CS219941B2

CS219941B2 - Method of making the racemic and optically unite derivatives of the 1-phenyl-2-cyclohexene-1-alcylamine

Info

Publication number: CS219941B2
Application number: CS817015A
Authority: CS
Inventors: Hans Bruderer; Albert E Fischli; Rudolf Pfister
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1980-01-29
Filing date: 1981-01-19
Publication date: 1983-03-25
Also published as: US4336268A; ES506685A0; JPS56120650A; CH644580A5; GB2068373A; ATE9895T1; KR840001552B1; ES8301885A1; US4448991A; IL61961A; KR850000627B1; ZA81459B; YU332180A; FI801147A7; ES506688A0; PH16098A; HU182280B; NO810297L; GB2068373B; EP0033156B1

Description

Vynález se týká způsobu výroby racemických a opticky jednotných derivátů 1-fenyl-2-cyklohexen-l-alkylaminu obecného vzorce I

(I )

v němž

R¹ znamená hydroxyiskupinu nebo alikoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, n znamená číslo 1 nebo 2,

R² iznamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R³ znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku nebo cykloalkylmethylovou skupinu se 4 až 5 atomy uhlíku.

Sloučeniny vzorce I jsou nové a vyznačují se cennými íarmakodynamickými vlastnostmi.

Sloučeniny shora definovaného vzorce I mají jeden asymetrický atom uhlíku. Vynález se týká jak způsobu výroby opticky jednotných enantiomerních forem těchto sloučenin, tak i jejich směsí, zejména racemátů.

Ze sloučenin shora definovaného obecného vzorce I jsou výhodné ty, v nichž R¹znamená hydroxyskupinu nebo methoxyiskupinu, R² a R³ znamenají alkylovou skupinu s 1 iaž 4 atomy uhlíku, zejména methylovou skupinu a n znamená číslo 1.

Zvláště výhodnou sloučeninou v rámci vynálezu spadající pod vzorec I je l-(m-methoxyfenyl )-N, N-dime thy 1-2-cyklohexen-l-ethylamin. To platí jak pro obě opticky jednotné enantiomerní formy této sloučeniny, tak i pro jejich směsi, zejména pro racemát, který je v rámci vynálezu zcela zvláště výhodným.

Rovněž výhodnou sloučeninou v rámci vynálezu spadající pod vzorec I je l-(m-hydroxyfenyl)-N,N-dimethyl-2-cyklohexen-l-ethylamin.

Dalšími reprezentativními zástupci skupiny sloučenin, která je definována vzorcem I, je

1- (m-methoxyf enyl) -N,N-dimethyl-2-cyiklohexen-l-propylamin,

1-( .m-methoxyfenyl )-N-methy-I-2-cyklo-hexen-l-ethylamin,

N-allyl-1- (m-methoxyf enyl) -N-methyl-2-cyklohexen-l-ethylamin a

Ν^ϊΚΙοργο,ρυΙιπ^ΗυΙ-Ι-(m-methoxyf enyl )-N-mettiyl-2-cyklohexen-l-ethylamin.

Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adijční soli s kyselinami se mohou ^podte vynátezu 'vyrábět ta^k, že se ve sloučenině obecného vzorce III

R1 a ' n mají shora . uvedený význam, Y znamená skupinu vzorce a, b nebo c

....... R² /

—CO—N (a], \ R³

CO—R²¹ /

—CH2-N (bj \

R³ nebo

R2 —CH²—N\ j

CO—R³¹ ve kterých ^r2 a R³ map sirora uveden^é významy^] a ^R21 znamen^á vod^ík] al^kylovou skupnu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a ^R31 iznamen^á cykteateylovou skupnu se ³až 5 atomy uhlíku, redukuje amidoskupina na odj^vídajto aminoskupnu^] nače^ž se ^popřípadě racemická sloučenina vzorce I rozst^ěpí na ^optické anti^pod^y] a/nebo sloučenina vzorce I se popřípadě ' převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.

Výraz „alkyl“ označuje nas^ycen^é . uhlovodíkové žbytky s nejvýše 4 atomy uhlíku, které mohou mít ^řet^ězec ptaý ne^bo rozvětvený, jako je zbytek methylový apod.

^Výraz „altoxyskupna“ ozna^čuje alk^yloxyskupmu ve sm^yslu .shora uvedené definice výrazu „alkyl“. Výraz „alkenyl“ ozna^čuje uhlovodíkové zbytky se 3 až 5 atomy uhlíкщ které otoahují olefrnickou dvojnou vazbu a mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený, jako je allyl apod.

^Výraz „cy^kloal^kylmethyl“ zahrnuje z^byt^kys nejvýše 5 atomy uhlíku, jako cyklopropylmethyl apod.

