NO823557L

NO823557L - 6-fluor-3-(3-(1-heterocyklo)propyl)-1,2-benzisoksazoler, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske blandinger inneholdende disse og deres bruk som legemidler

Info

Publication number: NO823557L
Application number: NO823557A
Authority: NO
Inventors: Larry Davis; Joseph Thomas Klein
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1982-04-09
Filing date: 1982-10-26
Publication date: 1983-10-10
Also published as: ATE34172T1; DE3278472D1; AU560513B2; FI823434A0; ES516828A0; EP0091512A2; US4458075A; GR77705B; ZA827814B; HU191076B; DK474582A; CA1189858A; JPS58177981A; EP0091512B1; IL66868A0; NZ202045A; IL66868A; PH18365A; FI823434L; EP0091512A3

Description

Foreliggende opfinnelse gjelder nye 3-/3;p(1-heterocyklo) propyl_7-l, 2-benzisoksazoler . Mere spesielt gjelder foreliggende oppfinnelse 6-fluor-3-/~3-(1-heterocyklo) propyl7-1, 2-benzisoksazoler med formel I

hvori X er /, C= 0, en gruppe med formelen hvori m er 2 eller 3, CF^i^ hvori R^er hydrogen, laverealkyl, fenyl eller fenyllaverealkyl og er hydrogen, cyano, laverealkylkarbonyl, fenylkarbonyl, i hvilken fenylgruppen er substituert med halogen, eller en gruppe med formelen hvori R3er laverealkyl, eller X er CHZR4, hvori Z er 0 eller S og R^ er hydrogen eller fenyl substituert med trifluormetyl eller en eller to halogengrupper, eller X er CHNR^Rg hvori R^er hydrogen eller fenyl og Rg er fenylkarbon<y>l eller laverealkylkarbonyl, eller en gruppe med formelen, hvori R7er halogen, Y er hvori R-, er halogen, Y er CH2; X og Y sammen danner en fenylkjerne og den prikkede linje representerer en ytterligere karbon-karbonbinding når X er en gruppe med formelen

hvori R_ er som ovenfor, n er 1, 2 eller 3, de optiske anto-poder derav eller de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, som er anvendbare for behandling avsykoser, lindring av smerte og redusering av blodtrykk, alene eller i kombinasjon med inerte psykosebehandlende, smertelindrende og blodtrykksreduserende hjelpemidler.

Beslektet med 6-fluor-3- Z3-(1-heterocyklo)propyl7-l,2-benzisoksazoler med formel I er de hvori:

(a) X er CR^R2 hvori R, er hydrogen, laverealkyl, fenyl eller fenyllaverealkyl, og R2er hydrogen, cyano, laverealkylkarbonyl, fenylkarbonyl i hvilken fenylgruppe er substituert med halogen, en gruppe med formelen hvori R, er laverealkyl, eller en gruppe med formelen

hvori R^er halogen, og n er 1, 2 eller 3,

(b) X er CR^R2 hvori R^er hydrogen, laverealkyl, fenyl eller fenyllaverealkyl, og R2er hydrogen, og n er 1, 2 eller 3, (c) X er CHZR^hvori Z er 0 eller S og R^er hydrogen eller fenyl, substituert med trifluormetyl eller en eller to halogengrupper,

(d) X er C= 0 eller en gruppe med formelen

hvori m er 2 eller 3,

(e) X er CHNR^Rg hvori R^ er hydrogen eller fenyl og

R6er fenylkarbonyl eller laverealkylkarbonyl,

(f) X er 0, og

(g) X og Y sammen danner en fenylkjerne.

Foreliggende oppfinnelse gjelder altså 3-(3-/N-(1-piperidino) aminopropyl/-6-fluor-1,2-benzisoksazoler, fremgangsmåter for fremstilling derav, og fremgangsmåter for behandling av psykose og lindring av smerte ved å anvende forbindelsen og preparater derav.

Slik de brukes i beskrivelsen og de medfølgende kravene, refererer uttrykket "alkyl" til et lineært eller forgrenet hydrokarbon-radikal som er mettet og har 1-7 karbonatomer som f.eks.

metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 1-pentyl, 2-pentyl, 3-heksyl, 4-heptyl og lignende, uttrykket "halogen" refererer til klor, fluor, brom eller jod. Uttrykket "lavere" når det anvendes på en av de forannevnte grupper, refererer til den gruppe med et karbonskjelett som inneholder opp til og omfatter 5 karbonatomer.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen som mangler et symmetrielement eksisterer som optiske antipoder og som de rasemiske former derav. De optiske antipoder kan fremstilles fra de tilsvarende rasemiske former med standard optiske oppløsningsteknikker,

som eksempelvis omfatter separaring av diastereomere salter av de aktuelle forbindelser som erkarakterisert vednævær av en basisk aminogruppe og en optisk aktiv syre, eller ved syntese fra optisk aktive forløpere.

Foreliggende opfinnelse omfatter alle optiske insomerer og rasemiske former derav. De formler av forbindelsene som er vist her, er ment å omfatte alle mulige optiske isomerer av de således avbildede forbindelser. De nye 6-fluor-3-£3- (1-heterocyklo) propyl}-1, 2-benzisoksazoler med formel I hvori X er 0, en gruppe med formelen

