JPS58177980A - 新規なベンズイソオキサゾ−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式夏 〔式中ＲＶｉ式 （式中Ｒ１１ｄ低級アルキル、ベンジル、　２−ヒドロ
キシ−エチル、ピリジルまたはフェニル（これは低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロ
メチルによって置換されていてもよい）である）のビイ
ラジン誘導体でおろかまたは式 （式中Ｒ２は水素または低級アルキルでｉｂシ、Ｘは水
素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンオたはト
リフルオロメチルである）を有するビＲリジン誘導体で
ある〕の新規な１−〔３−ルー３−（ル）−フロビル〜
ピイラジンおよびビイリジン、それらの光学対掌体、ま
たはそれらの薬学的に受容しうる酸付加塩に関する。

これら化合物は単独でかまたは不活性な精神病治療性ア
ジュバント、苦痛軽減性アジュバントおよび血圧降下性
アジュバントと組み合せて、精神病治療、苦痛軽減およ
び血圧降下に使用されうる。

式■の好ましい化合物は、Ｒ２が水素である（１−Ｃ５
−（ｂ−フルオロ−１，２−：ンズイソオキサゾールー
３−イル）プロピル）−４−（２−オキソ−１−ペンズ
イきダシリニルＪビイリジン類、さらにＲ１が未置換フ
ェニルであるがまたは低級アルキル、低級アルコキシ、
バロゲンまたはトリフルオロメチルによって置換され九
フェニルである１−Ｃ３−（ｂ−フルオロ−１，２−ホ
ンズインオキサゾールー３−イルンプロピルｊ−４−ピ
はラジンか、特にＲ１が最も好ましくｉ−＜ンゼ／環の
２−位において低級アルコキシで置換されたフェニルで
あるビはラジン類である。

本明細書において使用される「アルキル」なる用語はメ
チル、エチル、１−プロピル、２−プロビル、１−ブチ
ル、１−はブチル、２−ペンチル、３−ヘキシル、４−
ヘプチル等のヨウな何ら不飽和を含まずそして１〜７個
の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素基を
指称する。「アルコキシ」なる用語はメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ブトキシ、１，１−ジメチルエトキシ
、イ／トキシ、３−メチルはメトキシ、２−エチルはメ
トキシ等のようなエーテルｅ１を介して結合しそしてそ
の遊離の原子価結合をエーテル酸素から得ているアルキ
ル基からなる１価の置換基を意味する。「ハロゲン」な
る用語は塩素、弗素、臭素または沃素から會る族の一員
を指す。前掲の基のいずれかに使用される「低級」なる
語Ｆｉ５個までの炭素原子を含有する炭素骨格を有する
基をさす。

対称元素を欠く本発明の化合物は光学対掌体およびその
ラセミ形として存在する。光学対掌体は相当するう＋ミ
形から例えば塩基性アミノ基の存在な脣微とするこれら
化合物と光学的に活性な酸とのジアステレオマー塩の分
割を包含する標準的な光学分割操作によるかまたは光学
活性な前駆物質からの合成によシ調製されうる。

本発明はすべての光学異性体およびそれらのラセミ形態
を包含する。ここに示される化合′吻の式はそのように
描かれる化合物のすべてのあシうる光学異性体を包含す
ることが意図される。

本発明の化合物である式Ｉの新規な化合物は、その合成
が米国特許出願第２５７６９８号（１９ＥＮ年４月２７
日出願）および相当する１−ロツ、−（％許出願第８２
１０３４３２．９号明細書に記載される大証 の３−　（３−クロロプロピル）−６−フルオロ−１す
２−ペンズイソオ中サゾールを、容易に入手しうる代置 （式中Ｒ１ｊＪ低級アルキル、ベンジル、２−ヒドロキ
シエチル、ピリジルまたはフェニル（これは低級アルキ
ル、低級アルコキシ、〕・ロゲンまたはトリフルオロメ
チルによって置換されていてよい）である）のピはラジ
ン、または同じく容易に入手しうる式■ 鳳 （式中Ｒ２は水素または低級アルキルであり、そしてＸ
は水素、ハロメン、低級アルキル、低級アルコキシま九
はトリフルオロメチルであろ）の４−（２−オキソ−１
−ベンズイミダゾリニル）−ピペリジンと縮合させるこ
とによシ調製される。縮合は酸受容体、置換促進剤およ
び適当な溶媒の存在下に・・ライド置をビー！：２ジン
纏ま九はピはリジンＷと処理することによシ好都合に遂
行される。酸受容体の中では、例えば炭酸リチウム、炭
酸ナトリウムおよび炭酸カリウム、および重炭酸リチウ
ム、重炭酸ナトリウムおよび重炭酸カリウムのようなア
ルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属重炭酸塩があげら
れりる。炭酸カリウムおよび重炭酸ナトリウムが好まし
い。置換促進剤の中では、例えば沃化ナトリウム、沃化
カリウム、および臭化ナトリウムおよびＡ化カリウムの
ようなアルカリ金属ハロゲン化物があげられうる。沃化
カリウムが好ましい。適当な溶媒の中では、例えばジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびヘキサ
メチル燐酸アミドのような極性非プロトン性物質があけ
られうる。ジメチルホルムアミドが好ましい、縮合が遂
行される温度は限定的なものではない、しかしながら、
適度な変換速度を確保するために約り０℃〜約１３０℃
の温度で縮合全遂行するのが望ましい。約７０℃〜１１
０℃の範囲の温度が好ましい。

式ｌの化合物は鎮痛剤の標準的検定であるマウスのフェ
ニル−パラ−キノン苦悶検定〔［ｐｒＯＣ０８ｏｏ、１
ｘｐｔ１．Ｂｉｏｌ、Ｍ＠ｄ、　Ｊ第９５巻第７２９員
（１９５７年）参照〕に示される哺乳類の苦痛を軽減す
るそれらの能力のゆえに鎮痛剤として有用である。

第１表に示されるのは動物においてフェニル−７ぞラー
キノンによ如誘起された苦悶の５０−が抑制される皮下
量、すなわちＩ！Ｄ５　Ｑとして表わδれた本発明化合
物のいくつかの鎮痛効果である。

