CZ271197A3

CZ271197A3 - 4-aminotetrahydrobenzisoxazolové a -isothiazolové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem

Info

Publication number: CZ271197A3
Application number: CZ972711A
Authority: CZ
Inventors: Erik Falch; Jens Kristian Perregaard; Arne Schousboe; Povl Krogsgaard-Larsen; Bente Frolund; Lenz Sibylle Moltzen
Original assignee: H. Lundbeck A/S
Priority date: 1995-02-28
Filing date: 1996-02-28
Publication date: 1998-03-18
Also published as: EP0812318A1; PL321956A1; NO973948L; IL117295A0; KR19980702546A; US6174909B1; MX9706280A; IS2352B; TR199700873T1; ZA961591B; BR9607443A; SK115197A3; AU697610B2; CA2213127A1; DE69635798T2; EA199700199A1; WO1996026929A1; EA000380B1; NO973948D0; AU4713196A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových 4-aminotetrahydrobenzoxazolových nebo -isothiazolových derivátů, které způsobují inhibici příjmu kyseliny 4-aminobutanové, GABA a je ledy možno je použít k léčení psychos, křečových stavů, úzkostných stavů a různých poruch svalů a pohybových schopností, například spastických poruch nebo příznaků Huntingtonovy choroby nebo parkinsonismu. Vzhledem k protikřečovému účinku je možno tyto látky použít i v případě epilepsie.

Dosavadní stav techniky

Kyselina 4-aminobutanová, GABA, je neutrální kyselina, která je inhibičním přenašečem v centrálním nervovém systému. Bylo přímo i nepřímo prokázáno, že porucha přenosu této látky na inhibiČních synapsích může být důležitým příčinným faktorem záchvatovítých stavů. Podle publikace P. Krogsgaard-Larsen a další, Epilepsy Res.,

1987, 1, 77 - 93 by mohly být GABA-ergní látky z tohoto důvodu potenciálními antiepileptickými látkami.

Mimoto je tento typ účinku využitelný také při léčení úzkostných stavů, bolestivých stavů, svalů a pohybových poruch a také mentálních a emočních poruch podle publikace W- Loscher, Eur. J. Pharmacol., 1985, 110,

103 - 108.

• · · « • · ♦

- 2 Přímá stimulace receptorů GABA půsoením agonistů pravděpodobně není nejvhodnějším léčebným přístupem v případě epilepsie podle publikací R. G. Fariello a další, Eds., Neutransmitters, Seizures, and Epilepsy II, 1984,

New York, Raven Press, B. Meldrum a R. Norton, Eur, J. Pharmacol., 1980, 61, 231 - 237, Krogsgaard-Larsen a další, J. Med. Chem., 1994, 37, 2489 - 2505, a nervový přenos GABA je mošno usnadnit manipulací mechanismu příjmu této látky. Farmakologická inhibice transportu GABA neurony a/nebo glií je pravděpodobně příčinou ukončení nervového přenosu GABA a představuje mechanismus pro udržení určité hladiny synapticky uvolněné GABA na synapsiích a tím pro zvýšení přenosu, zprostředkovaného GABA podle publikace P. Krogsgaard-Larsen a další, J. Med. Chem., 1994, 37, 2489 - 2505.

Cílem takové farmakologícké intervence může být

1) účinná blokáda příjmu GABA neburony i glií nebo

2) selektivní blokáda příjmu GABA do buněk glie ke zvýšení množství GABA, přijímané neuronovým nosičem s následným zvýšením koncentrace této látky na nervových zakončeních.

Bylo prokázáno, že inhibitory selektivního příjmu

GABA glií mohou mít zvláštní význam jako antiepileptické látky podle publikací E. Falch a další, Drug Design and Delivery, 1987, 2, 9 - 21, Falch a další, Drug Dev. Res., 1990, 21, 169 - 188.

Klasickými inhibitory příjmu GABA jsou kyselina nipekotová, guvacin a THPO. Perorálně účinné N-substituované deriváty kyseliny nípekotové a guvacinu byly popsány v publikaci F. E. Ali a další, J. Med. Chem., 1985, 28,

553 - 560, v US patentových spisech č. 4 383 999 a 4 514 414 (SmuthKline BeckmannCorporation, v evropských

- 3 patentových spisech 5. PP 2363^2 a PP 231996 (Novo Industri A/S) a v publikací H. S. White a další, Sur. J. Pharmacol., 1993, 236, 1^7 - 149.

V případě křečových stavů, zvláště epilepsie není možno dosáhnout přes řadu antiepíleptických látek, které jsou již k dispozici u řady nemocných úplného potlačení výskytu záchvatů. Sylo by tedy zapotřebí nalézt další, účinnější látky. Vynález si klade za úkol navrhnout nové GA3A-ergní látky, které by byly v tomto směru účinné.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří 4-aminotetrahydro’oenzisoxazolové a -isothiazolové deriváty obecných vzorců la nebo lb

A' \ z \ z

N N

lb

R -Ckde i 2

R“ a R se nezávisle voli ze skupin

A) atom vodíku, cykloaikyl, fenyl nebo skupina kde

3 9

R , R a R se nezávisle voli ze skupiny atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, nižší aikoxyalkyl, cykloaikyl, cykloaikyl(nižší alkyl), fenyl, fenyKnižsí alkyl), fenoxy(nižší alkyl) a • · · ·

- 4 heteroarvl ze skupiny 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl, 3-furyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pirimidinyl, pyrrolyl, thiazolyl, 1,2,4-triazoiyi, 2-pyridyl, 3-pyrídyl nebo 4-pyridyl, přičemž kterákoliv z fenylových nebo heteroarylových skupin je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, hydroxyskupina, nitroskupina, nižší alkylthíoskupina, nižší alkylsulíonyl, nižší alkylaminoskupina, di(nižší alkyl 3aminoskupina, kyanoskupina, trifluormethyl, trifluormethylthioskupina, trifluormethylsulfonyloxyskupina a fenyl, který může být ještě dále substituován atomem halogenu, methylovou skupinou, methoxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou a mimoto je kterákoliv alkylová skupina popřípadě substituována jednou až třemi hydroxyskupinami, popřípadě esteriflkávanými karboxylovou kyselinou o 2 až 13 atomech uhlíku,

B) skuoina obecného vzorce Y-(CK„

i.

kde Y se volí z následujících * ) -(CH?'{ ,

1) až (5):

i skupin

(5) · · ·

..· I

S, kde

U znamená znamená znamená znamená znamená skupinu CHR^10b, NR^10b, O nebo NR^10b, 0 nebo S, nebo 1, nebo 1, atom uhlíku nebo dusíku a přerušovaná čára znamena vazbu v případě, že V atom uhlíku a neznemaná vazbu v případě, ná atom dusíku, znamena že V znameznamená 0, S, CH, (CHj CH=CH-CH₉, (CH

C <_

CH=CH nebo O-CH

2’

R a R znamenají jeden nebo větší počet substituentů ze skupiny atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, hydroxyskupina, nitroskupina, nižší alkylthioskupina, nižší alkylsulfonyl, nižší alkylaminoskupina nebo diínižší alkyl)aminoskupina, kyanoskupina, trifluormethyl, trifluormethylsulfonyloxyskupina a trifluormethylthioskupina, r a t znamenají nezávisle 0, 1, 2 nebo 3, znamená 0 nebo 1, za předpokladu, že v případě, že Y znamení skupinu (1), v níž U znamená NR^llbb, 0 nebo S nebo skupinu (4) , pak r + s + t je alespoň 2 a v případě, že Y znamená skupinu (3) nebo skupinu (5), kde V znamená atom dusíku, pak r + s + t je elaspoň 1,

R , R a R mají význam, uvedený v odstavci A) pro sym7 3 9 \ boly R , R a R za předpokladu, že neznamenají současné atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkenyl nebo nižší alkinyl,

R^10b a R¹¹ nezávisle znamenají atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkenyl nebo nižší alkinyl,

0) skucina obecného vzorce Y'“-(GH^) -W-(CH-) kde 2 n 2 m n znamená 1, 2 nebo 3, tn znamená 2 nebo 3, W znamená 0 nebo 3 a '7 znamená skupinu (1) až (5) ve významu z oaszavce 3) za předpokladu, že v případe, že Y znamená skupinu (i) nebo (4), kde U nebo U~ znamená NR~^U , 3 nebo 0, pak má n význam, odlišný od I,

D)

SKUDina ooeoneno vzorce

Y^-O-ÍCH, lid

H-(CH^) , - , kde k znamená 0, 1, 2 nebo 3, znamená 0, 1, 2 nebo 3,

R“ ^L má význam, uvedený pro R^-_ v odstavci 3) a

Y se volí ze skupin (2) a (5) z odstavce 3) a z následujících skuoin (6) až (10)

kde

s. o p, q, R , R a A mají význam, uvedený v odstavci 3) a _o7d „ „lid R az R maji odstavce 3) nebo

7b Wb l¹ význam, uvedeny pro R az R* a R * z

- 7 R a R tvoří alkylenovou skupinu za vzniku 4 až 8-Slennéno kruhu, obsahujícího atom dusíku nebo jeden ze symbolů , 2 2 '

R a R znamena skupinu R 0C0, kde R znamena fenyl nebo heteroaryl ve významu, uvedeném v odstavci A), přičemž fenyl nebo heteroaryl je popřípadě substituován alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, hydroxyskupina, nitroskupina, nižší alkylthioskupina, nižší aikylsulfonyl, nižší alkylaminoskupina nebo či(nižší alkyl)aminoskupina, kyanoskupina, trifluormethyl, trifluormethylthioskup ina, trifluormethy1 sulfonyloxyskupina, fenyl nebo fenyl, substituovaný atomem halogenu, methylovým zbytkem, methoxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, (5

R a R se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, hydroxyskupina a nižší alkyl, přičemž kterákoliv alkylová skupina je popřípadě substituovaná jednou nebo dvěma hydroxyskupinami,

X znamená atom kyslíku nebo síry,

R znamená atom vodíku nebo skupinu ZR, kde

Z znamená CO, CS, S0₂ nebo CR^R^U, kde R^t a R^U znamenají vodík, hydroxyskupinu nebo nižší alkyl a v případě, že Z znamená CO nebo CS, pak

R znamená některou ze skupin

i) vodík, alkyl o 1 až 18 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 18 atomech uhlíku, cykloalkyl nebo cykloalkenyl vždy o 3 až 8 atomech uhlíku nebo cykloalkylalkyl, cykloalkylalkenyl, cykloalkenylalkyl nebo cykloalkenylalkeny1 vždy o 4 až 26 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma hydroxyskupinami nebo fenyl, popřípadě substiutovaný jedním nebo větším počtem substituentů

I

- 8 ze skupiny atom halogenu, trifluormethyl, alkyl, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, acyloxyskupina o 1 až 5 atomech uhlíku nebo kyanoskupina nebo ii) QR^V, kde Q znamená 0 nebo S a R^V se volí ze substituentu, uvedených pro R v odstavci i), iii) NR^xr\ kde R^x a R^y se nazávisle volí ze substituentů, uvedených pro R v odstavci i) nebo společně tvoří 4 až 8-členný heterocyklický kruh, obsahující jeden aŽ 3 atomy dusíku a 0 až 3 atomy kyslíku nebo síry nebo v případě, že

Z znamená CR^R⁰, volí se R z následujících skupin

iv)	skupina	V QR ve významu,	uvedeném v i i),
v)	skupina	x v NR R^J ve významu	, uvedeném v iii) nebo
vi)	skupina	OC(O)R^Z, SC(O)R^Z	, OC(S)R^Z nebo SC(S)R²

kde R“ se volí ze substituentů, uvedených v odstavci i) svrchu, a a v případě, že Z znamená 30^. volí se R ze svrchu uvedené skupiny za i), β

za předpokladu, že v případě, že R* až R znamenají atomy vodíku, X znamená atom kyslíku, pak P má význam, odlišný od atomu vodíku a sloučenina existuje ve formě racemické směsi, nebo farmaceuticky přijatelné solí těchto látek.

Deriváty podle vynálezu způsobují inhibici příjmu GABA neurony a/nebo glií, přičemž některé z těchto látek vyvolávají převážně inhibici příjmu glií. Uvedené deriváty je tedy možno použít k léčení chorob, spojených s nervovým přenosem GABA, to znamená jako analgetické látky, antipsychotické látky, protikřečové látky nebo látky, potlačující úzkostné stavy a také jako léčiva pro úpravu • I ·

- 9 poruch svalové tkáně a poruch hybnosti, například křečových stavů, spastických stavů nebo příznaků Huntingtonovy choroby nebo parkinsonismu.

Součást podstaty vynálezu tvoří rovněž farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jeden 4-aminotetrahydrobenzisoxazolový nebo -isothiazolový derivát obecného vzorce I v účinném množství spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.

Uvedené deriváty obecného vzorce I je tedy možno použít pro výrobu farmaceutických prostředků, určených pro léčení svrchu uvedených chorob a poruch.

Popisuje se rovněž způsob výroby derivátů obecného vzorce I.

Deriváty obecného vzorce I mohou existovat jako optické isomery, směsí těchto isomerů, a to včetně racemických směsí. Všechny tyto formy spadají do rozsahu vynálezu.

Nižší alkylový zbytek označuje zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, jako methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl a terč.butyl. Podobně nižší alkenyl a nižší alkinyl označují skupiny, obsahující až 4 atomy uhlíku a nejméně jednu dvojnou nebo trojnou vazbu. Nižší alkoxyskupiny, nižší alkylthioskupmy, nižší alkylsulfonylové skupiny nebo nižší alkylaminoskupiny nebo dialky1aminoskupiny a podobně označují skupiny, v nichž alkylová skupina má přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, jak bylo uvedeno svrchu.

Cykloalkyl označuje nasycený uhlíkový kruh o 3 až atomech uhlíku včetně, atom halogenu znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

• · * «

Heteroaryl znamená 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl,

3-furyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, thiazolyl, 1,2,4-triazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl nebo d-pyrídyl.

Sloučeniny, v nichž P znamená skupinu ZR jsou prekursory sloučenin, v nichž P znamená atom vodíku. V případe, že ? znamená atom vodíku, mohou sloučeniny existovat v následujících tautomerních formách:

v případě reakce s příslušným reakčním činidlem pro zavedení skupiny ZR může být tato skupina zavedena na atomu kyslíku vně isoxažolového/isothiazolového kruhu nebo na atomu dusíku v závislosti na reakčních podmínkách. V následujícím popisu budou sloučeniny, v nichž ? znamená atom vodíku uváděny v první uvedené formě, to znamená ve vzorci Ia.

, - 1 ?

Podobné také sloučeniny, v nichž R nebo R“ znamenají skupinn -³ ~ CC '''-O¹' ητ'βΐ/ιιτ'β'Ίτ'ν η rr-i Arlnnuí ria i 'r> í 1 nt tc ρπ i Π V . V .

nichž R nebo R“ znamenají atomy vodíku.

Farmaceuticky přijatelné adiční soli derivátů podle vynálezu s kyselinami jsou soli, vytvořené s netoxickými organickými nebo anorganickými kyselinami. Jako příklad organických solí je možno uvést soli s kyselinou maleinovou,

filmařovou, benzoovou, askorbovou, embonovou, jantarovou, štaveiovou, bis-methylensalicylovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, giukonovou, mléčnou, jablečnou, mandlovou, skořicovou, citrakonovou, asparagovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzovou, giutamovou, benzensulfonovou nebo theofy1inoctovou, může jít také o 8-halogentheofyliny, například o 8-bromtheofylin. Jako příklady solí s anorganickými kyselinami je možno uvést soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou.

Ve výhodném provedení má význam, uvedený v

A) , zvláště nižší alkyl, alkenyl nebo alkinyl, popřípadě substituované hydroxyskupinou, která může být esterifikována karboxylovou kyselinou o 2 až 22, s výhodou 2 až 4 atomech uhlíku, fenyl nebo fenyl(nižší alkyl), popřípadě substituovaný atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, zvláště výhodnými skupinami jsou methyl, ethyl nebo fenylbutyl,

B) , kde Y znamená skupinu vzorce (1), (2) nebo (3), kde R^7b a R^3b znamenají fenyl, heteroaryl nebo substituovaný fenyl nebo heteroaryl, zvláště výhodně fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, 2-thienyl, popřípadě substituovaný methylovou skupinou, pyrrolyl nebo pyrrolyl, substituovaný methylovou nebo ethylovou skupinou. Zvláště výhodně znamená Y skupinu vzorce (1), v níž U znamená CH^ nebo 0 nebo skupinu vzorce (2), nebo Y znamená skupinu (4) nebo (5), v níž p a q znamenají 0 a A znamená atom síry nebo skupinu -CH^CH^3. Ó a R a R znamenají atomy vodíku.

- 12 9 t)

Ve vzorcích (l), (2) nebo (3) znamená R znamená s výhodou vodík nebo nižší alkyl, zvláště vodík a znamená vodík a ve vzorcích (1) , (2), (3), (4) a (5) znamená s s výhodou 0 a r + t znamená 0 až 5, s výhodou 1 až 3 a zvláště 2.

C) , kde Y znamená skupinu vzorce (1), kde U znamená CH₉, skupinu vzorce (2), (3) nebo (5), v nichž R^7b a R^8t) znamenají fenyl, heteroaryl nebo substituovaný fenyl nebo heteroaryl, zvláště fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, 2-thienyl, popřípadě substituovaný methylovou skupinou, pyrrolyl nebo pyrrolyl, , 9b substituovaný methylovou nebo ethylovou skupinou. R s výhodou znamená atom vodíku nebo nižší alkyl, zvláště atom vodíku, znamená atom vodíku a n + m s výhodou znamená až 5, zvláště výhodně 1 až 3 a nejvýhodněji 2, nebo

D) svrchu, kde Y znamená skupinu vzorce (6), (7) nebo (8), kde R^z a R^8<^ nezávisle znamenají fenyl, popřípadě substituovaný atomem .halogenu, nižší alkylovou skupinou nebo nižší alkoxylovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou, zvláště atomem chloru nebo fluoru, methylovou, trifluormethylovou nebo methoxyskupinou, 2-thienyl, popřípadě substituovaný nižší alkylovou skupinou, zvláště methylovou skupinou, pyrrolyl nebo pyrrolyl, substituovaný methylovou na uh neoo ethylovou skupinou. R“' až R znamenají s výhodou atomy vodíku a k + 1 znamenají 0 až 4, s výhodou 0 až 2 a zvláště 1.

. ,

R znamena s výhodou atom vodíku, nízsi alkyl, alke2' , „ „ , nyl nebo alkinyl nebo skupinu R 0C0. Nejvýhodnéjsim význa2 rnem pro R je atom vodíku nebo nižší alkyl, zvláště atom vodíku nebo methyl.

- 13 R“ s výhodou znamená atom vodíku nebo nižší alkyl, „ 6

R až R znamenají atomy vodíku a X znamená atom kyslíku.

? s výhodou znamená atom vodíku nebo skupinu ZR, kde Z znamená skupinu CR^tR^U, kde R^υ a R^U znamenají atom vodíku, hydroxyskupinu nebo nižší alkyl, zvláště atom voz z díku nebo methyl a R znamená skupinu OC(O)R , SC(O)R , GCf5''R' nebo SC(S)R^Z, kde R^z znamená nižší alkyl nebo alkenyl, zvláště terč.butyl nebo fenyl, popřípadě substituovaný, nebo v případě, že Z znamená CO nebo CS a R znamená NR Ro , kde R a Po znamenají atomy vodíku nebo nižší alkylové skupiny nebo R a R^J společně tvoří heterocyklický kruh, obsahující jeden nebo dva atomy dusíku a popřípadě mono- nebo disubstituovaný oxoskupinou.

Deriváty podle vynálezu s výhodou odpovídají obecnému vzorci la.

Ve zvláště výhodném provedení je skupina P odlišná od atomu vodíku v případě, še R^ znamená výhodnou skupinu, vybranou ze. skupiny A) svrchu, zvláště nižší alkyl, , , ___ alkenyl nebo alkinyl a R znamena atom vodíku nebo nizsi alkyl, alkenyl nebo alkinyl.

2

V případě, že R a/nebo R znamenají skupinu, definovanou v odstavci B), C) nebo D), znamená P s výhodou atom vodíku.

Výhodnou podskupinou derivátů podle vynálezu jsou ty látky, v nichž R^ znamená skupinu ve významu z odstavce A), zvláště nižší alkyl, alkenyl nebo alkinyl, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, která může být ještě esterifikována karboxylovou kyselinou o 2 až 22 atomech uhlíku, fenyl nebo fenyl(nižsi alkyl), popřípadě substituovaný atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou, nižší • · · ·

alkoxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, nejvýhodnějším významem pro R^ je methyl, ethyl nebo fenylbutyl,

R znamena atom vodíku nebo nižší alkyl, alkenyl nebe alkinyl, zvláště atom vodíku nebo methyl,

R znamena atom vodíku nebo nižší alkyl, 'vlástě atom vodí4 6 ku nebo methyl, R až R znamenají atomy vodíku a X = 0,

P znamená skupinu ZR, v níž Z znamená CH^ nebo CH(CH^) ^aZ z

R znamená skupinu QC(G)R , kde R znamená nižší alkyl nebo popřípadě substituovaný fenyl nebo heteroaryl, nebo Z znamená skupinu CO a R znamená NR^XR⁷, kde R^X a R⁷ znamenají atom vodíku nebo nižší alkyl nebo spolu tvoří heterocyklický zbytek.

Další výhodnou podskupinu derivátů podle vynálezu tvoří ty látky, v nichž R¹ znamená skupinu, definovanou svrchu v odstavci B), kde s = 0 a r + t znamená 0 až 4, t) zvláště 1 až 3 a Y znamená skupinu vzorce (1) nebo (2), kde R⁷^ a R^ nezávisle znamenají fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou nebo nižší alkoxyskupinou, zvláště atomem chloru nebo* fluoru, methylovou, trifluormethylovou nebo methoxyskupinou, 2-thienyl, popřípadě substituovaný nižší alkylovou skupinou, zvláště methylovou skupinou, pyrrolyl nebo pyrrolyl, substituovaný methylovou nebo ethylovou skupinou, R^ a R^^ znamenají atomy vodíku a U znamená CH_. nebo 0 nebo Y⁰ znamená skuninu vzorce (5), v níž

í.

p a q znamenají 0 a A znamená atom síry nebo skupinu -CH CH - a R^a a R^b znamenají atomy vodíku a R^, R~ , R⁴ až a X mají svrchu uvedený výhodný význam a P znamená atom vodíku.

