HU198466B

HU198466B - Process for producing dioxanyl-hexenecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds

Info

Publication number: HU198466B
Application number: HU861873A
Authority: HU
Inventors: Andrew G Brewster; Michael J Smithers
Original assignee: Ici Plc
Priority date: 1985-05-10
Filing date: 1986-05-07
Publication date: 1989-10-30
Also published as: IL78777A; DK216186A; FI861947A0; ATE54142T1; GB8511891D0; JPS6212773A; DK216186D0; DE3672253D1; ES554827A0; AU5704586A; ES557597A0; AU586477B2; HUT40793A; ZA862992B; NZ216110A; PT82547A; GR861205B; EP0202086B1; ES8801811A1; NO861867L

Description

A találmány tárgya eljárás új hexénkarbon-származékok, pontosabban új 4(Z)-6-[2,4,5-cisz]-2-alkil4-(o-hidroxi-fenil) -l,3-dioxán-5-il)-hexénkarbonsavak előállítására. A találmány szerint előállítható új vegyületek a thromboxán A2 (a továbbiakbanrTXAj) egy vagy több biológiai hatását gátolják, ennek megfelelően a gyógyászatban használhatók fel. A találmány tárgya továbbá eljárás az új vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

Ismert, hogy a TXA2 nagymértékben fokozza a vérlemezkék aggregációját, ugyanakkor erős éröszszehúzó hatással is rendelkezik. A TXA2 a hörgők és a légcső sima izomzatúra is erős összehúzó hatást fejt ki. Ennek megfelelően a TXA2 igen sokféle kórképben, például iszkémiás szívbetegségekben (így szívizom-infarktusban, angiában, agyér-betegségekbep,-köztük az átmeneti agyi iszkémiában, migrénben és' gutáutésben), .perifériás érrendszeri megbetegedésekben (így érelmeszesedésben, mikroangiopathiában, magas vérnyomásban és a lipoid-háztartás zavaraira visszavezethető vérrögképződésben), továbbá légzőszervi megbetegedésekben (így tüdőembóliában, hörgőasztmában, hörgőgörcsben, tüdőgyulladásban, nehéz légzésben és emphysemában) játszik szerepet. A TXA2 biológiai hatásait antagonizáló vegyületek a felsorolt betegségek vagy rendellenes állapotok megelőzésére és kezelésére használhatók fel, továbbá minden olyan farmakológiai vagy gyógyászati területen alkalmazhatók, ahol szükség van a TXA2 biológiai hatásainak visszaszorítására.

A 94 239 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés A TXA2-antagonista hatással rendelkező (Z) általános képletű vegyületeket ismertet. Ezekben a

4-fenil-1,3-dioxán-5-il-alkénkarbonsav-származékok bán a 4-es és 5-ös helyzetben lévő szubsztituensek egymáshoz viszonyítva cisz-helyzetben kapcsolódnak a dioxángyűrűhöz, és R_a és Rb hidrogénatomot, alkil-,halogén-alkil vagy alkenilcsoportot vagy adott esetben szubsztitulált aril- vagy aralkilcsoportot, Re hidroxil- alkoxi- vagy alkán-szulfonamido-csoportot, A etilén- vagy viniléncsoportot, Y adott esetben alkilcsoporttal szubsztitulált 2-5 szénatomos polimetilén-csoportot jelent, n értéke 1 vagy 2, és a B-vel jelölt benzolgyűrűhöz adott esetben egy vagy két szubsztituens kapcsolódik.

Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy a (Z) általános képlet körébe tartozó, de az idézett közleményben név szerint meg nem említett és Fizikai állandókkal sem jellemzett olyan származékok, amelyek képletében R_a elágazó láncú 3-5 szénatomos alkilcsoportot, Rb hidrogénatomot, Re hidroxilcsoportot, a B-vel jelölt benzolgyűrű o-hidroxi-fenil-csoportot, A cisz-viniléncsoportot jelent, n értéke pedig 1, különösen erős TXA2-antagonista hatással rendelkeznek.

A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű hexénkarbonsav-származékok előállítására a képletben

R 3-5 szénatomos elágazó láncú alkilcsoportot jelent, Y hidrogénatomot vagy fluoratomot jelent X hidrogénatomot jelent, és a dioxángyűrű 2-es, 4-es és 5-ös helyzetéhez kapcsolódó szubsztituensek egymáshoz viszonyítva cisz-konfigurációban helyezkednek el.

Az (I) általános képletű vegyületek aszimmetrikus szénatomokat tartalmaznak, ennek megfelelően optikailag aktív izomerek és izomer-elegyek (köztük racém elegyek) formájában különíthetők el. Oltami igényük a racém (I) általános képletű vegyületek, valamint a TXAz-antagonista hatással rendelkező optikailag aktív izomerek és izomer-elegyek előállítására terjed ki. Az egyedi optikailag aktív izomereket ismert módszerekkel ( például megfelelő optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával vagy a racemátok rezoválásával) állíthatjuk elő, és TXA2-antagonista hatásukat a későbbiekben közlendő ismert farmakológiái módszerekkel vizsgálhatjuk.

A megadott képletekben egy-egy speciális konfigurációt tüntettünk fel, megjegyezzük azonban, hogy a képletekben bemutatott konfigurációk nem szükségszerűen azonosak a vegyületek abszolút konfigurációjával.

Az (I) általános képletű vegyületekben R előnyösen például izopropil-, izobutil-, vagy terc-butil-csoportot jelenthet.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják azok a származékok, amelyek képletében X és Y egyaránt hidrogénatomot jelent. Különösen előnyösnek bizonyultak az 1., 2., 3. és 4. példa szerint előállított vegyületek; kiemelkedően előnyösek az 1. és 7. példa szerint kapott termékek.

Az (I) általános képletű vegyületeket a rokonszerkezetű származékok előállítására alkalmas módszerekkel állíthatjuk elő. A következőkben az (I) általános képletű vegyületek előállításának egyes módszereit ismertetjük. A felsorolt képletekben R, X és Y jelentése a fenti.

(a) Az egyik eljárásváltozat szerint az (I) általános képletű vegyületek előállítása során a (Π) általános képletű fenol-származékok — a képletben R védőcsoportot, például 1-6 szénatomos alkil- (így metilvagy etil-), acil- (így acetil-, benzoil-, metán-szulfonilvagy p-toluol-szulfonil-), allil-, tetrahidropiran-2-il vagy trimetil-szilil-csoportot jelent R védőcsoportját lehasítjuk.

A védőcsoport lehasításának körülményei a védőcsoport jellegétől függően változnak. így például a metil- vagy etilcsoport lehasítása során a kiindulási anyagot megfelelő oldószerben, például N,N-dimetilformamidban vagv N,N-dimetil-3,4,5,6- -tetrahidro2(lH)-pirimidino>>an, 50-160 ‘C-on nátrium- tioetoxiddal kezelji k. Más módszer szerint a metilvagy etilcsoportot úgy távolítjuk el, hogy a kiindulási anyagot megfelelő oldószerben, így tetrahidrofurában vagy metil-terc-butil-éterben, 0-60 ’C-on lítium-difenil-foszfiddal reagáltatjuk. Az acilcsoportokat például lúgos hidrolíizissel távolíthatjuk el; bázisként például nátrium- vagy kálium-hidroxidot használhatunk, és a hidrolízist vizes közegben, így vizes 1-4 szénatomos alkanolban, 0-60 ‘C-on végezhetjük. Az allil- vagy tetrahidropirán-2-il-védőcsoportot például erős savval, így trifluor-ecetsavval végzett kezeléssel hasítjuk le, míg a trimetil-szilil védócsoport eltávolítása során a kiindulási anyagot vizes közegben tetrabutil-ammómium-fluoriddal vagy nátrium-fluoriddal kezelhetjük.

(b) Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy az (V) általános képletű vegyületeket - a képletben X és Y jelentése az (I) általános képletnél megadott Ra és Rb pedig 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - savas katalizátor (például vizes

HU 198466 Β ásványi sav, így vizes sósavoldat) jelenlétében, rendszerint 10-80 °C-on, adott esetben oldószer vagy higítószer (például alkanol, így etanol vagy 2-propanol, vagy éter-típusú oldószer, így tetrahidrofurán) jelenlétében fölöslegben vett R-CHO általános képletű aldehiddel vagy annak hidrátjával, acetáljával vagy hemiacetáljával reagáltatjuk.

