NO180488B

NO180488B - Benzoisothiazol og benzoisoksazol-3-karboksamider og deres bruk til fremstilling av medikamenter

Info

Publication number: NO180488B
Application number: NO921654A
Authority: NO
Inventors: Nicholas J Hrib; John G Jurcak
Original assignee: Hoechst Marion Roussel Inc; Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1991-04-29
Filing date: 1992-04-28
Publication date: 1997-01-20
Also published as: IL101700A0; IL101700A; US5143923A; HU9201414D0; RU2039057C1; EP0511610A1; CZ282764B6; CA2067404A1; HUT62889A; HU214032B; ES2094843T3; NO921654L; AU644054B2; JP2656189B2; MX9201963A; ATE142628T1; KR100215345B1; EP0511610B1; FI921875A; PL168090B1

Description

Benzoisothiazol og benzoisoksasol-3-karboksamider, en fremgangsmåte for fremstilling av disse og deres bruk som medikamenter.

Foreliggende oppfinnelse angår en forbindelse kjennetegnet

ved at den har formel I

hvor R<1> er hydrogen eller lavalkyl; R<2> er lavalkyl eller en gruppe med formelen

A er C1-C6-alkylen, en gruppe med formelen -CHR<4>CH=CHCHR<4->, eller -CHR<4>C<=>CCHR<4->; R<4> er hydrogen eller lavalkyl; X er 0 eller S; W er N eller CH; Z er hydrogen, laverealkoksy eller halogen; n er 1 eller 2 hvor den heltrukne linjen ( ) refererer til punktene for tilknytning av gruppene til de indikerte leddene av formlene; de geometriske og optiske isomerer av disse og farmasøytisk akseptable salter av disse, som er nyttige for behandling av psykoser alene eller i kombinasjon med et inert hjelpestoff.

Subgenerisk til benzisothiazol- og benzisoksazoler-3-karboksamider ifølge oppfinnelsen er de forbindelsene hvor:

a. R<2> er en gruppe med formelen

b. R<2> er c. R<2> er ; og d. R<2> er

Ordet "alkyl" referer seg gjennom beskrivelsen og vedlagte krav til et rett eller forgrenet hydrokarbonradikal som ikke inneholder noen umetting og som har 1 til 7 karbonatomer som metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 1-pentyl, 2-pentyl, 3-heksyl, 4-heptyl og lignende; ordet "alkoksy" refererer til en monovalent substituent som består av en alkylgruppe bundet via et eteroksygen og som har dets frie valensbånd fra eteroksygenet som metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, 1,1-dimetyletoksy, pentoksy, 3-metylpentoksy, 2-etylpentoksy og lignende; ordet "halogen" refererer til et medlem av familien bestående av klor, fluor, brom eller iod. Ordet "lavere" brukt på noen av de tidligere nevnte gruppene refererer seg til en gruppe som har et karbonskjellett som inneholder opp til og med 6 karbonatomer.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen som mangler et symmetri-element eksisterer som optiske antipoder og som rasemiske former. De optiske antipodene kan bli fremstilt fra de korresponderende rasemiske former ved standard optiske oppløsningsteknikker, omfattende for eksempel separasjonen av diastereomere salter av de forbindelsene som er karakterisert ved nærværet av en basisk aminogruppe og optisk aktiv syre eller ved syntesen fra optisk aktive forløpere.

Oppfinnelsen omfatter alle optiske og rasemiske former av disse. Formlene av forbindelsene vist her er ment å omfatte alle mulige optiske isomerer av de fremstilte forbindelsene.

Betegnelsene "E" og "Z" refererer seg til arrangementer av substituentbindinger til karbon til karbondobbeltbindingen i - l-piperazinyl-2-butener ifølge oppfinnelsen. I butenene betegnet med "E", er hydrogenatomet på den motsatte side av dobbeltbindingen, det vil si trans til hverandre. I butenene betegnet med "Z", er hydrogenatomene på samme side av dobbeltbindingen, det vil si cis i forhold til hverandre.

Benzisothiazoler- og benzisoksazol-3-karboksamider ifølge oppfinnelsen blir foretrukket fremstilt ved alkyling av et haloalkylamid av formel I

hvor R<*>, A, X og n er som ovenfor beskrevet og Hal er klor, brom, eller iod med et sekundært amin av formel 2

hvor R<2> og V er som beskrevet ovenfor ved en forhøyet temperatur innen området fra ca 50° til ca 200" C, mest foretrukket ved en temperatur i området fra ca 120° til 190°C i N-metylpyrrolidon, et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel. I tillegg til N-metylpyrrolidon, kan andre dipolare aprotiske oppløsningsmidler som for eksempel dimetylacetamid, dimetylformamid, heksametylfosforamid og dimetylsulfoksid bli brukt ved en kondensasjons temperatur tilstrekkelig for å sikre en fornuftig reaksjonshastighet innen temperaturområdet som er forenelig med oppløsnlngsmiddelet.

En base som for eksempel et alkalimetall eller jordalkali-metallkarboant eller bikarbonat, for eksempel litium, natrium eller kaliumkarbonat eller bikarbonat kan bli brukt alene eller sammen med en alkyleringsfremmer som for eksempel et alkali metalliodid, for eksempel litium, natrium eller kaliumiodid. Kaliumkarbonat og natriumiodid er henholdvis den foretrukne basen og kondensasjonsfremmer.

Når en base og alkyleringsf remmer blir brukt for å gi alkyleringen, kan acetonitril bli brukt som oppløsnings-middelet, acetyleringen blir utført ved en temperatur innen området fra ca 50°C til tilbakeløpskjølingstemperaturen av reaksjonsmediet, hvor en alkyleringstemperatur innen området fra ca 75°C til refluks temperaturen er foretrukket.

Alternativt blir benzisothiazol- og benzisoksazol-3-karboks-amid ifølge oppfinnelsen fremstilt ved kondensering av et syrehalid med formel 3 hvor X og n er som ovenfor definert og Hal er klor eller brom med et heterosyklisk amin med formel 2a

hvor R<*>, R<2>, A og W er som ovenfor i nærvær av en syreakseptor, for eksempel et tertiært amin som trialkylamin, for eksempel trimetylamin, trietylamin eller tri-n-propylamin eller et heterosyklisk amin, for eksempel pyridin, picolin, lutidin eller collidin i et passende oppløsningsmiddel. Blant passende oppløsningsmidler er halokarboner, for eksempel diklormetan, triklormetan og 1,1- og 1,2-dikloretan, hvor diklormetan er foretrukket og aromatiske oppløsnings-midler, for eksempel benzen, toluen og xylen, hvor toluen er foretrukket. Trialkylaminer er de foretrukne syreakseptorene. Trietylamin er den mest foretrukne akseptoren.

Benzisothiazol- og benzisoksazol-3-karboksamidene ifølge oppfinnelsen blir også fremstilt ved aminering av en benzisothiazol- eller benzisoksazol-3-karboksylsyreester med formel 4

hvor r<5> er alkyl og X og n er som beskrevet over med et aminoalken med formel 5 hvor A og R<1> er som over for å gl et hydroksylalkylamin-karboksamid med formel 6. som blir omdannet til benzisothiazol-og benzisoksazol-karboksamidene Ifølge oppfinnelsen. Amineringen blir utført i et organisk oppløsningsmiddel som for eksempel benzen, toluen, xylen eller mesitylen eller en alkohol som for eksempel etanol, 2-propanol eller 1-butanol ved en temperatur fra 100° til ca 140"C. Toluen er det foretrukne oppløsnings-middelet. Når det blir brukt en forhøyet temperatur bør amineringen bli utført i et trykkreaksjonskar. Omdannelsen av et hydroksyalkylaminokarboksamid 6 til et endelig benzisothiazol- eller benzisoksazol blir utført ved behandling av et hydroksyalkylkarboksamid 6 med sulfonyl-klorid med formel 7 hvor R<6> er alkyl, fenyl eller tolyl og Hal er klor eller brom i nærvær av en syreakseptor, for eksempel trialkylamin som trietylamin i et aromatisk oppløsningsmiddel, for eksempel benze, toluen eller xylen ved en reaksjonstemperatur på fra ca 0° til ca 25°C for å danne et sulfonat 8 av et hydroksyalkylkarboksamid 6

hvor A, R<*>, R<**>, X og n er som ovenfor beskrevet, som blir behandlet, helst uten isolering, med et piperidin eller piperazin 2, rent eller oppløst i et eterisk oppløsnings-middel 1,2-dimetoksyetan, 2-metoksyetyleter, tetrahydrofuran eller dioksan ved en reaksjons temperatur på fra ca 25 "C til reaksjonsmediets tilbakeløpskjølingstemperatur. Tetrahydrofuran er det foretrukne eteroppløsningsmiddelet. Tilbakeløps-kjølingstemperaturen er den foretrukne reaksjonstemperaturen.

