JPS58177981A - ６−フルオロ−３−〔３−（１−ヘテロシクロ）−プロピル〕−１，２−ベンズイソオキサゾ−ルおよびそれらの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な３−［！１−（１−へテロシクロ）プロ
ピル］　−１，２−ベンズイソオキサゾールに関する。

より詳細には、本発明は式Ｉの６−フルオロ−５−［５
−（１−へテロシクロ）プロピル）−１，２−ベンズイ
ソオキサゾール、その光学対掌体またはその薬学的に受
容し５る酸付加塩に関する。ここで上式中、ＸはＯであ
るか、Ｃ−０であるか、式 （式中ｍは２または３である）を有する基であるか、Ｃ
ＲＩＲ２（式中Ｒ１は水素、低級アルキル、フェニルま
たはフェニル低級アルキルでありそしてＲ２は水素、シ
アノ、低級アルキルカルボニル、フェニルカルボニル（
ここでフェニル基ハハロゲンによって置換されていても
よい）、または式　　　　　。□ ■ ＨＲ５ （式中Ｒ３は低級アルキルである）を有する基である〕
であるか、ＣＨｚＲ４（式中２は０またはＳでありそし
てＲ４は水素またはフェニル（これはトリフルオロメチ
ルまたは１個あるいは２＠のハロゲン基により置換され
てい【もよい）である〕であるか、ＣＨＮＲ５Ｒ４（式
中Ｒ５は水素またはフェニルでアリそしてＲＡはフェニ
ルカルボニルまたは低級アルキルカルボニルである）で
あるか、式 （式中Ｒ７はハロゲンである）を壱する基であるか、Ｃ
Ｈ２であるか、ＸおよびＹが一緒になってフェニル核を
形成しそして点線はＸが式 （式中Ｒ７は前記のとおりである）を有する基である場
合にもう一つの炭素−炭素結合を表わし、ｎは１．２ま
たは３である。これら化合物は単独でかまたは不活件な
精神病ｆｆ！Ｊ＃性アジュバント、苦痛軽減性アジュバ
ントおよび血圧降下性アジュバントと組み合せて精神病
治療、苦痛軽減および血圧降下属使用されうる。

式ｌ０６−フルオロ−３−（３−（１−へテロシクロ）
プロピル）　−１，２−ベンズイソオキサゾールに属す
る小群として以下のものがあげられる。

（ａ）　　ＸがＣＲＩＲ２［式中Ｒ１は水素、低級アル
キル、フェニルまたはフェニル低級アルキルでありそし
てＲ２は水素、シアノ、低級アルキルカルボニル、フェ
ニルカルボニル（ここでフェニル基ハハロゲンによって
置換されている）、または式（３ （式中式は低級アルキルである）の侵である〕であるか
または式 （式中Ｒ７はハロゲンである）の基であり、そしてｎが
１．２または３である。

［有］）　ＸがＣＲＩＲ２（式中Ｒ１は水素ユ級アルキ
ル、フェニルまたはフェニル低級アルキルでありそして
Ｒ２は水素である）でありモしてｎが１．２または３で
ある。

（ｃ）　　ＸがＣＨｚＲ４（式中２はＯまたは８であり
そしてＲ４は水素であるかまたはフェニル　（これはト
リフルオロメチルまたは１個あるいは２個のハロゲン基
によって置換されている）である〕である。

（ｄ）　　ｘがＣ−Ｏであるかまたは式（式中ｍは２ま
たは３である）を有する基である。

（ｓ）　　ＸがＣＨＮＲ５Ｒ４（式中Ｒ５は水素または
７　工＝ルでありそしてＲ６はフェニルカルボニルまた
は低級アルキルカルボニルでアル。

（ｒ）　　ｘが０である。

Ｃ）ＸおよびＹが−＃ｌＩになってフェニル核を栴成す
る。

本発明はまた５−（５−（Ｎ−（１−ピペリジノ）〕ア
ミノプロピル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイソオ
キサゾール、その製法、およびこの化合物ならびにその
組成物を使用する精神病治療法および苦痛軽減法にも関
する。

本明細書において使用される「アルキル」なる用語はメ
チル、エチル、１−プロピル、２−プ四ピル、１−ブチ
ル、１−はブチル　２−、、ｙ。

：／ｆ１．５−ヘキシル、４−へブチル等のような何ら
不飽和を含まずそして１〜７個の炭素原子を有する直鎖
状または分枝鎖状炭化水素基を指す。「ハロゲン」なる
用語は塙素、弗素、臭素または沃素からなる族の一勇を
指す。前出の基のいずれかに適用される「低級」なる用
語は５個までの炭素原子を含有する炭素骨格を有する基
をさす。

対称元票を欠く本発明の化合物は光学対掌体としておよ
びそのラセミ形として存在する。光学対掌体は和尚する
ラセミ形から、例えば塩基性アミノ基の存在を特徴とす
るこれら化合物と光学的に活性な酸とのジアステレオマ
ー塩の分割を包含する標準的な光学分割操作によるか、
または光学活性な前駆物質からの合成により調製されう
る。

本発明はすべての光学異性体およびそれらのラセミ形を
包含する。ここに示される化合物の式はそのように描か
れる化合物のすべての可能な光学異性体を包含すること
が意図される。

式■（式中Ｘは０であるか、式 （式中ｍは２または３である）を有する基であるか、Ｃ
ＲＩＲ２（式中Ｒ１は水素、低級アルキル、フェニルま
たはフェニル低級アルキルでありそしてＲ２は水素、シ
アノ、低級アルキルカルボニル、フェニルカルボニル（
ここでフェニル基ハハロゲンによって置換されている）
である〕であるか、ＣＨＮＲ５Ｒ６（式中Ｒ５は水素ま
たはフェニルでありモしてＲ６はフェニルカルボニルま
たはｔａアルキルカルボニルである）であるか、式（式
中Ｒ７はハロゲンである）を有する基であるか、ＣＨ２
であるか、ＸおよびＹが一緒になってフェニル核を形成
しそして点紳はＸが式 （式中Ｒ７は前記のとおりである）を有する基である場
合にもう一つの炭素−炭素結合を表わし、ｎは１．２ま
たは３である）の新規６−フルオロ−３−（３−（１−
へテロシクロ）プロピルクー１．２−ベンズイソオキサ
ゾールは式■（１’）３−（Ｓ−クロロプロピル）−６
−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール（その合
成法につい【は１９８１年４月２７日出願の米国特許出
願第２５ス６９８号および和尚するヨーロッパ特許出願
第８２１０３４３２．．９号明細書参照）を容易に入手
しうる式■ （式中Ｘ％Ｙおよびｎは直前に記載のとおりである）の
複素環式アミンと縮合させるととＫより調製される。縮
合は酸受容体、置換促進剤および適当な溶媒の存在下に
ハライド■を複素環式アミン■と処理することにより好
都合に遂行される。酸受容体の中では、例えば炭酸リチ
ウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム、および重炭
酸リチウム、重炭酸ナトリウムおよび重炭酸カリウムの
ようなアルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金Ｘ重炭酸塩
があげられうる。炭酸カリウムおよび重炭酸ナトリウム
か好ましい。

置換促進剤の中では例えば沃化す）　ＩＪウム、沃化カ
リウム、および臭化ナトリウムおよび臭化カリウムのよ
うなアルカリ金属ハロゲン化物があげられうる。沃化カ
リウムが好ましい。適当な溶媒の中では、例えばジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびヘキサメ
チル燐酸アミドのような極性非プロトン性物質があげら
れうる。ジメチルホルムアきドが好ましい。縮合が遂行
される温度は限定的なものではない。