A reakció során lépésben az (V) általános képletű vegzületek dioxán gyűrűje a jelenlévő sav hatására hidrolízist, illetve alkoholízist szenved, és (IV) általános képletű közbenső termékek képződnek - a képletben Q¹ és Q² egyike hidrogénatomot, másika pedig hidrogénatomot vagy -CR_aRbOH általános képletű csoportot jelent, amelyekben R_a és Rb jelentése a fenti. Ezek a közbenső termékek reagálnak azután az R-CHO általános képletű aldehiddel, illetve acetáljával, hemiacetáljával vagy hidrátjával. Ilyen közbenső termékek képződnek azokból az (V) általános képletű vegyületekből is amelyekben R_a és Rb egyike hidrogénatom.

Az R-CHO általános képletű alheidek acetáljai és hemiacetáljai például 1-4 szénatomos alkoholokkal (így metanollal vagy etanollal) képezett származékok lehetnek.

Az (I) általános képletű vegyületek előállításához szükséges kiindulási anyagokat önmagukban ismert, a rokonszerkezetű vegyületek előállítására alkalmas módszerekkel állíthatjuk elő.

A (Π) általános képletű védett fenol-származékokat például úgy állíthatjuk elő, hogy a (IH) általános képletű vegyületeket — a képletben R,X,Y és R jelentése a fenti - R’3P=CH(CH2)2COO'M⁺ általános képletű Wittig-reagensekkel - a képletben R’ 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy arilcsoportot (előnyösen fenilcsoportot), M⁺ pedig kationt, például alkánfém-iont, így lítium-, nátrium- vagy káiiumiont jelent - reagáltatjuk. A reakciót rendszerint oldószerben vagy higítószerben, célszerűen szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleten (például 0-35 °C-on) hajtjuk végre.

A (IH) általános képletű aldehideket az (A) reakcióvázlaton bemutatott eljárással alakíthatjuk ki— a reakcióvázlaton a Ph jelölés fenilcsoportot, a p-Tos jelölés p-toluol-szulfonilcsoportot jelent, és R,X,Y és R” jelentése a fenti. A Wittig-reagenseket ismert módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy a megfelelő foszfónium-halogenideket erős bázisokkal, így nátriumhidriddel, lítium-di-izopropil-amiddal, kálium-tercbutoxiddal vagy butil-lítiummal reagáltatjuk. A szükséges Witting-reagenseket előnyösen közvetlenül felhasználásuk előtt állítjuk elő.

Az (V) általános képletű kiindulási anyagokat például a fentiekben ismertetetthez hasonló Wittigreakcióval, a 94 239 sz.közzétett európai szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárással, vagy a jelen bejelentés 5. példájában leírt módszerrel állíthatjuk elő.

Az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket optikailag aktív kiindulási anyagokból állíthatjuk elő. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a racém (I) általános képletű vegyületeket optikailag aktív szerves bázissal, például efedrinnel, N,N,N-trimetil-(l-feniletil)-ammónium-hidroxiddal vagy 1-fenil-etil-aminnal reagáltatjuk, a diasztereomer sópár egyedi komponenseit ismert módon, például megfelelő oldószerből (így 1—4 szénatomos alkanolokból) végzett frakcionált kristályosítással elkülönítjük, majd az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket savas kezeléssel felszabadítjuk sóikból. Savként például híg vizes ásványi savakat, így híg vizes sósavoldatot használhatunk.

A (Π) általános képletű kiindulási anyagok egyes képviselői — elsősorban az X és Y helyén hidrogénatomot, R helyén metilcsoportot és R helyén izopropil-, szek-butil-, izobutil- vagy terc-butil-csoportot tartalmazó származékok - szintén jelentős TXA₂-anragonista hatást fejtenek ki.

Miként már korábban közöltük, az (I) általános képletű vegyületek a TXA2 egy vagy több biológiai hatását - például a vérlemezkékre, az érrendszerre és/vagy a tüdőre kifejtett aktivitást — antagonizálják. \ vegyületek TXA2-antagonista hatását a következő ismert farmakológiai módszerekkel viszgálhatjuk:

(a) Nyúl aorta-preparátumon végzett vizsgálat (Piper és Vane: Natúré 223, 29-35 (1969); a vizsgálathoz agonista anyagként frissen készített TXA₂-mintát (a minta előállítása során 250 μΐ vérlemzkékben dús, nitráttal előkezelt nyul-vérplazmához 25 pg arachidonsavat adunk, és az elegyet felhasználás előtt 90 másodpercig teljesen aggregálódni hagyjuk),vagy U46619 jelű TXÁ₂-mimentikus szert (R.L. Jones és munkatársai: Chemistry, Biochemistry and Pharmacological Activity of Prostanoids” 211. oldal [Szerk.:S.M. Róbert és Scheinmann; Kiadó: Pergamon Press, 1979]) használhatunk.

(b) Vérlemezke-aggeráció vizsgálata Bőm módszerével (Natúré 194, 927-929 [1962]), amelyek során (i) vérlemezkékben dús, citeráttal előkezelt emberi vérplazmához U46619 jelű TXA2-mimetikus szert adunk, a vérlemezke-aggerációt mérjük, és felvesszük a dózis-reakió görbét;

(ii) növekvő mennyiségű (rendszerint 10^-5 mól és 10^-10 mól közötti koncentrációjú) hatóanyag jelenlétében ismét meghatározzuk az U46619 jelű TXA₂mimentikus szer dózis-reakció görbéjét; és (iii) a hatóanyag jelenlétében és távollétében mért adatok alapján, többszöri átlagolással kiszámítjuk a hatóanyag Κβ-értékét, azaz az U46619 jelű szerrel kiváltott aggerációt 50%-ban csökkentő dózist.

(c) Hörgő-összehúzódás vizsgálata altatott tengerimalacokon a Collier és James által módosított Konzett-Rossler módszerrel (Brit. J. Pharmacol. 30, 283— 307 [1967]), amelynek során tengerimalacoknak intravénás úton U46619 jelű TXA₂-mimentikus szert adunk be, és vizsgáljuk, hogy a hatóanyag milyen mértékben képes gátolni a szer hörgő-összehúzó hatását. A, vizsgálatot a következőképpen végezzük:

(i) Állandó térfogatú, de növekvő mennyiségű U46619-et (0,2-4 pg/kg) tartalmazó fiziológiás sóoldattal intravénásán kezeljük az állatokat, a hörgőösszehúzódás mértékét az elméletileg elérhető maximumhoz (az állat szervezetébe nem jut levegő) viszonyítjuk, és felvesszük a kumulatív dózis-reakció görbét;

(ii) az állatoknak orálisan beadjuk a vizsgálandó hatóanyagot, majd 3 órán át 3 perces szakaszonként ismét felvesszük az U46619 dózis-reakció görbéit; és (iii) az egyes hatóanyagok esetén kiszámítjuk a dózisarányokat, azaz azt az U46619 dózist, amely

HU 198466 Β

50%-os hörgőösszehúzódás kiválasztásához szükséges hatóanyag jelenlétében, illetve távollétében.

(d) ATXA2 érrendszere kifejtett hatásainak gátlását patkányokon a következőképpen vizsgálhatjuk:

Alderley Park-törzstenyészetéből származó hím patkányokat nátrium -pentobarbitállal altatunk, és a carotis artériánál mérjük az állatok vérnyomását. Az állatok juguláris vénájába 5 gg/kg U46619 jelű TXAimimetikus szert fecskendezünk; ennek hatására 26403970 pascallal nő az állatok systolés vérnyomása. A reakció megbízhatóságának megállapítása végett ezt a kísérletet kétszer megismételjük. Ezután az állatoknak intravénásán (a juguláris vénán keresztül) vagy orálisan (szondán keresztül közvetlenül a gyomorba) beadjuk a vizsgálandó hatóanyagot, és 5 perc elteltével, majd ezután 10-10 percenként ismét U46619-cel kezeljük az állatokat mindaddig, amíg a hatóanyag már nem képes gátolni a TXA2-mimetikus szer vémyomásnövelő hatását.

