NO149958B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av cykloheksenderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av cykloheksenderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO149958B NO149958B NO810297A NO810297A NO149958B NO 149958 B NO149958 B NO 149958B NO 810297 A NO810297 A NO 810297A NO 810297 A NO810297 A NO 810297A NO 149958 B NO149958 B NO 149958B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- formula
- cyclohexene
- methoxyphenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 116
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- RCIZXFHVCDJFLM-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-yl]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound COC1=CC=CC(C2(CCN(C)C)C=CCCC2)=C1 RCIZXFHVCDJFLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical class C1(=CCCCC1)* 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- XFHJIZRANHIPTJ-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[2-(dimethylamino)ethyl]cyclohex-2-en-1-yl]phenol Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C1(CCN(C)C)CCCC=C1 XFHJIZRANHIPTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 33
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 28
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 23
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 15
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 14
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical group CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 9
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- MYNLIUPCOLRRLL-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-yl]-n-methylethanamine Chemical compound C=1C=CC(OC)=CC=1C1(CCNC)CCCC=C1 MYNLIUPCOLRRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- KXKUERKNPOCGCT-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-yl]acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C2(CC(O)=O)C=CCCC2)=C1 KXKUERKNPOCGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NCCNOYBISSMHAN-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-yl]ethanol Chemical compound COC1=CC=CC(C2(CCO)C=CCCC2)=C1 NCCNOYBISSMHAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIWIVQCTYPEHLK-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3-methoxyphenyl)-2-oxocyclohexyl]acetonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(C2(CC#N)C(CCCC2)=O)=C1 IIWIVQCTYPEHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- FBZVZUSVGKOWHG-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxy-n,n-dimethylethanamine Chemical compound COC(C)(OC)N(C)C FBZVZUSVGKOWHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOLTUFIDPYGCNR-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chloroethyl)cyclohex-2-en-1-yl]-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(C2(CCCl)C=CCCC2)=C1 UOLTUFIDPYGCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KACQSVYTBQDRGP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC(C2C(CCCC2)=O)=C1 KACQSVYTBQDRGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDNWPKIGTXGJIH-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-yl]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound COC1=CC=CC(C2(CC(=O)N(C)C)C=CCCC2)=C1 KDNWPKIGTXGJIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWTQWMCFELSGCO-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-yl]acetaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C2(CC=O)C=CCCC2)=C1 KWTQWMCFELSGCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRWLOEBBFKDPKN-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-yl]ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC(C2(CCN)C=CCCC2)=C1 FRWLOEBBFKDPKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQTWXZFRUSIRHQ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-yl]ethyl methanesulfonate Chemical compound COC1=CC=CC(C2(CCOS(C)(=O)=O)C=CCCC2)=C1 DQTWXZFRUSIRHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDNUBFCSMKIAEP-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3-methoxyphenyl)cyclohex-3-en-1-yl]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound COC1=CC=CC(C2(CC(=O)N(C)C)CC=CCC2)=C1 RDNUBFCSMKIAEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- CZWMZFMTHRFIPC-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-yl]-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC(C2(CCCN(C)C)C=CCCC2)=C1 CZWMZFMTHRFIPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMIQKMXNWFBZRN-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-yl]propanenitrile Chemical compound COC1=CC=CC(C2(CCC#N)C=CCCC2)=C1 OMIQKMXNWFBZRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXKJDIXZXKTVIV-UHFFFAOYSA-M 3a-(3-methoxyphenyl)-1,1-dimethyl-3,4,5,6,7,7a-hexahydro-2h-indol-1-ium;fluoride Chemical compound [F-].COC1=CC=CC(C23C([N+](C)(C)CC2)CCCC3)=C1 GXKJDIXZXKTVIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- STKXODVHFVIGNZ-UHFFFAOYSA-M 3a-(3-methoxyphenyl)-1,1-dimethyl-3,4,5,6,7,7a-hexahydro-2h-indol-1-ium;iodide Chemical compound [I-].COC1=CC=CC(C23C([N+](C)(C)CC2)CCCC3)=C1 STKXODVHFVIGNZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WJQLEGZTHZYKBC-UHFFFAOYSA-N 3a-(3-methoxyphenyl)-1-methyl-3,4,5,6,7,7a-hexahydro-2h-indole Chemical compound COC1=CC=CC(C23C(N(C)CC2)CCCC3)=C1 WJQLEGZTHZYKBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 2
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 2
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- KTPVLSACFHSZTC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[1-(3-methoxyphenyl)-2-methylsulfonyloxycyclohexyl]acetate Chemical compound C=1C=CC(OC)=CC=1C1(CC(=O)OCC)CCCCC1OS(C)(=O)=O KTPVLSACFHSZTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFSNNBCKJWHTFR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[1-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-yl]acetate Chemical compound C=1C=CC(OC)=CC=1C1(CC(=O)OCC)CCCC=C1 QFSNNBCKJWHTFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTKOOMJAGQIBEQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-hydroxy-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexyl]acetate Chemical compound C=1C=CC(OC)=CC=1C1(CC(=O)OCC)CCCCC1O RTKOOMJAGQIBEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLCOIQRNSJBFSN-UHFFFAOYSA-N methane;sulfurochloridic acid Chemical compound C.OS(Cl)(=O)=O LLCOIQRNSJBFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- BKQKXARHMCNKQH-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-2-[1-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-yl]ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC(C2(CCNCC3CC3)C=CCCC2)=C1 BKQKXARHMCNKQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 2
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- WMJNKBXKYHXOHC-WOJBJXKFSA-N (2R,3R)-2,3-dihydroxy-2,3-bis(2-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical compound C=1(C(=CC=CC=1)C(=O)[C@@]([C@@](C(=O)O)(O)C(=O)C=1C(=CC=CC=1)C)(O)C(=O)O)C WMJNKBXKYHXOHC-WOJBJXKFSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIBFJPXGNVPNHK-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-4-carbaldehyde Chemical group C1=CC(C=O)=C2OC(F)(F)OC2=C1 NIBFJPXGNVPNHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXGPWHGFWOETBV-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-yl]-n,n-dimethylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(C2(CCN(C)C)C=CCCC2)=C1 JXGPWHGFWOETBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGYIJAXLHJPVFZ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-yl]acetonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(C2(CC#N)C=CCCC2)=C1 BGYIJAXLHJPVFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEKVTHNAKMQBRW-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-yl]acetyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(C2(CC(Cl)=O)C=CCCC2)=C1 AEKVTHNAKMQBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYRMDNCSBWWQPL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-hydroxy-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexyl]acetonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(C2(CC#N)C(CCCC2)O)=C1 YYRMDNCSBWWQPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPONYXMODVTPBP-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C=2CCCC(O)C=2)=C1 GPONYXMODVTPBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFKBYNBNBZFFNY-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2CCCC(=O)C=2)=C1 YFKBYNBNBZFFNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVHQTKSQGZETRY-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(3-methoxyphenyl)-2-oxocyclohexyl]propanenitrile Chemical compound COC1=CC=CC(C2(CCC#N)C(CCCC2)=O)=C1 MVHQTKSQGZETRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYNZMIBKVDLCKI-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-yl]propan-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC(C2(CCCN)C=CCCC2)=C1 WYNZMIBKVDLCKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFVAZYDPLBXQTQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-hydroxy-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexyl]propanenitrile Chemical compound COC1=CC=CC(C2(CCC#N)C(CCCC2)O)=C1 DFVAZYDPLBXQTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNHMRTZZNHZDDM-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropionitrile Chemical compound ClCCC#N GNHMRTZZNHZDDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGKRUZBXWOXDRS-UHFFFAOYSA-M 3a-(3-methoxyphenyl)-1,1-dimethyl-3,4,5,6,7,7a-hexahydro-2h-indol-1-ium;hydroxide Chemical compound [OH-].COC1=CC=CC(C23C([N+](C)(C)CC2)CCCC3)=C1 UGKRUZBXWOXDRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ACZGCWSMSTYWDQ-UHFFFAOYSA-N 3h-1-benzofuran-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)CC2=C1 ACZGCWSMSTYWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical group CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC1 AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- XIAYIHJKGNBZON-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[1-(3-methoxyphenyl)-2-oxocyclohexyl]acetate Chemical compound C=1C=CC(OC)=CC=1C1(CC(=O)OCC)CCCCC1=O XIAYIHJKGNBZON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940006461 iodide ion Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIEVGJZRKNKEKS-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-2-[1-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-yl]-n-methylethanamine Chemical compound COC1=CC=CC(C2(CCN(C)CC3CC3)C=CCCC2)=C1 UIEVGJZRKNKEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFRSXSYLAATVJK-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-2-[1-(3-methoxyphenyl)cyclohex-2-en-1-yl]-n-methylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(C2(CCN(C)CC3CC3)C=CCCC2)=C1 CFRSXSYLAATVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KERBAAIBDHEFDD-UHFFFAOYSA-N n-ethylformamide Chemical compound CCNC=O KERBAAIBDHEFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEVGWNKCJKXLQC-UHFFFAOYSA-N n-methylmethanamine;hydrate Chemical group [OH-].C[NH2+]C BEVGWNKCJKXLQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005440 p-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide-pyridine complex Substances O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- HFFLGKNGCAIQMO-UHFFFAOYSA-N trichloroacetaldehyde Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C=O HFFLGKNGCAIQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive cykloheksen-derivater med den generelle formel
hvor R betyr hydroksy eller lavere aJ.koksy, n tallet 1 eller 2, R 2 lavere alkyl og R <3> hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl eller lavere cykloalkylmetyl.og farma-søytisk aksepterbare syreaddisjonssalter derav.
Disse forbindelsene er nye og utmerker seg ved verdifulle farmakodynamiske egenskaper.
Forbindelser med den generelle formel I eller av farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter derav kan anvendes ved bekjempelse henholdsvis forebyggelse av sykdommer.
Forbindelsene med den innledningsvis definerte generelle formel I inneholder et asymmetrisk karbonatom, og foreliggende oppfinnelse omfatter fremstilling av både de optisk enhetlige enantiomere former av disse forbindelsene og blandinger derav, spesielt racematene.
En særlig foretrukket forbindelse som omfattes av den generelle formel I er 1—(m-metoksyfenyl)-N,N—dimetyl—2— cykloheksen-l-etylamin, og dette gjelder både de to optisk enhetlige enantiomere former av denne forbindelse og blandinger derav, spesielt racematet, som er helt spesielt foretrukket .innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse.
i
Videre typiske representanter for forbindelsesklassen som defineres ved den generelle formel I er 1-(m-metoksyfenyl)-N,N-dimetyl-2-cykloheksen-l-propylamin, 1-(m-metoksyfenyl)-N-metyl-2-cykloheksen-l-etylamin, N-allyl-1-(m-metoksyfenyl)-N-metyl-2-cykloheksen-l-etylamin og N-cyklopropylmetyl-1-(m-metoksyfenyl)-N-metyl-2-cykloheksen-l-etylamin.
