JPS5892611A - 抗繊維素溶解活性化合物及び抗繊維素溶解剤並びに抗繊維素溶解活性化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本尭明嬬医薬として用−るトラ率中すム酸（ｔｒ＠１ｍ
ｘａｔｍｉｃａｅｉｄ　）　　の新規な誘導体と、治療
的に許容し５るその塩と、それらの捩造法と。

これらの化合物を活性成分とし″Ｃ富有する柔剛とに関
するもので、これらの化合ｍｅ医薬として利用、４Ｉ＃
ＩＣ繊維素溶解作用の壇急に起因する病状の治療および
遺伝性脈雷神経症性浮Ｉ！１！治療の丸めに用−るもの
である。

トラ本キナム酸、すなわちトランス−４−アトクンス異
性体が生物活性を有し、クス異性体は実質上不活性であ
る。トラ本キサム酸は一般に経口投薬されるが１点滴や
注射による非経口的投薬も可能である。経口の場合は投
薬駄の蕊〜４ｏ◆が吸収される虻すぎな−ので、かなり
大量、普通は約Ｓ〜６）７２４時間とｖｈ５かなり高−
服用量が必要となる。との九め患＃によっては吸収され
なかった薬の局所的刺１１＄１［Ｋよりｍｍ管に好まし
くなｈｉ１３作用を与えることがある。

経口的に投与し、投与後の吸収性よく、ま九好會しくな
一両腸ｆ細作用を軽減した経ロ投与抗＊ａｍ、＊溶解削
に対する要求は強い。本発明はか−る性質管もった新規
なト、クネ身すム酸エステルを提供するものである。

トラ本キサム酸は１例えば英国特許オ９４１，１ｉ１２
１５号＠績書に開示されてｉる。トラ本キサム酸のエス
テルは例えば１９７２年発行のジャーナルオプ　メディ
カル　ケ建ストリ、オ腸巻、第３号１才！１７　）［乃
至オｍｓｉ頁及びデルウエントアプストツタト２１４・
鵞ν、１０７４ν、・７７８・Ｒ，２１１ｏ＠ａｓｉマ
、ｌ＠１・＠　ｘ　、　ＵＮｓ　Ｙおよび４＠ｇ１１１
ムに示されて−る。

本発明により１次の式■の化合物と治療的に奸容しさる
その塩は抗繊維素溶解活性化合物であって、経ロ投与後
トラネキナム酸自体より、かなり高度に吸収されること
が判明した。

前記式（１）中Ｒ１を（ａ）　１〜４−の炭素原子を含
むアキル基と、（Ｃ）　−００ＯＲ’　（たｙｌ、Ｒ”
Ｕ息〜４個の炭素原子を含むアルキル基と、　（ｄ）−
００１戸Ｒ・（九ｙし片と１Ｆｉｊｌ〜３個の炭素原子
を含む同じまえは異なるアルキル基とゝからなる群から
選択する基ｔＩＩわすものとする０式Ｉの化合物は有機
体内で迅速に加水分解を受け【トラ本キサム酸を遊離し
、その生−学的活性を発生するのである。

Ｗ　、　Ｆ　、　ＩＰおよびνと芹の例を次に挙げる；
Ｒ”ｕ　Ｏｉｋ　ｅ　ＯｓＨ＊　＊　０ＬＯ１ｉ＊（７
１１ｓ　＊　０１ｌ（ＯＨａ　）＊　＊　ｓ−ブチル９
．イノブチル、オニ級ブチル、オニ級ブチル、　ＯＯＨ
，、００，ｋｉ、、　ＯＯＨ，ＯＨ，ＯＨ，、００１１
（Ｏｌｌ、）、　。

襲−ブチル、イツブチル、オニ級プｔル、オ三級プｔル
、　ｃｏｏｏ鳥、　００００．Ｈ，、０００−ｓ−０，
馬。

ｌ（・ｒｉ”ｍ　ｓ　’Ｉ　”１　ａ　ＯＨ，ＯＨｍ　
０４　＊　ａｎ（Ｒ４）ｓ　＊　ｎ−ブチル、イソブチ
ル、オニ級プｔル、オ三級プｆル ｗｓｐよ０　”　ＦｉＯｌｓ　＠　’ｓ　’ｅ　ａ　Ｏ
ｋ３．０”＊　”Ｉ　＠　”（”ｍ）。

である。

式Ｉの化合物のガは１次表に示すＲ１と−との組合せか
ら成るものである。

ｊｊｌｋＬ禦 ＯＨ，Ｈ Ｏｓ　Ｈｍ　　　　　　　　　’ ■ｐＲ諺 ＯＯＨ，■ ００ｍ　ｋｌｍ　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｍ
ｏｏｎ、ｃ鳥Ｃ１１ａ　　　　　　　　　　　　　Ｈｏ
ｏｍ（ａ鳥）−■ 〇−襲一フープデル　　　Ｈ Ｏ−イノブチル　　　　　　■ ０−オニ截グチル　　　　Ｈ Ｏ−オニ截グチル　　　　Ｈ ００Ｈａ　　　　　　　　　　　ａ　Ｈ。

ｏｏ、ｉｔ、　　　　　　　　　　　ａｔｔ。

ｏａ４　ＣＭ、　ａＨ，ａｋｉ。

ｏａ（ｃ４　）―ｏＩＩ。

Ｏ−％−〇、Ｈｅ　　　　　　　　　ＯＨ。

０−イノブチル　　　　　　ａｎ。

Ｏ−オニ賊グチル　　　　　ａｋｉ。

０−オニ截グチル　　　　０Ｈ８ ００１１，０，Ｍ。

００、　Ｈ，０，！。

ＲすＲ−のうち好ましいものは次の通りである。

Ｈｌは（１）１〜４＠の酸素原子を含むアルキル・基と
。

（り０４である。

Ｒ１とＸの好重し一組舎せけ次の通りである。

１〜４−の綴本原子を含むアル中ル基　　　　　Ｈ同　
　　　上　　　　　　　　　　　　　　０４１〜４−の
炭ＩＡ臘子を含むアルコキシ基　　　　■本発明の化合
物のうち好まし−ものｔ挙げれば次の通りである。

本発明の化合物全般についていえる支配的一点は、この
種化合物のトランス形が好ましいということである。

式■の化合＊にはシス形とトツーンス形があり。

どちらも、また両者の混合物も本発明の化合物の中に含
まれてｉる。トランス配置の化合物が好ましく、クスと
トランス異性体の分離は公知の方法で行うことかできる
。

本発明の化合物の用途範囲は、トクネ午ナム酸と同じで
ある。すなわち抗繊維素溶解嗣として使用するのであっ
てＪ繍素浴解作用の増感に起因する哺乳動物や人間の病
気の治療が目的である。絨維素溶解作用の増感はたとえ
ば月経とか外科手術のあとなどで起こることがある。

本発明の化合物のもう１つの利用分野Ｖｉ、消化性潰瘍
の処置時にある。この処置時−には該化合＃ＩＪｔ−１
日１・・〜冨、Ｏ・・鳳？投与するのがよい。

本発明の化合物のまえ別の用途は遺伝性脈管神経症性浮
膚の治療時にある。

治療用に当って１本発明の化合物は通常経口投与、注射
まえは局所的な方法が可能であり。

凍化合物のま瓦、または治療薬として使えるような塩の
形で、固体、半固体または液体の治療上許容し５ろ担体
と一緒にして使うか、摂取しやすいカプセルにしてｖ！
５ことができ、このような調製法も本発明のもう１つの
観点を形成するものである。薬ｌ！４型例を挙げると１
錠剤、ドロフグ。グル、軟こ５．クリーム、目薬、鼻か
らへれるスプレー、等がある。通常活性成分含Ｉｄ：ｔ
ｌｔｏｓ〜９・φ１重撤でαｌ〜ａｓ　％の範囲にある
が、注射液では１５〜２０優、経口薬ではＩ（１〜９・
僑である。

本発明による新規な化合物は生理的に許容し５る酸との
塩の形で投与してもよ一０使用可総な酸としては、塩酸
、臭化水素−、ｄ酸、７マル酸、クエン酸、酒石陵、！
レイン酸、コ＾り酸があげられる。

本発明は本発明による化金物の少なくとも一種を有効成
分として含有する製剤組成ｗｔｍ薬用担体と一緒に使う
こともできる。かへる組成物は九とえば、経ロ０局所、
直腸まＡ：は腸管外投与が可１である。

本発明の化合物を含む経口用投薬の調＃に当つ【、遊離
塩基、治療上許容しうるその塩どちらを使うにせよ、活
性成分は固体の粉末状担体九とえば乳糖、しよ楯、ソル
ビトール、マンニトール、じゃがいも、コーンま九はメ
イズでんぷんあるいはアミロペクチン、！Ｒ維素１ｊ４
体重たけゼラチンなどと混合しえり、ステアリン識のマ
ダネシワム上１・五またはカルＶ’７ム塩、カーボワッ
クスその他のポリエチレングリコールワックス等の滑剤
を混合して圧縮して錠剤にし九り糖衣錠にしたりするこ
とがでとる。抛衣錠をつくると＃は中心部分ｔたとえば
アクビヤゴム。