しかしながら、適度の変換速度を確保するために約５０
℃２約１６０℃の温度で縮合を遂行するのが望ましい。

約７０℃〜１１０℃の範囲の反応温度が好ましい。式■
の化合物は例えばヨーロッパ％詐出願第８２１０３４５
２．９号明細叢記載の方法により式 （式中Ｒは低級アルカノイルまたはベンゾイルである）
の化合物を環化させることにより調製されうる。

式Ｉ〔式中ＸはＣ鯨０またはＣＨｚＲ４（ここでＺは０
または８でありそしてＲ４は水素またはフェニル（これ
はトリフルオロメチルまたは１個あるいは２個の］〜ロ
ゲン基によって置換されている）であり、ＹはＣ’Ｈ２
でありそしてｎは１．２または３である〕の３−（３−
（１−ヘテロシクロ）プロピル）　−１，２−ベンズイ
ソオキサゾールを調製するｋは、式■（式中Ｘは式（式
中ｍは２または３である）の基であり、ＹはＣＨ２であ
りそしてｎは１，２ｆ！たは３である）の環状ケタール
を開裂させて式■（式中ＸはＣ−ＯでありモしてＹおよ
びｎは前記したとおりである）のカルボニル化合物とな
し、これを還元して式Ｉ〔式中ＸはＣＨｚＲ４（ここで
２はＯであり、Ｒ４は水素である）でありそしてＹおよ
びｎは前記したとおりである〕のカルビノールとなし、
（式中Ｒ８はトリフルオロメチルであるかまたは１個あ
るいは２僧のハロゲン基である）のフェノールと縮合さ
せて式！〔式中ＸはＣＨｚＲ４（ここで２はＯであり、
Ｒ４はトリフルオロメチルによってまたは１個あるいは
２個のハロゲン基によって置換されたフェニルである）
でありモしてＹおよびｎは前記したとおりである〕のエ
ーテルを得るか、または式■ （式中Ｒ８は前記したとおりである）のチオ７タルイミ
ドと処理して式■（式中２は８であり、Ｒ４はトリフル
オロメチルによってまたは１個あるいは２１１のハロゲ
ン基によって置換されたフェニルでありモしてＹおよび
ｎは前記したとおりである）のチオエーテルを得る。

環状ケタールの開裂は例えば式ＩＯケタールを適尚な温
度で水性エタノール中塩酸と接触させて式Ｉのカルボニ
ル化合物となすことｋよるような慣用の方法により好都
合に実施される。

還元も例えば式Ｉのカルボニル化合物を水性２−プロパ
ツール中で周囲温度において水素化硼素ナトリウムと接
触させて式ＩのカルビノールとなすととＫよるような慣
用の方法により好都合に実施される。

エーテルの形成は、式■のカルビノールをベンゼン、ト
ルエン、キシレン轡のような芳香族溶媒中でトリエチル
ホスフィン、トリーｎ−ブチルホスフィン、トリフェニ
ルホスフィン郷のようなホスフィン、およびジメチルア
ゾジカルボキシレート、ジエチルアゾジカルボキシレー
ト等のようなジ低級アルキルアゾジカルボキシレートの
存在下に式■のフェノールと共に処理することにより達
成される。ベンゼンが好ましい芳香族溶媒である。トリ
フェニルホスフィンが好ましいホスフィンでありそして
ジエチルアゾジカルボキシレートが好ましいジ低級アル
キルアゾジカルボキシレートである。反応温度μ限定的
なものではない。しかしながら、適切な変換速度を確保
するために、約−１５℃〜±２５℃好ましくは約５℃〜
１０℃の範囲内で実施するのが望ましい。

チオエーテルの形成は式Ｉのカルビノールをベンゼン、
トルエン、キシレン尋のような芳香族溶媒中でトリエチ
ルホスフィン、トリーｎ−ブチルホスフィン、トリフェ
ニルホスフィン婢のようなホスフィンの存在下に式Ｖの
チオフタルイミドと共に処理するととｋより遂行される
。

ベンゼンが好ましい芳香族溶媒でありそしてトリーｎ−
ブチルホスフィンが好ましいホスフィンである０反応が
実施される温度が限定的でないにしても、約り℃〜約５
０℃の温度で実施するのが望ましい。好ましい反応温度
はおよそ周囲温度である。

式■〔式中ＸはＣＲＩＲ２（ここでＲ１はフェニルであ
りそしてＲ２は Ｈ Ｃ）（Ｒ５−− （ここでＲ３は低級アルキルである）である）鴨りＹは
ＣＨ２でありそしてｎは１．２または３である〕の３−
［！１−（１−へテロシクロ）プロピル〕−１，２−ベ
ンズインオキサゾールを調製するには、式Ｉ〔式中Ｘは
ＣＲＩＲ，（ここでＲ１はフェニルでありそしてＲ２は
低級アルキルカルボニルである）であり、ＹはＣＨ２で
あり、そしてｎは１．２または３である〕のカルボニル
化合物をアルカノールまたはアルカノール混合物中で約
０℃〜５０℃の範囲内の温度で水紫化硼素アルカリ金属
を用いて還元する。水素化硼素アルカリ金属のうちでは
水素化硼素リチウム、水素化硼素ナトリウムおよび水素
化硼素カリウムがあげられうる。水素化硼素ナトリウム
が好ましい。アルカノールのうちではメタノール、エタ
ノール、１−プロパツールおよび２−プロパツールがあ
げられ５る。アルカノールの混合物のうちでは、メタノ
ールとエタノール、エタノールと２−プロパツール、お
よびメタノールと２−プロパツールがあげられうる。メ
タノールと２−プロパぞノールとの混合物が好ましい。

およそ周囲温度なる還元温度が好ましい。　・ 本発明の６−フルオロ−３−（３−（１−へテロシクロ
）プロピル）　−１，２−ベンズイソオキサゾールは鎮
痛作用の標準的検定であるマウスのフェニル−パラキノ
ン苦悶検定（ｒＰｒｏｃ、８ｏｃ。

Ｅｘｐｔｌ　、Ｂｉｏｌ　０Ｍａｄ　、Ｊ第９５巻第７
２９頁（１９５７年）参照〕に示される哺乳類の苦痛を
軽減するそれら・の能力のゆえにＲｋａＩとして有用で
ある。１１表に示されるのは、本発明の化合物のいくつ
かの鎮痛作用である。動物にお（・てフェニルパラキノ
ンにより訪起された苦悶の５０％が抑制される皮下量、
すなわちＥＤＳｏ値として、そして与えられた量での苦
悶の減少チとして表わされている。

リン蓚酸塩　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　２．２２，３，４，５，６．７−ヘキサヒドロアゼピ
ン蓚酸塩　　　　１６０ビル〕ピペリジン　　　　　　
　　　　　　　　　　０．６−プロピオニルアニリノ）
−ピペリジン塩酸塩　　　　４．０ン塩酸塩　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．８ジオキサ
−８−アザスピロ（４，５Ｅデカノ射シ頃　　　　１．
４フェニルチオビ破りジン塩酸塩　　　　　　　　　　
４．４ヒドロキシピペリジン　　　　　　　　　　　２
０１１Ａ４で４５チビル〕−４−フェニルビにリジン塩
酸塩　　　　２０１９で４６−ブロボキシフエｙ　（ｐ
ｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｅ　）　　　　　　　　　３．９
ペンタゾシン（ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ　）　　　　　
　　　　　　１．３無痛覚生成は本発明の６−フルオロ
−６−〔６−（１−へテロシクロ）プロピル）　−１，
２−ベンズイソオキサゾールが、かかる治療を必要とす
る患者に１日当り０．０１〜１００η／〜の有効な経口
、非経口または静脈量として投与された場合に得られる
。％に有効な量は１日約１０１１１９／体重〜である。

しかしながら、いずれの個々の患者にとっても、特定の
用量は個々の要求、および前記化合物の投与をする大ま
たは投与を監督する人の職業的な判定により調整されね
ばならないことは理解されよう。さらに、ことに掲げら
れている薬用量は例示のためのみであってこれらは、い
かなる程度にも本発明を限定するものではない。

