NO160778B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye antifibrinolytisk aktive tranexaminsyreestere. - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye antifibrinolytisk aktive tranexaminsyreestere. Download PDFInfo
- Publication number
- NO160778B NO160778B NO823836A NO823836A NO160778B NO 160778 B NO160778 B NO 160778B NO 823836 A NO823836 A NO 823836A NO 823836 A NO823836 A NO 823836A NO 160778 B NO160778 B NO 160778B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- preparation
- carbon atoms
- trans
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 37
- GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N tranexamic acid Chemical class NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N 0.000 title description 26
- 230000001567 anti-fibrinolytic effect Effects 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 106
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 16
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229960000401 tranexamic acid Drugs 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- -1 n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy Chemical group 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- AZEKNJGFCSHZID-UHFFFAOYSA-N 4-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1CCC(C(O)=O)CC1 AZEKNJGFCSHZID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- VZBDZPRQYZKUMD-YEURCFEDSA-N CC(Cl)OC(=O)[C@H]1CC[C@H](C#N)CC1 Chemical compound CC(Cl)OC(=O)[C@H]1CC[C@H](C#N)CC1 VZBDZPRQYZKUMD-YEURCFEDSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AZEKNJGFCSHZID-MGCOHNPYSA-N CC(C)(C)OC(=O)NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 AZEKNJGFCSHZID-MGCOHNPYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- UAXSZKAPJSHUNT-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxycarbonyloxyethyl 4-(aminomethyl)cyclohexane-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)OC(C)OC(=O)C1CCC(CN)CC1 UAXSZKAPJSHUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADCUEPOHPCPMCE-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 ADCUEPOHPCPMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJZWYCAIEUYAIW-UHFFFAOYSA-N 4-cyanocyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC(C#N)CC1 KJZWYCAIEUYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- VROWZOCZEKBRSP-BIAGXBKMSA-N C(#N)[C@@H]1CC[C@H](CC1)C(=O)OC(C)OC(=O)[C@@H]1CC[C@H](CC1)C#N Chemical compound C(#N)[C@@H]1CC[C@H](CC1)C(=O)OC(C)OC(=O)[C@@H]1CC[C@H](CC1)C#N VROWZOCZEKBRSP-BIAGXBKMSA-N 0.000 description 2
- HHRDVYZIAXFJBV-BHLXARMKSA-N CCC(Cl)OC(=O)[C@H]1CC[C@H](C#N)CC1 Chemical compound CCC(Cl)OC(=O)[C@H]1CC[C@H](C#N)CC1 HHRDVYZIAXFJBV-BHLXARMKSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- PIQIOAUHOBNIGN-KTSLABGISA-N N#C[C@H](CC1)CC[C@@H]1C(OCOC([C@H](CC1)CC[C@@H]1C#N)=O)=O Chemical compound N#C[C@H](CC1)CC[C@@H]1C(OCOC([C@H](CC1)CC[C@@H]1C#N)=O)=O PIQIOAUHOBNIGN-KTSLABGISA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- AAYNMTMVGKOZQK-XYPYZODXSA-N chembl3139203 Chemical compound CC(C)C(=O)OCOC(=O)[C@H]1CC[C@H](CN)CC1 AAYNMTMVGKOZQK-XYPYZODXSA-N 0.000 description 2
- ILUWVORABZTBIU-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OCCl ILUWVORABZTBIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- KWPSKFTXWOTEEW-UHFFFAOYSA-N (1-chloro-3-methylbutyl) hydrogen carbonate Chemical compound CC(C)CC(Cl)OC(O)=O KWPSKFTXWOTEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJLIJWIGAOLOHD-UHFFFAOYSA-N (3-oxo-1h-2-benzofuran-1-yl) 4-(aminomethyl)cyclohexane-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(CN)CCC1C(=O)OC1C2=CC=CC=C2C(=O)O1 QJLIJWIGAOLOHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOKINRKWPYVMSZ-LADGPHEKSA-N (5r,11as)-2-benzyl-5-(3-hydroxyphenyl)-6h-1,2,3,5,11,11a-hexahydro-imidazo[1,5-b]-β-carboline-1,3-dione Chemical compound OC1=CC=CC([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@@H]3N2C(N(CC=2C=CC=CC=2)C3=O)=O)=C1 UOKINRKWPYVMSZ-LADGPHEKSA-N 0.000 description 1
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOHQYTWRYILOIW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(aminomethyl)cyclohexanecarbonyl]oxyethyl 4-(aminomethyl)cyclohexane-1-carboxylate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(CN)CCC1C(=O)OC(C)OC(=O)C1CCC(CN)CC1 UOHQYTWRYILOIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGBDENWEGVXBJB-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OC(C)Cl HGBDENWEGVXBJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGKKDGMMKSOGLM-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl acetate Chemical compound CC(Cl)OC(C)=O CGKKDGMMKSOGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(C)Cl YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethyl-1,2-oxazol-2-ium-5-yl)benzenesulfonate Chemical compound O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(Br)OC(=O)C2=C1 CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- ZNKQYIABNOZWCE-BIAGXBKMSA-N C(#N)[C@@H]1CC[C@H](CC1)C(=O)OC(CC)OC(=O)[C@@H]1CC[C@H](CC1)C#N Chemical compound C(#N)[C@@H]1CC[C@H](CC1)C(=O)OC(CC)OC(=O)[C@@H]1CC[C@H](CC1)C#N ZNKQYIABNOZWCE-BIAGXBKMSA-N 0.000 description 1
- OUCNJPZIYRQCFQ-JGOFTKABSA-M CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.C1C[C@@H](C(=O)[O-])CC[C@@H]1CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.C1C[C@@H](C(=O)[O-])CC[C@@H]1CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 OUCNJPZIYRQCFQ-JGOFTKABSA-M 0.000 description 1
- NVRYTFICWZFXJQ-OMNDAZCVSA-N CN(C)C(=O)C(O)O.NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1.NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 Chemical compound CN(C)C(=O)C(O)O.NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1.NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 NVRYTFICWZFXJQ-OMNDAZCVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010058861 Fibrin Fibrinogen Degradation Products Proteins 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical class OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- KJZWYCAIEUYAIW-LJGSYFOKSA-N OC(=O)[C@H]1CC[C@H](C#N)CC1 Chemical compound OC(=O)[C@H]1CC[C@H](C#N)CC1 KJZWYCAIEUYAIW-LJGSYFOKSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N Tranexamic acid Chemical compound NCC1CCC(C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFZDTJPPBFEZCU-UHFFFAOYSA-N [4-(aminomethyl)cyclohexanecarbonyl]oxymethyl 4-(aminomethyl)cyclohexane-1-carboxylate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(CN)CCC1C(=O)OCOC(=O)C1CCC(CN)CC1 MFZDTJPPBFEZCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000504 antifibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002473 artificial blood Substances 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- FMCNNCINTFLMJD-XYPYZODXSA-N chembl3139328 Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCOC(=O)[C@H]1CC[C@H](CN)CC1 FMCNNCINTFLMJD-XYPYZODXSA-N 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000208 fibrin degradation product Substances 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 150000002485 inorganic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- SQYNKIJPMDEDEG-UHFFFAOYSA-N paraldehyde Chemical compound CC1OC(C)OC(C)O1 SQYNKIJPMDEDEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003868 paraldehyde Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC(C)O.CC(C)OC(C)C SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/89—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with two oxygen atoms directly attached in positions 1 and 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compression Or Coding Systems Of Tv Signals (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Chemical And Physical Treatments For Wood And The Like (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye derivater av tranexaminsyre beregnet for bruk innen medi-sinen, og terapeutisk aktive salter derav, i særdeleshet for behandling av lidelser som skyldes forøket fibrinolyse, og for behandling av arvelig angioneurotisk ødem.
