BG63258B1 - 4-аминотетрахидробензизоксазолови или -изотиазолови съединения - Google Patents

Abstract

Съединенията проявяват GABA (4-аминобутанова киселина) инхибираща активност и са предназначени за лечение на аналгезия, психоза, конвулсии, потиснатост или мускулни и двигателни смущения, по-специално на епилепсия. 4-аминотетрахидробензизоксазоловите или -изотиазолови съединения имат общи формули,в които радикалите от R1 до R6 и Х и Р имат значенията, посочени в описанието.

Description

Изобретението се отнася до нови 4-аминотетрахидробензизоксазоли или изотиазоли, които имат инхибиращо действие върху усвояването на GABA и по този начин са полезни за лечението на аналгезия, психоза, конвулсии, потиснатост или на мускулни и двигателни смущения, като еластични смущения или симптоми на болест на Хънтингън или Паркинсон. Антиконвулсивното действие, поспециално, ги прави полезни като широкоспектърни антиепилептични средства.

Предшестващо състояние на техниката

Средната аминокиселина, 4-аминобуганова киселина (GABA), е подтискащ медиатор в централната нервна система. Налице са съществени преки и косвени доказателства, че нарушеното действие на GABA-медиирани инхибиращи синапси може да бъде основен причинител на епилептични смущения (Р. KrogsgaardLarsen et al., Epilepsy Res., 1987,1,77-93), което дава възможност GABA-ергичните

- 2 лекарства да се използват като антиепилептични лечебни средства.

Освен това, повишената GABA-ергична активност може да се използва за лечение на подтиснатост, болка, мускулни и двигателни смущения, както и на умствени и емоционални смущения (W. Loscher, Eur. J. Pharmacol., 1985,110,103108).

Тъй като прякото стимулиране на GABA-рецептори чрез агонисти не е найподходящият лечебен подход към епилептични заболявания (R. G. Fariello et al., изд., Neutransmitters, Seizures and Epilepsy II, 1984, New York, Raven Press; B. Meldrum и R. Horton, Eur. J. Pkdrmacol., 1980, 61, 231-237; Kroksgaard-Larsen et al., J. Med. Chem., 1994,37,2489-2505), to GABA-невротрансмисията може да се улесни чрез манипулиране на механизмите на усвояването на GABA, фармакологичното инхибиране на невронното и/или глиално пренасяне на GABA, за което се допуска, че е причина за завършването на процесите на невротрансмисия на GABA, осигурява механизъм за поддържане нивата на синаптично освободена GABA в синапсите и оттук за повишаване на GABA-медиирана трансмисия (Р. KroksgaardLarsen et al., J. Med. Chem., 1994,37,2489-2505).

Стратегиите на такива фармакологични интервенции могат да бъдат: 1) ефективна блокада както на невронното, така и на глиалното усвояване на GABA, или 2) селективна блокада на усвояването на GABA в глиапни клетки, за да се увеличи количеството на усвоената GABA от невронния носител със следващо повишаване на концентрацията на GABA в нервните окончания. Има доказателства, че инхибитори на глиал-селективното усвояване на GABA могат да представляват особен интерес като антиепилептични средства. (Е. Falch et al., Drug Design and Delivery, 1987,2,9-21; Falch et al., Drug Dev. Res., 1990,21,169188).

Класически инхибитори на усвояването на GABA са нипекотинова киселина, гувацин и ТНРО. Орално активни N-заместени производни на нипекотиновата киселина и гувацина са описани в F. Е. Ali et al., J. Med. Chem., 1985,28,553-560; US № 4 383 999 и US Ns 4 514 414 на Smithkline Beckmann

- 3 Corporation; ЕР 236,342 и ЕР 231,996 на Novo Industry А/S и Н. S. White et al., Eur. J. Pharmacol., 1993, 236, 147-149.

Що се отнася до конвулсии и по-специално до епилепсия, независимо от факта, че съществуват различни антиепилептични лекарства, много пациенти не успяват да постигнат контрол върху пристъпа. Ето защо, обект на настоящото изобретение са нови GABA-ергични лекарства, ефективни при лечението на заболявания, свързани с невротрансмисията на GABA и поспециално с контролиране на пристъпа.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Клас нови 4-аминотетрахидробензизоксазоли или -изотиазоли инхибира невронното и/или глиалнсг усвояването на GABA.

Изобретението се отнася до нови 4-аминотетрахидробензизоксазолови или -изотиазолови съединения с обща формула 1а“ или IL·:

R¹ R²

R¹ R²

1Ь в които R¹ и R² са избрани от групата, включваща:

А) водород, циклоалкил, фенил, или групата

R⁷

R^s-C R⁹

- 4. където R⁷, R⁸ и R⁹ означават --- водород, ниЗщ алкил, нийп алкенил, ниСш алкинил, ни<рш алкокси-нисш алкил, циклоалкил, циклоалкил-нифп алкил, фенил, фенил-ни.сш алкил, фенокси-нисш алкил и хетероарил, избран отХ 2-тиенйл ,'3-тиенил, 2-фурил, 3-фурил, имидазолил, оксазолил, пиразолил, пиримидинил, пиролил, тиазолил, 1,2,4-триазолил, 2-пиридил, З-пиридил или 4-пиридил, като всяка фенилова или хетероарилова група, по желание, е заместена с един или два заместителя, избрани erf халоген, нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси, нитро, нисш алкилтио, ниСш алкилеулфонил, ниСш алкил- или ди- (ни£ш алкил)амино, циано, трифлуорометил, трифлуорометилтио, трифлуорометилсулфонилокси и фенил, който от своя страна може да бъде заместен с халоген, метил, метокси или трифлуорометил; и всяка налична алкилова група, по желание, е заместена с една до три хидрокси групи, които от своя страна, евентуално, са естерифицирани с С₂ ^карбоксилна киселина;

В) група	с обща	формула Y-(СН.) г-	(CHR11) -ι s	(CH2)t-, където
означава	една от	следните групи—(1)	до (5 ) :
R7b		R7b t		R7b R10b I
R8b-C-U		с=с--		N-CH —
1		X		X
R9b		R8b		RSb
	(1);	(2);		(3);

(5) (4); или

- 5 - ' в които U е CHR^10b, NR^10b, 0 или S, U¹ е NR^10b, 0 или S; ре 0 или 1; q е 0 или 1; V е С или N и пунктирът означава връзка, когато V е С, а когато V е N такава връзка няма;

А е 0, S, СН, (СН) , СН=СН-СН, (СН ) , СН=СН или О-СН;

222 . 2 2 3 2

R^a и R^b означават независимо един от друг един или повече заместители, избрани от халоген, нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси, нитро, нисш алкилтио, ни£ш алкилсулфонил, нисш алкил- или ди-(ни£ш алкил)амино, циано, трифлуорометил, трифлуорометилсулфонилокси и трифлуорометилтио;

г и t означават 0, 1, 2 или 3, s е 0 или 1, при условие, че когато Y е група (1) , в която U е NR^1Db, 0 или S, или група (4) , тогава r + s + t е най-малко 2; и когато Y е група (3) или група (5) , в която V е N, тогава r + s + t е най-малко 1; R^7b, R^8b и R^9b имат значенията, дадени за R⁷, R⁸ и R⁹ в т.А), при условие, че те не означават едновременно водород, нисш алкил, нисш алкенил или нисш алкинил;

R^10b и R¹¹ означават водород, нисш алкил, нисш алкенил или нисш алкинил; и

C) група с обща формула Y^c- (СН₂) _n-W- (СН₂) _m, в която η е 1, 2 или 3, m е 2 или 3; W е 0 или S; и Y^c е група (1) - (5) , както са определени в т.В) , при условие, че η не може да означава 1, когато Υ е група (1) или (4) , в които U или U¹, съответно означава NR^10b, S или 0;

R^llb

D) група с обща формула Y^d-0- (СН₂)_к-СН- (СН^-, в която к е 0,

1, 2 или 3; 1 е 0, 1, 2 или 3; R^lld има значенията, дадени за R¹¹ в т.В) , по-горе; и Y е избран от групите (2) и (5) , както са определени по-горе в т.В) и от следващите групи (6) 6

R^7d

R7d

^C=N-R8d

R^8d-C-CH=N—

R^9d (6);

(7);

(8);

(10) в които p, q, R^a, R^b и А имат значенията, дадени в т.В) и R^7d до R^lld имат значенията, дадени за R^7b до R^10b и R¹¹, съответно, в т.В) или R¹ и R² заедно означават алкилен, при което образуват 4-8-членен пръстен, съдържащ азот; или t I

R и R² представлява група R²OCO, в която R² е фенил или хетероарил, както е определен в т.А), по-горе, или фенил, или хетероарил, заместени с един или повече заместител. , избрани от халоген, нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси, нитро, ниСш алкилтио, ниСщ алкилсулфонил, ниСш алкил- или ди-(ниСш алкил)амино, циано, трифлуорометил, трифлуорометилтио, трифлуорометилсулфонилокси, фенил и фенил, заместен с халоген, метил, метокси или трифлуорометил;

R³ - R⁶ означават водород, хидрокси и ниСш алкил, като всяка алкилова група, евентуално, може да бъде заместена с една или две хидрокси групи;

X е кислород или сяра;

Р е водород или група ZR, в която Z е CO, CS, S0₂ или CR^CR^U, като R^r и R^u означават водород, хидрокси или нисш алкил и когато Z е СО или CS, тогава R е избран от групите, включващи:

i) водород, С-С алкил, С-С алкенил, С -С циклоалкил, С-С-циклоалкенил или С-С циклоалк(ен)ил-алк(ен)ил, по

8 4 26 желание заместен с една или две хидрокси групи, или фенил, по желание заместен с един или повече заместители, избрани от групата, включваща халоген, трифлуорометил, С^С^алкил, С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄алкилтио, С_г-С₂ацилокси, или циано; или ii) QR^V, където Q е 0 или S и R^v е избран от заместителите, определени за R в i) , по-горе; и iii) NR*R^y, където R^x и R^y са избрани от замес- тителите, определени за R в i) по-горе или R^x и R^y заедно образуват 4- до 8-членен хетероцикличен пръстен, съдържащ от един до три азотни атома и от нула до три кислородни или серни атома; или когато Z е CR^cR^u,R е избран от групите, включващи:

iv) група QR^V, както е дефинирана в ii) ;

ν) група NR^XR^Y, както е дефинирана в iii) ; или vi) група 0C(0)R², SC(O)R^Z, OC(S)R^Z или SC(S)R², където R^z е избран от заместителите, определени за R в т. i) по-горе;

когато Z е S0₂, R е избран от групите, посочени в т. i) , дадена по-горе;

при условие, че Р не може да бъде водород, когато R¹ до R⁶ означават всички водород, X е кислород и съединението е под формата на рацемична смес;

или тяхна фармацевтично приемлива сол.

Съединенията, съгласно изобретението, инхибират невронното и/или глиално усвояване на GABA, като някои от съединенията преимуществено инхибират глиалното усвояване. Ето защо, съединенията са полезни за лечение на заболявания, свързани с невротрансмисия на GABA, като например, аналгетици, антипсихолитици или анксиолитици, или като лекарства за лечение на мускулни и двигателни смущения, като еластични смущения или симптоми на болест на Хънтингън или Паркинсон^

Друг обект на изобретението са фармацевтични състави, съдържащи поне един от новите 4-аминотетрахидробензизоксазоли или -изотиазоли с формула I в терапевтично ефективно количество в комбинация с фармацевтично приемлив носител и/или разредител.

Съгласно друг аспект на изобретението 4-аминотетрахидробензизоксазолите или -изотиазолите с формула I се използват за получаване на фармацевтични препарати за лечение на по-горе споменатите смущения и заболявания.

Освен това, изобретението се отнася и до метод за получаване на 4-аминотетрахидробензизоксазоли или -изотиазоли с формула I.

ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Съединенията с обща формула I съществуват като оптични изомери ,като тези оптични изомери, както и всяка друга смес от съединенията, включително рацемичните смеси, също се включват в обхвата на изобретението.

В настоящия контекст, терминът ниСлп алкил означава права или разклонена С ₄алкилова група, като метил, етил, пропил, изопропил, бутил и трет.-бутил. Подобно, ни(сш алке-

нил' или нисш алкинил означава такива групи, които имат до 4 въглеродни атома и поне една двойна или тройна връзка, съответно. Ни£ш алкокси, ниюш алкилтио, ни&п алкилсулфонил, ни£щ алкиламино, ниюш диалкиламино и т.н. подобно означават такива групи, в които алкиловата част е нирша алкилова група, както е определена по-горе.

Терминът циклоалкил означава наситен въглероден пръстен, съдържащ от 3 до 7 въглеродни атома, включително.

Халоген” означава F, Cl, Вг или I.

Алк(ен/ин)ил означава, че групата може да бъде алкилова, алкенилова или алкинилова група.

Хетероарил означава 2-тиенил, 3-тиенил, 2-фурил, 3-фурил, имидазолил, оксазолил, пиразолил, пиримидинил, пиролил, тиазолил, 1,2,4-триазолил, 2-пиридил, З-пиридил или 4-пиридил.

Съединенията, в които Р е група ZR са пролекарства на съединенията, в които Р е Н. Когато Р е Н съединението съществува в тавтомерни форми, както. следва:

И така, когато взаимодействието е с подходящ реагент с оглед въвеждане на групата ZR, то тази група се въвежда при кислородния атом, като се свързва непосредствено с изоксазоловия или изотиазолов пръстен или при азотния атом, в за

- 10 висимост от реакционните условия. По-нататък, съединенията, в които Р е Н, за удобство, се означават като такива, притежаващи първата спомената форма, т.е. с формула 1а. Подобно, съединенията, в които R¹ или R² означава група R²OCO, са пролекарства на съответните съединения, в които R¹ или R² означава водород.

Фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли на съединенията, използвани съгласно изобретението, са солите, получени с нетоксични органични или неорганични киселини. Примери за органични соли са тези, получени с: малеинова, фумарова, бензоена, аскорбинова, ембонова, янтарна, оксалова, бис-метиленсалицилова, метансулфонова, етандисулфонова, оцетна, пропионова, винена, салицилова, лимонена, глюконова, млечна, ябълчна, бадемена, канелена, цитраконова, аспарагинова, стеаринова, палмитинова, итаконова, гликолова, р-аминобензоена, глутаминова, бензенсулфонова и теофилиноцетна киселини, както и 8-халотеофилините, като например 8бромотеофилин. Примери за неорганични киселини са: солна, бромоводородна, сярна, сулфаминова, фосфорна и азотна.

За предпочитане, R¹ е група, както е определена :

A) по-горе, а именно нисш алк(ен/ин)ил, по желание, заместен с хидрокси група, която може да бъде естерифицирана с С_{2 22}карбоксилна киселина, за предпочитане, с С₂^карбоксилна киселина; или фенил, или фенил-ни£ш алкил, евентуално заместен с халоген, нисш алкил, ни£ш алкокси или трифлуорометил; особено се предпочита, когато R¹ е метил, етил или фенилбутил;

B) по-горе, където Y е група с формула (1), (2) или (3) , в които R^7b и R^8b означават фенил, хетероарил или заместен фенил или хетероарил, за предпочитане, фенил, фенил, за11 местен с халоген, нисш алкил, ниСш алкокси или трифлуорометил, 2-тиенил, 2-тиенил, заместен с метил, пиролил или пиролил, заместен с метил или етил. От особено значение е тази Y група с формула (1) , в която U е СН₂ или 0, или група с формула (2) , или когато Y групата е с формула (4) или (5) , в които р и q означават 0, а А е серен атом или -СН₂СН₂- и Ra и R^b означават водород.