hvori m er 2 eller 3, CH-^ hvori er hydrogen, laverealkyl, fenyl eller fenyllaverealkyl og R2er hydrogen, cyano, laverealkylkarbonyl, fenylkarbonyl, i hvilken fenylgruppen er substituert med halogen, CHNR^Rg hvori R,- er hydrogen eller fenyl og Rg fenylkarbonyl eller laverealkylkarbonyl, en gruppe med formelen hvori R^er halogen, Y er CH2, X og Y sammen danner en fenylkjerne, og den prikkede linje representerer en ytterligere karbon-karbonbinding, når X er en gruppe med formelen hvori R^er halogen, og n er 1, 2 eller 3, fremstilles ved å kondensere 3-(3-klorpropy1)-6-fluor-1,2-benzisoksazoler med formel II hvis syntese er beskrevet i U.S.patentsøknad nr. 257,698, innleveret 27.april 1981,dg i den tilsvarende europeiske patentsøknad nr. 82103432.9, med lett tilgjengelige hetero-cykliske aminer med formel III hvori X, Y og n er som angitt ovenfor. Kondensasjonen utføres hensiktsmessig ved å behandle halogenide II med det hetero-cykliske amine III i nærvær av en syreakseptor, en forflytningspromotor og en passende løsningsmiddel. Blant syreakseptorer kan nevnes alkalimetallkarbonater og alkalimetallbikarbonater som f.eks. litiumkarbonat, natriumkarbonat og kaliumkarbonat, og litiumbikarbonat, natriumbikarbonat og kaliumbikarbonat. Kaliumkarbonat og natriumbikarbonat er foretrukket. Blant for-flytningspromotorer, kan det nevnes alkalimetallhalogenider som f.eks. natriumiodid og kaliumiodid, og natriumbromid og kaliumbromid. Blant passende løsningsmidler kan det nevnes polare, aprotiske substanser som f.eks. dimetylformamid, dime-tylacetamid og heksametylfosforamid. Dimetylformamid er foretrukket. Temperaturen ved hvilken kondensasjonen gjennomføres er ikke strengt kritisk. Det er imidlertid ønskelig å utføre kondensasjonen ved en temperatur innenfor området av ca. 50 - 130°C for å sikre en rimelig omdannelseshastighet. En reaksjons-temperatur innenfor området av ca. 70 - 110°C er foretrukket. Forbindelsen med formel II kan eksempelvis fremstilles ifølge europeisk patentsøknad 821034 32.9, ved å ringslutte en forbindelse med formelen

hvori R er laverealkanoyl eller benzoyl.

For å fremstille 3-[ 3- (1-heterocyklo) propylj- 1, 2-benzisoksazoler med formel I hvori X er C=0eller CHZR4hvori Z er 0 eller S, og R^er hydrogen eller fenyl substituert med trifluormetyl eller en eller to halogengrupper, Y er CH2 og n er 1,

2 eller 3, en cyklisk ketal med formel I hvori X er en gruppe

med formelen

hvori m er 2 eller 3, Y er CH2og n er 1, 2 eller 3, til en karbonylforbindelse med formel I, hvori X er C=0, og Y og n er som ovenfor, hvilken reduseres til en karbinol med formel I hvori X er CHZR4hvori Z er 0, R4er hydrogen, og Y og n er som ovenfor, og kondenseres så med fenoler med formel

IV

hvori Rg er trifluormety1 eller en eller to halogengrupper for å tilveiebringe etere med formel I hvori X er CHRZ^, hvori Z er 0, R^er fenyl substituert med trifluormety1 eller en eller to halogengrupper og Y og n er som ovenfor, eller behandles med thioftalamider med formel V

hvori Rg er som ovenfor for å tilveiebringe thioetere med formel I hvori Z er S, R^er fenyl substituert med trifluormety 1 eller en eller to halogengrupper og Y og n er som ovenfor.

Kløvingen av den cykliske ketanen utføres hensiktsmessig ved hjelp av konvensjonelle metoder som f.eks. ved å bringe ketanen med formel I i kontakt med saltsyre i vanndig etanol, ved moder-ate temperaturer for å tilveiebringe karbonylforbindelsen med formel I.

Reduksjonen utføres også hensiktsmessig ved hjelp av konvensjonelle metoder som f.eks. ved å bringe karbonylforbindelsen med formel I i kontakt med natriumborhydrid i vanndig 2-propanol ved omgivelsestemperatur for å tilveiebringe karbinolen med formel I.

Eterdannelsen gjennomføres ved å behandle karbinolen med formel I med en fenol med formel IV i et aromatisk løsningsmiddel som f.eks. benzen, toluen, zylen eller lignende, i nærvær av et phosfin som f.eks. trietylphosfin, tri-n-butylphosfin, trifenylphosfin og lignende, og et dilaverealky1-azodikarboksylat som f.eks. dimetylazodikarboksylat, diety1-azodikarboksylat og lignende. Benzen er det foretrukne aromatiske løsningsmid-del. Trifenylphosfin er det. foretrukne phosfin og dietylazo-dikarboksy lat er det foretrukne dilaverealky1-azodikarboksylat. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk. For å sikre en rimelig omdannelseshastighet er det imidlertid ønskelig å gjennomføre den innenfor området av ca. -15 - +25°C, fortrinnsvis ved en temperatur av ca. 5 - 10°C.

Thioeterdannelsen gjennomføres ved å behandle karbinolen med formel I med et thiotalimid med formel V i et aromatisk løsnings-middel som f.eks. benzen, toluen, xylen og lignende i nærvær av et phosfin, for eksempel trietylphosfin, tri-n-butylphosfin, trifenylphosfin og lignende. Benzen er det foretrukne aromatiske løsningsmiddel og tri-n-butylphosfin er det foretrukne phosfin. Selv om temperaturen ved hvilken reaksjonen gjennomføres ikke er strengt kritisk, er det ønskelig å gjennomføre den ved en temperatur innenfor området av ca. 0 - ca. 50°C. Den foretrukne reak-sjons temperatur er omtrent omgivelsestemperaturen.

For å fremstille 3-/3- (1-heterocyklo)propyl/-l,2-benzisoksazoler med formel I hvori X er CR-^R,, hvori R^er fenyl og R2er

hvori R^er laverealkyl, Y er CH2, og n er 1, 2 eller 3, reduseres en karbonylforbindelse med formel I hvori X er CR^R2

hvori R^er fenyl og R2er laverealkylkarbonyl, Y er CH2, og n er 1, 2 eller 3, med et alkalimetall borhydrid i en alkanol eller en blanding av alkanoler ved en temperatur innenfor området av ca. 0 - 50°C. Blant alkalimetallborhydrider kan det nevnes litiumborhydrid, natriumborhydrid og kaliumborhydrid. Natriumborhydrid er foretrukket. Blant alkanoler kan det nevnes

metanol, etanol, 1-propanol, og 2-propanol. Blant blandinger av alkanoler kan det nevnes metanol og etanol, etanol og 2-propanol og metanol og 2-propanol, en blanding av metanol og 2-etanol er foretrukket. En reduksjonstemperatur ved omtrent omgivelsestemperatur er også foretrukket.

6-fluor-3- 3-(1-heterocyklo)propyl -1,2-benzisoksazoler ifølge oppfinnelsen er anvendbare som smertestillende midler på' grunn av deres evne til å lindre smerte hos pattedyr, hvilket vises i fenyl-para-quinon-vridningsprøven hos mus, en standardprøve for smertestillende midler Proe. Soc. Exptl. Biol. Med.,95,

729 (1957) . I tabell I er den smertestillende virkningen i noen av forbindelsene iflg. oppfinnelsen vist. Uttrykk som den subkutane dose ved hvilken 50% av den feny1-para-quinon-induserte vridning inhiberes hos dyr, det vil si ED<-q verdi, og som den procentuelle minskning i vridning ved en gitt dose.