第１表 ルビベ２シフＷ；ｒＲ壇　　　　　　　　　　　　　ｔ
８プロポキシ７　ｘ　／（ｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｅ）
　　　　　　　　　３．９はンタゾシン（ｐｅｎｉａｚ
ｏｃｉｎｅ）　　　　　　　　　　ｔ　３無痛覚生成は
かかる治療を必要とする患者に本発明の化合物が体重１
＃当シ１日ａ１〜５０岬の有効な経口、非経口ま九は静
脈量として投与された場合に達成される。特に有効な量
は体重１紛当シ１日約１０〜２５岬である。しかしなが
ら、いずれの個々の患者にとって４％定の用量は個々の
要求および前記化合物の投与をする人または投与を監督
する人の職業的な判定によシ調整されねばならないこと
は理解されるべきである。さらに、ここに掲げられてい
る薬用ｌは例示の丸めのみであって、これらはいかなる
程度にも本発明を限定するものではないことも理解され
るべきである。

本発明の化合物はまた哺乳類の血圧を低下させうるので
降圧剤としても有効である。

降圧作用はＡ、８ｃｈｗａｒｔｚ氏編ＪＭｅｔｈｏＬｉ
ｊＩｉｎ　Ｐｂ＆ｎｍａｏｌｏｇｙＪ第１巻第１３５頁
（ムｐｐｌｅｔｏｎ−Ｏｓｎｔｕｒｙ−Ｏｒｏｆｔｓ社
１９７１年発行）に記載の間接的尾部叩打法によシ自然
発生的高血圧ラットで測定される。この方法によれば、
供試化合物は４匹のラット群に３日間腹腔的投与される
。血圧の減少を投与筒３臼目に測定する。本発明の化合
物の若干のこの操作における平均動脈血圧減少（ｍｍＨ
ｇ　）として表わされた降圧活性を第１表に表わす。

第■表 血圧の減少はかかる治療を必要としている患者に本発明
の１−（（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル
）−プロピル〕−ビはラジンを体重１＃当シ１日５．０
〜５０１１ｖの有効な経口、非経口または静脈量として
投与する場合に得られる。特に好ましい有効量は体重１
＃鳴り１日約２５岬である。しかしながら、いずれの個
々の患者にとっても、特定の用量はそれぞれの要求およ
び前記化合物を投与する大またはその投与を監督する人
の職業上の判断に従って調整されねばならないことは理
解されるべきである。

さらに、ここに記載される薬用量は例示のためのみであ
って、それらはいかなる程度にも本発明を限定するもの
ではないことも理解されるべきである。

本発明の化合物は哺乳類のアポモルフイ／によシ誘起さ
れたよしのほりを抑制しうるゆえに精神病の治療に有用
である。

抗精神病作用はＰ、Ｐｒｏｔａｉｓ氏他によｐ　［Ｐｓ
ｙ−ｃｈｏｐｈａｒｍａｏｏｌ　ｊ第５０巻第１頁（１
９７６年）に記載されモしてＢ、ＯＯｇｔａ１１氏によ
？）　　「ｌｕｒ、Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｊ第５０巻第６９頁（１９７８
年）に記載された方法と同様の方法によるよしのはルマ
ウス検定において測定される。

被験体たる０Ｋ−１雄マウス（２６〜２７Ｐ）を標準的
な実験室条件下にまとめて収容する。マウスを全網製の
ケージ（４°Ｘ４’Ｘ１０″）中にそれぞＡＫ入れそし
て１時間新しい環境に適応せしめる。次にすべての被験
体に３０分間よじのぼりを起さしめる量である１５１１
Ｆ／＃のアボモルフイ／を皮下注射する。抗精神病作用
を試験すべき化合物を１０１９／＃の遮蔽量でアポモル
フイン挑戦の３０分前に腹腔的注射する。

よしのばシを判定するには、アポモルフインの投与１０
分、２０分および３０分後に下記の尺度で３回読み取シ
が行われる。

マウスのよ閃χシ挙動　　　　　　　　　　　得点肢４
本芝地面（よしのほりなし）　　　　　　　　０肢２本
が壁面（後足で立つ）　　　　　　　　　　　１肢４本
とも壁面（完全なよしのはシ）２アポモルフインの注射
前から一貫してよしのぼシしているマウスは無視されよ
う。

アポモルフインによるよじのぼりが完全に発現すると、
動物はケージの壁面にむしろ運動することなく、比較的
長時間にわたってぶら下っている。これと対照的Ｋ、単
に運動刺激によるよじのぼりは通常数秒間続くのみであ
る。

よしのぼシ得点をそれぞれに合計しく最高得点は６回の
読み取シでマウス１匹当シロ点である）そして対照群（
ビヒクルを腹腔内から、アポモルフイ／を皮下から投与
）の合計得点を１００−と設定する。９５チ信頼限界を
有するＭＤ５０値を線状回帰分析によシ計算する。本発
明の１−（（１，２−イ／ズインオキサゾールー３−イ
ル）−プａビル〕ビイ２ジン類ならびに標準的抗精神病
剤のいくつかのよしのぼシ得点における減少−として表
わされた抗精神病作用を第厘表に示す。

ル）−ピペリジン塩厳塩　　　　　　　α１４　　　　
りＵハａｄリドー＃（ｈａｌｏｐ＠ｒｉｄｏｌ）（標準
物）　　　　　　　　　　　α１１　　５０チオリダジ
；／（ｔＭｏｒｉｄａｇｉｎｓ）（標準物）　　　　　
　　　　　　五５　　５０スルピリド（ｓｕｌｐｉｒｉ
ム）（標準物）　　　　　　４．５　　　　　５０本発
明の化合物の抗精神病作用はＭ、ｓｌ−〇氏の［ｓｏｉ
・ｎｏ・Ｊ篇１１８巻第１５７員（１９５３年）記　　
　　載の方法と同様の方法によるシトマン回避例におい
て哺乳類の条件付ＩＩ回避を阻止する能力によっても示
される。

被験体は雄のリスザル（ｓａｉｍｉｒｉ　５ｏｉｕｒ＠
ｕｓ　）である、これらを訓練に先立って少くとも６週
間動物舎内の個々の収容ケージに収容する。それらが試
験用小室くいない間は、被験体はそれらの収容ケージに
保持され、そζでは水が自由に飲めそして食料は１日２
８１１食べられる。

装置は１本のレバーと照明を備えた試験用ケージ（ＢＲ
Ｊ／ＬＶＪＩＩ）からなる、これは扇風機を備えた、音
を弱化させる小室（ＢＲ８／ＬＶ幻中に囲まれそしてそ
の小室は白色ノイズ聴覚背景音を発するスピーカーを備
えた隔離された室の中にある。