Forbindelsene med den generelle formel I og deres farmasøy-tisk aksepterbare syreaddisjonssalter kan ifølge oppfinnel-sen fremstilles ved at man
a) substituerer en forbindelse med den generelle formel
hvor n har ovennevnte betydning og R<11> betyr lavere al-koksy, R<31> hydrogen, lavere alkenyl eller lavere cykloalkylmetyl og R 32lavere alkyl
tilsvarende på nitrogenatomet eller
b) reduserer en forbindelse med den generelle formel
12 3
hvor R , R , R og n har ovennevnte betydning og enten
33
R betyr hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl eller lavere cykloalkylmetyl og R 4formyl, lavere alkanoyl
33
eller lavere alkoksykarbonyl eller R betyr lavere
alkyl og R 4lavere cykloalkylkarbonyl,
eller
c) omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvor R1"1" og n har ovennevnte betydning og X betyr en lett avspaltbar gruppe med et amin med den generelle formel
2 3
hvor R og R har ovennevnte betydning,
eller
d) oppvarmer en kvarternær ammoniumbase med den generelle formel
hvor R har ovennevnte betydning
eller oppvarmer eller behandler med en base et egnet tilsvarende kvarternært ammoniumsalt, eller
e) avspalter alkylgruppen R 5 henholdsvis beskyttelsesgruppen R fra en forbindelse med den generelle formel
2 3 5 hvor R , R og n har ovennevnte betydning og R betyr
lavere alkyl og R en beskyttelsesgruppe,
eller
f) foretrer en forbindelse med den generelle formel
2 34 hvor n og R har ovennevnte betydning og R betyr lavere alkyl, lavere alkenyl eller lavere cykloalkylmetyl, eller g) omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvor R^" og n har overnevnte betydning,
under reduserende betingelser med et amin med den overnevnte generelle formel VI, og eventuelt
oppspalter en racemisk forbindelse med den generelle formel I i de optisk aktive antipoder, eller
overfører en forbindelse med den generelle formel I
i et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
Uttrykket "lavere alkyl" betegner mettede hydrokarbonrester med maksimalt 4 karbonatomer som kan være rettkjedede eller forgrenede såsom metyl og lignende."
Uttrykket "lavere alkoksy" - sett alene eller i kombinasjon-en "lavere alkoksykarbonyl" - angir en lavere alkyloksy-gruppe innenfor ovennevnte definisjon av begrepet "lavere alkyl". Uttrykket "lavere alkenyl" angir 3-5 karbonatom-holdige hydrokarbonrester som inneholder en olefinisk dobbeltbinding og kan være rette eller forgrenede så som allyl og lignende.
Uttrykket "lavere alkanoyl" angir acylrester av alkankarbok-sylsyren som inneholder 2-4 karbonatomer hvilke kan være rette eller forgrenede, så som acetyl og lignende.
Uttrykkene " lavere cykloalkylmetyl" og "lavere cykloalkylkarbonyl" omfatter rester med tilsammen maksimalt 5 karbonatomer så som cyklopropylmetyl, cyklopropylkarbonyl og lignende .
N-substitusjonen av forbindelsene med den generelle formel II eller Ia skjer ved i og for seg kjente metoder, f.eks. med et halogenid eller dialkylsulfat som tilsvarer resten som skal innføres, fortrinnsvis imidlertid reduktivt f.eks. med et aldehyd tilsvarende resten som skal innføres i nærvær av maursyre eller ved omsetning med et aldehyd som tilsvarer resten som skal innføres og etterfølgende behandling med et egnet reduksjonsmiddel så som natriumcyanborhydrid, natriumborhydrid eller lignende.
Således kommer man f.eks. ut fra en forbindelse med formel
32
Ia hvor R betyr metyl gjennom omsetning med allylbromid til en tilsvarende forbindelse med formel I hvor R o betyr metyl og R 3 allyl. Ved hjelp av formaldehyd og maursyre får man f.eks. ut fra en forbindelse med formel II hvor R 31 betyr hydrogen eller ut fra en forbindelse med formel Ia hvor
32
R betyr metyl, en tilsvarende forbindelse med formel I hvor R 2 og R 3begge betyr metyl, eller ut fra en forbindelse
31
med formel II hvor R betyr cyklopropylmetyl, en tilsvarende forbindelse med formel I hvor R betyr metyl og R cyklopropylmetyl .
Fremgangsmåteparametrene for gjennomføringen av de forskjellige utførelsesformer av N-substitusjonen fra forbindelser med formel II og Ia er velkjent for enhver fagmann. Selvfølge-lig må det påses at bare slike metoder anvendes som gir selektivt den ønskede N-substitusjon, idet det spesielt må påses at ved anvendelsen av reduktive metoder kommer bare slike på tale som ikke berører den olefiniske dobbeltbindingen i cykloheksendelen til molekylet.
Reduksjonen av forbindelsene med den generelle formel III eller IV skjer ved i og for seg kjente metoder. Selvfølge-lig kommer bare slike metoder på tale som selektivt fører til de ønskede tilsvarende forbindelser med formel I, idet det spesielt må påses at den olefiniske dobbeltbindingen i cykloheksendelen til molekylet ikke påvirkes. Reduksjonen skjer hensiktsmessig ved hjelp av et meget reaktivt komplekst hydrid, så som litiumaluminiumhydrid og diisobutylaluminiumhydrid i nærvær av et egnet organisk løsningsmiddel så som eter, tetrahydrofuran, monoglym, diglym eller lignende .
Den avspaltbare gruppe som er anqitt med symbolet X i formel v kan være et halogenatom, spesielt^klor, brom eller jod, men også andre ekvivalente avgangsgrupper kommer på tale, f.eks. aryl-sulfonyloksyrester så som tosyloksy, alkylsulfonyloksyrester, så som mesyloksy osv. Reaksjonsbetingelsene for omsetningen av forbindelser med formel V med aminene med formel VI er velkjent for enhver fagmann. Man arbeider hensiktsmessig i nærvær av et egnet inert organisk løsningsmiddel, f.eks. i en alkohol så som metanol, etanol eller lignende, i dimetylformamid, toluen, benzen, xylen, monoglym, diglym eller lignende, og i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. i nærvær av en uorganisk base så som natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller lignende, et tertiært amin så som trietylamin, N-etyl-diisopropylamin, chinuklidin, pyridin eller lignende, og som syrebindende middel kan dessuten også et overskudd av det som reaksjonskomponent anvendte amin med generell formel VI tjene.
Ved oppvarming av en kvarternær ammoniumbase med den generelle formel VII eller et egnet tilsvarende kvarternært salt henholdsvis ved behandling av et slikt salt med en base skjer spaltning av den 5-leddede heterocykliske ring og inn-føring av en dobbeltbinding i den 6-leddede alicykliske ring, og man får en tilsvarende forbindelse med formel I, hvor n
2 3
betyr tallet 1 og R og R begge metyl.
Anvender man som utgangsprodukt en kvarternær ammoniumbase med generell formel VII, oppvarmer man hensiktsmessig denne base uten løsningsmiddel til en temperatur på ca. 100-200°C, fortrinnsvis ca. 160-180°C og avdestillerer det dannede tilsvarende amin med formel I i høyvakuum.
Blant de kvarternære ammoniumsalter som tilsvarer de kvarternære ammoniumbaser med den generelle formel VII er i første rekke fluoridene egnet for det foreliggende fremgangsmåte-aspekt. Ut fra slike fluorider får man tilsvarende forbindelser med formel I hensiktsmessig ved at man oppvarmer dem i et egnet løsningsmiddel så som acetonitril eller lignende i ca. 1 time, fortrinnsvis rundt tilbakeløpstemperaturen-for det valgte løsningsmiddel, eller at man behandler dem i et egnet løsningsmiddel med en egnet base, f.eks. med natrium-t.-amylat i en blanding av t.-butanol og toluen eller lignende, idet man hensiktsmessig arbeider ved ca. romtemperatur.
Avspaltningen av den lavere alkylgruppe som er angitt med symbolet R 5 i forbindelse med formel Ib skjer ved anvendelse av metoder som er velkjent for enhver fagmann for gjennom-føring av en slik eterspaltning. Man anvender hensiktsmessig sure reagenser for denne eterspaltningen så som bortribromid i et egnet inert organisk løsningsmiddel, f.eks. i et halogenert hydrokarbon så som metylenklorid, kloroform osv., hydrogenbromid, pyridinhydroklorid eller lignende.
Som beskyttelsesgrupper i forbindelsene med formel VIII (angitt med symbolet R ) er selvfølgelig bare slike egnet som kan avspaltes ved metoder hvorved slike beskyttelsesgrupper fjernes selektivt, uten at andre strukturelementer som er tilstede i molekylet berøres. Som slike beskyttelsesgrupper er f.eks. lett avspaltbare metallorganiske grupper egnet, spesielt trialkylsilylgrupper som trimetylsilyl og lignende, lett avspaltbare acetal- og ketal-beskyttelsesgrupper så som heksahydropyran-2-yl og lignende osv. Fjerningen av beskyttelsesgruppen fra forbindelsene med formel VIII skjer ifølge i og for seg kjente metoder idet egenskapene til den beskyttelsesgruppe må tas i betraktning for valget av den metode som kommer til anvendelse og man må påse at bare beskyttelsesgruppen fjernes selektivt, mens andre strukturelementer som er tilstede i molekylet ikke skal angripes. Således lar f.eks. trimetylsilylgruppen seg avspalte ved behandling med fortynnet saltsyre i tetrahydrofuran eller lignende og heksahydropyran-2-yl-gruppen under milde, sure, vandige betingelser (f.eks ved hjelp av 0,1 normal saltsyre). Foretringen av en forbindelse med den generelle formel Ic skjer ifølge i og for seg kjente metoder for enhver fagmann, idet man selvfølgelig må påse at den fenoliske hydroksyl-gruppen alkyleres selektivt, mens andre strukturelementer som er tilstede i molekylet ikke skal berøres. Foretringen skjer hensiktsmessig ved hjelp av diazoalkaner så som diazo-metan i et egnet inert organisk løsningsmiddel, f.eks. i en eter så som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan osv. eller lignende ved temperaturer fra ca. 0°C til ca. 50°C, fortrinnsvis rundt romtemperatur.
