ES2253748T3 - Compuestos 4-aminotetrahidro bencisoxazol o isotiazol. - Google Patents
Compuestos 4-aminotetrahidro bencisoxazol o isotiazol.Info
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Abstract
COMPUESTOS DE 4 OL DE FORMULA GENERAL (IA) Y (IB), EN DONDE R{SUP,1} }, X Y P SE DEFINEN EN LA DESCRIPCION. LOS COMPUESTOS DESCRITOS POSEEN ACTIVIDAD INHIBIDORA DEL GABA (ACIDO 4 O) Y SON UTILES EN EL TRATAMIENTO DE LA ANALGESIA, PSICOSIS, CONVULSIONES, ANSIEDAD O TRASTORNOS MUSCULARES Y DEL MOVIMIENTO, ESPECIALMENTE EPILEPSIA.
Description
Compuestos
4-aminotetrahidrobencisoxazol o isotiazol.
La presente invención se refiere a
4-aminotetrahidrobencisoxazoles o a isotiazoles que
presentan actividad de inhibición de recaptación de GABA y que, por
tanto, son útiles en el tratamiento de analgesia, psicosis,
convulsiones, ansiedad y trastornos musculares y del movimiento,
tales como los trastornos espásticos o los síntomas de la
enfermedad de Huntington o de Parkinsonismo. La actividad
anticonvulsiva les proporciona utilidad especialmente como agentes
antiepilépticos de amplio espectro.
El aminoácido neutro ácido
4-aminobutanoico (GABA), es un transmisor inhibidor
en el sistema nervioso central. Existen considerables evidencias,
directas e indirectas, de que la operación de disfunción de sinapsis
inhibidora mediada por GABA puede ser un importante factor causante
de trastornos de ataques (P. Krogsgaard-Larsen y
col., Epilepsy Res. 1987, 1, 77-93),
lo que convierte a los fármacos GABA-érgicos en potenciales agentes
terapéuticos antiepilépticos.
Adicionalmente, el aumento de la actividad
GABA-érgica puede ser útil en el tratamiento de la ansiedad, del
dolor, de trastornos musculares y del movimiento y de trastornos
mentales y emocionales (W. Löscher, Eur. J. Pharmacol.,
1985, 110, 103-108).
Mientras que la estimulación directa de
receptores GABA por medio de agonistas no parece representar la
estrategia terapéutica más adecuada para las enfermedades
epilépticas (R.G. Fariello y col., Eds., Neutransmitters,
Seizures, and Epilepsy II, 1984, Nueva York, Raven Press;
B Meldrum y R. Horton, Eur. J. Pharmacol. 1980, 61,
231-237: Krogsgaard-Larsen y col.,
J. Med. Chem. 1994, 37, 2489-2505), la
neurotransmisión de GABA puede ser facilitada por la manipulación
de los mecanismos de captación de GABA. La inhibición farmacológica
del transporte neuronal y/o glial de GABA, que se supone que es el
responsable de la terminación de los procesos de neurotransmisión
de GABA, proporciona un mecanismo para mantener los niveles de GABA
liberado sinópticamente en las sinapsis, aumentando con ello la
transmisión mediada por GABA (P. Krogsgaard-Larsen y
col., J. Med. Chem. 1994, 37,
2489-2505).
Las estrategias para dichas intervenciones
farmacológicas pueden ser: 1) bloqueo efectivo de la captación de
GABA neuronal y glial, ó 2) el bloqueo selectivo de la captación de
GABA en el interior de las células gliales con el fin de aumentar
la cantidad de GABA captado por el vehículo neuronal con la
consiguiente elevación de la concentración de GABA en los
terminales nerviosos. Existen evidencias que sugieren que los
inhibidores de captación de GABA glia-selectivos
pueden ser de especial interés como agentes antiepilépticos (E.
Falch y col., Drug Design and Delivery, 1987, 2,
9-21; Falch y col., Drug Dev. Res.,
1990, 21, 169-188).
Los inhibidores clásicos de la captación de GABA
son el ácido nipecótico, la guvacina y el THPO. Los derivados
N-sustituidos activos por vía oral del ácido
nipecótico y de la guvacina son descritos en F.E. Ali y col., J.
Med. Chem. 1985, 28, 553-560; en la
patente de EE.UU. Nº 4.383.999 y en la patente de EE.UU. Nº
4.514.414 a nombre de SmithKline Beckmann Corporation; en el
documento EP 236342 y en el EP 231996 a nombre de Novo Industri
A/S, y en H.S. White y col., Eur. J. Pharmacol. 1993,
236, 147-149.
El
(RS)-4-amino-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-
bencisoxazol, también conocido como Exo-THPO, ha
sido descrito en Søkilde, B., Tesis Doctoral, Royal Danish School of
Pharmacy, 1993. Se muestra que el Exo-THPO presenta
una afinidad moderada por los sistemas de captación de GABA.
En relación a la convulsión, especialmente a la
epilepsia, a pesar del hecho de que se dispone de fármacos
antiepilépticos, muchos pacientes no consiguen experimentar un
control de los ataques. Por consiguiente, un objetivo de la
presente invención es proporcionar nuevos fármacos GABA-érgicos que
sean eficaces en el tratamiento de las enfermedades asociadas a la
neurotransmisión de GABA, en particular al control de los
ataques.
Ahora se ha descubierto que una determinada clase
de 4-aminotetrahidrobencisoxazoles ó de -isotiazoles
inhibe la captación de GABA neuronal y/o glial.
\newpage
Asimismo, la presente invención se refiere a
compuestos de 4-aminotetrahidrobencisoxazol ó de
-isotiazol que presentan la fórmula general Ia ó Ib:
en las que R^{1} es seleccionado
del grupo que consiste
en:
B) un grupo de fórmula general
Y-(CH_{2})_{r}-(CHR^{11})_{s}-(CH_{2})_{t}-
en el que Y es seleccionado de los siguientes grupos (1) - (5):
en los que U es CHR^{10b},
NR^{10b}, O ó S, U^{1} es NR^{10b}, O ó S; p es 0 ó 1; q es 0
ó 1; V es C o N y la línea de puntos representa un enlace si V es C
y ningún enlace cuando V es N; A es O, S, CH_{2},
(CH_{2})_{2}, CH=CH-CH_{2},
(CH_{2})_{3}, CH=CH u
O-CH_{2};
R^{a} y R^{b} representan uno o más
sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
hidroxi, nitro, alquiltio C_{1-4}, alquilsulfonilo
C_{1-4}, (alquil- o
dialquil-C_{1-4}) amino, ciano,
trifluorometilo, trifluorometilsulfoniloxi y trifluorometiltio;
r y t son independientemente el uno del otro 0,
1, 2 ó 3, s es 0 ó 1, siempre que cuando Y sea un grupo (1) en el
que U es NR^{10b}, O ó S, o un grupo (4), entonces r + s + t es al
menos 2; y cuando Y sea un grupo (3) o un grupo (5) en el que V es
N, entonces r + s + t es al menos 1;
R^{7b}, R^{8b} y R^{9b} son seleccionados
de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, alquenilo que contiene hasta 4 átomos de
carbono, alquinilo que contiene hasta 4 átomos de carbono,
alcoxi-C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7},
cicloalquil-C_{3-7}-alquilo
C_{1-4}, fenilo, fenil-alquilo
C_{1-4},
fenoxi-alquilo-C_{1-4}
y heteroarilo seleccionado entre 2-tienilo,
3-tienilo, 2-furilo,
3-furilo, imidazolilo, oxazolilo, pirazolilo,
pirimidinilo, pirrolilo, tiazolilo,
1,2,4-triazolilo, 2-piridilo,
3-piridilo o 4-piridilo, cualquier
grupo fenilo o heteroarilo presente que opcionalmente esté
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno,
alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
hidroxi, nitro, alquiltio C_{1-4},
alquilsulfonilo C_{1-4},
(alquil-C_{1-4} o
dialquil-C_{1-4}) amino, ciano,
trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometilsulfoniloxi y
fenilo, que a su vez puede estar sustituido con halógeno, metilo,
metoxi o trifluorometilo; y cualquier grupo alquilo presente que se
encuentre opcionalmente sustituido con entre uno y tres grupos
hidroxi que a su vez estén opcionalmente esterificados con un ácido
carboxílico C_{2-18}, siempre que no sean
seleccionados simultáneamente entre hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, alquenilo que contiene hasta 4 átomos de
carbono y alquinilo que contenga hasta 4 átomos de carbono;
\newpage
R^{10b} y R^{11} son de forma independiente
hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo que contiene
hasta 4 átomos de carbono o alquinilo que contiene hasta 4 átomos
de carbono; y
C) un grupo de fórmula general
Y^{c}-(CH_{2})_{n}-W-(CH_{2})_{m}-
en la que n es 1, 2 ó 3, m es 2 ó
3; W es O ó S; e Y^{c} es un grupo (1) - (5) tal como se ha
definido en B), con la condición de que n no puede ser 1 cuando
Y^{c} es un grupo (1) o (4) en el que U o U^{1},
respectivamente, sea NR^{10b}, S u
O;
D) un grupo de fórmula general
Y^{d} --- O
--- (CH_{2})_{k} ---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R ^{11d} }}H ---
(CH_{2})_{l}
---
en el que k es 0, 1, 2 ó
3;
l es 0, 1, 2 ó 3; R^{11d} es tal como se ha
definido anteriormente para R^{11} en B); y
Y^{d} es seleccionado entre los grupos (2) y
(5) tal como se han definido anteriormente en B), y entre los
siguientes grupos (6) - (10):
en los que p, q, R^{a}, R^{b} y
A son tal como se han definido en B) y R^{7d} - R^{11d} son tal
como se ha definido para R^{7b} - R^{10b} y R^{11},
respectivamente, en el apartado
B)
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4}
X es oxígeno;
P es hidrógeno o un grupo ZR en el que
Z es CO, CS, SO_{2} ó CR^{t}R^{u}, siendo
R^{t} y R^{u} hidrógeno, hidroxi o alquilo
C_{1-4}, y si Z es CO o CS, entonces R es
seleccionado entre los grupos que consisten en:
- i)
- hidrógeno, alquilo C_{1-18}, alquenilo C_{2-18}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo C_{3-8} ó cicloalqu(en)il-alqu(en)ilo C_{4-26}, opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, aciloxi C_{1-5}, o ciano; o
- ii)
- QR^{v}, en el que Q es O ó S, y R^{v} es seleccionado entre los sustituyentes definidos para R en i); y
- iii)
- NR^{x}R^{y}, en el que R^{x} y R^{y} son seleccionados de forma independiente entre los sustituyentes definidos para R en i), o R^{x} y R^{y} están combinados para formar un anillo heterocíclico de cuatro a ocho miembros que contiene de uno a tres átomos de nitrógeno y de cero a tres átomos de oxígeno o de azufre; o
\newpage
si Z es CR^{t}R^{u}, R es
seleccionado de los grupos que consisten
en:
- iv)
- un grupo QR^{v} tal como se ha definido en ii);
- v)
- un grupo NR^{x}R^{y} tal como se ha definido en iii); o
- vi)
- un grupo OC(O)R^{z}, SC(O)R^{z} ó SC(S)R^{z} en el que R^{z} es seleccionado entre los sustituyentes definidos para R en i);
si Z es SO_{2}, R se selecciona
del grupo i) definido
anteriormente;
o de hidrobromuro de
(R,S)-4-(4-fenilbut-1-ilamino)-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol;
con la condición de que P no puede ser un
hidrógeno cuando R^{1} a R^{6} son todos hidrógenos, X es
oxígeno y el compuesto existe en forma de mezcla racémica;
o una sal suya farmacéuticamente
aceptable.
Se ha descubierto que los compuestos de la
invención inhiben la captación de GABA neuronal y/o glial,
inhibiendo algunos de los compuestos de forma predominante la
captación glial. Por tanto, los compuestos son útiles para el
tratamiento de enfermedades asociadas con la neurotransmisión de
GABA, por ejemplo, como fármacos analgésicos, antipsicóticos,
anticonvulsivos o ansiolíticos o como fármacos para el tratamiento
de trastornos musculares o del movimiento, tales como los
trastornos espásticos o los síntomas de la enfermedad de Huntington
o de
Parkinsonismo.
Parkinsonismo.
En otro aspecto, la invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende al menos un
4-aminotetrahidrobencisoxazol o un -isotiazol de
Fórmula I en una cantidad terapéuticamente eficaz junto con un
vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional de la presente invención
proporciona el uso de un
4-aminotetrahidrobencisoxazol o un -isotiazol de
Fórmula I para la fabricación de una preparación farmacéutica para
el tratamiento de los trastornos y enfermedades mencionados
anteriormente.
Asimismo, la presente invención proporciona un
método para la preparación del
4-aminotetrahidrobencisoxazol o -isotiazol de
Fórmula I.
Los compuestos de Fórmula general I existen como
isómeros ópticos y dichos isómeros ópticos, así como cualquier
mezcla de los mismos, incluyendo las mezclas racémicas, también son
considerados por la invención.
En el presente contexto, el término alquilo
C_{1-4} designa un alquilo lineal o ramificado tal
como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y
terc-butilo. De forma similar, los alquenilos y
alquinilos que tienen hasta 4 átomos de carbono, designan a
aquellos grupos que presentan al menos un doble o un triple enlace,
respectivamente. Alcoxi C_{1-4}, alquiltio
C_{1-4}, alquilsulfonilo
C_{1-4}, alquilamino C_{1-4},
dialquilamino C_{1-4}, etc., designan de forma
similar a aquellos grupos en los que el resto alquilo es un grupo
alquilo C_{1-4} tal como se ha definido
anteriormente.
El término cicloalquilo C_{3-7}
designa un anillo carbocíclico saturado que tiene de 3 a 7 átomos de
carbono, y el término halógeno designa F, Cl, Br o I.
Alqu(en/in)ilo significa que el
grupo puede ser un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo.
Heteroarilo significa 2-tienilo,
3-tienilo, 2-furilo,
3-furilo, imidazolilo, oxazolilo, pirazolilo,
pirimidinilo, pirrolilo, tiazolilo,
1,2,4-triazolilo, 2-piridilo,
3-piridilo o 4-piridilo.
\newpage
Los compuestos en los que P es un grupo ZR son
profármacos correspondientes a los compuestos en los que P es H.
Cuando P es H, el compuesto existe en formas tautoméricas como se
indica a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Así que, cuando se hace reaccionar con el
reactivo apropiado con el objetivo de introducir el grupo ZR, dicho
grupo es introducido en la posición del átomo de O exo respecto al
anillo de isoxazol/isotiazol o en el átomo de N del anillo
dependiendo de las condiciones de reacción. Por conveniencia, a
partir de aquí los compuestos en los que P es H se denominarán como
si tuvieran la primera de las formas mencionadas, es decir como si
tuvieran la fórmula Ia. De forma similar, los compuestos en los que
R^{1} o R^{2} es un grupo R^{2'}OCO son profármacos de los
correspondientes compuestos en los que R^{1} o R^{2} es
hidrógeno.