Tranexaminsyre, eller trans-4-aminomethylcyclohexan-carboxylsyre:
anvendes klinisk som et antifibrinolytisk legemiddel. Trans-isomeren er biologisk aktiv, mens cis-isomeren er praktisk talt inaktiv. Den normale administreringsmåte av tranexaminsyre er ved oral administrering, men den kan også administreres parenteralt, ved infusjon eller ved injeksjon. På grunn av den begrensede absorpsjon av tranexaminsyre når den administreres oralt - normalt absorberes 35-40% av den administrerte tranexaminsyre - må imidlertid høye doser for-skrives, typisk fra 3 til 6 g pr. 24 timer. Et slikt stort inntak bevirker i enkelte pasienter uønskede bivirkninger i den gastrointestinale tractus, sannsynligvis på grunn av lokal irritasjon som forårsakes av ikke-absorbert legemiddel.
Det foreligger således et behov for oralt aktive antifibrinolytiske legemidler med forbedrede absorpsjonsegenskaper etter oral administrering, og med nedsatte uønskede gastrointestinale effekter. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye estere av tranexaminsyre som utviser slike egenskaper.
Tranexaminsyre er eksempelvis beskrevet i britisk patentskrift 949 512. Estere av tranexaminsyre er beskrevet i f.eks. Journal of Medicinal Chemistry 1972, vol. 15, nr. 3, s. 247-255 og i Derwent abstracts 27462 F, 31374 F,
67786 R, 06434 V, 80109 X, 56916 Y og 46818 A.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte
for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel:
og terapeutisk akseptable salter derav, hvori R<1 >(a) alkylgrupper inneholdende 1-4 carbonatomer, (b) alkoxygrupper inneholdende 1-4 carbonatomer,
R<2> er
(a) H,
(b) alkylgrupper inneholdende 1-4 carbonatomer,
(c) -COOR 3 , hvori R 3 er en alkylgruppe inneholdende 1-4 carbonatomer, 4 c 4 5 (d) -CONR R , hvori R og R er like eller forskjellige alkylgrupper inneholdende 1-3 carbonatomer;
1 2
eller hvori R og R sammen betegner radikalet
De nye forbindelser er antifibrinolytisk aktive som etter oral administrering absorberes i en betydelig høyere grad enn tranexaminsyre som sådan. Forbindelsene av formel I hydro-lyseres hurtig i organismen hvorved tranexaminsyre frigis og utviser sin biologiske aktivitet.
Illustrative eksempler på radikalene R"*", R<2>, R"^ og R^ er: R<1>: CH3, C2H5, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, n-butyl, isobutyl,
sekrbutyl, tert-butyl, OCH3, OC2H5, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2/ n-butoxy, isobutoxy, sek-butoxy,
R<2>: H, CH3, C2H5, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, n-butyl, isobutyl, sekrbutyl, tert.-butyl, æOCH3, COOC^, COO-n-C3H7,
R<3>: CH3, C2H5, CH2CH2CH3, CH(CH ) 2, n-butyl, isobutyl,
sek.-butyl, tert.-butyl,
R4 og R5: CH3, C2H5, CH2CH2CH3, CH(CH3)2.
Illustrative eksempler på forbindelser innbefattet av formel I er angitt i den etterfølgende tabell, hvor kombina-1 2
sjoner av R og R er angitt:
1 2 Foretrukne betydninger for radikalene R og R er: R<*>: 1) alkylgrupper inneholdende 1-4 carbonatomer, 2) alkoxygrupper inneholdende 1-4 carbonatomer,
3) radikalet
R<2>: 1) H
2) CH3.
1 2 Foretrukne kombinasjoner av radikalene R og R er:
Blant foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er følgende:
Et altoverveiende trekk ved forbindelsene er at trans-formen av disse er foretrukket.
Forbindelsene av formel I vil fremstå i cis- og trans-konfigurasjon. Forbindelser av begge disse konfigurasjoner, såvel som blandinger derav, er innbefattet blant forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen. Forbindelsene med trans-konfigurasjon er foretrukne. Cis- og trans-isomerene kan separeres etter kjente metoder.
Anvendelsesområdet for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er det samme som for tranexaminsyre. Dette betyr at forbindelsene vil bli anvendt som antifibrinolytiske midler, dvs. for bekjempelse av lidelser hos pattedyr og mennesker som skyldes forøket fibrinolyse. Forøket fibrinolyse kan oppstå f.eks. under menstruasjon og også som et resultat av kirurgiske operasjoner.
Et annet anvendelsésoraråde for forbindelsene ifølge oppfinnelsen er ved behandling av magesår. Ved slik behandling kan forbindelsene administreres i en mengde på fra 100 til 2000 mg pr. dag.
Et annet anvendelsesområde for forbindelsene er ved behandling av arvelig angio-neurotisk ødem.
I klinisk praksis vil forbindelsene normalt bli administrert oralt ved inj'eksjon eller topisk i form av et farmasøytisk preparat omfattende den aktiye bestanddel i form av den opprinnelige forbindelse eller eventuelt i form av et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i forbindelse med en farmasøytisk akseptabel bærer som kan være et fast, halvfast eller væskeformig fortynningsmiddel eller en fordøyelig kapsel, og slike preparater utgjør et ytterligere trekk ved oppfinnelsen. Forbindelsene kan også anvendes uten bærer-materiale. Som eksempler på farmasøytiske preparater kan nevnes tabletter, piller, geler, salver, kremer, øyedråper, nasalspray etc. Vanligvis vil den aktive bestanddel omfatte mellom 0,05 og 99% eller mellom 0,1 og 99 vekt% av preparatet, f.eks. mellom 0,5 og 20% for preparater beregnet for injeksjon og mellom 10 og 90% for preparater beregnet for oral administrering.
De nye forbindelser kan administreres i form av salter med fysiologisk akseptable syrer. Slike syrer som kan anvendes, er f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fumarsyre, sitronsyre, vinsyre, maleinsyre eller ravsyre.
For fremstilling av farmasøytiske preparater i form av doseringsenheter for oral administrering inneholdende en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen i form av den frie base, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kan den aktive bestanddel blandes med en fast, pulverisert bærer, f.eks. lactose, saccharose, sorbitol, mannitol, en stivelse slik som potetstivelse, kornstivelse, maisstivelse eller amylopectin, et cellulosederivat eller gelatin, og kan også innbefatte smøremidler slik som magnesium eller calciumstearat eller et Carbowax eller andre polyethylenglycolvokser og presses til tabletter eller kjerner for dragéer. Hvis dragéer kreves, kan kjernene belegges med f.eks. konsentrerte sukkerløsninger som kan inneholde gummi arabicum, talkum og/eller titandioxyd, eller alternativt med en lakk oppløst i lett flyktige organiske løsningsmidler eller blandinger av slike løsningsmidler. Fargestoffer kan tilsettes til disse belegg. For fremstilling av myke gelatinkapsler (perle-formede lukkede kapsler) bestående av gelatin, og f.eks. glycerol eller lignende lukkede kapsler, kan den aktive be-(<fD >standdel blandes med et Carbowax . Harde gelatinkapsler kan inneholde granulater av den aktive forbindelse med faste, pulveriserte bærere slik som lactose, saccharose, sorbitol, mannitol, stivelser (f.eks. potetstivelse, kornstivelse eller amylopectin), cellulosederivater eller gelatin, og kan også innbefatte magnesiumstearat eller stearinsyre. Doseringsenheter for rektal administrering kan være i form av stikk-piller omfattende den aktive forbindelse i blanding med et Carbowax® eller andre polyethylenglycolvokser. Hver doseringsenhet inneholder fortrinnsvis 50 til 500 mg aktiv bestanddel.
Væskeformige preparater for oral administrering kan være i form av siruper, suspensjoner eller emulsjoner,
f.eks. inneholdende fra 0,1 til 20 vekt% aktiv bestanddel,
og også, om ønsket, slike hjelpestoffer som stabiliserings-midler, suspenderingsmidler, dispergeringsmidler, smaks-givende midler og/eller søtemidler.
Væskeformige preparater for rektal administrering kan være i form av vanlige løsninger inneholdende fra 0,1 til 2 vekt% aktiv bestanddel, og også, om ønsket, stabilserings-midler og/eller bufferforbindelser•
For parenteral administrering ved injeksjon kan bæreren være en steril, parenteralt akseptabel væske, f.eks. pyrogen-fritt vann eller en vandig løsning av polyvinylpyrrolidon eller en parenteralt akseptabel olje, f.eks. arachisolje og eventuelt stabiliserende midler og/eller bufferforbind-elser. Doseringsenheter av løsningen kan fordelaktig være innelukket i ampuller, hvor hver doseringsenhet fortrinnsvis inneholder fra 0,1 til 10 mg aktiv bestanddel.
