KR19980702546A - 4-아미노테트라히드로벤즈 이소옥사졸 또는 -이소티아졸 화합물 - Google Patents

4-아미노테트라히드로벤즈 이소옥사졸 또는 -이소티아졸 화합물 Download PDF

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존 메이달 피터슨
하. 룬트벡 아크티에 셀스카브
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Abstract

(화학식 Ⅰ)
(상기식에서 R1-R6, X 및 P는 명세서에서 정의한 바와 같다)를 갖는 4-아미노테트라히드로벤즈이소옥사졸 또는 -이소티아졸 화합물.
개시된 화합물은 GABA(4-아미노부탄산)저해활성을 갖고 진통, 정신병, 경련, 불안 또는 근육 및 행동장해, 특히 간질치료에 유용한다.

Description

4-아미노테트라히드로벤즈 이소옥사졸 또는 -이소티아졸 화합물
중성 아미노산인 4-아미노부탄산(GABA)은 중추신경계의 저해 전달물질이다. GABA-매개된 저해 시냅시스의 손상조작이 GABA 작용성 약물 잠재 간질방지치료제를 제조하는 발작 질병에 있어 중요한 원인인자일 수 있는 (P. Krogsgaard-Larsen et al.,Epilepsy Res. 1987, 1, 77-93) 상당한 직접 및 간접 증거가 있다.
더욱이, GABA 작용 활성의 증강은 불안, 통증, 근육과 행동장해 및 정신과 감정장해 치료에 유용할 수도 있다(W. Loscher,Eur. J. Pharmacol., 1985, 110, 103-108).
작용제에 의한 GABA 리셉터의 직접 자극이 간질병에 대한 가장 적당한 치료적 접근이라 할 수 없으면(R.G. Fariello et al., Eds.,Neutransmitters, Seizur- es, and EpilepsyⅡ, 1984, New York, Raven Press; B. Meldrum and R. Horton,Eur. J. Pharmacol. 1980, 61, 231-237; Krogsgaard-Larsen et al.,J. Med. Chem. 1994, 37, 2489-2505), GABA 신경전달은 GABA 흡수메카니즘의 조작으로 촉진될 수 있다. GABA 신경전달 프로세스의 종결의 원인으로 추정되는 신경 및/또는 교질 GABA 수송의 약물학적 저해는 시냅시스에서 시냅시스관련 방출된 GABA의 레벨을 유지하고 이로써 GABA-매개된 전달이 증가하는 메카니즘을 제공한다(P. Krogsgaard -Larsen et al.,J. Med. Chem. 1994, 37, 2489-2505).
그러한 약물학적 조정을 위한 전략은: 1) 신경 및 교질 둘다의 GABA 흡수의 효과적 차단, 또는 2) 신경말단에서 GABA 농도의 후속적 상승으로 신경성 담체에 의해 흡수된 GABA의 양을 증가시키기 위해 교질세포로의 GABA 흡수의 선택적 차단일 수 있다. 교질-선택적 GABA 흡수 저해제는 간질방지제로서 특히 관심을 가질수 있는 증거가 있다(E. Falch et al.,Drug Design and Delivery, 1987, 2, 9-21; Falch et al.Drug Dev. Res., 1990, 21, 169-188).
종래의 GABA 흡수저해제는 니페코트산, 구바신 및 THPO이다. 니페코트산 및 구바신의 경구활성 N-치환된 유도체는 F.E. Ali et al., J.Med. Chem. 1985, 28, 553-560; U.S. 특허 4,383,999 및 U.S. 특허 4,514,414 to SmithKline Beckma- nn Corporation; EP 236342 및 EP 231996 to Novo Industri A/S 및 H.S. White et al.,Eur. J. Pharmacol. 1993, 236, 147-149에 기술되어 있다.
경련, 특히 간질과 관련하여, 간질방지약물이 유용하다는 사실에도 불구하고, 많은 환자들은 발작제어를 경험하는데 실패한다. 따라서, 본 발명의 목적은 GABA 신경전달, 특히 발작제어와 관련한 질병치료에 효과적인 새로운 GABA 작용성 약물을 제공하는 것이다.
발명의 개요
이제 신규한 4-아미노테트라히드로벤즈이소옥사졸 또는 -이소티아졸류가 신경 및/또는 교질 GABA-흡수를 저해한다는 것을 알았다.
따라서 본 발명은 신규한 화학식 Ⅰ을 갖는 4-아미노테트라히드로벤즈이소옥사졸 또는 -이소티아졸 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
상기식에서 R1및 R2는 다음으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되고:
A) 수소, 시클로알킬, 페닐, 또는 기, 여기서 R7, R8및 R9는 수소, 저급알킬, 저급알켄일, 저급알킨일, 저급알콕시-저급알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-저급알킬, 페닐, 페닐-저급알킬, 페녹시-저급알킬 및 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 이미다졸일, 옥사졸일, 피라졸일, 피리미딘일, 피롤일, 티아졸일, 1,2,4-트리아졸일, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜에서 선택된 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되고, 제공되는 어떤 페닐 또는 헤테로아릴기는 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 히드록시, 니트로, 저급알킬티오, 저급알킬술포닐, 저급알킬-또는 디(저급)알킬아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸술포닐옥시 및 다시 할로겐, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 치환될 수 있는 페닐에서 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 임의로 치환되고; 제공되는 어떤 알킬기는 다시 C2-18카르복실산으로 임의로 에스테르화되는 1 내지 3개의 히드록시기로 임의로 치환되고;
B) 일반식 Y-(CH2)r-(CHR11)s-(CH2)t-의 기, 여기서 Y는 다음기 (1)-(5)에서 선택되고:
상기식에서 U는 CHR10b, NR10b, O 또는 S이고, U1은 NR10b, O 또는 S이고; p는 O 또는 1이고; q는 0 또는 1이고; V는 C 또는 N이며 점선은 V가 C일때는 결합을 나타내고 V가 N일때는 결합을 나타내지 않으며;
A는 O, S, CH2, (CH2)2, CH=CH-CH2, (CH2)3, CH=CH 또는 O-CH2이고;
Ra및 Rb는 각각 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 히드록시, 니트로, 저급알킬티오, 저급알킬술포닐, 저급알킬- 또는 디(저급알킬)아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸술포닐옥시 및 트리플루오로메틸티오에서 선택된 하나 이상의 치환기를 나타내고;
r 및 t는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고, s는 0 또는 1인데, 단 Y가 U는 NR10b, O 또는 S인 기(1) 또는 기(4)이면 r+s+t는 2이상이고; Y가 기(3) 또는 V는 N인 기(5)이면 r+s+t는 1이상이고; R7b, 78b및 R9b가 동시에 수소, 저급알킬, 저급알켄일 및 저급알킨일에서 선택되지 않으면 A)에서 R7, R8및 R9에 대해 정의한 바와 같고;
R10b및 R11은 독립적으로 수소, 저급알킬, 저급알켄일 또는 저급알킨일이고;
C) 일반식 Yc-(CH2)n-W-(CH2)m-의 기, 여기서 n은 1, 2 또는 3이고, m은 2 또는 3이고; W는 O 또는 S이고; Yc는 B)에서 정의한 바와 같은 기(1)-기(5)인데, 단 Y가 U 또는 U1이 각각 NR10b, S 또는 O인기(1) 또는 기(4)이면 n은 1이 아니고;
D) 일반식의 기, 여기서 k는 0,1,2 또는 3이고; l은 0, 1, 2 또는 3이고; R11d는 상기 B)에서 R11에 대해 정의한 바와 같고;
Y는 상기 B)에서 정의한 기(2) 및 기(5) 및 다음 기들(6)-(10)에서 선택되고;
상기식에서 p, q, Ra, Rb, 및 A는 B)에서 정의한 바와 같고 R7d-R11d는 B)에서 각각 R7b-R10b및 R11에 대해 정의한 바와 같거나 또는
R1및 R2가 함께 알킬렌을 나타내어 이로써 4-8원 질소함유고리를 형성하거나; 또는
R1및 R2중 하나가 기 R2'OCO이고, R2'는 페닐, 또는 상기 A)에서 정의한 바와 같은 헤테로아릴이거나 또는 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 히드록시, 니트로, 저급알킬티오, 저급알킬술포닐, 저급알킬- 또는 디(저급)알킬아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸술포닐옥시, 페닐 및 할로겐, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐 또는 그러한 헤테로아릴이고;
R3-R6은 수소, 히드록시 및 저급알킬에서 독립적으로 선택되고, 어떤 알킬기는 하나 또는 두 개의 히드록시기로 임의로 치환되고;
X는 산소 또는 황이고;
P는 수소 또는 기 ZR이고, 여기서
Z는 CO, CS, SO2, 또는 CRtRu이고, Rt및 Ru는 수소, 히드록시 또는 저급알킬이고, Z가 CO 또는 CS이면, 이때 R은 다음으로 이루어지는 군에서 선택되고:
i) 하나 또는 두 개의 히드록시기로 임의로 치환된, 수소, C1-C18알킬, C2-C18알켄일, C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알켄일 또는 C4-C26시클로알크(엔)일-알크(엔)일, 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1- C5아실옥시, 또는 시아노로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐; 또는
ii) QRv, 여기서 Q는 O 또는 S이고 Rv는 상기 i)에서 R에 대해 정의한 치환기들에서 선택되고;
iii) NRxRy, 여기서 Rx및 Ry는 상기 i)에서 R에 대해 정의한 치환기들에서 독립적으로 선택되거나 또는 Rx와 Ry가 조합하여 1 내지 3개의 질소원자 및 0 내지 3개의 산소 또는 황원자를 함유하는 4 내지 8원 헤테로고리환을 형성하거나; 또는
Z가 CRtRu이면, R은 다음으로 이루어지는 군에서 선택되고:
iv) ii)에서 정의한 바와 같은 기 QRv;
v) iii)에서 정의한 바와 같은 기 NRxRy; 또는
vi) 기 OC(O)Rz, SC(O)Rz, OC(S)Rz또는 SC(S)Rz, 여기서 Rz는 상기 i)에서 R에 대해 정의한 바와 같은 치환기들에서 선택되고;
Z가 SO2이면 R은 상기한 기 i)에서 선택되고;
R1내지 R6이 모두 수소이고, X는 산소이며 화합물이 라세미 혼합물로 존재하면 P는 수소가 아니다.
본 발명 화합물은 신경 및/또는 교질 GABA-흡수를 저해하고, 몇몇 화합물은 교질흡수를 탁월하게 저해한다는 것을 알았다. 따라서 화합물은 GABA 신경전달과 관련된 질병치료 예를들면 진통약, 항정신병약, 항경련약 또는 불안제거약 또는 헌팅턴병 또는 파킨슨병에서의 경련장해 또는 증상 같은 근육 및 행동장해치료를 위한 약물로서 유용하다.
다른 양태에서 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제로 함께 치료적 유효량으로 화학식 I중 적어도 한 신규한 4-아미노테트라히드로벤즈이소옥사졸 또는 -이소티아졸로 이루어지는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서 본 발명은 상기한 장해 및 질병치료용 약학적 제제의 제조를 위해 화학식 I의 4-아미노테트라히드로벤즈이소옥사졸 또는 -이소티아졸의 사용을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 4-아미노테트라히드로벤즈이소옥사졸 또는 -이소티아졸의 제조방법도 제공한다.
본 발명은 GABA 흡수 저해활성을 가져 진통, 정신병, 경련, 불안 또는 헌팅턴(Huntington)병이나 파킨슨병에 있어 경련 장해 또는 증상 같은 근육 및 행동장해 치료에 유용한 신규한 4-아미노테트라히드로벤즈 이소옥사졸 또는 -이소티아졸에 관한 것이다. 특히 항경련제 활성은 폭이 넓은 스펙트럼 간질방지제로서 유용함을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 그것의 광학이성질체로서 존재하고 라세미 혼합물을 포함하는 그러한 광학이성질체 뿐만 아니라 그것의 어떤 혼합물도 본 발명에 포함된다.
본 명세서에서, 용어 저급알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 tert·부틸 같은 선형 또는 분지형 C1-4알킬을 나타낸다. 유사하게, 저급알켄일 및 저급알킨일은 4개의 탄소원자와 적어도 한 이중 또는 삼중결합을 각각 갖는 기를 나타낸다. 유사하게 저급알콕시, 저급알킬티오, 저급알킬술포닐, 저급알킬아미노, 저급디알킬아미노 등은 알킬부분이 상기한 저급알킬기인 그러한 기를 나타낸다.
용어 시클로알킬은 3-7 탄소원자를 포함하는 포화된 탄소환고리를 나타내고, 용어 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I를 나타낸다.
알크(엔/인)일은 기가 알킬, 알켄일 또는 알킨일기를 나타낸다.
헤테로아릴은 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 이미다졸일, 옥사졸일, 피라졸일, 피리미딘일, 피롤일, 티아졸일, 1,2,4-트리아졸일, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜을 의미한다.
P가 기 ZR인 화합물은 P가 H인 화합물에 대한 선구물질이다. P가 H이면 화합물은 다음과 같은 호변 이성질체로서 존재한다:
따라서 기 ZR을 도입하기 위해 적당한 반응물질과 반응시킬 때 상기 기는 반응 조건에 의존하여 외부 O-원자 또는 고리 N-원자중 하나를 이소옥사졸/이소티아졸 고리에 도입시킨다. 다음에서 P가 H인 화합물은 편의상 첫 번째 언급한 형태, 즉 식 Ia를 갖는 것으로 명명한다. 유사하게 R1또는 R2가 기 R2'OCO인 화합물은 R1또는 R2가 수소인 대응하는 화합물에 대한 선구물질이다.
본 발명에 사용된 화합물의 약학적으로 허용가능한 산부가염은 무독성유기 또는 무기산으로 형성된 염이다. 그러한 유기염의 예는 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 엠본산, 숙신산, 옥살산, 비스-메틸렌살리실산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 말산, 만델산, 신남산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노-벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산 및 테오필린아세트산 뿐만아니라 8-할로테오필린, 예를들면 8-브로모-테오필린과의 것들이다. 그러한 무기염의 예는 염산, 브롬산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과의 것들이다.
R1은 상기 A)에서 정의한 기인 것이 바람직한데, 즉 C2-22카르복실산, 바람직하게 C2-4카르복실산으로 에스테르화될 수 있는 히드록시로 임의로 치환된 저급알크(엔/인)일; 또는 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된 페닐 또는 페닐-저급알킬이고; 보다 바람직하게는 R1이 메틸, 에틸 또는 페닐부틸이며; 상기 B)에서 Y가 식(1), (2) 또는 (3)의 기이고, R7b및 R8b는 페닐, 헤테로아릴 또는 치환된 페닐이나 헤테로아릴, 가장 바람직하게는 페닐과, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐, 2-티에닐, 메틸로 치환된 2-티에닐, 피롤일 또는 메틸이나 에틸로 치환된 피롤일이다. 특히 Y는 U가 CH2또는 O인 식(1)의 기 또는 식(2)의 기, 또는 Y는 p와 q가 O이고 A는 황 또는 -CH2CH2-이고 Ra와 Rb가 수소인 식(4) 또는 (5)의 기이다.
식(1),(2) 또는 (3)에서 R9b는 수소, 바람직하게는 수소 또는 저급알킬, 특히 수소이고 R10b는 수소이며, 식(1),(2),(3),(4) 및 (5)에서 s는 바람직하게는 O이고 r+t는 0-5, 보다 바람직하게는 1-3, 가장 바람직하게는 2이다. 상기 C)에서 Yc는 U가 CH2인 식(1)의 기, 식(2),(3) 또는 (5)의 기이고 식중 R7b및 R8b는 페닐, 헤테로아릴 또는 치환된 페닐이나 헤테로아릴이고, 가장 바람직하게는 페닐과, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐, 2-티에닐, 메틸로 치환된 2-티에닐, 피롤일 또는 메틸이나 에틸로 치환된 피롤일이다. R9b는 바람직하게는 수소 또는 저급알킬, 특히 수소이고, R10b는 수소이며, n+m은 바람직하게는 0-5, 보다 바람직하게는 1-3, 가장 바람직하게는 2이다. 또는 상기 D)에서 Y는 식 (6),(7) 또는 (8)의 기이며 식중의 R7d및 R8d는 독립적으로 페닐과, 할로겐, 저급알킬, 트리플루오로메틸 또는 저급알콕시, 특히 클로로, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 메톡시로 치환된 페닐, 2-티에닐, 저급알킬 가장 바람직하게는 메틸로 치환된 2-티에닐이고, 피롤일 또는 메틸이나 에틸로 치환된 피롤일이다. R9d- R11d는 바람직하게는 수소이고 k+l은 0-4, 보다 바람직하게는 0-2, 가장 바람직하게는 1이다.