タルクおよび／または二【化チタンを含ん辱いてもよ％
Ａ娘厚砂ｊａ滅でコートするか、易揮発性有機ｓ＃ｌｔ
丸は有機溶剤混合−に溶解したクツカーでコートしても
よい、コーティノダ削に染料を加えることもできる０例
としてゼラチンとグリセリンからなる軟質ゼラチンカプ
セル（真珠形漕封カプセル）その他の同様の密封カプセ
ルの一１ｌｌｌＫは活性成分をカーボワックスと混合し
てもよい、硬質ゼクチンカプセルは活性成分ｔｍ体の粉
末状担体、たとえば乳糖、しよ楯。

フルビトール、マンニトール、でんぷん（たとえば、じ
ゃがいも、コーンスターチ、まえはア＜ロペタチン）、
繊維素誘導体、またはゼラチンと混合して粒状体にし、
さらにステアリン酸！グネシウムやステアリン１ｍ１ｆ
ｔ入れてもよい。

調剤単位は直腸用の場合活性成分にカーボワックスその
他のポリエチレングリコールワックスを配合した座薬の
形で使ってもよい。名投薬の一単位は活性成分を５０〜
５０・罵？含有するのが好ましめ。

経口薬としてはシロップ、サスベンジョン。

またはエマルシコンの形の液状剤も可能で、活性成分の
含有量は゛たとえば約ａ１−から２０１１（重量）であ
る、必要に応じ補薬とし【安定剤。

懸濁剤０分散剤９着香削および／まえは甘味料を加えて
もよｉ。

直腸用に使う液状剤は活性成分一度約１１〜！４Ｉ（重
置）の水浴液でもよく、必簀があれば安定剤および／ま
たは緩衝網を加える。

腸管外注射用には、担体としてｅ陶した腸管外使用可能
な液体、たとえば発熱庫のない水またはポリピ翼ルビロ
リドン水溶液、あるいは腸管外使用可能なオイル、たと
えば落花生油と適宜殺Ｉ！１１１削および／または緩衝
網が使われる。溶液の本位量はアングルに封入するのが
便利で。

単位敏は活性成分α１−Ｍ１罵？含むものとするのが好
ましい。

投与瞳は個人差、投与方法−その他各１の因子に依存す
るのでム範囲にわ九るが、経口の場合は１日当りａＳ〜
５？が適瞳範囲である。

活性成分を含む調剤処方は１回投与か多数−投与かによ
り王妃帷囲内でつくればよい。

本発明の化合物Ｆ１次のような方法で製造することがで
鯉る。

的にこれと等−なその誘導体を次式Ｉの化合物ｕＯ−Ｏ
Ｈ−ＯＡ−Ｒ１（置） （こ〜ＫＲｓとデはすでに定義されており、　Ｒ１中に
アず）置換基がある場合はそれも保護基ＺＳとｔで保護
されていてもよい）又は官能基的にこれと等鱈なその誘
導体と反応させ１次式■の化しかるのち必要があれば保
護基Ｖ、Ｖを除去して式■の化合物を得る。

式ｌの化合物中の水酸基メ官総基的に等禰な弐璽の化合
物中のカルホキフル基と官能基的に等禰な誘導体の例を
挙げると、金属塩、ア／七！’７ム塩などのカルボン酸
塩や置換ア／七二９五基との塩、たとえばナトリウム、
カリ９ム。

（Ｏｓ　Ｈｍ　）ｓ　Ｎ　Ｉ　’（０４Ｈｅ　）４　Ｎ
”　およびピリジ／塩、または活性カルボ＊／ル基、友
とえは駿りａライド、アルキルエステル、酸無水物、ギ
嘴エステルを先はカルボン酸、スルホン酸ま九は無機酸
エステルとの混合無水物、またはカルボン酸とカルボシ
イミドまえは同様な官能性化合物九とえばＭ、ｖ−カル
ボニルシイ建ダゾールまたはＮ−エチル−５−フェミル
インキナシ９９ムー３′−スル本ネートとの反応によっ
てえられる誘導体、弐Ｉの化合物中のＯＨ基がハログ／
で置換されている場合′カルボ中シル基が上に定義され
たようなカルボンｉ塩である誘導体。

保護基ｔとｔは公知の方法で除かれるが、好重し−のは
中性ま九は酸性条件、あるｉは水素化と＜Ｋ接触水Ｊｉ
＃ｃよって除去できる基である。

こ０ような基の例としてはオ三級プトキＶカルポニ＆　
、　ヘ７ゾイルオ中りカルボニル、ジベ／ジル、）９７
エエルメチル、アルキルカルボニルおよびアルキルカル
ボニルが挙げられる。

Ｂ）式Ｖの化合物 （こ〜Ｋ　ｚｓとｚｍＦｉ■または保護基）又は官能基
的にこれと尋画なその誘導体を式■の化合物）１０００
−　Ｒ″　　　　　　　　　　　　倒（こ５ｈ（：　ｆ
ｌ＠はすでに定義されており、Ｒ寝中にア建〕置換基が
ある１合はそれも保護基Ｚｌと〃で保護されて−てもよ
−）又は官能基的にこれと＄１１１１な誘導体と反応さ
せ文武■の化′合物を得。

次−で必要があれば、保護基ｚ１とかを除去して式Ｉの
化合物を生ぜしめる。

式Ｖおよび■の化合物と官能基的に等価な酵４体は、方
法ムにおｉて式厘およびｌｆｌ化合物に関して述べたと
同じである。

（こｋ　Ｋ　Ｒ１とＲ１は上に定義した通り、　ｘ＋Ｆ
ｉ−ａｍ。

−ＯＨ，Ｎｏ糞、　−ａ穐Ｎ、　、−００ＭＨ，まえは
−〇ｋｌ■Ｎ−０■）を還元して式ｌの化合物を生せし
める。

還Ｘ：ａ公知の方法で行われ１例として接触水添がある
。

（こｋ　Ｋ　Ｒ１とＲ電はすでに定義しｆｃ　）　ｔ　
ＮＨＩの存在で還元して式■の化合物を生せしめる。還
元は公知の方法で行つ【よいが、ガとして接触水添があ
る。ＮＨａｌｄ　Ｎ曳０１（の形で存在していても■の
化合物 （こ−ＪＩＣＲ１はすでに定義し丸、ＩＰは−ｏｏ。

−ｏｉｌ−Ｎ−Ｏｉ（）　　を還元し【式ｌの化合＃Ｉ
を生ぜしで行う。

ＯＨ，ＭＨ，である式Ｉの化合物を製造するには式Ｘの
化合物 （こ５−（ｉｊｌ、χおよびＸ′はすでに定義しえ）を
還元して武１の化合物を生ぜしめる。九＞−％、Ｒ＠で
ある。還元は公知の方法で行う。

物ｔ−製造するには、弐Ｍの化合物 （こ工に２１とｚｍｌｌｇまたは上に定義し九保護基）
又は官−基的にこれと等媚な誘導体ｔｙ！ＩＣＭの化合
物 １１０−　ＯＨ−ＯＨｆｉ 表・ （こ〜ＫＦはすでに定義した）又は官能基的にこれと等
−なその誘導体と反応させて式ＸＩの−（ を得１次−で必要ならば保護基ｚｉとｔを除去する０式
ｌおよび罵のカルボキシル基と水酸基に官能基的に等顔
な基の例は方法ムに示したのと同じである。

拗ｔＭ造するＫＦ’ｌ。

弐℃の化合物と。

式■の化合物 （こへ（ｇｌとｔはｇｌ九は上に定義した保護基）又は
官能基的にこれと等−な誘導体を弐Ｘ１１の化れと郷ｆ
ＩＡな誘導体と反応させて弐Ｗの化合物を得１次−で必
要ならに保護基２′と！Ｐｔ除去する０式１．■におＶ
％【カルｌ中タル基および水酸基に官能基的に専制な基
の例は方法ムに挙げ九のと同じである。方法Ｈでは、化
合拗盟と■の保護基ｚｋｉ適当に異なって−る。

■）　　ＨｔがＣＪ　ＯＯＲｍである弐■の化合物を製
造するには式ｘｖＩの化合物 （こへに２１とｐはＨまたは方法ムで定−し九保護着。

Ｈｓ　Ｆｉ上に定義し丸、まえはＲ１中にアイン置換基
がある場合は保−基ｇｌ　、　ｚｌで保ａされてい【も
よい）又はα総基的にこれと等−なｄ４体ｔｔＸ鴨の化
合物 ｎｏ　−ｋＬｓ　　　　　　　　　　　　（ＸＶＭ）（
こへＫＲ”は上に定義した）又は官能基的にこれと尋−
な−導体と反応させ、Ｋｌ／Ｉで心数なら＃ｆ保１４４
２”とＦ＆除去シて、　ＲＩカ０ＯＯＲ’　”Ｃ−ある
式Ｉの化合物を生せしめる。

式■シよびｌの化合物中のカルボキシル基や水酸基と官
能基的に等画な基の例は方法ム（挙げ九のと同じである
。

Ｊ）　　Ｒ１が、００ＭＢ’　Ｒ１である式１の化合物
を顧造するＫは式■の化合物 （こ工（ｊｉｌｄ上に定義し丸）又は菖総基的にこれと
等価な誘導体を大組の化合物 Ｈ１ｉ／Ｒ′ ＼Ｒ督　　　　　　　　　　　（Ｘ［）（こｋＫヤとＲ
１は上に定義し九）又は官能基的にこれと等−な−導体
と反応≧せ、仄ｉで必蒙ならば保護基２・と１を除去し
て、芹がＯＯＮ擾Ｒ１である式Ｉの化合物を生せしめる
０式Ｘｖａｌの化合物中のカルボキシル基と官能基的に
等細な―導体ｔ−鉤示すれば、ｍハライド、ア轡中ルエ
スデル、績黒水−、ギ酸エステルま九はカルボ／酸エス
テルと０ａ１１合無水物、スルホ／駿ま′ｋｋｉ無機酸
との混合無水初などの活性カルボキシル基ま丸はカルボ
ン酸とカルボジイミドもしくはこれと官能基的に等価な
化合物、たとえば麓。

