NO160778B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye antifibrinolytisk aktive tranexaminsyreestere. - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye antifibrinolytisk aktive tranexaminsyreestere. Download PDF

Info

Publication number
NO160778B
NO160778B NO823836A NO823836A NO160778B NO 160778 B NO160778 B NO 160778B NO 823836 A NO823836 A NO 823836A NO 823836 A NO823836 A NO 823836A NO 160778 B NO160778 B NO 160778B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
preparation
carbon atoms
trans
Prior art date
Application number
NO823836A
Other languages
English (en)
Other versions
NO823836L (no
NO160778C (no
Inventor
Carl Magnus Erik Svahn
Ferenc Merenyi
Lennart Elof Karlsson
Gunnar Hanshoff
Original Assignee
Kabivitrum Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kabivitrum Ab filed Critical Kabivitrum Ab
Publication of NO823836L publication Critical patent/NO823836L/no
Publication of NO160778B publication Critical patent/NO160778B/no
Publication of NO160778C publication Critical patent/NO160778C/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00Carboxylic acid nitriles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/89Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with two oxygen atoms directly attached in positions 1 and 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Compression Or Coding Systems Of Tv Signals (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Chemical And Physical Treatments For Wood And The Like (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye derivater av tranexaminsyre beregnet for bruk innen medi-sinen, og terapeutisk aktive salter derav, i særdeleshet for behandling av lidelser som skyldes forøket fibrinolyse, og for behandling av arvelig angioneurotisk ødem.
Tranexaminsyre, eller trans-4-aminomethylcyclohexan-carboxylsyre:
anvendes klinisk som et antifibrinolytisk legemiddel. Trans-isomeren er biologisk aktiv, mens cis-isomeren er praktisk talt inaktiv. Den normale administreringsmåte av tranexaminsyre er ved oral administrering, men den kan også administreres parenteralt, ved infusjon eller ved injeksjon. På grunn av den begrensede absorpsjon av tranexaminsyre når den administreres oralt - normalt absorberes 35-40% av den administrerte tranexaminsyre - må imidlertid høye doser for-skrives, typisk fra 3 til 6 g pr. 24 timer. Et slikt stort inntak bevirker i enkelte pasienter uønskede bivirkninger i den gastrointestinale tractus, sannsynligvis på grunn av lokal irritasjon som forårsakes av ikke-absorbert legemiddel.
Det foreligger således et behov for oralt aktive antifibrinolytiske legemidler med forbedrede absorpsjonsegenskaper etter oral administrering, og med nedsatte uønskede gastrointestinale effekter. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye estere av tranexaminsyre som utviser slike egenskaper.
Tranexaminsyre er eksempelvis beskrevet i britisk patentskrift 949 512. Estere av tranexaminsyre er beskrevet i f.eks. Journal of Medicinal Chemistry 1972, vol. 15, nr. 3, s. 247-255 og i Derwent abstracts 27462 F, 31374 F,
67786 R, 06434 V, 80109 X, 56916 Y og 46818 A.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte
for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel:
og terapeutisk akseptable salter derav, hvori R<1 >(a) alkylgrupper inneholdende 1-4 carbonatomer, (b) alkoxygrupper inneholdende 1-4 carbonatomer,
R<2> er
(a) H,
(b) alkylgrupper inneholdende 1-4 carbonatomer,
(c) -COOR 3 , hvori R 3 er en alkylgruppe inneholdende 1-4 carbonatomer, 4 c 4 5 (d) -CONR R , hvori R og R er like eller forskjellige alkylgrupper inneholdende 1-3 carbonatomer;
1 2
eller hvori R og R sammen betegner radikalet
De nye forbindelser er antifibrinolytisk aktive som etter oral administrering absorberes i en betydelig høyere grad enn tranexaminsyre som sådan. Forbindelsene av formel I hydro-lyseres hurtig i organismen hvorved tranexaminsyre frigis og utviser sin biologiske aktivitet.
Illustrative eksempler på radikalene R"*", R<2>, R"^ og R^ er: R<1>: CH3, C2H5, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, n-butyl, isobutyl,
sekrbutyl, tert-butyl, OCH3, OC2H5, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2/ n-butoxy, isobutoxy, sek-butoxy,
R<2>: H, CH3, C2H5, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, n-butyl, isobutyl, sekrbutyl, tert.-butyl, æOCH3, COOC^, COO-n-C3H7,
R<3>: CH3, C2H5, CH2CH2CH3, CH(CH ) 2, n-butyl, isobutyl,
sek.-butyl, tert.-butyl,
R4 og R5: CH3, C2H5, CH2CH2CH3, CH(CH3)2.
Illustrative eksempler på forbindelser innbefattet av formel I er angitt i den etterfølgende tabell, hvor kombina-1 2
sjoner av R og R er angitt:
1 2 Foretrukne betydninger for radikalene R og R er: R<*>: 1) alkylgrupper inneholdende 1-4 carbonatomer, 2) alkoxygrupper inneholdende 1-4 carbonatomer,
3) radikalet
R<2>: 1) H
2) CH3.
1 2 Foretrukne kombinasjoner av radikalene R og R er:
Blant foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er følgende:
Et altoverveiende trekk ved forbindelsene er at trans-formen av disse er foretrukket.
Forbindelsene av formel I vil fremstå i cis- og trans-konfigurasjon. Forbindelser av begge disse konfigurasjoner, såvel som blandinger derav, er innbefattet blant forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen. Forbindelsene med trans-konfigurasjon er foretrukne. Cis- og trans-isomerene kan separeres etter kjente metoder.
Anvendelsesområdet for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er det samme som for tranexaminsyre. Dette betyr at forbindelsene vil bli anvendt som antifibrinolytiske midler, dvs. for bekjempelse av lidelser hos pattedyr og mennesker som skyldes forøket fibrinolyse. Forøket fibrinolyse kan oppstå f.eks. under menstruasjon og også som et resultat av kirurgiske operasjoner.
Et annet anvendelsésoraråde for forbindelsene ifølge oppfinnelsen er ved behandling av magesår. Ved slik behandling kan forbindelsene administreres i en mengde på fra 100 til 2000 mg pr. dag.
Et annet anvendelsesområde for forbindelsene er ved behandling av arvelig angio-neurotisk ødem.
I klinisk praksis vil forbindelsene normalt bli administrert oralt ved inj'eksjon eller topisk i form av et farmasøytisk preparat omfattende den aktiye bestanddel i form av den opprinnelige forbindelse eller eventuelt i form av et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i forbindelse med en farmasøytisk akseptabel bærer som kan være et fast, halvfast eller væskeformig fortynningsmiddel eller en fordøyelig kapsel, og slike preparater utgjør et ytterligere trekk ved oppfinnelsen. Forbindelsene kan også anvendes uten bærer-materiale. Som eksempler på farmasøytiske preparater kan nevnes tabletter, piller, geler, salver, kremer, øyedråper, nasalspray etc. Vanligvis vil den aktive bestanddel omfatte mellom 0,05 og 99% eller mellom 0,1 og 99 vekt% av preparatet, f.eks. mellom 0,5 og 20% for preparater beregnet for injeksjon og mellom 10 og 90% for preparater beregnet for oral administrering.
