DD210451A1

DD210451A1 - Verfahren zur herstellung von imidazolderivaten

Info

Publication number: DD210451A1
Application number: DD82236974A
Authority: DD
Inventors: Arto J Karjalainen; Kauko O A Kurkela; Seppo S L Parhi
Original assignee: Farmos Oy
Priority date: 1981-02-05
Filing date: 1982-01-26
Publication date: 1984-06-13
Also published as: EP0058047B1; CA1176259A; NO155884B; NO820340L; EP0058047A1; ZA82717B; DK44682A; ATE10192T1; IE820241L; HU187564B; JPH0261458B2; GB2092569B; NZ199631A; US4514412A; SU1162372A3; DK158351B; DE3261153D1; USRE32400E; DK630786D0; DK158351C

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Imidazolderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, beispielsweise antithrombotischer, antihypertonischer,beta- blockierender, antimikrobieller und antifungieller Wirkung. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, in welcher beispielsweise bedeuten: R unten 1, R unten 2, R unten 3 gleich oder verschieden Wasserstoff, Halogen, Methyl, Aethyl u.a.; R unten 4 Wasserstoff oder Alkylradikal m. 1 bis 7 kohlenstoffatomen; R unten 5 Wasserstoff o. ein ggf. verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlstoffatomen n u.a.; R unten 6 Wasserstoff o. ein Alkylradikal mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen o. ein ggf. substituiertes Benzyl; X-CH unten 2, -CHOH oder -CH = CH; n = 0 bis 4.

Description

Berlin, den 11. 6. 82 WP C 07 D/236 974/8 60 223 12

Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten Anwendungsgebiet der Erfindung

Die ,Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuartigen Imidazolderivaten mit wertvollen pharmakologischen, insbesondere antithrombotischen Eigenschaften, weiterhin antihypertonischen und S-blockenden Aktivitäten sowie antimikrobiellen und antifungiellen Eigenschaften, Sie werden angewandt als Arzneimittel,

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Strukturähnliche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen η = O ist, X für CH₂ steht, R₁, R-, R₃ und R_g Wasserstoff bedeuten, R Wasserstoff oder Ethyl bedeutet, R.Methyl oder Phenyl darstellt; sowie solche, in denen η = O ist', X CHCH ist, R„ , R_, R, und R, Wasserstoff sind, R„ und/oder R,- für Methyl stehen; oder auch solche in denen η = 2 ist, X für CHCH steht, R , R , R^ und R₅ Wasserstoff darstellen-, R^ Methyl bedeutet und R- einer 2-Aminogruppe entspricht, sind bekannt* Die bekannten Verbindungen besitzen jedoch keinerleit therapeutische Wirksamkeit.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuartiger Imidazolderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften,

11. 6. 82

WP C 07 D/236 974/8

60 223 12

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Imidazolderivate mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahi ihrer Herstellung aufzufinden.

iren zu

Erfindungsg.emäß werden Imidazoiabkömralinge der allgemeinen Formel

*5

R,

X(CH₂)

od.;

X - (CH )_n

hergestellt,

in welcher R., R₀ und R-, - einander gleich oder ungleich jeweils für Wasserstoff, Chlor, Sporn, Fluor, Methyl, Ethyl, Methoxy, Amino, Hydroxy oder Nitro stehen; R^ ist Wasserstoff oder ein Alkylradikal mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ; R- ist Wasserstoff oder eine gerade oder'verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe;

11. 6. 82

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R,- ist Wasserstoff oder ein Alkylradikal mit 1 bis 7 Kohleno

Stoffatomen oder ein substituiertes oder nicht-substituiertes Senzyl·; X steht für -CH₂, -CHOH- oder -CH=CH-; η ist · ein Ganzzahliges von O bis 4 mit der Voraussetzung, daß R- und R_fi nur dann gleichzeitig Wasserstoff darstellen, wenn η für 4 und X für -CH=CH- steht« Es wird davon ausgegangen, daS die beiden obengenannten Formeln dann praktisch gleichbedeutend sind, wenn es sich bei R,- um. Wasserstoff handelt«

Ist R, ein substituiertes Senzyl, dann trägt es vorzugsweise bis zu drei Substituenten, die aus den gleichen Radikalen ausgewählt werden, wie sie auch für R₁, R₉ und R_ genannt wurden*

Ebenfalls im Geltungsbereich der vorliegenden Erfindung liegen die nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Die Verbindungen der Formel I sind neu mit Ausnahme der, in denen η = O ist, X = CH₂ ist, R., R_., R₃ und R^ alle Wasserstoff sind und R₅ Methyl oder Phenyl ist; η = O ist, X = CHOH ist", R.'_# R_, R^ und R. alle Wasserstoff sind und ent-

JL £m O *T

weder R₅ oder R_& Methyl ist; und η = 2 ist, X = CHOH ist, R , Rp, R_A und R₅ alle Wasserstoff sind, R, = Methyl und R-j = 2-Amino ist» Für die bekannten Verbindungen ist jedoch bisher noch keine therapeutische Verwendbarkeit bekannt geworden.

Die Verbindungen der Formel (I) bilden sowohl mit organischen als auch mit anorganischen Säuren Säureadditionssalzs» Sie können somit eine Vielzahl von pharmazeutisch anwendbaren Säureadditions-

/ 4

salzen bilden; so beispielsweise Chloride, Bromide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Sulfonate, Formate, Tartrate, Maleate, Zitrate, 3enzoate, Silizylate, Askorbate und dergleichen.

Die Erfindung beinhaltet in ihrem Geltungsbereich pharmazeutische Zusammensetzungen aus mindestens einer der Verbindungen der Formel (I) oder einem ihrer pharmazeutisch brauchbaren nicht· toxischen Salze sowie aus einem verträglichen, pharmazeutisch brauchbaren Trägerstoff.

Die vorliegende Erfindung vermittelt beispielsweise folgende spezifische Verbindungen der Formel (I), in denen X für -CH,,-steht : .

4-(2.' -Methylbenzyl) -2-fnethylifnidazol 4-(4* -Methylbenzyl) -2-methy!imidazo!

4-( 3 '-Methylbenzyl)-2-fnethyliinidazo 1 4-(2'-Chlorbenzyl)-2-methylimidazol 4-(2' ,SV-Oimethylbenzyl) -2-methylimidazo.l .

4-(2' ,3 * -Oimethylbenzyl) -2-methyliinidazol 4-(2 V, 5 ' -Oirnethylbenzyl) -2-inethylimidazol 4-(2*,5'-Qichlorbenzyl)-2-methylimidazol 4-(2* ,6* -Oiinethyl benzyl) -2-e thy !imidazo I 4-(2^f -Chlorbenzyl) -2-ethylia]idazol 4-(2' ,5' -Oimethyloenzyl) -2-propyliinidazol 4-(2^f ,δ¹ -Dimethylbenzyl) -2-n-butyliniidazol 4-(2' ,S⁴ -D iüi ethyl benzyl) -2-tert, butyli.-nidazol 4-[2-(2^s ,S' -Öim8thylphenyl)eth-yl3-2-inetnylimida2ol 4-[2-(2' ,3* -Oimethylphenyl)ethyl] -2-fnethylimidazol 4-113-(2 ' -Chlorphenyl) propyl] -2--nethyliuiicazol 4-[3-(2 ' ,5' -Dime thy !phenyl) ρ ropy lj[-2-me thy !imidazo 4- [4-(2* -Chlorphenyl) butyll -2-t?.ethylimidazol 4-[4-(2⁴,6'-Dimethylphenyl)butyl]-2-methyliaidazol

O O f* A η i

I 3 ο 9 7 4

-4-

4-f5-(2'-Chlorphenyl)pentylJ -2-methylimidazol 4-£5-(2*,6'-OimethyIpheny1)pentylj-2-methylimidazol 4-[2-(2'-ChIorphenyl)ethylJ-2-ethy1imidazo1 4-[3-(2',S*-Oimethy!phenyl)propyll-2-ethylimidazol 4-[2-(3*-ChIorphenyl)ethylJ-2-propylimidazo1 4-[2-{2' _J6^f-Dimethylphenyl)sthylJ -2-tert ,'outylimidazol 4-j^4-{2' ,5'-Oimethylphenyl) butylJ-2-phenylimidazol 4-(2'-Methylbenzyl)-1-methyliraidazol 4- (4 · -M e t h y 1 be η zy 1) -1 -me t hy 1 i.T.i da zol 4-(3'-Methylbenzyl)-l-methylimidazol 4-(2* -Chlorbenzyl)-l-mathyliinid3zol 4- (2 ' , 6' —D iiT.e t hy I be nzy 1) -1-rae t hylimidazol 4-(2* ,3" -Oi.T.ethylbenzyl)-l-inethylifiiidazol 4-{2'75'-Oimethylbenzyl)-!-methylimidazol 4-(2',5'-Dichlorbenzyl)-l-methylimidazol 4-(2',6'-Oimethylbenzyl)-1-ethylimidazol 4-(2*-ChIo roenzy1)-1-ethylimidazol 4-(2*,6'-Dime thy!benzyl)-1-prooylimidazo1 4-{2',5'-Oimethylbenzyl)-i-n-butylimidazol 4-{2*,6*-Oimethylbenzyl)-1-tert.butylimidazol 4-[2-(2",6*-Dimethylphenylyethylj-l-methylimidazol 4-Γ2-(2',3'-OimethylphenylJethylJ-l-methylimidazol 4-[3-(2* -Chlorphenyl)propylJ-l-iiiethylimidazol 4-£3-(2',5'-Oimethy!phenyl)ρropylj -1-methylimidazol 4-[4-(2' -ChIorphenyl)butyIj-1-methylimidazo1 4- [4-(2* ,6 *-Dimethylphenyl)butyl]-1-methylimidazol 4-£5-(2 ' -Chlorp'nenyl)pentylj -1-methylimidazol 4-{_5-(2' ,5' -Dime thy !phenyl) pe η tylj-l -met hylimidazol 4-[2-(2'-ChiorphenyljethylJ-l-ethylimidazol -(2* ,5' -Di,T,ethylphenyl)propylj-i-ethylimidazol