Az in vivő körülmények között kifejtett TXA2antagonista hatást például úgy vizsgálhatjuk, hogy a hatóanyagot laboratóriumi állatoknak, így nyulaknak, patkányoknak, tengerimalacoknak vagy kutyáknak adjuk be, majd az (a) kísérletnél közöltekhez hasonló módon vizsgáljuk, hogyan változik az állatok vérlemezke-aggerációja. Ha kísérleteket kutyákon végezzük, az U46619 jelű TXAz-mimetikus szert előre meghatározott küszöbértéknek (rendszerint 0,4-1,2 x 10^-6 mól) megfelelő mennyiségű adenozin-difoszfáttal együtt kell adagolnunk.

Az X és Y helyén egyaránt hidrogénatomot, míg R helyén izopropil-csoportot (A vegyület), terc-butil-csoportot (B vegyület), illetve szek-butil-csoportot (C vegyület) tartalmazó (I) általános képletű vegyületekkel végzett vizsgálatok eredményeit az alábbiakban közöljük;

(a) kísérlet: pA? (+ 0,05) = 7,71 (A vegyület), 7,86 (B” vegyület), illetve 7,80 (C)vegyület);

(b) kísérlet: Kb = 1,79 x 10”⁸ (A” vegyület),

1,31 x 10^-8 mól (A vegyület), illetve 1,34 x 10~⁸mól (C vegyület);

(c) kísérlet: 0,05 mg/kg mennyiségű hatóanyag orális beadása után 2 órával meghatározott dőzisarányok: 75 (A vegyület), >110 (B vegyület), illetve >75 (C vegyület);

(d) kísérlet: százalékos gátlás 0,5 mg/kg (illetve a B jelű esetén 0,1 mg/kg) mennyiségű hatóanyag orális beadása után 1 órával: >70% (A vegyület), >75% (B” vegyület); >70% (C vegyület).

Az (I) és (H) általános képletű vegyületek további képviselői a felsorolt (a), (b), (c) és/vagy (d) kísérletekben a fentiekhez hasonló mértékű TXA2-antagonista hatást mutatnak. A jellemző aktivitási értékek a következők: (a) kísérlet: pAi >7,0; (b) kísérlet: Kb cl.OxlO^-7 mól; (c) kísérlet: 0,1 mg/kg hatóanyag orális beadása után 2 órával meghatározott dózisarány >5; (d) kísérlet: a vegyületek 5 mg/kg-os vagy annál kisebb dózisban beadva legalább 1 órán át jelentősen gátolják az U46619 jelű TXA2-mimetikus szerrel kiváltott vémyomásnövekedést.

Az általános képletű vegyületek egyes képviselőinek az (a) vizsgálatban meghatározott pAa értékét az A. táblázatban közöljük.

A. táblázat

R	X	Y	pA2
izobutil-	H	H	7,33
izopropil-	H	F	7,53
terc-butil-	H	F	7,73
terc-butil-	H	H	7,93

Összehasonlításként közöljük, hogy a 94 239 sz, közzétett európai szabadalmi bejelentésben ismertetett, az (I) általános képletű vegyületekhez szerkezetileg nagymértékben hasonló 5(Z)-7-[2,4,5-cisz]-2-izopropil-4-fenil-l,3-dioxan-5-il)-heptén-karbonsav pA2 értéke az (a) kísérletben 5,9. Minthogy a pA? értékek logaritmus-adatok, ez azt jelenti, hogy az (I) általános képletű vegyületek az összehasonlító anyag koncentrációjának huszad-századrészét kitevő koncentrációban fejtik ki az összehasonlító anyagéval azonos TXA2-antagonista hatást. Az általános képletű vegyületek tehát a rokonszerkezetű anyagokénál lényegesen erősebb TXAa-antagonista hatással rendelkeznek.

Miként máér közöltük, az (I) általános képletű vegyületeket olyan betegségek és egyéb rendellenességek megelőzésére és/vagy kezelésére használhatjuk fel a gyógyászatban, ahol szükség van a TXA2 egy vagy több biológiai hatásának gátlására. Az (I) általános képletű szabad karbonsavakat, illetve gyógyászatilag alkalmazható sóikat tartlmazó készítményeket orálisan, rektálisan, intravénásán, szubkután, intramuszkulárisan vagy inhalációval juttathatjuk a szervezetbe. A hatóanyagok szükséges napi dózisa az adagolás módjától, a kezelendő rendellenesség súlyosságától, valamint a beteg testsúlyától és korától függően körülbelül 0,01-5 mg/testsúly kg lehet; ezt a mennyiséget rendszerint hapi legföljebb 4 részletre elosztva adjuk be.

Az (I) általános képletű vegyületeket, illetve azok gyógyászatilag alkalmazható sóit a szokásos gyógyszerészeti hordozó, hígító- és/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítményekké alakíitjuk. A gyógyászati készítmények például orálisan adagolható tabletták, kapszulák, oldatok vagy szuszpenziók, rektálisan adagolható kúpok, intravénásán vagy intra'· uszkulárisan adagolható steril oldatok vagy szuszpenziók, belégzéssel a szervezetbe juttatható aeroszolok vagy ködpermetek, valamint a hatóanyagok és poralakú közömbös hordozóanyagot (például laktózt) tartalmazó szippantó porok lehetnek. A gyógyászati készítményeket ismert gyógyszertechnológiai módszerekkel állíthatjuk elő. Az orálisan adagolható tablettákat és kapszulákat kívánt esetben enteroszolvens bevonattal (például cellulóz-acetát-ftalátot tartalmazó bevonattal) láthatjuk el annak érdekében, hogy minimálisra csökkentsük az (I) általános képletű hatóanyag érintkezését a gyomorsavval.

Az (I) általános képletű vegyületeken kívül a gyógyászati készítmények adott esetben egy vagy több egyéb gyógyhatású anyagot, például - szívés/vagy érrendszeri rendellenességek kezelésére szánt készítmények esetén - ismert vérlemezke-aggregációt gátló szert, lipoidszint-csökkentő hatóanyagot, vérnyomáscsökkentő anyagot, b-adrenerg blokkoló hatóanyagot vagy értágítót is tartalmazhatnak. A lég4

HU 198466 Β zőszervi rendellenességek kezelésére szánt készítmények az (I) általános képletű vegyiileteken kívül adott esetben például anti-hisztamin hatású anyagot, szteroidokat (így beclometazon-dipropionátot), nátriumkromoglükátot, foszfodiészteráz-inhibitorokat vagy badrenerg serkentő hatóanyagokat is tartalmazhatnak.

Az általános képletű vegyületeket farmakológiai vizsgálatok céljaira is felhasználhatjuk például laboratóriumi állatok - így macskák, nyúlak, majmok, patkányok és egerek - TXA2-re adott reakcióinak tanulmányozására és új gyógyhatású anyagok aktivitásának értékelésére. Az (I) általános képletű vegyületek TXA2-antagonista hatásuk következtében arra is felhasználhatók, hogy épségben tartsák a vért és a véredényeket a testen kívüli mesterséges vérkeringtetés (például végtag- vagy szervátültetések) során. Ebben az esetben az (I) általános képletű karbonsavak vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik koncentrációját a vérben előre meghatározott értékre - például 1 liter vérre vonatkoztatva 0,1-10 mg-ra - állítjuk be.

A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Amennyiben a példákban mást nem közlünk,

- a bepárlást forgó bepárlókészülékben, csökkentett nyomáson végeztük,

- a reákciókat szobahőmérsékleten (18-26 ’C-on), inért gáz (például argon) atmoszférában végeztük,

- a gyorskromatografáláshoz és a közepes nyomású folyadékkromatográfiás műveletekhez adszorbensként Merck Kieselgel Art. 9358 típusú szilikagélt használtunk (gyártja az E.Merck cég, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság),

- a hozamok csak tájékoztató jellegűek, és nem jelentik szükségszerűen az elérhető maximumot,

- az NMR-spektrumokat 90 vagy 200 MHz frekvencián, deutero-kloroformban vettük fel, és a kémiai eltolódás-értékeket (δ) tetrametil-szilán belső standardra vonatkoztatva ppm egységekben adunk meg (a spekrumokkal kapcsolatban használt sz rövidítés szélest jelent),

- a végtermékeker racém elegyekként különítettük el.