Podle dalšího výhodného provedení znamená v derivátech podle vynálezu R^ skupinu, definovanou svrchu v odstavci C), kde Y znamená skupinu vzorce (1), kde U znamená • •4 4

- 15 CH_? nebo skupinu vzorce (3) nebo (5), kde R^ _a R^b závisle znamenají fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou nebo nižší alkoxyskupinou, zvláště atomem chloru nebo fluoru, methylovou, trifluormethylovou nebo methoxyskupinou, 2-thienyl, popřípadě substituovaný nižší alkylovou skupinou, zvláště methylovou skupinou, pyrrolyl nebo pyrrolyl, substituovaný methylovou nebo ethylovou skupinou, R a R znamenají atomy vodíku, w - 0, n znamena 1 az

3, zvlaste lam znamena 2 az 4, zvlaste 2 nebo 3 a rt,

346 _{z y}

R , R ař R a X mají svrchu uvedený výhodný výzanm a ? znamená atom vodíku.

Podle dalšího výhodného provedení podle vynálezu znamená R^ skupiny, definované v odstavci D) svrchu, v d

němž Y znamená skupinu vzorce (6), (7) nebo (8), kde R 8 d a R nezávisle znamenají fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou nebo nižší alkoxyskupinou, zvláště atomem chloru nebo fluoru, methylovou, trifluormethylovou nebo methoxyskupinou, 2-thienyl, popřípadě substituovaný nižší alkylovou skupinou, zvláště methylovou skupinou, pyrrolyl nebo pyrrolyl, substituovaný methylovou nebo ethylovou skupinou, R , R a R znamenají atomy vodíku, W = 0,

3 k + 1 znamená 0 až 3, zvláště jedna nebo dva a R , R ,

4..5 , ,

R az R a X mají svrchu uvedený výhodný význam a P znamená atom vodíku.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno připravovat pro podání jakýmkoliv vhodným způsobem, například perorálne ve formě tablet, kapslí, prášků, sirupů a podobně nebo parenterálne ve formě roztoků pro injekční podání. Při výrobě těchto farmaceutických prostředků se užívají známé postupy a je možno užít jakýkoliv farmaceu-

» «** ···♦ • ·· .0 ticky přijatelný nosíc, ředidlo, pomocnou látku nebo jinou přísadu, která je běžně v oboru užívána.

Deriváty podle vynálezu je možno podávat v lékových formách, které obsahují účinnou látku v množství 0,1 až 1000 mg.

Celková denní dávka se obvykle pohybuje v rozmezí 0,5 až 5000 mg a zvláště výhodně 1,0 az 500 mg účinné látky podle vynálezu.

Nové deriváty obecného vzorce I je možno připravit následujícími postupy:

a) při výrobě derivátů vzorce I, v němž R znamená atom vodíku, se odstraní acylová ochranná skupina ze sloučeniny obecného vzorce II nebo III

A ( Ac A¹ Ac

Ν N

II III kde ¹ 3 - 5 - ,

R , R az R , X a ZR maje svrcnu uvedeny vyznám a Ac znamená acylovou ochrannou skupinu, a 12b) amin obecného vzorce NHR R~, v němž R a R ,ake svrchu uvedený význam, se alkyluje ketonem vzorce IV nebo V

- 17 • · · · » * · ·

rv

5 kde R’ až R , X a ZH mají svrchu uvedený význam, v přítomnosti redukčního činidla,

c) při výrobě sloučenin obecného vzorce 1, v němž P znamená atom vodíku se odstraní skupina B ze sloučenin obecného vzorce VI nebo VII

kde

R až R a X mají svrchu uvedený význam a

B znamená nižší alkyl, nižší fenylalkyl nebo skupinu ZR ve svrchu uvedeném významu,

d) redukuje se dvojná vazba v Shiffově bázi, oximu nebo oximetheru obecného vzorce VIII nebo IX

- 13 »» » » • · · kde R~, e; aryluje

X a ZR mají svrchu uvedený význam, se sloučenina obecného vzorce X

N

OH ¹ 3 - 5 , . .

kde H*, R az R a X ma svrchu uvedeny vyznám, ’

acylačním činidlem obecného vzorce R -O-CO-hai, kde hal o' znamená atom chloru nebo bromu a R ma svrchu uvedeny význam.

Výchozí látkou pro přípravu isoxazolových meziproduktů obecného vzorce II až X je 4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazol-3-ol, který je možno snadno připravit podle publikace R. Jaauier a další, Bull. Soc, Chim. Pr., 1970, 5, 1973 - 1985. Výchozí látkou pro odpovídající thioisoxazoiy je cyklohexanon-2-karboxamid, Podrobnosti, týkající se přeměny těchto meziproduktů na sloučeniny obecného vzorce I jsou uvedeny v příkladové části.

Acylovou ochrannou skupinu v postupu a) je možno snadno odstranit hydrolýzou ve vodném prostředí v přítomnosti baze jako katalyzátoru, zvláště hydroxidu sodného nebo draselného nebo uhličitanu draselného nebo kyseliny jako katalyzátoru, například kyseliny chlorovodíkové nebo bromovodíkové, hydrogenaci benzyloxykarbonylové nebo i,i,i-trichlorethyloxykarbonylové skupiny nebo odštěpením ochranné skupiny v přítomnosti bezvodé kyseliny •» · ·· * • · · · jako katalyzátoru, tímto způsobem je možno odstranit například skupinu t-Boc. Hydrogenací je možno uskutečnit jako katalytickou hydrogenací v Parrově přístroji při použití Pd jako katalyzátoru nebo je možno hydrogenací uskutečnit v přítomnosti kovů, například zinku ve vodném roztoku kyseliny, například ve zředěné kyselině octové.

Aminy, užívané při reduktivní alkylaci podle postupu b) se běžně dodávají nebo je možno je připravit známými postupy, například podle publikací F. Ξ. Aii a další,

J. Med. Chem., 1985, 28, 553 - 560, US 4 383 999 a US 4 514 414 (SmithKline Beckmann Corporation, EP 236342 a EP 231996 (Novo Industri A/S) a H. S. White a další, Eur.

U. Pharmacol., 1993, 236, 147 - 149. NaBH nebo NaCNBH.,

J s výhodou v přítomnosti dehydnatačního činidla, například molekulového síta, je možno použít jako redukční činidla v erotickém rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, voda nebo směsi těchto látek. Pro úpravu pH na optimální hodnoty je možno užít soli s aminy.

Ochrannou skupinu B při provádění postupu c) je mošno účinně odstranit hydrolýzou v přítomnosti baze nebo kyseliny. V případě, že B je O-alkylová skupina, například methoxyskup lna nebo ethoxyskupina, je možno ji snadno odstranit působením silné kyseliny, například 48% kyseliny bromovodíkové v ledové kyselině octové při vyšší teplotě.

Schiffovy baze, oximy nebo oximethery v postupu d) je možno snadno redukovat na odpovídající aminoderiváty katalytickou hydrogenací například při použití Pd nebo Pt jako katalyzátoru nebo je možno redukcí uskutečnit pomocí malgamu hliníku nebo působením LiAlH^ nebo AIH^.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.

»»l *

P_ř_í_k_l_a_d_y___E.£-2.Z_®.É_S-S-í___3£-2LS_£_l.®_£_3

Teploty tání byly stanoveny na BGchi-SMP-20 aparatuře ( bodotávku); a nebyly korigovány.

Hmotnostní spektra bylB registrována na spektrometru systému Quattro MS-MSJ od firmy VG Biotech; Fisona Instruments.

Systém MS-MS byl napojen na HP 1050 modulární systém vysokovýkonné kapalinové chromatografie. Vzorek o objemu 20-50 ^ul/ ml ( 10 /Ug/ml); rozpuštěný ve směsi acetonitrilu a vody ( 1 : i); 3 příměsí 1% kyseliny octové, byl aplikován prostřednictvím automatického sběrače vzorků,, při průtoku 30,0 /ul/min.; do elektrorozprašovacího zařízení ( Electrospray Source).

Spektra byla registrována ve dvou standardních uspořádáních provozních podmínek. Při prvém uspořádání byly získány informaíw o molekulové hmotnosti ( MH+); (21,0 eV); při druhém uspořádání docházelo ku indukci fragmentačního obrazu (70,0 eV). Pozadí bylo odečteno. Relativní intenzity iontů byly získány z fragmentačního obrazu* V případě, že není zaregistrována Žádná intenzita pro molekulární ion (MH+)J potom je tento ion přítomen pouze v rámci prvého uspořádání provozních podmínek.

^H-spektraí spektra nukleární magnetické rezonance), byla u všech nových sloučenin zaregistrována při 250,0 MHz; na spektrometru Bruker AC 250; a při 200,0 MHz na spektrometru Brukar AC 200 FJ pokud není v experimentální části uvedeno jinak.Jako rozpouštědlo byl použit deuteriovaný chloroform 99,80% D); nebo dimethylsulfoxid ( 99,90% D),

Jako interní referenční standard byl použit tetramethylsilan.Hodnoty chemických posunů byly vyjádřeny v hodnotách ppm.

Pro mnohoČetné NMR signály byly použity následující zkratky :

s = singlet; d - dublet; t = triplet; k = kvartet; ki = kvintet; h = heptet; d.d. = dvojitý dublet; d.t. = dvojitý triplet; d.k.

- dvojitý kvartet; t.t, = trojité triplety; m - multiplet.

• · · »

Signály NMR, odpovídající kyselým protonům, jsou obecně pomíjeny.

Obsah vody v krystalických sloučeninách bvl stanoven titrsční metodou dle Karl Fischera,

V případě extrakcí z uváděných vodných roztoků, byly pou žity standardní pracovní postupy s příslušným organickým rozpouštědlem; stejně jako při sušení spojených organických extraktů ( bezvodýw síranem horečnatým, nebo síranem sodným)*, při filtracích; a při odpařování rozpouštědla za vakue.

Při sloupcové chromatografií bvl používán silikagel typu Kieselgel čo; 230 - 400 mesh; dle požadavků ASTM ( Americká společnost pro zkoušení a materiály).

• * • · ·

- 22 • «· · * « * * * · · · 4 · · «« 4 « *** · · · · · · 4 · »*·«·· • · » · · < 444 ··* ··# ·*·* ·* β

Ρ r ί k 1 e d 1

Sloučenina la

Příprava 3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazolu

Výchozí materiál, t.j. 4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisox8zol-3-oi; byl připraven analogickým postupem, popsaným v odborném časopise Eull.3oc.Chim.Fr,\5J 1978 - 1985/ 1970/· _QutorE.Jaquier se sp.

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 100,0 g isoxazolového derivátu ve 3,0 litrech acetonu; bylo přidáno 200,0 g uhličitanu draselného. Vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 50,0°C po dobu 45,0 minut*, a poté byl k ní přidán po kapkách* během 1,50 hodiny; roztok, připravený rozpuštěním 170,0 ml bromethanuj ve 300,0 ml acetonu.

Poté, co byla tato reakční směs míchána při teplotě 50,0 0° přes nocj byla ochlazena a anorganické sole byly odfiltrovány; s aceton b.yl za vakua odpařen. Zbývající směs O- a Nslkylovaného produktu byla izolována pomocí sloupcové chromatografie ns silikagelu; za použití směsi ethvlecetát : heptsn ( 40 : 60 )J jako elučního činidla. Poté bylo rozpouštědlo odpařeno .

Bylo získáno 65,0 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě látky, viskózní, olejovité konzistence.

Ή-ΝΜΒ. ( spektroskopie nukleární magnetické rezonance ) (CDCl-j);

delta l,40;(t.; 3H); 1,70 - 1,85 ( m.; 4H); 2,25 - 2,30 (m.; 2H; ); 2,50 - 2,60 ( m.; 2K ); 4,30 (k.; 2H ).

Příklad 2 ···· ····

Sloučenina 2a

Postup d)

Příprava 3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol-4-onu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 35,0 g 3-ethoxy-4,5,

6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazoluJ t.j. Sloučeniny laj získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 1J ve 500,0 ml ledové kyseliny octovéj při teplotě 10,0°0j bylo přidáno 29,0 ml koncentrované kyseliny sírové.

Ku vzniklé reakční směsi byl poté přidán pc^apkáchj během 1,0 hodinyj a při teplotě 25,0 - 25,O°C roztok, připravený rozpuštěním 71,0 g dichromanu sodného ve 300,0 ml ledové kyselin? octovéj a zahřátý předem na teplotu 40,0 - 45,0°C. Tato reakční směs byla poté míchána při teplotě 25,0 - 30,0°C další 3,0 hodiny. Poté byla nalita do 3,0 litrů směsi ledu a diethyletheruj a pH smési bylo upraveno pomocí koncentrovaného roztoku ( vodného) hydroxidu sodnéhoj na pH 10,0. Následně byly organická a vodná fáze oddělenyj a organická vrstva byla dále zpracována.

Obývající, -v nadpise uvedená sloučenina, ve formě surového produktu, byla přečištěna sloupcovou chromatografií na silikageluj za použití směsi ethylacetát : heptan ( 1 : 1)J jako elučního činidla.

Žádaný, čistý 3-éthoxy-4,5,6,7-tetrshydro-l,2-benzisoxazolT

4-onJ byl promyt s diisopropyletheremj a vysušen.

Bylo získáno 27,0 g v nadpise uvedeného produktu.

Teplota tání : 9S,0 - 99,O°G

Příklad 3

• * · «

Μ «

Sloučenina 3s

Příprava (E,S)-4-amino-3-ethoxy-4,5,č,7-tetrshydro-l,2-benzisoxazolu

Ku roztoku, prioravenému rozpuštěním c,0 g 3-ethoxy-4,5,

6,7-tetrahydro-1,2-benzÍ3oxazol-4-onu} t.j. Sloučeniny 2s} získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 2* ve 400,0 ml ethanolu, bylo přidáno 20,0 g hydroxylamonium.hydrochloridu} 16,0 g uhličitanu sodného* a 600,0 ml vody' a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin.

Poté byla rozpouštědla ze směsi zčásti odpařena na 2/3 původního objemu} a zbývající reakční směs byla ponechána v kli du při teplotě místnosti po dobu 0,50 hodiny. Poté bvl vysrážený _r krystalický produkt odfiltrován} promyt s vodou} a vysušen.

Bylo získáno 7,0 g ozimového derivátu.

Teplota tání : 216,0 - 21S,0°C

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 200,0 g chloridu rtutnatého} ve 4,0 litrech vody} byla přidáno hliníková folie ( 125,0 g)} rozstříhané na malé kousky (0,5 x 0,5 cm). Tyto kousky byly ponechány ve zmíněném roztoku po dobu cca 1,0 minuty} a poté byly odfiltrovány} a prom.yty s ethanolem.

Do směsi 2,0 litrů methanolu} a 0,5 litru vody, bylo nasus pendováno 25,0 g oximového derivátu./ takto připravené suspenzi byla přidána upravená hliníková folie, popsaná výše.

Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 5 dní.Poté byla vzniklá sraženina odfiltrována} a promyta s methanolem. Spojené methanolické roztoky bylv za vakua odpařeny} a zbývající surový produkt byl rozmíchán s diethyletherem. Nerozpuštěný výchozí maíériál ( oxira) b.yl odfiltrován} a diethylether byl za vakua odpařen.

Bylo získáno 23,0 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formé látky viskózní, olejovité konsistence.

^]Η-Μ <CDC1₃):

delta 1,40 ( t.; ( m.; 2H 1; 2,50 4,30 ík.J 2H ).

); 1,40 2,60 ( n

J75 2H ):

m.; 4H ); 1,90 3,90 (široký t.J

2,05

Příklad 4

Sloučenina 4a

Příprava 4-amino-3-h,ydroxy-4,5,6,⁷-te trahydro-1 , 2-benzisoxazolu.hydrobromidu - Pnentiomer A

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 17,50 g (B,3)r4-amino 3-ethoxy-4,5,č,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazoluJ t.j, Sloučenina 3aJ získaná v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 3J ve 500,0 ml dichlormethanu, bylo při teplotě 5,0°C přidáno 30,0 ml triethylaminu.

Ku vzniklé reakční směsi bylo poté přidáno po kapkáchj při teplotě 5,0 - 10,0°C* 22,0 g {R)-(-)-alfa-methoxyfenylacet.ylchloridu* ve 50,0 ml dichlormethanu^ a tato výsledná reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.

Poté, po přidání 2,0 litrů vody ku smési_r byly organická a vodná fáze oddělenyj a organická vrstva byla promyta se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou^ a zpracována postupem, popsaným výše.

Bylo získáno 34,0 g směsi diastereoisomerů, které byly odděleny pomocí preparativní, vysokovýkonné kapalinové chromatografie na silikagelu, za použití směsi heptanu a ethylacetátu, (3:2), jako elučního činidla.

• 9 · 9 • · — PA —

Bylo získáno 13,0 g méně polárního diastereoisomeru BJ ve formě látky olejovíté konzistence»

Výtěžek polárnějšího diastereoisomeru A,činil 11,50 g.

Teplota tání : 96,0 - 97,O°C ¹H-WR ( CDC1₃ ):

delta 1,30 ( t.; 3H ); 1,80 - 2,05 ( m.; 4H ); 2,45 - 2,75 (m.J

2H ); 3,30 ( s.; 3H ); 4,25 ( k.; 2H ); 4,60 ( a.; ih ); 4,95 ( d,; t.J IH );. 6,85 ( široký a.; 1H. ); 7,30 - 7,45 (m.; 5H ).

Diastereoisomer A í 3,70 g), byl rozpuštěn ve směsi 175,0 ml 48%niho vodného roztoku kyseliny bromovodíkové; a 175,0 ml vody. Tato směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,25 hodiny. Poté bylo rozpouštědlo za vakua odpařeno; a po přidání dichlormethanu a vody, byla organická vrstva oddělena; poté promyta s vodou a následně byla likvidována.

Spojené vodné fáze byly za vakua odpařeny. Po přidání směsi ethanolu š etheru ( Γ: 1 )J bylý sraženiny odfiltrovány; a rozpouštědla byla odpařena.

Byly získány 4,0 g nečisté, surové sole hydrobromidu, t.j. Sloučenina 4a)J ( Enantiomer A); ve formě látky olejovité konzistence. Přečištění bylo provedeno analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladů 5 0 6.

Surová sůl hydrobromidu Ensntiomeru B ( Sloučenina 4b ); byla izolována analogickým postupem, popsaným výše, z diastereoisomeru B.

Příklad 5 • * » · » ·

Sloučenině 5a

Příprava 4-( terč.-butyloxyksrbonylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7tetrahydro-1,3— benzisoxazolu - Enantiomer A

Ku směsi, připravené smícháním 4,9 g surového 4-amino-3hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu,hvdrobromidu^ t. j. Sloučenina 4a( Enantiomer A)J získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 4J ve směsi vody a dioxanu ( 1 : 1)J byl po ochlazení na teplotu 10,0°C přidán roztok,připravený rozpuštěním 1,20 g hydroxidu sodného, ve 12,0 ml vody.

Ku vzniklé reakční směsi byl poté přidán při teplotě 15,0 - 20,0 C° roztok, připravený rozpuštěním 3,50 g či-terc.-butyldikarbonátu ve 12,0 ml dioxanu. Tato směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,50 hodiny.

ro skončení výše popsané operace, bvlo ku reakční směsi přidáno 120,0 ml vody* a pH bylo upraveno přidáním malého množství hydroxidu sodného na pH 10,0. Poté, co byla reakční směs míchána dalších 30,0 minut, bylo k ní přidáno 200,0 ml diethyletheru.Fo oddálení organické a vodné fáze, byla organická vrstva likvidována.

Po přidání hydrogensíranu draselného ku vodné fázi, bylo pH upraveno na 3,0 - 4,0ζ a tato, upravená vodná fáze byla 2x vytřepána se 100,0 ml dieth.yletheru. Po oddělení organických a vodných fází, byly spojené organické vrstvy zpracovány postupem, popsaným výše', a byla získána surová; s BOC -chráněná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití směsi heptan : ethylacetát : ethanol (7:3:1); jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,900 g žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 5a.

Teplota tání :

¹H-NN!R ( CDCl-j):

135,0°C * · · • ·· · «···· • · · · · · ·*···· *»«»··· Μ »

- 28 delta 1,45 ( a.; 9H)J 1,75 - 2,10 (m.J 4H)J 2,45 - 2,70 (m.J 2H ); 4,50 ( d.t.J 1H); 5,05 < široký d.J 1H ).

Sloučenina 5b

Pří3lušný enantiomer 3, byl připraven analogickým postupem, popsaným výše’, a byl získán 4-(terc.-butyloxykarbonylamino)3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahyóro-l,2-benzisoxazol - Enantiomer 3.

Teplota tání : 134,Q°C

NMR spektrum bylo identické se spektrem, uvedeným výše, pro Sloučeninu 5a.

Příklad 6

Sloučeni-na 6s

Příprava ( + )-4-aroino-3-hydroxy-4,5 ,č ,7-tetrah,ydro-1 ,2-benzisoxazolu,hydrochloridu = (a)- isomer

S BOC-(N-terc,-butoxykarbon,yl)-chráněný enantiomer AJ ( 0,90 gij t.j. Sloučenina 5sJ získaný v rámci předcházejícího výše popsaného Příkladu 5J byl rozpuštěn v nasyceném etherovém roztoku chlorovodíku (200,0 ml)j a tato směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,25 hodiny.

Po odpaření rozpouštědla byla zbývající látka olejoví té konzistence rozpuštěna ve směsi ethanolu v etheru ( 1 : 1); a vysrážená, krystalická,, v nadpise uvedená sloučenina, byla odfiltrována.

• · · ·

Λ • * »

*· » «« ·

Bylo získáno 0,50 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 209,0 - 210,Q°C

Optická otáčívost/alfs/^ = 19,4°(c = 1,0V; methanol ) ’η-ΝΜΕ t DMSO-dr):

o delta 1,75 - 2,05 ( m.J. 4H)’ 2,55 - 0,65 (m.J 2K)‘ 4,25 (široký t.;is ); ε,40 ( široký a.; 4H ).