Et medoppløsningsmiddel som tetrahydrofuran kan bli brukt i sulfoneringstrinnet.

Foretrukket sulfoneringsreagens 7 er alkylsulfonylklorider, metansulfonylklorid er det mest foretrukne.

De følgende N-(hydroksyalkyl)benzisoksazol- og benzisothiazol-3-karboksamidsulfonater ble fremstilt in situ som mellomprodukter for fremstillingen av de endelige benzisothiazol- og benzisooksazol-3-karboksamidene.

a. N-metyl-N-(2-hydroksyetyl)-1,2-benzisothiazol-3-karboksamid metansulfonat;

b. N-metyl-N-(2-hydroksyetyl )-l,2-benzisoksazol-3-karboksamid metansulfonat; c. N-(1-metyletyl)-N-(2hydroksyetyl)-1,2-benzisoksazol-3-karboksamid metansulfonat; og d. N-(1-metyletyl)-N-(3-hydroksypropyl)-1,2-benzisoksazol-3-karboksamid metansulfonat.

Startmaterialene og substratene for fremgangsmåten for syntesen av benzisothiazol- og benzisoksazol-3-karboksamidene ifølge oppfinnelsen er enten kommersielt tilgjengelige eller fremstilt ved fremgangsmåter velkjente i teknikken. For eksempel blir 3-halokarbonylbenzisothiazoler 3 og 3-(halo-alkylaminokarbonylbenzisothiazoler 1 fremstilt ved fremgangsmåten som beskrevet av L. Amoretti et al. 1 1 Farmaco (Ed. Sc), 27, 855 (1972). De korresponderende benzisoksa-zoler, det vil si startmaterialene for formel 1 og 3 hvor X er 0, blir fremstilt ved tilpasning av fremgangsmåten beskrevet av L- Amoretti, et al. på samme sted side 859 til 861 eller ved de beskrevet av K. Sato og H. Hiraiin i US-PS 4.758.503.

En 3-(haloalkylaminokarbonylbenzisothiazol eller -benzisoksazol 11 hvor R<1> er metyl, A er alkyl med 2 til 4 karbonatomer og X, Hal og n er som beskrevet over blir fremstilt ved alkylering av et benzoisothiazol- eller benzisoksazol-3-karboksamid 9 hvor R<*> er metyl og X og n er som beskrevet over med et dihaloalkan 10 med formel HalAHal hvor A og Halo er som beskrevet over i nærvær av et alkalime-tallhydrid (for eksempel natriumhydrid eller en oljedisper-sjon av dette) i et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel (dimetylformamid) ved en reaksjonstemperatur i området fra ca 0" til ca 25°C.

Reaktantene er vanligvis tilgjengelige fra kommersielle kilder som beskrevet i teknikken eller fremstilt ved konvensjonelle metoder, således er for eksempel 4-(4-fluorbenzoyl )piperidin, reaktanten for fremstilling av de foreliggende benzisothiazol- og benzisoksazol-3-karboksamide-

ne hvor R 2 er

og W er CH, beskrevet i US-PS 3.576.810, 4-(6-klor-l,2-benzisoksazol-3-yl)piperidin, substratet for fremstilling av de endelige forbindelsene ifølge oppfinnelsen, det vil si de forbindersene hvor R 2 er og W er CH, beskrevet i US-PS 4.327.103 og 4-(benzisothiazol-3-yl )piperaziner, det vil si piperazinsubstrater for syntesen av karboksamidene hvor R<2> er

og W er H, beskrevet i US-PS 4.452.799.

De nødvendige reaktantene for oppbygging av benzisothiazol-og benzisoksazol-3-karboksamidene hvor A er -CH2CH~CHCH2-

eller -CH2C=CCH2-, eller

det vil si aminene med formel

hvor R<*>, R<2>, w og m er som ovenfor

beskrevet, er nevnt i uS-patentsøknad med søkerens interne referansenummer HR 1155.

Benzisothiazol- og benzisoksazol-3-karboksamidene ifølge oppfinnelsen er nyttige for behandling av psykoser på grunn av deres evne til å blokkere apomorfinindusert klatring hos pattedyr.

Anti-psykotisk aktivitet blir avgjort ved klatrende mus analysen ved fremgangsmåter tilsvarende de beskrevet av P-Protais et al., Psychopharmacol, 50, 1 (1976) og B. Costal, Eur. J. Pharmacol., 50, 39 (1978).

Forsøks CK-1 hann-mus (23 til 27 gram) huset i grupper under standard laboratorieforhold. Musene ble hver for seg plassert i trådgitter kasser (10 cm x 10 cm x 10 cm) og ble tillatt en time for tilpassing og utforsking av de nye omgivelser. Apomorfin ble så injisert subkutant ved 1,5 mg/kg, en dose som forårsaker klatring hos alle forsøksdyrene i 30 minutter. Forbindelsene som skal bli testet for anti-psykotisk aktivitet blir injisert intraperitonalt 30 minutter før apomorfin utfordringen i en utvelgelsesdose på 10 mg/kg.

For evaluering av klatring, blir tre avlesninger tatt ved 10, 20 og 30 minutter etter apomorfinadministrering ifølge den følgende skala:

Mus som klatrer konstant før injeksjon av apomorfin blir vraket.

Ved fullt utviklet apomorfinklatring, henger dyrene på burveggene, relativt bevegelsesløse over lange tidsperioder. Dette i motsetning til klatring på grunn av mer motorisk

- stimulering som vanligvis varer kun noen få sekunder. Klatrepoengene blir sammenlagt individuelt (maksimalt poeng; 6 pr. mus over 3 avlesninger) mot totalt poeng for kontrollgruppen (bærer intraperitonalt-apomorfin subkutant) er satt til 100$. ED50 verdier med 95$ sikkerhetsgrenser er utregnet ved en lineær regressjons analyse. Antipsykotisk aktivitet er uttrykt som ED50 verdiene for representative benzisothiazol-og benzisoksazol-3-karboksamider så vel som to standard antipsykotiske midler er vist i tabell I.

Antipsykotisk aktivitet blir oppnådd når de foreliggende benzoisothiazol- og benzisoksazol-3-karboksamidene blir administrert til et forsøksdyr som trenger slik behandling som en effektiv oral, parental eller intravenøs dose på fra 0,01 til 50 mg/kg kropssvekt pr. dag. Et spesielt foretrukket effektivt område er ca 25 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Det må riktignok forstås at for et spesielt individ må spesifikke doseringsregimer bli justert etter individuelle behov og den profesjonelle bedømmelsen av personen som administrerer eller overvåker administrasjonen av de nevnte forbindelsene. Det må videre forstås at doseringene vist her kun er eksempler og at de må ingen måte begrenser rammen eller praksisen til oppfinnelsen.

Den antipsykotiske profilen til foreliggende benzisothiazol-og benzisoksazol-3-karboksamider blir øket som et resultat av deres uventet lave tendens til å forårsake ekstrapyramidale bieffekter. Potensialet for uønskede ekstra pyramidale bieffekter blir avgjort ved hemmingen av apomorfin stereotypi analysen ved fremgangsmåter tilsvarende de beskrevet av N. E. Anden et al., J. Pharma. Pharmacol. , 19,627 (1967) og A. M. Ernst et al., Psychopharmacologia (Berl.) 10,316, (1967).