1. példa

1,026 g 4(Z)-6- ([2,4,5-cisz]-2-terc-butil-4-(o-metoxi-fenil)-l,3-dioxán-5-il)-hexénkarbonsav 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben, 4”C-on, argon atmoszférában lítium-difenilfoszfid oldatot (1,99 g klór-difenil-foszfin és 252 mg fém-litium 10 ml vízmentes terahidrofuránban végzett reakciójával kapott reagens) adunk. Az elegyet 5 percig 4’C-on, majd 3 órán át 50’C-on keverjük, ezután 10’C-ra hűtjük, és 100 ml jeges vízbe öntjük. A vizes elegyet kétszer 50 ml éterrel mossuk, majd ecetsavval pH=5 értékre savanyítjuk, és háromszor 50 ml éterrel extraháljuk. Az extratumokat egyesítjük, kétszer 50 ml vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szántjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eulálószerként 85:15:1 térfogatarányú hexán : etil-acetát : ecetsav elegyet használunk. Á kapott olajos anyag állás közben kristályosodik. 0,859 g 4(Z)- 6- ([2,4,5-cisz]-2-tercbutil-4-(o-hidroxi-fenil)-1,3-dioxán-5-il)-hexénkarbon savat kapunk; op.: 95-98 ’C.

NMR-spektrum vonalai: 1,00 (9H, s), 1,62 (IH, m), 1,87 (IH, m), 2,33 (IH, m), 2,63(1H, m), 3,87 (IH, dt, J= 11 és 1 Hz). 4,11 (IH, dd, J=ll és 1Hz), 4,37 (IH, s), 5,21 (IH, d, J=2 Hz), 5,29 (IH, m), 5,44 (IH, m), 6,88 (3H, m) 7,18 (IH, m), 8,40 (IH, sz) ppm.

Tömegspektrum csúcsértéke: m/e = 348 (M⁺).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 51,48 g (3-karboxi-propil)-trifenil-foszfoniumbromidból és 26,88 g kálium-tere-butoxidból 400 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített ilid-oldathoz keverés és jéghűtés közben,argon atmoszférában 15,8 g (4-[o-metoxi-fenil]-2,2-dimetil-1,3-dioxán-cisz-5-il)acetaldéhid 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A reakcióegyenlet 15 percig 4’C-on, majd 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután 1 liter jeges vízbe öntjük. A kapott elegyet kétszer 250 ml 1:1 térfogatarányú éter: hexán eleggyel mossuk a semleges anyag főtömegének eltávolítása végett. A vizes fázist ecetsavval pH=5 értékre savanyítjuk, és négyszer 300 ml éterrel extraháljuk. Az extratumokat egyesítjük, háromszor 150 ml vízzel kétszer 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, elulálószerként 80:20:2 térfogatarányú toluol : etilacetát : ecetsav elegyet használunk. A kapott szilárd anyagot 250ml 10% etil-acetátot tartalmazó hexánból átkristályositjuk. 13,0 g (Z)-6-(4-(o-metoxi-fenil)-2,2dimetil-1,3- dioxán-cisz-5-il)-hexénkarbonsavat kapunk; op.: 99:101’C. Ez a termék az A vegyület.

NMH-spektrum vonalai: 1,52 (3H, s), 1,54 (IH, m), 1,56 (3H, s), 1,80 (IH, m), 2,28(4H, m), 2,49(1H, m), 3,77 (IH, dd, J=11 és 1 Hz), 3,82 (3H, s), 4,16 (IH, dm, J=ll Hz), 5,28 (2H, m), 5,45 (lH,d, J=2 Hz), 6,83 (IH, dd, J=7 és 1 Hz), 6,97 (IH, td, J=7 és 1 Hz), 7,22 (IH, íd, J=8 és 1 Hz), 7,48 (IH, dm, J=8 Hz) ppm.

(ii) 1,88 g A vegyület 5 ml 2,2-dimetil-propionaldehiddel készített szuszpenziójához 5 mg p-toluol-szulfonsavat adunk. Az elegyet 18 órán át keverjük, majd 50 ml étert adunk hozzá, és négyszer 25 ml 0,5 mólos vizes kálium-hidroxid oldattal extraháljuk. A vizes extraktumokat egyesítjük, ecetsavval pH=5 értékre savanyítjuk, és háromszor 50 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer 50 ml vízzel és 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eulálószerként 85:15:1 térfogatarányú hexán : etil-acetát : ecetsav elegyet használunk. Az olajos maradék állás közben kristályosodik. 2,276 g 4(Z)-6-([2,4,5-cisz]-terc-butil-4[ometoxi-fenil]-l ,3-dioxan-5-il)-hexénkarbonsavat kapunk; op.: 74-77’C.

NMR-spektrum vonalai: 0,98(9H, s), 1,51(1H, m), l,80(lH, m), 2,27(4H, m, 2,45(1H, m), 3,80(3H, s), 3,85(1H, dm, J=ll Hz), 4,02(lH, dd, J=ll és 1Hz), 4,37(1H, s), 5,13(1H, d, J=2 Hz), 5,27 (2H, m), 6,83 (IH, dd, J=7 és 1Hz), 6,97 (IH, td, J=7 és 1Hz), 7,22(1H, td, J=7 és 1,5 Hz), 7,45 (lH,dd, J=7 és 1,5Hz) ppm.

HÜ 198466 Β

2. példa

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de 4 (Z)-([2,4,5-cisz]- 2-szek-butil-4-[o-metoxi-fenil]-l,3dioxan-5-il)-hexénkarbonsavból indulunk ki, és az elegyet 4°C-on végzett kezdeti reakció után 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott olajos anyag állás közben kristályosodik. A 62-63’C-on olvadó 4(Z)-6-([2,4,5-cisz]-2-szek-butil-4-(o-hidroxi-fenil)-l ,3-dioxan-5-il)-hexénkarbonsavat 24 %-os hozammal kapjuk.

NMR-spektrum vonalai: 0,94(3H, t, J=7 Hz), l,02(3H, 2d, J=6 Hz), 1,26( 1H, m), 1,65(3H, m), 1,87(1H, m), 2,33(4H, m), 2,66 (1H, m), 3,88 (1H, dm, J=ll Hz), 4,10 (1H, dd, J=11 és 1,5 Hz), 4,62 (1H, 2d, J=3 Hz), 5,21 (1H, d, J=2 Hz), 5,27 (1H, m), 5,43 (1H, m), 6,87 (3H, m), 7,17 (1H, m) ppm.

Tömegspektrum csúcsértéke: m/e = 348 (M⁺).

A kiindulási anyagot az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő, de 2,2-dimetil-propionaldehid helyett 22-dimetil-propionaldehid helyett 2-metil-butiraldehidet használunk. A sárga, olajos anyagot 47%-os hozammal kapjuk.

NMR-spekrum vonalai: 0,94 (3H, t, J=7 Hz), 1,02 (3H, 2d, J=7 Hz), 1,27 (1H, m), 1,61 (3H, m), 1,82 (1H, m), 2,30 (4H, m), 2,48 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,98 (1H, dm, J=ll Hz), 4,05 (1H, dd, J=ll és 1Hz), 4,63(1H, 2d, J=3 Hz), 5,17(1H, sz s), 5,29(2H, m), 6,83(1H, sz d, J=8 Hz), 6,98(1H, td, J=7 és 1 Hz), 7,23(1H, m), 7,45(1H, dd, J=8 és 1 Hz) ppm.