試験用ケージは周波数を変換し九シ田ツク源に結合した
鋼製棒の鉄格子床を有する（ＯｏｕｌｂｏｕｒｎＩｎｓ
ｔｒｕｍ・ｎｔｓ社製品）。照明、ショック源および応
答レバーはＢＲＢ／ＬＹＫ電気機タイマーおよび制御装
置によシ操作される。感応およびショックの記録はクー
ルボー／プリントアウト・カウンターおよびガープラン
ズ（Ｇ・ｒｂｒａｎｄｓ）累積記鍮計上に記録される。

サルは反復したレバー押し応答によシ信号のないショッ
クを回避するよう訓練される。ショック（ｔＯｊリアン
ベア、α５秒間）Ｖｉ何の応答も行われない場合は２０
秒毎に鉄格子床に与えられる（ショックとショックとの
間隔は２０秒、８Ｂ−２０’）　１１　レバー押しく感
応）は接近してくるショックを２０秒間遅らせる（応答
とショックとの間隔は２０秒、Ｒト２０″）、応答はシ
ョックを遅延させる丸め９積することはない。

ショックは最後の応答の２０秒ＩＫ与えられる。

１５分毎に、受けたショックの総数と行われた応答の総
数を累積しそして基本データを構成する。動物が安定し
九応答速度を維持しそして試験期間４時間につき５０回
以上のショックを受けなくなるまで動物を訓練する。こ
の行動基準に達し走読、実験化合物を投与しそしてこの
学習された回避挙動の行動に及ぼすそれらの影響を評価
する。

各動物の行動に及ばず薬物の影響を先の無薬物期間中に
発生した行動データと比較する。それによシ各動物がそ
れ自体の対照として役立てられる。特定の時間間隔の間
の行動、応答およびショックが価値評価に使用される。

応答は総数としておよび対照応答の−として報告される
。

ショックは総数としておよび対照の−としての回避され
たショックとして報告される。この後者の測定は、もし
何ら応答が行われない場合にあシうるショックの総数か
ら受けたショックの数を差し引くことによシ算定される
。例えば、１５分間の間に、合計４５回のショックが可
能であシそして対照期間中に１回そして薬物で処理され
た場合に２３回ショックを受けた場合、対照においては
（４５−１）／４５Ｘ１００＝９８４８ＨＡでありそし
て薬物を用いて（４ｓ−２３）／４５Ｘ１００　＝４９
％そシテ対照（７）％、！：しテ４９／９８Ｘ１０Ｏ−
５０１８ＨＡである。サルはすべての良好な行為者であ
りそして受けるショックに及ぼす薬物の影響がショック
の変化優として表わされ九場合は無薬物条件中に少しし
かショックを受けないのであるから、報告された結果は
実際の効果とは不釣合であろう、上記の例はショックの
２２００チ増として表わされよう（（２３−１）／ＩＸ
１００＝２２００１）。

実験化合物は試験の直前ｘｔｏｃｃ／体重却の容量で経
口挿管法によシ投与される。化合物は水中に溶解される
かまたは溶液１０Ｃｅ当シツイーン８０を１滴添加して
懸濁させる。

実験化合物の最初のスクリーニングにおいて、結果は４
時間の試験期間中の総効果によって報告される。しかし
ながら、ＩＤ５Ｑは代表的なピーク活性時間中に算定さ
れうる。

本発明の代表的な２化合物および標準物２種類のｌＤｇ
Ｑ値として表わされた抗精神病作用を第１表に示す。

第Ｎ表 ハロはリドール（標準物）　　　　　　　　　ｔ２１　
　　　　１２７チオリダジン（標準物）　　　　　　　
　　　２．６　　　　　　３．５本発明の式夏を有する
１　−（（１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル
）プロピル〕−ピはラシ／の抗精神病作用は、Ｊ、Ｌｉ
ｓｂｍａｎおよびＲ０Ｎｅａｌｓ両氏の「Ｐｇｙｃｈｏ
ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙＪ第６８巻第２５頁（１９８
０年）記載の方法と同様の方法によシ哺乳類に望ましか
らぬ錐体外路系副作用（錐体外路系症候群）を引き起す
傾向が予想外に減少する結果として高められる。

成熟した雄のリスザル（８ａｉｍｉｒｉ　５ｃｉｕｒ＠
ｎｓ）を個個の収容ケージに収容しそして１日２回食料
が与えられそれらが試験室にいない間は「自由」に水が
飲める。

試験に供されるサルには、それらが薬物を投与されるに
当シ這動障害反応を反復して示すまで八口ハリドールを
週１回経口で与えられた。

この時点で、サルを試験群に包含しそしてそれらが同様
の型の運動機能障害を引き出されるかどうかみるために
数種の標準的薬物および実験化合物を経口投与した。

試験日には、試験直前にｔＯｃｅ／＃体重の容量で薬物
を経口挿管法によシ投与する。化合物は蒸留水中に溶解
するかま九は溶液１０ｅｅ当シ１滴のライ−７８０を添
加して懸濁させる。

投薬後、サルを隔離された室の観察用小室中に置く。投
薬２．４および６時間後に２人の経験豊富な調査者が運
動障害症候群に関してサルを観察する。彼らは以下の特
定の運動障害症候群に関して採点する。

ｔ　旋回−サルがケージの床を素早く旋回する場合。− ２，１アヒル歩き」−サルが腕をまけそして自分の脇に
びったシつけて定着し九位置で歩く。

３、　手足の伸張−伸張運動と同様であるがそれよシ長
時間１本またはそれ以上の手足を異常に長時間伸ばす。

４、　押し一サルが、しばしば旋回の終ＤＫ自分の頭ま
たは身体でケージの壁を押す。

５、　身悶え−しばしば押しと結合してゆつくシした全
身の身悶え運動。

６　口の運動障害−咀噛、嗜みつき、および異常な舌の
突出し。

通常、サルは試験期間中に１種類以上の型の運動障害を
示すが、観察期間中にいずれか１種類の運動障害のみが
注目される場合は、そのサルには全体的にみてプラスの
ＩＩＰ８得点−が４見られる。以下の採点指針が症候の
程度を数量化するのに使用される。

サルのｍｐｇ試験（運動障害）採点指針旋　　回ニ−５
回またはそれ以上の周回の発生１回（３０秒以下） −１回の発生が３０秒以上１分半 以下のもの２〜４回 Ｖ■−各回３０秒以上のもの５回また はそれ以上または１分半以上の もの１回 アヒル歩きニ−５秒以下の４の１回 一各回５秒〜１分半持続するもの ２〜４回 Ｖ−発生５回または１分半以上持続 するものの発生１回 手足の伸張ニ−１０秒以下のもの１〜２回−１０秒〜２
分間持続するもの６〜５回Ｖ−６回またはそれ以上の発
生ある いは２分間以上持続するもの１ 回 ｍ／８１Ｌ：　Ｖ−各回５秒以下のもの１〜２”回シ−
各回５秒〜３０秒持続するもの３ 〜５回 ＼７・シー発生６回または３０秒以上持続するもの１回 本発明の代表的な１−　［（１，２−ベンズイソオキサ
ゾール−５−イル）プロピルコピペラジンおよび１ｍ類
の標準物の錐体外路系症候群を第Ｖ表に示す。