Smertestillende virkning oppnås når de foreliggende 6-fluor-3-/~3-heterocyklo) propylj-l, 2-benzisoksazol administreres til en pasient som krever slik behandling som en effektiv, oral, paranteral eller intravenøs dose på fra 0,01 - 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag. En spesielt effektiv mengde er ca. lOmg/

kg kroppsvekt pr. dag. Det skal imidlertid forstås at for en spesiell pasient skal spesifikke doseringsregimer justeres ifølge det individuelle behov og den profesjonelle bedømmelse til den personen som administrerer eller overvåker administrasjonen av den forannevnte forbindelse. Det skal videre forstås at de doseringer som angitt her bare er eksempler, og at de ikke i noen grad begrenser området eller praktisering av oppfinnelsen.

6-f luor-3-/~3- (1-heterocyklo) propylj-l, 2-benzioksazolene ifølge oppfinnelsen er også anvendbare som antihypertensiver p.g.a. deres evne til å redusere blodtrykk hos pattedyr. Antihyper-tensiv aktivitet måles hos den spontant hypertensive rotte ved den indirekte halemansjettmetoden som er beskrevet av A. Schwartz, Ed., "Methods in Pharmacology", vol. 1, Appleton-Century-Crofts, New York, N.Y., 1971, side 135. Ifølge denne fremgangsmåte administreres testforbindelsen oralt til en gruppe på 5 rotter i 3 dager i forhold til en kontrollgruppe med samme antall. Minskningen i blodtrykk måles på den tredje dag etter administrasjonen. Den antihypertensive aktiviteten uttrykt som minskning

i gjennomsnittlig artérielt blodtrykk (mm kvikksølv)i denne fremgangsmåte for noen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen vises i tabell II.

Blodtrykksreduksjon oppnås når de foreliggende 6ifluor-3-33-(1-heterocyklo)propyl/-l,2-benzisoksazoler administreres til en pasient som krever slik behandling som en effektiv moral, parenteral eller intravenøs dose på fra 0,01 - 50 mg/kg kroppsvekt pr. dag. En spesielt foretrukken mengde er ca. 25 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Det skal imidlertid forstås av for en spesiell pasient skal spesifikke doseringsregimer justeres ifølge det individuelle behov og den profesjonelle bedømmelse til'iden person som administrerer eller overvåker administrasjonen av nevnte forbindelse. Det skal videre forstås at de doseringer som er angitt her bare er eksempler og de skal ikke i noen grad begrense området eller praktiseringen av oppfinnelsen.

6-f luor-3-/3-(l-heterocyklo) propylj-l, 2-benzisoksazolene ifølge oppfinnelsen er anvendbare for behandling av psykoser som følge av deres evne til å blokkere apomorfin-indusert klatring hos pattedyr. Antipsykotisk aktivitet bestemmes i prøven med klatrende mus ved hjelp av en metode som er lik de som er beskrevet av P. Protais, et al., Psychopharmacol., 50, 1 (1976) og B. Costall, Eur. J. Pharmacol., 50, 39 (1978).

De CKf->l hannmusene (23 - 27 gram) som skal undersøkes, plasseres i grupper under standard laboratoriebetingelser. Musene plasseres enkeltvis i trådnettingbur (10 cm x 10 cm x 25 cm)

og får en time til å venne seg til og undersøke de nye omgivel-sene. Så injiseres apomorfin subcutant i en mengde av 1,5 mg/ kg, en dose som forårsaker klatring hos alle dyrene i 30 minutter. Forbindelser som skal testes på antipsykotisk aktivitet injiseres intraperitonialt 30 minutter før tilsetning av apo-morf ine t i en dose på 10 mg/kg.

For vurdering av klatring, gjøres det tre avlesninger ved 10,

20 og 30 minutter etter administrasjon av aomorfin ifølge følgende skala:

Mus som hele tiden klatrer før injeksjon av apomorfin vil fjernes. Ved fullt utviklet apomorfin-klatring, henger dyrene på burveggene, ganske ubevegelige, i lengre tidsperioder.

I motsetning til dette svarer klatringer som bare er forårsaket av motorstimulasjon vanligvis vare i noen få sekunder.

Klatrepoengene summeres individuelt (maksimal score: 6 pr. mus

i løpet av tre avlesninger) og den totale score til kontroll-gruppen (løsningsmiddel intraperitonealt - apomorfin subcutant) settes til 100%. ED^-verdier med 95% pålitelighetsgrenser beregnes ved en lineær regresjonsanalyse. Antipsykotisk aktivitet uttrykt som den prosentuelle minskning i klatrepoeng eller den beregnede dose ved hvilken dyrene erfarer en 50%ig minsking i klatrepoeng for noen av de foreliggende 6-fluor-3-//*3- (1-heterocyklo) propylj-l,2-benzisoksazoler så vel som for standard anti-psykotika vises i tabell III.

Antipsykotisk aktivitet oppnås når det foreliggende 6-fluor-3-/3-(1-heterocyklo)propylj-l,2-benzisoksazoler administreres til en pasient som krever slik behandling som en effektiv oral, parenteral eller intravenøs dose på fra 0,01 - 50 mg/kg kroppsvekt pr. dag. En spesiell foretrukken effektiv mengde er ca. 5 mg/kg kroppsvekt pr. dag.Det skal imidlertid forstås at for en spesiell pasient skal spesifikke doseringsregimer justeres ifølge det individuelle behov og den profesjonelle bedøm-melsen til den person som administrerer eller overvåker administrasjonen av den forannevnte forbindelse. Det skal videre forstås at de doseringer som er angitt her bare er eksempler og at de ikke i noen grad skal begrense området eller praktisering av oppfinnelsen.

Effektive mengder av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres til en pasient ved hjelp av en av forskjellige metoder, f.eks. oralt som kapsler eller tabletter, parenteralt i form av sterile løsninger eller suspensjoner, og i noen til-feller intravenøst i form av sterile løsninger. Mens slutt-produkter i form av den høye basen er effektive i seg selv,

kan de sammensettes og administreres i form av deres farmasøy-tisk godtagbare addisjonssalter for at det skal oppnås stabilitet, hensiktsmessighet eller krystallisasjon, øket løselighet og l. lignende.