236^7

ft» V^ W »J I

4-£2-(3"-Chlorphenyl)ethylj -1-ρ ropy!imidazo1 4-[2-(2' ,6'-Dijr_!ethylphenyl)ethyl] -1-tert .butylimidazol 4-(2',o'-Diraethylbenzyl)-1-benzylimidazol 4,i-bis(2.'-Methylbenzyl) imidazol 4,1-bis(2." ,3" -Dimethylbenzyl)iiuidazol 4,i-bis(3' ,4' -Oimethylbenzyl)imidazol 4,1 -bis (2' ,6'' -Dirne thylbenzyl) imidazo 1 4,l-bis{2'-Chlorbenzyl)imidazol 4-(2'_#6*-Dimethylbenzyl)-3-benzylimidazol 4,3-bis{2'-Methylbenzyl)ifflidazol 4,3-bis(2' ,3' -Di/nethylbenzyl) imidazol 4,3-bis(3',4'-Dimethylbenzyl)imidazol 4,3-bis(2',5'-Dimethylbenzyl)imidazol 4,3-bis{2·-Chlorbenzyl)imidazol 4-(2.' -iMethylbenzyl) -S-methyliiiiidazal 4-( 4' -Methylbenzyl.)-3~i7iethylimidazol· 4-(3¹-Methylbenzyl)-3-methyliDidazol 4-(2^! -Chlorbenzyl.) -3-nDethylin!idazol 4-(2' ,.6' -Dime thylbenzyl)-3-iP.ethyliniidazol · 4-{2',3'-Dimethylbenzyl)-o-sethylimidazol 4-{2' ,5' -Diinethylbenzyl) -3-^ethylimidazol 4-(2',5'-Oichlorbenzyl)-3—^sthylimidazol 4-{2' ,5*-Dirnethylbenzyl)-3-ethylimidazol 4-(2* —Chlorbenzyl)-3-ethy1imidazol 4-.(2:' ,5' -Dimethylbenzyl) -3-propyliaidazcl.

4-(2.' ,5 ' -Dime thylbenzyl) -3-n-butylimidazol.

4-( 2' s δ' -Oiriiet hylbenzyl) -3-te rt , butylimidazol 4-Γ2-{2' _#6'-Diniethylphenyl)ethyl]-3-methyli!nidazol 4-f2-(2 ' ,3' -Di.T.ethylphenyi) ethyl] -3-inethylijiJiGszol 4-^3-^2'-Chlorphenyl)propylJ-3-methylimidazol

236974 8

4-[3-(2' ,5^f-Dimethylphenyl)propyr]-3-methylimidazol 4-[4-{2'-Chlorphenyljbutylj-3-methylimidazo1 4-£4-(2'₎6^t-Dimethylphenyl)butyl]-3-fnethylimidazol 4-j^5-(2* -Chlorphenyl)pentyl_]-3-methyliraidazol 4-£5-(2',6*-Dimethylphenyl)pentyl3-3-methylimidazol 4-[2-(2'-Chlorphenyl)ethyl]-3-ethylimidazol 4-£3-(2' ,5' -Dirnethylphenyl)propyl] -3-ethylimidazol 4-(.2-(3' -Chlorphenyl)ethyl^-3-propylimidazol 4-[_2-(2* ,6' -Dimethylphenyl)ethyi] -3-tert ,butylimidazol 4-(2*,5'-Dimethylbenzyl)-5-methyl-l-fflethylimidazol 4-(2* ,3'-Dimethylbenzyl)-S-iäethyl-l-.-nsthylimidazol 4-(2'-MethylbenzyI)-5-üiethyl-l-methylimidazol

(2* ,δ¹ -ΟΪ!πβΐπν1ρηθη^ι/1)βΐ'ηγΐ}-2-ίΐΐθΐΓΐγ1-1-,·τιβΐ'η.γ1ΐίηΐα3Ζο1 ^(2* ,3'-Dimethylphenyl)ethylJ-2-fnethyl-l-(n'sthylimidazol 4-t3-(2' ,6' -DiiTi3thylph8nyl)propylJ-2-msthyl-3-methylimidazol 4-(2',δ'-Dimethylbenzyl)-l-(2'-chlorbenzyl)-imidazol 4-(2^f ,5' -Dimethylbenzyl) -3-(2* -chlorbenzyl) -irnidazol 4-[2-(2' ,5^r-Diiiiethylphenyl)ethyl] -l-(4' -methylbenzyl) -imidazol 4-L,2-(2' ,5' -Dimethy !phenyl )ethyl3 -3-( 4' -ine thy !benzyl) -imidazo 4-(2"?,3'-Dimethylbenzyl)-l-(4'-methy!benzyl)-imidazo! 4-( 2 ' ,3 * -Dimethylbenzyl) -3-( 4' -methylBenzyl) rirnidazol 4-(2',6*-0imethylbenzyl)-1»(3 *-methylbenzyl)-imidazo1 4-(2',6'-Dimethylbenzyl)-3-(3*-methylbenzyl)-imidazo1 4-L2--(2',5'-Dimethylphenyl)ethyl -l-{2' —methylbenzyl)-imidazo1 4-^2-{2' ,6* -Oimethylphenyl)ethyl -l-(2* _λ5' -dich.lo rbenzyl) -imidazol 4-(2',3'-Dimethylbenzyl)-l-(2',5'-dichlorbenzyl)-imidazol 4-(2',3'-Diraethylbenzyl)-3-(2',6'-dichlorbenzyl)-imidazo! 4-[~2-( 2 ',δ' -Diiiiet'hylphenyl) ethyl] -1-benzylimidazol 4_£5_(2 ' ,6' -Diine thylphenyl)pentylJ-3-e thylimidazol 4-f2-(2' ,5' -Di>-nethylphenyl)ethylJ-3-ethylifnidazol

11, 6_# 82

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60 223 12

Vermittelt werden weiter die folgenden spezifischen Verbindungen der Formel (I), in denen X für -CHOH- steht:

(2' ,ö'-Oimethylphenyl) hydroxymethyl_/-2-ethylimidazol 4-/pe -(2¹ ,ö'-Oiniethylphenyl) hydroxyraethyl__/-2-n-butyliinidazol 4-/J~*2-(2' ,6' -Dirnethylphenyl) -l-hydroxyethyl_/-2-methylimidazol 4-/_QC -(2' ,6' -Oiüiethylphenyl) hydroxymethyl_/-2-phenyliraidazol A-/y>C ~(2' ,6' -Dimethylphenyl) 'nydroxymethyl_/-2-methylimidazol 4-/J5: -(2' ,3 ' -Diraethylphenyl) hyd roxymethyl__/-2-methyliinidazol 4-/"~3-(2' ,6'-Dimethylphenyl)-l-hydroxypropyl_7-2-ethylimidazol 4_/j~4_( z' -Chlorphenyl) - l-hydroxybutyl_/-2-methylimidazol 4-/~*4-(2* ,6³-Dichlorphenyl)-l-hydroxybutyl_/-2-raethylimidazol 4-/_~5-(2' »6¹ -Diraethylphenyl) -1-hyd roxypentyi_/-2-raethylimidazol

A-ßk -(2¹,3'-Oimethylphenyl)hydroxymethyl_7-3-(2'-chlorbenzyl)iraidazol

4-/ÖÖ-(2* ,6'-Dimethylphenyl)hydroxymethyl_/-3-(3'-methylbenzyl) iraidazol

4-/_"Ό -(2^r ,3' -Oimethylphenyl) hydroxy5nethyl__/-3-benzylimidazol ^~L°i "*( ^ '-Methylphenyl) hyd roxymethyl__/-3-benzylimidazol 4-{ 2-P'nenyl- 1-hydroxyethyl) -3-benzylimidazol 4-J^G -(4¹ -Chlorphenyl) hydroxv!7]ethyl_J7-3-benzylimidazol 4-(3-Phenyl-l-hydroxypropyl) -3-benzyliniidazol 4-^""3-(S ' ,4' -Dimeΐhylphenyl)-l-hydΓoxypΓOpyl_y-3-benzyliüϊidazol

4-/%-{2' ,3'-Oimethylphenyl) hydroxymethyl_/-3-( 4'-chiorbenzyl)iraidazol

A-/joc -(3 ' -Methylphenyl) hydroxymethyl_/-3-( 4' -chlorbenzyl) imidazol

4-(2-Phenyl-l-hydroxyethyl)-3-(4'-chlorbenzyl)imidazol 4-/cC -(4'-Chlorphenyl)hydroxymethyl_7-3-(4'-chlorbenzyl)iraidazoi

236974

11, 6.