R2는 바람직하게, 수소, 저급알크(엔/인)일 또는 기 R2'OCO이다. 가장 바람직하게 R2는 수소 또는 저급알킬, 특히 수소 또는 메틸이다.
바람직하게 R3은 수소 또는 저급알킬이고, R4-R6은 수소이고 X는 산소이다.
P는 바람직하게 수소 또는 Z가 CRtRu인 기 ZR이고 Rt및 Ru는 수소, 히드록시 또는 저급알킬이고, 가장 바람직하게는 수소 또는 메틸이며, R은 RZ가 저급알크(엔)일, 특히 t-부틸, 또는 임의로 치환된 페닐인 기 OC(O)RZ, SC(O)RZ, OC(S)RZ또는 SC (S)RZ이거나; Z가 CO 또는 CS이고 R은 NRxRy이고, Rx및 Ry는 수소나 저급알킬 또는 Rx와 Ry가 1 또는 2개의 N원자를 갖는 헤테로고리환을 형성하고 임의로 옥소로 일 또는 이치환한다.
바람직하게 화합물은 식 Ia의 구조를 갖는다.
특히 R1이 상기한 A)에서 선택된 바람직한 기, 특히 저급알크(엔/인)일기이고, R2가 수소 또는 저급알크(엔/인)일이면 P는 수소가 아닌 것이 바람직하다.
R1및/또는 R2가 상기한 B),C) 또는 D)의 기이면 P는 수소인 것이 바람직하다.
본 발명 화합물의 바람직한 하위부류에서 R1은 A)에서 정의한 기, 즉 C2-22 카르복실산으로 에스테르화할 수 있는 히드록시로 임의로 치환된 저급알크(엔/인)일, 또는 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된 페닐 또는 페닐-저급알킬이고, R1은 가장 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 페닐부틸이고; R2는 수소 또는 저급 알크(엔/인)일, 특히 수소 또는 메틸이고; R3은 수소 또는 저급 알킬, 특히 수소 또는 메틸이고, R4-R6은 수소이며 X는 산소이고; P는 Z가 CH2또는 CH(CH3)인 기 ZR이고, R은 RZ가 저급알킬 또는 임의로 치환된 페닐이나 헤테로아릴인 기 OC(O)RZ; 또는 Z가 CO이고 R은 NRxRy이고, Rx및 Ry는 수소 또는 저급알킬 또는 Rx와 Ry가 헤테로고리를 형성한다.
본 발명 화합물의 다른 바람직한 하위부류에서 R1은 상기(B)에서 정의한 바와 같은 기이고 s는 0이고 r+t는 0-4, 특히 1-3이고, Yb는 식(1) 또는 (2)의 기이고 식중의 R7b및 R8b는 독립적으로 페닐과, 할로겐, 저급알킬, 트리플루오로메틸 또는 저급알콕시, 특히 클로로, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 메톡시로 치환된 페닐, 2-티에닐, 저급알킬, 가장 바람직하게 메틸로 치환된 2-티에닐, 피롤일 또는 메틸이나 에틸로 치환된 피롤일이고, R9b-R10b는 수소이고 U는 CH2또는 O이거나 또는 Yb는 식(5)의 기이고, p와 q는 O이고 A는 황 또는 -CH2CH2-이고 Ra및 Rb는 수소이며; R2,R3,R4-R6및 X는 상기 바람직한 하위부류에서 정의한 바와 같고 P는 수소이다.
본 발명 화합물의 다른 바람직한 하위부류에 따라서 R1은 상기 C)에서 정의한 기이며 Y는 U가 CH2인 식(1)의 기, 또는 식(3) 또는 (5)의 기이고, 식중의 R7b및 R8b는 독립적으로 페닐과, 할로겐, 저급알킬, 트리플루오로메틸 또는 저급알콕시, 특히 클로로, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 메톡시로 치환된 페닐, 2-티에닐, 저급알킬, 가장 바람직하게 메틸로 치환된 2-티에닐, 피롤일 또는 메틸이나 에틸로 치환된 피롤일이고, R9b및 R10b는 수소이고, W는 O, n은 1-3, 가장 바람직하게는 1이고 m은 2-4, 가장 바람직하게는 2 또는 3이며; R2, R3, R4-R6및 X는 상기 바람직한 하위부류에서 정의한 바와 같고 P는 수소이다.
본 발명 화합물의 다른 바람직한 하위부류에 따라서 R1은 상기 D)에서 정의한 기이며 Y는 식(6),(7) 또는 (8)의 기이고, 식중의 R7d및 R8d는 독립적으로 페닐과, 할로겐, 저급알킬, 트리플루오로메틸 또는 저급알콕시, 특히 클로로, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 메톡시로 치환된 페닐, 2-티에닐, 저급알킬, 가장 바람직하게 메틸로 치환된 2-티에닐, 피롤일 또는 메틸이나 에틸로 치환된 피롤일이고, R9d, R10d및 R11d는 수소이고, W는 0이고, k+l은 0-3, 가장 바람직하게는 1 또는 2이며; R2, R3, R4-R6및 X는 상기 바람직한 하위 부류에서 정의한 바와 같고 P는 수소이다.
본 발명의 약학적 조성물 또는 본 발명에 따라 제조하는 것들은 어떤 적당한 경로, 예를들면 정제, 캡슐, 분말, 시럽등의 형태에서 경구적으로, 또는 주사용 용액의 형태에서 비경구적으로 투여될 수 있다. 그러한 조성물을 제조하기 위해 본 기술분야에서 공지되어 있는 방법을 사용할 수 있고, 본 기술분야에서 통상 사용된 어떤 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제, 또는 다른 첨가제를 사용할 수 있다.
용이하게 본 발명 화합물은 약 0.1 내지 1000mg의 양으로 상기 화합물을 함유하는 단위 투여형태로 투여된다.
총 1일 투여량은 통상 본 발명의 활성화합물의 약 0.5-5000mg, 가장 바람직하게는 약 1.0 내지 500mg의 범위에 있다.
화학식 I의 신규한 화합물을 제조하기 위한 본 발명의 방법은 다음으로 이루어진다:
a) R2가 수소인 화학식 I의 화합물을 얻기 위해 다음 화학식 Ⅱ 또는 화학식 Ⅲ:
(상기식에서 R1,R3-R6, X 및 ZR은 상기한 바와 같고 Ac는 아실보호기이다)의 화합물의 아실보호기를 제거하고;
b) 환원제의 존재에서 R1및 R2가 상기한 바와 같은 식 HNR1R2의 아민을 다음 화학식 Ⅳ 또는 화학식Ⅴ:
(R4-R6, X 및 ZR은 상기한 바와 같다)의 케톤으로 알킬화하고;
C) P가 H인 화학식 I의 화합물을 얻기 위해, 다음 화학식 Ⅵ 또는 화학식Ⅶ:
(상기식에서 R1-R6및 X는 상기한 바와 같고 B는 저급알킬, 페닐저급알킬 또는 상기한 바와 같은 기 ZR이다)의 화합물의 B기를 제거하고;
d) 다음 화학식 Ⅷ 또는 화학식 Ⅸ:
(상기식에서 R1, R4-R6, X 및 ZR은 상기한 바와 같다)의 쉬프염기, 옥심 또는 옥심에테르의 이중결합을 환원시키고;
e) 다음 화학식 X:
(상기식에서 R1, R3-R6및 X는 상기한 바와 같다)의 화합물을, hal이 Cl 또는 Br이고 R2'는 상기한 바와 같은 식 R2'-O-CO-hal의 아실화제로 아릴화시킨다.
화학식 Ⅱ 내지 화학식 Ⅹ의 이소옥사졸 중간체를 제조하기 위한 출발물질은 4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸-3-올이고, 이것은 용이하게 R. Jaquier et al.,Bull. Soc. Chim. Fr. 1970, 5, 1978-1985에 기술되어 있는 방법에 따라 제조한다. 대응하는 티오이소옥사졸에 대한 출발물질은 시클로헥사논-2-카르복스아미드이다. 이들 중간체의 식 I의 화합물로의 전환에 대한 상세한 것들은 실험섹션에서 주어진다.
방법 a)에서 아실보호기는 염기(수산화나트륨 또는 칼륨 또는 탄산칼륨) 또는 산(염산 또는 브롬산)으로 촉매된 수성 가수분해, 벤질옥시-카르보닐 또는 1,1, 1-트리클로로에틸옥시카르보닐기의 수소첨가반응, 또는 무수산 촉매된 t-Boc 보호기등의 탈보호로 용이하게 제거된다. 수소첨가반응은 촉매로서 Pd를 사용하는 파르장치에서 촉매 수소첨가반응, 또는 희석한 아세트산 같은 산성수용액중의 아연같은 금속의 존재에서 수소첨가반응중 하나를 포함한다.
방법 b)에서 환원 알킬화에 사용된 아민은 시중구입가능하거나 또는 잘 확립되어 있는 문헌방법, 예를들면 F.E. Ali et al., J.Med. Chem. 1985, 28, 553-560; U.S. 특허 4,383,999 및 U.S. 특허 4,514,414 to SmithKline Beckmann Corporation; EP 236342 및 EP 231996 to Novo Industri A/S 및 H.S. White et al.,Eur. J. Pharmacol. 1993, 236, 147-149에 기술된 바대로 제조한다. 분자체같은 탈수화제의 존재에서 바람직하게 NaBH4또는 NaCNBH3은 메탄올, 에탄올 물 또는 그 혼합물같은 양성자 용매에서 환원제로 사용할 수 있다. 아민의 적당한 염은 최적의 pH조건을 얻는데 사용한다.
방법 C)에서 보호기 B는 염기 또는 산촉매된 가수분해에 의해 효과적으로 제거된다. B가 메톡시 또는 에톡시같은 O-알킬기라면 상승된 온도에서 강산(빙아세트산중의 48% 브롬산)으로 처리하여 용이하게 제거된다.
방법 d)에서 쉬프염기, 옥심, 또는 옥심에테르는 촉매로서 Pd 또는 Pt를 사용하는 촉매 수소첨가반응에 의해, 또는 아말감화된 알루미늄 또는 LiAlH4나 AlH3으로 환원에 의해 대응하는 아민유도체로 용이하게 환원된다.
실험섹션
융점은 Buchi SMP-20 장치에서 측정되고 보정되지 않는다. 질량스펙트럼을 VG Biotech, Fisons Instruments에서 콰트로(Quattro) MS-MS 시스템에서 얻었다. MS-MS 시스템은 HP 1050 모듈 HPLC 시스템에 연결되어 있었다. 아세토니트릴/물 1:1중의 1% 아세트산의 혼합물에 용해된 샘플(10㎍/㎖)의 20-50㎕부피를 일렉트로스프레이 소오스(Electrospray Source)로 30㎕/분의 유속으로 오토샘플러를 통해 넣었다. 스펙트럼을 작동조건의 두가지 표준 세팅에서 얻었다. 하나는 분자량 정보(MH+)를 얻기 위해 세팅하고(21eV) 다른 하나는 단편화 패턴을 유발하기 위해 세팅한다(70eV). 백그라운드를 감하였다. 이온의 상대강도를 단편화 패턴에서 얻는다. 강도가 분자이온(MH+)을 가리키지 않을 때 이 이온은 작동조건의 제1세팅하에서만 존재하였다.1H NMR 스펙트럼을 브루커 AC 250 분광계상의 250MHz에서, 브루커 AC 200F 분광계상의 200MHz에서 모든 신규한 화합물을 기록하거나 또는 그렇지 않으면 실험에서 언급하였다. 중수소화된 클로로포름(99.8%D) 또는 디메틸술폭시드(99.9%D)를 용매로서 사용하였다. TMS를 내부참고기준으로 사용하였다. 화학적 이동값을 ppm값으로 나타낸다. 다음 약기는 NMR신호의 다중성에 대해 사용한다: s=단일항, d=이중항, t=삼중항, q=사중항, qui=오중항, h=칠중항, dd=겹이중항, dt=겹삼중항, dq=겹사중항, tt=삼중의 삼중항, m=다중항. 산양성자에 대응하는 NMR 신호는 일반적으로 생략한다. 결정화합물중의 물함량은 칼피셔(Karl Fis- cher)적정으로 측정한다. 표준조작방법은 적당한 수용액에서 나타낸 유기용매로 추출하고, 조합한 유기추출물을 건조시키고(무수 MgSO4또는 Na2SO4), 여과하고 진공에서 용매를 증발시키는 것으로 언급한다. 키셀겔(Kieselgel)60, 230-400메시 ASTM형의 컬럼크로마토그래피 실리카겔을 사용하였다.
실시예 1
3-에톡시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸, 1a
출발물질 4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸-3-올을 문헌방법에 따라 제조하였다(R. Jaquier et al., Bull. Soc. Chem. Fr. 1970, 5, 1978-1985). 아세톤(3ℓ)중의 이 이소옥사졸 유도체(100g)의 용액에 탄산칼륨(200g)을 가하였다. 45분간 50℃에서 가열한 후에 아세톤(300㎖)중의 브로모에탄(170㎖)의 용액을 1.5시간 동안 적가하였다. 혼합물을 50℃에서 하루밤 교반시켰다. 냉각후에, 무기염을 여과제거하고 아세톤을 진공에서 증발시켰다. O- 및 N-알킬화된 생성물의 잔류혼합물을 실리카겔상의 컬럼크로마토그래피로 분리하였다(에틸아세테이트/헵탄 40: 60으로 용리함). 용매의 증발로 65g의 표제 생성물을 점성오일로서 얻었다.1H NMR (CDCl3): δ 1.40(t,3H), 1.70-1.85(m,4H), 2.25-2.30(m,2H), 2.50-2.60(m,2H), 4.30(q,2H).
실시예 2
3-에톡시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸-4-온, 2a (방법 d)
10℃에서 빙아세트산(500㎖)중의 3-에톡시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸 1a(35g)의 용액에 농 H2SO4(29㎖)를 가하였다. 40-45℃에서 유지시킨 빙아세트산(300㎖)중의 나트륨디크로메이트(71g)의 용액을 20-25℃에서 1시간동안 적가하였다. 혼합물을 25-30℃에서 추가의 3시간동안 교반시켰다. 반응혼합물을 얼음 및 디에틸에테르(3ℓ)에 부었다. 농수성 NaOH를 첨가하여 pH를 10으로 조정하였다. 유기상을 분리하고 조작하였다. 잔류 미정제 표제화합물을 실리카겔상의 컬럼크로마토그래피로 정제하였다(에틸아세테이트/헵탄 1:1로 용리함). 순수한 3-에톡시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸-4-온을 디이소프로필에테르로 세척하고 건조하였다. 수득량 27g. 융점 98-99℃
실시예 3
(R,S)-4-아미노-3-에톡시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸, 3a
에탄올(400㎖)중의 3-에톡시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸-4-온 2a(8g)의 용액에 히드록실암모늄 염산염(20g), Na2CO3(16g), 및 물(600㎖)을 가하였다. 혼합물을 3시간동안 환류온도에서 가열하였다. 용매를 부분증발시켰다(2/3). 잔류혼합물을 0.5시간동안 실온에서 방치시키고 침전된 결정생성물을 최종적으로 여과제거하고, 물로 세척하고 건조하였다. 옥심유도체를 7g 얻었다. 융점 216- 218℃. 물(4ℓ)중의 HgCl2(200g)의 용액에 작은 조작(0.5×0.5cm)으로 자른 알루미늄 호일을 넣었다. 이들 조각을 약 1분동안 방치한뒤 이어서 여과제거하고 에탄올로 세척하였다. 옥심유도체(25g)를 메탄올(2ℓ)과 물(500㎖)에 현탁시키고 알루미늄호일을 넣었다. 결과 혼합물을 5일동안 교반시켰다. 침전을 여과제거하고 메탄올로 세척하였다. 조합한 메탄올 용액을 진공에서 증발시켰다. 잔류미정제 생성물을 디에틸에테르로 교반시켰다. 용해되지 않은 출발물질(복심)을 여과제거하고 디에틸에테르를 진공에서 증발시켜 점성오일로서 표제화합물을 얻었다. 수득량 23g.1H NMR(CDCl3)δ1.40(t,3H). 1.40-1.75(m,4H), 1.90-2.05(m,2H), 2.50-2.60 (m,2H), 3.90(broad t, 1H), 4.30(q,2H).