Metoder for omsetningen som skjer under reduserende betingelser av en forbindelse med formel IX med et amin med formel VI er kjent for enhver fagmann, idet man selvfølgelig må på-se at bare slike metoder anvendes ved hvilke verken den olefiniske dobbeltbindingen som er tilstede i cykloheksendelen til forbindelsene med formel XI eller eventuelt tilstedeværende reduserbare grupper i aminene med formel VI berøres. Som reduksjonsmidler kommer borhydrider så som natriumcyanborhydrid, natriumborhydrid eller lignende i betraktning.
Man arbeider gjerne i nærvær av et egnet inert organisk løs-ningsmiddel , --f.eks. i en lavere alkanol så som metanol, etanol, isopropanol og lignende.
Oppspaltningen av racemiske forbindelser, med formel I i de to optisk enhetlige enantiomere komponenter skjer ved i og for seg kjente metoder, gjerne gjennom omsetning med en optisk aktiv syre så som (+)-di-0,0<1->p-toluoyl-D-vinsyre og påfølgende adskillelse av de således erholdte diastereoiso-mere salter, f.eks. ved fraksjonert krystallisering, fra hvilken de optisk enhetlige forbindelser med formel I kan frigjøres ved hjelp av base.
Overføringen av forbindelser med formel I i farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter skjer ved generelt vanlige
metoder. Både salter med uorganiske og salter med organiske syrer kommer i betraktning, f.eks. hydroklorider, hydrobrom-ider, sulfater, metansulfonater, p-toluensulfonater, oksalat-
er, tartrater, citrater, maleinater, askorbater, acetater
For å anskueliggjøre fremstillingen av slike mellomprodukter med den generelle formel II, III, IV, V, VII, VIII og IX, vises først til det etterfølgende reaksjons-skjema hvori n og X har ovennevnte betydning og R betyr lavere alkoksy eller en beskyttet hydroksygruppe. Forbindelsene med den generelle formel X så som 2-(m-metoksy-fenyl)cykloheksanon, er kjente eller tilgjengelige ved i og for seg kjente og for enhver fagmann vanlige metoder. Forbindelsene med formel XI og XII får man fra forbindelser med formel X gjennom omsetning med kloracetonitril, (3-klorpropi-onitril, akrylnitril eller lignende henholdsvis bromeddik-syreetylester, 3-propionsyreetylester, akrylsyreetyl-
ester eller lignende i nærvær av en sterk base. Forbindelser med formel XIII og XIV får man fra forbindelser med formler XI henholdsvis XII ved reduksjon, idet reduksjonen av forbindelsene med formel XI hensiktsmessig skjer ved hjelp av natriumborhydrid eller lignende og reduksjonen av forbindelsene med formel XII hensiktsmessig ved katalytisk hydrogenering (f.eks. over platina). Forbindelser med formel XV og XVI får man fra forbindelser med formel XIII henholdsvis XIV f.eks. ved behandling med fosforoksyklorid i pyridin eller ved omsetning med metansulfoklorid og behandling av det erholdte produkt med kaliumacetat i heksametylfosfor-syretriamid eller lignende. Forbindelser med formel XVII og XVIII får man fra forbindelsene med formel XV henholdsvis XVI eller XIX hensiktsmessig ved reduksjon med reaktive kom-plekse hydrider så som litiumaluminiumhydrid, diisobutylaluminiumhydrid eller lignende. Forbindelser med formel XIX får man fra forbindelser med formel XVI ved alkalisk hydrolyse, f.eks. ved hjelp av kaliumhydroksyd i etanol/vann. Forbindelser med formel XX får man ut fra forbindelsene med formel XVIII idet man erstatter hydroksygruppen ved i og for seg kjente metoder med en avgangsgruppe, f.eks. ved hjelp av tionylklorid, tosylklorid, mesylklorid eller lignende. Forbindelsene med formel XXI får man fra forbindelser med formel XIX ved i og for seg kjente metoder, f.eks. ved hjelp av oksalylklorid, tionylklorid eller lignende.
Forbindelser med formel XVII hvori R 7 betyr lavere alkoksy
31
er identiske med forbindelser med formel II hvori R betyr hydrogen. De øvrige forbindelser med formel II samt de med formel Ia får man fra forbindelsene med formel XVII, hvori R 7 betyr lavere alkoksy gjennom tilsvarende n-substitusjon idet man for innføring av lavere alkyl- eller lavere cyklo-
alkylmetylgrupper hensiktsmessig først fremstiller en tilsvarende formyl-, alkoksykarbonyl-, alkanoyl- eller cykloal-kylkarbonylforbindelse og reduserer dette derpå med et komplekst hydrid så som litiumaluminiumhydrid, diisobutylaluminiumhydrid eller lignende.
Forbindelser med formel II og Ia kan man også fremstille ved at man omsetter forbindelser med formel XX hvori R 7 betyr
lavere alkoksy med ammoniakk eller tilsvarende amin eller at man omsetter forbindelser med formel XXI hvori R betyr lavere alkoksy med ammoniakk eller et tilsvarende primært amin og reduserer den erholdte forbindelse med et komplekst hyd-, rid så som litiumaluminiumhydrid, diisobutylaluminiumhydrid eller lignende.
Forbindelser med formel III får man fra forbindelser med formel XVII gjennom tilsvarende mono- eller disubstitusjon på nitrogenatomet ifølge i og for seg kjente og for enhver fagmann vanlige metoder, hvorpå en tilstedeværende oksygenbeskyttelsesgruppe avspaltes.
Forbindelser med formel IV får man fra forbindelser med formel XXI gjennom omsetning med et amin med formel VI ifølge i og for seg kjente og for enhver fagmann vanlige metoder, hvorpå en eventuelt tilstedeværende oksygenbeskyttelsesgruppe avspaltes.
Forbindelser med formel XX hvori R 7 betyr lavere alkoksy,
er identiske med forbindelsene med formel V.
Forbindelser med formel VIII får man fra forbindelser med formel XVII hvor R betyr en beskyttet hydroksygruppe gjennom tilsvarende mono- eller disubstitusjon på nitrogenet, hvilket kan skje ifølge kjente og for enhver fagmann vanlige metoder. Forbindelser med formel VIII kan man også få ved at man omsetter forbindelser med formel XX hvor R 7 betyr en beskyttet hydroksygruppe med et amin med formel VI eller at man omsetter en forbindelse med formel XXI hvor R 7 betyr en beskyttet hydroksygruppe med et amin med formel VI og deretter reduserer den erholdte forbindelse med en komplekst hydrid så som litiumaluminiumhydrid, diisobutylaluminiumhydrid eller lignende.
Forbindelser med formel IX får man gjennom oksydasjon av forbindelser med formel XVIII, hensiktsmessig ved hjelp av svoveltrioksyd-pyridinkompleks i dimetylsulfoksyd, oksalylklorid og dimetylsulfoksyd eller andre egnede reagenser, og etterfølgende avspaltning av en eventuelt tilstedeværende oksygenbeskyttelsesgruppe.
For fremstilling av forbindelser med formel VII henholdsvis av egnede tilsvarende salter cykliseres forbindelser med formel XI hvor n betyr tallet 1 reduktivt til forbindelser med den generelle formel
hvor R 7 har ovennevnte betydning,
hensiktsmessig gjennom katalytisk hydrogenering (f.eks. over palladium). Deretter reduseres karbon-nitrogen-dobbeltbindingen hensiktsmessig med natriumborhydrid, natriumcyanbor-•hydrid eller lignende, hvorpå man overfører den erholdte
forbindelse etter i og for seg kjente og for enhver fagmann vanlige metoder i det tilsvarende kvarterhære dimetylammon-iumhydroksyd henholdsvis dimetylammoniumsalt, hensiktsmessig gjennom monometylering ved hjelp av formaldehyd og maursyre, etterfølgende kvarternisering med metyljodid og til sist erstatning av jodidionet med det ønskede anion, hvilket fortrinnsvis skjer med en egnet anionbytter. På et hensiktsmessig trinn i syntesen av den kvarternære dimetylammonium-basen henholdsvis det kvarternære dimetylammoniumsaltet av-
spaltes en eventuelt tilstedeværende oksygen-beskyttelsesgruppe.
Forbindelser med formel IV hvori n betyr tallet 1 og R 2 og R 3 begge lavere alkyl, kan man ikke bare få på den lenger forut beskrevne måte ut fra tilsvarende forbindelser med formler XXI og VI, men også ved at man reduserer en forbindelse med den generelle formel
hvor R 7 har ovennevnte betydning til en forbindelse med formel
hvor R 7 har ovennevnte betydning,
hensiktsmessig ved hjelp av natriumborhydrid, natriumcyanborhydrid eller lignende, og oppvarmer den således erholdte forbindelse med formel XXIV med et tilsvarende N,N-dialkyl-acetamid-dialkylacetal så som N,N-dimetylacetamid-dimetyl-acetal, hvorpå en eventuelt tilstedeværende oksygenbeskyttelsesgruppe avspaltes.
Forbindelsene med den generelle formel XXIII er kjente eller tilgjengelige etter i og for seg kjente og for enhver fagmann vanlige metoder.
Som innledningsvis nevnt er cykloheksenderivatene med den generelle formel I nye forbindelser med verdifulle farmakodynamiske egenskaper. Som det kan vises i den kjente "Writhing-Test", er de analgetisk virksomme. I den etter-følgende tabell vises de målte ED 50-verdier i dette forsøk-et for typiske representanter for forbindelsesklassen som er angitt ved den generelle formel I, og tabellen inneholder dessuten opplysninger om den akutte toksisiteten til de undersøkte forbindelser (DL 50 i mg/kg ved engangs oral administrering til mus). Styrken av virkningen til de ovennevnte forbindelser tilsvarer omtrent virkningen til kodein og propoksyfen.. I sammen-ligning med kodein og propoksyfen utmerker de seg imidlertid ved mindre uønskede bivirkninger, spesielt ved at de er mindre henholdsvis ikke vanedannende.
Som innledningsvis nevnt kan man anvende forbindelser med den generelle formel I og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav ved bekjempelse henholdsvis forebygning av sykdommer, spesielt ved bekjempelse av smerter. Doseringen av forbindelsene med formel.I og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter kan vari-ere innenfor vide grenser og må naturligvis tilpasses i hvert enkelt tilfelle til de individuelle omstendigheter. Generelt burde ved oral administrering en enkeltdose på 100 - 300 mg og en dagsdose på 400 - 1200 mg være passende.