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60 223 12

- 7a -

4-(3-Phenyl-l-hydroxypropyl)-3-(4'-chlorbenzyl)imidazol 4-/~3-(3^f ₁4'-0imethylphenyl)-l-hydroxypropyl_7-3-(4'-chlorbenzyl) imidazol A-/Jd ~{2' ,3' -Dimethylphenyl) hydroxymethyl_J7-3-( 4' -methylbenzyl) iraidazol

23 6 974 P -⁸-

4- CiTC^-(S' -Methyl.phenyl5hydroxymethylJ-3-(4' -methyl benzyl) imidazo I 4-(2.-Phenyl-l-hydroxyethyl)-3-(4*-methylbenzyl)imidazo1 4- [oC -(4 *-Chlorphenyl)hyd roxymethyYJ -3-(4'-met hylbenzy1)imidazol 4-{3-Phenyl-l-hydroxypropyl)-3-(4'-methylbenzy1)imidazo1 4-£3-(3',4^r-Oimethylphenyl)-l-hydroxypropyl3-3-{4¹-methylbenzyl)-iniidazol

4-j_3-{2',6'-Dimethylphenyl)-1-hydroxyρ ropylJ-3-benzy!imidazo1 4-{_2-(2* ,-6' -Diaethylphenyl) -1-hydroxyethylJ -3-benzyliraidazol 4-['3-(2' , 5* -Dimethylphenyl) -l-hydroxypropylJ-S-ethylimidazol 4-C5"(2' ,5* -D irne t hy Ip heny 1)-1-hyd ro xypen tylJ-3-ethyli.il id a zol 4-i_2-{2' ,6' -Oimethylphen.yl) -l-hydroxyethyl]-3-ethylimidazol

Vermittelt werden schließlich die folgenden spezifischen Verbindungen der Forssl (I), in denen X für -CH=CH- steht:

4-{2-(2' ,5*-Dimethylphenyl)ethenylJ-2-tin3thylimidazol 4-Γ3-/2' ,5' -Dimethylphenyl) -l-oropenyl]]-2-ethyli,Tiidazol 4_j\4~(2'-Chlorphenyl)-l-butenylJ-2-ffiethylimidazol 4- [4-(2.· -Chlorphenyl) -l-butenyI"]-2-ethylimidazol 4-f4-(2' ,6' -DichIorphenyl) -l-butenyl^]-2-(üethylimidazol 4- f4-( 2' ,4'"-Dichlo rphen-yl) -l-buteriylJ-2-methyliaiidazol 4-^4-( 2* -Methylphenyl) -l-butenyl"] -2-ethylimidazol 4- [4-( 3 ^r-Methylphenyl.) -1-butenyl J-2-ethylimidazol 4-£4-(2'_J6*-Dimethylphenyl)-l-butenylJ-2-methylimidazol 4-j^4-(2' ,3' -Dimethylphenyl) -1-butenylj-2-methylimidazol 4-[~5-{2' -Chlorphenyl) -1-pentenylj-Z-methylimidazol . 4-[5-(2'jS'-Dichlorphenyl)-1-pehtenylj-2-ethylimidazol 4-.£5_,(2 ' ,4* -D ic hlo rphenyl) -1-pentenylJ-2-ethylimidazol 4-£5-{2*-Methylphenyl)-i-oentenylJ-2-^ethyliraidazöl 4-['5-(3^t-Methylphenyl)-l-pentenylJ -2-methylimidazol 4-C5-(2' ₎6'-Oimethylphenyl)-l-pentenylJ-2-methyliinidazol 4-^5-(2',3'-Oimethylphenyl)-1-pentenylJ-2-methylimidazol

23

4-r"5-(2^l-Chlorphenyl)-l-hexenylJ-2-ethylimidazol 4-[*5-(2' ,5^r-Dichlorphenyl)-l-hexenylJ-2-ethylimidazol 4-£5-(2',4*-Dichlorphenyl)-l-hexenylJ-2-ethylimida2ol 4_ J^6-(2* -Methylphenyl) -l-hexenylJ-2-·inethylimidazol 4-TS-J3·-Methylphenyl)-l-hexenylJ-2-methylimidazol 4-Γδ-(2*,6'-Dimethylphenyl)-1-hexenyl]-2-methy!imidazo1 4-Γδ-(2*,3'-Dimethylphenyl)-l-hexenyll-2-methylimidazol 4-j^4-(2* -Chlorphenyl) -l-butenyl]-l-methylinmidazol 4-[4-(2*,5'-Diraethylphenyl)-1-butenylj-l-methy1imidazo1 4-["5-(2* -Methylphenyl}-!-pentenylj-l-methyliraidazol 4-[5-(2*,S' —Dimethylphenyl)-1-pentenyl]-1-ethylimidazol 4- [β-(2' -t^v;ethylphenyl])-l-hexen^l]-l-ethylimidazol 4-[δ-(2',6'-Dimethylphenyl)-1-hexenylJ-l-ethylimidazol 4-Γ"4-(2* -Chlorphenyl) -1-butenyl J-3-me thy !imidazo 1 4-j~4-(2' ,5' -Dimethylphenyl.) -l-butenyl)-3-me t hylimidazol 4- ["s - (2' -Me t hy 1 ρ he η y 1) -1 -pe η t e ny 13-3 -πι e t h y 1 im i da 201 4_[5_(2^>,6'-Dimethylphenyl)-l-hexenyll-imidazol 4-[6-{2' ,6' -Oimethylphenyl) -l-hexenylJ-5—methyliniidazol 4-[δ-(2*,S'-Dichlorphenyl)-l-hexenylJ-5-methylimidazol 4-X'6-{ 2 ' -ChIo rphenyl) -l-hexenylJ-5-methylimidazol 4- [δ-(2'-Chlorphenyl)-l-hsxsnylj-imidazol 4-l~5-(2' ,6' -DimethylphenyI)-I-pentenylJ-3-ethyli;nidazo 1 4-Γδ-(2'-Methylphenyl)-l-hexenylJ-3-ethylimicazol 4-f6-(2' ,6'-Oiinethylphenyl)-l-hexenyl'J-S-ethyliiTiidazol . 4- [*2-(2' ,6' -Dimethylphenyl) ethenyl] -3-benzyli.Tiidazol 4- |_3-{ 2 ' ,6 ' -Dime t hylphenyl) -1-propenylj -3-benzyliraida.2ol 4- [2-(2',5'-Dimethylphenyl)ethenylJ-3-ethylimidazol 4-Γ3-(2',6'-Dimethylphenyl)-l«propenylJ-3-ethylimidazol

Es hat sich gezeigt, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine hervorragende antithrombotische Wirkung besitzen_β

23697

-10-

Vorangegangene Prüfungen haben erkennen lassen, daß sie darüber hinaus noch andere wertvolle oharmakologische Eigenschaften wie beispielsweise antihypertonische und -blockende Wirkungen besitzen. Desweiteren sind antiraikrobielle und antipilzliche Eigenschaften gefunden worden.

Wenngleich auch alle Verbindungen der Formel (I) die eben erwähnten Wirkungen aufweisen, so gibt es doch noch bestimmte bevorzugte Gruppen. Eine dieser bevorzugten Gruppen kann durch die Strukturformal

R,

ode r

R,

(II)

dargestellt werden, in welcher X

η sowie R_ und R,- die bereits genannten Bedeutungen tragen, 5 ο

236974

-11-

R'_i# R'₂ und R' stehen jeweils für Wasserstoff, Chlor, eine Methyl-, Methoxy- oder Hydroxygruppe,- R" entspricht Wasserstoff, einer Methyl- oder einer Ethylgruppe. Vorzugsweise bei mindestens einem der Radikale R¹^, R*„ und R' handelt es sich um eine ander Substanz als um Wasserstoff.

Entsprechend einem Gegenstand der Erfindung werden die Verbindungen der Formel (1), in welcher X für -CHOH- steht, vermittels einer Grignard-Reaktion hergestellt, in der ein Imidazolaidehyd der Formel

C-H

oder Rtr—Λ ο

R,

It .C-H

in Welcher R., R- und R„ obigen Definitionen entsprechen, mit einem Ärylalkyl-Magnesiumhalogenidabköramling der Formel

R.

(CH₂J_nMgHaI

zur Reaktion gebracht, in welchem R., R₂, R, und η obigen Defi-

-12-

nitionen entsprechen und Hal ein Halogenatom darstellt.