Las sales de adición ácidas farmacéuticamente
aceptables de los compuestos usados en la invención son sales
formadas con ácidos orgánicos e inorgánicos no tóxicos. Los ejemplos
de dichas sales orgánicas son las de los ácidos maleico, fumárico,
benzoico, ascórbico, embónico, succínico, oxálico,
bis-metilensalicílico, metilsulfónico,
etildisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico,
cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico,
citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico,
p-aminobenzoico, glutámico, bencilsulfónico y
teofilin-acético, así como las
8-haloteofilinas, por ejemplo la
8-bromo-teofilina. Los ejemplos de
dichas sales inorgánicas son las correspondientes a los ácidos
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y
nítrico.
Se prefiere que R^{1} sea un grupo tal como se
ha definido anteriormente en
B) en el que Y es un grupo de fórmula (1), (2) ó
(3), en el que R^{7b} y R^{8b} son fenilo, heteroarilo, o
fenilo o heteroarilo sustituidos, más preferiblemente fenilo, fenilo
sustituido con halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4} o trifluorometilo,
2-tienilo, 2-tienilo sustituido con
metilo, pirrolilo o pirrolilo sustituido con metilo o con etilo. En
particular, Y es un grupo de fórmula (1) en el que U es CH_{2} u O
ó un grupo de fórmula (2), o Y es un grupo de fórmula (4) o (5), en
el que p y q son 0 y A es azufre o -CH_{2}CH_{2}- y R^{a} y
^{b} son hidrógeno.
En la fórmula (1), (2) o (3), R^{9b} es
preferiblemente hidrógeno o alquilo C_{1-4},
especialmente hidrógeno y R^{10b} es hidrógeno, y en la fórmula
(1), (2), (3), (4) y (5) s es preferiblemente 0 y r + t es de 0 a
5, más preferiblemente de 1 a 3, aún más preferiblemente 2.
C) en el que Y^{c} es un grupo de fórmula (1)
en el que U es CH_{2}, un grupo de fórmula (2), (3) o (5) en el
que las fórmulas R^{7b} y R^{8b} son fenilo, heteroarilo o
fenilo o heteroarilo sustituidos, más preferiblemente fenilo,
fenilo sustituido con halógeno, alquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-4} o trifluorometilo,
2-tienilo, 2-tienilo sustituido con
metilo, pirrolilo o pirrolilo sustituido con metilo o etilo.
R^{9b} es preferiblemente hidrógeno o alquilo
C_{1-4}, especialmente hidrógeno, R^{10b} es
hidrógeno, y n + m es preferiblemente de 0 a 5, más preferiblemente
de 1 a 3, aún más preferiblemente 2, o
D) en el que Y^{d} es un grupo de fórmula (2),
(5), (6), (7), (8), (9) o (10). En particular, Y^{d} es un grupo
de fórmula (6), (7) u (8), R^{9d} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4}, R^{10d} y R^{11d} son hidrógeno y
R^{7d} y R^{8d} son de forma independiente fenilo, fenilo
sustituido con halógeno, alquilo C_{1-4},
trifluorometilo o alcoxi C_{1-4}, en particular,
cloro, fluoro, metilo, trifluorometilo o metoxi,
2-tienilo, 2-tienilo sustituido con
alquilo C_{1-4}, más preferiblemente metilo,
pirrolilo o pirrolilo sustituido con metilo o con etilo. R^{9d} -
R^{11d} son preferiblemente hidrógeno y k + l es de 0 a 4,
preferiblemente de 1 a 3, más preferiblemente de 0 a 2, aún más
preferiblemente 1.
Preferiblemente R^{3} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4}, R^{4} - R^{6} son hidrogeno y X es
oxígeno.
P es preferiblemente hidrógeno o un grupo ZR en
el que Z es CR^{t}R^{u}, siendo R^{t} y R^{u} hidrógeno,
hidroxi o alquilo C_{1-4}, más preferiblemente
hidrógeno o metilo, y R es un grupo OC(O)R^{z},
SC(O)R^{z} o SC(S)R^{z} en el que
R^{z} es un alquilo o alquenilo C_{1-4} que
tienen hasta cuatro átomos de carbono, en particular
t-butilo, o un fenilo opcionalmente sustituido; o en
el que Z es CO o CS y R es NR^{x}R^{y}, en el que R^{x} y
R^{y} son hidrógeno o alquilo C_{1-4} o R^{x}
y R^{y} forman un anillo heterocíclico que tiene uno o dos átomos
de N y que opcionalmente está mono- o di-sustituido
con oxo.
Más preferiblemente, P es ZR en el que Z es
CH_{2} y R es un grupo OC(O)R^{2} tal como se
define en el apartado vi) de la reivindicación 1.
Preferiblemente, el compuesto tiene la estructura
de la fórmula Ia.
En particular, se prefiere que el grupo P no sea
hidrógeno cuando R^{1} es un grupo preferido seleccionado de A)
tal como se ha definido anteriormente, especialmente un alquilo
C_{1-4}, un alquenilo que tiene hasta 4 átomos de
carbono o un alquinilo que tiene hasta 4 átomos de carbono, y
R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}, alquenilo
que tiene hasta 4 átomos de carbono o alquinilo que tiene hasta 4
átomos de carbono.
Cuando R^{1} y/o R^{2} es un grupo como los
definidos en B), C) o D), se prefiere que P sea hidrógeno.
En una subclase preferida adicional de los
compuestos de la invención, R^{1} es un grupo tal como se ha
definido anteriormente en B), en el que s es 0 y r + t es de 0 a 4,
en particular de 1 a 3, e Y^{b} es un grupo de fórmula (1) o (2)
en el que R^{7b} y R^{8b} son de forma independiente fenilo,
fenilo sustituido con halógeno, alquilo C_{1-4},
trifluorometilo o alcoxi C_{1-4}, en particular
cloro, fluoro, metilo, trifluorometilo, o metoxi,
2-tienilo, 2-tienilo sustituido con
alquilo C_{1-4}, más preferiblemente metilo,
pirrolilo o pirrolilo sustituido con metilo o con etilo, R^{9b} -
R^{10b} son hidrógenos y U es CH_{2} u O, o Y^{b} es un grupo
de fórmula (5) en el que p y q son 0 y A es azufre o
-CH_{2}CH_{2}- y R^{a} y R^{b} son hidrógenos; y R^{2},
R^{3}, R^{4} - R^{6} y X son tal como se ha definido
anteriormente en la subclase preferida, y P es hidrógeno.
De acuerdo con otra subclase preferida de los
compuestos de la invención, R^{1} es un grupo como el definido
anteriormente en C), en el que Y^{c} es un grupo de fórmula (1) en
el que U es CH_{2}, o un grupo de fórmula (3) o (5), en las que
R^{7b} y R^{8b} son de forma independiente fenilo, fenilo
sustituido con halógeno, alquilo C_{1-4,}
trifluorometilo o alcoxi C_{1-4}, en particular,
cloro, fluoro, metilo, trifluorometilo o metoxi,
2-tienilo, 2-tienilo sustituido con
alquilo C_{1-4}, más preferiblemente metilo,
pirrolilo o pirrolilo sustituido con metilo o con etilo, R^{9b} y
R^{10b} son hidrógenos, W es O, n es de 1 a 3, más preferiblemente
1, y m es de 2 a 4, más preferiblemente 2 ó 3; y
R^{2}, R^{3}, R^{4} - R^{6} y X son tal
como se ha definido anteriormente en la subclase preferida y P es
hidrógeno.
De acuerdo con otra subclase preferida de los
compuestos de la invención, R^{1} es un grupo como el definido
anteriormente en D), en el que Y^{d} es un grupo de fórmula (6),
(7) u (8), en el que las fórmulas R^{7d} y R^{8d} son de forma
independiente fenilo, fenilo sustituido con halógeno, alquilo
C_{1-4,} trifluorometilo o alcoxi
C_{1-4}, en particular, cloro, fluoro, metilo,
trifluorometilo o metoxi, 2-tienilo,
2-tienilo sustituido con alquilo
C_{1-4}, más preferiblemente metilo, pirrolilo o
pirrolilo sustituido con metilo o con etilo, R^{9d}, R^{10d} y
R^{11d} son hidrógenos, W es O, k + l es de 1 a 3, más
preferiblemente 1 ó 2, y
R^{2}, R^{3}, R^{4} - R^{6} y X son tal
como se ha definido anteriormente en la subclase preferida y P es
hidrógeno.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención
o las que son fabricadas de acuerdo con esta invención pueden ser
administradas empleando cualquier ruta adecuada, por ejemplo
oralmente en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, jarabes, etc.,
o parenteralmente en forma de disoluciones para inyección. Para
preparar dichas composiciones se pueden usar métodos bien conocidos
en la técnica, y se puede usar cualquier vehículo, diluyente,
excipiente u otro aditivo farmacéuticamente aceptable que se use
habitualmente en la técnica.
De forma conveniente, los compuestos de la
invención se administran en la forma de unidad de dosis que contiene
dichos compuestos en una cantidad de aproximadamente 0,1 a 1000
mg.
La dosis diaria total normalmente se encuentra en
el intervalo de aproximadamente 0,5 - 5000 mg, y más preferiblemente
de aproximadamente 1,0 a 500 mg del compuesto activo de la
invención.
El método de la invención para la preparación de
nuevos compuestos de fórmula I comprende:
- a)
- Con el objetivo de obtener un compuesto de fórmula I en el que R^{2} es hidrógeno, eliminar el grupo protector de acilo de un compuesto de fórmula II ó III:
- en las que R^{1}, R^{3} - R^{6}, X y ZR son como se ha definido anteriormente y Ac es un grupo protector de acilo;
- b)
- Alquilar una amina de fórmula HNR^{1}R^{2} en la que R^{1} y R^{2} son como se ha definido anteriormente con una cetona de fórmula IV ó V:
- en las que R^{4} - R^{6}, X y ZR son como se ha definido anteriormente, en presencia de un agente reductor;
- c)
- Con el fin de obtener un compuesto de fórmula I en el que P es H, eliminar el grupo B de un compuesto de fórmula VI ó VII:
- en las que R^{1} - R^{6} y X son como se ha definido anteriormente y B es un alquilo C_{1-4}, un fenilalquilo C_{1-4} o un grupo ZR tal como se ha definido anteriormente;
- d)
- Reducir el doble enlace de una base Shiff, una oxima, un éter de oxima de las siguientes fórmulas, VIII ó IX:
- en las que R^{1}, R^{4} - R^{6}, X y ZR son como se ha definido anteriormente.
- e)
- Arilar un compuesto de fórmula X:
- en las que R^{1}, R^{3} - R^{6} y X son como se ha definido anteriormente, con un agente de acilación de fórmula R^{2'}-O-CO-hal, en la que hal es Cl o Br y R^{2'} es tal como se ha definido anteriormente.
El material de partida para la preparación de
intermedios de isoxazol de fórmula II a X es el
4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol-3-ol,
que es preparado de forma conveniente según el método descrito por
R. Jaquier y col., Bull. Soc. Chim. Fr. 1970, 5,
1978-1985. El material de partida para los
correspondientes tioisoxazoles es la
ciclohexanona-2-carboxamida. Los
detalles de la conversión de estos intermedios en los compuestos de
fórmula I se presentan en la Sección Experimental.
El grupo protector acilo del método a) es
eliminado de forma conveniente mediante hidrólisis acuosa catalizada
por bases (hidróxido sódico o potásico, o carbonato potásico) o por
ácidos (clorhídrico o bromhídrico), por hidrogenación de grupos
benciloxi-carbonilo o
1,1,1-tricloroetiloxicarbonilo, o por desprotección
anhidra catalizada por ácidos del, por ejemplo, grupo protector
t-Boc. La hidrogenación implica la hidrogenación
catalítica en un aparato Parr, usando Pd como catalizador, o la
hidrogenación en presencia de metales tales como el cinc en una
disolución ácida acuosa tal como ácido acético diluido.
Las aminas usadas en la alquilación reductiva del
método b) están disponibles comercialmente o son preparadas de
acuerdo con métodos bien establecidos en la bibliografía, por
ejemplo como los descritos en F. E. Ali y col., J. Med.
Chem. 1985, 28, 553-560; en la patente de
EE.UU. 4.383.999 y en la patente de EE.UU. 4.514.414 a nombre de
SmithKline Beckmann Corporation; en los documentos EP 236342 y EP
231996 a nombre de Novo Industri A/S; y en H.S. White y col.,
Eur. J. Pharmacol. 1993, 236, 147-149.
Se puede usar NaBH_{4} o NaCNBH_{3}, preferiblemente en
presencia de un agente deshidratante tal como un tamiz molecular,
como agente reductor en un disolvente prótico tal como metanol,
etanol, agua o mezclas de ellos. Se usan las sales apropiadas de
las aminas para obtener las condiciones óptimas de pH.
Los grupos protectores B del método c) son
eliminados de forma eficaz mediante hidrólisis catalizada por bases
o por ácidos. Si B es un grupo O-alquilo tal como
metoxi o etoxi podría ser eliminado convenientemente mediante
tratamiento con un ácido fuerte (por ejemplo, ácido bromhídrico al
48% en ácido acético glacial) a elevadas temperaturas.
Las bases de Schiff, las oximas o los éteres de
oxima del método d) son reducidos convenientemente a los
correspondientes derivados de amina mediante hidrogenación
catalítica usando por ejemplo Pd o Pt como catalizador, o mediante
la reducción con aluminio amalgamado o con LiAlH_{4} o
AlH_{3}.