Във формули (1), (2) или (3) R^9b е за предпочитане водород или ниСш алкил и по-специално водород и R^10b е водород, а във формули (1), (2), (3), (4) и (5) s е за предпочитане 0 и r+t е от 0 до 5, за предпочитане от 1 до 3 и най-добре 2.

C) по-горе, като Y^c е група с формула (1) , в която U е СН₂, група с формула (2) (3) или (5) , в които формули R^7b и R^8b означават фенил, хетероарил или заместен фенил или хетероарил, за предпочитане фенил, фенил, заместен с халоген, нисш алкил, ниСш алкокси или трифлуорометил, 2-тиенил, 2-тиенил, заместен с метил, пиролил, или пиролил, заместен с метил или етил. R^9b е за предпочитане водород или нисш алкил, по-специално водород, R^10b е водород и п+ш е за предпочитане от 0 до 5и по-специално от 1 до 3 и най-добре 2; или

D) по-горе, като Y е група с формула (6), (7) или (8), в които формули R^7d и R^8d означават поотделно фенил, фенил, заместен с халоген, нисш алкил, трифлуорометил или нисш алкокси, по-специално с хлор , флуор- , метил, трифлуорометил или метокси, 2-тиенил, 2-тиенил, заместен с нисш алкил, за предпочитане метил, пиролил или пиролил, заместен с метил или етил. R^9d - R^lld означават за предпочитане водород и к+1 е от 0 до 4, за предпочитане от 0 до 2 и в най-добрия случай

1.

R² е за предпочитане водород, нисш алк(ен/ин)ил или група R²OCO. Най-предпочитаният вариант е, когато R² е водород или нисш алкил и по-специално водород или метил.

R³ е за предпочитане водород или ни£ш алкил, R⁴ до R⁶ означават водород и X е кислород.

Р е за предпочитане водород или група ZR, в която Z е CRtR“, като R^c и R^u означават водород, хидрокси или ниСш алкил, за предпочитане водород или метил, a R е група OC(O)R^Z, SC(O)R^Z, OC(S)R^Z или SC(S)R^Z, където R² е нисш алк(ен)ил и поспециално трет.-бутил или по желание заместен фенил; или Z е CO или CS и R е NR^xR^y, където R^x и R^Y означават водород или нисш алкил, или R* и R^y образуват хетероцикличен пръстен, съдържащ един или два N-атома и по желание еднократно или двукратно заместен с оксо-група.

За предпочитане, съединението е със структурна формула 1а.

Когато R¹ и/или R² означават група, определена в т. В), С), или D), тогава , за предпочитане, Р означава водород.

В предпочитан подклас от съединенията, съгласно изобретението^¹ е група, която е определена в т.А), а именно, ниСш алк(ен/ин)ил, по желание заместен с хидрокси група, която може да бъде естерифицирана с С_{2 22}карбоксилна киселина, или фенил, или фенил-нисш алкил, по желание заместен с халоген, нисш алкил, нисш алкокси или трифлуорометил, като R¹ е за предпочитане метил, етил или фенилбутил;

R² е водород или нисш алк(ен/ин)ил и по-специално водород или метил;

R³ е водород или нисш алкил и по-специално водород или метил, R⁴-R⁶ означават водород и X е кислород;

Ρ θ група ZR, в която Z е СН₂ или СН(СН_з) и R е група OC(O)R^Z, в която R^z е нисш алкил или по желание заместен фенил или хетероарил; или в която Z е CO и R е NR*R^y, където R* и R^y означават водород или нисш алкил, или R* и R^y образуват хетероцикъл.

В друг предпочитан подклас от съединенията, съгласно изобретението, R¹ е група, определена в т. В), по-горе, където s е 0 и r+t е от 0 до 4, по-специално от 1 до 3, и Y^b е група с формула (1) или (2), в която R^7b и R^8b означават поотделно фенил, фенил, заместен с халоген, ниСш алкил, трифлуорометил или нисш алкокоси, по-специално, хлор , флуор , метил, трифлуорометил или метокси, 2-тиенил, 2-тиенил, заместен с нисш алкил, за предпочитане, метил, пиролил, пиролил, заместен с метил или етил, R^9b-R^10b означават водород и U е СНг или 0, или Y^b е група с формула (5) , в която р и q са 0 и А е S или -СН2СН₂- и R^a и R^b означават водород, и

R², R³, R⁴-R⁶ и X имат значенията, дадени за предпочитания подклас от съединения, по-горе и Р е водород.

В друг предпочитан подклас от съединенията, съгласно изобретението^ R¹ е група, определена в т. С) , по-горе, в която Y е група с формула (1) , където U СН₂, или група с формула (3) или (5) , в които формули R^7b и R^8b означават поотделно фенил, фенил, заместен с халоген, нисш алкил, трифлуорометил или ни£ш алкокоси, по-специално, хлор , флуор , метил, трифлуорометил или метокси, 2-тиенил, 2-тиенил, заместен с нисш алкил, за предпочитане, метил, пиролил, пиролил, заместен с метил или етил, R^9b и R^10b означават водород, W е 0, η е от 1 до 3, за предпочитане 1 и ш е от 2 до 4, за предпочитане 2 или 3; и

R², R³/ R⁴-R⁶ и X имат значенията, дадени за предпочитания подклас от съединения, по-горе и Р е водород.

В друг предпочитан подклас от съединенията, съгласно изобретението, R¹ е група, определена в т. D) , по-горе, в която Y е група с формула (6) , (7) или (8) , в които формули R^7d и R^sd означават поотделно фенил, фенил, заместен с халоген, ни€ап алкил, трифлуорометил или ни£ш алкокоси, по-специално, хлор· , флуор , метил, трифлуорометил или метокси, 2тиенил, 2-тиенил, заместен с нисш алкил, за предпочитане, метил, пиролил, или пиролил, заместен с метил или етил, R^9d, ri°<j _{и R}na означават водород, W е 0, к+1 е от 0 до 3, за предпочитане 1 или 2; и

R², R³, R⁴-R⁶ и X имат значенията, дадени за предпочитания подклас от съединения, по-горе и Р е водород.

Фармацевтичните състави, съгласно изобретението,или такива , които се получават съгласно изобретението, могат да се прилагат по всеки подходящ начин, например, орално, под формата на таблетки, капсули, прахове, сиропи и др., или парентерално, под формата на разтвори за инжектиране. За приготвянето на тези състави могат да се използат известни методи за целта и различни фармацевтично приемливи носители, разредители, ексципиенти или други спомагателни добавки, използвани във фармацията.

За удобство, съединенията съгласно изобретението, се прилагат в дозирани единични форми, съдържащи споменатите съединения в количество от около 0.1 до 1000 mg.

Общата дневна доза е, обикновено, в границите от около 0.5-5000 mg и за предпочитане, около 1.0 до 500 mg от активното съединение, съгласно изобретението.

ft f

Методът^а^лолучаване на новите съединения с формула I, съгласно изобретението, включва:

а) заГ получаване на съединение с формула I, в което R² е водород,^: се извършва отстраняване на ациловата защитна група в съединение c формула II или III:,

R¹ Ас \ /

R¹ Ас \ /

II III в които R¹, R³-R⁶, X и ZR имат дадените по-горе значения и Ас е ацилова защитна група;

Ь) алкилиране на амин с формула HNR^², в която R¹ и R² имат значенията, определени по-горе, с кетон с формула IV или V:

в които R⁴-R⁶, X и ZR са тези, дадени по-горе, в присъствието на редуктор;

с) за получаване на съединение с формула I, в което

Р е Н, се извършва отстраняване на групата В в съединение с формула VI или VII:

R¹ R² \ /

VI

R¹ R² \ /

в които R³-R⁶ и X имат вече дадените значения по-горе и В е нисш алкил, фенил-ниСш алкил или група ZR, дефинирана погоре ;

d) редуциране на двойната връзка в шифова база, оксим или оксим етер с формули VIII или IX:

OZR

VIII

R¹ \

значения.

в които R¹, R⁴-R⁶,

X и ZR имат дадените по-горе

е) ацилиране на съединение с формула X:

R¹ Н \ /

X агент '7.' . ·' * V ·: ’ :-----₁₇ ._u------в която R¹, R³-R⁶ и X са определени по-горе, с ацилиращ r f с формула R²-O-CO-hal, където hal е С1 или Вг и R² има дадените по-горе значения.

Изходното съединение за получаване на междинните изоксазолови съединения с формули от II до X е 4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол-З-ол, който се получава по метода, описан от R. Jaquier et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1970, 5, 1978-1985. Изходният продукт за получаване на съответните тиоизоксазоли е циклохексанон-2-карбоксамид. Подробности за превръщането на тези междинни съединения в съединения с формула I са дадени в примерни изпълнения.

Ациловата защитна група в метод а) лесно се отстранява чрез хидролиза с вода, катализирана от основи (натриев или калиев хидроксид или калиев карбонат) или киселини (солна или бромоводородна) , хидрогениране на бензилокси-карбонилна или 1,1,1-трихлороетоксикарбонилна групи или безводна киселина катализира отстраняването на защитата, например на t-Boc защитна група. Хидрогенирането или включва каталитично хидрогениране в апарат на Пар, като се използва Pd като катализатор, или хидрогениране в присъствие на метали, като цинк във воден разтвор на киселина, като разредена оцетна киселина.

Амините, използвани в редуциращото алкилиране в метод Ь) , са търговски продукти или се получават по известни от литературата методи, като например, описаните в F. Е. Ali et al.,J. Med. Chem., 1985, 28, 553-560; US N 4,383,999 и US N 4,514,414 на SmithKline Beckmann Corporation; EP N 236,342 и EP N 231,996 на Novo Industri A/S и H. S. White et al., Eur. J. Pharmacol., 1993, 236, 147-149. Като редуктор може да се използва NaBH₄ или NaCNBH₃, за предпочитане в присъствието на обезводняващо средство, като молекулно сито, в протен раз18 .3 3' ',t'· творител, като метанол, етанол, вода или тяхна смес. Използват се подходящи соли на амините, за да се постигнат оптимални pH стойности.

Защитните групи В в метод с) се отстраняват ефективно чрез хидролиза, катализирана С основа или киселина. Ако В е О-алкилова група, като метокси или етокси, тя може да се отстрани лесно чрез обработване със силна киселина (например, 48%- на бромоводородна киселина в ледена оцетна киселина) при повишена температура..

Шифови бази, оксими или оксим-етери в метод d) лесно се редуцират до съответните аминосъединения чрез каталитично хидрогениране, като се използва, например, Pd или Pt като катализатор или чрез редукция с алуминиева амалгама или с LiAlH или А1Н .

3 •ПРИМЕРНИ ИЗПЪЛНЕНИЯ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Точките на топене са определени с апарат Buchi SMP-20 и не са коригирани. Мас-спектрите са получени с помощта на система Quattro MS-MS VG от Biotech, Fisons Instruments. MSMS системата е свързана c HP 1050 модулна HPLC система. Обем от 20-50μ1 от пробата (10 дд/т1) , разтворен в смес от 1% оцетна киселина в ацетонитрил/вода 1:1, се въвежда през автоматичен уред за вземане на проби със скорост 30 μΙ/min в източник на електроразпръскване. Спектрите се получават при два стандартни режима на работни условия. Един режим за получаване на информация за молекулно тегло (МН+) (21 eV) и другият режим за индуциране на разделени структури (70 eV) . Фонът е намален. Относителните интензитети на йоните се получават от фрагментираната структура. Когато не е посочен интензитет за молекулния йон (МН+) , този йон присъства само

^L 19 при първия режим от работни условия. ^гН ЯМР-спектрите са записани за всички нови съединения при 250 MHz на спектрометър Bruker АС 250, при 200 MHz на спектрометър Bruker АС 200 F или ако е казано друго в опитната част. Като разтворители се използват деутериран хлороформ (99.8%D) или диметилсулфоксид (99.9%D). Като вътрешен стандарт се използва TMS. Стойностите за химично отместване са изразени чрез ррш-стойности. Следните абревиатури са използвани за мултиплетността на ЯМР сигналите : в=синглет, d=дублет, Д=триплет, q=kBapтет, qui=kBHHTeT, Ь=хептет, <1с1=двоен дублет, сИ:=двоен триплет, dq=flBoeH квартет, ДС=триплет на триплети и ш=мултиплет. ЯМР сигналите, отговарящи на киселинни протони, по принцип, се изпускат. Водното съдържание в кристални съединения се определя чрез титруване на Карл Фишер. Под стандартни процедури (обработване) се разбира екстрахиране с посочения органичен разтворител от съответни водни разтвори, сушене на събраните органични екстракти (безводен магнезиев сулфат или натриев сулфат), филтруване и изпаряване на разтворителя под вакуум. За колонна хроматография се използва силикагел тип Kieselgel 60, 230-400 меша ASTM.

ПРИМЕР 1

З-етокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, 1а

Изходното съединение, 4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол-3-ол, се получава по метод, описан в литературата (R. Jaquier et al.,Bull. Soc. Chim. Fr. , 1970, 5, 1978-1985). Към разтвор на това изоксазолово производно (100 д) в ацетон (3 1) се прибавя калиев карбонат (200 д) . След нагряване при 50°С в продължение на 45 минути се прибавя на капки, в продължение на 1.5 часа, разтвор на бромоетан (170 ml) в ацетон (300 ml) . Сместа се разбърква една нощ при 50°С. След охлаждане, неорганичните соли се отфилтруват и ацетонът се изпарява вакуум. Останалата смес от 0- и N-алкилиран продукт се разделя чрез колонна хроматография върху силикагел (елуиране с етилацетат/хептан 40:60). След изпаряване на разтворителите се получават 65 g от продукта, посочен в заглавието, във вид на вискозно масло.

^гН ЯМР (CDC1J: δ 1.40 (t, ЗН) , 1.70-1.85 (m, 4Н) , 2.25-2.30 (m, 2Н), 2.50-2.60 (т, 2Н), 4.30 (q, 2Н).

ПРИМЕР 2

З-етокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол-4-он, 2а (метод d)

Към разтвор на З-етокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, 1а (35 д) в ледена оцетна киселина (500 ml) се прибавя концентрирана H₂SO₄ (29 ml) при 10°С. Към този разтвор се прибавя на капки, в продължение на 1 час, при температура 20-25°С, разтвор на натриев б^ихромат (71 д) в ледена оцетна киселина (300 ml) с температура 40-45°С. Сместа се разбърква 3 часа при температура 25-30°С. Реакционната смес се излива върху лед и диетилетер (3 1) . pH се довежда до >10 чрез добавяне на концентриран воден разтвор на натриев хидроксид. Органичната фаза се отделя и се обработва. Останалото сурово съединение, посочено в заглавието , се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуиране с етилацетат/хептан 1:1). Чистият 3-етокси-

4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол-4-он се промива с диизопропилов етер и се суши. Добив 27 д. Т.т. 98-99°С.

ПРИМЕР 3 (R, S) -4-амино-3-етокси-4,5,6,7-тетрахидро-1, 2-бензизоксазол, За

Към разтвор на З-етокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол-4-он,2а (8 д) в етанол (400 ml) се прибавят хидроксиламониев хидрохлорид (20 д) , натриев карбонат (16 д) и вода (600 ml) . Сместа се нагрява при температура на кипене в продължение на 3 часа. Разтворителите се изпаряват частично (2/3). Останалата смес се оставя при стайна температура в продължение на 0.5 часа и утаеният кристален продукт се отфилтрува, промива се с вода и се суши. Добив от оксимното съединение 7 д. Т.т. 216-218°С. Към разтвор на живачен хлорид (200 д) във вода (4 1) се прибавя алуминиево фолио (125 д) , нарязано на малки парченца (0.5 х 0.5 cm) . Тези парченца се оставят около 1 минута, след което се отфилтруват и се промиват с етанол. Оксимното съединение (25 д) се суспендира в метанол (2 1) и вода (500 ml) и се добавя алуминиевото фолио. Получената смес се разбърква 5 дни. Утайките се отфилтруват и се промиват с метанол. Събраните метанолови разтвори се изпаряват под вакуум. Останалият суров продукт се разбърква с диетилетер. Неразтвореният изходен продукт (оксим) се отфилтрува и диетилетерът се изпарява под вакуум, като остава съединението, посочено в заглавието, във вид на вискозно масло. Добив 23 д.