Forbindelsene med den generelle formel I og deres farmasøy-tisk akseptable syreaddisjonssalter kan finne anvendelse som legemidler eksempelvis i form av farmasøytiske preparater.
De farmasøytiske preparatene kan gis oralt, f.eks. i form av
tabletter, lakktabletter, drageer, hård- og mykgelatinkapsler, emulsjoner eller suspensjoner. Administrering kan imidlertid også skje rektalt, f.eks. i form av suppositorier, lokalt eller perkutant, f.eks. i form av salver, kremer, geleer, løsninger eller parenteralt, f.eks. i form av injek-sjonsløsninger.
For fremstilling av tabletter, lakktabletter, drageer og hårdgelatinkapsler kan forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter blandes med far-masøytisk inerte, uorganiske eller organiske eksipienter. Som sådanne eksipienter kan man anvende f.eks. for tabletter, drageer og hårdgelatinkapsler, laktose, maisstivelse eller
derivater derav, talkum, stearinsyre<*>eller salter etc. derav. ;Egnede eksipienter for mykgelatinkapsler er f.eks. vegetabilske oljer, vokser, fett, halvt faste eller flytende polyoler, etc, avhengig av virkestoffets beskaffenhet er imidlertid overhodet ingen eksipienter nødvendige ved mykgelatinkapsler. ;For fremstilling av løsninger og sirups er egnede eksipienter f.eks. vann, polyoler, sakkarose, glukose og lignende. ;Egnede eksipienter for injeksjonsløsninger er f.eks. vann, alkoholer, polyoler, glyserin, vegetabilske oljer etc. ;Egnede eksipienter for suppositorier, lokale eller perkutane anvendelsesformer er f.eks. naturlige eller herdede oljer, voks, fett, halvt flytende eller flytende polyoler og lignende. ;De farmasøytiske preparatene kan dertil også inneholde kon-serveringsmidler, løsningsformidlere, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtningsmidler, fargemidler, aromatiseringsmidler, salter for endring av det osmotiske trykk, puffere, overtrekksmidler eller antioksydanter. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer. ;I de etterfølgende eksempler som illustrerer foreliggende oppfinnelse men ikke begrenser omfanget derav er samtlige temperaturer angitt i Celsiusgrader. ;EKSEMPEL 1 ;Til 57 g natriumhydrid (1,2 mol, 50% dispersjon i olje) i 700 ml abs. dimetylformamid drypper man under røring og under nitrogenatmosfære en løsning av 204 g (1,0 mol) 2-(m-metoksyfenyl)cykloheksanon i 150 ml dimetylformamid i løpet av ca. 30 min. hvorunder temperaturen stiger til ca. 4 0°C. Man rører 1 time videre, avkjøler til 10° og drypper så under røring en løsning av 76 ml kloracetonitril (90,6 g/1,2 mol) 1 150 ml abs. dimetylformamid dertil, hvorunder man holder temperaturen på 10-15° ved hjelp av isvannkjøling. Man rører videre 2 timer ved romtemperatur, tilsetter så 50 ml etanol, heller blandingen i ca. 2 1 isvann og ekstraherer 2 ganger med 2 1 eter. Eterfasen vaskes 3 ganger med 250 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Den gjenværende brune oljen kromatograferes på 1 kg kiselgel. Først elueres med eter/petroleter 1:9 (ca. 10 1) inntil alle upol-are forurensninger er vasket ut. Med eter/petroleter 1:4 (ca. 15 1) elueres 1-(m-metoksyfenyl)-2-okso-cykloheksan-l-acetonitrilet. De ifølge tynnsjiktkromatografi enhetlige fraksjoner slås sammen hvorpå man avdestillerer løsnings-middelblandingen og omkrystalliserer den krystallinske resten fra isopropyleter. Man får fargeløse krystaller med smeltepunkt 62°. ;243 g (1,0 mol) 1-(m-metoksyfenyl)-2-okso-cykloheksan-l-acetonitril oppløses i 2,5 1 etanol hvoretter man under røring tilsetter porsjonsvis tilsammen 25 g (0,66 mol) natriumborhydrid. Temperaturen stiger til ca. 4 5°. Etter 1 time kan ikke lenger noe 1-(m-metoksyfenyl)-2-okso-cykloheksan-l-acetonitril påvises ved hjelp av tynnsjiktkromatografi. Etter avdestillering av løsningsmidlet blander man resten med 500 ml isvann og ekstraherer 2 ganger med 1,5 1 eter. Man vask-er de sammenslåtte ekstrakter etter hverandre 1 gang med 0,5 1 vann, 1 gang med 0,5 1 IN saltsyre og 1 gang med 0,5 1 vann, tørker den over magnesiumsulfat og avdestillerer løs-ningsmidlet. Man får 24 0 g 1-(m-metoksyfenyl)-2-hydroksy-cykloheksan-l-acetonitril i form av en fargeløs, seig olje, som oppløsning uten rensning som råprodukt i 2 1 pyridin og blandes med 130 ml (1,4 mol) fosforoksyklorid. Blandingen ;tilbakeløpskokes 3 timer og inndampes så i vannstrålevakuum. Man blander resten under iskjøling med vann og ekstraherer to ganger med 1,5 1 eter hvorpå eterfåsene slås sammen, i rekkefølge vaskes en gang med 0,5 1 vann og 0,5 1 IN saltsyre og så to ganger med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Den erholdte brune olje renses på 10 ganger mengden kiselgel. Etter elueringen av forurensningene med eter/petroleter 1:9 (ca. 10 1) elueres 1-(m-metoksyfenyl)-2-cykloheksen-l-acetonitril med eter/petroleter 1:3 (ca. 10 1). De ifølge tynnsjiktskromatografi enhetlige fraksjoner slås sammen og løsningsmidlet avdestillerer, hvorunder produktet blir tilbake som lysegul olje. ;454 g (2,0 mol) av ovennevnte olje oppløses i 1,5 1 abs. tetrahydrofuran og dryppes ved romtemperatur under nitrogenatmosfære til en dispersjon av 152 g (4,0 mol) litiumaluminiumhydrid i 1,5 1 abs. tetrahydrofuran under røring og under delvis iskjøling så langsomt at temperaturen ikke overstiger 28°. Blandingen røres videre natten over ved romtemperatur og derpå under iskjøling og blandes under nitrogenatmosfære forsiktig først med 50 ml etanol og så med 4 00 ml tetrahydrofuran-vann (1:1). Den erholdte fellingen filtreres fra og vaskes godt med vann, hvorpå filtratet inndampes. Den gjenværende seige brune oljen blandes med 2 1 IN saltsyre hvorpå det ekstraheres 3 ganger med 0,5 1 eter. Den vandige fasen gjøres alkalisk gjennom tilsetning av konsentrert ammoniumhydroksydløsning under iskjøling og det utfelte presipitat tas opp i 2 1 eter. Eterløsningen vaskes en gang med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Som rest får man 1-(m-metoksyfenyl)-2-cykloheksen-l-etylamin i form av en lysebrun olje som viderebehandles som råprodukt uten rensing. ;344 g (1,5 mol) av ovennevnte rå olje blandes under iskjøl-ing med en blanding av 380 ml 90%'ig maursyre (7,5 mol) og 297 ml 35%'ig vandig formaldehydløsning (3,3 mol). Blandingen røres natten over ved 100°, avkjøles så og blandes med 310 ml 20%'ig saltsyre (1,7 mol), hvoretter man inndamper til tørrhet. Man ekstraherer resten tre ganger med en bland- ;ing av 500 ml metanol og 500 ml benzen og inndamper de samlede ekstrakter til tørrhet. Det rå hydrokloridet av rac-1-(m-metoksyfenyl)-N,N-dimetyl-2-cykloheksen-l-etylamin omkrystalliseres fra eddikester under tilsetning av etanol, ;og man får fargeløse krystaller med smeltepunkt 161-162°. ;EKSEMPEL 2 ;Gjennom reduksjon av 1-(m-metoksyfenyl)-2-okso-cykloheksan-propionitril med natriumborhydrid og etterfølgende dehydrat-isering av det erholdte 1-(m-metoksyfenyl)-2-hydroksy-cyklo-heksan-l-propionitril med fosforoksyklorid i pyridin analogt med fremstillingen som er beskrevet i eksempel 1 1-(m-metok-syf enyl ) -2-cykloheksen-l-acetonitril får man 1-(m-metoksy-fenyl)-2-cykloheksen-l-propionitril i form av en svakt gul olje. ;Til en suspensjon av 20 g litiumaluminiumhydrid i 300 ml abs. tetrahydrofuran dryppes en løsning av 31,5 g 1-(m-metoksy-fenyl)-2-cykloheksen-l-propionitril i 100 ml abs. tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen kokes deretter i 4 timer ved tilbakeløp, avkjøles og blandes først med 20 ml etanol og så med tetrahydrofuran-vannblanding (1:1). Det utfelte presipitat filtreres fra, vaskes godt med metylenklorid, hvorpå filtratet inndampes. Den oljeaktige resten blandes med et overskudd av 3N saltsyre, hvorpå man filtrerer med eter, gjør den sure vandige løsningen alkalisk ved blanding med 3N natronlut og opptar basen i metylenklorid. Den organiske fasen tørkes over kaliumkarbonat og inndampes. Det som rest gjenværende 1-(m-metoksyfenyl)-2-cykloheksen-l-propylamin viderebehandles uten rensning som følger: 23,0 g av det erholdte produkt blandes med en blanding av 23 ml 90%'ig maursyre og 20 ml 37%'ig formaldehydløsning og røres 12 timer ved 100°. Etter avkjølingen gjøres alkalisk med 3N natronlut og rac.