本発明の６−フルオロ−３−（３−（１−へテロシクロ
）プロピルＥ　−１，２−ベンズインオキサゾールはま
た哺乳類の血圧を低下させ５るので降圧剤としても有用
である。降圧作用はＡ。

Ｓｃｈｗａｒｔｚ氏編［Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｙＪ第１巻第１３５　Ｊｌｊ　（Ａｐ
ｐｌｅｔｏｎ　−Ｃｅｎｔｕｒｙ　−Ｃｒｏｆｔｓ１９
７１年出版）ｋ記載の間接的尻尾叩打法により自然発生
的高血圧ラットで測定される。この方法によれば、供試
化合物をラット５匹の群とし同数の対照群を用意して３
日間軽口投与する。

血圧の減少を投与第３８目［１１１定する。本発明の化
合物のこの操作における平均動脈血圧減少（Ｈｇ）とし
て表わされた降圧活性を第■表に示す。

第■表 ピペリジン塩酸塩　　　　　　　　　　　　５０　　　
５０６−イル）プロピルコピペリジン　　　　　５ｏ　
　　４４ン塩酸塩　　　　　　　　　　　　　　　　　
５０　　　４０−４−メチルピペリジン　　　　　　　
　　　５０　　５９４−ベンジル−１−［５−（６−フ
ルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−つてｖ
Ｉ４整されねばならないことは理解されるべきである。

さらに、ことに記載される薬用量は例示のためのみであ
ってそれらはいかなる程度にも、本発明を限定するもの
ではないことも理解されるべきである。

本発明の６−フルオロ−３−（３−（１−へテロシクロ
）プロピル）　−１，２−ペンスインオキサゾールは哺
乳類のアポモルフインにより訪起されたよじのぼりを遮
断しうるゆえに精神病の治療に有用である。

抗精神病作用はＰ、Ｐｒｏｔａｉｓ氏他釦より「Ｐｓｙ
ｃｈｏ−ｐｈａｒｍａｃｏｌ　、Ｊ第５０巻第１　頁Ｃ
１９７６年１：。

そしてＢ、Ｃｏ５ｔａ１１氏により「Ｅｕｒ　、Ｊ　、
　ＰｈａｒｍａｃｏｌＪ＃Ｉ５０巻第３９頁（１９７８
年）Ｋ記載された方法と同様の方法によるよじのぼりマ
ウス検定において測定される。

被験体ＣＫ−１１！ｌマウス（２３〜２７ｔ）を標準的
な実験室条件下ｋまとめて収容する。マウスを金鯉製の
円筒状カゴ（４’Ｘ４’Ｘ　１０’）中にそれぞれに入
れそして１時間新しい環境に適応させおよび探究せしめ
る。次にすべての被験体＃ｃ３０分間よじのぼりを起さ
しめる量である１５１１ｆ／Ｋｌのアポモルフインを皮
下注射する。抗精神病作用を試験すべき化合物を１０ｇ
ＩＩ／に４の量でアポモルフインのチャレンジの５０分
１１］Ｗｃ腹腔内注射する。

よしのにすな判定するｋは、アポモルフインの投与１０
分、２０分および３０分後に下記の尺度で３回読み取り
が行われる。

マウスのよじのばり挙動　　　　　　　　　　得　点肢
４本とも地面（よじのばりなし）　　　　０肢２本が壁
面（後足で立つ）　　　　　　　　１肢４本とも壁面（
完全なよじのぼり）　　　　２アポモルフインの注射前
から一貫してよじのぼりしているマウスは無接されよう
。

アポモルフインによるよじのぼりが完全に発現すると、
動物はカゴの壁面に、むしろ運動することなく、比較的
長時間にわたってぶら下っている。これと対照的に、単
に運動刺激によるよじのほりは通常数秒間続くのみであ
る。

よじのばり得点をそれぞれに合計しく最＾得点は３回の
読み取りでしマウス当り６点である）そして対照群（ビ
ヒクルを腹腔内から、アポモルフインを皮下から投与）
の合計得点をｉｏｏ　１と設定する。９５％信頼限界を
有するｇｐ５．、値を線状回帰分析により計算する。本
発明の６−フルオロ−５−（５−（１−へテロシクロ）
フロビル）　−１，２−ベンズイソオキサゾールのいく
つかならびに標準的抗精神病剤のいくつかのまじのはり
得点における減少チとして表わされた抗精神病作用また
は動物がよじのぼり得点の５゜チ減少を経験する概算ｌ
を第■表に示す。

塩ｉ塩　　　　　　　　　　　　　　　１ｕ　　　　　
Ｚソプロビル〕−４−ヒドロキシヒヘリ ジン　　　　　　　　　　　　　　　　１（Ｌ４　　　
５０秦抗稍神病作用は、本発明の６−フルオロ−５−（
３−（１−へゾロシクロ）プロピル）　−１，２−ベン
ズイソオーキサゾールがかかる治療を必要とする患者に
１１尚りｏ、ｏｉ〜５０１９／体重縁の有効な経口、非
経口または静脈量で投与される場合に得られる。特に好
ましい肩効量は１日約５ｑ／体ｍＫｆである。しかしな
がら、どの個々の患者についても、特定の用量は個々の
要求および前記化合物を投与する大またはその投与を監
督する人の職業止め判断により調整されるべきであるこ
とは理解されよう。さらに、ここに掲げられている薬用
量は例示のためのみであってこれらはいかなる程度にも
本発明を限定するものでないことは理解されるべきであ
る。

本発明の化合物の有効量は種々の方法のいずれか１種、
例えばカプセルまたは錠剤中にて経口で、滅菌溶液また
は懸濁液の形態で非経口的に、そしである場合には滅菌
溶液の形態で静脈から患者に投与されうる。遊離塩基た
る最終生成物はそれら自体有効であるが、安定性、結晶
化の便利さ、溶解度の増大等のためＫそれらの薬学的忙
受容しうる付加塩の形態で製剤化されそして投与されう
る。

薬学的に受容しうる好ましい付加塩には、鉱酸例えば塩
酸、硫酸、硝ｌ！等との塩、−塩基性カルボン酸例えば
酢酸、プロピオン酸岬とｏ＃Ａ。

二塩基性カルボン酸例えばマレイン酸、フ１ル酸、蓚酸
等との塩、および三塩基性カルボン酸例えばカルボキシ
コハク酸、クエン酸郷との塩が包含される。

本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈剤または可食
性担体と共に経口投与されうる。これらはゼラチンカプ
セル中に刺入されるかまたは錠剤に圧縮され−うる。治
療上の経口投与のためには、前記化合物は付形剤と混合
されそし【錠剤、トローチ、カプセル、エリキシール、
懸濁液、シロップ、ウニ７アー、チューインガム等の形
態で使用されうる。これら製剤は少くとも０．５−の活
性化合物を含有していなければならないが、個々の形態
の如何により変動してよく、そして好都合にはその単位
の４〜約７５重を−でありうる。かかる組成物中におけ
る本発明の化合物の量は適当な薬用量が得られる程度で
ある。本発明による好ましい組成物および製剤は経口投
薬単位形態が１．０〜５００８？の活性化合物を含有す
るように調製される。

錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等はまた以下の成分も
含有しうる。微晶状セルロース、トラガカントゴムまた
はゼラチンのような結合剤、殿粉または乳糖のような付
形剤、アルギニン酸、コーンスターチ等のような崩壊剤
、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、コロイド
状二酸化珪素のような滑沢剤、スクロースまたはサッカ
リンのような甘味剤またはペパーミントサリチル酸メチ
ルのような芳香剤、あるいはオレンジ香味が添加され５
る。投薬単位形態がカプセルである場合、これは上記し
た１１類の物質に加え、脂肪油のような液体担体を含有
しさる。