Ｎ＠−カルボニルジイミダゾールもしくＦｉＮ、Ｍｌ−
カルボニルシイずダゾールもしくはＨ−工、ｆルーｓ−
フェニルーイソキサゾリウム−１′−スルホネートとの
反応によって走られる誘導体がある。

物を合成するＫは式ＸＸの化合物 Ｒ１−０１１０（ＸＸ） （こ工Ｋ　Ｐはすでに定義した）を式ｘ鳩の化合物 （コＳ−Ｋ　Ｘ’　ｉｊ　（４−Ｏｋｌｍ　Ｍｌ；’　
ｐ（＆　ｆ　Ｌ　Ｚｌと〃は方法ムに定義したと同じ保
護基）又は（ａ）ａｍ。

ＯＨ，ｇｏ、　、　Ｃｉｔ、　＝、　、　ｏｏ舗４もし
くは０■−トＯ■〕と反応させ【成層の化合物 を得１次いで各Ｘ・の基をｔＩ１１護基ｔとｚ８の除去
かの化合物を生ぜしめる。

Ｌ）　　Ｒ１がム〜４＠ｆ）炭素成子を会むアルキル基
で、　Ｒ１がＣ鳥である式ｌの化合物ｔ−−造するには
１式Ｘ装置の化合物 （こ５−にＸ″は方法にに定−し九）ｔ−、Ｘ■の化合
物 ａｙ；６−ｏＭ−ｏ−Ａ−Ｒ’　　　　　　　　　　（
Ｘｆｆ）（こ工ＫＲｇは１〜４−の畿素臘子を含むアル
キル基）と反応させ１式ｘｘＶの化合物 （こへ？ＣＸ’とＲ１は上に定義し九）を得、■いで方
法ＫＫ記載し九よ５ＫＬ、て！−をＯｌｌ、Ｎ■■に換
えて、　Ｒ１が五〜４−の炭素原子を含むアルキル基で
ＷがＯ）Ｉ、である式■の化合物を生せしめる。

式■の化合物を製造する＃Ｃは式ＸｘＩの化合切ｔ　ｔ
、ＸＸＶＩ　ｆｌ　化合物 ＨＯ＝　ＯＨ（ＸＸｖＩ） と反応させて式ｘｘｖｕの化合物 （こ五Ｋｘ１は上に定義し九）を得１次いでｒを方法！
に記載のよ５　ＩＣＬ、”ＣＯＨｓＭＩ（シ換えて式Ｉ
の化合物を生せしめる。

要すれは、方法ム−Ｍによって見られ要式Ｉの化合物は
、公知の方法で治療的に許容し５る塙に換えてもよ匹。

式Ｉの化合物、またはその治療的に許容しうる塩は、ま
た必要ならば公知の方法でそのシ大またはトランス異性
体に分離される。上述のよ５に、生物学的活性は主とし
てトランス異性体にある。

ムーＭ法の出発物質として使用される化合物は公知の方
法で製造できる。

本発明を次の実施例につ匹て更に詳しく説明する。

実施ｆ１１．　　トすンス−４−アミノメテルククロヘ
中すンカルボｙ散ビバロイルオ＋ｙメｆＲｙ−酸塩の製
造（方法Ａ） ピバリン酸りロ嚢メチル（３Ｎ！　）　；　０．１２モ
ルを臭化ナトリワ＾（ｓｚａ　ｆ　；α２！モル）のジ
メチルホルムア（ド懸濁液に加え、ｚ時＋ｉｌＪ後にト
′テ／スー４−（オ三級−プトキ７カルボニルアＺツメ
チル）７タロヘキナンカルボ／酸のトリ工ｔルアζ／（
謳ｙ；　ａｇ４モル）−ジメチルホルムア建ド溶液を加
えた。混合−を−夜室温でかくはんし、浴削を貿去後水
（１１）と／りｐロメタンを加え、有機層を分離、洗浄
、乾燥して５６ｔｔえた。これを酢酸エチルに＠解して
冷却し、塩酸の酢酸エチルｍ液を加え、１時１…後ニー
デルを加えて、沈澱をろ過、洗浄、乾燥し。

アセトンから再結晶すると溝、ｐ、ｈ６ｓ　’Ｃの結晶
１＆ＩＩ・・ｔが得られた。

０１番鳥、ＯｊＭＯ，として　　ＯＨＭ　　　　ＯＯｊ
計算＠　　　　５４６　　ａｓ１４５６　　ｗａｓ　　
ｉｔｓ測定＠　　　　５４マ　１Ｌ３１　４５１　１Ｌ
Ｉ　　ＩＬ丁実施ガ２　トランス−４−アミノメチル７
り□ ロヘキナノカルボン酸フタダジル塩酸塩の製造（方法ム
） 一一プａモ７タリド（１ａｓ　ｆ　；’　ａｓｓモル〕
の２メｔルホルムア（ド（−Ｉ＆り＃液ｔトク／スー４
−（オ三級−プト中りカルボニルアｉツメチル）クタＱ
ヘキをンカルボ２ａｌ！（７７１Ｐ；　１３モル）のト
リエテルアミｙ　（ａａ４　ｆ　；　ｗｓ・モル）−ツ
メチルホルムアンド（ｔｅｓｄ）冷暖液Ｋｆｉ下し、ｔ
ｓ時關ｕｋ溶剤を一去し、水（Ｌｓ　ｌ　）　　と酢酸
エチル（Ｌｓ　ｌ　）　　とを加え、酢酸エチル抽出層
ｔ−洗゛浄、乾譲、Ｓ削蒸発して１２２ｔの残分ｔえた
。これを＃駿エチル（４・・ｄ）に溶解し。

酢酸工ｆル／塩醗を加え（水浴や）、室ｆｉ冨時間後に
生成し丸洗＃ｔろ過、洗浄、乾燥して６亀８Ｆをえ九。

これをメタノールに溶解し、活性炭を加えてろ過し、ジ
エチルエーテルで沈澱させ。

ｓ４４？の結晶をえ九。ｗｓ、ｐ、ｚｘｘ　’Ｃ（Ｓｇ
　＋　）Ｏｓｓ　Ｉｌｍ　０１ＭＯ４として　　０　　
１ｉ　　　Ｍ　　　　０　　　０１計算値　　　！１＆
Ｏ亀１（１４３（ｌ　　ｌｌＬ＠４　１亀■沖１定ｌｔ
ｉ　　　　　　　　ｉｌｌ　　　ｘｉｓ　　　ｔｔｓ　
　　１東・！Ｉ　　　ＩＬ１ｉ実施Ｎ龜　トランス−４
−アンツメチルＶりａへ午ナンカルボンｔｌｔｌ−（エ
トキク力ルポニルオキク）エチル塙酸塩の製造（方法ム
）ト５Ｐ／スー゛４−（オ三級−１トキ７カルボニルア
ミノメチル）シタロヘキすｙカルボン威（工ａｙ　ｙ　
；α息モル）とテトクフーテルアンモニウム＊ｉ賦酸塩
（３４？；α１モル）ぬ鵞Ｎ水酸化ナト９９ム（ｔｏｏ
ａｕ）尋液會エタノールを含まなｉクロロホルムで旧出
し、クロロホルム浴液を乾燥、蒸尭して５ｏｒｔ、ｔえ
、これをトリクロロエチレン（２０＠ａｊ）Ｋ溶解し、
エチル（１−りｃ２０エチル）カーボネート（１亀”　
ｔ　ｓα１ムモル）を加え、１時間還流後、溶液を希硫
酸。

炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄し、りａｗｓホルム
蒸発後に残分を酢酸エチル（０℃）に溶解し、これに塩
酸／酢酸工ｆｋを加え、３時間後（水浴中）溶媒￥を蒸
発し２ｓｔの残分ｔえ九。

これをイノグロバノールに溶解し、ジ、イングロビルエ
ーテルで沈殿させＸＳｔｃｍ−）、ｘｓ、ｐ。

１３・℃ｔＬ九。

０ｎＨｓａＯＪＩＯｓとＬテ０　　　１１　　　１　　
　０　　　Ｑｊ計算値　　　　ｍ＆４　１８１　４１１
　２１ｍ　　１１５［ｆｉｉ［！ｉａ４　　　？、Ｉ雪
　　４Ｉ　　１瓢４　　１Ｌ１実施例也　トランス−４
−アずノメチルシタロヘキナノカルボン＠ｉ−（イソプ
ａボキシカルボエルオキＶ）エチル塩酸塩の製造（方法
ム）イッグロビル（１−りｃＩｏエチル）カーボネート
（Ｍｆ；１１３％１Ｉｙ）　　を臭化ナトリフＡ（１１
５ｙ；ａｔｘ七ル）のジメチルホルムアミド（１ｚ・ａ
ｌ）　触濁液に加え、１時間かくはん後、トランス−４
（オ三級−プト中ジカルボニル７（ジエチル）クク１２
へＩ？？／カルｌン酸（３１ｓ　ｙ　；ａｘｚモル）の
ジメチルホルムアミド（４１０ｍ４）−トリエチルアシ
ン（ｕＰ；１２４モル）溶ＩＩＥ！加えた。この混合物
１−ｉｓ・℃で鏝時間かくはん後、溶媒１ｔ去し、残分
をエーテルと水で分別した＝エーテルノーを洗浄、乾燥
、ｓ′発して９ｔの油状＠をえた。この油を酢酸工？　
ｌｌｙ　Ｋ　ｆｊ４解し、塩酸／酢酸エチルで処理後に
溶媒を一去し、アセトンかも再結晶し、＆Ｎｆ、膳、ｐ
、　ＩＩＩ　ｔの生成物ｔＩＩ北。