Den dose ved hvilken de aktive bestanddeler administreres, kan variere innen et vidt område og vil avhenge av forskjellige faktorer slik som f.eks. de individuelle krav fra hver pasient. Et egnet oralt doseringsområde kan være fra 0,5 til 5 g pr. dag.
De farmasøytiske preparater inneholdende de aktive bestanddeler, kan hensiktsmessig formuleres slik at de tilveiebringer doser innen disse områder enten som enkle doseringsenheter eller som multiple doseringsenheter.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
A. en forbindelse av formel:
hvori Z 1 og Z 2 er H eller en beskyttende gruppe, eller et funksjonelt ekvivalent derivat derav, omsettes med en forbindelse av formel: eller et funksjonelt ekvivalent derivat derav, hvori R 1 og R<2 >er som tidligere definert, hvorved en eventuell aminsubstituent 1 12 i R kan være beskyttet av beskyttende grupper Z og Z , under dannelse av en forbindelse av formel:
hvoretter de beskyttende grupper Z 1 og Z<2>
fjernes under dannelse av en forbindelse av formel I;
B. en forbindelse av formel:
i ? 1
hvori R og R' er som ovenfor definert, og X er -CN,
-CH-NO-, -CH0N_, -CONH- eller -CH=N-OH, reduseres under dann-£.2. ÅS *•
else av en forbindelse av formel I; C. for fremstilling av forbindelser av formel I hvori R<1>
eller
at en forbindelse av formel:
hvori R ? er som ovenfor definert, R 6 er
eller og; X<1> er -CN, -CH^O,,, CH?N3, -CONH2 eller -CH=N-OH, reduseres; D. for fremstilling av forbindelser av formel I hvori R<1>
eller
, at en forbindelse av formel: 2 6 1
hvori R , R og X er som ovenfor definert, reduseres; E. , for fremstilling av forbindelser av formel I hvori R^" at en forbindelse av formel: 1 2
hvori Z og Z er H eller en beskyttende gruppe,
eller et funksjonelt ekvivalent derivat derav, omsettes med en forbindelse av formel: 9
hvori R" er som ovenfor definert, eller et funksjonelt ekvivalent derivat derav, under dannelse av en forbindelse av formel:
hvoretter de beskyttende grupper Z og Z fjernes; F. for fremstilling av forbindelser av formel I hvori R<1> er
at en forbindelse av formel:
og en forbindelse av formel:
i hvilke formler Z<1> og Z<2> ér H eller en beskyttende gruppe, eller et funksjonelt ekvivalent derivat derav, omsettes med en forbindelse av formel:
hvori R" 2 er som ovenfor definert, eller et funksjonelt ekvivalent derivat derav, under dannelse av en forbindelse av formel:
og de beskyttende grupper Z 1 og Z 2 fjernes, hvoretter en forbindelse av formel I oppnådd som ovenfor angitt, om ønsket isoleres i trans-form, og/eller overføres til et terapeutisk godtagbart salt. . Funksjonelt ekvivalente derivater av hydroxygruppen i forbindelse III er f-eks. halogen slik som Cl eller Br, eller I, og sulfonater slik som OSC^CH^,
Funksjonelt ekvivalente derivater av carboxylgruppen
i forbindelse II er f.eks. et carboxylsyresalt slik som et metallsalt, et ammoniumsalt eller et salt med en substituert ammoniumgruppe, f.eks. natrium, kalium, (C2H5)3N, (C^HgJ^N<*>, og pyridinsalt, eller en aktivert carboxylgruppe, f.eks. et syreklorid, en alkylester, et syreanhydrid eller et blandet anhydrid med maursyreestere eller carboxylsyrer, sulfonsyre-estere eller uorganiske estere, eller derivater erholdt ved omsetning mellom en carboxylsyre og et carbodiimid eller lignende funksjonelle forbindelser slik som N^N^-carbonyl-diimidazol eller N-ethyl-5-fenylisoxazolium-3'-sulfonat,
hvor derivatet av carboxylgruppen er et carboxylsyresalt som ovenfor definert når radikalet OH i forbindelsen III er blitt erstattet med halogen.
De beskyttende grupper Z 1 og Z 2 fjernes på kjent måte.
1 2
De beskyttende grupper Z og Z er fortrinnsvis en gruppe som kan fjernes under nøytrale eller sure betingelser eller ved hydrogenering, spesielt katalytisk hydrogenering. Eksempler på slike grupper er tert.-butoxycarbonyl, benzyloxy-carbonyl, dibenzyl, trifenylmethyl, alkylcårbonyl og aryl-carbonyl.
Reduksjonen ifølge kravalternativ B.utføres på kjent måte, f.eks. ved katalytisk hydrogenering.
Eksempler på grupper som er funksjonelt ekvivalente
med carboxyl- og hydroxygruppene i formel XI og XII, er f.eks. de grupper som er nevnt i metode A.
Eksempler på grupper som er funksjonelt ekvivalente
med carboxyl- og hydroxygruppene i formel XI, XIV og XII,
er f.eks. de grupper som er nevnt i metode A.
I metode F er de beskyttende grupper Z i forbindelse XI og forbindelse XIV hensiktsmessig forskjellige.
Om ønsket, kan forbindelsen av formel I erholdt ved fremgangsmåtene A-F, omdannes på kjent måte til et terapeutisk akseptabelt salt. Forbindelsen av formel I eller et terapeutisk akseptabelt salt derav, kan også, om nødvendig, separeres på kjent måte i dets cis- og trans-isomerer. Som ovenfor angitt, vil den hovedbiologiske aktivitet ligge i trans-isomeren.
Forbindelsene anvendt som utgangsmaterialer ved fremgangsmåtene A-F, ,kan fremstilles etter kjente metoder.
Oppfinnelsen illustreres i de etterfølgende eksempler.
Eksempel 1. Fremstilling av pivaloyloxymethyl-trans-4-aminomethy1cyclohexancarboxy1a t-hydroklorid ( metode A) : ■
33,2 g (0,22 mol) klormethylpivalat ble tilsatt til en suspensjon av 22,4 g (0,22 mol) natriumbromid i dimethylformamid. Etter 2 timer ble en løsning av 24 g (0,24 mol) trans-4-(tert.-butyloxycarbonylaminomethy1)-cyclohexan-carboxylsyre i triethylamin og dimethylformamid tilsatt. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Løs-ningsmidlet ble destillert av, og 1 liter vann og diklormethan ble tilsatt. Det organiske lag ble fraskilt, vasket, tørket og fordampet under dannelse av 55 g. Dette produkt ble opp-løst i ethylacétat og avkjølt. En løsning av saltsyre i ethylacetat ble tilsatt. Etter 1 time ble ether tilsatt. Bunnfallet ble filtrert, vasket og tørket under dannelse av 30,2 g med smp. 165°C etter omkrystallisering fra aceton.
Beregnet for
Eksempel 2. Fremstilling av fthalidyl-trans-4-aminomethyl-cyclohexancarboxylat-hydroklorid
( metode A)
En løsning av 70,5 g (0,33 mol) 3-bromfthalid i 65 ml dimethylformamid ble dråpevis tilsatt til en kald løsning av 77,1 g (0,3 mol) trans-4-(tert.-butyloxycarbonylaminomethyl)-cyclohexancarboxylsyre i 36,4 g (0,36 mol) triethylamin og 195 ml dimethylformamid. Etter 18 timer ble løsningsmidlet fordampet, 1,5 .1 vann og 1,5 1 ethylacetat ble tilsatt. Ethylacetatekstraktet ble vasket, tørket og fordampet under dannelse av 122 g. Dette ble oppløst i 400 ml ethylacetat, og ethylacetat/saltsyre ble tilsatt ved isbadtemperatur. Etter 2 timer ved romtemperatur ble bunnfallet filtrert, vasket og tørket under dannelse av 63,8 g. Dette materiale ble løst i methanol, ble filtrert gjennom benkull og utfelt med diethylether. Utbytte 54,4 g (56%), smp. 212°C.