Los puntos de fusión fueron determinados en un
aparato Büchi SMP-20 y no han sido corregidos. Los
espectros de masas fueron obtenidos en un sistema Quattro
MS-MS de VG Biotech, Fisons Instruments. El sistema
MS-MS estaba conectado a un sistema modular de HPLC
HP 1050. Se introdujo un volumen de 20-50 \muL de
la muestra (10 \mug/mL) disuelta en una mezcla de ácido acético
al 1% en acetonitrilo/agua 1:1 a través de un inyector automático
con un caudal de 30 \muL/min en la Fuente de Electrospray. Los
espectros fueron obtenidos en dos grupos de condiciones de
operación estándares. Uno de los grupos para obtener la información
acerca del peso molecular (MH+) (21 eV) y el otro para inducir los
modelos de fragmentación (70 eV). Se restó el ruido de fondo. Las
intensidades relativas de los iones son obtenidas a partir del
modelo de fragmentación. Cuando no se indica ninguna intensidad
para el Ion Molecular (MH+), este ion sólo estaba presente con el
primer conjunto de condiciones de operación. Los espectros de RMN
de ^{1}H de todos los compuestos nuevos fueron registrados a 250
MHz en un espectrómetro Bruker AC 250, a 200 MHz en un espectrómetro
Bruker AC 200 F, o como se indica en los experimentos. Como
disolventes se empleó cloroformo deuterado (99,8% D) o
dimetilsulfóxido (99,9% D). Se empleó TMS como patrón de referencia
interno. Los valores de desplazamiento químico están expresados en
valores de ppm. Las siguientes abreviaturas se emplean para la
multiplicidad de señales de RMN: s = singlete, d = doblete, t =
triplete, q = cuartete, qui = quintete, h = heptete, dd = doble
doblete, dt = doble triplete, dq = doble cuartete, tt = triplete de
tripletes, m = multiplete. Generalmente, las señales de RMN
correspondientes a los protones ácidos son omitidas. El contenido
en agua de los compuestos cristalinos fue determinado mediante
valoración Karl Fischer. Los procedimientos estándares de procesado
se refieren a la extracción con el disolvente orgánico indicado a
partir de las disoluciones acuosas apropiadas, al secado de los
extractos combinados (MgSO_{4} o Na_{2}SO_{4} anhidros), al
filtrado y evaporación del disolvente a vacío. Para la cromatografía
en columna se empleó un gel de sílice de tipo Kieselgel 60,
230-400 mesh ASTM.
El material de partida
4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol-3-ol
fue preparado de acuerdo con un procedimiento de la bibliografía
(R. Jaquier y col., Bull. Soc. Chim. Fr. 1970, 5,
1978-1985). A una disolución de este derivado de
isoxazol (100 g) en acetona (3 L) se le añadió carbonato potásico
(200 g). Después de calentar a 50ºC durante 45 minutos se añadió
gota a gota una disolución de bromoetano (170 mL) en acetona (300
mL) durante 1,5 horas. La mezcla fue agitada toda la noche a 50ºC.
Después de enfriar, las sales inorgánicas fueron eliminadas por
filtración y la acetona fue evaporada a vacío. La mezcla restante de
producto O- y N-alquilado fue separada mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluída con acetato de
etilo/heptano 40:60). La evaporación de los disolventes dio lugar a
65 g del producto del título en forma de aceite viscoso. RMN de
^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,40 (t, 3H),
1,70-1,85 (m, 4H), 2,25-2,30 (m,
2H), 2,50-2,60 (m, 2H), 4,30 (q, 2H).
A una disolución de
3-etoxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol
1a (35 g) en ácido acético glacial (500 mL) a 10ºC se le añadió
H_{2}SO_{4} concentrado (29 mL). Se añadió gota a gota a lo
largo de una hora y a 20-25ºC una disolución de
dicromato sódico (71 g) en ácido acético glacial (300 mL) mantenida
a 40-45ºC. La mezcla fue agitada durante otras 3
horas a 25-30ºC. La mezcla de reacción fue vertida
sobre hielo y dietil éter (3 L). El pH fue ajustado a > 10
mediante la adición de NaOH acuoso concentrado. La fase orgánica
fue separada y procesada. El compuesto título crudo restante fue
purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice
(eluída con acetato de etilo/heptano 1:1). La
3-etoxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol-4-ona
pura fue lavada con diisopropil éter y fue secada. El rendimiento
fue de 27 g. P.f. 98-99ºC.
A una disolución de
3-etoxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol-4-ona
2a (8 g) en etanol (400 mL) se le añadió hidrocloruro de
hidroxilamonio (20 g), Na_{2}CO_{3} (16 g), y agua (600 mL). La
mezcla fue calentada a temperatura de reflujo durante 3 horas. Los
disolventes fueron evaporados parcialmente (2/3). La mezcla
restante fue dejada en reposo a temperatura ambiente durante 0,5
horas y el producto cristalino precipitado fue filtrado finalmente,
lavado con agua y secado. El rendimiento del derivado de oxima fue
de 7 g. P.f. 216-218ºC. A una disolución de
HgCl_{2} (200 g) en agua (4 L) se le añadió papel de aluminio (125
g) cortado en pequeños trozos (0,5 x 0,5 cm). Estos trozos fueron
dejados en reposo durante aproximadamente 1 minuto y a continuación
fueron filtrados y lavados con etanol. El derivado de oxima (25 g)
fue suspendido en metanol (2 L) y agua (500 mL) y el papel de
aluminio fue añadido. La mezcla resultante fue agitada durante 5
días. Los precipitados fueron retirados por filtración y fueron
lavados con metanol. Las disoluciones de metanol combinadas fueron
evaporadas a vacío. El producto crudo que quedó fue agitado con
dietil éter. El material de partida no disuelto (oxima) fue
retirado por filtración y el dietil éter fue evaporado a vacío,
dejando el compuesto título en forma de aceite viscoso. Rendimiento
de 23 g. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,40 (t, 3H),
1,40-1,75 (m, 4H), 1,90-2,05 (m,
2H), 2,50-2,60 (m, 2H), 3,90 (t ancho, 1H), 4,30 (q,
2H).
Se disolvió
(R,S)-4-amino-3-etoxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol,
3a (17,5 g) en diclorometano (500 mL) y se añadió trietilamina (30
mL) a 5ºC. Se añadió gota a gota a 5-10ºC una
disolución de cloruro de
(R)-(-)-\alpha-metoxifenilacetilo
(22 g) en diclorometano (80 mL). La mezcla resultante fue agitada
durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua (2 L) y la
fase orgánica fue separada, lavada con ácido clorhídrico diluido y
procesada como se ha indicado anteriormente. El rendimiento fue de
34 g. Los diastereoisómeros de esta mezcla fueron separados
mediante HPLC conservativa sobre gel de sílice (eluída con
heptano/acetato de etilo 3:2). El rendimiento del diastereoisómero
B menos polar fue de 13 g en forma de aceite. El rendimiento del
diastereoisómero A más polar fue de 11,5 g. P.f.
96-97ºC. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,30
(t, 3H), 1,80-2,05 (m, 4H),
2,45-2,75 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 4,25 (q, 2H), 4,60
(s, 1H), 4,95 (dt, 1H), 6,85 (d ancho, 1H),
7,30-7,45 (m, 5H). El diastereoisómero A (3,7 g) fue
disuelto en ácido bromhídrico al 48% en agua (175 mL) y agua (175
mL). Esta disolución fue llevada a reflujo durante 1,25 horas. El
disolvente fue evaporado a vacío. Se añadió diclorometano y agua.
La fase orgánica fue separada, lavada con agua y finalmente
descartada. Las fases acuosas combinadas fueron evaporadas a vacío.
Se añadió etanol/éter 1:1, los precipitados fueron eliminados por
filtración, y los disolventes fueron evaporados dejando la sal de
hidrobromuro cruda impura 4a (enantiómero A) en forma de aceite. El
rendimiento fue de 4,0 g. La purificación se muestra a continuación
en los Ejemplos 5 y 6.
La sal de hidrobromuro cruda del enantiómero B,
4b, fue correspondientemente aislada a partir del diastereoisómero
B.
Una mezcla de enantiómero A de hidrobromuro de
4-amino-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol,
4a, del Ejemplo 4 (4,0 g) fue disuelta en una mezcla 1:1 de
agua/dioxano. Después de enfriar hasta 10ºC, se añadió una
disolución de NaOH (1,2 g en 12 mL de agua). Se añadió
di-terc-butil bicarbonato (3,5 g) disuelto en dioxano (12
mL) a 15-20ºC. La mezcla fue agitada a temperatura
ambiente durante 1,5 horas. Se añadió agua (120 mL) y el pH fue
ajustado a > 10 añadiendo una pequeña cantidad de NaOH. Después
de agitar durante otros 30 minutos, se añadió dietil éter (200 mL).
La fase orgánica fue separada y descartada. El pH fue ajustado a
3-4 mediante la adición de KHSO_{4} y la fase
acuosa fue extraída con dietil éter (2 x 100 mL). Las fases
orgánicas combinadas fueron procesadas como se ha indicado
anteriormente dando lugar al compuesto título crudo protegido por
Boc. El compuesto título puro 5a fue obtenido mediante cromatografía
en columna sobre gel de sílice (eluído con heptano/acetato de
etilo/etanol 7:3:1. El rendimiento fue de 0,9 g. P.f. 135ºC. RMN de
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,45 (s, 9H),
1,75-2,10 (m, 4H), 2,45-2,70 (m,
2H), 4,50 (dt, 1H), 5,05 (d ancho, 1H).
El correspondiente enantiómero B fue preparado de
forma similar:
Enantiómero B de
4-(terc-butiloxicarbonilamino)-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol,
5b. P.f. 134ºC. El espectro de RMN fue idéntico al espectro
correspondiente al compuesto 5a.
El enantiómero A protegido por boc, 5a, (0,9 g)
obtenido en el Ejemplo 5 fue disuelto en una disolución saturada de
HCl en éter (200 mL) y fue agitado a temperatura ambiente durante
1,25 horas. El disolvente fue evaporado y el aceite que quedó fue
disuelto en una mezcla 1:1 de etanol en éter. El compuesto título
cristalino precipitado fue separado por filtración. Rendimiento: 0,5
g. P.f. 209-210ºC. [\alpha]_{D} = +19,4º
(c=1,0 M, metanol). RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 1,75-2,05 (m, 4H),
2,55-2,65 (m, 2H), 4,25 (t ancho, 1H), 8,40 (s
ancho, 4H). EM m/z (%): 155 (MH^{+}, 49%, 138 (100%), 113 (16%),
65 (58%)).
El (-)-isómero (o
(R-)-isómero) fue preparado de un modo
correspondiente:
Hidrocloruro de
(-)-(R)-4-amino-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol,
6b. P.f. 209-210ºC. [\alpha]_{D} =
-20,0º (c=1,0 M, metanol). Los espectros de RMN de ^{1}H y de EM
fueron los mismos presentados anteriormente para el
(+)-enantiómero.
El compuesto 8a fue resuelto del modo
correspondiente mediante separación por HPLC de los derivados
diastereoméricos de carboxamida de
(R)-(-)-\alpha-metoxifenilacilo
del compuesto 7a. Para eliminar los grupos protectores se empleó
una modificación del método del Ejemplo 4.
Hidrobromuro de
(+)-3-hidroxi-4-metilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol,
6c.
Al diastereoisómero más polar (9 g) separado
empleando cromatografía HPLC y disuelto en THF seco se le añadió
gota a gota durante 20 minutos a 0-5ºC una
disolución de borohidruro de trietillitio 1 M en THF seco (80 mL).
La mezcla fue agitada a lo largo de toda la noche a temperatura
ambiente. La mezcla fue vertida sobre hielo (500 g) y el pH fue
ajustado a 2 mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado.
Para eliminar el THF, la mezcla fue sometida a evaporación a vacío.
La disolución acuosa restante fue extraída dos veces con acetato de
etilo (50 mL). Se alcalinizó la disolución acuosa restante mediante
la adición de una disolución de NaOH concentrada (pH = 11). Se
añadió acetato de etilo (100 mL) y la fase orgánica fue separada a
continuación y procesada tal como se ha indicado anteriormente.
Todo el enantiómero de
3-etoxi-4-metilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol
aislado de esta forma (4,6 g) fue disuelto en una mezcla de HBr al
33% en ácido acético glacial (150 mL). La mezcla fue calentada
hasta 90ºC y fue agitada durante una hora. La disolución fue
evaporada a vacío. El aceite viscoso resultante fue agitado con una
mezcla de etanol/dietil éter 1:1. La sal de ácido bromhídrico
precipitada fue separada por filtración y secada toda la noche a
vacío. El rendimiento fue de 4,2 g. P.f. 207-209ºC.
[\alpha]_{D} = +5,6º (c=1,0 M, metanol). Los espectros de
RMN de ^{1}H y de EM fueron idénticos a los espectros de la
mezcla racémica, compuesto 8a. Pureza enantiomérica mediante
determinación con HPLC: ee > 99.
El hidrobromuro de
(-)-3-hidroxi-4-metilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol,
6d, fue preparado de forma análoga al otro derivado diastereomérico
de carboxamida. P.f. 208-209ºC.
[\alpha]_{D} = -5,9º (c=1,0 M, metanol). Pureza
enantiomérica mediante determinación con HPLC: ee > 99.
A una disolución
3-etoxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol-4-ona,
2a, (4,5 g) en metanol (100 mL) se le añadieron hidrocloruro de
metilamina (15 g), una disolución al 33% de metilamina (5 mL) en
etanol, y tamices moleculares (3 Å) en polvo. Finalmente, se añadió
cianoborohidruro sódico (7 g). La mezcla fue agitada a lo largo de
la noche. Las sales inorgánicas fueron eliminadas por filtración y
los disolventes fueron evaporados a vacío. Se añadió acetato de
etilo y agua y el pH fue ajustado a > 10 mediante adición de una
disolución de NaOH concentrada. La fase orgánica fue procesada a
continuación como se ha indicado anteriormente. El compuesto título
crudo fue usado sin ninguna purificación adicional. El rendimiento
fue de 4,8 g. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,40 (t, 3H),
1,65-1,80 (m, 3H), 1,85-2,00 (m,
1H), 2,05 (s, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,50-2,60 (m, 2H),
3,60 (t, 1H), 4,30 (q, 2H).
Los siguientes 3-etoxiisoxazoles
fueron sintetizados de un modo similar:
(R,S)-4-[4,4-Bis(4-fluorofenil)butan-1-ilamino]-3-etoxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol
7b. RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 1,35 (t, 3H), 1,40-1,55 (m, 3H), 1,60-1,85 (m, 3H), 1,90-2,10 (m, 3H), 2,45-2,60 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 3,70 (t, 1H), 3,85 (t, 1H), 4,30 (q, 2H), 6,95 (t, 4H), 7,15 (dd, 4H).
(CDCl_{3}) \delta 1,35 (t, 3H), 1,40-1,55 (m, 3H), 1,60-1,85 (m, 3H), 1,90-2,10 (m, 3H), 2,45-2,60 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 3,70 (t, 1H), 3,85 (t, 1H), 4,30 (q, 2H), 6,95 (t, 4H), 7,15 (dd, 4H).
(R,S)-3-Etoxi-4-(2-hidroxietilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol
7c. P.f. 72-74ºC. RMN de ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 1,40 (t, 3H), 1,65-2,00 (m, 4H), 2,45 (s,
2H), 2,45-2,70 (m, 2H), 2,85 (t, 2H),
3,60-3,70 (m, 2H), 3,75 (t, 1H), 4,30 (q, 2H).
(R,S)-3-Etoxi-4-(1-pirrolidinil)-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol
7d. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,40 (t, 3H),
1,40-1,55 (m, 2H), 1,70-1,90 (m,
6H), 2,00-2,25 (m, 2H), 2,50-2,80
(m, 4H), 3,25 (t, 1H), 4,30 (dq, 2H).