Ή ЯМР (CDC1J: δ 1.40 (t, ЗН) , 1.40-1.75 (m, 4Н) , 1.90-2.05 (m, 2Н) , 3.90 (br t, 1Н) , 4.30 (q, 2H) .

ПРИМЕР 4 хидробромид на 4-амино-3-хидрокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2бензизоксазол, 4а, енантиомер А (R, S) -4-амино-3-етокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, За (17.5 д) се разтваря в дихлорометан (500 ml) и се прибавя триетиламин (30 ml) при 5°С. Прибавя се на капки разтвор на (R) - ( -)-α-метоксифенилацетилхлорид (22д) в дихлорометан (80 ml) при 5-10°С. Получената смес се разбърква 2 часа при стайна температура. Прибавя се вода (2 1) и органичната фаза се отделя, промива се с разредена солна киселина и се обработва както по - горе. Добив 34 д. Диастереомерите на тази смес се разделят чрез препаративна ВЕТХ (високоефективна течна хроматография) върху силикагел (елуиране с хептан/етилацетат 3:2). Добив от по-слабо полярния диастереомер В 13 д, във вид на масло. Добив от посилно полярния диастереомер А 11.5 д. Т.т. 9б-97°С.

Ή ЯМР (CDC1J: δ 1.30 (t, ЗН), 1.80-2.05 (m, 4Н), 2.45-2.75 (m, 2H) , 3.30 (s, ЗН) , 4.25 (q, 2H),4.60 (s, ΙΗ) , 4.95 (dt, ΙΗ) , 6.85 (br d, 1H) , 7.30-7.45 (m, 5H) .

Диастереомерът A (3.7 g) се разтваря в 48% воден разтвор на бромоводородна киселина (175 ml) и вода (175 ml). Този разтвор се нагрява на. обратен хладник в продължение на 1.25 часа. Разтворителят се изпарява под вакуум. Добавят се дихлорометан и вода. Органичната фаза се отделя, промива се с вода и се изхвърля. Събраните водни фази се изпаряват под вакуум. Добавя се смес етанол/етер 1:1, утайките се отфилтруват и разтворителите се изпаряват, като остава онечистена сурова хидробромидна сол 4а (енантиомер А) във вид на масло. Добив 4.0 д. Пречистването е показано по-долу в примери 5 и 6. Суровата хидробромидна сол на енантиомер В, 4Ь се изолира по съответния начин от диастереомер В.

ПРИМЕР 5

4- (трет. -бутилоксикарбониламино) -З-хидрокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, 5а енантиомер А

Смес от суров хидробромид на 4-амино-З-хидрокси-

4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, 4а, енантиомер А, получен в пример 4 (4.0 д) се разтваря в смес 1:1 вода/ди- оксан. След охлаждане до 10°С се прибавя разтвор на натриев хидроксид (1.2 g в 12 ml вода), след което се добавя дитрет.-бутилдикарбонат (3.5 д) , разтворен в диоксан (12 ml) при температура 15-20°С. Сместа се разбърква при стайна температура 1.5 часа. Добавя се вода (120 ml) и pH се довежда малко над 10 чрез добавяне на натриев хидроксид. Разбърква се още 30 минути и се добавя диетилетер (200 ml) . Органичната фаза се отделя и се изхвърля. pH се довежда до 3-4 чрез добавяне на кисел калиев сулфат и водната фаза се екстрахира с диетилетер (2 х 100 ml) . Събраните органични фази се обработват, както е описано погоре , като остава суровото съединение, посочено в заглавието, защитено с Вос. Чистото съединение от заглавието 5а се получава чрез колонна хроматография върху силикагел (елуиране с хептан/етилацетат/етанол 7:3:1). Добив 0.9 д. Т.т.: 135°С.

Ή ЯМР (CDC1J: δ 1.45 (s, 9Н), 1.75-2.10 (m, 4Н), 2.45-2.70 (m, 2Н), 4.50 (dt, 1Н), 5.05 (br d, 1H).

Съответният енантиомер В се получава по подобен начин:

4- (трет . - бутилоксикарбониламино) - З-хидрокси-4,5,6,7тетрахидро-1,2-бензизоксазол, 5Ь, енантиомер В. Т.т. 134°С. Спектърът от ЯМР е идентичен с този, посочен по-горе за съединение 5а.

ПРИМЕР б (+) -4-амино-3-хидрокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, хидрохлорид ба (s)-изомер

Към по-силно полярния диастереомер (9 д) , отделен посредством ВЕТХ, разтворен в безводен тетрахидрофуран, се прибавя на капки разтвор на 1М литиев триетилборхидрид в безводен тетрахидрофуран (80 ml), в продължение на 20 минути и при температура 0-5°С. Сместа се разбърква една нощ при стайна температура, след което се излива върху лед (500 д) и pH се довежда до 2 чрез добавяне на концентрирана солна киселина. За да се отдели тетрахидрофуранът, сместа се изпарява под вакуум. Останалият воден разтвор се екстрахира двукратно с етилацетат (50 ml). Полученият воден разтвор се алкализира чрез добавяне на концентриран разтвор на натриев хидроксид (pH = 11). Добавя се етилацетат (100 ml), след което органичната фаза се отделя и обработва, както по-горе. Цялото количество от така изолирания З-етокси-4-метиламино-

4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазолов енантиомер (4.6 д) се разтваря в смес от 33% НВг в ледена оцетна киселина (150 ml). Сместа се загрява до 90°С и се разбърква 1 час. Разтворът се изпарява под вакуум. Останалто вискозно масло се разбърква със смес от етанол/диетилетер 1:1. Утаената бромо водородна сол се отфилтрува и се суши една нощ под вакуум. Добив 4.2 д. Т.т. 207-209°С. [а]_D = +5.6° (с=1.0 М, метанол). Спектрите от ^ХН ЯМР и мас-спектрите са идентични на тези, получени за рацемичната смес, съединение 8а. Енантиомерна чистота, определена чрез ВЕТХ: ее > 99.

( -) -3-хидрокси-4-метиламино-4,5,6,7-тетрахидро-1,2бензизоксазол, хидробромид, 6d, се получава аналогично от другото диастереомерно карбоксамидно производно. Т.т. 20825

209°C. [a]_D = -5.9° (с=1.0 М, метанол). Енантиомерна чистота, определена чрез ВЕТХ: ее > 99.

ПРИМЕР 7 (R,S)-3-етокси-4-метиламино-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол 7а

Към разтвор на З-етокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол-4-он 2а (4.5 д) в метанол (100 ml) се прибавят метиламин хидрохлорид (15 д), 33%-ен разтвор на метиламин (5 ml) в етанол и молекулни сита (3 А) на прах. След това се добавя натриев цианоборохидрид (7 д). Сместа се разбърква една нощ. Неорганичните соли се отфилтруват и разтворителите се изпаряват под. вакуум. Добавят се етилацетат и вода и pH се довежда малко над 10 чрез добавяне на концентриран разтвор на натриев хидроксид. Органичната фаза се обработва както е дадено по-горе. Суровото съединение, посочено в заглавието,.,, се използва без допълнително пречистване. Добив 4.8 д. ,

Ή ЯМР (CDC1J: δ 1.40 (t, ЗН), 1.65-1.80 (ш, ЗН), 1.85-2.00 (m, 1Н), 2.05 (s, 1Н), 2.45 (s, ЗН), 2.50-2.60 (т, 2Н) , 3.60 (t, 1Н),4.30 (q, 2Н).

Следващите 3-етоксиизоксазоли се синтезират по аналогичен начин:

(R,S) -4 - [ 4,4-бис (4-флуорофенил) бутан-1-иламино] - 3етокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол 7Ь.

Ή ЯМР (CDC1₃): 6 1.35 (t, ЗН), 1.40-1.55 (m, ЗН), 1.60-1.85 (m, ЗН) , 1.90-2.10 (m, ЗН), 2.45-2.60 (m, 2Н) , 2.65 (t, 2Н) ,

3.70 (t, ΙΗ), 3.85 (t, ΙΗ), 4.30 (q, 2H), 6.95 (t, 4H), 7.15 (dd, 4H).

(R, S) -3-етокси-4- (2-хидроксиетиламино) -4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол 7с. Т.т. 72-74°С.

^ХН ЯМР (CDC1J: δ 1.40 (t, ЗН), 1.65-2.00 (m, 4Н), 2.45 (s, 2Н) , 2.45-2.70 (m, 2H) , 2.85 (t, 2Η) , 3.60-3.70 (m, 2H) ,

3.75 (t, IH),4.30 (q, 2H).

(R,S) -З-етокси-4- (1-пиролидинил) -4,5,6,7-тетрахидро-

1,2-бензизоксазол 7d.

Ή ЯМР (CDC1J: δ 1.40 (t, ЗН) , 1.40-1.55 (m, 2H) , 1.701.90(m, 6Η), 2.00-2.25 (m, 2H), 2.50-2.80 (m, 4Η), 3.25 (t, IH), 4.30 (dq, 2H).

(R,S)-4-(4,4-дифенилбутан-1-иламино)-З-етокси-4,5,6,7тетрахидро-1,2-бензизоксазол, 7е. Получава се през бутиламин 30а и се изолира във вид на масло.

Ή ЯМР (CDC1J: δ 1.35 (t, ЗН), 1.40-1.55 (m, 2H), 1.60 (s, 1Η) , 1.60-2.00 (m, 6H) , 2.00-2.20 (m, 2Η) , 2.45-2.60 (m,

2H), 2.65 (t, 2Η), 3.65 (t, IH), 3.85 (t, 1H), 4.30 (q, 2H),

7.10-7.30 (m, 10H).

(R,S)-4-(4-фенилбутан-1-иламино)-З-етокси-4,5,6,7-тетрахидро- 1 , 2-бензизоксазол , 7f. Изолира се във вид на масло. Ή ЯМР (CDC1J: δ 1.40 (t, ЗН), 1.60 (s, 1Н), 1.50-2.00 (m, 8H) , 2.50-2.70 (m, 6Η) , 3.70 (t, IH) , 4.30 (q, 2H) , 7.157.35 (m, 5Η).

(R,S)-4-(3,З-дифенилпропан-1-иламино)-З-етокси-4,5,6,7тетрахидро-1,2-бензизоксазол, 7g. Изолира се във вид на масло .

Ή ЯМР (CDC1J: δ 1.40 (t, ЗН), 1.60 (s, 1Η), 1.60-1.80 (m, 4Η) , 1.85-2.00 (m, IH) , 2.25 (q, 2H) , 2.50-2.65 (m, 3H) ,

3.65 (t, IH) , 4.10 (t, IH) , 4.25 (q, 2H) , 7.15-7.35 (m, 10H) .

(R,S)-4-[N-[3-( 10,11-дихидродибензо[а,<1]циклохепт-5илиден)пропан-1-ил]амино]-З-етокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2бензизоксазол, 7h. Получава се през 3-(10,11-дихидродибензо[а,й]циклохепт-5-илиден)пропиламин, хидрохлорид (получен, както е описано в J. Org. Chem. (1962), т.27, 4134-37) и се изолира под формата на масло.

Ή ЯМР (CDC1J: δ 1.40 (t, ЗН), 1.50-2.05 (m, 6Н),2.35 (q,

2Н) , 2.40-2.65 (m, 2Н) , 2.65-2.85 (m, 2Н) , 2.85-3.50 (m,

ЗН), 3.65 (t, 1Н), 4.25 (q, 2H), 5.90 (t, 1H), 7.00-7.07 (m, 1H), 7.07-7.21 (m, 6H), 7.21-7.33 (m, 1H).

ПРИМЕР 8A (R,S)-3-хидрокси-4-метиламино-4,5,6,7-тетрахидро-1, 2-бензизоксазол, хидробромид 8а (метод с).

Разтвор на (Р,3)-3-етокси-4-метиламино-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, 7а (3.8 д) в 33%-ен разтвор на НВг в ледена оцетна киселина (150 ml) се нагрява при 60-75°С един час. Разтворителите се изпаряват под вакуум и се добавя 1:1 смес от етанол/етер. Кристалната хидробромидна сол 8а се отфилтрува. Добив: 3.6 д. Т.т. 184-186°С.

^ХН ЯМР (DMSO-d): δ 1.75-2.15 (m, 4Н), 2.65 (s, ЗН), 2.606

2.70 (m, 2Н), 4.20 (широк сигнал, 1Н), 8.60 (широк s, 1Н).

Следващите съединения се синтезират по аналогичен начин:

(R,S)-4-[4,4 - бис (4 -флуорофенил) бутан-1 -иламино ] - 3 -хидрокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, хидробромид 8Ь. Т.т. 205-206°С.

Ή ЯМР (DMSO-d): δ 1.45-1.60 (m, 2Н) , 1.70-2.10 (m, 6Н) ,

2.55-2.70 (m, 2Н) , 3.05 (t, 2Н) , 4.00 (t, 1Н) , 4.20 (широк s, ΙΗ), 7.15 (t, 4H) , 7.35 (dd, 4H) . MS m/z (%): 399 (MH+, 4%), 138 (100%) , 67 (84%).

(R, S) - 4 - (2 -ацетилоксиетиламино) - 3 -хидрокси- 4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, хидробромид 8с. Т.т. 164-165°С. ^гН ЯМР (DMSO-d): δ 1.75-1.95 (m, 2Н) , 2.00.2.20 (m, 2Н) ,

2.10 (s, ЗН), 2.55-2.70 (m, 2Н), 3.30 (t, 2Н), 4.20-4.40 (m, ЗН) . MS m/z (%): 241 (MH+, 17%), 138 (59%), 67 (100%), 41 (84%) .

(R ,S) -3-хидрокси-4- (1-пиролидинил) -4,5,6,7-тетрахидро-

1,2-бензизоксазол, хидробромид 8d. Т.т. 209-210°С.

Ti ЯМР (DMSO-d): δ 1.70-2.30 (m, 8Н) , 2.60-2.75 (m, 2Н) ,

3.10-3.70 (m, 4Н), 4.35 (широк s, ΙΗ). MS m/z (%): 209 (MH+, 5%), 138 (35%), 72 (56%), 67 (100%), 41 (79%).

(R,S) -4 - (2-пропен-1-имамино) -3-хидрокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, оксалат (ацетон) 8f. Това съедиение се пречиства през 4-трет.-бутилокси-карбониламино прозводно, от което се снема защитата, така, както е описано в пример 8В. Т.т. 182-183°С.

Ή ЯМР (DMSO-d): δ 1.75-2.20 (m, 4Н) , 2.60-2.75 (m, 2Н) ,

3.65 (d, 2Н) , 4.15 (широк s, 1Н) , 5.40 (d, 1Н) , 5.85-6.00 (m, 1Н) , 7.70 (широк сигнал, ЗН) . MS m/z (%): 195 (МН+, 9%), 138 (57%), 67 (100%), 41 (92%).

(R,S) - 4- (4,4-дифенилбутан-1-иламино) -3-хидрокси-

4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, хидробромид 8д. Т.т. 221-222°С (етанол).