Ｏａ、１１．．０１１０＠とし−（０１１Ｎ　　　００
１計算籠　　　ＳＩＪ　　１０９　　表１３　１４？　
　五ＬＯ測定ｌ１ＳＬｌｌ　　＆Ｈ４Ｈ冨４冨ＩＬＩ出
発物質のイノグロビル（１−クロロエチル）カーボネー
トは次のよ５ａＣして製造し九。

りａｏギ＃！１−りａａｘチル（Ｉｌｌ　ｔ　ｔ　’雪
モル）ｔイノグロバノール（凰龜冨ｔ；亀雪モを）と混
合し９・℃に加熱し、ａｍに冷却恢生成−を水、炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄、転載し、ｍｙの生成物ｔえ
た。　ＮＭＲスペクトル（ＯＤＯｌ、）Ｌ４（１（ｏｘ
）ｓａ；　　　Ｊｔｇｓａｎ、ｏ　　　；　　　ＪｓＬ
ｔｏｃ−ａｍ　　−ｃ　；　ｆ）ｔ’ｓ　ｏａａ　（ａ
）　ｒ４実施例翫　トランス−４−アンツメチル７り關
ヘキｔノカルボンｔＩｊｔｌ−（アセデルオキク）エチ
ルの製造（方法ム） 塩化１−（アセデルオキＶ）エチル（ｗ４ｓ　ｙ；α３
モル）ｔＡ化ナトシウム（ｚｔｔ；龜雪モル）のジメチ
ルホルムアミド（＊５ｓＪｌｊ）慧濁液に加え、鵞時間
かくはん後にトランス−４−（オ三級−プト！？タカル
ボニルア（ジエチル）Ｖりａへ中ｔノカルボノ＊（ｓ４
３）；ａ！Ｉモ＃）とＦＩＪＸ？Ａ−７４／（５Ｇ）；
　ａｓモＡ／）　　とｔ加え。

更に３＆’ｃで謳時間かくはんした０次に水とジエチル
エーテルを加え、有！嫡相を洗浄。乾深、ｓ発し、ｉｓ
ｙ　の残分をえた。これを酢酸エチルに溶解し、冷却下
に塩１１１ｔ−含む酢酸エチルと混合し、Ｓ時間後ジエ
チルエーテルを加え、生ずる沈ｇをろ過、洗浄、乾燥し
て得られたＳｆの生成物をイングロビルアルコ、−ル／
イソプロピルエーテル混合液から再結晶し、　ｍ、ｐ、
１２・功結晶４５？をえた・ ０□〜０Ｊ１Ｇ、として　　ａ　　　　ＨＮ　　　　Ｏ
ａｚ計算１直　　　　　　１１．１　　７４４　　１０
１　　２！９　　　ｍｌ？鋼定値　　　ＩＬ４　７．１
１　４４１　２＆雪　１ｚ８実施例亀　トランス−４−
ア（ツメｔルＶクロヘキｔノカルボ／ＩＩイノプチリル
オ中シメデルの製造（方決ム） 臭化ナト９９ム（λｍ？；亀・３１モル）と塩４ｔイン
プテリルオ中７メチル（瓢１ｔ；亀・１１モ、ル）をジ
メチルホルムアミド（４０ａＪ）と萬合し、１時間室温
でかくはんし丸、これにトツ／スー４−（オ三級−１ト
キ７カルボ二ルアｉツメチル）ククロヘキ？ｙカルボン
威（１Ｎ４）；αＯ・七ル）のジメチルホルムアンド（
息ｏ＠ａＪ）−）リエチルア電ン（鯰ｙ　；　ａ１ｔ１
ｔ）１１！献を加え、室龜皿・・時間かくはんを続けた
。

次Ｋ１１ｌ蟲を蒸発させ、水とジエチルエーテルを加え
、エーテシ層を洗浄、乾繰、蒸発させ１１ｆｒＪ残分豐
ええ、これを酢酸エチルに浴解し。

酢酸エチル／塩ｍｔ會加え、１時間室温に放瀘後エーテ
ルを加えて生ずる沈ａｒｔｓめた。収Ｉｔ　＊ｓｆ　、
　ＩＩ、ｐ、１１１・℃、これ會りａａホルムＫｆ＆解
し。

非濤解分ｔろ去し、浴液ｔＳ発させＩｌｌ、Ｐ、１４１
４℃の精ｍ−を得え。

Ｏｎ　ＨｍｈＯＩＭＯ４として　　ａ　　　　ｇ　　　
　Ｍ　　　　Ｏａｔ計真値　　　　　　　１１１　　　
＆Ｍ３　　４？？　　　ＩＬＩ　　　凰ｚ息測定１１　
　　　　　１１！！　　　７７８　　４６ｉ　　　冨Ｌ
１　　　ｌ１ｌ出発物質として用いた塩化インブチリル
オキシメチルは次のよ５Ｋして製造した。塩化イソブチ
シル（ａ　）　；　＆Ｉ七ル）をバクホルムアルデヒド
（１！）；ａｉ％＆）　　と混合し、９０”ＧＫ加熱し
九、触媒量の塩化亜鉛ｒ加えると反応がはじまった。３
時間後に混合物をべメタンで抽出し、ペンタン溶ｉｌを
洗浄、乾−、，１発して残分＠ｔｔｍｋ。これ９ｅａｓ
　ｋｙｐａ　テａｓ　−４８−Ｃテ蒸留しえ。

実施的！、トツンスー４−ア電ノメチルククロヘキナン
カルボン酸１−（インプチリルオ午シ）エチルの製造（
方法ム） 臭化ナトリウム（１＆ｓ　ｔ　ｙα１３１ｍモル）　と
塩化１−（イ、ノプチリルオ命シ）エチル（１１１＠　
）；ａ■七ル）をジメチル本ルムア電ド（１２９ａＪ）
に加え、室温３時間後にトランス−４−（オ三級−プト
命りカルボニルアミノメチル）フタａへ命ｔンカルボン
慮（３ｕ　ｆ　；　（１１１モル）とトリエチルアミン
（２４ｆ　；　ＣＬ２４モル）のジメｔルホルムア２ド
（２００ａｕ）ｆｉ液を加えた。混合−を室温で旬時間
かくはんし１次いで浴楳１に＃発し、水と２エチルエー
テルを加え、エーテル層を分離し、洗浄、礼譲、蒸発し
”ｔ”１３Ｐの油状物を得た。これを酢−酸エチルに溶
解し、酢酸エチル／塩ｌＩ！を加え、３時間慄にジエチ
ルエーテルを加えて沈ｋｉｔ集め、＊５ｆ、凰、ｐ、　
ｌ・Ｏ℃Ｖ得た。

０１．Ｈ，，０７１１人とｌ、、ｃ　　０１１１００７
計、ｇ籠　　Ｓｕ　　ｌ５ｌ　　４ｓｓ　　！ａｌ　　
ＩＬＳ測定籠　　＄４４　１ＬＳＩ　　４３１　２ａｔ
　　ＩＬ？実施ｆｌｌ＆　　）ランス−４−フミノメチ
ルＶクロへ今ナンカルボン、＠　ｉ　−（ビバロイルオ
中Ｖ）エチル塩酸塩の製造（方法０） トランス−４−シアツクターへキｔノカルボ／絨凰−（
ビパロイルオ中り）エチル（４４ｔ；Ｌｌ建リモル）　
のエタノール−クロロネル五混合溶ｔｔａ化白金（１５
Ｐ　）　　を触媒とし【水添し丸、１ｉａｓｓ間後に触
媒量ろ去し、皺媒を蒸発させ、生成−ｔイングロパノー
ルと２イングロビルエーテルの混合液からみ結晶しＬ７
　？鵬、ｐ、　ｌｌｌ５　’Ｃ，會得た。

’＊５ＨｕＣ／１０４とＬテＯＨＭ　　　　０　　０４
計算（［ＩＬＩ　　ｆＬｌｌ　　４ｍ１　１１Ｌ・　五
Ｌ・測定直　　Ｓ亀Ｄ　　［１１４４４１１１Ｌ？　　
ＩＬＩ実施実施列間４１ｍにして以下の化合４ｋＪ會展
遺した。