De nye forbindelser kan administreres i form av salter med fysiologisk akseptable syrer. Slike syrer som kan anvendes, er f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fumarsyre, sitronsyre, vinsyre, maleinsyre eller ravsyre.
For fremstilling av farmasøytiske preparater i form av doseringsenheter for oral administrering inneholdende en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen i form av den frie base, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kan den aktive bestanddel blandes med en fast, pulverisert bærer, f.eks. lactose, saccharose, sorbitol, mannitol, en stivelse slik som potetstivelse, kornstivelse, maisstivelse eller amylopectin, et cellulosederivat eller gelatin, og kan også innbefatte smøremidler slik som magnesium eller calciumstearat eller et Carbowax eller andre polyethylenglycolvokser og presses til tabletter eller kjerner for dragéer. Hvis dragéer kreves, kan kjernene belegges med f.eks. konsentrerte sukkerløsninger som kan inneholde gummi arabicum, talkum og/eller titandioxyd, eller alternativt med en lakk oppløst i lett flyktige organiske løsningsmidler eller blandinger av slike løsningsmidler. Fargestoffer kan tilsettes til disse belegg. For fremstilling av myke gelatinkapsler (perle-formede lukkede kapsler) bestående av gelatin, og f.eks. glycerol eller lignende lukkede kapsler, kan den aktive be-(<fD >standdel blandes med et Carbowax . Harde gelatinkapsler kan inneholde granulater av den aktive forbindelse med faste, pulveriserte bærere slik som lactose, saccharose, sorbitol, mannitol, stivelser (f.eks. potetstivelse, kornstivelse eller amylopectin), cellulosederivater eller gelatin, og kan også innbefatte magnesiumstearat eller stearinsyre. Doseringsenheter for rektal administrering kan være i form av stikk-piller omfattende den aktive forbindelse i blanding med et Carbowax® eller andre polyethylenglycolvokser. Hver doseringsenhet inneholder fortrinnsvis 50 til 500 mg aktiv bestanddel.
Væskeformige preparater for oral administrering kan være i form av siruper, suspensjoner eller emulsjoner,
f.eks. inneholdende fra 0,1 til 20 vekt% aktiv bestanddel,
og også, om ønsket, slike hjelpestoffer som stabiliserings-midler, suspenderingsmidler, dispergeringsmidler, smaks-givende midler og/eller søtemidler.
Væskeformige preparater for rektal administrering kan være i form av vanlige løsninger inneholdende fra 0,1 til 2 vekt% aktiv bestanddel, og også, om ønsket, stabilserings-midler og/eller bufferforbindelser•
For parenteral administrering ved injeksjon kan bæreren være en steril, parenteralt akseptabel væske, f.eks. pyrogen-fritt vann eller en vandig løsning av polyvinylpyrrolidon eller en parenteralt akseptabel olje, f.eks. arachisolje og eventuelt stabiliserende midler og/eller bufferforbind-elser. Doseringsenheter av løsningen kan fordelaktig være innelukket i ampuller, hvor hver doseringsenhet fortrinnsvis inneholder fra 0,1 til 10 mg aktiv bestanddel.
Den dose ved hvilken de aktive bestanddeler administreres, kan variere innen et vidt område og vil avhenge av forskjellige faktorer slik som f.eks. de individuelle krav fra hver pasient. Et egnet oralt doseringsområde kan være fra 0,5 til 5 g pr. dag.
De farmasøytiske preparater inneholdende de aktive bestanddeler, kan hensiktsmessig formuleres slik at de tilveiebringer doser innen disse områder enten som enkle doseringsenheter eller som multiple doseringsenheter.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
A. en forbindelse av formel:
hvori Z 1 og Z 2 er H eller en beskyttende gruppe, eller et funksjonelt ekvivalent derivat derav, omsettes med en forbindelse av formel: eller et funksjonelt ekvivalent derivat derav, hvori R 1 og R<2 >er som tidligere definert, hvorved en eventuell aminsubstituent 1 12 i R kan være beskyttet av beskyttende grupper Z og Z , under dannelse av en forbindelse av formel:
hvoretter de beskyttende grupper Z 1 og Z<2>
fjernes under dannelse av en forbindelse av formel I;
B. en forbindelse av formel:
i ? 1
hvori R og R' er som ovenfor definert, og X er -CN,
-CH-NO-, -CH0N_, -CONH- eller -CH=N-OH, reduseres under dann-£.2. ÅS *• else av en forbindelse av formel I; C. for fremstilling av forbindelser av formel I hvori R<1> eller at en forbindelse av formel: hvori R ? er som ovenfor definert, R 6 er eller og; X<1> er -CN, -CH^O,,, CH?N3, -CONH2 eller -CH=N-OH, reduseres; D. for fremstilling av forbindelser av formel I hvori R<1> eller , at en forbindelse av formel: 2 6 1 hvori R , R og X er som ovenfor definert, reduseres; E. , for fremstilling av forbindelser av formel I hvori R^" at en forbindelse av formel: 1 2 hvori Z og Z er H eller en beskyttende gruppe, eller et funksjonelt ekvivalent derivat derav, omsettes med en forbindelse av formel: 9 hvori R" er som ovenfor definert, eller et funksjonelt ekvivalent derivat derav, under dannelse av en forbindelse av formel: hvoretter de beskyttende grupper Z og Z fjernes; F. for fremstilling av forbindelser av formel I hvori R<1> er at en forbindelse av formel: og en forbindelse av formel: i hvilke formler Z<1> og Z<2> ér H eller en beskyttende gruppe, eller et funksjonelt ekvivalent derivat derav, omsettes med en forbindelse av formel: hvori R" 2 er som ovenfor definert, eller et funksjonelt ekvivalent derivat derav, under dannelse av en forbindelse av formel: og de beskyttende grupper Z 1 og Z 2 fjernes, hvoretter en forbindelse av formel I oppnådd som ovenfor angitt, om ønsket isoleres i trans-form, og/eller overføres til et terapeutisk godtagbart salt. . Funksjonelt ekvivalente derivater av hydroxygruppen i forbindelse III er f-eks. halogen slik som Cl eller Br, eller I, og sulfonater slik som OSC^CH^,
Funksjonelt ekvivalente derivater av carboxylgruppen
i forbindelse II er f.eks. et carboxylsyresalt slik som et metallsalt, et ammoniumsalt eller et salt med en substituert ammoniumgruppe, f.eks. natrium, kalium, (C2H5)3N, (C^HgJ^N<*>, og pyridinsalt, eller en aktivert carboxylgruppe, f.eks. et syreklorid, en alkylester, et syreanhydrid eller et blandet anhydrid med maursyreestere eller carboxylsyrer, sulfonsyre-estere eller uorganiske estere, eller derivater erholdt ved omsetning mellom en carboxylsyre og et carbodiimid eller lignende funksjonelle forbindelser slik som N^N^-carbonyl-diimidazol eller N-ethyl-5-fenylisoxazolium-3'-sulfonat,
hvor derivatet av carboxylgruppen er et carboxylsyresalt som ovenfor definert når radikalet OH i forbindelsen III er blitt erstattet med halogen.
