DK159148B

DK159148B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af tranexamsyrederivater

Info

Publication number: DK159148B
Application number: DK509382A
Authority: DK
Inventors: Carl Magnus Erik Svahn; Ferenc Merenyi; Lennart Elof Karlsson; Gunnar Hanshoff
Original assignee: Kabivitrum Ab
Priority date: 1981-11-17
Filing date: 1982-11-16
Publication date: 1990-09-10
Also published as: FI73969C; NO160778B; ATE12224T1; FI73969B; NO160778C; DK159148C; JPS5892611A; DE3262698D1; EP0079872B1; US4483867A; HK49688A; CA1202637A; JPH0326183B2; DK509382A; FI823923A0; FI823923L; NO823836L; EP0079872A1

Description

i

DK 159148B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte derivater af tranexamsyre, egnet til anvendelse i medicinen, og terapeutisk acceptable salte deraf. Forbindelserne kan oparbejdes til farmaceu-5 tiske præparater hvori de indgår som den virksomme bestanddel, og forbindelserne og sådanne farmaceutiske præparater kan anvendes i medicinen, navnlig til behandling af sygdomme som skyldes forøget fibrinolyse, og til behandling af arveligt angioneurotisk ødem. Fremgangsmåden er ejendommelig ved det 10 i krav l's kendetegnende del angivne.

Tranexamsyre eller trans-4-aminometylcyklohexankarboxyl-syre med formlen 15 H2NCH2 ( )—COOH 1 20 bruges klinisk som antifibrinolytisk lægemiddel. Trans-isome-ren er biologisk aktiv, mens cis-isomeren er praktisk talt inaktiv. Den normale indgiftvej for tranexamsyre er den orale, men forbindelsen kan også indgives parenteralt, ved infusion eller ved injektion. På grund af den begrænsede absorption 25 af tranexamsyre efter indgift ad oral vej - normalt absorberes 35-40% af den indgivne tranexamsyre - må der imidlertid foreskrives temmelig høje doser, typisk fra ca. 3 til ca. 6 g pr. døgn (24 timer). En så stor indgift fremkalder hos nogle patienter uønskede bivirkninger i mave-tarmkanalen, sandsynlig-30 vis på grund af lokal irritation fremkaldt af ikke-absorberet lægemiddel.

Der er behov for oralt virksomme antifibrinolytiske lægemidler med forbedrede absorptionsegenskaber efter oral indgift og med nedsat grad af uønskede gastrointestinale virk-35 ninger. Ved den foreliggende opfindelsen er der tilvejebragt en fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte estere af tranexamsyre, der har sådanne egenskaber.

Tranexamsyre er fx beskrevet i britisk patentskrift nr. 949.512. Estere af tranexamsyre er angivet fx i Journal 2

DK 159148B

of Medicinal Chemistry 1972, bind 15, nr. 3, side 247-255, og i Derwent abstracts 27462 F, 31374 F, 67786 R, 06434 V, 80109 X, 56916 Y og 46818 A.

Det har i forbindelse med den foreliggende opfindelse 5 vist sig at forbindelser med den almene formel / \ II II 1

H~NHC0—< }- C-O-CH-O-C-R-1- I

2 2 v_y '2

10 R

og terapeutisk acceptable salte deraf, i hvilken formel R^ er (a) en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer, (b) en alkoxygruppe med 1-4 kulstofatomer, 15 “-O CH2NH2, (d> , og 2 20 R betegner (a) hydrogen, (b) en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer, 3 3 (c) gruppen -COOR , hvor R er en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer, 4 5 4 5 25 (d) gruppen -CONR R , hvor R og R er ens eller forskellige alkylgrupper med 1-3 kulstofatomer, 1 2 eller hvor R og R tilsammen betegner gruppen 30 ^ ^ er antifibrinolytisk virksomme forbindelser som efter oral indgift absorberes i betydelig højere grad end tranexamsyre som sådan. Forbindelserne med formel I hydrolyseres hurtigt 35 i organismen, hvorved tranexamsyre frigives og udøver sin biologiske aktivitet.

12 3 4 Særlige eksempler på grupperne R , R , R og R er 3

DK 159148 B

R3-: CH3' ^2H5' CH2CH2CH3, n-t>utylr isobutyl, s-butyl, t-butyl, OCH3, OC2H5, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, n-butoxy, isobutoxy, s-butoxy, ' 5 t-butoxy, CH2NH2, -O CH2NH2.

R2: H, CH3, C2H5, CH2CH2CH3, CH)CH3)2, n-butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, COOCH3, COOC2H5, COO-n-C3H7,

. CEL

_Λ COO-n-C^Hg, C0N(CH,)9, CON^ J , COST , 10 ^ ^ n-C-.H7 J ' CON^ n-C3H7 15 R3: CH3, C2H5, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, n-butyl, isobutyl, s-butyl og t-butyl.

R4 og R5: CH3, C2H5, CH2CH2CH3, CH(CH3)2· Særlige eksempler på forbindelser som omfattes af den 20 almene formel I fremgår af nedenstående tabel, hvor der vises . 1 2 kombinationer af R og R :

/—V O O

H2NCH2 \ /-C-O-CH-O-C-R1 25 V_y '2 R1 R2

30 ch3 H

C2H5 H

CH2CH2CH3 h ch(ch3)2 h

n-butyl H

35 isobutyl H

s-butyl H

t-butyl H

ch3 ch3 forts.

4

DK 159148 B

_ _ C2H5 CH3 CH2CH2CH3 CH3 5 CH(CH3)2 CH3 n-butyl CH3 isobutyl CH3 s-butyl GH3 t-butyl CH3 10 CH3 C2H5 C2H5 C2H5 CH(CH3)2 C2H5 t-butyl C2H5

15 -(3-CH2NH2 H

-^_)-ch2nh2 ch3 -/)—ch2nh2 c2h5 20 >-' -<^J>-ch2nh2 coh(ch3)2 -^ y~CH2NH2 CON(C2H5)2 25 —^ ^>~ch2nh2 cooch3 —^ ^-ΟΗ2ΝΗ2 COOC2H5

-f\ CH2NH2 H

30 H^-ch2hh2 ch3 —(^-ch2nh2 CON(CH3)2 35 —^r~^-CH2NH2 C00CH3 —^~^-ch2nh2 cooc2h5 forts.

DK 159148 B

5 R1 R2

och3 H

oc2h5 H

5 OCH2CH2CH3 H

OCH(CH3)2 h

O-n-butyl H

O-isobutyl H

O-s-butyl H

10 O-t-butyl H

0CH3 CH3 oc2h5 ch3 OCH2CH2CH3 CH3 OC(CH3)2 CH3 15 0-n-C4H9 CH3 O-isobutyl CH3 O-s-butyl CH3 O-t-butyl CH3 och3 c2h5 20 oc2H5 c2h5 1 2

Foretrukne betydninger af grupperne R og R er: R^: 1) alkylgrupper med 1-4 kulstofatomer, 25 2) alkoxygrupper med 1-4 kulstofatomer, 3) gruppen -/-Vch2nh2 .

R2: 1) H

30 2) CH3- 2 2

Foretrukne kombinationer af grupperne R og R er: 6

DK 159148 B

R1 72

alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer H

5 alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer CHg

alkoxygruppe med 1-4 kulstofatomer H

alkoxygruppe med 1-4 kulstofatomer CH^ 10 ----------------------------------------------------------- -(_}όη2νη2 h \/"CH2NH2 CH3 15 ______________________________________________________

Blandt foretrukne forbindelser som kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan nævnes: 20 / \ ? H2NCH2 —( >—C-0-CH-0-C-0C2H5 \—/ CH3

/ \ II II

H2NCH2—\ / C-0-CH2-0-C-CH(CH3)2

/ \ 11 H

H2NCH2—( ) C-0-CH-0-C-0CH(CH3)2 '-' ch3 30 / \_j * / v H2NCH2—( )—c-o-ch2-o-c~/ Vch2nh2

Et ganske særligt vigtigt træk ved de ved fremgangsmå den ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er at forbin-35 delsernes trans-form foretrækkes.

Forbindelserne med formel I vil optræde i cis- og trans-

DK 159148B

7 konfiguration. Forbindelser med begge disse konfigurationer såvel som blandinger deraf indgår blandt de forbindelser der sigtes til med den foreliggende fremgangsmåde. Forbindelser med trans-konfiguration foretrækkes, cis- og trans-isomererne 5 kan adskilles ved kendte metoder.

Anvendelsesområdet for de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er det samme som for tranexamsyre. Det betyder at forbindelserne vil blive anvendt som antifibrinolytiske midler, dvs. til bekæmpelse sygdomme 10 hos pattedyr og mennesker, der skyldes forøget fibrinolyse. Forøget fibrinolyse kan fx forekomme under menstruationer og også som resultat af kirurgiske indgreb.

Et andet anvendelsesområde for de omhandlede forbindelser er ved behandling af mave- og tolvfingertarmsår. Ved 15 sådanne behandlinger kan forbindelserne indgives i mængder på fra 100 til 2000 mg om dagen.

Endnu et anvendelsesområde for forbindelserne som fremstilles ved den foreliggende fremgangsmåde er til behandling af arveligt angio-neurotisk ødem.