I denne analysen blir grupper av hannkjønns Vistar-rotter (125-200 g) brukt og mat og vann er tilgjengelig etter ønske. Medikamenter blir forberedt ved hjelp av destillert vann og hvis de er uoppløselige blir et passende overflate aktivt middel tilsatt. Administrasjonsveien kan bli variert og doseringsvolumet er 10 ml/kg. For en første sortering, blir en gruppestørrelse på 6 brukt. Medikamentet blir administrert en time før poenggiving og dyrene blir plassert i individuelle plastbur (24 x 14 x 13 cm). Kontrollgruppen mottar bærer. Apomorfinhydrokloridoppløsning blir fremstilt ved en konsentrasjon på 15 mg/ml i en 0,03$ ascorbinsyre lager-løsning (30 mg ascorbinsyre i 100 ml 1$ saltoppløsning). For å øke stabiliteten til apomorfinhydrokloridet i oppløsning. Apomorfinhydrokloridoppløsningen ble administrert ved en dose på 1,5 mg/kg subkutant (s.c.) med et dosevolum på 1 ml/kg. 50 minutter etter medikamentdoseringen, blir stereotyp oppfør-selen notert. En stereotyp aktivitet er definert som sniffing, slikking eller tyggingsoppførsel som skjer på en gjentagende måte og er målt som følger: konstant sniffing, slikking eller tygging uten avbrudd; dyret er ansett som beskyttet hvis oppførselen blir avbrutt.

Prosent effektivitet for medikamentet blir avgjort av antallet dyr som blir beskyttet i hver gruppe. Antipsykotika som viser liten effekt i denne analysen vil antas å vise liten tilbøyelighet til å forårsake uønskede ekstrapyramidale bieffekter og/eller tardiv dyskinesi i pattedyr. (N. C. Moore og S. Gershon, Clinical Neuropharmacology, 12, 167, (1989).

En dose-respons analyse ble utført på samme måten som den primære utvelgelsen bortsett fra at en gruppestørrelse på lo ble brukt og at dyrene ble dosert på en randomisert måte. En gruppe mottar bærer. ED5Q for stereotypi blir beregnet ved hjelp av probit analyse.

Stereotypi indusert av apomorfin hemming av representative benzisotiazol- og benzisoazol-3-karboksamider ifølge oppfinnelsen og to standarder er gitt i tabell II.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen omfatter:

a. N-[2-((l-metyl) -4-piperazinyl)etyl]-6-metyl-1,2- benzisothiazol-3-karboksamid; b . 5-metoksy-N-[2-((1-metyl)-4-piperazinyl)etyl-l,2- benzisothiazol-3-karboksamid; c . 5-hydroksy-N-[2-((1-metyl)-4-piperazinyl )etyl-l,2- benzisothiazol-3-karboksamid; d. 7-klor-N-[2-((1-metyl)-4-piperazinyl)etyl-l,2-benzisothiazol-3-karboksamid; e. N-[2-( (1-metyl)-4-piperazinyl)etyl)-6-trifluormetyl-1,2-benzisothiazol~3-karboksamid; f. 6,7-diklor-N-[2-((1-metyl)-4-piperazinyl)etyl]-6-metyl-1,2-benzisothiazol-3-karboksamid; g. N-(2-[l-(3-metylbenzyl)]-4-piperazinetyl}-l,2-benzlsothiazol-3-karboksmld; h. N-( 2 - [l-( 3 ,4-diklorbenzyl )] -4-piperazinyletyl }1,2-benzlsothiazol-3-karboksamid; 1. N-(2-[1-(2-hydroksybenzyl)]-4-piperazinetyl}-l,2- benzlsothlazol-3-karboksamld; j . N-(2[l-( 4-tri f luormetylbenzyl] 4-piperizinyl-etyl)- 1,2-benzisothlazol-3-karboksamld; k. N-{ 4- (1- (2-me tok sy f enyl )-4-plperazinyl )-2-butenyl] - 1,2-benzisothiazol-3-karboksamld; 1. N-[3-(l-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-4-piperazinyl)-propyl]-1,2-benzisothiazol-3-karboksamid; og m. N-metyl-N-[2-(benzo[b] thiopen-3-yl )-4-piperazinyl )-etyl]1,2-benzisoksazol-3-karboksamid.

Effektive mengder av forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan bli administrert til et individ ved hjelp av forskjellige metoder, for eksempel oralt, som i kapsler eller tabletter, parentalt i form av sterile oppløsninger eller suspensjoner og i noen tilfeller intravenøst i form av sterile opp-løsninger. De endelige produktene som frie baser kan, selv om de er effektive i seg selv, bli formulert og administrert i form av sitt farmasøytisk akseptable addisjonssalt av årsaker som stabilitet, praktisk krystallisering, øket oppløselighet og lignende.

Foretrukne farmasøytisk akseptable addisjonssalter omfatter salter av mineralsyrer, for eksempel saltsyre, svovelsyre, salpetersyre og lignende, salter av monokarboksylsyrer som for eksempel eddiksyre, propionsyre og lignende, salter av dikarboksylsyrer som for eksempel maleinsyre, fumarsyre, oksalsyre og lignende og salter av trikarboksylsyrer som for eksempel karboksyravsyre, sitronsyre og lignende.

De aktive forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bli administrert oralt, for eksempel med en inert fortynner eller med en fordøybar bærer. De kan være innesluttet i gelatinkapsler eller presset til tabletter. For bruk ved oral terapeutisk administrasjon, kan de ovenfor nevnte forbindelsene bli inkorporert med hjelpestoffer og brukt i form av tabletter, trocheer, kapsler, elixirer, suspensjoner, siruper, kjeks, tyggegummi og lignende. Disse preparatene skal inneholde minst 0,5$ av aktiv forbindelse, men kan bli variert avhengig av den bestemte formen og kan være passende mellom 4$ til ca 75$ av enhetens vekt. Mengden av foreliggende forbindelse i slike sammensetninger er slik at en passende dosering vil bli oppnådd. Foretrukne sammensetninger og preparater ifølge oppfinnelsen blir fremstilt slik at en oral doseringsenhet inneholder mellom 1,0 og 300 mg av aktiv forbindelse.

Tablettene, pillene, kapslene, trocheene og lignende kan også inneholde følgende ingredienser: et bindemiddel som mikro-krystallinsk cellulose, tragacanthgummi eller gelatin; en excipient som stivelse eller lactose, et oppløsende stoff som alginsyre, primogel, maisstivelse og lignende; et smøremiddel som magnesiumstearat eller sterotes; et glidemiddel som collodial silisium dioksyd; et søtningsmiddel som sucrose eller saccharin eller et smaksstoff som peppermynte, metylsalicylat eller appelsinsmak kan bli tilsatt når doseringsenheten er en kapsel kan den inneholde i tillegg til materialene av ovennevnte type, en flytende bærer som fettolje. Andre doseringsenheter kan altså inneholde andre forskjellige materialer som modifiserer den fysiske form av doseringsenheten, for eksempel belegg. Tablettene eller pillene kan således være dekket med sukker, shellac eller andre enteriske dekkstoffer. En sirup kan inneholde i tillegg til den aktive komponenten, sucrose som søtningsstoff og visse konserveringsmidler, fargestoffer og smaksstoffer. Materialene som ble brukt ved fremstilling av de forskjellige sammensetningene, må være farmasøytisk rene og ikke toksiske i den brukte mengden.

For bruk ved parental terapeutisk administrasjon, kan de aktive forbindelsene være innarbeidet i en oppløsning eller suspensjon. Disse preparatene må inneholde minst 0,1$ av den aktive forbindelsen, men kan bli variert mellom 0,5 og ca 50$ av vekten. Uten en aktiv forbindelse i slike sammensetninger er slik at det vil bli oppnådd en passe dose. Foretrukne sammensetninger og preparater ifølge oppfinnelsen blir fremstilt slik at en perental doseringsenhet inneholder mellom 0,5 og 100 mg av aktiv forbindelse.