-1-(m-metoksyfenyl)-N,N-dimetyl-2-cykloheksen-l-propylaminet opptas i metylenklorid. Oksalatet av denne forbindelsen danner fargeløse krystaller med smeltepunkt 107-109°/etter omløsning fra eddikester. ;EKSEMPEL 3 ;45 g 1-(m-metoksyfenyl)-2-cykloheksen-l-etylamin oppløses i 500 ml maursyreetylester og kokes 8 timer ved tilbakeløp. Etter avdestillering av overskudd maursyreetylester opptas den erholdte olje i eter, hvoretter den organiske fasen i rekkefølge vaskes med IN saltsyre og vann, tørkes over magnesiumsulf at og inndampes. Det erholdte N-[ 2-[ 1-(m-metoksy-fenyl)-2-cykloheksen-l-yl]etylj formamid oppløst i 200 ml abs. tetrahydrofuran dryppes til en dispersjon av 24 g litiumaluminiumhydrid i 250 ml abs. tetrahydrofuran. Blandingen kokes natten over ved tilbakeløp, avkjøles så til romtemperatur og blandes med en blanding av tetrahydrofuran og vann (1:1), hvoretter man frafiltrerer det utfelte presipitat og inndamper filtratet, hvorunder rac. 1-(m-metoksy-fenyl)-N-metyl-2-cykloheksen-l-etylamin blir tilbake som rest. Hydroklorid av denne forbindelse smelter ved 177-179° ;(fargeløse krystaller, etter omkrystallisering fra eddikester/metanol). ;EKSEMPEL 4 ;5,0 g 1-(m-metoksyfenyl)-N-metyl-2-cykloheksen-l-etylamin blandes med en blanding av 1,5 1 35%<1>ig vandig formaldehyd-løsning og 2,0 ml 90%'ig maursyre og holdes 2 timer ved 100°. Etter avdestillering av løsningsmidlet blander man resten ;med IN saltsyreløsning, tar den nøytrale del opp i eter, innstiller den vandige fase gjennom tilsetning av 3N natronlut alkalisk og opptar rac. 1-(m-metoksyfenyl)-N,N-dimetyl-2-cykloheksen-l-etylamin i metylenklorid. Etter avdestillering av løsningsmidlet renses den erholdte olje på 10 ganger mengden aluminiumoksyd. Fraksjonene som elueres med toluen slås sammen og inndampes hvorved rent rac. 1-(m-metoksyfenyl)-N,N-dimetyl-2-cykloheksen-l-etylamin blir tilbake som rest. Hydrokloridet av denne forbindelsen smelter ved 161-162° ;(etter omkrystallisering fra eddikester/etanol). ;EKSEMPEL 5 ;Man løser 2,5 g 1-(m-Metoksyfenyl)-N-metyl-2-cykloheksen-l-etylamin i 50 ml kloroform, blander denne løsning med en løsning av 1,65 g kloral i 10 ml kloroform, rører blandingen ved romtemperatur natten over og tilsetter så under kjøling IN saltsyre. Den organiske fasen vaskes med vann til nøy-tral reaksjon, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Det erholdte oljeaktige N-{2-[1-(m-metoksyfenyl)-2-cykloheksen-l-yl]etylj-N-metylformamid viderebehandles uten rensning som følger: En løsning av 2,1 g av denne oljen i 50 ml abs. tetrahydrofuran dryppes til en suspensjon av 2,0 g litiumaluminiumhydrid i 20 ml abs. tetrahydrofuran, hvorpå blandingen kokes natten over ved tilbakeløp og avkjøles, blandes med vann og opparbeides som vanlig. Man får rac. 1-(m-metoksyfenyl)-N,N-dimétyl-2-cykloheksen-l-etylamin. Hydrokloridet av denne forbindelsen smelter ved 161-162° (fargeløse krystaller etter omkrystallisering fra eddikester/etanol). ;EKSEMPEL 6 ;4,9 g 1-(m-metoksyfenyl)-N-metyl-2-cykloheksen-l-etylamin oppløses i 50 ml aceton. Heretter tilsetter man 3,5 g kaliumkarbonat, tildrypper under røring langsomt 1,8 ml allylbromid og rører reaksjonsblandingen natten over. Så ;filtrerer man presipitatet fra og inndamper filtratet, hvorved rac. N-allyl-1-(m-metoksyfenyl)-N-metyl-2-cykloheksen-l-etylamin blir tilbake som rest. Hydrokloridet av denne forbindelsen smelter ved 114-116° (etter omkrystallisering fra eddikester/isopropyleter). ;EKSEMPEL 7 ;3,4 5 g cyklopropankarboksylsyreklorid blandes med 50 ml metylenklorid hvoretter man tilsetter 5,0 g kaliumkarbonat og så under røring tildrypper en løsning av 7,0 g 1-(m-metoksy-fenyl)-2-cykloheksen-l-etylamin i 10 ml metylenklorid. Blandingen røres natten over ved romtemperatur og deretter ;i 30 min. ved tilbakeløpstemperatur og avkjøles så, hvoretter man frafiltrerer presipitatet, inndamper filtratet og opptar den erholdte olje i eter. Eterløsningen vaskes med IN saltsyre og deretter med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes hvorved N-^2-[1-(m-metoksyfenyl)-2-cykloheksen-l-yl ] etyl| cyklopropankarboksamid blir tilbake som ;rest. 6,5 g av denne forbindelsen oppløst i 30 ml abs. tetrahydrofuran dryppes til en løsning av 6 g litiumaluminiumhydrid i 100 ml abs. tetrahydrofuran, hvoretter man koker 3 timer ved tilbakeløp, avkjøler og opparbeider på vanlig måte. Man får N-(cyklopropylmetyl)-1-(m-metoksyfenyl)-2-cykloheksen-l-etylamin; hydrokloridets smeltepunkt 141-14 2°. ;Man blander 4,0 g N-(cyklopropylmetyl)-1-(m-metoksyfenyl)-2-cykloheksen-l-etylamin med en blanding av 1 ml 35%'ig vandig formaldehydløsning og 1,5 ml 90%'ig maursyre, oppvarmer 1 time ved 100°, tilsetter så 3N saltsyre, avdestillerer løsningsmidlet og omkrystalliserer den erholdte felling fra toluen. Man får N-cyklopropylmetyl-1-(m-metoksyfenyl)-N-metyl-2-cykloheksen-l-etylamin-hydroklorid i form av farge-løse krystaller med smeltepunkt 140-141°. ;EKSEMPEL 8 ;10 g 3-(m-metoksyfenyl)-2-cykloheksen-l-ol erholdt ved nat-riumborhydridreduksjon av 3-(m-metoksyfenyl)-2-cykloheksen-1-on oppløses i 100 ml xylen hvoretter man tilsetter 12 g N,N-dimetylacetamid-dimetylacetal og tilbakeløpskoker blandingen i 8 timer. Etter avdestillering av løsningsmidlet kromatograferes den gjenværende olje på 30 ganger mengden kiselgel. De ifølge tynnsjiktskromatografi enhetlige fraksjoner som erholdes ved eluering med metylenklorid slås sammen og inndampes, og man får rent 1-(m-metoksyfenyl)-N,N-dimetyl-3-cykloheksen-l-acetamid i form av en svakt gul-aktig olje. ;Til en suspensjon av 1 g litiumaluminiumhydrid i 50 ml abs. tetrahydrofuran setter man en løsning av 1,0 g 1-(m-metoksy-fenyl)-N,N-dimetyl-3-cykloheksen-l-acetamid i 10 ml abs. tetrahydrofuran og koker reaksjonsblandingen natten over ved tilbakeløp. Etter tilsetning av vann frafiltreres det utfelte presipitat og vaskes godt med tetrahydrofuran, hvoretter man inndamper filtratet, blander den gjenværende olje med IN saltsyre, tar opp den nøytrale andel i eter, stiller den sure fase alkalisk ved tilsetning av kons. ammoniakk og opptar det frigjorte rac.-1-(m-metoksyfenyl)-N,N-dimetyl-2-cykloheksen-l-etylamin i metylenklorid. Hydrokloridet av denne forbindelsen smelter ved 161-162° (etter omkrystallisering fra eddikester/etanol). ;EKSEMPEL 9 ;2,6 g rac. 1-(m-metoksyfenyl)-N,N-dimetyl-2-cykloheksen-l-etylamin, oppløst i 25 ml kloroform settes i løpet av 2 min. ved -50° under røring til en løsning av 5,8 ml bortribromid i 175 ml kloroform. Man rører videre en halv time ved -50°C, lar så temperaturen stige til romtemperatur og heller derpå reaksjonsblandingen på is. Ved tilsetning av et overskudd av kons. ammoniakk gjøres reaksjonsblandingen alkalisk og ekstraheres så med kloroform. Den organiske fasen vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulf at og inndampes, hvorved rac. 1-(m-hydroksyfenyl)-N,N-dimetyl-2-cykloheksen-l-etylamin blir tilbake. Hydrokloridet av denne forbindelsen smelter ved 179-181° (etter omløsning fra metanol/eddikester). Den krystallinske base som er frigjort fra hydrokloridet smelter ved 127-129° (etter omløsning fra metyletylketon). ;EKSEMPEL 10 ;34,4 g rac. 1-(m-metoksyfenyl)-N,N-dimetyl-2-cykloheksen-l-etylamin oppløses i 250 ml abs. etanol og blandes med en løs-ning av 53,6 g ( + )-di-0,0'-p-toluoyl-D-vinsyre i 250 ml abs. etanol. Man inndamper blandingen, blander resten med en blanding av etanol og benzen og inndamper igjen. Man blander resten med 600 ml eddikester og oppvarmer inntil en klar løsning oppstår, lar denne stå natten over og frafiltrerer det utfelte presipitat. Filtratet inndampes til 400 ml og får stå 6 timer, hvoretter det utfelte presipitat frafiltreres. De samlede krystallisater omkrystalliseres fra etanol/eter, og man får (+)-[1-(m-metoksyfenyl)-N,N-dimetyl-2-cykloheksen-l-etylamin] 2,3-di-O-p-toluoyl-D-tartrat(1:1) med smp. 138°, [a] = +73,8° (c=l,•metanol). ;Man oppslemmer det erholdte saltet i vann og innstiller alkalisk med et overskudd av 3N natronlut. Den frigjorte base opptas i metylenklorid hvoretter metylenkloridløsningen tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Som rest forblir (-)-1-(m-metoksyfenyl)-N,N-dimetyl-2-cykloheksen-l-etylamin i form av en fargeløs olje, [a]D = -35,9° (c = 1, metanol). Hydrokloridet av denne forbindelsen får man i form av farge-løse krystaller med smeltepunkt 156-157°, [a]D = -32° (c = 1, metanol). ;Filtratet som erholdes etter adskillelse av (+)-di-toluoyl-D-tartratet inndampes, hvoretter man blander resten med et overskudd av 3N natronlut, opptar den frigjorte base i metylenklorid og inndamper metylenkloridløsningen. Resten opp-løses i 200 ml abs. etanol, hvoretter man tilsetter en løs-ning av 32,7 g (-)-di-0,0<1->p-toluoyl-L-vinsyre i 250 ml etanol, inndamper, blander resten med en blanding av etanol og benzen og igjen inndamper. Den erholdte rest oppløses i 150 ml etanol og løsningen får stå natten over. De utfelte krystaller frafUtreres og vaskes med eddikester. ;Man får (+)-[1-(m-metoksyfenyl)-N,N-dimetyl-2-cykloheksen-l-etylamin] 2,3-di-O-p-toluoyl-L-tartrat (1:1) med smp. 138°, [a]D = 73,2° (c = 1, metanol). Det som ovenfor beskrevet frigjorte (+)-1-(m-metoksyfenyl)-N,N-dimetyl-2-cykloheksen-1-étylamin er en fargeløs olje, [a]D = +36,4° (c = 1, metanol) . Hydrokloridet av denne forbindelsen viser et smp. ;på 156-157° (fra etanol/eter) , [<*]D = +31,6° (c = 1, metanol) .