Beregnet for
Eksempel 3. Fremstilling av 1-(ethyloxycarbonyloxy)-ethyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat-hydroklorid ( metode A)
En løsning av 25,7 g (0,1 mol) trans-4-(tert.-butoxy-carbonylaminomethyl)-cyclohexancarboxylsyre og 34 g (0,1 mol) tetrabutylammoniumhydrogensulfat i 100 ml 2N natriumhydroxyd ble ekstrahert med ethanolfri kloroform. Kloroformløsningen ble tørket og fordampet under dannelse av 50 g. Dette ble oppløst i 200 ml triklorethylen, og 16,8 g (0,11 mol) ethyl-(1-klorethyl)-carbonat ble tilsatt. Etter kokning under til-bakeløpskjøling i 3 timer ble løsningen vasket med fortynnet svovelsyre, natriumbicarbonatløsning og vann. Etter fordampning av kloroform ble residuet oppløst i ethylacetat avkjølt til 0°C. Til denne løsning ble det tilsatt en kald løsning av saltsyre i ethylacetat. Etter 3 timer ved isbadtemperatur ble løsningsmidlet fordampet under dannelse av 23 g. Dette ble oppløst i isopropylalkohol og utfelt med diisopropylether. Utbytte 15 g (49%), smp. 139°C.
Beregnet for
Eksempel 4. Fremstilling av 1-(isopropyloxycarbonyloxy)-ethyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat-hydroklorid ( metode A) 22 g (0,3 mol) isopropyl-(1-klorethyl)-carbonat ble tilsatt til 13,5 g (0,13 mol) natriumbromid i 120 ml dimethylformamid. Denne blanding ble omrørt i 3 timer og ble deretter tilsatt til 30,8 g (0,12 mol) trans-4-(tert.-butoxycarbonyl-aminomethyl)-cyclohexan-carboxylsyre, oppløst i 450 ml dimethylformamid og 24 g (0,24 mol) triethylamin. Denne blanding ble omrørt ved 120°C i 60 timer. Løsningsmidlet ble destillert av, og residuet ble fordelt mellom ether og vann. Etherlaget ble vasket, tørket og fordampet under dannelse av 9 g av en olje. Denne olje ble oppløst i ethylacetat og behandlet med saltsyre i ethylacetat. Etter fordampning av løsningsmidlet og omkrystallisering fra aceton ble det erholdt 3,3 g produkt med smp. 158°C.
Beregnet for
Isopropyl-(1-klorethyl)-carbonatet anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt som følger: 28,5 g (0,2 mol) 1-klorethylklorformiat ble blandet med 13,2 g (0,22 mol) isopropylalkohol og ble oppvarmet til 90°C. Etter avkjøling til romtemperatur ble produktet vasket med vann og natriumbicarbonatløsning og ble tørket. 30 g ble erholdt. NMR-spektrum (CDC13) 1,40 (CH3)2C; £ 1,85 CH3Cf S 5,10 C-CH-C; h 6,45 0CH(C)C1.
Eksempel 5. Fremstilling av 1-(acetyloxy)-ethyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat ( metode A)
24,5 g (0,2 mol) 1- (acetyloxy)-ethylklorid ble blandet med 21 g (0,2 mol) natriumbromid i 400 ml dimethylformamid. Til denne blanding ble det etter 2 timers omrøring tilsatt 64,3 g (0,25 mol) trans-4-(tert,-butoxycarbonylaminomethyl)-cyclohexancarboxylsyre og 50 g (0,5 mol) triethylamin.
Denne blanding ble omrørt i 24 timer ved 35°C. Vann og diethylether ble tilsatt. Den organiske fase ble vasket, tørket og fordampet under dannelse av 8,5 g. Dette produkt ble oppløst i ethylacetat, avkjølt og blandet med ethylacetat inneholdende saltsyre. Diethylether ble tilsatt etter 3 timer, og bunnfallet ble filtrert fra, vasket og tørket. 5 g ble erholdt som etter omkrystallisering fra isopropylalkohol/isopropyletherblanding ga 4,5 g med smp. 126°C.
Beregnet for
Eksempel 6. Fremstilling av isobutyryloxyméthyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat ( metode A)
3,8 g (0,037 mol) natriumbromid og 5,1 g (0,037 mol) isobutyryloxymethylklorid ble blandet med 40 ml dimethylformamid og ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. 15,4 g (0,06 mol) trans-4-(tert.-butoxycarbonylaminomethyl)-cyclo-hexan-carboxylsyre oppløst i 100 ml dimethylformamid og 12 g (0,12 mol) triethylamin ble tilsatt, og omrøringen ble fort-satt i 100 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fordampet, og vann og diethylether ble tilsatt. Etherlaget ble vasket, tørket og fordampet under dannelse av 6,1 g. Dette produkt ble løst i ethylacetat, og ethylacetat/saltsyre ble tilsatt. Etter 3 timer ved romtemperatur ble ether tilsatt, og bunnfallet ble oppsamlet. Utbytte 3,5 g, smp. 100°C.
Produktet ble løst i kloroform. Noev uløst materiale ble filtrert fra, og løsningen ble fordampet. Smp. 104°C. Beregnet for
Isobutyryloxymethylklorid anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt som følger:
53 g (0,5 mol) isobutyrylklorid ble blandet med 15 g
(0,5 mol) paraformaldehyd og ble oppvarmet til 90°C. Reak-
i
sjonen ble startet ved tilsetning av en katalytisk mengde av zinkklorid. Etter 3 timer ble blandingen ekstrahert med pentan. Pentanløsningen ble vasket, tørket og fordampet under dannelse av 44 g. Dette produkt ble destillert ved 44-48°C ved 0,5 kPa.
Eksempel 7. Fremstilling av 1-(isobutyryloxy)-ethyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat ( metode A)
13,5 g (0,132 mol) natriumbromid og 19,9 g (0,132 mol) 1-(isobutyryloxy)-ethylklorid ble tilsatt til 120 ml dimethylformamid. Etter 3 timer ved romtemperatur ble en løsning av 30,8 g (0,12 mol) trans-4-(tert.-butoxycarbonylaminomethyl)-cyclohexancarboxylsyre og 24 g (0,24 mol) triethylamin i 200 ml dimethylformamid tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 60 timer, og deretter ble løsningsmidlet fordampet. Vann og diethylether ble tilsatt, og etherlaget ble fraskilt, vasket, tørket og fordampet under dannelse av 13 g av en olje. Oljen ble oppløst og ethylacetat og ethylacetat/saltsyre ble tilsatt. Diethylether ble tilsatt etter 3 timer, og bunnfallet ble oppsamlet. Utbytte 2,5 g, smp. 100°C.
Beregnet for
Eksempel 8. Fremstilling av 1-(pivaloyloxy)-ethyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat-hydroklorid ( metode B)
En løsning av 4,4 g (1,5 mmol) (1-pivaloyloxy)-ethyl-trans-4-cyanocyclohexan-carboxylat i ethylalkohol og kloroform ble hydrogenert under anvendelse av 0,5 g platinaoxyd.
Etter 20 timer ved romtemperatur ble katalysatoren filtrert fra og løsningsmidlet fordampet. Produktet ble omkrystallisert fra en blanding av isopropylalkohol og diisopropylether. Utbytte 1,7 g, smp. 85°C.
Beregnet for
På samme måte som beskrevet i eksempel 8, ble følgende forbindelser fremstilt: Eksempel 9. Fremstilling av 1-(ethyloxycarbonyloxy)-ethyl-
trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat-hydroklorid
Tittelforbindelsen med smp. 139°C ble erholdt fra 1-(ethyloxycarbonyloxy)-ethyl-trans-4-cyanocyclohexancarboxylat.
Eksempel 10. Fremstilling av isobutyryloxymethyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat Tittelforbindelsen med smp. 104°C ble erholdt fra iso-butyryloxymethyl-trans-4-cyanocyclohexancarboxylat, smp. 33-35°C.