De beskyttende grupper Z 1 og Z 2 fjernes på kjent måte.
1 2
De beskyttende grupper Z og Z er fortrinnsvis en gruppe som kan fjernes under nøytrale eller sure betingelser eller ved hydrogenering, spesielt katalytisk hydrogenering. Eksempler på slike grupper er tert.-butoxycarbonyl, benzyloxy-carbonyl, dibenzyl, trifenylmethyl, alkylcårbonyl og aryl-carbonyl.
Reduksjonen ifølge kravalternativ B.utføres på kjent måte, f.eks. ved katalytisk hydrogenering.
Eksempler på grupper som er funksjonelt ekvivalente
med carboxyl- og hydroxygruppene i formel XI og XII, er f.eks. de grupper som er nevnt i metode A.
Eksempler på grupper som er funksjonelt ekvivalente
med carboxyl- og hydroxygruppene i formel XI, XIV og XII,
er f.eks. de grupper som er nevnt i metode A.
I metode F er de beskyttende grupper Z i forbindelse XI og forbindelse XIV hensiktsmessig forskjellige.
Om ønsket, kan forbindelsen av formel I erholdt ved fremgangsmåtene A-F, omdannes på kjent måte til et terapeutisk akseptabelt salt. Forbindelsen av formel I eller et terapeutisk akseptabelt salt derav, kan også, om nødvendig, separeres på kjent måte i dets cis- og trans-isomerer. Som ovenfor angitt, vil den hovedbiologiske aktivitet ligge i trans-isomeren.
Forbindelsene anvendt som utgangsmaterialer ved fremgangsmåtene A-F, ,kan fremstilles etter kjente metoder.
Oppfinnelsen illustreres i de etterfølgende eksempler.
Eksempel 1. Fremstilling av pivaloyloxymethyl-trans-4-aminomethy1cyclohexancarboxy1a t-hydroklorid ( metode A) : ■
33,2 g (0,22 mol) klormethylpivalat ble tilsatt til en suspensjon av 22,4 g (0,22 mol) natriumbromid i dimethylformamid. Etter 2 timer ble en løsning av 24 g (0,24 mol) trans-4-(tert.-butyloxycarbonylaminomethy1)-cyclohexan-carboxylsyre i triethylamin og dimethylformamid tilsatt. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Løs-ningsmidlet ble destillert av, og 1 liter vann og diklormethan ble tilsatt. Det organiske lag ble fraskilt, vasket, tørket og fordampet under dannelse av 55 g. Dette produkt ble opp-løst i ethylacétat og avkjølt. En løsning av saltsyre i ethylacetat ble tilsatt. Etter 1 time ble ether tilsatt. Bunnfallet ble filtrert, vasket og tørket under dannelse av 30,2 g med smp. 165°C etter omkrystallisering fra aceton.
Beregnet for
Eksempel 2. Fremstilling av fthalidyl-trans-4-aminomethyl-cyclohexancarboxylat-hydroklorid
( metode A)
En løsning av 70,5 g (0,33 mol) 3-bromfthalid i 65 ml dimethylformamid ble dråpevis tilsatt til en kald løsning av 77,1 g (0,3 mol) trans-4-(tert.-butyloxycarbonylaminomethyl)-cyclohexancarboxylsyre i 36,4 g (0,36 mol) triethylamin og 195 ml dimethylformamid. Etter 18 timer ble løsningsmidlet fordampet, 1,5 .1 vann og 1,5 1 ethylacetat ble tilsatt. Ethylacetatekstraktet ble vasket, tørket og fordampet under dannelse av 122 g. Dette ble oppløst i 400 ml ethylacetat, og ethylacetat/saltsyre ble tilsatt ved isbadtemperatur. Etter 2 timer ved romtemperatur ble bunnfallet filtrert, vasket og tørket under dannelse av 63,8 g. Dette materiale ble løst i methanol, ble filtrert gjennom benkull og utfelt med diethylether. Utbytte 54,4 g (56%), smp. 212°C.
Beregnet for
Eksempel 3. Fremstilling av 1-(ethyloxycarbonyloxy)-ethyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat-hydroklorid ( metode A)
En løsning av 25,7 g (0,1 mol) trans-4-(tert.-butoxy-carbonylaminomethyl)-cyclohexancarboxylsyre og 34 g (0,1 mol) tetrabutylammoniumhydrogensulfat i 100 ml 2N natriumhydroxyd ble ekstrahert med ethanolfri kloroform. Kloroformløsningen ble tørket og fordampet under dannelse av 50 g. Dette ble oppløst i 200 ml triklorethylen, og 16,8 g (0,11 mol) ethyl-(1-klorethyl)-carbonat ble tilsatt. Etter kokning under til-bakeløpskjøling i 3 timer ble løsningen vasket med fortynnet svovelsyre, natriumbicarbonatløsning og vann. Etter fordampning av kloroform ble residuet oppløst i ethylacetat avkjølt til 0°C. Til denne løsning ble det tilsatt en kald løsning av saltsyre i ethylacetat. Etter 3 timer ved isbadtemperatur ble løsningsmidlet fordampet under dannelse av 23 g. Dette ble oppløst i isopropylalkohol og utfelt med diisopropylether. Utbytte 15 g (49%), smp. 139°C.
Beregnet for
Eksempel 4. Fremstilling av 1-(isopropyloxycarbonyloxy)-ethyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat-hydroklorid ( metode A) 22 g (0,3 mol) isopropyl-(1-klorethyl)-carbonat ble tilsatt til 13,5 g (0,13 mol) natriumbromid i 120 ml dimethylformamid. Denne blanding ble omrørt i 3 timer og ble deretter tilsatt til 30,8 g (0,12 mol) trans-4-(tert.-butoxycarbonyl-aminomethyl)-cyclohexan-carboxylsyre, oppløst i 450 ml dimethylformamid og 24 g (0,24 mol) triethylamin. Denne blanding ble omrørt ved 120°C i 60 timer. Løsningsmidlet ble destillert av, og residuet ble fordelt mellom ether og vann. Etherlaget ble vasket, tørket og fordampet under dannelse av 9 g av en olje. Denne olje ble oppløst i ethylacetat og behandlet med saltsyre i ethylacetat. Etter fordampning av løsningsmidlet og omkrystallisering fra aceton ble det erholdt 3,3 g produkt med smp. 158°C.
Beregnet for
Isopropyl-(1-klorethyl)-carbonatet anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt som følger: 28,5 g (0,2 mol) 1-klorethylklorformiat ble blandet med 13,2 g (0,22 mol) isopropylalkohol og ble oppvarmet til 90°C. Etter avkjøling til romtemperatur ble produktet vasket med vann og natriumbicarbonatløsning og ble tørket. 30 g ble erholdt. NMR-spektrum (CDC13) 1,40 (CH3)2C; £ 1,85 CH3Cf S 5,10 C-CH-C; h 6,45 0CH(C)C1.