他の投薬単位形態は投薬単位の物理的形態を修正する他
の種々の物質を例えばコーティングとして含有し５る。

従って錠剤または丸剤は糖、セラック、または他の腸溶
剤で被櫟され５る。

シロップは活性化合物に加え、甘味剤としてのスクロー
スおよびある種の防腐剤、染料および着色剤および香料
を含有しうる。これら種々の組成物を調製するのに使用
される物質は薬学的に純粋で且つ使用される量において
無毒であらねばならない。

非経口的な治療上の投与のためには、本発明の活性化合
物は溶液または懸濁液中に混入されうる。これら製剤は
少くともα１−の前記化合物を含有していなければなら
ないが、その重量の０．５〜約５０％の間を変動しうる
。かかる組成物中における活性化合物の量は適当な薬用
量が得られる程度である。本発明による好ましい組成物
および製剤は非経口投薬単位がα５〜１００”ｆの活性
化合物を含有するように調製される。

溶液または懸濁液にはまた以下の成分も包含されうる。

注射用の水、食塩溶液、不揮発油、ポリエチレングリコ
ール類、グリセリン、プロピレングリコールまたはその
他の合成溶媒のような滅菌希釈剤、ベンジルアルコール
またはメチル／セラベンのような抗菌剤、アスコルビン
酸または重亜硫酸ナトリウムのような酸化防止剤、エチ
レンジアミン四酢酸のようなキノレート形成剤、酢酸塩
、クエン酸塩または憐酸埴のような緩衝液および塩化ナ
トリウムまたはデキストロースのような張度調整剤、非
経口用製剤はアンプル、使い捨て注射器またはガラスま
たはプラスチック製のバイアル瓶中に封入されうる。

以下の実施例により本発明を説明するが本発明はそれら
に限定されるものではない。

例　　１ ｌ−（３−（Ｓ−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサ
ゾール−３−イル）プロピル〕ピロリジン蓚酸塩 乾燥ジメチルホルムアミド５〇−中に５−（５−クロロ
プロビル）−６−フルオロ−１，２−ベンズインオキサ
ゾール４．２ｆ、ピロリジン５．０−１重炭酸ナトリウ
ム８．Ｏｆおよび沃化カリウムの結晶を加えた。７０℃
で４時間攪拌後、この混合物を濾過しそしてＰ液を蒸発
させ【油状物を得た。この油状物を水１００−と５分間
攪拌しそして次にエーテルで抽出した。エーテル抽出液
を水（２回）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗いそし
て無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

濾過後、溶媒を蒸発させて油状物を得た。この油状物を
エーテル性蓚酸と処理しそして得られる塩を酢酸エチル
／メタノール／エーテルから２回再結晶して生成物２．
７　ｔ　（４４％　）を得た。

融点１９０〜２００℃（分解）。

元素分析値ＣＣ１４Ｈ１７ＦＮ２０．（ＣＯ２Ｈ）２と
して〕Ｊ」Ｌ　　且コＧ　　　Ｎ％ 計算値：　　５５．８０　５．６６　８．２８実測値：
　　ｓａｇｅ　　５．６４　８．３４例　　２ １−［：？）−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオ
キサゾール−６−イ／Ｌ／）プロピルコピペリジン塩酸
塩 乾燥ジメチルホルムア建ドロ０ゴ中に６−（５−クロロ
プロピル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサ
ゾール４．２ｆ、ピペリジン２．〇−１重炭酸ナトリウ
ム８．Ｏｆおよび沃化カリウムの結晶を加えた。８０℃
で２時間攪拌した後、この混合物を濾過しそしてｆ液を
蒸発させて油状物を得た。この油状物を水１００　ｍと
５分間攪拌しそして次にエーテルで抽出した。エーテル
抽出液を水（２回）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗
いそして無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶
媒を蒸発させて油状物を得た。

この油状物をエーテル性塩化水素で処理しそして得られ
る塩を酢酸エチル／メタノール／エーテルから２回再結
晶して生成物２．５Ｆ（４２１ｇ）を得た。融点１６６
〜１６５℃。

元素分析値（Ｃ１５Ｈ１９ＦＮ２０−ＨＣｌとして）実
測値：　６α０５　　ｉ６　９．２４例　　３ ｌ−Ｃ５−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサ
ゾール−３−イル）プロピル）　−２，３，４゜５．６
．７−へキサヒドロアゼピ・ンーｇｌＮ塩乾燥ジメチル
ホルムアミド４ｏ−中Ｋ　５−（５−クロロプロピル）
−６−ｙルオ關−１，２−ベンズインオキサゾール４．
２Ｆ、ヘキサメチレンイミン２．３ｍｇ、重炭酸ナトリ
ウム８、ｏｆおよび沃化カリウムの結晶を加えた。８０
Ｕで３時間攪拌した後、この混合物を濾過しそしてｆ液
を蒸発させて油状物を得た。この油状物を水１００−と
５分間攪拌しそして次にエーテルで抽出した。エーテル
抽出液を水（２回）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗
い、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、
溶媒を蒸発させて油状物を得た。この油状物をエーテル
性塩化水素で処理し、そして得られる塩を酢酸エチル／
メタノール／エーテルから２回再結晶して生成物２．４
ｆ（３５％）を得た。融点１４１〜１４２℃。

元素分析１１　（Ｃ１６Ｈ２１ＦＮｚＯ（ＣＯ２Ｈ）２
とシテ〕Ｃ嗟　　互ヱ　エ見 計算値：　　５９．００　６．ｓｓ　　　７．６５寮側
値：　　５９．０８　　ｔ４ｏ　　７．５９例　　４ １−（５−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサ
ゾール−３−イル）プロピル３モルホリン蓚酸塩 乾燥ジメチルホルムアミド３５−中に、３−（３−クロ
ロプロピル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキ
サゾール４．２Ｆ、ホルモリン３．０−１重炭酸ナトリ
ウム８．Ｏｆおよび沃化カリウムの結晶を加えた。９０
℃で３時間攪拌した後、この混合物を１遇しそしてｒ液
を蒸発させて油状物を得た。この油状物を水１００−と
５分間攪拌しそして次にエーテルで抽出した。エーテル
抽出液を水（２回）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗
いそして無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ｒ通抜、溶
媒を蒸発させて油状物を得た。この油状物をエーテル性
塩化水素で処理しそして得られる塩を酢酸エチル／メタ
ノール／ニーデルから２回再結晶して分析用の試料を得
た。融点１７８〜１８０℃（分解）。

元素分析値［Ｃ１４Ｈ１７ＦＮ２０（ＣＯ７Ｈ）２とし
て〕Ｃ−Ｎ％　　Ｎ％ 計算値：　　５４．２３　　５．４０　　７．９１実測
値：　　５５．８９　５，３２　７．９６例　　５ ２−（！１−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキ
サゾール−３−イル）プロピル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノリン塩酸塩 乾燥ジメチルホルムアミド６〇−中に、　１．２，６．
４−テトラヒドロイソキノリン２．１５？、　　３−　
（５−クロロプロピル）−６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソオキサゾール５．４ｙｄ、重炭酸ナトリウム８．
Ｏｆおよび沃化カリウムの結晶を加えた。

１００℃で２時間攪拌した後、この混合物を蒸発させて
油状物を得た。この油状物を水１００−と５分間攪拌し
そして次にエーテルで抽出した。

エーテル抽出液を水（２回）および飽和塩化ナトリウム
溶液で洗いそして無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ｒ
通抜、溶媒を蒸発させて油状物を得た。この油状物の４
５１をエーテルおよび塩化水素の中に溶解させ、そして
得られる塩を酢酸エチル／メタノール／エーテルから再
結晶して生成物＆０ｆ（５４饅）を得た。融点１７４℃
〜１７６℃。