Hmotnostní spektroskopie(m/z)(7/ ;

55; MK⁺; 49%; 13ε (ioo,o%); 113,0(16%); 65,0 ( 5£7l.

Sloučenina 6b

Isomer (-)J ( nebo R- Í3omer), bylv připraveny analogickým postupem, popsaným výše; a byl získán (-)-(R)-4-amino-3-hydroxy4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxszol.hydrochlorid.

Teplota tání : ' 209,0 - 210,0°C

Optická otáčívost/alfa/^ = 20,0°( c = 1 ,0?/J methanol ) ¹ H-iWR a hmotnostní spektra, byla analogická, jako u ( ⁺ )-enantiomeru, uvedeného výše.

Sloučenina 6a, bvle oddálena analogickým postupem, prostřed nictvím vysokovýkonné kapalinové chromátografie diastereoisomerických derivátu (R)-(-)-alfa-methoxyfenylacylkarboxamiduj Slou čeniny 7a.

Pro odstranění chránících skupin byl použit modifikovaný postup, popsaný výše v rámci Příkladu 4.

·* * 4* ·

Sloučenina 6c

Příprava ( + )-3-hydrox,y-4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l , 2benzisoxazolu. hydrobromidu

Ku nejpolárnějšímu diastereoisomerů (0,90 g)J izolovanému pomocí vysokovýkonné kapalinové chromatografie; a rozpuštěnému ve vysušeném tetrahydrofuranu, byl přidán po kapkách,během 20,0 minut; a při teplotě 0 - 5,0°C; ÍM roztok triethyltetrehydroboritanu lithného; v £0,0 ml tetrahydrofuranu.

Vzniklá reakční směs byla poté míchána přes noc při teplotě místnosti; a poté byla nalita na 500,0 g ledu; a následně bylo pH této směsi upraveno pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové; na pH 2,0,

Za účelem odstranění tetrahydrofuranu byla směs ze vakua odpařena;, a zbývající vodný roztok byl 2x vytřpeán se 50,0 ml ethylacetátu. Zbylý vodný roztok byl zalkalizován na pH 11,0 pomocí koncentrovaného, vodného roztoku hydroxidu sodného.

Pd ukončení výše uvedené operace, byl ku roztoku přidán ethylacetát (100,0 ml); a pc odiělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva zpracována postupem, popsaným už výše.

Všechen, takto izolován;/ enentiomer 3-ethoxy-4-methylamino 4,5,6,7-tetrshydro-l,2-benzisoxazolU(4,60 g); byl rozpuštěn ve směsi 33,Ční kyseliny bromovodíková ve 130,0 ml ledové kyseliny octové. Vzniklá směs byla zahřáta na teplotu 90,0°C; a poté byla míchána po dobu 1,0 hodiny. Následně byla reakční směs za vakua odpařena; a zbylá látka, viskózní olejovité konzistence, byla rozmíchána se směsí ethanolu a diethyletheru (1:1).

Vysrážená sůl kyseliny bromovodíkové byla odfiltrována; a za vakua byla přes noc vysušena.

Byly získány 4,& g žádaného, v nadpise uvedeného produktu.

207,0 - 209,0°C

Teplota tání :

• · ♦ ♦·»

Optická otáčivost/alfa/_Q = +0,6°;(c = 1,0M* methanol) spektra; a hmotnostní spektra, byla identická se spektrem racemické směsi', Sloučeniny 8a.

Enantiometrická Čistota, stanovená vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií, byla :

ee = > 99.

Sloučehina 6d

Sloučenina 6d; t.j. (-)-3-hydroxy-4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol.hydrobromia, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše, z ostatních óiastereoisomerických derivátů karboxamidu.

Teplota tání : 208,0 - 209,0°C

Optická otáčivost/alfa/β = -5,9°( c = 1,0M; methanol)

Enantiometrická čistota^stanovená vysokovýkonnou kapalinovou chromatograf i í_z byla :

ee = /> 99.

Příklad 7

Sloučenina 7a

Příprava (R,S)-3-ethoxy-4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2benzisoxazolu • · · 4 • «

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 4,50 g J 3-ethoxy4,5,6,7-tetrshydro-1 ,2-benzisoxazol-s-onuJ t.j. Sloučenina 2s * získaného v rámci výše popsaného Příkladu 2J ve ΤΟΟ,Ο ml me . . . , . ,- , . .. , , , -------- _ —_ní »·«*

kovité íorměj a nakonec 7,0 g kysntetrehydroboritanu sodného.

Vzniklá reakční smés bylo přes noc míchána,’ a poté byly anorganické sole odfiltrovány»* ^s rozpouštědla byla za vakua odpařena. Ku směsi bylv poté přidány ethylacetát a vodaj a pH směsi bylo upraveno pomocí koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného na pH )> 10,0,

Oddělená organická fáze byla po skončení výše uvedené operace zpracována postupem, popsaným výše. Získaná, v nadpise uvedená sloučenina, byla v surové formě použita dále bez jakéhokoliv čištění.

Bylo získáno 4,80 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, 'k-NT.íK (CDCI-j):

Analogickým postupem byly synthetizovány i následující 3-ethoxyisoxazoly:

Sloučenina 7b

Příprava (R,S)-4-/4,4-bis-(4-fluorfenyl)-butan-1-y1-amino/-3e thoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazolu VlO ( CDCl^):

a a a a a aaa •· ·· a a a a • · · · • · · a • · · a a a • · « • · * · a a delta 1,35 ( t.j 3H); 1,40 - 1,55 ( m.J 3H); 1,60 - 1,85(m.;

3H ); 1,90 - 2,10 ( m.J 3H )J 2,45 - 2,60 (m.; 2H ); 2,65 (t.; 2H); 3,70 ( t.; ih ); 3,85 ( t.; ih ); 4,30 ( k.; 2H ); 6,95 ( t.; 4H ); 7,15 ( a.d.; 4H h

Sloučenina 7c

Příprava (S,S)-3-ethoxy-4-(2-hydroxyethylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-1 ,.2-benzieoxazolu

Teplota tání : 72,0 - 74,0°G ¹H-NMR (CDG1 ):

delta 1,40 ( t.j 3H); 1,65 - 2,00 ( m.; 4H); 2,45 ( a.; 2H );

2,45 - 2,70 ( Μ.; 2H ); 2,35 ( t.j 2H ); 3,60 - 3,70 (m.; 2H ); 3,75( t.; 1H); 4,30 ( k.; 2H).

Sloučeni.na 7d

Příprava (R,S)-3-ethoxy-4-(1-pyrrolidinyl)-4,5,6,7-tetrahydro1 ,2-benzisoxazolu

H-M ( CDCl-j):

delta 1,40 ( t.j 3K); 1,40 - 1,55 ( τη.; 2ΙΌ; 1,70 - 1,90 ( m. J 6H ); 2,00 - 2,25 ( m.; 2H); 2,50 - 2,S0 ( m.; 4Hl; 3,25 ( t.j 1H ); 4,30 ( d.k.; 2K ).

Sloučenina 7e

·· ·*· ·

Příprsva (H,5)-4-(4,4-difeny1butan-1-yl-ami.no/-3-ethoxy-4,5, □,7-tetrehydro-1,S-benzisoxazolu nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena za použití butylsminu ‘ ( Sloučenina 30a )* získaného postupem,popsaným dále v rámci Příkladu 30* s izolované ve formě látky olejovité konzistence.

^]Η-Μ (COClJ:

delta 1,35 ( t.J 3Hl; 1,40 - 1,50 ( m.J 2H); 1,60 ( s.J 1H>; 1,60 - 2,00 ( m.J 6H ); 2,00 - 2,20 ( m.J 2K ); 2,45 - 2,60 ( m.J 2H ); 2,65 (t.J 2H)J 3,65 (t.J 1H); 3,85 ( t.J 1H)J 4,30 ( k.J 2H )J 7,10 - 7,30 ( m.; 10H );

Sloučenina 7f

Příprava (R, Ξ )-4- (4-fenylbutan-1-yl-amino/-3-ethoxy-4,5,6,7tetrshydro-1,2-benzisoxazolu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byle izolována ve formě látky olejovité konzistence.

¹H-N?4E (CDClj):

delta 1,40 ( t.J 3H )J 1,60 ( s.J 1H)J 1,50 - 2,00 ( m.J 8H)J 2,50 - 2,70 ( m.J 6H ) J 3,70 < t.j 1H ') J 4,30 tk.J 2H)J 7,15 - 7,35 ( m.; 5H).

Sloučenina 7g

• · • · «

• · · ·« • · *

Příprava (R, S) —4— (3,3-difenvlpropan-1 -yl-smino )-3-e thoxy-4 , 5,

6,7-te trah.ydro-1, 2-benzisoxazolu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla izolována ve formě látky olejovité konzistence.

¹H-NMR (COCl-j):

delta 1,40 ( t.j 3K); 1,60 ( 3.; IH); 1,60 - 1,80 ( m.; 4H);

1,85 - 2,00 ( m.; IH ); 2,25 ( k.J 2H )J 2,50 - 2,65 ( m.; 3H); 3,65 ( t.; ih ); 4,10 ( t.; ih ); 4,26 ( k.; 2H ); 7,15-7,35 ( m.; 10H ).

Sloučenina 7h

Příprava (R,S)-4-/N-/3-(10,11-dihydrobenz-/e,d/-cyklohept-5yliden-(propan-1-yl-/amino/-3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2benzisoxazolu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena za použití 3-d0,l l‘-dih.ydrobenz-/a ,d/-cvklohept-5-yliden)-propylaminu.hydrochloridu, připraveného analogickým postupem, popsaným v odborném časopise J.Org.Chem.; 27; 4134 - 4137^/1962/; a izolované ve formě látky olejovité konzistence.

^]Η-ΝΜΚ (CDC1-J:

_>

delta 1,40 (t.;3K ); 1,50 - 2,05 (m.; 6H ); 2,35 (k.J 2H ); 2,40 - 2,65 ( m.; 2H ); 2,65 - 2,85 (m.; 2H)J 2,85 - 3,50 ( m.; 3H ); 3,65 ( t.; ih ); 4,25 (k.; ok); 5,50 ( t.; ih ); 7,00 - 7,07 ( m.; IH ); 7,07 - 7,21 ( m.; 6H ); 7,21 - 7,33 ( m.; IH ).

·» 4444 • Μ*Ι 4 4» • · · * · 4 4 • · · 4 4 4

4 4 4 4 ♦ · 4 • · · •44 · • 4 • 4 »

Příklad SA

Sloučenina Sa

Postup c)

Příprava (R,S)-3-hydroxy-4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l ,2benzisoxszolu.hydrobromidu

Roztok, připravený rozpuštěním 3,80 g (H,S)-3-ethoxy-4methyl3mino-4,5,6,7-tetrahydro-l, 2-benziscxazolu', t,j.Sloučenina 7a* získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 7J ve 150,0 ml 33%ního roztoku kyseliny bromovoóíkové v ledové kyselině octové, bvl zahříván při teplotě 60,0 - 75,O°C po dobu 1,0 hodiny.Poté, co byla z reakční směsi odpařena za vakua rozpouštědla, bvla přidána směs ethanolu a etheru (i : 1). Krystalická, hydrobromidová sůl Sloučenin¹/ Pa; byla odfiltrována.

Bylo získáno 3,60 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 184,0 - 106,0°C (OySO-dgh:

delta 1,75 - 2,15 ( m,; 4K)J 2,65 (s.J 3H); 2,60 - 2,70 (m.J 2H )' 4,20 ( široký signálj 1H )* S,60 ( široký s.J 1H ),

Analogickým postupem byly svnthetizovány i následující sloučeniny :

Sloučenina Sb

Příprava (R,S)-4-/4,4-bis-(4-fluorfenyl·)-butan-1-yl-araino4 »5,6,7-t-trahydro-1,2-benzisoxazolu.hvdrobromidu * * · · · • ··«·· ft • · · · · ··« • 4 · « · ···· • · · * ·

- 37 Teplota tání : 205,0 - 206,0°C (DMSO-dg):

delta 1,45 - 1,60 <m.; 2H)‘, 1,70 - 2,10 (m.; 6H ); 2,55 - 2,70 ( m.; 2H ); 3,05 (t.J 2H )J 4,00 ( t*J 1H ); 4,20 ( široký s. ;

ih ); 7,15 (t.; 4H ); 7,35 (d.d.; 4h );

Hmotnostní spektroskopie(m/z)(/):

399 (MH+; 4%); 13ε (100,0%); řb (54/ ).

Sloučenina 8c

Příprava (R,S)-4-(2-ecetyloxyethylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazolu.hydrobromidu

Teplota tání ::

164,0 - 165,0°C

H-NMR ( DMSO-d^):

delta 1,75 - 1,95 ( m.* 2H 3H ); 2,55 - 2_r70 ( m.; 2H

3H).

); 2,00 - 2,20 ( m.; 2H ); 2,10 (s.; ); 3,30 (t.; 2H ); 4,20 - 4,40 (m.;

Hmotnostní spektroskopie(m/z)(%):

241 (MH+;17% ); 138 59,0%); 67 (100,076); 4 1 ( 8476 )

Sloučenina 8d

Příprava (R,S)-3-hydroxy-4-(1 -pyrrolidinyl)-4,5,6,7-tetrehydro1,2-benzisoxazolu. h.ydrobromidu

Teplota tání :

209,0 - 210,0°C »· ··9 * • 9 · 9 9 · * « ·· ···» ·· · ··*· · · « 9 · * * · · »«>*·· • · · 9 · » •••999 999999· 99 »

- 38 'Η-NMR (DMSO-d₆l·.

delta 1,70 - 2,30 ( m.' SH ); 2,60 - 2,75 ( m.*, 2H ); 3,10 3,70 ( 4H ); 4,35 ( široký a.; 1H );

Hmotnostní spektroskopie (m/z)(%)::

209 (MH+; 5%); 13S ( 35%) J 72 (56%); 67 ( 100,07); 41 (797),

Sloučenina Sf

Příprava (R,S)-4-(2-propen-l-yl-amino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazolu.oxalátu ( aceton)

V nadpise uvedená sloučenina byla přečištěna prostřednictvím 4-terc.-butyloxy-karbon,ylaminového derivátu, který byl zbaven chránící skupiny analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 85.

Teplota tání : 182,0 - 1S3,O°C ’η-Μ (DMSO-dg):

delta 1,75 - 2,20 ( m.J 4H )J 2,60 - 2,75 ( m.; 2H ); 3,65( d.J 2H ); 4,15 ( široký 3.;’)H ); 5,40 ( d.; 1H ); 5,45 ( d.; 1H ); 5,85 - 6,00 ( m.; 1H ); 7,70 ( široký signélj 3H );

Hmotnostní spektroskopie (m/z)(%):

195 (MH+J97 ); 138 (57,07); 67 (100,07); 41 (92,0%).

Sloučenina 8g

Příprava (R,S)-4-(4,4-diřenylbutan-1-yl-amino)-3-hydroxy-4,5,

6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazolu.hydrobromidu

• * 9 ·

Teplota tání : 221,0 - 222,0°C ( ethanol) ^]H-NMR (DMSQ-d^):

delta 1,45 - 1,65 (m.; 2H ); 1,70 - 2,10 ( m.; 6H ); 2,55 2,75 ( m.; 2H ); 3,05 ( t.; 2H )J 3,85 í t.J IH ); 4,20 ( široký 3.; IH ); 7,15 - 7,40 ( m.; 10H );

Hmotnostní spektroskopie (m/z)(%): 363 (MH+;i00%); 138 (89%).

Sloučenina 8h

Příprava (R, S) -4-(4-fenylbut-1-yl-amino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazolu.hydrobromidu

Teplota tání : 202,0 - 204,G°C( ethanol) 'h-NMR (DMSO-d^):

delta 1,55 - 1,65 ( m.J 4H); 1,70 - 2,15 ( m.; 4H ); 2,50 - 2,70 ( m.J 4H ); 3,00 ( široký t.; 2H ); 4,25 ( široký a.; IH )J 7,15 - 7,-35 ( m.; 5H )J

Hmotnostní spektroskopie (m/z)(%): 287 (MH+;6%); 138(100%);

42,0%); 67 ( 63,0%) ;

S loučenina 8i

Příprava (R,S)-4-(3,3-difenylpropan-1-yl-amino)-3-hydroxy-4,56,7-tetrahydro-l,2-taenzisoxazolu.hydrobromidu

Teplota tání : 218,0 - 220,0°C ( ethanol) * · ^]H-NMR (DMSO-dg):

delta 1,70 - 2,10 (m.; 4H ); 2,40 (t.; 2H )*, 2,55 - 2,70 1 m.*,

2H ); 2,95 ( t.; 2H ); 4,05 ( t.; ih ); 4,25 ( široký 3.; ih);

7,15 - 7,40 ( m.J 10H ).

Hmotnostní spektroskopie (m/z)(%): 349 (MH+;5%); 138 (10B% );

( 30% ).

•··· »' • · · · « « ♦ · · · ·

Analogickým postupem, popsaným výše, byly připraveny i následující Sloučeniny 8jJ 8kJ 81J 8mJ 8nJ 8p,’ s tím rozdílem, že byly krystalizovány z acetonu; nebo z diethyletheru ( Sloučenina 8o ).

Sloučenina 8j

Příprava (R_yS)-4-/N-/3-( 10,11 -dihyčrodibenz-/a,d/-cyklohept-5yliden)-propsn-l-yl/-smino/-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrBhydro-1,2 benzisoxazolu.hydrobromidu

Teplota tání : 228,0 - 230,0°C ( rozklad) (DMSO-d_&):

delta 1.55 - 2,00 ( m_; * 4H )J 2/5 - 2,65 < m. J 4H ); 2,65 3,00 ( m.; 4H); 3/0 - 3,40 ( m.J 2H ); 3,77 - 3,87 ( m.; IH ); 5,80 ( t.J IH ); 7,00 - 7,28 ( m.; 8H ).

Hmotnostní spektroskopie (m/z)(%):

387 (MH+;5% ); 233 (7% ); 138 ( 41,0%); 43 ( 100,0%).

Sloučenina 8k

Příprava (R,S)-4-/N-/3-(10,11-dihydrobenz-/a,d/-cyklohept-5yliden)-propan-1-yl/-methylamino/-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrehydto1,2-benziaoxazolu.hydrobormidu

Teplota tání : 215,0 - 217,0°C ( rozklsd) ¹H-NMR (OMSO-dg):

delta 1,70 - 2,10 ( m.J 4H)J 2,40 - 2,95 í mj 6H 5; 3,05 - 3,44 í m.J 7Ή ); 4,34 - 4,43 <m.J 1H )J 5,80 (t.j 1H )J 7,05 - 7,30 ( m.; 8H ),

Hmotnostní spektroskopie(m/z)(%):

401 (MH+J26%)J 265(66%); 233,0 (30%); 138 (84%); 43 ( 100,0%).

Sloučenina 81

Příprava (R,S)-4-/N-3-(fenothiazin-10-yl)-propan-1 -yl/-amino/3-hydroxy-4,5,6, 7-te trahydro-1,2-benzi soxazolu.hydrobromidu

Teplota tání : 187,0 - 189,0°C ¹H-NMR (OMSO-dg):

delta 1,66 - 2,12 ím.; 6H); 2,50 - 2,71 ím.; 2H )J 3,00 - 3,16 ( m.; 2H );. 3,95 ( t.’, 2H )J 4,09 - 4,20 ( m. *, 1H )J 6,97 (d.d.J 2H )J 7,07 í d.J 2H )J 7,10 - 7,26 (m.J 4H );

Hmotnostní spektroskopie (m/z) ('%):

394 (MH+J3%); 256 (7%)J 138 (16,0%); 43 (100,0%).

·*»· · ·· ··«··» ··· · · ♦ · » · φ ♦ ··* · · ·«· • ' · · * «····* • · · « * · »»· ··* ···· ·· ·

- 42 Sloučenina 8m

Příprava (R, S) -4-/N-/ 4,4-di- (2-toly1) -butan-1 -yl/-me thy lamino/ 3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazolu.hydrobromidu

Teplota tání: 193,0 - 195,O°C (rozklad) ¹H-NMR (MSO-dg):

delta 1,65 - 2,20 ( m.; SH )} 2,26 ( 3.; 6H )J 2,55 - 2,80' (m.

5H ); 3,15 - 3,35 ( m.J 2H )J 4,25 _ t.j IH )} 4,36 - 4,47. (m.

IH ); 7,03 - 7,21 ( m.} 8ff )J

Hmotnostní spektroskopie (m/z)(%):

405 ( MH+J4%);. 268 (27% ); 138 ( 30,0%); 43 ( 100,0%).

Sloučenina Sn

Příprava (R,S)-4-/N-/4,4-di-(2-tolyl)-butan-1-yl/-amino/-3-hydroxy-4,5,6,7-te trahydro-1,2-benzisoxazolu.hydrobí^midu Teplota tání : 217,0 - 219,0°C ( rozklad) ¹H-OTR (BMSO-dg):

delta 1,55 - 2,18 ( m.J 8H ); 2,25 (d.J 6H ); 2,52 - 2,75(m.; 2H )} 3,06 ( t,; 2H ); 4,13 - 4,27 ( m.J 2H );7,O3 - 7,20(m.; 8H ),

Hmotnostní spektroskopie(m/z)(%):

391 (MH+,7%); 195 (15%); 145 (80%); 138 (92,0%); 105( 100,0%).

Sloučenina So

Příprava (P, S)-4-/N-/1,1-di-(2-toiyl)-but-1-en-4-yl/-methyΙέ mino/-3-hydroxy-4 ,3,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxasólu

Teplota tání

177,0 - 179,0°C ^ΊΗ-Μ (DMSO-d,):

delta 1,70 - 2,14 6H ); 3,15 - 3,40 IH ); 6,98 - 7,30

m.; SH

TP * ''^:U

IL · | di

m.; SH ); 2,21 (3.; 3H ); 2,36 - 2,50 (m.;

·

Hmotnostní spektroskopie (m/z)(%):

403 (MH+; 19%); 266 (40,0%); 143 (77%); 138 ( 100,0%); 105(45%); 67 ( 20,0%).

