CS219943B2 - Method of making the racemic and optically unite derivatives of the 1-phenyl-2-cyclohexene-1-alcylamine - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby račemických a opticky jednotných derivátů 1-fenyl-2-cyklohexen-l-alkylaminu obecného vzorce

n znamená číslo 1 nebo 2,

R² znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R³ znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku nebo cykloalkylmethylovou skupinu se 4 až 5 atomy uhlíku.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou nové a vyznačující se cennými farmakodynamickýmí vlastnostmi.

Sloučeniny shora definovaného vzorce I mají jeden asymetrický atom uhlíku. Vyná2 lez se týká jak způsobu výroby opticky jednotných enantiomerních forem těchto sloučenin, tak i jejich směsí, zejména racemátů.

Ze sloučenin shora definovaného obecného vzorce I jsou výhodné ty, v nichž R² a R³ znamenají alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methylovou skupinu a n znamená číslo 1.

Výhodnou sloučeninou v rámci vynálezu spadající pod vzorec I je l-(m->hydroxyfenyl)-N,N-dimethyl-2-cykohexen-l-ethylamin.

Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami se mohou podle vynálezu vyrábět tak, že se sloučeniny obecného vzorce VIII

(Vlil) v němž , ; R², R³ a n mají shora uvedený význam a ^r6 znamená alkylovou skupinu s 1 -až 4 atomy uhtíto nebo chránící sku^pinu, od^ště^pí sku^prna ^r6, načež se popřípa^dě racemmká sloučenina, shora definovaného vzorce I rozště^pí na . .o.ptíc^{ky -} aktivní anti^pod^y a/nebo sloučenina . shora- definovan^éh^o vzorce ¹ se popřípadě . převede na řarmaceutick^{y p}oužitelnou adiční ' -sůl s kyselinou.

Výraz „alkyl“ označuje nas^ycen^é uhlovo^díkov^é zb^yt^ky s nejvýše ⁴ atom^y uhhto, které mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený, jako je zbyte^k metlicový apo^d.

^Výraz „a^oxystopina“ označuje al^kylox^yskupinu ve smyslu shora uvedené definice výrazu „alkyl“. ^Výraz „altonyl“ označuje uhlovodíkové Zbytky se 3 až 5 atomy uhlíku, které obsahují olefinickou dvojnou vazbu a mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený, jako je allyl apod.

^Výraz . „cykloalkylmethyl“ zahrnuje zbytky s nejvýše 5 atomy uhlíku, jako cyklopropylmethyl apod.

Odstépern a^lkylov^é skupin^y ve významu symbolu ^r6 ve sloučeninách obecného vzorce VII¹ -se ^prov^ád^í za použití metod^, které jsou každému odborníkovi -běžné pro provádší tato-všoto ^štěpern etheru. Účeln^ě se používá pro toto štěpení etheru kyselých -čirndek jato bromtou boritého· ve ^- vhošém inertrnm organictom rozpouštědle, napnMad v halogenovaném uhlovodíku, jako methylenchloridu, chloroformu atd., bromovodíkové kyseliny, pyridinhydrochloridu nebo podobně.

.Jako chrániči skupiny · -vé sloučeninách-'όbecného' · vzorce VIII (označené symbolem ^R6] js^ou vtodto samozřejm^ě jen takový ^které se mohou oštěpit ^pomocí metod pn šerých se tyto- chránící skupiny selektivně odstraňuji aniž by b^yly něja^kým způsobem napadeny jiné strukturní prvky přítomné v molekule. Jato takovéto chránící skupiny se ^ho^dí napnutí snadno ' odštějpitehié organotovové sku^piny, zejména tíůa^ylsilové stopiny, jako trimethylsilyl apod., snadno- odštěpitelné acetalové a ketalové chránící skupiny, - jako hexahydropyran-2-ylová skupina ^Odstranění chránící sto^pin^y ze sloučenin vzorce VIII -se . provádí podle známých metod, ^přičemž se pro volbu metody která se ^použ^ije^, mus^í vztí pnrozen^ě v úvahu ^povaha chránící skupiny, která má být odstraněna a musí se dbát na to, že pouze chránící skupina se selektivně odstraňuje, zatímco dal^ší stru^kturní ^prv^{ky p}řítomné v molekule všk nesmí být na^pa^den^y. Tak se na^pnklad trimethylsilylová stopina dá odštěpit působením zředěné chlorovodíkové kyseliny v tetrahydrofuran nebo podobně a hexahydropyran-2-y^lová s^ktí^pina se dá odštěpit- za mír. ných ^kyse^lých ^podmínek ve vodě ^- (například ^působemm O,¹ N ch^lorovodíkov^é k^yselin^yJ.