元素分析値（Ｃｌ９Ｂ１９ＦＮ２０・ＨＣｊとして）Ｃ
チ　　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値：　　６５．７９　５．８１　　　ａ、ｏａ実測
値：　　６５．９３　５，７５　８．００例　　６ ｌ−（５−（６−フルオロ−１，２−ベンズインオキサ
ゾール−３−イル）プロピル〕−４−フェニルピペリジ
ン塩酸地 転線ジメチルホルムアミド３０−中に、４−フェニルヒ
ヘリジン２．４Ｆ、５−（３−１０ロゾロビル）−６−
フルオロ−１，２−ベンズインオキサゾール３．４Ｆ、
重炭酸ナトリウム８．Ｏｆおよび沃化ナトリウムの結晶
少数を加えた。１００Ｃで６時間攪拌後、この混合物を
ｆ過しそしてｆ液を蒸発させて油状物を得た。この油状
物を水１００ｍと５分間攪拌しモして次にエーテル中に
抽出した。エーテル抽出液を水（２回）および飽和塩化
す）　ＩＪウム溶液で洗い、そして無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。濾過徒、溶媒を蒸発させて油状物を得た
。この油状物をエーテル中に溶解させそしてエーテル性
塩化水素と処理し、そして得られる塩を酢酸エチル／メ
タノール／エーテルから２回再結晶して生成物＆０ｆ（
５３１Ｇ）を得た。融点２１３〜２１４℃。

元素分析値（Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ２０＠ＨＣ１として）Ｃ
チ　　　　Ｎ％　　　　Ｎ％ 計算値：　　６７．２ｓ　　６．４５　７．４７実測Ｉ
：　　６７．５Ｂ　　＜Ｌ５４　７４７例　　７ ｌ−（３−（ｉｓ−フルオロ−１，２−ベンズイソオキ
サゾール−６−イル）プロピル〕−４＝（５−フェニル
プロピル）ビはリジン地酸塩乾燥ジメチルホルムアミド
４〇−中に、４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン
４．０６ｔ。

３−（３−クロロプロピル）−６−フルオロ−１，２−
ベンズインオキサゾール＆４ｔ、粉砕した炭酸カリウム
１０９および沃化カリウム０．０１２を加えた。９０℃
で６時間攪拌した後、この混合物を冷却し、ｆ遇しそし
てｒ液を蒸発させて油状物を得た。この油状物を水１０
０−と１０分間攪拌しそして次にエーテルで抽出した。

このエーテル抽出液を水（２回）および飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗いそして無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。濾過後、溶媒をエーテル性塩化水素を用いてｐＨｉに
酸性化した。生ずる沈殿を集めそして乾燥して生成物ｓ
、　ｏ　ｔ　（６０％　）を得た。融点９５℃。酢酸エ
チル／メタノール（５：１）から再結晶して分析用試料
な得た。

融点１５６〜１６７℃。

元素分析値（Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ２０ｅＨｃｔとして）０
％　　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値：　　６９．１５　　７．２５　４７２実測値：
　　６９．２８　７．２５　４７２例　　８ ４−ベンジル−１−１ｊ−（６−フルオロ−１，２−ベ
ンズイソオキサゾール−３−イル）プロピルコピペリジ
ン塩酸塩 ジメチルホルムアミド５（ｌｄ中の５−（３−クロロプ
ロピル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾ
ール５ｆ１４−ベンジルビはリジン５Ｆ、炭酸カリウム
１０Ｆおよび沃化カリウムの結晶少数からなる混合物を
７０℃で４時間半攪拌した。この混合物を冷却し、Ｆ遇
しそして濃−して油状物を得た。この油状物を水と攪拌
しそしてエーテルで抽出した。有機抽出液を水（２回）
および飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、そして無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過しそして濃縮した。残留物
をエーテル性塩化水素で処理して塩を得た。この塩を直
ちに再塩基性化して油状物を得、これをカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル、テトラヒドロフラン）Ｋより
精製した。精製した油状物をエーテル性塩化水素と処理
し、そして得られる塩を酢酸エチル／メタノールから再
結晶して生成物２Ｂｆ（３１チ）を得た。融点１８８℃
〜１８９℃。

元素分析値（Ｃ２２Ｈ２ｓＦＮ２０・ＨＣｌとして）Ｃ
チ　　　　Ｈチ　　　Ｎチ 計算値：　　６７．９４　６．７４　７．２０実測値：
　　１５７６２　６．７８　７．０８例　　９ ４−メチル−１−（５−（６−フルオロ−１，２−ペン
ズイノオキサゾール−３−イル）プロピルコピペリジン
塩酸塩 ジメチルホルムアミド５〇−中の３−（５−りＵロブｐ
ビル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾー
ル５ｆ、４−メチルピペリジン２．９ｔ、炭酸カリウム
１０Ｆおよび沃化カリウムの結晶少数からなる混合物を
６５℃〜７０℃で４時間攪拌した。この混合物を冷却し
、１過しモし【濃縮して油状物を得た。この油状物を水
と攪拌しそしてエーテルで抽出した。有接抽出液を水（
２回）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、ｆ遇しそして濃縮した。残留物
をエーテル性塩化水素で処理して生成物４ｒ（５５％）
を得た。

融Ａ１８０〜１８２℃。酢酸エチル／メタノールから再
結晶して分析用試料を得た。融点１８９〜１９０９゜元
素分析値（Ｃ１６Ｈ２１ＦＮ２０・ＨＣｌとして）匹コ
ヨ　　８％　　Ｎ− 計算値：　　　６ｔ４３　７．０９　　Ｂ、９６実測値
：　　　６１．０６　７．０２　８．８０例　　１０ ４−（４−クロロフェニル）−１−［５−（６−フルオ
ロ−１，２−ベンズインオキサゾール−６−イル）プロ
ピル］　−１，２，３，６−テト２ヒドロピリジン蓚酸
塩 乾ｗｋジメチルホルムアミド３０ｍ中に、４−（４−ク
ロロフェニル）　−１，２，５，６−チトラヒドロビリ
ジンＳ７ｆ、５−（５−クロープロピル）−６−フルオ
ロ−１，２−ベンズイソオキサゾール４．２ｆ１重炭酸
ナトリウム１０Ｆおよび沃化カリウムの結晶少数を加え
た。８０℃で１時間攪拌後、この混合物を冷却し、Ｆ遺
しそしてｆ液を蒸発させて油状物を得た。この油状物を
水１００−と５分間攪拌しそして次にエーテル／酢酸エ
チルで抽出した。有機抽出液を水（泄）および飽和塩化
ナトリウム溶液で洗い、そして無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。濾過後、溶媒を蒸発させて油状物を得た。こ
の油状物をエーテル中に溶解させ、濾過しそしてエーテ
ル性蓚酸溶液で処理して生成物５．２ｆＣ５６４ｋ＞を
得た。融点１８５℃（分解）。酢酸エチル／メタノール
（９：１）から２回再結晶して分析用試料を得た。融点
２０７〜２０９℃（分解）。

元素分析値（Ｃ２１Ｈ２０Ｃ４ｌ’ＮｌＯ・（ＣＯ２Ｈ
）２として）Ｃチ　　　Ｈ−Ｎ− 計算値：　　５９．９３　４．８１　　ｉ８実測値：　
　６０．１１　　４８１　　５．９７例　　１１ １−（３−（６−；ｙルオロー１，２−ベンズイソオキ
サゾール−３−イル）−プロピル〕−４＝（Ｎ−プロピ
オニルアニリノ）ピペリジン塩酸塩 ジメチルホルムアミド１２５−中の５−（５−クロロプ
ロピル）−６−フルオロ−１，２−ベンズインオキサゾ
ール９．８？、４−（Ｎ−プロピオニルアニリノ）ビは
リジン１０ｔ、炭酸カリウム７．１ｆおよび沃化カリウ
ムの結晶少数からなる混合物を７５℃で６時間攪拌した
。この反応混合物を冷却し、濾過しそして濃縮して油状
物を得た。この油状物を水と攪拌しそしてエーテルで抽
出した。有機抽出液を水（２回）および飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
しそして濃縮した。