20 I klinisk praksis vil de omhandlede forbindelser normalt blive indgivet oralt, ved injektion eller lokalt (topisk) i form af et farmaceutisk præparat indeholdende den aktive bestanddel i form af den oprindelige forbindelse eller eventuelt i form af et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, i kom-25 bination med en farmaceutisk acceptabel bærer som kan være fast, halvfast eller flydende fortyndingsmiddel eller en oralt indgivelig kapsel. Forbindelserne kan også bruges uden bæremateriale. Som eksempler på farmaceutiske præparater kan nævnes tabletter, dråber, geler, salver, cremer, øjendråber, 30 næsesprøjtepræparater og lignende. Sædvanligvis vil det virk somme stof andrage mellem 0,05 og 99% eller især mellem 0,1 og 99 vægt% af præparatet, fx mellem 0,5 og 20% for praqparater beregnet til injektion og mellem 10 og 90% for præparater beregnet til oral indgift.

35 De omhandlede forbindelser kan indgives i form af salte med fyskologisk acceptable syrer. Egnede syrer der kan bruges er fx saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre, fumarsyre, citronsyre, vinsyre, maleinsyre og ravsyre.

8

DK 159148 B

De farmaceutiske præparater kan være udformet til oral, topisk, rektal eller parenteral administration. Præparaterne er mest hensigtsmæssigt udformet som dosisenheder. Dosisenheder til rektal indgift kan være i form af supposito-5 rier som indeholder det virksomme stof sammen med en karbovoks eller andre polyætylenglykolvokser. Hver dosisenhed indeholder fortrinsvis 50-500 mg af det virksomme stof.

Flydende præparater til oral indgift kan være i form af saft, suspensioner eller emulsioner, fx indeholdende om-10 kring 0,1-20 vægt% virksomt stof og tillige om ønsket sådanne adjuvanser som stabiliseringsmidler, suspenderingsmidler, dis-pergeringsmidler, aromastoffer og/eller sødemidler.

Flydende præparater til rektal indgift kan være i form af vandige opløsninger indeholdende fra 0,1-2 vægt% virksomt 15 stof og tillige kan der indgå stabiliseringsmidler og/eller pufferstoffer.

Til parenteral indgift ved injektion kan bæreren være en steril, parenteral acceptabel væske såsom pyrogenfrit vand eller en vandig opløsning af polyvinylpyrrolidon, eller en 20 parenteral acceptabel olie som fx jordnøddeolie, og eventuelt kan der indgå stabiliseringsmidler og/eller pufferstoffer. Dosisenheder af opløsninger kan med fordel indgå i ampuller, og hver dosisenhed indeholder fortrinsvis fra 0,1-10 mg virksomt stof.

25 Den dosis med hvilken de virksomme stoffer indgives varierer inden for vide grænser og afhænger af forskellige faktorer som fx den enkelte patients individuelle behov. Et hensigtsmæssigt oralt dosisområde kan være fra 0,5-5 g om dagen.

30 Farmaceutiske præparater indeholdende den virksomme bestanddel kan hensigtsmæssigt oparbejdes på en sådan måde at de giver doser inden for disse områder, enten i form af enkelte dosisenheder eller som et antal eller multiple dosisenheder.

35 Ifølge opfindelsen kan de omhandlede forbindelser frem stilles ved i og for sig kendte metoder. Således kan man

DK 159148 B

9 a) omsætte en forbindelse med den almene formel Z1Z2NCH2 —^ — COOH Ιτ 5 1 2 hvor Z og Z er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe, eller et funktionelt ækvivalent derivat deraf, med en forbindelse med formlen 10 o II i

HO-CH-OC-ir III

* 2 ir 1 2 eller et funktionelt ækvivalent derivat deraf, hvor R og R har de foran angivne betydninger, hvorved den eventuelle amin- substituent i R^" også kan være beskyttet med beskyttelsesgrup- 1 2 per Z og Z , hvorved der dannes en forbindelse med den almene formel 20

z1z2nch0-( Vcoo-ch-oco-r1 IV

2 ‘2 25 fra hvilken man om nødvendigt fjerner beskyttelsesgrupperne Z^ 2 og Z til dannelse af en forbindelse med den almene formel I.

Funktionelt ækvivalente derivater med hensyn til hydroxy-gruppen i forbindelse med den almene formel III er fx halogen såsom klor, brom eller jod, eller sulfonater såsom OSC^CH^, 30 OBVQ eller 0S02——CH3.

Funktionelt ækvivalente derivater med hensyn til karbox-ylgruppen i forbindelse med den almene formel II er fx karboxyl-syresalte såsom metalsalte, ammoniumsalte eller et salt med en 35 substitueret ammoniumgruppe, fx med natrium, kalium, (C4Hg)4N+ eller pyridinsalte, eller en aktiveret karboxylgruppe som fx et syreklorid, en alkylester, et syreanhydrid eller et blandet anhydrid med myresyreestre eller karboxylsyrer, sulfon-syreestere eller uorganiske estere, eller derivater vundet ved

DK 159148B

ίο reaktion mellem en karboxylsyre og et karbodiimid eller på lignende måde fungerende forbindelser såsom N,Ν^-karbonyldi-imidazol eller N-ætyl-5-fenylisoxazolium-3'-sulfonat, idet derivatet af karboxylgruppen er et karboxylsyresalt som defi-5 neret ovenfor når gruppen OH i forbindelse med III er udskiftet med halogen.

1 2

Beskyttelsesgrupperne Z og Z fjernes på kendt måde.

1 2

Beskyttelsesgrupperne Z og Z er fortrinsvis grupper som kan fjernes under neutrale eller sure betingelser ved hydrogene-10 ting, navnlig katalytisk hydrogenering. Eksempler på sådanne grupper er t-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, dibenzyl, tri-fenylmetyl, alkylkarbonyl og arylkarbonyl.

b) Man kan også omsætte en forbindelse med formlen 15

Z1Z2NCH0 / \—COOCH-OH

2 VV i? V

1 2 20 hvor Z og Z er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe, eller et funktionelt ækvivalent derivat deraf, med en forbindelse med formlen HOOC-R3" (VI) , hvor R·*· har den ovenfor angivne betydning, eller et ækvivalent funktionelt derivat deraf, hvorved den eventuelle aminsubstituent i R^ tillige kan være beskyttet med be- ocr 12 Δ~> skyttelsesgrupper Z og Z , hvorved der dannes en forbindelse med den almene formel IV, fra hvilken man om nødvendigt fjerner 1 2 beskyttelsesgrupperne Z og Z til frembringelse af en forbindelse med den almene formel I.

Eksempler på funktionelt ækvivalente derivater af forbin-30 delserne V og VI er de samme slags derivater som er beskrevet i forbindelse med forbindelserne II og III i metode a).

c) Man kan reducere en forbindelse med formlen

35 X1-—^ COOCH-OCO-R1 VII

DK 159148 B

11 12 1 hvor R og R har de foran angivne betydninger og X betegner -CN, -CE^NC^f -CONH2 eller -CH=N-OH, til dannelse af en forbindelse med formel I.

Reduktionen udføres på kendt måde, fx ved katalytisk 5 hydrogenering.

d) Om ønsket kan man reducere en forbindelse med formlen

10 OHC-^ V-COOCH-OCO-R1 VIII

\-' R2 1 2 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, i nærværelse af NH^ til dannelse af en forbindelse med den almene formel I. Reduktionen kan udføres på kendt måde, fx ved katalytisk hydro-15 genering. NH^-gruppen kan være til stede i form af NH^OH.

e) Til fremstilling af forbindelser med den almene formel I

hvor R1 er —^ CH2NH2 eller —CH2NH2, kan man reduce re en forbindelse med formlen 20

1 / V- 6 IX

Xx—( }— COOCH-R0 R2 25 hvor R2 har den ovenfor angivne betydning, R^ er -OCO—^ X~*~ eller - OCO-^^-X1 og X1 er -CN, -CH2N02, CH2N3, -CONH2 eller -CH=N-OH, til dannelse af en forbindelse med den almene formel I hvor R1 er ——CH2NH2 eller CH2NH2.

Reduktionen udføres på i og for sig kendt måde.

f) Til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvor R1 er —^ CH2NH2 eller —CH2NH2 kan man reduce- 35 re en forbindelse med formlen 12

DK 159148B

/— V X

X1—ff Λ— COOCH-R6 \=/ Å2 5 2 6 1 hvor R , R og X har de ovenfor angivne betydninger, hvorved i der dannes en forbindelse med den almene formel I, hvor R er CH2NH2 eller .

-*-0 Reduktionen udføres på kendt måde.

g) Til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvor R^" er O -C^NH^/ kan man omsætte en forbindelse med formlen 15

Z1Z2NCH2-^ ^-COOH XI

1 2 hvor Z og Z er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe som defi-20 neret foran, eller et funktionelt ækvivalent derivat deraf, med en forbindelse med formlen

HO-CH-OH XII

i2 25 2 ' ' hvor R har den foran angivne betydning, eller et funktionelt ækvivalent derivat deraf, til dannelse af en forbindelse med formlen

O

30 Z1Z 2NCH2—^ -COO-CH-Q-C-^ ^ -CH2NZ1Z2 XIII

fra hvilken man derpå om nødvendigt fjerner beskyttelsesgrup- „1 „2 per Z og Z .