第ｖ表 １０．０　　　　６６ ｔｏ　　　　　１００ チオリダジン　　　　　　　　　＆５帝　　　１００７
．０　　　　１００ （注）・ＫＤ５Ｑ値はリスザルのシトマン回避値である
。

抗精神病作用は本発明の化合物がかかる治療を必要とす
る患者に１日当りα０１〜５０キ／体重紳の有効な経口
、非経口ま九は静脈量で投与される場合に得られる。、
特に好ましい有効策は１日約１〜約５岬／体重押である
。しかしながら、どの個々の患者についても、特定の用
量は個々の簀求および前記化合物を投与する入またはそ
の投与を監督する人の職業上の判断によりｘ整されるべ
きであることは理解されるべきである。さらに、ここに
掲げられている薬用量は例示のためのみであって、これ
らはいかなる８度にも本発明を限定するものでないこと
は理解されるべきである。

本発明の化合物の有効１ｉｈｓ々の方法のいずれか１種
、例えばカプセルまたは錠剤中にて経口で、滅菌溶液ま
たは懸濁液の形態で非経口的に、そしである場合には滅
菌溶液の形態で静脈から患者に投与されうる。遊離塩基
最終生成物Ｖｉ十れら自体有効であるが、安定性、結晶
化の便宜、溶解度の増大等の目的でそれらの薬学的に受
容しうる付加塩の形態で製剤化されそして投与されうる
。

薬学的に受容しうる好ましい付加塩には、鉱酸例えば塩
酸、硫酸、硝酸等との塩、−塩基性カルボン酸例えば酢
酸、ゾロピオン酸等との塩、二塩基性カルボン酸例えば
マレイン酸、７マル酸、蓚酸等との壇、および三塩基性
カルボン酸例えばカルボキシコハク酸、クエン酸等との
塩が包含される。

本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈剤または可食
用担体と共に経口投与されつる。これらはゼラチンカプ
セル中に封入されるかまた。

は錠剤に圧縮されうる。治療上の経口投与のためには、
前記化合物は付形剤と混合されそし、て錠剤、トローチ
、カプセル、エリキシール、懸濁液、シロラフ、ウェフ
ァ−、チューインガム等の形態で使用されつる。これら
製剤は少くとも０．５９ｇの活性化合物を含有していな
ければならないか、個々の形態の如何によシ変動してよ
く、そして好都合にはその単位の４〜約７５重ｉ％であ
シうる。かかる組成物中における本発明の化合物の＠は
適当な薬用量が得られる程度である。本発明による好ま
しい組成物および製剤は経口投薬学位形が１．０〜３０
０■の活性化合物を含有するように調製される。

錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等はまた以下の成分を
も含有しうる。微晶状セルロース、トラガカントゴムま
たはセラチンのような結合剤、殿粉または乳糖のような
付形剤、アルギニン酸、コーンスターチ等のような崩壊
剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、コロイ
ド状、二散化珪素のような滑沢剤、スクロースまたはサ
ッカリンのような甘味剤またははノぞ−ミント、サリチ
ル酸メチルのような芳香剤、あるいｄオレンジ香味が添
加されつる。投薬単位形態がカプセルである場合、これ
は上記した種類の物質に加え、脂肪油のような液体担体
を含有しうる。他の投薬単位形態は投薬単位の物理的形
態を修正する他の種々の物質を例えばコーティングとし
て含有しうる。従って錠剤または丸剤は糖、セラック、
または他の腸溶剤で被覆されうる。シロップは活性化合
物に加え、甘味剤としてのスクロースおよびある種の防
腐剤、染料および着色剤および香料を含有しつる。これ
ら種々の組成物を調製するのに使用される物質は薬学的
に純粋でかつ使用される量において無毒であらねばなら
ない。

非経口的な治療上の投与のためには、本発明の活性化合
物は溶液または懸濁液中に混入されうる。これら製剤は
少くとも［１１％Ｑ前記化合物を含有していなければな
らないが、その重量の０．５〜約５０％の間を変動しう
る。かかる組成物中における活性化合物の量は適尚な薬
用量が得られる程度である０本発明による好ましい組成
物および製剤は非経口投薬単位が０．５〜１００１１ｖ
の活性化合物を含有するように調製される。

溶液または懸濁液に＃′ｉまた以下の成分も包含される
。注射用水、食塩溶液、不揮発油、ポリエチレングリ；
−ル類、グリセリン、プロピレングリコールまたはその
他の合成溶媒のような滅菌希釈剤、ベンジルアルコール
またはメチルノでラインのような抗菌剤、アスコルビン
酸また０重亜硫酸ナトリウムのような酸化防止剤、エチ
レンジアゼン四酢酸のような午レート形成剤、酢酸塩、
クエン酸塩または燐酸塩のような緩衝液および塩化ナト
リウムまたはデキストロースのような張Ｗｌｖ４整剤。

非経口用製剤はアンプル、使い捨て注射器またはガラス
を九はプラスチック製のバイアル瓶中に封入されうる。

本発明化合物には例の他に下記化合物が包含される。

（１−（３−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキ
サゾール−３−イル）プロピル〕−４−（３−メチル−
２−オキソ−１−ベンズイミダゾリニル））−ビはリジ
ン、 （１−（３−（６−フルオロ−１，２−ベンズインオキ
サゾール−３−イル）−プロピル〕−４−（５−クロロ
−２−オキソ−１−ベンズイミダゾリニル））−ビイリ
ジン、 （１−（３−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキ
サゾール−３−イル）−プロピル〕−４−（６−メドΦ
シー２−オキソ−１−ペンズイきダシリニル））−ビは
リジン、 （１〜（３−（６−フルオロ−１，２−ベンズインオキ
サゾール−３−イル）−プロピル〕−４−（６−クロロ
−２−オキソ−１−ベンズイミダゾリニル））−ビイリ
ジン、 （１−（３−（６−フルオロ−１，２−ベンズインオキ
サゾール−３−イル）−プロピル〕−４−（２−オキソ
−５−トリフルオロメチル−１−ベンズイミダゾリニル
））−ビはリジン、（１−（３−（６−フルオロ−１，
２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−プロピル〕
−４−（５−クロロ−３−メチル−２−オキソ−１−ベ
ンズイミダゾリニル））−ビはリジ／、および （１−（３−（６−フルオＣ７−１．２−ペンズインオ
キツン゛−ルー３−イル）−プロピル〕−４−（６−ク
ロロ−３−メチル−２−オキソ−１−ベンズイミダゾリ
ニル））−ビ堅リジン。