Foretrukne farmasøytisk.godtagbare addisjonssalter omfatter salter av mineralsyrer, eksempelvis saltstyre, svovelsyre, salpetersyre o.l., salter av enverdige karboksylsyrer, som f.eks. eddiksyre, propionsyre o.l., salter av toverdige karboksylsyrer, som f.eks. maleinsyre, fumarsyre, oksalsyre o.l., og salter av treverdige karboksylsyrer som f.eks. karboksyravsyre, sintronsyre o.l.

De aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt eksempelvis med et inert fortynningsmiddel eller med en spiselig bærer. De kan innelukkes i gelatinkapsler eller sammenpresses til tabletter. Når det gjelder oral, terapeutisk administrasjon, kan de forannevnte forbindelser sammenblandes med bindemidler og brukes i form av tabletter, dragéer, kapsler, eliksirer, suspensjoner, syruper, oblater, tyggegummier o.l. Disse prepareter skal inneholde minst 0,5% aktiv forbindelse, men kan varieres avhengig av den spesielle formen og kan hensiktsmessig ligge mellom 4 - ca. 50% av vekten av enheten. Mengden av foreliggende forbindelser i slike preparater er slik at det vil oppnås en passende dosering. Foretrukne prearater ifølge foreliggende oppfinnelse, fremstilles slik at en oral doseringsenhetsform inneholder mellom 1,0 og 300 mg aktiv forbindelse.

Tablettene, pillene, kapslene, dragéene o.l. kan også inneholde følgende ingredienser: Et bindemiddel som f.eks. nitrokrystal-linsk cellulose, tragantgummi eller gelatin, et bindemiddel som f.eks. stivelse eller lactose, et desintegreringsmiddel som f.eks. alginsyre, maisstivelse o.l., et smøremiddel som f.eks. magnesiumstearat, et glidemiddel som f.eks. kolloidalt silisium-dioksyd, og et søtningsmiddel som f.eks. succrose eller sakkarin eller et smaksstoff som f.eks. peppermynte, metylsalisylat, appelsinsmak kan tilsettes. Når doseringsenhetsformen er en kapsel, kan den i tillegg til materialer av den ovennevnte type, inneholde en flytende bærer som f.eks. en fet olje. Andre doseringsenhetsformer kan inneholde andre ulike materialer som modifiserer doseringsenhetens fysiske form, f.eks. som belegg. Således kan tabletter eller piller belegges med sukker, shellak eller andre belegningsmidler. En syrup kan i tillegg til de aktive forbindelsene inneholde succrose som søtningsmiddel og visse konserveringsmidler, fargestoffer og smaksstoffer. Materialer som brukes ved fremstilling av de forskjelligereparater skal være farmasøytisk rene og ikke-toksiske i de brukte mengder.

Når det gjelder parenteral terapeutisk administrasjon, kan de aktive forbindelsene ifølge oppfinnelsen innblandes i en løsning eller suspensjon. Disse preparater skal inneholde minst 0,1% av den forannevnte forbindelse, men kan varieres mellom 0,5 og ca. 50% av vekten derav. Mengden aktiv forbindelse i slikereparater er slik at det vil oppnås en passende dosering. Foretrukne blandinger og preparater ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles slik at en parenteral doserings-enhet inneholder mellom 0,5 og 100 mg aktiv forbindelse.

Løsningene eller suspensjonene kan også omfatte følgende be-standdeler: et sterilt fortynningsmiddel som f.eks. vann for injeksjon, saltløsning, faste' oljer, polyetylenglykoler, glycerol, propylenglykol eller andre syntetiske løsningsmidler, anti-bakterielle midler som f.eks. benzylalkohol eller metylparabener, antioksydanter som f.eks. ascorbinsyre eller natriumbisulfitt, gelateringsmidler som f.eks. etylendiamintetraeddiksyre, buffere som f.eks. acetater, citrater eller fosfater og midler for justering av tonisiteten som f.eks. natriumklorid eller dextrose. De parenterale preparater kan være innelukket i ampuller, kastbare sprøyter eller medisinglass med flere doser laget av plast eller glass.

De følgende eksemplene skal bare illustrere oppfinnelsen og

skal ikke anses som begrensning av den.

Eksempel 1.

1-_3-|6-fluor^l>2-benzisok Til 50 ml tørt dimetylformamid ble det tilsatt 4,3 g 3-(3-klor-propyl)-6-fluor-1,2-benzisoksazol, 5,0 ml pyrrolidin, 8,0 g natriumbikarbonat og et krystall av kaliumiodid. Etter omrøring ved 70°C i 4 timer ble blandingen filtrert og filtratet ble inndampet til en olje. Oljen ble omrørt med 100 ml vann i 5 minutter og så ekstrahert med eter. Eterekstraten ble vasket med vann (2x), mettet natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering ble løsningsmidlet

inndampet til en olje. Oljen ble behandlet med eterholdig oksalsyre, og det resulterende salt ble omkrystallisert to ganger fra etylacetat/metanol/eter for å gi 2,7 g (44%) produkt, smeltepunkt 190 - 200°C (spaltning).

Analyse:

Eksempel 2.

ilOll§lf iB2ElIi.2zbenzisoksazol-3-vl IpropYlJ^Piperidin-hydroklorid

Til 30 ml tørt dimetylf ormamid ble det tilsatt 4>, 2 g 3-(3-klorpropyl)-6-fluor-1,2-benzisoksazol, 2,0 ml piperidin, 8,0 g natrium bikarbonat og et krystall av kaliumiodid. Etter omrør-ing ved 80°C i to timer ble blandingen filtrert og nitratet ble inndampet til en olje. Oljen ble omrørt med 100 ml vann i fem minutter og så ekstrahert med eter.'Eterekstrakten ble vasket med vann (2x), mettet natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering ble løsningsmidlet fordampet til en olje. Oljen ble behandlet med eterholdig hydrogenklorid og det resulterende saltet ble omkrystallisert to ganger fra etylacetat/metanol/eter for å gi 2,5 g av (42%) produkt, smeltepunkt 16 3 - 16 5°C.

Analyse:

Eksempel 3.