Oppløsningene eller suspensjonene kan også omfatte de følgende komponenter: et sterilt fortynningsmiddel som vann for injeksjon, saltoppløsning, fikserte oljer, polyetylen-glycoler, glycerin, propylenglycol eller andre syntetiske oppløsningsmidler; anti-bakterielle stoffer som benzylalkohol eller metylparabener; antioksidanter som ascorbinsyre eller natriumbisulfit; chelaterende stoffer som etylendiamintetra eddiksyre; buffere som acetater, sitrater eller fosfater og stoffer for justering av tonisiteten som natriumklorid eller dextrose. Det parentale preparatet kan være innelukket i ampuller, engangssprøyter eller flerdoseglass laget av glass eller plast.

De følgende eksemplene er kun for illustrative formål og er ikke konsentruert som begrensning av oppfinnelsen.

EKSEMPEL 1

N-metyl-N[4-(1-(4-fluorbenzoyl)-4-piperidinyl )butyl]-l,2-benzisothiazol-3-karboksamid hydroklorid.

En blanding av N-metyl-N-(4-brombutyl)-l,2-benzisothiazol-3-karboksamid (5,12 g), 4-fluorbenzoylpiperiden (3,75 g), kaliumkarbonat (6,77 g) natriumiodid (0,350 g), og dimetylformamid (75 ml) ble oppvarmet til 70° C i 17 timer under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (300 ml) og 5$ natriumhydroksydoppløsning (20 ml) og ekstrahert med eter. De sammensatte ekstraktene ble vasket med vann, saltvannsoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og filtratet ble fordampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silicagel, ved bruk av 5 til 10$ metanol i diklormetan som elueringsmiddel. De passende fraksjonen ble samlet og fordampet. Hydroklorid-saltet ble fremstilt ved behandling av resten med hydrogenklorid i etanol. Rekrystallisering fra diklormetan/etylacetat ga 3,15 g (45,9$) produkt, smeltepunkt 148 til 150°C under dekomponer ing.

ANALYSE:

EKSEMPEL 2

N-[2-(l-(6-klor-l , 2-benz ioksazol-3-yl )-4-piperidinyl)etyl]-1,2-benzisothiazol-3-kaboksamid

En blanding av N-(2-kloretyl)-l,2-benzisothiazol-3-karboksa-mid (2,9 g) og l-(6-klor-l,2-benzisoksazol-3-yl )piperidin (3,48 g) i tørr N-metylpyrrolidinon (125 ml) ble oppvarmet til 180°C under omrøring under nitrogen. Etter 5 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann, gjort basisk med mettet vandig karbonatoppløsning og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen blir vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble kromatografert på silicagel ved hjelp av eter som elueringsmiddel. De passende fraksjonene ble samlet og fordampet. Resten ble gitt med diklormetan/eter for å gi 2,38 g (44,6$) produkt, smeltepunkt 132 til 134°C.

ANALYSE:

EKSEMPEL 3

N-[3-(l-(6-klor-l,2-benzisoksazol-3-yl)-4-piperidinyl)-propyl]-1,2-benzisothiazol-3-karboksamid hydroklorid.

En blanding av N-(3-klorpropyl)-l,2-benzisothiazol-3-karboksamid (5,0 g), l-(6-klor-l,2-benzisoksazol-3-yl)-piperidin hydroklorid (5,40 g), kaliumkarbonat (5,40 g), og natriumiodid (100 mg) i tørr N-metylpyrrolidon (100 ml), ble oppvarmet til 180"C under omrøring under nitrogen. Etter 36 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og partisjonert mellom etylacetat/vann. Den organiske fasen ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Resten ble kromatografert på silicagel ved hjelp av etylacetat som elueringsmiddel. De riktige fraksjonene ble samlet og konsentrert. Filtratet ble behandlet med hydrogenklorid i eter. Saltet ble rekrystallisert fra metanol/diklormetan/eter for å gi 2,87 g (29,4$) produkt, smeltepunkt 221 til 223'C.

ANALYSE:

EKSEMPEL 4

N-metyl-N-[4-(l-(6-fluor-l,2-benzisoksazol-3-yl )-4-piper-idinyl)butyl]-l,2-benzisothiazol-3-karboksamid hydroklorid.

En blanding av N-metyl-N-(4-brombutyl)-l,2-benzisothiazol-3-karboksamid (4,84 g), l-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)piperidin (3,15 g), kaliumkarbonat (4,50 g), natriumiodid (0,560g), og acetonitril (200 ml) ble oppvarmet til 75°C i 21 timer under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble filtrert, filterkaken vasket med diklormetan og filtratet konsentrert under redusert trykk. Resten ble tatt opp i diklormetan, vasket med 5$ natriumhydroksyd oppløsning, vann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og filtratet ble fordampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silicagel, ved hjelp av 5 til 10$ metanol i diklormetan som elueringssmiddel. De riktige fraksjonene ble samlet og konsentrert. Resten ble behandlet med hydrogenklorid i etanol. Rekrystallisering fra dlklormetan/etylacetat ga 2,60 g (39,7$) produkt, smeltepunkt 204 til 205<*>C under dekomponering.

ANALYSE:

EKSEMPEL 5

N-[2-(l-(4-(2-okso-l-benzimidazolinyl )piperidinyl)etyl]-1,2-benzisothiazol-3-karboksamid

En blanding av 1,2-benzisothiazol-3-[N-(2-kloretyl )-karboksamid (5,0 g) og 4-(2-okso-l-benzimidazolinyl)piperidin (5,87 g) i l-metyl-2-pyrrolidon (150 ml) ble oppvarmet til 180° C under omrøring under nitrogen. Etter 18 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og helt i vann. Den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat. De sammensatte organiske ekstraktene ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat for å gi 4,03 g (46,0$) produkt, smeltepunkt 174 til 177°C.

ANALYSE:

EKSEMPEL 6

N-[2-(l-metyl )-4-piperazinyl)etyl]-l,2-benzisothiazol-3-karboksamid dihydroklorid

En blanding av N-(2-kloretyl)-l,2-benzisothiazol-3-karboksa-mid (3,9 g) og 1-metylpiperazin (3,6 ml) i tørr N-metylpyrrolidon (150 ml) ble oppvarmet til 180°C, under omrøring under nitrogen. Etter 18 timer ble reaksjonsblandingen tillatt avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble samlet konsentrert under vakuum. Resten ble kromatografert på silicagel ved hjelp av 1:1 metanol/- etylacetat som elueringsmiddel. De viktige fraksjonene ble samlet og konsentrert. Resten ble tatt opp i eter og hydrogenklorid i eter ble tilsatt. Rekrystallisering av presipitatet fra metanol/diklormetan/etylacetat ga 2,33 g (37,9$) salt, smeltepunkt 227 til 230°C.

ANALYSE:

EKSEMPEL 7

N - [ 2-(1-benzyl )- 4-piperazinyl)ety1-1,2-benzisothiazol-3-karboksamid dihydroklorid hemihydrat

En blanding av N-(2-kloretyl)-l,2-benzisothiazol-3-karboksa-mid (3,0 g) og 1-benzylpiperazin (2,6 ml) i tørr N-metylpyrrolidon (100 ml) ble oppvarmet til 180°C under omrøring under nitrogen. Etter 5 timer ble blandingen tillatt å avkjøle til romtemperatur, fortynnet med vann, gjort basisk med mettet vandig natriumkarbonat oppløsning og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble kromatografert på silicagel ved hjelp av etylacetat som elueringsmiddel. De riktige fraksjonene ble samlet og fordampet. Resten ble oppløst i eter og hydrogenklorid i eter ble tilsatt. Presdipitatet ble rekrystallisert fra metanol/triklormetan/- eter for å gi 2,36 g (40,9$) produkt, smeltepunkt 207 til 210°C.