Eksempel 5. Fremstilling av 1-(acetyloxy)-ethyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat ( metode A)
24,5 g (0,2 mol) 1- (acetyloxy)-ethylklorid ble blandet med 21 g (0,2 mol) natriumbromid i 400 ml dimethylformamid. Til denne blanding ble det etter 2 timers omrøring tilsatt 64,3 g (0,25 mol) trans-4-(tert,-butoxycarbonylaminomethyl)-cyclohexancarboxylsyre og 50 g (0,5 mol) triethylamin.
Denne blanding ble omrørt i 24 timer ved 35°C. Vann og diethylether ble tilsatt. Den organiske fase ble vasket, tørket og fordampet under dannelse av 8,5 g. Dette produkt ble oppløst i ethylacetat, avkjølt og blandet med ethylacetat inneholdende saltsyre. Diethylether ble tilsatt etter 3 timer, og bunnfallet ble filtrert fra, vasket og tørket. 5 g ble erholdt som etter omkrystallisering fra isopropylalkohol/isopropyletherblanding ga 4,5 g med smp. 126°C.
Beregnet for
Eksempel 6. Fremstilling av isobutyryloxyméthyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat ( metode A)
3,8 g (0,037 mol) natriumbromid og 5,1 g (0,037 mol) isobutyryloxymethylklorid ble blandet med 40 ml dimethylformamid og ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. 15,4 g (0,06 mol) trans-4-(tert.-butoxycarbonylaminomethyl)-cyclo-hexan-carboxylsyre oppløst i 100 ml dimethylformamid og 12 g (0,12 mol) triethylamin ble tilsatt, og omrøringen ble fort-satt i 100 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fordampet, og vann og diethylether ble tilsatt. Etherlaget ble vasket, tørket og fordampet under dannelse av 6,1 g. Dette produkt ble løst i ethylacetat, og ethylacetat/saltsyre ble tilsatt. Etter 3 timer ved romtemperatur ble ether tilsatt, og bunnfallet ble oppsamlet. Utbytte 3,5 g, smp. 100°C.
Produktet ble løst i kloroform. Noev uløst materiale ble filtrert fra, og løsningen ble fordampet. Smp. 104°C. Beregnet for
Isobutyryloxymethylklorid anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt som følger:
53 g (0,5 mol) isobutyrylklorid ble blandet med 15 g
(0,5 mol) paraformaldehyd og ble oppvarmet til 90°C. Reak-
i
sjonen ble startet ved tilsetning av en katalytisk mengde av zinkklorid. Etter 3 timer ble blandingen ekstrahert med pentan. Pentanløsningen ble vasket, tørket og fordampet under dannelse av 44 g. Dette produkt ble destillert ved 44-48°C ved 0,5 kPa.
Eksempel 7. Fremstilling av 1-(isobutyryloxy)-ethyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat ( metode A)
13,5 g (0,132 mol) natriumbromid og 19,9 g (0,132 mol) 1-(isobutyryloxy)-ethylklorid ble tilsatt til 120 ml dimethylformamid. Etter 3 timer ved romtemperatur ble en løsning av 30,8 g (0,12 mol) trans-4-(tert.-butoxycarbonylaminomethyl)-cyclohexancarboxylsyre og 24 g (0,24 mol) triethylamin i 200 ml dimethylformamid tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 60 timer, og deretter ble løsningsmidlet fordampet. Vann og diethylether ble tilsatt, og etherlaget ble fraskilt, vasket, tørket og fordampet under dannelse av 13 g av en olje. Oljen ble oppløst og ethylacetat og ethylacetat/saltsyre ble tilsatt. Diethylether ble tilsatt etter 3 timer, og bunnfallet ble oppsamlet. Utbytte 2,5 g, smp. 100°C.
Beregnet for
Eksempel 8. Fremstilling av 1-(pivaloyloxy)-ethyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat-hydroklorid ( metode B)
En løsning av 4,4 g (1,5 mmol) (1-pivaloyloxy)-ethyl-trans-4-cyanocyclohexan-carboxylat i ethylalkohol og kloroform ble hydrogenert under anvendelse av 0,5 g platinaoxyd.
Etter 20 timer ved romtemperatur ble katalysatoren filtrert fra og løsningsmidlet fordampet. Produktet ble omkrystallisert fra en blanding av isopropylalkohol og diisopropylether. Utbytte 1,7 g, smp. 85°C.
Beregnet for
På samme måte som beskrevet i eksempel 8, ble følgende forbindelser fremstilt: Eksempel 9. Fremstilling av 1-(ethyloxycarbonyloxy)-ethyl- trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat-hydroklorid
Tittelforbindelsen med smp. 139°C ble erholdt fra 1-(ethyloxycarbonyloxy)-ethyl-trans-4-cyanocyclohexancarboxylat.
Eksempel 10. Fremstilling av isobutyryloxymethyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat Tittelforbindelsen med smp. 104°C ble erholdt fra iso-butyryloxymethyl-trans-4-cyanocyclohexancarboxylat, smp. 33-35°C.
Eksempel 11. Fremstilling av methandiol-bis-(trans-4-amino-methylcyclohexancarboxylat)-dihydroklorid ( metode C)
Til en løsning av 8,5 g methandiol-bis-(trans-4-cyano-cyclohexancarboxylat) i 200 ml iseddik ble tilsatt 1 g katalysator (5% palladium-på-carbon), og denne blanding ble hydrogenert i en Parr-apparatur i 5 timer ved 0,4 MPa. Katalysatoren ble filtrert fra, og løsningsmidlet ble fordampet. Residuet ble oppløst i en blanding av ethylacetat og isopropylalkohol, og saltsyre oppløst i ethylacetat ble tilsatt. Det krystallinske bunnfall ble krystallisert fra isopropylalkohol. Utbytte 3,2, smp. 270°C.
Beregnet for
Methandiol-bis-(trans-4-cyanocyclohexancarboxylat) anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt som følger: En løsning av 7,7 g (0,05 mol) trans-4-cyanocyclohexan-carb<p>xylat i tetrabutylammoniumhydrogensulfat i 2N natriumhydroxyd ble ekstrahert 3 ganger med methylendiklorid. Den kombinerte organiske løsning ble tørket og kokt under tilbake-løpskjøling i 120 timer. Løsningen ble vasket med fortynnet svovelsyre, vann og fortynnet natriumhydrogencarbonatløsning, ble tørket og fordampet. Utbytte 6,8 g, smp. 94°C etter krystallisering fra isopropylalkohol.
Beregne~t for
Eksempel 12. Fremstilling av 1,1-ethandiol-bis- (4-am.i no-me thylcyclohexancarboxylat)-dihydroklorid ( metode D)
En løsning av 4,4 g (0,0134 mol) l,l-ethandiol-trans-4-cyanocyclohexancarboxylat-4-cyanobenzoat i absolutt ethanol og kloroform bie hydrogenert i 20 timer ved 22°C i en Parr-apparatur ved 3,4 MPa med platinaoxyd som katalysator. Katalysatoren ble filtrert fra og løsningsmidlet fordampet under dannelse av 5,0 g. Etter omkrystallisering fra 2-propanol inneholdende methanol ble 2,5 g av tittelforbindelsen erholdt med smp. 260°C.