실시예 4
4-아미노-3-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸, 브롬산염 4a 거울상 이성질체 A
(R,S)-4-아미노-3-에톡시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸 3a(17.5 g)를 디클로로메탄(500㎖)에 용해하고 트리에틸아민(30㎖)을 5℃에서 가하였다. 디클로로메탄(80㎖)중의 (R)-(-)-α-메톡시페닐아세틸 염화물(22g)의 용액을 5-10 ℃에서 적가하였다. 결과 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시켰다. 물(2ℓ)을 가하고 유기상을 분리하고, 희석한 염산으로 세척하고 상기와 같이 조작하였다. 수득량 34g. 이 혼합물의 부분입체이성질체를 실리카겔상의 제조용 HPLC로 분리하였다(헵탄/에틸아세테이트 3:2로 용리함). 오일로서 보다 덜 극성인 부분입체이성질체 B의 수득량 13g. 보다 더 극성인 부분입체이성질체 A의 수득량 11.5g. 융점 96-97℃.1H NMR(CDCl3)δ 1.30(t,3H), 1.80-2.05(m,4H), 2.45-2.75(m,2H), 3.30 (s,3H), 4.25(q,2H), 4.60(s,1H), 4.95(dt,1H), 6.85(broad d,1H), 7.30-7.45 (m,5H). 부분입체이성질체 A(3.7g)를 48% 수성 브롬산(175㎖)과 물(175㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 1.25시간동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 디클로로메탄과 물을 가하였다. 유기상을 분리하고 물로 세척하고 최종적으로 버렸다. 조합한 수상을 진공에서 증발시켰다. 에탄올/에테르 1:1을 가하고, 침전을 여과제거하고, 용매를 증발시켜 오일로서 불순한 미정제 브롬산염 4a(거울상이성질체 A)를 얻었다. 수득량 4.0g. 정제는 이하의 실시예 5 및 6에 나타낸다. 거울상 이성질체 B의 미정제 브롬산염 4b를 부분입체이성질체 B로부터 유사하게 분리시켰다.
실시예 5
4-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)-3-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸 5a 거울상이성질체 A
실시예 4에서의 미정제 4-아미노-3-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸, 브롬산염 4a, 거울상이성질체(4.0g)의 혼합물을 물/디옥산의 1:1 혼합물에 용해시켰다. 10℃로 냉각시킨 후에, NaOH(12㎖의 물중의 1.2g)의 용액을 가하였다. 디옥산(12㎖)에 용해된 디-tert-부틸디카보네이트(3.5g)를 15-20℃에서 가하였다. 혼합물을 1.5시간동안 실온에서 교반시켰다. 물(120㎖)을 가하고 소량의 NaOH를 가하여 pH를 10으로 조정하였다. 추가의 30분동안 교반시킨 후에, 디에틸에테르(200㎖)를 가하였다. 유기상을 분리하고 버렸다. KHSO4를 가하여 pH를 3-4로 조정하고 수상을 디에틸에테르(2×100㎖)로 추출하였다. 조합한 유기상을 상기와 같이 조작하여 미정제 Boc- 보호된 표제화합물을 얻었다. 순수한 표제화합물 5a를 실리카겔상의 컬럼크로마토그래피(헵탄/에틸아세테이트/에탄올 7:3:1로 용리함)로 얻었다. 수득량 0.9g, 융점: 135℃.1H NMR(CDCl3)δ1.45(s,9H), 1.75- 2.10(m,4H), 2.45-2.70(m,2H), 4.50(dt,1H), 5.05(broad d.1H).
대응하는 거울상이성질체 B를 유사한 방법으로 제조하였다:
4-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)-3-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸, 5b 거울상이성질체 B. 융점 134℃. NMR 스펙트럼은 화합물 5a에 대한 상기 스펙트럼과 동일하였다.
실시예 6
(+)-4-아미노-3-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸, 염산염 6a (=(s)-이성질체
실시예 5에서 얻은 boc-보호된 거울상이성질체 A, 5a(0.9g)를 에테르(200㎖)중의 HCl 포화용액에 용해시키고 1.25시간동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔류오일을 에테르중의 에탄올의 1:1 혼합물에 용해시켰다. 침전된 결정표제화합물을 여과제거하였다. 수득량: 0.5g. 융점 209-210℃. [α]D= +19.4°(c=1.0 M, 메탄올).1H NMR(DMSO-d6)δ 1.75-2.05(m,4H), 2.55-2.65(m,2H), 4.25 (broad t, 1H), 8.40(broad s,4H). MS m/z(%): 155(MH+, 49%, 138(100%), 113(16 %), 65(58%).
(-)-이성질체 (또는 (R-)-이성질체)를 대응하는 방법으로 제조하였다:
(-)-(R)-4 -아미노-3-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸, 염산염 6b. 융점 209-210℃. [α]D=-20.0°(c=1.0M, 메탄올).1H NMR 및 MS 스펙트럼은 상기 (+)-거울상이성질체와 동일하였다. 화합물 8a를 화합물 7a의 부분입체이성질체인 (R)-(-)-α-메톡시페닐아실 카르복스아미드 유도체의 HPLC 분리를 통해 대응하는 방법으로 용해시켰다.
(+)-3-히드록시-4-메틸아미노-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸, 브롬산염 6c
HPLC 크로마토그래피로 분리된 가장 극성인 부분입체이성질체(9g)를 건조 THF에 용해하고 건조 THF(80㎖)중의 1M 수소화붕소 리튬트리에틸의 용액을 0-5℃에서 20분동안 적가하였다. 혼합물을 실온에서 하루밤 더 교반시켰다. 혼합물을 얼음(500g)에 붓고 농염산을 가하여 pH를 2로 조정하였다. THF를 제거하기 위해 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류 수용액을 에틸아세테이트(50㎖)로 두 번 추출하였다. 잔류수용액에 농 NaOH용액(pH=11)을 가하여 알칼리성으로 만들었다. 에틸아세테이트(100㎖)를 가하고 유기상을 이어서 분리시키고 상기와 같이 조작하였다. 이렇게 분리된 3-에톡시-4-메틸아미노-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸 거울상이성질체 전부를(4.6g) 빙아세트산(150㎖)중의 33% Hbr 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 90℃로 가열하고 1시간동안 교반시켰다. 용액을 진공에서 증발시켰다. 잔류점성오일을 에탄올/디에틸에테르 1:1의 혼합물로 교반하였다. 침전된 브롬산염을 여과제거하고 진공에서 하루밤 건조시켰다. 수득량 4.2g. 융점 207- 209℃. [α]D= +5.6°(c=1.0M, 메탄올).1H NMR 및 MS 스텍트럼을 라세미 혼합물, 화합물 8a의 스펙트럼과 동일하였다. HPLC로 측정한 거울상이성질체 순도: ee99.
(-)-3-히드록시-4-메틸아미노-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸, 브롬산염 6d을 다른 부분입체이성질체 카르복스아미드 유도체로부터 유사하게 제조하였다. 융점 208-209℃. [α]D= -5.9°(c=1.0M, 메탄올). HPLC로 측정한 거울상이성질체 순도: ee99.
실시예 7
(R,S)-3-에톡시-4-메틸아미노-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸 7a
메탄올(100㎖)중의 3-에톡시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸-4-온 2a (4.5g)의 용액에 메틸아민염산염(15g), 에탄올중의 메틸아민(5㎖)의 33% 용액, 및 분자체(3Å)분말을 가하였다. 최종으로 수소화시아노붕소나트륨(7g)을 가하였다. 혼합물을 하룻밤 교반시켰다. 무기염을 여과제거하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 에틸아세테이트 및 물을 가하고 농 NaOH용액을 가하여 pH를 10으로 조정하였다. 유기상을 이어서 상기와 같이 조작하였다. 미정제 표제화합물을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. 수득량 4.8g.1H NMR(CDCl3)δ 1.40(t,3H), 1.65-1.80 (m,3H), 1.85-2.00(m,1H), 2.05(s,1H), 2.45(s,3H), 2.50-2.60(m,2H), 3,60(t,1H), 4.30(q,2H).
다음의 3-에톡시이소옥사졸을 유사한 방법으로 합성하였다:
(R,S)-4-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부탄-1-일아미노]-3-에톡시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸 7b.1H NMR(CDCl3)δ1.35(t,3H), 1.40-1.55(m,3H), 1.60- 1.85(m,3H), 1. 90-2.10(m,3H), 2.45-2.60(m,2H), 2.65(t,2H), 3.70(t,1H), 3.85 (t,1H), 4.30(q, 2H), 6.95(t,4H), 7.15(dd,4H).
(R,S)-3-에톡시-4-(2-히드록시에틸아미노)-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸 7c 융점 72-74℃.1H NMR(CDCl3)δ1.40(t,3H), 1.65-2.00(m,4H), 2.45(s,2H), 2.45-2.70(m,2H), 2.85(t,2H), 3.60-3.70(m,2H), 3.75(t,1H), 4.30(q,2H).
(R,S)-3-에톡시-4-(1-피롤리딘일)-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸 7d1H NMR (CDCl3)δ1.40(t,3H), 1.40-1.55(m,2H), 1.70-1.90 (m,6H), 2.00-2.25(m,2H), 2.50-2.80(m,4H), 3.25(t,1H), 4.30(dq,2H).
(R,S)-4-(4,4-디페닐부탄-1-일아미노]-3-에톡시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸, 7e. 부틸아민 30a로 제조하고 오일로서 분리하였다.1H NMR(CDCl3)δ1.35(t,3H), 1.40-1.50(m,2H), 1.60(s,1H), 1.60-2.00(m,6H), 2.00-2.20(m,2H), 2. 45-2.60(m,2H), 2.65(t,2H), 3.65(t,1H), 3.85(t,1H), 4.30(q,2H), 7.10-7.30(m, 10H).
(R,S)-4-(4-페닐부탄-1-일아미노]-3-에톡시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸 7f. 오일로서 분리하였다.1H NMR(CDCl3)δ 1.40(t,3H), 1.60(s,1H), 1.50 -2.00(m,8H), 2.50-2.70(m,6H), 3.70(t,1H), 4.30(q,2H), 7.15-7.35(m,5H).
(R,S)-4-(3,3-디페닐프로판-1-일아미노]-3-에톡시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸 7g. 오일로서 분리하였다.1H NMR(CDCl3)δ1.40(t,3H), 1.60(s,1H), 1.60-1.80(m,4H), 1.85-2.00(m,1H), 2.25(q,2H), 2.50-2.65(m,3H), 3.65(t,1H), 4.10(t,1H), 4.25(q,2H), 7.15-7.35(m,10H).
(R,S)-4-[N-[3-(10,11-디히드로디벤조[a,d]시클로헵트-5-일리덴)프로판-1-일]아미노]-3-에톡시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸, 7h. 3-(10,11-디히드로벤조[a,d]시클로헵트-5-일리덴)프로필아민, 염산염으로 제조하고 (J. Org. Chem. (19 62), Vol. 27, 4134-37에 기술된 대로 제조) 오일로서 분리하였다.1H NMR(CDCl3)δ1.40(t,3H), 1.50-2.05(m,6H), 2.35(q,2H), 2.40-2.65(m,2H), 2.65-2.85(m,2H), 2.85-3.50(m,3H), 3.65(t,1H), 4. 25(q,2H), 5.90(t,1H), 7.00-7.07(m,1H), 7.07- 7.21(m,6H), 7.21-7.33(m,1H).
실시예 8A
(R,S)-3-히드록시-4-메틸아미노-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸, 브롬산염 8a (방법 c).
빙아세트산(150㎖)중의 HBr의 33% 용액중의 (R,S)-3-에톡시-4-메틸아미노-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸 7a (3.8g)의 용액을 1시간동안 60-75℃에서 가열하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 에탄올/에테르의 1:1 혼합물을 가하였다. 결정성 브롬산염 8a을 여과제거하였다. 수득량: 3.6g. 융점: 184-186℃.1H NMR(DMSO-d6) δ 1.75-2.15(m,4H), 2.65(s,3H), 2.60-2.70(m,2H), 4.20(broad si gnal, 1H), 8.60(broad s,1H).
다음 화합물들을 유사하게 합성하였다:
(R,S)-4-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부탄-1-일아미노]-3-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸, 브롬산염 8b 융점 205-206℃.1H NMR(DMSO-d6)δ1.45- 1.60(m,2H), 1.70-2.10(m,6H), 2.55-2.70(m,2H), 3.05(t,2H), 4.00(t,1H), 4.20 (broad s,1H), 7.15(t,4H), 7.35 (dd,4H). MS m/z(%): 399(MH+, 4%), 138(100%), 67(84%).
(R,S)-4-(2-아세틸옥시에틸아미노)-3-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸, 브롬산염 8c. 융점 164-165℃.1H NMR(DMSO-d6)δ1.75-1.95(m,2H), 2.00- 2.20(m,2H), 2.10(s, 3H), 2.55-2.70(m,2H), 3.30(t,2H), 4.20-4.40(m,3H). MS m/z(%): 241(MH+,17%), 138(59%), 67(100%), 41(84%).
(R,S)-3-히드록시-4-(1-피롤리딘일)-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸, 브롬산염 8d 융점 209-210℃.1H NMR(DMSO-d6)δ1.70-2.30(m,8H), 2.60-2.75(m,2H), 3.10-3.70(m,4H), 4.35(broad s,1H) MS m/z(%) : 209(MH+,5%), 138(35%), 72(56%), 67(100%), 41(79%).
(R,S)-4-(2-프로펜-1-일아미노)-3-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸, 옥살레이트(아세톤) 8f. 이 화합물은 4-tert.-부틸옥시-카르보닐-아미노유도체로 정제하고, 이것을 실시예 8B에 기술되어 있는 대로 탈보호시켰다. 융점 182-183℃.1H NMR(DMSO- d6)δ1.75-2.20(m,4H), 2.60-2.75(m,2H), 3.65(d,2H), 4.15(broad s,1H), 5.40(d,1H), 5.45(d,1H), 5.85-6.00(m,1H), 7.70(broad signal, 3H). MS m/z (%): 195(MH+,9%), 138(57%), 67(100%), 41(92%).
(R,S)-4-(4,4-디페닐부탄-1-일아미노]-3-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸, 브롬산염 8g. 융점 221-222℃(에탄올).1H NMR(DMSO-d6)δ1.45- 1.65(m,2H), 1.70-2.10(m,6H), 2.55- 2.75(m,2H), 3.05(t,2H), 3.95(t,1H), 4.20 (broad s,1H), 7.15-7.40(m,10H). MS m/z(%): 363(MH+, 100%), 138(89%).
(R,S)-4-(4-페닐부트-1-일아미노]-3-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸, 브롬산염 8h. 융점 202-204℃(에탄올).1H NMR(DMSO-d6)δ1.55-1.65(m, 4H), 1.70-2.15(m,4H), 2.50-2.70(m,4H), 3.00 (broad t,2H), 4.25(broad s,1H), 7.15-7.35(m,5H). MS m/z(%); 287(MH+, 6%), 138(100%), 91(42%), 67(63%).
(R,S)-4-(3,3-디페닐프로판-1-일아미노]-3-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸, 브롬산염 8i. 융점 218-220℃(에탄올).1H NMR(DMSO-d6)δ1.70- 2.10(m,4H), 2.40(t,2H), 2.55-2.70(m,2H), 2.95(t, 2H), 4.05(t,1H), 4.25(broad s,1H), 7.15-7.40(m,10H), MS m/z(%): 349(MH+,5%), 138(100%), 67(30%).