Bei dem Arylalkylirisgnesiumhalogenid-Abkömniling kann es sich beispielsweise um ein Arylalkyliuagnesiurabcromid-Oerivat handeln» das durch Reagieren des entsprechenden Arylalkylbromid-Abkomralings mit Magnesium hergestellt wird. Zu den geeigneten Lösungsmitteln für diese Reaktion gehört eine Reihe von Ethern, vorzugsweise Tetrahydrofuran.. Der ArylalkyLnagnesiumhalogenid-AbkÖinfnling wird in der gewöhnlichen Weise dadurch hergestellt, daS das in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran befindliche ArylalkylmagnesiuiBhalogenid-Derivat am Siedepunkt des Reaktionsgeraisches tropfenweise auf Hagnesium-Orehspäne gegeben wird, die mit von Tetrahydrofuran bedeckt, sind* Nach dem Reagieren der Magnesiuflispäne wird die Mischung allmählich abgekühlt, und das 4-Ifflidazol-0erivat "wird in fester Form in kleinen Teilmengen zugesetzt. Nach dem Zusetzen wird das Reaktionsgsmisch unter Rückflußbedingungen gekocht,, bis das gesamte 4-lmidazol-Oerivat in Reaktion gegangen ist». Die Reaktionszeit variiert zwischen einer, und fünf Stunden.

Es überrascht, daß sich in der oben beschriebenen Grignard-Reaktion eine Verbindung der Formel (III)

R.

R-

R.

oder

(III)

-13-

bildet, in welcher R

._f R₁-, R^ und η dia bereits ge

nannten Bedeutungen tragen. Die aus dem Reaktionsgetr.isch zu isolierende Menge von Verbindungen der Formel (III.) hängt von der Struktur der Abkömmlinge,, von der Reaktionszeit und oer Menge des eingesetzten Grignard-Reagens ab- Wenn also 1,5 Äquivalente eines längerkettigen Grignard-Reagens unter Anwendung kürzerer Reaktior zeiten als üblich Ä±2xäs»xÄÜak^ia2akäia.ss]i±^g; - etwa 0 ,5..· .2 h mit dem Aldehydabkömmling zur Reaktion gebracht werden,: dann können bis zu 50 % der isolierten Folgeprodukte aus der Verbindung der Formel (III) bestehen.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung, in denen X für -CHOH- steht, beinhaltet das Reduzieren einer Verbindung der Formel (III) zu einer Verbindung der Formel (I), in welcher X für -CHOH- steht. Die Reduktion erfolgt durch übliche Methoden, beispielsweise unter Verwendung vor Natriumborhydrid in Ethanol.

Ein ZweistufenprozeS zur Herstellung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung, in denen X für -CJ-L·- steht, beinhaltet gis e erste Stufe, in welcher eine Verbindung der Formel (I), in der X für -CHGH- steht , zu einer Verbindung der Formel (IV) dehydriert wird

CH =

ode r

R.

(IV)

CH = CH-(CH₂)_n

236 9 7 4

-14-

in welcher R',; R₂,.

._f R-, R_g und η die bereits- genannten Be

₃, R._f R

deutungen tragen - sowie eine zweite Stufe, in der die Verbindung

der Formel (IV) zu einer Verbindung der Formel (I) hydriert wird,

in der X für -CH₂.- steht * . .

Die Dehydrierung wird vorzugsweise durch Kochen unter Rückflußbedingungen in einer geeigneten sauren Lösung (beispielsweise konzentrierter Salzsäure) oder durch-Erhitzen beispielsweise mit Kaliumhydrogensulfat vorgenommen, In der zweiten Stufe erfolgt die Hydrierung vorteilhafterweise bei Zimmertemperatur unter sorgfältigem Umrühren.in der oben erwähnten sauren Lösung im Beisein eines Katalysators in einer Wasserstoffatmosphäre* Geeignete Katalysatoren sind beispielsweise Pla.tinoxid, Palladiura-auf- Holzkohle oder Raney-Nickel».

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I)r in denen X für -CH₂-- steht, . umfaßt das Hydrolysieren einer entsprachenden Verbindunge der Formel

O=C-R*

R₅-

oder

C=O

R,

in welcher

R-, R- und η die bereits genannten

236974

-IS-

Bedeutungen tragen. Vorzugsweise wird dia Hydrolyse durch Kochen des Ausgangsstoffes, eines N-azylierten Imidazolabköinmlings,. in einer vväSrigen Lösung einer anorganischen Säure vorgenommen, bis die Reaktion vollendet ist.

Noch ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), in welchen X für -CH-- oder CHCH steht, beinhaltet das Hydrieren eines Ausgangsmaterials der Formel

X-(CH,)

2'n

oder

in welcher R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₅ und η die bereits genannten Bedeutungen tragen und R₇ einer Alkyl- oder einer Arylgruppa entspricht. Die Hydrierung erfolgt passenderweise unter Urarührsn in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators sowie unter einer Wasserstoffatmosphäre. Als geeignete Katalysatoren gelten Platinoxid, Pailadium-auf-Heizkohle und Raney-Nickel, Die Rsaktionstemperaturen variieren in Abhängigkeit vom jeweils verwendeten Ausgangsmaterial, typische Temperaturen liegen zwischen 25 und 70⁰C.

Wieder ein anderes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in denen X für -CHp oder CHOH steht, beinhaltet

-16-

die Hydrierung der Benzylgruppe eines Äusgangsstoffes der Formel

^R5~

CH,

R.

oder

CH,

R.

in welcher R₁ ,: R«_r R,, R₄, R- und η die bereits genannten Bedeutungen tragen und R₀ einer substituierten oder unsubstituierten Phenylgruppe entspricht.. Die Hydrierung wird passenderweise in flü-ssigem Ammoniak mit Natrium bei einer herabgesetzten Temperatur ^durchgeführte

Dia vorliegende Erfindung liefert noch ein anderes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Erfindung, in denen X für -CHp- steht». Entsprechend dieser Verkörperung der Erfindung wird ein Äusgangsaiaterial der Formel V

R.

^f9

R.

1O

236974

-17-

in welcher R₁.; R_,, R_ und η der bereits genannten Definition entsprechen, in welcher R_, R,,., R und R _ - einander gleich oder ungleich - jeweils für Wasserstoff,· eine Alkylgruppe mit l.»»7 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe, ein Halogen, eine Aminogruppen ein -0-Alkyl mit Ι.·»7 Kohlenstof fatonien oder

II

-O -C -R,.

° stehen (wobei R- die bereits

genannte Bedeutung trägt),oder in welcher R₁₂ und R _Q zur Bildung einer Ketogruppe kombinierte werden können, oder in welcher R_g und R_iri, zur Bildung einer Ketogruppe kombiniert werden können, dd« in welcher sowohl R _ und R_1n als auch R_q und R₁ gleichzeitig Ketogruppen bilden können/

mit einem Reagenten zur Reaktion gebracht, welcher imstande ist, das genannte Ausgangsmaterial zum entsprechenden Imidazo! der

Formel

R.

oder

umzuwandeln, in welcher R₁₁, R₀, R, und η die bereits genannten Bedeutungen tragen» Zu den Reagenten, die in der Lage sind, das dargestellte Ausgangsmaterial in das entsprechende Imidazol zu überführen, gehören HN=CH-NH₂;- ^5 j.

HN=C-(MHR₅ oder

23697

-13-

wobei R und R_g die bereits angegebenen Bedeutungen tragen.

Ein überraschender Aspekt der ebenerwähnten Reaktion besteht in der Tatsache, daS die Hydroxyazetal-Ausgangsstoffe wie beispielsweise Verbindungen der Formel

R.

OH 0 - Alkyl CH - C -

0 - Alkyl

R,

rait HN=C - NH^ oder R₅-C-NH₂ reagieren; um die entsprechenden Imidazole zu bilden»

Noch ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), in welchen X für -CH₂- steht.,, beinhaltet das Reagieren eines N-Trialkylsilylimidazols der Formel

N.

"N

Si

'4

(in welcher Y einer Alkylgruppe - vorzugsweise einer Methylgruppe - entspricht) mit einem Arylalkylhalogenid der Formel

23697

-19-

(in, welcher R^_r R₂V R, und π obigen Bedeutungen entspricht und Hai für ein Halogenatom steht) in Anwesenheit einer Lewis-Säure wie beispielsweise Titaniunitetrachlorid, Aluminiumchlorid oder Zinkchlorid₀ Als Lösungsmittel kann beispielsweise Methylenchlori oder Chloroform verwendet werden» Vorzugsweise wird die Reaktion bei Zimmertemperatur unter 6...12-stündigem Usirühren des Ausgangs materials durchgeführt.

Entsprechend einein Wesensmerkmal der Erfindung werden dia Verbindungen der Formel (I), in denen X für -CH=CH- steht, durch Dehydration der entsprechenden Imidazole der Formel

oder

R.

R,

zubereitet, in welcher R-, R₀, R-,, R.. R₁- und R-. die bereits

x. eL ό 4 b ο

genannten 3edeutungen tragen und η für 1'.....5 steht. Die Dehydration erfolgt unter Anwendung bekannter Methoden beispielsweise durch RückfluSkochen der hydroxysubstituierten Verbindung in einer geeigneten sauren Lösung wie etwa in konzentrierter Salzsäure. Anderenfalls kann das hydroxysubstituierte Imidazol durch

23897

-20-

gemeinsames Erhitzen mit wasserfreiem .Kaliujnhydrogensulfät dehydriert werden.