実施内１　トク／スー４−アミノメテルシタロヘキｔノ
カルポン酸息−（エトキク力ルポエルオ中Ｖ）エチル塩
酸塩の製造標題の化合樽。

農、ｐ、ｈａｓ　’Ｃはトランス−４−クアノクターヘ
キをンカルメ／酸凰−（エト命ジカルボニルオキシ）エ
チルから製造された。

実施例鱒　トランス−４−アミノメチル７ターへ中ｔノ
カルボン酸イノプチリルオｄｆＶＩｆルの製造 ｌ１ｌ−の化合−１農、Ｐ、１・番℃はトランス−４−
シアノシクロへキナン力ルポン攻イソプチリルオ中シメ
ｔルかも製造された。

実施ｖ＠ｕ　　メタンジオールのビス（トランス−４−
アミノメチルシタロヘキｔノカルｄ／ｙ　ｓ　）エステ
ルニ塩酸塩の製造（方法Ｂ） メタンンオーにのビス（トランス−４−ア（ノメチルク
タロヘキｆ／カルｌｙ酸）エステル（ａｓＬｔ）（’）
氷ｄｍ　（！００１１１１０＃ｌ［ｌＣｆ１ａｉ　（５
φパラジワム／カーボン）１を會加え、パール装置中１
４１Ｐｇの圧力下でＳ時間水添反応を行つえ、触媒ろ去
後浴剤を蒸発させ、残分子ｔ＃酸工エチとイングロパノ
ールの１合液に溶かし。

塩酸の酢酸エチル溶液を加えて、沈毅する結晶をイング
ロパノールから舛Ｍ１１１シた。収祉′５−２７・。

腸、Ｐ、鵞１・℃ ’ＱｑＨ＠＠Ｍ＊Ｏ＊Ｏｌとして　　ＯＨＭ　　　０　
　０１計算１１［１ｉｌＪ　　１０畠　ｙｏ鵞ｉｔｓ　
　ｉｙ、ｓ調定１［４１４＆ＯＳ　　７１１　１１１　
１７！出発−賓のエタンジオールのビス（トランス・−
４−１／アノツクａヘキサンカルボン酸）ニスデルは次
のように製造された。

トランス−４−シアツクタロへキサンカルボンＭ（７、
ｔ　ｆ；　＊ｏｉモル）　と置酸水素テトッブチルアノ
モニ９ふとの２Ｍ７ｋｔｌｌ化ナト’Ｊ？Ａ浴液をツク
ｏｏメタンで３回抽出し、有機層を合せて、乾燥後１１
０時間還流した。？１１液を希臆酸水、希炭酸水素ナト
リヮムで洗浄し、乾燥後蒸発させ、イノグロパノールか
ら再結晶し１ｍ、ｐ。

９４℃、収量亀８ｔを得た。

ａｍ’ｒ馬１１１０４として　　ＯＨＭＯ計算値　　＠
４１　　ａ９’Ｊ　　＆ｌＯＳ！（Ｌｌ醐定籠　　４４
！　　ＩＬＩｆ　　＆＠・　ｇａｓ実施例捻　１．ｊ−
エタンジオールのビス（４−フイノメチル７クロへ命サ
ンカルボ７ｋｌ）エステルニ虐酸塩の製造（方法ｙ） １．１−エタンジオールのトク／スー４−クアノシクロ
ヘキサンカルボン赦／４−クアノ安息香酸混合エステル
（’ａ　ｔ　＊α０１１４モル）の無水エタノールーク
ａｎホルムのａ液ｔｗ化日金触媒管用いパール装置中１
４　ＵＰ−で、２ｍ’Ｃ。

囚時閲水添した。触媒ｔろ去し、Ｗ４削を蒸発させて残
分１０ｔ　を得、これをメタノール含有！−グロバノー
ルから再結晶し、標題の化合物１ｉｔ　ｔ　１４！ｆｔ
　ｍ、ｐ、　ｚａｅ　℃ＯｕＨｕＭ＊Ｏａ０１ｍとｌ、
テＣ，ＨＭ　　　　ＯＣ４計算［５Ｌ３　　ａ４９　１
１７１１　１Ｎ５　１７．２細定甑　　　ｓｚｉ　　ｔ
ｚｇ　　ａｓｓ　　ｘｉｓ　　ｉ＋ｎ実施例Ｌ２に使つ
゛た出発１實は次のように製造した。

ａ）ｍ化１−（）ランス−４−クアノフタロヘ中ナノイ
ルオ中７）エチル トランス−４−クアノシクロヘキｔノカルボン酸（γ１
　ｆ　；　ａ（１６モル）と塩化チオニル（＆・ｔ；亀
・６・モル）　を風合しＪ分間：Ｉｔ訛し、過削の順化
チオニルを真空蒸発し、バクアルデヒド（１１ｆ　；　
１１０＠１モル）と触媒披の塩化亜鉛を加え、混合Ｗ管
１１／鵞時間かくはん中に書・・℃に加熱し喪。冷却後
エーテルで旧出し１重炭酸ソーダ溶液で洗浄し、乾燥、
蒸発させ、残分１１１２’Ｃ／　ｓ　Ｐａで蒸留し、ｔ
＆％の油状ｑｉｓｔｗｈ九。

１６）１．１−エタンジオールのトク／スー４−クアノ
シク關ヘキすノカルボン１１！／　４−　Ｖアノ安息瞥
屓混合エステル ４−クアノ安息香壇（１１？　；α０７！１モル）と１
に酸水素テトクブチルアンモニ９ム（ｘｓｉＪ　ｔ　＃
ａｎｔｓ　モル）　　とのｌｕ水酸化ナトリクＡ　（ｅ
ｎｄ溶液を混合し、エタノールｔ−含まなｉりａａホル
ムで抽出し喪。乾燥後溶剤ｔＪ発させ、残分ｔ６・・−
のトリタｃｘａエテレｙＫ浴かシ、塩化１−（）う／ス
ークアノシクロヘキｔノイル第４１１キシ）エチルを加
えて１時間還流し、努液を洗浄□し、乾燥後溶剤を蒸発
して得られた残分ｔエタノール・から再結晶しｌｌｆ′
ｆｔ得た。岨Ｐ、１・５℃ ０、、Ｈｌ、鳥０．として　　　０ｆ（ＮＯ１↑算櫨＠
６２　１Ｌ３＠１５％　　１１６到定［＠ｕ　　１８４
　　＆４＠　　鵞ＩＬｔｌ実施例１３１．．１−エタン
ジオールのビス（トランス−４−フミノメテルフタロヘ
中ナンカルボン酸）エステルニ塙酸塩の製１１Ｌ（方法
？）ｉ、五−エタンジオールのビス（トランス−４−Ｖ
アノシタロヘキナンカルボン酸）エステｋ（６ｔ）を無
水エタノールークｏＩ２ホルム混合液Ｋｇかし、酸化白
金（ムｔ）を加え、ａｉＭＰａで６時間、４℃で水添０
次に触媒ろ去、爵Ｉ＠蒸発、生成物を２−プロパノ−ル
ーメタノール混合液から再結晶して！Ｌｌ　ｆｔ慢た。

馬、ｐ、　１＠・℃ ｏ、、Ｈ，Ｍ、ｏ、ｏｊ、として　ＯＨＭ　　　ＯＯ／
計算値　　　１１１１　　＆ｎ　　＆フ魯　１１１　１
ｆｆ！測定＋ＩａＬ　　　　ａｌｌ　　ａｌｌ　　１９
７　１１１　１７．４奥施例ｕＫ使った出発物質は次の
よ５にして製造されえ。

１．１−エタンジオールのビス（トランス−４−シアノ
ククロヘキｔ）力にぽン＃）エステル トランス−４−シアノシクーヘキナノカルメン赦（ムＬ
Ｉ＄　ｆ　；　Ｌｏｔｈモル）　と硫酸水素テトクブｔ
ルアンモニ９＾（Ｉｌｌ　ｆ　；αａ１ｓ　モル）　　
と１３Ｍ水酸化ナトダワム水溶液に溶かし、エタノール
を含まな−クロロホルムで會出出し、クロロホルム溶液
を乾煉後溶１＠を蒸発。残分をトリクＱＯエチレン（＠
ｏｏ　ｄ　）に清かし、塩化１−（トランス−４−シア
ノシタ口へΦナノイルオキシ）エチル（１（Ｌｌ　ｆ　
；　＆Ｏ６篭ニル）を加え、１８時間ｆｉｆｆｉＬえ６
次−で洗浄、乾燥、浴剤蒸発後。

１．１ｐｉヒ　得メヒ　。　　’−、Ｆ−％−１１’ｃ
実ｍｎＭ　　ｌ　、　ｌ−プロパンジオールのビス（ト
ランス−４−フｔノメチルクタロヘ中ナンカルボノ５１
）エステルニ塩ν塩の製造（方法ｙ）４ｍｌ！化合物、
　ｍ、１．２１ｍ　’Ｃは、息、ｌ−プロパンジオール
のビス（トランス−４−／フ１フ戸ａヘキｔ／カルボ／
酸）エステルから実ｍ−ロと類似の方法で得られた。　
ＭＭＲスペクトルは子息された構造と一致し友。

Ｏｓ＃　Ｈａｓ　’　１ｍ　Ｈａ　Ｏｎとして　Ｏ）Ｉ
　　　Ｎ　　　ＯＯｒ計算値　　　５１４　　＆４７　
　＆５＠　　ＩＬＮ　　ｊｌＬ６測定値　　　ｔｌＩ　
　１１５１　４４＠　　１４１１　　ＩＩＬＯ実施例１
４　Ｋ使った出発物質１．１−７ＣＩパンジオールのビ
ス（トランス−４−シアノンクロへキナン力ルボン醒）
エステルは油状物で、１．１−エタンジオールのビス（
トクンスー４−：′： ノアノンタロヘキサンカルボン酸）エステル同様の方法
で塩化息−（トランス−４−ンアノシクロヘキｔノイル
オ午り）クロビルから優ら九九。