35 Eksempler på grupper som er funktionelt ækvivalente med hensyn til karboxyl- og hydroxygrupper i formel XI og XII er fx de grupper der er nævnt foran under metode a).

DK 159148 B

13 h) Til fremstilling af forbindelser med formel I, hvor er -^~~^-CH2NH2, kan man omsætte en forbindelse med formlen

z1z2nch2 -Q-COOH XI

og en forbindelse med formlen

z1z2nch2 -Q-COOH XIV

1 2 i hvilke formlen Z og Z er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe som defineret foran, eller et funktionelt ækvivalent derivat deraf, med en forbindelse med formlen

HO-CH-OH XII

'2

R

20 2 hvor R har den foran angivne betydning, eller et funktionelt ækvivalent derivat deraf, til frembringelse af en forbindelse med formlen

25 Z1Z2NCH2-^ ^-COO-CH-O-C-^ ^-CH2NZ1Z2 XV

R2 fra hvilken man derpå om nødvendigt fjerner beskyttelsesgrup- „1 „2 per Z og Z .

30 Eksempler på grupper som er funktionelt ækvivalente med karboxyl- og hydroxygrupper i formel XI, XIV og XII er fx de grupper der er nævnt foran under metode a).

Ved udøvelse af fremgangsmåde h) er beskyttelsesgrupperne Z i forbindelserne XI og XIV hensigtsmæssigt forskellige.

35 i) Til fremstilling af en forbindelse med den almene for- 2 3 mel I, hvor R er COOR , kan man omsætte en forbindelse med formlen 14

DK 159148 B

Z1Z2NCH„-( V-COO-CH-OCO-R1 XVI

2 W i

COOH

1 2 5 hvor Z og Z er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe som defineret i fremgangsmåde a) og har den foran angivne betydning, hvorved den eventuelle aminsubstituent i gruppen R^ også 1 2 kan være beskyttet med beskyttelsesgrupper Z og Z , eller et funktionelt ækvivalent derivat deraf, med en forbindelse med 10 formlen

HO-R3 XVII

3 hvor R har den foran angivne betydning, eller et funktionelt 1 ζ ækvivalent derivat deraf, hvorpå man om nødvendigt fjerner be- 1 2 skyttelsesgrupper Z og Z til dannelse af en forbindelse med 2 3 den almene formel I, hvor R er COOR .

Eksempler på grupper som er funktionelt ækvivalente med karboxyl- og hydroxygrupperne i forbindelserne med formlerne 20 XVI og XVII kan fx nævnes de grupper der er nævnt foran under metode a).

j) Til fremstilling af en forbindelse med den almene formel 2 4 5 I, hvor R er CONR R , kan man omsætte en forbindelse med den almene formel 25 1 2 / \ 1 XVI11

Z XZ ,iNCH2-/ V-COO-CH-OCO-R

'-' COOH

30 .

hvor R har den ovenfor angivne betydning, eller et funktionelt ækvivalent derivat deraf, med en forbindelse med den almene formel 35 HN χΙχ ^R1

DK 159148 B

15 4 5 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, eller et funktionelt ækvivalent derivat deraf, hvorpå man om nødvendigt 1 2 fjerner beskyttelsesgrupper Z og Z til dannelse af en for- 2 4 5 bindelse med den almene formel' I, hvor R er CONR R .

5 Funktionelt ækvivalente derivater af karboxylgruppen i forbindelsen med den almene formel XVIII er fx en aktiveret karboxylgruppe såsom et syrehalogenid, en alkylester, et syre-anhydrid, et blandet anhydrid med en myresyreester eller karb-oxylsyreestere, sulfonsyre eller uorganiske syrer eller deri-10 vater vundet ved omsætning mellem en karboxylsyre og et karbo-diimid eller på lignende måde fungerende forbindelser såsom N,N -karbonyldiimidazol eller N-ætyl-5-fenyl-izoxazolium-3 sulfonat.

k) Til fremstilling af forbindelser hvor R^ er " Ό -CH2NH2 omsætter man hensigtsmæssigt en forbindelse med den almene formel

R2-CHO XX

2 20 hvor R har den foran angivne betydning, med en forbindelse med formlen

Jo-

O XXI

” ,0,! o 3 hvor X er 12 12 (i) CH^NZ Z , hvor Z og Z er beskyttelsesgrupper som de-35 fineret i forbindelse med fremgangsmåde a), eller (ii) CN,CH2N02, CH2N3' CONH2 eller CH=N-OH, til dannelse af en forbindelse med formlen 16

DK 159148 B

3 /“Λ ° f/Λ 3

X Vc-o-ch-o-c-/ VxJ XII

^ R2 3 5 hvorefter hver af grupperne X omdannes til CH9NH9 ved fjer- 12 4 ^ nelse af beskyttelsesgrupperne Z og Z eller ved reduktion af grupperne CN, CH2N02, CH^, CONH2 eller CH=N-OH til dannelse af en forbindelse med den almene formel I, hvor R"*" er <>ch2nh2.

1) Til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, 1 2 hvor R er en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer og R er CH^,

kan man omsætte en forbindelse med den almene formel 15 X3-<^ —COOH XXIII

O

hvor X er som defineret ved fremgangsmåde k), med en forbindelse med den almene formel 20 O

ch2=cb-o-c-r7 xxiv 7 hvor R er en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer, til dannelse af en forbindelse med formlen 25 /—v o o 3 / \ II II 7

X V-C-O-CH-O-C-R XXV

CH3 3 7 3

30 hvor X og R har de foran angivne betydninger, hvorefter X

omdannes til CH2NH2 som beskrevet i forbindelse med fremgangsmåde k) til dannelse af en forbindelse med den almene formel

1 2 I, hvor R er en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer og hvor R

er CH^.

35 m) Til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvor R^" er Ό -CH2NH2 og R2 er CH^, kan man omsætte en

DK 159148 B

17 forbindelse med formlen

X3-Q-COOH XXIII

3 hvor X har den ved fremgangsmåde k) angivne betydning, med en forbindelse med den almene formel

HC s CH XXVI

10 til dannelse af en forbindelse med formlen 3 /“λ ° ° ΛΛ 3

X \-C-0-CH-0-C-^ VxJ XXVII

15 CH3 3 3 hvor X har den ovenfor angivne betydning, hvorpå X omdannes til CH2NH2 som beskrevet under fremgangsmåde k) til dannelse af en forbindelse med den almene formel I.

Om ønsket kan en forbindelse med den almene formel I, 20 vundet ved en hvilken som helst af processerne a)-m), omdannes på i og for sig kendt måde til et terapeutisk acceptabelt salt deraf. Forbindelsen med formel I eller et terapeutisk acceptabelt salt deraf kan også om nødvendigt opdeles på i og for sig kendt måde i cis- og trans-isomeren deraf.

25 Som nævnt foran vil hoveddelen af den biologiske akti vitet befinde sig hos trans-isomeren.

De forbindelser der bruges som udgangsmaterialer ved fremgangsmåderne a)-m) kan fremstilles ved i og for sig kendte fremgangsmåder.

30 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det følgende belyses nærmere ved nogle eksempler.

Eksempel 1

Pivaloyloxymetyl-trans-4-aminometylcyklohexankarboxylat-hydro- 35 klorid (fremgangsmåde a))_ 33,2 g (0,22 mol) klormetylpivalat sattes til en suspension af 22,4 g (0,22 mol) natriumbromid i dimetylformamid. Ef- 18

DK 159148 B

ter 2 timer tilsattes der en opløsning af trans-4-(t-butyloxy-karbonylaminometyl)-cyklohexankarboxylsyre i triætylamin (24 g; 0,24 mol) og der tilsattes dimetylformamid. Blandingen om- rørtes natten over ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet 5 afdestilleredes og der tilsattes 1 liter vand samt diklormetan.

Det organiske lag fraskiltes, vaskedes, tørredes og inddampedes og gav 55 g produkt. Dette produkt opløstes i ætylacetat og afkøledes. Der tilsattes en opløsning af saltsyre i ætylacetat. Efter 1 time tilsattes der æter. Bundfaldet filtreredes, vas-10 kedes og tørredes og gav et udbytte på 30,2 g med smp. 165°C efter krystallisation fra acetone.

Beregnet for C14H26C1N04: C 54,5 H 8,51 N 4,55 0 20,8 Cl 11,5

Fundet: C 54,7 H 8,38 N 4,51 0 21,1 Cl 11,7%.

15 Eksempel 2

Ftalidyl-trans-4-aminometylcyklohexankarboxylat-hydroklorid (fremgangsmåde a) )__

En opløsning af 70,5 g (0,33 mol) 3-bromftalid i 65 ml 20 dimetylformamid sattes dråbevis til en kold opløsning af 77,1 g (0,3 mol) trans-4-(t-butyloxykarbonylaminometyl)-cyklohexan-karboxylsyre i 36,4 g (0,36 mol) triætylamin og 195 ml dimetyl-formamid. Efter 18 timer afdampedes opløsningsmidlet og der tilsattes 1,5 1 vand og 1,5 1 ætylacetat. Ætylacetatekstrakten 25 vaskedes, tørredes og inddampedes og gav 122 g produkt. Dette produkt opløstes i 400 ætylacetat og tilsattes ætylacetat/salt-syre ved isbadstemperatur. Efter 2 timer ved stuetemperatur fra-filtreredes bundfaldet og det vaskedes og tørredes hvorved der fremkom 63,8 g. Denne substans opløstes i metanol, filtreredes 30 gennem trækul og udfældedes ved diætylæter. Udbytte 54,4 g (56%), smp. 212°C.