(R,S)-4-(4,4-difenilbutan-1-ilamino)-3-etoxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol
7e. Preparado a partir de la butilamina 30a y aislado en forma de
aceite. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,35 (t, 3H),
1,40-1,50 (m, 2H), 1,60 (s, 1H),
1,60-2,00 (m, 6H), 2,00-2,20 (m,
2H), 2,45-2,60 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 3,65 (t, 1H),
3,85 (t, 1H), 4,30 (q, 2H), 7,10-7,30 (m, 10H).
(R,S)-4-(4-fenilbutan-1-ilamino)-3-etoxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol
7f. Aislado en forma de aceite. RMN de ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 1,40 (t, 3H), 1,60 (s, 1H), 1,50-2,00 (m,
8H), 2,50-2,70 (m, 6H), 3,70 (t, 1H), 4,30 (q, 2H),
7,15-7,35 (m, 5H).
(R,S)-4-(3,3-difenilpropan-1-ilamino)-3-etoxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol
7g. Aislado como un aceite.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,40 (t, 3H), 1,60 (s, 1H), 1,60-1,80 (m, 4H), 1,85-2,00 (m, 1H), 2,25 (q, 2H), 2,50-2,65 (m, 3H), 3,65 (t, 1H), 4,10 (t, 1H), 4,25 (q, 2H), 7,15-7,35 (m, 10H).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,40 (t, 3H), 1,60 (s, 1H), 1,60-1,80 (m, 4H), 1,85-2,00 (m, 1H), 2,25 (q, 2H), 2,50-2,65 (m, 3H), 3,65 (t, 1H), 4,10 (t, 1H), 4,25 (q, 2H), 7,15-7,35 (m, 10H).
(R,S)-4-[N-[3-(10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohept-5-ilideno)propano-1-il]-amino]-3-etoxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol
7h. Preparado a partir del hidrocloruro de
3-(10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohept-5-ilideno)propilamina
(preparado como se describe en J. Org. Chem. (1962),
Vol. 27, 4134-37) y aislado en forma de aceite. RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,40 (t, 3H),
1,50-2,05 (m, 6H), 2,35 (q, 2H),
2,40-2,65 (m, 2H), 2,65-2,85 (m,
2H), 2,85-3,50 (m, 3H), 3,65 (t, 1H), 4,25 (q, 2H),
5,90 (t, 1H), 7,00-7,07 (m, 1H),
7,07-7,21 (m, 6H), 7,21-7,33 (m,
1H).
Se calentó una disolución de
(R,S)-3-etoxi-4-metilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol
7a (3,8 g) en una disolución de HBr al 33% en ácido acético glacial
(150 mL) a 60-75ºC durante una hora. Los
disolventes fueron evaporados a vacío y se añadió una mezcla 1:1 de
etanol/éter. La sal bromhídrica cristalina 8a fue separada por
filtración. Rendimiento: 3,6 g. P.f.: 184-186ºC. RMN
de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta
1,75-2,15 (m, 4H), 2,65 (s, 3H),
2,60-2,70 (m, 2H), 4,20 (señal ancha, 1H), 8,60 (s
ancho, 1H).
Los siguientes compuestos fueron sintetizados de
forma similar:
Hidrobromuro de
(R,S)-4-[4,4-Bis(4-fluorofenil)butan-1-ilamino]-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol,
8b. P.f.: 205-206ºC. RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 1,45-1,60
(m, 2H), 1,70-2,10 (m, 6H),
2,55-2,70 (m, 2H), 3,05 (t, 2H), 4,00 (t, 1H), 4,20
(s ancho, 1H), 7,15 (t, 4H), 7,35 (dd, 4H). EM m/z (%): 399
(MH^{+}, 4%), 138 (100%), 67 (84%).
Oxalato de
(R,S)-4-(2-propen-1-ilamino)-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol
(acetona), 8f. Este compuesto fue purificado mediante el derivado
de 4-terc-butiloxi-carbonilamino, el cual fue
desprotegido como se describe en el Ejemplo 8B. P.f.:
182-183ºC. RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 1,75-2,20
(m, 4H), 2,60-2,75 (m, 2H), 3,65 (d, 2H), 4,15 (s
ancho, 1H), 5,40 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 5,85-6,00
(m, 1H), 7,70 (señal ancha, 3H). EM m/z (%): 195 (MH^{+}, 9%),
138 (57%), 67 (100%), 41 (92%).
Hidrobromuro de
(R,S)-4-(4,4-difenilbutan-1-ilamino)-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol,
8g. P.f.: 221-222ºC (etanol). RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 1,45-1,65
(m, 2H), 1,70-2,10 (m, 6H),
2,55-2,75 (m, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,95 (t, 1H), 4,20
(s ancho, 1H), 7,15-7,40 (m, 10H). EM m/z (%): 363
(MH^{+}, 100%), 138 (89%).
Hidrobromuro de
(R,S)-4-(4-fenilbut-1-ilamino)-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol,
8h. P.f.: 202-204ºC (etanol). RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 1,55-1,65
(m, 4H), 1,70-2,15 (m, 4H),
2,50-2,70 (m, 4H), 3,00 (t ancho, 2H), 4,25 (s
ancho, 1H), 7,15-7,35 (m, 5H). EM m/z (%): 287
(MH^{+}, 6%), 138 (100%), 91 (42%), 67 (63%).
Hidrobromuro de
(R,S)-4-(3,3-difenilpropan-1-ilamino)-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol,
8i. P.f.:
218-222ºC (etanol). RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 1,70-2,10 (m, 4H), 2,40 (t, 2H), 2,55-2,70 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 4,05 (t, 1H), 4,25 (s ancho, 1H), 7,15-7,40 (m, 10H). EM m/z (%): 349 (MH^{+}, 5%), 138 (100%), 67 (30%).
218-222ºC (etanol). RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 1,70-2,10 (m, 4H), 2,40 (t, 2H), 2,55-2,70 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 4,05 (t, 1H), 4,25 (s ancho, 1H), 7,15-7,40 (m, 10H). EM m/z (%): 349 (MH^{+}, 5%), 138 (100%), 67 (30%).
Los siguientes compuestos fueron preparados de un
modo similar exceptuando que los compuestos título fueron
cristalizados en acetona (8j, 8k, 8l, 8m, 8n, 8p) o en dietil éter
(8o).
Hidrobromuro de
(R,S)-4-[N-[3-(10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohept-5-ilideno)
propan-1-ilamino]-3-hidroxi-4,5,
6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol, 8j. P.f.: 228-230ºC (dec.). RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 1,55-2,00 (m, 4H), 2,15-2,65 (m, 4H), 2,65-3,00 (m, 4H), 3,10-3,40 (m, 2H), 3,77-3,87 (m, 1H), 5,80 (t, 1H), 7,00-7,28 (m, 8H). EM m/z (%): 387 (MH^{+}, 5%), 233 (7%), 138 (41%), 43 (100%).
6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol, 8j. P.f.: 228-230ºC (dec.). RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 1,55-2,00 (m, 4H), 2,15-2,65 (m, 4H), 2,65-3,00 (m, 4H), 3,10-3,40 (m, 2H), 3,77-3,87 (m, 1H), 5,80 (t, 1H), 7,00-7,28 (m, 8H). EM m/z (%): 387 (MH^{+}, 5%), 233 (7%), 138 (41%), 43 (100%).
Hidrobromuro de
(R,S)-4-[N-[3-(10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohept-5-ilideno)
propan-1-il]metilamino]-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol,
8k. P.f.: 215-217ºC (dec.). RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 1,70-2,10
(m, 4H), 2,40-2,95 (m, 6H),
3,05-3,44 (m, 7H), 4,34-4,43 (m,
1H), 5,80 (t, 1H), 7,05-7,30 (m, 8H). EM m/z (%):
401 (MH^{+}, 26%), 265 (66%), 233 (30%), 138 (84%), 43 (100%).
Hidrobromuro de
(R,S)-4-[N-[3-(Fenotiacin-10-il)propan-1-il]-amino]-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol,
8l. P.f.: 187-189ºC. RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 1,65-2,12
(m, 6H), 2,50-2,71 (m, 2H),
3,00-3,16 (m, 2H), 3,95 (t, 2H),
4,09-4,20 (m, 1H), 6,97 (dd, 2H), 7,07 (d, 2H),
7,10-7,26 (m, 4H). EM m/z (%): 394 (MH^{+}, 3%),
256 (7%), 138 (18%), 43 (100%).
Hidrobromuro de
(R,S)-4-[N-[4,4-Di-(2-tolil)-butan-1-il]-metilamino]-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol,
8m. P.f.: 193-195ºC (dec.). RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 1,65-2,20
(m, 8H), 2,26 (s, 6H), 2,55-2,80 (m, 5H),
3,15-3,35 (m, 2H), 4,25 (t, 1H),
4,36-4,47 (m, 1H), 7,03-7,21 (m,
8H). EM m/z (%): 405 (MH^{+}, 4%), 268 (27%), 138 (30%), 43
(100%).
Hidrobromuro de
(R,S)-4-[N-[4,4-Di-(2-tolil)-butan-1-il]-amino]-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol,
8n. P.f.: 217-219ºC (dec.). RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 1,55-2,18 (m, 8H), 2,25 (d, 6H), 2,52-2,75 (m, 2H), 3,06 (t, 2H), 4,13-4,27 (m, 2H), 7,03-7,20 (m, 8H). EM m/z (%): 391 (MH^{+}, 7%), 195 (15%), 145 (80%), 138 (92%), 105 (100%).
8n. P.f.: 217-219ºC (dec.). RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 1,55-2,18 (m, 8H), 2,25 (d, 6H), 2,52-2,75 (m, 2H), 3,06 (t, 2H), 4,13-4,27 (m, 2H), 7,03-7,20 (m, 8H). EM m/z (%): 391 (MH^{+}, 7%), 195 (15%), 145 (80%), 138 (92%), 105 (100%).
(R,S)-4-[N-[1,1-Di-(2-tolil)-but-1-en-4-il]-metilamino]-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol,
8o. P.f.:
177-179ºC. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 1,70-2,14 (m, 8H), 2,21 (s, 3H), 2,36-2,80 (m, 6H), 3,15-3,40 (m, 2H), 4,35-4,47 (m, 1H), 5,74 (t, 1H), 6,98-7,30 (m, 8H). EM m/z (%): 403 (MH^{+}, 19%), 266 (40%), 143 (77%), 138 (100%), 105 (49%), 67 (20%).
177-179ºC. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 1,70-2,14 (m, 8H), 2,21 (s, 3H), 2,36-2,80 (m, 6H), 3,15-3,40 (m, 2H), 4,35-4,47 (m, 1H), 5,74 (t, 1H), 6,98-7,30 (m, 8H). EM m/z (%): 403 (MH^{+}, 19%), 266 (40%), 143 (77%), 138 (100%), 105 (49%), 67 (20%).
Hidrobromuro de
(R,S)-4-[N-1,1-Di-(2-tolil)-but-1-en-4-il]-amino]-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol,
8p. P.f.: 209-211ºC (dec.). RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 1,70-2,15
(m, 7H), 2,22 (s, 3H), 2,27-2,45 (m, 2H),
2,54-2,73 (m, 2H), 3,11 (t, 2H),
4,16-4,24 (m, 1H), 5,73 (t, 1H),
6,96-7,26 (m, 8H). EM m/z (%): 389 (MH^{+}, 5%),
143 (33%), 138 (100%), 105 (29%), 67 (44%).
Esto método es una vía alternativa al método del
Ejemplo 8A para preparar el compuesto 8a y derivados similares.
Se añadió una disolución de di-terc-butil
bicarbonato (3,56 g) en THF (50 mL) a una disolución de hidrobromuro
de
(R,S)-3-etoxi-4-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol
3a (2,60 g) y carbonato potásico (2,07 g) en agua (25 mL). La
mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 20 h y evaporada.
Se añadió agua (30 mL) al residuo y la mezcla fue extraída con éter
(3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados fueron secados y
evaporados, y el residuo fue recristalizado en éter/petróleo ligero
para dar lugar a
(R,S)-3-etoxi-4-(terc-butiloxicarbonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol
(2,69 g): p.f. 11-113ºC. Se añadió hidruro sódico
al 60% en aceite mineral (425 mg) en pequeñas porciones a una
disolución de dicho compuesto (1,00 g) y de yoduro de metilo (2,18
mL) en THF (45 mL). La mezcla fue agitada durante la noche a
temperatura ambiente y se añadió metanol para destruir el exceso de
hidruro sódico. Después de ser sometido a evaporación, se añadió
agua (25 mL) al residuo. La extracción con acetato de etilo (3 x 50
mL), el secado y la evaporación dieron lugar a
(R,S)-3-etoxi-4-(N-metil-terc-butiloxicarbonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol
(1,05 g) en forma de aceite amarillo. RMN de ^{1}H (60 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,40 (t, 3H), 1,55 (s, 9H),
1,65-2,2 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 4,35
(q, 2H), 5,20 (m, 1H). Se añadió una disolución al 33% de ácido
bromhídrico en ácido acético glacial (15 mL) al
(R,S)-3-etoxi-4-(N-metil-terc-butiloxicarbonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol
(1,05 g) y la mezcla fue agitada a 80ºC durante 25 minutos. Después
de ser sometida a evaporación, se añadió ácido bromhídrico al 33%
en ácido acético glacial (15 mL) al residuo, y la mezcla fue agitada
a 80ºC durante 25 minutos. La evaporación y recristalización del
residuo (acetonitrilo-etanol-éter) dio lugar al
compuesto título (807 mg): p.f. 188-190ºC. RMN de
^{1}H (60 MHz, D_{2}O) \delta 2,05 (m, 4H), 2,75 (m, 2H), 2,85
(s, 3H), 4,35 (m, 1H).
El siguiente compuesto se preparó de forma
similar usando yoduro de etilo en lugar de yoduro de metilo:
Hidrobromuro de
(R,S)-4-etilamino-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol,
8e, p.f.: 188-191ºC (a partir de
acetonitrilo-etanol-éter). RMN de ^{1}H (60 MHz,
D_{2}O) \delta 1,30 (t, 3H), 2,05 (m, 4H), 2,70 (m, 2H), 3,25
(q, 2H), 4,35 (m, 1H).
A
(R,S)-3-etoxi-4-metilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol
7a (1,0 g) en metil isobutil cetona (MIBK) (10 mL) se le añadió
cloruro de
bis-4,4-(4-fluorofenil)-1-butilo
(2,0 g), carbonato potásico (1,0 g) e yoduro potásico (0,5 g). La
mezcla fue llevada a reflujo toda la noche. Las sales inorgánicas
fueron retiradas por filtración y la MIBK fue evaporada. El aceite
que quedó fue purificado mediante cromatografía en columna sobre
gel de sílice (eluído con heptano/acetato de etilo 2:3). El
rendimiento del compuesto título fue de 1,6 g en forma de aceite.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,35 (t, 3H),
1,35-1,50 (m, 2H), 1,60-1,75 (m,
3H), 1,90-2,05 (m, 3H), 2,20 (s, 3H),
2,35-2,60 (m, 4H), 3,60 (t, 1H), 3,85 (t, 1H), 4,25
(q, 2H), 6,95 (t, 4H), 7,15 (dd, 4H).