ANALYSE:

EKSEMPEL 8

N-[2-(1-(2-metoksyfenyl)-4-piperazinyl )etyl]-l ,2-benzisothiazol -3-karboksamid dihydroklorid

En blanding av 1,2-benzisothiazol-3-[N-(2-kloretyl)-karboksamid (2,24 g) og l-(2-metoksyfenyl)piperazin (1,8 g) i tørr l-metyl-2-pyrrolidon (100 ml) ble oppvarmet under omrøring til 120°C under nitrogen. Etter 24 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, helt i vandig natriumkarbonatoppløsning og ekstrahert med eter. De organiske ekstraktene ble satt sammen, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble kromatografert på silicagel ved hjelp av eter som elueringsmiddel. De riktige fraksjonene ble satt sammen og konsentrert. Resten ble tatt opp i eter og hydrogenklorid i eter ble tilsatt. Presipitatet ble rekrystallisert fra eter/diklormetan for å gi 1,34 g (30,6$) produkt, smeltepunkt 205 til 208°C.

ANALYSE:

EKSEMPEL 9

N-[2-(l-(3-klorfenyl)-4-piperazinyl)etyl]-1,2-benzisothiazol-3-karboksamid.

En blanding av 1,2-benzisothiazol-3-[N-2(kloretyl)]-karboksamid (4,23 g) og l-(3-klorfenyl)piperazin (4,15 g) i tørr l-metyl-2-pyrrolidon (125 ml) ble oppvarmet til 180°C under omrøring under nitrogen. Etter 18 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og helt i en mettet vandig natriumkarbonatoppløsning. Den vandige fasen ble ektrahert med eter og de sammensatte organiske ekstraktene ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble kromatografert på silicagel med eter som elueringsmiddel. De passende fraksjonen ble samlet og konsentrert. Resten antok fast form. Rekrystalliering fra eter/diklormetan ga 2,62 g (37,2$) produkt, smeltepunkt 115 til 117°C.

ANALYSE:

EKSEMPEL 10

N - [ 3 - (1 - ( 2-metoksyf enyl ) -4-piperazinyl )propyl] -1,2-benzisothiazol -3-karboksamid dihydroklorid

En blanding av N-(3-klorfenyl)-l,2-benzisothiazol-3-karboksa-mid (4,2 g), l-(2-metoksyfenyl)piperazin (3,3 g), kalium karbonat (4,55 g) og natriumiodid (100 mg) i tørr N-metyl-pyrrodinol (150 ml) ble oppvarmet til 180°C under omrøring under nitrogen. Etter 24 timer ble reaksjonsblandingen tillatt avkjølt til romtemperatur og partisjonert mellom eter/vann. Den organiske fasen ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble kromatografert på silicagel med eter som elueringsmiddel. De rette fraksjonene ble samlet og fordampet. Resten ble tatt opp i eter og hydrogenklorid i eter ble tilsatt. Reskrystallisering av presipitatet fra metanol/- diklormetan/eter ga 2,12 g (26,6$) produkt, smeltepunk 191 til 194°C.

ANALYSE:

EKSEMPEL 11

N-metyl-N- [3 - (1 - ( 2-me tok sy f enyl )-4-piperazinyl )propyl] -1, 2-benzisothiazol-3-karboksamid dihydroklorid.

En blanding av N-metyl-N-(3-brompropyl)-l,2-benzisothiazol-3-karboksamid (3,4 g), l-(2-metoksyfenyl)piperazin (2,09 g), kaliumkarbonat (3,0 g) og natriumiodid (100 mg) i tørr acetonitril (125 ml) ble oppvarmet til 80°C under omrøring under nitrogen. Etter 24 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og fordampet under vakuum Resten ble partisjonert med etylacetat/vann. Den organiske fasen ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble kromatografert på silicagel med etylacetat som elueringsmiddel. De rette fraksjonene ble samlet og konsentrert. Resten ble tatt opp i eter log hydrogenklorid i eter ble tilsatt. Presipitatet ble rekrystallisert fra diklormetan/etylacetat/eter for å gi

1,62 g (30,0$) produkt, smeltepunkt 166 til 169°C.

ANALYSE:

EKSEMPEL 12

N - [ 4 - (1 - ( 2-metoksyf enyl )-4-piperazinyl ) bu tyl] -1, 2-benzisothiazol-3-karboksamid dihydroklorid

En blanding av 1,2-benzisothiazol-3-karboksylsyre klorid (2,44 g), l-(2-metoksyfenyl)-4-(4-aminobutyl)piperazin (3,26

g), og trietylamin (6 ml) i siltørket toluen (100 ml) ble oppvarmet til 80°C under omrøring over natten. Etter 24 timer

ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og helt i vann. Den organiske fasen ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med eter. Eterekstraktene og toluenfasen ble blandet, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble kromatografert på silicagel med etylacetat som elueringsmiddel.

De rette fraksjonene ble samlet og konsentrert. Resten ble tatt opp i eter og hydrogenklorid i eter ble tilsatt. Presipitatet ble rekrystallisert fra etanol/etylacetat og tørket (0,1 mm kvikksølv, toluen tilbakeløpstemperatur) for å gi 2,13 g (34,6$) produkt, smeltepunkt 175 til 178°C.

ANALYSE:

EKSEMPEL 13

N-metyl-N- [4 - (1- ( 2-metoksyf enyl )-4-piperazinyl )butyl] -1,2-benzisothiazol-3-karboksamid dihydroklorid hemihydrat.

En blanding av N-metyl-N-(4-brombutyl)-l,2-benzisothiazol-3-karboksamid (3,42 g), l-(2-metoksyfenyl)piperazin (2,01 g), kaliumkarbonat (2,9 g) og natriumiodid (20 mg) i tørr acetonitril (100 ml) ble oppvarmet til 80°C under omrøring under nitrogen. Etter 18 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og fordampet under vakuum. Resten ble partisjonert med etylacetat/vann og den organiske fasen ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble tatt opp i eter. Hydrogenklorid i eter ble tilsatt. Presipitatet ble rekrystallisert fra diklormetan/eter for å gi 1,87 g (34,4$) produkt, smeltepunkt 169 til 171°C.

ANALYSE:

EKSEMPEL 14

N-[2-(l-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-4-piperazinyletyl]-l ,2-benzisothiazol-3-karboksamid.

En blanding av 1,2-benzisothiazol-3-[N-(2-kloretyl)]-karboksamid (1,2 g), og 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazin (1,3 g) i l-metyl-2-pyrrolidon (25 ml) ble oppvarmet til 190°C under omrøring under nitrogen. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og helt i mettet vandig natriumkarbonat oppløsning. Den vandige fasen ble ekstrahert med eter og de organiske ekstraktene ble blandet, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble kromatografert på silicagel med eter som elueringsmiddel. De riktige fraksjonene ble samlet og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra eter for å gi 1,33 g (62,8$) produkt, smeltepunkt 160 til 163°C.

ANALYSE:

EKSEMPEL 15

N-[4-(l-(l,2-benzisothiazol-3-yl )-4-piperazinyl )butyl]-1,2-benzisothiazol-3-karboksamid hydroklorid.

En blanding av 1,2-benzisothiazol-3-karboksylsyreklorid (2,6

g), l-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-4-(4-aminobutyl)piperazin (3,45 g), og trietylamin (5 ml) i siltørket toluen (100 ml)

ble oppvarmet til 80°C under omrøring over natten. Etter 24 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og tilsatt vann. Den organiske fasen ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatekstraktene og toluenfasen ble blandet og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Den organiske fasen ble filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Resten ble kromatografert på silicagel med etylacetat som elueringsmiddel. De riktige fraksjonene ble samlet og konsentrert under vakuum. Resten ble tatt opp i eter og hydrogenklorid i eter ble tilsatt. Presipitatet ble rekrystallisert fra diklormetan/eter og tørket (0,1 mm kvikksølv, isopropanol tilbakeløpstemperatur) for å gi 1,60 g (27,1$) produkt, smeltepunkt 203 til 205"C.

ANALYSE:

EKSEMPEL 16

N-metyl-N-[4-( 1 - ( 6 - f luorbenzo [b] thiophen-3-yl ) - 4-pi per - azinyl)butyl]-l,2-benzisothiazol-3-karboksamid hydroklorid.