1-^-^6 -f luor-li2-benzisoks ^§lS§§|}Y^£2§;2§Ei2z2lS§§iÉ£_

Til 4 0 ml tørt dimetylformamid ble det tilsatt 4,2 g 3-(3-klorpropyl)-6-fluor-1,2-benzisoksazol, 2,3 ml heksametylen-imin, 8,0 g natriumbikarbonat, og en krystall av kaliumiodid. Etter omrøring ved 80°C i tre timer ble blandingen filtrert og filtratet ble inndampet til en olje. Oljen ble omrørt med 100 ml vann i fem minutter og eå ekstrahert med eter. Eterekstrakten ble vasket med vann (2x), mettet natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering ble løsningsmidlet fordampet til en olje. Oljen ble behandlet med eterholdig hydrogenklorid, og det resulterende saltet ble omkrystallisert to ganger fra etylacetat/metanol/eter for å gi 2,4 g (33%) produkt, smeltepunkt 141 - 142°C.

Analyse:

Eksempel 4.

lz_5zi§Z^iy2riIz.2l2§D5i§2lS§§22iz3-YliprgpYi_iBo^ f°ii2l2lS§§i§i-Til 35 ml tørt dimetylformamid ble det tilsatt 4,2 g 3-(3-klor-propyl)-6-fluor-1,2-benzisoksazol, 3,0 ml mor f o Mn, 8,0 g natriumbikarbonat og et krystall av kaliumiodid. Etter omrøring ved 90°C i tre timer ble blandingen filtrert og filtratet ble inndampet til en olje. Oljen ble omrørt med 100 ml vann i fem minutter og så ekstrahert med eter. Eterekstrakten ble vasket med vann (2x), mettet natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering ble løsningsmidlet inndampet til en olje. Oljen ble behandlet med eterholdig hydrogenklorid og det resulterende saltet ble omkrystallisert to ganger fra etylacetat/metanol/eter for å gi den analytiske prøven, smeltepunkt 178 - 180°C, (spaltning).

Analyse:

Eksempel 5

2~Z3-^6-fluor-1^2-bertzisoks lSi22iiDlhYdro<klo>rid_

Til 30 ml tørt dimetylformamid ble det tilsatt 2,13 g 1,2,3,4-tetrahydrokinolin, 3,4 ml 3-(3-klorpropyl)-6-fluor-1,2-benzisoksazol, 8,0 g natriumbikarbonat og et krystall av kaliumiodod. Etter omrøring ved 100°C i to timer ble blandingen inndampet til en olje. Oljen ble omrørt med 100 ml vann i fem minutter og så ekstrahert med eter. Eterekstrakten ble vasket med vann (2x), mettet natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering ble løsnings-midlet fordampet til en olje. En 4,5 g porsjon av oljen ble oppløst i eter og hydrogenklorid, og det resulterende saltet ble omkrystallisert fra etylacetat/metanol/eter for å gi 3,0 g (54%) produkt, smeltepunkt 174 - 176°C.

Analyse:

Eksempel 6

il£3-_(6-f lu°£li i 2-benzisoksazol-3-vi

Til 30 ml tørt dimetylformamid ble det tilsatt 2,4 g 4-fenyl-piperidin, 3e.4 g 3-(3-klorpropyl) -6-f luor-1) 2-benzisoksazol, 8,0 g natriumbikarbonat og noen få krystaller av kaliumiodid. Etter omrøring ved 100°C i tre timer ble blandingen filtrert og filtratet ble inndampet til en olje. Oljen ble omrørt med 100 ml vann i fem minutter, så ekstrahert med eter. Eterekstrakten ble vasket med vann (2x), mettet natriumklorid-løsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering ble løsningsmidlet inndampet til en olje. Oljen ble opløst i eter og behandlet med eterholdig hydrogenklorid, og det resulterende saltet ble omkrystallisert to ganger fra etylacetat/metanol/eter for å gi 3,0 g (53%) produkt, smeltepunkt 213 - 214°C.

A nalyse:

E ksempel 7.

!l43-_(6-f lH2£lii2-benzisoksazol3;3-Yl).2£2EYiZllzl^lf§DYizE^2EYir EiE2£i^i2z<h>Y^£2]Sl2li^_

Til 4 0 ml tørt dimetylformamid ble det tilsatt 4,06 g 4-(3-fenyl-propyl)piperidin, 3,4 g 3-(3-klorpropyl)-6-fluor-1,2-benzisoksazol, 10 g malt kaliumkarbonat og 0,01 g kaliumiodid. Etter om-røring ved 90°C i tre timer ble blandingen avkjølt, filtrert og filtratet ble inndampet til en olje. Oljen ble omrørt med 100 ml vann i ti minutter og så ekstrahert med eter. Eterekstrakten ble vasket med vann (2x), mettet natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering ble løsnings-midlet surgjort til pH 1 med eterholdig hydrogenklorid. Det resulterende bunnfallet ble opsamlet og tørket for å gi 5,0 g (60%) produkt, smeltepunkt 95°C. Omkrystallisasjon fra acetylacetat/metanol (5:1) ga den analytiske prøven, smeltepunkt 136 - 137°C.

Analyse:

Eksempel 8

lz22D5YizIz£^zi§Z^iy2Izli.2z2§D5i§2^§§52iz^ZYlLE^2BYiZBiB§ri^i2-^2Y^£2lsi2£i§

En blanding av 5 g 3-(3-klorpropyl)-6-fluor-1,2-benzisoksazol,

5 g 4-benzylpiperidin, 10 g kaliumkarbonat og noen få krystaller kaliumiodid i 50 ml dimetylformamid ble omrørt ved 70°C i 4,5 timer. Blandingen ble avkjølt, filtrert og konsentrert til en olje. Oljen ble omrørt med vann og ekstrahert med eter. De organiske ekstraktene ble vasket med vann (2x), mettet natrium-kloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble behandlet med eterholdig hydrogen klorid for å gi et salt. Saltet ble straks gjort basisk igjen for å gi en olje, som ble renset ved hjelp av kolonnekromotografi (silikagel, tetrahydrofuran). Den rensede olje ble behandlet med eterholdig hydrogenklorid, og det resulterende saltet ble omkrystallisert fra acetylacetat/metanol for å gi 2,8 g (31%) proukt, smeltepunkt 188 - 189°C.