Eksempel 11. Fremstilling av methandiol-bis-(trans-4-amino-methylcyclohexancarboxylat)-dihydroklorid ( metode C)
Til en løsning av 8,5 g methandiol-bis-(trans-4-cyano-cyclohexancarboxylat) i 200 ml iseddik ble tilsatt 1 g katalysator (5% palladium-på-carbon), og denne blanding ble hydrogenert i en Parr-apparatur i 5 timer ved 0,4 MPa. Katalysatoren ble filtrert fra, og løsningsmidlet ble fordampet. Residuet ble oppløst i en blanding av ethylacetat og isopropylalkohol, og saltsyre oppløst i ethylacetat ble tilsatt. Det krystallinske bunnfall ble krystallisert fra isopropylalkohol. Utbytte 3,2, smp. 270°C.
Beregnet for
Methandiol-bis-(trans-4-cyanocyclohexancarboxylat) anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt som følger: En løsning av 7,7 g (0,05 mol) trans-4-cyanocyclohexan-carb<p>xylat i tetrabutylammoniumhydrogensulfat i 2N natriumhydroxyd ble ekstrahert 3 ganger med methylendiklorid. Den kombinerte organiske løsning ble tørket og kokt under tilbake-løpskjøling i 120 timer. Løsningen ble vasket med fortynnet svovelsyre, vann og fortynnet natriumhydrogencarbonatløsning, ble tørket og fordampet. Utbytte 6,8 g, smp. 94°C etter krystallisering fra isopropylalkohol.
Beregne~t for
Eksempel 12. Fremstilling av 1,1-ethandiol-bis- (4-am.i no-me thylcyclohexancarboxylat)-dihydroklorid ( metode D)
En løsning av 4,4 g (0,0134 mol) l,l-ethandiol-trans-4-cyanocyclohexancarboxylat-4-cyanobenzoat i absolutt ethanol og kloroform bie hydrogenert i 20 timer ved 22°C i en Parr-apparatur ved 3,4 MPa med platinaoxyd som katalysator. Katalysatoren ble filtrert fra og løsningsmidlet fordampet under dannelse av 5,0 g. Etter omkrystallisering fra 2-propanol inneholdende methanol ble 2,5 g av tittelforbindelsen erholdt med smp. 260°C.
Beregnet for
Utgangsmaterialet anvendt i eksempel 12, ble fremstilt som følger.
a) 1- ( trans- 4- cyanocyclohexanoyloxy)- ethylklorid
7,7 g (0,05 mol) trans-4-cyanocyclohexancarboxylsyre og
8,0 g (0,066 mol) thionylklorid ble blandet og kokt under til-bakeløpskjøling i 30 minutter. Overskudd av thionylklorid ble fordampet i vakuum. 2,5 g (0,062 mol) paraldehyd og en katalytisk mengde zinkklorid ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til 90°C i 1,5 timer under omrøring. Den avkjølte blanding ble ekstrahert med ether, vasket med natriumbi-carbonatløsning, tørket og fordampet, og produktet ble destil-
lert ved 112°C/1 Pa. Utbytte 6,5 g av en olje.
b) 1,1-ethandiol-trans-4-cyanocyclohexylcarboxylat-4-cyano-benzoat
En løsning av 11 g (0,075 mol) 4-cyanobenzosyre og 25,5 g (0,075 mol) tetrabutylammoniumhydrogensulfat oppløst i 80 ml 2 M natriumhydroxyd ble ekstrahert med ethanolfri kloroform. Løsningsmidlet ble tørket og fordampet. Residuet ble løst i 600 ml triklorethylen, og 10,8 g (0,05 mol) 1-(trans-4-cyano-cyclohexanoyloxy)-ethylklorid ble tilsatt, og løsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 8 timer. Løsningen ble vasket, tørket, og løsningsmidlet ble fordampet under dannelse av 15,8 g med smp. 105°C etter krystallisering fra ethanol.
Beregnet for
Eksempel 13. Fremstilling av 1,1-ethandiol-bis-(trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat)-dihydroklorid ( metode D) 6 g 1,1-ethandiol-bis-(trans-4-cyanocyclohexancarboxylat) ble oppløst i en blanding av vannfri ethanol og kloroform. 1 g platinaoxyd ble tilsatt, og blandingen ble hydrogenert ved 3,1 MPa ved 22°C i 15 timer. Katalysatoren ble filtrert fra, og løsningsmidlet ble fordampet. Produktet ble krystallisert fra en blanding av 2-propanol og methanol. Utbytte 5,5 g, smp. 260°C.
Beregnet for
Utgangsmaterialet anvendt i eksempel 13, ble fremstilt som følger.
1, 1- ethandiol- bis-( trahs- 4- cyanocyclohexaricarboxylat)
11,5 g (0,075 mol) trans-4-cyanocyclohexancarboxylsyre og 25,5 g (0,075 mol) tetrabutylammoniumhydrogensulfat ble oppløst i 2M natriumhydroxyd og ekstrahert med ethanolfri
kloroform. Kloroformløsningen ble tørket, og løsningsmidlet ble fordampet. Residuet ble løst i 600 ml triklorethylen,
og 10,8 g (0,05 mol) 1-(trans-4-cyanocyclohexanoyloxy)-ethylklorid ble tilsatt. Løsningen ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 8 timer. Den ble deretter vasket, tørket og fordampet. Utbytte 17,1 g med smp. 75-76°C.
Eksempel 14. 1,1-propandiol-bis-(trans-4-aminomethylcyclo-hexancarboxylat)- dihydroklorid ( metode D) Tittelforbindelsen med smp. 270°C ble erholdt fra 1,1-propandiol-bis-(trans-4-cyanocyclohexancarboxylat analogt med eksempel 13. NMR-spektret var i overensstemmelse med den forventede struktur.
Beregnet for
Utgangsmaterialet anvendt i eksempel 14, 1,1-propandiol-bis- (trans-4-cyanocyclohexancarboxylat) var en olje som ble erholdt fra 1-(trans-4-cyanocyclohexanoyloxy)-propylklorid slik som for 1,1-ethandiol-bis-(trans-4-cyanocyclohexan-carboxylat).
1-(trans-4-cyanocyclohexanoyloxy)-propylklorid var en olje som ble erholdt på samme måte som 1-(trans-4-cyano-cyclohexanoyloxy)-ethylklorid (eksempel 12a).
Eksempel 15. Fremstilling av methandiol-bis-(trans-4-amino-methylcyclohexancarboxylat)-dihydroklorid ( metode E)
53,6 g (0,2 mol) dijodmethan, 51,4 g (0,2 mol) trans-4-(tert.-butyloxycarbonylaminomethyl)-cyclohexancarboxylsyre og 44 g (0,44 mol) triethylamin ble oppløst i 400 ml dimethylformamid og omrørt ved 45°C i 144 timer. Ytterligere 44 g (0,44 mol) triethylamin ble tilsatt, og omrøringen ble fort-satt ved 70°C i ytterligere 96 timer. Løsningsmidlet ble fordampet under vakuum. Utbytte 163 g. 5,4 g av dette rå-materiale ble oppløst i 100 ml ethylacetat, og 150 ml saltsyre i ethylacetat ble tilsatt. Etter tilsetning av 2,5 1 ether ble det erholdt 3,7 g av et bunnfall. Dette ble oppløst i
methanol og utfelt med aceton. Utbytte 2,7 g, smp. 270°C.
Beregnet for
Eksempel 16. Fremstilling av 2,2-dihydroxy-N,N-dimethyl-acetamid-bis-(trans-4-aminomethylcyclohexan-carboxylat) ( metode E)
a) 2,2-dihydroxy-N,N-dimethylacetamid-bis-[trans-4-(tert.-butyloxycarbonylaminométhyl)- cyclbhexahcarboxylat]
10,2 g (0,1 mol) natriumbromid og 7,8 g (0,05 mol) 1,1-diklor-N,N-dimethylacetamid ble tilsatt til 100 ml tørt dimethylformamid, og blandingen ble omrørt i 4 timer. 20,7 g (0,2 mol) triethylamin og 25,7 g (0,1 mol) trans-4-(tert.-butyloxycarbonylaminométhyl)-cyclohexancarboxylsyre oppløst i dimethylformamid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 84 timer ved 50°C. Løsningsmidlet ble fordampet, og residuet ble tatt opp i diethylether og vasket, tørket og fordampet. Det oljeaktige residuum ble omrørt med pentan. Utbytte 7 g, smp. 110°C.