En blanding av N-metyl-N-(4-brombutyl)-l,2-benzisothiazol-3-karboksamid (4,0 g), 6-fluor-3-piperazinylbenzo[b]thiophen (4,0 g), kaliumkarbonat (5,0 g) natriumiodid (350 rag) og acetonitril (200 ml) ble oppvarmet jned tilbakeløpskjøling under nitrogen. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen filtrert, filterkaken vasket med diklormetan og filtratet konsentrert under redusert trykk. Resten ble tatt opp i diklormetan, vasket med 5$ natriumhydroksydoppløsning, vann, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert. Resten ble kromatografert på silicagel, eluert med 7,5$ metanol i diklormetan. Rette fraksjoner ble samlet og konsentrert. Hydrogenklorid i eter ble tilsatt resten. Rekrystallisering av presipitatet fra diklormetan/- etylacetat ga 2,80 g (44,2$) produkt, smeltepunkt 183 til 185°C.

ANALYSE:

EKSEMPEL 17

N-metyl-N-[4-(1-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-4-piperazinyl )-butyl]-1,2-benzisothiazol-3-karboksamid hydroklorid.

En blanding av N-metyl-N-(4-brombutyl)-l,2-benzisothazol-3-karboksamid (4,0 g), l-(1,2-benzisothiazol-3-yl)piperazin hydroklorid (3,13 g), kaliumkarbonat (5,10 g), og natriumiodid (20 mg) i tørr acetonitril (100 ml) ble oppvarmet til 80°C under omrøring under nitrogen. Etter 18 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og konsentrert under vakuum. Resten ble skilt med etylacetat/vann og den organiske fasen ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble kromatografert på silicagel med 10$ metanol/90$ etylacetat som elueringsmiddel. De rette fraksjonene ble samlet og fordampet. Resten ble tatt opp i eter. Hydrogenklorid i eter ble tilsatt. Rekrystallisering fra diklormetan/eter ga 3,36 g (55,7$) produkt, smeltepunkt 210 til 211°C.

ANALYSE:

EKSEMPEL 18

N-[4 -(1 - ( 2-metoksyfenyl )-4-piperazinyl)-2-butynyl]-1,2-benzisothiazol-3-karboksamid dihydroklorid.

En blanding av 1,2-benzisothiazol-3-karboksylsyre klorid (2,0 g) og l-(2-metoksyfenyl)-4-(4-amino-2-butynyl)piperazin (2,63 g) i diklormetan (100 ml), ble omrørt mens trietylamin (2,83

ml) ble tilsatt dråpevis. Omrøringen ble fortsatt over

natten. Etter 24 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og ekstrahert med diklormetan. Den organiske fasen ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble kromatografert på silicagel med etylacetat som elueringsmiddel. De rette fraksjonene ble samlet og konsentrert. Resten ble tatt opp i eter/diklormetan. Hydrogenklorid i eter ble tilsatt. Presipitatet ble rekrystallisert fra metanol/diklormetan/eter for å gi 2,27 g (45,7$) produkt, smeltepunkt 162 til 164°C.

ANALYSE:

EKSEMPEL 19

Z-N-[4-(1-(2-metoksyfenyl)-4-piperazinyl )-2-butenyl]-1,2-benzisothiazol-3-karboksamid dihydroklorid.

En blanding av 1,2-benzisothiazol-3-karboksylsyre klorid (1,77 g) og Z-l-(2-metoksyfenyl )-4-(4-amino-2-butenyl) — piperazin (2,34 g) i diklormetan (100 ml) ble omrørt mens trietylamin (2,51 ml) ble tilsatt dråpevis. Omrøringen ble fortsatt over natten. Etter 24 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og mettet vandig natriumkarbonatoppløsning og ekstrahert med diklormetan. Den organiske fasen ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble tatt opp i diklormetan/eter og hydrogenklorid i eter ble tilsatt. Presipitatet ble rekrystallisert fra metanol/- diklormetan/eter for å gi 2,31 g (51,7$ produkt, smeltepunkt 184 til 187°c.

ANALYSE:

EKSEMPEL 20

N-[4-(1-(2-pyrimidyl)-4-piperazinyl )-2-butynyl]-1,2-benzisothiazol-3-karboksamid.

En blanding av 1,2-benziisothiazol-3-karboksylsyreklorid (2,55 g) og l-(2-pyrimidyl)-4-(4-amino-2-butynyl)piperazin (3,0 g) i diklormetan (100 ml) ble omrørt mens trietylamin (3,62 ml) ble tilsatt dråpevis. Røringen ble fortsatt over natten. Etter 24 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble rekrystallisert fra diklormetsn/eter/heksan for å gi 3,67 g (72,3$) produkt, smeltepunkt 102 til 104°C.

ANALYSE:

EKSEMPEL 21

N-metyl-N-[4-( 1 - ( 6 -f luor benzo [b] thiophen-3-yl )-4-piper-azlnyl)butyl]-1,2-benzisoksazol-3-karboksamid hydroklorid.

En blanding av N-metyl-N-(4-brombutyl)-l,2-benzisoksazol-3-karboksamid (4,22 g), l-(6-fluorbenzo[b]thiophen-3-yl)-piperazin (3,89 g), kaliumkarbonat (5,00 g), natriumiodid (0,80 g) og acetonitril (200 ml) ble oppvarmet til 75°C i 17 timer under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble filtrert, filterkaken ble vasket med diklormetan og filtratet ble fordampet. Resten ble tatt opp i diklormetan, vasket med 5$ natriumhydroksyd oppløsning, vann, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og filtratet ble fordampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silicagel med 75$ metanol i etylacetat som elueringsmiddel. De rette fraksjonene ble samlet og fordampet. Hydrogenklorid i etanol ble tilsatt. Rekrystallisering av presipitater fra etanol/etylacetat ga 2,11 g (30, 8$) produkt, smeltepunkt 145 til 147°C.

ANALYSE:

EKSEMPEL 22

N-[2 -(l-(2-metoksyfenyl)-4-piperazinyl)etyl]-1,2-benzisothiazol-3-karboksamid.

En blanding av N-(2-kloretyl )-l,2-benzisoksazol-3-karboksamid (4,00 g), N-(2-metoksyfenyl )piperazin (4,15 g), og N-metylpyrrolidon (100 ml) ble oppvarmet til 170"C i 4,5 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet med 5$ natrium-hydroksydoppløsning (400 ml), og den vandige blandingen ble ekstrahert med etylacetat. De sammensatte ekstraktene ble vasket med vann, saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble kromatografert på silicagel med et 5$ metanol i diklormetan som elueringsmiddel. De rette fraksjonene ble samlet og konsentrert. Rekrystallisering av resten fra eter/heksan ga 2,22 g (32,8$) produkt, smeltepunkt 107 til 110'C.

ANALYSE:

EKSEMPEL 23

N-[2-(l-(6-fluorbenzo[b]thiophen-3-yl )-4-piperazinyl )etyl]-1,2-benzisoksazol-3-karboksamid hydroklorid.

En blanding av N-(2-kloretyl)-l,2-benzisoksazol-3-karboksamid (4,40 g), 6-fluor-3-(l-piperazinyl)benzo[b]thiophen (5,90 g), og N-metylpyrrolidon (100 ml) ble oppvarmet til 160°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet med vann (350 ml), gjort basisk med 25$ natriumhydroksyd til pH-8 og ekstrahert med eter. De sammensatte ekstraktene ble vasket med vann, saltvannsoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble kromatografert på silicagel med 75$ etylacetat i heksan som elueringsmiddel. De rette fraksjonene ble samlet og konsentrert. Hydrogenklorid i etanol ble tilsatt resten. Rekrystallisering av presipitatet fra metanol/etanol ga 2,13 g (23,6$) produkt, smeltepunkt 225 til 228°C under dekomponering.

ANALYSE:

EKSEMPEL 24

N-[2-(l-(4-fluorbenzoyl )-4-piperidinyl )etyl]-l , 2-benzisothiazol-3-karboksamid hydroklorid hemihydrat.

