittig-reagens med formel R^P^CH. (CH^) 2' <~ ®2 M+ hvor R^ er (1-6C)alkyl eller aryl og M <+> er et kation;(c) et erytro-diol med formel IV

hvor den ene av Q 1 og Q 2 er hydrogen og den andre er hydrogen eller en gruppe med formel -CRa.Rb.OH, hvor Ra og Rb er like eller forskjellige (1-4C)alkyl, omsettes med et aldehyd med formel R.CHO, eller med et acetal, hemi-acetal eller hydrat derav; eller(d) en forbindelse med formel V

hvor den ene av Ra og Rb er hydrogen, metyl eller etyl og den andre er metyl eller etyl, omsettes med et overskudd av et aldehyd med formel R.CHO, eller med et acetal, hemi-acetal eller hydrat derav, i nærvær av en sur katalysator; hvorpå, når det er behov for en optisk aktiv form av en forbindelse med formel I, utføres en av de tidligere nevnte fremgangsmåter med et optisk aktivt utgangsmateriale, eller spaltes en racemisk form av en forbindelse med formel I på konvensjonell måte; og når det er behov for et farmasøytisk akseptabelt salt, omsettes en forbindelse med formel I med den passende base for å gi et farmasøytisk akseptabelt kation.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved fremstilling av en forbindelse hvor R er valgt fra isopropyl, isobutyl, sek-butyl og t-butyl.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved fremstilling av en forbindelse hvor X er hydrogen og Y er hydrogen eller fluor.

4. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved fremstilling av en forbindelse hvor R er isopropyl, isobutyl, sek-butyl eller t-butyl, og X og Y er hydrogen; og hvor gruppene i dioksanringens 2-, 4- og 5-stillinger har cis-relativ stereokonfigurasjon; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

5. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-4, karakterisert ved fremstilling av 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-t-butyl-4-o-hydroksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

6. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-5, karakterisert ved fremstilling av et salt som er valgt fra alkalimetall-, jordalkalimetall-, aluminium-og ammoniumsalter, og fra salter med organiske aminer og kvartære baser som danner fysiologisk akseptaole kationer.

7. En ny forbindelse, karakterisert ved formel II,

hvor R er isopropyl, sek-butyl, isobutyl eller t-butyl; R^ er (1-6C)alkyl; og X og Y er hydrogen; eller et salt derav.