Beregnet for
b) 2,2-dihydroxy-N,N-dimethylacetamid-bis-(trans-4-amino-methylcyclohexancarboxylat) 3 g 2,2-dihydroxy-N,N-dimethylacetamid-bis-[trans-4-(tert.-butyloxycarbonylaminométhyl)-cyclohexancarboxylat] ble oppløst i 50 ml ethylacetat, og 50 ml ethylacetat inneholdende saltsyre ble tilsatt. Etter 2 timer ble løsningsmidlet fordampet og residuet oppløst i methanol, og ether blé tilsatt. Det dannede bunnfall (0,9 g) hadde et smeltepunkt på 220°C.
Beregnet for
Eksempel 17. 2,2-dihydroxy-N,N-diethylacetamid-bis-(trans-4- aminomethylcyclohexahcarboxylat) ( metode E) Tittelforbindelsen ble erholdt fra l,l-dibrom-N,N-diethylacetamid og trans-4-(tert.-butyloxycarbonylamino-méthyl) -cyclohexan-carboxylsyre analogt med eksempel 16. Smp. 220°C.
Beregnet for
Eksempel 18. Fremstilling av ethyl-bis-(trans-4-aminomethyl-cyclohexahcarbonyloxyacetat ( metode E) Tittelforbindelsen med smp. 150°C ble erholdt fra ethyl-bis- [trans-4-(tert.-butyloxycarbonylaminométhyl)-cyclohexan-carbonyloxy]-acetat, smp. 126°C på samme måte som beskrevet i eksempel 16.
Beregnet for
Eksempel 19. Fremstilling av bis-(pivaloyloxymethyl-trans-4- aminomethylcyclohexancarboxylat)- fumarat Til en løsning av 1 g (4 mmol) pivaloyloxymethyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat i 200 ml ethylacetat ble tilsatt en løsning av 0,35 g (3 mmol) fumarsyre i 10 ml methanol. Løsningsmidlet ble fordampet, og residuet ble behandlet med diisopropylether. Et krystallinsk produkt med smp. 158°C ble erholdt.
Beregnet for
Eksempel 20. Fremstilling av methandiol-bis-(4-aminomethyl-cyclohexancarboxylat)- dihydroklorid ( metode D) 2 g (0,014 mol) methandiol-bis-4-cyanobenzoat ble opp-løst i en blanding av absolutt ethanol og kloroform og ble hydrogenert i 5 timer ved 40°C og 3,5 MPa i nærvær av 0,3 g platinaoxyd. Katalysatoren ble filtrert fra, og løsnings-midlet ble fordampet. Residuet ble tatt opp i isopropanol og filtert. Diisopropylether ble tilsatt, og bunnfallet ble oppsamlet. Utbytte 1,3 g med smp. 250°C.
Beregnet for
Utgangsmaterialet anvendt i eksempel 20 ble fremstilt som følger:
Methandiol- bis- 4- cyanobenzbat
29,4 g (0,2 mol) 4-cyanobenzosyre ble løst i 400 ml IM natriumhydroxyd og ekstrahert med diklormethan. Diklormethan-løsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 96 timer. Løs-ningen ble vasket med fortynnet svovelsyre, vann og natrium-bicarbonatløsning og tørket. Ved fordampning av løsnings-midlet ble det erholdt 20,1 g med smp. 208°C.
Beregnet for
Eksempel 21. Fremstilling av methandiol-trans-4-aminomethyl-cyclohexancarboxylat-4-aminomethylbenzoat-dihydroklorid ( metode F)
42,5 g (0,08 mol) tetrabutylammonium-trans-4-(benzyloxy-carbonylaminomethyl) -cyclohexancarboxylat og 39,4 g (0,08 mol) tetrabutylammonium-4-(tert.-butyloxycarbonylaminométhyl)-benzoat ble kokt under tilbakeløpskjøling i 800 ml diklormethan i 120 timer. Etter vasking og tørking og fordampning av løsningsmidlet ble det erholdt 31 g av en olje. Denne olje ble løst i iseddik, og saltsyre oppløst i eddiksyre ble tilsatt. Etter 3 timer ble det oppsamlet 11,7 g av et bunnfall, smp. > 270°C. Dette bunnfall ble kastet.
Til modervæsken ble tilsatt 11,7 g diethylether, og et bunnfall ble oppsamlet som veide 7,0 g. Dette produkt ble omkrystallisert fra 2-propanol flere ganger under dannelse av 2,3 g methandiol-trans-4-(benzyloxycarbonylaminomethyl)-cyclohexancarboxylat-4-aminomethylbenzoat-hydroklorid med smp. 162°C. 0,7 g av dette produkt ble oppløst i 50 ml eddiksyre og hydrogenert ved atmosfæretrykk under anvendelse av 10% palladium-på-carbon som katalysator. Etter 20 timer ble katalysatoren filtrert fra, og saltsyre oppløst i ethylacetat ble tilsatt. Løsningsmidlet ble fordampet. Produktet ble krystallisert fra isopropylalkohol-diisopropylether-blandinger. Utbytte 0,3 g, smp. 240°C.
Beregnet for
Biologiske tester
I de biologiske tester som er beskrevet i avsnitt A, B og C i det etterfølgende, ble testforbindelsene anvendt i trans-form og i form av hydrokloridsalt. Testresultatene angitt i tabell 1 og 2, er midlere verdier.
A. In vivo-test - absorpsjon av forbindelser ifølge oppfinn-eisen 1 rotter etter oral administrering
Rotter ble valgt for å studere absorpsjonen etter oral administrering av forbindelsene som er estere av tranexaminsyre. Absorpsjon av tranexaminsyre i seg selv er meget dårlig i rotter.
Bestemmelsen av absorpsjon i rotter ble utført på følg-ende måte: Hanrbtter i grupper* på 3 eller 4 ble gitt testforbindelsen via sonde (1 mmol/kg - 0,1 mmol/kg, 2 ml/kg). Urinen ble oppsamlet ved intervallene 0-6, 6-24, 24-48 og 48-72 timer. Ved slutten av hvert intervall ble burene skylt med 20 ml destillert vann, som også ble oppsamlet og analysert. Urinprøvene ble deretter analysert for innhold av tranexaminsyre ved en gasskromatografisk metode ifølge Wessman J., StrOmberg S., Anal. Chem. 4j), (1977), 369. Resultatene er
vist i tabell 1, hvor den totale absorpsjon er angitt som den molare mengde av tranexaminsyre som ble gjenvunnet i urinprøvene sammenlignet med mengden av administrert testforbindelse, også beregnet som tranexaminsyre.
Det sees fra tabell 1 at alle de testede forbindelser ble absorbert i en meget høyere grad enn tranexaminsyre. I 1 2 særdeleshet ble forbindelsen hvori R er OCH( CH^)^ og R er CH^, absorbert i en meget høy grad, eller 87%. Tranexaminsyre ble absorbert til 11%. B. In vitro-test - hydrolyse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen i fosfatbuffer og i humant plasma Forbindelsene ifølge oppfinnelsen, som er estere av tranexaminsyre, omdannes til tranexaminsyre in vivo enten under absorpsjonen gjennom den gastrointestinale vegg eller av enzymer tilstedeværende i blodet. For å teste stabiliteten av forbindelsene ble halveringstiden i humant plasma av et utall av de nye forbindelser sammenlignet med halveringstiden av den samme ester i en fosfatbuffer ved samme pH. Halveringstiden, dvs. den tid i løpet av hvilken mengden av uhydrolysert testforbindelse reduseres med 50%, ble beregnet ut fra nedsettelsen av intakt testforbindelse med tiden. Denne nedsettelse av intakt testforbindelse ble overvåket ved UV-måling ved 210 nm under anvendelse av væskekromatografi med høy ydeevne (HPLC) i omvendt fase, med blandinger av methanol og fosfatbuffer som elueringsmiddel. Stabiliteten i plasma ble studert ved tilsetning av 50-100 ml av en lagerløsning av testforbindelsen til 500-1000 ml plasma termostatstilt til 37°C. Konsentrasjonen av testforbindelsen i plasma utgjorde -3 2,3*10 M. Plasmaprøvene ble injisert direkte i kolonnen etter filtrering. Halveringstiden i bufferløsningen ble be-stemt på samme måte med det unntak at ingen filtrering var nødvendig. Resultatene er angitt i tabell 2.