En blanding av N-(2-kloretyl)-l,2-benzisothiazol-3-karboksa-mid (3,5 g) og l-(4-fluorbenzoyl)piperidin (3,63 g) i tørr 1-metyl-2-pyrrolidon (125 ml) ble oppvarmet under omrøring til 180'C under nitrogen. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og helt i mettet vandig natriumkarbonat oppløsning. Den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat og de sammensatte organiske ekstraktene ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble finfordelt med eter og filtratet ble konsentrert. Resten ble kromatografert på silicagel med etylacetat som elueringsmiddel. De rette fraksjonene ble samlet og konsentrert. Resten ble tatt opp i eter og hydrogenklorid i eter ble tilsatt. Presipitatet ble rekrystallisert fra metanol/diklormetan/eter for å gi 1,21 g (18,1$) produkt, smeltepunkt 188 til 190°C.

ANALYSE:

EKSEMPEL 25

N-metyl-N-(4-brombutyl)-l,2-benzisoksazol-3-karboksamid

Til en suspensjon av natriumhydrid (1,09 g, 60$ dispersjon i olje) og dimetylformamid (10 ml), avkjølt i et isbad, ble det tilsatt en oppløsning av N-metyl-1,2-benzisothiazol-3-karboksamid (4,38 g) og dimetylformamid (10 ml) under omrøring, en hastighet for å opprettholde en rolig dannelse av hydrogen. Etter fullførelsen av tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt i isbad i 10 minutter. Isbadet ble fjernet og blandingen ble dråpevis tilsatt til en oppløsning 1,4-dibrombutan (7,8 ml) og dimetylformamid (10 ml) under omrøring. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natten og 250 ml vann ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med eter og de sammensatte ekstraktene ble vasket med vann, mettet natriumklorid oppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert og resten ble kromatografert på silicagel (500 g). Søylen ble eluert med 5$ etylacetat: diklormetan. De rette fraksjonene ble samlet og fordampet for å gi 4,28 g (55$) produkt som en olje.

EKSEMPEL 26

6-fluor-3-(1-piperazinyl )benzo[b]thiophen maleat

En blanding av metyl-6-fluor-3-aminobenzo[b]thiophen-2-karboksylat (20,1 g), 1-metylpiperazin (13,1 g), og 1-metyl-2-pyrrolidon (100 ml) ble oppvarmet til 176°C i 2 timer under nitrogen. Oppløsningen ble fortynnet med vann (400 ml) og ekstrahert med eter. De sammensatte ekstraktene ble vasket med vann, saltvannsoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å gi 9,32 g 3-amino-6-fluorbenzo[b]-thiophen.

En blanding av 3-amino-6-fluorbenzo[b]thiophen (9,32 g), piperazin (15,0 g), og l-metyl-2-pyrrolidon (100 ml) ble oppvarmet til 186 til 192°C i 14 timer under nitrogen. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med vann (500 ml) og ekstrahert med eter. De sammensatte ekstraktene ble vasket med vann, saltvannsoppløsning, tørket over vannfritt kaliumkarbonat, filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble kromatografert på silicagel (eluert med 30$ metanol i diklormetan) for å gi 3,03 g fri base som en olje.

En oppløsning av aleinsyre (1,49 g) i 2-propanol (20 ml) ble tilsatt en oppløsning av den frie basen (3,03 g) og 2-propanol (20 ml). Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble rekrystallisert fra metanol/etylacetat for å gi 2,72 g (8,80$) produkt, smeltepunkt 173 til 175°C.

ANALYSE:

EKSEMPEL 27

N-(l-metyletyl )-N-(2-hydroksyetyl)-l,2-benzisoksazol-3-karboksamid.

En blanding av etyl-1,2-benzisoksazol-3-karboksylat (10,0 g), 2-(1-metyletylamino)etanol (16,1 g) og toluen (80 ml) ble oppvarmet til 140°C i en bombe i 4 timer. Oppløsningen ble fortynnet med eter (50 ml), vasket med 5$ natriumbikarbonat oppløsning, vann, saltvannsoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble kromatografert på silicagel, eluert med 60$ etylacetat i heksan for å gi 10,6 g (81,4$) produkt. Rekrystallisering fra diklormetan/heksan ga den analytiske prøven, smeltepunkt 92 til 94°C.

ANALYSE:

EKSEMPEL 28

N-metyl-N-[2-(l-(6-fluor-l,2-benzisoksazol-3-yl )-4-piper-idinyl )etyl]-1,2-benzisothiazol-3-karboksamid hydroklorid hemihydrat.

Til en blanding av N-metyl-N-(2-hydroksyetyl )-l,2-benzisothiazol-3-karboksamid (4,00 g) og trietylamin (2,48 ml), i siltørket toluen (100 ml) omrørt ved 0°C under nitrogen, ble det dråpevis tilsatt metansulfonylklorid (1,34 ml). Blandingen ble omrørt og oppvarmet til omgivelsestemperatur. Etter 45 minutter ble 4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)piperidin

(3,72 g) tilsatt og blandingen ble oppvarmet i 18 timer under tilbakeløpskoking med omrøring. Blandingen ble tillatt avkjølt ved romtemperatur og ble tilsatt 2$ natrium-hydroksydoppløsning. Det organiske laget ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat. De sammensatte ekstraktene ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble kromatografert på silicagel med etylacetat som elueringsmiddel. De riktige fraksjonene ble samlet og fordampet. Resten ble oppløst i diklormetan og hydrogenklorid i etanol ble tilsatt, fulgt av eter. Saltet ble rekrystallisert fra diklormetan/eter for å gi 1,45 g (14,0$) produkt, smeltepunkt 211 til 214'C under dekomponering.

ANALYSE:

EKSEMPEL 29

N-metyl-N-[2-(1-(4-fluorbenzoyl)-4-piperidinyl)etyl]-l,2-benzisothiazol-3-karboksamid hydroklorid hemidydrat.

Til en blanding av N-metyl-N-(2-hydroksyetyl)-l,2-benzisothiazol-3-karboksamid (3,43 g) og trietylamin (2,13 ml) i siltørket toluen (100 ml) ble metansulfonylklorid (1,15 ml) dråpevis tilsatt ved 0°C under nitrogen og blandingen ble tillatt oppvarmet til romtemperatur under omrøring. Etter 45 minutter ble l-(4-fluorbenzoyl)piperidin (3,01 g) tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskoking i 18 timer under omrøring. Blandingen ble avkjølt ved romtemperatur og ble satt til 5$ vandig natriumbikarbonat oppløsning. Det organiske laget ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske fraksjonene ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum og resten ble kromatografert på silicagel med et etylacetat som elueringsmiddel. De riktige fraksjonene ble samlet og konsentrert. Resten ble oppløst i diklormetan og hydrogenklorid i etanol, fulgt av eter ble tilsatt. Saltet ble rekrystallisert fra diklormetan/etylacetat for å gi 1,54 g (22,6$) produkt, smeltepunkt 214 til 217°C under dekomponering .

ANALYSE:

EKSEMPEL 30

N-metyl-N-[2-(1-(4-fluorbenzoyl)-4-piperidinyl )etyl]-1,2-benzisoksazol-3-karboksamid hydroklorid.

Til en oppløsnming av N-metyl-N-(2-hydroksyetyl)-l,2-benzisoksazol-3-karboksamid (4,98 g), trietylamin (2,36 g) og toluen (55 ml) ved 0°C ble metansulfonylklorid (2,60 g) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 25 minutter, til blandingen ble 4-(4-fluorbenzoyl)piperidin hydroklorid (6,48

g) og trietylamin (6,46 g) tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 13 timer. Blandingen ble

filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i diklormetan (225 ml), vasket med 10$ natriumhydroksydoppløsning, vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble kromatografert på silicagel, eluert med 0 til 10$ etanol i etylacetat. De riktige fraksjonene ble samlet og konsentrert for å gi 3,74 g av produktet som den frie basen. Den frie basen ble omdannet til sitt hydroklorid med hydrogenklorid i etanol. Rekrystallisering for metanol/etylacetat ga 2,24 g (22,2 $) produkt, smeltepunkt 218 til 221°C under dekomponering.

ANALYSE:

EKSEMPEL 31

N-( 1-metyletyl )-N-[2-( l-(6-fluor-l, 2-benzi soksazol-3-yl )-4-piperidinyl)etyl]-1,2-benzisoksazol-3-karboksmid.