残留物をエーテル性塩化水素と処理して生成物１０Ｆ（
５５％）を得た。融点１５５〜１６０℃。

元素分析値（０２４Ｈ２Ｆ３ＦＮ５０２・ＨＣｌとして
）旦Ｉ　　　ＨＩ３　　　ＮヨＬ 計算値：　　６４．６５　６．５５　９．４２実測値：
　　６４．７６　　、＆５３　９．４１例　　１２ ４−ベンズアミド−１−［５−（＜Ｓ−フルオロ−１，
２−ベンズインオキサゾール−３−イル）プロピル〕ビ
スリジン ジメチルホルムアミド５〇−中の４−ベンズアミドピペ
リジン５．７ｆ、５−（５−クロロプロピル）−６−フ
ルオロ−ｉ、２−−＜ンズイソオキサゾール４．３ｆ、
重炭酸ナトリウム８ｆおよび沃化カリウムの結晶少数か
らなる混合物を５５℃で２時間半攪拌した。この反応混
合物を冷却しそして濃縮して油状物を得た。この油状物
を水と攪拌しそしてエーテル／酢酸エチルで抽出した。

有機抽出液を水および飽和塩化す）　ＩＪウム溶液で洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ｆ過しそして濃縮
した。残留物をイソプロピルニーグルから再結晶して生
成物４．２１Ｆ（１７％）を得た。融点１５０〜１５１
℃。

元素分析値（Ｃ２２Ｃ２２Ｈ２４ＦＮとして）０％　　
１１ 計算値：　　１５９．２７　　６．３４実測値：　　６
９．１１　　６．５５ 例　　１′５ ６−フルオロ−３−（３−［：Ｎ−（１−ビベ１ノジノ
）〕アミノプロピル）　−１，２−ベンズイソオキサゾ
ール蓚酸塩 乾燥ジメチルホルムアミド４０Ｗ１１中に６−（３−ク
ロロプロビル）−６−フルオロ−１，２−ベンズインオ
キサゾール４．２ｆ％Ｎ−アミノピペリジン＆Ｏｆ％鬼
炭酸ナトリウム８．Ｏｆおよび沃化カリウムの結晶少数
を加えた。１００℃で２時間攪拌した後、この混合物を
蒸発させた。残留物を水１００−と５分間攪拌しそして
次にエーテル中に抽出した。エーテル抽出液を水（２［
ｔｌ！Ｉ）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗髪１、そ
して無水硫酸マグネシウムで乾燥しそしてｆ過した。

ｆ′Ｉ液をエーテル性蓚酸と処理し、そして得られる塩
を酢酸エチル／メタノール／エーテルカムら！８結晶し
て生成物’２．８　ｔ　（３８９６＞を得た。融点１５
１〜１５３℃。酢酸エチル／メタノール／ニーグルから
再結晶して分析用試料を得た。）ＭＩ！ｌＩ点１５５℃
り１５７℃。

元素分析値（Ｃ１Ｃ１５Ｈ２０ＦＮ・（ＣＯ２Ｈ）２と
して）０％　　Ｈｌ　　　ＮＳ 計算［Ｌ：　　５５．５８　６．０４　　１ｔ４４実測
値：　　５５．６６　５．９８　１１０７例　　１４ ８−（５−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサ
ゾール−３−イル）プロピル：ｌ　−１，４−ジオキサ
−８−アザスピロ（４，５）デカン塩酸塩ジメチルホル
ムアミド８〇−中の１．４−ジオキサ−８−アザスピロ
［４，５］デカ７１５ｆ、３−（６−クロロプロピル）
−６−フルオロ−１，２−ペンズイソオキサゾール２５
ｔ、炭酸カリウム２９ｆおよび沃化カリウムの結晶少数
からなる混合物を７０℃〜７５℃で２時間攪拌した。こ
の混合物を冷却し、ｆ過しそして濃縮して油状物を得た
。この油状物を水と攪拌しそしてエーテルで抽出した。

有機抽出液を水（２回）および飽和塩化ナトリウム溶液
で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、Ｐ逼しそして
濃縮した。残留物をエーテル性塩化水素で処理して生成
物１８ｖ（４８嘩）を得た。融点１７０〜１７３℃。酢
酸エチル／メタノールから再結晶して分析用試料を得た
。融点１７８〜１７９℃。、 元素分析値（０１７Ｈ２１ＦＮ２０ｇ・）ｉＣｔとして
）０％　　　　１（％　　　　Ｎチ 計算値：　　５７．２２　６．２１　　７．８５実測値
：　　５７．４５　　＜１．．１３　７．８８例　　１
５ １−（３−（６−フルオロ−１，２−ベンズインオキサ
ゾール−３−イル）−プロピルシー４−ピペリドン ８−（３−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサ
ゾール−３−イル）プロピル）−１，４−ジオキサ−８
−アザスピロ［４，５）デカン塩酸塩５１ｖ、水１００
−、エタノール１００−および３Ｎ塩酸１５０−からな
る混合物を７５〜８０℃でＳ時間そして周囲温度で一夜
攪拌下に加熱した。

この混合物を冷却し、５Ｎ水酸化す）　ＩＪウム溶液で
塩基性となしそして酢酸エチル／エーテルで抽出した。

有機抽出液を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥しそして濃縮して生成物５
７Ｆ（９６１を油状物として得た。

例　　１６ １−（３−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサ
ゾール−３−イル）フロビルツー４−ヒドロキシピはリ
ジン インプロパツール５〇−中の１−（３−（６−フルオロ
−１，２−ベンズイソオキサゾール−５−イル）プロピ
ルシー４−ピペリドン５ｔおよび水素化硼素ナトリウム
１４１の溶液を周囲温度で２０時間攪拌した。反応混合
物゛をメタノールで急冷しそして濃縮した。残留物な水
と攪拌しそしてエーテルで抽出した。壱機抽出液を水（
２回）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し　濾過しそエーテルから再結晶し
て分析用試料を得た。融点８８〜８９℃。

元素分析値（Ｃ１５Ｈ１ｑＦｋｉ２０と七て）」コヨ　
　Ｈ％ 計算値：　　６４７３　　ｔａｓ 実測値：　　６４．６０　６９５ 例　　１７ １−（３−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサ
ゾール−３−イル）プロピル）＝４−（５，４−ジクロ
四フェノキシ）ピペリジン塩酸塩ベンゼン２０〇−中の
１−（３−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサ
ゾール−３−イル）プｐビル〕−４−ピペリジン６．４
Ｆ、３．４−ジクロロフェノールＡ７Ｆおよびトリフェ
ニルボスフィン６．６ｆからなる、水浴上冷却された溶
液をベンゼン５０ＷＩｔ中のジエチルアゾジヵルボキシ
レー）　４．４　ｆの溶液中に１時間にわたって徐々に
加えた。周囲温度で２０時間攪拌後、反応混合物をＦ遇
しそしてｒ液を濃縮した。残留物をエーテル性塩化水素
で処理して塩を得た。この塩を再び塩基性となして油状
物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
、テトラヒト四７５ン）Ｋより精製した。精製した油状
物をニーグル性塩化水素と処理しそして得られる塩を酢
酸エチル／メタノールから再結晶して生成物２．４　ｆ
　（２５％）を得た。融点２１２〜２１４℃。