Sloučina Sp

Příprava (P,S)-4-/N-1₍l-di-(2-tolyl)-but-1-en-4-yl/-amino/-3hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxszolu.hydrobromidu

Teplota tání : 209,0 - 211,0°C( rozklad)

H-NMB (DMSO-d,):

λ 1 r f ___ · f-rr*- \ /1 C í aeiba i,./u - c,i; \ ΰ.,ιπ /, \ s. , jn /, - <-,·+>

2H ); 2,54 - 2,73 ( m.J 2H ); 3,11 ( t.; 2H ); 4,16 - 4,24 (m.J 1H ); 5,73 ( t.; 1H); 6,96 - 7,26 ( m.; 8H ).

Hmotnostní spektroskopie(m/z)(%):

3S9 (MH+;5%); 143 (33,0%); 13ε (ioo,o%); 105 (29%);

(44%).

ί

Příklad SB ' • .i

-Λ

Sloučeni, ne 8e

Postupe)

Příprava (R,S)-3-hydroxy-4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-1,2benzisoxazolu.hydrobromidu

Výše zmíněný, a citovaný Postup c), je alternativou ku postupu, uvedeném výše v rámci Příkladu SAJ a použitému, při přípravě Sloučeniny 8aJ a podobných derivátů

Roztok, připravený rozpuštěním 3,56 g di-terc,-butyldiksrbonátu v 50,0 ml tetrahydrofuranu, byl přidán ku roztoku, získanému smícháním 2,60 g (R,S-3-ethoxy-4-amino-4,5,6,7-tetrahydro-12-benzisoxazolu.hydrobromidu; t.j. Sloučenina 3a; připravené v rámci výše popsaného Příkladu 3J a 2,07 g uhličitanu draselného, ve; 25,0 ml,vody; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 20,0 hodin; a poté byla odpařena.. Ku zbytku bylo přidáno poté 30,0 ml vody; a tato směs byla vytrepána 3x s 50,0 ml etheru.Po oddělení organické a vodné fáze byly spojené organické extrakty vysušeny a odpařeny; a zbytek byl překrystalizován ze směsi etheru a lehkého petroletheru.

Bylo získáno 2,69 g (R,S)-3-ethoxy-4-(terc.-butyloxykarbony-1 ami no )-4.,-5,6,7 -1 e t r a hy d r.o -12-benzisoxazolu...... .................

Teplota tání : 111,0 - 113,0°C

Ku směsi, připravené smícháním 1,0 g získaného produktu, jehož příprava je popsána výše; á 2,18 ml methyljodiduj ve 45,0 ml tetrahydrofuranu; bylo přidáno po malých částech 425,0 mg hydridu sodného v minerálním oleji; a vzniklá reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Po skončení této operade byl přidán za účelem rozrušení přebytku hydridu sodného

- 45 ku směsi methanolj a po odpaření, bylo ku získanému zbytku přidáno 25,0 ml vody.Poté bvls směs 3x wtřepána s 50,0 ml ethylecetátuj extrakty byly vysušen.yj a následné odpařeny.

Bylo získáno 1,05 g (R,S)-3-ethoxy-4-(N-methyl-terc♦butyloxykarbonylamino)-4,5,6,7-tetrsbydro-l,2-benzisoxezoluJ ve formě žluté zbarvené látky, olejovite konzistence.

1„

NMR (60 VHzJCDCl^):

delta 1,40 (t.j 3H )J 1,55 ( s.J 9H )J 1,Ó5 J 2,60 ( s.J 3H )J 4,35 ( k.J , o se - » ^{J J}

A * '' I

m.

5,20

Ku 1,05 s (R,S)-3-ethoxy-4-(N-methyl-terc.-butyloxykarbonylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazolu, jehož příprava je popsána výše, bylo přidáno 15,0 ml 33Tního roztoku kyseliny bromovocíkové v ledové kyselině octové,’ s vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě 80,0°C po dobu 25,0 minut,

Pá následném odpaření směsi, bylo ku zbvtku přidáno opět 15,0 ml;33%ního roztoku kyseliny bromovodíkové v ledové kyselině octovéj a vzniklá směs byla míchána při teplotě 80,0°C po dobu 25,0 minut.Poté byla směs odpařena; a získaný zbytek byl překrys talizování acetonitril/ether/ethanol ).

Bylo získáno 607,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 1S8,O - 19O,O°C ¹H-NMR (60 MHzJ D,Qb ’ á delta 2,05 ( m.J 4H )J 2,75 ( m.J 2H)J 2,85 ( s.J 3H )J 4,35 ( m.J 1H ).

Následující 31oučenine Sej bvls připravena analogickým postupem, popsaným výše’, s tím rozdílem, še místo methyljodidu, byl použit etbyljodid.

Sloučenina Se)

Přípravě (R,S )-4-ethylamino-3-hydroxy-4 ,5 ,6,7-tetrehydro-l ,2benziaoxszolu.hydrobromidu

Teplota tání : 166,0 Sí-IWíR ( 60 MHz* B 0): delta 1,30 (t.; 3H ); 2,05

191,0 C(_Ze aníai acetonitril-ethanol·ether ) yu V o re

Příklad 9

Sloučenina 9a

Příprava (H,5)-4-í2-hydroxyethylamino1-3-hydroxy-4,5,6,7-tstrahvdro-1,2-be nzisoxaz'lu,hydrobromidu

Ku roztoku,' připravenému rozpuštěním 1,30 g (P,Sl-4-(2ocetyloxyethylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazolu.hydrobromidu’ t.j. Sloučenina 6cJ získaného v rámci výše popsaného Příkladu CAJ ve 50,0 ml vody, bylo přidáno 7,0 ml 43'Bní vodné kyseliny bromovodíkové.

Vzniklá reakční aměa byla zahřívána na teplotu 1OC,O°C po dobu 1,0 hoóinyj poté bylo rozpouštědlo za vakua odpařeno* a zbývající látka olejovité konzistence byla rozpuštěna v ethanolu Po odpaření větší části ethanolu, byla hydrobromidogá sůl Sloučeniny 9a pře kry a ta li z ována’, a po následném odfiltrování byla vy sušena,

Bylo získáno 0,90 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniřiy,

172,0 - 173,0°C

Teplota tání :

^-NMR (DMSO-dg):

delta 1,70 - 1,95 (m.; 2H ); 1,95 - 2,30 ( tn.; 2H ); 2,55 2,75 ( m. J 2H )V 3,10 ( t.; 2H ); 3,70 ( k.J 2H ); 4,25 ( široký

s.; 1H ); 5,20 ( široký a..; 1H ); S,65 ( široký s.J 2H ); 11,95 ( široký s.J 1H );

Hmotnostní spektroskopie(m/z)(%):

199 (MH+J. 16%); 138 (33,0%); 67 (91%); 41 (100,0%)·. .

Přikladlo

Sloučenina 108

Příprava (R,.S)-4-/N-/4,4-bi s- (4-fluorfenyl )-butan-1 -,yl/-N-methyl amino/-3-e thoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazolu

Ku roztoku, připravenému smícháním 1,0 g (R,S)-3-ethoxy-4methylamino-4,5,6,7-te trahydro-1,2-benzisoxazolu’, t.j. Sloučenina 7aJ získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 7J v 10,0 ml methylisobutylketonu (MIBK)J byly přidány 2,0 g bis-4,4-(4-fluorfenyl)-1-butylchloridu; 1,0 g uhličitanu draselného; a 0,50 g jodidu draselného; a takto vzniklá reakční směs byla ' zahřívána za refluxu pod zpětným^-chladičem přes-noc.

Poté byly anorganické sole odfiltrovány; a methylisobuty1keton byl odpařen. Zbývající látka olejovíté konzistence byla přečištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití směsi heptanu a ethylacetátu( 2:3); jako elučního Činidla.

Bylo získáno 1,60 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky olejovíté konzistence.

’η-ΝΜΕ (CDCI-j):

• « · · * · • · · ♦ · • · · * • · delta 1,35 ( t.j 3H )*, 1,35 - 1,50 ( m.; 2H ); 1,60 - 1,75 ( m.J 3H ); 1,90 - 2,05 ( m. *, 3H ); 2,20 (a.; 3H ); 2,35 2,60 ( m.; 4H ); 3,60 ( t.; ih ); 3,85 ( t.; ih ); 4,25 ( k,;

2H ); 6,95 ( t.; 4H ); 7,15 (a.d.; 4H ).

Analogickým postupem, byl připraven i následující 3-ethoxyderivátSloučenina 10b

Příprava (R,S)-4-/N-(4,4-difenylbut-1-yl)-N-methylamíno/-3e thoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazol.

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena prostřednictvím alkylace 4,4-dif enyl-1-butyl jodidu', t.j. SlouČina 29aJ získaného v rámci Příkladu 29; popsaného dálej a izolované ve formě látky olejovité konzistence.

’η-Μ (CDC1₃):

delta 1,30 ( t.j 3H ); 1,35 - 1,50 ( m.J 2H ); 1,60 - 1,70 ( m.; 4H ); 1,90 - 2,10 ( m.J 2H ); 2,15 ( s.J 3H 2,30 2,50 ( m.; 4H ); 3,55 ( t.j 1H )J 4,25 ( k.J 2H ); 7,10 - 7,30 ( m.; 10H K

Následující sloučeniny byly připraveny analogicky® postupem,. popsaným výše, s tím rozdílem,, že alkylace byla prováděna v acetonu', za absence přídavku jodidu draselného.

4 * · * 4

4 4 4 4 «« •·· 4 4 · 4 β* « • · 4 4 4 4 44» • 4 4 · 444444 • · * 4 4 4

- 49 Sloučenina 10c

Příprava (R,S)-4-/N-/'3-( 10,1 1-dihydrodibenz-/a,d/-cyklohept-5 y liden )-propan-1 -yl/-me thy lamino/-3-e thoxy-4,5,6,7-tetrahydro

1,2-benziaoxazolu

Zmíněná, v nadpise uvedená sloučenina, byla připravena alkylácí 3 3-(10,11-dihydrodibenz-/a,d/-cyklohept-5-ylíden)1 -propylbromidu, připraveného analogickým postupem, popsaným v odborném časopise J.Org.Chem.,27J 4134-37 /19ό2/ζ a izolované ve formé látky olejoví té konzistence.

¹H-NMR (CDC1₃):
delta 1,30	(	t.;	3H	); 1,60-1,74	( m.;	3H		1 ,87	- 2,06	(m.
ih ); 2,20	(	s.;	3H	); 2,20 - 2,35	( m. J	2H		2,45	- 2,70	(ra.
4H ); 2,70	-	3,50 (	m.J 4H ); 3,50	- 3,63	(	m. ;	1H ); 4,24	(k.
2H ); 5,88	(	t.;	1H	); 6,98 - 7,30	( m. J	8H	).

Sloučenina 10d

Příprava (R,SJ-4-/N-/4,4-di - (2-to lyl)-butan-1 -yl/-me thy lamino/ 3-ethoxy-4,5,6,7-tetrshydro-1,2-brenzisoxazolu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena alkylací s 4,4-di-(2-tolyl)-1-butyljodidem; získaného postupem popsaným v Příkladě 34J(jako Sloučenina 34e)j a izolací žádané sloučeniny ve formě látky olejoví té konzistence.

^]H-NMR (CDCl-j):

delta 1,28 <t.;. 3H ); 1,42 - 1,56 ( m.J 2H ); 1,60 - 1 ,80 ( m.

4H )J 1,87 - 2,05 ( m.J 3H )J 2,20 ( s.J 3H )J 2,26 ( d.d.;

6H ); 2,35 - 2,60 ( m.J 4K ); 3,60 ( t.;iH ); 4,23 ( k.; 2K );

7,00 - 7,17 ( m.J 8H ).

• · · ·

- 50 Sloučenina 10e

Příprava (R,S)-4-/N-/1, 1-di-(2-tol.yl)-but-l-en-4-yl/-methylamino/-3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzidoxazolu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, bvls připravena alkylácí s 4,4-di-(2-tolyl)-3-butenyljodidem; získaného postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 36; ( jako Sloučenina 36a); a izolací žádané sloučeniny ve formě látky olejovité konzistence.

H-m ( CDCl^b delta 1,33 ( t.; 3H ) 2H ); 2,17 ( d.d.; 6H 3,57 ( t.; 1H ); 4,26 ( m.; 8H ).

1,55 - 1,80( m.; 4H ); 1,90 - 2,07 (m.;

); 2,26 ( s.; 3H ); 2,45 - 2,67 ( m.; 4H>; ( k.; 2H ); 5,81 ( t.; ik ); 7,00 -7,17

Příklad 1

Sloučenina

Postup c)

Příprava (R,S)-4-/N-/4,4-bia-(4-fluorfenyl)-butan-1-vl/-Nmethvlamino/-3-hydroxy-4,5,6 .7-te trahydro-1,2-benziscxazolu. hydrobromidu

Všechen produkt, t.j. Sloučenina 10a; získaný v rámci Příkladu 10; byl zahříván při teplotě 80,0°C ve 60,0 ml 33%ního roztoku ; bromovodíku . v ledové kyselině octové; po dobu 1,0 hodiny.Poté bylo z reakční směsi rozpouštědlo za vakua odpařeno; 8 zby/vající surový produkt byl opakovaně rozpuštěn v ethanolu*, a tento roztok byl odpařen za vakua.

• · • ·· · « « • « • 9 9 9

- 51 Zbývající látka, ve formě viskózní, olejovité kapaliny, byla rozpuštěna v 15,0 ml ledové kyseliny octové; a ku vzniklému roztoku bylo přidáno 150,0 ml vody. Po následném vymražení během noci, byle; získána žádaná, v nadpise uvedená Sloučenina 1 laj ve formě amorfní, práškovité látky, která byla rozmíchána s diethyletherem a odfiltrována. Poté byla tato látka vysušena za vakua při teplotě 50,0°C ( po dobu 24,0 hodin), a byla shromážděna čistá, žádaná Sloučenina 11a; ve formě hydro bromidu. Výtěžek 1,20 g.

Teplota tání : 66,0 - 70,0°C ¹H-NMR (DMSO-čL-re gis trace při teplotě 60,0°C):

delta 1,60 - 2,15 < m.; SK )J 2,55 - 2,70 ( m.J 2K ); 2,70 ( široký s.; 3K ); 3,20 ( široký t.j 2K ); 4,05 ( t.j 1H );

4,45 ( t.; ih ); 7,io ( t.; 4H ); 7,35 ( d.d.; 4H );

Hmotnostní spektroskopie (m/z)(7):

413 (MH+;iO%-); 203 (13,0%); 13ε (100,070); 109 (12,0%); 67(56H).

Analogickým postupem, popsaným výše, byl připraven i následující 3-hydroxy-derivát ;

Sloučenina 11b

Příprava (R,S)-4-/N-(4,4-difenylbut-l -yl)-N-methylamíno/-3hydroxy-4,5,6,7-tetrahvdro-1,2-benzisoxszolu. hydrobromidu

Teplota tání : 174,0 - 176,O°C( ethanol/óiethylether(1 :1) ¹H-NMR (OMSO-dg):

··* 9 9 9 9 · • ·*9 9 · 9 * · · * «9 ^Α * ♦ 9 «9 ······ ♦ · · 9 · 9 9 99 9

- 52 delta 1,50 - 2,10 ( m.; 6Ή )‘, 2,60 - 2,80 ( m.J 4H )J 3,15 3,40 ( m.; 2H ); 3,30 ( s.J 3H ); 3,95 ( t.; IH ); 4,40 ( širo ký s.; IH ); 7,15 - 7,45 ( m.; 10H );

Hmotnostní gpekttoskopie (m/z)(%):

377 ( MH+; 100,0% ); 240 ( 56,0%); 138 ( 49,0%).

Příklad 12

Sloučenina 12a

Příprava (R,S)-4-(K-terč.-butyloxykarbony1-K-methylamíno)-3h.ydroxy-4,5,6,7-te trahydro-1 ,2-benzisoxazolu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 7,0 g (R,S)-3-h.ydroxy-4-methylamino-4,5,6,7-te trahydro-1,2-benzigoxazolu.hydrobromidu* t.j. Sloučenina 8a’, získaného postupem popsaným výše v rámci Příkladu SAJ ve směsi 50,0 ml dioxanu a 80,0 ml vody, bylo při teplotě 1O,O°G přidáno 1,10 g hydroxidu sodného v pevné formě; a roztok, připravený rozpuštěním 6,0 g di-terc.-butyl dikarbonátu ve 2θ,0 ml dioxanu.

Vzniklá reakční směs bvls míchána při teplotě místnosti po dobu 1,5o hodiny; a poté k ní bylo přidáno 150,0 ml vody. Potě, co byla tato směs míchána dal'ích 20.0 minut, bylo k ní přidáno 100,0 ml diethyletheruj a poté byla organická fáze oddělena; a likvidována. U zbylé vodné fáze bylo upraveno pH pomocí hydrogensírsnu sodného na pH 4,OJ a vodná fáze byla poté vy třepána 3x 3® 100,0 ml etheru,Po oddělení organické a vodné fáze, byly organické vrstvy spojeny', a zpěčovány postupem; popsaným už výše.

Bylo získáno 5,3o g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

·* · Μ · t · * ··· · « ♦ • · · · » « .· _Α · · · * * ^····· ····♦·· «» ₉

- 53 Teplota tání r 151,0 - 152,O°C 'h-NYE (CDCl-j):

delta 1,50 ( s.J 9H 1,65 - 2,10 ( ra.J 4H )· 2,55 - 2,65(m, 2H ); 2,75 Cs.; 3H ); 5,15 ( široký a.; 1H).

Sloučenina 12b

Příprava (R,S)-4-(terč,-butyloxykarbonylamino)-3-hyaroxy-4,5, ή.7-tetrahydro-1.2-benzisoxazolu.

V nadpiae uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše.

Teplota tání : 175,0 - 177,0°C( z ethvlacetátu a lehkého) petroletheru

Příklad 13

Sloučenina 13s

Příprava (R,S)-4-(N-terc.-butyloxy karbony1-N-methylamino)-3pmvaloyloxymethyloxy-4,5,6,'/-tetrahydro-i ,2-oenzisoxazoiu

Ku suspenzi, připravené rozmícháním 5,0 g (R,S)-4-(Nte re,-buty loxy karbony 1-N-me thy lamino )-3-hydroxy-4,5,6,7-tetra hydro-1,2-benziaoxazolu* t.j. Sloučenina 12aJ připravený postupem popsaným v předcházejícím, výše popsaném Příkladu 12J v 50,0 ml acetonu, bylo opatrně přidáno ( při teplotě nižší než 30,0°C); 2,50 g terc.-butoxidu draselného.

♦ · » ·

Ku vzniklé reakční směsi byl přidán roztok, připravený rozpuštěním 7,50 g pivaloyloxymethyljodidu v 10,0 ml acetonu* a tato směs byla míchána přes noc, F^té, co byly anorganické sole odfiltrovány, byl aceton odpařen.

Po zpracování zbytku sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití směsi heptanu a ethylacetátu ( 3 : 2)* jako elučního činidla, bylo získáno 3,90 g žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 13a*, ve formě látky olejovité konzistence.

( COCl^h delta 1,30 ( s,; 9H ); 1,50 ( s.; 9H ); 1,50 - 2,10 ( m.; ČH 2,50 - 2,60 ( m.; 5H 5,00 - 5,30 ( Široký signál; 1K );

5,25 í d.d.*, 2K

Sloučenina 13b

Příprava (R,S)-4-(N-terc.-butyloxykarbony 1-N-methylamíno)-2pivaloyloxyme thy1-4,5,6,7-tetra hydro-1,2-benzisoxazolu-3-onu

V nadpise uvedená,, žádaná sloučenina, byl9 získána z mnohem polárnější frakce_/ se sloupcová chromatografie! 2,10 g), ^-NMR (CDCl^h delta 1,20 ( s.J 9H )j 1,50 (s.;9H 1,60 - 2,10 (m.; 4H )J

2,40 - 2,50 ( m.; 2H 2,65 ( s.; 3ΙΪ ) * 5,00 - 5,10 (široký signál; 1H i; 5,75 ( s.’, 2H ?.

Analogickými postupy, popsanými výše, byly synthetizovány i následující sloučeniny :

ς c,

Sloučenina 13c příprava (R,3)-4-(terč.-butyloxykarbonylamino)-3-pivaloylmethyloxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazolu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána ve formě látky olejovité konzistence.

H-NMR (CDCl^):

delta 1,25 (s.J 9R 1,95 (m.J 4H)J 2,5

5,90 ( S.J2H).

1,45 (s.J 9R )J 1,45 ( s.J 9H )J 1,20 2,75 (m.J 2H)J 4,75 ( liroký s.J 2R )J

Sloučenina 13d

Příprava (R,S)-4-(terč,-butyloxykarbonylamino)-2-pivaloyloxymethyl-4,5,6,7-tetrahvdro-1 ,2-benzisoxazolu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byle získána ve formě látky olejovité .konzistence, ¹H-NMR(CDC1₃):

delta 1,20 (s.J 9H )J 1,45 (s.J 9H )J 1,80 - 2,00 (m.J 4H )J

2,30 - 2,55 ( m.J 2R )J 4,50 - 4,90 ( m.J 2H )J 5,75 ( s.J 2H)

Příklad

Sloučenina

14a

Postup

Příprava (H,3)-4-methylamino-3-pivyloyloxymethyloxr-4,5,6,7tetrahydro-1,2-benzisoxazolu, hemioxslátu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 3,70 g (R,3 )-4-(liteře .-butyloxykarbony1-H-me ťnylamino)-3-pivaloyloxymethvloxy4,5,6,7- tetrahydro-Ι,2-benzisoxazolu; t.j. Sloučenině 13a*, připraveném postupem popsaným výše v rámci Příkladu 13; ve dichlormethanu, vy temperovaném najteplotu 20,0°C; bylo přidáno 19,0 ml kyseliny trifluoroctové.

Vzniklá reakční směs byla míchána při teolotě 20,0°C po dobu 1,0 hodinyj a poté byla rozpouštědla při teplotě místnosti a za vakua odoarens. Zbvvašící látka olecnvit.é knnzi qt.pnnp bvla rozpuštěna ve 100,0 ml diethyletheru; a ve 100,0 ml vody.