Under en nitrogenatmosfære ble metansulfonylklorid (3,70 g) fort tilsatt en oppløsning av N-(1-metyletyl )-N-(2-hydroksy-etyl)-l,2-benzisoksazol-3-karboksamid (8,00 g), trietylamin (3,27 g) og tetrahydrofuran (150 ml) ved 0°C og blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter. Til blandingen ble det hurtig tilsatt en suspensjon av 4-(6-fluor-l,2-benzisoksazol-3-yl)piperidin (7,80 g), trietylamin (6,53 g), og tetrahydrofuran (60 ml), og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 12 timer. Vann ble tilsatt og opp-løsningen ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i diklormetan (150 ml), vasket med 10$ natriumhydroksyd oppløsning, vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble kromatografert på silicagel, eluert med 80$ etylacetat i heksan. De riktige fraksjonene ble samlet og fordampet og resten ble rekrystallisert fra eter for å gi 2,33 g (16,0$) produkt, smeltepunkt 118 til 120'C.

ANALYSE:

EKSEMPEL 32

N-metyl-N-[2-(l-(6-fluor-l,2-benzisoksazol-3-yl ) -4-pi per - idinyl )etyl]-l,2-benzisoksazol-3-karboksamid.

Under en nitrogenatmosfære ble metansulfonylklorid (3,70 g) hurtig tilsatt en oppløsning av N-metyl-N-(2-hydroksyetyl )-1,2-benzisoksazol-3-karboksmid (7,10 g), trietylamin (3,27 g) og tetrahydrofuran (100 ml) ved 0°C og blandingen ble omrørt ved 0°C i 60 minutter. Til blandingen ble det hurtig tilsatt en suspensjon av 4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)piperidin (8,10 g), trietylamin (7,26 g) og tetrahydrofuran (80 ml) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 16 timer. Vann ble tilsatt og oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble fortynnet med 10$ natriumhydroksyd oppløsning og ekstrahert med 50$ eter-toluen. De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med vann og saltvann, tørket over vannfritt kaliumkarbonat, filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble kromatografert på silicagel eluert med etylacetat. Fraksjonene ble samlet og fordampet. Resten ble rekrystallisert fra eter for å gi 3,0 g (22,1$) produkt, smeltepunkt 94 til 97"C.

ANALYSE:

EKSEMPEL 33

N-(1-metyletyl )-N-[3-(1-(4-fluorbenzoyl)-4-piperidinyl )-propyl]-1,2-benzisoksazol-3-karboksamid hydroklorid hemihydrat.

Til en oppløsning av N-(1-metyletyl)-N-(3-hydroksypropyl)-1,2-benzisoksazol-3-karboksamid (7,80 g), trietylamin (3,05

g), og toluen (200 ml), under en nitrogenatmosfære ved 0°C, ble metansulfonylklorid (3,40 g) hurtig tilsatt og blandingen

ble omrørt ved 0°C. Etter 35 minutter ble 4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin hydroklorid (7,95 g) og trietylamin (8,71 g) tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med 10$ natriumhydroksyd, vann og saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert. Resten ble kromatografert på silicagel, eluert med 5 til 10$ metanol i etylacetat. De riktige fraksjonene ble samlet og fordampet. En oppløsning av resten i metanol ble gjort sur med hydrogenklorid-etanol oppløsning og fortynnet med eter. Blandingen ble avkjølt og faststoffet ble samlet. Rekrystallisering av faststoffet fra etanol/etylacetat ga 1,50 g (10,2$) produkt, smeltepunkt 177 til 179°C.

ANALYSE:

EKSEMPEL 34

N-metyl-N-[3-(l-(4-fluorbenzoyl)piperidlnyl )propyl]-1,2-benzisothiazol-3-karboksamid dihydroklorid.

En blanding av N-metyl-N-(3-klorpropyl)-l,2-benzisothiazol-3-karboksamid (7,13 g), l-(4-fluorbenzoyl)piperidin (6,44 g), kalium karbonat (7,33 g) og natriumiodid (300 mg) i tørr 1-metyl-2-pyrrolidon (150 ml) ble oppvarmet til 120"C ved omrøring under nitrogen. Etter 24 timer ble blandingen tillatt avkjølt ved romtemperatur og resten ble partisjonert med etylacetat/vann. Den organiske fasen ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum. Den rå resten ble kromatografert to ganger på en silicagel med 10:90 metanoletylacetat som elueringsmiddel. De riktige fraksjonene ble samlet og fordampet. Resten ble oppløst i eter og hydrogenklorid i etanol ble tilsatt. Rekrystallisering av presipitatet fra diklormetan/eter ga 0,642 g (5,09$) produkt, smeltepunkt 189 til 191°C.

ANALYSE:

EKSEMPEL 35

N-metyl-N-[3-(1-( 4-f luorbenzoyl )-4-piperidinyl )propyl]-l ,2-benzisoksazol-3-karboksamid

En blanding av N-metyl-N-(3-klorpropyl)-l,2-benzisoksazol-3-karboksamid (4,42 g), 4-fluorbenzoylpiperidin hydroklorid (4,40 g) kaliumkarbonat (8,12 g), natriumiodid (0,400 g) og acetonitril (250 ml) ble oppvarmet til 100° C i 27,5 timer under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filterkaken ble vasket med diklormetan. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i diklormetan, vasket med 10$ natriumhydroksyd, vann, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble kromatografert på silicagel med 5$ metanol i diklormetan som elueringsmiddel. De riktige freaksjonene ble samlet og fordampet. Resten ble rekrystallisert fra etanol/heksan for å gi 1,55 g (16,2$) produkt, smeltepunkt 85 til 87"C under dekomponering.

ANALYSE:

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel I hvor R<1> er hydrogen eller lavalkyl; R<2> er lavalkyl eller en gruppe med formelen A er C^-Cfc-alkylen, en gruppe med formelen -CHR<4>CH=CHCHR<4->, eller -CHR<4>C<=>CCHR<4->; R<4> er hydrogen eller lavalkyl; X er 0 eller S; W er N eller CH; Z er hydrogen, laverealkoksy eller halogen; n er 1 eller 2 hvor den heltrukne linjen ( ) refererer til punktene for tilknytning av gruppene til de indikerte leddene av formlene; de geometriske og optiske isomerer av disse og farmasøytisk akseptable salter av disse.

2 . Forbindelsen ifølge krav 1, karakterisert ved at Z er hydrogen, laverealkoksy eller halogen og n er 1.

3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at X er S, A er C^-C^alkylen og R<2> er en gruppe med formelen hvor Z er hydrogen, metoksy eller fluor.

4. Forbindelsen ifølge krav 1, karakterisert ved at den er N-metyl-N-[4-(l-(2-metoksyfenyl )-4-piperazinyl)butyl]-1,2-benzisothiazol-3-karboksamid eller en farmasøytisk akseptabelt salt av denne.

5. Forbindelsen ifølge krav 1, karakterisert ved at den er N-metyl-N-[4-)l-(6-fluorbenzo[b]-thiophen-3-yl )-4-piperazin-yl)butyl]-l,2-benzisothiazol-3-karboksamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne.

6. Forbindelsen ifølge krav 1, karakterisert ved at den er N-metyl-N-[4-(l-(6-fluor-l,2-benzisoksazol-3-yl )-4-piperidin-yl)-butyl]-l,2-benzisothiazol-3-karboksamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne.

7. Forbindelsen ifølge krav 1, karakterisert ved at den er N-[2-(l-(4-fluorbenzoyl )-4-piperidinyl)-etyl]-1,2-benzisothiazol-3-karboksamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne.

8. Forbindelsen ifølge krav 1, karakterisert ved at den er N-metyl-N-[4-(l-(1,2-benzisothiazol)-3-yl )-4-piperazinyl)butyl-l,2-benzisothiazol-3-karboksamid eller et farmsaøytisk akseptabelt salt av denne.

9. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den består av en forbindelse som definert i krav 1 som den aktive ingrediens og en passende bærer for denne.

10. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament som har anti-psykotisk aktivitet.