元素分析値（ｃ２１Ｈ２，ｃｚ２ｐＮ２ｏ２ｅＨｃｚと
して）ゴロし　且１ 計算値：　　５４．８５　４．８２ 実測値：　　５４．７１　　４．８２ 例　　１８ １−（３−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサ
ゾール−６−イル）プロピル）　−４−（４−トリフル
オロメチルフェノキシ）ビはリジン地酸塩 ベンゼン２００ゴ中の１−［５−（６−フルオロ−１，
２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）プロピル〕−
４−ピペリジン７．７ｆ、）リフルオロメチル−Ｐ−ク
レゾール４．５ｔおよびトリフェニルホスフィン８ｔか
らなる水浴上冷却された溶液中にベンセン５〇−中のジ
ェチルアゾジカルボキシレー）　５．３　Ｆの溶液を１
時間にわたって徐々に加えた。周囲温度で２０時間攪拌
した後、反応混合物をｆ過しそして濃縮して油状物を得
た。この油状物をエーテル性塩化水素で処理しそして得
られる固体な酢醒エチル／メタノールから直Ｉｌ）に再
結晶して生成物２．５　Ｆ　（２０％）を得た。融点２
２４℃〜２２５℃。

元素分析値（Ｃ２２Ｈ２２Ｆ４Ｎ２０２・ＨＣ”ｔとし
て）０％　　　Ｈチ 計算値：　　５７．５８　５．０５ 実測値：　　５７．４９　　５．０７ 例　　１９ ４−（４−クロロフェノキシ）　＋　１−　（３−（６
−フルオロ−１，２−ベンズインオキサゾール−３−イ
ル）プロピルコピペリジン塩酸塩ベンゼン２５〇−中の
１−［３−（６−フルオロ−１，２−ベンズインオキサ
ゾール−５−＋ル）プロピルシー４−ヒドロキシヒヘ１
Ｊシン９．５ｆ。

４−クロロフェノール４．５ｆお！びｉＪフェニルホス
フィン９８２からなる水浴上冷却された溶液中に、ベン
ゼン６〇−中のジエチルアソ゛ジカルボキシレートの溶
液を１時間にわたって徐々に添加した。周囲温度で１時
（ｂ）攪拌した後。

反応混合物をｒ遇しそして次に濃縮して油状物を得た。

この油状物をエーテル性基イヒ水累と処理して生成物４
．６　ｆ　（５２９６）を得た。融点２０９〜２１１℃
。酢酸エチル／メタノールから再結晶して分析用試料を
得た。融４２１２〜２１５℃（分Ｗｉ）。

元素分析値（Ｃ２１Ｈ２２ＣｔＦＮ２０２・ＨＣｔとし
て）Ｃチ　　　Ｈチ 計算値：　　５９．５０　５．４５ 実測値：　　５９．１７　　５．４６ 例　　２０ １−［３−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサ
ゾール−６−イル）プロピルツー４−フェニルチオピペ
リジン塩酸塩 ベンゼン７５−中のＮ−フェニルチオフタルイミド７２
の懸濁液中に２３℃で、トリーｎ−ブチルホスフィン５
．６ｆを加えた。容儀の温度が２９℃に上昇した。温度
か２５℃に低下した後、ベンセン２〇−中の１−（３−
（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３
−イル）プロピルツー４−ヒドロキシヒヘリジン６．７
２の溶液を徐々に加えた。添加の完了後、反応混合物を
周囲温度で２０時間攪拌した。この反応混合物を１遇し
そして＃縮した。残留物をエーテル性塩化水素で処理［
７た。得られる塩を働ちに廊基性化して油状物を得た。

この油状物をカラムクロマドグ２フイー（シリカゲル、
テトラヒドロフラン）により精製した。この精製した油
状物をエーテル性塩化水素と処理しモして得られる地を
直ちに酢瞭エチル／メタノールから再結晶して生成物＆
３Ｆ（３４％）を得た。

融Ａ１７４〜１７５℃。

元素分析値（ｃ２１ｎ２．ＦＮ２ｏｓ−Ｈｃｚとして）
０％　　Ｈ％ 計算値：　　６１．９８　　５．９４ 実測値：６１．８９　５．９２ 例　　２１ ４−シアノ−ｊ−（３−（６−フルオロ−１，２−ペン
ズインオキサゾール−６−イル）プロピルクー４−フエ
・ニルピペリジン地酸塩ジメチルホルムアミド５〇−中
に４−シアン−４−フェニルピペリジン塩酸塩４．４９
．５−（３−クロロプロピル）−６−フルオロ−１，２
−ベンズインオキサゾール６．４ｔ、粉砕炭醗カリウム
１０ｆおよび沃化カリウム０．０１を加えた。９０℃で
３時間攪拌した後、この混合物を冷却し、ｆ遇しモしＣ
Ｐ液を蒸発させて油状物を得た。この油状物を水１００
−と１０分間攪拌しそして次にエーテルで抽出した。エ
ーテル溶液を水（２回）および飽和塩化ナトリウム溶液
で洗いそして無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

ｆ通抜、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム
でテトラヒドロフランを用いてｆ過した。。溶出液を蒸
発させて油状物を得た。この油状物をエーテル中に溶解
させそしてエーテル性塩化水素で処理して生成物２．４
ｔ（２９％’）を得た。融点２３５℃（分解）。酢酸エ
チル／メタノールから再結晶して分析用試料を得た。融
点２５９℃。

元素分析値（Ｃ２Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ・ＨＣｔとして）Ｃ
チ　　８％　　Ｎ％ 引算値：　　６６．０７　　＆、８０　　１０．５１賓
測値：　　６ｔ２ｏ　　　５．６７　　１ｏ、４ｏ例　
　２２ ４−アセチル−１−（３−（６−フルオロ−１，２−ベ
ンズイソオキサゾール−３−イル）プロピル）−４−フ
ェニルピペリジン塩酸塩 ジメチルホルムアミＦ３５−中に４−アセチル−４−フ
ェニルピペリジン４．０６ｔ、　　３−　（３−クロロ
プロピル）−６−フルオロ−１，２−ペンスインオキサ
ゾール５．Ｏｆ、粉砕炭醒カリウム１０９および沃化カ
リウムの結晶少数を加えた。８０℃で２時間攪拌後、こ
の混合物をｆ過した。Ｖ液を蒸発させそして残留物を水
１０〇−と攪拌しそして次にエーテル中に抽出した。エ
ーテル溶液を水（２回）および飽和塩化す）　ＩＪウム
溶液で洗いそして無水＠酸マグネシウムで乾燥した。ｆ
通抜、この溶液をエーテル性塩化水素を用いて酸性化し
そして得られる沈殿を集めそし工乾燥して生成物５．５
　？　（６６％）を得た。融点１７０℃（分解）。酢酸
エチル／メタノール（９：１）から６回再結晶して分析
用試料を得た。融点２００〜２０′５℃。

元素分析値（Ｃ２ｇＨ２５ＦＮ２０２・ＨＣＬとして）
０％　　　Ｈチ　　Ｎ％ 計算値：　　６６．２５　６．２９　６．７２実測値：
　　６５．７３　６．５６　６．５０例　　２３ １−（３−（６−フルオロ−１，２−ベンズインオキサ
ゾール−３−イル）プロピル）　−４−（１−ヒドロキ
シエチル）−４−フェニルピペリジン地酸塩 ２−プロパツール５０−およびメタノール１０．０１か
らなる混合物中に４−７セチルー１−〔３−（６−フル
オロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）フ
ロビルシー４−フェニルピペリジン塩醇塩２．８ｆおよ
び水素化硼素す）　ＩＪウム０７６Ｆを加えた。周囲温
度で２０時間攪拌後、この混合物を蒸発させた。残留物
を水１０〇−と１０分間攪拌しそして次にエーテルで抽
出した。エーテル抽出液を水（２回）および飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗いそして無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。ν通抜、エーテル溶液をエーテル性塩化水素を用
いてｐＨ１に酸性化した。