^:Н ЯМР (DMSO-d): δ 1.45-1.65 (m, 2Н) , 1.70-2.10 (m, 6Н) ,

2.55-2.75 (m, 2Н) , 3.05 (t, 2Н) , 3.95 (t, ΙΗ) , 4.20 (широк s, ΙΗ) , 7.15-7.40 (m, 10H) . MS m/z (%) : 363 (MH+, 100%), 138 (89%).

-29(R,S)-4-(4-фенилбут-1-иламино)-З-хидрокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, хидробромид 8h. Т.т. 202-204°С (етанол).

^ХН ЯМР (DMSO-d): δ 1.55-1.65 (m, 4Н) , 1.70-2.15 (ш, 4Н) ,

2.50-2.70 (m, 4Н) , 3.00 (широк t, 2Н),4.25 (широк s, 1Н) ,

7.15- 7.35 (m, 5Н). MS m/z (%): 287 (МН+, 6%), 138 (100%), 91 (42%), 67 (63%).

(R,S)-4-(3,3 - дифенилпропан-1 -иламино) - 3 -хидрокси-

4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, хидробромид 8i. Т.т. 218-220°С (етанол).

Ή ЯМР (DMSO-d): δ 1.79-2.10 (m, 4Н) , 2.40 (t, 2Н) , 2.55-2.70 (m, 2Н) , 2.95 (t, 2Н) , 4.05 (t, 1Н),4.25 (широк s, 1Н) ,

7.15- 7.40 (m, 10H) . MS m/z (%) : 349 (MH+, 5%), 138 (100%), 67 (30%).

Следващите съединения се получават по аналогичен начин, като посочените крайни съединения кристализират от ацетон (8j, 8к, 81, 8ш, 8п, 8р) или диетилетер (8о).

(R,S)-4-[N- [3-(10,11-дихидродибензо[а^]циклохепт-5илиден) пропан-1-ил] амино] -З-хидрокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2бензизоксазол, хидробромид 8j. Т.т. 228-230°С (с разлагане). Ή ЯМР (DMSO-d): δ 1.55-2.00 (m, 4Н) , 2.15-2.65 (m, 4Н) ,

2.65-3.00 (m, 4Н) , 3.10-3.40 (m, 2Н),3.77-3.87 (m, ΙΗ), 5.80 (t, 1H) , 7.00-7.28 (m, 8H) . MS m/z (%): 387 (MH+, 5%), 233 (7%), 138 (41%) , 43 (100%).

(R,S) -4-[М-[3-(10,11-дихидродибензо[а^]циклохепт-5илиден) пропан-1 -ил ]метиламино] - З-хидрокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, хидробромид 8к. Т.т. 215-217°С (с разлагане).

Ή ЯМР (DMSO-d): δ 1.70-2.10 (m, 4Н) , 2.40-2.95 (m, 6Н) ,

3.05-3.44 (m, 7Н) , 4.34-4.43 (m, 1Н) , 5.80 (t, 1H) , 7.05^L 30 -

7.30 (m, 8H) . MS m/z (%) : 401 (MH+, 26%), 265 (66%), 138 (84%), 43 (100%) .

(R,S)-4-[N-[3-(фенотиазин-10-ил)пропан-1-ил]амино]-3хидрокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, хидробромид

81. Т.т.	187-189°C.
TH ЯМР (	DMSO-d ) : δ 6	1.65	-2.12	(m,	6H) , 2.50-2.71 (m,	2H) ,
3.00-3.1	6 (m, 2H),	3.95	(t,	2H) ,	4.09-4.20 (m, IH) ,	6.97
(dd, 2H)	, 7.07 (d,	2H) ,	7.10-	7.26	(m, 4H) . MS m/z (%) :	: 394
(MH+, 3%	), 256 (7%),	, 138	(18%)	, 43	(100%) .

(R,S)-4-[N-[4,4-ди(2-толил)бутан-1-ил]-метиламино]-3хидрокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, хидробромид 8ш. Т.т. 193-195°С (с разлагане).

^:Н ЯМР (DMSO-d ) : δ 1.65-2.20 (m, 8Н) , 2.26 (s, 6Н) , 2.556

2.80 (m, 5Н), 3.15-3.35 (m, 2Н), 4.25 (t, 1Н), 4.36-4.47 (m, IH) , 7.03-7.21 (m, 8H) . MS m/z (%): 405 (MH+, 4%), 268 (27%), 138 (30%), 43 (100%).

(R,S)-4-[N-[4,4-ди(2-толил)бутан-1-ил]амино]-3-хидрокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, хидробромид 8п. Т.т. 217-219°С (с разлагане).

Ή ЯМР (DMSO-d): δ 1.55-2.18 (m, 8Н) , 2.25 (d, 6Н) , 2.526

2.75 (m, 2Н), 3.06 (t, 2Н), 4.13-4.27 (m, 2Н), 7.03-7.20 (m, 8Н) . MS m/z (%): 391 (MH+, 7%), 195 (15%), 145 (80%), 138 (92%), 105 (100%).

(R,S)-4-[N-[l,1-ди(2-толил)бут-ен-4-ил]метиламино]-3хидрокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, хидробромид 8о. Т.т. 177-179°С.

^ТН ЯМР (DMSO-d): δ 1.70-2.14 (m, 8Н), 2.21 (s, ЗН), 2.366

2.80 (m, 6Н), 3.15-3.40 (m, 2Н), 4.35-4.47 (m, IH), 5.74 (t, IH) , 6.98-7.30 (m, 8H) . MS m/z (%): 403 (MH+, 19%), 266 (40%), 143 (77%),138 (100%), 105 (49%), 67 (20%).

Р' ” ^!i . .

_ 31-(R,S) -4- [Ν- [ 1,1-ди( 2 - то лил) бут-ен-4-ил]амино]-3-хидрокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, хидробромид 8р. Т.т. 209-211°С с (разлагане).

Ή ЯМР (DMSO-d ) : δ 1.70-2.15 (ш, 7Н) , 2.22 (s, ЗН) ,2.27-

2.45 (m, 2Н), 2.54-2.73 (m, 2Н), 3.11 (t, 2Н), 4.16-4.24 (m, 1Н) , 5.73 (t, 1H) , 6.96-7.26 (m, 8H). MS m/z (%): 389 (MH+, 5%), 143 (33%), 138 (100%), 105 (29%), 67 (44%).

ПРИМЕР 8B (R , S) -3-хидрокси-4-метиламино-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, хидробромид 8а (метод с))

Този метод е алтернативен на метода, описан в пример 8А за получаване на съединение 8а и подобни производни.

Разтвор на ди-трет.-бутилдикарбонат (3.56 д) в тетрахидрофуран (50 ml) се прибавя към разтвор на (R,S)-3-eTokcH4-амино-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, хидробромид За (2.60 д) и калиев карбонат (2.07 д) във вода (25 ml). Сместа се разбърква при стайна температура 20 часа и се изпарява. Добавя се вода (30 ml) към остатъка и сместа се екстрахира с етер (3 х 50 ml) . Събраните органични есктраки се сушат и изпаряват, остатъкът прекристализира от етер/петролев етер, като се получава (И,5)-3-етокси-4-(трет.-бутилоксикарбониламино)-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол (2.69 д) : т.т. 111-113°С. Към разтвор на това съединение (1.00 д) и метилйодид (2.18 ml) в тетрахидрофуран (45 ml) се добавя на малки порции натриев хидрид в минерално масло (425 mg) . Сместа се разбърква една нощ при стайна температура и се добавя метанол, за да неутрализира излишък^ от натриев хидрид. След изпаряване, към остатъка се добавя вода (25 ml). Следва екстрахиране с етилацетат (3 х 50 ml) , сушене и изпаряване, при което се получава (Н,3)-3-етокси-4-(м-метил-трет.-бутилоксикарбониламино)-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол (1.05 д) във вид на жълто масло.

Ή ЯМР (60 MHz,CDCl₃): δ 1.40 (t, ЗН) , 1.55 (s, 9Н) , 1.652.20 (m, 4Н), 2.55 (m, 2Н) , 2.60 (s, ЗН), 4.35 (q, 2Н) , 5.20 (m, 1Н).

33%-ен разтвор на бромоводородна киселина в ледена оцетна киселина (15 ml) се прибавя към (R,S)-3-4-(N-метил-трет.бутилоксикарбониламино) -4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол (1.05 д) и сместа се разбърква при 80°С в продължение на 25 минути. След изпаряване към остатъка се добавя 33%-' на бромоводородна киселина в ледена оцетна киселина (15 ml) и сместа се разбърква при 80°С в продължение на 25 минути. След изпаряване и прекристализация на остатъка (ацетонитрилетанол-етер) се получава съединението, посочено в заглавието (807 mg): т.т. 188-190°С.

^гН ЯМР (60 MHz,D₂O): δ 2.05 (m, 4Н), 2.75 (m, 2Н), 2.85 (s, ЗН), 4.35 (m, 1Н) .

Следващото съединение се получава по подобен начин чрез използване на етилйодид вместо метилйодид:

(R,S) - 4- (2-етиламино) -3-хидрокси-4,5,6,7-тетрахидро-

1,2-бензизоксазол, хидробромид 8е Т.т. 188-191°С (от ацетонитрил-етанол-етер).

Ή ЯМР (60 Mhz, D₂O) δ 1.30 (t, ЗН), 2.05 (m, 4H), 2.70 (m, 2H), 3.25 (q, 2H) , 4.35 (m, 1H) .

ПРИМЕР 9 (R,S) -4 - (2-хидроксиетиламино) -З-хидрокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, хидробромид 9а

Към разтвор на (R,S)-4-(2-ацетилоксиетиламино)-3-хидрокси-4,5,6, 7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, хидробромид 8с (1.3 д) във вода (50 ml) се добавя 48% воден разтвор на НВг (7 ml) . Сместа се нагрява при 100°С 1 час. Разтворителят се изпарява под вакуум и останалото масло се разтваря в етанол. След като се изпари основното количество от етанола, кристализира хидробромидната сол на съединение 9а, която се отфилтрува и суши. Добив: 0.9 д. Т.т. 172-173°С.

Ή ЯМР (DMSO-d ) : δ 1.70-1.95 (m, 2Н) , 1.95-2.30 (m, 2Н) , 6

2.55-2.75 (m, 2Н) , 3.10 (t, 2Н) , 3.70 (q, 2Н) , 4.25 (широк s, 1Н) , 5.20 (широк s, 1Н),8.65 (широк s, 2Н) , 11.95 (широк s, 1Н) . MS m/z (%): 199 (МН+, 16%), 138 (33%), 67 (91%), 41 (100%).

ПРИМЕР 10 (R,S)-4-[N-[4,4-бис (4-флу орофенил) бутан-1-ил] -N-метиламино ] З-етокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол 10а

Към разтвор на (R,S)-3-етокси-4-метиламино-4,5,6,7тетрахидро-1,2-бензизоксазол 7а (1.0 д) в метилизобутилкетон (MIBK) (10 ml) се прибавя бис-4,4-(4-флуорофенил)-1-бутилхлорид (2.0 д) , калиев карбонат (1.0 д) и калиев йодид (0.5 д) . Сместа се нагрява при температура на кипене една нощ. Неорганичните соли се отфилтруват и MIBK се изпарява. Останалото масло се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуиране с хептан/етилацетат 2:3). Добив от съе-

динението, посочено в заглавието,	във вид на масло,	1.6	д-
Ή ЯМР (CDC1J: δ 1.35 (t, ЗН) , 1.	35-1.50 (m, 2Н) ,	1.60	-1.75
(m, ЗН), 1.90-2.05 (ш, ЗН) , 2.20 ι	[s, ЗН), 2.35-2.60	(т,	4Н) ,
3.60 (t, ΙΗ), 4.25 (q, 2H), 6.95 1	ft, 4Н), 7.15 (dd,	4Н)	β

Следващите 3-етокси производни се получават по съответен начин:

(R,S) -4-[N- (4,4-дифенилбутил-1-ил) -N-метиламино]-3етокси-4,5,б,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол 10Ь. Получава се чрез алкилиране с 4,4-дифенил-1-бутилйодид, 29а и се изолира във вид на масло.

Ή ЯМР (CDC1J : δ 1.30 (t, ЗН), 1.35-1.50 (m, 2Н) , 1.60-1.70 (m, 4Н) , 1.90-2.10 (т, 2Н) , 2.15 (s, ЗН), 2.30-2.50 (m, 4Н) , 3.55 (t, 1Н) , 3.85 (t, 1Н) , 4.25 (q, 2Н) , 7.10-7.30 (т,

10Н) .

Следващите съединения се получават по аналогичен начин, като алкилирането се провежда в калиев йодид.

ацетон

добавяне на (R,S)-4-[N- [3-(10,11-дихидродибензо[а,<1]циклохепт-5илиден)пропан-1-ил ]метиламино] -З-етокси-4,5,6,7-тетрахидро-

1,2-бензизоксазол, 10с. Получава се чрез алкилиране с 3(10,11-дихидродибензо[а,с1]циклохепт-5-илиден)пропилбромид (получен, както е описано в J. Org. Chem. (1962), т .27, 4134-37) и се изолира във вид на масло.

Ή ЯМР (CDC1J : δ 1.30 (t, ЗН) , 1.60-1.74 (m, ЗН) , 1.87-2.06 (m, ΙΗ) , 2.20 (s, ЗН), 2.20-2.35 (m, 2H), 2.45-2.70 (m, 4H) , 3.50-3.63 (m, ΙΗ) , 4.24 (q, 2H) , 5.88 (t, 1H) , 6.98-7.30 (m,

8H) .

(R,S) -4- [N- [ 4,4-ди- (2-толил) бутан-1-ил]метиламино]-3етокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол 10d. Получава се чрез алкилиране с 4,4-ди- (2-толил)-1-бутилйодид, 34а и се изолира се във вид на масло.

^]Н ЯМР (CDC1J: δ 1.28 (t, ЗН), 1.42-1.56 (m, 2Н), 1.60-1.80 (m, 4Н) , 1.87-2.05 (m, ЗН) , 2.20 (s, ЗН) , 2.26 (dd, 6Н) ,

Г : дч

--------_35---------------2.35-2.60 (m, 4Η), 3.60 (t, 1Η),4.23 (q, 2Н), 7.00-7.17 (m, 8Н) .

(R,S) -4-[Ν-[1 ,1-ди-(2-толил) бут-1-ен-4-ил]метиламино] З-етокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол 10е. Получава се чрез алкилиране с 4,4-ди-(2-толил)-3-бутенилйодид, 36а и се изолира се във вид на масло.

Ή ЯМР (CDC1J: δ 1.33 (t, ЗН) , 1.55-1.80 (m, 4H) , 1.90-2.07 (τη, 2Η) , 2.17 (dd, 6Η) , 2.26 (s, ЗН) , 2.45-2.67 (m, 4Η) ,

3.57 (t, 1Η),4.26 (q, 2Н) , 5.81 (t, 1H) , 7.00-7.17 (m, 8H) .

ПРИМЕР 11 (метод c) ) (R,S)-4-[N-[4,4-бис (4-флуорофенил) бутан-1-ил ] -N-метиламино] З-етокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, хидробромид 11а.

Цялото количество от продукта 10а (1.6 д) от пример 10 се нагрява при 80°С в 33%-ен разтвор на бромоводород в ледена оцетна киселина (60 ml) в продължение на 1 час. Разтворителят се изпарява ПОД вакуум. Останалият суров продукт повторно се разтваря в етанол и се изпарява .под, вакуум. Останалото вискозно масло се разтваря в ледена оцетна киселина (15 ml) и към разтвора се добавя вода (150 ml). След сушене чрез замразяване една нощ, остава аморфен прах от съединение 11а. Този прах се разбърква с диетилетер и се отфилтрува. След сушене под вакуум при 50°С в продължение на 24 часа се събира чист аморфен хидробромид. Добив 1.2 д. Т.т.: 68-70°С.