Analyse:

E ksempel 9

4-mety_l-l-i3-^6-f luor-l^^-benzisoksa

En blanding av 5 g 3-(3-klorpropyl)-6-fluor-1,2-benzisoksazol, 2,9 g 4-metylpiperidin, 10 g kaliumkarbonat og noen få krystaller kaliumiodid i 50 ml dimetylformamid ble omrørt ved 65 - 70°C

i fire timer. Blandingen ble avkjølt, filtrert og konsentrert til en olje. Oljen ble omrørt med vann og ekstrahert med eter. De organiske ekstraktene ble vasket med vann (2x), mettet natri-umkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble behandlet med eterholdig hydrogenklorid for å fi 4 g (55%) produkt, smeltepunkt 180 - 182°C, omkrystallisasjon fra etylacetat/metanol ga den analytiske prøven, 189 - 190°C.

Analyse:

Eksempel 10

lz_illlsi2£f ^ Y. lhzlzC^ zi§. zt. l^ 9.^ zlj.^ Z^^ i^ 2^^^ °lzlzY.^ 1^ 2EY.^ I ii2i^i§l£§t£§]2Y<dro>£Yr<idi>n_oksalat-

Til 30 ml tørt dimetylformamid ble det tilsatt 3,7 g 4-(4-klor fenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, 4,2 g 3-(3-klorpropyl)-6-fluor-1,2-benzisoksazol, 10 g natriumbikarbonat og noen få krystaller kaliumiodid. Etter omrøring ved 80°C i en time ble blandingen avkjølt, filtrert og filtratet ble inndampet til en olje. Oljen ble omrørt med 100 ml vann i fem minutter og så ekstrahert med eter/etylacetat. Den organiske ekstrakten ble vasket med vann (2x), mettet natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering ble løsnings-midlet fordampet til en olje. Oljen ble oppløst i eter, filtrert og behandlet med eterholdig oksalsyreløsning for å gi 5,2 g (56%) produkt, smeltepunkt 185°C (spaltning).

To omkrystallisasjoner fra etylacetat/metanol (9:1) ga den analytiske prøven, smeltepunkt 207 - 209°C (spaltning).

Analyse:

Eksempel 11

ll^li§Z^Ili2£lii2ibenzisoksazol-3-Yl LE£2EY^zizi.NzEP2Ei2DY:Lz §DiiiDlEiE2li^iD_l!Y2^2lSi2£i^

En blanding av 9,8 g 3-(3-klorpropyl)-6-fluor-1,2-benzisoksazol, 10 g 4-(N-propionylanilin)piperidin, 7,1 g kaliumkarbonat og noen få krystaller kaliumiodid i 12 5 ml dimetylformamid ble omrørt ved 75°C i tre timer. Reaksjonsblandingeh ble av-kjølt, filtrert og konsentrert til en olje. Oljen ble omrørt med vann og ekstrahert med eter. De organiske ekstraktene ble vasket med vann'(2x), mettet natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble behandlet med eterholdig hydrogenklorid for å gi 10 g (55%) produkt, smeltepunkt 155 - 160°C.

A nalyse:

Eksempel 12 il^Gzamid-l-Zs-^S-f l u2£lijLålbenzisoksazol-3-Yl).p.rop_y_l//_-_ pigeridin__ En blanding av 3,7 g 4-benzamidpiperidin, 4,3 g 3-(3-klorropyl) -6-fluor-1,2-benzisoksazol, 8 g natriumbikarbonat og noen få krystaller kaliumiodid i 30 ml dimetylformamid ble omrørt ved 35°C i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og konsentrert til en olje. Oljen ble omrørt med vann og ekstrahert med eter/ acetylacetat. De organiske ekstraktene ble vasket med vann, mettet natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet behandlet med isopro-pyleter, ga 1,2 g (17%) produkt, smeltepunkt 150 - 151°C.

Analyse:

Eksempel 13

6-fluor-3-^3-&-j.l-piperidin)7_^ oksalat_

Til 40 ml tørt dimetylformamid ble det tilsatt 4,2 g 3-(3-klorpropyl)-6-fluor-l,2-benzisoksazol, 3,0 g N-amino-piperidin, 8,0 g natriumbikarbonat og noen få krystaller kaliumiodid.

Etter omrøring ved 100°C i to timer ble blandingen inndampet. Residuet ble omrørt med 100 ml vann i fem minutter, og så ekstrahert med eter. Eterekstrakten ble vasket med vann (2x), mettet natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble behandlet med eterholdig oksalsyre, og det resulterende saltet ble omkrystallisert fra etylacetat/ metanol/eter for å gi 2,8 g (38%) produkt. Smeltepunkt 151 - 153°C. Omkrystallisasjon fra etylacetat/metanol/eter ga den analytiske prøven, smeltepunkt 155 - 157°C.

Analyse:

Eksempel 14

§zQzi§-f luor^l^ 2-benzisoksazol- 3-yl Jpropv^-l^-dioksa-S:^ azaspiro^^Sj^dekan-hYdroklo

En blanding av 15 g 1, 4-dioksa-8-azaspiro-/74 . 5j dekan, 25 g 3-(3-klorpropyl)-6-fluor-1,2-benzisoksazol, 29 g kaliumkarbonat og noen få krystaller kaliumiodid i 80 ml dimetylformamid ble omrørt ved 70 - 75°C i to timer. Blandingen ble avkjølt, filtrert og konsentrert til en olje. Oljen ble om-rørt med vann og ekstrahert med eter. De organiske ekstraktene ble vasket med vann (2x), mettet natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble behandlet med eterholdig hydrogenklorid for å gi 18 g (48%) produkt, smeltepunkt 170 - 173°C. Omkrystallisasjon fra etylacetat/metanol ga den analytiske prøven, smeltepunkt 178 - 179°C.

Analyse:

Eksempel 15

1-^3-^6-fluor-1^g^benzisoksa En blanding av 51 g 8-[ 3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)

propyl -1, 4-dioksa-8-azaspiro/74 . 5j dekan-hydroklorid, 100 ml vann, 100 ml etanol og 150 ml 3n saltsyre ble oppvarmet til 75 - 80°C i tre timer og ved omgivelsestemperatur over natten med omrøring. Blandingen ble avkjølt, gjort basisk med 3n natriumhydroksydløsning og ekstrahert med etylacetat-eter. De organiske ekstraktene ble vasket med vann, mettet natri'umklorid-løsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert for å gi 37 g (96%) produkt som en olje.