표제화합물을 아세톤(8j,8k,8ℓ,8m,8n,8p) 또는 디에틸에테르(8o)에서 결정화시키는 것만 제외하고 다음 화합물들을 유사한 방법으로 제조하였다:
(R,S)-4-[N-[3-(10,11-디히드로디벤조[a,d]시클로헵트-5-일리덴)프로판-1-일]아미노]-3-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸, 브롬산염, 8j. 융점 228-230℃(분해).1H NMR(DMSO-d6)δ1.55-2.00(m,4H), 2.15-2.65(m,4H), 2.65-3.00 (m,4H), 3.10-3.40(m,2H), 3.77-3.87(m,1H), 5.80(t,1H), 7.00-7.28(m,8H), MS m/z (%): 387(MH+, 5%), 233(7%), 138(41%), 43(100%).
(R,S)-4-[N-[3-(10,11-디히드로디벤조[a,d]시클로헵트-5-일리덴)프로판-1-일]메틸아미노]-3-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸, 브롬산염, 8k. 융점 215-217℃(분해).1H NMR(DMSO-d6)δ1.70-2.10(m,4H), 2.40-2.95(m,6H), 3.05- 3.44(m,7H), 4.34-4.43(m,1H), 5.80(t,1H), 7.05-7.30(m,8H), MS m/z(%); 401 (MH+ ,26%), 265(66%), 233(30%), 138(84%), 43(100%).
(R,S)-4-[N-3-(페노티아진-10-일)프로판-1-일]아미노]-3-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸, 브롬산염, 8i. 융점 187-189℃.1H NMR(DMSO-d6)δ1. 65-2.12(m,6H), 2.50-2.71(m, 2H), 3.00-3.16(m,2H), 3.95(t,2H), 4.09-4.20(m,1H ), 6.97(dd,2H), 7.07(d,2H), 7.10-7.26(m,4H), MS m/z(%): 394(MH+,3%), 256(7%), 138(18%), 43(100%).
(R,S)- 4-[N-[4,4-디-(2-톨릴)부탄-1-일]메틸아미노]-3-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸, 브롬산염, 8m. 융점 193-195℃(분해).1H NMR(DMSO-d6)δ1.65- 2.20(m,8H), 2.26(s,6H), 2.55-2.80(m,5H), 3.15-3.35(m,2H), 4.25(t,1H), 4.36-4.47(m,1H), 7.03-7.21(m,8H), MS m/z(%): 405(MH+,4%), 268(27%), 138(30%), 43(100%).
(R,S)-4-[N-[4,4-디-(2-톨릴)부탄-1-일]아미노]-3-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸, 브롬산염, 8n. 융점 217-219℃(분해).1H NMR(DMSO-d6)δ1. 55-2.18(m,8H), 2.25(d,6H), 2.52-2.75(m,2H), 3.06(t,2H), 4.13-4.27(m,2H) , 7.03-7.20(m,8H), MS m/z(%): 391(MH+, 7%), 195(15%), 145(80%), 138(92%), 105 (100%).
(R,S)-4-[N-[1,1-디-(2-톨릴)부트-1-엔-4-일]메틸아미노]-3-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸, 8o. 융점 177-179℃.1H NMR(DMSO-d6)δ1.70-2.14 (m, 8H), 2.21(s,3H), 2.36-2.80(m,6H), 3.15-3.40(m,2H), 4.35-4.47 (m,1H), 5.74 (t,1H), 6.98-7.30(m,8H), MS m/z(%): 403(MH+, 19%), 266(40%), 143(77%), 138 (100%), 105(49%), 67(20%).
(R,S)-4-[N-[1,1-디-(2-톨릴)부트-1-엔-4-일]아미노]-3-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸, 브롬산염, 8p. 융점 209-211℃(분해).1H NMR(DMSO -d6)δ1.70-2.15(m,7H), 2.22(s,3H), 2.27-2.45(m,2H), 2.54-2.73(m,2H), 3.11(t, 2H), 4.16-4.24(m,1H), 5.73(t,1H), 6.96-7.26(m,8H), MS m/z(%): 389(MH+, 5%), 143(33%), 138(100%), 105(29%), 67(44%).
실시예 8B
(R,S)-3-히드록시-4-메틸아미노-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸, 브롬산염 8a (방법 c)
이 방법은 화합물 8a 및 유사한 유도체를 제조하는 실시예 8A의 방법에 대한 다른 방법이다.
THF(50㎖)중의 디-tert-부틸 디카보네이트(3.56g)의 용액을 물(25㎖)중의 탄산칼륨(2.07g) 및 (R,S)-3-에톡시-4-아미노-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸, 브롬산염 3a (2.60g)의 용액에 가하였다. 혼합물을 20시간동안 실온에서 교반시키고 증발시켰다. 물(30㎖)을 잔사에 가하고 혼합물을 에테르(3×50㎖)로 추출하였다. 조합한 유기추출물을 건조하고 증발시키고, 잔사를 에테르/석유에테르에서 재결정시켜 (R,S)-3-에톡시-4-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸(2.69g)을 얻었다: 융점 111-113℃. 광물유(425mg)중의 60% 수소화나트륨을 소량으로 THF(45㎖)중의 요오드화메틸(2.18㎖)과 상기 화합물(1.00g)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시키고 메탄올을 가하여 과잉량의 수소화나트륨을 제거하였다. 증발후에 물(25㎖)을 잔사에 가하였다. 에틸아세테이트(3×50㎖)로 추출하고, 건조하고 증발시켜 황색오일로서 (R,S) -3-에톡시-4-(N-메틸-tert-부틸옥시카르보닐아미노)-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸(1.05g)을 얻었다.1H NMR(60MHz, CDCl3)δ1.40(t,3H), 1.55(s,9H), 1.65-2.2(m,4H), 2.55(m,2H), 2.60(s,3H), 4.35(q,2H), 5.20(m,1H).
빙아세트산(15㎖)중의 브롬산의 33% 용액을 (R,S)-3-에톡시-4-(N-메틸-tert-부틸옥시카르보닐아미노)-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸 (1.05g)에 가하고 혼합물을 25분간 80℃에서 교반시켰다. 증발후에, 빙아세트산(15㎖)중의 33% 브롬산을 잔사에 가하고 혼합물을 25분간 80℃에서 교반시켰다. 잔사(아세토니트릴-에탄올-에테르)를 증발시키고 재결정시켜 표제화합물(807mg)을 얻었다: 융점 188-190℃.1H NMR (60MHz, D2O)δ2.05(m,4H), 2.75(m,2H), 2.85(s,3H), 4.35(m,1H).
다음 화합물을 요오드화메틸 대신에 요오드화에틸을 사용하여 유사한 방법으로 제조하였다:
(R,S)-4-에틸아미노-3-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸, 브롬산염 8e 융점: 188-191℃ (아세토니트릴-에탄올-에테르).1H NMR (60MHz, D2O)δ1.30 (t,3H), 2.05(m,4H), 2.70(m,2H), 3.25(q,2H), 4.35(m,1H).
실시예 9
(R,S)-4-(2-히드록시에틸아미노)-3-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸, 브롬산염 9a
물(50㎖)중의 (R,S)-4-(2-아세틸옥시에틸아미노)-3-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸, 브롬산염 8c (1.3g)의 용액에 48% 수성 HBr(7㎖)을 가하였다. 혼합물을 1시간동안 100℃에서 가열하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류 오일을 에탄올에 용해시켰다. 에탄올중 대부분의 분획을 증발시켰을 때, 화합물 9a의 브롬산염을 결정화하고 이어서 여과제거하고 건조시킨다. 수득량: 0.9g. 융점 172-173℃.1H NMR(DMSO-d6)δ1.70-1.95(m,2H), 1.95-2.30(m,2H), 2.55-2.75(m,2H), 3.10(t,2H), 3.70(q,2H), 4.25(broad s,1H), 5.20(broad s,1H), 8.65(broad s,2H), 11.95(broad s,1H). MS m/z(%): 199(MH+, 16%), 138(33%), 67 (91%), 41(100%).
실시예 10
(R,S)-4-[N-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부탄-1-일]-N-메틸아미노]-3-에톡시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸 10a
메틸이소부틸케톤(MIBK)(10㎖)중의 (R,S)-3-에톡시-4-메틸아미노-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸 7a (1.0g)에 비스-4,4-(4-플루오로페닐)-1-부틸-클로라이드(2.0g), 탄산칼륨(1.0g), 및 요오드화칼륨(0.5g)을 가하였다. 혼합물을 하룻밤 환류시켰다. 무기염을 여과제거하고 MIBK를 증발시켰다. 잔류오일을 실리카겔상의 컬럼크로마토그래피(헵탄/에틸아세테이트 2:3으로 용리)로 정제하였다. 표제화합물을 오일로서 1.6g을 얻었다.1H NMR(CDCl3)δ1.35(t,3H), 1.35-1.50(m, 2H), 1.60-1.75(m,3H), 1.90-2.05(m,3H), 2.20(s,3H), 2.35-2.60(m,4H), 3.60(t, 1H), 3.85(t,1H), 4.25(q,2H), 6.95(t,4H), 7.15(dd,4H).
다음 3-에톡시 유도체를 대응하는 방법으로 제조하였다:
(R,S)-4-[-N-(4,4-디페닐부트-1-일)-N-메틸아미노]-3-에톡시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸, 10b 요오드화 4,4-디페닐-1-부틸, 29a로 알킬화하여 제조하고 오일로서 분리시켰다.1H NMR(CDCl3)δ1.30(t,3H), 1.35-1.50(m,2H), 1.60-1.70 (m,4H), 1.90-2.10 (m,2H), 2.15(s,3H), 2.30-2.50(m,4H), 3.55(t,1H), 3.85(t,1H) , 4.25(q, 2H), 7.10-7.30(m,10H).
요오드화칼륨을 가하지 않은 아세톤에서 알킬화를 시행한 것만 제외하고 다음 화합물들을 유사한 방법으로 제조하였다.
(R,S)-4-[N-[3-(10,11-디히드로디벤조[a,d]시클로헵트-5-일리덴)프로판-1-일]메틸아미노]-3-메톡시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸, 10c. 3-(10,11-디히드로디벤조[a,d]시클로헵트-5-일리덴)-1-프로필브로마이드로 알킬화하여 제조하고 (J. Org. Chem.(1962), Vol. 27, 4134-37에 기술되어 있는 대로 제조)오일로서 분리하였다.1H NMR(CDCl3)δ1.30(t, 3H), 1.60-1.74(m,3H), 1.87-2.06(m,1H), 2.20 (s,3H), 2.20-2.35(m,2H), 2.45-2.70 (m,4H), 2.70-3.50(m,4H), 3.50-3.63(m,1H), 4.24(q,2H), 5.88(t,1H), 6.98-7.30(m ,8H)
(R,S)-4-[N-[4,4-디-(2-톨릴)부탄-1-일]메틸아미노]-3-에톡시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸, 10d. 요오드화 4,4-디-(2-톨릴)-1-부틸, 34a로 알킬화하여 제조하고 오일로서 분리하였다.1H NMR(CDCl3)δ1.28(t,3H), 1.42-1.56(m, 2H), 1.60-1.80(m,4H), 1.87-2.05(m,3H), 2.20(s,3H), 2.26(dd,6H), 2.35-2.60(m, 4H), 3.60(t,1H), 4.23(q,2H), 7.00-7.17(m,8H)
(R,S)-4-[N-[1,1-디(2-톨릴)부트-1-엔-4-일]메틸아미노]-3-에톡시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸, 10e. 요오드화 4,4-디-(2-톨릴)-3-부텐일, 36a로 알킬화하여 제조하고 오일로서 분리하였다.1H NMR(CDCl3)δ1.33(t,3H), 1.55-1.80(m, 4H), 1.90-2.07(m,2H), 2.17(dd, 6H), 2.26(s,3H), 2.45-2.67(m,4H), 3,57(t,1H), 4.26(q,2H), 5.81(t,1H), 7.00- 7.17(m,8H).
실시예 11(방법 c)
(R,S)-4-[N-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부탄-1-일]-N-메틸아미노]-3-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸, 브롬산염 11a
실시예 10으로부터 모든 생성물 10a을 빙아세트산(60㎖)중의 브롬화수소의 33%용액중에서 1시간동안 80℃에서 가열하였다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류 미정제 생성물을 몇번이고 에탄올에 용해하고 진공에서 증발시켰다. 잔류 점성오일을 빙아세트산(15㎖)에 용해하고 물(150㎖)을 가하였다. 하룻밤 동결건조시킨 후에 표제화합물 11a의 무정형 분말이 잔류하였다. 이 분말을 디에틸에테르로 교반시키고 여과제거하였다. 24시간동안 50℃에서 진공에서 건조시킨후에 순수한 무정형 브롬산염을 수집하였다. 수득량 1.2g. 융점 68-70℃.1H NMR(60℃에서 기록한 DMSO-d6)δ1.60-2.15(m,8H), 2.55-2.70(m,2H), 2.70(broad s,3H), 3.20(broad t, 2H ), 4.05(t,1H), 4.45(t,1H), 7.10(t,4H), 7.35(dd,4H), MS m/z(%): 413(MH+, 10%), 203(13%), 138(100%), 109(12%), 67(58%).
다음 3-히드록시유도체를 대응하는 방법으로 제조하였다:
(R,S)-4-[-N-(4,4-디페닐부트-1-일)-N-메틸아미노]-3-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸, 브롬산염 11b. 융점 174-176℃(에탄올/디에틸에테르 1:1) .1H NMR(DMSO-d6)δ1.50-2.10(m,6H), 2.60-2.80(m,4H), 3.15- 3.40(m,2H), 3.30(s, 3H), 3.95(t,1H), 4.40(broad s,1H), 7.15-7.45(m,10H), MS m/ z(%): 377(MH+, 100 %), 240(56%), 138(49%).
실시예 12
(R,S)-4-(N-tert-부틸옥시카르보닐-N-메틸아미노)-3-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸 12a
디옥산(50㎖) 및 물(80㎖)의 혼합물 중의 (R,S)-3-히드록시-4-메틸아미노-4, 5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸, 브롬산염 8a(7.0g)의 용액에 디옥산(20㎖)중의 디-tert-부틸디카보네이트(6.0g)용액 및 NaOH(1.1g)를 10℃에서 가하였다. 혼합물을 1.5시간동안 실온에서 교반시켰다. 물(150㎖)을 가하였다. 20분 더 교반시킨후에 디에틸에테르(100㎖)를 가하였다. 유기상을 분리하고 버렸다. 수상의 pH를 KHSO4를 가해 4로 조정하였다. 수상을 몇번이고 디에틸에테르(3×100㎖)로 추출하였다. 조합한 유기상을 상기와 같이 조작하였다. 수득량 5.3g. 융점 151- 152℃.1H NMR(CDCl3)δ1.50(s,9H), 1.65-2.10(m,4H), 2.55-2.65(m,2H), 2.75(s,3H ), 5.15(broad s,1H).
동일한 방법으로 합성하였다. (R,S)-4-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)-3-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸 12b. 융점 175-177℃(에틸아세테이트-석유에테르로부터).
실시예 13
(R,S)-4-(N-tert-부틸옥시카르보닐-N-메틸아미노)-3-피발로일옥시메틸옥시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸 13a
아세톤(50㎖)중의 (R,S)-4-(N-tert-부틸옥시카르보닐-N-메틸아미노)-3-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸 12a(5g)의 현탁액에 칼륨 tert-부톡시드(2.5g)를 조심스럽게 가하였다(30℃ 미만의 온도). 아세톤(10㎖)중의 요오드화 피발로일옥시메틸(7.5g)의 용액을 가하고 혼합물을 하룻밤 교반시켰다. 무기염을 여과제거하고 아세톤을 증발시켰다. 실리카겔상의 컬럼크로마토그래피(헵탄/에틸아세테이트 3:2로 용리)로 3.9g의 표제화합물 13a을 오일로서 얻었다.1H NMR(CDCl3)δ1.30(s,9H), 1.50(s,9H), 1.50-2.10(m,6H), 2.50-2.60(m,5H), 5.00- 5.30(broad signal, 1H), 5.85(dd,2H).