以下の例は例示の丸めのみであって本発明を限定するも
のと解釈されるべきではない。

告　　１ ｌ−（５−（６−フルオロ−１，２−ベンズインオキサ
ゾール−３−イル）−プロピル）−４−（２−メトキシ
フェニル）−ビイｙジンジ塩酸塩 乾燥ジメチルホルムアミド３０ｓｄ中に４−（２−メト
キシフェニルピペラジン）２．９Ｆ、３−（３−クロロ
プロピル）−６−フルオロ−１，２〜ペンズイソオキナ
ゾール５．４ｊｌ、重炭酸ナトリウムａｏｐ＞よび沃化
カリウムの結晶数個を加え丸。この混合物を攪拌下に１
００１：　Ｋ　２時間加熱した。この混合物を炉遇しそ
してν液を蒸発させて油状物を得た。この油状物を水１
００ｍと５分間攪拌し、そしてエーテルで抽出した。

エーテル抽出液を水（２回）および飽和塩化ナトリウム
溶液で洗い、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥し九、
濾過した後、溶媒を蒸発させて油状物を得九。この油状
物をエーテル中に溶解させ、そしてエーテル性塩化水素
と処理して塩を得た。塩を酢酸エチル／メタノール／エ
ーテルから再結晶して生成物２．８ｐ（４２％）を得た
。

融点２０８〜２１０℃（分解）。

元素分析値（０２１Ｈｚ４７Ｎ３０・２ａｏｌとして）
０％　　　Ｈ％　　Ｎ％ 計算値：５７．０２　５．９３　９．５０実側値：５７
．１１　６．０５　９．３３例　　２ ｌ−（３−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサ
ゾール−３−イル）−−Ｉ＋”ロビル〕−４−フェニル
ーピペラジ／蓚酸塩 乾燥ジメチルホルムアミド３５ｄ中に４−７エ二ルピＲ
ラジン１６ｐ、３−（３−クロロプロピル）−６−フル
オロ−１，２−〈ンズイノオキサゾール２．ｉｐ、重炭
酸ナトリウムａｏｐ１シよび沃化カリウムの結晶数個を
加えた。この混合物を攪拌下に１００℃に３時間加熱し
た。この混合物を濾過しそしてＰ液を蒸発させて油状物
を得た。この油状物を水１００ｄと５分間攪拌しそして
次にエーテルで抽出し九。エーテル抽出液を水（２回）
シよび飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、そして無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。濾過し死後、この溶液をエー
テル性蓚酸と処理することＫよプ生成物４．ｏｐ（７ｏ
％）に変換した。酢酸エチル／メタノール／エーテルか
ら２Ｄｏ再結晶して分析用試料を得た。融点１８８〜１
９０℃（分解）。

元素分析値（Ｃ２ｏＨ２２ＦＮｓＯ・（ＣＯ＋Ｈ）２と
して）０％　　　　Ｈ％　　　Ｍ％ 計算値：６１．５５　５．６３　　９．７９與測値：　
６１．１４　５．５２　　９．８５例　　３ ｌ−（３−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサ
ゾール−３−イル）−プロピル〕−４−（４−フルオロ
フェニル）−ビイラジン蓚酸塩ジメチルホルムアミド７
ｏ−中の３−（３−クロロプロピル）−６−フルオロ−
１，２−ベンズイソオキサゾール５．Ｏｊｌ、１−（４
−フルオロフェニル）−ピペラジン４．　Ｏｐ　、炭酸
カリウム１０ノおよび沃化カリウムの結晶数個からなる
混合物を８０℃で４時間半攪拌した。この混合物を冷却
し、濾過しそして濃縮して油状物となし、これを水と攪
拌しそして酢酸エチル−エーテルを用いて抽出した。有
機抽出液を水（２回）および飽和塩化ナトリウム溶液で
洗い、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この混
合物を濾過しそして濃縮した。残留物をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル、テトラヒドロ７ラン）によシ
精製して油状物を得た。この油状物を蓚酸と処理するこ
とによシ生成物４．５ｐ　（４５％）に変換した。酢酸
エチル／メタノールから２回再結晶して分析用試料を得
た。融点１８６〜１８７℃（分解）。

元素分析値（０２ａＨ２１Ｆ２ＮｓＯ（ＯＯｚｌｌ）２
として）Ｃチ　　　ａｄ　　　ａｄ 計算値：　５９．０５　５．１８　９．３９実測値：５
ａ８３　５，１５　９．３７例　　４ ４−（２−クロロフェニル）−１−（３−（６−フルオ
ロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−プ
ロピル〕−ビー！：２ジン塩酸塩ジメチルホルムアミド
４０ｄ中に１−（２−クロロフェニル）−ピペラジン壇
酸塩水和物５．ＯＦ、３−（３−クロロプロピル）−６
−フルオロ−１，２−ベンズインオキサゾール／ｈ４ｐ
、粉砕炭酸カリウム１０Ｐおよび沃化カリウム（１０１
ｔを加え、そしてこの混合物を９０℃で２時間攪拌し九
、この混合物を冷却し、い遇しそしてＰ液を蒸発させて
油状物を得た。この油状物を水１００１ＩＪと５分間攪
拌しそして次にエーテルで抽出した。エーテル抽出液を
水（２回）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、そし
て無水硫酸マグネシウムで乾燥した。Ｆ通抜、この溶液
をエーテル性塩化水素を用いて酸性化してｐＨ１となし
、そして沈殿を集めそして乾燥して生成物５．７Ｆ　（
７０チ）を得た。融点１９５℃（分解）。

酢酸エチル／メタノール（５：１）から２回再結晶して
分析用試料を得た。融点２２８℃（分解）。

元素分析値（ｃ２ｏＨ２，ａｊＦＮｇｏ−ＨＯ）として
）ａｓ　　　　ｍ％　　　　Ｎ％　　　　ｃｐｓ計算値
：　５ａ５４　５．４１　　１　［Ｌ２４　１７．２８
実測値：　５ａ５８　５．３７　１［１１３１７，０４
例　　５ ｌ−（３−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサ
ゾール−３−イル）−プロピル）−４−（３−トリフル
オロメチルフェニル）−ピペラジン塩酸塩 ジメチルホルムアミド８０ｄ中の３−　（３−クロロプ
ロピル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾ
ール６．５Ｆ、Ｎ−（α、α、（＊−）リフルオロ−ｍ
−）リル）−ビはラジ１５．８ｐ。