Beregnet for c26H20C1NO4: C 59,0 H 6,19 N 4,30 O 19,64 Cl 10,88 Fundet: C 59,1 H 6,18 N 4,13 0 19,65 Cl 11,15% 35 Eksempel 3 1-(Ætyloxykarbonyloxy)-ætyl-trans-4~aminometylcyklohexankarbox- ylat-hydroklorid (fremgangsmåde a)) .......

En opløsning af 25,7 g (0,1 mol) trans-4-(t-butoxykarbon-ylaminometyl)-cyklohexankarboxylsyre og 34 g (0,1 mol) tetra-

DK 159148 B

19 butylammoniumhydrogensulfat i 100 ml 2N natriumhydroxyd eks-traheredes med ætanolfri kloroform. Kloroformopløsningen tørredes og inddampedes og gav 50 g produkt. Dette opløstes i 200 ml triklorætylen og der tilsattes 16,8 g (0,11 mol) ætyl-(l-5 klorætylkarbonat). Efter tilbagesvaling i 3 timer vaskedes opløsningen med fortyndet svovlsyre, natriumbikarbonatopløsning og vand. Efter afdampning af kloroformen opløstes remanensen i ætylacetat der var afkølet til 0°C. Til denne opløsning sattes der en kold opløsning af saltsyre i ætylacetat. Efter 3 10 timer ved isbadstemperatur afdampedes opløsningsmidlet og gav 23 g produkt. Dette opløstes i isopropylalkohol og udfældedes med diisopropylæter. Udbytte 15 g (49%), smp. 139°C.

Beregnet for C13H24C1N05: C 50,4 H 7,81 N 4,51 O 25,8 Cl 11,5 Fundet: C 50,4 H 7,82 N 4,80 O 25,4 Cl 11,7%.

15

Eksempel 4 1-(Isopropyloxykarbonyloxy)-ætyl-trans-4-aminometylcyklohexan- karboxylat-hydroklorid (fremgangsmåde a))_ 20 22 g (0,3 mol) isopropyl-(1-klorætyl)-karbonat sattes til 13,5 g (0,13 mol) natriumbromid i 120 ml dimetylformamid. Denne blanding omrørtes i 3 timer og sattes derpå til 30,8 g (0,12 mol) trans-4-(t-butoxykarbonylaminometyl)-cyklohexan-karboxylsyre opløst i 450 ml dimetylformamid og 24 g (0,24 mol) 25 triætylamin. Denne blanding omrørtes ved 120°C i 60 timer. Opløsningsmidlet afdestilleredes og remanensen fordeltes mellem æter og vand. Æterlaget vaskedes, tørredes og inddampedes og gav 9 g af en olie. Denne olie opløstes i ætylacetat og behandledes med saltsyre i ætylacetat. Efter afdampning af opløsnings-30 midlet og omkrystallisation fra acetone vandtes der 3,3 g produkt, smp. 158°C.

Beregnet for c14H26ClN05: C 51,9 H 8,09 N 4,33 O 24,7 Cl 11,0 Fundet: C 51,8 H 8,09 N 4,13 O 24,2 Cl 11,1%.

35 Det som udgangsmateriale anvendte isopropyl-(1-klorætyl)- karbonat fremstilledes på følgende måde.

28,5 g (0,2 mol) 1-klorætylklorformiat blandedes med 13,2 g (0,22 mol) isopropylalkohol og opvarmedes til 90°C.

20

DK 159148 B

Efter afkøling til stuetemperatur vaskedes produktet med vand og natriumbikarbonatopløsning og tørredes. Der vandtes 30 g. NMR-spektrum (CDCl3) 61,40 (CH^C; 61,85 CH3C? 65,10 C-CH-C? 66,45 OCH(C)Cl.

5

Eksempel 5 1-(Acetyloxy)-ætyl-trans-4-aminometylcyklohexankarboxylat (fremgangsmåde a))_ 10 24,5 g (0,2 mol) 1-(acetyloxy)-ætylklorid blandedes med 21 g (0,2 mol) natriumbromid i 400 ml dimetylformamid.

Til denne blanding sattes der efter 2 timers omrøring 64,3 g (0,25 mol) trans-4-(t-butoxykarbonylaminometyl)-cyklohexan-karboxylsyre og 50 g (0,5 mol) triætylamin. Denne blanding 15 omrørtes i 24 timer ved 35°C. Der tilsattes vand og diætyl-æter. Den organiske vaskedes, tørredes og inddampedes og gav 8,5 g produkt. Dette produkt opløstes i ætylacetat, afkøledes og blandedes med ætylacetat indeholdende saltsyre. Der tilsattes diætylæter efter 3 timers forløb og bundfaldet frafiltre-20 redes, vaskedes og tørredes. Der vandtes 5 g produkt som efter omkrystallisation fra en blanding af isopropylalkohol og isopropylæter gav 4,5 g med smp. 126°C.

Beregnet for: (2-^2^22^^4: c 51*5 H 7,93 N 5,01 0 22,9 Cl 12,7 Fundet: C 51,4 H 7,93 N 4,41 0 23,2 Cl 12,8%.

25

Eksempel 6

Isobutyryloxymetyl-trans-4-aminometylcyklohexankarboxylat (f remgangsmåde a))_ 30 3,8 g (0,037 mol) natriumbromid og 5,1 g (0,037 mol) isobutyryloxymetylklorid blandedes med 40 ml dimetylformamid og omrørtes i 3 timer ved stuetemperatur. Der tilsattes 15,4 g (0,06 mol) trans-4-(t-butoxykarbonylaminometyl)-cyklohexan-karboxylsyre opløst i 100 ml dimetylformamid og 12 g (0,12 mol) 35 triætylamin, og omrøringen fortsattes i 100 timer ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdampedes og der tilsattes vand og diætylæter. Æterlaget vaskedes, tørredes og inddampedes og gav 6,1 g. Dette produkt opløstes i ætylacetat og der tilsattes

DK 159148 B

21 ætylacetat/saltsyre. Efter 3 timer ved stuetemperatur tilsattes der æter og bundfaldet opsamledes. Udbytte 3,5 g, smp. 100°C.

Produktet opløstes i kloroform. Noget uopløst materiale frafiltreredes og opløsningen inddampedes. Smp. 104°C.

5 Beregnet for C13H24C1NC>4: C 53,2 H 8,23 N 4,77 0 21,8 Cl 12,1 Fundets C 53,5 H 7,78 N 4,65 0 21,2 Cl 12,1%.

Det som udgangsmateriale anvendte isobutyryloxymetylklor-id fremstilledes på følgende måde.

0 53 g (0,5 mol) isobutyrylklorid blandedes med 15 g (0,5 mol) paraformaldehyd og opvarmedes til 90°C. Reaktionen sattes i gang ved tilsætning af en katalytisk mængde zinkklorid. Efter 3 timer ekstraheredes blandingen med pentan. Pentan-opløsningen vaskedes, tørredes og inddampedes til at frembringe 15 . 44 g. Dette produkt destilleredes ved 44-48°C/0,5 kPa.

Eksempel 7 1-(Isobutyryloxy)-ætyl-trans-4-aminometylcyklohexankarboxylat 20 (fremgangsmåde a))_ 13,5 g (0,132 mol) natriumbromid og 19,9 g (0,132 mol) 1-(isobutyryloxy)-ætylklorid sattes til 120 ml dimetylformamid. Efter 3 timer ved stuetemperatur tilsattes der en opløsning af 30,8 g (0,12 mol) trans-4-(t-butoxykarbonylaminametyl)-cyklohexan-25 karboxylsyre og 24 g (0,24 mol) triætylamin i 200 ml dimetyl-formamid. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 60 timer og derefter afdampedes opløsningsmidlet. Der tilsattes vand og di-ætylæter og æterlaget fraskiltes, vaskedes, tørredes og inddampedes og gav 13 g af en olie. Olien opløstes i ætylacetat og 30 der tilsattes ætylacetat/saltsyre. Der tilsattes diætylæter efter 3 timers forløb og bundfaldet opsamledes. Udbytte 2,5 g, smp. 100°C.

Beregnet for C14H26C1N04: C 54,6 H 8,51 N 4,55 0 20,8 Cl 11,5 Fundet: C 54,4 H 8,53 N 4,31 0 20,1 Cl 11,7%.

35

Eksempel 8 1-(Pivaloyloxy)-ætyl-trans-4-aminometylcyklohexankarboxylat- hydroklorid (fremgangsmåde c))____

En opløsning af 4,4 g (1,5 mmol) (1-pivaloyloxy)-ætyl- 22

DK 159148 B

trans-4-cyanocyklohexankarboxylat i ætylalkohol og kloroform hydrogeneredes ved hjælp af 0,5 g platinoxyd som katalysator. Efter 20 timer ved stuetemperatur frafiltreredes katalysatoren og opløsningsmidlet afdampedes. Produktet omkrystalliseredes 5 fra en blanding af isopropylalkohol og diisopropylæter. Udbytte 1,7 g, smp. 85°C.