Det sees fra tabell 2 at de testede forbindelser ble hydrolysert meget hurtig i humant plasma sammenlignet med hydrolysehastigheten i fosfatbuffer.
C. Antifibrinolytisk aktivitet sammenlignet med tranexaminsyre
De antifibrinolytiske egenskaper av tranexaminsyre og et utall av forbindelser ifølge oppfinnelsen ble testet i et kunstig blodsirkulasjonssystem, chandler-sløyfen (Chandler A. B., In vitro thrombolytic coagulation of blood. Amethod for producing a thrombus. Lab. Invest. 7, 110, (1958)).
125
Humant blod ble blandet med I-merket fibrinogen, oppdelt
i 1,5 ml porsjoner og fylt i plastslanger. Etter reforkalk-ning ble sløyfene rotert i 24 timer under hvilket tidsrom 125
I-merkede klumper ble dannet. Fibrinolyse som målt ved
125
frigivelse av I-merket fibrin-nedbrytningsprodukter fra klumpen, ble startet ved tilsetning av 20 PU/ml svinevev-
aktivator til sløyfene. Klump-lysis fant deretter sted i
125
løpet av 6 timer, og den kumulative frigivelse av I FDP ble nedtegnet mot lysetid. Når tranexaminsyre ble tilsatt til systemet før tilsetning av vevaktivator, ble klump-lysis inhibert på en doseavhengig måte. Effekten på klump-lysis av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble testet i dette system og sammenlignet med den inhiberende effekt av tranexaminsyre. Den midlere inhiberende effekt av testforbindelsene ved en konsentrasjon på 1 mikromol/liter er opp-ført i tabell 3. Ingen signifikant forskjell (p>0,05) mellom den antifibrinolytiske effekt av tranexaminsyre og de testede forbindelser ble funnet ved dette testsystem.
Claims (9)
1. Analogifreargangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel:
og terapeutisk akseptable salter derav, hvori R<1> er (a) alkylgrupper inneholdende 1-4 carbonatomer, (b) alkoxygrupper inneholdende 1-4 carbonatomer,
R<2> er (a) H, (b) alkylgrupper inneholdende 1-4 carbonatomer, (c) -COOR 3 , hvori R 3 er en alkylgruppe inneholdende 1-4 carbonatomer , (d) -CONR4R5, hvori R4 og R<5> er like eller forskjellige alkyl
grupper inneholdende 1-3 carbonatomer;
eller hvori R 1 og R 2 sammen betegner radikalet
karakterisert ved at A. en forbindelse av formel: 1 2
hvori Z og Z er H eller en beskyttende gruppe, eller et funksjonelt ekvivalent derivat derav, omsettes med en forbindelse av formel:
eller et funksjonelt ekvivalent derivat derav, hvori R 1 og R 7" er som tidligere.definert, hvorved en eventuell aminsubstituent 1 12 i R kan være beskyttet av beskyttende grupper Z og Z ,
under dannelse av en forbindelse av formel:
hvoretter de beskyttende grupper Z og Z<2 >fjernes under dannelse av en forbindelse av formel I; B. en forbindelse av formel: 12 1 hvori R og R er som ovenfor definert, og X er -CN, -CH-NO-, -CH-N,, -C0NH9 eller -CH=N-OH, reduseres under dannelse av en forbindelse av formel I; C. for fremstilling av forbindelser av formel I hvori R<1>
er
eller
at en forbindelse av
hvori R^ er som ovenfor definert,
eller -CH=N-OH, reduseres; D. for fremstilling av,forbindelser av formel I hvori R<1>
er
eller
, at en forbindelse av formel:
hvori R 2 , R 6 og X 1 er som ovenfor definert, reduseres; E. for fremstilling av forbindelser av formel I hvori R<*>at en forbindelse av formel: 1 2
hvori Z og Z er H eller en beskyttende gruppe,
eller et funksjonelt ekvivalent derivat derav, omsettes med en forbindelse av formel:
hvori R" er som ovenfor definert, eller et funksjonelt ekvivalent derivat derav, under dannelse av en forbindelse av formel:
hvoretter de beskyttende grupper Z 1 og Z<2 >fjernes; F. for fremstilling av forbindelser av formel I hvori
at en forbindelse av formel:
og en forbindelse av formel:
i hvilke formler Z 1 og Z 2 er H eller en beskyttende gruppe, eller et funksjonelt ekvivalent derivat derav, omsettes med en forbindelse av formel:
hvori R 2er som ovenfor definert, eller et funksjonelt ekvivalent derivat derav, under dannelse av en forbindelse av formel: 1 2
og de beskyttende grupper Z og Z fjernes, hvoretter en forbindelse av formel I oppnådd som ovenfor angitt, om ønsket isoleres i trans-form, og/eller overføres til et terapeutisk godtagbart salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse av formel I og terapeutisk akseptable salter derav hvori R 2 er H eller CH3,
karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse av formel I og terapeutisk akseptable salter derav hvori R er en alkylgruppe inneholdende 1-4 carbonatomer eller en alkoxygruppe inneholdende 1-4 carbonatomer, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av en forbindelse av formel I og terapeutisk akseptable salter derav, hvori R<1> er:
karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse av formel I og terapeutisk akseptable salter derav, hvori R"'' er en alkylgruppe inneholdende 1-4 carbonatomer,
en alkoxygruppe inneholdende 1-4 carbonatomer, eller radikalet:
og hvori R 2 er H eller CH^,
karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse av formel I og terapeutisk akseptable salter derav, hvori R er en alkoxygruppe inneholdende 1-4 carbonatomer og R<2> er H eller CH3,
karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse av formel:
eller et terapeutisk akseptabelt salt derav,
eller et terapeutisk akseptabelt salt derav,
eller et terapeutisk akseptabelt salt derav,
eller et terapeutisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-raaterialer anvendes.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse som definert i krav 1-7, i form av dens trans-isomer,
karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse som definert i krav 1-7, i form av dens hydroklorid,
karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8106818 | 1981-11-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO823836L NO823836L (no) | 1983-05-18 |
| NO160778B true NO160778B (no) | 1989-02-20 |
| NO160778C NO160778C (no) | 1989-05-31 |
Family
ID=20345052
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO823836A NO160778C (no) | 1981-11-17 | 1982-11-16 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye antifibrinolytisk aktive tranexaminsyreestere. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4483867A (no) |
| EP (1) | EP0079872B1 (no) |
| JP (1) | JPS5892611A (no) |
| AT (1) | ATE12224T1 (no) |
| CA (1) | CA1202637A (no) |
| DE (1) | DE3262698D1 (no) |
| DK (1) | DK159148C (no) |
| FI (1) | FI73969C (no) |
| HK (1) | HK49688A (no) |
| NO (1) | NO160778C (no) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL67445A (en) * | 1982-12-09 | 1985-11-29 | Teva Pharma | Ethoxycarbonyloxy ethyl esters of non-steroidal anti-inflammatory carboxylic acids |
| IL67623A (en) * | 1983-01-05 | 1984-09-30 | Teva Pharma | 1'-ethoxycarbonyloxyethyl ester of valproic acid,its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| DE3580406D1 (de) * | 1984-07-11 | 1990-12-13 | Merck Patent Gmbh | Fluessigkristall-phase. |
| FR2657257B1 (fr) * | 1990-01-19 | 1994-09-02 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de medicaments sous forme de perles. |
| JPH0725724B2 (ja) * | 1992-06-23 | 1995-03-22 | 財団法人生産開発科学研究所 | トラネキサム酸亜鉛化合物 |
| SE9300013L (sv) * | 1992-12-30 | 1994-07-01 | Kabi Pharmacia Ab | Nytt förfarande och mellanprodukter för framställning av pro- läkemedel |
| US5720948A (en) * | 1995-11-07 | 1998-02-24 | Helene Curtis Inc. | Non-ionic surfactant emulsion vehicles and their use for deposition of drug into and across skin |