3. példa

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de 4(Z)6-([2,4,5-cisz]-2-izobutil-4-[o-metoxi-fenil]-l,3-diox an-5-il)-hexénkarbonsavból indulunk ki, a reakcióegyenlet a kezdeti 4C-on végzett reagáltatás után 5 órán át 45°C-on keverjük, és a kromatográfiás feldolgozáshoz eluálószerként 80:20:2 térfogatarányú toluol : etil-acetát : ecetsav elegyet használunk. A halványsárga, olajos 4(Z)-6-([2,4,5-cisz]-4-[o-hidroxifenil]-2-izobutil l,3-dioxán-5-il)-hexénkarbonsavat 90%-os hozammal kapjuk.

NMR-spektrum vonalai: 0,95(6H, d, J=7 Hz), 1,65(3H, m), 1,87(2H, m), 2,31(4H, m), 2,62( 1H, m), 3,88(1H, dm, J=ll Hz), 4,09 (1H, dd, J=ll és 1 Hz), 4,79 (1H, t, J=5 Hz), 5,21 (1H, d, J=2 Hz), 5,36 (2H, m), 6,88 (3H, m), 7,20 (1H, m), ppm.

Tömmegspektrum csúcsértéke: m/e =348 (M⁺).

A kiindulási anyagot az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő, de reagensként 2-metil-butiraldehidek, és a kromatográfiás tisztításhoz eulálószerként 80:20:2 térfogatarányú toluol : etil-acetát : ecetsav elegyet használunk. Az olajos anyagot 64%-os hozammal kapjuk.

NMR-spektrum vonalai: 0,94 (6H, d, J=6 Hz), 1,60 (3H, m), 1,87 (2H, m), 2,26 (4H, m), 2,42 (Ή, m), 3,80 (3H, m), 3,91 (1H, dm, J=ll Hz), 4,02 (1H, dd, J=ll és 1 Hz), 4,83 (1H, t, J=5 Hz), 5,17 (1H, d, J=2 Hz), 5,26 (2H, m), 6,83 (1H, dd, J=7 és 1Hz), 6,97 (1H, td, J=7 és 1 Hz), 7,22 (1H, td, J=7 és 1Hz), 7,43 (1H, dd, J=7 és 1 Hz), ppm.

4. példa

1,07 g nátrium-tio-etoxid 30 ml vízmentes 1,3-dimetil-3,4,5 -6-tetrahidro-2(lH)-pirimidionnal (DMPU) készített oldatához keverés közben, argon atnoszfé6 rában, 140’C-on 740 mg 4(Z)-6-([2,4,5-cisz]-2-izopropil-4-[o-metoxi-fenil]-l,3-dioxán-5-il)-hexénkarb onsav 5 ml vízmentes DMPU-val készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 100 ml vízbe öntjük.

A vizes elegyet kétszer 50 ml diklór-metánnal mossuk, 2 N vizes sósavoldattal pH=3 értékre savanyítjuk, és háromszor 50 ml éterrel extraháljuk. Az extrátumokat egyesítjük, kétszer 50 ml vízzel és 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eulálószerként 85:15:1 térfogatarányú hexán : etil-acetát : ecetsav elegyet használunk. A halványsárga, olajos termék lassan kristályosodik. 0,516 g 4(Z)-6-[2,4,5-cisz]-4-[o-hidroxi-fenil]-izopropil-l,3-dioxán-5-il)-hexénkarbonsavat kapunk; op.: 69-7 l’C.

NMR-spektrum vonalai: 1,02 (3H, d, J=7 Hz), 1,04 (3H, d, J=7 Hz), 1,65 (1H, m), 1,92 (2H, m),

2,31 (4H, rn), 2,65 (1H, m), 3,88 (1H, dm, J=ll Hz), 4,10 (1H, dd, J=ll és 1Hz), 4,55 (1H, d, J=3 Hz), 5,22(1H, d, J=2 Hz), 5,28(1H, m), 5,44(1H, m), 6,88 (3H, m), 7,17 (1H, m), 8,31 (1H, sz) ppm.

Tömegspektrum csúcsértéke: m/e = 335 (M⁺+H).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

(i) 51,6 g (4,5-cisz)-5-allil-4-(o-metoxi-fenil)-2,2dimetil-l,3-dioxán, 120 ml víz, 5,0 ml 2 N vizes sósavoldat és 400 ml tetrahidrofurán elegyét 2 órán át 70°C-on keverjük. Az elegyet 1 liter vízbe öntjük, és háromszor 500 ml éterrel extraháljuk. Az extratumokat egyesítjük, kétszer 250 ml vízzel és kétszer 250 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 43,69 g szilárd, kristályos, 59-60’C-on olvadó eritro-2-allil-l-(o-metoxi-fenil)-l,3-propándiolt (B vegyület) kapunk.

(ii) 7,0 g B vegyület 3,15 ml izobutiraldehiddel és 4,48 ml ortohangyasav-trimetil-észterrel készített szuszpenziójához keverés közben 10 g p-toluol-szulfonsavat adunk. Az elegyet 18 órán át keverjük, majd 100 ml éterrel hígítjuk, és kétszer 50 ml.telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd kétszer 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. Az oldatot magnéziu^- -.-szulfát fölött szántjuk, bepároljuk, és az olajos maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk. Eulálószerként toluolt használunk. 4,90 g átlátszó, olajos (2,4,5-cisz)-5-allil-2-izopropil-4-(o-metoxi-fenil)-l,3-dioxánt kapónk (C vegyület).

NMH-spekrum vonalai (90 MHz): 1,03 (6H, d, J=7 Hz), 1,79 (3H, m), 3,82 (3H, s), 4,01 (1H, dm, J=ll Hz), 4,12 (1H, dd, J=l,5 Hz), 4,55 (1H, d, J=3 Hz), 4,90 (2H, m), 5,18 (1H, sz s), 5,57 (1H, m), 6,81 (1H, dd, J=7 és 1,5 Hz), 6,97 (1H, td, J=7 és 1,5 Hz), 7,23 (1H, td, J=7 és 1,5 Hz), 7,47 (1H, dd, 1=7 és 2 Hz) ppm.

(iii) 4,61 g C vegyület 120 ml diklór-metánnal készített, -78’C-os oldatába állandó kék szín megjelenéséig ózont vezetünk. Ezután az oldatba elszíntelenedéséig argon vezetünk. Az elegyhez 6,56 g trifenil-foszfin 20 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk. Az oldószert lepároljuk, és a zavaros, olajos maradékot gyorskromatografálással

HU 198466 Β tisztítjuk. Eulálószerként diklór-metánt használunk. 3,70 g átlátszó, olajos ([2,4,5-cisz]-2-izopropil-4-[ometoxi-fenil]-l,3-dioxan-5-il-acetaldehidet (D vegyület kapunk).

NMR-spekrum vonalai (90 MHz): 1,00 (6H, d, J=7 Hz), 1,91 (IH, m), 2,50 (3H, m), 3,80 (3H, s), 4,02 (2H, s), 4,50 (IH, d, J=4 Hz), 5,13 (IH, sz s), 6,75-7,50 (4H, m), 9,50 (IH, s) ppm.

(iv) 5,4 g (3-karboxi-propil)-trifenil-foszfóniumbromidból és 2,78 g kálium-terc-butoxidból 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített ilid-oldathoz keverés és jéghűtés közben, argon atmoszférában 1,39 g D vegyület 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át 4’C-on, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, ez után 100 ml jeges vízbe öntjük. A vizes elegyet a semleges anyag főtömegének eltávolítása végett 1:1 térfogatarányú éterhexán elegyel mossuk, majd pH=3 értékre savanyítjuk, és a vizes fázist háromszor 50 ml éterrel extraháljuk. Az extrátumokat egyesítjük, kétszer 50 ml vízzel és 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A sárga, olajos maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eulálószerként 85:15:1 térfogatarányú hexán: etil-acetát: ecetsav elegyet használunk. 0,993 g átlátszó, olajos 4(Z)-6-([2,4,5-cisz]-2-izopropÍl-4-[ometoxi-fenil]-1,3-dioxan-5-il)-hexénkarbonsavat kapunk.