Redukce amidoskupiny ve sloučeninách o^becn^ého vzorce Ш se ^provád^í známýmⁱ metodami. Samozřejmě přicházejí v úvahu pouze takové metody, které vedou selektivně k po^ža^dovaným odjrovídajteím sloučeninám vzorce I, přičemž je nutno zejména dbát na to, že nesmí být napadena olefinická dvojná vaz^ba v c^yklo^hexenov^é části mole^ku^ly. Redukce se provádí účelně pomocí velmi reaktivních komplexních hydridů, jako lithiumaluminiumhydridu a diisobutylaluminiumhydridu, v přítomnosti vhodného inertního orgamck^ého 'roz^pou^št^ěd^la^, ja^ko ethery tetrahydrofuranu, monoglymu, diglymu apod.

^Ro.zšt^ěpen^í racemickýc^h sloučenin vzorce I na oba opticky _ jednotné enantiomerní isomery se provádí známými metodami, účelně reakcí s opticky aktivní kyselinou, jako s ( + )-di^-^^O,O‘-^p-tolu^yl-D-vinnou . k^yselmou^, a následujícím rozdělením takto získaných diastereoisomerních solí, například frakční krystalizací, ze kterých se mohou ' uvolnit opic^ky ..je^dnotn^é sloučeniny vzorce ^{I p}omocí báze.

Převedení sloučenin vzorce I na farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami se provádí podle obecně obvyklých metod. V úvahu ..přicházejí jak soli s anorganickými, tak i soli s organickými kyselinami, například hydrochloridy, hydrobromid^ sulfáty; methansulfon^át^y, ip-tohiensulíonáty, oxaláty, tartráty, citráty, maleináty, askorbáty, acetáty atd.

K objasnění výroby meziproduktů vzorce III se poukazuje nejprve na následující reakční schémata, ve kterých n má shora uvedený význam a ^R7 znamen^á al^koxyskupnu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo chráněnou hydroxyskupinu.

Jako chránící skupny jsou vhodné samozřejmě jen takové ^které se mo^hou o^dšt^ěpit pomocí metod, při kterých se tyto chráním ^sku^pín^y selektivně odstraňuji anté ^bybyly nějakým způsobem napadeny jiné strukturní pirvky .přítomné v molekule. Jako takov^éto c^hráníc^í skupn^y se ho^dí na^př^íkla^dsnadno odštěptelré or^gano^kovov^é sl^upn^ zejm^éna tria^ylsHylové slkupny; ja^ko tňmetlUsilyl a^po^d„ snadno odštěpte^ acetalové, ketalové chránící skupiny, jako hexa^hydro^pyran-²-^ylov^á skupna a^pod. Odstranění chránící skupiny se provádí podle známých metod, přičemž se pro volbu metody, která ' se použije, musí vzít přirozeně v úvahu povaha .chránící skupiny, která má - být odstraněna a musí se dbát .na to, že pou

I ze chránící skupina se selektivně odstraňuje, zatímco další strukturní prvky přítomné v molekule však nesmí být napadeny. Tak se například trimethylsilylová skupina dá odštěpit působením zředěné chlorovodíkové kyseliny v tetrahydrofuranu nebo po dobně a hexahydropyran-2-ylová skupina se dá odštěpit za mírných kýselých podmínek ve vodě (například působením 0,1 N chlorovodíkové kyseliny).

Reakční schémata výroby sloučenin vzorce III:

(XVII)

219541

R⁷

Sloučeniny vzorce X, jako 2-(m-methoxyfenyl)cyklohexanon, jsou známé nebo jsou odstupné podle metod známých a pro každého odborníka běžných.

Sloučeniny vzorců XI а XII se získají ze sloučenin vzorce X reakcí s chloracetonitrilem, /S-chlorpropioniitrllem, akrylonitrilem nebo podobně, popřípadě reakcí s ethylesterem bromoctové kyseliny, ethylesterem /^-propionové kyseliny, ethylesterem akrylové kyseliny nebo podobně v přítomnosti silné báze.

Sloučeniny vzorců XIII а XIV se získají ze sloučenin vzorců XI, popřípadě XII redukcí, přičemž redukce sloučenin vzorce XI se provádí účelně pomocí natriumborhydridu nebo podobně a redukce sloučenin vzorce XII se provádí účelně katalytickou hydrogenací [například v přítomnosti platiny).

Sloučeniny vzorců XV а XVI se získají ze sloučenin vzorce XIII, popřípadě XIV, například reakcí s oxychloridem fosforečným v pyridinu nebo reakcí s metansulfochloridem a působením octanu draselného na získaný produkt v hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné nebo v podobných sloučeninách.

Sloučeniny vzorce XVII se získají ze sloučenin vzorce XV účelně redukcí reaktivními komplexními hydridy, jako lithiumaluminiumhydridem, diisobutylaluminiumhydridem nebo podobných sloučenin.

Sloučeniny vzorce XIX se získají ze sloučenin vzorce XVI alkalickou hydrolýzou, na příklad pomocí hydroxidu draselného ve směsi ethanolu a vody.

Sloučeniny vzorce XXI se získají ze sloučenin vzorce XIX známými metodami, například působením oxalylchloridu, thionylchloridu nebo podobných činidel.

Sloučeniny obecného vziorce III, v němž

Y znamená skupinu b) nebo c) se získají ze sloučenin vzorce XVII příslušnou mononebo disubstitucí na atomu dusíku podle známých a každému odborníkovi běžných metod, načež se popřípadě přítomné chránící skupiny 'kyslíku odštěpí.