Eksempel 16

1-T3-^6-fluor-l^^-benzisoks En løsning av 5 g 1-^3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl<?->

4-piperiddn og Jl", 4 '"g natriumborhydr id 'i 50 "ml " isopropanol ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt metanol og konsentrert. Residuet ble omrørt med vann og ekstrahert med eter. De organiske ekstraktene ble vasket med vann (2x), mettet natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert for å gi 4,5 g (90%) produkt. Omkrystallisasjon fra eter ga den analytiske prøven,smeltepunkt 88 - 89°C.

Analyse:

Eksempel 17

ll£3-_(6-f luor^l^ 2-benzisoksazol-3-yllprop 3sl°£f §I}2]S§YiEiE§£idinihYdroklorid_

Til en løsning av 6 , 4 g l-£"3- (6-f luor-1, 2-benzisoksazol-3-yl) propyl/-4-piperidin, 3,7 g 3,4-diklorfenol og 6,6 g trifenylfosfin i 200 ml benzen, avkjølt med et isbad, ble det langsomt tilsatt iløpet av en time en løsning av 4,4 g dietylazadikarbok-sylat i 50 ml benzen. Etter omrøring i 20 timer ved omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen filtrert og filtratet ble konsentrert. Residuet ble behandlet med eterholdig hydrogenklorid for å gi et salt. Saltet ble gjort basisk igjen for å

gi en olje, som ble renset ved kolonnekromotografi (silikagel, tetrahydrofuran). Den rensede oljen ble behandlet med eterholdig hydrogenklorid, og det resulterende saltet ble omkrystallisert fra etylacetat/metanol for å gi 2,4 g (23%) produkt, smeltepunkt 212 - 214°C.

Analyse:

Eksempel 18

1-^3-^6-fluor-l^g-benzisok

Til en løsning av 7,7 g 1-/3-(6-fluor-l,2-benzisoksazol-3-yl) propylJ-4-piperidin, 4,5 g trifluormetyl-p-kresol og 8 g trifenylfosfin i 200 ml benzen, avkjølt med isbad, ble det langsomt tilsatt iløpet av en time en løsning av 5,3 g die-tylazodikarboksylat i 50 ml benzen. Etter omrøring i 20 timer ved omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen filtrert og konsentrert til en olje. Oljen ble behandlet méd eterholdig hydrogenklorid og det resulterende faststoffet ble straks omkrystallisert fra etylacetat/metanol for å'gi 2,5 g (20%) produkt, smeltepunkt 2 24 - 2 2 5°C.

Analyse:

Eksempel 19

lzllzlSi2£f §D2lS§YizizOzl6zf i^or^l^-^ p_iperidin_hydroklorid_

Til en løsning av 9,5 g l-/~3- (6-fluor-1, 2-benzisoksazol-3-yl) propylJ-4-hydroksypiperidin, 4,5 g 4-klorfenyl og 9,8 g trifenylfosfin i 250 ml benzen avkjølt med et isbad, ble det langsomt tilsatt iløpet av en time en løsning av dietyl azokarboksylat i 60 ml benzen. Etter omrøring i en time ved omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen filtrert og så konsentrert til en olje. Oljen ble behandlet med eterholdig hydrogenklorid for å gi 4,6 g (32%) produkt, smeltepunkt 209 - 211°C. Omkrystallisasjon fra acetylacetat/metanol ga den analytiske prøven, smeltepunkt 212 - 213°C (spaltning).

Analyse:

Eksempel 20

l-£3-^6-fluor-l^^-benzisokPiE§£i^iDlhYdroklorid_

Til en suspensjon av 7 g N-fenyltiotalimid i 75 ml benzen ved 23°C ble det tilsatt 5,6 g tri-n-butylfosfiri. Temperaturen i karet steg til 29°C. Etter at temperaturen var falt til 23 O C ble en løsning av 6,7 g l-£ r—3-f luor-1,2-benzisoksazol-3-yl) propyl/-4-hydroksypiperidin i 20 ml benzen langsomt tilsatt. Etter at tilsetningen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen omrørt i 20 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert. Residuet ble behandlet med eterholdig hydrogenklorid. Det resulterende saltet ble straks gjort basisk for å gi en olje. Oljen ble renset ved kolonnekromotografi (silikagel, tetrahydrofuran), Den rensede oljen ble behandlet med eterholdig hydrogenklorid og det resulterende saltet straks omkrystallisert fra etylacetat/metanol, for å gi 3,3 g (34%) produkt, smeltepunkt 174 - 175°C.

Analyse:

Eksempel 21

^^cyano-l-/3-]_6-f luor-l^^^bens

Til 50 ml dimetylformamid ble det tilsatt 4,4 g 4-cyano-4-fenylpiperidin hydroklorid, 6,4 g 3-(3-klorpropyl)-6-fluor-1,2-benzisoksazol, 10 g malt kaliumkarbonat og 0,01 g kaliumiodid. Etter omrøring ved 90°C i tre timer ble blandingen avkjølt, filtrert og filtratet ble inndampet tilen olje. Oljen ble omrørt med 100 ml vann i ti minutter og så ekstrahert med eter. Eterløsningen ble vasket med vann (2x), mettet natrium-kloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering ble løsningsmidlet fordampet. Residuet ble filtrert gjennom silikagelkolonne med tetrahydrofuran. Det som ble eluert ble inndampet til en olje. Oljen ble oppløst i eter og behandlet med eterholdig hydrogenklorid for å gi 2,4 g (29%) produkt, smeltepunkt 235°C (spaltning). Omkrystallisasjon fra etylacetat/metanol ga den analytiske prøven, smeltepunkt 239°C.

Analyse:

Eksempel 22

4z52e.tYlzIz./Izl§zf l.} 12I. zlLZz^^ i^ 2^^ 9. 1zlzY. l. l. B^ 2^ Y' lJ. zåZ-<£>§DYiEiES£i^iD_hvdroklorid_

Til 35 ml dimetylformamid ble det tilsatt 4,06 g 4-acetyl-4-fenylpiperidin, 5,0 g 3-(3-klorpropyl)-6-fluor-1,2-benzisoksazol, 10 g malt kaliumkarbonat og noen få krystaller kaliumiodid. Etter omrøring ved 80°C i to timer ble blandingen filtrert. Filtratet ble inndampet og residuet ble omrørt med 100 ml vann og så ekstrahert med eter. Eterløsningen ble vasket med vann (2x), mettet natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering ble løsning surgjort med eterholdig hydrogenklorid og det resulterende bunnfallet ble oppsamlet og tørket for å gi 5,5 g (66%) produkt, smeltepunkt 170°C (spaltning). Tre omkrystallisasjoner fra etylacetat:metanol (9:1) ga den analytiske prøven, smeltepunkt 200 - 203°C.