Ku této směsi byl za účelem úprav;.' pH na hodnotu ^>9,0 přidán uhličitan draselný.Po oddělení organické a vodné fáze byla orga nicka vrstva zpracována postupem popsaným výše.

Rylo získáno 2,40 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě volné base.

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním výše zmíněné volné base Sloučeniny 14a*, v 10,0 ml ethanolu, bylo přidáno 0,70 g kyseliny oxslové; a vysrážená hemioxalátová sůl byla odfiltrována .

Bylo získáno 1,20 žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 201,0 - 202,0°C ¹H-N7R (DMSO-č₆):

delta 1/5 (s.; 9H )J 1,65 - 2,05 ( m.; 4H ); 2,40 ( 3.; 3K ); 2,55 - 2,50 ( m.‘, 2H )*, 3,85 ( t.; 1H ) *, 5,90 ( d.d.*, 2H );

Hmotnostní spektroskopie(m/z)(%):

253 (MH+); 135 (30%); 57 ( 100,0%).

S'loučeninal4b

Příprava (R _rS)-4-methylamino-2-pivaloyloxymethy1-4,5,6,7-tetra- J hydro-1,2-benzisoxazolu-3-onu. hemíoxslátu 1

...ti

Analogickým postupem, popsaným výše, byl připraven a izolován z (R,.S) -4- (N.-terc. -butyloxy karbony 1-N-me thy lamino-)-2pivaloyloxymethy1-4,5,6,7-te trahydro-1,2-benzisoxazol-3-onuJ t.j. Sloučenina 13bJ získaného v rámci předcházejícího Příkladu 1.3J žádaný, v nadpise uvedený produkt.

Teplota tání : 177,0 - 178,0°C ( z acetonu ) ¹H-NMR ( DHSO-dg):

delta 1,15 (s.J 9H ); 1,60 - 2,05 ( m.J 4H ); 2,50 ( a.; 3H );

2,45 - 2.,6O^: ( m.;. 2H ); 3,80' ( t.J 1H ); 5,80' ( d.d.; 2ÍT );

Hmotnostní spektroskopie(m/z)(7):

283.ΛΜΗ+); 123 (52,07); 57 (52,07); 55 (100,07).

Sloučenina 14c. .

Příprava (R,S)-4-amino-3-pivaloyloxymethyloxy-4,5,6,7-tetrahydro1,2-benzisoxazolu.hydrochloridu

Analogickým postupem,popsaným výše, byl reakcí (R,S)-4(terč.-butyloxykarbonylamino)-3-pivaloyloxy-me thyloxy-4,5,6,7tetrahydro-1_ř2-benzisoxazolu; t.j. Sloučenina 13cJ získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 13; s 2,50M roztokem chlorovodíku v ethylacetátu; připraven žádaný, v nadpise uvedený produkt.

Teplota tání :

157,0 - 168,0°C(ze směsi acetonitril-ether)

ι<«»

- 58 ^-NMR (CDCl^):

delta 1,20^: ( s.J 9H )J 2,00 - 2,35 ( m.J 4H ); 2,50 - 2,85 ( m.J 2E ); 4,25 - 4,50 ( m.; 1 ff ); 5,90 ( 3.; 2H ).

Příslušné enantiomery A a B. Sloučeniny 14a_; hyl.y připraveny následujícími postupy :

Příprava Enantiomerů A-(R,S)-4-methylamino-3-pivaloyloxymtehyl oxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazolu.hemioxalátu

Z (+)-3-hydroxy-4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-1,.2-benz isoxazolu.hydrobromidu, t.j. Sloučenina 6c J získ&né v rámci výše popsaného Příkladu 6;· byl připraven příslušný enantiomer

4- (N-terc.-butyloxy karb,onyl-N-me thy lamino )-3-hydroxy-4,5,6,7tetrahydro-1,2-benzisoxazolu; reakcí s di-terc.-butyldikarboná tem, analogickou s postupem, popsaným v rámci Příkladu 12.

Další reakcí s pivaloyloxymethyljodidem; provedenou analogickým postupem popsaným v rámci Příkladu 13J byl získán čistý isomer 4-(’Ν-terc. -butyloxykarbonyl-N-me thy lamino )-3-pivá loyloxymethyloxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-berizisoxazolu.

Jak už bylo popsáno výše v rámci Příkladu 14; byla analogickým postupem odštěpena BOC-chráníci skupina působením kyse... líny. .trif.luoroc tové. .........

Čistý Enantiomer Sloučeniny 14a; uvedený v .nadpise, byl získán překrystalizací z acetonu, ve formě hemioxalátoyé sole.

Teplota tání : 211,0 - 213,O°C

Optická otáčivost/alfa/p = -5,4°(c = 1M; methanol);

Příprava Enentiomeru B-(R,S)-4 -methylsmino-3-pivaloyloxymethyloxy-4, 5, 6, 7- tetrahydro- 1 ,2-benzisoxazolu. foetaioxalátu

Analogickým postupem, popsaným výše, byl ze Sloučeniny 6dJ získané v rámci výše popsaného Příkladu 6; připraven Enentio mer B-4-methylamino-3-pivaloyloxymethyloxy-4,5,6,7-tetrahydro1 ,2-benzisoxazolu*, t.j, Sloučeniny 14a.

Teplota tání : 210,0 - 213,0°C

Optická otáČivost/alfa/Tj - +5,6° ( c - 1/; methanol ';

Pro ověření enanciomerní čistoty byly obě výše zmíněné sloučeniny analyzovány pomocí Sl-NMR; za přítomnosti (R)-(-)(9-snthryl-2,2,2-trifluorethanolu, kdy dochází ku štěpení singletů z terč.-butylové skupiny; i methylové skupiny; do 2 singletOvých signálů pro racemát.

Enantiomer E vykazuje singlety při delta (ppm) 1,20 (s,;

9H ); s 2,25 (s.; 3H ).

U obou sloučenin nebylo detegováno žádné znečištění jiným isomerem. Detekční limit byl odhadnut na 2%.

Příklad 15

Sloučenina 15a

Postup a)

Příprava (R,S)-4-methylamíno-2-fenylaminokarbony1-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol-3-onu. hydrochloridu **· « • ·

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,0 g (R,S)-4-(liteře * -buty loxy karbony 1-W-me thylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrehydro-1,2-benzi3oxazolu; t.j. Sloučenina 12a J získaného postupem popsaným výše v rámci Příkladu 12\ v 10,0 ml dichlormethanu, bylo přidáno.O,60 ml fenylisokyanátu.

Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Po následném odpaření dichlormethanu; 9.krystalizaci z diethyletheru, bylo získáno 0,40 g (R,S)-4-(N-terc.-butyloxykarbonyl-N-me thylamino)-2-fenylaminokarbony1-4,5,6,7-tetrahydro

1,2-benzisoxazol-3-onuJ který byl nasuspendován do nasyceného roztoku chlorovodíku v diethyletheru. Pq několikaminutovém míchání, se téměř všechna sloučenina rozpustila; a hydrochloridová sůl v nadpise uvedené sloučeniny,se začala srážet.

Po dvouhodinovém míchání směsi, byl precipitát v nadpise uvedené sloučeniny odfiltrován; a následně byl pečlivě promyt s diethyletherem.

Eylo získáno 0,30 žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 168,0 - 17O,O°C ¹H-NMR (DMSO-dg):

delta 1,65 - 2,75 ( m.; 2H ); 2,15 - 2,30 ( m.; 2H ); 2,65 4s.J

3H )J 2,60 - 2,80 ( m.J 2H ); 4,20 (široký s.J IH ); 7,20 ( t.j ih ); 7,40 ( t.; 2H ); 7,55 ( d.; 2H ).

Analogickým postupem, popsaným výše, byly připraveny i následující sloučěniny ·.·

Sloučenina 15b

Příprava (P,S)-2-methylaminokarbonyl-4-methylamino-4,5,6,7-tetrabydro-1,2-benzisoxazol-3-onu. oxalátu

Teplota tání : 153,0°C ( aceton )

H-M (DMSO-dg):

delta 1,75 - 2,15 ( m. J 4H ); 2,60 - 2,70 ( m.J 2H ); 2,65 (s.J 3H ); 2,85 ( d.; 3H ); 4,15 ( široký s.; IP ); 7,80 ( k.J 1H );

roký * 1 tj > · r> 1 c ( ...

, Π ? , y , t J ' i i

Hmotnostní spektroskopie (m/z)(%):

226 (MH+); 160 (9% ); 138 ( 57,0%); 67 000,07); 65 ( 50,0%).

Sloučenina 15c

Příprava (R,S)-2-benzylaminoksrbonyl-4-me tnylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l ,2-benzisoxazol-3-onu. hvdrocbloridu

replota	tání :	o 5 (0 * ⁷ τ	- 89,0°C ( diethyiether	)
¹Π-ΝΜΡ	(OMSO-dg):
delta 1	,80 - 2,05	( m.;	2H ); 2,10 - 2,30 ( m.;	2H ); 2,60 -
2,80 (	m.; 2H ); 2	,65 (	s.; 3H ); 4,15 ( široký	s.; ih ); 4,45
( d.; 2H ); 7,20 -	7,40	( m.; 5H ); 8,45 ( t.;	1H ); 9,30 -
9,60 (	široký d.J	2H i;

Hmotnostní spektroskopie (m/z)(?0:

302. (MH+); 169 (8,0%); 138 (58,07); 91 <970%); 65 ( 100,0%)

- 62 44 * 44 4 * 4 4

4 4« 4 4 44

4 4 4 4 4 444 • · 4 · 4

P ř í k 1 a d 16 i y

Sloučenina 16a

i.

j

Postupe)

Příprava (R, S)-4-/N-/bis-(4-fluorfeny1)-methy1-2-oxyethyl/-Nmethylaraino/-3-hydroxy-4,5,6,7-tetral3ydro-1,2-benzisoxazolu. aodné sole a

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,10 g (R,S)-4-methylí' amino-3-pivaloyloxymethyloxy-4,5,6,7-tetrahydro-1 ,2-benzisoxazolu, t.j. Sloučenina I4aj získaného postupem popsaným v rámci výše uvedeného Příkladu 14; ve 16,0 ml methylisobutylketonuj bylo přidáno 0,70 g uhličitanu draselného; a 1,80 g methansnlfonátového esteru bis-(4-fluorfenyl)-methy1-2-oxyethanolu.

Vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem přes nocj poté byly anorganické sole· odfiltrován#; a methylisobutylkéton byl odpařen.

Po následné sloupcové chromatografií bylo získáno 1,40 g čistého (R,S)-4-/N-/bis-(4-fluorfenyl)-methy1-2-oxyethyl/-N^; methylamino/-3-p.ivsloyloxymethyloxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2 benzisoxazolu*. ' ¹H-NNIR (CDCl-j):

delta 1,20 (s.; 9H ); 1,60 - 1,80 (ra.; 3H )J 1,95 - 2,05 (m.;

.........1H); 2,25 (s.; 3H ); 2,55 ( široký t.; 2H ); 2,60 - 2,80 (m.;

2H ); 3,50 ( t.; 2H ); 3,65 ( a.t.; ih ); 5,35 ( s.; ih ); 5,90 ( d.d.; 2H ); 7,00 (t.; 4H ); 7,30 ( a.a.; 4H ); 7,55 ( a.; 2H);

Ku 0,60 g pivaloyloxymethylového, chráněného derivátu’, v 7,0 ml ethanolu; bylo přidáno 1,40 ml vody,'a 0,70 g práškovítého hydroxidu sodného.

Vzniklá reakční směs byla přes noc míchána; a po odpaření ethanolu za vakua, bylo ku směsi přidáno 25,0 ml vočy.

• · · · • * • · · · • »· ·

Vysrážený krystalický produkt byl odfiltrován; a promyt s vodou} a poté byl při teplotě - 80,0°C za vakua vysušen.

Bylo získáno 350,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě čisté, sodné soli.

Teplota tání : 178,0 - 181,0°C ¹H-MER (BMSO-dg):

delta 1,30 - 1,90 ( m.; 2H ); 2,15 - 2,35 ( m.; 4H ); 2,60 2,85 ( m.; 2K )J 3,25 ( t.; IH ); 3,40 ( t.; 2H );

Hmotnostní spektroskopie (m/z)(%):

415 (MH+; 4% ); 203 (100,0%); 183 (63,0%); 138 ( 42,0,3); 67(30%).

Analogickým postupem, popsaným výše, byly připraveny i následující sloučeniny :

Sloučenina 16b

Příprava (R,S)-4-/N-/bis-(4-chlorfenyl)-methyl-2-oxyethyl/-Nmethylamino/-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrshydro-l,2-benzisoxazolu. sodné sole

Teplota tání : 201,0 - 203,0°0 ( voča/ethanol ) ’η-NMR (DMSO-dg):

delta 1,40 - 1,60 (m.; 2H ); 1,60 - 1 ,70 ( m.JlH ); 1,75 - 1,85 ( m.’, IH ); 2,20 - 2,35 ( m.; 2H ); 2,20 ( s.; 3K ); 2,65 2,90 ( m.J 2H )J 3,35 ( t.; 1H ); 3,35 - 3,50 ( ra.; 2H );5,55 (s.;. ih ); 7,45 ( s.; sh );

* · « ·

Hmotnostní spektroskopie (m/z)(%):

447 (MH+); 235 (76,07); 165 (57%); 13c ( 100,076); 67 (567 ).

Sloučenina 16c

Příprava (R,S)-4-/N-(difenyImethy 1-2-oxyethyl)-N-methylamíno/ 3-hydroxy-4,5,6,7-te trahydro-1,2-benzisoxazolu.hydrochloridu

Teplota tání : 106,0 - 113,0°C( amorfní)( diethylether) ^H-HMR (DtfSO-č, ):

c delta 1,70 - 2,10 ( m.J 2H ); 2,10 - 2,30 ( m.J 2H ); 2,60 2,75 ( m.; 2H ); 2,S0 ( široký s.; 3H ); 3,40 - 3,60 ( m.J

2H ); 3,50 ( široký t.J 2H )J 4,55 ( Široký s.; 1H ); 5,55 ( s.; 1H ); 7,20 - 7,45 ( m.; 10H )J

Hmotnostní spektroskopie (m/z)(7):

167 (100,07); 152 (74%); 136 ( 36%); 67 ( 32% ).

Sloučenina 16d

Příprava (R,S )-4-/N-(4,4-bis-(3-methylthi.e-2-yl/-3-butenyl )-N· methylamino/-3-hyčroxy-4,5,6,7-tetrshydro-1,2-benzisoxalu. hy· drochloridu

Analogickým postupem, popsaným výše, byla reakcí (R,S)4-/N-(4,4-bi s-(3-methylthien-2-y1/-3-buteny1)-N-methylamino/3-pivslo,ylox.ymethyloxy-4,5,6,7-te trs hydr o-1,2-benzisoxazolu,* s hydroxidem sodným ve vodném ethanolu; provázenou následným okyselením s 4M roztokem kyselnv chlorovodíkové; a poté s extrakcí 3 dichlormethanem, připravena žádaná, v nadpise uvedená Sloučenina 16d).

?eplota tání ::

135,0 - 136,0°C (ze směsi acetonitril-etherΊ

H-WR (CMSO-d, ):

c delta 1,95 (a.*, 3H ); 3,0 (s.; 3H ); 1,95 - 2,20 ( m.; 4H )J

2,55 - 2,90 ( m.; 6H ); 3,35 (s.J 3H ); 4,40 - 4,50 ( m.J 1H); £ η í + )· · 1U V A R5 ( Η ’ 1 Π | i i i j j j '«· > ' 94 t ‘li

1* 6 QS

a.; ih ); 7,39 ( d,;

d.; 1H ).

Příklad

Sloučenina 17a

Příprava (R,S)-3-ethoxy-4-dimeth,ylamino-4,5,ó,7-tetrah₍ydro-1 ,2benzi3oxazolu. hydrobromidu

Směs, připraveni smícháním 52ó,O mg (R_rS)-3-ethoxy-4-araino4,5,6,7-tetrahydro-l ,2-benzÍ3oxazolu.hydrobromidu; t.j. Sloučenina 3aJ získaná postupem popsaným v rámci Příkladu 3J a 7,0 ml 111 roztoku hydroxidu sodného', byla 3x vvtřepána se 10,0 ml dichlormethanu. Poté, co byly spojené extrakty vysušeny a odpare ny, bylo ku zbytku přidáno postupné 3.0 ml kvselinv mravenčí;

3,0 ml 30%ního formaldehydu; a 3,0 g mrsvenčanu sodného; a tato směs byla míchána nejdříve při teplotě 60,0°0 po dobu 3,0 hodin; a poté při teplotě 100,0°C po dobu 20,0 hodin.

Po odpaření směsi bylo ku získanému zbytku přidáno 20,0 ml vody; a pH bylo upraveno pomocí 2M roztoku hydroxidu sodného na pH 10,0. PQté byla teto směs vytrepána s dichlormethsnemí 3 x 40,0 mi); a spojené extrakty byly vysušeny a odpařeny.Zbytek byl rozpuštěn ve 25,0 ml etheru; a k tomuto roztoku byl přidán ·· · po kapkách přebytek 33%ní kyaeliny bromovodíková v ledové kyselině octové tak; až se vysrážela žádaná, v nadpise uvedená sloučenina ( 422,0 mg).

Překrystalizací ze směsi acetonitrilu a etheru, byla získána žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina, v analytické čistotě.

Teplota tání : 158,0 - 160,0°C ^-NMR (60 MHž; D₂0 ):

delta 1,60 ( t.j 3H )J 2,20 ( m.J 4H ); 2,85 ( m.J 2H jj 3,05 ( s.; 6h ); 4,50 ( k.; 2H ); 4,55 ( m.; ih ).

• ·

Příklad 18

Sloučenina 18a

Postup c)

Příprava (R,S)-4'-diraethylamino-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro1,2-benzisoxazolu. hydrobromidu

Roztok, připravený smícháním 250,0 mg (R,S)-3-ethoxy-4dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-henzisoxazolu.hydrobromidu J t.j. Sloučenina 17a* získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 17; a 5,0 ml 33%ní kyseliny bromovodíkové v ledové kyselině octové; byl míchán při teplotě 80,0°0 po dobu 25,0 minut.

Poté byla reakční směs odpařena; a ku zbytku bylo přidáno 5,0 ml 33%ní kyseliny bromovodíkové v ledové kyselené octové. Poté, co byla reakční směs míchána při teplotě 80,0°C po dobu 25,0 minut; byla směs odpařena; a zbytek byl překrystalizován ze směsi acetonitril -ethanol - ether.

Bylo získáno 199,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

« · · « · · « 4 · « · · · • ····· * ··· · · · · * • · · · · ««·» • · · » t

Teplota tání : 183,0 - 1S6,O°C

Zmíněná sloučenina krystalizovala s 0,33 moly vody.

'H-T'E ( 60 MHz; D?Q):

delta 2,35 ( m.; 4H ); 3,00 ( m.; 2H ); 3,25 ( s.; 6H )*, 4,70 ( m.; 1H ).

Příklad 19

Sloučenina 19a

Příprava (P.,S )-3-benzyloxy-4-me thylamino-4,5,6,7-tetrahydro1,2-benzisoxazolu.hydrochloridu

Směs, připravená smícháním 1,20 g (P,S)-3-hydroxy-4-(Nme thyl-N-terc.-butyloxykarbonylamino)-4,5,6,7-tetrshydro-1,2benzisoxazolu', t.j. Sloučenina 12aJ získaného postupem popsaným v rámci Příkladu 12; a 1,23 g uhličitanu draselného, ve 25,0 ml diemthylformamidu, byl,? míchána při teplotě 40,0°C po dobu 45,0 minut. Poté byl ku reakční směsi přidán benzylbromid ( 1,59 ml); a směs byla míchána při teplotě 40,0°C jezte dalších 20,0 hodin, ku

Po odpaření směsi bylo\zÍ3kanemu zbytku přidáno 25,0 ml vody; a tato směs byla vytřepána 3x 3 50,0 ml dichlormethanu; poté byla vysušena; a odpařena až na látku olejovité konzistence. Poté bylo urychlenou chromatografií zmíněného zbytku na silikagelu’, za použití toluenu; obsahujícího 0 až 75% ethylacetátu, jako elučního činidla*, získáno 620,0 mg (P,S)-3-benzyl oxy-4-(N-me thyl-N-terc.-butyloxykarbonylamino)-4,5,6,7-te treh.yčro-1,2-benzisoxazolu, ve formě látky olejovité konsistence !

* « ·

- 68 • 4 4« 4 4 44 44 •44 44«· 4 · _t

4444 · · · · 4 • · 4 4 44··»* • · 4 4 4 4

444 444 44# 4444 »4 4

Směs, připravená smíchání 620,0 mg výše zmíněné, získané sloučeniny; '5,0 ml H7 roztoku kyseliny chlorovodíkové; a 20,0 ml ethanolu*, byla míchána při teplotě 45,O°C po dobu SC,0 minut, loté byla sméa odpařena, a zbytek byl překrystalizován ze směsi acetonitrilu a etheru.

šylo získáno 460,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teolota tání : 156,0 — 159,O°C

Sloučenina 19b

Fříprava (H,S)-3-benzyloxy-4-smino-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benz i3oxazolu, hydrochloridu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, uvedeným výše.

Teplota	tání :	168,0
F ř í k	lad	20
3 1 o u	č e n i	n a 20a
Post	u p c ’	)

Příprava (H,3)-3-hydroxy-4-/N-(4,4-dífen.yl-3-butenyl)-methy 1ammo/-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benziSoxazolu.hydrochloridu ·· «ΒΒΒ

ΒΒΒ Β ΒΒ Β «ΒΒ· ·· · • · · · • Β · • · • Β Ο Β Β ^η * Β ·· · « • · • Β Β

Směs, připravená smícháním 442,0 mg Sloučeniny Haj získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu HJ a 622,0 mg uhličitanu draselnéhoj 50,0 mg jodidu sodnehoj a 646,0 mg 44-difenyl-3-butepylbromiduJ ve 8,0 ml dimethylformamidu, byla míchána při teplotě HO,0°C po dobu 24,0 hodin.