El siguiente derivado de 3-etoxi
fue preparado del mismo modo:
(R,S)-4-[N-[4,4-Difenilbut-1-il)-N-metilamino]-3-etoxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol,
10b. Preparado mediante alquilación con yoduro de
4,4-difenil-1-butilo,
29a, y aislado en forma de aceite. RMN de ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 1,30 (t, 3H), 1,35-1,50 (m, 2H),
1,60-1,70 (m, 4H), 1,90-2,10 (m,
2H), 2,15 (s, 3H), 2,30-2,50 (m, 4H), 3,55 (t, 1H),
3,85 (t, 1H), 4,25 (q, 2H), 7,10-7,30 (m, 10H).
Los siguientes compuestos fueron preparados de
forma similar exceptuando que las alquilaciones fueron llevadas a
cabo en acetona sin la adición de yoduro potásico:
(R,S)-4-[N-[3-(10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohept-5-ilideno)propan-1-il)-metilamino]-3-etoxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol,
10c. Preparado mediante alquilación con bromuro de
3-(10,11-dihidrodibenzo[a,d]ciclohept-5-ilideno)-1-propilo
(preparado como se describe en J. Org. Chem. (1962),
Vol. 27, 4134-37) y aislado en forma de aceite. RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,30 (t, 3H),
1,60-1,74 (m, 3H), 1,87-2,06 (m,
1H), 2,20 (s, 3H), 2,20-2,35 (m, 2H),
2,45-2,70 (m, 4H), 2,70-3,50 (m,
4H), 3,50-3,63 (m, 1H), 4,24 (q, 2H), 5,88 (t, 1H),
6,98-7,30 (m, 8H).
(R,S)-4-[N-[4,4-Di-(2-tolil)-butan-1-il]-metilamino]-3-etoxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol,
10d. Preparado mediante alquilación con yoduro de
4,4-di-(2-tolil)-1-butilo,
34a, y aislado en forma de aceite. RMN de ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 1,28 (t, 3H), 1,42-1,56 (m, 2H),
1,60-1,80 (m, 4H), 1,87-2,05 (m,
3H), 2,20 (s, 3H), 2,26 (dd, 6H), 2,35-2,60 (m, 4H),
3,60 (t, 1H), 4,23 (q, 2H), 7,00-7,17 (m, 8H).
(R,S)-4-[N-[1,1-Di-(2-tolil)-but-1-en-4-il]-metilamino]-3-etoxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol,
10e. Preparado mediante alquilación con yoduro de
4,4-di-(2-tolil)-3-butenilo,
36a, y aislado en forma de aceite. RMN de ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 1,33 (t, 3H), 1,55-1,80 (m, 4H),
1,90-2,07 (m, 2H), 2,17 (dd, 6H), 2,26 (s, 3H),
2,45-2,67 (m, 4H), 3,57 (t, 1H), 4,26 (q, 2H), 5,81
(t, 1H), 7,00-7,17 (m, 8H).
Método
c
Todo el producto 10a (1,6 g) procedente del
Ejemplo 10 fue calentado a 80ºC en una disolución de bromuro de
hidrógeno al 33% en ácido acético glacial (60 mL) durante 1 hora. El
disolvente fue evaporado a vacío. El producto crudo resultante fue
disuelto repetidamente en etanol y evaporado a vacío. El aceite
viscoso resultante fue disuelto en ácido acético glacial (15 mL) y
se añadió agua (150 mL). Después de secar por congelación durante
toda la noche, se obtuvo un polvo amorfo del compuesto título 11a.
Este polvo fue agitado con dietil éter y fue separado por
filtración. Después de secar a vacío a 50ºC durante 24 horas, se
recogió el hidrobromuro amorfo puro. El rendimiento fue de
1,2 g. P.f.: 68-70ºC. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}, registrado a 60ºC) \delta 1,60-2,15 (m, 8H), 2,55-2,70 (m, 2H), 2,70 (s ancho, 3H), 3,20 (t ancho, 2H), 4,05 (t, 1H), 4,45 (t, 1H), 7,10 (t, 4H), 7,35 (dd, 4H). EM m/z (%): 413 (MH^{+}, 10%), 203 (13%), 138 (100%), 109 (12%), 67 (58%).
1,2 g. P.f.: 68-70ºC. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}, registrado a 60ºC) \delta 1,60-2,15 (m, 8H), 2,55-2,70 (m, 2H), 2,70 (s ancho, 3H), 3,20 (t ancho, 2H), 4,05 (t, 1H), 4,45 (t, 1H), 7,10 (t, 4H), 7,35 (dd, 4H). EM m/z (%): 413 (MH^{+}, 10%), 203 (13%), 138 (100%), 109 (12%), 67 (58%).
El siguiente derivado de
3-hidroxi fue preparado del mismo modo:
Hidrobromuro de
(R,S)-4-[N-(4,4-difenilbut-1-il)-N-metilamino]-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol,
11b. P.f.: 174-176ºC (etanol/dietil éter 1:1). RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 1,50-2,10 (m, 6H), 2,60-2,80 (m, 4H), 3,15-3,40 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,95 (t, 1H), 4,40 (s ancho, 1H), 7,15-7,45 (m, 10H). EM m/z (%): 377 (MH^{+}, 100%), 240 (56%), 138 (49%).
11b. P.f.: 174-176ºC (etanol/dietil éter 1:1). RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 1,50-2,10 (m, 6H), 2,60-2,80 (m, 4H), 3,15-3,40 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,95 (t, 1H), 4,40 (s ancho, 1H), 7,15-7,45 (m, 10H). EM m/z (%): 377 (MH^{+}, 100%), 240 (56%), 138 (49%).
A una disolución de hidrobromuro de
(R,S)-3-hidroxi-4-metilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol,
8a,
(7,0 g) en una mezcla de dioxano (50 mL) y agua (80 mL) se le añadió a 10ºC NaOH (1,1 g) y una disolución de di-terc-butildicarbonato (6,0 g) en dioxano (20 mL). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió agua (150 mL). Después de agitar durante otros 20 minutos adicionales se añadió dietil éter (100 mL). La fase orgánica fue separada y descartada. El pH de la fase acuosa fue ajustado a 4 mediante la adición de KHSO_{4}. La fase acuosa fue extraída repetidamente con dietil éter (3 x 100 mL). Las fases orgánicas combinadas fueron procesadas tal como se ha indicado anteriormente. El rendimiento fue de 5,3 g. P.f.: 151-152ºC. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,50 (s, 9H), 1,65-2,10 (m, 4H), 2,55-2,65 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 5,15 (s ancho, 1H).
(7,0 g) en una mezcla de dioxano (50 mL) y agua (80 mL) se le añadió a 10ºC NaOH (1,1 g) y una disolución de di-terc-butildicarbonato (6,0 g) en dioxano (20 mL). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió agua (150 mL). Después de agitar durante otros 20 minutos adicionales se añadió dietil éter (100 mL). La fase orgánica fue separada y descartada. El pH de la fase acuosa fue ajustado a 4 mediante la adición de KHSO_{4}. La fase acuosa fue extraída repetidamente con dietil éter (3 x 100 mL). Las fases orgánicas combinadas fueron procesadas tal como se ha indicado anteriormente. El rendimiento fue de 5,3 g. P.f.: 151-152ºC. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,50 (s, 9H), 1,65-2,10 (m, 4H), 2,55-2,65 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 5,15 (s ancho, 1H).
Empleando el mismo método se sintetizó:
(R,S)-4-(terc-Butiloxicarbonilamino)-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol,
12b. P.f.: 175-177ºC (a partir de acetato de
etilo-petróleo ligero).
A una suspensión de
(R,S)-4-(N-terc-butiloxicarbonil-N-metilamino)-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol,
12a, (5 g) en acetona (50 mL) se le añadió cuidadosamente (a
temperatura por debajo de 30ºC) terc-butóxido de potasio
(2,5 g). Se añadió una disolución de yoduro de pivaloiloximetilo
(7,5 g) en acetona (10 mL) y la mezcla fue agitada toda la noche.
Las sales inorgánicas fueron retiradas por filtración y la acetona
fue evaporada. La cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyendo con heptano/acetato de etilo 3:2) dio lugar a 3,9 g del
compuesto título 13a en forma de aceite. RMN de ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 1,30 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 1,50-2,10 (m,
6H), 2,50-2,60 (m, 5H), 5,00-5,30
(señal ancha, 1H), 5,85 (dd, 2H).
Una fracción más polar procedente de la columna
cromatográfica contenía 2,1 g de
(R,S)-4-(N-terc-butiloxicarbo-
nil-N-metilamino)-2-pivaloiloximetil-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol-3-ona, 13b. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,20 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 1,60-2,10 (m, 4H), 2,40-2,50 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 5,00-5,10 (señal ancha, 1H), 5,75 (s, 2H).
nil-N-metilamino)-2-pivaloiloximetil-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol-3-ona, 13b. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,20 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 1,60-2,10 (m, 4H), 2,40-2,50 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 5,00-5,10 (señal ancha, 1H), 5,75 (s, 2H).
Los siguientes compuestos fueron sintetizados del
mismo modo:
(R,S)-4-(terc-butiloxicarbonilamino)-3-pivaloiloximetiloxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol,
13c. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,25 (s, 9H), 1,45 (s,
9H), 1,80-1,95 (m, 4H), 2,50-2,75
(m, 2H), 4,75 (s ancho, 2H), 5,90 (s, 2H).
(R,S)-4-(terc-butiloxicarbonilamino)-2-pivaloiloximetil-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol,
13d. RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 1,20 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,80-2,00 (m, 4H), 2,30-2,55 (m, 2H), 4,50-4,90 (m, 2H), 5,75 (s, 2H).
(CDCl_{3}) \delta 1,20 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,80-2,00 (m, 4H), 2,30-2,55 (m, 2H), 4,50-4,90 (m, 2H), 5,75 (s, 2H).
A una disolución de
(R,S)-4-(N-terc-butiloxicarbonil-N-metilamino)-3-pivaloiloximetiloxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol,
13a, (3,7 g) en diclorometano mantenida a 20ºC se le añadió ácido
trifluoroacético (19 mL). La mezcla fue agitada a 20ºC durante otra
hora. Los disolventes fueron evaporados a temperatura ambiente a
vacío. El aceite resultante fue disuelto en dietil éter (100 mL) y
agua (100 mL). Se añadió carbonato potásico para obtener pH>9.
La fase orgánica fue separada y procesada como se ha indicado
anteriormente. El rendimiento de compuesto título crudo en base
libre fue de 2,4 g. A una disolución de toda la base de 14a en
etanol (10 mL) se le añadió ácido oxálico (0,7 g).
La sal de hemioxalato precipitada fue retirada por filtración. El rendimiento fue de 1,2 g. P.f.: 201-202ºC. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 1,15 (s, 9H), 1,65-2,05 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,55-2,80 (m, 2H), 3,85 (t, 1H), 5,90 (dd, 2H). EM m/z (%): 283 (MH^{+}), 138 (30%), 57 (100%).
La sal de hemioxalato precipitada fue retirada por filtración. El rendimiento fue de 1,2 g. P.f.: 201-202ºC. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 1,15 (s, 9H), 1,65-2,05 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,55-2,80 (m, 2H), 3,85 (t, 1H), 5,90 (dd, 2H). EM m/z (%): 283 (MH^{+}), 138 (30%), 57 (100%).
De un modo similar se aisló hemioxalato de
(R,S)-4-metilamino-2-pivaloiloximetil-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol-3-ona,
14b, a partir de
(R,S)-4-(N-terc-butiloxicarbonil-N-metilamino)-2-pivaloiloximetil-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol-3-ona
(13b). P.f.: 177-178ºC (a partir de acetona). RMN
de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 1,15 (s, 9H),
1,60-2,05 (m, 4H), 2,50 (s, 3H),
2,45-2,60 (m, 2H), 3,80 (t, 1H), 5,80 (dd, 2H). EM
m/z (%): 283 (MH^{+}), 123 (52%), 57 (52%), 55 (100%).
De forma similar, el tratamiento de
(R,S)-4-(terc-butiloxicarbonilamino)-3-pivaloiloxi-metiloxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol,
13c, con una disolución 2,5 M de HCl acetato de inetilo dio lugar a
hidrocloruro de
(R,S)-4-amino-3-pivaloiloximetiloxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol,
14c. P.f.: 157-168ºC (a partir de
acetonitrilo-éter). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,20 (s,
9H), 2,0-2,35 (m, 4H), 2,50-2,85 (m,
2H), 4,25-4,50 (m, 1H), 5,90 (s, 2H).
Los enantiómeros del compuesto 14a fueron
preparados como se indica a continuación:
A partir de hidrobromuro de
(+)-3-hidroxi-4-metilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol,
6c, se preparó el correspondiente enantiómero de
4-(N-terc-butiloxicarbonil-N-metilamino)-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol
por reacción
di-terc-butildicarbonato según el
procedimiento del Ejemplo 12. La reacción adicional con yoduro de
pivaloiloximetilo, tal como en el Ejemplo 13, proporcionó el isómero
puro de
4-(N-terc-butiloxicarbonil-N-metilamino)-3-pivaloiloximetiloxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol.
Tal como se ha descrito previamente (Ejemplo 14), el grupo
protector BOC fue eliminado mediante el tratamiento con ácido
trifluoroacético. El enantiómero puro A del compuesto 14a fue
cristalizado en acetona en forma de sal de hemioxalato. P.f.:
211-213ºC. La rotación óptica fue
[\alpha]_{D}
= -5,4º (C = 1, MeOH).
= -5,4º (C = 1, MeOH).
De una forma parecida, a partir del compuesto 6d
se preparó el otro isómero:
\newpage
Hemioxalato de
4-metilamino-3-pivaloiloximetiloxi-4,5,6,7-
tetrahidro-1,2-bencisoxazol,
enantiómero B, p.f.: 210-213ºC. La rotación óptica
fue [\alpha]_{D} = +5,6º (C = 1, MeOH).
Para probar la pureza enantiomérica, ambos
compuestos fueron analizados mediante RMN de ^{1}H en presencia
de
R(-)-1-(9-antril)-2,2,2-trifluoroetanol.
En el caso del racemato, existe un desdoblamiento de los singletes
del grupo terc-butilo y del grupo metilo en dos señales de
singlete. El enantiómero A dio lugar a singletes a \delta (ppm)
1,15 (s, 9H) y 2,15 (s, 3H). El enantiómero B proporcionó singletes
a \delta (ppm) 1,20 (s, 9H) y 2,25 (s, 3H). No se detectaron
impurezas debidas al otro isómero en ninguno de los dos compuestos.
El límite de detección se estimó en un 2%.
Método
a
A una disolución de
(R,S)-4-(N-terc-butiloxicarbonil-N-metilamino)-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol,
12a, (1,0 g) en diclorometano (10 mL) se le añadió fenilisocianato
(0,6 mL). La mezcla fue agitada toda la noche a temperatura
ambiente. El diclorometano fue evaporado. Se cristalizó
(R,S)-4-(N-terc-butiloxicarbonil-N-metilamino)-2-fenilaminocarbonil-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol-3-ona
en dietil éter. Dicho compuesto cristalizado (0,4 g) fue suspendido
en una disolución saturada de cloruro de hidrógeno en dietil éter.
Después de unos minutos de agitación prácticamente todo el compuesto
se había disuelto y la sal de hidrocloruro del compuesto título
comenzó a precipitar. Tras agitar durante 2 horas, el compuesto
título precipitado fue retirado por filtración y fue lavado
cuidadosamente con dietil éter. El rendimiento fue de 0,3 g. P.f.:
168-170ºC. RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 1,65-2,05
(m, 2H), 2,15-2,30 (m, 2H), 2,65 (s, 3H),
2,60-2,80 (m, 2H), 4,20 (s ancho, 1H), 7,20 (t, 1H),
7,40 (t, 2H), 7,55 (d, 2H).
Los siguientes compuestos fueron preparados de un
modo similar:
Oxalato de
(R,S)-2-metilaminocarbonil-4-metilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol-3-ona,
15b. P.f.: 153ºC (acetone). RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 1,75-2,15
(m, 4H), 2,60-2,70 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,85 (d,
3H), 4,15 (s ancho, 1H), 7,80 (q, 1H), 9,15 (s ancho, 3H). EM m/z
(%): 226 (MH^{+}), 160 (9%), 138 (57%), 67 (100%), 65 (50%).
Hidrocloruro de
(R,S)-2-bencilaminocarbonil-4-metilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol-3-ona,
15c. P.f.: 85-89ºC (dietil éter). RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 1,80-2,05
(m, 2H), 2,10-2,30 (m, 2H),
2,60-2,80 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 4,15 (s ancho, 1H),
4,45 (d, 2H), 7,20-7,40 (m, 5H), 8,45 (t, 1H),
9,30-9,60 (d ancho, 2H). EM m/z (%): 302
(MH^{+}), 169 (8%), 138 (58%), 91 (97%), 65 (100%).
A una disolución de
(R,S)-4-metilamino-3-pivaloiloximetiloxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol,
14a, (1,1 g) en MIBK (18 mL) se le añadió carbonato potásico (0,7
g), y el éster de metanosulfonato de
bis(4-fluorofenil)metil-2-oxietanol
(1,8 g). La mezcla fue sometida a reflujo toda la noche. Las sales
inorgánicas fueron eliminadas por filtración y la MIBK fue
evaporada. La cromatografía en columna dio lugar a
(R,S)-4-[N-[bis(4-fluorofenil)metil-2-oxietil]-N-metilamino]-3-pivaloiloximetiloxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol
puro. El rendimiento fue de 1,4 g. RMN de ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 1,20 (s, 9H), 1,60-1,80 (m, 3H),
1,95-2,05 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,55 (t ancho,
2H), 2,60-2,80 (m, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,65 (dt, 1H),
5,35 (s, 1H), 5,90 (dd, 2H), 7,00 (t, 4H), 7,30 (dd, 4H), 7,55 (d,
2H). Al derivado protegido por pivaloiloximetilo (0,6 g) en etanol
(7 mL) se le añadió agua (1,4 mL) y NaOH en polvo (0,7 g). La mezcla
fue agitada toda la noche. El etanol fue evaporado a vacío y se
añadió agua (25 mL). El producto cristalino precipitado fue retirado
por filtración y lavado con agua. Después de secar toda la noche a
70-80ºC a vacío, se obtuvieron 350 mg de la sal
sódica pura del compuesto título. P.f.: 178-181ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta
1,30-1,90 (m, 2H), 2,15-2,35 (m,
4H), 2,60-2,85 (m, 2H), 3,25 (t, 1H), 3,40 (t, 2H).
EM m/z (%): 415 (MH^{+}, 4%), 203 (100%), 183 (63%), 138 (42%),
67 (30%).
Los siguientes compuestos fueron preparados de
forma similar:
Sal sódica de
(R,S)-4-[N-[bis(4-clorofenil)metil-2-oxietil]-N-metilamino]-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol,
16b. P.f.: 201-203ºC (agua / etanol). RMN de
^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta
1,40-1,60 (m, 2H), 1,60-1,70 (m,
1H), 1,75-1,85 (m, 1H), 2,20-2,35
(m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,65-2,90 (m, 2H), 3,35 (t,
1H), 3,35-3,50 (m, 2H), 5,55 (s, 1H), 7,45 (s, 8H).
EM m/z (%): 447 (MH^{+}), 235 (78%), 165 (57%), 138 (100%), 67
(56%).
Hidrocloruro de
(R,S)-4-[N-(difenilmetil-2-oxietil)-N-metilamino]-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol,
16c. P.f.: 108-113ºC (amorfo) (dietil éter). RMN de
^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta
1,70-2,10 (m, 2H), 2,10-2,30 (m,
2H), 2,60-2,75 (m, 2H), 2,80 (s ancho, 3H),
3,40-3,60 (m, 2H), 3,80 (t ancho, 2H), 4,55 (s
ancho, 1H), 5,55 (s, 1H), 7,20-7,45 (m, 10H). EM m/z
(%): 379 (MH^{+}, 4%), 167 (100%), 152 (74%), 138 (36%), 67
(32%).
De forma similar, el tratamiento de
(R,S)-4-[N-(4,4-bis[3-metiltien-2-il]-3-butenil)-N-metilamino]-3-pivaloiloximetiloxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol
con NaOH en etanol acuoso, seguido de la acidificación con HCl 4 M y
de la extracción con cloruro de metileno, dio lugar al hidrocloruro
de
(R,S)-4-[N-(4,4-bis[3-metiltien-2-il]-3-butenil)-N-metilamino]-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol,
16d. P.f.: 135-138ºC (a partir de
acetonitrilo-éter). RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 1,95 (s, 3H), 2,0 (s, 3H), 1,95-2,20 (m,
4H), 2,55-2,90 (m, 6H), 3,35 (s, 3H),
4,40-4,50 (m, 1H), 6,0 (t, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,95
(d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,55 (d, 1H).
Una mezcla de
(R,S)-3-hidroxi-4-(N-metil-N-terc-butiloxicarbonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol,
12a, (1,20 g) y carbonato potásico (1,23 g) en DMF (25 mL) fue
agitada a 40ºC durante 45 minutos. Se añadió bromuro de bencilo
(1,59 mL) y se mantuvo la agitación a 40ºC durante 20 h. La mezcla
de reacción fue evaporada y se añadió agua (25 mL) al residuo. La
extracción con cloruro de metileno (3 x 50 mL), el secado y la
evaporación dieron lugar a un aceite. La cromatografía flash sobre
gel de sílice (eluyente: tolueno que contiene acetato de etilo
(0-75%)) dio lugar a
(R,S)-3-benciloxi-4-(N-metil-N-terc-butiloxicarbonilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol
(aceite, 620 mg). Se agitó una mezcla de dicho compuesto (620 mg),
HCl 1 M (15 mL) y etanol (20 mL) a 45ºC durante 80 minutos. La
evaporación y la recristalización del residuo en acetonitrilo-éter
dieron lugar al compuesto título (460 mg). P.f.:
156-159ºC.
El siguiente compuesto fue sintetizado de forma
similar:
Hidrocloruro de
(R,S)-3-benciloxi-4-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol,
19b. P.f.: 168-170ºC.
Una mezcla del Compuesto 19a (442 mg), carbonato
potásico (622 mg), yoduro sódico (50 mg) y bromuro de
4,4-difenil-3-butenilo
(646 mg) en DMF (8 mL) fue agitada a 120ºC durante 24 h. Se añadió
una disolución de bromuro de
4,4-difenil-3-butenilo
(500 mg) en DMF (3 mL) y se mantuvo la agitación a 120ºC durante 24
h. La mezcla de reacción fue evaporada y se añadió agua (20 mL) al
residuo. Las extracciones con éter (3 x 25 mL), el secado y la
evaporación dieron lugar a un aceite. La cromatografía flash sobre
gel de sílice (eluyente: tolueno-acetato de etilo
(0-100%)) dio lugar a
(R,S)-3-benciloxi-4-[N-(4,4-difenil-3-butenil)metilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol
(590 mg) en forma de aceite amarillo claro. Una disolución de dicho
compuesto (590 mg) en etanol (16 mL) y ácido clorhídrico
concentrado (8 mL) fue sometida a reflujo durante 3 días. La
evaporación y recristalización del residuo en
acetona-etanol-éter dio lugar al compuesto título
(212 mg). P.f.: 119-120ºC. RMN de ^{1}H (D_{2}O
y DMSO-d_{6}) \delta 1,60-1,98
(m, 4H), 2,35-2,6 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 3,10 (m,
2H), 4,18 (m, 1H), 5,91 (t, 1H), 7,0-7,4 (m, 10H).
El espectro de RMN de ^{1}H mostró la presencia de 0,75
equivalentes de etanol.
Los siguientes compuestos fueron sintetizados de
forma similar:
Hidrato de hidrocloruro de
(R,S)-3-hidroxi-4-[N-(4,4-difenil-3-butenil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol,
20b. P.f.: 140-143ºC (a partir de acetonitrilo).
RMN de ^{1}H (D_{2}O y DMSO-d_{6}) \delta
1,80-2,20 (m, 4H), 2,40-2,60 (m,
4H), 3,10-3,30 (m, 2H), 4,15-4,30
(m, 1H), 6,10 (t, 1H), 7,10-7,45 (m, 10H).
Hidrocloruro de
(R,S)-3-hidroxi-4-[N-(4,4-bis[3-metiltien-2-il]-3-butenil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol,
20c. P.f.: 188-191ºC (a partir de
etanol-acetonitrilo). RMN de ^{1}H (D_{2}O y
DMSO-d_{6}) \delta 1,85-2,15
(m, 4H), 2,05 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,45-2,90 (m,
4H), 3,15-3,30 (m, 2H), 4,20-4,35
(m, 1H), 6,10 (t, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,25 (t, 1H),
7,40 (t, 1H).
A una suspensión de escamas de magnesio (15 g) en
THF seco (75 mL) se le añadió un poco de bromobenceno (0,5 g).
Después de que hubiera comenzado una reacción exotérmica inicial, la
mezcla fue calentada hasta reflujo y se añadió gota a gota una
disolución de bromobenceno (90 g) en THF seco (200 mL) a lo largo de
30 minutos. La mezcla fue calentada durante otras 1,5 horas. La
mezcla fue enfriada hasta temperatura ambiente y el exceso de Mg
fue eliminado por filtración en atmósfera inerte. Se añadió gota a
gota una disolución de éster de metilo de ácido
4-clorobutírico (40 g) en THF seco (160 mL) a
15-25ºC. Después de una agitación adicional durante
30 minutos, la mezcla fue vertida en una disolución acuosa de
NH_{4}Cl y hielo. Se añadió dietil éter (500 mL). La fase
orgánica fue procesada según el procedimiento de procesado estándar.
El rendimiento de
4-cloro-1,1-difenilbutan-1-ol
crudo fue de 65 g. El alcohol crudo (30 g) fue disuelto en una
mezcla de ácido acético glacial (60 mL) y ácido yódico acuoso al 57%
(60 mL). Se añadió fósforo rojo (5 g) y la mezcla fue llevada a
reflujo durante 6 horas. Después de enfriar lentamente hasta
temperatura ambiente, la mezcla fue vertida en agua y dietil éter.
La fase orgánica fue procesada siguiendo el procedimiento estándar
descrito anteriormente, dando lugar a 39 g del yoduro de butilo 29a
del título en forma de aceite, que fue usado sin ninguna
purificación adicional.
A una disolución de yoduro de
4,4-difenil-1-butilo,
29a, (20 g) en DMF seco (150 mL) se le añadió azide de sodio (10
g). Después de someterlo a reflujo durante 1,5 horas, la mezcla fue
enfriada hasta temperatura ambiente y posteriormente fue vertida en
dietil éter y agua. La fase orgánica fue procesada siguiendo el
anterior procedimiento estándar. El rendimiento a azide de
4,4-difenil-1-butilo
fue de 14 g. El azide crudo (10 g) fue disuelto en etanol (150 mL),
agua (10 mL) y ácido acético glacial (10 mL). Se añadió paladio al
2% sobre negro de humo y la mezcla fue hidrogenada en un aparato
Parr a 3 atm durante 1,5 horas. El catalizador fue filtrado y los
disolventes fueron evaporados a vacío. El aceite viscoso resultante
fue disuelto en agua y diclorometano. Se añadió una disolución
acuosa de NaOH para ajustar el pH a > 11. La fase orgánica fue
separada y procesada de acuerdo con el procedimiento estándar
anterior. La sal hidroclórica fue preparada mediante la adición de
HCl a una disolución del compuesto libre de amino en dietil éter. El
rendimiento fue de 3,4 g. P.f.: 172-175ºC.
Los siguientes compuestos fueron preparados de un
modo similar, exceptuando que las aminas no fueron precipitadas en
forma de sales hidroclóricas.
4,4-Di-(2-tolil)-1-butilamina,
30b. Preparada a partir de yoduro de
4,4-di-(2-tolil)-1-butilo,
33a, y aislada en forma de aceite. RMN de ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 1,20 (s ancho, 2H), 1,42-1,58 (m, 2H),
1,87-2,03 (m, 2H), 2,27 (s, 6H), 2,70 (t, 2H), 4,23
(t, 1H), 7,05-7,16 (m, 8H).
4,4-Di-(2-tolil)-1-butenilamina,
30c. Preparada a partir de yoduro de
4,4-di-(2-tolil)-1-butenilo,
36a, y aislada en forma de aceite. RMN de ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 1,20 (s ancho, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,18 (q, 2H), 2,26 (s,
3H), 2,77 (t, 2H), 5,75 (t, 1H), 7,02-7,18 (m,
8H).