EKSEMPEL 11
200 g 1-(m-metoksyfenyl)-2-oksocykloheksaneddiksyre-etyl-ester oppløses i 2000 ml etanol og reduseres etter blanding med 20 g platinaoksyd ved 50° og 50 bar med hydrogen. Etter fraskilling av katalysatoren avdestilleres løsningsmidlet. Man får 2-hydroksy-l-(m-metoksyfenyl) cykloheksaneddiksyre-etylester i form av en lys gul olje.
En 3 liters rundkolbe med termometer, rører og dråpetrakt oppløses 195 g 2-hydroksy-l-(m-metoksyfenyl) cykloheksan-eddiksyre-etylester i 1800 ml metylenklorid (tørket over molekylarsikt), blandes med 93,8 g trietylamin(0,93 mol)
og reaksjonsblandingen avkjøles til 0° med en is-metanol-blanding. Under røring tildryppes ved denne temperaturen i
løpet av 30 min. en løsning av 78 g metansulfoklorid i 400 ml metylenklorid så langsomt at temperaturen ikke overstiger 0°. beretter røres videre 1 time ved romtemperatur, hvoretter reduksjonsblandingen helles i 2000 ml isvann og den vandige fasen rystes ut med 500 ml metylenklorid. Den organiske fasen vaskes to ganger med 250 ml vann og tørkes over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet avdestilleres. Man får 1-(m-metoksyfenyl)-2-[(metylsulfonyl)oksy]cykloheksan-eddiksyre-etylesteri form av en svakt gul olje.
I en 2 1/2 liters sulfidkolbe med rører, termometer og til-bakeløpskjøler oppløses 100 g 1-(m-metoksyfenyl)-2-[(metyl-sulf onyl ) oksy] cykloheksaneddiksyre-etylester i 1000 ml heks-ametylfosforsyretriamid, løsningen blandes med 290 g kaliumacetat (smeltet og oppbevart i eksikator) og blandingen rør-es under nitrogenatmosfære i 16 timer ved 100°. Etter av-kjøling helles reaksjonsblandingen på 5 1 isvann og rystes ut 2 ganger med 2 liter eter. Eterløsningen vaskes 3 ganger med 500 ml vann og tørkes over magnesiumsulfat. Løsnings-midlet avdestilleres. Man får en gul olje som ifølge gass-kromatografi består av 1-(m-metoksyfenyl)-2-cykloheksen-l-eddiksyre-etylester og oktahydro-3a-(m-metoksyfenyl)benzo-furan-2-on og oppløses i 375 ml etanol, hvoretter man tilsetter en løsning av 15,5 g kaliumhydroksyd i 155 ml vann og rører 16 timer ved romtemperatur. Etter tilsetning av 100 ml 3N saltsyre avdestilleres løsningsmidlet for den største del i vannstrålevakuum. Resten blandes med 200 ml isvann og 100 ml 3N"natronlut og den nøytrale delen opptas i 2 ganger 500 ml eter. Eterløsningen vaskes 2 ganger med 50 ml vann, hvoretter de samlede vandige faser gjøres kongo-sure ved tilsetning av 3N saltsyre. Den utfelte 1-(m-metok-syf enyl ) -2-cykloheksen-l-eddiksyre opptas i 2 ganger 1000 ml eter hvoretter eterløsningen vaskes 2 ganger med 100 ml vann og tørkes over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet avdestilleres i vannstrålevakuum og man får en gul olje som etter blanding med 50 ml isopropyleter krystalliserer. De utfelte krystaller filtreres fra og tørkes ved 30°. Den krystallinske 1-(m-metoksyfenyl)-2-cykloheksen-l-eddikksyre viser et smp. på 59-61°. 38 g 1-(m-metoksyfenyl)-2-cykloheksen-l-eddiksyre oppløses i 500 ml metylenklorid (tørkes over molekylarsikt). Etter blanding med 0,2 ml abs. dimetylformamid tildryppes ved 20° under røring og iskjøling i løpet av 30 min. 39,5 ml oksalylklorid. Deretter rører man 1 time ved romtemperatur. Etter avdestillering av løsningsmidlet tilsettes 2 ganger 250 ml toluen, hvoretter man avdestillerer løsningsmidlet i vannstrålevakuum. Det rå 1-(m-metoksyfenyl)-2-cykloheksen-1-eddiksyreklorid oppløses i en 1 liters kolbe med termometer, Claisen-oppsats og ammoniakkjøler i 400 ml abs. eter. Etter avkjøling til -10° (tørris-aceton) destilleres 100 ml dimetylamin som ble kondensert i en kolbe med Claisen-oppsats og ammoniakkjøler inn i kolben som inneholder ovennevnte eterløsning av 1-(m-metoksyfenyl)-2-cykloheksen-l-eddik-syreklorid. Reaksjonsblandingen røres 1 time ved -10° og natter over videre ved romtemperatur, hvoretter man tilsetter 200 ml isvann og ekstraherer. Eterløsningen vaskes i rekkefølge med 100 ml vann, 10C ml IN saltsyre, 100 ml vann, 100 ml IN natronlut og to ganger med 100 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Man får rått 1-(m-metok-syf enyl )-N,N-dimetyl-2-cykloheksen-l-acetamid.
I en 1 1/2 liter sulfidkolbe med tilbakeløpskjøler, termometer og dråpetrakt anbringes under nitrogenatmosfære 10,0 g litiumaluminiumhydrid i 200 ml abs. tetrahydrofuran og under røring tildryppes i løpet av ca. 1 time en løsning av 42 g 1-(m-metoksyfenyl)-N,N-dimetyl-2-cykloheksen-l-acetamid i 450 ml abs. tetrahydrofuran, slik at temperaturen ikke overstiger 30°. Deretter røres reaksjonsblandingen natten over ved en oljebadtemperatur på 90°, avkjøles til romtemperatur og blandes dråpevis med 50 ml etanol og deretter med en blanding av tetrahydrofuran og vann (1:1) inntil en ytter-ligere tilsetning av denne blandingen ikke lenger fører til eksoterm reaksjon. Reaksjonsblandingen blandes så med 50 g kaliumkarbonat, deretter frafiltreres det utfelte presipitat og vaskes med metylenklorid. Etter avdestillering av løs-ningsmidlet blandes den erholdte brune oljen med 200 ml IN saltsyre og ekstraheres to ganger med 500 ml eter. Eterløs-ningen vaskes 1 gang med 100 ml vann. De vandige faser slås sammen og gjøres alkaliske under iskjøling ved tilsetning av kons. ammoniumhydroksydløsning. Denne utfelte base opptas i 2 ganger 500 ml eter. Den organiske fasen vaskes to ganger med 50 ml koksaltløsning og tørkes over magnesiumsulf at, hvoretter løsningsmidlet avdestilleres. Den erholdte olje kromatograferes på 4 00 g aluminiumoksyd (nøytral). Med 2500 ml toluen eluerer man rac.-1-(m-metoksyfenyl)-N,N-dimetyl-2-cykloheksen-l-etylamin i form av en fargeløs olje som oppløses i 200 ml etanol og blandes med et overskudd av etanolisk saltsyre. Etter avdestillering av løsningsmidlet blandes .resten to ganger med en blanding av 100 ml etanol og 100 ml toluen, hvoretter løsningsmidlet avdestilleres i vannstrålevakuum. De erholdte krystaller oppløses i en blanding av eddikester og etanol (20:1) ved koketemperatur. Etter 6 timers henstand frafiltreres de utfelte krystaller. Man får rac.-l-(m-metoksyfenyl)-N,N-dimetyl-2-cykloheksen-l-etylamin-hydroklorid i form av fargeløse krystaller med smp. 161-162°.
EKSEMPEL 12
4,6 g heksahydro-3a-(m-metoksyfenyl)-1-metylindolin oppløses i 100 ml aceton og blandes med 10 ml metyljodid. Blandingen kokes 10 timer ved ,tilbakeløp, hvoretter løsningsmidlet avdestilleres og resten omkrystalliseres fra aceton. Det erholdte heksahydro-3a-(m-metoksyfenyl)-1,1-dimetylindolinium-jodid smelter ved 195-196°. 1 g heksahydro-3a-(m-metoksyfenyl)-1,1-dimetyl-indolinium-jodid oppløses i 40 ml vann. Løsningen føres på en søyle med 50 g "Amberlite IRA 4 00"(forbehandlet med natronlut og vasket inntil nøytral reaksjon med destillert vann), hvoretter det elueres med 500 ml destillert vann. Etter avdestillering av vannet oppvarmes heksahydro-3a-(m-metoksyfenyl)-1,1-dimetyl-indoliniumhydroksyd som blir igjen som rest i høyvakuum i en destillasjonsapparatur til 170°C, hvorunder en olje destillerer over. Denne oljen inneholder ved siden av rac. 1-(m-metoksyfenyl)-N,N-dimetyl-2-cykloheksen-l-etylamin også en relativt liten mengde heksahydro-3a-(m-metoksyfenyl)-1-metylindolin.
EKSEMPEL 13
30 g "Amberlite IRA 400" oppslemmes i 100 ml vann og blandes med en løsning av 10 g natriumfluorid i 100 ml vann. Etter 1 times røring frafiltreres ionebytteren, vaskes med vann og bringes i en kromatografisøyle, hvoretter det vaskes med vann inntil fluoridioner ikke lenger kan påvises. En løsning av 1 g heksahydro-3a-(m-metoksyfenyl)-1,1-dimetyl-indoliniumjodid i 50 ml vann settes på søylen, hvorpå det elueres med 500 ml vann.