Sloučeniny obecného vzorce III, v němž

Y znamená skupinu a), se získají ze sloučenin vzorce XXI reakcí s aminem HNR²R³podle známých a každému odborníkovi běžných metod, načež se popřípadě přítomná chránící skupina kyslíku odštěpí.

Sloučeniny obecného vzorce III, v němž n znamená číslo 1, Y znamená skupinu a) a R² a R³ znamenají nižší alkylovou skupinu, lze získat nejen dále shora popsaným způsobem z příslušných sloučenin vzorce XXI, nýbrž také tím, že se sloučenina obecného vzorce XXIII

(XXIII) v němž

R⁷ má shora uvedený význam, redukuje na sloučeninu obecného vzorce XXIV

(XXIV) v němž

R⁷ má shora uvedený význam, účelně pomocí natriumhorhydridu, natriumkyanborhydridu nebo podobně a takto získaná sloučenina vzorce XXIV se zahřívá s příslušným dialkylacetalem N,N-diálkylacetamidu, jako s dimethylacetalem N,N-dimethylacetamidu,

načež se popřípadě přítomná chrániči skupina kyslíku odštěpí.

Sloučeniny vzorce XXIII jsou známé nebo jsou dostupné podle známých a každému odborníkovi běžných metod.

Jak již bylo na začátku uvedeno, jsou deriváty cyklohexenu vzorce I novými sloučeninami s cennými farmakodynamickými vlastnostmi. Jak se dá prokázat při známém testu na bolestivou -reakci „Writhing-Test“, jsou tyto sloučeniny analgeticky účinné. V následující tabulce se uvádí v tomto· testu zjištěné hodnoty ED₅₀ pro reprezentativní zástupce skupiny sloučenin definované vzorcem I. Tabulka obsahuje kromě toho údaje o akutní toxicitě testovaných sloučenin (DL₅o v mg/kg při jednorázové orální aplikaci myším).

sloučenina hodnota ED₅₍₎ při testu na DL₅₀ bolestivou reakci

racemický l-(m-methoxyfe-
nyl )-N,N-dimethyl-2-cyklohe-
xen-l-ethylaminhydrochlorid ( + )1-( m-me thoxýfenyl) -N,N-dimethyl-2-cyklohexen-l-	33 mg/kg p. 0. (po 30 minutách) 35 mg/kg p. 0. (po 60 minutách)	150 až 300 mg/kg
-ethylaminhydrochlorid (—) -l-( m-methoxyfenyl) - -N,N-dimethyi-2-cyklohexen-	24 mg/kg p.o. (po 60 minutách)	250 až 500 mg/kg
-1-ethylaminhydrochlorid racemický l-(m-hydroxyfenyl )-N,N-dimethyl-2-cyklohe-	19 mg/kg p. o. (po 60 minutách]	250 až 500 mg/kg
xen-l-ethylaminhydrochlorid	41 mg/kg p. o. (po 30 minutách j 26 mg/kg p. o. (po 60 minutách)	250 až 500 mg/kg

Intenzita účinku shora uvedených sloučenin odpovídá přibližně intenzitě účinku kodeinu a propoxyfenu. Ve srovnání s kodeinem a ipronpxýfenem se však tyto sloučeniny vyznačují, slabšími nežádoucími vedlejšími účinky, zejména snížením účinku projevujícím se vyvoláváním návyku na léčivo. popřípadě naprostou nepřítomností takového účinku.

Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami lze používat při potírání chorob, popřípadě к zabránění chorob, zejména při potírání bolestí. Dávka slouéénin vzorce I a jejich farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami může přitom kolísat v širších mezích a dá se přirozeně v každém jednotlivém případě přizpůsobit individuálním požadavkům. Obecně činí při orální aplikaci jednotlivá dávka 100 až 300 mg a denní dávka 400 až 1200 mg:

Léčiva, která obsahují sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou, se mohou vyrábět tak, že se jedna nebo několik sloučenin vzorce I nebo jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s 'kyselinami a popřípadě jedna nebo několik dalších terapeuticky cenných látek «převede na galenickou formu.

Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami se mohou používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků. Farma ceutické přípravky se mohou aplikovat orálně, například ve formě tablet, lakovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Aplikace se můžee provádět také rektálně, například ve formě čípků, místně nebo perkutánně, například ve formě mastí, krémů, želé, roztoků nebo parenterálne, například ve formě injekčních roztoků.

Pro výrobu tablet, lakovaných tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí se mohou zpracovávat 'Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami s farmaceutickými inertními, anorganickými nebo organickými pomocnými látkami. Jako takové přicházejí v úvahu například pro tablety, dražé a tvrdé želatinové kapsle laktóza, kukuřičný škrob nebo deriváty těchto látek, mastek, stearová kyselina nebo její soli atd.

Pro měkké želatinové kapsle se hodí jako pomocné látky například rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly atd.; podle skupenství účinné látky nejsou však u měkkých želatinových kapslí zapotřebí vůbec žádné pomocné látky.