Beregnet for C15H2gClN04: C 56,0 H 8,77 N 4,35 0 19,9 Cl 11,0 Fundet: C 56,0 H 8,94 N 4,45 O 19,7 Cl 11,3%.

På samme måde som beskrevet i eksempel 8 fremstilledes føl-10 gende forbindelser:

Eksempel 9 1-(Ætyloxykarbonyloxy)-ætyl-trans-4-aminometylcyklohexankarboxy- ]_5 lat-hydroklorid_

Denne forbindelse, hvis smp. var 139°C, vandtes ud fra 1-(ætyloxykarbonyloxy)-ætyl-trans-4-cyanocyklohexankarboxylat.

Eksempel 10 20 Isobutyryloxymetyl-trans-4-aminometylcyklohexankarboxylat

Denne forbindelse, hvis smp. var 104°C, vandtes ud fra . isobutyryloxymetyl-trans-4-cyanocyklohexankarboxylat med smp.

33-35°C, 25 Eksempel 11

Metandiol-bis-(trans-4-aminometylcyklohexankarboxylat)-dihydro- klorid (fremgangsmåde ej)_

Til en opløsning af 8,5 g metandiol-bis-(trans-4-cyano-30 cyklohexankarboxylat) i 200 ml iseddikesyre sattes der 1 g katalysator (5%s palladium på kul), og denne blanding hydrogeneredes i et Parr-apparat i 5 timer ved 0,4 MPa. Katalysatoren frafiltreredes og opløsningsmidlet afdampedes. Remanensen op-løstes i en blanding af ætylacetat og isopropylalkohol og der 35 tilsattes saltsyre opløst i ætylacetat. Det krystallinske bundfald krystalliseredes fra isopropylalkohol. Udbytte 3,2 g, smp. 270°C.

Beregnet for C17H32N204C1: C 51,2 H 8,08 N 7,02 O 16,0 Cl 17,8

Pundet: C 49,4 H 8,09 N 7,11 O 15,8 Cl 17,9%.

DK 159148 B .

23

Det somudgangsmateriale anvendte metandiol-bis-(trans- 4-cyanocyklohexankarboxylat) fremstilledes på følgende måde: 5 En opløsning af 7,7 g (0,05 mol) trans-4-cyanocyklohexan- karboxylat og tetrabutylammoniumhydrogensulfat i 2N natrium-hydroxyd ekstraheredes tre gange med metylendiklorid. De forenede organiske opløsninger tørredes og tilbagesvaledes i 120 timer. Opløsningen vaskedes med fortyndet svovlsyre, vand og fortyndet 10 natriumhydrogenkarbonatopløsning, tørredes og inddampedes.

Udbytte 6,8 g, smp. 94°C efter krystallisation fra isopropyl-alkohol.

Beregnet for ^7^2^2^4: ^ 11 6,97 N 8,80 O 20,1

Fundet: C 64,2 H 6,97 N 8,66 O 20,5%.

15

Eksempel 12 1,1-Ætandiol-bis-(4-aminometylcyklohexankarboxylat)-dihydro- klorid (fremgangsmåde f))_ 20 En opløsning af 4,4 g (0,0134 mol) 1,1-ætandiol-trans- 4-cyanocyklohexankarboxylat-4-cyanobenzoat i absolut ætanol og kloroform hydrogeneredes i 20 timer ved 22°C i et Patr-apparat ved 3,4 MPa med platinoxyd som katalysator. Katalysatoren fra-filtreredes og opløsningsmidlet afdampedes og gav 5,0 g produkt.

25 Efter omkrystallisation fra 2-propanol indeholdende metanol vandtes der 2,5 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 260°C.

Beregnet for C18H34N204C12: C 52,3 H 8,29 N 6/78 O 15,5 Cl 17,2 Fundet: C 52,1 H 8,22 N 6,55 O 15,5 Cl 16,9%.

30 Det i eksempel 12 anvendte udgangsmateriale fremstille des på følgende måde: i) 1-(trans-4-cyanocykloheXanoyloxy)-ætylklorid 7,7 g (0,05 mol) trans-4-cyanocyklohexankarboxylsyre og 8,0 g (0,066 mol) tionylklorid blandedes og tilbagesvaledes 35 i 30 minutter. Overskydende tionylklorid afdampedes i vakuum.

Der tilsattes 2,5 g (0,062 mol) paraldehyd og en katalytisk mængde zinkklorid og blandingen opvarmedes til 90°C i 1,5 timer

DK 159148B

24 under omrøring. Den afkøledes blanding ekstraheredes med æter, vaskedes med natriumbikarbonatopløsning, tørredes og inddampedes; produktet destilleredes ved 112°C/1 Pa. Udbytte 6,5 g af en olie.

5 ii) 1,l-Ætandiol-trans-4-cyanocyklohexylkarboxylat-4-cyano-benzoat_

En opløsning af 11 g (0,075 mol) 4-cyanobenzoesyre og 25,5 g (0,075 mol) tetrabutylammoniumhydrogensulfat opløst i 80 ml 2 M natriumhydroxyd ekstraheredes med ætanolfri kloroform. Opløsningsmidlet tørredes og afdampedes. Remanensen opløstes i 600 ml triklorætylen og der tilsattes 10,8 g (0,05 mol) 1-(trans-4-cyanocyklohexanoyloxy)-ætylklorid hvorpå opløsningen tilbagesvaledes i 8 timer. Opløsningen vaskedes og tørredes og 15 opløsningesmidlet af dampedes til frembringelse af 15,8 g...af en forbindelse med smp. 105°C efter krystallisation fra ætanol. Beregnet for C^gH^g^O^: C 66,2 H 5,36 N 8,59 O 19,6 Fundet: C 66,2 H 5,54 N 8,46 O 20,0%.

20 Eksempel 13 1,1-Ætandiol-bis-(trans-4-aminometylcyklohexankarboxylat)-di- hydroklorid (fremgangsmåde f))__ 6 g 1,1-ætandiol-bis-(trans-4-cyanocyklohexankarboxylat) 25 opløstes i en blanding af vandfri ætanol og kloroform. Der tilsattes 1 g platinoxyd og blandingen hydrogeneredes ved 3,1 MPa ved 22°C i 15 timer. Katalysatoren frafiltreredes og opløsningsmidlet afdampedes. Produktet krystalliseredes fra en blanding af 2-propanol og metanol. Udbytte 5,5 g, smp. 260°C.

30 Beregnet for ci8H34N2°4C12: c 52'3 H 8'29 N 6'78 0 15'5 C1 17'2

Fundet: C 51,6 H 8,33 N 6,97 O 15,6 Cl 17,4%.

Det i eksempel 13 anvendte udgangsmateriale fremstilledes på følgende måde.

35 1,1-Ætandiol-bis-(trans-4-cyanocyklohexankarboxylat) 11,5 g (0,075 mol) trans-4-cyanocyklohexankarboxylsyre og 25,5 g (0,075 mol) tetrabutylammoniumhydrogensulfat opløstes i 2M natriumhydroxyd og ekstraheredes med ætanolfri kloroform. Kloroformopløsningen tørredes og opløsningsmidlet afdampedes.

*

DK 159148 B

25

Remanensen opløstes i 600 ml triklorætylen og tilsattes 10,8 g (0,05 mol) 1-(trans-4-cyanocyklohexanoyloxy)-ætylklorid. Opløsningen tilbagesvaledes i 8 timer. Derefter vaskedes den og tørredes og inddampedes. Udbytte 17,1 g med smp. 75-76°C.

5

Eksempel 14 1,1-Propandiol-bis-(trans-4-aminometylcyklohexankarboxylat)-di- hydroklorid (fremgangsmåde f))_

10 Den i overskriften angivne forbindelse med smp. 270°C

vandtes ud fra 1,1-propandiol-bis-(trans-4-cyanocyklohexan-karboxylat) i analogi med eksempel 13. Smp. 270°C. NRM-spektret var i overensstemmelse med den forventede og her angivne struktur.

15 Beregnet for C^H^C^N^: C 53,4 H 8,49 N 6,56 O 15,3 Cl 16,6

Fundet: C 52,5 H 8,51 N 6,46 O 14,8 Cl 16,0%.

Det i eksempel 14 anvendte udgangsmateriale, 1,1-propandiol-bis- (trans-4-cyanocyklohexankarboxylat) var en olie som vandtes ud fra 1-(trans-4-cyanocyklohexanoyloxy)-propylklorid 20 som for 1,1-ætandiol-bis-(trans-4-cyanocyklohexankarboxylat).

1-(Trans-4-cyanocyklohexanoyloxy)-propylklorid var en olie som vandtes på samme måde som 1-(trans-4-cyanocyklohexa-noyloxy)-ætylklorid i eksempel 12 i).