NMR-spektrum vonalai: 1,02 (3H, d, J=7 Hz), 1,04 (3H, d, J=7 Hz), 1,57 (IH, m), 1,90 (2H, m),

2,31 (4H, m), 2,48 (IH, m), 3,80 (3H, s), 3,90 (IH, dm, J=ll Hz), 4,05 (IH, dd, J=1 Hz), 4,55 (IH, d, J=3,5 Hz), 5,16 (IH, d, J=2 Hz), 5,29 (2H, m), 6,83 (IH, dd, J=7 és 1 Hz), 6,97 (IH, td, J=7 és 1 Hz), 7,23 (IH, td, J=7 és 1,5 Hz), 7,46 (IH, dd, J=7 és

1,5 Hz), ppm.

5. példa

423 g 4(Z)-6-(4- [5-fluor-2-hidroxi-fenil]-2,2-dimetil-l,3-dioxán-cisz-5-il)-hexénkarbonsav, 3 ml izobutiraldehid és 2 mg p-toluol-szulfonsav elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet gyorskromatográfiás úton tisztítjuk, eulálószerként 85:15:2 térfogatarányú hexán: etil-acetát: ecetsav elegyet használunk. 401 mg színtelen, olajos 4(Z)-6([2,4,5-cisz]-4-[5-fluor-2-hidroxi-fenil]-2-izopropil-1,

3-dioxán-5-il)-hexénkarbonsavat kapunk.

NMR-spekrum vonalai: 0,98 (3H, d, J=7 Hz), 1,02 (3H, d, J=7 Hz), 1,5-2,7 (8H, m), 3,90 (IH, dm, J=12 Hz), 4,1 (IH, dd, J=12 és 1Hz), 4,5, (IH, d, J=4 Hz), 5,15 (IH, d, J=3 Hz), 5,2-5,6 (2H, m), 6,6-7,3 (3H, m) mmp.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: (i) 23,1 g 5-fluor-2-metoxi-benzaldehid (a 4 367 234 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással előállított termék, 4143’C-on olvadó fehér, szilárd anyag) és 45 g vízmentes cink-klorid 250 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához keverés és hűtés közben, argon atmoszférában 42 ml trietil-amint adunk olyan ütemben, hogy az elegy hőmérséklete ne haladja meg a 25’C-ot Az elegyet még 15 órán át keverjük, majd 2 N vizes sósavoldattal pH=2 értékre savanyítjuk, és háromszor 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, hatszor 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és négyszer 60 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk. A vizes extraktumokat egyesítjük, 50 ml etil-acetáttal mossuk, tömény vizes sósavoldattal pH=2 értékre savanyítjuk, és négyszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, hatszor 50 rnl telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 40 g olajos tetrahidro-2-(5-fluor-2-metoxi-feniI-)-5-oxofurán-3-karbonsavat (E vegyület) kapunk, amely nagynyomású folyadékkromarográfiás elemzés alapján 29:61 arányban tartalmaz 2,3-cisz- és 2,3-transz-izomert.

NMR-spekrum vonalai: 2,93 (2H, d, J=8 Hz), 3,44 (IH, m), 3,88 (3H, d, J=5 és 7 Hz), 7,10 (3H, ra) ppm.

(ii) 68 ml tömény kénsav és 83 ml víz elegyéhez 35 g E vegyületet adunk. Az elegyet 72 órán át erélyesen keverjük, majd hűtés közben 160 ml vízzel hígítjuk, és háromszor 150 ml eti-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, hatszor 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, 26,4 g terahidro-2-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-5-oxo-furán-3-karbonsa vat kapunk, amely nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés szerint 14:86 arányban tartalmaz 2,3cisz- és 2,3-transz-izomert. Toluolos átkristályosítás után 20,7 g tennéket kapunk, amely 8:92 arányban tartalmazza a cisz- és transz-izomereket. Ezt az átkristályosított anyagot 41 ml kénsav és 95 ml víz elegyéhez adjuk, és az elegyet 2,5 órán át 60°C-on tartjuk. Az elegyet 100 ml vízzel hígítjuk, és háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, hatszor 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 20 g (2,3-transz)-tetrahidro2-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-5-oxo-furán-3-karbonsavat kapunk; a fehér, szilárd termék nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés szerint 2 tömeg % 2,3cisz-izomert tartalmaz. Ez az F vegyület.

(iii) 19,3 g F vegyület 100 ml vízmentes tetiahidrofuránnal készített oldatához keverés és jéghűtés közben, argon atmoszférában 115 ml 1 mólos tetrahidrofurános borán-tetrahidrofurán komplex oldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 15 órán át keverjük. Az elegyehez óvatosan, hűtés közben 40 ml vizet adunk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk, az oldatot 20 ml telített vizes kálium-karbonát oldattal és 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 20,5 g olajos (4,5-transz)-tetrahidro-5-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-4-hidroxi-metil-furan-2-ont (G vegyület) kapunk.

NMR-spekrum vonalai: 2,5-2,8 (3H, m), 3,6-4,0 (5H, m), 5,57 (IH, d, J=5,5 Hz), 6,68-7,06 (3H, m) ppm.

(iv) 20,2 g G vegyület, 90 ml vízmentes toluol és 22 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etán -70’C-os elegyéhez keverés közben, argon atmoszférában 114 ml í ,5 mólos toluolos di-izobutil-alumínium-hidrid oldatot adunk. Az elegyet még 2 órán át keverjük, majd 3 ml metanolt adunk hozzá, és szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyhez 120 ml telített vizes

HU 198456 Β nátrium-klorid oldatot és 300 ml etil-acetátot adunk. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szűrlet szerves fázisát elválaszjuk, és a vizes fázist 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatokat egyesítjük, kétszer 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:4 térfogatarányú petroléter (fp:40-60°C) : etil-acetát elegyet használunk. 9,2 g fehér, szilárd (2,3-transz)-tetrahidro-2-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-5-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-furánt (H vegyület) kapunk.

NMR-spekrum vonalai: 1,75-2,45 (3H, m), 3,654,05 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,45 (IH, t, J=4 Hz), 5,25 (IH, d, J=3 Hz), 5,65 (2H, sz s), 6,86-7,23 (3H, m) ppm.

(v) 49,8 g (3-karboxi-propil)-trifenil-foszfóniumbromid, 26,0 g kálium-tere-butoxid és 300 ml vízmentes toluol elegyét argon atmoszférában 30 percig 80°C-on keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd 7,0 g H vegyület 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá, és további 1 órán át keverjük. Az elegyhez jéghűtés közben 140 ml vizet adunk, majd háromszor 60 ml etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist oxálsavval pH=5 értékre savanyítjuk, és háromszor 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, a szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrletet bepúroljuk. A maradékot 100 ml éterrel elegyítjük, és a szilárd anyagot kiszűrjük. A szűrletet háromszor 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 100 ml etilacetáttal mossuk, oxálsavval pH=5 értékre savanyítjuk, majd háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 150 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 9,0 g olajos-4(Z)-8-hidroxi-7-(hidroxi-metiI)-8-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-okté nkarbonsavat (I vegyület) kapunk.

NMR-spekwm vonalai: 1,8-2,6 (7H, m), 3,75 (2H, m), 3,78 (3H, s), 5,2-5,5 (3H, m) 6,2 (3H, sz s), és 6,7-7,3 (3H, m) ppm.

(vi) 6,3 g I vegyület, 5 mg p-toluol-szulfonsav és 40 ml 2,2-dimetoxi-propán elegyét 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyhez 3 csepp trietil-amint adunk, és az oldószert lepároljuk. Az olajos maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 85:15:2 térfogatarányú toluol : etil-acetát : ecetsav elegyet használunk). 6,4 g színtelen, olajos (Z)-6-(4- [5-fluor-2-metoxi-fenil]-2,2-dimetil-l,3-dioxán-cisz-5-il)-hexénkarbonsavat (J vegyület) kapunk.

NMR-spekrum vonalai: 1,45 (3H, s), 1,48 1,6-2,5 (7H, m), 3,74 (3H, s), 3,62-3,78), (IH, dm J=11 Hz), 4,02-4,13 (IH, dm J=ll Hz), 5,05-5,38 (2H, m), 5,3 (IH, d, J=3 Hz), 6,6-7,15 (3H, m) ppm.