炭酸カリウム７、Ｏｐおよび沃化カリウムの結晶数個か
らなる混合物を７０〜７５℃で７時間攪拌し九、この反
応混合物を冷却し、濾過しそして濃縮して油状物を得、
これを水と攪拌しそしてエーテル／酢酸エチルを用いて
抽出した。有機抽出液を水（２回）および飽和塩化ナト
リウム溶液で洗い、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥
し九。この混合物をｐ遇しそして濃縮して油状物となし
、これをエーテル性塩化水素と処理することによシ塩に
変換した。塩を酢酸エチル／メタノールから再結晶して
生成物０（３５％）を得た。融点２０８〜２０９℃。

元素分析値（０ｘ１Ｈ２１’ｌｔｓＭｓＯ引ＯＩとして
）Ｃ優　　　Ｈチ　　Ｈ％ 計算値：　５４８２　５．００　　？、４７実測値！５
Ｌ６３　４９８　９．４０ 例　　６ ｌ−（３−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサ
ゾール−３−イル）−プロピル〕−４−（２−メチルフ
ェニル）−ビはラジン蓚酸塩ジメチルホルムアミド４０
ｄ中に４−（２−メチルフェニル）−ピはラジンジ塩酸
塩ｓ、ｏｐ。

３−　（３−クロロプロピル）−６−フルオロ−１，２
−ベンズイソオキサゾール６．４Ｆ、粉砕炭酸カリウム
１　［１０ｊｌｌ　＄ｉ−よび沃化カリウムα０１ｐを
加えた。この混合物を９０℃で２時間攪拌し、冷却し、
濾過しそして次に蒸発させて油状物を得々。この油状物
を水１００−と１０分間攪拌しそしてエーテルで抽出し
九。エーテル抽出液を水（２回）および飽和塩化す）　
ＩＪウム溶液で洗゛　　いそして無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。濾過後、エーテル性蓚酸を加えそして生じ
た沈殿を集めそして乾燥して生成物２．４７（２７％）
を得た。酢酸エチル／メタノール／エーテルカラ２回再
結晶して分析用試料を得た。融点１７７〜１７９℃。

元素分析値（Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ３０（００２Ｈ）２とし
て）Ｃチ　　　　Ｈチ　　　Ｎ慢 計算値：　６２．２９　５．９１　　９．４８実測値：
　６２．０３　５．９１　　９．３６例　　７ ｌ−Ｃ５−（ｂ−フルオロ−１，２−ペンズイソオキザ
ゾールー３−イル）−フロビル）−４−（３−メトキシ
フェニル）−ピペラジン蓚酸塩ジメチルホルムアミド４
０ｗＪ中ＪＣ４−（３−メトキシフェニル）ビイ２２フ
２ ３−（３−クロロプロピル）−６−フルオロ−１、゛２
ーベンズインオキサゾール６４ｐ，粉砕炭酸カリウム１
［ｌＯＰおよび沃化カリウムαｏ１Ｐを加えた．この混
合物を９０℃で２時間攪拌し、冷却し、ｐ遇しそして蒸
発させて油状物を得な。

この油状物を水１００ｄと１０分間攪拌し、そしてエー
テルで抽出し念。このエーテル抽出液を水（２回）およ
び飽和塩化す）１７ウム溶液で洗いそして無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し念。濾過しｆｃ後後エーテル蓚酸を加
えそして生じた沈殿を集めそして乾燥して生成物３．８
Ｆ（４１チ）を得り．酢酸エチル／メタノール／ニーｆ
ル（１０：１：５）から２回再結晶して分析用試料を得
た。

融点１６８℃（分解）。

元素分析値（　Ｃ２１Ｈ２４ＦＮｇＯＣ２１Ｈ２４ＦＮ
とシテ）０％　　　）Ｉｓ　　　　Ｎ％ 一うー―■ーーー，＋雫ーー鴫ーーー。

計算値：６α１２　　５．７０　　９．１５実測ｆｆｉ
　！　６１１０１　　　５．７１　　　９．０６例　　
８ ｌ−（３−（６−フルオロ−１．２−ベンズイソオキサ
ゾール−３−イル）−フロビル）−４−（４〜メトキシ
フエニル）−ビはラジｙｇｍ塩ジメチルホルムアミド４
　ＣＪｘｌｄｐニ３−　（　３　−クロロプロピル）−
６−フルオロ−１．２　−ヘンズイノオ＋？ｌ−ル４．
５ｐ，４＝（４−メトキシフェニル）−ビＲラジンジ塩
酸塩４．　０　ｐ　、粉砕炭酸カリウム１α０りおよび
沃化カリウムαｏ１ｔを加えた。この混合物を９００で
２時間攪拌し、冷却し、Ｐ遇しそしてｒ液を蒸発させて
油状物を得た。仁の油状物を水１ｏｏｌＩＩＩ＃と攪拌
しそ【７てエーテルで抽出した。エーテル抽出液を水（
２回）および飽和塩化ナト１７ウム溶液で洗い、そして
無水硫酸マグネシウムで乾燥し九。い通読、エーテル性
蓚酸を加えた。沈殿を集めそして乾燥して生成物５．０
Ｆ（４４％）を得た。酢酸エチル／メタノール／エーテ
ル（　１０：１　：５　）がら２回再結晶して分析用試
料を得た．融点１８８〜１８９℃（分解）。

元素分析値（　０２ｔＨｓ４７Ｎｇ０２・（００２１１
）２として）０チ　　、）１％　　　Ｍ５％ 計算値：６０１２　　５．７０　　９．１５実測筐：　
５９．９７　　５，７６　　９．０８例　　９ １−　［３−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキ
サゾール−６−イル’）−−１０ビル〕−４−（２−ヒ
ドロキシエチル）−ビぼラジンジ塩酸塩 ジメチルホルムアミド５０ｐｊ中に４−（２−ヒドロキ
ジエチル）−ピイラ’／’　／　２．６　ｐｓ　３−（
３−クロロプロピル）−６−フルオロ−ベンズイソオキ
サゾール４４ｐ、粉砕し重炭酸カリウムｉｏ、ｏｐ＄−
よび沃化カリウムｒＬ０１Ｐを加えた。