Wieder ein anderes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in denen X für -CH=CH- steht, ist eine Wittig-Reaktion», bestehend aus dem Reagieren eines Imidazolaldehyds der Formel

N R,

CHO

oder

(in welcher R., R₁. und R„ die bereits bekannten Bedeutungen tragen) mit einem Aralkylidentriphem/lphosphoran der Formel

in welcher R₁-, R₂ und R^ die obigen Bedeutungen tragen und η für 0.·.4 steht» Die A.raJ.kylidentriphenylphosphorane werden vorzugsweise hergestellt, indem das entsprechende AralkyltriphenyiphosphoniUäTähslogenid der Formel

(CH₂)_n -P-(C₅H₅)3 Hai

(in welcher R^, R„ und R, obige Bedeutung tragen, η für 0...5 steht und Hai einem Halogenatom entspricht) mit einem basischen

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11. 6. 82

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- 21 -

Reagenten - vorzugsweise Butyllithium - zur Reaktion gebracht wird·

Die oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) , in denen X für -CH=CH- steht, haben hauptsächlich das Transisomer der Verbindung zum Ergebnis. Das Transisomer kann unter Anwendung bekannter Methoden wie beispielsweise durch Erhitzen in Anwesenheit einer Säure oder durch UV-Bestrahlung in das Cis-Isomer überführt werden«

Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in denen R₆ einem Alkyl mit l..«7 Kohlenstoffatomen oder Benzyl entspricht, umfaßt die Alkylation einer Verbindung der Formel

N,

(in welcher R₁, R₀, R,, R_A, R_q, X und η die bereits genannten Bedeutungen tragen) mit einer Verbindung der Formel R,_- HaI oder

wobei in letzteren R_g einer-Alkylgruppe rait 1...7 Kohlenstoffatomen oder einem substituierten oder unsubstituierten

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- 21a

Benzyl entspricht:, Hal für ein Halogenated steht und R einen Schwefelsäurerest, beispielsweise p-Tolyl darstellt,

Die Alkylation kann beispielsweise durch Reagieren eines Alkylhalogenids oder eines Alkyltosylates in Dimethylformaraid unter Anwesenheit von Natriumhydrid mit denr Ausgangsimidazol vorgenommen werden. Aus der so gewonnenen Mischung, die.das 1-Rg- und

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-22-

das 3-f?_s-Iraida;Zol-Derivat- enthält, können die Komponenten beispielsweise durch Kristallisation oder säulenchromatografisch separiert werden»

Die Alkylation kann auch als eine Phasenübergangsreaktion in Gestalt der Reaktion der Ausgangs-Imidazolabkomnilinge mit dem Alkylhalogenid oder dei? Alkyltosylat unter Anwesenheit eines Phasenübergangs-reaQenten wie beispielsweise Triphenylbenzylammoniurachlorid oder Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in einer alkalischen Wasserlösung vorgenommen werden»

Eine weitere Methode zur Herstellung von Verbindungen der Formel (X) _t in denen R_ß einer Alkylgruppe mit 1».»7 Kohlenstoffatomen oder ein^n substituiertes oder unsubstituiertea Benzyl entspricht, R_ für Wasserstoff und X für -CH₂- steht, ist eine sogenannte TosMIC-Reaktion (TosMIC = p-Toluensulfonyliaethylisozyanid) . Diese Methode liefert^ spezifische Isomere der Formel

in welcher R₁,, R.-, R-s» R,, R_n und η die bereits genannten 3edeutungen tragen»

Diese Methode beinhaltet das Reagieren einer p-Toluensulfonylmethylisozyanid-Verbindung der Formel

vz_y

(in welcher R, der obigen Bedeutung entspricht) mit einem primären Amin der Formel R,.NHp und einem Aldehyd der Formel

11. 6* 82

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- 23 -

R-

(CH₂)_n+1CH0

R.

oder mit einem laiin der Formel

(in welchen R., Rp, R^, Rg und η die bereits genannten Bedeutungen tragen), -unr das entsprechende Imidazol der Formel

zu ergeben.

Die Reaktion wird in einer alkalischen Methanol- oder Dimethoxyethanlösung ausgeführt. Die Reaktion.erfolgt entweder mit einem Oberschuß an primärem Amin oder aber in Anwesenheit von Natriumkarbonat oder Kaliumkarbona.t. Die Temperatur reicht von Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels*

Wie im vorliegenden Text bereits erwähnt, besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie deren nichttoxische, pharmazeutisch brauchbare Säurezusatzsalze wertvolle pharraakologische Eigenschaften; insbesondere hat sich gezeigt, daß

j U 3 / 4" 8 VVP C 07 D/236 974/8

82 Dy 60 223 12

- 24 sie ausgezeichnete antithrorabotische Eigenschaften besitzen.

In Prüfungen hat sich gezeigt, daß sie darüber hinaus auch noch andere pharmakologische Eigenschaften wie beispielsweise eine antihypertonische und ß-blockende Aktivität besitzen. Des weiteren sind noch antiraikrobielle' und antipilzliche Eigenschaften ermittelt worden.

Die Verabreichung isomerer Verbindungen der Formel (I), ihrer nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säurezusatzsalze oder deren Gemische kann parenteral., intravenös oder Oral erfolgen, Typischerweise wird eine wirksame Menge des Abkömmlings mit einem geeigneten pharmazeutischen Trägerstoff kombiniert» In der Verwendung innerhalb des vorliegenden Textes umschließt der Begriff "wirksame Menge" jene Quantitäten, welche die erwünschte Aktivität erbringen, ohne nachteilige Nebenwirkungen hervorzurufen. Die in einer speziellen Situation angewendete genaue Menge hängt von einer Vielzahl von Faktoren ab, so etwa von der Methode der Verabreichung,, der Art des Säugers, der Bedingung, unter der der Abkömmling verabreicht wird usw. und selbstverständlich auch von der Struktur des Abkömmlings,

Die mit den erfindungsgeraäSen Derivaten typischerweise verwendeten pharmazeutischen Trägerstoffe können von fester oder flüssiger Konsistenz sein, im allgemeinen v/erden, sie unter Berücksichtigung der vorgesehenen Verabreichungsweise ausgewählt werden. So gehören zu den festen Trägerstoffen Laktose, Saccharose, Gelatine und Agar, während als flüssige Trägerstoffe Wasser, Sirup, Erdnußöl und Olivenöl verwendet· werden können. Weitere geeignete Trägerstoffe sind den Fachleuten auf dem Gebiet pharmazeutischer Formulierungen hin-

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n. e. 32

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- 24a -

länglich bekannt. Die Kombination von Derivat und Trägerstoff kann in eine Vielzahl geeigneter Darstellungsformen gebracht werden, so etwa in die Form von Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen,. Emulsionen und Pudern»

Der klinische Dosierungsbereich für die erfindungsgemäßen Verbindungen wurde veranschlagt für orale Verabreichung:, bei antithrombotischen und antihypertensiven Mitteln 0,2 bis

2 rag/kg pro Tag und bei antimikrobiellen Mitteln 0,3 bis

3 m'g/kg pro Tag«

Die akute Toxizität (LD_₀) reicht von 15· bis 100 mg/kg i„ v* bei der Maus für die getesteten Verbindungen,

Die antihypertonischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Imidazolabköramlinge sind in der folgenden Weise ermittelt worden»

236974 8

-25-

Normalgewichtige Sorague-öawley-Ratten wurden zunächst mit Urethan anästhesiert, sodann wurde die Oberschenkelarterie mittels eines Polyethylenschlauches mit einem 3lutdruck-Me3gerät verbunden. Nun wurde die Prüfsubstanz in die Oberschenkelvene eingespritzt, Blutdruck und Pulsfrequenz wurden mit einem Aufzeichnungsgerät registriert.

Die antithrombotische Aktivität wurde in vitro ermittelt. Gemessen wurde die hemmende Aktivität der Verbindungen gegenüber ADP- und kollageninduzierter Aggregation der Thrombozyten. In der Prüfung wurden die Throrabozyten einer Kuh verwendet. Einer Menge von 1,2 ml Plasma, mit einem Gehalt an 250 000 Thrombozyten je mm wurden 50 ^l einer Prü f Substanzlösung zugesetzt, Nach KS-minü-tiger Inkubation wurde entweder ADP oder Kollagen zugesetzi Die Aggregation der Thrombozyten wurde nephelometrisch bei A. - 505 nm bestimmt«

Die antifp.ikrobielle Aktivität wurde in vitro in Obereinstimmung mit einem qualitativen Test hinsichtliche antibakterieller und antipilzlicher Wirksamkeit bestimmt; verwendet wurde hierbei die Aga^r-Dif f usionsmethode gegenüber den folgenden Standardorganismen: Staphylococcus aursus, Streptococcus pyogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosus, Candida.albicans und Aspergillus nige.r»

Die antimykotische Aktivität wurde in vitro gegenüber den folgenden Dermatophyten und Pilzarten ermittelt: Trichophyton rubrum Trichophyton mentagrophytis, Microsporum ca.nis, Epidermaphyton floccosura, Chrysosporum, Candida albicans, Candida, guilliermondi, Candida parapsilosis, Torulopsis glabrata und Saccaromyces cersvisiae. Dia Pilze wurden durch Plattieren auf einem Agar-Nährmediura kultiviert. Die zu prüfende Verbindung wurde vor der Inkubation zugesetzt. Ein MaS für die Wirksamkeit der zu prüfenden

-26-

Verbindung ist der Radius des Kreises, innerhalb dessen das Wachstum der Pilze inhibiert worden ist.