(vii) 2,62 g nátrium-hidrid (50 tömeg %-os ásványolajos diszperzió) 80 ml DMPU-val készített szuszpenziójához keverés közben, 0C-on, argon atmoszférában 4,4 ml etán-tiolt adunk. 1 óra elteltével az elegyet 85’C-ra melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 3,52 g J vegyület 20 ml DMPU-val készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át 85*C-on tartjuk, majd lehűtjük, 160 ml jeges vízbe öntjük, és kétszer 100 ml diklór-metánnal ext8 raháljuk. A vizes fázist 2 N vizes sósavoldattal pH=3 értékre savanyítjuk, és háromszor 150 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer 100 ml vízzel telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot gyorskromatografálásal tisztítjuk, eluálószerként 80:20:2 térfogatarányú toluol: etil-acetát : ecetsav elegyet használunk. 2,62 g színtelen, olajos 4(Z)-6-(4-[5-fluor-2-hidroxi-fenil]-2,2-dimetil-1 - 1,3dioxán-cisz-5-il)-hexénkarbonsavat kapunk.

NMR-spekrum vonalai: 1,5 (3H, s), 1,55 (3H, s), 2,2-2,8 (7H, m), 3,8 (IH, dd, J=12 és 1,5 Hz), 4,1 (IH, dm J=12 Hz), 5,1-5,6 (2H, m), 5,4 (IH, d, J=3 Hz), 6,7-7,3 (3H, m) ppm.

6. példa

Az 5. példában leírtak szerint járunk el, de izobutiraldehid helyett fölöslegben vett 2,2-dimetil-propionaldehidet használunk. Színtelen olajként 4(Z)-6([2,4,5-cisz]-4-(-5-fluor-2-hidroxi-fenil)-2-(2,2-dimeti l-propil)-l,3-dioxan-5-il(-hexénkarbonsavat kapunk.

NMR-spektrum vonalai:6,62 (m, 3aromás H), 4,35 (IH, s, dioxán-C2), 5,15 (IH, d, J=2 Hz, dioxán-C4), 1,0 (9H, s, CH3-C) ppm.

7. példa

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de ()-4(Z)-6-([2,4,5-cisz]-2-terc-butil-4-[o-metoxi-fenil]-l ,3-dioxan-5-il)-hexénkarbonsavból indulunk ki. 117— 118’C-on olvadó kristályos, szilárd (-)- 4(Z)-6-([2,4,5cisz]-2- terc-butil-4-[o-hidroxi-fenil]-l ,3-dioxán-5-il)hexénkarbonsavat kapunk 86%-os hozammal. A termék 10 térfogat % etil-acetátot tartalmazó hexánból végzett átkristályosítás úton 118-119’C-on olvad; [a]²³D = -166,9o (C= 1,0%, metanolban). A tennék NMR-spekruma lényegében megegyezik a megfelelő racém vegyületével (lásd az 1. példát).

Tömegspektrum csúcsértéke: m/e = 348 (M⁺).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

(i) 6,44 g (3-karboxi-propil)-trifenil-foszfóniumbromid és 2,24 g (-)- (2,3-transz)-tetrahidro-5-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-2-(o-metoxi-fenil)-furán (A vegyület) 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyéhez argon atmoszférában, keverés és jéghűtés közben 4,48 g szilárd kálium-terc-butoxidot adunk. Az elegyet 15 percig 4’C-on, majd 1 órán át szobahőmérsékletre keverjük, ezután 150 ml jeges vízbe öntjük. A semleges anyag főtömegét kétszer 50 ml éterrel végzett mosással eltávolítjuk, majd a vizes fázist 1 N vizes sósavoldattal pH=4 értékre savanyítjuk, és 100 ml, ezután kétszer 50 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer 50 ml vízzel és kétszer 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 80:20:1 térfogatarányú éter : hexán : ecetsav elegyet használunk. 2,76 g színtelen, olajos (-)- eritro-(Z)-8-hidroxi-7-(hidroximetil)-8-(ometoxi-fenil)-4-okténkarbonsavat (B vegyület) kapunk, [<x]²²d = -68,3' (c = 1,1%, metanolban).

NMR-spektrum vonalai: 1,92 (IH, m), 2,0-2,6 (6H, m), 3,67 (2H, m), 3,82 (3H, s), 5,21 (IH, d, J=5 Hz), 5,37 (2H, m), 6,87 (1H, dd, J=8 és 1 Hz), 6,98 (IH, td, J=7 és 1 Hz), 7,25 (IH, m), 7,42 (IH,

HU 198466 Β dd, J=7 és 1 Hz) ppm.

Tömegspektrum csúcsértéke: m/e = 294 (m⁺).

(ii) 2,57 g B” vegyület 8,5 ml 2,2-dimetoxi-propánnal készített oldatához 0,5 g Amberlyst 15 ioncserélő gyantát (erősen savas makrotérhálós gyanta, gyártja a Rohm and Haas Co.) adunk, és az elegyet

2,5 órán át szobahőmérsékleten át keverjük. A szilárd anyagot kiszűrjük és 10 ml éténél mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot vákuum betöményítjük, és a maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként 80:20:1 térfogatarányú hexán : etil-acetát : ecetsav elegyet használunk. Átlátszó olajos anyagot kapunk, amely lassan kristályosodik. A kapott 2,48 g (-)-4(Z)-6-(4-[o-metoxifenil]- 2,2-dimetil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hexénkarbonsavat (C vegyület) hexánból átkristályositjuk. A termék 71-73’C-on olvad, [<x]d²³ = - 145,5 (c = 1,1%, metanolban). A termék NMR-spektruma lényegében megegyezik a megfelelő racém vegyületével (az 1. például említett A vegyületével).

(iii) 1,00 g C vegyület 2 ml 2,2-dimetil-propionaldehiddel készített szuszpenziójához 0,1 g Amberlyst 15 ioncserélő gyantát adunk, és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 10 ml étert adunk, a szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 85:15:1 térfogatarányú, hexán : etilacetát : ecetsav elegyet használunk. Átlátszó, olajos anyagot kapunk, amely lassan kristályosodik. 0,99 g (-)4(Z)-6-([2,4,5-cisz]-2-trec-butil4-[o-metoxi-fenil]l,3-dioxan-5-il)-hexénkarbonsavat kapunk; op.:101105’C, [a]²³D - 162,8 (c = 1,0%, metanolban). A termék NMR-spektruma lényegében megegyezik a megfelelő racém vegyületével (lásd az 1. példa (ii) pontját).

Tömegspektrum csúcsértéke: m/e =363 (M+H)⁺.

Az A vegyületet a következőképpen állítjuk elő:

(iv) 87,6 g (2,3-transz)-tetrahidro-2-(o-metoxi-fenil)-5oxo-furán-3-karbonsav 350 ml forró etil-acetáttal készített oldatához 61,2 g d-efedrin 150 ml forró etilacetáttal készített oldatát adjuk. Az elegyet 2 órás időtartam alatt szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, és a kivált kristályos sót kiszűrjük. 62 g szilárd anyagot kapunk; [<x]²⁵d = +40,2* (metanolban). Ezt az anyagot etil-acetátból kétszer átkristályositjuk. 48 g optikailag tiszta szilárd terméket kapunk; [a]²⁵o = +50,3* (me-, tanolban). Ezt a szilárd anyagot 1 liter etil-acetát és 150 ml 2 N vizes sósavoldat keverékéhez adjuk. Az etil-acetátos fázist elválaszjuk, kétszer 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk addig, amíg a mosőfolyadék pH-ja el nem éri a 2-3 értéket, majd magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 200 ml forrásban lévő toluolban oldjuk. Az oldhatatlan anyagot fonón kiszűrjük, és a szűrletet lehűlni hagyjuk. 27,4 g (+)-(2,3- transz)-tetrahidro2-(o-metoxi-fenil)-5-oxo-furán-3-karbonsavat (D vegyület) kapunk;

[aj^D = +33,0 (metanolban). Toluolos átkristályosítás után 125- 127*C-on bomlás közben olvadó terméket kapunk; [cx]²⁵d =33,8’ (metanolban). A termék kis mintáját (-)-amil-észterévé alakítjuk Áz észter ¹³C-NMR-spektrum alapján 98%-osnál nagyobb optikai tisztaságú anyag.