컬럼크로마토그래피로부터 보다 극성인 분획은 2.1g의 (R,S)-4-(N-tert-부틸옥시카르보닐-N-메틸아미노)-2-피발로일옥시메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸-3-온 13b을 함유하였다.1H NMR (CDCl3)δ1.20(s,9H), 1.50(s,9H), 1.60 -2.10(m,4H), 2.40-2.50(m,2H), 2.65(s,3H), 5.00-5.10(broad signal, 1H), 5.75(s ,2H).
다음 화합물들을 유사하게 합성하였다:
(R,S)-4-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)-3-피발로일옥시메틸옥시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸 13c(오일).1H-NMR(CDCl3)δ1.25(s,9H), 1.45(s, 9H), 1.80-1.95(m,4H), 2.50-2.75(m,2H), 4.75(broad s,2H), 5.90(s,2H).
(R,S)-4-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)-2-피발로일옥시메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸 13d(오일).1H NMR(CDCl3)δ1.20(s,9H), 1.45(s,9H), 1.80- 2.00(m,4H), 2.30-2.55 (m,2H), 4.50-4.90(m,2H), 5.75(s,2H).
실시예14
(R,S)-4-메틸아미노-3-피발로일옥시메틸옥시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸, 헤미옥살레이트 14a(방법a)
20℃에서 유지시킨 디클로로메탄중의 (R,S)-4-(N-tert-부틸옥시카르보닐-N-메틸아미노)-3-피발로일옥시메틸옥시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸 13a(3.7g)의 용액에 트리플루오로아세트산(19㎖)을 가하였다. 혼합물을 추가의 1시간동안 20℃에서 교반시켰다.용매를 진공에서 실온에서 증발시켰다. 잔류오일을 디에틸에테르(100㎖)와 물(100㎖)에 가하였다. 탄산칼륨을 가하여 pH＞9로 하였다. 유기상을 분리하고 상기와 같이 조작하였다. 유리염기로서 미정제 표제화합물의 수득량 2.4g. 에탄올(10㎖)중의 14a의 모든 염기용액에 옥산산(0.7g)을 가하였다. 침전된 헤미옥살레이트염을 여과제거하였다. 수득량 1.2g. 융점 201-202℃,1H NMR(DMSO-d6)δ1.15(s,9H), 1.65-2.05(m,4H), 2.40(s,3H), 2.55-2.80(m,2H), 3.85 (t,1H), 5.90(dd,2H). MS m/z(%):283(MH+),138(30%),57(100%).
유사한 방법으로 (R,S)-4-(N-tert-부틸옥시카르보닐-N-메틸아미노)-2-피발로일옥시메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸-3-온(13b)으로부터 (R,S)-4-메틸아미노-2-피발로일옥시메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸-3-온,헤미옥살레이트 14b를 분리하였다. 융점 177-178℃(아세톤에서)1H NMR(DMSO-d6)δ1.15(s,9H), 1.60-2.05(m,4H),2.50(s,3H), 2.45-2.60(m,2H), 3.80(t,1H), 5.80( dd,2H). MS m/z(%):283(MH+),123(52%),57(52%)
,55(100%).
유사하게, (R,S)-4-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)-3-피발로일옥시-메틸옥시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸 13c을 에틸아세테이트중의 HCl의 2.5M용액으로 처리하여 (R,S)-4-아미노-3-피발로일옥시메틸옥시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸 염산염 14c을 얻었다. 융점 157-168℃(아세토니트릴-에테르에서),1H NMR(CDCl3)δ1.20(s,9H), 2.0-2.35(m,4H), 2.50-2.85(m,2H), 4.25-4.50(m, 1H),5.90(s,2H)
화합물 14a의 거울상 이성질체를 다음과 같이 제조하였다:
(+)-3-히드록시-4-메틸아미노-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸,브롬산염, 6c로부터 4-(N-tert-부틸옥시카르보닐-N-메틸아미노)-3-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸의 대응하는 거울상이성질체를 실시예12의 방법에 따라 디-tert-부틸디카보네이트와 반응시켜 제조하였다.
실시예13에서와 같이 요오드화피발로일옥시메틸과 더 반응시켜 4-(N-tert-부틸옥시카르보닐-N-메틸아미노)-3-피발로일옥시메틸옥시-4,5,6,7-테트리히드로-1,2-벤즈이소옥사졸의 순수한 이성질체를 얻었다. 미리 기술한 대로(실시예14) BOC보호기를 트리플루오로아세트산으로 처리하여 분리하였다.
화합물 14a의 순수한 거울상이성질체A를 아세톤으로부터 헤미옥살레이트염으로 결정화하였다. 융점211-213℃ 광학회전은 [α]=-5.4°(C=1,MeOH)이었다.
화합물 6d로부터 유사한 방법으로 다른 이성질체를 제조하였다:
4-메틸아미노-3-피발로일옥시메틸옥시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸,헤미옥살레이트, 거울상이성질체B, 융점 210-213℃. 광학회전은 [α]D= +5.6(C=1 ,MeOH)이었다.
거울상이성질체의 순도를 입증하기 위해 두가지 화합물을 R-(-)-1- (9-안트릴)-2,2,2-트리플루오로에탄올의 존재에서1H NMR로 분석하였다.
tert-부틸기 및 메틸기로부터의 단일항을 라세미체에 대한 2개의 단일항 신호로 분리한다. 거울상이성질체A는 δ(ppm) 1.15(s,9H) 및 2.15(s,3H)에서 단일항을 얻었다. 거울이성질체B는 δ(ppm) 1.20(s,9H) 및 2.25(s,3H)에서 단일항을 얻었다. 다른 이성질체로부터 불순물이 없음을 두가지 화합물에서 검출하였다.
검출한도는 2%가 되게 평가하였다.
실시예 15 (방법 a)
(R, S)-4-메틸아미노-2-페닐아미노카르보닐-4, 5, 6, 7-1, 2-벤즈이소옥사졸-3-온, 염산염 15a
디클로로메탄(10㎖)중의 (R, S)-4-(N-tert-부틸옥시카르보닐-N-메틸아미노)-3-히드록시-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소옥사졸 12a(1.0g)의 용액에 페닐이소시아네이트(0.6㎖)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 디클로로메탄을 증발시켰다. (R, S)-4-(N-tert-부틸옥시카르보닐-N-메틸아미노)-2-페닐아미노카르보닐-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소옥사졸-3-온을 디에틸에테르에서 결정화하였다. 상기 결정화된 화합물(0.4g)을 디에틸에테르중의 염화수소 포화용액에 현탁시켰다. 대부분의 모든 화합물을 몇분 교반시켜 용해시킨 후에 표제 화합물의 염산염이 침전되기 시작하였다. 2시간 동안 교반시킨 후에 침전한 표제 화합물을 여과제거하고 조심스럽게 디에틸에테르로 세척하였다. 수득량 0.3g. 융점 168-170℃.1H NMR(DMSO-d6)δ1.65-2.05(m, 2H), 2.15-2.30(m, 2H), 2.65(s, 3H), 2.60-2.80(m, 2H), 4.20(broad s, 1H), 7.20(t, 1H), 7.40(t, 2H), 7.55(d, 2H).
다음 화합물들을 유사한 방법으로 제조하였다:
(R, S)-2-메틸아미노카르보닐-4-메틸아미노-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1,2-벤즈이소티아졸-3-온, 옥살레이트 15b. 융점: 153℃ (아세톤).1H NMR(DMSO-d6)δ1.75-2.15 (m,4H), 2.60-2.70(m, 2H), 2.65(s, 3H), 2.85(d, 3H), 4.15(broad s, 1H), 7.80 (q,1H), 9.15(broad s, 3H), MS m/z(%):226(MH+), 160(9%), 138(57%), 67(100%), 65(50%).
(R,S)-2-벤질아미노카르보닐-4-메틸아미노-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소티아졸-3-온, 염산염 15c. 융점: 85-89℃ (디에틸에테르).1H NMR(DMSO-d6)δ1.80-2.05 (m, 2H), 2.10-2.30(m, 2H), 2.60-2.80(m, 2H), 2.65(s, 3H), 4.15(broad s,1H) 4.45(d,2H), 7.20-7.40(m,5H), 8.45(t,1H), 9.30-9.60(broad d, 2H). MS m/z (%): 302(MH+), 169(8%), 138(58%), 91(97%), 65(100%).
실시예 16
(R, S)-4-[N-[비스(4-플루오로페닐)메틸-2-옥시메틸]-N-메틸아미노]-3-히드록시-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소옥사졸, 나트륨염 16a (방법 c)
MIBK (18㎖)중의 (R, S)-4-메틸아미노-3-피발로일옥시메틸옥시-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소옥사졸 14a (1.1g)의 용액에 탄산칼륨(0.7g), 및 비스(4-플루오로페닐)메틸-2-옥시에탄올의 메탄술포네이트 에스테르(1.8g)를 가하였다. 혼합물을 하룻밤 환류시켰다. 무기염을 여과제거하고 MIBK를 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 순수한 (R, S)-4-[N-[비스(4-플루오로페닐)메틸-2-옥시에틸]-N-메틸아미노]-3-피발로일옥시메틸옥시-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소옥사졸을 얻었다. 수득량 1.4g.1H NMR(CDCl3)δ1.20(s, 9H), 1.60-1.80(m, 3H), 1.95 -2.05(m, 1H), 2.25(s, 3H), 2.55(broad t, 2H), 2.60-2.80(m, 2H), 3.50(t, 2H), 3.65(dt, 1H), 5.35(s, 1H), 5.90(dd, 2H), 7.00(t, 4H), 7.30(dd, 4H), 7.55 (d, 2H). 에탄올(7㎖)중의 피발로일옥시메틸 보호된 유도체(0.6g)에 물(1.4㎖) 및 NaOH 분말(0.7g)을 가하였다. 혼합물을 하룻밤 교반시켰다. 에탄올을 진공에서 증발시키고 물(25㎖)을 가하였다. 침전된 결정 생성물을 여과제거하고 물로 세척하였다. 진공중 70-80%에서 하룻밤 건조시킨 후에 350㎎의 표제화합물의 순수한 나트륨염이 잔류하였다. 융점: 178-81.1H NMR(DMSO-d6)δ1.30-1.90(m, 2H), 2.15-2.35(m, 4H), 2.60-2.85(m, 2H), 3.25(t, 1H), 3.40(t, 2H), MS m/z(%): 415(MH+, 4%), 203(100 %), 183(63%), 138(42%), 67(30%).
다음 화합물들을 유사한 방법으로 제조하였다:
(R,S)-4-[N-[비스(4-(클로로페닐)메틸-2-옥시에틸]-N-메틸아미노]-3-히드록시-4,5, 6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸, 나트륨염 16b. 융점: 201-203℃(물/에탄올 ).1H NMR(DMSO-d6)δ1.40-1.60(m, 2H), 1.60-1.70(m, 1H), 1.75-1.85(m, 1H), 2.20 -2.35(m, 2H), 2.20(s, 3H), 2.65-2.90(m, 2H), 3.35(t, 1H), 3.35-3.50(m, 2H), 5.55(s, 1H), 7.45(s, 8H), MS m/z(%): 447(MH+), 235(78%), 165(57%), 138(100%), 67(56%).
(R,S)-4-[N-(디페닐에틸-2-옥시에틸)-N-메틸아미노]-3-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸, 염산염 16c. 융점: 108-113℃(무정형)(디에틸에테르).1H NMR(DMSO-d6)δ1.70-2.10(m,2H), 2.10-2.30 (m,2H), 2.60-2.75(m,2H), 2.80(broad s , 3H), 3.40-3.60(m,2H), 3.80(broad t,2H), 4.55(broad s,1H), 5.55(s,1H), 7.20- 7.45(m, 10H), MS m/z(%): 379(MH+, 4%), 167(100%), 152(74%), 138(36%), 67(32 %).
유사한 방법으로, (R, S)-4-[N-(4, 4-비스[3-메틸티엔-2-일]-3-부텐일)-N-메틸아미노]-3-피발로일옥시메틸옥시-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소옥사졸을 수성에탄올중의 NaOH로 처리한 다음에 4M HCl로 산성화하고 염화메틸렌으로 추출하여 (R, S)-4-[N-(4, 4-비스[3-메틸티엔-2-일]-3-부텐일)-N-메틸아미노]-3-히드록시-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소옥사졸 염산염 16d을 얻었다. 융점 135-138℃ (아세토니트릴-에테르에서).1H NMR(DMSO-d6)δ1.95(s, 3H), 2.0(s, 3H), 1.95-2.20(m, 4H), 2.55-2.90(m, 6H), 3.35(s, 3H), 4.40-4.50(m, 1H), 6.0(t, 1H), 6.85(d, 1H), 6.95(d, 1H), 7.35(d, 1H), 7.55(d, 1H).
실시예 17
(R, S)-3-에톡시-4-디메틸아미노-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소옥사졸, 브롬산염 17a
(R, S)-3-에톡시-4-아미노-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소옥사졸, 브롬산염 3a(526㎎) 및 1M 수산화나트륨(8㎖)의 혼합물을 염화메틸렌(3×10㎖)으로 추출하였다. 조합한 추출물을 건조시키고 농축하였다. 포름산(3㎖), 30% 포름알데히드(3㎖) 및 포름산나트륨(3g)을 잔사에 가하고 혼합물을 3시간 동안 60℃에서, 20시간 동안 100℃에서 교반시켰다. 증발후에, 물(200㎖)을 잔사에 가하고 2M 수산화나트륨으로 pH를 10으로 조정하였다. 혼합물을 염화메틸렌(3×40㎖)으로 추출하고 조합한 추출물을 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 에테르(25㎖)에 용해시키고 빙아세트산 중의 과잉량의 33% 브롬산을 적가하여 표제화합물(422㎎)을 침전시켰다. 아세토니트릴-에테르로부터 재결정시켜 분석적으로 순수한 화합물을 얻었다: 융점 158-160℃.1H NMR(60MHz, D2O)δ1.60(t, 3H), 2.20(m, 4H), 2.85(m, 2H), 3.05(s, 6H), 4.50(q, 2H), 4.55(m, 1H).
실시예 18
(R, S)-4-디메틸아미노-3-히드록시-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소옥사졸, 브롬산염 18a (방법 c)
빙아세트산(5㎖)중의 33% 브롬산 및 (R, S)-3-에톡시-4-디메틸아미노-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소옥사졸 브롬산염 17a (250㎎)의 용액을 25분 동안 80℃에서 교반시켰다. 혼합물을 증발시키고 빙아세트산(5㎖)중의 33% 브롬산을 잔사에 가하였다. 25분 동안 80℃에서 교반시킨 후에 혼합물을 증발시키고 잔사를 아세토니트릴-에탄올-에테르로부터 재결정시켜 표제화합물(199㎎)을 얻었다: 융점 183-186℃. 화합물을 0.33㏖의 물로 결정화시켰다.1H NMR(60MHz, D2O)δ2.35(m, 4H), 3.00(m, 2H), 3.25(s, 6H), 4.70(m, 1H).
실시예 19
(R, S)-3-벤질옥시-4-메틸아미노-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소옥사졸, 염산염 19a.
DMF(25㎖) 중의 탄산칼륨(1.23g) 및 (R, S)-3-히드록시-4-(N-메틸-N-tert-부틸옥시카르보닐아미노)-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소옥사졸 12a (1.20g)의 혼합물을 45분 동안 40℃에서 교반시켰다. 브롬화벤질(1.59㎖)을 가하고 40℃에서 20시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 물(25㎖)을 잔사에 가하였다. 염화메틸렌(3×50㎖)으로 추출하고, 건조하고 증발시켜 오일을 얻었다. 실리카겔상의 섬광 크로마토그래피(용리제: 에틸아세테이트(0-75%) 함유 톨루엔)로 (R, S)-3-벤질옥시-4-(N-메틸-N-tert-부틸옥시카르보닐아미노)-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소옥사졸(오일, 620㎎)을 용출시켰다. 상기 화합물(620㎎), 1M HCl(15㎖) 및 에탄올(20㎖)의 혼합물을 80분간 45℃에서 교반시켰다. 증발시키고 잔사를 아세토니트릴-에테르에서 재결정시켜 표제화합물(460㎎)을 얻었다. 융점 156-159℃.