Ή ЯМР (DMSO-d. записан при 60°С) : δ 1.60-2.15 (m, 8Н) ,

2.55-2.70 (m, 2Н) , 2.70 (широк s, ЗН) , 3.20 (широк t, 2Н) , 4.05 (t, 1H), 4.45 (t, 1H), 7.10 (t, 4H), 7.35 (dd, 4H) . MS τα/ζ (%): 413 (ΜΗ+, 10%), 203 (13%), 138 (100%), 109 (12%), 67 (58%).

Следващото 3-хидрокси производно се получава по съответен начин:

(R,S) -4- [N- (4,4-дифенилбут-1-ил) -N-метиламино ] -3-хидрокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, хидробромид lib Т.т. 174-176°С (етанол/диетилетер 1:1).

Ή ЯМР (DMSO-d ) : δ 1.50-2.10 (m, 6Н) , 2.60-2.80 (m, 4Н) ,

3.15-3.40 (m, 2Н) , 3.30 (s, ЗН) , 3.95 (t, 1Н) , 4.40 (широк s, ΙΗ), 7.15-7.45 (m, 10H). MS m/z (%): 377 (MH+, 100%), 240 (56%),138 (49%).

ПРИМЕР 12 (R,S)-4-(N-трет.-бутилоксикарбонил-К-метиламино)-3-хидрокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, 12а

Към разтвор на (R,S)-3-хидрокси-4-метиламино-4,5,6,7тетрахидро-1,2-бензизоксазол, хидробромид 8а (7.0 д) в смес от диоксан (50 ml) и вода (80 ml) се прибавят при 10°С натриев хидроксид (1.1 д) и разтвор на ди-трет.-бутилдикарбонат (6.0 д) в диоксан (20 ml). Сместа се разбърква при стайна температура 1.5 часа. Добавя се вода (150 ml). След разбъркване още 20 минути, се добавя диетилетер (100 ml) . Органичната фаза се отделя и изхвърля. pH на водната фаза се довежда до 4 чрез добавяне на KHSO₄. Водната фаза повторно се екстрахира с диетилетер (3 х 100 ml). Събраните органични фази се обработват, както е дадено по-горе. Добив 5.3 д. Т.т. 151-152°С.

Ή ЯМР (CDC1J: δ 1.50 (s, 9Н) , 1.65-2.10 (m, 4Н), 2.55-2.65 (m, 2Н), 2.75 (s, ЗН), 5.15 (широк s, 1Н).

По същия начин се синтезира:

- 37 - ' (R,S) -4-(трет.-бутилоксикарбониламино) -3-хидрокси-

4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, 12Ь. Т.т. 175-177°С (от етилацетат-петролев етер).

ПРИМЕР 13 (R,S)-4- (N-трет . -бутилоксикарбонил-И-метиламино) -3-пивалоилоксиметилокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, 13а

Към суспензия от (R,S)-4-(N-трет.-бутилоксикарбонил-Nамино) -3-хидрокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, 12а (5 д) в ацетон (50 ml) се прибавя внимателно (температурата е под 30°С) калиев трет.-бутилат (2.5 д) . Добавя се разтвор на пивалоилоксиметилйодид (7.5 д) в ацетон (10 ml) и сместа се разбърква една нощ. Неорганичните соли се отфилтруват, а ацетонът се изпарява. Колонна хроматография върху силикагел (елуиране с хептан/етилацетат 3:2) дава 3.9 g от съединението , посочено в заглавието, 13а, във вид на масло.

^гН ЯМР (CDC1₃): δ 1.30 (s, 9Н), 1.50 (s, 9Н), 1.50-2.10 (m,

6Н) , 2.50-2.60 (m, 5Н) , 5.00-5.30 (широк сигнал, 1Н) , 5.85 (dd, 2Н).

По-силно полярна фракция от колонната хроматография съдържа

2.1 g (R,S)-4- (N-трет.-бутилоксикарбонил-М-метиламино)-2-пивалоилоксиметил-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол-З-он, 13Ь.

Ή ЯМР (CDC1J: 8 1.20 (s, 9Н) , 1.50 (s, 9Н) , 1.60-2.10 (m,

4Н) , 2.40-2.50 (m, 2Н) , 2.65 (s, ЗН) , 5.00-5.10 (широк сигнал, 1Н), 5.75 (s, 2Н).

Следващите съединения са синтезирани по съответен начин:

(R,S) -4- (трет. - бутилоксикарбониламино) -3-пивалоилоксиметилокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, 13с, масло.

- 38 Ή ЯМР (CDC1₃): δ 1.25 (s, 9H) , 1.50 (s, 9H), 1.45 (s, 9H) , 1.80-1.95 (m, 4H) , 2.50-2.75 (in, 2H) , 4.75 (широк s, 2Н) , 5.90 (s, 2Н).

(R,S)-4- (трет. -бутилоксикарбониламино) -2-пивалоилоксиметил-4,5,6,7-тетрахидро-1, 2-бензизоксазол, 13d, масло. ^гН ЯМР (CDC1₃): δ 1.20 (s, 9Н) , 1.45 (s, 9Н) , 1.80-2.00 (m, 4Н), 2.30-2.55 (m, 2Н) , 4.50-4.90 (m, 2Н), 5.75 (s, 2Н).

ПРИМЕР 14 (R,S) -4-метиламино-3-пивалоилоксиметилокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, хемиоксалат 14а (метод а))

Към разтвор на (R,S)-4-(Ν-τρθτ.-бутилоксикарбонил-N-Meтиламино) -З-пивалоилоксиметилокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2бензизоксазол, 13а (3.7 д) в дихлорометан, с температура

20°С, се прибавя трифлуорооцетна киселина (19 ml). Сместа се разбърква при 20°С още един час. Разтворителите се изпаряват при стайна темепература под вакуум. Останалото масло се разтваря в диетилетер (100 ml) и вода (100 ml) . Прибавя се калиев карбонат, за да се установи pH над 9. Органичната фаза се отделя и се обработва, както е дадено по-горе. Добив от суровото съединение, посочено в заглавието 2.4 д. Към разтвор на цялото количество от базата 14а в етанол (10 ml) се прибавя оксалова киселина (0.7 д). Утаената хемиоксалатна сол се отфилтрува. Добив 1.2 д. Т.т. 201-202°С.

^гН ЯМР (DMSO-d ) : δ 1.15 (s, 9Н) , 1.65-2.05 (m, 4Н) , 2.40 (s, 6

ЗН), 2.55-2.80 (m, 2Н), 3.85 (t, ΙΗ), 5.90 (dd, 2H). MS m/z (%): 283 (MH+), 203 (13%), 138 (30%), 57 (100%).

По съответен начин от (R,S)-4-(N-трет.-бутилоксикарбонил-М-метиламино) -2-пивалоилоксиметил-4,5,6,7-тетрахидро-

1,2-бензизоксазол-З-он, 13Ь, се изолира (R,S)-4-метилами- но)-2-пивалоилоксиметил-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол-3-он, хемиоксалат 14Ь. Т.т. 177-178°С (от ацетон).

Ή ЯМР (DMSO-d ) : δ 1.15 (s, 9Η), 1.60-2.05 (m, 4Η) , 2.50 (s, ЗН) , 2.45-2.60 (m, 2H) , 3.80 (t, 1Η), 5.80 (dd, 2H). MS m/z (%): 283 (MH+), 203 (13%), 123 (52%), 57 (52%), 55 (100%).

По подобен начин, при взаимодействие на (R,S)-4-(трет.бутилоксикарбониламино)-З-пивалоилоксиметилокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, 13c с 2.5М разтвор на НС1 в етилацетат, се получава (R,S)-амино)-З-пивалоилоксиметилокси-4 , 5 , 6 , 7-тетрахидро-1 , 2-бензизоксазол , хидрохлорид 14с. Т.т. 157-168°С (от ацетонитрил-етер).

Ή ЯМР (CDC1₃): δ 1.20 (s, 9Η) , 2.00-2.35 (m, 4Η), 2.50-2.85 (m, 2H) , 4.25-4.50 (m, ΙΗ), 5.90 (s, 2H) .

Енантиомерите на съединение 14а се получават, както е дадено по-долу:

От (+)-3-хидрокси-4-метиламино-4,5,6,7-тетрахидро-1,2бензизоксазол, хидробромид, 6с, се получава съответният енантиомер на 4- (N-трет. -бутилоксикарбонил-М-метиламино) - 3хидрокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол чрез взаимодействие с ди-трет.-бутилдикарбонат, като се следва метода, описан в пример 12. Следващо взаимодействие с пивалоилоксиметилйодид, както е дадено в пример 13, дава чист изомер на (R ,S) -4- (N-трет. -бутилоксикарбонил-И-метиламино) -3-пивалоилоксиметилокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол. Както е описано преди това, в пример 14, ВОС-защитната група се отцепва чрез взаимодействие с трифлуорооцетна киселина. Чистият енантиомер А на съединение 14а кристализира от ацетон като хемиоксалатна сол. Т.т. 211-213°С. Оптичното въртене е [а]_о=-5.4° (С=1, МеОН).

¹ - 40 По съответен начин, от'съединение 6d се получава другият изомер:

4-метиламино-3-пивалоилоксиметилокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, хемиоксалат, енантиомер В, Т.т. 210213°С. Оптичното въртене е [а]_о=+5.6° (С=1, МеОН).

За да се докаже енантиомерната чистота, двете съединения се анализират чрез Ή ЯМР в присъствието на R(-)-1-(9антрил)-2,2,2-трифлуороетанол. Наблюдава се разцепване на синглетите от третичната-бутилова група и метиловата група на два синглетни сигнала за рацемата. Енантиомер А дава синглети при δ (ppm) 1.15 (s, 9Н) и 2.15 (s, ЗН) . Енантиомер В дава синглети при б(ррт) 1.20 (s, 9Н) и 2.25 (s, ЗН) . И при двете съединения не се наблюдават онечиствания от другия изомер. Границата на откриваемост е 2%.

ПРИМЕР 15 (метод а)) (R, S) -4 -метиламино-2 -фениламинокарбонил-4,5,6,7 -тетрахидро-

1,2-бензизоксазол-3-он, хидрохлорид 15а

Към разтвор на (R,S)-4-(N-трет.-бутилоксикарбонил-N-Meтиламино)-3-хидрокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, 12а, (1.0 д) в дихлорометан (10 ml) се прибавя фенилизоцианат (0.6 ml). Сместа се разбърква една нощ при стайна температура. Дихлорметанът се изпарява. (R,S)-4-(N-трет.-бутилоксикарбонил^-метиламино) -2-фениламинокарбонил-4,5,6,7тетрахидро-1,2-бензизоксазол-3-он кристализира от диетилетер. Изкристализиралото съединение (0.4 д) се суспендира в наситен разтвор на хлороводород в диетилетер. След няколко минутно разбъркване почти цялото количество от съединението се разтваря и започва да се утаява хидрохлоридната сол на съединението от заглавието. След разбъркване 2 часа утаеното съединение се отфилтрува и внимателно се промива с диетилетер. Добив 0.3 д. Т.т. 168-170°С.

Ή ЯМР (DMSO-d): δ 1.65-2.05 (m, 2Н) , 2.15-2.30 (m, 2Н) ,

2.65 (s, ЗН) , 2.60-2.80 (m, 2Н) , 4.20 (широк s, ΙΗ) , 7.20 (t,lH), 7.40 (t, 2H), 7.55 (d, 2H).

Следващите съединения се получават аналогично по съответния начин:

(R, S) -2-метиламинокарбонил-4-метиламино-4,5,6,7-тетра-хидро-

1,2-бензизотиазол-З-он, оксалат 15Ь. Т.т. 153°С (от ацетон).

Ή ЯМР (DMSO-dJ: δ 1.75-2.15 (m, 4Н) , 2.60-2.70 (ш, 2Н) ,

2.65 (s, ЗН) , 2.85 (d, ЗН) , 4.15 (широк s, 1Н) , 7.80 (q,

ΙΗ) , 9.15 (широк s, ЗН) . MS m/z (%): 226 (MH+) , 160 (9%),

138 (57%) , 67 (100%), 65 (50%) .

(R,S) -2-бензиламинокарбонил-4-метиламино-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизотиазол-З-он, хидрохлорид, 15с. Т.т. 85-89°С (от диетилетер).

Ή ЯМР (DMSO-d): δ 1.80-2.05 (m, 2Н) , 2.10-2.30 (m, 2Н) ,

2.60-2.80 (m, 2Н) , 2.65 (s, ЗН) , 4.15 (широк s, 1Н) , 4.45 (d, 2H) , 7.20-7.40 (m, 5H) , 8.45 (t, ΙΗ) , 9.30-9.60 (широк d, 2H) . MS m/z (%): 302 (MH+) , 169 (8%), 138 (58%), 91 (97%) , 65 (100%) .

ПРИМЕР 16 (R,S) - 4- [N- [ бис (4-флуорофенил)метил-2-оксиетил] -N-метиламино] -З-хидрокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, натриева сол, 16а, (метод с) )

Към разтвор на (R,S)-4-метиламино-З-пивалоилоксиметилокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол 14а (1.1 д) в

MIBK (18 ml) се добавят калиев карбонат (0.7 д) и метансулфонатният естер на бис(4-флуорофенил)метил-2-оксиетанол (1.8 g) . Сместа се нагрява на обратен хладник една нощ. Неорганичните соли се отфилтруват и MIBK се изпарява. След колонна хроматография се получава чист (R,S)-4-[N-[6hc(4флуорофенил )метил-2-оксиетил ] -N-метиламино] -3-хидрокси-

4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол. Добив 1.4 д.

Ή ЯМР (CDC1₃): δ 1.20 (s, 9Н) , 1.60-1.80 (m, ЗН), 1.95-2.05 (m, IH) , 2.25 (s, ЗН) , 2.55 (широк t, 2H) , 2.60-2.80 (m, 2H) , 3.50 (t, 2H) , 3.65 (dt, 1H) , 5.35 (s, IH) , 5.90 (dd, 2H) , 7.00 (t, 4H) , 7.30 (dd, 4H), 7.55 (d, 2H).

Към защитеното пивалоилоксиметилово производно (0.6 g) в етанол (7 ml) се прибавят вода (1.4 ml) и NaOH на прах (0.7д). Сместа се разбърква една нощ. Етанолът се изпарява под вакуум и се добавя вода (25 ml) . Утаеният кристален продукт се отфилтрува и се промива с вода. След сушене в продължение на една нощ при 70-80°С под вакуум се получават 350 mg от чиста натриева сол на останалото съединение от заглавието. Т.т. 178-181°С.

Ή ЯМР (DMSO-d) : δ 6	1.30-1	.90	(m, 2Н) , 2.15-2.35	(m,	4H) ,
2.60-2.85 (m, 2H) ,	3.25 (t	, IH)	, 3.40 (t, 2Н) . MS	m/z	(%) :
415 (MH+, 4%), 203 i	(100%),	183 i	(63%), 138 (42%), 67	(30	%) -
Следващите съединения	се получават аналогично	no	съот-

ветния начин:

(R,S) - 4- [N- [ бис (4-хлорофенил)метил-2-оксиетил] -N-метиламино] -3-хидрокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, натриева сол, 16Ь. Т.т. 201-203°С (вода/етанол) .

Ή ЯМР (DMSO-d): δ 1.40-1.60 (m, 2Н) , 1.60-1.70 (m, IH) ,

1.75-1.85 (m, IH) , 2.20-2.35 (m, 2H) , 2.20 (s, 3H) , 2.652.90 (m, 2H), 3.35-3.50 (m, 2H), 5.55 (s, IH), 7.45 (s,8H). MS m/z (%): 447 (MH+), 235 (78%), 165 (57%), 138 (100%), 67 (56%).