-blockierende Aktivität wurde in vitro folgendermaßen gemessen: Das Atrium eines Guinea-Schweines wurde isoliert. In diesem isolierten Atrium wurde die hemmende Wirkung der Verbindung gegenüber isoprenalininduzierter chronotropischer/ und inotropischer Aktion gemessen.

Eine akute Toxizitä't wurde bei Verwendung weiblicher Mäuse des ^4HRI-Stammes von 7 Monaten Alter und 30.*.40 g Masse festgestellt. Die Verabreichung aer Prüfverbindung erfolgte intravenös.

In der Prüfung auf antithrombotische Aktivität wurde die kollageninduzierte und die ADP-induzierte Aggregation dar Thronibozyten durch die Verbindung 4-{2',6'-Dimethylbenzyl)-2-raethyliinidazol, welche eine UD-^ von 15 mg/kg i.v. bei Hausen aufwies, eindeutig gehemmt♦

In der gleichen Prüfung inhibierten sämtliche folgenden Verbindungen die kollageninduzierte und die ADP-induzierte.Aggregation der Thrombozyten sin wirksamer Weise;

4-{2^f ,6' -Qiniethylbenz^l)-2-ethyiiiT!idazol 4-{2' ,6* -Oimethylberizyl) -2-n-butyliäsidazol 4-f3-{2' ,,6"-Dimethylphenyl) -1-hydroxypropylJ -2-ethyliraidazol 4- ^2-(Z* ,6' -Oiaiethylphenyl) -l-hydroxyethylj-3-benzylimidazol

-3-benzylimidazol -3-ethy!imidazoI -3-ethylimidazol Ϊ·—(jj5-{2* ,6' -Dii-nethylphenyl)pentyll-3-ethylimidazol 4- [3-(2''^S¹ -Dimethylphenyl)propyll-3-ethyliß5idazol

In der Antihypertonie-Prüfung bewirkte die Verbindung 4-{2' ,5'-Dimethylbenzyl)-2-methylimidazol in einer Dosierung

4-Γ3-{2',6'-Difflethylphenyl)-1-hydroxypropyl 4-^5-{2',6'-öimethylphenyl)-l-hydroxypentyl 4-[3-{2·,6'-Qimethyiphenyl)-l-hydroxypropyi_

23697

-27-

νοπ 0,1...3 mg/kg eine etwa, 25 %lge Blutdrucksenkung bei Messung 20 min nach der Verabreichung_ In der gleichen Aufwandmenge wurde die Pulsfrequenz um etwa 30 % vermindert..

Als Beispiele für Verbindungen mit antihypertonischer Wirkung seien auch die folgenden genannt ·

4-[2-{2' ,5' -Oimethylphenyl)ethylJ-2-i»5ethylimidazol 4-(2*,o'-DimethylbenzylJ-S-methylimidazol 4-(2',6'-Oiraethylbenzyl)-3-ethylimidazol

In den antimikrobiellen Prüfungen erwiesen sich beispielsweise die folgenden Verbindungen gegen sämtliche Spezies als wirksam:

4-^3-(Z' ,5' -Oimethylphenyl) -l-propenylJ-2-ethy.limidazol 4-[_4-{2^f ,6* -Dichlorphenyl)-l-butenyij~2-methyliraidazol 4-j^5-{2' ,6'-DiniethylphenyI)-I-pentenyl3-2-methylinjidazol 4-£δ-{2',6'-Oimethylphenyl)-l-hexenylJ-S-mathylimidazol 4-^6-(2' ,5' -Oimethylphenyl)-l-hexenyl]-i.midazol 4-[s-(2' 76hlorphenyl) -l-hexenylj-ioiid.azol 4-Cs-{2' ,5' -Dichlorphenyl)-l-hexenyl J -5-<ne thy !imidazo I 4- [δ-(2*-ChIorphenyl)-1-hexenylj-5-methylimidazol

In den nachsteheirdan Beisoielen, in denen die 1,,-NMR-SDektrumverschiebungen dargestellt werden, erfolgte die 3estiKßinung der NMR-Spekt.ra mit einem Perkin-clmer R 24 Apparat unter Einsatz eines externen Tetramethylsilan-Standards, von dem die dargestellten chemischen Verschiebungen ( O , ppm) tabelliert werden. Die Suchstaben s, d, t und m bezeichnen ein Singulett, Dublett, Triplett bzw. Multiplett. Ins gleichen Zusammenhang wird auch die Anzahl der Wasserstoffatome angegeben. Die als Basen nachgewiesenen Verbindungen wurden in Deuteriumraethanol, Deuteriumazeton oder Deuteriuinchlorofοrm geprüft, wahrend die Werte für die als Hydrochloride nachgewiesenen Verbindungen in deuteriumoxid er-

13 mittel* wurden. Die angegebenen C-Spektra wurden mittels eines

23

11. 6.. 82

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- 28 -

Bruker WB-80 DS Apparates ermittelt. Ausführunqsbeispiel

Die folgenden Ausführungsbeispiele veranschaulichen die Erfindung,

Ausführunqsbeispiel· 1

4-/_ö£-(2',6'-Oiraethylphenyl)-hydroxymethyl_/-2-ethylimidazol

6,12 g trockene Magnesium-D retrspäne werden mit 100 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) bedeckt* Das Gemisch wird bis zum Sieden erhitzt".,, sodann wird eine Lösung aus 46,7 g 1-Brom-2,6-diraethyl-benzen in 100 ml trockenen Tetrahydrofurans dergestalt tropfenweise zugegeben, daß ein maßiges Rückflußkochen aufrechterhalten bleibt« Nach vollendetem Zusetzen wird das Reaktionsgemisch weitere 30 min lang unter Rückflußbedingungen gekocht* Sodann wird das Reaktionsgemisch auf 50'⁰C gekühlt und langsam mit 10,45 g 2-Ethyl-4-imidazolaldehyd in kleinen Teilmengen versetzt. Nach vollendetem Zusetzen wird das Gemisch 4 h lang unter Rückflußbedingungen gekocht. Nun wird das Reaktionsgemisch gekühlt und in 200 ml kaltes Wasser hineingegossen» welches 20 ml konzentrierte Salzsäure enthält* Zwecks Erreichung eines verringertem Volumens wird ein Teil des Tetrahydrofurans abdestilliert und durch Wasser ersetzt* Das Gemisch wird zweimal mit 50-tnl-Portionen Chloroform gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit Natriumhydroxidlösung (pH etwa "8) alkalisch gemacht. Der sich bildende Miederschlag wird mit Wasser gewaschen und zu 100 ml 4N NaOH-Lösung hinzugegeben; das Gemisch wird eine Stunde lang kräftig verrührt. Der Niederschlag wird gefiltert,

236974

11. 6.

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- 28ä -

mehrfach mit Wasser gewaschen und getrocknet* Das Rohprodukt wird aus einem Gemisch aus Wasser und Ethanol rekristallisiert, um 7,8 g eines bei 154.«,166 C schmelzenden Produktes zu ergeben»

¹H-NMR: 1,25 (t, 3H), 2,33 (s, 6H), 2,681 (q, 2H), 4,86 (s, IH + H₂O), 6,22 (s, IH), 6,36 (s, IH), 7,00 (s, 3H)

¹^C-NMR: 13,25 (q, IC), 20,91 (q, 2C), 22,36 (t, IC), 67,49

236974

-29-

(d, lC)_r. 118,17 (d, IC), 128,25 (s, 2C), 129,95 (d, 2C) , 138,06 (d,; IC)₁ 139,03 (s, IC), - 139,33 (s,. IC), 151,321(S, IC),

Ausführungsbeispiel 2

4-^K -{2* ,6*-Simethylphenyl)hydroxymethylJ-2-n-butylimidazol

Die Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 1 wird wiederholt, wobei anstelle von 2-Ethyl-4-i.^rnidazolaldehyd 2-n-3utyl-4-ifiiidazolaldehyd verwendet wird« Schmelzpunkt der 3aser 152. ^.156⁰C.

ÄüsfQhrungsbeispiel 3.

4-^2-{2* ,6' -Dimethylphenyl)-l-hydroxyethylJ-2-(nethyliir.ida2ol

Die Vorgehensweise von AasfUhrungsbeispiel 1 wird wiederholt, wobei allerdings 2-Methyl-4-ijrsidazolaldehyd und 2,.6-öimethylphenylbromraethan als Ausgangsstoffe verwendet werden*

¹H-NMRY 2., 27 (s, 6H), 2..,35 (s/. 3U); 3,15 (m, 2H),. 4*63 (m, ' 2H), 6,65 (S₁ IH), 6,98 (s, 3H).

Äusführungsbeispiel 4

4- j (tC_-{2* ,6' -Oimethylphenyl) hydroxymethylj-2-phenyliniidazol

Die Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 1. wird wiederholt, wobei allerdings 2~Phenyl~4-ifflidazolaldehyd verwendet wird. Schmelzpunkt der Base: 131». *-133°C .

¹H-NMRt 2,37 (s, 6H), 4,96 (S^ IH + ^H ₂ ⁰)» 5 »34 (d, IH), 6,30 (d, IH), 7,02 (s, 3H),- 7,35 (m, 3H), 7,36 (m, 2H)

Ausführungsbeispiel 5

4-[^c^. -(2:' ,6' -Oifnethylphenyl)hydroxymethylj -2-;i?ethyliniidazol

Die Vorgehenssveise von Ausführungsbeispiel 1 wird wiederholt, wobei allerdings 2-t^vlethyl-4-iiuidazolaldehyd verwendet wird. Schmelzpunkt der Base: 175.... 177⁰C,

236 97 4 8

-30-

Ausführungsbeispiel 5

(2¹,3'-Diraethylphenyl)hydroxymethylJ-2-methylimidazol

Die Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 31 wird wiederholt, wobei allerdings 2-Methyl—4-imidazolaldehyd und 2,3-öimethyl-lbrombenzen als Ausgangsmaterialien verwendet werden» Schmelzpunkt der 3ase: 175...173°C

Unter Anwendung der gleichen Methode wurden beispielsweise auch die folgenden Verbindungen zubereitet ι

4-Γ3-(2*,6'-Dimethylphenyl)-1-hydroxypropylJ-2-ethylimidazoi, Schmelzpunkt der Base: 186..,137°C

4-Γ"4-{2.· -ChIorphenyl) -1-hydroxybutylj-2-methylifnidazol, Schmelzpunkt des Hydrochloride: 134...136⁰C

4-jj4-(2',6'-Dichlorphenyl)-1-hydroxybutylJ-2-fiiethylimidazol, Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 150... .151⁰C

4-jj5-(2' ,6' -Oiraethylphenyl.) -1-hydroxypentylJ-2-inethylirnidazol _f Schmelzpunkt der Base: 112» ♦ ,115⁰C

4- (j5-(2* ,6'-Dimethylphenyl)-1-hydroxyethylJ-imidazo1_a Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 1G6...111°C 4-£s-.(2' ,6'-Oiraethylphenyl) -1-hyd roxye ΐ hy 1J-2-m et hy lirai da zol ¹³C-NMR (Peaks ppm): 13,521, 19,969, 26,689, 30,322, 30,534,

31,079, 33,079, 33,102, 58,495, 125,346, 128,980, 136,639, 140,392, 141,179, 145,539

4-[_>o(.-(2¹ ,3' -Oimethylphenyl) hydroxymethyl j-3-benzylimidazol, Schmelzpunkt der Base,: 129...130,5⁰C

¹H-WR: 1,74 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 5,17 (q, 2H), 5,57 (s, IH), . 6,3 (s, IH), 7, G ....7,4 (m, 9H)

¹³C-NMR: 14,38, 20,37, 49,07, 64,72, 123,75, 125,42., 127,05, 127,99, 128,84, 128,84, 129,20, 129,32, 133,44, 136,25, 136,52 _f. 133,80, 139,22

23 6 9 7

-31-

4- l_oC -(3*-Methylphenyl)hydroxymethylJ-3-benzyliinidazol, Schmelzpunkt der Base: 123...131⁰C

¹H-NMR: 2,25 (s, 3H), 5,02 (q, 2H),: 5,59 (s, IH), 6,50 (s, IH), 6,9...7,3 (m, 9H), 7,22 (d ,. IH)

4- j_ »>C -{Benzyl)hydroxymethyi-3-benzylimidazol,

Schmelzpunkt der Base: 156..,160⁰C

¹H-NHR: 3,06 (d, 2H)V 4,72" (t, IHJ, 5,07 (s, 2H)₁ 5,9...7,4 (m, 12H)

4- L<>--(4¹ -Chlorphenyl) hydroxyraethylj-3-benzylimidazol,

Schmelzpunkt der Sa.se: 160.,,163⁰C

¹H-NHR ;. 5 ,12. ( q , 2H) , 5 ,61 ( s<,. IH ) , 6,54(S, IH) , 6,9 .... 7 ,4 (ns, 10H)

4-(3-Phenyl-l-hydroxypropyl)-3-benzylimidazol, Schmalzpunkt der Baser 147,.«.151 C

¹H-MMR: 1,9,..2,3 (m, 2H), 2,5.*.2,8 (m_f 2H), 4,43 (t, IH) , 5,16 (si 2H), 6,92 (s, IH) _t 7,00...7,35 (m, 10H), 7,37 (s, IH)

4-Γ3~.( 3 ' _t4' -Dimethylphenyl) -1-hydroxypropylj-3-benzylimidazol, Schmelzpunkt des Hydrochloride : 152 ,5.-. .155- C ¹H-NMR ^Hydrochlo rid): 1,9 ...2,2 (m , 2H) > 2,19 (s, 6H),. 2,55...

2,75 (m, 2H), 4,60 (t, IH), 4,95 (s, 2H), 5,48 (s, 2H)₃ 6,75....7,103 (m, 3H), 7,1...7,5 (m, 5H), 7,54 (s, IH), 8,99 (s, IH)

,3' -Oimethylphenyl)hydroxyn3ethyl]-3-(4¹ -chlorbenzyl)-

imidazol, Schraelzpunkt des Hydrochlorids: 204. ...209⁰C ¹H-NMR (Hydrochlorid) : 1,37 (s, 3H), 2,25 (s, 3H),. 4,57 (s, 2H), 5,54 (S, 2H), 5,36 (S,. IH), 6,74 (S, IH), 7,1.·« 7,5 (m, 7H), 9,03 (d, IH) -Met.hylpheny^hydroxymethyl^J-S-f^¹ -chlorbenzyl) -imidazol,

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 179...132⁰C

¹H-NMR: 2,31 (s, 3H), 4,55 (breites Signal_r 2H), 5,41 (s, 2H), 5,73 (s, IH), 6,98 (s, IH), 7,0...7,4 (m, SH), 3,35 (d, IH)

236974

-32-

4-(2-Phenyl-l-hydroxyethyl)-3-(4*-chlorbenzyl)-imidazol,

Schmelzpunkt der Base: 184...138°

H-NMR: 3,04 (ä, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,70 (ΐ, IH), 5,2i. (a, 2H), 6,9...7,4 (ra, 10H), 7,66 (s, IH)

4- £Ό£ -(4"-ChIOrPhCrIyI) hydroxyraethylj-3-(4* -chlorbenzyl) -imidazo!

Schmelzpunkt des Hydrochloride: 139...195⁰C

¹H-NMR (Hydrochlorid): 4,58 (breites Signal, 2H), 5,47 (s, 2H), 5,84 (s, IH), 6,97 (q, IH), 7,2...7,5 ( ffl, 8H), 8,90 (S₁ IH)

4~(3-?henyl-l-hydroxypropyl)-3-(4'-chlorbenzyl)-i.Ttidazol,

Schmelzpunkt der Base: 135..,137⁰C

H-NMR: 1,9...2,3 (m, 2H), 2,6... .2,3 (m, 2H), 4,42 (t, IH), 5,10 (s,- 2H), 6,35 (d, IH), 6,9τττ7,3 (rn, ION)

4-Γ3-(3' ,4' -OiiTiethylphenyl)-l-hydroxypropylJ -3-(4' -chlorbenzyl) imidazol» Schmelzpunkt der 3ase: 126....13Q⁰C

¹H-NMR: 1,8. ..2,3 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 2,5». .»2,8 (m, 2H), 4,35 (breites Signal, IH), 5,11 (s, 2H), 6,7.....7,4 (m, 9H)

4- Γί&-(2.* ,3' ~Dimethylphenyl)hydroxymsthylJ-3-(4' -me thy !benzyl) imidazol, Schmelzpunkt des Hydrochloride: 135». »190⁰C

¹H-NMR: 1,78 (s, 3H)," 2,20 £s, 3H), 2*33 (s, 3H), 5,42 (>, 2H) 5,6 (breites Signal, IH), 5,99 (s, IH), 6,63 (s, IH),- 7,0...7,4 (rn, 7H), 3,72 (d, IH)

4- \j^-~{3'-Methylphenyl)hydroxymethyl7-3~(4'-methylb4nzyl)-imidazol, Schmelzpunkt des Hydrochloride: 152...155°C

¹H-NMR (Hydrochlorid): 2,30 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 5,1 (breites Signal, IH), 5,31. (s, 2H), 5,85 (s, IH)/ 6,96 (s, IH), 7,12 (S₁ SH), 8,52 (s, IH)

4-(2-Phenyl-l-hydroxyethyl)-3-(4*-methylbenzyl)-imidazol,

Schmelzpunkt der 3ase : 177...180⁰C

H-NMR: 2,33 (s, 3H), 3,08 (d, 2H), 4,75 (t, IH), 5,04 (s, 2H) , 6,8»...7,5 (m, 10H)