다음 화합물을 유사하게 합성하였다:
(R, S)-3-벤질옥시-4-아미노-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소옥사졸 염산염 19b. 융점 168-170℃.
실시예 20
(R, S)-3-히드록시-4-[N-(4, 4-디페닐-3-부텐일)메틸아미노]-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소옥사졸, 염산염 20a (방법 c)
화합물 19a (442㎎), 탄산칼륨(622㎎), 요오드화나트륨(50㎎) 및 브롬화 4, 4-디페닐-3-부텐일(646㎎)의 혼합물을 24시간 동안 120℃에서 교반시켰다. DMF(3㎖)중의 브롬화 4, 4-디페닐-3-부텐일(500㎎)의 용액을 가하고 24시간 동안 120℃에서 계속 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고 물(20㎖)을 잔사에 가하였다. 에테르(3×25㎖)로 추출하고, 건조시키고 증발시켜 오일을 얻었다. 실리카겔상의 섬광 크로마토그래피(용리제: 톨루엔-에틸아세테이트(0-100%))로 (R, S)-3-벤질옥시-4-[N-(4, 4-디페닐-3-부텐일)메틸아미노]-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소옥사졸(590㎎)을 담황색 오일로서 얻었다. 에탄올(16㎖) 및 농염산(8㎖)중의 상기 화합물(590㎎)의 용액을 3일 동안 환류시켰다. 증발시키고 잔사를 아세톤-에탄올-에테르에서 재결정시켜 표제화합물(212㎎)을 얻었다. 융점 119-120℃.1H NMR(D2O 및 DMSO-d6)δ1.60-1.98(m, 4H), 2.35-2.6(m, 2H), 2.58(s, 3H), 3.10(m, 2H), 4.18(m, 1H), 5.91(t, 1H), 7.0-7.4(m, 10H).1H NMR 스펙트럼은 0.75당량의 에탄올의 존재를 나타냈다.
다음 화합물들을 유사하게 합성하였다:
(R, S)-3-히드록시-4-[N-(4, 4-디페닐-3-부텐일)아미노]-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1,2-벤즈이소옥사졸 염산염 수화물 20b. 융점 140-143℃(아세토니트릴에서).1H NMR(D2O 및 DMSO-d6)δ1.80-2.20(m, 4H), 2.40-2.60(m, 4H), 3.10-3.30(m, 2H), 4.15-4.30(m, 1H), 6.10(t, 1H), 7.10-7.45(m, 10H).
(R, S)-3-히드록시-4-[N-(4, 4-비스[3-메틸티엔-2-일]-3-부텐일)아미노]-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소옥사졸 염산염 20c. 융점 188-191℃ (에탄올-아세토니트릴에서).1H NMR (D2O 및 DMSO-d6)δ1.85-2.15(m, 4H), 2.05(s, 3H), 2.08(s, 3H), 2.45-2.90(m, 4H), 3.15-3.30(m, 2H), 4.20-4.35(m, 1H), 6.10(t, 1H), 6.90(m, 1H), 7.0(m, 1H), 7.25(t, 1H), 7.40(t, 1H).
실시예 21
2-벤질아미노-3, 4, 5, 6-테트라히드로벤즈아미드 21a
시클로헥사논-2-카르복스아미드(U.S. 4169952, du Pont de Nemours, (1979)) (10.0g), 벤질아민(8.4g), 톨루엔(35㎖) 및 분자체(유니온 카바이드 3A, 2g)의 혼합물을 딘-스타크(Dean-Stark) 물분리기에서 2시간 동안 환류시켰다. 반응혼합물을 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔사를 석유에테르에서 결정화하여 표제화합물(16g)을 얻었다. 융점 73-74℃.
실시예 22
3-히드록시-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소옥사졸 22a
빙아세트산(100㎖)중의 2-벤질아미노-3, 4, 5, 6-테트라히드로벤즈아미드 21a (15g)의 용액에 4시간 동안 80℃에서 과잉량의 황화수소를 가하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 에테르를 잔사에 가하여 결정화하였다. 결정을 에틸아세테이트(30㎖)에 용해시키고 에틸아세테이트(30㎖)중의 브로민 용액을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시키고 증발시켰다. 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피(용리제: 1% 빙아세트산 함유 에틸아세테이트-에탄올 1:1)로 표제화합물(3.3g)을 얻었다: 융점 157-158℃.
실시예 23
3-클로로-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소티아졸 23a
3-히드록시-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소티아졸 22a (4.74g), 피리디늄 염산염(12.7g), 인산(2.1g) 및 옥시염화인(25㎖)의 혼합물을 5시간 동안 90℃에서 교반시켰다. 반응혼합물을 증발시키고 에틸아세테이트(130㎖)를 잔사에 가하였다. 탄산수소나트륨 포화용액(130㎖)을 가하고 10분 교반시킨 후에 상들을 분리하였다. 수상을 에틸아세테이트(2×150㎖)로 추출하고 조합한 유기상을 건조시키고 증발시켜 오일을 얻었다. 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피(용리제: 톨루엔-에틸아세테이트 1:1)로 표제화합물을 황색오일(2.8g)로서 얻었다.
실시예 24
3-클로로-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소티아졸-4-온 24a
빙아세트산(30㎖)중의 이크롬산나트륨(4.4g)의 용액을 빙아세트산(80㎖)중의 3-클로로-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소티아졸 23a (2.7g) 및 농황산(1.8㎖)의 용액에 1시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 추가 2시간 동안 실온에서 교반하고 탄산수소나트륨의 포화용액으로 중성화하였다. 에테르(3×150㎖)로 추출하고, 건조하고 증발시켜 오일을 얻었다. 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피(용리제: 톨루엔-에틸아세테이트 1:1)로 먼저 3-클로로-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소티아졸-7-온(680㎎)을 용출시켰다. 나중의 분획에 표제화합물(780㎎)이 함유되어 있었다. 융점 84-85℃.
실시예 25
3-메톡시-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소티아졸-4-온 25a
3-클로로-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소티아졸-4-온 24a (600㎎) 및 메탄올(22㎖)중의 나트륨(506㎎)의 용액 혼합물을 1시간 동안 90℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고 물(20㎖)을 잔사에 가하였다. 염화메틸렌(3×30㎖)으로 추출하고, 건조하고, 증발시켜 오일을 얻었다. 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피(용리제: 톨루엔-에틸아세테이트 4:1)로 표제화합물(251㎎)을 얻었다. 융점 45-46℃.
실시예 26 (방법 c)
(R, S)-4-아미노-3-히드록시-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소티아졸, 브롬산염 26a
메탄올(7㎖)중의 아세트산 암모늄(780㎎) 및 3-메톡시-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소티아졸-4-온 25a (185㎎)의 용액에 수소화붕소나트륨(44㎎)을 한번에 가하였다. 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반시키고 농염산으로 산성화하였다. 혼합물을 증발시키고 물(3㎖)을 잔사에 가하였다. 수용액을 에테르(3×15㎖)로 세척하고 고체 수산화 칼륨을 가하여 pH10이 되었다. 에테르(3×15㎖)로 추출하고, 건조시켜 오일을 얻었다. 오일을 에탄올에 용해시키고 에틸아세테이트 중의 과잉량의 염산을 가하여 (R, S)-3-메톡시-4-아미노-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소티아졸, 염산염(68㎎)을 침전시켰다. 빙아세트산(3㎖)중의 33% 브롬산 용액을 상기 염산염(60㎎)에 가하고 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반시켰다. 증발시키고 잔사를 재결정시켜(메탄올-에테르) 표제화합물(28㎎)을 얻었다. 융점 160-165℃.1H NMR(D2O)δ1.78-2.04(m, 3H), 2.05-2.28(m, 1H), 2.72-2.87(m, 2H), 4.23-4.39(m, 1H).
실시예 27
(R, S)-3-히드록시-4-메틸아미노-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소티아졸, 브롬산염 27a
(R, S)-3-메톡시-4-메틸아미노-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소티아졸을 실시예 7의 화합물 7a에 대해 기술되어 있는 대로 메탄올(5㎖)중의 화합물 25a (200㎎), 에탄올중의 메틸아민(217㎕)의 33% 용액, 분자체(3Å) 분말 및 수소화시아노붕소나트륨(234㎎)을 사용하여 합성하였다. 결과오일을 에테르에 용해하고 에틸아세테이트 중의 과잉량의 염산을 가하여 (R, S)-3-메톡시-4-메틸아미노-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소티아졸 염산염(172㎎)을 침전시켰다. 융점 146-148℃. 빙아세트산 중의 브롬산 용액(33%, 6㎖)을 그 100㎎에 가하고 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반시켰다. 증발시키고 잔사를 메탄올-에테르에서 재결정시켜 표제화합물(53㎎)을 얻었다. 융점 192℃ (분해).1H NMR(200MHz, D2O)δ1.82-2.24(m, 4H), 2.72(s, 3H), 2.68-2.92(m, 2H), 4.16-4.30(1H).
실시예 28 (방법 e)
(R, S)-3-히드록시-N-메틸-N-(4-페닐옥시카르보닐)아미노-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소옥사졸 28a
0℃에서 유지시킨 건조 디메틸포름아미드(10㎖)중의 트리에틸아민(1.8㎖) 및 (R, S)-3-히드록시-N-메틸아미노-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소옥사졸, 브롬산염(1.0g)의 용액에 THF(10㎖)중의 페닐클로로포르메이트(0.7g)를 적가하였다. 실온에서 하룻밤 교반시킨 후에 물(200㎖) 및 에틸아세테이트(100㎖)를 가하였다. 염산을 가하여 pH를 1-2로 조정하였다. 유기상을 분리하고 상기와 같이 조작하였다. 디에틸에테르로 교반시켜 표제화합물을 결정화시켰다. 수득량 1.0g, 융점 147-149℃.1H NMR(CDCl3)δ1.70-1.95(m, 2H), 2.05-2.20(m, 2H), 2.6-2.7(m, 2H), 2.85(s, 1H), 2.95(s, 2H), 5.35(broad s, 1H), 7.10-7.40(m, 5H), 8.05(broad s, 1H). MS m/z(%): 289(MH+, 10%), 138(100%), 95(24%), 67(77%).
실시예 29
요오드화 4, 4-디페닐-1-부틸, 29a
건조 THF (75㎖)중의 마그네슘 알갱이(15g)의 현탁액에 약간의 브로모벤젠(0.5g)을 가하였다. 초기 발열 반응이 시작된 후에 혼합물을 가열환류시키고 건조 THF(200㎖)중의 브로모벤젠(90g) 용액을 30분 동안 적가하였다. 혼합물을 추가의 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 과잉량의 Mg를 불활성분위기에서 여과제거하였다. 건조 THF(160㎖)중의 4-클로로부티르산 메틸에스테르(40g)의 용액을 15-25℃에서 적가하였다. 30분 동안 더 교반시킨 후에, 혼합물을 NH4Cl과 빙수용액에 부었다. 디에틸에테르(500㎖)를 가하였다. 유기상을 표준조작 방법에 따라 조작하였다. 미정제 4-클로로-1, 1-디페닐부탄-1-올의 수득량 65g. 미정제 알코올(30g)을 빙아세트산(60㎖) 및 57% 수성 요오드산(60㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 적색인 (5g)을 가하고 화합물을 6시간 동안 환류시켰다. 실온에서 서서히 냉각시킨 후에, 혼합물을 물 및 디에틸에테르에 부었다. 유기상을 상기 표준 방법에 따라 조작하여 오일로서 39g의 표제 요오드화부틸 29a을 얻었고, 이것을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 30
4, 4-디페닐-1-부틸아민, 염산염 30a
건조 DMF(150㎖)중의 요오드화 4, 4-디페닐-1-부틸, 29a (20g)의 용액에 아지드화나트륨(10g)을 가하였다. 1.5시간 동안 환류시킨 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 이어서 디에틸에테르와 물에 부었다. 유기상을 상기 표준방법에 따라 조작하였다. 4, 4-디페닐-1-부틸아지드의 수득량 14g. 미정제 아지드(10g)를 에탄올(150㎖), 물(10㎖) 및 빙아세트산(10㎖)에 용해하였다. 흑연상 2% 팔라듐을 가하고 혼합물을 1.5시간 동안 3atm에서 파르장치에서 수소첨가시켰다. 촉매를 여과제거하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류점성 오일을 물과 디클로로메탄에 용해시켰다. NaOH 수용액을 가하여 pH를 11로 조정하였다. 유기상을 분리하고 상기 표준방법에 따라 조작하였다. 디에틸에테르중의 유리아미노화합물 용액에 HCl를 가하여 염산염을 제조하였다. 수득량 3.4g. 융점 172-175℃.
아민이 염산염으로서 침전되지 않은 것만 제외하고 다음 화합물들을 유사한 방법으로 제조하였다.
4, 4-디-(2-톨릴)-1-부틸아민, 30b. 요오드화 4, 4-디-(2-톨릴)-1-부틸, 33a로 제조하고 오일로서 분리하였다.1H NMR(CDCl3)δ1.20(s broad, 2H), 1.42-1.58 (m, 2H), 1.87-2.03(m, 2H), 2.27(s, 6H), 2.70(t, 2H), 4.23(t, 1H), 7.05-7.16 (m, 8H)
4, 4-디-(2-톨릴)-3-부텐일아민, 30c. 요오드화 4, 4-디-(2-톨릴)-3-부텐일 36a로 제조하고 오일로서 분리하였다.1H NMR(CDCl3)δ1.20(s broad, 2H), 2.11(s, 3H), 2.18(q, 2H), 2.26(s, 3H), 2.77(t, 2H), 5.75(t, 1H), 7.02-7.18(m, 8H).
실시예 31
(R, S)-3-벤조일옥시메틸옥시-4-메틸아미노-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소옥사졸, 헤미옥살레이트 31a
염화벤조일(22g), 파라포름알데히드(6g), 및 ZnCl2의 몇몇 결정의 혼합물을 2.5시간 동안 100-105℃에서 가열하였다. 미정제 염화벤조일옥시메틸을 실리카겔(헵탄/디클로로메탄 1:1으로 용리)을 통해 반응혼합물의 용리로 분리하였다. 수득량 12g. 모든 미정제 염화물을 아세톤(100㎖)에 용해시키고 요오드화나트륨을 가하였다. 7시간 동안 환류시킨 후에 아세톤을 진공에서 증발시키고 표준 조작 방법으로 나트륨 티오술페이트 함유 물에서 디에틸에테르로 추출하여 미정제 요오드화 벤조일옥시메틸을 분리하였다. 순수한 요오드화물 유도체를 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄/디클로로메탄 1:1로 용리)로 분리하였다. 수득량 5g. 불활성 분위기에서 아세톤(30㎖)중의 (R, S)-4-(N-tert-부틸옥시카르보닐-N-메틸아미노)-3-히드록시-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소옥사졸 12a (1.5g)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드(0.8g)를 가하였다. 혼합물을 10℃로 냉각시키고 요오드화벤조일옥시메틸(2.5g) 용액을 가하였다. 혼합물을 암실에서 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 아세톤을 진공에서 증발시키고 잔류 미정제 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄/에틸아세테이트 7:3으로 용리)로 정제하였다. 수득량 오일로서 1.3g. tert-BOC 보호기를 디클로로메탄중의 트리플루오로아세트산으로 처리하여 상기한 대로 제거하였다. 용매를 증발시킨 후에 미정제 생성물을 빙냉수에 용해시키고, 희석한 수성 탄산칼륨을 가하여 pH를 9-10으로 조정하였다. 디에틸에테르로 추출하고 유기상을 상기 표준 방법을 사용하여 조작하여 1g의 미정제 표제 생성물을 얻었다. 헤미옥살레이트 염 31a을 아세톤에서 결정화하였다. 수득량 900㎎. 융점 188-189℃.1H NMR (DMSO-d6)δ1.60-2.05(m, 4H), 2.45(s, 3H), 2.55-2.80(m, 2H), 3.85(t, 1H), 6.15(s, 1H), 7.60(t, 2H), 7.65-7.75(m, 1H), 8.00(dd, 2H), MS m/z(%):303(MH+), 198(17%), 105(100%).