Pro výrobu roztoků a sirupů se hodí jako pomocné látky například voda, alkoholy, polyoly, sacharóza, glukóza apod.

Pro injekční roztok se hodí jako pomocné látky například voda, alkoholy, polyoly, glycerin, rostlinné oleje atd.

Pro čípky, lokální nebo perkutánní aplikační formy se jako pomocné prostředky hodí například .přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polotekuté nebo tekuté polyoly apod.

Farmaceutické · přípravky mohou kromě toho . obsahovat ještě konzervační prostředky, .. pomocná rozpouštědla, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, aromatizující prostředky, soli k ovlivňování osmoticlkého tlaku, pufry, potahovací prostředky nebo antioxldační prostředky. Mohou obsahovat také ještě další terapeuticky cenné látky.

Následující příklady ilustrují vynález, je^ho rozsa^h v^šak ^žádným způso^bem neomezují·

Příklad 1

K S7 g h^ydridu sodn^ého (1,2 mo^ 50% disperze v ' oleji] v 700 ml absolutního dimethylformamidu se za míchání a pod atmosférou dusíku prikape roztok 204 g (1,0 mol] 2-(m-methoxyfenyl)cyklohexanonu ve 150 ml ' ' dimethylformamidu během asi 30 minut, přičemž teplota vystoupí asi na 40 stupňů Celsia. Reakční směs se míchá po dobu další jedné hodiny, ochladí se na 10 °C a potom 'se к ní p^ri^kape za míc^hání roztok 76 ml chloracetonitrilu (90,6 g, tj. 1,2 mol] ve 150 ml absototního dimethylformamidu, ^pří^čemž se to^plota u^uje cWazemm ledem na 10 až.. 15 °C. Reakční směs se míchá . další .. 2 . h°ňiňy při ' ' teplotě místnosti, potom se přidá . 50 ml ethanolu, směs se vylije asi do2 litrů ' . ledové vody. a dvakrát se . extrahuje vždy 2 litry etheru. ...... . .. .

Etherloká ^fáze se . 3x, ^prom^yje ²5Ó m^l '.vody, vysuší se, síraneem horečnatým a odpaří . se. .Zbylý. hnědý . .olej se. chromatografuje na 1 . Ikg silikagelu. Vymývání se provádí nejdříve smětí .etheru a petrotetheru. ¹ : ⁹ (asⁱ10 , litrů) . až jsou vymyty všechny nepolární nečistoty. Pomocí směsi etheru a petroletheru ¹ : 4 (asi ¹⁵ htrů) se vymývá l-(m-methoxyf enyl) -2-oxocyklohexan-l-acetonitril. Frakce, které jsou podle chromatografie na tenké vrstvě jednotné, se spojí, načež se směs rozpouštědel oddesttluje a krystalický zbytek se překrystaluje z iso^pro.p^yletheru. Získap se ^bez^barv^é toystoty o teplotě tání 62 °C.

243 .g (1,0 mol) l-(m-methoxyfenyl)-2-oxocykloheexn-l-aceeomtrHu .se rozpustí v ^2,5litru ethanolu, nače^ž se za шкШ ^po (částech přidá celkem 25 g (0,66 mol) natriumborh^ydridu. Teplota v^ystou^pí asi na ⁴⁵ °C. Po 1 hodině nelze již pomocí chromatografie na tenké vrstvě prokázat žádný l-(m-methoxyf eny^y) -Z-oxocyklohexan-l-acetonitril.

Po oddestítov^ rozpouštěla se ^ke zb^ytku. přidá 500 ml ledové vody a extrahuje se 2x vždy . 1,5 litru etheru. Spojené extrakty se postupn^{ě p}rom^yj^í v^{ždy l}x ⁰,⁵ ltíru vod^ 0,5 litru 1N roztoku chlorovodíkové ‘Ikyse liny a 0,5 litru vody, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědla se oddesttluje.

^Zís^ká se ²⁴0 g l-(m-meth'ox^yfenyl)-2-hy^droχycy^klohexan-l-ncetonitrilu ve formě bez^barv^ého v^ózního o^leje^, který se ^bez mštění rozpustí ja^ko surový produltí ve 2 litrech pyridinu a k roztoku se přidá 130 ml (1,4 mol) oxychloridu fosforečného. Směs .se vaří 3 hodiny .pod zpětným chladičem a potom se odpaří ve vakuu vodní vývěvy. Ke zbytku se . za chlazení ledem přidá voda a extrahuje se dvakrát vždy 1,5 litru etheru, přičemž se etherické fáze spojí, postupně se promyjí vždy jednou 0,5 litru . vody. a 0,5 litru 1N roztoku chlorovodíkové kyseliny a potom dvakrát vodou, vysuší se .síranem horečnatým a odpaří .se.

Získaný hnědý olej se čistí na . desetinásobném množství sdik^agelu. Po. vymytí ne^čistot smfcú etheru a petroletheru 1 : 9 (asi 10 litrů) se provádí vymývání směsí etheru a petrolehertu 1 : 3 (asi 10 litrů), přičemž se vymyje l-(m-methoxyfenyl]-2-cy^klohexen-l-acetonitril. Frakce, které jsou ' podle chromatogramu na tenké vrstvě jednotné, se spojí a rozpouštědlo . se oddestíluje, přičemž zbyde produkt ve formě světležlůtého otéje.