- 43 (R, S) - 4 - [ Ν- (дифенилметил) - 2 -оксиетил ] -N-метиламино ] - 3 хидрокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, хидрохлорид, 1бс. Т.т. 108-113°С (аморфно) (диетилетер).

Ή ЯМР (DMSO-d ) : δ 1.70-2.10 (m, 2Н) , 2.10-2.30 (m, 2H) ,

2.60-2.75 (m, 2Η) , 2.80 (широк s, ЗН) , 3.40-3.60 (m, 2H) ,

3.80 (широк t, 2H) , 4.55 (широк s, 1H) , 5.55 (s, 1H) , 7.20-

7.45 (m, 10H) . MS m/z (%): 379 (MH+, 4%), 167 (100%), 152 (74%), 138 (36%), 67 (32%).

По аналогичен начин, при взаимодействие на (R,S)-4-[N-(4,4бис[ З-метилтиен-2-ил] -3-бутенил) -N-метиламино] -3-пивалоилоксиметилокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол с натриев хидроксид във воден разтвор на етанол, следвано от подкиселяване с 4М солна киселина и екстрахиране с метиленхлорид, се получава (R,S)-4-[N-(4,4-бис[З-метилтиен-2ил]-3-бутенил)-N-метиламино]-З-хидрокси-4,5,6,7-тетрахидро-

1,2-бензизоксазол, хидрохлорид 16d. Т.т. 135-138°С (от аце-·’ тонитрил-етер).

^гН ЯМР (DMSO-dJ: δ 1.95 (s, ЗН), 2.00 (s, ЗН), 1.95-2.20 (m, 4Η) , 2.55-2.90 (m, 6H), 3.35 (s, ЗН), 4.40-4.50 (m, 1Η(, 6.0 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.55 (d, 1H).

ПРИМЕР 17 (R,S)-3-етокси-4-диметиламино-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, хидробромид 17а

Смес от (R, S)-З-етокси-4-амино-4,5,6,7-тетрахидро-1,2бензизоксазол, хидробромид За (526 mg) и 1М натриев хидроксид (8 ml) се екстрахира с метиленхлорид (3 х 10 ml). Събраните екстракти се сушат и изпаряват. Към остатъка се прибавят мравчена киселина (3 ml), 30% формалдехид (3 ml) и натриев формиат (3 д) и сместа се разбърква при 60°С 3 часа и при 100°С 20 часа. След изпаряване, към остатъка се прибавя вода (20 ml) и pH се регулира до 10 с 2М натриев хидроксид. Сместа се екстрахира с метиленхлорид (3 х 40 ml) и събраните екстракти се сушат и изпаряват. Остатъкът се разтваря в етер (25 ml) , добавя се излишък от 33% бромоводородна киселина в ледена оцетна киселина на капки, за да се утаи съединението, посочено в заглавието (422 mg). Прекристализация от ацетонитрил-етер дава аналитично чисто съединение: т.т. 158-160°С.

^ХН ЯМР (60 MHz, D₂O): δ 1.60 (t, ЗН), 2.20 (m, 4H), 2.85 (m, 2H), 3.05 (s, 6H), 4.50 (q, 2H), 4.55 (m, ΙΗ).

ПРИМЕР 18 (R,S) -4-диметиламино-3-хидрокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, хидробромид 18а (метод с))

Разтвор на (R,S)-3-етокси-4-диметиламино-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, хидробромид 17а (250 mg) и 33% бромоводородна киселина в ледена оцетна киселина (5 ml) се разбърква при 80°С в продължение на 25 минути. Сместа се изпарява и към остатъка се добавя 33% бромоводородна киселина в ледена оцетна киселина (5 ml). След разбъркване при 80°С 25 минути, сместа се изпарява и остатъкът се прекристализира от ацетонитрил-етанол-етер, като се получава съединението, посочено в заглавието (199 mg): т.т. 183186°С. Съединението кристализира с 0.33 mol вода.

Ή ЯМР (60 MHz, D₂o): δ 2.35 (m, 4H), 3.00 (m, 2H), 3.25 (s, 6H), 4.70 (m, ΙΗ).

ПРИМЕР 19 (R,S) -3-бензилокси-4-метиламино-4,5,6,7-тетрахидро-1,2бензизоксазол, хидрохлорид, 19а

Смес от (R,S)-3-хидрокси-4-(N-метил-Н-трет .-бутилоксикарбониламино) -4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, 12а, (1.20 д) и калиев карбонат (1.23 д) в диметилформамид (25 ml) се разбърква при 40°С в продължение на 45 минути. Добавя се бензилбромид (1.59 ml) и разбъркването при 40°С продължава още 20 часа. Реакционната смес се изпарява и към остатъка се добавя вода (25 ml) . След екстрахиране с метиленхлорид (3 х 50 ml), сушене и изпаряване се получава масло. Следва флаш-хроматография върху силикагел (елуент: толуол, съдържащ етилацетат (0-75%), елуиране (R,S)-З-бензилокси-4(Ν-Μθτππ-Ν-τρθτ . - бутилоксикарбониламино )-4,5,6,7-тетрахидро-

1,2-бензизоксазол (масло, 620 mg). Смес от това съединение (620 mg), IM НС1 (15 ml) и етанол (20 ml) се разбърква при 45°С в продължение на 80 минути. След изпаряване и прекристализация на остатъка от ацетонитрил-етер се получава съединението, посочено в заглавието (460 mg). Т.т. 156-159°С.

Следващото съединение се синтезира по аналогичен начин: (R, S) -3-бензилокси-4-амино-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, хидрохлорид, 19Ь. Т.т. 168-170°С.

ПРИМЕР 20 (R,S) -3-хидрокси-4- [N- (4,4-дифенил-3- бутенил )метиламино] -

4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, хидрохлорид 20а(методс)

Смес от съединение 19а (442 mg), калиев карбонат (622 mg), натриев йодид (50 mg) и 4,4-дифенил-3-бутенил бромид (646 mg) в диметилформамид (8 ml) се разбърква при 120°С 24 часа. Добавя се разтвор на 4,4-дифенил-З-бутенилбромид (500 mg) в диметилформамид (3 ml) и разбъркването при 120°С продължава 24 часа. Реакционната смес се изпарява и към остатъка се добавя вода (20 ml). Следва екстрахиране с етер (3 х 20 ml), сушене, изпаряване до масло. Флаш-хроматография върху силикагел (елуент: толуен-етилацетат (0-100%)), води до получаване на (Р,3)-3-бензилокси-4-[1Я-(4,4-дифенил3-бутенил)метиламино ] -4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бенз-изоксазол (59 0 mg) във вид на светложълто масло. Разтвор на това съединение (590 mg) в етанол (16 ml) и концентрирана солна киселина (8 ml) се нагряват 3 дни при температура на кипене на на сместа. След изпаряване и прекристализация на остатъка от ацетон-етанол-етер се получава съединението, посочено в заглавието (212 mg). Т.т. 119-120°С.

Ή ЯМР (DO и DMSO-d): δ 1.60-1.98 (m, 4Н) , 2.35-2.6 (m, 2Н) , 2.58 (s, ЗН) , 3.10 (m, 2Н), 4.18 (m, 1Н), 5.91 (t, 1H), 7.0-7.4 (m, 10H). Ή ЯМР-спектърът показва присъствие на

0.75 еквивалента етанол.

Следващите съединения се синтезират по съответен начин: (R,S) -3-хидрокси-4- [N- (4,4-дифенил-З-бутенил) амино] -

4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, хидрохлорид хидрат 20Ь. Т.т. 140-143°С (от ацетонитрил).

Ή ЯМР (DO и DMSO-d): δ 1.80-2.20 (m, 4Н) , 2.40-2.60 (m,

6

4Н) , 3.10-3.30 (m, 2Н) , 4.15-4.30 (m, 1Н) , 6.10 (t, 1H) ,

7.10-7.45 (m, 10H).

(R,S) -3-хидрокси-4-[N- (4,4-бис[ 3-метилтиен-2-ил]-3бутенил) амино] -4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, хидрохлорид 20с. Т.т. 188-191°С (от етанол-ацетонитрил).

Ή ЯМР (DO и DMSO-d): δ 1.85-2.15 (m, 4Н) , 2.05 (s, ЗН) ,

6

2.08 (s, ЗН) , 2.45-2.90 (m, 4Н) , 3.15-3.30 (m, 2Н) , 4.20- 47 4.35 (m, ΙΗ) , 6.10 (t, 1H) , 6.90 (m, 1H),7.O (m, 1H) ,

7.25(t, 1H), 7.40 (t, 1H).

ПРИМЕР 21

2- бензиламино-З,4,5,6-тетрахидробензамид 21a

Смес от циклохексанон-2-карбоксамид (US Ν 4,169,952 на du Pont de Nemours, (1979)) (10.0 g) , бензиламин (8.4 g) , толуол (35 ml) и молекулно сито (Union Carbide ЗА, 2 g) се нагрява 2 часа при температура на Кипене на сместа във воден сепаратор на Дийн-Старк. Реакционната смес се филтрува и филтратът се изпарява. Остатъкът кристализира от петролев етер, като се получава съединението, посочено в заглавието (16 д). Т.т. 73-74°С.

ПРИМЕР 22

3- хидрокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизотиазол 22а

Към разтвор на 2-бензиламино-З, 4,5,6-тетрахидробензамид 21а (15 д) в ледена оцетна киселина (100 ml) се прибавя излишък от сероводород при температура 80°С в продължение на 4 часа. Реакционната смес се изпарява и към остатъка се прибавя етер, което води до кристализация. Кристалите се разтварят в етилацетат (30 ml) и към този разтвор се прибавя на капки разтвор на бром (8.3 ml) в етилацетат (30 ml) при стайна температура. Сместа се разбърква 20 часа при стайна температура и се изпарява. След колонна хроматография върху силикагел (елуент: етилацетат-етанол, съдържащ 1% ледена оцетна киселина 1:1) се получава съединението, посочено в заглавието (3.3 д): т.т. 157-158°С.

ПРИМЕР 23

З-хлор -4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизотиазол 23а

Смес от З-хидрокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизотиазол 22а (4.74 д) , пиридиниев хидрохлорид (12.7 д) , фосфорна киселина (2,1 д) и фосфорен оксихлорид (25 ml) се разбърква при 9 0°С в продължение на 5 часа. Реакционната смес се изпарява и към остатъка се прибавя етилацетат (130 ml). Добавя се наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат (130 ml) и след 10-минутно разбъркване фазите се разделят. Водната фаза се екстрахира с етилацетат (2 х 150 ml) и събраните органични фази се сушат и изпаряват, като се получава масло. След колонна хроматография върху силикагел (елуент: толуенетилацетат 1:1) се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на жълто масло (2.8 д) .

ПРИМЕР 24

З-хлор -4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизотиазол-4-он 24а

Разтвор на натриев дихромат (4.4 д) в ледена оцетна киселина (30 ml) се прибавя на капки в продължение на 1 час към разтвор на З-хлор· -4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизотиазол 23а (2.7 д) и концентрирана сярна киселина (1.8 ml) в ледена оцетна киселина (80 ml). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на още 2 часа и се неутрализира с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат. След екстрахиране с етер (3 х 150 ml) , сушене и изпаряване се получава масло. След колонна хроматография върху силикагел (елуент: толуен-етилацетат 1:1) се елуира първоначално 3-хлор_; -4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизотиазол-7он (680 mg). Следващите фракции съдържат съединението, посочено в заглавието (780 mg). Т.т. 84-85°С.

ПРИМЕР 25

3-метокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизотиазол-4-он 25а

Смес от З-хлор -4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизотиазол-4он 24а (600 mg) и разтвор на натрий (506 mg) в метанол (22 ml) се разбърква при 90°С 1 час. Реакционната смес се изпарява и към остатъка се добавя вода (20 ml) . След екстрахиране с метиленхлорид (3 х 30 ml) , сушене и изпаряване се получава масло. Колонна хроматография върху силикагел (елуент: толуен-етилацетат 4:1) дава съединението, посочено в заглавието (251 mg). Т.т. 45-46°С.

ПРИМЕР 26 (метод с) (R,S) -4-амино-3-хидрокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизотиазол, хидробромид 26а

Към разтвор на З-метокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизотиазол-4-он 25а (185 mg) и амониев ацетат (780 mg) в метанол (7 ml) се прибавя на порции натриев борохидрид (44 mg) . Сместа се разбърква при стайна температура 48 часа и се подкиселява с концентрирана солно^ киселина. Тази смес се изпарява и към остатъка се прибавя вода (3 ml) . Водният разтвор се промива с етер (3 х 15 ml) и се добавя твърд калиев хидроксид до установяване на pH над 10. Екстрахиране с етер (3 х 15 ml) , сушене и изпаряване дава масло. Маслото се разтваря в етанол и се прибавя излишък от солна киселина в етилацетат, при което се утаява (К,5)-3-метокси-4-амино-

4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизотиазол, хидрохлорид (68 mg). Разтвор на 33% бромо водородна киселина в ледена оцетна киселина (3 ml) се прибавя към споменатия хидрохлорид (60 mg) и сместа се разбърква при стайна температура 48 часа.

След изпаряване и прекристализации на остатъка (метанолетер) се получава съединението, посочено в заглавието (28 mg). Т.т. 160-165°С.

^:Н ЯМР (D₂O) δ 1.78-2.04 (m, ЗН) , 2.05-2.28 (m, ΙΗ) , 2.72-

2.87 (m, 2H), 4.23-4.39 (m, 1H).

ПРИМЕР 27 (R,S) -3-хидрокси-4-метиламино-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизотиазол, хидробромид 27а (R,S) -3-метокси-4-метиламино-4,5,6,7-тетрахидро-1,2бензизотиазолът се синтезира, както е описано за съединение 7а в пример 7, като се използва съединение 25а (200 mg) в метанол (5 ml) , 33%-ен разтвор на метиламин (217μ1) в етанол, молекулно ситО (ЗА) на прах и натриев цианоборОхидрид (234 mg) . Полученото масло се разтваря в етер и се прибавя излишък от солна киселина в етилацетат, при което се утаява (R,S) -3-метокси-4-метиламино-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизотиазол, хидрохлорид (172 mg), т.т. 146-148°С. Към 100 g от него се прибавя разтвор на бромоводородна киселина в ледена оцетна киселина (33%, 6 ml) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 48 часа. Изпаряване и прекристализация на остатъка от метанол-етер дава съединението, посочено в заглавието (53 mg), т.т. 192°С (с разлагане) .

Ή ЯМР (200 MHz, D₂o) : δ 1.82-2.24 (m, 4H) , 2.72 (s, ЗН) ,

2.68-2.92 (m, 2H) , 4.16-4.30 (m, ΙΗ).

ПРИМЕР 28 (метод е) (R,S) -З-хидрокси-М-метил-N- (4-фенилоксикарбонил)амино-

4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, 28а

Към разтвор на (R, S) -3-хидрокси-М-метиламино-4,5,6,7тетрахидро-1,2-бензизоксазол, хидробромид (1.0 д) и триетиламин (1.8 ml) в сух диметилформамид (10 ml) , с температура 0°С, се прибавя на капки фенилхлороформиат (0.7 д) в тетрахидрофуран (10 ml). След разбъркване в продължение на една нощ при стайна температура се прибавят вода (200 ml) и етилацетат (100 ml). pH се довежда до 1-2 чрез добавяне на солна киселина. Органичната фаза се отделя и се обработва, както е посочено по-горе. Съединението от заглавието, кристализира чрез разбъркване с диетилетер. Добив 1.0 д. Т.т. 147149°С.