Etter avdestillering av løsningsmidlet blander man heksa-hydro-3a-(m-metoksyfenyl)-1,1-dimetyl-indoliniumfluorid som blir igjen som rest 5 ganger med en alkohol-benzenblanding (1:1, hver gang 50 ml) og avdestillerer hver gang løsnings-midlet igjen. Deretter tørkes resten i høyvakuum ved 4 0°, oppløses i 10 ml t-butanol, blandes med 1,46 ml av en 1,9 3 5N Na-t-amylatløsning i toluen og røres 1 time ved romtemperatur. Etter avdestillering av løsningsmidlet blandes resten med vann og produktet tas opp i eter. Den erholdte olje inneholder ifølge gasskromatogram 75% 1-(m-metoksyfen-yl) -N,N-dimetyl-2-cykloheksen-l-etylamin.
EKSEMPEL 14
Først går man frem som beskrevet i første avsnitt av eksempel 13. Etter avdestillering av løsningsmidlet løser man heksahydro-3a-(m-metoksyfenyl)-1,1-dimetyl-indoliniumfluorid i 10 ml acetonitril og oppvarmer en time ved tilbakeløp. Etter avdestillering av løsningsmidlet blandes resten med vann, hvoretter den erholdte base tas opp i eter og destilleres i høyvakuum ved 150°. Den erholdte olje inneholder . ifølge gasskromatogram 86% 1-(m-metoksyfenyl)-N,N-dimetyl-2-cykloheksen-l-etylamin.
EKSEMPEL 15
Til en suspensjon av 2,4 g litiumaluminiumhydrid i 50 ml abs. tetrahydrofuran dryppes en løsning av 6,2 g 1-(m-metoksy-fenyl)-2-cykloheksen-l-eddiksyre i 50 ml abs. tetrahydrofuran, hvoretter reaksjonsblandingen kokes natten over ved tilbakeløp. Etter avkjøling til romtemperatur blander man med 20 ml alkohol og deretter med 50 ml av en vandig tetra-hydrof uranløsning (1:1), frafiltrerer presipitatet og inndamper. Resten tas opp i eter, den organiske fasen rystes ut med IN natronlut og deretter med vann, tørkes over magnesiumsulf at og inndampes. 1-(m-metoksyfenyl)-2-cykloheksen-1-etanol som blir igjen som rest er en fargeløs olje.
Til dette produktet kommer man også gjennom reduksjon av 1-(m-metoksyfenyl)-2-cykloheksen-l-eddiksyreetylester med litiumaluminiumhydrid.
1,0 g 1-(m-metoksyfenyl)-2-cykloheksen-l-etanol oppløses i 10 ml metylenklorid og blandes med 650 mg trietylamin. Under røring og kjøling ved 0° tilsetter man 540 mg mesylklorid og rører så i en time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles i isvann. 2-[1-(m-metoksyfenyl)-2-cykloheksen-l-yl]-etyl metansulfonatet tas opp i eter, og det er en fargeløs olje. 1 g 2-[1-(m-metoksyfenyl)-2-cykloheksen-l-yl]etyl metansul-fonat oppløses i 10 ml isopropanol og blandes med 10 ml nydestillert dimetylamin. Blandingen røres med en magnet-rører i bomberør natten over ved romtemperatur. Etter fordampning av løsningsmidlet blandes resten med IN saltsyre, den vandige fasen ekstraheres med eter og blandes med kons. ammoniakk, hvoretter det utfelte rac.-1-(m-metoksyfenyl-N,N-dimetyl-2-cykloheksen-l-etylamin tas opp i metylenklorid. Hydrokloridet av denne forbindelsen smelter ved 161-162°.
EKSEMPEL 16
1,0 g 1-(m-metoksyfenyl)-2-cykloheksen-l-etanol oppløses i 1 ml toluen. Etter tilsetning av 350 mg pyridin og 540 mg tionylklorid røres 3 timer ved romtemperatur, hvoretter reaksjonsblandingen helles i isvann. 1-[1-(2-kloretyl)-2-cykloheksen-l-yl ] -3-metoksybenzen tas opp i eter, og det er en fargeløs olje.
1 g1- [1- (2-kloretyl)-2-cykloheksen-l-yl]-3-metoksybenzen oppløses i 10 ml toluen og blandes med 10 nil dimetylamin. Blandingen holdes 5 timer ved 150° i bomberør. Etter fordampning av løsningsmidlet blandes resten'med 3N saltsyre. Den vandige fasen ekstraheres med eter og gjøres alkalisk med et overskudd av ammoniakk, hvoretter det utfelte rac.-l-(m-metoksyfenyl)-N,N-dimetyl-2-cykloheksen-l-etylamin tas opp i metylenklorid. Hydroklorid av denne forbindelsen smelter ved 161-162°.
EKSEMPEL 17
En løsning av 1 ml oksalylklorid i 25 ml metylenklorid av-kjøles til -60°. Ved denne temperatur tildryppes en løs-ning av 1,7 ml dimetylsulfoksyd i 5 ml metylenklorid under røring. Etter 5 min. tildryppes ved -60° en løsning av 2,32 g 1-(m-metoksyfenyl)-2-cykloheksen-l-etanol i 10 ml metylenklorid i løpet av 5 min., hvoretter det røres 15 min. ved -50° og etter tilsetning av 7 ml trietylamin videre 5 min. ved -50°. Etter at reaksjonsblandingen har nådd romtemperatur, helles i isvann, og 1-(m-metoksyfenyl)-2-cykloheksen-1-acetaldehyd tas opp i metylenklorid. Den organiske fasen vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Den erholdte forbindelse er en fargeløs olje.
1,0 g 1-(m-metoksyfenyl)-2-cykloheksen-l-acetaldehyd oppløs-es i 10 ml metanol og røres etter blanding med 10 ml metyl-amin i bomberør natten over ved romtemperatur med magnet-rører. Etter fordampning av løsningsmidlet oppløses resten i etanol, hvoretter man blander med 0,5 g natriumborhydrid, rører 2 timer ved romtemperatur, fordamper løsningsmidlet og tar resten opp med 3N saltsyre. Den vandige fasen ekstraheres med eter og gjøres alkalisk gjennom tilsetning av kons. ammoniakk, hvorpå det erholdte rac.-1-(m-metoksyfenyl)-N-metyl-2-cykloheksen-l-etylamin opptas i metylenklorid. Hydrokloridet av denne forbindelsen smelter ved 177-179°.
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive cykloheksen-derivater med den generelle formel
hvor R betyr hydroksy eller lavere alkoksy, n tallet 1 2 3
eller 2, R lavere alkyl og R hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl eller lavere cykloalkylmetyl,
og av farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsen med formel I, karakterisert ved at man a) på nitrogenatomet tilsvarende substituerer en forbind-
else med den generelle formel
hvor n har ovennevnte betydning og R"^ betyr lavere 31
alkoksy, R hydrogen, lavere alkenvl eller lavere 32
cykloalkylmetyl og R lavere alkyl.
eller b) reduserer en forbindelse med den generelle formel 12 3
hvor R , R , R og n har ovennevnte betydning og enten 33
R betyr hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl eller lavere cykloalkylmetyl og R <4>formyl, lavere alkanoyl 33 eller lavere alkoksykarbonyl eller R betyr lavere alkyl og R 4lavere cykloalkylkarbonyl,
eller c) omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvor R^ og n har ovennevnte betydning og X betyr en lett avspaltbar gruppe,
med et amin med den generelle formel 2 3
hvor R og R har ovennevnte betydning, eller d) oppvarmer en kvarternær ammoniumbase med den generelle
formel
hvor R~ har ovennevnte betydning,
eller oppvarmer et egnet tilsvarende kvarternært ammoniumsalt eller behandler med en base, eller e) avspalter alkylgruppen R<5> henholdsvis beskyttelsesgrupp-
en R fra en forbindelse med den generelle formel 2 3 5 hvor R , R og n har ovennevnte betydning og R betyr lavere alkyl og R en beskyttelsesgruppe,
eller f) foretrer en forbindelse med den generelle formel 2 34 hvor n og R har ovennevnte betydning og R betyr lavere alkyl, lavere alkenyl eller lavere cykloalkylmetyl/
eller g) omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvor R^ og n har ovennevnte betydning under reduserende betingelser med et amin med ovennevnte generelle formel VI, og eventuelt
oppspalter en racemisk forbindelse med den generelle formel I i de optisk aktive antipoder, eller
overfører en forbindelse med den generelle formel I i et farmasøytisk aksepterbart syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 1-(m-metoksyfenyl)-N,N-dimety1-2-cyklosheksen-l-etylamin, karakterisert ved at man velger tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 1-(m-hydroksyfenyl)-N,N-dimetyl-2-cykloheksen-l-etylamin, karakterisert ved at man velger tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH72480A CH644580A5 (de) | 1980-01-29 | 1980-01-29 | Cyclohexen-derivate. |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO810297L NO810297L (no) | 1981-07-30 |
NO149958B true NO149958B (no) | 1984-04-16 |
NO149958C NO149958C (no) | 1984-07-25 |
Family
ID=4193699
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO810297A NO149958C (no) | 1980-01-29 | 1981-01-28 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av cykloheksenderivater |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4336268A (no) |
EP (1) | EP0033156B1 (no) |
JP (1) | JPS56120650A (no) |
KR (6) | KR850000626B1 (no) |
AR (1) | AR227906A1 (no) |
AT (2) | ATE9895T1 (no) |
AU (1) | AU540697B2 (no) |
BR (1) | BR8100484A (no) |
CA (1) | CA1161064A (no) |
CH (1) | CH644580A5 (no) |
CS (6) | CS219944B2 (no) |
DE (2) | DE3166656D1 (no) |
DK (1) | DK15681A (no) |
ES (6) | ES498866A0 (no) |
FI (1) | FI801147A (no) |
FR (1) | FR2479815A1 (no) |
GB (1) | GB2068373B (no) |
HU (1) | HU182280B (no) |
IE (1) | IE50885B1 (no) |
IL (1) | IL61961A (no) |
IT (1) | IT1135001B (no) |
LU (1) | LU83096A1 (no) |
MC (1) | MC1365A1 (no) |
NL (1) | NL8100403A (no) |
NO (1) | NO149958C (no) |
NZ (1) | NZ196086A (no) |
PH (1) | PH16098A (no) |
PT (1) | PT72415B (no) |
SE (1) | SE8100403L (no) |
YU (1) | YU332180A (no) |
ZA (1) | ZA81459B (no) |
ZW (1) | ZW31480A1 (no) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6372919B1 (en) * | 2001-01-11 | 2002-04-16 | Dov Pharmaceutical, Inc. | (+)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as an anti-depressant agent |
US6569887B2 (en) | 2001-08-24 | 2003-05-27 | Dov Pharmaceuticals Inc. | (−)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as a dopamine-reuptake |
US20060173064A1 (en) * | 2001-08-24 | 2006-08-03 | Lippa Arnold S | (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabi cyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses for treating alcohol-related disorders |