塩化５−（）ランス−４−シアノシクロへキナノイルオ
中″ン）グービルは油状物で塩化１−（トランス−４−
ンアノシタロヘキナノイルオキＶ）エチル（実施例１２
−）と同じ方法で得られた。

集ｍ＊−メタンジオールのビス（トランス−４−ア（ツ
メデルシクロへ今テンカルボン酸）エステルニ塩酸塩の
製造（方法Ｇ） ンヨードメタン（５λ＠　ｆ　；　ａ！モル）、トラン
ス−４−（ｊｐ三級−ブト中りカルボニルアイノメチル
）シクロへキナンカルボ／酸（ＳＬ４？；１２モル）お
よびトリエチルアミン（４４ｙ；１４４モル）ｔジメチ
ルホルムアミド（４ａ＠ａＪ）Ｋポかし、４５”Ｃで１
４４時間かくはんした。トリエチルアミン（４４）　；
　（Ｌｌ４−モル）を追加し、さらに・一時間−℃でか
くはんを続けた。溶剤を真空蒸発し、ＩＨ）の残分を得
良、そのｉ４？を酢酸エチル（ｌ・・ａｔ）Ｋ＠かし、
塩酸／酢酸エチル溶液（ｌｌ＠ｄ）を加え、さらにニー
デル（＊ｉＪ）を加えると、沈＠ｚ１ｆが得られ喪。

これｔ！エタノール＃かしアセトンで沈誠させｚｔｔｔ
　優良。ｍ、ｐ、８１ｍ℃゛ ０ｔｖ）！ｓｅＮｍＯｊｔＯ４とし′″Ｃｏ　　　　Ｈ
〆　　　ＯＣｌ針算１１ｉ［Ｓｔｓ　　　ａｓｓ　　　
７．−！　　　ｌ＆０　　１７畠一定［ＳＬｌ　　７．
１１　４１！９　１瓢９　１７．１実施ガ篇　２．２−
ジヒドロキン−Ｎ、Ｍ−ジメチルアセトアミドのビス（
トランス−４−アミノメチルシタロヘキｔノカルボン１
１１）エステルの製造（方法Ｇ） ６）鵞、鵞−ジヒドロキシ−Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミドのビス〔トランス−４−（オ三−−ブト中ジカルボ
ニルアミノメチル）７クーヘキｔノカルメン飯〕エステ
ル 臭化ナトーＪ９＾（１ａｘ　ｙ　；　ＣＬｔモＡ／）と
１゜凰−ジクロロ−Ｍ、Ｍ−ジメチルアセトアミド（７
８ｆ　；　＆（１８モル）を乾燥したジメテルホルムア
建ド（１＠＠ａｎ）Ｋ加え、４時間かくはんし。

仄Ｋ）９工ｔルア々ン（２亀’Ｉｔ；（Ｌ冨モル）とト
２ノスー４−（オ三級−プト會Ｖカルボニルアミノメチ
ル）シクロヘキサンカルボ／酸（ｎ７？；０１モル）の
ジメテルホルムアオド靜液を加え、混合物を一℃で８４
時間かくｈんした後に、溶剤會蒸発、残分をジエチルエ
ーテルＫｍかし、洗浄、転載、蒸弛し、油状残分ｔペン
タンとかくはんし、マｔｔ−得九。ｍ、ｐ、　ｔｉ・℃
Ｏｍｋｌ＊ｓＭａｏ＊として　　　０１１ＮＯ計算嘘　
　　・亀Ｓ　＆・・　７０１　　！４・一定１１ｉＬＳ
ＫＩ　　ＩＬ４１　　’１．＠＠　　２ｔ＠リ　寞、２
−ジヒドロ中り−Ｍ、Ｎ−ジメデルアセトアずドのビス
（トランス−４−アンツメ５ｆ　ルＶ　／　ａ　ヘキｆ
ンーカルボ／ｄ）エステル２．２−ジヒドａキク−に０
Ｍ−ジエチルアセドア叱ドのビス〔トヲン゛ス゛′−４
−（オ三級−ブト中７カルｌニルアミノメチル）シクロ
ヘキナンカルＭｙｄｔ）エステル（３ｔ）を酢酸エテル
（Ｆｔ３ｍｌ）Ｋ溶かし、ｆｆ１１Ｍ含有酢酸工ｔル（
エチ）を加え、２時間後−ｓｔｅｍ発し、残分ｔメタノ
ールに溶かし、エーテル管加え生成する沈−ａ・ｔｔ得
九＊　”、Ｐ−鵞！Ｏ℃ Ｏｔ＊Ｈｍｖ０４ＭａＯｓとして１０　　　　Ｉ（Ｎ　
　　　ＯＣ１ｄＪｌｌｄｉ　　　　　　　　　　ＳＬＩ
　　　　７）１３　　　　＆９３　　　１７．０　　　
１１１測定ＶＬ　　　　　　　ＳａＯ７，９ｍ　　　［
６１１ｔ＠　　１＆１実−Ｈｌｙｘ、ｚ−ジヒドロキク
−Ｎ　、　Ｎ　−ジエチルアセドアずドのビス（トラン
ス−４−アミツメチルシクロヘキサン力ルボンは）エス
テルの製造（方法Ｇ） 標題化合物は実施ｐｔ　ｍと類似の方法で、ｌ。

ｌ−ジブロモ−１１，’Ｎ−ジエチルアセトアントとト
ランス−４−（オ三−−プト１１？ジカルボニルアミノ
メチル）ンクロヘキをンカルボノ酸か１１１ ら得られえ。罵−Ｆ、鵞鵞・℃ ０□Ｈｕ０４Ｍ＊Ｏｓとして　　ＯＨＭＯ計算ＩＩ　　
　　　　　Ｓ亀・　　亀雪會　　亀４１　　　ｉｌｌ　
　　１４！測定［Ｉｌｌ　　１！Ｓ　　龜ＩＩ　　１亀
ｍ　　１４１実施ｌｌ１ＩｌｌＩ　　ビス（トランス−
４−アｉノメチルククロヘキナｙカルボニルオキン）酢
酸エチルの製造（方法＋１）） 標題化合物（膳、３ｅ、ｔｉｅ　’Ｃ）は実施例１６　
Ｋ記載の方法と同様の方法で、ビス〔ト２／スー４−（
オ三級−１トキｖカルボニルアミノメチル）シクロヘキ
ナノカルメニルオキシ〕酢酸エテル（勲ｐ、１ｘｍ　Ｔ
ｌ：　）から得られえ。

０＊＊Ｈａ＊Ｍ＊Ｏｓ０＆として　ＯＨＮ　　　ＯＯ／
針算籠　　　Ｉｌｌ　　７．１ｅ　　１ｉ１４　　意１
４　１ｕｌｌ欄定籠　　　５１１＠　　？−６ｉ　　＆
ｔＮｌ　　ｉｌｌ・　１翫１実施例締　ビス（ト９ｙス
ー４−ア（ノメデルシタロへキサンカルボ／酸ビＩ（ロ
イルオキンメチル）・フマル酸塩の製造 トランス−４−アミツメブルタクロへ中をンカルｌン酸
ビパＱイルオキシメデル（ｓｒ；４ミリモル）の酢酸エ
テル（雪＠Ｉａｊ）溶液に、７マル５１（ａｍｓ　ｔ　
＊　３ミリモル）のメタノール（ｓｏｄ）ｌｔｊ液を加
え、＃！削を蒸発して得られた残分をジイソグロビルエ
ーテルから［Ｍ！Ｌ。

鵬、Ｐ、１５口℃の結、１＆を得た。

Ｃ８ｔニド、０□として　　ｃ　　　ＨＮ　　。

計算値　　　Ｓ区３　８１＠　　４！Ｓ　　Ｚｉｔ歯定
４１１　　５７１ｉｌ　　＆１８　４’１３　　！＆９
実施Ｍ２０　メタ／ジオールのビス（４−ア（ノメチル
シクロヘキナンカルボン識）エステル二塙戚塩の製造（
方法？） メタンジオールのビス（４−シアノ女息舎鹸）エステル
（ｚ　ｔｌ　５００１４モル）ｔｉｌ水エタノール−ク
ロロホルム混合液に＃かじ、−化白盆（（Ｌｍ　？　）
　　を触媒として一℃、　！１５１Ｐｇで　５時間水添
しえ、触媒ろ去後、溶剤ｔＪｉ＠Ｌ、残分ｔイノグロバ
ノールＫｍかしてろ過した。ジイソＩＩｌビルエーテル
を加えて得られ光沈毅を勉め九、収Ｊｉ　ＩＪ　？　、
　１ｍ、７．１５＠　ｔＯｔｅｌＩｎｌ＊０ａＯｊとし
？　　　Ｏｌｉ　　　　Ｍ　　　　０７計算１［５１１
ＩＬＨＴＯ！　　１７８一定ｌＩ　　　　　　　ｓ６３
　　７１１　　７＠Ｉ　　　ＩＴ、畠実施例３）ｒｃ＃
４１／Ｔｈえ出発物質は次のようにして製造された。

メタンジオールのビス（４−シアノ安息香酸エステル ４−シアノ安息香績（２１１４ｆ　；　ａ雪モル）を４
・・ｄの１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液に浴かし。

ツクａロメタンで慣用、ツクローメタｙ＃液ｔ９＠時間
Ｉ！ｉｉ流嶽、希硫酸、水０重炭旅ナトリウム水浴液で
洗浄、乾燥し丸。溶剤ＪＩ＠後！ａム？の残分が得られ
え。１１１＆、ｐ、２・８℃・０１マ４・Ｍ、Ｏ・とし
て　　　ｐｇ　　　舗　　　Ｏ計算値　　　＠＆？　　
１０　　ｉｔｓ　　２ａｌ測定籠　　　　　　１１亀賜
　　龜１息　　亀９ｚ　　鵞Ｌ１実施鉤ｎ　メタンジオ
ールのト２／スー４−アミノメｔルシタロヘキｔノカル
ボン鍍／４−アミノメチル安息督戚混合エステルニ塩Ｆ
Ｉｌ塩の製造（方法Ｈ） トランス−４−（ベンジルオキシカルボエルア建ツメチ
ル）シフａへ中ｔ／カルｄｉ　７　ＷテＦラブｔルアン
モニ９ム（ｉｔｓ　ｆ　；　ａｕｓモル）と４−（オ三
級−プト中タカルぽニルア建ツメチル）安息香ｒ１１デ
トラプチルアンモニ９ム（ｍ亀４）；（ＬＯＩ％＆）ｔ
ツクＤＯメタン（１１０＠ＩＬｌ）Ｑ’で１鵞・時間還
流洗浄、乾燥し、溶剤蒸発後、油状＠菖ｔｔ＊九、この
油状−を氷酢酸に指かして、塩酸／酢ｔＲ溶液を加え、
３時間後得られる１ 沈毅、（ｌＬ？ｔ）を集めえ、肩、ｐ、　）　！ｆ・℃
。

この沈毅はす【た。

母液ｉｉ、ｔｔにジエチルエーテルを加えて沈濾−を集
め、ｔ＠ｔｔ得た。これＩｇ−プａノ（ノールから数回
再結晶して１ｓｔのメタンジオールのトランス−４−（
べｙジルオ中シカルボニルア（ツメチル）ンク四ヘキｔ
ノカルボンｔＭＺ４−ア建ツメチル安息香績混合エステ
Ｊし塩酸塩ｔ４え。帽ｐ、ｔｓｓ’ｃ、このα１ｔを−
ｍｌの木酢ｊＩｌに溶カシ、ＭＩｌｋパクジ９ム／カー
ボンを触媒として４圧で水晶しえ。一時間後触媒ｔろ去
し。

塩１１！／酢酸エチル溶液ｔ−加え、浴剤を蒸発し。

残分ｔイノグーパノール／シイソゲ−ビルエーテル混合
液から再結晶し、ｔｓｙの緒Ｉ！＆を得た。

廓、１．００℃ ０ｎＨｓｓｌｌ＊０ａＯｊ＊　トＬ”ＣＯＭ　　　Ｍ　
　　Ｏ／計算１１１４　　　　　ｉＬＩ　　６６！　　
１．息冨　１＆・測定筐　　　　ｓａ凰　ｔｓｔ　　ｙ
、ｘｓ　　１ｔｉべの実施例は本発明の展剤組成物配合
に関するものである。

実施ガｎ　−嗣 各錠剤の組成は次の通りである。

活性成分（塩酸塩として）　　　　５＠１１　ｊｌセル
ロース　　　　　　　　　凰・亀Ｏ櫂ポリビニルピロリ
ドン　　　　　　鵞α・〜ｆｉ　　　ｓｐ　　　ｌ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１＊ｏｙＱ
ステアリ／宜マダネク９ム　　　　１ｌＬＯＱ・ＳａＷ
　＃ 各廃薬のｍｌ成會ま次の通りである。

活性成分（塩酸塩として）　　　　　３０ａ＠Ｍツバル
ミチン酸アスコルビル　　　　　Ｌ０９座薬ペース（Ｉ
ｍＡａｓｕｎｓ　）ｉ）ｉ加え（町・Ｏ甑・〜活性成分
（塩Ｉ！Ｉ！塩として）　　　　５・ダ本状バクフィン
　　　　　　１９０９ ホワイトパフフイン　　　　　　　　　７６・〜活性成
分（塩ｔＩＩ塩として）　　　　ｓｕｍ　ａ１１ゾルビ
トール　　　　　　　１ｓ＠ダ ソルビン績　　　　　　　　　ム９ ピロ亜硫酸ナト９ウム　　　　　　１１９着香料 精製水を加え′ＣＩＩＬｔ 実施Ｎ易　浴液 信性成分（塩酸塩とし′Ｃ）　　　　ｉｅｅダ蒸−水ｉ
加えて　　　　　　　１− 活性成分（塩酸塩とし”Ｃ）　　　　　！ｉ＠ダ綿夷油
　　　　　　　　　　　１＆ｌＩ＆ｆｉコレステ健−ル
　　　　　　！１１４ ホワイトツ７トバクフイン　　　　　ｓｓｍ〜以下のム
、ＢおよびＯＫ述べる生−字的賦績に用％／％た試験化
合物は、トツノス塵で塩酸塩になったものである。第１
表およびオ冨表の結果は平均１１１である。

ム）生体内テスト−クットｔｔ経口投与後の本発明の化
合物の徴収 トツネ中ＩＦ”Ａ戚のエステルである本発明の化合物の
経口投与後の吸収を調べるのにクツ）を選んだ。トラ本
命サム酸そのものの吸収はラットでは＃ｂめて低い。

ラットの吸収一定は次のように行つ良、オスツクトｔ３
〜４群に分け、テスト化合廟ｔゴム管投与で１　ｍ　ｍ
ｅｔ、ｈｐ　−ａｓ　ＪＢｘ＋ａｇｆｔｙ　、　ｚ　ｒ
ａｔ　／　ｋｇ与えた。０−６．６−２４．Ｍ−４８お
よび■−１１時間毎に尿を楽め各時間の終りに、おり１
ｍｄの蒸留水で洗いそれを系め工分析しえ、仄いで尿検
体は９ニスマン　ジエイ　スト＋２７ベルグエス、分析
化学、　ａ　（ｔｅｔｙ　）　、　ａｓｓ　　Ｋよりガ
スクａマトダクフイーでトラネキナ＾瀘含童を定量しえ
、結果を第１表に示す。表の数１１Ｆｉ投与し九テ、ス
ト化合−に対する尿中のトラ率キナム鹸の鼠（両方とも
トラネキナム識としてのモル量−）の割合（モル書）で
ある。

第１表　　　本弛明の化合物の経口投与後の吸収表１か
ら分かる。よ５に、すべてのテスト、化合物はトテネ、
キナ＾醒よ、９社るか、Ｋ・・高Ｖｓ、　＠駅、を示し
り。と＜　、Ｋ　Ｒ’が、　００Ｍ（ａ４　）＠　、で
１．Ｒａが０４ノ化含祷は・最高の８１書の級、収率を
与ええ。トツネキ、サム酸のそれはｕ１＆で、・あった
。

Ｂ）試＃ｆ７″スト−９ん＃Ｉ塩パツ、アア、中とＬト
の、血漿中における本、発明の５．化合物の加、水分、
解　６トツネキナム酸０エステ、ルである本発明の化合
物は生体内では１．消化管壁、を通って・吸収される間
に１．または血液中にある＃Ｊｇによってトク本ｄＦ？
五＃に変化する０本弛、鴫の化合、４！Ｉの安定性をテ
ストするために入閣の血漿中におけるこれらの化合物の
半減寿命を測定し同じエステルの血漿と同じｐＨのりん
戚バッファ中における半減寿命と比較した。半減寿命と
は、こ−ではテスト化合物のうち加水分解されな―もの
、の緻が５０φだけ減少する時間をいう。この櫨は未変
化テスト化合物の時間による減少から計算し＊。

欄定嶺！ｓＫは高速液体クロ青トゲラフイー（■ｐＬｏ
）１使用し、メタノールとりんｄｌ！堪バッファ管溶＃
Ｉｉ！＃Ｉｌとし【用ｉ逆相モードで２１０５ｍの■マ
検出器でモニターし友、血漿中の安定度Ｆｉｉ’ｃに保
つ九血漿ｓ＠ａ　−ｉ・・・ｄ中に、テスト化合物の腺
ｄｉｉＯ−１・＠ｄｋ加えて調べた。