대응하는 방법으로 다음의 3-치환된 유도체들을 제조하였다:
(R, S)-4-메틸아미노-3-(2, 4, 6-트리메틸벤조일옥시메틸옥시)-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소옥사졸, 헤미옥살레이트 31b. 융점 217℃(아세톤).1H NMR (DMSO-d6)δ1.60-2.05(m, 4H), 2.20(s, 6H), 2.25(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.55-2.80(m, 2H), 3.90(t, 1H), 6.10(s, 1H), 6.95(s, 2H), MS m/z(%):345(MH+), 240(100%), 147(94%).
(R, S)-4-메틸아미노-3-(2, 6-디플루오로벤조일옥시메틸옥시)-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소옥사졸, 헤미옥살레이트 31c. 융점 196-197℃(아세톤)1H NMR (DMSO-d6)δ1.60-2.05(m, 4H), 2.45(s, 3H), 2.55-2.80(m, 2H), 3.85(t, 1H), 6.15 (s, 2H), 7.30(t, 2H), 7.70-7.85(m, 1H). MS m/z(%):339 (MH+), 234(17%), 141 (100 %).
(R, S)-4-메틸아미노-3-(2-메틸벤조일옥시메틸옥시)-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소옥사졸, 헤미옥살레이트 31d. 융점 195-196℃.1H NMR(DMSO-d6)δ1.60- 2.05(m, 4H), 2.40(s, 3H), 2.50(s, 3H), 2.55-2.80(m, 2H), 3.85(t, 1H), 6.10(s, 1H), 7.35-7.45(m, 2H), 7.55(t, 1H), 7.90(d, 1H), MS m/z(%): 317(MH+, 2%), 212 (19%), 119(100%), 91(74%).
실시예 32
(R, S)-4-[N-3-(페노티아진-10-일)프로판-1-일]아미노]-3-에톡시-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소옥사졸, 32a
톨루엔(130㎖)중의 3-에톡시-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소옥사졸-4-온 2a(654㎎) 및 3-(페노티아진-10-일)-1-프로필아민(EP-A-0-200-450에 기술된 대로 제조)의 용액을 6시간 동안 환류하에서 (105℃) 비등시켰다. p-톨루엔술폰산, 일수화물(10㎎)을 비등용액에 가하고 16시간 동안 더 비등시켰다. 이 용액을 5℃로 냉각시키고 10℃에서 메탄올(50㎖)중의 NaCNBH4(635㎎)의 용액에 가하였다. NaCNBH4(500㎎)을 더 가하기 전에 결과 반응 혼합물을 20분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 10℃에서 10분 더 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 상들을 분리시켰다. 수상을 에틸아세테이트(3×250㎖)로 추출하였다. 조합한 유기상을 수성 NaCl 포화용액으로 세척하고, 건조시키고(NaSO4) 진공에서 증발시켰다. 잔사에 CC(n-헵탄/에틸아세테이트 1:1)를 행하여 오일로서 표제화합물을 얻었다(640㎎).1H NMR(CDCl3)δ1.33(t, 3H), 1.50-2.00(m, 7H), 2.40-2.60(m, 2H), 2.70-2.84(m, 2H), 3.65(t, 1H), 3.97(t, 2H), 4.26(q, 2H), 6.85-6.95(m, 4H), 7.08-7.18(m, 4H).
실시예 33
2, 2-디-(2-톨릴)-테트라히드로푸란, 33a
건조 THF(150㎖)중의 마그네슘 알갱이(33g)의 현탁액에 2-브로모톨루엔(4㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 가열환류시켜 발열반응을 시작시켰다. 가열 맨틀을 제거하고 건조 THF(500㎖)중의 2-브로모톨루엔(137㎖)을 환류온도에서 1시간에 걸쳐 적가하였다(발열반응). 결과 반응 혼합물을 추가 1.5시간 동안 환류하에서 비등시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 과잉량의 Mg를 불활성 분위기에서 여과제거하였다. 건조 THF(200㎖)중의 4-클로로부티르산 메틸에스테르(56.4g)의 용액을 20℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 추가 1시간 동안 실온에서 교반시키고 NH4Cl 및 빙수용액에 부었다. 유기상을 표준 조작 방법에 따라 조작하였다. 유기용매의 증발후에 잔사를 n-헵탄/에틸아세테이트=4/1의 혼합물에 현탁하였다. 결과 결정을 여과하여 2, 2-디-(2-톨릴)-테트라히드로푸란 33a(32.5g)을 얻었다.1H NMR(CDCl3)δ1.96(s, 6H), 1.96-2.10(m, 2H), 2.57(t, 2H), 4.02(t, 2H), 7.00-7.07(m, 2H), 7.07-7.23 (m, 4H), 7.57-7.65(m, 2H)
실시예 34
요오드화 4, 4-디-(2-톨릴)-1-부틸, 34a
미정제 2, 2-디-(2-톨릴)-테트라히드로푸란 33a (28g)을 아세트산(250㎖)에 용해시켰다. 흑연상의 5% 팔라듐(3g)을 가하고 혼합물을 5시간 동안 55℃에서 3atm에서 파르장치에서 수소첨가시켰다. 촉매를 여과제거하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류오일에 CC(n-헵탄/에틸아세테이트-15:1)를 행하여 4, 4-디-(2-톨릴)-1-부탄올(17g)을 얻었다. 아세트산(400㎖)중의 4, 4-디-(2-톨릴)-1-부탄올(19g)의 용액을 3시간 동안 환류하에서 비등시켰다. 냉각용액을 진공에서 증발시켜 오일로서 4, 4-디-(2-톨릴)-1-부틸아세테이트(17g)를 얻었다. 57% 수성 요오드산(150㎖)중의 4, 4-디-(2-톨릴)-1-부틸아세테이트(9.2g)의 용액을 3시간 동안 환류하에서 비등시켰다. 냉각용액을 빙수 혼합물에 붓고 수상을 디에틸에테르로 추출하였다. 조합한 유기상을 물 및 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공에서 증발시켜 표제화합물 34a(11.7g)을 오일로서 얻고, 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.1H NMR (CDCl3)δ 1.80-2.10(m, 4H), 2.28(s, 6H), 3.17(t, 2H), 4.26(t, 1H), 7.12 (s, 8H)
실시예 35
(R, S)-4-[N-[4, 4-디-(2-톨릴)부탄-1-일]아미노]-3-에톡시-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소옥사졸, 35a
표제화합물을 Synlett(1995) 1079-1080에 기술된 방법에 따라 4, 4-디-(2-톨릴)-1-부틸아민 30b(1.7g), 3-에톡시-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소옥사졸-4-온 2a(1.0g), 티탄(Ⅳ) 이소프로필레이트(4.3㎖), NaCNBH3(0.6g) 및 에탄올(20㎖)을 사용하여 제조하였다. 표제화합물의 수득량은 1.0g이고, 이것을 오일로서 분리하였다.1H NMR (CDCl3)δ1.32(t, 3H), 1.40-1.85(m, 7H), 1.85-2.05(m, 3H), 2.27(s, 6H), 2.45-2.75(m, 4H), 3.68(t, 1H), 4.27(q, 2H), 7.05-7.15(m, 8H)
(R, S)-4-[N-1, 1-디-(2-톨릴)부트-1-엔-4-일]아미노]-3-에톡시-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소옥사졸, 35b
표제화합물을 Synlett (1995) 1079-1080에 기술된 방법에 따라 4, 4-디-(2-톨릴)-3-부텐일아민, 30c (3.3g), 3-에톡시-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소옥사졸-4-온 2a(2.0g), 티탄(Ⅳ)이소프로필레이트(8.2㎖), NaCNBH3(1.4g) 및 에탄올(40㎖)을 사용하여 제조하였다. 표제화합물의 수득량은 1.9g이고 이것을 오일로서 분리하였다.1H NMR (CDCl3)δ1.33(t, 3H), 1.40-2.05(m, 5H), 2.10(s, 3H), 2.17-2.30(m, 5H), 2.40-2.70(m, 2H), 2.76(t, 2H), 3.67(t, 1H), 4.27(q, 2H), 5.80(t, 1H), 7.03-7.17(m, 8H)
실시예 36
요오드화 4, 4-디-(2-톨릴)-3-부텐일, 36a
57% 수성요오드산 중의 2, 2-디-(2-톨릴)-테트라히드로푸란 33a (40g)의 용액을 30분 동안 환류하에서 비등시켰다. 냉각시킨 용액을 디에틸에테르로 추출하였다. 조합한 유기상을 물 및 NaCl 포화수용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공에서 증발시켰다. 잔사에 CC(n-헵탄/에틸아세테이트 15:1)를 행하여 오일로서 표제화합물 36a (44g)을 얻었다.1H NMR (CDCl3)δ2.10(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.65(q, 2H), 3.19(t, 2H), 5.73(t, 1H), 7.05-7.22(m, 8H)
실시예 37
(R, S)-3-벤젠술포닐옥시-4-(N-tert-부틸옥시카르보닐-N-메틸아미노)-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소옥사졸, 37a
(R, S)-4-(N-tert-부틸옥시카르보닐-N-메틸아미노)-3-히드록시-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소옥사졸 12a (9g), 트리에틸아민(7.5㎖) 및 건조 THF (350㎖)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 건조 THF (100㎖)중의 염화벤젠술포닐(5.2㎖)을 0℃에서 적가하였다. 결과 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안, 22℃에서 60시간 동안 교반시켰다. 형성된 침전을 여과로 제거하고 유기용매를 진공에서 증발시켰다. 잔사에 CC(n-헵탄/에틸아세테이트 1:1)를 행하여 오일로서 표제화합물 37a (5.5g)을 얻었다.1H NMR (CDCl3)δ1.40-1.94(m, 11H), 1.94-2.14(m, 2H), 2.60-2.72(m, 5H), 4.95-5.36(m, 1H), 7.58(t, 2H), 7.70(t, 1H), 8.02(d, 2H)
실시예 38
(R, S)-3-벤젠술포닐옥시-4-메틸아미노-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소옥사졸, 염산염, 38a
건조디에틸에테르(100㎖)중의 (R, S)-3-벤젠술포닐옥시-4-(N-tert-부틸옥시카르보닐-N-메틸아미노)-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소옥사졸, 37a (5.4g)의 용액에 건조 디에틸에테르(50㎖)중의 HCl 포화용액(g)을 가하고 결과 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고 잔사를 건조디에틸에테르(100㎖)에 현탁하였다. 결과 결정을 여과로 수집하고 건조시켜 표제화합물 38a (4.0g)을 얻었다. 융점 162-163℃ (분해),1H NMR (CDCl3)δ1.75-2.15(m, 2H), 2.46-3.04(m, 7H), 4.25(dd, 1H), 7.60(t, 2H), 7.76(t, 1H), 8.03(d, 2H)
실시예 39
(R, S)-3-벤젠술포닐옥시-4-[N-메틸-N-(2-프로피닐)아미노]-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소옥사졸, 39a
메틸이소부틸케톤(200㎖)중의 (R, S)-3-벤젠술포닐옥시-4-메틸아미노-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소옥사졸, 염산염, 38a (3.5g) 및 K2CO3(4.2g)의 현탁액을 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 메틸이소부틸케톤(50㎖)중의 3-브롬-1-프로핀(1.8㎖)을 50℃에서 적가하였다. 결과 반응 혼합물을 50℃에서 추가 2시간 동안, 117℃(환류온도)에서 72시간 동안 교반시켰다. 냉각시킨 혼합물을 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔사에 CC(n-헵탄/에틸아세테이트/트리에틸아민 14:5:1)를 행하여 표제화합물 39a (0.92g)을 얻었다. 융점 85-87℃.1H NMR (CDCl3)δ1.54-2.15(m, 4H), 2.25(t, 1H), 2.33(s, 3H), 2.52-2.77(m, 2H), 3.40(t, 2H), 3.79(t, 1H), 7.57(t, 2H), 7.71(t, 1H), 8.05(dd, 2H)
실시예 40
(R, S)-4-(N-tert-부틸옥시카르보닐-N-메틸아미노)-3-에톡시메틸옥시-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소옥사졸, 40a
K2CO3(2.2g)을 아세톤(200㎖)중의 (R, S)-4-(N-tert-부틸옥시카르보닐-N-메틸아미노)-3-히드록시-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소옥사졸, 12a (3.5g)의 용액에 가하였다. 결과 현탁액을 환류온도에서 가열하였다. 아세톤(100㎖)중의 염화에톡시메틸(1.5g)을 65℃에서 적가하고 결과 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하에서 비등시켰다. 냉각시킨 현탁액을 여과하고 유기용매를 진공에서 증발시켰다. 잔사에 CC(n-헵탄/에틸아세테이트/메탄올 10:10:1)를 행하여 표제화합물 40a(0.5g)을 오일로서 얻었다.1H NMR (CDCl3)δ1.24(t, 3H), 1.48(s, 9H), 1.50-2.10(m, 4H), 2.50-2.70(m, 5H), 3.75(q, 2H), 4.90-5.13(s broad, 1H), 5.20-5.44(m, 2H).
실시예 41
(R, S)-3-히드록시-4-벤질아미노-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소옥사졸, 브롬산염 41a
벤즈알데히드(0.31㎖)를 에탄올(10㎖)중의 (R, S)-4-아미노-3-에톡시-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소옥사졸 3a (0.53g 및 teh 브롬산염에서)의 용액에 가하였다. 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반시키고 얼음욕에서 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨(0.15g)을 가하고 혼합물을 30분 동안 0℃에서, 20시간 동안 실온에서 교반시켰다. 증발시킨 후에 물(10㎖)을 가하고 혼합물을 4M HCl로 산성화하였다. 수용액을 에테르(2×10㎖)로 세척하고 4M NaOH를 가하여 염기성으로 만들었다. 염화메틸렌(3×15㎖)으로 추출하고, 건조시키고 증발시켜 (R, S)-3-에톡시-벤질아미노-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소옥사졸(0.31g)을 얻었다. 에틸아세테이트 중의 HCl의 용액을 가하여 염산염을 제조하고 에테르를 가하여 염산염을 침전시켰다. 융점 192-194℃.
실시예 8a에 기술된 대로 상기 화합물을 HBr로 처리하여 41a를 얻었다. 융점 202-205℃.1H-NMR(D2O)δ1.95-2.25(m, 4H), 2.60-2.90(m, 2H), 4.45(s, 2H), 4.35-4.60(m, 1H), 7.55(s, 5H).
다음 화합물을 유사하게 합성하였다:
(R, S)-3-히드록시-4-(2, 2-디페닐에틸아미노)-4, 5, 6, 7-테트라히드로-1, 2-벤즈이소옥사졸 브롬산염 41b. 융점 180-183℃.1H-NMR(D2O 및 DMSO-d6. 1:1)δ1.80- 2.15(m, 4H), 2.45-2.75(m, 2H), 3.70-4.00(m, 2H), 4.30-4.65(m, 2H), 7.50(s, 10H).
약물학
본 발명의 화합물을 다음의 공지되어 있고 인지되어 있는 시험 모델로 시험하였다:
GABA 흡수 시냅토솜
GABA 흡수 저해를 Falch et al,Drug Dev. Res.11990, 21, 169-188에 기술된 방법으로 시행하였다. 이 방법으로 전체, 즉 신경 및 교질, GABA 흡수 저해를 측정한다. 결과는 다음 표 1에 나타낸다.
이소니아지드 길항작용
시험은 마우스에서 이소니아지드 유발된 경련의 길항작용에 대한 시험이다.
시험물질을 마우스(수컷 NMRI/BOM, 체중 20-25g)에 s.c.로 주입하고 30분후에 300㎎의 이소니아지드를 s.c.로 주입한다. 5마리의 마우스를 투여량마다 사용하고 이소니아지드를 수용한 대조구만을 포함시켰다. 이소니아지드의 이 투여량은 간헐적인 강장 발작을 유발한다.
동물들을 매크롤론 타입Ⅱ케이지에 각각 놓고 경련이 처음 일어나는 때의 시간을 기록한다. 실험을 90분후에 중지시킨다. 60분내에 경련이 일어나지 않은 동물을 +(보호된)로 기록한다. 결과, 즉 시험 마우스의 보호된 마우스 pr수의 수를 다음과 같은 분획들로 지정한다 : 0/5, 1/5,…,5/5. 로그 프로빗 분석으로 계산한 ED50값들을 이하의 표1에 나타낸다.
시냅토솜에서의 GABA-흡수저해 및 이소니아지드 길항작용
화합물 No GABA-흡수저해IC50(μM) 이소니아지드ED50(μmol/kg)
6a(+)또는(S)-형 ＞300 nt
6b(-)또는(R)-형 120 nt
6c(+)-형 42 ＞320.
6d(-)-형 ＞300 nt
8a 65 ＞320
8b 0.24 110.
8c 120 ＞120.
8d 210 ＞140.
8e 100 ＞300
8f 100 320.
8g 0.17★ 56.
8h 4.8★ 150.
8i 0.14 310.
8j 1.1 측정불가
8j nt 68.
8l nt 71.
8m nt 27.
8n nt 44.
8o nt 50.
8p nt 30.
9a 180 ＞140.
11a 0.73 67.
11b 0.41 640.
14a ＞300 86.
14b ＞300 220.
화합물 No GABA-흡수저해IC50(μM) 이소니아지드ED50(μmol/kg)
15a 70 ＞120.
15b 80 72.
15c 84★ ＞120.
16a 4.5 55.
16b 4.9 81.
16c 0.36 160.
16d 0.31 63.
18a 280 NT
20a 0.37 97.
20b 0.14 nt
20c 0.17 nt
26 a ＞300 NT
28a nt 200.
31a nt 210.
31b 300★ 55.
31c nt 210.
31d nt nt
41a 140 77.
41b 22 ＞190.
★= 예비 데이타
더욱이, 본 발명의 몇몇 화합물을 Falch et, al,Drug Dev. Res.,1990,21, 169-188에 기술된 방법으로 각각 신경 및 교질 GABA-흡수의 저해에 대한 시험을 하였다. 이들 시험은 몇몇 화합물이 특히 교질흡수를 저해한다는 것을 나타내었다. 최종적으로, 몇몇 화합물은 다른 경련 모델에서 효과를 나타내었다.
시험관내에서 GABA흡수를 저해하지 않는 본 발명의 몇몇 화합물은 이들 화합물이 선구약물이라는 것을 가리키는 생체내에서의 이소니아지드 길항작용에 효과적임을 나타내는 것을 상기 표에서 알 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 GABA 신경전달과 관련된 질병치료에서 진통약, 항정신병약, 항경련약, 또는 불안제거약 , 헌팅턴질병이나 파킨슨병의 경련방지 또는 증상방지 같은 근육 및 행동장해치료용 약물로서 유용하다고 생각된다.
조제예
본 발명의 약학적 조제물은 본 기술분야중 종래 방법으로 제조될 수 있다. 정제는 예를 들면, 유효성분과 경구보조제 및/또는 희석제를 혼합한데 이어서 종래의 정제화기로 혼합물을 압축시킴으로써 제조할 수 있다. 보조제 또는 희석제의 예는 옥수수전분, 감자전분, 탈쿰, 스테아르산마그네슘, 젤라틴, 락토스, 검등으로 이루어진다. 착색제, 방향제, 방부제등 같은 목적에 통상 사용된 어떤 다른 보조제 또는 첨가제는 유효성분과 상용적이면 사용될 수 있다.
주사용용액은 주사용 용매, 바람직하게는 멸균수의 일부에 유효성분 및 가능한 첨가제를 용해시키고 용액을 멸균하여 원하는 부피로 용액을 조정하고 적당한 앰풀이나 바이알에 채움으로써 제조할 수 있다. 본 기술분야에 종래에 사용된 어떤 적당한 첨가제, 예를들면, 강장제, 방부제, 산화방지제등을 가할 수 있다. 본 발명의 조제물을 위한 처방전의 전형예는 다음과 같다:
1)유리염기로 계산된 5.0mg의 화합물 20a를 함유하는 정제:
화합물 20a 5.0mg
락토스 60mg
옥수수전분 30mg
히드록시프로필셀룰로스 2.4mg
미소결정성 셀룰로스 19.2mg
크로스카르멜로스 나트륨타입A 2.4mg
스테아르산 마그네슘 0.84mg
2)유리염기로 계산된 50mg의 화합물 8b를 함유하는 정제:
화합물 8b 0.5mg
락토스 46.9mg
옥수수전분 23.5mg
포비돈 1.8mg
미소결정성 셀룰로스 14.4mg
크로스카르멜로스 나트륨타입A 1.8mg
스테아르산 마그네슘 0.63mg
3)밀리리터당 함유하는 시럽:
화합물 11a 25mg
소르비톨 500mg
히드록시프로필셀룰로스 15mg
글리세롤 50mg
메틸-파라벤 1mg
프로필-파라벤 0.1mg
에탄올 0.005㎖
방향제 0.05mg
사카린 나트륨 0.5mg
물 첨가 1㎖
4)밀리리터당 함유하는 주사용 용액:
화합물 14a 10mg
소르비톨 5.1mg
아세트산 0.08mg
주사용 물 첨가 1㎖

Claims (30)

  1. 화학식 Ⅰ을 갖는 4-아미노테트라히드로벤즈이소옥사졸 또는 -이소티아졸 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    (화학식 Ⅰ)
    상기식에서 R1및 R2는 다음으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되고:
    A) 수소, 시클로알킬, 페닐, 또는 기, 여기서 R7, R8및 R9는 수소, 저급알킬, 저급알켄일, 저급알킨일, 저급알콕시-저급알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-저급알킬, 페닐, 페닐-저급알킬, 페녹시-저급알킬 및 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 이미다졸일, 옥사졸일, 피라졸일, 피리미딘일, 피롤일, 티아졸일, 1,2,4-트리아졸일, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜에서 선택된 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되고, 제공되는 어떤 페닐 또는 헤테로아릴기는 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 히드록시, 니트로, 저급알킬티오, 저급알킬술포닐, 저급알킬-또는 디(저급)알킬아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸술포닐옥시 및 다시 할로겐, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 치환될 수 있는 페닐에서 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 임의로 치환되고; 제공되는 어떤 알킬기는 다시 C2-18카르복실산으로 임의로 에스테르화되는 1 내지 3개의 히드록시기로 임의로 치환되고;
    B) 일반식 Y-(CH2)r-(CHR11)s-(CH2)t-의 기, 여기서 Y는 다음기 (1)-(5)에서 선택되고:
    상기식에서 U는 CHR10b, NR10b, O 또는 S이고, U1은 NR10b, O 또는 S이고; p는 O 또는 1이고; q는 0 또는 1이고; V는 C 또는 N이며 점선은 V가 C일때는 결합을 나타내고 V가 N일때는 결합을 나타내지 않으며;
    A는 O, S, CH2, (CH2)2, CH=CH-CH2, (CH2)3, CH=CH 또는 O-CH2이고;
    Ra및 Rb는 각각 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 히드록시, 니트로, 저급알킬티오, 저급알킬술포닐, 저급알킬- 또는 디(저급알킬)아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸술포닐옥시 및 트리플루오로메틸티오에서 선택된 하나 이상의 치환기를 나타내고;
    r 및 t는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고, s는 0 또는 1인데, 단 Y가 U는 NR10b, O 또는 S인 기(1) 또는 기(4)이면 r+s+t는 2이상이고; Y가 기(3) 또는 V는 N인 기(5)이면 r+s+t는 1이상이고; R7b, 78b및 R9b가 동시에 수소, 저급알킬, 저급알켄일 및 저급알킨일에서 선택되지 않으면 A)에서 R7, R8및 R9에 대해 정의한 바와 같고;
    R10b및 R11은 독립적으로 수소, 저급알킬, 저급알켄일 또는 저급알킨일이고;
    C) 일반식 Yc-(CH2)n-W-(CH2)m-의 기, 여기서 n은 1, 2 또는 3이고, m은 2 또는 3이고; W는 O 또는 S이고; Yc는 B)에서 정의한 바와 같은 기(1)-기(5)인데, 단 Y가 U 또는 U1이 각각 NR10b, S 또는 O인기(1) 또는 기(4)이면 n은 1이 아니고;
    D) 일반식의 기, 여기서 k는 0,1,2 또는 3이고; l은 0, 1, 2 또는 3이고; R11d는 상기 B)에서 R11에 대해 정의한 바와 같고;
    Y는 상기 B)에서 정의한 기(2) 및 기(5) 및 다음 기들(6)-(10)에서 선택되고;
    상기식에서 p, q, Ra, Rb, 및 A는 B)에서 정의한 바와 같고 R7d-R11d는 B)에서 각각 R7b-R10b및 R11에 대해 정의한 바와 같거나 또는
    R1및 R2가 함께 알킬렌을 나타내어 이로써 4-8원 질소함유고리를 형성하거나; 또는
    R1및 R2중 하나가 기 R2'OCO이고, R2'는 페닐, 또는 상기 A)에서 정의한 바와 같은 헤테로아릴이거나 또는 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 히드록시, 니트로, 저급알킬티오, 저급알킬술포닐, 저급알킬- 또는 디(저급)알킬아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸술포닐옥시, 페닐 및 할로겐, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐 또는 그러한 헤테로아릴이고;
    R3-R6은 수소, 히드록시 및 저급알킬에서 독립적으로 선택되고, 어떤 알킬기는 하나 또는 두 개의 히드록시기로 임의로 치환되고;
    X는 산소 또는 황이고;
    P는 수소 도는 기 ZR이고, 여기서
    Z는 CO, CS, SO2, 또는 CRtRu이고, Rt및 Ru는 수소, 히드록시 또는 저급알킬이고, Z가 CO 또는 CS이면, 이때 R은 다음으로 이루어지는 군에서 선택되고:
    i) 하나 또는 두 개의 히드록시기로 임의로 치환된, 수소, C1-C18알킬, C2-C18알켄일, C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알켄일 또는 C4-C26시클로알크(엔)일-알크(엔)일, 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1- C5아실옥시, 또는 시아노로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐; 또는
    ii) QRv, 여기서 Q는 O 또는 S이고 Rv는 상기 i)에서 R에 대해 정의한 치환기들에서 선택되고;
    iii) NRxRy, 여기서 Rx및 Ry는 상기 i)에서 R에 대해 정의한 치환기들에서 독립적으로 선택되거나 또는 Rx와 Ry가 조합하여 1 내지 3개의 질소원자 및 0 내지 3개의 산소 또는 황원자를 함유하는 4 내지 8원 헤테로고리환을 형성하거나; 또는
    Z가 CRtRu이면, R은 다음으로 이루어지는 군에서 선택되고:
    iv) ii)에서 정의한 바와 같은 기 QRv;
    v) iii)에서 정의한 바와 같은 기 NRxRy; 또는
    vi) 기 OC(O)Rz, SC(O)Rz, OC(S)Rz또는 SC(S)Rz, 여기서 Rz는 상기 i)에서 R에 대해 정의한 바와 같은 치환기들에서 선택되고;
    Z가 SO2이면 R은 상기한 기 i)에서 선택되고;
    R1내지 R6이 모두 수소이고, X는 산소이며 화합물이 라세미 혼합물로 존재하면 P는 수소가 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서, X는 산소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, R1은 C2-22카르복실산으로 에스테르화할 수 있는 히드록시로 임의로 치환된 저급 알크(엔/인)일, 또는 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된 페닐 또는 페닐-저급알킬이고, R1은 바람직하게 메틸, 에틸 또는 페닐부틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, R2는 수소, 저급알킬 또는 기 R2'OCO이고, 식중의 R2'는 제 1 항에서 정의한 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, P는 수소가 아니고, 바람직하게 P는 제 1 항에서 정의한 바와 같은 기 ZR이고, Z는 CH2이고 R은 제 1 항중의 vi)에 정의한 바와 같은 기 OC(O)RZ인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, R4-R6은 수소이고 R3은 수소 또는 저급알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, 화학식 1a의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 2 항에 있어서, R1은 B),C) 또는 D)에서 정의한 바와 같은 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서, R1은 B)에서 정의한 바와 같은 기이고, Y는 R7b및 R8b가 페닐, 헤테로아릴 또는 치환된 페닐이나 헤테로아릴인 식(1),(2) 또는 (3)의 기이고, 바람직하게는 U가 CH2또는 O인 식(1) 또는 (2)의 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서, R9b는 수소 또는 저급알킬, 바람직하게는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서, R7b및 R8b는 독립적으로 페닐과, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐, 2-티에닐, 메틸로 치환된 2-티에닐, 피롤일 또는 메틸이나 에틸로 치환된 피롤일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, Y는 식(1),(2) 또는 (3)의 기이고, U가 CH2또는 O이고 s는 0이고, r+t는 0-5, 바람직하게는 1-3, 가장 바람직하게는 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서, R4-R6은 수소이고, R3은 수소 또는 저급알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 8 항에 있어서, R1은 Y가 식(4) 또는 (5)의 기인 B)에서 정의한 바와 같은 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서, r+t는 0-5, 바람직하게는 1-3, 가장 바람직하게는 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서, R1은 식(5)의 기이고, p 및 q는 0이고, A는 황 또는 -CH2CH2-이고 Ra및 Rb는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서, R4-R6은 수소이고 R3은 수소 또는 저급알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 8 항에 있어서, R1은 C)에서 정의한 바와 같은 기, 바람직하게 Yc는 U가 CH2인 식(1)의 기, 또는 식(2)의 기인 그러한 기이고, 식중의 R7b및 R8b는 페닐, 헤테로아릴 또는 치환된 페닐이나 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서, R9b는 수소 또는 저급알킬, 바람직하게는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 8 항에 있어서, R1은 Yc가 식(5)의 기인 C)에서 정의한 바와 같은 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 8 항에 있어서, R1은 Yd가 식(2),(5),(6),(7),(8),(9) 또는 (10)의 기인 D)에서 정의한 바와 같은 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 21 항에 있어서, Yd는 식(6),(7) 또는 (8)의 기이고, R9d는 수소 또는 저급알킬, 바람직하게는 수소이고, R10d및 R11d는 수소이고, R7d및 R8d는 페닐과, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐, 2-티에닐, 저급알킬로 치환된 2-티에닐, 피롤일 또는 메틸이나 에틸로 치환된 피롤일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 22 항에 있어서, k+l은 0-4, 바람직하게는 1-3인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 8 항 내지 제 23 항중의 어느 한항에 있어서, R2는 수소, 저급알킬 또는 R2'가 제 1 항에서 정의한 바와 같은 기 R2'-O-CO-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 24 항에 있어서, R2는 수소 또는 저급알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제 8 항 내지 제 25 항중의 어느 한 항에 있어서, P는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제 8 항 내지 제 25 항중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 1a의 화합물이고, P는 제 1 항에서 정의한 바와 같은 기 2R이고, Z는 CH2이고 R은 제 1 항중의 vi)에서 정의한 바와 같은 기 OC(O)Rz, 바람직하게는 피발로일옥시 또는 벤조일옥시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 약학적으로 허용 가능한 담체 및 또는 희석제로 함께 치료적 유효량으로 제 1 항 내지 제 27 항중의 어느 한 항의 적어도 한 신규한 4-아미노테트라히드로벤즈이소옥사졸 또는 -이소티아졸로 이루어지는 약학적 조성물
  29. GABA신경전달과 관련한 질병 치료용의 약학적 제제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 27 항중의 어느 한 항의 4-아미노테트라히드로벤즈이소옥사졸 또는 -이소티아졸의 사용.
  30. 진통, 정신병, 경련, 간질, 불안, 근육 및 행동장해, 헌팅턴병이나 파킨슨병의 경련장해 또는 증상, 바람직하게는 경련 치료용의 약학적 제제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 27 항중의 어느 한 항의 4-아미노테트라히드로벤즈이소옥사졸 또는 -이소티아졸의 사용.
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