K této reakční směsi byl poté přidán roztok, připravený rozpuštěním 500,0 mg 4,4-difen.yl-3-butenylbromidu ve 3,0 ml dime thylformaraíduj a tato s^ěs byla míchána dále při teplotě 12O,O°C po dobu 24,0 hodin. Fotě, co byle reakční směs odpařena , bylo ku zbytku přidáno 20,0 ml vody J a tato směs byla wtřepána s 3 x 25,0 ml etheru. Organické extrakty byly vvsuňenyj a po odpaření bvla získána látka olejoví té konzistence.

Po zpracování urychlenou chromatografií na sílkagelu, za použití směsi toluenu a ethylacetátu { 0 - 100003* bylo získáno 590,0 mg ÍR,3)-3-benzyloxy-4-/N-(4,4-difeny1-3-butenyl)-methylamino/-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazolu, ve formě slabě žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence, která bvla (590,0 mg) rozpuštěna v 16,0 ml ethenoluj a 8,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové; a tato směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 dnů.

Po odpaření směsi, byl zbytek překrystalizován ze směsi aceton-ethanol-etherJ a bylo získáno 212,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 119,0 - 120,0°C ¹H-NWR (D_o0 a OMSO-dH :

5 delta 1,60 - 1,98 í m.J 4H )J.2,35 - 2,60 ( m.J 2H )J 2,58 ( s.J 3K )J 3,10 ( m.J 2H )J 4,18 ( m.J 1H )J 5,91 ( t.j 1H )J 7,0 - 7,40 ( m.J 10H ).

i

K-NKR spektra vykázala přítomnost 0,75 ekvivalentu ethanolu.

• · · ·

- 70 * It* • 4 * »44 * ·

Analogickým postupem, popsaným výše, byly synthetizovány i následující sloučeniny:

Sloučenina 20b

Příprava (R_r3)-3-hvdroxy-4-/N'-(4,4-difeny1-3-butenvl)-amino/4,5,6,7-tetrahvdro-1,2-be nzisoxazolu.hydrochloridu.hydrátu leplota tání :

140,0 - 143,0°C ( z acetonitrilu)

TT *TT irT*> ( -ni Π—LMIYUA U/jJ a jwsu-ctr /:

o delta 1,SO - 2,20 ( m.; 4H ); 2,40 - 2,60 ( m. J 4H )*,

3,30 ( m.J 2H )J 4,15-4,30 ( m.; IH ); 6,10 ( t.j h -7,45 ( m.; 10H ).

,10

Sloučenina 20c

Příprava (R, S)-3-hydroxy-4-/N- (4,4-bis-/3-methylthien-2-yl/-3butenyl)-amino/-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benziáoxazolu,hydrochloridu

Teplota tání : 10:8,0 - 191,0°C ( z ethanol-acetonitrilu) ’η-iW (DjO a uMSO-dJ:

z o delta 1,85 - 2,15 ( m.J 4H 1; 2,05 ( s.; 3H); 2,08 (s.J 3H );

2,45 - 2,90 ( m.; 4H )J 3,15 - 3,30 ( m.; 2H ); 4,20 - 4,35 ( m.; ih ); 6,10 (t.; ih ); 6,90 ( m.; ih ); 7,0 ( m.; ih );

7,25 í t.; ih ); 7,40 ( t.; ih ).

Příklad 21 • · · » • »·· * »· • « ···· · · V ··«· · · ♦ » · * ·· · · 4 « · · · · · « · * ·····» **’ MM t « «

- 71 Sloučenina 21 e

Příprava 2-benzylamino-3,4,5,6-tetrahydrobenzamidu

Smés,. připravená smí oháním 10,0 g cyklohexanon-2-ksrboxamidu ( U.S.patent číslo 4,169.952 firmy dupont deNemours z roku 1 979)’, 8,40 g benzy laminuj 35,0 ml toluenu;a 2,0 g molekulového aíta 3$ ( Union Carbide), byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin ve Oean-Starkově vodním odlučovači.

Poté byla reakční směs zfiltrovánaJ filtrát tyl odpařen, a zbytek byl překrystalizován z lehkého petroletheru.

Bylo získáno 16,0 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 73,0 - 74_T0°C

P ř í k 1 8 d 22

Sloučenina 22a

Příprava 3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisothiazolu

Ku roztoku, připraveného rozpuštěním 15,0 g 2-benzylamino

3,4,5,6-tetrahydrobenzamiduJ t.3.Sloučenina 2laJ získaného v rámci předcházejícího, výče popsaného Příkladu 21ζ ve 100,0 ml ledové kyseliny octové, byl přidán během 4,0 hodin, při teplotě 80,0°C, přebytek sirovodíku.

Vaniklá reakční směs byla odpařenaJ a ku vzniklému zbytku byl přidán ether, který inicioval krystalizaci. Krystaly byly rozpuštěny ve 30,0 ml ethylacetátu; a k tomuto roztoku byl při dán po kapkách, při teplotě místnosti, roztok, připravený z

8,30 ml bromu ve 30,0 ml ethylacetátu. Tato směs byla míchána » ·· a··» ♦ · · a · » · · « · · a při teplotě místnosti po dobu 20,0 hodin; a poté byls odpařena. Po zpracování sloupcovou chromatografií ns silkageluj za použití směsi ethylacetátu a ethanolu ( 1 :: 1 ); obsahující 1% ledové kyseliny octové, jako elučního činidla, bylo získáno 3,30 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 157,0 - 158,O°C

Příklad 23

Sloučenina 23a

Příprava 3-chlor-4,5,ó,7-tetrahydro-1,2-benzísothiazolu

Směs, připravená smícháním 4,74 g 3-hydroxy-4,5,ó,7-tetrahydro-1,2-benzisothiazolu; t.j. Sloučenina 22e; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 22; 12,70 g pyridium hydrochloridu; 2,10 g kyseliny fosforečné; a 25,0 ml oxychloridu fosforečného;.byla míchána při teplotě 90,0°C po dobu 5,0 hodin.

Poté byla reakční směs odpařena; a ku vzniklému zbytku bylo přidáno 130,0 ml ethylacetátu,P. této směsi bvlo poté přidáno 130,0 ml nasyceného vodného roztoku hvdrogenuhličitanu sodného; a po míchání směsi po dobu 10,0 minut, byly vodná a organická fáze odděleny.

Vodná fáze byla vytřepána 2x se 150,0 ml ethylacetátu; a spojené organické fáze byly vysušeny; a odpařeny, až ns látku olejoví té konzistence.

Následnou chromatografií na silikagelu, za použití směsi toluen : ethylaeetát ( 1 : 1), bylo získáno 2,80 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence.

Příprava 3-chlor-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisothiazol-4-onu

F r í k 1 a d 24

Sloučenina 24a po uoou naimcn . ,hodin; a poté byla zneutralizována pomocí

Ku roztoku, připravenému smícháním 2,70 g 3-chlor-4,5,6,7tetrahydro-1,2-benzisothiszolu; t.j. Sloučenina 23aJ získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 23; s 1,50 ml koncemtrované kyseliny sírové v 60,0 ml ledové kyseliny octové, byl přidán po kapkách, béhem 1,0 hodiny, roztok , připravený ze 4,40 g dichromanu sodného,' ve 30,0 ml ledové kyseliny octové

Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti ^obu delších nasyceného, vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.

Po trojnásobném vytřepání se 150,0 ml etheru; vysušení a odpaření, byla získaná látka olejovité konzistence, která byla dále zpracována sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití směsi toluen : ethylacetát (1 : U; jako leučního činidla, kde v prvé frakci bylo získáno 660,0 mg 3-chlor-4,5,6,7te trahydro-1 ,2-benzisothiazol-7-onu‘, a v pozdějších, frakcích bylo získáno 760,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 64,0 - 55,0°C

Příklad 25

Sloučenina 25a

Příprava 3-methoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisothiazol-4-onu

Smés, připravená smícháním 600,0 mg 3-chlor-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisothiazol-4-onu, t.j. Sloučenina 24a; získaná

4 4 4 4 * 44 44 49 9 4 •99 9· 4 44 4

9444 4 4 444

94 · 4*4444 • 4 9 9 4

444444 9444494 44 4 ' - 74 v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 24* e roztoku 506,0 mg pevného sodíku; ve 22,0 ml methanolu, byla míchána při teplotě 90,0°C po dobu 1,0 hodiny. Poté byla reakční 3měs odpařena; a ku vzniklému zbytku bylo přidáno 20,0 ml vody.

Pp následném ,trojnásobném vytřepání směsi se 30,0 ml dichlormethanu J vysušení a odpaření extraktu, byla získána látka olejovíté konzistence, která byla dále zpracována sloupcovou chromatografií ns silikagelu, za použití směsi toluen : ethylacetát ( 4 : 1), jako elučního činidla.

Bylo získáno 251,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota, tání : 45,0 — 46,.0°C

Příklad 26

Sloučenina·· 26a

Postupe)

Příprava (R,S)-4-amino-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisothiazolu.hydrobromidu

Ku.roztoku, připravenému smícháním 185,0 mg 3-me thoxy-4.-, 56,7-tetrahydro-1,2-benzisothiezol-4-onu; t.j.Sloučenina 25a); získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 25J a 780,0 mg octanu amonného; v 7,0 ml methanolu, bylo po částech přidáno 44,0 mg tetrahydroboritanu sodného.

Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 48,0 hodin; a poté byla okyselena s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Poté byla směs odpařena; a ku zbytku byly přidány 3,0 ml vody. Vzniklý vodný roztok byl promyt 3x s 15,0 ml etheru; a pomocí pevného hydroxidu draselného bylo

•	• · · ·	* · · «« · · *»
«t	•	« ·	♦ * · «
	• · «		• · · ♦
	• +		• » · · · *
•	<	•	• «V

pH upraveno až na pH 10,0, Poté byl vodný roztok vytrepán 3 x s 15,0 ml etheruj vysušen, a odpařen až na látku olejovité konzistence, která byla rozpuštěna v ethanolu',' a byl přidán takový přebytek roztoku chlorovodíku v ethylacetátu, až se vysrážel (R,S)-3-methoxy-4^;4amino-4,5,6,7-tetrahvdro-l,2-benzisothiazol. hydrochlorid (66,0 mg), ku kterému byly přidány 3,0 ml 33%ního roztoku kyseliny bromovodíkové v ledové kyselí ně octové; a- tato směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 48,0 hodin. Poté byla směs odpařena; a zbytek byl překrys talizován ze směsi methanol - ether,

Jgylo získáno 28,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny

Teplota tání : 160,0 - 165,0°C (D₂ó):

delta 1,78 - 2,04 ( m.J 3H ); 2,05 - 2,28 ( m,J 1H ); 2,72 2,87 ( m.J 2H )J 4,23 - 4,39 ( m.; 1H ),

P ř í k 1 a d 27

Sloučenina 27a

Příprava (R,S)-3-hydroxy-4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-1',2benzisothiazolu.hydrobromidu

Analogickým postupem, popsaným při přípravě Sloučeniny 7a; v rámci Příkladu 7; byla pro synthesu (R,S)-3-methoxy-4methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-1_r2-henzisothiazolu pouzía směs připravená smícháním 200,0 mg Sloučeniny 25a); t.j, 3-methoxy4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisothiazol-4-onu; získaného v rámci Příkladu 25J ve 5,0 ml methanolu; dále 217,0 ^ul 33%ního roz-

4'	• ••4	♦ «4 · * 4 4 » 4
« ·	4	4 ·	• 4 # 4 4
«	• · *	♦	4 4 4 *
4	• ·	4	4 « ··· 4
*	•	4	* · ft

toku methylaminu v ethanolu; práškovíté formy molekulového síta ( 3 £ ); a 234,0 mg kyantetraboritanu sodného. Žádaný, výše zmíněný produkt, byl ve formě látky olejovíté konzistence rozpuštěn v etheru. Po přidání přebytku roztoku chlorovodíku v ethylacetátu byl vysrážen (R,S)-3-methoxy-4-rmethylamino-4,5, 6,.7-te trahydro-1 ,2-benzisothiazol.hydrochlorid (172,0 mg). Teplota tání : 146,0 - 148,0°C

Ku 100,0 mg výše zmíněného, žádaného produktu,- bylo přidáno 6,0 ml 33%ního roztoku kyseliny bromovodíkové v ledové kyselině octové; a vzniklá směs byla ψίchána při teplotě místnosti po dobu 48,0 hodin. Po odpaření směsi; a překrystalizování zbytku ze- směsi methanol- ether; bylo získáno 53,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 192.,.0°C ( rozklad) ¹H-NMR ( 200 .MHz;

delta 1,82 - 2,24 (m.J 4H ); 2,72 ( s.;-3H )J 2,68 - 2,92 (m. J 2H ); 4,16 - 4,30 ( 1H ).

P ř í k 1 a d 28

Sloučenina 28a

Postup e)

Příprava (R,S)-3-hydroxy-N-methyl-N-(4-fenyloxykarbonyl)-amino

4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazolu

Μ * · » »

- 77 Ku roztoku, připravenému smícháním 1,0 g (R,3)-3-hydroxyN-raethylamino-4,5,6,⁷-tetrahydro-1 , 2-benzisoxazolu.hydrobroniidu} a 1,80 ml triethylaminu; v 10,0 ml vysušeného dimethylformsmidu, vytemperov&né na teplotu 0°C, bylo přidáno po kapkách

0,70 g fenylchlorformistu v 10,0 ml tetrahydrofuranu.

Foté, co byla vzniklá reakční srnče míchána při teplotě místnosti přes noc; bylo k ní přidáno 200,0 ml vody} a 100,0 ml ethylacetátu; a pří bylo přidání/kyseliny chlorovodíkové upraveno na pH 1,0 - 2,0. Fo oddělení organické a vodná fáze, byla organická vrstva zpracována postupem, popsaným už výše.

nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla překrystclizována z diethyletheru. Výtěžek 1,9 g.

Teplota tání : 147,0 - 149,0°C

K-M( CDCl^):

delta 1	JO -	95	( m.	J	2H	); 2	,05 - 2,	,20 (	m.;	2H	); 2,60 -
2,70 (	w, · ·“> TJ m*, án i	«	,85	(	s.;	IH	); 2,95	(s.;	2H	o	,35 ( široký
s.; ih	); 7,io	- 7	,40	(	m,;	5H	); o.,o5	( široký	s.;	ih );

Hmotnostní spektroskopie (m/z)(Ol;

289

107); 138 ( 100,07); 95 (24,07);

( 77,07)

Příklad 29

Sloučenina 29a příprava 4,4-difenyl-1-butyljodidu

Ku suspenzi, p/ipravené z 15,0 g hoblin kovověho hořčíku} ve 75,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu, bylo přidáno malé · 4 · * ·· · · « množství (0,50 g) brombenzenu. Pqté, co nastartovala počáteční exaihermní reakce, byla směs zshřáta na refluxní teplotu pod zpětným chladičem', a poté byl ku směsi přidán po kapkách, během 30 minut', roztok, připravený z 90,0 g brombenzenu ve 200,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu.

Poté byla reakční směs zahřívána po dobu 1,5Ů hodinyj následně byla ochlaz-r.s na teplotu místnosti', a přebytek hořčíku byl v inertní atmosféře odfiltrován. Poté byl ku reakční směsi přidán po kapkách; a při teplotě 15,0 - 25,O°CJ roztok J připravený ze 40,0 g methylesteru kyselin?/ 4-chlorbutanové, ve 160,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu.Ppté, co byla reakční směs míchána po dobu dalších 30,0 minut, byla nalita do vodného roztoku chloridu amonného a leduj a bylo přidáno 500,0 ml diethyletheru.

Oddělená organická fáze bvls zkracována analogickém, standardním postupem.

Jřylo získáno 65,0 g surového 4-chlor-1,1-difenylbutan-1oluj ze kterého byl podíl 30,0 g rozpuštěn ve směsi 60,0 ml ledové kyseliny octovéj a 60,0 ml 57%ního vodného roztoku kyseliny jodičné. K takto připravené směsi bylo přidáno 5,0 g červeného fosforuj a tato směs byla Zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 6,0 hodin.

Poté, co byla směs pomalu ochlazena na teplotu místnostiJ bvla nalita do vod?/ a diethyletheru, Oddělená organická fáze byla zpracována standardním postupem, zmíněným výše.

Bylo získáno 39,0 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky olejoví té konzistence, která byla použita dále bez jakéhokoliv čištění.

Příklad 30

Sloučenina 30a « · · « « • · · · » » ř · •« * · * * • ♦ « · · « · · * · » · »·»·« • · · » · « *»·*·· ·«····· f* *

- 79 Příprava 4,4-dií'envl-1-butylaminu, hydrochloridu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 20,0 g 4,4-difenyl1-butyljodidu; t.j. Sloučenina 29a J žádaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 29; ve 150,0 ml vysušeného dimethylformamidu, bylo přidáno 10,0 g nctriumazidu ( sodná sůl azoimidu); e vzniklá reakční směs byla zahřívána zs refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,50 hodiny; a poté, po ochlazení na teplotu místnosti, byla nalita do diethyletheru a vody.

Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva zpracována standardním postupem, popsaným už výše.

Bylo získáno 14,0 g 4,4-difenyl-L-butylazidu.

Surový azid ( 10,0 g) byl rozpuštěn ve 150,0 ml ethanolu; 10,0 ml vody’, s 10,0 ml ledové kyselin?/ octové. K této směsi bylo přidáno 2%ní palladium na aktivním uhlí’, a zmíněná směs byla hydrogenováns při tlaku 0,303 MPa v Parrove aparatuře po dobu 1,50 hodiny,Poté byl katalyzátor odfiltrován; a rozpouštědla byla za vakua odpařena. Zbývající, viskózní látka olejovité konzistence, byla rozpuštěna ve vodě a dichlormethanu.

Poté bylo pH této směsi upraveno vodným roztokem hydroxidu sodného na pHý 11,0,

Po oddělení· obou fází byla organická vrstva zpracována standardním postupem; popsaným už výše. Hydrochloridová sůl byle připravena přidáním chlorovodíku ku roztoku volné arainosloučeniny v diethyletheru.

Byly získány 3,40 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota táni : l72,0 - 175,0^0

Následující, dále popsané sloučeniny, byly připraveny analogickým postupem, popsaným výše J s tím roadílem, Že aminy nebyly vysráženy ve formě hydrochloridových solí.

- 30 Sloučenina 30b

Příprava 4,4-di-(2-tolyl)-1-butylaminu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byle připravena za použití 4_r4-di-(2-tolyl)-1-butyljodidu; t.j. Sloučenina 34sJ získaná postupem) popsaným dále v rámci Příkladu 34; a která byla izolována ve formě látky olejoví té konzistence. ^]Η-Μ (CDCl-j):

delta 1,20 ( široký s.; 2H ); 1,42 - 1,58 ( m.; 2H ); 1,87 2.03 ( ra.; 2H V 2,27 < S.J 6H 2,70 ( t.; 2H 4,23 ( t. IH ); 7,05 - 7,16 ( m.; 8H ).

Sloučenina 30c

Příprava 4,4-di-(2-tolyl)-3-butenylaminu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena za použití 4 ,.4-di-( 2-tolyl )-3-buten.yljodidu,’ t.j. Sloučenina 36aJ získané postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 36; a kte^á byla izolována ve formě látky olejoví té konzistence. ¹H-NMR ( CBCl^):

delta 1,20 ( široký s.; 2H ); 2,11 ( 3.; 3H ); pjp ( k.; 2H);

2,26 ( s.; 3H ); 2,77 ( t.; 2H ); 5,75 ( t.; 1H )*, 7,02 - 7,18 ( m.J 8H ).

Příklad 31

• · · · · ·

Sloučenina 31a

Příprava (R,S }-3-benzoyloxymethy loxy-4-methylamino-4,5,6,7tetrahydro-1,2-benzisoxazolu. hemioxslátu

Směs, připravená smícháním 22,9 g benzoylchloriduj 6,0 g paraformaldehyduj a několika málo krystalů chloridu zinečnatého*, byle zahřívána při teplotě 100,0 - 105,0°C po dobu 2,50 hodiny. Surový benzoyloxymethyIchlorid byl izolován pomocí eluce reakční směsi přes silikagel; za použití směsi neptánu a dichlormethanu; (1:1); jako elučního činidla.

íoylo získáno 12,0 g surového chloridu, který bvl rnvnnčtěn ve 100,0 ml acetonu; a ku vzniklému roztoku byl přidán jodid sodný. Poté, co byla tato reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 7,0 hodin*, bvl aceton za vakua odpařen*, a surový benzoyloxymethyljodid byl izolován stsndarním postupem extrakcí z vody, obsahující thiosíran sodný, s diethyletherem.

Čistý jodový derivát byl izolován sloupcovou chromstografií na silikagelu; za použití směsi heptanu a dichlormethanu (1:1); jako elučního činidla. Výtěžek 5,0 g.

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,50 g (R,S)-4-(Kterc.-butyloxykarbonyl-N-methylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrshydro-1,2-benzÍ3oxazolu; t.j. Sloučenina 12aJ připravený postupem popsaným výše v rámci Příkladu 12’ ve 30,0 ml acetonu ; byl v inertní atmosféře dusíku p/idán terč.-butoxid draselný(O,£ g), avvzniklé reakční směsi, bvl po ochlazení na teplotu 10,0^0, přidán roztok 2,50 g benzoyloxymethyljodidu. Poté bylo reakční směs míchána přes noc, při teplotě místnosti; a za nepřístupu světla.Poté, co byl aceton ze směsi za vakua odpařen, byl zbývající produkt přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití směsi heptanu a ethylacetátu, (7 : 3); jako elučního činidla.

bylo získáno 1,30 g sloučeniny, ve formě látky olejovité konzistence, r I .

- 82 Terč.-BOC chránící skupina byla odstraněna postupem popsaným výše, za použití kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu. Po odpaření rozpouštědel hyl surový produkt rozpuštěn v lečem vychlazené vodě’, a pH směsi bylo upraveno na hodnoty pH 3,0 - 10J přidáním zředěného vodného roztoku uhličitanu draselného. Po extrskxi s diethyletherem,' a zpracováním organické fáze standardním postupem, popsaným uš výše, bvl získán 1,0 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ?P překrystalizaci z acetoniT^urového produktu bylo získáno 900,0 mg žádané, hemioxalátové solejSloučeniny 31a.