25 Eksempel 15

Metandiol-bis-(trans-4-aminometylcyklohexankarboxylat)-dihy- droklorid (fremgangsmåde g))_' _ 53,6 g (0,2 mol) dijodmetan, 51,4 g (0,2 mol) trans-4-30 (t-butyloxykarbonylaminometyl)-cyklohexankarboxylsyre og 44 g (0,44 mol) triætylamin opløstes i 400 ml dimetylformamid og om-rørtes ved 45°C i 144 timer. Der tilsattes yderligere 44 g (0,44 mol) triætylamin og omrøringen fortsattes ved 70°C i endnu 96 timer. Opløsningsmidlet afdampedes på vakuum. Udbyt-35 te 163 g produkt. 5,4 g af dette råmateriale opløstes i 100 ml ætylacetat og der tilsattes saltsyre i ætylacetat (150 ml).

Efter tilsætning af 2,5 1 æter vandtes der 3,7 g af et bundfald. Dette opløstes i metanol og fældedes med acetone. Udbytte 2,7 g, smp. 270°C.

Beregnet for C17H32N2C12C>4: C 51,1 H 8,08 N 7,02 O 16,0 Cl 17,8

Fundet: C 51,1 H 7,99 N 6,89 O 15,9 Cl 17,1%.

26

DK 159148 B

Eksempel 16.

5 2,2-Dihydroxy-N,N-dimetylacetamid-bis-(trans-4-aminometylcyklo-hexankarboxylat) (fremgangsmåde g))_ i) 2,2-Dihydroxy-N,N-dimetylacetamid-bis-[trans-4-(t-bu- tyloxykarbonylaminomety1)-cyklohexankarboxylat ]_ 10 10,2 g (0,1 mol) natriumbromid og 7,8 g (0,05 mol) 1,1- diklor-N,N-dimetylacetamid sattes til 100 ml tørt dimetylfor-mamid og blandingen omrørtes i 4 timer. Der tilsattes 20,7 g (0,2 mol) triætylamin og 25,7 g (0,1 mol) trans-4-(t-butyloxy-karbonylaminometyl)-cyklohexankarboxylsyre opløst i dimetyl-15 formamid. Blandingen omrørtes i 84 timer ved 50°C. Opløsningsmidlet afdampedes og remanensen blev optaget i diætylæter og vasket, tørret og inddampet. Den olieagtige remanens omrørtes med pentan. Udbytte 7 g, smp. 110°C.

Beregnet for C3qH51N309: c 60,3 H 8,60 N 7,03 O 24,0 20 Fundet: C 59,8 H 8,49 N 7,06 O 23,8%.

ii) 2,2-Dihydroxy-N,N-dimetylacetamido-bis-(trans-4-amino- metylcyklohexankarboxylat)_ 3 g 2,2- dihydroxy-N,N-dimetylacetamido-bis-[trans-4- 25 (t-butyloxykarbonylaminometyl)-cyklohexankarboxylat] opløstes i 50 ml ætylacetat og der tilsattes ætylacetat indeholdende saltsyre (50 ml). Efter 2 timer afdampedes opløsningsmidlet og remanensen opløstes i metanol hvorpå der tilsattes æter. Det dannede bundfald, 0,9 g, havde smp. 220°C.

30 Beregnet for C2()H37C12N305: C 51,1 H 7,93 N 8,93 O 17,0 Cl 15,1

Fundet: C 50,0 H 7,93 N 8,61 O 17,0 Cl 15,1%.

Eksempel 17 35 2,2-Dihydroxy-N,N-diætylacetamid-bis-(trans-4-aminometylcyklo- hexankarboxylat) (fremgangsmåde g))___

Den i overskriften angivne forbindelse vandtes ud fra 1,1-dibrom-N,N-diætylacetamid og trans-4-(t-butyloxykarbonylaminometyl) -cyklohexan-karboxylsyre i analogi med eksempel 16.

Beregnet for c22H4icl2N3°5: C 53/0 H 8,29 N 8,43 0 16,1 Cl 14'2

Fundet: C 52,9 H 8,36 N 8,19 0 16,3 Cl 14,2%.

27

DK 159148 B

Smp. 220°C.

5 Eksempel 18 Ætyl-bis-(trans-4-aminometylcyklohexankarbonyloxyacetat (frem- gangsmåde g))_

Den i overskriften angivne forbindelse, der har smp.

10 150°C, vandtes ud fra ætyl-bis-[trans-4-(t-butyloxykarbonyl- aminometyl)-cyklohexankarbonyloxy]-acetat med smp. 126°C på samme måde som beskrevet i eksempel 16.

Beregnet for c2oH36N2°6Cl2: C 51,0 H 7,10 N 5,94 O 20,4 Cl 15,0

Fundet: C 50,0 H 7,65 N 6,09 O 19,9 Cl 15,1% 15

Eksempel 19

Bis-(pivaloyloxymetyl-trans-4-aminometylcyklohexankarboxylat)- fumarat_ 20 Til en opløsning af 1 g (4 mmol) pivaloyloxymetyl-trans- 4-aminometylcyklohexankarboxylat i 200 ml ætylacetat sattes der en opløsning af 0,35 g (3 mmol) fumarsyre i 10 ml metanol. Opløsningsmidlerne afdampedes og remanensen behandledes med diisopropylæter. Der vandtes et krystallinsk produkt med smp.

25 158°C.

Beregnet for £32^54^2^121 ^ 58,3 H 8,26 N 4,25 0 29,1 Fundet: C 57,9 H 8,18 N 4,33 O 28,9%.

Eksempel 20 30 Metandiol-bis-(4-aminometylcyklohexankarboxylat)-dihydroklorid (fremgangsmåde f))_ 2 g (0,014 mol) metandiol-4-bis-cyanobenzoat opløstes i en blanding af absolut ætanol og kloroform og hydrogeneredes i 5 timer ved 40°C og 3,5 MPa i nærværelse af 0,3 g platin-35 oxyd. Katalysatoren frafiltreredes og opløsningsmidlet afdampedes. Remanensen blev optaget i isopropanol og filtreredes.

Der tilsattes diisopropylæter og bundfaldet opsamledes. Udbyt-

DK 159148B

28 te 1,3 g, smp. 250°C. '

Beregnet for C17H32N204C1: C 51,2 H 8,08 N 7,02 Cl 17,8

Fundet: C 50,3 H 7,92 N 7,01 Cl 17,8%.

Det i eksempel 20 anvendte udgangsmateriale fremstil-5 ledes på følgende måde:

Metandiol-bis-4-cyanobenzoat 29.4 g (0,2 mol) 4-cyanobenzoesyre opløstes i 400 ml 1M natriumhydroxyd og ekstraheredes med diklormetan. Diklor- 10 metanopløsningen tilbagesvaledes i 96 timer. Opløsningen vaskedes med fortyndet svovlsyre, vand og natriumbikarbonatop-løsning og tørredes. Ved afdampning af opløsningsmidlet vandtes der 20,1 g produkt med smp. 208°C. i Beregnet for C17H1()N204: C 66,7 H 3,29 N 9,15 O 20,9 15 Fundet: C 66,5 H 3,31 N 8,95 0 21,2%.

Eksempel 21

Metandiol-trans-4-aminometylcyklohexankarboxylat-4-aminometyl-20 benzoat-dihydroklorid (fremgangsmåde h)) 42.5 g (0,08 mol) tetrabutylammonium-trans-4-(benzyloxy-karbonylaminometyl)-cyklohexankarboxylat og 39,4 g (0,08 mol) tetrabutylammonium-4-(t-butyloxykarbonylaminometyl)-benzoat tilbagesvaledes i 800 ml diklormetan i 120 timer. Efter vask, 25 tørring og afdampning af opløsningsmidlet vandtes der 31 g af en olie. Denne olie opløstes i iseddikesyre og der tilsattes saltsyre opløst i eddikesyre. Efter 3 timer opsamledes der 11,7 g af et bundfald med smp. >270°C. Dette bundfald kasseredes .

30 Til moderluden sattes der 11,7 g diætylæter og der op samledes 7,0 g af et bundfald. Dette produkt omkrystalliseredes flere gange fra 2-propanol, hvorved der fremkom 2,3 g metandiol-trans-4-(benzyloxykarbonylaminometyl)-cyklohexankarbonylat-4-aminometylbenzoat-hydroklorid med smp. 162°C.. 0,7 g af dette 35 produkt opløstes i 50 ml eddikesyre og hydrogeneredes ved atmosfæretryk under anvendelse af 10% palladium på kul som katalysator. Efter 20 timer frafiltreredes katalysatoren og der tilsattes saltsyre opløst i. ætylacetat. Opløsningsmidlet afdampedes.

* 29

DK 159148 B

Produktet krystalliseredes fra blandinger af isopropylalkohol og diisopropylæter. Udbytte 0,3 g, smp. 240°C.

Beregnet for ci7H26N2°4C12: C 51,9 H 6,66 N 7,12 Cl 18,0 Fundet: C 50,1 H 6,87 N 7,19 Cl 17,5% 5

Biologiske forsøg I de biologiske forsøg som er beskrevet i de efterføl-10 gende afsnit A, B og C blev testforbindelserne anvendt i transform og i form af hydrokloridsalte. De i tabletterne 1 og 2 anførte forsøgsresultater er gennemsnitsværdier.

A. Forsøg in vivo - absorption af de ved fremgangsmåden 15 ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser hos rotter efter oral indgift_

Man valgte rotter til at undersøge absorptionen efter oral indgift af forbindelser fremstillet ved den foreliggende fremgangsmåde, hvilke forbindelser er estere af tranexamsyre.