Beregnet for
Utgangsmaterialet anvendt i eksempel 12, ble fremstilt som følger.
a) 1- ( trans- 4- cyanocyclohexanoyloxy)- ethylklorid
7,7 g (0,05 mol) trans-4-cyanocyclohexancarboxylsyre og
8,0 g (0,066 mol) thionylklorid ble blandet og kokt under til-bakeløpskjøling i 30 minutter. Overskudd av thionylklorid ble fordampet i vakuum. 2,5 g (0,062 mol) paraldehyd og en katalytisk mengde zinkklorid ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til 90°C i 1,5 timer under omrøring. Den avkjølte blanding ble ekstrahert med ether, vasket med natriumbi-carbonatløsning, tørket og fordampet, og produktet ble destil-
lert ved 112°C/1 Pa. Utbytte 6,5 g av en olje.
b) 1,1-ethandiol-trans-4-cyanocyclohexylcarboxylat-4-cyano-benzoat
En løsning av 11 g (0,075 mol) 4-cyanobenzosyre og 25,5 g (0,075 mol) tetrabutylammoniumhydrogensulfat oppløst i 80 ml 2 M natriumhydroxyd ble ekstrahert med ethanolfri kloroform. Løsningsmidlet ble tørket og fordampet. Residuet ble løst i 600 ml triklorethylen, og 10,8 g (0,05 mol) 1-(trans-4-cyano-cyclohexanoyloxy)-ethylklorid ble tilsatt, og løsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 8 timer. Løsningen ble vasket, tørket, og løsningsmidlet ble fordampet under dannelse av 15,8 g med smp. 105°C etter krystallisering fra ethanol.
Beregnet for
Eksempel 13. Fremstilling av 1,1-ethandiol-bis-(trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat)-dihydroklorid ( metode D) 6 g 1,1-ethandiol-bis-(trans-4-cyanocyclohexancarboxylat) ble oppløst i en blanding av vannfri ethanol og kloroform. 1 g platinaoxyd ble tilsatt, og blandingen ble hydrogenert ved 3,1 MPa ved 22°C i 15 timer. Katalysatoren ble filtrert fra, og løsningsmidlet ble fordampet. Produktet ble krystallisert fra en blanding av 2-propanol og methanol. Utbytte 5,5 g, smp. 260°C.
Beregnet for
Utgangsmaterialet anvendt i eksempel 13, ble fremstilt som følger.
1, 1- ethandiol- bis-( trahs- 4- cyanocyclohexaricarboxylat)
11,5 g (0,075 mol) trans-4-cyanocyclohexancarboxylsyre og 25,5 g (0,075 mol) tetrabutylammoniumhydrogensulfat ble oppløst i 2M natriumhydroxyd og ekstrahert med ethanolfri
kloroform. Kloroformløsningen ble tørket, og løsningsmidlet ble fordampet. Residuet ble løst i 600 ml triklorethylen,
og 10,8 g (0,05 mol) 1-(trans-4-cyanocyclohexanoyloxy)-ethylklorid ble tilsatt. Løsningen ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 8 timer. Den ble deretter vasket, tørket og fordampet. Utbytte 17,1 g med smp. 75-76°C.
Eksempel 14. 1,1-propandiol-bis-(trans-4-aminomethylcyclo-hexancarboxylat)- dihydroklorid ( metode D) Tittelforbindelsen med smp. 270°C ble erholdt fra 1,1-propandiol-bis-(trans-4-cyanocyclohexancarboxylat analogt med eksempel 13. NMR-spektret var i overensstemmelse med den forventede struktur.
Beregnet for
Utgangsmaterialet anvendt i eksempel 14, 1,1-propandiol-bis- (trans-4-cyanocyclohexancarboxylat) var en olje som ble erholdt fra 1-(trans-4-cyanocyclohexanoyloxy)-propylklorid slik som for 1,1-ethandiol-bis-(trans-4-cyanocyclohexan-carboxylat).
1-(trans-4-cyanocyclohexanoyloxy)-propylklorid var en olje som ble erholdt på samme måte som 1-(trans-4-cyano-cyclohexanoyloxy)-ethylklorid (eksempel 12a).
Eksempel 15. Fremstilling av methandiol-bis-(trans-4-amino-methylcyclohexancarboxylat)-dihydroklorid ( metode E)
53,6 g (0,2 mol) dijodmethan, 51,4 g (0,2 mol) trans-4-(tert.-butyloxycarbonylaminomethyl)-cyclohexancarboxylsyre og 44 g (0,44 mol) triethylamin ble oppløst i 400 ml dimethylformamid og omrørt ved 45°C i 144 timer. Ytterligere 44 g (0,44 mol) triethylamin ble tilsatt, og omrøringen ble fort-satt ved 70°C i ytterligere 96 timer. Løsningsmidlet ble fordampet under vakuum. Utbytte 163 g. 5,4 g av dette rå-materiale ble oppløst i 100 ml ethylacetat, og 150 ml saltsyre i ethylacetat ble tilsatt. Etter tilsetning av 2,5 1 ether ble det erholdt 3,7 g av et bunnfall. Dette ble oppløst i
methanol og utfelt med aceton. Utbytte 2,7 g, smp. 270°C.
Beregnet for
Eksempel 16. Fremstilling av 2,2-dihydroxy-N,N-dimethyl-acetamid-bis-(trans-4-aminomethylcyclohexan-carboxylat) ( metode E)
a) 2,2-dihydroxy-N,N-dimethylacetamid-bis-[trans-4-(tert.-butyloxycarbonylaminométhyl)- cyclbhexahcarboxylat]
10,2 g (0,1 mol) natriumbromid og 7,8 g (0,05 mol) 1,1-diklor-N,N-dimethylacetamid ble tilsatt til 100 ml tørt dimethylformamid, og blandingen ble omrørt i 4 timer. 20,7 g (0,2 mol) triethylamin og 25,7 g (0,1 mol) trans-4-(tert.-butyloxycarbonylaminométhyl)-cyclohexancarboxylsyre oppløst i dimethylformamid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 84 timer ved 50°C. Løsningsmidlet ble fordampet, og residuet ble tatt opp i diethylether og vasket, tørket og fordampet. Det oljeaktige residuum ble omrørt med pentan. Utbytte 7 g, smp. 110°C.
Beregnet for
b) 2,2-dihydroxy-N,N-dimethylacetamid-bis-(trans-4-amino-methylcyclohexancarboxylat) 3 g 2,2-dihydroxy-N,N-dimethylacetamid-bis-[trans-4-(tert.-butyloxycarbonylaminométhyl)-cyclohexancarboxylat] ble oppløst i 50 ml ethylacetat, og 50 ml ethylacetat inneholdende saltsyre ble tilsatt. Etter 2 timer ble løsningsmidlet fordampet og residuet oppløst i methanol, og ether blé tilsatt. Det dannede bunnfall (0,9 g) hadde et smeltepunkt på 220°C.
Beregnet for
Eksempel 17. 2,2-dihydroxy-N,N-diethylacetamid-bis-(trans-4- aminomethylcyclohexahcarboxylat) ( metode E) Tittelforbindelsen ble erholdt fra l,l-dibrom-N,N-diethylacetamid og trans-4-(tert.-butyloxycarbonylamino-méthyl) -cyclohexan-carboxylsyre analogt med eksempel 16. Smp. 220°C.