Ή ЯМР (CDC1₃): δ 1.70-1.95 (m, 2Н) , 2.05-2.20 (m, 2Н) , 2.60-

2.70 (m, 2Н) , 2.85 (s, ΙΗ) , 2.95 (s, 2H) , 5.35 (широк s, 1H) , 7.10-7.40 (m, 5H) , 8.05 (широк s, 1H) . MS m/z (%): 289 (MH+, 10%), 138 (100%), 95 (24%), 67 (77%).

ПРИМЕР 29

4,4-дифенил-1-бутилйодид, 29a

Към суспензия от магнезиеви стружки (15 д) в сух тетрахидрофуран (75 ml) се прибавя бромобензен (0.5 д) . След като започне първоначално екзотермична реакция, сместа се загрява до температура на кипене и се прибавя на капки, в продължение на 30 минути, разтвор на бромобензен (90 д) в сух тетрахидрофуран (200 ml). Сместа се нагрява още 1.5 часа, охлажда се до стайна температура и излишният магнезий се отфилтрува в инертна атмосфера. Добавя се на капки, при температура 15-25°С, разтвор на метилов естер на 4-хлорОбутанова киселина (40 д) в сух тетрахидрофуран (160 ml). След разбъркване още 30 минути, сместа се излива във воден разтвор на амониев хлорид и лед. Добавя се диетилетер (500 ml) . Органичната фаза се обработва по стандартната процедура. Добив 65 д от суров 4-хлорф-1,1-дифенилбутан-1-ол. Суровият алкохол (30 д) се разтваря в смес от ледена оцетна киселина (60 ml) и 57% воден разтвор на йодна киселина (60 ml). Прибавя се червен фосфор (5 д) и сместа се нагрява обратен хладник 6 часа. След бавно охлаждане до стайна температура, сместа се излива във вода и диетилетер. Органичната фаза се обработва по стандартен метод, даден по-горе, като се получават 39 g от бутилйодида 29а във вид на масло, което се използва без допълнително пречистване.

ПРИМЕР 30

4,4-дифенил-1-бутиламин, хидрохлорид 30а

Към разтвор на 4,4-дифенил-1-бутилйодид, 29а (20 д) в сух диметилформамид (150 ml) се прибавя натриев азид (10 д) . След нагряване на обратен хладник 1.5 часа, сместа се охлажда до стайна температура и се излива в смес от диетилетер и вода, Органичната фаза се обработва като се следва стандартната процедура, дадена по-горе. Добив от 4,4-дифенил-1-бутилазид 14 д. Суровият азид (10 д) се разтваря в етанол (150 ml), вода (10 ml) и ледена оцетна киселина (10 ml). Прибавя се паладий върху въглен и сместа се хидрира в апарат на Пар при 3 atO в продължение на 1.5 часа. Катализаторът се отфилтрува и разтворителите се изпаряват под вакуум. Останалото вискозно масло се разтваря във вода и дихлорометан. Добавя се воден разтвор на натриев хидроксид, за да се достигне стойност на pH над

11. Органичната фаза се отделя и се обработва, съгласно стандартната процедура. Хидрохлоридната сол се получава чрез добавяне на солна киселина към разтвор на свободното аминосъединение в диетилетер. Добив 3.4 д. Т.т. 172-175°С.

Следващите съединения се получават по аналогичен начин, като амините не се утаяват като хидрохлоридни соли.

4.4- ди-(2-толил)-1-бутиламин, ЗОЬ. Получава се през

4.4- ди-(2-толил)-1-бутилйодид, 33а и се изолира във вид на масло.

^ХН ЯМР (CDC1₃): δ 1.20 (широк s, 2Н) , 1.42-1.58 (m, 2Н) ,

1.87-2.03 (m, 2H), 2.27 (s, 6Η), 2.70 (t, 2H), 4.23 (t, 1Η), 7.05-7.18 (m, 8H).

4.4- ди-(2-толил)-3-бутениламин, ЗОс. Получава се през

4.4- ди-(2-толил)-3-бутенилйодид, Зба и се изолира във вид на масло.

Ή ЯМР (CDC1J: δ 1.20 (широк s, 2Н) , 2.11 (s, ЗН) , 2.18 (q, 2Н), 2.26 (s, ЗН), 2.77 (t, 2Н), 5.75 (t, 1Н), 7.02-7.18 (т, 8Н) .

ПРИМЕР 31 (R,S)-3-бензоилоксиметилокси-4-метиламино-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, хемиоксалат 31а

Смес от бензоилхлорид (22 д) , параформалдехид (6 д) и няколко кристала ZnCl₂ се нагрява при 100-105°С в продължение на 2.5 часа. Изолира се суров бензоилоксиметилхлорид чрез елуиране на реакционната смес през силикагел (елуиране с хептан/дихлорометан 1:1). Добив 12 д. Цялото количество суров хлорид се разтваря в ацетон (100 ml) и се добавя натриев йодид. След нагряване на обратен хладник 7 часа, ацетонът се изпарява под вакуум и се изолира суров бензоилоксиметилйодид чрез екстракция с диетилетер от вода, съдържаща натриев тиосулфат, като се работи по стандартния метод за това. Чистото йодидно съединение се изолира чрез колонна хроматография върху силикагел (елуиране с хептан/дихло рометан 1:1). Добив 5 g. Към разтвор на (R,S)-4-(N-трет.бутилоксикарбонил-И-метиламино) -З-хидрокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол 12а (1.5 д) в ацетон (30 ml) се прибавя калиев трет.-бутилат (0.8 д) в инертна азотна атмосфера. Сместа се охлажда до 10°С и се прибавя разтвор на бензоилоксиметилйодид (2.5 д) . Сместа се разбърква една нощ при стайна температура на тъмно. Ацетонът се изпарява под вакуум и останалият суров продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуиране с хептан/етилацетат 7:3). Добив 1.3 g във вид на масло. Защитната третична ВОСгрупа се отстранява, както е описано по-горе чрез обработване с трифлуорооцетна киселина в дихлорометан. След изпаряване на разтворителите, суровият продукт се разтваря в леденостудена вода, pH се довежда до 9-10 чрез добавяне на разреден воден разтвор на калиев карбонат. След екстрахиране с диетилетер и обработване на органичната фаза, като се прилага стандартната процедура, дадена по-горе, се получава 1 g от суровото съединение, посочено в заглавието. Хемиоксалатната сол 31а кристализира от ацетон. Добив 9 00 mg. Т. т. 188-189°С.

Ή ЯМР (DMSO-d): δ 1.60-2.05 (m, 4Н) , 2.45 (s, ЗН) , 2.556

2.80 (m, 2Н) , 3.85 (t, ΙΗ) , 6.15 (s, 1H) , 7.60 (t, 2H) ,

7.65-7.75 (m, 1H), 8.00 (dd, 2H). MS m/z (%): 303 (MH+), 198 (17%),105 (100%).

По съответен начин се получават следващите 3-заместени производни:

(R, S) -4-метиламино-З- (2,4,6-триметилбензоилоксиметилокси)-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, хемиоксалат

31b. Т. т. 217°С (ацетон).

гН ЯМР (DMSO-d ) : δ 6	1.60-2.05	(m,	4H) ,	2.20	(s, 6Н), 2.25 (s,
ЗН), 2.45 (s, ЗН) ,	2.55-2.80	(m,	2H) ,	3.90	(t, ΙΗ), 6.10 (s,
1Н) , 6.95 (s, 2Н)	. MS m/z	(%) :	345	(МН+)	, 240 (100%),147

(94%).

(R,S) -4-метиламино-З- (2 ,6-дифлуоробензоилоксиметилокси)-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, хемиоксалат 31с. Т. т. 196-197°С (ацетон).

Ή ЯМР (DMSO-d): δ 1.60-2.05 (m, 4Н) , 2.45 (s, ЗН) , 2.55-

2.80 (m, 2Н), 3.85 (t, ΙΗ) , 6.15 (s, 2H) , 7.30 (t, 2H) , 7.70-7.85 (m, 1H) . MS m/z (%) : 339 (MH+) , 234 (17%) ,141 (100%).

(R,S) - 4-метиламино-З - (2-метилбензоилоксиметилокси) -

4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, хемиоксалат 31d. Т. т. 195-197°С.

Έ ЯМР (DMSO-d): δ 1.60-2.05 (m, 4Н), 2.40 (s, ЗН), 2.50 (s, ЗН) , 2.55-2.80 (m, 2Н) , 3.85 (t, ΙΗ) , 6.10 (s, 1H) , 7.33-

7.45 (m, 2H) , 7.55 (t, 1H) , 7.90 (d, 1H) . MS m/z (%): 317 (MH+, 2%), 212 (19%),119 (100%), 91 (74%).

ПРИМЕР 32 (R,S)-4-[N-3 - (фенотиазин-10-ил)пропан- 1-ил]амино] -3-етокси-

4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, 32а

Разтвор на З-етокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол-4-он, 2а (654 mg) и 3-(фенотиазин-10-ил)-1-пропиламин (получен, както е описано в ЕР-А-200,450) (1.02 д) в толуод, (130 ml) кипят ИЗ обратен хладник (105°С) в продължение на 6 часа. р-Толуолсулфонова киселина, монохидрат (10 mg) се прибавя към кипящия разтвор, който се оставя да кипи още 16 часа. Този разтвор се охлажда до 5°С, след което се добавя към разтвор на NaCNBH₄ (635 mg) в метанол (50 ml) при 10°С.

Получената реакционна смес се разбърква 20 минути, след което се добавя нова порция NaCNBH^ (500 mg). Реакционната смес се разбърква още 10 минути при 10°С, след което се излива във вода и фазите се разделят. Водната фаза се екстрахира с етилацетат (3 х 250 ml). Събраните органични фази се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват под вакуум. Остатъкът се подлага на колонна хроматография (н.-хептан/етилацетат 1:1), при което се получава съединението, посочено в заглавието във вид на масло (640 mg) .

Ή ЯМР (CDC1J: δ 1.33 (t, ЗН) , 1.50-2.00 (m, 7Н) , 2.40-2.60 (m, 2Н), 2.70-2.84 (m, 2Н), 3.65 (t, 1Н), 3.97 (t, 2H), 4.26 (q, 2H), 6.85-6.95 (m, 4H), 7.08-7.18 (m, 4H).

ПРИМЕР 33

2,2-ди-(2-толил)-тетрахидрофуран, 33a

Към суспензия от магнезиеви стружки (33 д) в сух тетрахидрофуран (150 ml) се прибавя 2-бромотолуол (4 ml). Реакционната смес се нагрява до температура на кипене и започва екзотермична реакция. Нагряването се преустановява и се прибавя 2—бромотолуол (137 ml) в сух тетрахидрофуран (500 ml) на капки, в продължение на 1 час, при температура на кипене на сместа (екзотермична реакция). Получената реакционна смес се кипи на обратен хладник още 1.5 часа. Сместа се охлажда до стайна температура и излишният магнезий се отфилтрува в инертна атмосфера. Добавя се на капки при 20°С^ разтвор на метилов естер на 4-хлоробутановата киселина (56.4 д) в сух тетрахидрофуран (200 ml). Реакционната смес се разбърква при стайна температура още 1 час, след което се излива във воден разтвор на амониев хлорид и лед. Органич ната фаза се обработва съгласно стандартните процедури. След изпаряване на органичния разтворител, остатъкът се суспендира в смес от н. -хептан/етилацетат = 4:1. След филтруване на получените кристали се получава 2,2-ди-(2-толил)тетрахидрофуран 33а, (32.5 д) .

Ή ЯМР (CDC1J: δ 1.96 (s, 6Н) , 1.96-2.10 (m, 2Н) , 2.57 (t, 2H) , 4.02 (t, 2H) , 7.00-7.07 (m, 2Η) , 7.07-7.23 (m, 4H) ,

7.57-7.23 (m, 4Η), 7.57-7.65 (m, 2H).

ПРИМЕР 34

4,4-ди-(2-толил)-1-бутилйодид, 34а

Суровият 2,2-ди-(2-толил)-тетрахидрофуран 33а, (28 д) се разтваря в оцетна киселина (250 ml) . Добавя се 5% паладий върху въглен (3 д) и сместа се хидрира в апарат на Пар прг 3 at, и температура 55°С в продължение на 5 часа. Катализаторът се отфилтрува и разтворителят се изпарява под вакуум.. Останалото масло се подлага на колонна хроматография (н.~ хептан/етилацетат - 15:1), при което се получава 4,4-ди-(2толил)-1-бутанол (17 д). Разтвор на 4,4-ди-(2-толил)-1-бутанол (19 д) в оцетна киселина (400 ml) кипи на обратен хладник 3 часа. Охладеният разтвор се изпарява под вакуум, като се получава 4,4-ди- (2-толил)-1-бутилацетат (17 д) във вид на масло. Разтвор на 4,4-ди-(2-толил)-1-бутилацетат (9.2 д) в 57% воден разтвор на йодна киселина (150 ml) кипи на обратен хладник 3 часа. Охладеният разтвор се излива в смес от лед и вода и водната фаза се екстрахира с диетилетер. Събраните органични фази се промиват с вода и с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват лод вакуум, като се получава съединението, посо чено в заглавието 34а (11.7 д) _ във вид на масло, което се използва без допълнително пречистване.

^ХН ЯМР (CDC1J : δ 1.80-2.10 (m, 4Н), 2.28 (s, 6Н), 3.17 (t, 2Н), 4.26 (t, 1Н), 7.12 (s, 8H).

ПРИМЕР 35 (R,S) -4-[N-[ 4,4-ди- (2-толил) бутан-1-ил]амино]-3-етокси-

4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, 35а

Съединението от заглавието се получава като се следва метода, описан в Synlett (1995) 1079-1080, като се използва

4.4- ди-(2-толил)-1-бутиламин ЗОЬ (1.7 д) , З-етокси-4,5,6,7- тетрахидро-1,2-бензизоксазол-4-он, 2а, (1.0 д) , титанов(1У) изопропилат (4.3 ml), NaCNBH, (0.6 д) и етанол (20 ml). Добивът от съединението, посочено в заглавието е 1.0 д, като то се изолира във вид на масло.

Ή ЯМР (CDC1₃): δ 1.32 (t, ЗН), 1.40-1.85 (m, 7Н), 1.85-2.05 (m, ЗН) , 2.27 (s, 6Н) , 2.45-2.75 (m, 4Н) , 3.68 (t, 1Н) , 4.27 (q, 2H), 7.05-7.15 (m, 8H).

(R,S)-4-[N-l,l-ди- (2-толил)бут-1-ен-4-ил]амино]-3-етокси-

4.5.6.7- тетрахидро-1,2-бензизоксазол, 35Ь

Съединението от заглавието се получава като се следва метода, описан в Synlett (1995) 1079-1080, като се използва

4.4- ди-(2-толил)-3-бутениламин, ЗОс, (3.3 д) , 3-етокси-

4.5.6.7- тетрахидро-1,2-бензизоксазол-4-он, 2а, (2.0 д) , ти- танов(1У) изопропилат (8.2 ml), NaCNBH₃ (1.4 д) и етанол (40 ml). Добивът от съединението, посочено в заглавието е 1.9 д, като то се изолира- във вид на масло.

Ή ЯМР (CDC1₃) : δ 1.33 (t, ЗН) , 1.40-2.05 (m, 5H) , 2.10 (s,

ЗН) , 2.17-2.30 (m, 5H) , 2.40-2.70 (m, 2H) , 2.76 (t, 2H) ,

3.67 (t, IH), 4.27 (q, 2H), 5.80 (t, IH), 7.03-7.17 (m, 8H).