Teplota tání : 1££,0 - 1£9,0°C

H-NMS (OMSO-dJ:

o delta 1,60 - 2,05 ( m.; 4H 2H η 3,05 ( t.; IH ); ó,15 7,75 ( m.; IH η £,00 ( d.d ' 0 45 ( <= · u: Ί · : y 5 ( s.; ih ); 7,6o ( t.;

O (m.;

7,65 Hmotnostní spektroskopie (m/z)(7): 303 (MH+); 190 (171); 105 ( 100,07).

Analogickým postupem, popsaným výše, následující, 3-substituované deriváty :

byly přípravěny i

Sloučenina 31b

Příprava (E,S)-4-methylamino-3-(2,4,6-trimethylbenzoyloxymethvloxy)-4,5,6,7-tetrshydro-1,2-benzisoxažolu. hemioxalátu

Teplota tání :

217,O°C ( aceton ) ¹H-fíMR (DMSO-dg):

delta 1,60 - 2,05 ( m.; 4H )J 2,20 ( a.; 6H ); 2,25 ( a.; 3H ); 2,45 (a.; 3H )J 2,55 - 2,80 ( m.; 2H ); 3,90 (t.; 1H ); 6,10 ( a.; jH ); 6,95 ( a.; 2H ).

Hmotnostní spektroskopie (m/z)(7):

345 (MH+); 240 ( 100,07); 147 ( 94,07).

Sloučenina 31c

Příprava (R, S) -4-me thylamino-3- (2,6-difluorbenz oyloxyme thyloxy)

4,5,6,7- tetrehydro-1,2-benzisoxazolu. hemioxalótu Teplota tání : 196,0 - 197,O°C ( aceton ) ¹H-NMR (DMSQ-dg):

delta 1,60 - 2,05 ( m.J 4H ); 2,45 ( s.; 3H ); 2,55 - 2,80 (m.; 2H ); 3,85 ( t.; ih ); 6,15 ( s.;, 2H ); 7,30 ( t.; 2H ); 7,70 7,85 ( m.; 1H );

Hmotnostní spektroskopie (m/z)(7):

aast4MH+); 234 (177); 141 < 100,07).

Sloučenina 31d

Příprava (R, S )-4-me thy lamino-3- (2-me thylbenzoyloxyme thyloxy )4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazolu.hemioxalátu

Teplota táni : 195,0 - 196,0°C

·« ···· »··· »

• · * ¹H-NMR (DMSO-d₆):

delta 1,60 - 2,05 ( m.*, 2,55 - 2,80 ( m,; 2H ); - 7,45 ( m.; 2H ); 7,55

4H ); 2,40 ( a.; 3H ); 2,50 ( 3.; 3,s5 ( t.; ih ); 6,10 ( 3.; ih ); ( t.; ih ); 7,90 ( d.; ih );

3H);

I y —' X

Hmotnostní spektroskopie(m/z)(%):

317 (mh+; 2%); 212 (19%); 119 ( 100,0%); 91 < 74% ).

η X J V Ί o A TO

X X X & w SA

Sloučenina 32a

Příprava (R,S)-4-/N-3-(fenothiazin-10-yl)-propan-1-yl/-amino/3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazolu

Směs, připravená smícháním 654,0 g 3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazolu; t.j. Sloučenina 2aJ získaného postupem popsaným v rámci Přikladu 2*_t a 1,02 g;3-(fenothiazin-10-yl)-1propylaminu, připraveného postupem popsanýn v Evrop.patentu EP-A-200-450; ve 130,0 ml toluenu, byla vařena za refluxní teploty pod zpětným chladičem ( teplota 105,Q°C) po dobu 6,0 hodin. Poté bylo ku vroucí reakční směsi přidáno 10,0 mg monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové; a směs byla zahřívána k varu nn dobu dalších 16,0 hodin.Poté. co byla směs ochlazena na teplotu 5,0°C;byl k ní přidán roztok; připravený ze 635,0 mg kyantetrahydroboritanu sodného v 50,0 ml methanolu tak, že přidávání probíhalo při teplotě 10,0°C.

Výsledná reakční směs byle míchána po dobu 20,0 minut; a poté k ní bylo přidáno dalších 500,0 mg kyantetrahydroboritanu sodného; a směs byla míchána při teplotě 10,0°C dalších 10,0 minut. Po nalití reakční směsi do vody, byly vodné a organická •999 9 99

9999 «9

9 9 9 9 * 9 ·· 9 9 9 9 fáze odděleny; a vodná fáze byla vytřepána 3x se 250,0 ml ethyl acetátu.

Spojené organické fáze byly poté promyty a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného; a po vysušení se síranem sodným byly za vakua odpařeny. Získaný zbytek byl zpracován sloupcovou chromatografií, za použití směsi n-heptanu a ethylacetátu ( 1 : 1), jako elučního činidla; a poté bylo získáno 640,0 mg Žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky olejovité konzistence.

^]Η-ΝΜΕ (CDCip :

delta 1,33 (t.j 3H ); 1,50 - 2,00 ( m.J 7H ); 2,40 - 2,60 (m.; 2H ); 2,?u - 2,84 í o.; 2U ); j,bb ( t.; ih ); j,97 i t.; 2H );

4,26 ( k.; 2H ); 6,85 - 6,95 ( m.J 4H ); 7,08 - 7,18 ( m.J 4H )

Příklad

Sloučenina 33a

Příprava 2,2-di-(2-tolyl)-tetrahydrofuranu

Ku suspenzi,připravené ze 33,0 g hoblin kovového hořčíku^ ve 150,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu, byly přidány 4,0 ml 2-bromtoluenu; a vzniklá reakční směs byla zehřáta pod zpětΓξγΊΠ ChlauiČGtu iio ΓθχΙ'ύΑϋί tepCy-tu., až Ώ85Ϊ3ΓvúValS €Χ0Ϊη.6ΓΰιΠχ refckce. Poté, co byla odstavena vyhřívací lázeň, bylo ku reakční směsi přidáno po kapkách; během 1,0 hodiny; a při refluxní teplotě ( exothermní reakce) J 137,0 ml 2-bromtoluenu, v 500,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu.

Výsledné reakční směs byla poté zahřívané za refluxu pod zpětným chladičem k varu po dobu další 1,50 hodiny. Poté byla směs ochlazena na teplotu místnosti; a přebytek hořčíku byl v inertní atmosféře odfiltrován.

Poté byl ku reakční směsi ρποέη roztok methy lesteru kyseliny 4-chlorbutanové (56,40 g); ve 200,0 ml tetrahydrofuranu tak, že přidáváni probíhalo po kapkách,při teplotě 20,0°C. Poté byla reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu další 1,0 hodinyj a poté byla nalita do vodného roztoku chloridu amonného^ a ledu.

Organická fáze byla dále zpracována standardním postupem.

Po odpaření organického rozpouštědla byl získaný zbytek nesuspendován do směsi n-heptBnu a ethylacetátu ( < : 1 ).

Poté, co byly výsledné krystaly odfiltrovány, bylo získáno 32,50 g žádané Sloučeniny 33a J t.j. 2,2-di-(2-tolyl—tetrahydrofuranu.

’η-ΝΜΡ (CDCl-j):

delta 1,96 ( s.J 6H ); 1,96 - 2,10 ( m.; 2H ); 2,57 < t.; 2fí ); 4,02 ( t.; 2H ); 7,00 - 7,07 ( m.; 2H ); 7,07 - 7,23 ( m.; 4H ); 7,57 - 7,65 ( m.; 2H ).

Příklad 34

Sloučenina 34a

Příprava 4,4-di-(2-tolyl)-1-butyljodidu

Směs, připravená smícháním 28,0 g 2,2-di-(2-tolyl)-tetrahydrofuranuj t.j. Sloučenina 33a; získaného postupem popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 33; ve 250,0 ml kyseliny octovéj a 3,0 g 5%ního palladia na aktivním uhlí, byla hydrogenována za tlaku 0,303 MPa Ja při teplotě 55,O°C po dobu 5,0 »· ·»·· « «·*· ♦ · o • ·* o

• ·ο·ο

I « ··*

- 87 · I š

I hodin· Poté byl katalyzátor odfiltrován*a rozpouštědlo bylo ' za vakua odpařeno, '}

Zbývající látka olejovíté konzistence byla zpracována pomocí sloupcové chromatografie, za použití směsi n-heptanu a ethylacetátu ( 15 : 1); jako elučního činidla.

2ylo získáno 17,0 g 4,4-di-(2-tolyl)-1-butanolu.

Poté byl připraven roztok z 19,0 g 4,4-di-(2-tolyl)-1-butanolu ve 400,0 ml kyseliny octové, který byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem k varu po dobu 3,0 hodin· Poté, co byla zmíněná směs ochlazena, byla za vakua odpařena J a bylo získáno 17,0 g 4,4-di-(2-tolyl)-1-buty láce tátu, ve formě látky olejovité konzistence.

Roztok, připravený z 9,20 g 4,4-di-(2-tolyl)-1-butylacetátu, ve 150,0 ml 57%ní kyselin^ jodičné, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem k varu po dobu 3,0 hodin. Po ochlazeni byla poté směs nalita do směsi vody a leduj a vodná fáze byla vytřepána s diethyletherem. Spojené organické fáze byly promyty s vodouj a poté s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného J a po vysušení se síranem sodným, byly za vakua odpařeny.

Bylo získáno 11,70 g Žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 34a, ve formě látky olejovité konzistence, která byla použita dále bez jakéhokoliv čištění.

¹H-NMR (CDC1₃):

delta 1,80 - 2,10 { m.J 4H )J 2,28 (a.; 6H ); 3,17 ( t.j 2H JJ

4,26 í t.j 1H );. 7,12 < s.J 8H )·

Příklad 35

Sloučenina 35a • · · * · ·

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena postupem, popsaným v odborném časopise Synlett; 1079- 1080$ /1995/; za použití 1,70 g 4,4-di-(2-tolyl)-1-butylaminuj t.j. Sloučenina 30bJ získaného postupem popsaným výše v rámci Příkladu 30; dále 1,0 g 3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazol-4-onuJ t.j.Sloučenina 2a J získaného postupem popsaným v rámci Příkladu 2J 4,30 ml titanium(IV)isopropylátu; 0,60 g kysntetraboritanu sodného; a 20,0 ml ethanolu.

Byl získán 1,0 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; která byla izolována ve formě láxxy olejovíte Konzistence.

(CDC1₃):

delta 1,32 ( t.j 3H 1,40 - 1,85 ( m.J 7H )J 1,85 - 2,05 ( m.J 3H ); 2,27 ( s.J 6H ); 2,45 - 2,75 ( m.J 4H )J 3,68 (t.j

1H ); 4,27 ( k.; 2H ); 7,05 - 7,15 ( m.J 8H ).

Sloučenina 35b

Příprava (R,S)-4-/N-1,1-di-(2-tolyl)-but-t-en-4-yl/-amino/-3e thoxy-4,5,6,7-te trahydro-1,2-benzisoxazolu

V nadpise uvedená, Žádaná sloučenina, byla připravena postupem, popsaným v odborném časopise SynlettJ 1079- 1080; /1995/J za použití 3,30 g 4,4-di-(2-tolyl)-3-butenylaminu; t.j. Sloučenina 30c J získaného postupem popsaným výše v rámci Příkladu 30J 2,00g 3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydto-1,2-benzisoxazol^l-onuj t.j. Sloučenina 2a*_t získaného postupem popsaným výše v rámci Příkladu 2J 8,20 g titanium(IV)-isopropylátu; 1,40 g kyantetrahydroboritanu sodného; a 40,0 ml ethanolu.

Bylo získáno 1,90 g žádaná, v nadpise uvedené sloučeniny, která byla izolována ve formě látky olejovité konzistence, ¹H-NMR (CDC1₃):

delta 1,33 ( t.j 3H ); 1,40 - 2,05 ( m.; 5H ); 2,10 (a,; 3H ); 2,17 - 2,30 ( m.; 5H ); 2,40 - 2,70 ( m.; 2H ); 2,76 ( t.*, 2H); 3,67 ( t.; ih ); 4,27 ( k.; 2H ); 5,30 ( t.; ih ); 7,03 - 7,17 ( m. J bH ).

Příklad 36

Sloučenina 36a

Příprava 4,4-di-(2-tolyl)-3-butenyljodidu

Roztok,, připravený rozpuštěním 40,0 g 2,2-di-(2-tolyl)tetrahydrofuranu; t.j. Sloučenina 33a; získaného postupem popsaným výše v rámci Příkladu 33*, ve 250,0 ml 57$ního vodného roztoku kyseliny, jodičné, byl zahříván za ref luxu pod zpěéným chladičem k varu po dobu 30,0 minut. Poté byla vychlazená reakční směs vytřepána s diethyletherem*, a spojené organické extrakty byly promyty s vodou*, a poté s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného; a po vysušení síranem sodným, byly za vakua odpařeny.

Zbytek byl zpracován sloupcovou chromatografií, za použití směsi n-heptanu a ethylacetáty ( 15 : 1)’, jako elučního činidla, Bylo získáno 44,0 g Žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 36a. ^Η-ΝΜΒ (CDCl-j):

delta 2,10 ( a.*, 3H ); 2,30 ( s.; 3H )*, 2,65 ( k.*, 2H )*, 3,19 ( t.; 2H ); 5,73 ( t.; ih j; 7,05 - 7,22 ( m.; sh ).

·» » * ·· · • · · · · • »···» • · » « ··· ««’»· ·· »

P ř í k 1 a di 37 i

Sloučenina 37a

Příprava (R,S)-3-benzensulfonyloxy-4-(N-terc.-butyloxykarbonyl-N-me thy lamino )-+,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazolu

Směa, připravená smícháním 9,0 g (R,S)-4-(N-terc.-buty1oxykarbonyl-N-methylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2 benzieoxazoluj t.j. Sloučenina 12a); získaného postupem popsaným výše v rámci Příkladu 12; dále 7,50 ml triethylaminu; a 350,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu; byla vychlazena na teplotu 0°c; a poté byl k této reakční směsi přidán roztok, připravený rozpuštěním 5,20 ml benzensulfonylchloridu ve 100,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu tak, že přidávání probíhalo po kapkách, při teplotě 0°G.

Výsledná reakční směs byla míchána při teplotě 0°C po dobu 3,0 hodinj a poté ještě 60,0 hodin, při teplotě 22,0°C.

Vzniklá sraženina byla odstraněna filtrací; a organické rozpouštědlo bylo za vakua odpařeno. Zbytek byl zpracován pomocí sloupcové chromstografie, za použiti směsi n-heptanu a ethylacetátu ( 1 : 1), jako elučního činidla.

Bylo získáno 5,50 g žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 37a); ve formě látky olejovité konzistence.

¹H-NMR (CDC1₃):

delta 1,40 - 1,94 (m.; 1IH )J 1,94 -2,1+( m.; 2H )J 2,60 2,72 ( m.; 5H ); 4,95 - 5,36 ( m.; 1H ); 7,58 ( t_r; 2H )· 7,70 ( t.; ih ); 8,02 ( d.; 2H ).

Příklad 38 • ·

Sloučenina 38a

Příprava (R, S)-3-benzensulfonyloxy-4-methy lamino-4,5,6, 7-te trahydro-1,2-benzisoxazolu. hydrochloridu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 5,40 g (R,S)-3-benzensulfonyloxy-4-(N-terc.-butyloxykarbony1-N-methylamino(-4,5,

6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazolu; t.j. Sloučenina 37a; získaný postupem popsaným výše v předcházejícím Příkladu 37; ve 100,0 ml vysušeného diethyletheru, bylo přidáno 50,0 ml nasyceného roztoku chlorovodíku ( g) v diethyletheru; a výsledná reakční směs byla míchána při teplotě 48,0 hodin při teplotě místnosti.

Poté byla reakční 3měs za vakua odpařena; a získaný zbytek byl nesuapendován do 100,0 ml vysušeného diethyletheru.Výsledné vzniklé krystaly byly izolovány pomocí filtrace; a následně byly vysušeny.

Byly získány 4,0 g žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny

38a).

Teplota tání : 162,0 - 163,0°C ( rozklad) ¹H-NMR (CDC1₃): .

delta 1,75 - 2,15 ( m.; 2H ); 2,46 - 3,04 ( m.; 7H )J 4,25 (d.d; ih ); 7,60 ( t.; 2H ); 7,76 ( t.; ih ); 8,03 ( a.; 2H ).

Příklad 39

Sloučenina 39a

Příprava (R,S)3-benzensulfonyloxy-4-(N-methyl-N-{2-propynyl) amino/-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazolu

Ku suspenzi, připravené ze 3,50 g (R,S)-3-benzensulfonyloxy-4-me thyl8mino-4,5,6,7-te trahydro-1,2-benzisoxazolu.hydroechloridu; t.j. Sloučenina 38a J získaného postupem, popsaným výše v předcházejícím Příkladu 38; a 4,20 g uhličitanu draselného; ve 200,0 ml methylisobutylketonu; a zahřívané při teplotě 50,0°c po dobu 1,0 hodiny, byla přidána po kapkách^a při teplotě 50,0°C.; směs, připravená smícháním 1,80 ml 3-broa-1-propynu; ve 50,0 ml methylisobutylketonu.

Vzniklá reakční směs byla míchána nejprve 2,0 hodiny při teplotě 50,0°C; a poté ještě při refluxní teplotě 117,0°C po dobu 72,0 hodin.Poté byla vychlazená směs zfiltrována; a rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua.

Zbytek byl zpracován sloupcovou chromatografií, za použití «

směsi n-heptanu a ethylacetátu; atrieihylaminu <44 : 5 : 1)*, jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,92 g žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny

39a)*

Teplota táni : 85,0 - 87,0°C ¹H-NMR ( CDG1₃):

delta 1,54 - 2,15 ( m.J 4H ); 2,25 ( t.; IH ); 2,33 ( a.; 3H ); 2,52 - 2,77 ( m.; 2H ); 3,40 ( t.j 2H ); 3,79 ( t.; 1ffl ); 7,57 ( t.; 2H ); 7,71 ( t.; ih ); 8,05 ( d.d.; 2H ).

Příklad 40

Sloučenina 40a

Příprava (R,S)-4-(N-terc.-butyloxykarbonyl-N-methylamino)-3e thoxyme thyloxy-4,5,6,7-te trahydro-1,2-benzisoxazolu <· * · » * 4 • · 4 * • * *·· v * «4 *94· M ·

- 93 j

4··4

4»·4 »4*

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 3,50 g (R,S)-4-(Ntere ,.-bu ty loxyksrb ony 1-N-me thy lamino )-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1 ,_;2-benzisoxazoluJ, t.j. Sloučenina 12a; zíekaná postupem popsaným výSe v rámci Příkladu 12J ve 200,0 ml acetonu, bylo přidáno 2,20 g uhličitanu draselnéhoJ a výsledná suspenze byla zahřáta na refluxní teplotuj a poté byl k ní přidán po kapkách ethoxymethylchlorid (1,50 g) ve 100,0 ml acetonu, při teplotě 65,O°C. Poté byla reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin·

Po ochlazení byla suspenze zfiltrovánaj a organické rozpouštědlo bylo za Vakua odpařeno. Zbytek byl zpracován sloupcovou chromatografií, za použití směsi n-heptan : ethylacetát : methanol (10:10:1 )J jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,50 g žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny

40a).

¹H-NHR (CDC1₃):

delta 1,24 (t.j 3H );. 1,48 ( s.J 9H )J 1,50 - 2,10 ( m.J 4H ); 2,50 - 2,70 ( m.J 5H ); 3,75 < k.’, 2H );. 4,90 - 5/3 ( Široký β«; IB ); 5,20) - 5,44 ( m.; 2H' ).

Příklad 41

Sloučenina 41a

Příprava (R,S)-3-hydroxy-4-benzylamino-4,5,6,7-tetrahydro-1,2benzisoxazolu. hydrobromidu

K_u roztoku, připravenému rozpuštěním 0,53 g(a hydtobromidu?) I (R,S)—4-amino—3—ethoxy-4,5,6, 7-tetrahydro-1,2-benzisoxazolu„ t.^. Sloučenina 3aζ získaného postupem popsaným výSe v rámci Přříádu 3J v 10,0 ml ethanolu, bylo přidáno 0,31 ml benzal94 ♦ ·· · · 4 ♦ 4 *4 · 444*44 • * · 4 4 ♦ ·* 44444·· 44 4 óehydu. Vzniklé reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 20,0 minut’, a poté byla ochlazena v ledem chlaze né lázni.Poté,, co bylo ku reakční směsi přidáno 0,15 g tetrahydroboritanu sodného; byla směs míchána při teplotě 0°C po dobu 30,0 minut*, a poté ještě při teplotě místnosti po dobu 20,0 hodin. Po následném odpaření, bylo ku směsi přidáno 10,0 ml vody*,, a reakční směs byla okyselena a 4M roztokem kyseliny chlorovodíkové.

Vodná směs byla promyta 2x s 10,0 ml etheru; a poté byla zalkalizována přidáním 4M roztoku hydroxidu sodnéhoJ a vytřepána s 3 x 15,0 ml dichlormethanu; vysušena a odpařena*

Bylo získáno 0,31 g (R,S)-3-ethoxy-benzylamino-4,5,6,71,2-benzisoxazolu.

Hydrochlorid byl připraven za použití přidaného roztoku chlorovodíku v ethylacetátu^ a vysrážením hydrochloridu přídavkem etheru.

Teplota tání : 192,0 - 194,O°C

Zpracováním výše uvedené a popsané sloučeniny s bromovodíkem,analogickým postupem popsaným výše při přípravě Sloučeniny 8a) ; v rámci Příkladu 8; byla získána žádaná, v nadpise uvedená Sloučenina 41a),

Teplota tání : 202,0 - 205,0°C delta 1,95 - 2,25 ( m.; 4H ); 2,60 - 2,90 ( m. J 2H ); 4,45 ( s.; 2H ); 4,35 - 4,60 ( m.J 1H );. 7,55 ( a.; 5H ).

Analogickým, výše popsaným postupem, byla synthetizována i následující sloučenina ::

Μ 4 4 4 4

S loučenina 41b

Příprava (R,S)-3-hydroxy-4-(2,2-difenylethylamino )-4,5,6,7tatrahydro-1,2-benzisoxazolu. hydrobromidu

Teplota tání : 180,0 - 183,0°C ^-NHE (D₂0 a DHSO-dg. 1:1):

delta 1,80 - 2,15 <m.; 4H ); 2,45 - 2,75 ( m.J 2H ); 3,70 - 4,00 ( m.J 2H ); 4,30 - 4,65 ( m.; 2H ); 7,50 ( s.; 10H ).