(v) 97,5 g D vegyület 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát 15’C-ra hűtjük. Az oldatot 500 ml 1 mólos tetrahidrofurános borán oldatot adunk olyan ütemben, hogy az elegy hőmérséklete 20-25’C maradjon. Vékonyrétegkromatográfiás elemzés alapján a reakció 30 perc alatt végetér. Ekkor az elegyhez a borán fölöslegének elbontása végett lassú ütemben 200 ml vizet adunk. A kapott elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 500 ml etil-acetáttal elegyítjük. A szerves oldatot kétszer 100 ml telített vizes kálium-karbonát oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 81,8 g viszkózus, olajos (4,5-transz)-tetrahidro-4-(hidroximetil)-5-(o-metoxi-fenil)-furan-2-ont (Έ vegyület) kapunk; [<x]²⁵d = - 14,2 (metanolban).

NMR-spektrum vonalai (aceton-de): 2,6 (3H, m), 3,7 (2H, m), 3,8 (3H, m), 4,1 (IH, sz), 5,55 (IH, m), 6,8-7,5 (4H, m) ppm.

(vi) A fentiek szerint kapott E vegyület 150 ml 1,2-dimetoxi-etánnal és 500 ml vízmentes toluollal készített oldatát nitrogén atmoszférában -60’C-ra hűtjiik, és az oldathoz lassú ütemben 672 ml 1,23 mólos toluolos di-izobutil-alumínium-hidrid oldatot adunk. 30 perc elteltével a reakció elegyet 50 ml metanol beadagolásával elbontjuk, és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyhez 1 liter vizes sósavoldatot és 500 ml etil-acetátot adunk, a kapott elegyet keverjük, majd a vizes fázist elválasztjuk és kétszer 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot 500 ml forró toluolban oldjuk. Az oldatból hűtés hatására 63,3 g fehér, szilárd (-)-(2,3-transz)-tetrahidro- 5-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-2-(o-metoxi-fenil)-furán (A vegyület ) válik ki; op: 110-111C, [ö]²⁵d = -24,2’ (metanolban).

NMR-spektrum vonalai: 1,5-2,4 (3H, m), 3,4-4,0 (2H, m), 3,8 (3H, s), 4,2-4,8 (2H, sz), 5,25 (IH, ro), 5,6 (IH, m), 6,9-7,9 (4H, m) ppm.

A (iv) pont szerinti reakcióhoz kiindulási anyagként felhasznált (2,3-transz)-tetrahidro-2-(o-metoxi-fenil)5- oxo-furán-3- karbonsavat a következőképpen állítjuk elő:

(a) 200 ml, előzetesen alumínium-oxidon szárított di klór-metánhoz 22 g borostyánkősav-anhidridet, 20 g o-metoxi-benzaldehidet és 44 g vízmentes cinkkloridot adunk, és az elegyet argon atmoszférában keverjük. A reakcióelegyhez jéghűtés közben, 20 perc alatt 41 ml trietil-amilt adunk. Az elegyet 18 órán át 20- 25C-on keveijük, majd 130 ml 2 N vizes sősavoldatot és 200 ml etil-acetátot adunk hozzá. Az elegyet 5 percig keverjük, ezután a vizes fázist elválasztjuk, és 150 ml etil-acetáttal extraháljuk.

Az etil-acetátos oldatokat egyesítjük, 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és háromszor 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk. A vizes extraktumokat egyesítjük, etil-acetáttal mossuk, tömény vizes sósavoldattal pH=2 értékre savanyítjuk, és a kivált olajat kétszer 150 ml etil-acetáttal kivonjuk. Az extraktumokat egyesítjük, négyszer 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal savmentesre mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz 300 ml toluolt adunk, és az elegyet atmoszferikus nyomáson desztilláljuk mindaddig, amíg a maradék forráspontja el 9

HU 198466 Β nem éri a 110 'C-ot. Ekkor a maradékot 20 ’C-ra hűtjük, és a kivált fehér, kristályos anyagot elkülönítjük. 27,2 g (78 %) tetrahidro-2-(o-metoxi-fenil)-5oxo-furán-3-karbonsavat kapunk; op.: 106 ’C. A termék NMR-spektrum alapján 2,3-transz-izom . k elegye.

NMR-spektrum vonalai: 2,8-3,0 (2H, m) , 3,1-3,6 (IH, m) , 3,8 (3H, s) , 5,82 (0,75H, d, transz) , 5,95 (0,25 H, d, cisz , 6,8-7,5 (4H, m) ppm.

(b) 320 ml tömény kénsav és 480 ml víz elegyéhez jéghűtés közben 188,6 g tetrahidro-2-(o-metoxi-fenil)-5-oxo-furán-3-karbonsavat (2,3-cisz- és 2,3transz-izomerek elegye) adunk,és az elegyet 18 órán át 20-25 ”C-on keverjük. Az elegyhez 800 ml vizet adunk, és kétszer 750 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, négyszer 500 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal savmentesre mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és kis térfogatra bepároljuk. A maradékhoz 1 liter toluolt adunk, és az elegyet atmoszferikus nyomáson desztilláljuk mindaddig, amíg a maradék forráspontja el nem éri a 110 °C-ot. A maradékból hűtés hatására fehér, kristályos szilárd anyagként 169,5 g (90%) (2,3 transz)tetrahidro-2-(o-metoxi-fenil)-5-oxo-furán-3-karbonsav válik ki, op.: 133-134 ’C .

NMR-spektrum vonalai: 2,8-3,0 (2H, d), 3,3-3,6 (IH, m), 3,8 (3H, s), 5,82 (IH, d), 6,8-7,4 (4H, m) ppm.

8. példa

Önmagában ismert módon állítjuk elő a következő összetételű tablettás és kapszulás készítményeket, amelyek hatóanyagokként (I) általános képletű vegyületek, illetve azok gyógyászatilag alkalmazható sóit tartalmazzák.

(a) Tabletták

Egy tabletta összetétele:

Hatóanyag 5,0 mg

Laktóz (Ph. Eur. minőségű) 89,25 mg tömeg/térfogat %-os kukoricakeményítő-pép 4,0 mg

Magnézium-sztearát 1,0 mg (b) Tabletták

Egy tabletta összetétele:

Hatóanyag 50,0 mg

Laktóz (Ph. Eur. minőségű) 233,75 mg

Kroszkarmellóz-nátrium	6,0 mg
Kukoricakeményítő	15,0 mg
5 tömeg/térfogat %-os
poli(vinil-pirrolidon pép)	2,25 mg
Magnézium-sztearát	3,0 mg
(c) Kapszulák
Egy kapszula összetétele:
Hatóanyag	10,0 mg
Laktóz (Ph. Eur. minőségű)	488,5 mg
Magnézium-sztearát	1,5 mg

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű dioxanil-hexénkarbonsav-származékok előállítására - a képletben

R 3-5 szénatomos elágazó láncú alkilcsoportot jelent,

Y hidrogénatomot vagy fluoratomot jelent X hidrogénatomot jelent, és a dioxángyűrű 2-es, 4-es és 5-ös helyzetéhez kapcsolódó szubsztituensek egymáshoz viszonyítva cisz-konfigurációban helyezkednek el -, azzal jellemezve, hogy

a) egy (Π) általános képletű fenol-vegyület - a képletben R, X és Y jelentése a tárgyi kör szerinti és R védőcsoportot jelent - R védőcsoportját lehasítjuk; vagy

b) egy (V) általános képletű vegyületet - a a képletben X és Y jelentése a tárgyi kör szerinti és R_a és Rb 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent savas katalizátor jelenlétében fölöslegesen vett egy R-CHO általános képletű aldehiddel - a képletben R jelentése a tárgyi kör szerinti - vagy az aldehid acetáljával, hemiacetáljával vagy hidrátjával reagáltatunk.
2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R, X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott - a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával, ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel humán- vagy állatgyógyászati készítményekké alakítjuk.