Una disolución de
3-etoxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol-4-ona,
2a, (654 mg) y de
3-(fenotiacin-10-il)-1-propilamina
(preparada tal como se describe en el documento
EP-A-0-200-450)
(1,2 g) en tolueno (130 mL) fue llevada a ebullición a reflujo
(105ºC) durante 6 horas. Se añadió monohidrato de ácido
p-toluensulfónico (10 mg) a la disolución en ebullición, que
se dejó en ebullición otras 16 horas. Esta disolución fue enfriada
hasta 5ºC y a continuación se añadió a una disolución de
NaCNBH_{4} (635 mg) en metanol (50 mL) a 10ºC. La mezcla de
reacción resultante fue agitada durante 20 minutos, antes de otra
adición de NaCNBH_{4} (500 mg). La mezcla de reacción fue agitada
durante otros 10 minutos a 10ºC. La mezcla de reacción fue vertida
sobre agua y las fases fueron separadas. La fase acuosa fue
extraída con acetato de etilo (3 x 250 mL). Las fases orgánicas
combinadas fueron lavadas con una disolución acuosa saturada de
NaCl, fueron secadas (Na_{2}SO_{4}) y evaporadas a vacío. El
residuo fue sometido a CC (n-heptano/acetato de etilo - 1:1)
para proporcionar el compuesto título en forma de aceite (640 mg).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,33 (t, 3H),
1,50-2,00 (m, 7H), 2,40-2,60 (m,
2H), 2,70-2,84 (m, 2H), 3,65 (t, 1H), 3,97 (t, 2H),
4,26 (q, 2H), 6,85-6,95 (m, 4H),
7,08-7,18 (m, 4H).
A una suspensión de escamas de magnesio (33 g) en
THF seco (150 mL) se le añadió 2-bromotolueno (4
mL). La mezcla de reacción fue calentada hasta reflujo y comenzó
una reacción exotérmica. La manta de calefacción fue retirada y se
añadió 2-bromotolueno (137 mL) en THF seco (500 mL)
gota a gota a lo largo de una hora a la temperatura de reflujo
(reacción exotérmica). La mezcla de reacción resultante fue llevada
a ebullición a reflujo durante otras 1,5 horas. La mezcla fue
enfriada hasta temperatura ambiente y el exceso de Mg fue retirado
por filtración en atmósfera inerte. Se añadió gota a gota una
disolución de éster de metilo de ácido
4-clorobutírico (56,4 g) en THF seco (200 mL) a
20ºC. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente
durante otra hora y a continuación fue vertida en una disolución
acuosa de NH_{4}Cl y hielo. La fase orgánica fue procesada de
acuerdo con los procedimientos de procesado estándares. Después de
la evaporación del disolvente orgánico, el residuo fue suspendido
en una mezcla de n-heptano/acetato de etilo = 4/1. La
filtración de los cristales resultantes dio lugar al
2,2-di-(2-tolil)-tetrahidrofurano
33a (32,5 g). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,96 (s, 6H),
1,96-2,10 (m, 2H), 2,57 (t, 2H), 4,02 (t, 2H),
7,00-7,07 (m, 2H), 7,07-7,23 (m,
4H), 7,57-7,65 (m, 2H).
\newpage
El
2,2-di-(2-tolil)-tetrahidrofurano
33a crudo (28 g) fue disuelto en ácido acético (250 mL). Se añadió
paladio al 5% sobre negro de humo (3 g) y la mezcla fue hidrogenada
en un aparato Parr a 3 atm a 55ºC durante 5 horas. El catalizador
fue eliminado por filtración y el disolvente fue evaporado a vacío.
El aceite resultante fue sometido a CC (n-heptano/acetato de
etilo - 15:1) para proporcionar
4,4-di-(2-tolil)-1-butanol
(17 g). Una disolución de
4,4-di-(2-tolil)-1-butanol
(19 g) en ácido acético (400 mL) fue llevada a ebullición a reflujo
durante 3 horas. La disolución enfriada fue evaporada a vacío para
dar lugar a acetato de
4,4-di-(2-tolil)-1-butilo
(17 g) en forma de aceite. Una disolución de acetato de
4,4-di-(2-tolil)-1-butilo
(9,2 g) en ácido yódico acuoso al 57% (150 mL) fue llevada a
ebullición a reflujo durante 3 horas. La disolución enfriada fue
vertida en una mezcla de hielo y agua y la fase acuosa fue extraída
con dietil éter. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con
agua y con una disolución acuosa saturada de NaCl, fueron secadas
(Na_{2}SO_{4}) y evaporadas a vacío para proporcionar el
compuesto título 34a (11,7 g) en forma de aceite, que fue usado sin
ninguna purificación adicional. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,80-2,10 (m, 4H), 2,28 (s, 6H), 3,17 (t, 2H), 4,26
(t, 1H), 7,12 (s, 8H).
El compuesto título fue preparado de acuerdo con
el procedimiento descrito en Synlett (1995)
1079-1080 usando
4,4-di-(2-tolil)-1-butilamina
30b (1,7 g),
3-etoxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol-4-ona
2a (1,0 g), isopropilato de titanio (IV) (4,3 mL), NaCNBH_{3}
(0,6 g) y etanol (20 mL). El rendimiento del compuesto título fue
de 1,0 g, y fue aislado en forma de aceite. RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 1,32 (t, 3H), 1,40-1,85 (m,
7H), 1,85-2,05 (m, 3H), 2,27 (s, 6H),
2,45-2,75 (m, 4H), 3,68 (t, 1H), 4,27 (q, 2H),
7,05-7,15 (m, 8H).
El compuesto título fue preparado de acuerdo con
el procedimiento descrito en Synlett (1995)
1079-1080 usando
4,4-di-(2-tolil)-3-butenilamina
30c (3,3 g),
3-etoxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol-4-ona
2a (2,0 g), isopropilato de titanio (IV) (8,2 mL), NaCNBH_{3}
(1,4 g) y etanol (40 mL). El rendimiento del compuesto título fue
de 1,9 g, y fue aislado en forma de aceite. RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 1,33 (t, 3H), 1,40-2,05 (m,
5H), 2,10 (s, 3H), 2,17-2,30 (m, 5H),
2,40-2,70 (m, 2H), 2,76 (t, 2H), 3,67 (t, 1H), 4,27
(q, 2H), 5,80 (t, 1H), 7,03-7,17 (m, 8H).
Una disolución de
2,2-di-(2-tolil)-tetrahidrofurano
33a (40 g) en ácido yódico acuoso al 57% (250 mL) fue llevada a
ebullición a reflujo durante 30 minutos. La disolución enfriada fue
extraída con dietil éter. Las fases orgánicas combinadas fueron
lavadas con agua y con una disolución acuosa saturada de NaCl,
fueron secadas (Na_{2}SO_{4}) y evaporadas a vacío. El residuo
fue sometido a CC (n-heptano/acetato de etilo 15:1) para
proporcionar el compuesto título 36a en forma de aceite (44 g). RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,10 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,65
(q, 2H), 3,19 (t, 2H), 5,73 (t, 1H), 7,05-7,22 (m,
8H).
Una disolución de
(R,S)-4-(N-terc-butiloxicarbonil-N-metilamino)-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol
12a (9 g), trietilamina (7,5 mL) y THF seco (350 mL) fue enfriada
hasta 0ºC. Se añadió gota a gota cloruro de bencenosulfonilo (5,2
mL) en THF seco (100 mL) a 0ºC. La mezcla de reacción resultante fue
agitada durante 3 horas a 0ºC y durante 60 horas a 22ºC. El
precipitado formado fue retirado por filtración y el disolvente
orgánico fue evaporado a vacío. El residuo fue sometido a CC
(n-heptano/acetato de etilo 1:1) para proporcionar el
compuesto 37a (5,5 g) en forma de aceite. RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 1,40-1,94 (m, 11H),
1,94-2,14 (m, 2H), 2,60-2,72 (m,
5H), 4,95-5,36 (m, 1H), 7,58 (t, 2H), 7,70 (t, 1H),
8,02 (d, 2H).
A una disolución de
(R,S)-3-bencenosulfoniloxi-4-(N-terc-butiloxicarbonil-N-metilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol,
37a, (5,4 g) en dietil éter seco (100 mL) se le añadió una
disolución saturada de HCl (g) en dietil éter seco (50 mL) y la
mezcla resultante fue agitada durante 48 horas a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción fue evaporada a vacío y el residuo
fue resuspendido en dietil éter seco (100 mL). Los cristales
resultantes fueron recolectados por filtración y secados para
proporcionar el compuesto título 38a (4,0 g). P.f.:
162-163ºC (dec.). RMN de ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 1,75-2,15 (m, 2H),
2,46-3,04 (m, 7H), 4,25 (dd, 1H), 7,60 (t, 2H),
7,76 (t, 1H), 8,03 (d, 2H).
Una suspensión de hidrocloruro de
(R,S)-3-bencenosulfoniloxi-4-metilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol,
38a, (3,5 g) y K_{2}CO_{3} (4,2 g) en metilisobutilcetona (200
mL) fue calentada hasta 50ºC durante 1 h. Se añadió gota a gota a
50ºC
3-brom-1-propino
(1,8 mL) en metilisobutilcetona (50 mL). La mezcla de reacción
resultante fue agitada durante otras 2 horas a 50ºC y, a
continuación, durante 72 h a 117ºC (temperatura de reflujo). La
mezcla enfriada fue filtrada y el disolvente fue evaporado a vacío.
El residuo fue sometido a CC (n-heptano/acetato de
etilo/trietilamina 14:5:1) para dar lugar al compuesto título 39a
(0,92 g). P.f.: 85-87ºC. RMN de ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 1,54-2,15 (m, 4H), 2,25 (t, 1H), 2,33 (s,
3H), 2,52-2,77 (m, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,79 (t, 1H),
7,57 (t, 2H), 7,71 (t, 1H), 8,05 (dd, 2H).
Se añadió K_{2}CO_{3} (2,2 g) a una
disolución de
(R,S)-4-(N-terc-butiloxicarbonil-N-metilamino)-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol
12a (3,5 g) en acetona (200 mL). La suspensión resultante fue
llevada hasta temperatura de reflujo. Se añadió gota a gota cloruro
de etoximetilo (1,5 g) en acetona (100 mL) a 65ºC y la mezcla de
reacción resultante fue llevada a ebullición a reflujo durante 2 h.
La suspensión enfriada fue filtrada y el disolvente orgánico fue
evaporado a vacío. El residuo fue sometido a CC
(n-heptano/acetato de etilo/metanol 10:10:1) para
dar lugar al compuesto título 40a (0,5 g) en forma de aceite. RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,24 (t, 3H), 1,48 (s, 9H),
1,50-2,10 (m, 4H), 2,50-2,70 (m,
5H), 3,75 (q, 2H), 4,90-5,13 (s ancho, 1H),
5,20-5,44 (m, 2H).
Se añadió benzaldehído (0,31 mL) a una disolución
de
(R,S)-4-amino-3-etoxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol
3a (a partir de 0,53 g del hidrobromuro) en etanol (10 mL). La
mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 20 minutos y a
continuación fue enfriada en un baño de hielo. Se añadió borohidruro
(0,15 g) y la mezcla fue agitada a 0ºC durante 30 minutos y a
temperatura ambiente durante 20 h. Después de la evaporación, se
añadió agua (10 mL) y la mezcla fue acidificada con HCl 4 M. La
disolución acuosa fue lavada con éter (2 x 10 mL) y alcalinizada
mediante la adición de NaOH 4 M. La extracción con cloruro de
metileno (3 x 15 mL), el secado y la evaporación dieron lugar a
(R,S)-3-etoxi-bencilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol
(0,31 g). El hidrocloruro fue preparado añadiendo una disolución de
HCl en acetato de etilo y precipitando el hidrocloruro formado
mediante la adición de éter. P.f.: 192-194ºC.
El tratamiento de dicho compuesto con HBr tal
como se describe en el Ejemplo 8a dio lugar al compuesto 41a. P.f.:
202-205ºC. RMN de ^{1}H (D_{2}O) \delta
1,95-2,25 (m, 4H), 2,60-2,90 (m,
2H), 4,45 (s, 2H), 4,35-4,60 (m, 1H), 7,55 (s,
5H).
El siguiente compuesto fue sintetizado de forma
similar:
Hidrobromuro de
(R,S)-3-hidroxi-4-(2,2-difeniletilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol,
41b. P.f.:
180-183ºC. RMN de ^{1}H (D_{2}O y DMSO-d_{6} 1:1) \delta 1,80-2,15 (m, 4H), 2,45-2,75 (m, 2H), 3,70-4,00 (m, 2H), 4,30-4,65 (m, 2H), 7,50 (s, 10H).
180-183ºC. RMN de ^{1}H (D_{2}O y DMSO-d_{6} 1:1) \delta 1,80-2,15 (m, 4H), 2,45-2,75 (m, 2H), 3,70-4,00 (m, 2H), 4,30-4,65 (m, 2H), 7,50 (s, 10H).
Los compuestos de la invención fueron probados en
los siguientes modelos de ensayo bien conocidos y reconocidos:
La inhibición de la captación de GABA fue llevada
a cabo mediante el método descrito por Falch y col., Drug Dev.
Res., 1990, 21, 169-188. Con este
método se determina la inhibición global, es decir neuronal y
glial, de la captación de GABA. Los resultados se muestran más
adelante en la Tabla I.
El ensayo es una evaluación del antagonismo de
convulsiones inducidas por isoniazide en ratones.
Se administra la sustancia evaluada s.c. a
ratones (machos NMRI/BOM, masa corporal 20-25 g) y
30 minutos después se administran 300 mg de isoniazide s.c.
Se usan cinco ratones por dosis y se incluye un grupo de control
que únicamente recibe isoniazide. Esta dosis de isoniazide induce
ataques tónicos intermitentes.
Se coloca a los animales individualmente en
jaulas Macrolon de tipo II y se registran los tiempos en los que se
producen las primeras convulsiones. El experimento se detiene
después de 90 minutos. Los animales que no han padecido
convulsiones en los primeros 60 minutos son registrados como +
(protegidos). Los resultados, es decir, el número de ratones
protegidos por número de ratones evaluados, se presentan en
fracciones como se indica a continuación: 0/5, 1/5,......., 5/5.
Los valores ED_{50}, calculados por análisis log probit, se
muestran en la Tabla I presentada a continuación.
| Compuesto Nº | Inhibición de captación de GABA IC_{50} (\muM) | Isoniazide ED_{50} (\mumol/kg) |
| 8b | 0,24 | 110 |
| 8f | 100 | 320 |
| 8g | 0,17* | 56 |
| 8h | 4,8* | 150 |
| 8i | 0,14 | 310 |
| 8j | 1,1 | No determinado |
| 8k | nt | 68 |
| 8l | nt | 71 |
| 8m | nt | 27 |
| 8n | nt | 44 |
| 8o | nt | 50 |
| 8p | nt | 30 |
| 11a | 0,73 | 67 |
| 11b | 0,41 | 640 |
| 16a | 4,5 | 55 |
| 16b | 4,9 | 81 |
| 16c | 0,36 | 160 |
| 16d | 0,31 | 63 |
| 20a | 0,37 | 97 |
| 20b | 0,14 | nt |
| 20c | 0,17 | nt |
| 41b | 22 | > 190 |
| * = Datos Preliminares |
Adicionalmente, algunos de los compuestos de la
invención han sido evaluados en relación a la inhibición de la
captación de GABA neuronal y glial, respectivamente, mediante el
empleo del método descrito por Falch y col., Drug Dev. Res.,
1990, 21, 169-188. Estos ensayos
mostraron que algunos de los compuestos inhiben de forma
predominante la captación glial. Finalmente, algunos de los
compuestos han demostrado tener efecto en otros modelos
convulsivos.