Farmakologie

Sloučeniny, uvedené v předloženém vynálezu, byly testovány následujícími, dobře známými; a uznávanými testovacími modely :

Zpětná absorpce kyseliny gamma-aminoméselné (GÁBA) synaptosomy

Inhibice zpětné absorpce kyseliny gamma-aminomáaelné byla prováděna postupem popsaným v odborném časopise Drug Dev.Res.; 21J 169 - 188 /1990/; autor Falch se sp.; Touto metodou byla stanovena celková, t.j. neurová i gliová inhibice zpětné absorpce kyseliny gamma-aminomáselné.

Výsledky jsou uvedeny v následující Tabulce I *» »**»

- 96 Antagonizace isoniazidu

Byl prováděn test na antagonizaci křečí, vyvolaných působením isoniazidu u myší.

Myším samcům kmene NMRI/BOM s hmotností 20 až 25 g byla podkožně podána zkoumaná látka a po 30 minutách rovněž podkožně 300 mg isoniazidu. Bylo užito vždy pět myší ne jednu dávku, kontrolní skupině byl podán pouze isoniazid. Použitá dávka isoniazidu vyvolávala záchvaty tonickýcia křečí.

Zvířata byla jednotlivě umístěna do klecí Macrolon typ II a byl zaznamenán čas, v němž došlo k prvnímu výskytu křečí. Pokus byl zastaven po 90 minutách. Zvířata, u nichž v průběhu 60 minut vůbec nedošlo ke křečím, byla označena + (chráněná zvířata). Výsledek, to znamená počet chráněných myší na počet myší ve skupině je udáván ve formě zlomku, to znamená 0/5, 1/5 až 5/5. Hodnoty vypočítané analýzou log probitu jsou shrnuty v následující tabulce I.

«· ««·* • · · »

Tabulka I

Inhibice příjmu GABA a antagonízace isoniazidu

slouč. č.	inhibice příjmu GABA ^IC5o(4M) I	Isomaztd EDgo fumoi/kgj
6a (+} nebo (S)	>300	nt
1 6b (-) nebo (R)	120 ‘	nt
6c(+)-forma	42	-'n > □i.C.
6d 0-forma	>300	nt
3a	63	>320
3b	0.24	110.
Sc	120	> 120.
8d	210	> 1-0.
8e	100	>300
3f	100	320.
8g	0.17*	55.
ah	4.8’	150.
8í	0.14	310.
9j	1.1	nt
8j	fit	53
81	nt
8m	ni	2.
8n	nt	44.
Ο.Λ uu	Γιΐ	0'vJ
8p	nt	30.
9a	180	> 140.
11a	0.73	57,
11b	0.41	□40.
14a	>300	86.
14b	>300	\| 220.

* · « · · ·

15a	1 70 ;	> 120.
15b	30	72.
15c	i	> 120.
16a	4.5	55.
16b		31.
16c	0.26 i	i 150.
16d	0.21	1 ¹ 3J. 1
19a	230	NT
20a	0.27	CT
ZUD	I	1 nf i
2Qc	0.17	nt
25 a	1 >200	I NT
2Sa	nt 1	200. \|
31a	i nt I	; 21Q.
31b	1 300*
31c	1 nt	'ÍO.
310	nt \|	nt
na	ί U0	—
4ib	22	( > 190.

= předběžné výsledky nt = nebylo stanoveno.

Mimoto byl pro některé sloučeniny podle vynálezu testován výsledek inhibice přijmu GA3A v neuronech nebo v glii způsobem podle publikace Falch a další, Drug. Dev. Res., 1990, 21, 169 až 188. Zkoušky prokázaly, že některé ze sloučenin převážně vyvolávají inhibici příjmu glíí. Některé z uvedených látek byly účinné i na dalších modelech pro zkoumání účinku na křečové stavy.

• · · · * ·

- 99 Ze získaných výsledků vyplývá, še některé ze sloučenin podle vynálezu, které nevyvolávají inhibici příjmu GABA in vitro antagonizují isoniazíd in vivo, což prokazuje, že tyto sloučeniny jsou prekursory účinných látek.

Sloučeniny podle vynálezu je tedy mošno považovat za látky, vhodné pro použití při léčení chorob, spojených s nervovým přenosem GABA, například jako analgetika, antipsychotické látky, protikřecové látky nebo látky, potlačující úzkostné stavy nebo použitelné pro poruchy svalů a hybnosti, například jako protikřecové látky nebo látKy, scnopné pubiačÍL příznak,/ u buntingtsnovy choroby r.ebo u parkinsonismu.

Farmaceutické prostředky

Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno připravit běžnými postupy. Například tablety je možno připravit tak, že se účinná složka smísí s běžnými pomocnými látkami a/nebo ředidly a vzniklá směs se lisuje na běžném tabletovacím stroji. Jako příklady pomocných látek nebo ředidel je možno uvést kukuřičný škrob, bramborový škrob, mastek, stearan hořečnatý, želatinu, laktosu, různé pryže a podobně. Je však možno ušít i další běžně užívané pomocné látky a přísady, jako jsou barviva, látky pro úpravu chuti, konzervační prostředky a podobně za předpokladu, že jsou kompatibilní s účinnou složkou.

Injekční roztoky je možno připravit rozpuštěním účinné složky a případných přísad v části rozpouštědla pro injekční podání, s výhodou ve sterilní vodě, úpravou roztoku na požadovaný objem, jeho sterilizaci a plněním do vhodných ampulí nebo lékovek. Je možno přidávat jakoukoliv běžnou přísadu, běžně v oboru užívanou, jako látky pro úpravu tonicity, konzervační látky, antioxidanty a podobně.

• · » · • · · ·

- 100 Dále budou uvedeny příklady složení typických farmaceutických prostředků podle vynálezu.

1) Tablety s obsahem 5,0 mg sloučeniny 20a, přepočítáno na volnou bázi

Sloučenina 20a	5,0 mg
laktosa	60,0 mg
kukuřičný škrob	30,0 mg
hydroxypropylcelulosa	2,4 mg
mikrokrystalická celulosa	19,2 mg
sodná sůl zesítěné karmelosy typ A	2,4 mg

stearan hořečnatý 0,84mg.

2) Tablety s obsahem 50 mg sloučeniny 8b, přepočítáno na volnou bázi

Sloučenina 8b 0,5 mg

1aktosa	46,9 mg
kukuřičný škrob	23,5 mg
polyvinylpyrrolidon	1,8 mg
mikrokrystalická celulosa	14,4 mg
sodná sůl zesítěné karmelosy	typ A 1,8 mg
stearan horečnatý	0,63 :mg .
3) Sirup, obsahující v 1 ml	následující složky
Sloučenina Ila	25 mg
sorbitol	500 mg
hydroxypropylcelulosa	15 mg
glycerol	50 mg
methylparaben	1 mg
propylparaben	0,1 mg
ethanol	0,005 ml
látka pro úpravu chuti	0,05 mg

- 101 sodná sůl sacharinu voda

4) Injekční roztok,

Sloučenina 14a sorbitol kyselina octová voda pro injekční p

0,5 mg do 1,0 ml.

obsahující v 1 ml následující složky;

)dání mg 5,1 mg 0,08 mg do 1,0 ml.

Zastupuje :

JUDr. ZDENKA KOREJZOVÁ

ADV0KAJKA

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY vé

1. 4-aminozetrahydrobenzisoxazolové a -isothiazoloderiváty obecných vzorců la nebo lb xne

Γ a R~ se nezávisle velí ze skuoi.n

A) azom vodíku, cykloalkyl, fenyl nebo skupina kde R η 3 3

R , R- a R se nezávis.e vola ze skupany azom vodíku, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl nižší aikoxyaikyl, cykloalkyl, cykloalkyl(nižší alkyl) fenyl, ÍenyKnižší alkyl), íenoxyínižsá alkyl) a hezeroarya ze skupiny 2-zhienyl, 2-znienyl, 2-furyl,
2-iuryl, imidazolyl, oxazolyl, pyrazoly!, pirímidinyl, pyrrolya, z.niazolyl, 1,2,4-zriazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl nebo ^-pyridyl, přičemž kzerákoliv z fenylových nebo hezercarylevých skupin je popřípadě subszizuována jedním nebo dvěma subszizuenzy ze skupiny azom halogenu, nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, hydroxyskupina, nizroskupina, nižší alkylZhioskupina, nižší alkylsulfonyi, nižší aikylami.noskupina, di(nižší alkyl)aminoskupina, kyanoskupina, Zraflucrmezhyl, zrifluormezhylthioskupina, zrafluor• · ·»· · • · ·'

- 103 methylsulfonyloxyskupina a fenyl, který může být ještě dále substituován-atomem halogenu, methylovou skupinou, methoxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou a mimoto je kterákoliv alkylová skupina popřípadě substituována jednou až třemi hydroxyskupinami., popřípadě esterifikovanými karboxylovou kyselinou o-2 až 13 atomech uhlíku,
3), skuoina obecného vzorce Y-(CH-) „-(ČKR'~) -(CH,) kde Y se volí z následujících skupin (1) až (5):

Jit kde

U znamená skupinu- CHR^^ _t NR^\ O nebo S, ΐΛ znamená , O nebo S , p znamená O nebo 1, q znamená O nebo 1,

V znamená atom uhlíku nebo dusíku a přerušovaná čára znamená vazbu v případe, že V znamena atom uhlíku a nezneraaná vazbu v případě, že V znamená atom dusíku, »· 4444 / ’ ·»·> · «4

444 44*4 φ 4 * ♦·· · · 444 * * 4 4 44 444 4 * * · 4 ••4444 4444444 44 4

- 104 A znamená 0, S, CH_2> (CH₂)₂, CH=CH-CH₂, (CH₂)₃, CH=CH nebo O-CH_2> .

R^a a fík znamenají jeden nebo větší počet substituentů ze skupiny atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, hydroxyskupina, nitroskupina, nižší alkylthioskupina, nižší alkylsůlfonyl, nižší alkylaminoskupina nebo di(nižší alkyl)aminoskupina, kyanoskupina, tri-. ; fluormethyl, trifluormethyIsulfonyloxyskupina'a tri-.

’ fluormethylthioskupina, «ί · i r a t znamenají nezávisle 0, 1, 2 nebo 3,

s znamená 0 nebo l,y* ·?

za předpokladu, že v případě, že Y znamení skupinu (1), τ Λι» v níž U znamená NR , 0 nebo S nebo skupinu ¢4), pak r + s + t je alespoň 2 a v případě, že Y znamená skupinu (3) nebo .skupinu ...(5)/, kde V znamená atom. dusíku,, pak r + s + t je·elaspon;1,

7b 9b 9b

R , R a R mají význam, uvedený v odstavci A) pro sym7 3 9 boly R , R a R za předpokladu, že neznamenají současně atom vodíku,.nižší, alkyl, nižší alkenyl nebo nižší alkinyl,

R^^b a rH nezávisle znamenají atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkenyl nebo nižší alkinyl,

C) skupina obecného vzorce kde n znamená 1, 2 nebo 3, m znamená 2 nebo 3, W znamená 0 nebo S a Y^C znamená, skupinu (1) až (5) ve významu z odstavce a) za předookladu, že v případě, že Y znamená skupinu (1) nebo (4), kde Ií nebo II znamena NR^10b, S nebo 0, pak má n význam, odlišný od 1, t· *

·« **· ·

- 105 «·· 4 ♦ 4 ·« « ?

·# s alld

D) sxunina ooecneno vzorce R j I

Y -O-(CH₂)_I<-CH-(CH₂)₁-_ř kde k znamená 0, 1,2 nebo 3,

I znamená 0, 1, 2 nebo 3, lid \

R má význam, uvedený pro R v odstavci B) a

Y se volí že skupin (2) a (5) z odstavce B) z z následujících skupin (6) až (10).

p7d . ,. ‘ j.

53Q,/·*

C=N —

R* (6) pod • R^r<··

I . . ....

nad..- _j -\l — fl W wi 1N (η la (8)
4í kde p, q, R^a, R³ a A mají význam, uvedený v odstavci B) a

R^/d až R^^^ mají význam, uvedený pro R⁷° až R^Ot3' a R” 2 odstavce B) nebo i 2 - R a R tvoři alkylenovou skupinu za vzniku 4 az 8-clenneho kruhu, obsahujícího atom dusíku nebo jeden ze symbolů

12 2* 2*

R a R znamená skupinu R 0C0, kde R znamená fenyl nebo heteroaryl ve významu, uvedeném v odstavci A), přit I

- 106 čemž fenyl nebo heteroaryl je popřípadě substituován alespoň jedním subgtiiuentem ze skupiny atom halogenu, nižší alkyl, nižší aikoxyskupina, hydroxyskup ona, .nitroskupina, nižší alkylthioskupina, nižší alkyl sulfonyi, nižší aikylaminoskupina nebo diúnižší a aminoskupina, kyanoskupina, zrifluormethyi, tnfl uormethy1thioskupina, trifluormethylsulfonyloxyskupina, fenyl nebo fenyl, substituovaný atomem halogenu, methylovým zbytkem, methoxyskupincu nebo trifluormethylovou skuoinou,

Rh a se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, hydroxy^u-tin^a = nižší alkyl, přičemž k.=.ákui_v Alkylová skupina je popřípadě substituována jednou nebo dvěma hydroxyskupinami,

X znamená atom kyslíku nebo síry, znamená atom vodíku nebo skupinu ZR, kde Z znamená CZ, C3 , SCL nebo CR’?,“¹, kde měnají vodík, hydroxyskupinu nebo ni a v případě, že Z znamená CC nebo CZ

R znamená některou ze skuoin a R znaší alkyl pak

i) vodík, alkyl o 1 až 13 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 13 atomech uhlíku, cykloalkyl nebe cykloalke.nyl vždy o 3 až 3 atomech uhlíku nebo cykloalkylaikyi, cykloaikyialkenyl, cykloalkenylaikyi nebo cykioalkenyLaikeny1 vždy o 4 až 26 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma hydroxyskupinami nebo fenyl, popřípadě substíutovaný jedním nebo větším počtem substituentu ze skupiny atom halogenu, trifluormethyl, alkyl, aikoxyskupina nebo alkylthioskupina vády o 1 az 4 atomech uhlíku, acyioxyskupina o 1 az 5 atomech uhlíku nebo kyanoskupina nebo • ···· · ·· ·· ·«·» ·· · ·:· · ♦ « · » ···· * *·»« • ·· · *····* • · * ♦ · « ······ ··♦··»· *

- 107 \ V v ii) QR , kde Q znamená 0 nebo S a R se voli ze substituentů, uvedených pro R v odstavci i), iii) NR^R^, kde R^x a p/ se nazávisle volí ze substituentů, uvedených pro R v odstavci i) nebo společně tvoří 4 až 8-členný heterocyklický kruh, obsahující jeden až 3 atomy dusíku a '0 až 3 atomy kyslíku nebo síry nebo v případe, že

Z znamená CR^R¹¹, volí se R z následujících skupin:

iv) .skupina QR^V ve významu, uvedeném v ii),

v) skupina NR^Ť?/ ve významu, uvedeném v iii) nebo , vi) skupina QC(0)R², SC(0)R², OC(S)R² nebo SC(S)R³, kde R se voií ze substituentů, uvedených v odstavci i) svrchu, a a v případě, že Z znamená SO^· volí se R ze svrchu uvedené skupiny za i), za předpokladu, že v případě, že R^x až R znamenají atomy vodíku, X znamená atom kyslíku,.pak P má význam, odlišný od atomu vodíku a sloučenina existuje ve formě racemické směsi, nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek...

2. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle nároku 1, v nichž X znamená atom kyslíku.

3. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle nároku 2, v nichž R^ znamená nižší alkyl, nižší alkenyl nebo nižší alkinyl, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, která může být esterifikována karboxylovou kyselinou o 2 až 22 atomech uhlíku, fenyl nebo fenyl(nižšíalkyl), popřípadě substituovaný atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou nebo trifluor108 methylovou skupinou, výhodným významem pro R^ je methyl, ethyl nebo fenylbutyl.

4. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle náro2 ku 3, v nichž R^1- znamená atom vodíku, nižší alkyl nebo skupinu R² 0C0, v níž R² má význam, uvedený v nároku 1.
5. Isoxazolové nebo isothiazolové deriváty podle nároku 3 nebo 4, v nichž P má význam, odlišný od atomu vodíku a s výhodou znamená skupinu ZR, definovanou v náv z roku 1, v níz Z znamená a R znamená skupinu OC(O}R , w významu v ousravci vi) z nároku 1.
6. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle nároku 5, v nichž R az R znamenají atomy vodíku a R znamená atom vodíku nebo nižší alkyl, s výhodou atom vodíku nebo methyl.
7. Isoxazolové nebo isothiazolové deriváty podle nároku 5, vyjádřené vzorcem la.
8. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle nároku 2, v nichž R znamená skupinu ve významu z odstavců Β),

C) nebo D ) .
9. Isoxazolové nebo isothiazolové deriváty podle nároku 8, v nichž R² znamená skupinu, definovanou v odstavci B), v níž Y znamená skupinu vzorce (1), (2) nebo (3), v níž R?^b a R^^b, znamenají fenyl, heteroaryl nebo substituovaný fenyl nebo heteroaryl, s výhodou skupinu vzorce (1) nebo (2), kde U znamená CH₃ nebo 0.
10. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle ná9b roku 9, v nichž R znamená atom vodíku nebo nižší alkyl, s výhodou atom vodíku.

·» · V» 4 4 · * • 444 · » 444 • 44« 44 »44 4

4 4 4 4 4 4

109 .
11. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle nái 7b 8 b

*. roku 10, v nichž R a R° nezávisle znamenají fenyl, poe.’ případě substituovaný atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, 2-thienyl, popřípadě substituovaný methylovou skupinou, pyrrolyl nebo pyrrolyl, substituovaný methylovou nebo ethylovou skupinou.

j
12. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle ná| roku 11, v nichž Y znamená skupinu vzorce (1), (2) nebo j¹ (3), kde U znamená CH„ nebo 0as = 0ar + t znamená 0

-! £ az 5, s výhodou 1 až 3 a zvláště 2.
13. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle ná„ 4 „ 6 , , 3 roku 12, v nichž R až R znamenají atomy vodíku a R. znamená atom vodíku nebo nižší alkyl, s výhodou atom vodíku nebo methyl..

_?
14. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle ná| roku 8, v nichž R^ znamená skupinu, definovanou v odstavci B), v níž Y znamená skupinu vzorce (4) nebo. (5).
15. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle nároku 14, v nichž r + t znamená 0 až 5, s výhodou 1 až 3 a zvláště 2.
16. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle nároku 15, v nichž R¹ znamená skupinu vzorce (5), v níž p a q znamenají 0, A znamená atom síry nebo -CH„CH_- a “ a b 4 4 * R a R znamenají atomy vodíku.
17 i Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle ná„46 , 3 roku 16, v nichž R až R znamenají atomy vodíku a R znamená atom vodíku nebo nižší alkyl, s výhodou atom vodíku nebo methyl.

• · • · · · · ·*«««* _Λ . · · · * « ···· »·*·»·· · · ·

- 110
18. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle nároku 8, v nichž R^ znamená skupinu, definovanou v odstavci C), s výhodou skupinu, v níž Y znamená skupinu vzorce (i), v níž U znamená CH₂ nebo skupinu vzorce (2), v níž a znamenají fenyl, heteroaryl nebo substituovaný fenyl nebo heteroaryl.
19. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle ná9b roku 18. v nichž R znamená atom vodíku nebo mzši alkyl, s výhodou atom vodíku.
20. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle nároku 8, v nichž R¹ znamená skupinu, definovanou v odstav£ ci C), v níž Y znamená skupinu vzorce (5).
21. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle nároku 8, v nichž r! znamená skupinu, definovanou v odstavj-l ci D), v níž Y‘ znamená skupinu vzorce (2), (5), (6), (7), (8), (9) nebo (10).
22. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle nároku 21, v nichž Y^ znamená skupinu vzorce (6), (7) nebo

9 cí (8), R znamená atom vodíku nebo nižší alkyl, s výhodou atom vodíku, R a znamenají atomy vodíku a R?^ a

8 d

R znamenají fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, 2-thienyl, popřípadě substituovaný nižší alkylovou skupinou, pyrrolyl nebo pyrrolyl, substituovaný methylovou nebo ethylovou skupinou.
23. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle nároku 22, v nichž k + 1 znamená 0 až 4, s výhodou 1 až 3.

« a « ·· *» a • · · » a • · · · • · a * a a • · · •aaa · a a

- 111
24. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle ně2 kterého z nároků 8 až 23, v nichž R znamená atom vodíku,

2 2' nižší alkyl nebo skupinu R -0-C0-, v níž R má význam, uvedený v hlavním nároku.
25. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle nároku 24, v nichž R^c znamená atom vodíku nebo nižší alkyl, s výhodou atom vodíku nebo methyl.
26. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle některého z nároků 8 až 25, v nichž P znamená atom vodíku.
27. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle některého z nároků 8 až 25, v nichž jde o sloučeninu vzorce la, v níž P znamená skupinu ZR v definici z nároku 1, kde Z znamena CH^ a R znamená skupinu OCdÚ/PŮ ve významu z odstavce vi) v nároku 1, s výhodou pivaloyloxyskupinu nebo benzoyloxyskupinu.
28. Farmaceutický prostředek, vyznačuj íc í se tím, že.jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jeden 4-aminotetrahydrobenzisoxazolový nebo -isothiazolový derivát podle některého z nároku 1 až 27 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
29. Isoxazolové kteréhn z nároků I aš ceutického prostředku vovým přenosem GABA.

a isothiazolové deriváty podle ne27 , pro použiti pri vyroue j.aí ma— pro léčení chorob, spojených s ner30. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle některého z nároků 1 až 27, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení bolestivých stavů, psychos, křečí, epilepsie, úzkostných stavů, poruch svalů a hybnosti, spastických poruch nebo příznaků Huntingtonovy nebo Parkinsonovy choroby.