ПРИМЕР 36

4,4-ди-(2-толил)-3-бутенилйодид, 36а

Разтвор на 2,2-ди-(2-толил)-тетрахидрофуран, 33а, (40

д) в 57% воден разтвор на йодна киселина (250 ml) кипи на обратен хладник в продължение на 30 минути. Охладеният разтвор се екстрахира с диетилетер. Събраните органични фази се промиват с вода и наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват под вакуум. Оста-

тъкът се	подлага	на	колонна	хроматография	(н.-хептан/-
етилацетат	15:1) ,	при	което се	получава съединението от
заглавието	36а във	вид	на масло (	44 д) .

^ТН ЯМР (CDC1₃): δ 2.10 (s, ЗН), 2.30 (s, ЗН), 2.65 (q, 2Н),

3.19 (t, 2Н), 5.73 (t, IH), 7.05-7.22 (m, 8H).

ПРИМЕР 37 (R, S) -З-бензенсулфонилокси-4- (N-трет . -бутилоксикарбонил-Nметиламино)-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, 37а

Разтвор на (R,S)-4-(N-трет.-бутилоксикарбонил-М-метиламино)-З-хидрокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, 12а (9 д) , триетиламин (7.5 ml) и сух тетрахидрофуран (350 ml) се охлажда до 0°С. Добавя се на капки бензенсулфонилхлорид (5.2 ml) в сух тетрахидрофуран (100 ml). Получената реакционна смес се разбърква 3 часа при 0°С и 60 часа при 22°С. Образуваната утайка се отделя чрез филтруване и органичният разтворител се изпарява под вакуум. Остатъкът се подлага на колонна хроматография (н.-хептан/етилацетат 1:1), при което се получава съединението, посочено в заглавието, 37а (5.5

д) във вид на масло.

Ή ЯМР (CDC1J: δ 1.40-1.94 (m, 11Н) , 1.94-2.14 (m, 2H) ,

2.60-2.72 (m, 5H) , 4.95-5.36 (m, ΙΗ) , 7.58 (t, 2H) , 7.70 (t, 1H), 8.02 (d, 2H).

ПРИМЕР 38 (R, S) -3-бензенсулфонилокси-4-метиламино-4,5,6,7-тетрахидро-

1,2-бензизоксазол, хидрохлорид, 38а

Към разтвор на (R,S)-З-бензенсулфонилокси-4-(N-трет.бутилоксикарбонил-И-метиламино) -4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, 37а (5.4 д) в сух диетилетер (100 ml) се прибавя наситен разтвор на НС1 в сух диетилетер (50 ml) и получената смес се разбърква 48 часа при стайна температура. Реакционната смес се изпарява под вакуум и остатъкът се суспендира в сух диетилетер (100 ml). Получените кристали се събират чрез филтруване и се сушат, като се получава съединението, посочено в заглавието 38а (4.0 д). Т.т. 162-163°С (с разлагане). Ή ЯМР (CDC1J: δ 1.75-2.15 (m, 2Н), 2.46-3.04 (m, 7Н), 4.25 (dd, ΙΗ), 7.60 (t, ΙΗ), 8.03 (d, 2H).

ПРИМЕР 39 (R,S) - З-бензенсулфонилокси-4 - [Ν-μθτηπ-Ν- (2-пропинил) амино]-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, 39а

Суспензия от (Р,3)-3-бензенсулфонилокси-4-метиламино-

4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, хидрохлорид 38а (3.5

д) и калиев карбонат (4.2 д) в метилизобутилкетон (200 ml) се загрява до 50°С в продължение на 1 час. Прибавя се на капки З-бром-1-пропин (1.8 ml) в метилизобутилкетон (50 ml) при 50°С. Получената реакционна смес се разбърква 2 часа при ·

- 61 50°С и след това 72 часа при 117°С (температура на кипене на сместа). Охладената смес се филтрува и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се подлага на колонна хроматография (н.-хептан/етилацетат/триетиламин 14:5:1), при което се получава съединението, посочено в заглавието, 39а (0.92 д). Т.т. 85-87°С.

Ή ЯМР (CDC1J: δ 1.54-2.15 (m, 4Н) , 2.25 (t, 1Н) , 2.33 (s, ЗН) , 2.52-2.77 (m, 2H), 3.40 (t, 2H) , 3.79 (t, 1H) , 7.57 (t, 2H), 7.71 (t, 1H) , 8.05 (dd, 2H) .

ПРИМЕР 40 (R,S) -4 - (N-трет . -бутилоксикарбонил-И-метиламино) -3-етоксиметилокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, 40а

Калиев карбонат (2.2 д) се прибавя към разтвор на (R,S) - 4- (N-трет .-бутилоксикарбонил-М-метиламино) -3-хидрокси4,5 , б , 7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, 12а (3.5 д) в ацетон (200 ml) . Получената суспензия се загрява до температура на кипене. Прибавя се на капки, при 65°С, етоксиметилхлорид (1.5 д) в ацетон (100 ml) и получената реакционна смес кипи на обратен хладник 2 часа. Охладената суспензия се филтрува и органичният разтворител се изпарява под вакуум. Остатъкът се подлага на колонна хроматография (н.-хептан/етилацетат/метанол 10:10:1), като се получава съединението, посочено в

заглавието 40а (0.5 д)	във вид на масло.
Ή ЯМР (CDC1J:	δ 1.24	(t,	ЗН) ,	1.48 (s, 9Н), 1.50-2.10 (ш,
4Н), 2.50-2.70	(m, 5Н)	, з	.75	(q, 2Н) , 4.90-5.13 (широк s,
1Н), 5.20-5.44	(m, 2Н).

ПРИМЕР 41 (R,S) -3-хидрокси-4-бензиламино-4,5,6, 7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, хидробромид, 41а

Бензалдехид (0.31 ml) се прибавя към разтвор на (R,S)-

4-амино-3-етокси-4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол За (от 0.53 g и техн. бромоводород) в етанол (10 ml). Сместа се разбърква при стайна температура 20 минути, след което се охлажда на ледена баня. Добавя се натриев борОхидрид (0.15 д) и сместа се разбърква при 0°С 30 минути и при стайна температура 20 часа. След изпаряване, се добавя вода (10 ml) и сместа се подкиселява с 4М НС1. Водният разтвор се промива с етер (2 х 10 ml) и се алкализира чрез добавяне на 4М NaOH. Екстрахиране с метиленхлорид (3 х 15 ml), сушене и изпаряване водят до получаване на (К,8)-3-етокси-бензиламино-4,5,6,7-тетрахидро-1,2бензизоксазол (0.31 д) . Хидрохлоридът се получава чрез добавяне на разтвор на НС1 в етилацетат и утаяване на хидрохлорида чрез добавяне на етер. Т.т. 192-194°С.

Обработване на споменатото съединение с бромоводород, както е описано в пример 8а, дава 41а. Т.т. 202-205°С.

Ή ЯМР (ϋ₂Ο) : δ 1.95-2.25 (m, 4Н) , 2.60-2.90 (m, 2Н) , 4.45 (s, 2Н) , 4.35-4.60 (m, ΙΗ) , 7.55 (s, 5H) .

Следващите съединения се синтезират аналогично по съответен начин:

(R,S) -3-хидрокси-4- (2,2-дифенилетиламино) -4,5,6,7-тетрахидро-1,2-бензизоксазол, хидробромид 41Ь. Т.т. 180-183°С.

Ή ЯМР (DO и DMSO-d 1:1): δ 1.80-2.15 (m, 4Н) , 2.45-2.75

6 (m, 2Н) , 3.70-4.00 (m, 2Н) , 4.30-4.65 (m, 2Н) , 7.50 (s,

10Н) .

ФАРМАКОЛОГИЯ

Съединенията, съгласно изобретението, са изследвани по следните известни и възприети опитни модели:

УСВОЯВАНЕ НА GABA ОТ СИНАПТ030МИ

Инхибирането на усвояването на GABA се осъществява по метода, описан от Falch et al. Drug Dev. Res., 1990, 21,

169-188. По този метод се определя общото, т.е., неврон-ното и глиално, инхибиране на усвояването на GABA. Резултатите са представени в следващата таблица I.

ИЗОНИАЗИДЕН АНТАГОНИЗЪМ

Този тест е за антагонизъм на предизвикани конвулсии от изониазид у мишки.

Изследваното вещество се прилага подкожно (s . с.) на мишки (мъжки NMRI/BOM, с телесно тегло 20-25 д) и 30 минути покъсно се прилага подкожно 300 mg изониазид. За всяка доза се използват по пет мишки, като е включена и контролна група, която приема само изониазид. Тази доза от изониазид предизвиква прекъсващи (интермитиращи) тонични припадъци.

Животните се поставят индивидуално в клетки MacroIon тип II и се записва моментав който се появяват първите конвулсии. Опитът се преустановява след 9 0 минути. Животните, които не са получили конвулсии за 6 0 минути, се отбелязват като + (защитени). Резултатите, т.е., броят на защитените мишки от общия брой опитни мишки, са представени като дроби, както следва: 0/5, 1/5,.....,5/5. Стойностите за

ED_6o, изчислени чрез анализ, са дадени в таблица I, по-долу.

ТАБЛИЦА I: Инхибиране усвояването на GABA в синаптозоми и изониазиден антагонизъм

съединение N®	инхибиране усвояване на	изониазид
	GABA IC50 (μΜ)	ED50 (μιηοΐ/kg)
6а ( + ) или (S)-форма	>300	не е изследвано
6Ь (-) или (R)-форма	120	не е изследвано
6с (+)-форма	42	>320
6d (-)-форма	>300	не е изследвано
8а	65	>320
8Ь	0.24	110
8с	120	>120
8d	210	>140
8е	100	>300
8f	100	320
8g	0.17*	56
8h	4.8*	150
8i	0.14	310
8j	1.1	не е определена
8k	не е изследвано	68
81	не е изследвано	71
8m	не е изследвано	27
8n	не е изследвано	44
8o	не е изследвано	50
8p	не е изследвано	30
9a	180	>140
11a	0.73	67
lib	0.41	640
14a	>300	86
14b	>300	220

съединение N	инхибиране усвояване на	изониазид
	GABA 1С5о (μΜ)	ED5o (μιηοΐ/kg)
15а	70	>120
15Ь	80	72
15с	84*	>120
16а	4.5	55
16Ь	4.9	81
16с	0.36	160
16d	0.31	63
18а	280	не е изследвано
20а	0.37	97
2 0Ъ	0.14	не е изследвано
20с	0.17	не е изследвано
26а	>300	не е изследвано
28а	не е изследвано	200
31а	не е изследвано	210
31Ь	300*	55
31с	не е изследвано	210
31d	не е изследвано	не е изследвано
41а	140	77
41Ь	22	>190

*= предварителни данни

Освен това, някои от съединенията, съгласно изобретението , са изследвани за инхибиране на невронно и глиално усвояване на GABA, съответно, по метода, описан от Falch et al. Drug Dev. Res., 1990, 21, 169-188. Тези опити показват , че някои от съединенията преимуществено инхибират глиалното усвояване. И накрая, някои от съединенията показват ефект в други модели на конвулсия.

От горната таблица става ясно, че някои от съединенията съгласно изобретението, които не инхибират усвояването на GABA in vitro, имат ефект в теста за изониазиден антагонизъм in vivo, което показва, че тези съединения са пролекарства.

Следователно, за съединенията, съгласно изобретението, се счита, че са полезни за лечение на заболявания, свързани с невротрансмисия на GABA, и могат да се използват, например, като аналгетици, антипсихолитици, антиконвулсанти или анксиолитици, или като лекарства за лечение на мускулни и двигателни смущения , като антиспастици или антисимптоматици при болести на Хънтингън или Паркинсон.

ПРИМЕРИ ЗА ФАРМАЦЕВТИЧНО ПРИЛОЖЕНИЕ.

Фармацевтичните форми, съгласно изобретението, могат да се приготвят по известните за целта методи. Например, таблетките могат да се приготвят чрез смесване на активния ингредиент с обичайни спомагателни вещества и/или разредители и следващо пресоване на сместа на машина за таблетиране. Примери за спомагателни добавки или разредители са: царевично нишесте, картофено нишесте, талк, магнезиев стеарат, желатин, лактоза, смоли и др. подобни. Могат да се използват и всякакви други добавки или спомагателни вещества, обичайно използвани за целта, като оцветители, вкусови вещества, консерванти и др. , при условие, че са съвместими с активните ингредиенти.

Разтвори за инжектиране могат да се приготвят чрез разтваряне на активния ингредиент и евентуалните добавки в част от разтворителя за инжектиране, за предпочитане стерилна вода, довеждане на разтвора до желания обем, стерилизация на разтвора и напълване с него на подходящи ампули или флакони.

Могат да се добавят всякакви подходящи обичайно използвани добавки, като тоници, консерванти, антиокислители и др.

Характерни примерни рецептури, съгласно изобретението са следните:

1) Таблетки, съдържащи 5.0 mg от съединение 20а, изчислени като свободна база:

съединение 20а	5.0 mg
лактоза	60 mg
царевично нишесте	30 mg
хидроксипропилце лул о з а	2.4 mg
микрокристална целулоза	19.2 mg
натриева кроскармелоза тип А	2.4 mg
магнезиев стеарат	0.84 mg

2) Таблетки, съдържащи 50 mg от съединение 8Ь, изчис лени като свободна база:

съединение 8b	0.5 mg
лактоза	46.9 mg
царевично нишесте	23.5 mg
повидон	1.8 mg
микрокристална целулоза	14.4 mg
натриева кроскармелоза тип А	1.8 mg
магнезиев стеарат	0.63 mg

3) Сироп, съдържащ за 1 ml:

съединение 11a	25 mg
сорбит	500 mg
хидроксипропилцелуло з a	15 mg
глицерин	50 mg
метил-парабен	1 mg

пропил-парабен	0.1	mg
етанол	0.005	ml
вкусова добавка	0.05	mg
захарин натрий	0.5	mg
вода	ДО 1	ml

4) Разтвор за инжектиране, съдържащ за 1 ml:

съединение 14a	14 mg
сорбит	5.1 mg
оцетна киселина	0.08 mg
вода за инжектиране	до 1 ml

Claims (1)

1. 4-аминотетрахидробензизоксазолови или -изотиазолови съединения с обща формула I: в които R¹ и R² са избрани поотделно от групата, включваща:

А) водород, циклоалкил, фенил, или група

R⁷

R⁸-C--R⁹ където R⁷, R^s и R⁹ означават поотделно водород, нисш алкил, нисш алкенил, нисш, алкинил, нисш алкокси-ниеш алкил, циклоалкил, циклоалкил-нисш алкил, фенил, фенил-нисш алкил, фенокси-ниСш алкил и хетероарил, избран от 2-тиенил, 3-тиенил, 2-фурил, 3-фурил, имидазолил, оксазолил, пиразолил, пиримидинил, пиролил, тиазолил, 1,2,4-триазолил, 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил, като всяка фенилова или хетероарилова група, по желание, е заместена с един или два заместителя, избрани от*' халоген, нисш алкил, ни£ш алкокси, хидрокси, нитро, ни£ш алкилтио, нийш алкилсулфонил, нисш алкил- или

-70 ди-(ни'Сщ алкил)амино, циано, трифлуорометил, трифлуорометилтио, трифлуорометилсулфонилокси и фенил, който от своя страна може да бъде заместен с халоген, метил, метокси или трифлуорометил; и всяка налична алкилова група, по желание, е заместена с една до три хидрокси групи, които от своя страна, евентуално, са естерифицирани с С_{2 18}карбоксилна киселина;

В) група с обща формула Y- (СН₂)_r- (CHR¹¹) _g- (CHJ _t~ , където Υ означава една от следните групи (1) до (5):