20 Absorption af selve, forbindelsen tranexamsyre er meget dårlig hos rotter.

Bestemmelsen af absorptionen hos rotterne udførtes på følgende måde: hanrotter i grupper med tre eller fire i hver modtog testforbindelsen ved hjælp af mavesonde (1 mmol/kg -25 0,1 mmol/kg, 2 ml/kg). Urinen blev opsamlet med mellemrum med 0-6, 6-24, 24-48 og 48-72 timer. Ved afslutning af hvert tidsinterval blev burene skyllet med 20 ml destilleret vand, der også opsamledes og analyseredes. Urinprøverne blev derpå analyseret for indhold af tranexamsyre ved en gaskromatografisk 30 metode ifølge J. Wessman og S. Stromberg i Anal. Chem. £9 (1977), 369. Resultaterne fremgår af tabel 1, hvor den samlede absorption er anført som den molære mængde af tranexamsyre, der udvandtes i urinprøverne i sammenligning med mængden af indgiven testforbindelse, ligeledes beregnet som tranexamsyre.

35 30

DK 159148 B

Tabel 1

Absorption af ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser efter oral indgift.

5 Testforbindelse Absorption, mol%

Oigennemsnits- -COOCH-OCO-R1 værdier for fire |2 prøver) ? ? 10

Tranexamsyre (reference) 11 + 1/4 CH3 CH3 59 + 6 CH(CH3)2 H 53+3 15 CH(CH3)2 CH3 69+3 C(CH3)3 H 60+10 C(CH3)3 CH3 76+4 0CH2CH3 CH3 67 + 11 OCH(CH3)2 CH3 87+14 20 W 1 2

/y \ (R og R

\=-/ tilsammen 56 + 11 y~CH2NH2 H 66 + 11 ^)-CH2NH2 COOCH2CH3 63 + 8 <3 -CH2NH2 CON(CH3)2 55+18 30 -Q-CH2NH2 H 34 + 9

Det ses af tabel 1 at alle de afprøvede forbindelser blev absorberet i langt højere grad end selve forbindelsen 35 tranexamsyre. Specielt blev den forbindelse, hvor R^ er 2 OCH(CH3)2 og R er CH3, absorberet i meget høj grad, nemlig 87%. Tranexamsyre blev kun absorberet i en grad på 11%.

DK 159148B .

31 B. Forsøg in vitro - hydrolyse af ved fremgangsmåden iføl ge opfindelsen fremstillede forbindelser i fosfatpuffer og i humant plasma_

De ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse 5 fremstillede forbindelser, der er estere af tranexamsyre, omdannes til tranexamsyre in vivo, enten under absorptionen gennem væggene på mave-tarmkanalen eller ved hjælp af enzymer som er til stede i blodet. For at afprøve stabiliteten af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindel-10 ser blev halveringstiden i humant plasma af et antal sådanne forbindelser sammenlignet med halveringstiden af samme ester i fosfatpuffer med samme pH-værdi. Halveringstiden, dvs. tid i løbet af hvilken mængden af uhydrolyseret testforbindelse nedsættes med 50%, blev beregnet ud fra nedgangen af intakt testforbindelse som funktion af tiden. Denne nedgang i mængden af intakt testforbiiidelse blev overvåget ved UV-opdagelse ved 210 nm under anvendelse af højtydende væskekromatografi (HPLC) på den reverserede fasemåde med blandinger af metanol og fosfatpuffer som elueringsmidler. Stabiliteten i plasma undersøg-20 tes ved tilsætning af 50-100 ml af en stamopløsning af testforbindelsen til 500-1000 ml plasma termostateret til 37°C.

-3

Koncentrationen af testforbindelsen i plasma androg 2,3*10 M. Plasmaprøverne blev injiceret direkte i kolonnen efter filtrering. Halveringstiden i pufferopløsning blev bestemt på samme 25 måde, dog med den forskel at der ikke behøvedes nogen filtrering. Resultaterne fremgår af tabel 2.

32

DK 15914 8 B

Tabel 2

Halveringstid for estere af tranexamsyre i fosfatpuffer pH 7,5 og i humant plasma 5 --

Testforbindelse Halveringstid i O O - H^C^-O-C-O-CH-O-C-R1 Fosfatpuf- Humant 2 2 \_f' 12 fer pH 7,5 plasma R (minutter) (minutter) 10 R1 R2 CH3 CH3 4,08·103 9 CH(CH3)2 H 2,16*103 0,5 C.(CH,)0 H 8,82-103 5 15 3 3 3 OCH2CH3 CH3 5,40-10 1,5 -^^)-CH2NH2 H 1,56-103 1,5 2o ^-CH2NH2 CH3 4,20'103 11

Det ses af tabel 2 at de afprøvede, ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser hydrolyseredes meget hurtigt i humant plasma i sammenligning med hydrolysens hastigheden i fosfatpuffer.

C. Antifibrinolytisk aktivitet i sammenligning med den hos tranexamsyre ._

De antifibrinolytiske egenskaber af tranexamsyre og 30 et antal af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser blev afprøvet i et kunstigt cirkulerende blodsystem, chandler-løkken (A.B. Chandler, In vitro thrombolytic coagulation of blood. A method for producing a thrombus. Lab. Invest. 7, 110, 1958). Menneskeblod blev bian- 125 β 35 det med i-mærket fibrinogen, opdelt i portioner på 1,5 ml og indfyldt i plastrør. Efter gen-forkalkning blev løkkerne r

DK 159148 B

33 roteret i 24 timer i løbet af hvilken periode der dannedes 125 I-mærkede klumper. Fibrinolyse som målt ved afgivelse af 125 I-mærkede fibrin-nedbrydningsprodukter fra klumpen blev igangsat ved tilsætning af 20 PU/ml svinevævs-aktivator til 5 løkkerne. Lysis af klumperne fulgtes gennem 6 timer og den 125 kumulative frigivelse af I FDP blev opstillet mod lysistiden. Når tranexamsyre blev sat til systemet før tilsætning af vævsaktivator blev lysis af klumperne inhiberet på dosisafhængig måde. Nogle ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen 10 fremstillede forbindelsers virkning på lysis af klumperne blev afprøvet i dette system og sammenlignedes med den inhiberende virkning af tranexamsyre. Den gennemsnitlige inhiberende virkning af testforbindelserne ved en koncentration på 1 mikromol/ liter er anført i tabel 3. Der konstateredes ikke nogen signi-15 fikant forskel (p>0,05) mellem den antifibrinolytiske virkning af tranexamsyre og de afprøvede, ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser ved dette testsystem.

Tabel 3.

Antifibrinolytisk virkning af ved fremgangsmåden ifølge opfin-20 delsen fremstillede forbindelser i sammenligning med den antifibrinolytiske virkning af tranexamsyre

Testforbindelse Procent inhibering af i—v , fibrinolytisk aktivitet H-NCH--/ VCOOCH-OCO-R1 induceret af svinevævs- 22 '—' j^2 aktivator “T 2

R R

Tranexamsyre (reference) 25,6 + 3,9 CH3 CH3 19,5 + 4,7 30 CH(CH3)2 H 32,4 + 5,3 CH(CH3)2 CH3 23,8 + 5,7 C(CH3)3 H 19,3 + 4,3 OCH2CH3 CH3 23,4 + 5,1 OCH(CH3)2 CH3 25,8+5,5 35 -^^-CH2NH2 CON(CH3)2 32,2 + 4,7

Claims

34 . DK 159148B

1. R er an alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer og R er CH^, omsætter en forbindelse med formlen 5 X3-^ ^-COOH XXIII hvor X3 har den under fremgangsmåde k) angivne betydning, 10 med en forbindelse med formlen 0 « 7 CH2=CH-0-C-R XXIV 7 15 hvor R er en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer, til dannelse af en forbindelse med formlen O O 3/\i » 7 X-( V-C-O-CH-O-C-R XXV

20 CH3 3. o 3 hvor X og R har de ovenfor angivne betydninger, hvorpå X omdannes til -CH2NH2 som beskrevet under fremgangsmåde k), eller m) til fremstilling af en forbindelse med formel I, hvor 25 1 /—\ 2 R er —{ >-CH2NH2 og R er CH^, omsætter en forbindelse med formlen X3-/ VcOOH XXIII 30 '-' 3 o hvor X har den under fremgangsmåde k) angivne betydning, med en forbindelse med formlen HC = CH XXVI til dannelse af en forbindelse med formlen 35 DK 159148 B O O 3 /~\ 11 1' ΛΛ 3 X -( Vc-O-CH-O-C-/ \ -X XXVII ch3 3 3 5 hvor X har den ovenfor angivne betydning, hvorpå X omdannes til -CI^NH^r hvorpå den således vundne forbindelse med formel I om ønsket isoleres i trans-form og/eller omdannes til et terapeutisk acceptabelt salt deraf.

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af tranexamsyre- derivater med den almene formel 5 / \ « « 1 H0NCH0-< V- C-O-CH-O-C-R I

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved . 2 at der fremstilles en forbindelse med formel I, hvor R er hydrogen eller metyl, eller et terapeutisk acceptabelt salt deraf.

2. VV j*2 9 eller terapeutisk acceptable salte deraf, i hvilken formel 10 betegner (a) en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer, (b) en alkoxygruppe med 1-4 kulstofatomer, - -o- CH2NH2f eller Cd) -O- CH2NH2, og 2 R betegner (a') hydrogen, 20 (b*) en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer, 3 3 (c1) -COOR , hvor R er en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer, 4 5 4 5 (d') -CONR R , hvor R og R er ens eller forskellige alkyl- grupper med 1-3 kulstofatomer, 1 2 eller hvor R og R tilsammen betegner gruppen 25 b kendetegnet ved at man 30 a) omsætter en forbindelse med den almene formel Z1Z 1nch2—^ ^-COOH II 35 12 hvor Z og Z er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe, eller et funktionelt ækvivalent derivat deraf, med en forbindelse DK 159148 B med formlen O P i HO-CH-OC-R III i 2

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 15 ved at der fremstilles en forbindelse med formel I, hvor R1 er en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer eller en alkoxygruppe med 1-4 kulstofatomer, eller et terapeutisk acceptabelt salt deraf.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved 20 at der fremstilles en forbindelse med formel I, hvor R^ er —^ , eller et terapeutisk acceptabelt salt deraf.

5 H2NCH2-/ Vc-o-ch2-o-c-ch(ch3)2 eller et terapeutisk acceptabelt salt deraf, eller en forbindelse med formlen H2NCH2-/ Vc-0-CH-i)-C-0CH(CH3)2 CH3 eller et terapeutisk acceptabelt salt deraf, eller en forbindelse med formlen

15 J~\j °Γ\ H2NCH2Y Vc-o-ch2-o-c-^ Vch2nh2 eller et terapeutisk acceptabelt salt deraf.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at der fremstilles en forbindelse med formel I, hvor R^ er en 25 alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer, en alkoxygruppe med 1-4 kulstofatomer eller gruppen / og hvor R1 er hydrogen eller metyl, eller et terapeutisk acceptabelt salt deraf.

5 R 1 2 hvor R og R har de ovenfor anførte betyndinger, eller et funktionelt ækvivalent derivat deraf, dog således at den even- 10 tueile aminsubstituent i gruppen R^ ligeledes kan være beskyt- 1 2 tet med beskyttelsesgrupper Z og Z , til dannelse af en forbindelse med formlen Z1Z2NCH2—^—COO-CH-OCO-R1 IV R2 1 2 hvorefter beskyttelsesgrupper Z og Z om nødvendigt fjernes 20 til dannelse af en forbindelse med formel I, eller b) omsætter en forbindelse med formlen z1z2nch0-< >-cooch-oh V 25 2\_y i2 12 2 hvor Z og Z er hydrogen eller beskyttelsesgrupper, og R har de ovenfor anførte' betydninger eller et funktionelt derivat deraf, med en forbindelse med formlen 30 1 HOOC-R VI hvor R^ har den ovenfor angivne betydning, eller et funktionelt derivat deraf, idet en eventuel aminsubstituent i gruppen R^ ligeledes kan være beskyttet med beskyttelsesgrupper 35 z og Z , til dannelse af en forbindelse med formel IV, hvor- o 1 2 på man om nødvendigt fjerner beskyttelsesgrupper Z og Z til dannelse af en forbindelse med formel I, eller c) reducerer en forbindelse med formlen DK 159148 B X1/ VcOOCH-OCO-R1 VII W l2 R 5 12. hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger og X betegner -CN, -CH2N02, -CH2N3, -CONH2 eller -CH=N-OH, til dannelse af en forbindelse med formel I, eller d) reducerer en forbindelse med formlen 10 /-\ OECH\ VcOOCH-OCO-R1 VIII W *2 1 2 hvor R og R har de angivne betydninger, i nærværelse af NH^ 15 til dannelse af en forbindelse med formel I, e) til fremstilling af en forbindelse med formel If hvor R"*· er o -CH2NH2 eller -o -CH2NH2, reducerer en forbindelse med formlen 20 i / \ X -< VCOOCH-R IX V_/ |2 R 2. hvor R har den ovenfor angivne betydning, R betegner

25 -OCO-^^-X1 eller -OCO-^ ^-X1 og X1 betegner -CN, -CH2N02, -CH2N3, -CONH2 eller -CH=N-OH, eller f) til fremstilling af en forbindelse med formel I, hvor R^· er O -CH2NH2 eller o -CH2NH2, reducerer en forbindel- 30 se med formlen X1-^ ^>-COOCH-R6 X R2 2 6 1 hvor R , R og X har de ovenfor angivne betydninger, eller 35 g) til fremstilling af en forbindelse med formel I, hvor R"*· er -o -CH2NH2, omsætter en forbindelse med formlen DK 159148 B z1z 2nch2^-COOH XI 1 2 hvor Z og Z er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe som 5 defineret ovenfor, eller funktionelt ækvivalent derivat deraf, med en forbindelse med formlen HO-CH-OH XII R2 10 2 hvor R har den ovenfor angivne betydning, eller et funktionelt ækvivalent derivat deraf, til dannelse af en forbindelse med formlen 15 /-v O i-y z1z2nch2/ Vcoo-ch-o-c/ Vch2nz1z2 XIII R2 hvorpå man om nødvendigt fjerner beskyttelsesgrupper Z^ og 20 Z2, eller h) til fremstilling af en forbindelse med formel I, hvor R1 er-^~^ -CH2NH21 omsætter en forbindelse med formlen

25 Z1Z2NCH2-^ ^)-COOH XI og en forbindelse med formlen z1z2nch9\ \-COOH XIV 30 2 \-/ 1 2 i hvilke formler Z og Z er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe som defineret ovenfor, eller et funktionelt ækvivalent derivat deraf, med en forbindelse med formlen

35 HO-CH-OH XII i2 DK 159148B 2 hvor R har den ovenfor angivne betydning, eller et funktionelt ækvivalent derivat deraf, til dannelse af en forbindelse med formlen - 0 1 2 / \ ^ É \ 1 2 Z Z NCH2-^ ^-COO-CH-O-C-^ y-CH2NZ Z XV hvorpå man’ om nødvendigt fjerner beskyttelsesgrupper Z3" og 10 Z2, eller i) til fremstilling af en forbindelse med formel I, hvor 2 3 R er -COOR , omsætter en forbindelse med formlen

15 Z1Z2NCH2-^ ^-COO-CH-OCO-R1 XVI COOH 1 2 hvor Z og Z er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe som defineret ovenfor og R3- har den ovenfor angivne betydning, idet 20 en eventuel aminsubstituent i R1 ligeledes kan være beskyttet 1 2 med beskyttelsesgrupper Z og Z , eller et funktionelt ækvivalent derivat deraf, med en forbindelse med formlen HO-R3 XVII 25 3 hvor R har den ovenfor angivne betydning, eller et funktionelt ækvivalent derivat deraf, hvorefter man om nødvendigt 1 2 fjerner beskyttelsesgrupper Z og Z , eller 30 j) til fremstilling af en forbindelse med formel I, 2 4 5 hvor R er -CONR R , omsætter en forbindelse med formlen ‘’“O'”-?1™0-·1 COOH 11 2 hvor R , Z og Z har de ovenfor angivne betydninger, eller et funktionelt ækvivalent derivat deraf, med en forbindelse med formlen DK 159148 B R4 HN XIX \r5 5 4 5 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, eller et funktionelt ækvivalent derivat deraf, hvorefter man om nød- 1 2 vendigt fjerner beskyttelsesgrupper Z og Z , eller k) til fremstilling af en forbindelse hvor R^ er ^ ^—CE^NE^/ omsætter en forbindelse med formlen R2-CHO XX 15 hvor R2 har den ovenfor angivne betydning, med en forbindelse med formlen 20 C) XXI O 25 3 hvor X er (i) ch9nz1z2, 1 Δ 2 hvor Z og Z er beskyttelsesgrupper som defineret under fremgangsmåde a), eller 30 ii) -CN, -CH2N02, -CH2N3, -CONH2 eller -CH=N-OH, til dannelse af en forbindelse med formlen X3 ^-C-O-CH-O-C-^ ^-X3 XXI1 R o 3 hvorpå hver af grupperne X omdannes til -CH9NH~ ved fjernelse 12 λ ^ af beskyttelsesgrupperne Z og Z eller ved reduktion af grup- DK 159148 B perne -CN, -CH2N02, -CH2N3, -CONH2 eller -CH=N-OH, eller l) til fremstilling af en forbindelse med formel I, hvor

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved 30 at der fremstilles en forbindelse med formel I, hvor R^ er 2 en alkoxygruppe med 1-4 kulstofatomer og R er hydrogen eller metyl, eller et terapeutisk acceptabelt salt deraf.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at der fremstilles en forbindelse med formlen 35 j-V 0 0 / \ II II H„NCH0-< yC-0-CH-0-C-0CoHc 2\_y iH3 25 DK 159148 B eller et terapeutisk acceptabelt salt deraf, en forbindelse med formlen /......v 0 0

8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at der fremstilles en forbindelse som defineret i et hvilket 20 som helst af kravene 1-7 i form af trans-isomeren deraf.

9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at der fremstilles en forbindelse som defineret i et hvilket som helst af kravene 1-7 i form af hydrokloridet deraf.