US20080081834A1 (en) | 2002-07-31 | 2008-04-03 | Lippa Arnold S | Methods and compositions employing bicifadine for treating disability or functional impairment associated with acute pain, chronic pain, or neuropathic disorders |
US20070043100A1 (en) * | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Hagen Eric J | Novel polymorphs of azabicyclohexane |
US20060100263A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Anthony Basile | Antipyretic compositions and methods |
EP1915146A4 (en) | 2005-07-27 | 2010-06-02 | Dov Pharmaceutical Inc | NOVEL 1-ARYL-3-AZABICYCLO [3.1.0] HEXANEES. PREPARATION AND USE FOR THE TREATMENT OF NEUROPSYCHIATRIC DISEASES |
US20080045725A1 (en) | 2006-04-28 | 2008-02-21 | Murry Jerry A | Process For The Synthesis of (+) And (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane |
US8138377B2 (en) * | 2006-11-07 | 2012-03-20 | Dov Pharmaceutical, Inc. | Arylbicyclo[3.1.0]hexylamines and methods and compositions for their preparation and use |
US20080269348A1 (en) * | 2006-11-07 | 2008-10-30 | Phil Skolnick | Novel Arylbicyclo[3.1.0]Hexylamines And Methods And Compositions For Their Preparation And Use |
US9133159B2 (en) | 2007-06-06 | 2015-09-15 | Neurovance, Inc. | 1-heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments |
US20090069374A1 (en) * | 2007-06-06 | 2009-03-12 | Phil Skolnick | Novel 1-Heteroaryl-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexanes, Methods For Their Preparation And Their Use As Medicaments |
US20140206740A1 (en) | 2011-07-30 | 2014-07-24 | Neurovance, Inc. | Use Of (1R,5S)-(+)-(Napthalen-2-yl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane In The Treatment Of Conditions Affected By Monoamine Neurotransmitters |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH249047A (de) * | 1944-03-20 | 1947-05-31 | Ag J R Geigy | Verfahren zur Darstellung eines basischen Esters einer 1-Aryl-cycloalkyl-1-carbonsäure. |
CH249052A (de) * | 1944-03-20 | 1947-05-31 | Ag J R Geigy | Verfahren zur Darstellung eines basischen Amids einer 1-Aryl-cycloalkyl-1-carbonsäure. |
US2647122A (en) * | 1948-10-01 | 1953-07-28 | Sterling Drug Inc | Tertiary amines and process of preparing them |
US3109845A (en) * | 1960-02-04 | 1963-11-05 | Thomae Gmbh Dr K | 1-cyclohexyl, 1-cyclohexenyl, 1-furyl, and 1-thienyl, tertiary amino substituted methanes |
DE1518545A1 (de) * | 1965-04-01 | 1970-01-15 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung neuer Phenylcyclohexylalkylamine und ihrer Salze |
DE1518663A1 (de) * | 1965-08-02 | 1969-12-18 | Gruenenthal Chemie | Basisch substituierte Cycloalken-derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US3408396A (en) * | 1965-10-22 | 1968-10-29 | Colgate Palmolive Co | alpha-cyclohexyl-3, 4-disubstituted-phenyl acetamides |
US3485873A (en) * | 1966-12-21 | 1969-12-23 | Sterling Drug Inc | N-benzyl-n-methyl-omega-phenyl-omega-cycloalkyl-lower-alkylamines |
US3737451A (en) * | 1970-09-23 | 1973-06-05 | Sandoz Ag | Cis-3,4-diaryl-cyclopentylidene-and 1-cyclopentene-1-acetic acids and derivatives |
US4053637A (en) * | 1971-06-11 | 1977-10-11 | Astra Lakemedal Aktiebolag | Compounds of diphenylcyclopentylamine type and methods for their uses |
CA1130318A (en) * | 1978-10-11 | 1982-08-24 | Peter M. Muller | Cyclohexadiene derivatives |
-
1980
- 1980-01-29 CH CH72480A patent/CH644580A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-10 FI FI801147A patent/FI801147A/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-12-11 CA CA000366550A patent/CA1161064A/en not_active Expired
- 1980-12-19 ZW ZW314/80A patent/ZW31480A1/xx unknown
- 1980-12-30 YU YU03321/80A patent/YU332180A/xx unknown
-
1981
- 1981-01-08 IT IT19047/81A patent/IT1135001B/it active
- 1981-01-14 DK DK15681A patent/DK15681A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-01-19 CS CS817019A patent/CS219944B2/cs unknown
- 1981-01-19 CS CS817018A patent/CS219943B2/cs unknown
- 1981-01-19 CS CS817017A patent/CS220347B2/cs unknown
- 1981-01-19 CS CS817015A patent/CS219941B2/cs unknown
- 1981-01-19 CS CS817016A patent/CS219942B2/cs unknown
- 1981-01-19 CS CS81362A patent/CS219940B2/cs unknown
- 1981-01-20 PH PH25103A patent/PH16098A/en unknown
- 1981-01-22 ZA ZA00810459A patent/ZA81459B/xx unknown
- 1981-01-22 IL IL61961A patent/IL61961A/xx unknown
- 1981-01-22 NZ NZ196086A patent/NZ196086A/en unknown
- 1981-01-23 SE SE8100403A patent/SE8100403L/xx not_active Application Discontinuation
- 1981-01-23 AR AR284052A patent/AR227906A1/es active
- 1981-01-26 MC MC811495A patent/MC1365A1/xx unknown
- 1981-01-27 FR FR8101480A patent/FR2479815A1/fr active Granted
- 1981-01-27 DE DE8181100576T patent/DE3166656D1/de not_active Expired
- 1981-01-27 EP EP81100576A patent/EP0033156B1/de not_active Expired
- 1981-01-27 LU LU83096A patent/LU83096A1/de unknown
- 1981-01-27 DE DE19813102603 patent/DE3102603A1/de not_active Withdrawn
- 1981-01-27 AT AT81100576T patent/ATE9895T1/de active
- 1981-01-27 JP JP975781A patent/JPS56120650A/ja active Pending
- 1981-01-27 US US06/228,793 patent/US4336268A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-01-28 BR BR8100484A patent/BR8100484A/pt unknown
- 1981-01-28 NO NO810297A patent/NO149958C/no unknown
- 1981-01-28 HU HU81178A patent/HU182280B/hu unknown
- 1981-01-28 IE IE153/81A patent/IE50885B1/en unknown
- 1981-01-28 ES ES498866A patent/ES498866A0/es active Granted
- 1981-01-28 PT PT72415A patent/PT72415B/pt unknown
- 1981-01-28 KR KR1019810000259A patent/KR850000626B1/ko active IP Right Grant
- 1981-01-28 NL NL8100403A patent/NL8100403A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-01-28 GB GB8102555A patent/GB2068373B/en not_active Expired
- 1981-01-28 AT AT0035581A patent/AT376654B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-01-29 AU AU66719/81A patent/AU540697B2/en not_active Ceased
- 1981-10-29 ES ES506684A patent/ES506684A0/es active Granted
- 1981-10-29 ES ES506685A patent/ES8301883A1/es not_active Expired
- 1981-10-29 ES ES506688A patent/ES8301878A1/es not_active Expired
- 1981-10-29 ES ES506686A patent/ES506686A0/es active Granted
- 1981-10-29 ES ES506687A patent/ES506687A0/es active Granted
-
1982
- 1982-03-24 US US06/361,290 patent/US4448991A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-08-01 KR KR1019840004584A patent/KR850000627B1/ko active IP Right Grant
- 1984-08-01 KR KR1019840004583A patent/KR840001553B1/ko active IP Right Grant
- 1984-08-01 KR KR1019840004585A patent/KR840001554B1/ko active IP Right Grant
- 1984-08-01 KR KR1019840004582A patent/KR840001552B1/ko active IP Right Grant
- 1984-08-01 KR KR1019840004581A patent/KR840001551B1/ko active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100244063B1 (ko) | 신규의n-알킬렌피페리디노 화합물 및 이의 거울상 이성질체,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
EP0474561B1 (fr) | Arylalkylamines, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
KR840002427B1 (ko) | 모르폴린 유도체의 제조방법 | |
FI63229B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av analgetiskt verkande racemiskt eller diastereomera och optiskt aktiva 2-tetrahydrofurfuryl-5,9beta-dimetyl-6,7-bensomorfaner och deras syraadditionssalter | |
CA2950807A1 (en) | Dihydropyrimido fused ring derivative as hbv inhibitor | |
JPH0757748B2 (ja) | 3−アミノピペリジン誘導体及び関連する窒素含有複素環化合物 | |
NO178966B (no) | Nye dialkylenpiperidinoforbindelser og deres enantiomere og farmasöytiske blandinger inneholdende dem | |
NO149958B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av cykloheksenderivater | |
HUT56543A (en) | Process for producing aromatic amines and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
CA2199621A1 (en) | Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists | |
NO303448B1 (no) | 1-acylpiperidinforbindelser, deres anvendelse for fremstilling av legemidler samt legemidler inneholdende dem | |
NO141800B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzomorfaner | |
CZ284256B6 (cs) | Nový způsob výroby formoterolu a příbuzných sloučenin | |
US20230303497A1 (en) | Benzylamine or benzyl alcohol derivative and uses thereof | |
WO1993017032A1 (en) | Techniques and intermediates for preparing non-peptide peptidomimetics | |
EP1790646A1 (fr) | Derives de Isoquinoline et Benzo[h]Isoquinoline, leur preparation et leur utilisation en thérapeutique en tant qu'antagonistes du recepteur de l'histamine H3. | |
Dallanoce et al. | Novel chiral isoxazole derivatives: Synthesis and pharmacological characterization at human β-adrenergic receptor subtypes | |
NO803693L (no) | 2,3-indoldion-derivater. | |
EA000380B1 (ru) | 4-аминотетрагидробензизоксазоловые или -изотиазоловые соединения, их применение и фармацевтическая композиция на их основе | |
US6063964A (en) | 5-hydroxymethyl-2-aminotetralins as cardiovascular agents | |
McQuaid et al. | Substituted 5-amino-4, 5, 6, 7-tetrahydroindazoles as partial ergoline structures with dopaminergic activity | |
KR20100046256A (ko) | 치료 조성물 | |
EP0240986B1 (en) | D-nor-7-ergoline derivatives, process for preparing them, pharmaceutical composition and use | |
NO168103B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aralkylimidazolderivater | |
CA1131236A (en) | 2,9-dioxatricyclo[4,3,1,0 su3,7 xx]decane derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |