SK281879B6 - 4-aminotetrahydrobenzizoxazolové alebo -izotiazolové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents
4-aminotetrahydrobenzizoxazolové alebo -izotiazolové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK281879B6 SK281879B6 SK1151-97A SK115197A SK281879B6 SK 281879 B6 SK281879 B6 SK 281879B6 SK 115197 A SK115197 A SK 115197A SK 281879 B6 SK281879 B6 SK 281879B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- aminotetrahydrobenzisoxazole
- hydrogen
- phenyl
- Prior art date
Links
- PJHRLVTXAHMOOF-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydro-1,2-benzoxazol-4-amine Chemical compound NC1C=CC=C2ONCC12 PJHRLVTXAHMOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 95
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 claims abstract description 26
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 82
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 76
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 73
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 70
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 45
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 26
- -1 2-ftirylu Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 19
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- 241000605059 Bacteroidetes Species 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 claims description 4
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 claims description 4
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 116
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 88
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 48
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 description 29
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 25
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 20
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 20
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 19
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 10
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 7
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TZBLRBGHRYONMS-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(2-methylphenyl)oxolane Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1(C=2C(=CC=CC=2)C)OCCC1 TZBLRBGHRYONMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JFSGRRMNDJRVJU-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-6,7-dihydro-5h-1,2-benzoxazol-4-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1ON=C2OCC JFSGRRMNDJRVJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N (2s)-2-amino-n-[(1r,2r)-1-cyano-2-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]phenyl]cyclopropyl]butanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(=O)N[C@]1(C#N)C[C@@H]1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1 LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N 0.000 description 3
- QAHACWQRIKXIJN-UHFFFAOYSA-N (4-iodo-1-phenylbutyl)benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCCI)C1=CC=CC=C1 QAHACWQRIKXIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMMIUFWBTKEQRR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-iodo-1-(2-methylphenyl)but-1-enyl]-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=CCCI)C1=CC=CC=C1C LMMIUFWBTKEQRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KSWLZSJZKNFFSV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-iodo-1-(2-methylphenyl)butyl]-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(CCCI)C1=CC=CC=C1C KSWLZSJZKNFFSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 description 3
- TUHMQDODLHWPCC-UHFFFAOYSA-N formyl cyanide Chemical compound O=CC#N TUHMQDODLHWPCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- GWCPTZNOWFHMER-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-1-phenylbut-1-enyl)benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=CCCBr)C1=CC=CC=C1 GWCPTZNOWFHMER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical class FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 2
- FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[6-chloro-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylquinolin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C(\[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C1)=C/C=1C(C(C)C)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(F)C=C1 FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N 0.000 description 2
- QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Br QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVUSYWFWHDZIPD-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)cyclohexene-1-carboxamide Chemical compound C1CCCC(C(=O)N)=C1NCC1=CC=CC=C1 OVUSYWFWHDZIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-pyrimidin-4-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC1=CC=NC=N1 JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEJFDOHDNHTOHW-UHFFFAOYSA-N 2-oxocyclohexane-1-carboxamide Chemical group NC(=O)C1CCCCC1=O VEJFDOHDNHTOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUQCLMVCYRVHNL-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzothiazole Chemical compound C1CCCC2=C1SN=C2Cl NUQCLMVCYRVHNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBAPLQKGBKYJDQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6,7-dihydro-5h-1,2-benzothiazol-4-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1SN=C2Cl OBAPLQKGBKYJDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVMNGGWODLNFFV-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzoxazole Chemical compound C1CCCC2=C1ON=C2OCC TVMNGGWODLNFFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXKGGHBAJABZTC-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-6,7-dihydro-5h-1,2-benzothiazol-4-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1SN=C2OC XXKGGHBAJABZTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYNZKGAXSSVGTG-UHFFFAOYSA-N 4,4-bis(2-methylphenyl)but-3-en-1-amine Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=CCCN)C1=CC=CC=C1C MYNZKGAXSSVGTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHMDJXNGLSSFAS-UHFFFAOYSA-N 4,4-bis(2-methylphenyl)butan-1-amine Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(CCCN)C1=CC=CC=C1C PHMDJXNGLSSFAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTQORKQFMDTRNZ-UHFFFAOYSA-N 4,4-bis(2-methylphenyl)butan-1-ol Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(CCCO)C1=CC=CC=C1C BTQORKQFMDTRNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQINUNPUGXFBDU-UHFFFAOYSA-N 4,4-bis(2-methylphenyl)butyl acetate Chemical compound C=1C=CC=C(C)C=1C(CCCOC(=O)C)C1=CC=CC=C1C JQINUNPUGXFBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKJUMLJXHSVZRQ-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C1CCCC2=C1SN=C2O DKJUMLJXHSVZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INECCWXQRVOTEG-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzoxazol-3-one Chemical compound C1CCCC2=C1ON=C2O INECCWXQRVOTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 Chemical compound COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 2
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N Titanium ion Chemical compound [Ti+4] LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960003368 croscarmellose sodium type a Drugs 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 2
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000003371 gabaergic effect Effects 0.000 description 2
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N iodomethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCI PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCQMUFYIGUHOMQ-UHFFFAOYSA-N iodomethyl benzoate Chemical compound ICOC(=O)C1=CC=CC=C1 KCQMUFYIGUHOMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZUYIRISBMWFMV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chlorobutanoate Chemical compound COC(=O)CCCCl ZZUYIRISBMWFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYDGVVPTUHTXMD-UHFFFAOYSA-N methyl-(3-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzoxazol-4-yl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[NH2+]C1CCCC2=C1C(=O)NO2 MYDGVVPTUHTXMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000004561 phenothiazin-10-yl group Chemical group C1=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3N(C12)* 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N s-propan-2-yl azepane-1-carbothioate Chemical compound CC(C)SC(=O)N1CCCCCC1 LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 2
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- NFTYOQVSHSOFPZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzoxazol-4-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCCC2=C1C(O)=NO2 NFTYOQVSHSOFPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 1
- KUKSPRRZVLBAEX-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-methoxy-2-phenylacetyl chloride Chemical compound CO[C@@H](C(Cl)=O)C1=CC=CC=C1 KUKSPRRZVLBAEX-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- AEVBPXDFDKBGLT-YOUFYPILSA-N (2s,3s,4r,5r)-n-[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)anilino]-2-oxoethyl]-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolane-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 AEVBPXDFDKBGLT-YOUFYPILSA-N 0.000 description 1
- KVTYUGJDXHLFRE-UHFFFAOYSA-N (3-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzoxazol-4-yl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C1CCCC2=C1C(=O)NO2 KVTYUGJDXHLFRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMHXBGIIVYSALL-UHFFFAOYSA-N (4-azido-1-phenylbutyl)benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCCN=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 QMHXBGIIVYSALL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENAVORGWBTPJR-UHFFFAOYSA-N (5-pyridin-3-ylfuran-2-yl)methanamine Chemical compound O1C(CN)=CC=C1C1=CC=CN=C1 LENAVORGWBTPJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHLIGYPHPBLDDL-UHFFFAOYSA-N (5-pyridin-3-ylthiophen-2-yl)methanamine Chemical compound S1C(CN)=CC=C1C1=CC=CN=C1 JHLIGYPHPBLDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXKLQDCALAWFIU-VKNDCNMPSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-tetradecoxy-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@H](O)[C@H](C(O2)(C(O)=O)C(O)(C(O1)C(O)=O)C(O)=O)OCCCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 UXKLQDCALAWFIU-VKNDCNMPSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- UNSHMXUHOHBLIQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-chloro-3-(2-methylphenoxy)naphthalen-1-yl]-6-(trifluoromethyl)-1H-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound ClC1=C(C=C(C2=CC=CC=C12)N1C(NC(=CC1=O)C(F)(F)F)=O)OC1=C(C=CC=C1)C UNSHMXUHOHBLIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNXUNCZOVRWYQL-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5,6-dihydro-4h-1,2-benzothiazol-7-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1C(Cl)=NS2 RNXUNCZOVRWYQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOWJABQIQFRVNZ-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-1,2-oxazole Chemical class CCOC=1C=CON=1 VOWJABQIQFRVNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical compound OCC1(O)COC(O)C1O ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJAXSQRTPSSJPO-UHFFFAOYSA-N 4-(methylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzoxazol-3-one Chemical compound CNC1CCCC2=C1C(O)=NO2 UJAXSQRTPSSJPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-(1h-pyrazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]phenyl]morpholine Chemical compound C1COCCN1C1=CC=C(C2=CN3N=CC(=C3N=C2)C2=CNN=C2)C=C1 WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAJLTKZYCPGQMS-UHFFFAOYSA-N 4-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzoxazol-3-one Chemical compound NC1CCCC2=C1C(O)=NO2 OAJLTKZYCPGQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTEMDVSGPZIVIA-UHFFFAOYSA-N 4-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzoxazol-3-one hydrobromide Chemical compound Br.NC1CCCc2o[nH]c(=O)c12 LTEMDVSGPZIVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGSAARYDQXFRKR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1,1-diphenylbutan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCCCl)(O)C1=CC=CC=C1 YGSAARYDQXFRKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MQFLILPZNNSOGK-UHFFFAOYSA-N Cl.C1(=CC=CC=C1)C(CCCN)C1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.C1(=CC=CC=C1)C(CCCN)C1=CC=CC=C1 MQFLILPZNNSOGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJPDZEFBOMRMTK-UHFFFAOYSA-N Dinorpromazine Chemical compound C1=CC=C2N(CCCN)C3=CC=CC=C3SC2=C1 OJPDZEFBOMRMTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220467487 Drebrin_R10G_mutation Human genes 0.000 description 1
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical group [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229920004011 Macrolon® Polymers 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVTYUGJDXHLFRE-PGMHMLKASA-N [(4r)-3-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzoxazol-4-yl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+][C@@H]1CCCC2=C1C(=O)NO2 KVTYUGJDXHLFRE-PGMHMLKASA-N 0.000 description 1
- IUASSYDNPFIYAT-UHFFFAOYSA-N [4-(methylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzoxazol-3-yl]oxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CNC1CCCC2=C1C(OCOC(=O)C(C)(C)C)=NO2 IUASSYDNPFIYAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKCBLVCOSCZFHV-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;ethanol Chemical compound CCO.CC#N FKCBLVCOSCZFHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000573 anti-seizure effect Effects 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N chloromethoxyethane Chemical compound CCOCCl FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOXZXICVMMSYPE-UHFFFAOYSA-N chloromethyl benzoate Chemical compound ClCOC(=O)C1=CC=CC=C1 BOXZXICVMMSYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000003445 gaba agent Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine hydrochloride Substances Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCYJQVALWQMJGE-UHFFFAOYSA-M hydroxylammonium chloride Chemical compound [Cl-].O[NH3+] WCYJQVALWQMJGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical group C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- IUBMRJVNZLQSHU-FDJBSCRHSA-N monate-a Chemical compound C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(O)=O)OC1 IUBMRJVNZLQSHU-FDJBSCRHSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICZHJFWIOPYQCA-UHFFFAOYSA-N pirkle's alcohol Chemical compound C1=CC=C2C(C(O)C(F)(F)F)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 ICZHJFWIOPYQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- ZVUOYGWTWXPECF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methyl-n-(3-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzoxazol-4-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)C1CCCC2=C1C(O)=NO2 ZVUOYGWTWXPECF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nozzles (AREA)
Abstract
Sú opísané 4-aminotetrahydrobenzizoxazolové alebo -izotiazolové zlúčeniny všeobecného vzorca (Ia) a (Ib). Opísané zlúčeniny majú schopnosť inhibovať GABA (kyselina 4-aminobutánová) a sú užitočné na liečenie analgézie, psychózy, kŕčov, anxiozity alebo porúch svalov a pohybu, zvlášť epilepsie.ŕ
Description
Vynález sa týka nových 4-aminotetrahydrobenzizoxazolov alebo -izotiazolov so schopnosťou inhibície GABA-zachytenia, a teda sú užitočné na liečenie analgézie, psychózy, kŕčov, anxiozity alebo porúch svalov a pohybu, ako sú napríklad spastické poruchy alebo symptómy pri Huntingtonovej chorobe alebo Parkinsonizme. Protikŕčová aktivita poskytuje zvlášť použitie ako široké spektrum protiepileptických liečiv.
Doterajší stav techniky
Neutrálna aminokyselina, kyselina 4-aminobutánová (GABA), je prenášačom útlmu v centrálnom nervovom systéme. Existuje veľa priamych aj nepriamych dôkazov, že oslabené pôsobenie GABA sprostredkovaného útlmu synapsií môže byť dôležitým faktorom pôsobiacim pri záchvatových poruchách (P. Krogsgaard-Larsen a spol., Epilepsy Res. 1987,1, 77 až 93), čo robí GABA-ergické látky potenciálnymi protiepileptickými terapeutickými činidlami.
Okrem toho zvýšenie GABA-ergickej aktivity môže byť užitočné na liečenie anxiozity, bolesti, porúch svalov a pohybu a mentálnych a emocionálnych porúch (W. Lôscher, Eur. J. Pharmacol., 1985. 110.103 až 108).
Kým priama stimulácia GABA-receptorov antagonistickými látkami sa nezdá ako najvhodnejší terapeutický prístup k epileptickým chorobám (R. G. Fariello a spol., Eds., Neutransmitters, Seizures, and Epilepsy II, 1984, New York, Raven Press; B. Meldrum a R Horton, Eur. J. Pharmacol. 1980, 61, 231 až 237; Krogsgaard-Larsen a spol., J. Med. Chem. 1994, 37, 2489 až 2505.), GABA-neurotransmisia môže byť uľahčená pôsobením na mechanizmus GABA-zachytenia. Farmakologická inhibícia neurónového a/alebo gliového prenosu GABA, považovaného za príčinu ukončenia procesov GABA neurotransmisie, poskytuje mechanizmus posilnenia hladín synapticky vylúčenej GABA v synapsiách, a tým zvýšenia transmisie sprostredkovanej GABA (Krogsgaard-Larsen a spol., J. Med. Chem. 1994,37, 2489 až 2505).
Stratégie takéhoto farmakologického pôsobenia môžu byť:
1. účinná blokáda neuronálneho aj gliového zachytenia GABA alebo
2. selektívna blokáda zachytenia GABA do gliových buniek, aby sa zvýšilo množstvo GABA zachytené neurónovými nosičmi s následným zvýšením koncentrácie GABA v nervových zakončeniach. Existuje dôkaz tvrdiaci, že gliovo-selektívne inhibítory zachytenia GABA môžu mať zvláštny význam ako protiepileptické činidlá (E. Falch a spol., DrugDesign and Delivery, 1987, 2, 9 až 21; Falch a spol., DrugDev. Res., 1990,21, 169 až 188).
Klasickými inhibítormi zachytenia GABA sú kyselina nipekotínová, guvacín a ΊΉΡΟ. Orálne aktívne N-substituované deriváty kyseliny nipekotínovej a guvacínu sú opísané v F. E. Ali a spol., J. Med. Chem. 1985, 28 553 až 560; US patent 4,383,999 a US patent 4,514,414 patriaci SmithKline Beecham Corporation; EP 236342 a EP 231996 patriace Novo Industri A/S a H. S. White a spol., Eur. J. J. Pharmacol. 1993,236.147 až 149.
Vzhľadom na kŕče, zvlášť epileptické, napriek faktu, že protiepileptické liečivá sú dostupné, mnohí pacienti nemajú skúsenosť zvládnuť záchvat. Následne je predmetom tohto vynálezu poskytnúť nové GABA-ergické liečivá účinné pri liečení chorôb spojených s GABA-neurotransmisiou, zvlášť na zvládnutie záchvatov.
Podstata vynálezu
Teraz sa zistilo, že trieda nových 4-aminotetrahydrobenzizoxazolov alebo -izotiazolov inhibuje neuronálne a/alebo gliové zachytenie GABA.
Vynález sa týka nových 4-aminotetrahydrobenzizoxazolových alebo -izotiazolových zlúčenín, ktoré majú všeobecný vzorec (la) alebo (lb):
(la) (lb), kde R1 a R2 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z:
A. vodíka, C3.7cykloalkylu, fenylu alebo skupiny
R7
I
R®—C—
R’ kde R7, R8 a R9 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, CMalkylu, CMalkenylu, C2_4alkinylu, CMalkoxylu-CMalkylu, C3.7cykloalkylu, C3.7cykloalkylu-CM alkylu, fenylu, fenylu-C14 alkylu, fenoxy-Cw alkylu a heteroarylu vybraného z 2-tienylu, 3-tienylu, 2-furylu, 3-furylu, imidazolylu, oxazolylu, pyrazolylu, pyrimidinylu, pyrolylu, tiazolylu, 1,2,4-triazolylu, 2-pyridylu, 3-pyridylu alebo 4-pyridylu, akejkoľvek fenylovej alebo heteroarylovej skupiny, ktorá je prítomná ako voliteľne substituovaná s jedným alebo dvoma substituentami vybranými z halogénu, CMalkylu, CMalkoxylu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, C14alkyltioskupiny, CMalkylsulfonylu, CMalkyl- alebo di(CM)alkylaminoskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetylu, trifluórmetyltioskupiny, trifluórmetylsulfonyloxyskupiny a fenylu, ktorý opäť môže byť substituovaný s halogénom, metylom, metoxylom alebo trifluórmetylom; a akejkoľvek alkylovej skupiny, ktorá môže byť prítomná ako voliteľne substituovaná s jednou až tromi hydroxylovými skupinami, ktoré sú opäť voliteľne esterifikované s kyselinou C2.18karboxylovou;
B. skupiny všeobecného vzorca Y-(CH2)r-(CHRll)s-(CH2)t-, kde Y je vybrané z nasledujúcich skupín (1) až (5):
R’“
R».C_U — I R” (D.
R™ R10D R7O r1B>
C=C— N-CHRse (2) Ret> (3) ;
kde Uje CHR10b, NR10b, O alebo S, U1 je NR10b, O alebo S; p je 0 alebo 1; q je 0 alebo 1; V je C alebo N a čiarkovaná čiara predstavuje väzbu, keď V je C a žiadnu väzbu, keď V je N;
A je O, S, CH2, (CH2)2, CH=CH-CH2, (CH2)3, CH=CH alebo O-CH2;
Ra a Rb každé predstavuje jeden alebo viac substituentov vybraných z halogénu, CMalkylu, Ci^alkoxylu, hydroxylovej skupiny, nitroskupiny, CMalkyltioskupiny, Ci^alkylsulfonylu, CMalkyl- alebo di(Cwalkyl)aminoskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetylu, trifluórmetylsulfonyloxyskupiny, trifluórmetyltioskupiny;
r a t sú nezávisle 0, 1, 2 alebo 3, s je 0 alebo 1, s výhradou, že keď Y je skupina (1), v ktorej U je NR10b, O alebo S, alebo skupina (4), potom r + s +1 je najmenej 2; a keď Y je skupina (3) alebo skupina (5), kde V je N, potom r + s +1 je najmenej 1;
R , Rsb a R9b sú také, ako je definované pre R7, R8 a R9 v A), s výhradou, že nie sú súčasne vybrané z vodíka, CMalkylu, C24alkenylu a C24alkinylu;
R10b a R11 sú nezávisle vodík, CMalkyl, CMalkenyl alebo C2.4alkinyl; a
C. skupiny všeobecného vzorca Yc-(CH2)n-W-(CH2)m-, kde n je 1,2 alebo 3, m je 2 alebo 3; W je O alebo S; a Yc je skupina (1) až (5), ako je definované v B. s výhradou, že n nemôže byť 1, keď Yc je skupina (1) alebo (4), v ktorej U alebo U1 je NR10b, S alebo O;
D. skupinu všeobecného vzorca
R'« I Ya-O^CH2>-CH-(CH2)r >
kde kje 0,1,2 alebo 3;
I je 0,1,2 alebo 3; R114 je také, ako je definované pre R11 v B; a
Yd je vybrané zo skupín (2) a (5), ako sú definované v B a nasledujúcich skupín (6) až (10):
1 I \ i
R“-C-CH- C=N— RW-C-CH=N— r“ ; R“ P) ; Ŕsd (8).
kde p, q, Ra, Rb a A sú, ako je definované v B a R7d až R1 ld sú ako je definované pre R76 až Ricb a R11 pod B alebo R1 a R2 spolu označujú alkylén, čím tvoria 4 až 8 členný kruh obsahujúci dusík; alebo jeden z R1 a R2 je skupina R2'OCO, kde R2' je fenyl alebo heteroaryl, ako je definované v A., alebo fenyl alebo takýto heteroaryl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými z halogénu, Ci_4alkylu, CMalkoxylu, hydroxylovej skupiny, nitroskupiny, C1.4alkyltioskupiny, C, 4alkylsulfonylovej skupiny, C,_4alkyl- alebo di(CM)-alkylaminoskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetylovej skupiny, trifluórmetyltioskupiny, trifluórmetylsulfonyloxyskupiny, fenylu a fenylu substituovaného halogénom, metylom, metoxylom alebo trifluórmetylom;
R3 až R6 sú nezávisle vybrané z vodíka, hydroxylu a CMalkylu, akákoľvek alkylová skupina je voliteľne substituovaná s jednou alebo dvoma hydroxylovými skupinami;
X je kyslík alebo síra;
P je vodík alebo skupina ZR, kde
Z je CO, CS, SO2 alebo CRlR“, R* a R“ sú vodík, hydroxyl alebo C14alkyl, a ak Z je CO alebo CS, potom R je vybrané zo skupín pozostávajúcich z:
i) vodíka, CrC18alkylu, C2-C18alkenylu, C3-C8cykloalkylu, C3-C8cykloalkenylu alebo C4-C26cykloalk(en)yl-alk(en)ylu, voliteľne substituovaného s jednou alebo dvoma hydroxylovými skupinami, alebo fenylu voliteľne substituovaného s jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, trifluórmetylu, CrC4alkylu, CrC4alkoxylu, Ci-C4alkyltioskupiny, CrC5acyloxyskupiny alebo kyanoskupiny; alebo ii) QRV, kde Q je O alebo S a Rv je vybraný zo substituentov definovaných pre R pod i), ako je uvedené; a iii) NR’Ry, kde R* a Ry sú nezávisle vybrané zo substituentov definovaných pre R pod i) uvedeným, alebo Rx a Ry sú spojené, čím tvoria štvor- až osem-členný heterocyklický kruh obsahujúci od jedného do troch dusíkových atómov a od nula do troch atómov kyslíka alebo síry; alebo ak Z je CR‘RU, R je vybrané zo skupín pozostávajúcich z:
iv) skupiny QRV, ako je definovaná v ii);
v) skupiny NRxRy, ako je definovaná v iii); alebo vi) skupiny OC(O)RZ, SC(O)RZ, OC(S)RZ alebo SC(S)RZ, kde Rzje vybrané zo substituentov definovaných pre R pod i), ako je uvedené;
ak Z je SO2, R je vybrané zo skupiny i) definovanej;
za predpokladu, že P nemôže byť vodík, keď R1 až R6 sú všetky vodíky, X je kyslík a zlúčenina je ako racemická zmes;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Zistilo sa, že látky podľa tohto vynálezu inhibujú neuronálne a/alebo gliové zachytenie GABA, niektoré z látok prevládajúco inhibujú gliové zachytenie. Tieto látky sú teda užitočné na liečenie chorôb spojených s GABA neurotransmisiou, napríklad ako liečivá analgetické, antipsychotické, protikŕčové, anxiolytické alebo ako liečivá na liečenie porúch svalov a pohybu, ako sú napríklad spastické poruchy alebo symptómy pri Huntingtonovej chorobe alebo Parkinsonizme.
V ďalšom aspekte tento vynález poskytuje farmaceutickú zmes, ktorá obsahuje najmenej jeden nový 4-aminotetrahydrobenzizoxazol alebo -izotiazol so vzorcom (I) v terapeuticky účinnom množstve spolu s farmaceutický prijateľným nosičom a/alebo zrieďovadlom.
V ďalšom aspekte tento vynález poskytuje použitie 4-aminotetrahydrobenzizoxazolov alebo -izotiazolov so vzorcom (I) na výrobu farmaceutických prípravkov, na liečenie uvedených porúch a chorôb.
Tento vynález tiež poskytuje spôsob prípravy 4-aminotetrahydrobenzizoxazolov alebo -izotiazolov so vzorcom (I).
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) existujú ako jej optické izoméry a tieto optické izoméry, ako aj akékoľvek ich zmesi, vrátane racemických zmesí, sú tiež zahrnuté do tohto vynálezu.
V kontexte tohto vynálezu pojem CMalkyl označuje Ct.4alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ako je napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl a terc.butyl. Takisto C2J(alkenyl a C2.4alkinyl označuje také skupiny, ktoré majú do 4 atómov uhlíka a najmenej jednu dvojitú alebo trojitú väzbu. C14alkoxyskupina, C|4alkyltioskupina, C].4alkylsulfonylová skupina, Cj.4alkylaminoskupina, C14dialkylaminoskupina, atď. podobne označujú také skupiny, kde alkylovou skupinou je CMalkylová skupina, ako je definované.
Pojem C3_7cykloalkyl označuje nasýtený karbocyklický kruh s 3 až 7 atómami uhlíka, vrátane, a pojem halogén označuje F, Cl, Br alebo I.
Alk(en/in)yl znamená, že skupinou môže byť alkyl, alkenyl alebo alkinyl skupina.
Heteroaryl znamená 2-tienyl, 3-tienyl, 2-furyl, 3-furyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, pyrolyl, tiazolyl, 1,2,4-triazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl alebo 4-pyridyl.
Zlúčeniny, kde P je skupina ZR sú proliečivá pre zlúčeniny, kde P je H. Keď P je H, zlúčenina existuje v tautomémych formách nasledovne:
n1 R* r; ,R’
N N
R* R’
Pri zavádzaní skupiny ZR reakciou s vhodnou reakčnou zložkou, je táto skupina zavedená buď pri O-atóme exo k izoxazolovému/izotiazolovému kruhu alebo na kruhu N-atómu, v závislosti od reakčných podmienok. Ďalej, zlúčeniny, kde P je H, sa kvôli jednoduchosti volajú ako prvá spomínaná forma, t. j. ako by mali vzorec (la). Podobne zlúčeniny, kde R1 alebo R2 je skupina R2'OCO sú proliečivami pre zodpovedajúce zlúčeniny, kde R1 alebo R2 je vodík.
Farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli zlúčenín používaných v tomto vynáleze sú soli tvorené s netoxickými organickými alebo anorganickými kyselinami. Príkladom takýchto organických solí sú soli s kyselinou maleinovou, filmárovou, benzoovou, askorbovou, embónovou, jantárovou, šťaveľovou, bis-metylénsalicylovovou, metánsulfónovou, etándisulfónovou, octovou, propiónovou, vínnou, salicylovou, citrónovou, glukónovou, mliečnou, jablčnou, mandľovou, škoricovou, citrakónovou, asparágovou, steárovou, palmitovou, itakónovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutámovou, benzénsulfónovou a teofylínoctovou, ako aj 8-halogéntcofylinmi, napríklad 8-bróm-tcofylinom. Príkladmi takýchto anorganických solí sú soli s kyselinami chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, amidosulfónovou, fosforečnou a dusičnou.
Výhodne je R1 skupina taká, ako je definované v
A, najmä CMalkyl, C1Jtalkenyl alebo CMalkinyl, voliteľne substituovaný hydroxylovou skupinou, ktorá môže byť esterifikovaná C2.22-karboxylovou kyselinou, výhodne s C2Jkarboxylovou kyselinou; alebo fenyl alebo fenyl-Cb 4alkyl, voliteľne substituovaný s halogénom, C^alkylom, Cwalkoxylom alebo trifluórmetylom; výhodnejšie je R1 metyl, etyl alebo fenylbutyl;
B, kde Y je skupina so vzorcom (1), (2) alebo (3), kde R711 a R8b sú fenyl, heteroaryl alebo substituovaný fenyl alebo heteroaryl, najvýhodnejšie fenyl, fenyl substituovaný s halogénom, C1.4alkylom, C^alkoxylom alebo trifluórmetylom, 2-tienyl, 2-tienyl substituovaný s metylom, pyrolyl alebo pyrolyl substituovaný s metylom alebo etylom. Zvlášť je Y skupina so vzorcom (1), kde U je CH2 alebo O, alebo skupina so vzorcom (2), alebo Y je skupina so vzorcom (4) alebo (5), kde paqsúOaAje síra alebo -CH2CH2- a Ra a Rb sú vodíky.
Vo vzorcoch (1), (2) alebo (3) je R911 vodík, výhodne vodík alebo Cb4alkyl, predovšetkým vodík a R10b je vodík, a vo vzorcoch (1), (2), (3), (4) a (5) je s výhodne 0 a r +1 je 0 až 5, výhodnejšie 1 až 3, najvýhodnejšie 2;
C, kde Yc je skupina so vzorcom (1), kde Uje CH2, skupina so vzorcom (2), (3) alebo (5), v ktorých R7* a Rsb sú fenyl, heteroaryl alebo substituovaný fenyl alebo heteroaryl, najvýhodnejšie fenyl, fenyl substituovaný s halogénom, C^alkylom, Cj^alkoxylom alebo trifluórmetylom, 2-tienyl, 2-tienyl substituovaný metylom, pyrolyl alebo pyrolyl substituovaný metylom alebo etylom, R9b je výhodne vodík alebo CMalkyl, predovšetkým vodík, R10b je vodík a n + m je výhodne 0 až 5, výhodnejšie 1 až 3, najvýhodnejšie 2, alebo
D, kde Y je skupina so vzorcom (6), (7) alebo (8), v ktorých sú R7d a R8d nezávisle fenyl, fenyl substituovaný s halogénom, Cwalkylom, trifluórmetylom alebo Cb4alkoxylom, zvlášť chlór, fluór, metyl, trifluórmetyl, alebo metoxyskupina, 2-tienyl, 2-tienyl substituovaný sCMalkylom, najvýhodnejšie metyl, pyrolyl alebo pyrolyl substituovaný s metylom alebo etylom, R9“ až Rlld sú výhodne vodík a k +1 je O až 4, výhodnejšie O až 2, najvýhodnejšie 1.
R2 je výhodne vodík, CMalkyl, C24alkcnyl alebo C24alkinyl alebo skupina R2'OCO. Najvýhodnejšie je R2 vodík alebo CMalkyl, zvlášť vodík alebo metyl.
R3 je výhodne vodík alebo nižší alkyl, R4 až R6 sú vodíky a X je kyslík.
P je výhodne vodík alebo skupina ZR, kde Z je CR'R“, R1 a R“ sú vodík, hydroxylová skupina alebo CMalkyl, najvýhodnejšie vodík alebo metyl, a R je skupina OC(O)RZ, SC(O)R’, OC(S)RZ alebo SC(S)RZ, kde Rz je Cwalkyl, C2 4alkenyl alebo C^alkinyl, zvlášť terc.butyl, alebo voliteľne substituovaný fenyl; alebo kde Z je CO alebo CS a R je NRxRy, kde Rx a Ry sú vodíky alebo CMalkyl, alebo Rx a Ry tvoria heterocyklický kruh s jedným alebo dvoma N-atómami a je voliteľne mono- alebo disubstituovaný s kyslíkom.
Výhodne má zlúčenina štruktúru so vzorcom (la).
Zvlášť je výhodne, keď skupina P je iná ako vodík, keď R1 je výhodná skupina vybraná z A, ako je definované, najmä CMalkyl, C^alkenyl alebo C^alkinyl a R2 je vodík alebo ClJ(alkyl, C2.4alkenyl alebo C2_4alkinyl.
Keď R1 a/alebo R2 je skupina, ako je definované v B, C alebo D, je výhodné, keď P je vodík.
Vo výhodnej podtriede zlúčenín podľa tohto vynálezu je R1 skupina taká, ako je definované v A, najmä Cb4alkyl, C2.4alkenyl alebo C2_4alkinyl voliteľne substituované s hydroxylovou skupinou, ktorá môže byť esterifíkovaná s C2.22karboxylovou kyselinou, alebo fenyl alebo fenyl-CMalkyl, voliteľne substituovaný s halogénom, Cb4alkylom, CMalkoxylom alebo trifluórmetylom, R1 je najvýhodnejšie metyl, etyl alebo fenylbutyl;
R2 je vodík alebo CMalkyl, C2.4alkenyl alebo C2.4alkinyl, zvlášť vodík alebo metyl;
R3 je vodík alebo C]_4alkyl, zvlášť vodík alebo metyl, R4 až R6 sú vodíky a X je kyslík;
P je skupina ZR, kde Z je CH2 alebo CH(CH)3 a R je skupina 0C(0)R2, kde R2 je CMalkyl alebo voliteľne substituovaný fenyl alebo heteroaryl; alebo kde Z je CO a R je NRxRy, kde Rx a Ry sú vodík alebo CMalkyl, alebo Rx a Ry tvoria heterocyklický kruh.
V ďalšej výhodnej podtriede zlúčenín podľa tohto vynálezu R1 je skupina taká, ako je definované v B, kde s je O a r + t je O až 4, zvlášť 1 až 3, a Yb je skupina so vzorcom (1) alebo (2), kde R711 R8b sú nezávisle fenyl, fenyl substituovaný s halogénom, C^alkylom, trifluórmetylom alebo C1.4alkoxylom, najmä chlórom, fluórom, metylom, trifluórmetylom, alebo metoxyskupinou, 2-tienyl, 2-tienyl substituovaný s Ci.4alkylom, najvýhodnejšie metyl, pyrolyl alebo pyrolyl substituovaný s metylom alebo etylom, R9b a R10b sú vodík a U je CH2 alebo O, alebo Yb je skupina so vzorcom (5), kde p a q sú O a A je síra alebo -CH2-CH2- a Ra a Rb sú vodík; a
R2, R3, R4 až R6 a X sú, ako je definované v predchádzajúcej výhodnej podtriede a P je vodík.
Podľa ďalšej výhodnej podtriedy zlúčenín podľa tohto vynálezu je R1 skupina taká, ako je definované v C, kde Y je skupina so vzorcom (1), kde U je CH2, alebo skupina so vzorcom (3) alebo (5), v ktorých R711 a R8b sú nezávisle fe nyl, fenyl substituovaný s halogénom, Cwalkylom, trifluórmetylom alebo Cualkoxylom, zvlášť chlórom, fluórom metylom, trifluórmetylom, alebo metoxylovou skupinou, 2-tienyl, 2-tienyl substituovaný s CMalkylom, najvýhodnejšie metyl, pyrolyl alebo pyrolyl substituovaný s metylom alebo etylom, R9b a R10b sú vodík, W je O, n je 1 až 3, najvýhodnejšie 1, a m je 2 až 4, najvýhodnejšie 2 alebo 3; a R2, R3, R4 až R6 a X sú, ako je definované v predchádzajúcej výhodnej podtriede a P je vodík.
Podľa ďalšej výhodnej podtriedy zlúčenín podľa tohto vynálezu je R1 skupina taká, ako je definované v D, kde Y je skupina vzorcom (6), (7) alebo (8), v ktorých R7d a R84 sú nezávisle fenyl, fenyl substituovaný s halogénom, C^alkylom, trifluórmetylom alebo Cualkoxylom, zvlášť chlórom, fluórom metylom, trifluórmetylom alebo metoxy skupinou,
2-tienyl, 2-tienyl substituovaný s CMalkylom, najvýhodnejšie metyl, pyrolyl alebo pyrolyl substituovaný s metylom alebo etylom, R94, R104 a R114 sú vodík, W je O, k +1 je O až 3, najvýhodnejšie 1 alebo 2; a
R2, R3, R4 až R6 a X sú ako je definované v predchádzajúcej výhodnej podtriede a P je vodík.
Farmaceutické prípravky podľa tohto vynálezu alebo tie, ktoré sú vyrobené podľa tohto vynálezu sa môžu podávať akýmkoľvek vhodným spôsobom, napríklad perorálne vo forme tabliet, kapsúl, práškov, sirupov atď. alebo parenterálne vo forme roztokov pre injekcie. Na výrobu týchto prípravkov sa môžu použiť spôsoby dobre známe v tejto oblasti a použité môžu byť ktorékoľvek farmaceutický prijateľné nosiče, zrieďovadlá, vehikulá alebo môžu byť použité ďalšie aditíva obvykle používané v tejto oblasti.
Vhodne sú zlúčeniny podľa tohto vynálezu podávané v jednotkovej dávkovej forme obsahujúcej túto zlúčeninu v množstve od asi 0,1 do 1000 mg.
Celková denná dávka je obvykle v rozsahu od asi 0,5 do 5000 mg a najvýhodnejšie asi od 1,0 do 500 mg účinnej zlúčeniny podľa tohto vynálezu.
Spôsob výroby nových zlúčenín so vzorcom (I) podľa tohto vynálezu zahrnuje:
| a) aby sa získala zlúčenina so vzorcom (I), kde R2 je vodík, odstránenie acylovej ochrannej skupiny zo zlúčenín so vzorcom (II) a (III): | |
| n; ac N R‘ JL·’ O-Z-R | ac N R-JkC O |
| R* | |
| R' | R· |
| (II) | (III), |
kde R1, R3 až R6, X a ZR sú, ako je definované a Ac je acylová ochranná skupina;
b) alkyláciu amínu so vzorcom HNR*R2, kde R1 a R2, sú ako je definované s ketónom so vzorcom (IV) alebo (V):
o
R* (IV)
kde R4 až R6 sú také, ako je definované, v prítomnosti redukčného činidla;
c) aby sa získala zlúčenina so vzorcom (I), kde P je H, odstránenie skupiny B zlúčeniny so vzorcom (VI) alebo (VII):
(VI) h; n1
(VII), kde R1 až R6 a X sú, ako je definované a B je C walkyl, fenyl-CMalkyl alebo skupina ZR, ako je definované;
d) redukciu dvojitej väzby Shiffovej bázy, oxímu alebo oximéteru nasledujúcich vzorcov (VIII) alebo (IX):
OZR
kde R1, R4 až R6, X a ZR sú také, ako je definované.
e) aryláciu zlúčeniny so vzorcom (X)
kde R1, R3 až R6 a X sú také, ako je definované, s acylačným činidlom so vzorcom R2,-O-CO-hal, kde hal je Cl alebo Br a R2' je taký, ako je definované.
Východisková látka na prípravu izoxazolových medziproduktov so vzorcami (II) až (X) je 4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazol-3-ol, ktorý sa obvykle pripravuje podľa postupu opísaného R. Jaquierom a spol., Bull. Soc. Chim. Fr. 1970, 5, 1978 až 1985. Východisková látka pre zodpovedajúci tioizoxazol je cyklohexanón-2-karboxamid. Podrobnosti konverzie týchto medziproduktov na zlúčeniny so vzorcom (I) sú opísané v experimentálnej časti.
Acylová ochranná skupina v spôsobe a) je obvykle odstránená hydrolýzou vodou katalyzovanou zásadami (hydroxid sodný alebo draselný alebo uhličitan draselný) alebo kyselinami (chlorovodíkovou alebo bromovodíkovou), hydrogenáciou benzyloxy-karbonylových alebo 1,1,1-trichlóretyloxykarbonylových skupín, alebo deprotekciou katalyzovanou bezvodou kyselinou, napríklad terc.Boc ochrannej skupiny. Hydrogenácia buď zahrnuje katalytickú hydrogenáciu v Parrovom prístroji s použitím Pd ako katalyzátora alebo hydrogenáciu v prítomnosti kovov, ako je napríklad zinok vo vodnom roztoku kyseliny, ako je napríklad zriedená kyselina octová.
Amíny použité pri redukčnej alkylácii v spôsobe b) sú komerčne dostupné alebo pripravené podľa dobre známych literárnych spôsobov, napríklad ako je opísané v F.E. Ali a spol., J. Med. Chem. 1985, 28, 553 až 560; U.S. patente 4,383,999 a U.S. patente 4,514,414 od SmithKline Beecham Corporation; EP 236342 a EP 231996 od Novo Industri A/S a H.S. White a spol., Eur. J. Pharmacol. 1993, 236, 147 až 149. Ako redukčné činidlá môžu byť použité
SK 281879 Β6
NaBH4 alebo NaCNBH3, výhodne v prítomnosti dehydratačného činidla, ako je napríklad molekulové sito, v protickom rozpúšťadle, ako je napríklad metanol, etanol, voda alebo ich zmesi. Na získanie optimálnych pH podmienok sa používajú vhodné soli amínov.
Ochranné skupiny B v spôsobe c) sa účinne odstránia zásadou alebo kyselinou katalyzovanou hydrolýzou. Ak B je O-alkylová skupina, ako je napríklad metoxylová alebo etoxylová skupina, táto môže byť vhodne odstránená opracovaním so silnou kyselinou (napríklad roztokom 48 % hmotnostných kyseliny bromovodíkovej v ľadovej kyseline octovej) pri zvýšených teplotách.
Schifľove zásady, oxímy alebo oximétery v spôsobe d) sú vhodne redukované na zodpovedajúce amínové deriváty katalytickou hydrogenáciou, použitím napríklad Pd alebo Pt ako katalyzátorov, alebo redukciou s amalgamovaným hliníkom alebo s LiAlH4 alebo A1H3.
Experimentálna časť
Body topenia sa stanovili na zariadení Buchi SMP-20 a sú nekorigované. Hmotnostné spektrá sa získali na systéme Quatro MS-MS od VG Biotech, Fisons Instruments. MS-MS systém bol pripojený na HP 1050 modulámy HPLC systém. Objem vzorky 20 až 50 J1 (10 Tg/ml) rozpustený v zmesi 1 % hmotnostné kyseliny octovej v zmesi acetonitril/voda 1 : 1 sa zavádzal pomocou autodávkovača pri prietoku 30 Tl/min. do elektrosprejového iónového zdroja. Spektrá sa získali pri dvoch štandardných nastaveniach meracích podmienok. Jedno nastavenie na získanie informácii o molekulovej hmotnosti (MH+) (21 eV) a ďalšie nastavenie na vyvolanie fragmentácie vzoriek (70 eV). Pozadie sa odčítalo. Relatívne intenzity iónov sa získali pri fragmentácii vzoriek. Ak sa neuvádza intenzita molekulového iónu (MH+), bol tento ión prítomný len pri prvom nastavení meracích podmienok. ’H NMR spektrá všetkých nových zlúčenín boli namerané pri 250 MHz na Bruker AC 250 spektrometri, pri 200 MHz na Bruker AC 200 F spektrometri alebo, ako je inak uvedené v experimentoch. Ako rozpúšťadlo sa používal deuterovaný chloroform (99,8 % D) alebo dimetylsulfoxid 99,9 % D). Ako vnútorný štandard sa použil TMS. Hodnoty chemických posunov sú vyjadrené v ppm-hodnotách. Pre multiplicitné NMR signály sú použité nasledujúce skratky: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = = kvartet, qui = kvintet, h = heptet, dd = dvojitý dublet, dt = = dvojitý triplet, dq = dvojitý kvartet, tt = trojitý triplet, m = = multiplet. NMR signály zodpovedajúce protónom kyseliny sú všeobecne vynechané. Obsah vody v kryštalických zlúčeninách sa stanovil Karl-Fischerovou titráciou. Štandardné pracovné postupy sa vzťahujú na extrakciu s udaným organickým rozpúšťadlom z vhodných vodných roztokov, sušenie spojených organických extraktov (bezvodý MgSO4 alebo Na2SO4), filtráciu a odstránenie rozpúšťadla za vákua. Pre kolónovú chromatografiu sa požíval silikagél Kieselgel 60, 230-400 mesh ASTM.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
3-Etoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazol, la
Východisková látka 4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazol-3-ol sa pripravila podľa literárneho postupu (R. Jaquier a spol., Bull. Soc. Chim. Fr. 1970, 5, 1978 až 1985). K roztoku tohto izoxazolového derivátu (100 g) v acetóne (3 1) sa pridal uhličitan draselný (200 g). Po 45 minútovom zahrievaní pri 50 “C sa pridal po kvapkách roztok etylbromidu (170 ml) v acetóne (300 ml) počas 1,5 hodiny. Zmes sa miešala počas noci pri 50 °C. Po ochladení sa anorganické soli odfiltrovali a acetón sa odparil za vákua. Zostávajúca zmes O- a N-alkylovaného produktu sa rozdelila kolónovou chromatografiou na silikagéli (elúcia so zmesou etylacetát/heptán 40:60). Odparenie rozpúšťadiel poskytlo 65 g zlúčeniny z názvu tohto príkladu ako viskózny olej. ’H NMR (CDClj): δ 1,40 (t, 3H), 1,70 - 1,85 (m, 4H), 2,25 - 2,30 (m, 2H), 2,50 - 2,60 (m, 2H), 4,30 (q, 2H).
Príklad 2 3-Etoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazol-4-ón, 2a (spôsob d)
K roztoku 3-etoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazolu la (35 g) v ľadovej kyseline octovej (500 ml) sa pri 10 °C pridala koncentrovaná H2SO4 (29 ml). Po kvapkách sa počas jednej hodiny pri 20 až 25 °C pridal roztok dvojchrómanu sodného (71 g) v ľadovej kyseline octovej (300 ml), ktorý sa udržiaval pri 40 až 45 °C. Zmes sa miešala počas ďalších 3 hodín pri 25 až 30 °C. Reakčná zmes sa vyliala do ľadu a dietyléteru (3 1). pH sa upravilo na hodnotu >10 pridaním koncentrovaného vodného roztoku NaOH. Organická fáza sa oddelila a spracovala. Zostávajúca surová zlúčenina z názvu tohto príkladu sa čistila kolónovou chromatografiou na silikagéli (elúcia zmesou etylacetát/heptán 1 : 1). Čistý 3-etoxy- 4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazol-4-ón sa premyl diizopropyléterom a vysušil sa. Výťažok 27 g. T. t. 98 až 99 °C.
Príklad 3 (R,S)-4-Amíno-3-etoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazol, 3a
K roztoku 3-etoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazol-4-ónu 2a (8 g) v etanole (400 ml) sa pridal chlorid hydroxylamónny (20 g), Na2CO3 (16 g) a voda (600 ml). Zmes sa zahrievala pri teplote refluxu počas 3 hodín. Rozpúšťadlá sa čiastočne odparili (2/3). Zostávajúca zmes sa nechala stáť pri laboratórnej teplote počas 0,5 hodiny a vyzrážaný kryštalický produkt sa nakoniec odfiltroval, premyl vodou a vysušil. Výťažok bol 7 g oxímového derivátu. T. t. 216 až 218 “C. K roztoku HgCl2 (200 g) vo vode (4 1) sa pridala hliníková fólia rozstrihaná na malé kúsky (0,5 x 0,5 cm). Kúsky sa nechali v roztoku asi 1 minútu a potom sa odfiltrovali a premyli etanolom. Oxímový derivát (25 g) sa suspendoval v metanole (2 1) a vode (500 ml) a pridala sa hliníková fólia. Výsledná zmes sa miešala počas 5 dní. Zrazeniny sa odfiltrovali a premyli metanolom. Spojené metanolové roztoky sa odparili za vákua. Zostávajúci surový produkt sa miešal s dietyléterom. Nerozpustená východisková látka (oxim) sa odfiltrovala a dietyléter sa odparil za vákua a zostala zlúčenina z názvu tohto príkladu ako viskózny olej. Výťažok 23 g. ’H NMR (CDC13): δ 1,40 (t, 3H),
1,40 - 1,75 (m, 4H), 1,90 - 2,05 (m, 2H), 2,50 - 2,60 (m, 2H), 3,90 (široký t, 1H), 4,30 (q, 2H).
Príklad 4
Hydrobromid 4-amino-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazolu, 4a enantiomér A (R,S)-4-Amino-3-etoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazol 3a (17,5 g) sa rozpustil v dichlórmetáne (500 ml) a pridal sa trietylamín (30 ml) pri 5 °C. Po kvapkách sa pri 5 až 10 °C pridal roztok (R)-(-)-a-metoxyfenylacetylchloridu (22 g) v dichlórmetáne (80 ml). Výsledná zmes sa miešala počas 2 hodín pri laboratórnej teplote. Pridala sa voda (2 1) a organická fáza sa oddelila, premyla so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a nasledoval štandardný pracovný postup, ako je opísaný. Výťažok 34 g. Diastereoméry tejto zmesi sa oddelili preparatívnou HPLC na silikagéli (elúcia
SK 281879 Β6 so zmesou heptán/etylacetát 3 : 2). Výťažok menej polárneho diastereoméru B bol 13 g ako olej. Výťažok polámejšieho diastereoméru A bol 11,5 g. T. t. 96 až 97 °C. 'H NMR (CDClj): δ 1,30 (t, 3H), 1,80 - 2,05 (m, 4H), 2,45 - 2,75 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 4,25 (q, 2H), 4,60 (s, IH), 4,95 (dt, IH), 6,85 (široký d, IH), 7,30 - 7,45 (m, 5H). Diastereomér A (3,7 g) sa rozpustil vo vodnom roztoku 48 % hmotnostných kyseliny bromovodíkovej (175 ml) a vody (175 ml). Roztok sa refluxoval počas 1,25 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparilo za vákua. Pridal sa dichlórmetán a voda. Organická fáza sa oddelila, premyla vodou a nakoniec sa vyhodila. Spojené vodné fázy sa odparili za vákua. Pridala sa zmes etanol/éter 1:1, zrazeniny sa odfiltrovali a odparenie rozpúšťadiel poskytlo nečistú surovú hydrobromidovú soľ 4a (enantiomér A) ako olej. Výťažok 4,0 g. Čistenie je opísané v príkladoch 5 a 6. Surová hydrobromidová soľ enantioméru B, 4b sa izolovala podobne z diastereoméru B.
Príklad 5
4-(terc.Butyloxykarbonylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazol, 5a enantiomér A
Zmes surového hydrobromidu 4-amino-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazolu 4a, enantiomér A z príkladu 4 (4,0 g) sa rozpustila v zmesi voda/dioxán 1:1. Po ochladení na 10 °C sa pridal roztok NaOH (1,2 g v 12 ml vody). Pri 15 až 20 °C sa pridal di-terc.butyl dikarbonát (3,5 g) rozpustený v dioxáne (12 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 1,5 hodiny. Pridala sa voda (120 ml) a hodnota pH sa upravila na >10 pridaním malého množstva NaOH. Po ďalšom 30 minútovom miešaní sa pridal dietyléter (200 ml). Organická fáza sa oddelila a vyhodila. pH sa upravilo na hodnotu 3 až 4 pridaním KHSO4 a vodná fáza sa extrahovala s dietyléterom (2 x 100 ml). Spojené organické fázy sa spracovali štandardným opísaným pracovným postupom a zostala surová Boc-chránená zlúčenina z názvu tohto príkladu. Čistá zlúčenina z názvu tohto príkladu 5a sa získala kolónovou chromatografiou na silikagéli (elúcia so zmesou heptán/etylacetát/etanol 7:3: : 1). Výťažok 0,9 g. T. t. 135 °C. ‘H NMR (CDC13): δ 1,45 (s, 9H), 1,75 - 2,10 (m, 4H), 2,45 - 2,70 (m, 2H), 4,50 (dt, IH), 5,05 (široký d, IH).
Zodpovedajúci enantiomér B sa pripravil podobným spôsobom: 4-(terc.butyloxykarbonylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazol, 5b enantiomér B. T. t. 134 °C. NMR spektrum bolo identické so spektrom pre zlúčeninu 5a.
Príklad 6
Hydrochlorid (+)-4-amino-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzizoxazolu, 6a (=(S) izomér)
Boc-chránený enantiomér A, 5a (0,9 g) získaný v príklade 5 sa rozpustil v nasýtenom roztoku HC1 v éteri (200 ml) a miešal sa pri laboratórnej teplote počas 1,25 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparilo a zostávajúci olej sa rozpustil v zmesi etanolu v éteri 1:1. Vyzrážaná kryštalická látka z názvu tohto príkladu sa odfiltrovala. Výťažok: 0,5 g. T. t. 209 až 210 “C. [a]D = +19,4 (c = 1,0 M, metanol). ’H NMR (DMSO-de) δ 1,75 - 2,05 (m, 4H), 2,55 - 2,65 (m, 2H), 4,25 (široký t, IH), 8,40 (široký s, 4H). MS m/Z (%):155 (MH4, 49 %, 138 (100 %), 113 (16 %), 65 (58 %).
(-)-Izomér (alebo (R)-izomér) sa pripravil podobným spôsobom:
Hydrochlorid (-)-(R)-4-amino-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazolu, 6b. T.t. 209 až 210 °C. [a]D = -20,0 (c = 1,0 M, metanol). 'H NMR a MS spektrá boli rovnaké ako spektrá (+)-enantioméru vyššie.
Zlúčenina 8a sa rozdelila zodpovedajúcim spôsobom pomocou HPLC delenia diastereomérických (R)-(-)-ametoxyfenylacylkarboxamidových derivátov zlúčeniny 7a. Na odštiepenie ochranných skupín sa použil modifikovaný spôsob z príkladu 4.
Hydrobromid (+)-3-hydroxy-4-metylamino-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzizoxazolu, 6c
Najpolámejší diastereomér (9 g) separovaný prostredníctvom HPLC chromatografie sa rozpustil v suchom THF a po kvapkách sa počas 20 minút pridal roztok 1 mol/1 hydridu trietyllítno-boritého v suchom THF (80 ml) pri 0 až 5 °C. Zmes sa ďalej miešala pri laboratórnej teplote počas noci. Zmes sa vyliala do ľadu (500 g) a pH sa upravilo na hodnotu 2 pridaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Aby sa odstránil THF, zmes sa odparila za vákua. Zostávajúci vodný roztok sa extrahoval dvakrát etylacetátom (50 ml). Zostávajúci vodný roztok sa zalkalizoval pridaním koncentrovaného roztoku NaOH (pH =11). Pridal sa etylacetát (100 ml) a organická fáza sa potom oddelila a spracovala, ako je opísané. Všetky takto izolované 3-etoxy-4-metylamino-4,5 ,-6,7-tetrahydro-1,2-benzizoxazolové enantioméry (4,6 g) sa rozpustili v zmesi 33 % hmotnostných HBr v ľadovej kyseline octovej (150 ml). Zmes sa zahriala na 90 °C a miešala sa počas jednej hodiny. Roztok sa odparil za vákua. Viskózny olej, ktorý zostal sa miešal so zmesou etanol/dietyléter 1:1. Vyzrážaná soľ kyseliny bromovodíkovej sa odfiltrovala a vysušila počas noci za vákua. Výťažok 4,2 g. T.t. 207 až 209 °C. [a]D = +5,6 (c = = 1,0 M, metanol). ‘H NMR a MS spektrá boli rovnaké ako spektrá racemickej zmesi, zlúčenina 8a. Enantiomerická čistota stanovená pomocou HPLC: ee>99.
Hydrobromid (-)-3-hydroxy-4-metylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazolu 6d sa pripravila analogicky z ďalšieho diastereoméru karboxamidového derivátu. T. t. 208 až 209 °C. [a]D = -5,9 (c = 1,0 M, metanol). Enantiomerická čistota stanovená pomocou HPLC: ee>99.
Príklad 7 (R,S)-3-Etoxy-4-metylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazol, 7a
K roztoku 3-etoxy-4-metylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazol-4-ónu 2a (4,5 g) v metanole (100 ml) sa pridal hydrochlorid metylamínu (15 g), roztok 33 % hmotnostných metylamínu (5 ml) v etanole a molekulové sito (0,3 nm, 3 A) vo forme prášku. Nakoniec sa pridal kyanobórhydrid sodný (7 g). Zmes sa miešala počas noci. Anorganické soli sa odfiltrovali a rozpúšťadlá sa odparili za vákua. Pridali sa etylacetát a voda a pH sa upravilo na hodnotu >10 pridaním koncentrovaného roztoku NaOH. Organická fáza sa potom spracovala uvedeným postupom. Surová zlúčenina z názvu tohto príkladu sa použila bez ďalšieho čistenia. Výťažok 4,8 g. ’H NMR (CDC13): δ 1,40 (t, 3H),
1,65 - 1,80 (m, 3H), 1,85 - 2,00 (m, IH), 2,05 (s, IH), 2,45 (s, 3H), 2,50 - 2,60 (m, 2H), 3,60 (t, IH), 4,30 (q, 2H).
Nasledujúce 3-etoxyizoxazoly sa syntetizovali podobným spôsobom:
(R,S)-4-[4,4-bis(4-Fluórfenyl)bután-1 -ylamino]-3-etoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazol, 7b. ‘H NMR (CDC13): δ 1,35 (t, 3H), 1,40 - 1,55 (m, 3H), 1,60 - 1,85 (m, 3H), 1,90-2,10 (m, 3H), 2,45 - 2,60 (m, 2H), 2,65 (t, 2H),
3,70 (t, 1H), 3,85 (t, 1H), 4,30 (q, 2H), 6,95 (t, 4H), 7,15 (dd, 4H).
(R,S)-3-Etoxy-4-(2-hydroxymetylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazol, 7c. T. t. 72 až 74 “C. ’H NMR (CDClj): δ 1,40 (t, 3H), 1,65 - 2,00 (m, 4H), 2,45 (s, 2H), 2,45 - 2,70 (m, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,60 - 3,70 (m, 2H), 3,75 (t, 1H), 4,30 (q, 2H).
(R,S)-3-Etoxy-4-(1 -pyrolidinyl)-4,5,6,7-tetrahydro-l ,2-benzizoxazol, 7d. 'H NMR (CDC13): δ 1,40 (t, 3H), 1,40 -
- 1,55 (m, 2H), 1,70 - 1,90 (m, 6H), 2,00 - 2,25 (m, 2H),
2,50 - 2,80 (m, 4H), 3,25 (t, 1H), 4,30 (dq, 2H). (R,S)-4-(4,4-Difenylbután-l-ylamino)-3-etoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazol, 7e. Pripravený z butylamínu 30a a izolovaný ako olej. ‘H NMR (CDC13): δ 1,35 (t, 3H),
1.40 - 1,50 (m, 2H), 1,60 (s, 1H), 1,60 - 2,00 (m, 6H), 2,00
- 2,20 (m, 2H), 2,45 - 2,60 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 3,65 (t, 1H), 3,85 (t, 1H), 4,30 (q, 2H), 7,10 - 7,30 (m, 10 H). (R,S)-4-(4-Fenylbután-l-ylamino)-3-etoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazol, 7f. Izolovaný ako olej. ’H NMR (CDClj): δ 1,40 (t, 3H), 1,60 (s, 1H), 1,50 - 2,00 (m, 8H),
2,50 - 2,70 (m, 6H), 3,70 (t, 1H), 4,30 (q, 2H), 7,15 - 7,35 (m,5H).
(R,S)-4-(3,3-Difenylpropán-l-ylamino)-3-etoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazol, 7g. Izolovaný ako olej. ’H NMR (CDC13): δ 1,40 (t, 3H), 1,60 (s, 1H), 1,60 - 1,80 (m, 4H), 1,85 - 2,00 (m, 1H), 2,25 (q, 2H), 2,50 - 2,65 (m, 3H), 3,65 (t, 1H), 4,10 (t, 1H), 4,25 (q, 2H), 7,15 - 7,35 (m, 10H).
(R,S)-4-[N-[3-(10,ll-Dihydrodibenzo[a,d]cyklohept-5-ylidén)-propán-1 -yl]amino]-3-etoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzizoxazol, 7h. Pripravený z hydrochloridu 3-(10,11-dihydrodibenzo[a,d]cyklohept-5-ylidén)-propylamínu (pripraveného postupom opísanom v J. Org. Chem. (1962), Vol. 27, 4134 až 37) a izolovaný ako olej. ’H NMR (CDCb): δ 1,40 (t, 3H), 1,50 - 2,05 (m, 6H), 2,35 (q, 2H),
2.40 - 2,65 (m, 2H), 2,65 - 2,85 (m, 2H), 2,85 - 3,50 (m, 3H), 3,65 (t, 1H), 4,25 (q, 2H), 5,90 (t, 1H), 7,00 - 7,07 (m, 1H), 7,07 - 7,21 (m, 6H), 7,21 - 7,33 (m, 1H).
Príklad 8A
Hydrobromid (R,S)-3-hydroxy-4-metylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazolu, 8a (Spôsob c)
Roztok (R, S)-3 -etoxy-4-metyl amino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazolu 7a (3,8 g) v roztoku 33 % hmotnostných HBr v ľadovej kyseline octovej (150 ml) sa zahrieval pri 60 až 75 °C počas jednej hodiny. Rozpúšťadlá sa odparili za vákua a pridala sa zmes 1:1 etanol/éter. Kryštalická hydrobromidová soľ 8a sa odfiltrovala. Výťažok: 3,6 g. T. t. 184 až 186 “C. 'H NMR (DMSO-d6) δ 1,75 - 2,15 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 2,60 - 2,70 (m, 2H), 4,20 (široký signál, 1H), 8,60 (široký s, 1H).
Nasledujúce zlúčeniny sa syntetizovali podobným spôsobom:
Hydrobromid (R,S)-4-[4,4-bis(4-fluórfenyl)bután-l-ylamino]-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazol, 8b.
T. t. 205 až 206 °C. ’H NMR (DMSO-dJ: δ 1,45 - 1,60 (m, 2H), 1,70 - 2,10 (m, 6H), 2,55 - 2,70 (m, 2H), 3,05 (t, 2H), 4,00 (t, 1H), 4,20 (široký s, 1H), 7,15 (t, 4H), 7,35 (dd, 4H). MS m/z (%): 399 (MH+, 4 %), 138 (100 %), 67 (84 %). Hydrobromid (R,S)-4-(2-acetyloxyetylamino)-3-hydroxy4,5,6,-7-tetrahydro-l,2-benzizoxazolu, 8c. T. t. 164 až 165 °C. ’H NMR (DMSO-d6): δ 1,75 - 1,95 (m, 2H), 2,00 -
- 2,20 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,55 - 2,70 (m, 2H), 3,30 (t, 2H), 4,20 - 4,40 (m, 3H). MS m/z (%): 241 (MH+, 17 %), 138 (59 %), 67 (100 %), 41 (84 %).
Hydrobromid (R,S)-3-hydroxy-4-(l -pyrolidinyl)-4,5,6,7
-tetrahydro-l,2-benzizoxazolu, 8d. T. t. 209 až 210 °C. ’H NMR (DMSO-d6): δ 1,70 - 2,30 (m, 8H), 2,60 - 2,75 (m, 2H), 3,10 - 3,70 (m, 4H), 4,35 (široký s, 1H). MS m/z (%): 209 (MH+, 5 %), 138 (35 %), 72 (56 %), 67 (100 %), 41 (79 %).
Sťaveľan (R,S)-4-(2-propen-l-ylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazolu (acetón), 8f. Táto zlúčenina sa čistila z 4-terc.butyloxy-karbonylaminoderivátu, z ktorého sa ochranná skupina odstránila postupom, ako je opísaný v príklade 8B. T. t. 182 až 183 °C. Ή NMR (DMSO-d6): δ 1,75 - 2,20 (m, 4H), 2,60 - 2,75 (m, 2H), 3,65 (d, 2H),
4,15 (široký s, 1H), 5,40 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 5,85 - 6,00 (m, 1H), 7,70 (široký signál, 3H). MS m/z (%): 195 (MH4, 9 %), 138 (57 %), 67 (100 %), 41 (92 %).
Hydrobromid (R,S)-4-(4,4-difenylbután-1 -ylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazolu, 8g. T. t. 221 až 222 °C (etanol). ’H NMR (DMSO-d6): δ 1,45 - 1,65 (m, 4H), 1,70 - 2,10 (m, 6H), 2,55 - 2,75 (m, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,95 (t, 1H), 4,20 (široký s, 1H), 7,15 - 7,40 (m, 10H). MS m/z (%): 363 (MH+, 100 %), 138 (89 %).
Hydrobromid (R,S)-4-(4-fenylbut-1 -ylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazolu, 8h. T. t. 202 až 204 °C (etanol). ’H NMR (DMSO-dĎ): δ 1,55 - 1,65 (m, 4H), 1,70 - 2,15 (m, 4H), 2,50 - 2,70 (m, 4H), 3,00 (široký t, 2H), 4,25 (široký s, 1H), 7,15 - 7,35 (m, 5H). MS m/z (%): 287 (MH+, 6 %), 138 (100 %), 91 (42 %), 67 (63 %). Hydrobromid (R,S)-4-(3,3-difenylpropán-l-ylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazolu, 8i. T. t. 218 až 220 °C (etanol). ’H NMR (DMSO-d6): δ 1,70 - 2,10 (m, 4H), 2,40 (t, 2H), 2,55 - 2,70 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 4,05 (t, 1H), 4,25 (široký s, 1H), 7,15 - 7,40 (m, 10H). MS m/z (%): 349 (MH+, 5 %), 138 (100 %), 67 (30 %).
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili podobným spôsobom, s tou výnimkou, že zlúčenina z názvu príkladu sa vykryštalizovala z acetónu (8j, 8k, 81, 8m, 8n, 8p) alebo dietyléteru (8o).
Hydrobromid (R,S)-4-[N-[3-(10,l l-dihydro-dibenzo[a,d]-cyklohept-5-ylidén)-propán-l-yl]amino]-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazolu, 8j. T. t. 228 až 230 C (rozklad). ’H NMR (DMSO-d6): δ 1,55 - 2,00 (m, 4H), 2,15 - 2,65 (m, 4H), 2,65 - 3,00 (m, 4H), 3,10 - 3,40 (m, 2H), 3,77 - 3,87 (m, 1H), 5,80 (t, 1H), 7,07 - 7,28 (m, 8H). MS m/z (%): 387 (MH+, 5 %), 233 (7 %), 138 (41 %), 43(100%).
Hydrobromid (R,S)-4-[N-[3-(10,l l-dihydro-dibenzo[a,d]-cyklohept-5-ylidén)-propán-l-yl]metylamino]-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazolu, 8k. T. t. 215 až 217 °C (rozklad). Ή NMR (DMSO-d6): δ 1,70 - 2,10 (m, 4H), 2,40 - 2,95 (m, 6H), 3,05 - 3,44 (m, 7H), 4,34 - 4,43 (m, 1H), 5,80 (t, 1H), 7,05 - 7,30 (m, 8H). MS m/z (%): 401 (MH+, 26 %), 265 (66 %), 233 (30 %), 138 (84 %), 43 (100%).
Hydrobromid (R,S)-4-[N-3 -(fenotiazin-10-yl)-propán-1 -yl]-amino]-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazolu, 81. T. t. 187 až 189 °C. ’H NMR (DMSO-d6): δ 1,65 - 2,12 (m, 6H), 2,50 - 2,71 (m, 2H), 3,00 - 3,16 (m, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,09 - 4,20 (m, 1H), 6,97 (dd, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,10 - 7,26 (m, 4H). MS m/z (%): 394 (MH+, 3 %), 256 (7 %), 138 (18 %), 43 (100 %).
Hydrobromid (R,S)-4-[N-[4,4-di-(2-tolyl)bután-1 -y 1]-metylamino]-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazolu, 8m. T. t. 193 až 195 °C (rozklad). ’H NMR (DMSO-d6): δ 1,65 - 2,20 (m, 8H), 2,26 (s, 6H), 2,55 - 2,80 (m, 5H), 3,15 - 3,35 (m, 2H), 4,25 (t, 1H), 4,36 - 4,47 (m, 1H), 7,03 - 7,21 (m, 8H). MS m/z (%): 405 (MH+, 4 %), 268 (27 %), 138 (30%), 43 (100%).
SK 281879 Β6
Hydrobromid (R,S)-4-[N-[4,4-di-(2-tolyl)bután-l-yl]aminoj-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzizoxazolu, 8n.
T. t. 217 až 219 °C (rozklad). ’H NMR (DMSO-d6): δ 1,55 - 2,18 (m, 8H), 2,25 (d, 6H), 2,52 - 2,75 (m, 2H), 3,06 (t, 2H), 4,13 - 4,27 (m, 2H), 7,03 - 7,20 (m, 8H). MS m/z (%): 391 (MH+, 7 %), 195 (15 %), 145 (80 %), 138 (92 %), 105 (100%).
(R,S)-4-[N-[ 1,1 -di-(2-Tolyl)but-1 -en-4-yl]metylamino] -3 -hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazol, 8o. T. t. 177 až 179 “C. *H NMR (DMSO-d6): δ 1,70 - 2,14 (m, 8H), 2,21 (s, 3H), 2,36 - 2,80 (m, 6H), 3,15 - 3,40 (m, 2H),
4,35 - 4,47 (m, 1H), 5,74 (t, 1H), 6,98 - 7,30 (m, 8H). MS m/z (%): 403 (MH+, 19 %), 266 (40 %), 143 (77 %), 138 (100 %), 105 (49 %), 67 (20 %).
Hydrobromid (R,S)-4-[N-[ 1,1 -di-(2-tolyl)but-1 -en-4-ylj-amino]-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzizoxazolu, 8p. T. t. 209 až 211 °C (rozklad). ’H NMR (DMSO-d6): δ
1,70 - 2,15 (m, 7H), 2,22 (s, 3H), 2,27 - 2,45 (m, 2H), 2,54 - 2,73 (m, 2H), 3,11 (t, 2H), 4,16 - 4,24 (m, 1H), 5,73 (t, 1H), 6,96 - 7,26 (m, 8H). MS m/z (%): 389 (MH+, 5 %), 143 (33 %), 138 (100 %), 105 (29 %), 67 (44 %).
Príklad 8B Hydrobromid (R,S)-3-hydroxy-metylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazol, 8a (spôsob c)
Tento postup je alternatívny spôsob k postupu v Príklade 8A na prípravu zlúčeniny 8a a podobných derivátov.
Roztok di-terc.butyl dikarbonátu (3,56 g) v THF (50 ml) sa pridal k roztoku hydrobromidu (R,S)-3-etoxy-4-amino- 4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazolu 3a (2,60 g) a uhličitanu draselného (2,07 g) vo vode (25 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 20 h a odparila sa. K zvyšku sa pridala voda (30 ml) a zmes sa extrahovala éterom (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa vysušili a odparili, rekryštalizácia zvyšku zo zmesi éter/ľahký benzín poskytla(R,S)-3-etoxy-4-(terc.butyloxykarbonylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazol (2,69 g): t. t. 111 až 113 °C. K roztoku tejto zlúčeniny (1,00 g) sa po čiastkach pridal roztok 60 % hmotnostných hydridu sodného v minerálnom oleji (425 mg) a metyljodid (2,18 ml) v THF (45 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas noci a pridal sa metanol na odstránenie prebytku hydridu sodného. Po odparení sa k zvyšku pridala voda (25 ml). Extrakcia s etylacetátom (3x50 ml), vysušenie a odparenie poskytlo (R,S)-3-etoxy-4-(N-metyl-terc.butyloxykarbonylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazol (1,05 g) ako žltý olej. ’H NMR (60 MHz, CDC13): δ 1,40 (t, 3H), 1,55 (s, 9H),
1,65 - 2,20 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 4,35 (q, 2H), 5,20 (m, 1H). K (R,S)-3-etoxy-4-(N-metyl- terc.butyloxykarbonylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzizoxazolu (1,05 g) sa pridal roztok 33 % hmotnostných kyseliny bromovodíkovej v ľadovej kyseline octovej (15 ml) a zmes sa miešala pri 80 °C počas 25 minút. Po odparení sa k zvyšku pridal roztok 33 % hmotnostných kyseliny bromovodíkovej v ľadovej kyseline octovej (15 ml) a zmes sa miešala pri 80 “C počas 25 minút. Odparenie a rekryštalizácia zvyšku (acetonitril-etanol-éter) poskytla zlúčeninu z názvu tohto príkladu (807 mg): t.t. 188 až 190 °C. ’H NMR (60 MHz, D2O) δ 2,05 (m, 4H), 2,75 (m, 2H), 2,85 (s, 3H),
4,35 (m, 1H).
Nasledujúca zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom, ale použil sa etyljodid namiesto metyljodidu:
Hydrobromid(R,S)-4-etylamino-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazolu, 8e. T. t.: 188 až 191 °C (zo zmesi acetonitril-etanol-éter). ’H NMR (60 MHz, D2O) δ
1,30 (t, 3H), 2,05 (m, 4H), 2,70 (m, 2H), 3,25 (q, 2H), 4,35 (m, 1H).
Príklad 9
Hydrobromid (R, S)-4-(2-hydroxyetylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzizoxazolu, 9a
K roztoku hydrobromidu (R,S)-4-(2-acetyloxyetylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazolu 8c (1,3 g) vo vode (50 ml) sa pridal vodný roztok 48 % hmotnostných HBr (7 ml). Zmes sa zahrievala pri 100 °C počas hodiny. Rozpúšťadlo sa odparilo za vákua a zostávajúci olej sa rozpustil v etanole. Po odparení hlavného podielu etanolu vykryštalizovala hydrobromidová soľ zlúčeniny 9a, ktorá sa potom odfiltrovala a vysušila. Výťažok: 0,9 g. T. t. 172 až 173 °C. ’H NMR (DMSO-cU): δ
1.70 - 1,95 (m, 2H), 1,95 - 2,30 (m, 2H), 2,55 - 2,75 (m, 2H), 3,10 (t, 2H), 3,70 (q, 2H), 4,25 (široký s, 1H), 5,20 (široký s, 1H), 8,65 (široký s, 2H), 11,95 (široký s, 1H). MS m/z (%): 199 (MH+, 16 %), 138 (33 %), 67 (91 %), 41 (100 %).
Príklad 10 (R,S)-4-[N-[4,4-bis(4-Fluórfenyl)bután-l-yl]-N-metylamino]-3-etoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazol, 10a
K(R,S)-3-etoxy-4-metylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazolu 7a (1,0 g) v metylizobutylketóne (MIBK) (10 ml) sa pridal bis-4,4-(4-fluórfenyl)-l-butylchlorid (2,0 g), uhličitan draselný (1,0 g) a jodid draselný (0,5 g). Zmes sa refluxovala počas noci. Anorganické soli sa odfiltrovali a MIBK sa odparil. Zostávajúci olej sa čistil kolónovou chromatografiou na silikagéli (elúcia so zmesou heptán/etylacetát 2:3). Výťažok zlúčeniny z názvu tohto príkladu ako olej 1,6 g. ’H NMR (CDC13): δ 1,35 (t, 3H),
1,35 - 1,50 (m, 2H), 1,60 - 1,75 (τη, 3H), 1,90 - 2,05 (m, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,35 - 2,60 (m, 4H), 3,60 (t, 1H), 3,85 (t, 1H), 4,25 (q, 2H), 6,95 (t, 4H), 7,15 (dd, 4H).
Nasledujúci 3-etoxyderivát sa pripravil podobným spôsobom:
(R,S)-4-[N-(4,4-Difenylbut-1 -yl)-N-metylamino]-3-etoxy-4,5,-6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazol, 10b. Pripravil sa alkyláciou s 4,4-difenyl-l-butyljodidom, 29a a izoloval sa ako olej. ’H NMR (CDC13): δ 1,30 (t, 3H), 1,35 - 1,50 (m, 2H), 1,60 - 1,70 (m, 4H), 1,90-2,10 (m, 2H), 2,15 (s, 3H),
2,30 - 2,50 (m, 4H), 3,55 (t, 1H), 3,85 (t, 1H), 4,25 (q, 2H), 7,10 - 7,30 (m, 10H).
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili podobným spôsobom, s tou výnimkou, že alkylácia sa sa uskutočňovala v acetóne bez prídavku jodidu draselného. (R,S)-4-[N-[3-(10,ll-Dihydrodibenzo[a,d]cyklohept-5-ylidén)-propán-l-yl]metylamino]-3-etoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzizoxazol, 10c. Pripravil sa alkyláciou s 3-(10,11-dihydrodibenzo[a,d]cyklohept-5-ylidén)-1 -propylbromidom (pripravený, ako je opísané v J. Org. Chem. (1962), Vol. 27, 4134 až 4137) a izoloval sa ako olej. ’H NMR (CDClj): Ô 1,30 (t, 3H), 1,60 -1,74 (m, 3H), 1,87 - 2,06 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,20 - 2,35 (m, 2H), 2,45 - 2,70 (m, 4H),
2.70 - 3,50 (m, 4H), 3,50 - 3,63 (m, 1H), 4,24 (q, 2H), 5,88 (t, 1H), 6,98 - 7,30 (m, 8H). (R,S)-4-[N-[4,4-di-(2-Tolyl)bután-l-yl]-metylamino]-3-etoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazol, lOd. Pripravil sa alkyláciou s 4,4-di-(2-tolyl)-l-butyljodidom, 34a a izoloval sa ako olej. ’H NMR (CDC13): δ 1,28 (t, 3H), 1,42 - 1,56 (m, 2H), 1,60 - 1,80 (m, 4H), 1,87 - 2,05 (m, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,26 (dd, 6H), 2,35 - 2,60 (m, 4H), 3,60 (t, 1H), 4,23 (q, 2H), 7,00 - 7,17 (m, 8H).
(R,S)-4-[N-[ 1,1 -di-(2-Tolyl)but-1 -en-4-yl]-metylamino]-3-etoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazol, lOe. Pripravil sa alkyláciou s 4,4-di-(2-tolyl)-3-butenyljodidom, 36a a izoloval sa ako olej. ’H NMR (CDC13): δ 1,33 (t, 3H), 1,55 -1,80 (m, 4H), 1,90 - 2,07 (m, 2H), 2,17 (dd, 6H), 2,26 (s,
3H), 2,45 - 2,67 (m, 4H), 3,57 (t, IH), 4,26 (q, 2H), 5,81 (t, IH), 7,00 - 7,17 (m, 8H).
Príklad 11 (spôsob c)
Hydrobromid (R,S)-4-[N-[4,4-bis(4-fluórfenyl)bután-1 -ylj-N-metylamino]-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazol, 11a
Všetky produkty 10a (1,6 g) z príkladu 10 sa zahrievali pri 80 “C v roztoku 33 % hmotnostných bromovodíka v ľadovej kyseline octovej (60 ml) počas 1 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparilo za vákua. Zostávajúci surový produkt sa niekoľkokrát rozpustil v etanole a odparil sa za vákua. Zostávajúci viskózny olej sa rozpustil v ľadovej kyseline octovej (15 ml) a pridala sa voda (150 ml). Po vymrazovaní počas noci zostal amorfný prášok zlúčeniny z názvu tohto príkladu 11a. Tento prášok sa miešal s dietyléterom a odfiltroval sa. Po vysušení za vákua pri 50 °C počas 24 hodín sa získal čistý amorfný hydrobromid. Výťažok 1,2 g. T. t. 68 až 70 °C. 'H NMR (DMSO- d6 namerané pri 60 °C): δ 1,60 - 2,15 (m, 8H), 2,55 - 2,70 (m, 2H), 2,70 (široký s, 3H), 3,20 (široký t, 2H), 4,05 (t, IH), 4,45 (t, IH), 7,10 (t, 4H), 7,35 (dd, 4H). MS m/z (%): 413 (MH+, 10 %), 203 (13 %), 138 (100 %), 109 (12 %), 67 (58 %).
Nasledujúci 3-hydroxyderivát sa pripravil podobným spôsobom:
Hydrobromid (R,S)-4-[N-(4,4-Difenylbut-l-yl)-N-metylamino]-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazolu, 11b. T. t. 174 až 176 °C (etanol/dietyléter 1:1). ’H NMR (DMSO-φ): δ 1,50 - 2,10 (m, 6H), 2,60 - 2,80 (m, 4H),
3,15 - 3,40 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,95 (t, IH), 4,40 (široký s, IH), 7,15 - 7,45 (m, 10H). MS m/z (%): 377 (MH+, 100 %), 240 (56 %), 138 (49 %).
Príklad 12 (R,S)-4-(N-terc.Butyloxykarbonyl-N-metylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzizoxazol, 12a
K roztoku hydrobromidu (R,S)-3-hydroxy-4-metylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazolu 8a (7,0 g) v zmesi dioxánu (50 ml) a vody (80 ml) sa pridal pri 10 “C NaOH (1,1 g) a roztok di-terc.butyl dikarbonátu (6,0 g) v dioxáne (20 ml), Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 1,5 hodiny. Pridala sa voda (150 ml). Po ďalšom 20 minútovom miešaní sa pridal dietyléter (100 ml). Organická fáza sa oddelila a vyhodila. pH vodnej fázy sa upravilo na hodnotu 4 pridaním KHSO4. Vodná fáza sa opakovane extrahovala s dietyléterom (3x100 ml). Spojené organické fázy sa spracovali spôsobom, ako je opísané. Výťažok 5,3 g. T. t. 151 až 152 °C. 'H NMR (CDC13): δ 1,50 (s, 9H),
1,65 - 2,10 (m, 4H), 2,55 - 2,65 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 5,15 (široký s, IH).
Tým istým spôsobom sa syntetizoval: (R,S)-4-(terc.Butyloxykarbonylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazol, 12b. T. t. 175 až 177 °C (zo zmesi etylacetát-ľahký benzín).
Príklad 13 (R,S)-4-(N-terc.Butyloxykarbonyl-N-mety1amino)-3-pivaloyloxymetyloxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazol, 13a
K suspenzii (R,S)-4-(N-terc.butyloxykarbonyl-N-metylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzizoxa-zolu 12a (5 g) v acetóne (50 ml) sa opatrne pridal (teplota pod 30 °C) terc.butylalkoholát draselný (2,5 g). Pridal sa roztok pivaloyloxymetyljodidu (7,5 g) v acetóne (10 ml) a zmes sa miešala počas noci. Anorganické soli sa odfiltrovali a acetón sa odparil. Kolónová chromatografia na silikagéli (elúcia zmesou heptán/etylacetát 3:2) poskytla 3,9 g zlúčeniny z názvu tohto príkladu 13a ako olej. ’H NMR (CDC13): δ
1,30 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 1,50-2,10 (m, 6H), 2,50 - 2,60 (m, 5H), 5,00 - 5,30 (široký signál, 111), 5,85 (dd, 2H).
Polámejšia frakcia z kolónovej chromatografie obsahovala 2,1 g (R,S)-4-(N-terc.butyloxykarbonyl-N-metylamino)-2-pivaloyloxymetyl-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazol-3-ónu 13b. 'H NMR (CDC13): δ 1,20 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 1,60 - 2,10 (m, 4H), 2,40 - 2,50 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 5,00 - 5,10 (široký signál, IH), 5,75 (s, 2H).
Nasledujúce zlúčeniny sa syntetizovali podobne: (R,S)-4-(terc.Butyloxykarbonyl)-3-pivaloyloxymetyloxy-4,5,-6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazol, 13c (olej). ’H NMR (CDClj): δ 1,25 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,80 - 1,95 (m, 4H),
2.50 - 2,75 (m, 2H), 4,75 (široký s, 2H), 5,90 (s, 2H). (R,S)-4-(terc.ButyIoxykarbonylamino)-2-pivaloyloxymetyl-4,-5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazol, 13d (olej).
'H NMR (CDC13): δ 1,20 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,80 - 2,00 (m, 4H), 2,30 - 2,55 (m, 2H), 4,50 - 4,90 (m, 2H), 5,75 (s, 2H).
Príklad 14 Hemioxalát(R,S)-4-metylamino-3-pivaloyloxymetyloxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazolu, 14a (spôsob a)
K roztoku (R,S)-4-(N-terc.butyloxykarbonyl-N-metylamino)-3-pivaloyloxymetyloxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzizoxazolu 13a (3,7 g) v dichlórmetáne, ktorý sa udržiaval pri teplote 20 °C, sa pridala kyselina trifluóroctová (19 ml). Zmes sa miešala pri 20 °C počas ďalšej hodiny. Rozpúšťadlá sa odparili pri laboratórnej teplote za vákua. Zostávajúci olej sa rozpustil v dietylétere (100 ml) a vode (100 ml). Pridal sa uhličitan draselný, aby sa získalo pH > > 9. Organická fáza sa oddelila a spracovala postupom, ako je opísaný. Výťažok surovej zlúčeniny z názvu tohto príkladu ako voľnej bázy bol 2,4 g. K roztoku celej tejto bázy 14a v etanole (10 ml) sa pridala kyselina šťaveľová (0,7 g). Vyzrážaná hemioxalátová soľ sa odfiltrovala. Výťažok 1,2 g. T.t. 201 až 202 °C. Ή NMR (DMSO-d6): δ 1,15 (s, 9H),
1,65 - 2,05 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,55 - 2,80 (m, 2H), 3,85 (t, IH), 5,90 (dd, 2H). MS m/z (%): 283 (MH4), 138 (30 %), 57(100%).
Podobným spôsobom sa z (R,S)-4-(N-terc.butyloxykarbonyl-N-metylamino)-2-pivaloyloxymetyl-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazol-3-ónu 13b sa izoloval hemioxalát (R,S)-4-metylamino)-2-pivaloyloxymetyloxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazol-3-ón, 14b. T. t. 177 až 178 °C (z acetónu).’H NMR (DMSO-d6) : δ 1,15 (s, 9H), 1,60 2,05 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 2,45 - 2,60 (m, 2H), 3,80 (t, IH), 5,80 (dd, 2H). MS m/z (%): 283 (MH+), 123 (52 %), 57 (52 %), 55 (100 %).
Podobne, opracovanie (R,S)-4-(terc.butyloxykarbonylamino)-3-pivaloyloxymetyloxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazolu 13c s roztokom 2,5 mol/1 HC1 v etylacetáte poskytlo hydrochlorid (R,S)-4-amino-3-pivaloyloxymetyloxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazolu 14c. T. t. 157 až 168 °C (zo zmesi acetonitril-éter). ’H NMR (CDC13): δ 1,20 (s, 9H), 2,00 - 2,35 (m, 4H), 2,50 - 2,85 (m, 2H), 4,25 -
4.50 (m, IH), 5,90 (s, 2H).
Enantioméry zlúčeniny 14a sa pripravili nasledovne:
Z hydrobromidu (+)-3-hydroxy-4-metylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazolu, 6c, zodpovedajúci enantiomér 4-(N-terc.butyloxykarbonyl-N-metylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazol sa pripravil reakciou s di-terc.butylkarbonátom podľa postupu v príklade 12. Ďalšia reakcia s pivaloyloxymetyljodidom ako v príklade 13 poskytla čistý izomér 4-(N-terc.butyloxykarbo-nylN-metylamino)-3-pivaloyloxymetyloxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazolu. Ako bolo opísané (príklad 14), BOC-ochranná skupina sa odštiepila opracovaním s kyseli nou trifluóroctovou. Čistý enantiomér A zlúčeniny 14a vykryštalizoval z acetónu ako hemioxalátová soľ. T. t. 211 až 213 °C. Optická otáčavosť bola [a]D = -5,4 (C = 1, MeOH).
Analogickým spôsobom sa zo zlúčeniny 6d pripravil ďalší izomér:
Hemioxalát4-metylamino-3-pivaloyloxymetyloxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazolu, enantiomér B. T. t. 210 až 213 °C. Optická otáčavosť bola [a]D = +5,6 (C = 1, MeOH).
Aby sa stanovila enantiometrická čistota, obidve zlúčeniny sa analyzovali ’H NMR v prítomnosti R(-)-l-(9-antryl)-2,2,2-trifluóretanolu. Singlety terc.butylovej skupiny a metyl skupiny sú rozštiepené, v oboch prípadoch na dva singletové signály pre racemáty. Enantiomér A poskytol singlety pri δ (ppm) 1,15 (s, 9H) a 2,15 (s, 3H). Enantiomér B poskytol singlety pri δ (ppm) 1,20 (s, 9H) a 2,25 (s, 3H). Nečistoty z ďalších izomérov v obidvoch zlúčeninách neboli zaznamenané. Medza detekcie bola odhadnutá na 2 %.
Príklad 15 (spôsob a))
Hydrochlorid (R,S)-4-metylamino-2-fenylaminokarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzizoxazol-3-ónu, 15 a
K roztoku (R,S)-4-(N-terc.butyloxykarbonyl-N-metylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazolu 12a (1,0 g) v dichlórmetáne (10 ml) sa pridal fenylizokyanát (0,6 ml). Zmes sa miešala počas noci pri laboratórnej teplote. Dichlórmetán sa odparil. (R,S)-4-(N-terc.butyloxykarbonyl-N-metylamino)-2-fenylaminokarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazol-3-ón vykryštalizoval z dietyléteru. Táto kryštalická látka (0,4 g) sa suspendovala v nasýtenom roztoku chlorovodíka v dietylétere. Po niekoľko minútovom miešaní sa skoro všetka kryštalická látka rozpustila a začala kryštalizovať hydrochloridová soľ zlúčeniny z názvu tohto príkladu. Po dvojhodinovom miešaní sa vyzrážaná zlúčenina z názvu tohto príkladu odfiltrovala a opatrne sa premyla s dietyléterom. Výťažok 0,3 g. T. t. 168 až 170 C. Ή NMR (DMSO-d6): δ 1,65 - 2,05 (m, 2H),
2,15 - 2,30 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,60 - 2,80 (m, 2H), 4,20 (široký s, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,40 (ζ 2H), 7,55 (d, 2H).
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili podobným spôsobom:
Šťaveľan (R,S)-2-metylaminokarbonyl-4-metyamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizotiazol-3-ónu, 15b. T. t. 153 °C (acetón). 'H NMR (DMSO-dJ: δ 1,75 - 2,15 (m, 4H), 2,60 - 2,70 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,85 (d, 3H), 4,15 (široký s, 1H), 7,80 (q, 1H), 9,15 (široký s, 3H). MS m/z (%): 226 (ΜΗή, 160 (9 %), 138 (57 %), 67 (100 %), 65 (50 %).
Hydrochlorid (R,S)-2-benzylaminokarbonyl-4-metyamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizotiazol-3-ónu, 15c.
T. t. 85 až 89 °C (dietyléter). 'H NMR (DMSO-d6): δ 1,80 - 2,05 (m, 2H), 2,10 - 2,30 (m, 2H), 2,60 - 2,80 (m, 2H),
2,65 (s, 3H), 4,15 (široký s, 1H), 4,45 (d, 2H), 7,20 - 7,40 (m, 5H), 8,45 (t, 1H), 9,30 - 9,60 (široký d, 2H). MS m/z (%): 302 (MH+), 169 (8 %), 138 (58 %), 91 (97 %), 65 (100 %).
Príklad 16
Sodná soľ (R,S)-4-[N-[bis-(4-fluórfenyl)metyl-2-oxyetyl]-N-metylamino]-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzizoxazolu, 16a (spôsob c))
K roztoku (R,S)-4-metylamino-3-pivaloyloxymetyloxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazolu 14a (1,1 g) v MIBK (18 ml) sa pridal roztok uhličitanu draselného (0,7 g) a metánsulfónanový ester bis(4-fluórfenyl)metyl-2-oxyetanolu (1,8 g). Zmes sa refluxovala počas noci. Anorganické soli sa odfiltrovali a MIBK sa odparil. Kolónová chromato grafia poskytla čistý (R,S)-4-[N-[bis-(4-fluór-fenyl)metyl2-oxyetyl]-N-metylamino]-3-pivaloyloxyme-tyIoxy4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazol. Výťažok 1,4 g. ’H NMR (CDClj): δ 1,20 (s, 9H), 1,60 - 1,80 (m, 3H), 1,95 2,05 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,55 (široký t, 2H), 2,60 - 2,80 (m, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,65 (dt, 1H), 5,35 (s, 1H), 5,90 (dd, 2H), 7,00 (t, 4H), 7,30 (dd, 4H), 7,55 (d, 2H). K pivaloyloxymetyl chránenému derivátu (0,6 g) v etanole (7 ml) sa pridala voda (1,4 ml) a práškový NaOH (0,7 g). Zmes sa miešala počas noci. Etanol sa odparil za vákua a pridala sa voda (25 ml). Vyzrážaný kryštalický produkt sa odfiltroval a premyl vodou. Po vysušení počas noci pri 70 až 80 °C za vákua zostalo 350 mg čistej sodnej soli zlúčeniny z názvu tohto príkladu. T. t. 178 až 181 °C. 'H NMR (DMSO-d6): δ
1,30 - 1,90 (m, 2H), 2,15 - 2,35 (m, 4H), 2,60 - 2,85 (m, 2H), 3,25 (t, 1H), 3,40 (t, 2H). MS m/z (%): 415 (MH*, 4 %), 203 (100 %), 183 (63 %), 138 (42 %), 67 (30 %).
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili podobným spôsobom:
Sodná soľ (R,S)-4-[N-[bis-(4-chlórfenyl)metyl-2-oxyetylj-N-metylamino]-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazolu, 16b. T. t. 201 až 203 °C (voda/etanol). ’H NMR (DMSO-ds): δ 1,40-1,60 (m, 2H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,75 1,85 (m, 1H), 2,20 - 2,35 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,65 - 2,90 (m, 2H), 3,35 (t, 1H), 3,35 - 3,50 (m, 2H), 5,55 (s, 1H), 7,45 (s, 8H). MS m/z (%): 447 (MH*), 235 (78 %), 165 (57 %), 138(100%), 67(56%).
Hydrochlorid (R,S)-4-[N-(difenylmetyl-2-oxyetyl)-N-metylamino]-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazolu, 16c. T. t. 108 až 113 °C (amorfný) (dietyléter). ’H NMR (DMSO- d^): δ 1,70 - 2,10 (m, 2H), 2,10 - 2,30 (m, 2H), 2,60 - 2,75 (m, 2H), 2,80 (široký s, 3H), 3,40 -
- 3,60 (m, 2H), 3,80 (široký t, 2H), 4,55 (široký s, 1H), 5,55 (s, 1Η), 7,20 - 7,45 (m, 10H). MS m/z (%): 379 (MH+, 4 %), 167 (100 %), 152 (74 %), 138 (36 %), 67 (32 %).
Podobným spôsobom opracovanie (R,S)-4-[N-(4,4-bis-
- [3-metyltién-2-yl]-3-butenyl)-N-metylamino]-3-pivaloyloxymetyloxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazolu s NaOH vo vodnom etanole a ďalej okyslenie so 4 mol/1 HC1 a extrakcia s dichlórmetánom poskytlo hydrochlorid (R,S)-4-[N-(4,4-bis-[3-metyltién-2-yl]-3-butenyl)-N-metylamino]-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazolu, 16d. T. t. 135 až 138 °C (zo zmesi acetonotril-éter). ’H NMR (DMSO-dJ: δ 1,95 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,95 - 2,20 (m, 4H), 2,55 - 2,90 (m, 6H), 3,35 (s, 3H), 4,40 - 4,50 (m, 1H), 6,00 (t, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,35 (d,lH), 7,55 (d, 1H).
Príklad 17
Hydrobromid (R,S)-3-etoxy-4-dimetylamino-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzizoxazolu, 17a
Zmes hydrobromidu (R,S)-3-etoxy-4-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzizoxazolu 3a (526 mg) a 1 mol/1 hydroxidu sodného (8 ml) sa extrahovala s dichlórmetánom (3 x 10 ml). Spojené extrakty sa vysušili a odparili. K zvyšku sa pridala kyselina mravčia (3 ml), 30 % hmotnostných formaldehyd (3 ml) a mravčan sodný (3 g) a zmes sa miešala pri 60 °C počas 3 hodín a pri 100 °C počas 20 hodín. Po odparení sa k zvyšku pridala voda (20 ml) a pH sa upravilo na hodnotu 10 s 2 mol/1 hydroxidom sodným. Zmes sa extrahovala s dichlórmetánom (3x40 ml) a spojené extrakty sa vysušili a odparili. Zvyšok sa rozpustil v éteri (25 ml) a po kvapkách sa pridal prebytok roztoku 33 % hmotnostných kyseliny bromovodíkovej v ľadovej kyseline octovej až do vyzrážania zlúčeniny z názvu tohto príkladu (422 mg). Rekryštalizácia zo zmesi acetonitril-éter poskytla analyticky čistú zlúčeninu: t. t. 158 až 160 °C. ’H NMR (60
SK 281879 Β6
MHz, D20) δ 1,60 (t, 3H), 2,20 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 3,05 (s, 6H), 4,50 (q, 2H), 4,55 (m, 1H).
Príklad 18 Hydrobromid(R,S)-4-dimetylamino-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazolu, 18a (spôsob c)
Roztok hydrobromidu (R,S)-3-etoxy-4-dimetylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazolu 17a (250 mg) a roztok 33 % hmotnostných kyseliny bromovodíkovej v ľadovej kyseline octovej (5 ml) sa miešal pri 80 °C počas 25 minút. Zmes sa odparila a k zvyšku sa pridal roztok 33 % hmotnostných kyseliny bromovodíkovej v ľadovej kyseline octovej (5 ml). Po 25 minútovom miešaní pri 80 °C sa zmes odparila a rekryštalizácia zvyšku zo zmesi acetonitriletanol-éter poskytla zlúčeninu z názvu tohto príkladu (199 mg): t.t. 183 až 186 °C. Zlúčenina vykryštalizovala s 0,33 mol vody. ’H NMR (60 MHz, D2O) δ 2,35 (m, 4H), 3,00 (m, 2H), 3,25 (s, 6H), 4,70 (m, 1H).
Príklad 19 Hydrochlorid (R, S)-3-benzyloxy-4-metylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazolu, 19a
Zmes (R,S)-3-hydroxy-4-(N-metyl-N-terc.butyloxykarbonylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzizoxazolu 12a (1,20 g) a uhličitanu draselného (1,23 g) v DMF (25 ml) sa miešala pri 40 °C počas 45 minút. Pridal sa benzylbromid (1,59 ml) a miešanie pri 40 °C pokračovalo počas 20 hodín. Reakčná zmes sa odparila a k zvyšku sa pridala voda (25 ml). Extrakcia s dichlórmetánom (3x50 ml), sušenie a odparovanie poskytlo olej. Rýchlou chromatografiou na silikagéli (eluent: toluén obsahujúci etylacetát (0 až 75 %)) sa eluoval (R,S)-3-benzyloxy-4-(N-metyl-N-terc.butyloxykarbonylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazol (olej, 620 mg). Zmes tejto zlúčeniny (620 mg), 1 mol/1 HC1 (15 ml) a etanolu (20 ml) sa miešala pri 45 °C počas 80 minút. Odparenie a rekryštalizácia zvyšku zo zmesi acetonitril-éter poskytla zlúčeninu z názvu tohto príkladu (460 mg). T. t. 156 ažl59°C.
Podobne sa syntetizovala aj ďalšia zlúčenina: Hydrochlorid (R,S)-3-benzyloxy-4-amino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazolu, 19b. T.t. 168 až 170 °C.
Príklad 20
Hydrochlorid (R,S)-3-hydroxy-4-[N-(4,4-difenyl-3-butenyl)-metylamino]-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazolu, 20a (spôsob c)
Zmes zlúčeniny 19a (442 mg), uhličitanu draselného (622 mg), jodidu sodného (50 mg) a 4,4-difenyl-3-butenyl-bromidu (646 mg) v DMF (8 ml) sa miešala pri 120 °C počas 24 hodín. Pridal sa roztok 4,4-difenyl-3-butenylbromidu (500 mg) v DMF (3 ml) a miešanie pri 120 °C pokračovalo počas 24 hodín. Reakčná zmes sa odparila a k zvyšku sa pridala voda (20 ml). Extrakcie s éterom (3 x 25 ml), vysušenie a odparenie poskytli olej. Rýchla chromatografia na silikagéli (eluent: toluén-etylacetát (0 až 100 % hmotnostných)) poskytla (R,S)-3-benzyloxy-4-[N-(4,4-difenyl-3-butenyl)metylamino]-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazol (590 mg) ako svetlo-žltý olej. Roztok tejto zlúčeniny (590 mg) v etanole (16 ml) a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (8 ml) sa refluxoval počas 3 dní. Odparenie a rekryštalizácia zvyšku zo zmesi acetón-etanol-éter poskytlo zlúčeninu z názvu tohto príkladu (212 mg). T. t. 119 až 120 °C. ’H NMR (D2O a DMSO-d6) δ 1,60 -1,98 (m, 4H), 2,35 - 2,60 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 4,18 (m, 1H), 5,91 (t,lH), 7,0 - 7,4 (m, 10H). ’H NMR spektrum ukázalo prítomnosť 0,75 ekvivalentu etanolu.
Nasledujúce zlúčeniny sa syntetizovali podobne:
Hydrochlorid hydrát (R,S)-3-hydroxy-4-[N-(4,4-difenyl-3-butcnyl)amino]-4,5,6,7-tetrahydro-l ,2-benzizoxazolu, 20b. T. t. 140 až 143 °C (z acetonitrilu). ’H NMR (D2O a DMSO-d6) δ 1,80 - 2,20 (m, 4H), 2,40 - 2,60 (m, 4H), 3,10 - 3,30 (m, 2H), 4,15 - 4,30 (m, 1H), 6,10 (t, 1H), 7,10 - 7,45 (m, 10H).
Hydrochlorid (R,S)-3-hydroxy-4-[N-(4,4-bis[metyltién-2-yl] -3 -butenyl)amino] -4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzizoxazolu, 20c. T. t. 188 až 191 “C (zo zmesi etanol-acetonitril). ’H NMR (D2O a DMSO-d6) δ 1,85 - 2,15 (m, 4H), 2,05 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,45 - 2,90 (m, 4H), 3,15 - 3,30 (m, 2H), 4,20 - 4,35 (m, 1H), 6,10 (t, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,40 (t, 1H).