この混合物を９０℃で５時間攪拌し、冷却し、２遍しそ
して蒸発させて油状物を得た。この油状物を水１００４
と１０分間攪拌し、そしてエーテルで抽出した。エーテ
ル抽出液を水（２回）および飽和塩化ナトリウム溶液で
洗い、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥し九。−過後
、エーテル性塩化水素を添加し、そして沈殿を集めそし
て乾燥して生成物４．３Ｆ（５７％）を得走、酢酸エチ
ル／メタノールから２回再結晶して分析用試料を得た。

融点２２８℃（分解）。

元１に分析値（０１４Ｈ７２ｆｆ５０２・２Ｈ０４とし
て）０９１　　　Ｎ％　　　　Ｎ％ 計算−二５０５３　４３６　　１１．０５実測値：５α
３５　４４４　　１α８６例　　１０ １−（３−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサ
ゾールー３−イル）−プロピル）−４−（２−ピリジル
）−ピイラジンジ塩酸塩乾燥ジメチルホルムアミド３０
ｓｇＪ中に１−（２−ピリジル）−ピはラジン２．４５
ｐ、　３−　（３−りａロプロピル）−６−フルオロ−
１，２−ベンズイソオキサゾール３．４　ｐ　、重炭酸
ナトリウムＦ３．Ｏｐおよび沃化カリウムの結晶数個を
加えた。

この混合物を１００’Ｃで１時間半攪拌し、Ｆ遇しそし
てＰ液を蒸発させて油状物を得た。この油状物を水１０
０−と５分間攪拌しモしてエーテルで抽出した。エーテ
ル抽出物を水（２回）および飽和塩化ナトリウムで洗い
そして無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ｐ通抜、溶媒
を蒸発させて油状物を得、これをエーテル中に溶解させ
、そしてエーテル性塩化水素と処理することにょシ塩に
変換した。この塩を酢酸エチル／メタノール／エーテル
から再結晶して生成物３．Ｏｐ（４８ｍ＞を得た。酢酸
エチル／メタノール／エーテルから２回再結晶して分析
用試料を得友。融点２！１５〜２４０℃（分解）６ 元素分析値（０１？Ｈ２１ＦＮ４０・２ＨＯ１として）
０９１Ｈ％　　　　Ｉｌｇ 計算値：５５．２１　　５．６０　　１五５６実測値：
５５．５６　５．５５　１五８２例　　１１ １−（３−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキナ
シ−ルー６−イル）−プロピル〕−４−メチルーピはラ
ジンジ塩酸塩 乾燥ジメチルホルムアミド３０＃ｉ中に４−メチルビ４
ラジ、／２．Ｏｐ、３−１−クロロプロピル）−６−フ
ルオロ−１，２−（ンズイソオキサゾール４２ｐ１重炭
酸ナトリウムａＯＰおよび沃化カリウムの結晶数個を加
えた。１００℃で１時間半攪拌後、この混合物を一過し
た。Ｖ液を蒸発させて油状物を得九。この油状物を水１
００−と５分間攪拌しそしてエーテルで抽出した。エー
テル溶液を水（２回）および飽和塩化ナトリウム溶液で
洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥しセして濾過した。

ｐ液を蒸発させて油状物を得、これをエーテル中に溶解
しそしてエーテル性塩化水素と処理することによシ塩に
変換した。酢酸エチル／メタノール／エーテルから再結
晶して生成物＆２　ｐ　（４６％）を得た。融点２４０
℃（分Ｓ＞酢酸エチル／メタノール／エーテルから再結
晶して分析用試料を得た。融点２４５℃（分解）。

元素分析値（ａ１５Ｈ２（Ｆｘｇｏ−２ＨＯ１として）
０％　　　Ｈ％　　　Ｎチ 計算値：　５１．４３　６．３３　　１２．００実測値
：５ｔ２６　６．３８　　１１８２例　　１２ １−［３−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサ
ゾール−３−イル）−プロピルクー４−ｎうプロピルビ
被ラジンジ塩酸塩 ジメチルホルムアミド８〇−中の３−（３−クロロプロ
ピル）−６−フルオロ−１，２−ペンズイノオキテゾ〜
ルａｌｐ、１−ｎ−プロビルビペ→ジンジ臭化水素酸塩
１０Ｆ、炭酸カリウム１５Ｆおよび沃化カリウムの結晶
数個からなる混合物を７０℃で３時間攪拌した。反応混
合物を冷却し、Ｆ４しそして磯縮して油状物となし、こ
れを水と攪拌しそしてエーテルで抽出した。有機抽出液
を水（２回）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無
水硫酸マグネシウムで乾燥しそして戸通した。涙液をエ
ーテル性塩化水素と処理して生成物１０ｐ（７７ｓ）を
得た。融点２５０℃（分解′）。酢酸エチル／メタノー
ル／エーテルから再結晶することによシ分析用試料が得
られ、これは融点２６２℃（分解）であった。

元素分析値（０１７１！ｚ４ＦＭｇｏ・２ＨＣ）として
）Ｃチ　　　′Ｈ％　　　Ｎ− 計算値：　５３．９７　６．９３　１　ｔｌ　１実測値
？　５４２８　６．９０　１ｔ２４例　　１３ １−（３−（６−フルオＣ７−１．２−ベンズイソオキ
サゾール−３−イル）−プロピル〕〜４−ｎ−プチルー
ビはラジ／ジ塩酵塩 ジメチルホルムアミド８０＃ｌｌ中の３−　（５−クロ
ロプロピル）−６−フルオロ−１，２−ベンズインオキ
サ／−ル１２ｐ、１−ｎ−プチルビベラジンジ塩酸塩１
０Ｐ、炭酸カリウム２１ｊｌおよび沃化カリウムの結晶
数個からなる混合物を７０℃で３時間攪拌し、冷却し、
濾過しそ【７て濃縮して油状物と表す。この油状物を水
と攪拌しそしてエーテルで抽出した。エーテル抽出液を
水および飽和塩化す）　ＩＪウム溶液で洗い、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過しそして濃縮した。残留物
をエーテル性塩化水素と処理することによシ塩に変換し
た。酢酸エチル／メタノールから再結晶して生成物３，
２ｐ（１１）を−得た。融点２６０℃（分解）。