Analyse:

Eksempel 23

izZ5zi§zf iH°Ezli2zE§Q2i§2lS§§52iz3zYiiEE2EYiZziziiz^Y^£2!S§Yz_2tYi!zlz^2DYiEiE§£i^i2_hY^£2lsL2£i<3_

Til en blanding av 50 ml 2-propanol og 10,0 ml metanol ble det tilsatt 2,8 g 4-acetyl-l-/[3- (6-fluor-1, 2-benzisoksazol-3-yl) propyl7-4-fenylpiperidin hydroklorid og 0,76 g natriumborhydrid. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 20 timer ble blandingen inndampet. Residuet ble omrørt med 10 0 ml vann i ti minutter og så ekstrahert med eter. Eterekstrakten ble vasket med vann (2x), mettet natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering ble eterløsning surgjort til pH 1 med eterholdig hydrogenklorid. Det resulterende bunnfallet ble oppsamlet og tørket for å gi 2,3 g (78%) produkt, smeltepunkt 80°C. Omkrystallisasjon fra etylacetat/ metanol (9:1) ga den analytiske prøven, smeltepunkt 14 3 - 14 7°C.

Analyse:

Eksempel 24

- Z i5-_(6-f luor-1^ 2-benzisoksazol-3-v piperidin_hvdroklorid

Til 30 ml dimetylformamid ble det tilsatt 3,4 g 3-(3-klorproyl)-6-fluor-1,2-benzisoksazol, 3,1 g 4-(4-fluor-benzoyl)piperidin, 8,0 g natriumbikarbonat og en krystall av kaliumiodid. Etter omrøring ved 100°C i to timer ble blandingen filtrert og filtratet ble inndampet.Residuet ble omrørt med 100 ml vann og så ekstrahert med eter. Eterekstrakten ble vasket med vann (2x), mettet natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering ble eterløsningen surgjort med eterholdig hydrogenklorid og bunnfallet ble oppsamlet og tørket. Bunnfallet ble omkrystallisert fra etylacetat/metanol/ eter for å gi 3,0 g (48%) produkt, smeltepunkt 240 - 24 3°C. Omkrystallisasjon fra etylacetat/metanol/eter ga den analytiske prøven, smeltepunkt 247 - 248°C.

Analyse:

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen

hvori X er 0,C= 0, en gruppe med formelen

hvori m er 2 eller 3, CR.^ hvoriR1 er hydrogen, laverealkyl, fenyl eller fenyllaverealkyl, ogR2 er hydrogen, cyano, laverealkylkarbonyl, fenylkarbonyl, i hvilken fenylgruppen er substituert med halogen, eller en gruppe med formelen

hvori R3 er laverealkyl, eller X er CHZR4 , hvori Z er 0 eller S, og R4 er hydrogen eller fenyl substituert med trifluormety1 eller en eller to halogengrupper, eller X er CHNR^ R^ , hvori R^ er hydrogen eller fenyl og' Rg er fenylkarbonyl eller laverealkylkarbonyl, eller X er en gruppe med formelen

hvor R^ er halogen, X er CH2 , X og Y sammen danner en fen <y> l-kjerne og den prikkede linje representerer en ytterligere karbon-karbon-binding når X er en gruppe med formelen hvori er som ovenfor, il er 1, 2 eller 3, de optiske antipoder derav, eller de farmasøytisk motagbare syreaddisjonssalter derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X er CR^ R2 , hvori R^ er hydrogen, laverealkyl, fenyl eller f enyllaverealkyl og R2 er hyidrogen, cyano, laverealkylkarbonyl, fenylkarbonyl, i hvilken fenylgruppen er substituert med halogen, en gruppe med formelen

hvori R^ er laverealkyl, eller X er en gruppe med formelen

hvori R^ er halogen, og n er 1,2 eller 3.

3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at X er CR^ R,,, hvori R^ er hydrogen, laverealkyl, fenyl eller fenyllaverealkyl og R2 er hydrogen, og n er 1, 2 eller 3.

4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X er CHRZ^ , hvori Z er 0 eller S, og R^ er hydrogen eller fenyl substituert med trifluormetyl eller en eller to halogengrupper.

5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at Z er 0.

6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X er C=0 eller en gruppe med formelen hvori m er 2 eller 3.

7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert v e d at m er 2.

8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X er CHNR^ Rg, hvori R^ er hydrogen eller fenyl og Rg er fenylkarbonyl eller laverealkylkarbonyl.

9. Forbindelse"ifølge krav 8, kaarakterisert ved at Rj.' er fenyl og Rg er laverealkylkarbonyl.

10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X er 0.

11. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X og Y sammen danner en fenylkjerne.

12. Farmasøytisk preparat karakterisert ved at det som aktiv ingrediens inneholder en forbindelse med formel I som krevet i krav 1 i forbindelse med en farmasøytisk mottagbar bærer.

13. Forbindelse med formel I som krevet i krav 1 for anvend-else som et medikament.

14. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I hvori X er 0, C= 0, en gruppe med formelen

hvori m er 2 eller 3, CF^ F^ , hvori F^ er hydrogen, laverealkyl, fenyl eller fenyllaverealkyl, og R2 er hydrogen, cyano, laverealkylkarbonyl, fenylkarbonyl, i hvilken fenylgruppen er substituert med halogen, eller en gruppe med formelen

hvori R^ er laverealkyl, eller X er CHZR4 , hvori Z er 0 eller S og R4 er hydrogen eller fenyl substituert med trifluormetyl eller en eller to halogengrupper, eller X er CHNR^ Rg hvori R^ er hydrogen eller fenyl og Rg er fenylkarbonyl eller laverealkylkarbonyl, eller X er en gruppe med formelen

hvori R^ er halogen, X er CH2 , X og Y sammen danner en fenylkjerne og den prikkede linje representerer en ytterligere karbon-karbon-binding når X er en gruppe med formelen

hvori R^ er som ovenfor, n er 1,2 eller 3, de optiske antipoder derav eller de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at en forbindelse med formel II

omsettes med en forbindelse med formel II hvori X, Y og n er som definert ovenfor.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 14, karakterisert ved at reaksjonen utføres i nærvær av en syreakseptor, en forflytningspromotor og et egnet løsningsmiddel ved en temperatur på fra 50 - 130°C.