⁴⁵⁴ g (^2,0 mol) . uveden^ého . oleje se rozpustí v 1,5 litru abs^outního tetrahydro.furanu a tento roztok se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku pomalu přikape ^k dmperzi I^{52 g} (^4,0 mol) hthiumatomň niumhydridu v . 1,5 litru . abzí^outního tetrahydrofuranu za míchání . a . za příležitostného, ctoazern todem tak a^by te^plota nepřestoupila 28 . cc.. Směs se .dále.. míchá přes noc při . teploté .matností / a potom se. ' ^k ní . za ckazení ledem a . pod ..atmosférou dusíku opatrně .přidá nejdříve .. 50 ml ethanolu a . potom . . ⁴°0 m^l směsi tetrahydrotoranu a . vody . (1 : 1). Získaná sraženina se odfiltruje a dobře se promyje tetrahydrofuranem, načež se nitrát ottyaří. ^Ke . ztyzlému viskóznl· mu . hn^ědému olejⁱ se ^přidají 2 litry 1 N chlorovodíkové kyseliny, načež ' se směs 3x .extrahuje vždy 0,5 litru etheru. Vodná fáze se přidáním koncentrovaného. roztoku hydroxidu amonného zaMkalizuje za chlazení ledem a vyloučená sraženina se vyjme 2 litry etheru. Etherický roztok se jednou promyje vodou, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se. Jako. zbytek zbyde l-(m-methoxyfenyl^-cyklohexen-l-ethylamin ve formě světlehnědého oleje, který se bez čištění dále zpracovává jako· .surový produkt.

g l-(m-methoxyfenyll-2-cyklohexen-l-ettylammu se roz^pustí v ⁵⁰⁰ m^l ethylestedu mravenčí kyseliny a roztok se vaří po dóbu. 8 hodin .pod zpětným chladičem. Po oMestllovtoí na^dbytečne^ho et^hylesteru ^kyseliny mravenčí se získaný olej vyjme etherem. nače^ž se organická ^fáze ^postu^pn^{ě p}romyje 1N roztokem chlorovodíkové kyseliny a vodou, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se. Získaný N-[2-(l-/m-methoxyfe219311 nyI/-2-cykIohexen-l-yI)ethyl ] f ormamld, rozpuštěný ve 200 ml absolutního tetrahydrofuranu, se přikape к diseprzi 24 g lithiumaluminiumhydridu ve 250 ml absolutního tetrahydrofuranu. Směs se vaří přes noc pod zpětným chladičem, potom se ochladí na teplotu místnosti a přidá se к ní směs tetrahydrofuranu a vody (1 : 1], načež se vyloučená sraženina odfiltruje a filtrát se odpaří, přičemž se získá ve formě zbytku racemický 1- (m-methoxyf enyl) -N-methyl-2-cyklohexen-l-ethylamin. Hydrochlorid této sloučeniny taje při 177 až 179 °C [bezbarvé krystaly, po překrystalování ze směsi ethylacetátu a methanolu).

Příklad 2

2,5 g l-(m-methoxyfenyl)-N-methyl-2-cyklohexen-l-ethylaminu se rozpustí v 50 ml chloroformu, к tomuto roztoku se přidá roztok 1,65 g chloralu v 10 ml chloroformu, směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a potom se přidá 1N roztok chlorovodíkové kyseliny. Organická fáze se promyje vodou až do neutrální reakce, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získaný olejovitý N- [ 2- [ l-/m-methoxyfenyl/-2-cyklohexen-l-yl) ethyl ] -N-methylformamid se bez čištění dále zpracovává tímto způsobem:

Roztok 2,1 g tohoto oleje v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu se přikape к suspenzi 2,0 g lithiumaluminiumhydridu ve 20 ml absolutního tetrahydrofuranu, načež se směs vaří přes noc pod zpětným chladičem, potom se ochladí, přidá se к ní voda a zpracuje se obvyklým způsobem. Získá se racemický 1- (m-methoxyf enyl) -N,N-dimethyl-2-cyklohexen-l-ethylamin.

Hydrochlorid této sloučeniny taje při 161 až 162: °C ( bezbarvé krystaly po. překrystalování ze směsi ethylacetátu a ethanolu).

P ř í к 1 a d 3 g 3-(m-methoxyfenyl )-2-cyklohexen-l-olu, získaného redukcí 3-(m-methoxyfenyl)-2-cyklohexen-l-onu natriumborhydridem, se rozpustí ve 100 ml xylenu a potom se přidá 12 g N,N-dimethylacetamiddimethylacetalu a směs se vaří 8 hodin pod zpětným chladičem. Po oddestilování rozpouštědla se zbylý olej chromatografuje na 30násobném množství silikagelu. Vymýváním methylenchloridem získané, podle chromatogramu na tenké vrstvě jednotné frakce, se spojí a odpaří se. Získá se čistý 1-(m-methoxyfenyl)-N,N-dimethyl-3-cyklohexen-l-acetamid ve formě slabě nažloutlého oleje.

К suspenzi 1 g lithiumaluminiumhydridu v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu se přidá roztok 1,0 g l-[m-methoxyfenyl)-N,N-dimethyl-3-cyklohexen-l-acetamidu v 10 ml absolutního tetrahydrofuranu a reakční směs se vaří přes noc pod zpětným chladičem. Po přidání vody se vyloučená sraženina odfiltruje a dobře se promyje tetrahydrofu ranem, načež se filtrát odpaří, ke zbylému oleji se přidá 1N roztok chlorovodíkové kyseliny, neutrální podíl se vyjme etherem, kyselá fáze se zalkalizuje přidáním koncentrovaného amoniaku a uvolněný racemický l-(m-methoxyfenyl)-N,N-dimethyl-2-cyklohexen-l-ethylamin se vyjme methylsnchloridem. Hydrochlorid této sloučeniny taje při 161 až 162 °C (po překrystalování ze směsi ethylacetátu a ethanolu).

Příklad 4

34,4 g racemickéhO' 1-(m-methoxyfenyl)-N,N-dimethyl-2-cyklohexan-l-ethylaminu se rozpustí ve 250 ml absolutního· ethanolu a к tomuto roztoku se přidá roztok 53,6 g ( +)-di-O,O‘np-toluyl-D-vinné kyseliny ve 250 mililitrech absolutního ethanolu.

Směs se odpaří, ke zbytku se přidá směs ethanolu a benzenu a znovu se odpaří. Ke zbytku se přidá 600 ml ethylacetátu a směs se zahřívá až do vzniku čirého roztoku, ten se nechá v klidu přes noc a vyloučená sraženina se odfiltruje. Filtrát se zahustí na objem 400 ml a nechá se stát 6 hodin a pak se vyloučená sraženina odfiltruje. Spojené krystalizáty se překrystalují ze směsi ethanolu a etheru a získá se (-1-)-(1-(m-methoxyfenyl]-N,N-dimethyl-2-cyklohexen-l-ethylamin]-2,3-di-O-p-toluyl-D-tartrát (1 : 1) o teplotě tání 138 °C, [a]_D = 4-73,8° (c = 1, methanol).

Získaná sůl se suspenduje ve vodě a zalkalizuje přidáním 3 N roztoku hydroxidu sodného v nadbytku. Uvolněná báze se vyjme methylenchloridem, načež se methylenchloridový roztok vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Jako zbytek zJbyde ( — )-1-(m-methoxyfenyl )-N_;N-dimethyl-2-cyklohexen-l-ethylamin ve formě bezbarvého oleje, [or]_D — —35,9° (c -- 1, methanol).

Hydrochlorid této sloučeniny se získá ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 156 až 157 °C, [a]o = —32° (c = 1, methanol).

Filtrát získaný po oddělení (4-)-di-toluyl-D-tartrátu se odpaříí, načež se ke zbytku přidá 3 N roztok hydroxidu sodného v nadbytku, uvolněná báze se vyjme methylenchloridem a methylenchloridový roztok se odpaří. Zbytek se rozpustí ve 200 ml absolutního· ethanolu, potom se přidá roztok 32,7 gramu ( — )-di-O,O‘-p-toluyl-L-vinné kyseliny ve 250 ml ethanolu, a po odpaření se ke zbytku přidá směs ethanolu a benzenu a znovu se odpaří.

Získaný zbytek se rozpustí ve 150 ml ethanolu a roztok se ponechá v klidu přes noc. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí se ethylacetátem. Získá se (4-)-(1-(m-methoxyfenyl)-N,N-dimethyl-2-cyklohexen-l-ethylamin]-2,3-di-O-p-toluoyl-L-tartrát (1 : 1) o teplotě tání 138 °C, (α% = 73,2° (c — 1-methanol). Z něho shora popsaným způsobem uvolněný (4-)-1-( m-methoxyf e219941 nyl)-N,N-dimethyl-2-cyklohexen-l-ethylamin představuje olej, [a]_D = +36,4° (c = = 1, methanol).

Hydrochlorid této sloučeniny má t. t. 156 až 157 °C (ze směsi ethanolu a etheru, [oJd = +31,6° (c = 1, methanol).

Příklad 5

200 g ethylesteru l-( m-methoxyfenyl )-2-oxocyklohexanoctové kyseliny se rozpustí v 2000 ml ethanolu a po přídavku 20 g oxidu plastičitého při 50 °C a 5 MPa se provádí redukce vodíkem. Po oddělení katalyzátoru se rozpouštědlo oddestiluje. Získá se ethylester 2-hydroxy-l- (m-methoxyfeny 1) cyklohexanoctové kyseliny ve formě světležlutého oleje.