元素分析値（０１ｓＨ２６ＦＮｓ０・２５１０１として
）０４　　　　　Ｅ％　　　　　Ｎチ 計算値：５５．１０　７．１９　１α７１実測値：５５
．２０　７．０２　１α７９例　　１４ １−（５−（６−フルオロ−１，２−インズインオキザ
ゾールー３−イル）−フロビル）−４−ペンジルーピベ
２ジンジ塩酸塩 ジメチルホルムアミＦ’８０−中の３−（３−クロロプ
ロピル）−６−フルオロ−１，２−バンズインオキサゾ
ール１３ｐ、１−ベンジルピペラジ７１０Ｆ、　巌酸カ
リウム１０Ｐおよび沃化カリウムの結晶数個からなる混
合物を周囲ｉ！変で４時間そして次に５０℃で１時間攪
拌した。

この反応混合物を冷却し１、−過しそして濃縮して油状
物となし、これを水と攪拌しそしてエーテルと抽出し九
、有機抽出物を水（２回）および飽和塩化ナトリウム溶
液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそし
て濃縮した。

残貿物をエーテル性塩化水素と処理することＫよシ生成
物１３ｐ（５４チ）に変換した。融点２５５〜２４０℃
。分析用試料は酢酸エステル／メタノールからの再結晶
によシ得られた。

元素分析値（Ｃ２ＪＨ２４’ＰＮ５０−２ＨＣ１として
）０−　　　Ｈチ　　ＮＩｓ 計算値：５９．１６　６．１５　　９．８６実測値：５
＆９０　　＜Ｌ１２　９．８０例　　１５ （１−（３−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキ
サゾール−３−イル）−プロピル〕−４−（２−オキソ
−１−ペンス゛イミダゾリニル））ビイリジン塩酸塩 乾燥ジメチルホルムアンド２５＊中に４−（２−オキ：
ノー１−べ／ズイミダゾリニル）−ビイリジン２．６７
．３−（３−クロロプロピル）−２，７８ｐ、重炭酸ナ
トリウムａｏｐ＄Ｐよび沃化カリウムの結晶を加え九、
１００℃で１時間攪拌後、この混合物を冷却し、−過し
、そしてジメチルホルムアミド溶液を蒸発させて油状物
となす。

この油状物を水１００ｄと５分間攪拌しそしてエーテル
／酢酸エチルで抽出しな、有機相を水（２回）および飽
和塩化ナトリクム溶液で洗いそして無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し友。炉逼侵、溶媒を蒸発させて油状物を得、
これをエーテル中に溶解させ、そしてエーテル性塩化水
素と処理することによシ塩に変換した。酢酸エチル／メ
タノール（５１）から再結晶して生成物２．７ｐ（５２
％）を得た。融点２５５〜２５７℃。

元素分析値（ｏ２２ａＢｙｘ４ｏ、・ｎｏ）として）０
％　　　　Ｈｐ　　　　Ｎ％ 計算値：　６ｔ３２　５．６１　　１３．００実測値：
　６ｔ１４　５．６８　１Ｚ８８／／（Ｃ０７Ｄ　４１
３／１４　　　　　　　　　　　　　　−２１１１００
　　　　　　　　　　　　７１３８−４Ｃ２３５１００
７１３３−４Ｃ ２６１１００）　　　　　　　　　　　　７３０６−４
Ｃ（Ｃ０７Ｄ　４１３／１２　　　　　　　　　　　　
　　−２１３１００　　　　　　　　　　　　７１３８
−４　Ｃ２６１１００）　　　　　　　　　　　　７３
０６−４Ｃ優先権主張　０１９８２年４月９日■米国（
ＵＳ）■３６６２４８ ０発　明　者　ジョセフ・トーマス・フレインアメリカ
合衆国ニューシャーシ ー州（０８８０７）ブリッジウォータ ー・ピー・オー・ボックス６５７６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式Ｉ 〔式中ＲＩｆＪ式 （式中Ｒ１は低級アルキル、ベンジル、２−ヒドロキシ
   −エチル、ピリジルま九はフェニル（これは低級アルキ
   ル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチ
   ルによって置換されていてもよい）であるンを有するピ
   イラジノ基であるかまたは式 （芥中Ｒ２は水素または低級アルキルであシ、Ｘは水素
   、低級アルキル、低級アル；キシ、ハロゲンま九はトリ
   フルオロメチルである）を有するピー＜リジノ基である
   〕を有する化合物、それらの光学対掌体ま九はそれらの
   薬学的に受容しうる酸付加塩。 ２）　　Ｒが式 （式中Ｒ１は未置換フェニルであるかまたは低級アルキ
   ル、低級アルコキシ、ハロゲンあるいはトリフルオロメ
   チルによって置換されたフェニルである）を有する基で
   あることからなる前記特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ３）Ｒ１が低級アルコキシＬ！換フェニルでアルコとか
   らなる前記藉許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４）Ｒ１がメトキシ置換フェニルであることからなる前
   記特許請求の範囲第３項記載の化合′＃ＩＪ、。 ５）　　Ｒが式 （式中Ｒ２は水素ま走は低級アルキルであシ、ＸＦ′ｉ
   水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたは
   トリフルオロメチルである）を有する基であることから
   なる前記特許請求の範囲第１項記載の化合°吻。 ６）Ｒ２が水素であることから７）る前記特許請求の範
   囲第５項記載の化合物。 ７）式ｌ 〔式中Ｒは式 ｒム −Ｎ、Ｊｌ−１１ （式中Ｒ１は低級アルキル、ベンジル、２−ヒドロキシ
   エチル、ピリジルｔ７’ｈはフェニル（これは低級アル
   キル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメ
   チルによって置換されていてもよい）である）を有する
   ビＩラジノ基であるかまたは式 （式中Ｒ２は水素または低級アルキルであり、Ｘは水素
   、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンま７ｔＦｉ
   ）リフルオロメチルである）を有するピペリジノ基であ
   る〕を有する化合物、それらの光学対掌体ま九はそれら
   の薬学的に受容しうる酸付加塩を製造するに当シ、式夏 を有する化合物を弐鳳 Ａ υ−Ｒ１厘 （式中１１＃ｉ前記のとおシである）を有する化合物ま
   たは弐Ｎ ２ （式中！およびＲ２は前記したとおシである）を有する
   化合物と反応させることからなる方法。 ８）反応が酸受容体、置換促進剤および適尚な溶媒の存
   在下に５０〜１３０℃で実施されることからなる前記特
   許請求の範囲第７項記？載の方法。 ９）　　［受容体がアルカリ金属の炭酸塩オ九は重炭酸
   塩であシ、置換促進剤がアルカリ金属ハロゲン化物であ
   りそして溶媒が極性非プロトン性物質であることからな
   る前記特許請求の範囲第８項記載の方法。 １０）薬学的に受容しうる担体と一緒に活性成分として
   前記特許請求の範囲第１項記載の弐■を有する化合物を
   含有する薬学的組成物。