Príklad 21
2- Benzylamino-3,4,5,6-tetrahydrobenzamid, 21 a
Zmes cyklohexanón-2-karboxamidu (U.S. 4169952 od du Pont de Nemours, (1979) (10,0 g), benzylamínu (8,4 g), toluénu (35 ml) a molekulového sita (Union Carbide 3A, 2 g) sa refluxovala počas 2 hodín v Dean-Starkovom separátom vody. Reakčná zmes sa prefiltrovala a filtrát sa odparil. Zvyšok sa kryštalizoval z ľahkého benzínu a poskytol zlúčeninu z názvu tohto príkladu (16 g). T.t. 73 až 74 “C.
Príklad 22
3- Hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzizotiazol, 22a
K roztoku 2-benzylamino-3,4,5,6-tetrahydrobenzamidu 21a (15 g) v ľadovej kyseline octovej (100 ml) sa pridal prebytok sulfánu pri 80 °C počas 4 hodín. Reakčná zmes sa odparila a k zvyšku sa pridal éter, ktorý umožnil kryštalizáciu. Kryštály sa rozpustili v etylacetáte (30 ml) a pri laboratórnej teplote sa po kvapkách pridal roztok brómu (8,3 ml) v etylacetáte (30 ml). Zmes sa miešala počas 20 hodín pri laboratórnej teplote a odparil sa. Kolónová chromatografia na silikagéli (eluent: etylacetát-etanol 1:1 obsahujúci 1 % hmotnostné ľadovej kyseliny octovej) poskytla zlúčeninu z názvu tohto príkladu (3,3 g). T. t. 157 až 158 °C.
Príklad 23
3-Chlór-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizotiazol, 23a
Zmes 3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizotiazolu 22a (4,74 g), pyridínium hydrochloridu (12,7 g), kyseliny fosforečnej (2,1 g) a oxychloridu fosforečného (25 ml) sa miešala pri 90 °C počas 5 hodín. Reakčná zmes sa odparila a k zvyšku sa pridal etylacetát (130 ml). Pridal sa nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného (130 ml) a po 10 minútovom miešaní sa fázy oddelili. Vodná fáza sa extrahovala s etylacetátom (2 x 150 ml) a spojené organické fázy sa vysušili a odparením poskytli olej. Kolónová chromatografia na silikagéli (eluent: toluén-etylacetát 1:1) poskytla zlúčeninu z názvu tohto príkladu ako žltý olej (2,8 g).
Príklad 24
3-Chlór-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzizotiazol-4-ón, 24a
Roztok dichrómanu sodného (4,4 g) v ľadovej kyseline octovej (30 ml) sa pridal po kvapkách počas 1 hodiny k roztoku 3-chlór-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizotiazolu 23a (2,7 g) a koncentrovanej kyseliny sírovej (1,8 ml) v ľadovej kyseline octovej (80 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas ďalších 2 hodín a zneutralizovala sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Extrakcia s éterom (3x150 ml), sušenie a odparenie poskytlo olej. Kolónová chromatografia na silikagéli (eluent: toluén-etylacetát 1 : 1) poskytla ako prvú frakciu 3-chlór-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizotiazol-7-ón (680 mg). Ďalšie frakcie obsahovali zlúčeninu z názvu tohto príkladu (780 mg). T. t. 84 až 85 °C.
SK 281879 Β6
Príklad 25 3-Metoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzizotiazol-4-ón, 25a
Zmes 3-chlór-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizotiazol-4-ónu 24a (600 mg) a roztoku sodíka (506 mg) v metanole (22 ml) sa miešala pri 90 °C počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa odparila a k zvyšku sa pridala voda (20 ml). Extrakcie s dichlórmetánom (3x30 ml), sušenie a odparenie poskytli olej. Kolónová chromatografia na silikagéli (eluent: toluén-etylacetát 4:1) poskytla zlúčeninu z názvu tohto príkladu (251 mg). T. t. 45 až 46 °C.
Príklad 26 (spôsob c) Hydrobromid(R,S)-4-amino-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzizotiazol, 26a
K roztoku 3-metoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizotiazol-4-ónu 25a (185 mg) a octanu amónneho (780 mg) v metanole (7 ml) sa po kvapkách pridal hydridoboritan sodný (44 mg). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 48 hodín a okyslila sa koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Zmes sa odparila a k zvyšku sa pridala voda (3 ml). Vodný roztok sa premyl s éterom (3x15 ml) a pridal sa tuhý hydroxid draselný až kým pH>10. Extrakcia s éterom (3x15 ml), sušenie a odparenie poskytli olej. Olej sa rozpustil v etanole a pridaním prebytku kyseliny chlorovodíkovej v etylacetáte sa vyzrážal hydrochlorid (R,S)-3-metoxy-4-amino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizotiazolu (68 mg). K tomuto hydrochloridu (60 mg) sa pridal roztok 33 % hmotnostných kyseliny bromovodíkovej v ľadovej kyseline octovej (3 ml) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 48 hodín. Odparenie a rekryštalizácia zvyšku (metanol-éter) poskytli zlúčeninu z názvu tohto príkladu (28 mg). T. t. 160 až 165 °C. ’H NMR (D2O) δ 1,78 - 2,04 (m, 3H), 2,05 - 2,28 (m, 1H), 2,72 - 2,87 (m, 2H), 4,23 - 4,39 (m, 1H).
Príklad 27
Hydrobromid (R,S)-3-hydroxy-4-metylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizotiazol, 27a (R,S)-3-Metoxy-4-metylamino-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzizotiazol sa syntetizoval spôsobom opísaným pre zlúčeninu 7a v príklade 7, použitím zlúčeniny 25a (200 mg) v metanole (5 ml), roztoku 33 % hmotnostných metylamínu (217 Jl) v etanole, práškového molekulového sita (0,3 nm, 3 Ä) a kyanoborohydridu sodného (234 mg). Výsledný olej sa rozpustil v éteri a pridal sa prebytok kyseliny chlorovodíkovej v etylacetáte, aby sa vyzrážal hydrochlorid (R,S)-3-metoxy-4-metylamino-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzizotiazolu (172 mg), 1.1 146 až 148 °C. K 100 mg tejto zlúčeniny sa pridal roztok kyseliny bromovodíkovej v ľadovej kyseline octovej (33 % hmotnostných, 6 ml) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 48 hodín. Odparenie a rekryštalizácia zvyšku zo zmesi metanol-éter poskytli zlúčeninu z názvu tohto príkladu (53 mg), t. t. 192 °C (rozklad). Ή NMR (200 MHz, D2O) δ 1,82 - 2,24 (m, 4H), 2,72 (s, 3H), 2,68 - 2,92 (m, 2H), 4,16 - 4,30 (m, 1H).
Príklad 28 (spôsob e) (R,S)-3-Hydroxy-N-metyl-N-(4-fenyloxykarbonyl)amino-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzizoxazol, 28a
K roztoku hydrobromidu (R,S)-3-hydroxy-N-metylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazolu (1,0 g) a trietylamínu (1,8 ml) v suchom dimetylformamide (10 ml) udržiavanom pri teplote 0 °C sa pridal po kvapkách fenylchlóromravčan (0,7 g) v THF (10 ml). Po miešaní počas noci pri laboratórnej teplote sa pridali voda (200 ml) a etylacetát (100 ml). Pridaním kyseliny chlorovodíkovej sa pH upravilo na hodnotu 1 až 2. Organická fáza sa oddelila a spracovala opísaným postupom. Zlúčenina z názvu tohto príkladu kryštalizovala pri miešaní s dietyléterom. Výťažok 1,0 g. T. t. 147 až 149 °C. 'H NMR (CDC13): δ 1,70 -1,95 (m, 2H), 2,05 - 2,20 (m, 2H), 2,60 - 2,70 (m, 2H), 2,85 (s, 1H), 2,95 (s, 2H), 5,35 (široký s, 1H), 7,10 - 7,40 (m, 5H), 8,05 (široký s, 1H). MS m/z (%): 289 (MH+, 10 %), 138 (100 %), 95 (24 %), 67 (77 %).
Príklad 29
4.4- Difenyl-l-butyljodid, 29a
K suspenzii horčíkových pilín (15 g) v suchom THF (75 ml) sa pridalo malé množstvo brómbenzénu (0,5 g). Po naštartovaní exotermickej reakcie sa zmes zahrievala pod refluxom a po kvapkách sa počas 30 minút pridal roztok brómbenzénu (90 g) v suchom THF (200 ml). Zmes sa zahrievala počas ďalšej 1,5 hodiny. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a prebytok Mg sa odfiltroval v inertnej atmosfére. Po kvapkách sa pri teplote 15 až 25 °C, pridal roztok metylesteru kyseliny 4-chlórmaslovej (40 g) v suchom THF (160 ml). Po ďalšom 30 minútovom miešaní sa zmes vyliala do vodného roztoku NH4CI a ľadu. Pridal sa dietyléter (500 ml). Organická fáza sa spracovala podľa štandardného pracovného postupu. Výťažok bol 65 g surového 4-chlór-l,l-difenylbután-l-olu. Surový alkohol (30 g) sa rozpustil v zmesi ľadovej kyseliny octovej (60 ml) a vodného roztoku 57 % hmotnostných kyseliny jodičnej (60 ml). Pridal sa červený fosfor (5 g) a zmes sa refluxovala počas 6 hodín. Po pomalom ochladení na laboratórnu teplotu sa zmes vyliala do vody a dietyléteru. Organická fáza sa spracovala opísaným štandardným pracovným postupom a poskytla 39 g butyljodidu z názvu tohto príkladu 29a ako olej, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia.
Príklad 30
Hydrochlorid 4,4-difenyl-l-butylamínu, 30a
K roztoku 4,4-difenyl-l-butyljodidu, 29a (20 g) v suchom DMF (150 ml) sa pridal azid sodný (10 g). Po refluxovaní počas 1,5 hodiny sa zmes ochladila na laboratórnu teplotu a potom sa vyliala do dietyléteru a vody. Organická fáza sa spracovala opísaným štandardným pracovným postupom. Výťažok bol 4,4-difenyl-l-butylazid 14 g. Surový azid (10 g) sa rozpustil v etanole (150 ml), vode (10 ml) a ľadovej kyseline octovej (10 ml). Pridali sa 2 % hmotnostné paládia na sadzách a zmes sa hydrogenovala v Pánovom prístroji pri 0,3 MPa počas 1,5 hodiny. Katalyzátor sa odfiltroval a rozpúšťadlá sa odparili za vákua Zostávajúci viskózny olej sa rozpustil vo vode a dichlórmetáne. Pridaním vodného roztoku NaOH sa pH upravilo na hodnotu >11. Organická fáza sa oddelila a opracovala opísaným štandardným pracovným postupom. Hydrochloridová soľ sa pripravila pridaním HC1 k roztoku voľnej aminozlúčeniny v dietyléteri. Výťažok 3,4 g. T. 1.172 až 175 °C.
Rovnakým spôsobom, s tým rozdielom, že amíny sa nevyzrážali ako hydrochloridové soli, sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
4.4- di-(2-Tolyl)-l-butylamín, 30b. Pripravil sa z 4,4-di-(2-tolyl)-l-butyljodidu 33a a izoloval sa ako olej. *H NMR (CDC13): δ 1,20 (s široký, 2H), 1,42 - 1,58 (m, 2H), 1,87 -2,03 (m, 2H), 2,27 (s, 6H), 2,70 (t, 2H), 4,23 (t, 1H), 7,05 -7,16 (m, 8H).
4.4- di-(2-Tolyl)-3-butenylamín, 30b. Pripravil sa z 4,4-di-(2-tolyl)-3-butenyljodídu 36a a izoloval sa ako olej. Ή NMR (CDCI3): δ 1,20 (s široký, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,18 (q, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,77 (t, 2H), 5,75 (t, 1H), 7,02 - 7,18 (m, 8H).
Príklad 31
Hemioxalát (R,S)-3-benzoyloxymetyl0xy-4-metylamino4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzizoxazol, 31 a
Zmes benzoylchloridu (22 g), paraformaldehydu (6 g) a niekoľkých kryštálikov ZnCl2 sa zahrievala pri 100 až 105 °C počas 2,5 hodín. Surový benzoyloxymetylchlorid sa izoloval eluovaním reakčnej zmesi cez silikagél (eluovaním so zmesou heptán/dichlórmetán 1 : 1). Výťažok 12 g. Celé množstvo surového chloridu sa rozpustilo v acetóne (100 ml) a pridal sa jodid sodný. Po 7 hodinovom refluxovaní sa acetón odparil za vákua a surový benzoyloxymetyljodid sa izoloval extrakciou dietyléterom z vody obsahujúcej tiosíran sodný štandardným pracovným postupom. Čistý jodidový derivát sa izoloval kolónovou chromatografiou na silikagéli (eluovanie so zmesou heptán/dichlórmetán 1:1). Výťažok 5 g. K roztoku (R,S)-4- (N-terc.butyloxykarbonyl-N-metylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazol 12a (1,5 g) v acetóne (30 ml) v inertnej dusíkovej atmosfére sa pridal terc.butylalkoholát draselný (0,8 g). Zmes sa ochladila na 10 C a pridal sa roztok benzoyloxymetyljodidu (2,5 g). Zmes sa miešala počas noci pri laboratórnej teplote v tme. Acetón sa odparil za vákua, zostávajúci surový produkt sa čistil kolónovou chromatografiou na silikagéli (eluovanie zmesou heptán/etylacetát 7 : 3). Výťažok 1,3 g ako olej. Terc.BOC ochranná skupina sa odstránila spôsobom, ktorý je opísaný, opracovaním s kyselinou trifluóroctovou v dichlórmetáne. Po odparení rozpúšťadiel sa surový produkt rozpustil v ľadovostudenej vode, pH sa upravilo na hodnotu 9 až 10 pridaním zriedeného vodného roztoku uhličitanu draselného. Extrakcia s dietyléterom a spracovanie organickej fázy použitím štandardného opísaného pracovného postupu poskytla 1 g surovej zlúčeniny z názvu tohto príkladu. Hemioxalátová soľ 31a vykryštalizovala z acetónu. Výťažok 900 mg. T. t. 188 až 189 °C. ‘H NMR (DMSO.d6): δ 1,60 - 2,05 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,55 - 2,80 (m, 2H), 3,85 (t, 1H), 6,15 (s, 1H), 7,60 (t, 2H), 7,65 - 7,75 (m, 1H), 8,00 (dd, 2H). MS m/z (%): 303 (MH4), 198 (17 %), 105 (100 %).
Rovnakým spôsobom sa pripravili nasledujúce 3-substituované deriváty:
Hemioxalát (R,S)-4-metylamino-3-(2,4,6-trimetylbenzoyloxymetyloxy)-4,5,6,7-tetrahydro-l ,2-benzizoxazol, 31 b.
T. t. 217 °C (acetón). *H NMR (DMSO.de): δ 1,60 - 2,05 (m, 4H), 2,20 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,55 - 2,80 (m, 2H), 3,90 (t, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,95 (s, 2H). MS m/z (%): 345 (MH+), 240 (100 %), 147 (94 %).
Hemioxalát (R,S)-4-metylamino-3-(2,6-difluórbenzoyloxymetyloxy)-4,5,6,7-tetrahydro-l ,2-benzizoxazol, 31 c. T. t. 196 až 197 °C (acetón). ’H NMR (DMSO.de): δ 1,60 - 2,05 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,55 - 2,80 (m, 2H), 3,85 (t, 1H), 6,15 (s, 2H), 7,30 (t, 2H), 7,70 - 7,85 (m, 1H). MS m/z (%): 339 (MH+), 234 (17 %), 141 (100 %).
Hemioxalát (R,S)-4-metylamino-3-(2-metylbenzoyloxymetyloxy)-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzizoxazol, 31 d.
T. t. 195 až 196 °C. ’H NMR (DMSO.d6): δ 1,60 - 2,05 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,55 - 2,80 (m, 2H), 3,85 (t, 1H), 6,10 (s, 1H), 7,35 - 7,45 (m, 2H), 7,55 (t,lH), 7,90 (d, 1H). MS m/z (%): 317 (MH+, 2 %), 212 (19 %), 119 (100 %), 91 (74 %).
Príklad 32 (R,S)-4-[N-3-(Fenotiazin-10-yl)propan-l-yl]amino]-3-etoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazol, 32a
Roztok 3-etoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazol-4-ónu 2a (654 mg) a 3-(fenotiazin-10-yl)-l-propylamínu (pripravený spôsobom opísaným v EP-A-0-200-450) (1,02 g) v toluéne (130 ml) sa varil pod refluxom (105 °C) počas hodín. K vriacemu roztoku sa pridal monohydrát kyseliny p-toluén- sulfónovej (10 mg) a roztok sa varil počas ďalších 16 hodín. Roztok sa ochladil na 5 °C a potom sa pridal k roztoku NaCNBH4 (635 mg) v metanole (50 ml) pri 10 C. Výsledná zmes sa pred pridaním ďalšieho NaCNBH4 (500 mg), miešala počas 20 minút. Reakčná zmes sa miešala počas ďalších 10 minút pri 10 °C. Reakčná zmes sa vyliala do vody a fázy sa oddelili. Vodná fáza sa extrahovala s etylacetátom (3 x 250 ml). Spojené organické fázy sa premyli s nasýteným vodným roztokom NaCl, vysušili (Na2SO4) a odparili za vákua. Zvyšok sa podrobil CC (n-heptán/etylacetát - 1 : 1) a poskytol zlúčeninu z názvu tohto príkladu ako olej (640 mg). ’H NMR (CDC13): δ 1,33 (t, 3H), 1,50 - 2,00 (m, 7H), 2,40 - 2,60 (m, 2H), 2,70 - 2,84 (m, 2H), 3,65 (t, 1H), 3,97 (t, 2H), 4,26 (q, 2H), 6,85 - 6,95 (m,4H), 7,08-7,18 (m, 4H).
Príklad 33 2,2-di-(2-Tolyl)-tetrahydrofurán, 33 a.
K suspenzii horčíkových pilín (33 g) v suchom THF (150 ml) sa pridal 2-brómtoluén (4 ml). Reakčná zmes sa zahriala na teplotu refluxu a naštartovala sa exotermická reakcia. Zahrievací plášť sa odstránil a po kvapkách sa počas hodiny pridal 2-brómtoluén (137 ml) v suchom THF (500 ml) pri teplote refluxu (exotermická reakcia). Výsledná reakčná zmes sa varila pod refluxom počas ďalšej 1,5 hodiny. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a prebytok Mg sa odfiltroval v inertnej atmosfére. Po kvapkách sa pri 20 °C pridal roztok metylesteru kyseliny 4chlórmaslovej (56,4 g) v suchom THF (200 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas ďalšej 1 hodiny a potom sa vyliala do vodného roztoku NH4C1 a ľadu. Organická sa spracovala podľa štandardných pracovných postupov. Po odparení organického rozpúšťadla sa zvyšok suspendoval v zmesi n-heptán/etylacetát = 4/1. Filtrácia výsledných kryštálov poskytla 2,2-di-(2-tolyl)-tetrahydrofiirán 33a (32,5 g). ’H NMR (CDC13): δ 1,96 (s, 6H), 1,96 - 2,10 (m, 2H), 2,57 (t, 2H), 4,02 (t, 2H), 7,00 - 7,07 (m, 2H), 7,07 - 7,23 (m, 4H), 7,57 - 7,65 (m, 2H).
Príklad 34
4,4-di-(2-tolyl)-l -butyljodid, 34a
Surový 2,2-di-(2-tolyl)-tetrahydrofurán 33a (28 g) sa rozpustil v kyseline octovej (250 ml). Pridalo sa 5 % hmotnostných paládia na sadziach (3 g) a zmes sa hydrogenovala v Parrovom prístroji pri 0,3 MPa pri 55 °C počas 5 hodín. Katalyzátor sa odfiltroval a rozpúšťadlo sa odparilo za vákua. Zostávajúci olej sa podrobil CC (n-heptán/etylacetát - 15 : 1) a poskytol 4,4-di-(2-tolyl)-l-butanol (17 g). Roztok 4,4-di-(2-tolyl)-l-butanolu (19 g) v kyseline octovej (400 ml) sa varil pod refluxom počas 3 hodín. Ochladený roztok sa odparil za vákua a poskytol 4,4-di-(2-tolyl)-l-butylacetát (17 g) ako olej. Roztok 4,4-di-(2-tolyl)-l-butylacetátu (9,2 g) vo vodnom roztoku 57 % hmotnostných kyseliny j edičnej (150 ml) sa varil pod refluxom počas 3 hodín. Ochladený roztok sa vylial do zmesi ľadu a vody a vodná fáza sa extrahovala s dietyléterom. Spojené organické fázy sa premyli s vodou a nasýteným vodným roztokom NaCl, vysušili (Na2SO4) a odparením za vákua poskytli zlúčeninu z názvu tohto príkladu 34a (11,7 g) ako olej, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia. ’H NMR (CDC13): δ 1,80 - 2,10 (m, 4H), 2,28 (s, 6H), 3,17 (t, 2H), 4,26 (t, 1H), 7,12 (s, 8H).
Príklad 35 (R,S)-4-[N-[4,4-di-(2-Tolyl)-1 -butan-1 -yl]amino]-3-etoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazol, 35a
SK 281879 Β6
Zlúčenina z názvu tohto príkladu sa pripravila postupom opísaným v Synlett (1995) 1079 až 1080 použitím 4,4-di-(2-tolyl)-l-butylamínu 30b (1,7 g), 3-etoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazol-4-ónu 2a (1,0 g), izopropylátu titaničitého (4,3 ml), NaCNBH, (0,6 g) a etanolu (20 ml). Výťažok zlúčeniny z názvu tohto príkladu bol 1,0 g a bol izolovaný ako olej. ‘H NMR (CDC13): δ 1,32 (ζ 3H), 1,40 -
- 1,85 (m, 7H), 1,85 - 2,05 (m, 3H), 2,27 (s, 6H), 2,45 2,75 (m, 4H), 3,68 (t, 1H), 4,27 (q, 2H), 7,05 - 7,15 (m, 8H).
(R,S)-4-[N-[l,l-di-(2-Tolyl)but-l-en-4-yl]amino]-3-etoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazol, 35b
Zlúčenina z názvu tohto príkladu sa pripravila postupom opísaným v Synlett (1995) 1079 až 1080 použitím 4,4-di-(2-tolylj-3-butenylamínu, 30c (3,3 g), 3-etoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazol-4-ónu 2a (2,0 g), izopropylátu titaničitého (8,2 ml), NaCNBH3 (1,4 g) a etanolu (40 ml). Výťažok zlúčeniny z názvu tohto príkladu bol 1,9 g a bol izolovaný ako olej. 'H NMR (CDC13): δ 1,33 (t, 3H), 1,40 -
- 2,05 (m, 5H), 2,10 (s, 3H), 2,17 - 2,30 (m, 5H), 2,40 2,70 (m, 2H), 2,76 (t, 2H), 3,67 (t, 1H), 4,27 (q, 2H), 5,80 (t, 1H), 7,03-7,17 (m, 8H).
Príklad 36
4,4-di-(2-Tolyl)-3-butenyljodid, 36a
Roztok 2,2-di-(2-tolyl)-tetrahydroíuránu 33a (40 g) vo vodnom roztoku 57 % hmotnostných kyseliny jodičnej (250 ml) sa varil pod refluxom počas 30 minút. Ochladený roztok sa extrahoval s dietyléterom. Spojené organické fázy sa premyli vodou a nasýteným vodným roztokom NaCl, vysušili (Na2SO4) a odparili za vákua. Zvyšok sa podrobil CC (n-heptán/etylacetát 15:1) a poskytol zlúčeninu z názvu tohto príkladu 36a ako olej (44 g). *H NMR (CDC13): δ 2,10 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,65 (q, 2H), 3,19 (t, 2H), 5,73 (t, 1H), 7,05 - 7,22 (m, 8H).
Príklad 37 (R,S)-3-Benzénsulfonyloxy-4-(N-terc.butyloxykarbonyl-N-metylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzizoxazol, 37a
Roztok (R,S)-4-(N-terc.butyloxykarbonyl-N-metylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzizoxazolu 12a (9 g), trietylamínu (7,5 ml) a suchého THF (350 ml) sa ochladil na 0 °C. Po kvapkách sa pri 0 °C pridal benzénsulfonylchlorid (5,2 ml) v suchom THF (100 ml). Výsledná reakčná zmes sa miešala počas 3 hodín pri 0 °C a počas 60 hodín pri 22 °C. Vzniknutá zrazenina sa odstránila filtráciou a organické rozpúšťadlo sa odparilo za vákua. Zvyšok sa podrobil CC (n-heptán/etylacetát 1 : 1) a poskytol zlúčeninu z názvu tohto príkladu 37a (5,5 g) ako olej. ’H NMR (CDClj): δ 1,40 - 1,94 (m, 11H), 1,94 - 2,14 (m, 2H), 2,60 -
- 2,72 (m, 5H), 4,95 - 5,36 (m, 1H), 7,58 (t, 2H), 7,70 (t, 1H), 8,02 (d, 2H).
Príklad 38
Hydrochlorid (R,S)-3-Benzénsulfonyloxy-4-metylamino-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzizoxazolu, 38a
K roztoku (R,S)-3-benzénsulfonyloxy-4-(N-terc.butyloxy-karbonyl-N-metylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-1,2benzizoxazolu, 37a (5,4 g) v suchom dietyléteri (100 ml) sa pridal nasýtený roztok HC1 v suchom dietyléteri (50 ml) a výsledná zmes sa miešala počas 48 hodín pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa odparila za vákua a zvyšok sa suspendoval v suchom dietyléteri (100 ml). Výsledné kryštály sa odobrali filtráciou a vysušením poskytli zlúčeninu z názvu tohto príkladu 38a (4,0 g). T.t. 162 až 163 °C (rozklad). ‘H NMR (CDC13) δ 1,75 - 2,15 (m, 2H), 2,46 - 3,04 (m, 7H), 4,25 (dd, 1H), 7,60 (t, 2H), 7,76 (t, 1H),
8,03 (d, 2H)
Príklad 39 (R,S)-3-benzénsulfonyloxy-4-[N-metyl-N-(2-propinyl)amino]-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzizoxazol, 39a
Suspenzia hydrochloridu (R,S)-3-benzénsulfonyloxy-4-metylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazolu, 38a (3,5 g) a K2CO3 (4,2 g) v metylizobutylketóne (200 ml) sa zahrievala na 50 °C počas 1 hodiny. Po kvapkách sa pri 50 °C pridal 3-bróm-l-propín (1,8 ml) v metylizobutylketóne (50 ml). Výsledná reakčná zmes sa premiešavala ďalšie 2 hodiny pri 50 °C a potom počas 72 hodín pri 117 °C (teplota refluxu). Ochladená zmes sa prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua. Zvyšok sa podrobil kolónovej chromatografii (n-heptán/etylacetát/trietylamín 14:5:1), čím poskytol zlúčeninu z názvu tohto príkladu 39a (0,92 g). T. t. 85 až 87 °C. 'H NMR (CDC13) δ 1,54 - 2,15 (m, 4H), 2,25 (t, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,52 - 2,77 (m, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,79 (t,lH), 7,57 (t, 2H), 7,71 (t, 1H), 8,05 (dd, 2H)
Príklad 40 (R,S)-4-(N-terc.Butyloxykarbonyl-N-metylamino)-3-etoxymetyloxy-4,5,6,7-tetrahydro-l ,2-benzizoxazol, 40a
K2CO3 (2,2 g) sa pridal k roztoku (R,S)-4-(N-terc.butyloxykarbonyl-N-metylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazolu 12a (3,5 g) v acetóne (200 ml). Výsledná suspenzia sa zahriala na teplotu refluxu. Po kvapkách sa pri 65 °C pridal etoxymetylchlorid (1,5 g) v acetóne (100 ml) a výsledná reakčná zmes sa varila pod refluxom 2 hodiny. Ochladená suspenzia sa prefiltrovala a organické rozpúšťadlo sa odparilo za vákua. Zvyšok sa podrobil kolónovej chromatografii (n-heptán/etylacetát/metanol 10:10:1), čím poskytol zlúčeninu z názvu tohto príkladu 40a (0,5 g) ako olej. ‘11 NMR (CDC13) δ 1,24 (t, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,50 - 2,10 (m, 4H), 2,50 - 2,70 (m, 5H), 3,75 (q, 2H), 4,90 - 5,13 (s, široký, 1H), 5,20 - 5,44 (m, 2H).
Príklad 41 Hydrobromid(R,S)-3-hydroxy-4-benzylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazol, 41a
Benzaldehyd (0,31 ml) sa pridal k roztoku (R,S)-4-amino-3-etoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzizoxazolu 3a (od 0,53 g a hydrobromid) v etanole (10 ml). Zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 20 minút a potom sa ochladila v ľadovom kúpeli. Pridal sa tetrahydroboritan sodný (0,15 g) a zmes sa premiešavala pri 0 °C počas 30 minút a pri laboratórnej teplote počas 20 hodín. Po odparení sa pridala voda (10 ml) zmes sa okyslila pomocou roztoku 4 mol/1 HC1. Vodný roztok sa premyl éterom (2x10 ml) a zalkalizoval sa pridaním roztoku 4 mol/1 NaOH. Extrakcia dichlórmetánom (3x15 ml), vysušenie a odparenie poskytli (R,S)-3-etoxy-benzyl- amino-4,5,6,7-tetrahydro1,2-benzizoxazol (0,31 g). Hydrogenchlorid sa pripravil pridaním roztoku HC1 v etylacetáte a vyzrážaním hydrochloridu pridaním éteru. T. t. 192 až 194 °C.
Opracovanie tejto látky s HBr tak, ako je opísané v príklade 8a poskytlo 41a. T. t. 202 až 205 °C. 'H NMR (D2O) δ 1,95 - 2,25 (m, 4H), 2,60 - 2,90 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,35-4,60 (m, 1H), 7,55 (s, 5H).
Takto sa syntetizovala nasledujúca látka:
Hydrobromid (R,S)-3-hydroxy-4-(2,2-difenyletylamino)-4,5,6,-7-tetrahydro-l,2-benzizoxazolu, 41b. T. t. 180 až 183 “C. 'H NMR (D2O a DMSO-d6, 1:1) δ 1,80 - 2,15 (m,
4H), 2,45 - 2,75 (m, 2H), 3,70 - 4,00 (m, 2H), 4,30 - 4,65 (m, 2H), 7,50 (s, 10H).
Farmakológia
Látky podľa tohto vynálezu sa testovali v nasledujúcich dobre známych testovacích modeloch.
Synaptozómy zachycujúce GABA
Inhibícia GABA zachytenia sa uskutočnila spôsobom opísaným Falchom a spol., Drug Dev. Res., 1990, 21, 169 až 188. Touto metódou sa určuje celková inhibícia, t.j. inhibícia neuronálneho a gliového GABA zachytenia. Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke I.
Izoniazidový antagonizmus
Tento test je testom antagonizmu izoniazidom indukovaných kŕčov myší,
Testovaná látka sa podáva s.c. myšiam (samce NMRI/BOM, telesná hmotnosť 20 až 25 g) a o 30 minút neskoršie sa s.c. podáva 300 mg izoniazidu. Na jednu dávku sa použilo päť myší a kontrolná skupina dostala len izoniazid. Táto dávka izoniazidu vyvoláva prerušované svalové kŕče.
Zvieratá sa umiestnili individuálne do klietok Macrolon typu II a zaznamenal sa čas, keď sa prejavili prvé kŕče. Pokus sa zastavil po 90 minútach. Zvieratá, ktoré nemali kŕče počas 60 minút sa zaznamenali ako + (chránené). Výsledky, t.j. počet chránených myší z počtu testovaných myší je uvedený v zlomku, ako nasleduje: 0/5, 1/5,......5/5. Hodnoty ED50, vypočítané pomocou logaritmickej probitovej analýzy sú uvedené v tabuľke I nižšie:
Tabuľka I: Inhibícia zachytenia GABA v synaptozómoch a izoniazidový antagonizmus
| Látka č. | Inhibícia GABA-zachytenia IC50 (pmol/l) | Izoanizid ED50 (pmol/kg) |
| 6a (+) alebo (S) forma | >300 | nt |
| 6b (-) alebo (R) forma | 120 | nt |
| 6c (-) forma | 42 | >320 |
| 6d (-) forma | >300 | nt |
| 8a | 65 | >320 |
| 8b | 0,24 | 110 |
| 8c | 120 | >120 |
| 8d | 210 | > 140 |
| 8e | 100 | >300 |
| 8f | 100 | 320 |
| 8g | 0,17* | 56 |
| 8h | 4,8* | 150 |
| 8i | 0,14 | 310 |
| 8j | 1,1 | neurčené |
| 8k | nt | 68 |
| 81 | nt | 71 |
| 8m | nt | 27 |
| 8n | nt | 44 |
| 80 | nt | 50 |
| 8p | nt | 30 |
| 9a | 180 | >140 |
| 11a | 0,73 | 67 |
| 11b | 0,14 | 640 |
| 14a | >300 | 86 |
| 14b | >300 | 220 |
| 15a | 70 | >120 |
| 15b | 80 | 72 |
| 15c | 84* | > 120 |
| 16a | 4,5 | 55 |
| 16b | 4,9 | 81 |
| 16c | 0,36 | 160 |
| 16d | 0,31 | 63 |
| 18a | 280 | nt |
| 20a | 0,37 | 97 |
| 20b | 1,14 | nt |
| 20c | 0,17 | nt |
| 26a | >300 | nt |
| 28a | nt | 200 |
| 31a | nt | 210 |
| 31b | 300* | 55 |
| 31c | nt | 210 |
| 31d | nt | nt |
| 41a | 140 | 77 |
| 41b | 22 | > 190 |
* = predbežné údaje
Ďalej boli niektoré látky podľa tohto vynálezu testované na inhibíciu neuronálneho a gliového zachytenia GABA spôsobom opísaným Falchom a spol., Drug Dev. Res., 1990, 21, 169 až 188. Tieto testy ukázali, že niektoré z látok prevládajúco inhibujú gliové zachytenie. Nakoniec niektoré látky vykázali účinok pri ďalších kŕčových modeloch.
Z uvedenej tabuľky vidno, že niektoré z látok podľa tohto vynálezu, ktoré neinhibujú zachytenie GABA in vitro vykazujú účinok v teste izoniazidového antagonizmu in vivo, teda tieto látky sú pro-drogami.
Podľa toho sa látky podľa tohto vynálezu považujú za užitočné na liečenie chorôb spojených s GABA neurotransmisiou, napríklad ako liečivá analgetické, antipsychotické, protikŕčové, anxiolytické alebo ako liečivá na liečenie porúch svalov a pohybu, ako napríklad antispastické činidlá alebo antisymptomatické činidlá pri Huntingtonovej chorobe alebo Parkinsonizme.
Príklady zloženia prípravkov
Farmaceutické prípravky podľa tohto vynálezu sa môžu pripraviť metódami konvenčnými v tomto odbore. Tablety sa napríklad môžu pripraviť zmiešaním aktívnej zložky s obvyklými vehikulami a/alebo zrieďovadlami a následne zlisovaním zmesi v konvenčnom tabletovacom stroji. Príklady vehikúl alebo zrieďovadiel zahrnujú: obilný škrob, zemiakový škrob, mastenec, stearan horečnatý, želatínu, laktózu, gumy a podobne. Môžu sa použiť akékoľvek iné vehikulá alebo aditíva, používané na tieto účely, ako napríklad farbivá, príchute, konzervačné látky atď., za predpokladu, že sú kompatibilné s aktívnymi zložkami.
Roztoky pre injekcie sa môžu pripraviť rozpustením aktívnej zložky a možných aditív v časti rozpúšťadla pre injekcie, výhodne sterilnej vode, upravením roztoku na požadovaný objem, sterilizáciou roztoku a plnením do vhodných ampúl alebo fľaštičiek. Môžu sa použiť akékoľvek aditíva konvenčné používané v tomto odbore, ako sú napríklad činidlá na úpravu tonicity, konzervačné činidlá, antioxidanty, atď.
Typické príklady predpisov pre prípravky podľa tohto vynálezu sú nasledujúce:
1. Tablety obsahujúce 5,0 mg zlúčeniny 20a, počítané ako voľná zásada:
Zlúčenina 20a 5,0mg
Laktóza60 mg
Kukuričný škrob 30mg
Hydroxypropyl celulóza 2,4 mg
Mikrokryštalická celulóza 9,2 mg
Kroskarmelóza sodná typ A 2,4 mg
Stearan horečnatý 0,84 mg
Tablety obsahujúce 50 mg zlúčeniny 8b, počítané ako voľná zásada:
Zlúčenina 8b 5,0 mg
Laktóza 46,9 mg
Kukuričný škrob 23,5 mg
Povidón 1,8 mg
Mikrokryštalická celulóza 14,4 mg
Kroskarmelóza sodná typ A 1,8 mg Stearan horečnatý 0,63 mg
3. Sirup obsahujúci na mililiter: Zlúčenina lla25 mg
Sorbitol 500 mg
Hydroxypropyl celulóza15 mg
Glycerol50 mg
Metylparabén1 mg
Propylparabén 0,1 mg
Etanol 0,005 mg
Ochucovadlo 0,05 mg
Sacharín sodný 0,5 mg
Voda do1 ml
Roztok pre injekcie obsahujúci na mililiter:
Zlúčenina 14a10 mg
Sorbitol 5,1 mg
Kyselina octová 0,08 mg
Voda pre injekcie do1 ml
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (30)
1. 4-Aminotetrahydrobenzizoxazolové alebo -izotiazolové zlúčeniny všeobecného vzorca (la) a (lb):
kde R1 a R2 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z:
A. vodíka, C3.7-cykloalkylu, fenylu alebo skupiny
R7 r’-C— l
R9 kde R7, R8 a R9 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, CMalkylu, C2.4alkenylu, C2.4alkinylu, C1Jtalkoxylu-CMalkylu, C3.7cykloalkylu, C3.7cykloalkylu-Ci_4alkylu, fenylu, fenylu-CM alkylu, fenoxy-C,_4 alkylu a heteroarylu vybraného z 2-tienylu, 3-tienylu, 2-ftirylu, 3-furylu, imidazolylu, oxazolylu, pyrazolylu, pyrimidinylu, pyrolylu, tiazolylu, 1,2,4-triazolylu, 2-pyridylu, 3-pyridylu alebo 4-pyridylu, akejkoľvek fenylovej alebo heteroarylovej skupiny, ktorá je prítomná ako voliteľne substituovaná s jedným alebo dvoma substituentami vybranými z halogénu, C1.4alkylu, CMalkoxylu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, C|.4alkyl-tioskupiny, CMalkylsulfonylu, Cb4alkyl- alebo di(Ci.4)alkylaminoskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetylu, trifluórmetyltioskupiny, trifluórmetylsulfonyloxyskupíny a fenylu, ktorý opäť môže byť substituovaný s halogénom, metylom, metoxylom alebo trifluórmetylom; a akejkoľvek alkylovej skupiny, ktorá môže byť prítomná ako voliteľne substituovaná s jednou až tromi hydroxylovými skupinami, ktoré sú opäť voliteľne esterifikované s kyselinou C2. 18karboxy-lovou;
B. skupiny všeobecného vzorca Y-(CH2)r-(CHRll)s/CH2)t-) kde Y je vybrané z nasledujúcich skupín (1) až (5):
o7S
I R> A'“ r“-c-u— \=ό— pSt> (1) . pŕs (2) .
kde Uje CHR10b, NRlab, O alebo S, U1 je NR10b, O alebo S; p je 0 alebo 1; q je 0 alebo 1; V je C alebo N a čiarkovaná čiara predstavuje väzbu, keď V je C a žiadnu väzbu, keď V je N;
A je O, S, CH2, (CH2)2, CH=CH-CH2i (CH2)3, CH=CH alebo O-CH2;
Ra a Rb každé predstavuje jeden alebo viac substituentov vybraných z halogénu, C]j(alkylu, C^alkoxylu, hydroxylovej skupiny, nitroskupiny, CMalkyltioskupiny, CMalkylsulfonylu, CMalkyl- alebo di(CMalkyl)aminoskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetylu, trifluórmetylsulfonyloxyskupiny a trifluórmetyltioskupiny;
r a t sú nezávisle 0, 1, 2 alebo 3, s je 0 alebo 1, s výhradou, že keď Y je skupina (1), v ktorej U je NR10b, O alebo S, alebo skupina (4), potom r+s+t je najmenej 2; a keď Y je skupina (3) alebo skupina (5), kde V je N, potom r + s +1 je najmenej 1;
R75, R8b a R9b sú také, ako je definované pre R7, R8 a R9 v A, s výhradou, že nie sú súčasne vybrané z vodíka, Cwalkylu, C^alkenylu a C2Jtalkinylu;
R10b a R11 sú nezávisle vodík, CMalkyl, C2J(alkenyl alebo C2.4alkinyl; a
C. skupiny všeobecného vzorca Yc-(CH2)n-W-(CH2)m-, kde n je 1,2 alebo 3, m je 2 alebo 3; W je O alebo S; a Y1 je skupina (1) až (5), ako je definované v B s výhradou, že n nemôže byť 1, keď Yc je skupina (1) alebo (4), v ktorej U alebo U1 je NRlt)b, S alebo O;
D. skupinu všeobecného vzorca
R1W
Y*’<HCH2)k-CH-(CHz)r kde k je 0,1,2 alebo 3;
1 je 0, 1, 2 alebo 3; Rlldje také, ako je definované pre R11 v B; a
Yd j c vybrané zo skupín (2) a (5), ako sú definované v B a nasledujúcich skupín (6) až (10):
SK 281879 Β6 kde p, q, Ra, Rb a A sú, ako je definované v B a R7d až R1 ld sú ako je definované pre R7*1 až R10b a R11 pod B alebo R1 a R2 spolu označujú alkylén, čím tvoria 4 až 8 členný kruh obsahujúci dusík; alebo jeden z R1 a R2 je skupina R2'OCO, kde R2' je fenyl alebo heteroaryl, ako je definované v A, alebo fenyl alebo takýto heteroaryl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými z halogénu, C|.4alkylu, C,_4alko-xylu, hydroxylovej skupiny, nitroskupiny, C^alkyl-tioskupiny, CMalkylsulfonylovcj skupiny, C14alkyl- alebo di(CM)alkylaminoskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetylovej skupiny, trifluórmetyltioskupiny, trifluórmetylsulfonyloxyskupiny, fenylu a fenylu substituovaného halogénom, metylom, metoxylom alebo trifluórmetylom;
R3 až R6 sú nezávisle vybrané z vodíka, hydroxylu a CMalkylu, akákoľvek alkylová skupina, ktorá je voliteľne substituovaná s jednou alebo dvoma hydroxylovými skupinami;
X je kyslík alebo síra;
P je vodík alebo skupina ZR, kde
Z je CO, CS, S02 alebo CRlRu, R* a R“ sú vodík, hydroxyl alebo Ct.4alkyl, a ak Z je CO alebo CS, potom R je vybrané zo skupín pozostávajúcich z:
i) vodíka, C,-Clsalkylu, C2-C18alkenylu, C3-C8cykloalkylu, C3-C8cykloalkenylu alebo C4-C26cykloalk(en)yl-alk(en)ylu, voliteľne substituovaného s jednou alebo dvoma hydroxylovými skupinami, alebo fenylu voliteľne substituovaného s jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, trifluórmetylu, Ci-C4alkylu, CrC4alkoxylu, C1-C4alkyltioskupiny, C|-C5acyloxyskupiny alebo kyanoskupiny; alebo ii) QRV, kde Q je O alebo S a Rv je vybraný zo substituentov definovaných pre R pod i), ako je uvedené; a iii) NRxRy, kde Rx a Ry sú nezávisle vybrané zo substituentov definovaných pre R pod i) uvedeným, alebo Rx a Ry sú spojené, čím tvoria štvor- až osemčlenný heterocyklický kruh obsahujúci od jedného do troch dusíkových atómov a od nula do troch atómov kyslíka alebo síry; alebo ak Z je CR‘R“, R je vybrané zo skupín pozostávajúcich z:
iv) skupiny QRV, ako je definovaná v ii);
v) skupiny NRxRy, ako je definovaná v iii); alebo vi) skupiny OC(O)RZ, SC(O)RZ, OC(S)RZ alebo SC(S)RZ, kde Rzje vybrané zo substituentov definovaných pre R pod i), ako je uvedené;
ak Z je S02, R je vybrané zo skupiny i) definovanej vyššie; za predpokladu, že P nemôže byť vodík, keď R1 až R6 sú všetky vodíky, X je kyslík a zlúčenina je ako racemická zmes;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
2. 4-aminotetrahydrobenzizoxazolové alebo -izotiazolové zlúčeniny podľa nároku 1, kde X je kyslík.
3. 4-Aminotetrahydrobenzizoxazolové alebo -izotiazolové zlúčeniny podľa nároku 2, kde R1 je CMalkyl, C2_4alkenyl, alebo C2 4alkinyl, voliteľne substituovaný hydroxylovou skupinou, ktorá môže byť esterifikovaná C2.22-karboxylovou kyselinou, alebo s C2.4karboxylovou kyselinou; alebo fenyl alebo fenyl-Cb4alkyl, voliteľne sub stituovaný s halogénom, C1.4alkylom, C].4alkoxylom alebo trifluórmetylom.
4. 4-Aminotetrahydrobenzizoxazolové alebo -izotiazolové zlúčeniny podľa nároku 3, kde R2 je vodík, CMalkyl alebo skupina R2'0C0, kde R2' je, ako je definované v nároku 1.
5. 4-aminotetrahydrobenzizoxazolové alebo -izotiazolové zlúčeniny podľa nároku 3 alebo 4, kde P je skupina ZR, ako je definované v nároku 1, kde Z je CH2 a R je skupina OC(O)RZ, ako je definované vo vi) v nároku 1.
6. 4-Aminotetrahydrobenzizoxazolové alebo -izotiazolové zlúčeniny podľa nároku 5, kde R4 až R6 sú vodík a R3 je vodík alebo C1.4alkyl.
7. 4-Aminotetrahydrobenzizoxazolové alebo -izotiazolové zlúčeniny podľa nároku 6, ktorou je zlúčenina vzorca (la).
8. 4-Aminotetrahydrobenzizoxazolové alebo -izotiazolové zlúčeniny podľa nároku 2, kde R1 je skupina ako je definované pod B, C alebo D.
9. 4-Aminotetrahydrobenzizoxazolové alebo -izotiazolové zlúčeniny podľa nároku 8, kde R1 je skupina, ako je definované v B, kde Y je skupina vzorca (1), (2) alebo (3), kde R713 a Rsb sú fenyl, heteroaryl alebo substituovaný fenyl alebo heteroaryl.
10. 4-Aminotetrahydrobenzizoxazolové alebo -izotiazolové zlúčeniny podľa nároku 9, kde R9b je vodík alebo C1.4alkyl.
11. 4-Aminotetrahydrobcnzizoxazolové alebo -izotiazolové zlúčeniny podľa nároku 10, kde R71’ a R8b sú nezávisle fenyl, fenyl substituovaný s halogénom, CMalkylom, Cualkoxylom alebo trifluórmetylom, 2-tienyl, 2-tienyl substituovaný s metylom, pyrolyl alebo pyrolyl substituovaný s metylom alebo etylom.
12. 4-aminotetrahydrobenzizoxazolové alebo -izotiazolové zlúčeniny podľa nároku 11, kde Y je skupina vzorca (1), (2) alebo (3), kde U je CH2 alebo O a s je 0, ar +1 je 0 až 5.
13. 4-Aminotetrahydrobenzizoxazolové alebo -izotiazolové zlúčeniny podľa nároku 12, kde R4 až R6 sú vodík a R3 je vodík alebo CMalkyl.
14. 4-Aminotetrahydrobenzizoxazolové alebo -izotiazolové zlúčeniny podľa nároku 8, kde R1 je skupina ,ako je definované v B, kde Y je skupina vzorca (4) alebo (5).
15. 4-Aminotetrahydrobenzizoxazolové alebo -izotiazolové zlúčeniny podľa nároku 14, kde r +1 je 0 až 5.
16. 4-Aminotetrahydrobenzizoxazolové alebo -izotiazolové zlúčeniny podľa nároku 15, kde R1 je skupina vzorca (5), kde p a q sú 0, A je sira alebo -CH2CH2- a R a Rb sú vodík.
17. 4-Aminotetrahydrobenzizoxazolové alebo -izotiazolové zlúčeniny podľa nároku 16, kde R4 až R6 sú vodík a R3 je vodík alebo CMalkyl.
18. 4-aminotetrahydrobenzizoxazolové alebo -izotiazolové zlúčeniny podľa nároku 8, kde R1 je skupina ako je definované v C), kde Yc je skupina vzorca (1), kde U je CH2, alebo skupina vzorca (2), v ktorej R™ a Rsb sú fenyl, heteroaryl alebo substituovaný fenyl alebo heteroaryl.
19. 4-Aminotetrahydrobenzizoxazolové alebo -izotiazolové zlúčeniny podľa nároku 18, kde R9b je vodík alebo CMalkyl.
20.4-Aminotetrahydrobenzizoxazolové alebo -izotiazolové zlúčeniny podľa nároku 8, kde R1 je skupina ako je definované v C, kde Yc je skupina vzorca (5).
21. 4-Aminotetrahydrobenzizoxazolové alebo -izotiazolové zlúčeniny podľa nároku 8, kde R1 je skupina ako je definované v D, kde Yd je skupina vzorca (2), (5), (6), (7), (8),(9) alebo (10).
22. 4-Aminotetrahydrobenzizoxazolové alebo -izotiazolové zlúčeniny podľa nároku 21, kde Yd je skupina vzorca (6), (7) alebo (8), R9d je vodík alebo CMalkyl, R10d a Rlld sú vodík a R7d a R8d sú fenyl, fenyl substituovaný s halogénom, CMalkylom, CMalkoxylom alebo trifluórmetylom, 2-tienyl, 2-tienyl substituovaný s CMalkylom, pyrolyl alebo pyrolyl substituovaný s metylom alebo etylom.
23. 4-Aminotetrahydrobenzizoxazolové alebo -izotiazolové zlúčeniny podľa nároku 22, kde k + 1 je 0 až 4.
24. 4-Aminotetrahydrobenzizoxazolové alebo -izotiazolové zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 8 až 23, kde R2 je vodík, C^alkyl alebo skupina R2'-O-CO-, kde R2'je ako je definované v nároku 1.
25. 4-Aminotetrahydrobenzizoxazolové alebo -izotiazolové zlúčeniny podľa nároku 24, kde R2 je vodík alebo CMalkyl.
26.4-Aminotetrahydrobenzizoxazolové alebo -izotiazolové zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 8 až 25, kde P je vodík.
27. 4-Aminotetrahydrobenzizoxazolové alebo -izotiazolové zlúčeniny všeobecného vzorca (la) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 8 až 25, kde P je skupina ZR, definovaná v nároku 1, kde Z je CH2 a R je skupina OC(O)RZ, ako je definované vo vi) v nároku 1.
28. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje najmenej jeden 4-aminotetrahydrobenzizoxazol alebo -izotiazol podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 27 v terapeuticky účinnom množstve, spolu s farmaceutický prijateľným nosičom a/alebo zrieďovadlom.
29. Použitie 4-aminotetrahydrobenzizoxazolu alebo -izotiazolu, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 27, na výrobu liečiva na liečenie ochorení spojených s neurotransmisiou GABA.
30. Použitie 4-aminotetrahydrobenzizoxazolu alebo -izotiazolu, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 27, na výrobu liečiva na liečenie analgézie, psychózy, kŕčov, epilepsie, anxiozity, porúch svalov a pohybu, spastických porúch alebo symptómov Huntingtonovej alebo Parkinsonovej choroby.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK20795 | 1995-02-28 | ||
| PCT/DK1996/000084 WO1996026929A1 (en) | 1995-02-28 | 1996-02-28 | 4-aminotetrahydrobenzisoxazole or -isothiazole compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK115197A3 SK115197A3 (en) | 1998-02-04 |
| SK281879B6 true SK281879B6 (sk) | 2001-08-06 |
Family
ID=8090951
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1151-97A SK281879B6 (sk) | 1995-02-28 | 1996-02-28 | 4-aminotetrahydrobenzizoxazolové alebo -izotiazolové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5998613A (sk) |
| EP (1) | EP0812318B1 (sk) |
| JP (1) | JPH11501016A (sk) |
| KR (1) | KR100242675B1 (sk) |
| CN (1) | CN1087290C (sk) |
| AT (1) | ATE317391T1 (sk) |
| AU (1) | AU697610B2 (sk) |
| BG (1) | BG63258B1 (sk) |
| BR (1) | BR9607443A (sk) |
| CA (1) | CA2213127A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ290837B6 (sk) |
| DE (1) | DE69635798T2 (sk) |
| DK (1) | DK0812318T3 (sk) |
| EA (1) | EA000380B1 (sk) |
| EE (1) | EE03483B1 (sk) |
| ES (1) | ES2253748T3 (sk) |
| FI (1) | FI973519A (sk) |
| HK (1) | HK1008527A1 (sk) |
| HU (1) | HUP9800631A3 (sk) |
| IL (1) | IL117295A (sk) |
| IS (1) | IS2352B (sk) |
| NO (1) | NO309474B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ301653A (sk) |
| PL (1) | PL187404B1 (sk) |
| RO (1) | RO119545B1 (sk) |
| SI (1) | SI0812318T1 (sk) |
| SK (1) | SK281879B6 (sk) |
| TR (1) | TR199700873T1 (sk) |
| UA (1) | UA43396C2 (sk) |
| WO (1) | WO1996026929A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA961591B (sk) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0934061T6 (en) | 1996-07-24 | 2015-01-26 | Warner Lambert Co | Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain |
| GB9622370D0 (en) | 1996-10-28 | 1997-01-08 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US20030166554A1 (en) * | 2001-01-16 | 2003-09-04 | Genset, S.A. | Treatment of CNS disorders using D-amino acid oxidase and D-aspartate oxidase antagonists |
| US20030185754A1 (en) * | 2001-01-16 | 2003-10-02 | Genset, S.A. | Treatment of CNS disorders using D-amino acid oxidase and D-aspartate oxidase antagonists |
| US7417040B2 (en) * | 2004-03-01 | 2008-08-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused tricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3 |
| US7378426B2 (en) * | 2004-03-01 | 2008-05-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3 |
| AU2010244551A1 (en) * | 2009-05-05 | 2011-12-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Isoxazole-thiazole derivatives as GABA A receptor inverse agonists for use in the treatment of cognitive disorders |
| WO2010151711A1 (en) | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Alkermes, Inc. | Prodrugs of nh-acidic compounds |
| CN105758807B (zh) * | 2016-02-22 | 2019-01-29 | 山东出入境检验检疫局检验检疫技术中心 | 一种鉴别废润滑油的方法 |
| JP7384812B2 (ja) | 2018-03-05 | 2023-11-21 | アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド | アリピプラゾール投与戦略 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2602643C2 (de) * | 1976-01-24 | 1984-12-20 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,2-Benzisothiazolinone-3, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel |
| US4411901A (en) * | 1981-12-23 | 1983-10-25 | Mead Johnson & Company | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives |
| US4452799A (en) * | 1981-12-23 | 1984-06-05 | Mead Johnson & Company | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives |
| US4514414A (en) * | 1982-10-25 | 1985-04-30 | Smithkline Beckman Corporation | N-Substituted pyrrolidineacetic acids and their esters |
| US4804663A (en) | 1985-03-27 | 1989-02-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles |
| DK288385D0 (da) * | 1985-06-26 | 1985-06-26 | Novo Industri As | Aminosyrederivater |
| ZA879631B (en) * | 1986-12-26 | 1989-08-30 | Sankyo Co | Centrally-acting muscle relaxants |
| US5321037A (en) * | 1986-12-26 | 1994-06-14 | Sankyo Company, Limited | Isoxazole derivatives for use as cerebro-active drugs and central muscle relaxants |
| US5225412A (en) * | 1991-04-29 | 1993-07-06 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides |
| US5143923B1 (en) * | 1991-04-29 | 1993-11-02 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides |
-
1996
- 1996-02-28 PL PL96321956A patent/PL187404B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-02-28 CN CN96192160A patent/CN1087290C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-28 ES ES96902908T patent/ES2253748T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-28 JP JP8525968A patent/JPH11501016A/ja active Pending
- 1996-02-28 CZ CZ19972711A patent/CZ290837B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-02-28 DE DE69635798T patent/DE69635798T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-28 UA UA97094741A patent/UA43396C2/uk unknown
- 1996-02-28 AT AT96902908T patent/ATE317391T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-02-28 CA CA002213127A patent/CA2213127A1/en not_active Abandoned
- 1996-02-28 WO PCT/DK1996/000084 patent/WO1996026929A1/en active IP Right Grant
- 1996-02-28 IL IL11729596A patent/IL117295A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-02-28 EP EP96902908A patent/EP0812318B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-28 TR TR97/00873T patent/TR199700873T1/xx unknown
- 1996-02-28 RO RO97-01639A patent/RO119545B1/ro unknown
- 1996-02-28 SI SI9630731T patent/SI0812318T1/sl unknown
- 1996-02-28 EA EA199700199A patent/EA000380B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-02-28 ZA ZA961591A patent/ZA961591B/xx unknown
- 1996-02-28 BR BR9607443A patent/BR9607443A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-02-28 KR KR1019970705952A patent/KR100242675B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-02-28 SK SK1151-97A patent/SK281879B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-02-28 EE EE9700197A patent/EE03483B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-02-28 NZ NZ301653A patent/NZ301653A/xx unknown
- 1996-02-28 DK DK96902908T patent/DK0812318T3/da active
- 1996-02-28 AU AU47131/96A patent/AU697610B2/en not_active Ceased
- 1996-02-28 HU HU9800631A patent/HUP9800631A3/hu unknown
-
1997
- 1997-08-05 US US08/942,467 patent/US5998613A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-13 IS IS4542A patent/IS2352B/is unknown
- 1997-08-27 NO NO973948A patent/NO309474B1/no unknown
- 1997-08-27 FI FI973519A patent/FI973519A/fi not_active Application Discontinuation
- 1997-09-16 BG BG101894A patent/BG63258B1/bg unknown
-
1998
- 1998-07-22 HK HK98109349A patent/HK1008527A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-10-05 US US09/412,721 patent/US6174909B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2591190C2 (ru) | Новые 4-амино-n-гидроксибензамиды в качестве ингибиторов hdac для лечения рака | |
| SK280193B6 (sk) | Indolové deriváty predstavujúce 5-ht1 agonisty, fa | |
| SK15852000A3 (sk) | Derivát 1-[(1-substituovaného-4-piperidinyl)metyl]-4-piperidínu, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prípravok obsahujúci tento derivát a medziprodukt tohto derivátu | |
| HU200465B (en) | Process for producing substituted alphaamino acids, derivatives thereof and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| CN101918359A (zh) | 作为食欲肽拮抗剂的磺酰胺类化合物 | |
| KR20060017839A (ko) | Ｎｍｄａ／ｎｒ2ｂ 길항제로서 3-플루오로-피페리딘 | |
| SK281879B6 (sk) | 4-aminotetrahydrobenzizoxazolové alebo -izotiazolové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
| US7265145B2 (en) | Substituted piperidines and pyrrolidines as calcium sensing receptor modulators and method | |
| JP6317345B2 (ja) | ウレア化合物および酵素阻害剤としてのそれらの使用 | |
| SK89598A3 (en) | 3-azetidinylalkylpiperidines or -pyrrolidines as tachykinin antagonists | |
| UA108747C2 (uk) | Трициклічна індазольна сполука, спосіб одержання та фармацевтична композиція, яка її містить | |
| KR20070046878A (ko) | 5-ｈｔ7 수용체 안타고니스트 | |
| MXPA97006280A (en) | Compounds 4-aminotetrahidrobenzisoxasol oisotia | |
| US6747032B2 (en) | Pyrimidin-4-one compounds | |
| ES2389754T3 (es) | Nuevos derivados de tiofendiamina con estructura urea | |
| JP2004502694A (ja) | チエノピロリジノン | |
| IE913606A1 (en) | Piperidine Derivatives Having Neuroprotective Properties | |
| IE880244L (en) | Pilocarpine derivatives | |
| Perrio-Huard et al. | Syntheses of piperidine and perhydroazepine derivatives, precursors of two selective antagonists of muscarinic M 2 receptors: AF-DX 384 and its perhydroazepine isomer | |
| WO2018025295A1 (en) | Concise process for preparing 3-pyrrolidine carboxylic acid derivatives | |
| CS268187B2 (en) | Method of new tetrahydrobenzothiazolo-quinolines production |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20100228 |