生ずる沈殿を集めそして乾燥して生成物２．３ｆ（７８
チ）を得た。融点８０℃。酢酸エチル／メタノール（９
：１）から再結晶して分析用試料を得た。融点１４３〜
１４７℃。

元素分析値（Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ２０２・ＨＣｔとして）
ｃ％　　　　８％　　　Ｎチ 計算値：　　６５．９４　６．６９　６．６９実側値：
　　６ｂ、８４　６．９１　４６３例　　２４ １−（３−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサ
ゾール−３−イル）プロピル）　−４−（４−フルオロ
ベンシイ歩）ピペリジ／塩際塩ジメチルホルムアミド３
〇−中に３−（３−クロロプロピル）−６−フルオロ−
１，２−ベンズイノオキサゾール３．４ｆ、４−（４−
フルオロベンゾイル）ピペリジン３．１Ｆ、１１−炭酸
ナトリウム８．Ｏｆおよび沃化カリウムの結晶を力０え
た。１００℃で２時間攪拌した後、この混合物を　′１
堝ｔ〜そしてｒ液を蒸発させた。残留物を水１００献と
攪拌しそして次にエーテル中に抽出Ｉ７た。

エーテル抽出液を水（２回）および飽和塩化ナトリウム
溶液で洗いそして無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ｎ
１１１抜、エーテル溶液をエーテル性塩化水素を用いて
酸性化しそして沈殿を集めそト２て乾燥した。この沈殿
を酢飯エチル／メタノール／エーテルから再結晶して生
成物５．０ｆ（４８％）を得た。融点２４０〜２４３℃
。酢酸エチル／メタノール／エーテルから再結晶して分
析用試料を得た。融点２４７〜２４８℃。

元素分析値（Ｃ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ２０２・ＨＣｔとして
）０％　　Ｈ％　　Ｎｑｂ 計算値＝　６２７８５．５１６．６６ 実測値：　６乙、００　　５．４９　１＞６５第１頁の
続き （７２）発　明　者　ジョセフ・トーマス・フレインア
メリカ合衆国ニューシャーシ ー州（０８８０７）ブリッジウォー　　　　　゛ター・
ピー・オー・ボックス６５ ６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式■ を有する化合物、その光学対掌体またはその薬学的に受
   容し５る酸付加塩（ここで上式中、Ｘは０であるか、ｃ
   −ｏであるか、式 （式中ｍは２または６である）を有するやであるか、Ｃ
   ＲＩＲ２（式中Ｒ１は水素、低級アルキル、フェニルま
   たはフェニル低級アルキルでありそしてＲ２は水素、シ
   アノ、低級アルキルカルボニル、フェニルカルボニル（
   ココテ７工二ル基はハロゲンによって置換されている）
   または弐　　　　〇Ｈ 看 ＨＲ５ （式中Ｒ１Ｉは低級アルキルである）を有する基である
   〕であるか、ＣＨｚＲ４（式中２はＯまたは８でありそ
   し？　Ｒ４は水素またはフェニル（これはトリフルオロ
   メチルまたは１個あるいは２個のハｐゲン基により置換
   されている）である〕であるか、ＣＨＮＲ１１６（式中
   融は水素または７エ二ルでありそしてＲ６はフェニルカ
   ルボニルまたは低級アルキルカルボニルである）である
   か１式 （式中Ｒ７はへフゲンである）を有する基であるか、Ｃ
   Ｈ２であるか、ＸおよびＹが一緒になってフェニル核を
   形成し、そして点線はＸが式（式中Ｒ７は前記のとおり
   である）を有する基である場合にもう一つの炭素−炭素
   結合を表わし、ｎは１．２または３である）。 ２）　　ＸがＣＲＩＲ２（式中Ｒ１は水素、低級アルキ
   ル、フェニルまたはフェニル低級アルキルでありそして
   Ｒ２は水素、シアノ、低級アルキルカルボニル、フェニ
   ルカルボニル（ココテフェニル基はハロゲンによって置
   換されている）または式 （式中Ｒ３は低級アルキルである）を有する基である〕
   であるかまたは式 （式中Ｒ７はハロゲンである）を有する基であり、そし
   てｎが１．２または３であることからなる、前記特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ３）　　ＸがＣＲＩＲ２（式中Ｒ１は水素、低級アルキ
   ル、フェニルまたはフェニル低級アルキルでありそして
   Ｒ２は水素である）でありモしてｎが１．２または３で
   あることからなる、前記特許請求の範囲第２項記載の化
   合物。 ４）　　ＸがＣＨｚＲ４［：式中２はＯまたはＳであり
   そしてＲ４は水素であるかまたはフェニル（これはトリ
   フルオロメチルまたは１個あるいは２個のハｐゲン基に
   よって置換されている）である〕であることからなる、
   前記特許請求の範囲［１項記載の化合物。 ５）　　Ｚが０であることからなる前記特許請求の範囲
   第４項記載の化合物。 ６）　　ＸがＣ−０であるかまたは式 （式中ｍは２または３である）を有する基であることか
   らなる、前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７）　　ｍか２であることからなる、前記特許請求の範
   囲第６項記載の化合物。 ｓ）　　ｘがＣＨＮＲ５Ｒ６（式中Ｒ５は水素または７
   ｚ＝ルでありモしてＲ６はフェニルカルボニルまたは低
   級アルキルカルボニルである）であることからなる、前
   記特許請求の範囲１８１項記載の化合物。 ９）Ｒ５がフェニルでありそし’１ニーＲ，１１が低級
   アルキルカルボニルであることからなる、前記特許請求
   の範囲第８項記載の化合物。 １０）ｘが０であることからなる、前記特許請求の範囲
   ＃１項記載の化合物。 １１）ＸおよびＹが一緒になってフェニル核を形成する
   ことからなる。前記特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 １２）薬学的に受容し５る担体と一緒に前記特許請求の
   範囲４１項記載の式Ｉを有する化合物を活性成分として
   含有することからなる薬学的組成物。 １６）医薬として使用するための前記特許請求の範囲第
   １ＪＪ記載の式■を有する化合物。 １４）式■ （上式中、Ｘは０であるか、Ｃ−０であるか、式 （式中ｍは２または３である）を有する基であるか、Ｃ
   ＲＩＲ２［式中Ｒ１は体素、低級アルキル、フェニルマ
   タはフェニル低級アルキルでありそしてＲ２は水素、シ
   アン、低級アルキルカルボニル、フェニルカルボニル（
   ここで〕工二ル基はハロゲンによって置換されている）
   または式　　　　。□ Ｃ）（Ｒ３ （式中Ｒ１１は低級アルキルである）を有する基である
   〕であるか、ＣＨｚＲ４［式中２は０または８でありそ
   してＲ４は水素またはフェニル（これはトリフルオロメ
   チルまたは１個あるいは２個のハロゲン基により置換さ
   れている）である〕であるか、ＣＨＮＲ５Ｒｄ　（式中
   Ｒ５は水素またはフェニルでありそして八はフェニルカ
   ルボニルまたは低級アルキルカルボニルテアル）（式中
   Ｒ７はハロゲンである）を崩する基であるか、　　ＣＨ
   ２であるか、ＸおよびＹが一緒になってフェニル核を形
   成し、そして点線はＸが式（式中Ｒ７は前記のとおりで
   ある）を有する基である場合にもう一つの炭素−炭素結
   合を表わし、ｎは１．２または６である）を有する化合
   物、その光学対掌体またはその薬学的に受容しうる酸付
   加塩を製造するに肖り、式■を有する化合物を弐■ （式中Ｘ％Ｙおよびｎは前記のとおりである）を有する
   化合物と反応させることからなる方法。 １５）反応が酸受容体、置換促進剤および適尚な溶媒の
   存在下に５Ｄ℃〜１３０℃の温度で実施される、前記特
   許請求の範凹第１４項記載の方法。