^Rozštěipem racemických sloučenin vzorce ^I na o^ba optíc^ky ješotné enantiomerní isomery se provádí známými metodami, účeln^ě reatoí s -o^ptic^ky atoivní ^kyselinou^, jako s ( + J-^di-^O,O‘-p-to^luy^l-D-vinnou k^yselinou^, a náslešjírím roz^dělemm takto získaných diastereoisomerních solí, například frakční toystatízaci ze šerých se motou uvolnit opticky jednotné sloučeniny vzorce I pomocí báze.

Převedení sloučenin vzorce I na farmaceuticky použitelné adiční- ' soli s kyselinamⁱ se prová^{dí p}o^dle obecně obvyklých metod. V úvahu přicházejí jak - -soli s anorganic^kými ta^{k i} soh s or^ganic^kými k^yselinami, například hydrochloridy, -hydrobromidy,- sul^fáty, methansulfoná·t^y, p-to^luensu^lfon^áty^, oxaláty, tarltráty, -citráty, maleináty, askorbáty, acetáty atd.

K objasnění výroby meziproduku obecného vzorce VIII se poukazuje nejprve na následující reakční schémata, ve kterých n má shora uve^dený ^- vý^znam a R⁷ znamená altox^ys^kupinu. nebo ctoánšou hydrox^ystopiňú á - X - znamená - odštěpující se skupinu.

Odštěpující skupinou ve významu symbo^lu X m^ůže -být atom to^en^ zejména -chloru, bromu nebo jódu. V- úvahu přicházejí však bez dalšího i ekvivalentní další odštěpitelné - - skupiny, například arylsulfonyloxyskupiny, jako· -tosyloxyskupina, alkylsulfonyloxyskupiny, jako mesyloxyskupina, atd.

Reatoní schémata ^- výrob^y meziprodulttu vzorce VIII:

(l^l^pX)All^yl (XII) (CHzfcCN

OH (XIII) (CHO-Alky

OH (XIV) 'W^H

J (XVII) (CH₂)_áCH₂0H

ÍCH-C* i) (XV) (CH^COaAlky (XVI) (CHJ-CN &O (XI)

R*

(CH-fa&O Alkyl

II (xvi)

(CHJčCOOH (XIX) í XVIII) <

Sloučeniny vzorce X, jako 2-(m-methoxyfenyljcyklohexanon, jsou známé nebo ^jsou dostupné podle metod známých a pro každého odborníka běžných.

^Sl^ou^čenin^y vzorců ^χΙ a ^χΙΙ se zfekap ze skučenin vzorce ^χ rea^kcí s chloracetonitrilem, /^Schlorppro:^ponitrⁱlem^, akr^ylonitrilem nebo ^po^do^bně^, po^pr^ípa^dě reakcí s eth^ylesterem bromoctové kyseliny, ethylesterem β-propionov^é k^ysehn^y, ethylesterem akr^ylové kyselm^y ne^bo ^podo^bně v ^přítomnosti silné báze.

Sloučeniny vzorců XIII a XIV se získají ze sloučenin vzorc^{ů χ1, p}o^prí^padě XII re^dukc^ přičemž re^du^kce sloučenin vzorce XI se provádí účelně pomocí natriumborhyd^ridu ne^bo ^po^dobn^ě a re^du^kce sloučenin vzorce ^XH se ^prov^{ádí ú}če^ln^{ě k}atal^ytickou h^ydrogenací (například v přítomnosti platiny).