V baňce s kulatým dnem o obsahu 3 litrů, která je opatřena teploměrem, míchadlem a kapací nálevkou, se rozpustí 195 g ethylesteru 2-hydroxy-l- (m-methoxyfenyl J cyklohexanoctové kyseliny v 1800 ml methylenchloridu (vysušeného přes molekulární síto), přidá se 93,8 g triethylaminu (0,93 mol) a reakční směs se směsí ledu a methanolu ochladí na 0 ^QC. Za míchání se při této teplotě asi během 30 minut pomalu přikape roztok 78 g meethansulfochloridu ve 400 ml mthylanchloridu tak, aby teplota nepřesáhla 0 °C. Potom se reakční směs dále míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, načež se reakční směs vylije na 2000 ml ledové vody a vodná fáze se extrahuje 500 ml methylenchloridu. Organická fáze se dvakrát promyje vždy 250 ml vody a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se ethylester l-( m-methoxyfenyl )-2-(( methylsulf onyl) oxy) cyklohexanoctové kyseliny ve formě slaběžlutého oleje.

V sulfonační baňce o obsahu 2,5 litru, která je opatřena míchadlem, teploměrem a zpětným chladičem se rozpustí 100 g ethylesteru l-(m-msthoxyfenyl)-2-[ (methylsulfonyl)oxy]cyklohexanoctové kyseliny v 1000 mililitrech hexamethyltriamidu fosforečné kyseliny, к získanému roztoku se přidá 290 gramů octanu draselného (roztaveného a uchovávaného v exsikátoru) a směs se míchá 16 hodin (při 100 °C pod atmosférou dusíku. Po ochlazení se reakční směs vylije na 5 litrů ledové vody a směs se dvakrát etxrahuje vždy 2 litry etheru. Etherický roztok se třikrát promyje vždy 500 ml vody a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se žlutý olej, který podle plynového chromatogramu sestává z ethylesteru l-( m-methoxyfenyl )-2-cyklohexen-l-octové kyseliny a oktahydro-3a-(m-methoxyfenyl)benzofuran-2-onu. Tento olej se rozpustí ve 375 ml ethanolu, načež se přidá roztok 15,5 g hydroxidu draselného ve 155 ml vody a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Po přidání 100 ml 3 N roztoku chlorovodíkové kyseliny se rozpouštědlo z největší části oddestiluje ve vakuu vodní vývěvy. Ke zbytku se přidá 200 ml ledové vody a 100 ml 3 N roztoku hydroxidu sodného a neutrální podíl se dvakrát vyjme 500 ml etheru. Etherický roztok se dvakrát promyje vždy 50 ml vody, načež se spojené vodné fáze okyselí přidáním 3 N roztoku chlorovodíkové kyseliny na kongočerveň. Vyloučená l-(m-methoxyfenyl )-2-cyklohexen-1-octová kyselina se dvakrát extrahuje 1000 mililitry etheru, načež se etherický roztok dvakrát promyje vždy 100 ml vody a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu vodní vývěvy a získá se žlutý olej, který po přidání 50 ml isopropyletheru krystaluje. Vyloučené krystaly se odfiltrují a vysuší se při 30 °C. Krystalická l-( m-methoxyfenyl )-2-cyklohexen-l-octová kyselina taje při 59 až 61 °C.

g l-( m-methoxyfenyl )-2-cyklohexen-l-octové kyseliny se rozpustí v 500 ml methylenchloridu (vysušeného, přes molekulární síto). Po přidání 0,2 ml absolutního dimethylformamidu se při teplotě 20 °C za míchání a za chlazení ledem asi během 30 minut přikape 39,5 ml oxalylchloridu. Potom se reakční směs míchá 1 hodinu při teplotě místnosti.

Po oddestilování rozpouštědla se dvakrát přidá vždy 250 ml toluenu, načež se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu vodní vývěvy. Surový chlorid l-(m-methoxyfenyl)-2-cyklohexen-l-octové kyseliny se v baňce o obsahu 1 litru opatřené teploměrem á Claisenovým nástavcem a amoniakovým chladičem rozpustí ve 400 ml absolutního etheru. Po ochlazení na —10 °C (směsí acetonu a pevného kysličníku uhličitého) se do baňky, která obsahuje shora uvedený roztok chloridu 1- (m-methoxyfenyl) -2-cyklohexen-1-octové kyseliny v etheru předestiluje 100 mililitry dimethylaminu, který zkondenzoval v baňce s Claisenovým nástavcem a amoniakovým chladičem. Reakční směs se dále míchá 1 hodinu při teplotě —10 °C a potom přes noc při teplotě místnosti, načež se přidá 200 ml ledové vody a provede se etxrakce. Etherický roztok se postupně promyje 100 ml vody, 100 ml 1N roztoku chlorovodíkové kyseliny, 100 ml vody, 100 ml 1N roztoku hydroxidu sodného a dvakrát vždy 100 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se surový 1-(m-methoxyfenyl )-N,N-dimethyl-2-cyklohexen-l-acetamid.