Beregnet for
Eksempel 18. Fremstilling av ethyl-bis-(trans-4-aminomethyl-cyclohexahcarbonyloxyacetat ( metode E) Tittelforbindelsen med smp. 150°C ble erholdt fra ethyl-bis- [trans-4-(tert.-butyloxycarbonylaminométhyl)-cyclohexan-carbonyloxy]-acetat, smp. 126°C på samme måte som beskrevet i eksempel 16.
Beregnet for
Eksempel 19. Fremstilling av bis-(pivaloyloxymethyl-trans-4- aminomethylcyclohexancarboxylat)- fumarat Til en løsning av 1 g (4 mmol) pivaloyloxymethyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxylat i 200 ml ethylacetat ble tilsatt en løsning av 0,35 g (3 mmol) fumarsyre i 10 ml methanol. Løsningsmidlet ble fordampet, og residuet ble behandlet med diisopropylether. Et krystallinsk produkt med smp. 158°C ble erholdt.
Beregnet for
Eksempel 20. Fremstilling av methandiol-bis-(4-aminomethyl-cyclohexancarboxylat)- dihydroklorid ( metode D) 2 g (0,014 mol) methandiol-bis-4-cyanobenzoat ble opp-løst i en blanding av absolutt ethanol og kloroform og ble hydrogenert i 5 timer ved 40°C og 3,5 MPa i nærvær av 0,3 g platinaoxyd. Katalysatoren ble filtrert fra, og løsnings-midlet ble fordampet. Residuet ble tatt opp i isopropanol og filtert. Diisopropylether ble tilsatt, og bunnfallet ble oppsamlet. Utbytte 1,3 g med smp. 250°C.
Beregnet for
Utgangsmaterialet anvendt i eksempel 20 ble fremstilt som følger:
Methandiol- bis- 4- cyanobenzbat
29,4 g (0,2 mol) 4-cyanobenzosyre ble løst i 400 ml IM natriumhydroxyd og ekstrahert med diklormethan. Diklormethan-løsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 96 timer. Løs-ningen ble vasket med fortynnet svovelsyre, vann og natrium-bicarbonatløsning og tørket. Ved fordampning av løsnings-midlet ble det erholdt 20,1 g med smp. 208°C.
Beregnet for
Eksempel 21. Fremstilling av methandiol-trans-4-aminomethyl-cyclohexancarboxylat-4-aminomethylbenzoat-dihydroklorid ( metode F)
42,5 g (0,08 mol) tetrabutylammonium-trans-4-(benzyloxy-carbonylaminomethyl) -cyclohexancarboxylat og 39,4 g (0,08 mol) tetrabutylammonium-4-(tert.-butyloxycarbonylaminométhyl)-benzoat ble kokt under tilbakeløpskjøling i 800 ml diklormethan i 120 timer. Etter vasking og tørking og fordampning av løsningsmidlet ble det erholdt 31 g av en olje. Denne olje ble løst i iseddik, og saltsyre oppløst i eddiksyre ble tilsatt. Etter 3 timer ble det oppsamlet 11,7 g av et bunnfall, smp. > 270°C. Dette bunnfall ble kastet.
Til modervæsken ble tilsatt 11,7 g diethylether, og et bunnfall ble oppsamlet som veide 7,0 g. Dette produkt ble omkrystallisert fra 2-propanol flere ganger under dannelse av 2,3 g methandiol-trans-4-(benzyloxycarbonylaminomethyl)-cyclohexancarboxylat-4-aminomethylbenzoat-hydroklorid med smp. 162°C. 0,7 g av dette produkt ble oppløst i 50 ml eddiksyre og hydrogenert ved atmosfæretrykk under anvendelse av 10% palladium-på-carbon som katalysator. Etter 20 timer ble katalysatoren filtrert fra, og saltsyre oppløst i ethylacetat ble tilsatt. Løsningsmidlet ble fordampet. Produktet ble krystallisert fra isopropylalkohol-diisopropylether-blandinger. Utbytte 0,3 g, smp. 240°C.
Beregnet for
Biologiske tester
I de biologiske tester som er beskrevet i avsnitt A, B og C i det etterfølgende, ble testforbindelsene anvendt i trans-form og i form av hydrokloridsalt. Testresultatene angitt i tabell 1 og 2, er midlere verdier.
A. In vivo-test - absorpsjon av forbindelser ifølge oppfinn-eisen 1 rotter etter oral administrering
Rotter ble valgt for å studere absorpsjonen etter oral administrering av forbindelsene som er estere av tranexaminsyre. Absorpsjon av tranexaminsyre i seg selv er meget dårlig i rotter.
Bestemmelsen av absorpsjon i rotter ble utført på følg-ende måte: Hanrbtter i grupper* på 3 eller 4 ble gitt testforbindelsen via sonde (1 mmol/kg - 0,1 mmol/kg, 2 ml/kg). Urinen ble oppsamlet ved intervallene 0-6, 6-24, 24-48 og 48-72 timer. Ved slutten av hvert intervall ble burene skylt med 20 ml destillert vann, som også ble oppsamlet og analysert. Urinprøvene ble deretter analysert for innhold av tranexaminsyre ved en gasskromatografisk metode ifølge Wessman J., StrOmberg S., Anal. Chem. 4j), (1977), 369. Resultatene er
vist i tabell 1, hvor den totale absorpsjon er angitt som den molare mengde av tranexaminsyre som ble gjenvunnet i urinprøvene sammenlignet med mengden av administrert testforbindelse, også beregnet som tranexaminsyre.
Det sees fra tabell 1 at alle de testede forbindelser ble absorbert i en meget høyere grad enn tranexaminsyre. I 1 2 særdeleshet ble forbindelsen hvori R er OCH( CH^)^ og R er CH^, absorbert i en meget høy grad, eller 87%. Tranexaminsyre ble absorbert til 11%. B. In vitro-test - hydrolyse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen i fosfatbuffer og i humant plasma Forbindelsene ifølge oppfinnelsen, som er estere av tranexaminsyre, omdannes til tranexaminsyre in vivo enten under absorpsjonen gjennom den gastrointestinale vegg eller av enzymer tilstedeværende i blodet. For å teste stabiliteten av forbindelsene ble halveringstiden i humant plasma av et utall av de nye forbindelser sammenlignet med halveringstiden av den samme ester i en fosfatbuffer ved samme pH. Halveringstiden, dvs. den tid i løpet av hvilken mengden av uhydrolysert testforbindelse reduseres med 50%, ble beregnet ut fra nedsettelsen av intakt testforbindelse med tiden. Denne nedsettelse av intakt testforbindelse ble overvåket ved UV-måling ved 210 nm under anvendelse av væskekromatografi med høy ydeevne (HPLC) i omvendt fase, med blandinger av methanol og fosfatbuffer som elueringsmiddel. Stabiliteten i plasma ble studert ved tilsetning av 50-100 ml av en lagerløsning av testforbindelsen til 500-1000 ml plasma termostatstilt til 37°C. Konsentrasjonen av testforbindelsen i plasma utgjorde -3 2,3*10 M. Plasmaprøvene ble injisert direkte i kolonnen etter filtrering. Halveringstiden i bufferløsningen ble be-stemt på samme måte med det unntak at ingen filtrering var nødvendig. Resultatene er angitt i tabell 2.