| US6110970A (en) * | 1997-03-11 | 2000-08-29 | Beacon Laboratories, Inc. | Nitrogen-containing oxyalkylene esters and uses thereof |
| DE19943635A1 (de) * | 1999-09-13 | 2001-03-15 | Bayer Ag | Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften |
| US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US7186855B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-03-06 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US20090214644A1 (en) * | 2003-07-31 | 2009-08-27 | Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. | Tranexamic acid formulations with reduced adverse effects |
| US20050025825A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Xanodyne Pharmacal, Inc. | Tranexamic acid formulations with reduced adverse effects |
| KR20110097942A (ko) | 2003-08-20 | 2011-08-31 | 제노포트 인코포레이티드 | 아실옥시알킬 카르바메이트 프로드러그, 합성 및 사용 방법 |
| JP4927563B2 (ja) | 2003-12-30 | 2012-05-09 | ゼノポート，インコーポレイティド | アシルオキシアルキルカルバメートプロドラッグ及び中間体の合成 |
| US20050244495A1 (en) | 2004-03-04 | 2005-11-03 | Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. | Tranexamic acid formulations |
| US8022106B2 (en) * | 2004-03-04 | 2011-09-20 | Ferring B.V. | Tranexamic acid formulations |
| US7947739B2 (en) | 2004-03-04 | 2011-05-24 | Ferring B.V. | Tranexamic acid formulations |
| US20090215898A1 (en) * | 2004-03-04 | 2009-08-27 | Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. | Tranexamic acid formulations |
| AU2006262386B2 (en) | 2005-06-20 | 2012-02-02 | Xenoport, Inc. | Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of tranexamic acid, methods of synthesis and use |
| US20100280117A1 (en) * | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. | Menorrhagia Instrument and Method for the Treatment of Menstrual Bleeding Disorders |
| WO2011028234A1 (en) | 2009-09-04 | 2011-03-10 | Xenoport, Inc. | Uses of acyloxyalkyl carbamate prodrugs of tranexamic acid |
| US20110184060A1 (en) | 2010-01-22 | 2011-07-28 | Xenoport, Inc. | Oral dosage forms having a high loading of a tranexamic acid prodrug |
| CA2917604C (en) | 2012-07-18 | 2021-08-10 | Josune Orbe Lopategui | New antifibrinolytic compounds |
| JP6452020B1 (ja) | 2017-05-17 | 2019-01-16 | 国立研究開発法人農業・食品産業技術総合研究機構 | ビトリゲル膜乾燥体の製造方法及び製造装置 |
| CN108976146B (zh) * | 2017-05-31 | 2020-11-27 | 首都医科大学 | 氨基正己酰氨甲环酰氨基正己酰芳香氨基酸，其合成，活性和应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB949512A (en) * | 1961-05-15 | 1964-02-12 | Mitsubishi Chem Ind | Pharmaceutical compositions containing 4-(aminomethyl)-cyclohexane-1-carboxylic acid |
| US3939200A (en) * | 1966-01-06 | 1976-02-17 | Rohm And Haas Company | Aliphatic acyl-containing amine hydrochlorides |
| CA929942A (en) * | 1968-10-14 | 1973-07-10 | Okano Atsuji | Esters and their production |
| US3995055A (en) * | 1975-02-28 | 1976-11-30 | Daiichi Seiyaku Co., Ltd. | Method for treating peptic ulcers |
| GB1580783A (en) * | 1978-04-27 | 1980-12-03 | Daiichi Seiyaku Co | Process for producing 4' - (2 - carboxyethyl)phenyl trans - 4 - aminomethyl-cyclohexanecarboxylate or the acid-additsalts thereof and intermediates for producing the same |
-
1982
- 1982-10-21 DE DE8282850206T patent/DE3262698D1/de not_active Expired
- 1982-10-21 EP EP82850206A patent/EP0079872B1/en not_active Expired
- 1982-10-21 AT AT82850206T patent/ATE12224T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-10 US US06/440,699 patent/US4483867A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-11-15 CA CA000415602A patent/CA1202637A/en not_active Expired
- 1982-11-16 DK DK509382A patent/DK159148C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-11-16 FI FI823923A patent/FI73969C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-11-16 NO NO823836A patent/NO160778C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-11-17 JP JP57201803A patent/JPS5892611A/ja active Granted
-
1988
- 1988-07-07 HK HK496/88A patent/HK49688A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI73969C (fi) | 1987-12-10 |
| NO823836L (no) | 1983-05-18 |
| CA1202637A (en) | 1986-04-01 |
| FI73969B (fi) | 1987-08-31 |
| HK49688A (en) | 1988-07-15 |
| JPH0326183B2 (no) | 1991-04-10 |
| EP0079872B1 (en) | 1985-03-20 |
| JPS5892611A (ja) | 1983-06-02 |
| FI823923L (fi) | 1983-05-18 |
| DK159148B (da) | 1990-09-10 |
| NO160778C (no) | 1989-05-31 |
| US4483867A (en) | 1984-11-20 |
| DE3262698D1 (en) | 1985-04-25 |
| FI823923A0 (fi) | 1982-11-16 |
| EP0079872A1 (en) | 1983-05-25 |
| DK159148C (da) | 1991-02-11 |
| ATE12224T1 (de) | 1985-04-15 |
| DK509382A (da) | 1983-05-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO160778B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye antifibrinolytisk aktive tranexaminsyreestere. | |
| US4714762A (en) | Antiarteriosclerotic substituted benzimidazol-2-yl-and 3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-phenoxy-alkanoic acids and salts and esters thereof | |
| US4879301A (en) | Antiallergic and antiinflammatory benzothiazolinone derivatives | |
| FR2530247A1 (fr) | Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique | |
| US4191776A (en) | Biphenyl derivatives | |
| NO155490B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 4-)1"-hydroksy-2"-(n-imidazolyl)etyl)bibenzyl. | |
| GB2140412A (en) | Thiazolidine derivatives, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| JPS6210508B2 (no) | ||
| JPS5849366A (ja) | ３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体 | |
| US4528393A (en) | Derivatives having expectorant activity, the procedure for their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them | |
| FR2466465A1 (fr) | Derives de d-6-n-propylergolines, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| NL8301476A (nl) | Benzoazacycloalkylspiroimidazolidines, hun bereiding en farmaceutische samenstellingen welke deze bevatten. | |
| EP0546177B1 (en) | Benzopyran derivative, production thereof, and pharmaceutical composition containing the same | |
| US4134991A (en) | Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid | |
| US4406908A (en) | Tetrazolylcoumarin derivatives and antiallergic compositions containing the same | |
| US4330550A (en) | Oxoimidazolinealkanoic acids and their salts and esters, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| SU1468424A3 (ru) | Способ получени производных гидантоина | |
| FR2687146A1 (fr) | Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| HU180617B (en) | Process for producing 1,2-bis-bracket-nicotinamido-bracket closed-propane,salts and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2508457A1 (fr) | Pyrrolo(2,1-b)quinazolines et pyrido(2,1-b)quinazolines substituees, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques | |
| US4138482A (en) | 3-Cyano-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl and salts thereof | |
| US4612317A (en) | Tetrahydro-β-carboline dithioic acid derivatives and treatment of liver diseases | |
| US4136196A (en) | Hypoglycaemically active 2-(phenylalkyl- or -alkenyl hydrazono)-propionic acid derivatives | |
| US4278798A (en) | 1-Ethyl-1,4-dihydro-6-(2-naphthyl)-4-oxonicotinic acid and esters thereof | |
| JP3269658B2 (ja) | フェノール誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |
Free format text: EXPIRED IN NOVEMBER 2002 |