A tenor de los resultados de la tabla anterior,
parece que algunos de los compuestos de la invención que no inhiben
la captación de GABA in vitro, muestran efecto en el ensayo
de antagonismo de isoniazide in vivo, lo que indica que
estos compuestos son profármacos.
Por consiguiente, los compuestos de la invención
son considerados útiles para el tratamiento de enfermedades
asociadas con la neurotransmisión de GABA, por ejemplo como fármacos
analgésicos, antipsicóticos, anticonvulsivos o anxiolíticos, o como
fármacos para el tratamiento de trastornos musculares y del
movimiento, tales como antiespásticos o antisintomáticos en la
enfermedad de Huntington o Parkinsonismo.
Las formulaciones farmacéuticas de la invención
pueden prepararse empleando métodos convencionales de la técnica.
Por ejemplo, se pueden preparar comprimidos mezclando el ingrediente
activo con adyuvantes y/o diluyentes ordinarios y posteriormente
comprimiendo la mezcla en una máquina convencional de empastillado.
Los ejemplos de adyuvantes o diluyentes comprenden: almidón de
maíz, almidón de patata, talco, estearato magnésico, gelatina,
lactosa, gomas, y otros similares. Se puede usar cualquier otro
adyuvante o aditivo empleado habitualmente para dichos propósitos,
tales como colorantes, aromatizantes, conservantes, etc., siempre
que sean compatibles con los ingredientes activos.
Las disoluciones para inyecciones pueden
prepararse disolviendo el ingrediente activo y los posibles aditivos
en una parte del disolvente para la inyección, preferiblemente agua
esterilizada, ajustando la disolución al volumen deseado,
esterilizando la disolución y rellenándola en ampollas o viales
adecuados. Se puede añadir cualquier aditivo adecuado usado
convencionalmente en la técnica, tal como agentes de tonicidad,
conservantes, antioxidantes, etc.
Los ejemplos típicos de las recetas para la
formulación de la invención son como se indica a continuación:
| Compuesto 20a | 5,0 mg |
| Lactosa | 60 mg |
| Almidón de maíz | 30 mg |
| Hidroxipropilcelulosa | 2,4 mg |
| Celulosa microcristalina | 19,2 mg |
| Croscarmelosa Sódica Tipo A | 2,4 mg |
| Estearato magnésico | 0,84 mg |
| Compuesto 8b | 0,5 mg |
| Lactosa | 46,9 mg |
| Almidón de maíz | 23,5 mg |
| Povidona | 1,8 mg |
| Celulosa microcristalina | 14,4 mg |
| Croscarmelosa Sódica Tipo A | 1,8 mg |
| Estearato magnésico | 0,63 mg |
| Compuesto 11a | 25 mg |
| Sorbitol | 500 mg |
| Hidroxipropilcelulosa | 15 mg |
| Glicerol | 50 mg |
| Metil-parabeno | 1 mg |
| Propil-parabeno | 0,1 mg |
| Etanol | 0,005 mg |
| Aroma | 0,05 mg |
| Sacarina natrium | 0,5 mg |
| Agua | hasta 1 ml |
| Compuesto 14a | 10 mg |
| Sorbitol | 5,1 mg |
| Ácido acético | 0,08 mg |
| Agua para inyección | hasta 1 ml |
Claims (23)
1. Un compuesto
4-aminotetrahidrobencisoxazol que presenta la
fórmula general I:
en la que R^{1} es seleccionado
del grupo que consiste
en:
B) un grupo de fórmula general
Y-(CH_{2})_{r}-(CHR^{11})_{s}-(CH_{2})_{t}-
en el que Y es seleccionado de los siguientes grupos (1) - (5):
en los que U es CHR^{10b},
NR^{10b}, O ó S, U^{1} es NR^{10b}, O ó S; p es 0 ó 1; q es 0
ó 1; V es C ó N y la línea de puntos representa un enlace si V es C
y ningún enlace cuando V es N; A es O, S, CH_{2},
(CH_{2})_{2}, CH=CH-CH_{2},
(CH_{2})_{3}, CH=CH u
O-CH_{2};
R^{a} y R^{b} representan uno o más
sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
hidroxi, nitro, alquiltio C_{1-4}, alquilsulfonilo
C_{1-4}, (alquil- o
dialquil-C_{1-4}) amino, ciano,
trifluorometilo, trifluorometilsulfoniloxi y trifluorometiltio;
r y t son independientemente el uno del otro 0,
1, 2 ó 3, s es 0 ó 1, siempre que cuando Y sea un grupo (1) en el
que U es NR^{10b}, O ó S, o un grupo (4), entonces r + s + t es al
menos 2; y cuando Y sea un grupo (3) o un grupo (5) en el que V es
N, entonces r + s + t es al menos 1;
R^{7b}, R^{8b} y R^{9b} son seleccionados
de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, alquenilo que contiene hasta 4 átomos de
carbono, alquinilo que contiene hasta 4 átomos de carbono,
alcoxi-C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7},
cicloalquil-C_{3-7}-alquilo-C_{1-4},
fenilo,
fenil-alquilo-C_{1-4},
fenoxi-alquilo-C_{1-4}
y heteroarilo seleccionado entre 2-tienilo,
3-tienilo, 2-furilo,
3-furilo, imidazolilo, oxazolilo, pirazolilo,
pirimidinilo, pirrolilo, tiazolilo,
1,2,4-triazolilo, 2-piridilo,
3-piridilo o 4-piridilo, cualquier
grupo fenilo o heteroarilo presente que opcionalmente esté
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno,
alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
hidroxi, nitro, alquiltio C_{1-4},
alquilsulfonilo C_{1-4},
(alquil-C_{1-4} o
dialquil-C_{1-4}) amino, ciano,
trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometilsulfoniloxi y
fenilo, que a su vez puede estar sustituido con halógeno, metilo,
metoxi o trifluorometilo; y cualquier grupo alquilo presente que se
encuentre opcionalmente sustituido con entre uno y tres grupos
hidroxi que a su vez estén opcionalmente esterificados con un ácido
carboxílico C_{2-18}, siempre que no sean
seleccionados simultáneamente entre hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, alquenilo que contiene hasta 4 átomos de
carbono y alquinilo que contenga hasta 4 átomos de carbono;
\newpage
R^{10b} y R^{11} son de forma independiente
hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo que contiene
hasta 4 átomos de carbono o alquinilo que contiene hasta 4 átomos
de carbono; y
C) un grupo de fórmula general
Y^{c}-(CH_{2})_{n}-W-(CH_{2})_{m}-
en la que n es 1, 2 ó 3, m es 2 ó
3; W es O ó S; e Y^{c} es un grupo (1) - (5) tal como se ha
definido en B), con la condición de que n no puede ser 1 cuando
Y^{c} es un grupo (1) o (4) en el que U o U^{1},
respectivamente, sea NR^{10b}, S u
O;
D) un grupo de fórmula general
Y^{d} --- O
--- (CH_{2})_{k} ---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R ^{11d} }}H ---
(CH_{2})_{l}
---en el que k es 0, 1, 2 ó
3;
l es 0, 1, 2 ó 3; R^{11d} es tal como se ha
definido anteriormente para R^{11} en B); y
Y^{d} es seleccionado entre los grupos (2) y
(5) tal como se han definido anteriormente en B), y entre los
siguientes grupos (6) - (10):
en los que p, q, R^{a}, R^{b} y
A son tal como se han definido en B) y R^{7d} - R^{11d} son tal
como se ha definido para R^{7b} - R^{10b} y R^{11},
respectivamente, en el apartado
B)
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4}
R^{3} - R^{6} son seleccionados de forma
independiente entre hidrógeno, hidroxi y alquilo
C_{1-4}, estando cualquier grupo alquilo
opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxi;
X es oxígeno;
P es hidrógeno o un grupo ZR en el que
Z es CO, CS, SO_{2} ó CR^{t}R^{u}, siendo
R^{t} y R^{u} hidrógeno, hidroxi o alquilo
C_{1-4}, y si Z es CO o CS, entonces R es
seleccionado entre los grupos que consisten en:
- i)
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{18}, alquenilo C_{2}-C_{18}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8} ó cicloalqu(en)il-alqu(en)ilo C_{4}-C_{26}, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxi, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, aciloxi C_{1}-C_{5}, o ciano; o
- ii)
- QR^{v}, en el que Q es O ó S, y R^{v} es seleccionado entre los sustituyentes definidos para R en i); y
- iii)
- NR^{x}R^{y}, en el que R^{x} y R^{y} son seleccionados de forma independiente entre los sustituyentes definidos para R en i), o R^{x} y R^{y} están combinados para formar un anillo heterocíclico de cuatro a ocho miembros que contiene de uno a tres átomos de nitrógeno y de cero a tres átomos de oxígeno o de azufre; o
si Z es CR^{t}R^{u}, R es
seleccionado de los grupos que consisten
en:
- iv)
- un grupo QR^{v} tal como se ha definido en ii);
- v)
- un grupo NR^{x}R^{y} tal como se ha definido en iii); o
- vi)
- un grupo OC(O)R^{z}, SC(O)R^{z}, OC(S)R^{z} ó SC(S)R^{z} en el que R^{z} es seleccionado entre los sustituyentes definidos para R en i);
si Z es SO_{2}, R se selecciona
del grupo i) definido
anteriormente;
o hidrobromuro de
(R,S)-4-(4-fenilbut-1-ilamino)-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-bencisoxazol;
o una sal suya farmacéuticamente
aceptable.
2. Un compuesto de la Reivindicación 1, que se
caracteriza porque R^{1} es un grupo como se ha definido
en B), en el que Y es un grupo de fórmula (1), (2) o (3) en las que
R^{7b} y R^{8b} son fenilo, heteroarilo o fenilo o heteroarilo
sustituidos.
3. Un compuesto de la Reivindicación 2, que se
caracteriza porque Y es un grupo de fórmula (1) o (2), en el
que U es CH_{2} u O.
4. Un compuesto de las Reivindicaciones 2 ó 3,
que se caracteriza porque R^{9b} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4}.
5. Un compuesto de la Reivindicación 4, que se
caracteriza porque R^{7b} y R^{8b} son de forma
independiente fenilo, fenilo sustituido con halógeno, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} o
trifluorometilo, 2-tienilo,
2-tienilo sustituido con metilo, pirrolilo o
pirrolilo sustituido con metilo o con etilo.
6. Un compuesto de la Reivindicación 5, que se
caracteriza porque Y es un grupo de fórmula (1), (2) o (3)
en el que U es CH_{2} u O, s es 0, y r + t es
0-5.
7. Un compuesto de la Reivindicación 4, que se
caracteriza porque R^{4}-R^{6} son
hidrógeno y R^{3} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4}.
8. Un compuesto de la Reivindicación 1, que se
caracteriza porque R^{1} es un grupo como el definido en
B), en el que Y es un grupo de fórmula (4) o (5).
9. Un compuesto de la Reivindicación 8, que se
caracteriza porque r + t es 0-5.
10. Un compuesto de la Reivindicación 9, que se
caracteriza porque R^{1} es un grupo de fórmula (5), en el
que p y q son 0, A es azufre o -CH_{2}CH_{2}- y R^{a} y
R^{b} son hidrógeno.
11. Un compuesto de la Reivindicación 10, que se
caracteriza porque R^{4}-R^{6} son
hidrógeno y R^{3} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4}.
12. Un compuesto de la Reivindicación 1, que se
caracteriza porque R^{1} es un grupo como se ha definido
en C).
13. Un compuesto de la Reivindicación 12, que se
caracteriza porque Y^{c} es un grupo de fórmula (1) en el
que U es CH_{2}, o un grupo de fórmula (2) en el que las fórmulas
R^{7b} y R^{8b} son fenilo, heteroarilo o fenilo o heteroarilo
sustituidos.
14. Un compuesto de la Reivindicación 11, que se
caracteriza porque R^{9b} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4}.
15. Un compuesto de la Reivindicación 1, que se
caracteriza porque R^{1} es un grupo como se ha definido
en C), en el que Y^{c} es un grupo de fórmula (5).
16. Un compuesto de la Reivindicación 1, que se
caracteriza porque R^{1} es un grupo como se ha definido
en D), en el que Y^{d} es un grupo de fórmula (2), (5), (6), (7),
(8), (9) o (10).
17. Un compuesto de la Reivindicación 16, que se
caracteriza porque Y^{d} es un grupo de fórmula (6), (7) u
(8), R^{9d} es hidrógeno o alquilo C_{1-4},
R^{10d} y R^{11d} son hidrógeno, y R^{7d} y R^{8d} son
fenilo, fenilo sustituido con halógeno, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} o
trifluorometilo, 2-tienilo,
2-tienilo sustituido con alquilo
C_{1-4}, pirrolilo o pirrolilo sustituido con
metilo o con etilo.
18. Un compuesto de la Reivindicación 17, que se
caracteriza porque k + l es 0-4.
19. Un compuesto de cualquiera de las
Reivindicaciones 1 - 18, que se caracteriza porque P es
hidrógeno.
20. Un compuesto de cualquiera de las
Reivindicaciones 1 -18, que se caracteriza porque es un
compuesto de fórmula 1a y por que P es un grupo ZR tal como se ha
definido en la Reivindicación 1, en el que Z es CH_{2} y R es un
grupo OC(O)R^{z} tal como se ha definido en vi) en
la Reivindicación 1.
21. Una composición farmacéutica que comprende al
menos un nuevo
4-amino-tetrahidrobencisoxazol de
cualquiera de las Reivindicaciones 1 - 20, en una cantidad
terapéuticamente eficaz junto con un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
22. El uso de un
4-aminotetrahidrobencisoxazol de cualquiera de las
Reivindicaciones 1 - 20, para la fabricación de una preparación
farmacéutica destinada al tratamiento de enfermedades asociadas con
la neurotransmisión de GABA.
23. El uso de un
4-aminotetrahidrobencisoxazol de cualquiera de las
Reivindicaciones 1 - 20, para la fabricación de una preparación
farmacéutica destinada al tratamiento de analgesia, psicosis,
convulsiones, epilepsia, ansiedad, trastornos musculares y del
movimiento, trastornos espásticos o síntomas de la enfermedad de
Huntington o de Parkinson, preferiblemente convulsiones.
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