Det sees fra tabell 2 at de testede forbindelser ble hydrolysert meget hurtig i humant plasma sammenlignet med hydrolysehastigheten i fosfatbuffer.
C. Antifibrinolytisk aktivitet sammenlignet med tranexaminsyre
De antifibrinolytiske egenskaper av tranexaminsyre og et utall av forbindelser ifølge oppfinnelsen ble testet i et kunstig blodsirkulasjonssystem, chandler-sløyfen (Chandler A. B., In vitro thrombolytic coagulation of blood. Amethod for producing a thrombus. Lab. Invest. 7, 110, (1958)).
125
Humant blod ble blandet med I-merket fibrinogen, oppdelt
i 1,5 ml porsjoner og fylt i plastslanger. Etter reforkalk-ning ble sløyfene rotert i 24 timer under hvilket tidsrom 125
I-merkede klumper ble dannet. Fibrinolyse som målt ved
125
frigivelse av I-merket fibrin-nedbrytningsprodukter fra klumpen, ble startet ved tilsetning av 20 PU/ml svinevev-
aktivator til sløyfene. Klump-lysis fant deretter sted i
125
løpet av 6 timer, og den kumulative frigivelse av I FDP ble nedtegnet mot lysetid. Når tranexaminsyre ble tilsatt til systemet før tilsetning av vevaktivator, ble klump-lysis inhibert på en doseavhengig måte. Effekten på klump-lysis av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble testet i dette system og sammenlignet med den inhiberende effekt av tranexaminsyre. Den midlere inhiberende effekt av testforbindelsene ved en konsentrasjon på 1 mikromol/liter er opp-ført i tabell 3. Ingen signifikant forskjell (p>0,05) mellom den antifibrinolytiske effekt av tranexaminsyre og de testede forbindelser ble funnet ved dette testsystem.

Claims (9)

1. Analogifreargangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel: og terapeutisk akseptable salter derav, hvori R<1> er (a) alkylgrupper inneholdende 1-4 carbonatomer, (b) alkoxygrupper inneholdende 1-4 carbonatomer, R<2> er (a) H, (b) alkylgrupper inneholdende 1-4 carbonatomer, (c) -COOR 3 , hvori R 3 er en alkylgruppe inneholdende 1-4 carbonatomer , (d) -CONR4R5, hvori R4 og R<5> er like eller forskjellige alkyl grupper inneholdende 1-3 carbonatomer; eller hvori R 1 og R 2 sammen betegner radikalet karakterisert ved at A. en forbindelse av formel: 1 2 hvori Z og Z er H eller en beskyttende gruppe, eller et funksjonelt ekvivalent derivat derav, omsettes med en forbindelse av formel: eller et funksjonelt ekvivalent derivat derav, hvori R 1 og R 7" er som tidligere.definert, hvorved en eventuell aminsubstituent 1 12 i R kan være beskyttet av beskyttende grupper Z og Z , under dannelse av en forbindelse av formel: hvoretter de beskyttende grupper Z og Z<2 >fjernes under dannelse av en forbindelse av formel I; B. en forbindelse av formel: 12 1 hvori R og R er som ovenfor definert, og X er -CN, -CH-NO-, -CH-N,, -C0NH9 eller -CH=N-OH, reduseres under dannelse av en forbindelse av formel I; C. for fremstilling av forbindelser av formel I hvori R<1> er eller at en forbindelse av hvori R^ er som ovenfor definert, eller -CH=N-OH, reduseres; D. for fremstilling av,forbindelser av formel I hvori R<1> er eller , at en forbindelse av formel: hvori R 2 , R 6 og X 1 er som ovenfor definert, reduseres; E. for fremstilling av forbindelser av formel I hvori R<*>at en forbindelse av formel: 1 2 hvori Z og Z er H eller en beskyttende gruppe, eller et funksjonelt ekvivalent derivat derav, omsettes med en forbindelse av formel: hvori R" er som ovenfor definert, eller et funksjonelt ekvivalent derivat derav, under dannelse av en forbindelse av formel: hvoretter de beskyttende grupper Z 1 og Z<2 >fjernes; F. for fremstilling av forbindelser av formel I hvori at en forbindelse av formel: og en forbindelse av formel: i hvilke formler Z 1 og Z 2 er H eller en beskyttende gruppe, eller et funksjonelt ekvivalent derivat derav, omsettes med en forbindelse av formel: hvori R 2er som ovenfor definert, eller et funksjonelt ekvivalent derivat derav, under dannelse av en forbindelse av formel: 1 2 og de beskyttende grupper Z og Z fjernes, hvoretter en forbindelse av formel I oppnådd som ovenfor angitt, om ønsket isoleres i trans-form, og/eller overføres til et terapeutisk godtagbart salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse av formel I og terapeutisk akseptable salter derav hvori R 2 er H eller CH3, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse av formel I og terapeutisk akseptable salter derav hvori R er en alkylgruppe inneholdende 1-4 carbonatomer eller en alkoxygruppe inneholdende 1-4 carbonatomer, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av en forbindelse av formel I og terapeutisk akseptable salter derav, hvori R<1> er: karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse av formel I og terapeutisk akseptable salter derav, hvori R"'' er en alkylgruppe inneholdende 1-4 carbonatomer, en alkoxygruppe inneholdende 1-4 carbonatomer, eller radikalet: og hvori R 2 er H eller CH^, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse av formel I og terapeutisk akseptable salter derav, hvori R er en alkoxygruppe inneholdende 1-4 carbonatomer og R<2> er H eller CH3, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse av formel: eller et terapeutisk akseptabelt salt derav, eller et terapeutisk akseptabelt salt derav, eller et terapeutisk akseptabelt salt derav, eller et terapeutisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-raaterialer anvendes.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse som definert i krav 1-7, i form av dens trans-isomer, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse som definert i krav 1-7, i form av dens hydroklorid, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
NO823836A 1981-11-17 1982-11-16 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye antifibrinolytisk aktive tranexaminsyreestere. NO160778C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8106818 1981-11-17

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO823836L NO823836L (no) 1983-05-18
NO160778B true NO160778B (no) 1989-02-20
NO160778C NO160778C (no) 1989-05-31

Family

ID=20345052

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO823836A NO160778C (no) 1981-11-17 1982-11-16 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye antifibrinolytisk aktive tranexaminsyreestere.

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4483867A (no)
EP (1) EP0079872B1 (no)
JP (1) JPS5892611A (no)
AT (1) ATE12224T1 (no)
CA (1) CA1202637A (no)
DE (1) DE3262698D1 (no)
DK (1) DK159148C (no)
FI (1) FI73969C (no)
HK (1) HK49688A (no)
NO (1) NO160778C (no)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL67445A (en) * 1982-12-09 1985-11-29 Teva Pharma Ethoxycarbonyloxy ethyl esters of non-steroidal anti-inflammatory carboxylic acids
IL67623A (en) * 1983-01-05 1984-09-30 Teva Pharma 1'-ethoxycarbonyloxyethyl ester of valproic acid,its preparation and pharmaceutical compositions containing it
DE3580406D1 (de) * 1984-07-11 1990-12-13 Merck Patent Gmbh Fluessigkristall-phase.
FR2657257B1 (fr) * 1990-01-19 1994-09-02 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de medicaments sous forme de perles.
JPH0725724B2 (ja) * 1992-06-23 1995-03-22 財団法人生産開発科学研究所 トラネキサム酸亜鉛化合物
SE9300013L (sv) * 1992-12-30 1994-07-01 Kabi Pharmacia Ab Nytt förfarande och mellanprodukter för framställning av pro- läkemedel
US5720948A (en) * 1995-11-07 1998-02-24 Helene Curtis Inc. Non-ionic surfactant emulsion vehicles and their use for deposition of drug into and across skin
US6110970A (en) * 1997-03-11 2000-08-29 Beacon Laboratories, Inc. Nitrogen-containing oxyalkylene esters and uses thereof
DE19943635A1 (de) * 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US20090214644A1 (en) * 2003-07-31 2009-08-27 Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. Tranexamic acid formulations with reduced adverse effects
US20050025825A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Xanodyne Pharmacal, Inc. Tranexamic acid formulations with reduced adverse effects
KR20110097942A (ko) 2003-08-20 2011-08-31 제노포트 인코포레이티드 아실옥시알킬 카르바메이트 프로드러그, 합성 및 사용 방법
JP4927563B2 (ja) 2003-12-30 2012-05-09 ゼノポート,インコーポレイティド アシルオキシアルキルカルバメートプロドラッグ及び中間体の合成
US20050244495A1 (en) 2004-03-04 2005-11-03 Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. Tranexamic acid formulations
US8022106B2 (en) * 2004-03-04 2011-09-20 Ferring B.V. Tranexamic acid formulations
US7947739B2 (en) 2004-03-04 2011-05-24 Ferring B.V. Tranexamic acid formulations
US20090215898A1 (en) * 2004-03-04 2009-08-27 Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. Tranexamic acid formulations
AU2006262386B2 (en) 2005-06-20 2012-02-02 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of tranexamic acid, methods of synthesis and use
US20100280117A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. Menorrhagia Instrument and Method for the Treatment of Menstrual Bleeding Disorders
WO2011028234A1 (en) 2009-09-04 2011-03-10 Xenoport, Inc. Uses of acyloxyalkyl carbamate prodrugs of tranexamic acid
US20110184060A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Xenoport, Inc. Oral dosage forms having a high loading of a tranexamic acid prodrug
CA2917604C (en) 2012-07-18 2021-08-10 Josune Orbe Lopategui New antifibrinolytic compounds
JP6452020B1 (ja) 2017-05-17 2019-01-16 国立研究開発法人農業・食品産業技術総合研究機構 ビトリゲル膜乾燥体の製造方法及び製造装置
CN108976146B (zh) * 2017-05-31 2020-11-27 首都医科大学 氨基正己酰氨甲环酰氨基正己酰芳香氨基酸,其合成,活性和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB949512A (en) * 1961-05-15 1964-02-12 Mitsubishi Chem Ind Pharmaceutical compositions containing 4-(aminomethyl)-cyclohexane-1-carboxylic acid
US3939200A (en) * 1966-01-06 1976-02-17 Rohm And Haas Company Aliphatic acyl-containing amine hydrochlorides
CA929942A (en) * 1968-10-14 1973-07-10 Okano Atsuji Esters and their production
US3995055A (en) * 1975-02-28 1976-11-30 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. Method for treating peptic ulcers
GB1580783A (en) * 1978-04-27 1980-12-03 Daiichi Seiyaku Co Process for producing 4' - (2 - carboxyethyl)phenyl trans - 4 - aminomethyl-cyclohexanecarboxylate or the acid-additsalts thereof and intermediates for producing the same

Also Published As

Publication number Publication date
FI73969C (fi) 1987-12-10
NO823836L (no) 1983-05-18
CA1202637A (en) 1986-04-01
FI73969B (fi) 1987-08-31
HK49688A (en) 1988-07-15
JPH0326183B2 (no) 1991-04-10
EP0079872B1 (en) 1985-03-20
JPS5892611A (ja) 1983-06-02
FI823923L (fi) 1983-05-18
DK159148B (da) 1990-09-10
NO160778C (no) 1989-05-31
US4483867A (en) 1984-11-20
DE3262698D1 (en) 1985-04-25
FI823923A0 (fi) 1982-11-16
EP0079872A1 (en) 1983-05-25
DK159148C (da) 1991-02-11
ATE12224T1 (de) 1985-04-15
DK509382A (da) 1983-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO160778B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye antifibrinolytisk aktive tranexaminsyreestere.
US4714762A (en) Antiarteriosclerotic substituted benzimidazol-2-yl-and 3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-phenoxy-alkanoic acids and salts and esters thereof
US4879301A (en) Antiallergic and antiinflammatory benzothiazolinone derivatives
FR2530247A1 (fr) Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique
US4191776A (en) Biphenyl derivatives
NO155490B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 4-)1&#34;-hydroksy-2&#34;-(n-imidazolyl)etyl)bibenzyl.
GB2140412A (en) Thiazolidine derivatives, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof
JPS6210508B2 (no)
JPS5849366A (ja) 3,4−ジヒドロカルボスチリル誘導体
US4528393A (en) Derivatives having expectorant activity, the procedure for their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them
FR2466465A1 (fr) Derives de d-6-n-propylergolines, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
NL8301476A (nl) Benzoazacycloalkylspiroimidazolidines, hun bereiding en farmaceutische samenstellingen welke deze bevatten.
EP0546177B1 (en) Benzopyran derivative, production thereof, and pharmaceutical composition containing the same
US4134991A (en) Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid
US4406908A (en) Tetrazolylcoumarin derivatives and antiallergic compositions containing the same
US4330550A (en) Oxoimidazolinealkanoic acids and their salts and esters, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SU1468424A3 (ru) Способ получени производных гидантоина
FR2687146A1 (fr) Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
HU180617B (en) Process for producing 1,2-bis-bracket-nicotinamido-bracket closed-propane,salts and pharmaceutical compositions containing them
FR2508457A1 (fr) Pyrrolo(2,1-b)quinazolines et pyrido(2,1-b)quinazolines substituees, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques
US4138482A (en) 3-Cyano-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl and salts thereof
US4612317A (en) Tetrahydro-β-carboline dithioic acid derivatives and treatment of liver diseases
US4136196A (en) Hypoglycaemically active 2-(phenylalkyl- or -alkenyl hydrazono)-propionic acid derivatives
US4278798A (en) 1-Ethyl-1,4-dihydro-6-(2-naphthyl)-4-oxonicotinic acid and esters thereof
JP3269658B2 (ja) フェノール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired

Free format text: EXPIRED IN NOVEMBER 2002