テスト化合物の血漿中の濃度轄、１３・１０４績であつ
え、血ａ＆ｉろ過後直接カッ人に注入した。

バッファ中の半減寿命はＰ）ｄ！４を不快とし九以外同
じ方法で測定した。結果は第２表に示しである。

オ鵞表　　ｐＨｔＩのりん酸塩バク７ア中とヒトのｍｔ
中におけるトラ本命 サム戚エステルの半ｓｔ寿葡

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 里）　次の式（１） とその治療的に許容しうる塩とから成り、前記式中Ｋを
   １−４−の炭素原子を含むアルキ１〜４１１１の炭Ｊ！
   原子を含むアルキル基と。 −ＱＯＱＲ”（＆　ｒ　（、Ｉ’ｄ　ｌ　〜４１Ｍの炭
   素原子１１む７ｋｄｆｋ基）と、　−ｃｏａｐＲｓ（＊
   　ｙ　ｌ、Ｒ’とＲ−轄１〜ａｍの炭素原子を含む同一
   または異なるアルキル基）とからなる鮮から選択するか
   。 又はＷと卵が−ｍになって次式の基を表わす抗繊維嵩溶
   解活性化合曽。 ！）　式（１）とその治療的に許容し５る塩とから成り
   、＃Ｉ記式中νをＨま九は０４にした特許請求の範囲第
   １項Ｋｇｉ３城の化合物。 ３）　式（口とその治療的に許容しうる塩とから成り、
   銃把式やＲ１を１−４ＶＩＡｄ炭素原子を含むアルキル
   基とし九時軒請求の範囲亨１項に記載の化合物。 ４）式中とその治療的に許容しうる塩とから成り、銃記
   式中Ｒ１を１〜４１Ｉｌの炭素原子を含むアルコキシ基
   とした特許請求の範囲第１項の化合物。 ６）式（１）とその治療的ＫＩｆｆ−容し５る塩とから
   成り、＃１式中１（１を１〜４個の炭Ｊｌ原子を倉む芹
   を■又ｄ　ＯＨ，に　し九特奸＃累の軛題イ１項に記載
   の化合物。 １）式（ｉ）とその治療的に許容しさる塩とから成り、
   前記式中Ｒ１ｔ１〜４１固の炭素原子を含むアルコキシ
   基／ｌ、、Ｒ露をＨ又ＦｉＯｋｌｓＫ　　した特許請求
   の範囲オＩＪｊｉＫ記載の化合物。 ８）次の式 又は治療的に許容し与るその塩から成る化合物。 ｌ　　次の式 五〇　次の式 又Ｆ１＊療的に許容しさるその塩から成る化合物。 ■）　次の式 Ｕ）　　その形！ＩＡ＆）クンス典性体にした姥許請求
   り範−第１撫乃至オＵ項のいずれか１項に一畝の化合−
   ０ Ｕ）　その形態を塙赦塩にし大籍針請求の範−第１項乃
   至第１２磯の９ずれかｌＪＪｊＫｍｌ−の化合物。 １４）　　前記抗繊維素溶解活性化合物を活性成分とし
   て含有し、治療的に許容し５る担体と繍曾させた医薬。 １５）服用単位８ＫＬ九狩粁請求の範囲オ１４塊に記載
   のａｉ嬢。 １６）４騰し北繊ｍＪｇ緩解作用に起因する一乳一−お
   よび人間の病秋処直ＫＪ＠ｉる特許請求０軸ｍオＩＪＪ
   Ｉ乃至オ錦積の−ずれか１塙に紀絨の化合物。 ｔｙ）　　人間の消化性潰瘍の処置に使用する丸めの特
   許請求の範囲オＩＪＪ乃至オ錦項の−ずれか１項に記載
   の化合物。 ｌ１ｌ）　　人間の遺伝性脈管神経症性浮腫の処置に使
   用するための特許請求の範囲オ鳳項乃至７１項の−ずれ
   か１項＃Ｃ記載の化合物。 膿）　次の式（１＞ とその治療的に許容し５る塩とから成り、前記式中Ｒ＠
   ［−１〜４−の炭素原子を含むアルキ凰〜４鯛の炭ＪＩ
   ＩＥ子を含むアルキル基と。 −０００犯（九７シＲ−は五〜４−の炭素原子を含むア
   ルキル基）と、−（！ＯＭＲ’ＲＩ（たｙし汗とＲ１は
   １〜ｍＨの炭素原子な含む同じまえは異なるアルキル基
   ）とからなる群から選択するｂ％、ｔあらｂす抗繊維素
   溶解活性化合物を製造する方法にお−て。 −なその誘導体を１式璽の化合物 （）ｊｌと芹はすでに定義した）又は官能基的に轡−な
   その誘導体と反応させ（その際Ｒ協にア＜ｙａ換基があ
   る場合はこれも保護基ｚ１とｐ［ＩＡ　”ｅ慨すれは保
   ４４　ｚｓと２１除去して式ｌの化合物を生セしぬる。 （ＺＳとｚｍはＨまたは保護基）又は官ｔ＋Ｆ、基的に
   等価なその誘導体を１式■の化合物 ＨＯＯＯ−ＲＩ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
   　　　ＮＳ（Ｂｓは上に定義し九）または官能基的に等
   −なその誘導体と反応させ（その際Ｒ″にアイン置換基
   があればこれも保護基Ｚｌとｐで保護してもよい）、弐
   ■の化合物を得１次−で要すれば保護基ｔとＶを除去し
   て式ｌの化合物を生せしめる。 （Ｒ”！：　ｎ”［ｈｒｉｃ定＆　１．ｉｏ　！’は−
   ａｍ、−ａｚｍ、。 −０ＯＮ夷、または−０Ｈ−Ｎ−ＯＨ）　　を還元して
   式昌の化合自會生ぜしめる。 （ＢｓとＰは上に定義した）　ｔ　Ｎｉ１ｍの存在で還
   式■の化合物 ′１ｍ基的に等？ｌＲなその誘導体を、弐■の化合（１
   ｓＦｉ上に定義した）又は官能基的に＠禰な＃４体と反
   応基せて式Ｘ１の化合物 を得、仄ｉで必要ならば保護基Ｚａとｚｍｌに除去は官
   能基的に等画なそのＲ４体とを１式■の化合物 （ＷはＥＫ定義し九）又は官能基的に尋−なそのｄｔ４
   体と反応させ【式ｘｖの化合物を得１次いで套装ならば
   保護基ｚ１−とｚｌを除去する。 リ　Ｗが−（！　ＯＱＲ＆である式ｌの化合物を製造す
   （２ｍとｐは■またｔｉ保７１篇で定義勇与。Ｒ１は上
   に定義した　ｌ（Ｉ　［アミ／１ｉ１１懺基があれば−
   ＩＩＩｔＪ＆ｉ矛とｐで保護しておいてもよい）又は′
   １−基的に等−なその誘導体ｔ１式ＸＶＩＩの化合物 ｎｏ　−ｒ、ｓ　　　　　　　　　　　（Ｘ１１１）（
   Ｒ１は上に定義し九）又は′ぼ一基的に等価なその誘導
   体と反応基せ、仄ｉで必蒙ならは保−基ｚｍとｔを除去
   して、−が−ｏｏｏｈｍである武１の化合ｗｒｔ生せし
   める。 Ｊ）　　Ｒ”が−ロ０■り督である式１の化合書ｔｍ遺
   （”　＊矛およびｉは上に定義した）又はｇＩＩｉ１基
   的に吟−なぞの誘導体を、弐罵の化合物（−とＲ−は上
   に定義した）又は官−１的に等ｉｔｔなぞのｄ４体と反
   応させ１次ｉで必要ならば保ａｉｎｚ’とｐｔ除去して
   、　Ｒ１が一００ＭＲ’ＲＩテＲ１−ＯＨＯ（ＸＸ） （Ｒ１ｕ上に定義した）を成層の化合物〔ｐは（ｇ）　
   Ｏｉｌ　ＮＺＩ　Ｚｌ　（たｙ　Ｌ　ｚ＠とｔは方ｆｆ
   １ＡＫ定義しえ保護基）又は（Ａ）　ＯＮ　、　ＣＩ、
   　Ｎｏ□ＯＨ，Ｉｌ、、。 ００ＭＨ＊　ｔ　’ｋ　ｉｊ　０Ｈ−１−０＆ｉ）　ト
   反ｚｓｃて、成層の化合物 を慢、■いで１１基を一護基ｚ６とｚｌりょ去により、
   まえは−ΩＮ　、　−０ｉｌ　ＭＯ＠　、　−０Ｍ１１
   ｇ　、　−００１４。 Ｌ）　　ｉ’ｔ−が凰〜４１−の縦素腺子を含むアルキ
   ル基であり　Ｒ１がＣ鳥である式■の化合＊ｔｍ（ｘ＜
   ｔＢ　１〜４−の−ＩＡ鳳子を倉むアルキル基）と反応
   基せ、武ｘｘｖの化合物 （Ｆとｒは上に定義した）を得１次−でＦｌｉ方ｔ＆！
   で示しえよ５にしてＯＨ，１１１シ変え、Ｒ−が１〜４
   −の炭：ａ原子を含むアルキル基であり、ＲＩがＯＨ，
   であり式■の化合物、′を生ゼしめ物 Ｏｌｌ　ａ　０１１　　　　　　　　　　　　　　　（
   ＸＸＶＩ）と反応させて式Ｘ■の化合物 （！１は上に定義した）を得１次−でＺａ（、方法に＠
   （ｄｌｉ：滅のようにして０鳥■ぽ変えて式■の化合物
   を生せしめ１次−でこのようにして得られ九武Ｉの化合
   物を必要ならばトツ／ス形で単一し、治療的に許容しう
   る塩に変える杭＃４！１１ｇ１票溶解ｇ性化合榔の一造
   方床。 ｆｉ）　Ｉ＃許Ｓ求り範囲第３項乃至オＵ項の−ずれか
   １項に記載の化合物を製造する特許請求の範Ｓオ為項に
   記載の方法。