Do sulfonační baňky o obsahu 1,5 litru opatřené zpětným chladičem, teploměrem, míchadlem a kapací nálevkou, se pod atmosférou dusíku předloží 10,0 g lithlumaluminiumhydridu ve 200 ml absolutního tetrahydrofuranu a za míchání se během 1 hodiny přikape roztok 42 g l-(m-methoxyfenyl )-N,N-dimethyl-2-cyklohexen-l-acetamidu ve 400 ml absolutního tetrahydrofuranu tak, aby teplota nepřesáhla 30 °C. Potom se reakční směs dále míchá přes noc při teplotě olejové lázně 90 °C, ochladí se na teplotu místnosti a prikape se 50 ml ethanolu a potom směs tetrahydrofuranu a vody (1:1) až již další přídavek této směsi již nevede к exotermní řeakci.

К reakční směsi se potom přidá 50 g uhličitanu draselného, načež se vyloučená sraženina odfiltruje a promyje se methylenchloridem. Po oddestilování rozpouštědla se získaný hnědý olej smísí s přídavkem 200 ml 1N roztoku chlorovodíkové kyseliny a provede se dvakrát extrakce vždy 500 ml etheru. Etherický roztok se jedenkrát promyje 100 ml vody. Vodné fáze se spojí a zalkalizují se za chlazení ledem přidáním koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného. Vyloučená báze se dvakrát vyjme vždy 500 mililitry etheru. Organická fáze se dvakrát promyje vždy 50 ml roztoku chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým, načež se rozpouštědlo oddestiluje, získaný olej se chromatografuje na 400 g neutrálního oxidu hlinitého. Pomocí 2500 ml toluenu se vymývá racemický 1- (m-methoxyf enyl) -N,N-dimethyl-2-cyklohexen-l-ethylamin ve formě bezbarvého oleje, který se rozpustí ve 200 ml ethanolu а к tomuto roztoku se v nadbytku přidá ethanolický chlorovodík. Po oddestilování rozpouštědla se ke zbytku dvakrát přidá směs 100 ml ethanolu a 100 ml toluenu, potom se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu vodní vývěvy. Získané krystaly se roz pustí ve směsi ethylacetátu a ethanolu (20 : : 1) při teplotě varu. Po 6 hodinách stání se vyloučené krystaly odfiltrují. Získá se racemický 1- (m-methoxýfenyl) -N,N-dimethyl-2-cyklohexen-l-ethylammhydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 161 až 162 °C.

Příklad A

Tvrdé želatinové kapsle

a) složení:

1- (m-methoxyf enyl) -N,N-dimethyl-2-cyklohexen-l-ethylaminhydrochlorid (účinná látka) 100,0mg laktóza krystalická 102,0mg kukuřičný škrob bílý 45,0mg mastek 10,4mg horečnatá sůl kyseliny stearové 2,6mg

260,0 mg

b) Výroba:

Účinná látka se smísí s kukuřičným škrobem, mastkem a horečnatou solí kyseliny stearové. Směs se proseje, přidá se laktóza, vše se znovu promísí a proseje. Prášková směs se plní do kapslí vhodné velikosti.

Claims

1. Způsob výroby racemických a opticky jednotných derivátů l-fenyl-2-cyklohexen-l-alkylaminu obecného vzorce I v němž

R¹ znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, n znamená číslo 1 nebo 2,

R² znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a

R³ znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku nebo cykloalkylmethylovou skupinu se 4 až 5 atomy uhlíku, jakož i farmaceuticky použitelných adičních solí sloučenin vzorce I s kyselinami, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce III v němž

R¹ a n mají shora uvedený význam,

Y znamená skupinu vzorce a, b nebo c

R²/ —CO—N (a), \ R³

CO—R²¹/ —CH₂—N (b) \

R³ nebo

R2

Z

-C^-N (c), \ CO—R³¹ ve kterých ^R2 a ^r3 mají shora uvedené významy, a

R^— znamená vod^ alk^ylovou skupinu s 1 až . 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a ^R31 znamená cyktoateylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, redukuje amidoskupina na odpovídají aminosku^pmu^, nace^ž se popřípadě racemická sloučenina vzorce I ro^zstěp^í na optick^é antipod^y, a/ne^bo sloučenina vzorce I se popřípadě převede na ^farmaceuticky použitelnou adičrn sůl s kyselinou.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá slou^če.nin^y obecn^ého vzorce Πζ v n^ěm^{ž R1} znamená hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu, n znamená číslo 1 a Y má význam uve^dený v ^bo^dě 1 ^přičemž ^R2 a ^R3 znamenaj^íoba alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného . vzorce III, v němž obecné symboly mají význam uvedený v bo^{dě 1} nebo 2 _pnčemž R² a ^R3 znamenaj^í oba methylovou skupinu.

4. Způsob podle bodu 3, k výrobě l-(m-methoxyfenyl] -N,N’dimethyl-2-cyklohexen-1-ethylaminu, vyznačující se tím, že se redukuje 1- (m-methoxyf eny i ) -Ν,-N-dimethyl-2-cyklohexen-l-acetamid.

5. Způsob podle ' bodu 3, k výrobě l-(m-hydroxyfenyl ]-N,N-dimethy--2-cyklohexen-1-ethylaminu, vyznačující se tím, že se redukuje 1- (m-hydroxyf enyy) -N,N-dimethyl-2-cyklohexen-l-acetamid.