^Sloučeniny vzorců XV a XVI se získa^jí ze sloučenin vzorce Xni, ^po^př^ípadě X^ n^apHklad reakrn s oxychloridem ^fos^forečným v pyridrnu ne^bo reakcí s methansulfochloridem a ^působemm octanu ^draseln^ého na zís^kaný ^produkt v hexameehyltriamidu kyseliny fosforečné nebo v podobných sloučeninách.

^Sloučenin^y vzorc^{ů X}VH a ^XVIH se získají ze sloučenin vzorce XV, popřípadě XVI nebo ^{XIX ú}ce^ln^ě redukcí reaktivmmi komplexními hydridy, jako lithiumaluminiumhydridem, diisd^but^ylaluminiumh^ydri^dem nebo podobných sloučenin.

Sloučeniny vzorce XIX se získají ze slou^čenin vzorce ^XVI alkahctou hydro^o^ na pnklad pomocí ^hydroxidu draselného ve směsi ethanolu a vody.

Sl^oučenin^y vzorce ^XX se z^ískaj^í ze slou čenin vzorce ^XVIH tak, že se h^ydrox^ylová skupina zn^ámými meto^dami nahradí odštěpuj^íc^í se sku^pinou najmklad ^pomocí thion^ylc^hlor^idu^, tos^ylc^hlori^du^, mesyychloridu nebo podobně. Sloučeniny vzorce XXI se . získají ze sloučenin vzorce ^XIX známými metodami např^íklaá ^působenim oxatylchloridu, thionyl· chloridu nebo podobných činidel.

Sloučeniny vzorce VIII se získají ze sloučenin vzorce ^XVH ^přís^lušnou mono^- nebo disubstitucí na dusíku, která se ' může provádět známými a každému odborníkovi běžnými metodami. Sloučeniny vzorce VIII lze získat také tím, že se na sloučeniny vzorce ^{XX pů}so^bí aminem vzorce HNR²R³, nebo ^že se na sloučeninu vzorce XXI působí aminem vzorce HNR²R³ a získaná sloučenina se ^poté redukuje komplexním hydridem, jako lithiumaluminiumhydridem, diisobutylaluminiumhydridem nebo podobnými hydridy.

Jak již bylo na začátku uvedeno, jsou deriváty cyklohexenu vzorce I novými sloučeninami s cennými farmakodynamickými vlastnostmi. Jak se dá prokázat při známém testu na -bolestfvou reakci „Writhing-Test“, jsou tyto sloučeniny analgeticky účinné.

V následující tabulce se uvádí v tomto testu zjištěné hodnoty ED50 pro reprezentativního· zástupce skupiny sloučenin definované vzorcem I. Tabulka obsahuje kromě toho údaje . o akutm toxicitě testovan^é sloučeniny (DL5₀ v mg/kg při jednorázové orální aplikaci myším).

sloučenina hodnota ED5₀ při testu na bolestivou reakci

DL50 racemický l-(m-h^ydroxyfenyl) -N,N-dimethyl-2-cyklohexen-l-ethylaminhydrochlorid mg/ kg p. o. (po 30 minutách) m^g/^{kg p}. o. ^(po ⁶⁰ minutách)

250 až 500 mg/kg

Intenzita účinku shora uvedených sloučenin odpovtáá ^přibližně intenzitě ^účinku ^kodeinu a propoxyfenu. Ve srovnání s kodeinem a prapoxyfenem se však tyto sloučeniny vyznačují slabšími nežádoucími vedlejšími účinky, zejména snížením účinku projevujmta se vyvoláváním n^áv^yku na ^lé^čivo^{, p}opřípadě naprostou nepřítomností takového účinku.

Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami lze používat při potírání chorob, popřípadě k zabránění chorob, zejména při potírání bolestí. Dávka sloučenin vzorce I a jejich farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami ' může přitom kolísat v širších mezích a dá se ^přirozeně v 'kaž^dém je^dnothv^ém případě _ přizpůsobit individuálním požadav^kům. Obecně čirn ^při orá^ln^í aj^ikam je^dnotlivá dávka 100 až 300 mg a denní dávka 400 až 1200 mg.

Léčiva, která otosalhují sloučeninu vzorce I nebo jej^í farmaceuticky ^použitelnou adiční sůl s k^yselinou^, se mohou v^yráb^ět Uk ^že se jedna nebo několik sloučenin vzorce I nebo jejich farmaceutⁱc^ky ^užitetoé admní so li s k^yselinami a ^po^případ^ě je^dna nebo n^ěkolik daních tera^peuHck^y cennýc^{h lát}e^k převede na galenickou formu.

Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami se mohou ^používat jako ^^^, napnklad v^{e f}or mě farmaceutických ^pří^pravků. Farmaceu .tické ^př^ípravk^y se mo^hou a^ph^kova^t orální například ve ^formě tabteh ^la^kovanýc^h tab le^ dražé tvrdých a m^ěkkýc^h želatmov^ýc^h kapslí., roztoků emu^lzí ne^bo suspenzh Aplikace se může ^prová^dět ta^ké re^ktálně^, napn^klad ve form^ě čí^pků, mfetaě neůo ^perku^tánně, na^příklad ve form^ě masté krémů ^želé, roztoků ne^{bo p}arenter^álně^, napHMad ve formě injek^črnc^h roztoků

219043

Pro výrobu tablet, lakovaných tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí se mohou zpracovávat sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami s farmaceutickými inertními, anorganickými nebo organickými pomocnými látkami. Jako takové přicházejí v úvahu napří^klad pro ^ta^blet^y, ^draž^é a ^tvr^dé želaúnové kapsle laktóza, kukuřičný škrob nebo deriváty těchto látek, mastek, stearová kyselina nebo její soli atd.

Pro měkké želatinové kapsle se hodí jako pomocné ^látky na^pří^klad rostlinné otoje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly atd., podle skupenství účinné látky nejsou však u měkkých želatinových kapslí zapotřebí vůbec žádné pomocné látky.

Pro- výrobu roztoků a sirupů se hodí jako pomocné látky například voda, polyoly, sacharóza, glukóza apod.

Pro injekční roztoky se hodí jako pomocné látky například voda, alkoholy, polyoly, glycerin, rostlinné oleje atd.

Pro čípky, lokální nebo perkutánní aplikační formy se jako pomocné prostředky hodí například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polotekuté nebo tekuté polyoly apod.

Farmaceutické přípravky mohou kromě toho obsahovat ještě konzervační prostředky, pomocná rozpoust^ědla^, stabihzátory', smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, aromatizující prostředky, soli k ovlivňování osmotického tlaku, pufry, potahovací prostředky nebo antioxidační prostředky. Mohou obsahovat také ještě další terapeuticky cenné látky.

Následující příklady ilustrují vynález, jeho rozsah však žádným způsobem neomezují·

P říklad 1

К 57 g h^ydr^idu so^dn^ého· (^1,2 moj 50% ^disperze v oleji) v 700 ml absolutního dimethylformamidu se za míchání a pod atmosférou Mioku ^při^ka^pe rozfé^{k 204} g (^1,0 mol) 2-(m-methcx^yfén^yl)cyklohexancnu ve 150 mililitrech dimethylformamidu asi během 30 minut, přičemž teplota vystoupí asi na 40 stupňů Celsia. Reakční směs se míchá po: dobu další jedné hodiny, ochladí se na 10 stupňů Celsia a potom se k · ní přikape za míchání roztok 76 ml chlora^i^tt^i^ii^t^ilu (90,6 gramu, tj. 1,2 mol) ve 150 ml absolutního dimethylformamidu, přičemž se teplota udržuje chlazením ledem na 10 až 15 °C.

Reakční směs se míchá další 2 hodiny při teplotě místnosti, potom se přidá 50 ml ethanolu, směs se vylije asi do 2 litrů ledové vo^dy a ^dvakrát se extrahuje v^{ždy 2} Htr^y etheru.

Etherická fáze se 3x promyje 250 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří Zbylý hně^dý olej se diromatogra^fuje na 1 kg silikagelu. Vymývání se provádí nejdří.

ve směsí etheru a petroletheru 1 : 9 (asi 10 litrů) až jsou vymyty všechny nepolární* ne^čisto^ty. Loiiod směsi etheru a petroieMedu 1 : 4 (asi 15 litrů) se vymývá l-(m-methoxyfeiryl)-2-oxcc^yk\ohexan-l-acettontnL·

Frakce, které jsou podle chromatografie na tenké vrstvě jednotné, se spojí, načež se směs rozpouštědel oddestiluje a krystalický zbytek se překrystaluje z isopropyletheru. Získají se bezbarvé krystaly o teplotě tání 62 °C.

243 g (1,0 mol) 1^dm-methoxyfenyl)-2-oxo-c^yklohexaгnl-acetomΐгi^lu se roz^pustf v ^2,5 Mru ethano^ nače^ž se za nncliárn ^po částech . přidá celkem 25 g (0,66 mol) natriumborohydridu. Teplota vystoupí asi na 45 °C. Po 1 hodině · nelze již pomocí chromatografie na · tenké vstvě prokázat žádný l-[m-methoxyf-enyl) ^dxocyykohexa a-l-acetonitriL

PO· cddestilování rozpouštědla se ke zbytku přidá 500 ml ledové vody a extrahuje se dvakrát vždy 1,5 litru etheru. Spojené extra^kt^y se ^pos^tu^pn^{ě p}rom^yjí vz^dy je^dnou ^0,5 litru vody, 0,5 litru 1 N roztoku chlcrovodíkov^é k^yse]^lin^y a ^0,5 Mru vo^ vysu^ší se síranem tořefoatym a roz^pouš^tědlo se ocféestiluje. Získá se 240 g 1-(m-methox^yfén^yl)-2M^rox^^lohexan-l-acsdondrikí ve ^fcrm^ě bezbarvého viskčzního oleje, který se bez čištění rozpustí jako surový produkt ve 2 Mrech i_; ^pyyi^dinu a ^k rozfé^ku se ^při^dá ¹³⁰ п¹ (^1,4 md) oxy^^^u ^fos^fore^čn^ého. ^Sm^ěs se va^ří 3 ho^diny ^po^d z^pětným cdadcem a potom se odpaří ve vakuu vodní vývěvy. Ke zbytku se za chlazení ledem přidá voda a extrahuje se ^dva^kr^át vž^{dy 1,5} Mru etherx ^přičemž se etherické ^fáze spoj^ ^po^^u^pn^ě se ^prcm^yj^í v^žd^y je^dnou ^0,5 Mru vo^dy a ^0,5 Mru 1 N roztoku chlorovodíkové kyseliny a potom dvakrát vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se.

^Získaný hn^ědý olej se dstí na ^desetináso’^bn^ém množství ^MageM. ^Po vymytí nečistot směsí etheru a petroletheru 1 : 9 (asi 1⁰ Mrů se ^prov^ádí v^ymýv^árn srnou etheru a petroletheru 1:3 (as^{i 10} Mrůb ^přičemž se vymyje 1- (m-methoxyf eny^-2-cyklohexen-l-a^i^t^t^i^ii^iril^. Frakce, které jsou podle chromatogramu na tenké vrstvě jednotné, se spojí a rozpouštědlo se oddestiluje, přičemž z^byds pr^uM ve ^form^ě sviětležiufého oleje ^{454 g} (^2,0 mul) s^hora uve^den^ého oleje se rozpustí v 1,5 litru absolutního ietrah^ydrcfuranu a tento roztok se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku pomalu přikape k disperzi 152 g (4,0 mol) lithiumaluminiumhydridu v 1,5 litru absolutního tetrahydrofuranu za míchání a za ₍příležitcttného chlazení ledem tak, aby teplota nepřestoupila 28 °C. Směs se dále míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se k ní za chlazení ledem a pod atmosférou dusíku opatrně přidá nejdříve 50 ml ethanolu a potom * ⁴⁰⁰ miliMrů •sm^ěsⁱ tetrah^ydro^furanu a vod^y (1 : 1). Získaná sraženina se odfiltruje a dobře se promyje tetrahydrofuranem, načež se filtrát odpaří.

Ke z’b^ylému v^ózrnmu ^hně^dému olej se ^přidaj^í 2 ttry 1 N c^hlorovo^díkov^é k^ehny, načež se směs třtar^ extrahuje v^ždy 0,5 htru etheru. Vodná fáze se přidáním koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného zalkalizuje za chlazení ledem a vyloučená sraženina se vyjme 2 litry etheru. Etherický roztok se jednou promyje vodou, vysuší - se síranem hořečnatým a odpaří se. Jako zbytek zbyde l-( m-methoxyfenyl )-2-cyklohexen-1-ethylamin ve formě světlehnědého oleje, který se bez čištění dále zpracovává jako surový produkt.

K 344 g (1,5 mol] shora uvedeného surové^ho otoje se za chlazení todem ^přidá směs ³⁸⁰ m^l 90% mraven^čí k^yselrn^y (^7,5 mol) a 297 ml ³⁵% vodnéího rozto^ku ^formaldeh^ydu (3,3 mol). Směs se míchá přes noc pří teplotě 100 °C, potom se ochladí a přidá se k ní ³¹⁰ m^{l 20}% ch^lorovod^íkov^é k^yselrn^y (1,7 mol), načež se odpaří k suchu. Provede se tř^ikr^át extrakce zbytou sm^ěsí vžd^{y 50}0 ml ethanoto a ⁵⁰⁰ m^l benzenu a spojen^é extralkty se odpaří k suchu. Surový hydrochlorid racemického 1- (m-methox^yyen^yy) -N,N-dimethyh^cyktohexen-l-eto^ammu se ^pře^kr^ysta^luje z ethytaceíu za pndaví matého množství ethanolu, přičemž se získají bezbarvé krystaly o· teplotě tání 161 až 162 °C.

², 6 g racemického l-(m-met^hox^yfen^yl·)Xld-dimetdiylto-cyklctoexen-l-eta^ammu rozpuštěného ve 25 ml chloroformu se během 2 minut při teplotě —50 °C přidá za mích^ání ^k rozto^ku ^5,8 ml bronrndu 'boritého ve ¹⁷⁵ п¹ chloroformu. Reakční směs se dále m^íc^{há půl} hodmy při teplotě —⁵° °C potom se teplota nechá vystoupit na teplotu místnosti a pak se reakční směs vylije na led. Přidáním ' koncentrovaného amoniaku v nadbytku se reakční směs zalkalizuje a potom se extrahuje chloroformem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se, přičemž se získá ve ^formě zbytou l-(m-hy^drcx^yfen^yl)-N,N-dimethyl-2-cyklohexen-l-ethylamin.

Hydrochlorid této sloučeniny taje při 179 a^{ž 181} °^C (^po překr^tatovtaí ze směsi methanolu a ethylacetátu). Krystalická báze uvolněněná z hydroc]^^^^i^du taje při 127 až 129 °C (po překrystalování z mehylethylketonu).

Claims (4)

1. předmět vynalezu

   1. Způsob výroby racemických a opticky jednotných derivátů lffen^yl-2-cyklohexen-l_ -alkylaminu obecného vzorce I (Vlil) v němž v němž n znamená číslo 1 nebo 2,

   R² znamená atolovou slkupmu s ¹ a^{ž 4} atomy uhlíku, ^R3 znamen^á vod^ atolovou skupinu s ¹ až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku nebo cykloalkylmethylovou skupinu se 4 až 5 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se ze sloučeniny obecného vzorce VIII ^R2, ^r3 a n maj^í s^hora uve^dený význam a ^R6 znamen^á al^kylovou sku^pinu s ¹ až ⁴ atomy uhlíku nebo chránící skupinu, odště^{pí sk}u^pina ^R6 nače^ž se ^po^pří^pa^dě racemfoká sloučenina vzorce I rozštěpí na opticky aktivní anti^pod^y a/nebo sloučenina vzorce ¹ se popřípadě převede na farmaceuticky použitelnou sůl s kyselinou.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce VIII, v němž R² a R³ znamenají alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a n znamená číslo 1 a R⁶ má význam uvedený v bodě 1.
3. 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce VIII, v němž R² a R³ znamenají methylovou skupinu a n a R⁶ mají význam uvedený v bodě 1 nebo 2.
4. 4. Způsob podle bodu 3, к výrobě l-(m-hydroxyfenyl) -N,N-dimethyl-2-cyklohexen-1-ethylaminu, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce VIII, v němž R² a R³ znamenají methylovou skupinu, n znamená číslo 1 a R⁶ má význam uvedený v bodě 1.