23 6 9 7

im. Sj KJ *J /

-33-

-{4'^<-Chlorphenyl)hydroxymeihyl"I-3-{4''-ffiethylben2yl)-iiBidazol_# Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 199».,202⁰C ¹K-NMR: 2,34 (s, 3H), 4,89 (s_t 2H), 5,43 (s, 2H), 5,38 (d, IH),: 7,17 (s,i breites Signal, 5h)? 7,35 (s, 4H), 8,90 id, IH)

4-(3-Phenyl-l-bydroxypropyl)-3-(4'-me thyIbenzyl)-imidazoI, Schmelzpunkt des Hydrochlorids:. 156*.,159°C ¹H-WMR: 1,3. .,2., 3 (r, 2H), 2,3 (S, 3H), 2,5...2,8 (m, 2H), 4;5»*.4,8 (ra;i IH), 5,42 (s, 2H), 7,0...7,4 (m, 10H)₁ 8,7 (d_f IH)

4-1 3-(3* ,4^t-Oi03ethylphenyl)-l-hydroxypropylJ-3-(4' -me thy Ibenzyl) ifliidazol, Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 159...153⁰C

¹H-MMRi. 1,3....2,3 (m, 2H), 2,23 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,5... 2,7 (m,, 2H), 4,5 (breites Signal, IH), 4,6*..4,7 (m, IH)^ 5,40 (s, 2H),. 6,7...7,4 (m, 8H), 8,74 (d, IH)

4-j 3-(2* ,6*"-0imethylphenyl)-l-hydroxypropyil-3-benzylimidazol, Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 148...151⁰C

¹: 1,75.. .2,10 (m, 2H), 2,24 (s_r 6H), 2,5... 3,0 (m, 2H),: 4,74 (t, IH), 4,94 (s, 2H), 5,57 {s,. 2H), 6;,93 (s, 3H), 7,37 ( s, 5H) , 7,56 ( s,^ IH) , 9,01 ( d ,. IH)

2' ,6' -Oimethylphenyl)~l.-hydroxyethyl J-3-benzyliinidazol, Schmelzpunkt der Base: 184.. .»187°C

¹³C-NHR: 20,19 (2C)₁ 37,42, 49,23, 55,33, 126,53, 127,03, 127,48, 128,57, . 123,87, 129,48, 135,35, 135,39, 137,13, 138,01,. 133,33 '

A-\z-{2.' ,5' -Dimethyl) -l-hydroxypropylj-3-ethyli.T<idazol, Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 178...179 C

¹³C-NHR (Hydrochloric!): 15,76, 19,95 (2C), 26,70, 36,00, 43,84, 64,67,. 117,56, 126,78, 1.29,03, 1.36,23, 136,96, 138,60, 139,00

23 6 9 7 4

-34-

4-[_5-(2'. ,6* -OimethylphenylJ-l-hydroxypentylJ-S-ethylimidazol,. Schmelzpunkt des Hydrochloridet 117...120⁰C

¹³C-NMR (Hydrochloric!) j. 15,77, 19,95 (2C),. 27,215, 30,03, 30,45,' 36,45, 43,80, 64,60, 117,-70, 126,42, 128,96, 136,20, 136,58, 138,71, 140,10

4-Γ2-(2' ,6^r-Dimethylphenyl)-l-hydroxyethylJ-3-ethyliniidazol_i

Schmelzpunkt der Baser 135...139⁰C

H-NMR: 1,28 (t_r 3H), 2,23 (s, 5H), 2,8...3,4 (m, 2Ή) , 3,91 (q, 2H), 4,5...4,85 (m, IH)₁ 6,85 (s, IH), 5,97 (3, 3H), 7,58 (s, IH)

Ausführungsbeispiel 7

4-(2.' ,6*-Qimfithylhenzyl)-2-ethylimidazol 5,0 g 4-[j?£. -(2* ,6' -Oimethylphenyl) hydroxymethyl/-2-ethyliinidazo! werden in 50 ml 4 N HCl-Lösung aufgelöst. Es werden etwa 0,5 g 10 ^iges Pailadium-auf-Kohlenstoff (Pd/C) zugesetzt, das Gemisch wird unter einer Wasserstoffatmosphäre kräftig bei etwa- 50⁰C verrührt, bis kein Wasserstoff mehr verbraucht wird (etwa- 4 Stunden) Der Katalysator wird abgefiltert, die Lösung wird alkalisch gemacht, danach wird das Produkt abgefiltert und mit Wasser gewaschen. Auf diese Weise, werden 4/3 g der rohen 3ase gewonnen. Der Schmelzpunkt der Base liegt bei 160...163⁰C. Die 3ase kann in Isopropanol-riCl-Ethylazetaf in das Hydrochlorid umgewandelt werd 1

den. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids beträgt 193... ,203⁰C,

H-NMRi 1,51 (t, 3H), 2,38 (s, 6H), 3,11 (q, .2H), 4,14 (s, 2H) 6,71 (s, IH), 7,22 (s, 3H)

¹³G-NMRt 12,99 (q, IC), 21,34 (q, 2C + t, IC), 26,32 (t, IC), 116,76 (d, IC), 129,57 (s, 2C), 130,47 (d, 2C), 133,58 (s, IC), 135,35 (s, IC), 139,-56 (d, IC), 151,03 (s, IC

Ausführungsbeispiel 3

4-(2*,6*-Oimethylbenzyl)-2-n-butyliniidazol

236974

-35-

Die Vorgehensweise von A.usführungsbeispiel 7 wird wiederholt ₄ wobei allerdings 4-^^ -(2' ,6' -DimethylphenylJhydroxymethylT-Z-butylimidazol verwendet wird* Der Schmelzpunkt des Hydrochloride beträgt 109. ..116⁰C/

¹H-NMRi 0,7.*.!,3 (m, 7H),; 2,26 (S₁ 5H), 2,9 (t, 2H)/ 3,99 (S₁ 2H), 6,66 (s, IH), 7,08 (s, 3H) .

In der gleichen Weise wird beispielsweise die Verbindung 4- 3-(2' ,5' -Dimethylphenyl-)propyl -2-ethyliraidazol zubereitet; Schmelzpunkt der Baser 56.....61⁰C.

A.usführungsbeispiel 9

4- 12:-(2* ,6'-Diraethylphenyl)ethenylj -2-methy!imidazoI 2,6 g 4-Γ2-(2.' ,6¹ -Oimethylphenyl) -1-hydroxyethylj -2-methyliniidazol werden mit 13,0 g wasserfreien Kaliumhydrogensulfats vermischt, das Gemisch wird ober 8 h auf 140⁰C erhitzt. Sodann wird die Mischung gekühlt und mit Methanol versetzt. Oie Mischung wird verrührt und gefiltert. Das Produkt (3ase) wird in Chloroform (pH 12) extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Na_SG. getrocknet» Sei dem gewonnenen Produkt (2,2 g) handelt es sich um die rohe Base ,welche mit HCl-Ethylazetat in Diisöpropylether in das Hydrochlorid überführt werden kann. Die Ausbeute beträgt 0,7 g, Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids beträgt 194....♦197 C.

¹H-MMR: 2,43 (s, 6H), 2,72: (s, 3H)₁ 6,48 (d, IH), 7,15 (s, 3H), 7,25 (dvlH)., 7,28 (s,. IH)

Nach der gleichen Methode wurden beispielsweise auch die folgenden Verbindungen zubereitet:

4_^3-(2' ,5' -Dime thy !phenyl) -1-propenyll -2-ethylirnidazol,. Schmelzpunkt des Hydrochloride:. 165,..172 C 4_ £4-(.2.' -Chlorphenyl) -1-butenylJ -2-inethylißJidazol, Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 171...174 C .

4-Γ4_(2',6*-Oichlorphenyl)-l-butenylJ-2-methyliinidazol, Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 197...200⁰C

236 97 4 8 -*-

4- |5-(2* ,6' -Dimethyiphenyl) -l-pentenyll-2-fnethylimidazol ¹³C-NMR (Hydrochlorid): 12,745, 21,493, 29,939, 31,029, 34,904, 115,883, 116,912, 127,416, 129,929, 132,411, 135,983, 137,558, 140,327, 146,579

4-[δ-(2',6'-Oiraethylphenyl)-l-hexenylj-imidazol, Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 183...189⁰C.

4-j 6-(2' ,6' -Oimethylphenyl) -l-hexenylJ-2-fnethylimidazol ¹³C-NMR (Hydrochlorid): 12,714, 21,463, 30,780, 30,787, 30,150, 34,420, 115,822, 116,549, 127,265, 129,833, 132,381, 136,165, 137,255, 140,918, 146,549

4-[2-(2^#,6"-Oiraethylphenyl)ethenylT-3-benzylifflidazol, Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 210...218°C.

¹H-NMR (Hydrochlorid): 1,92 (s, 2H), 5,59 (s, 2H), 506 (d, IH), 6,32 (s, 2H), 7,0...7,2 (m,3H), 7,39 (s, 5H), 9,50 (d, IH)

4-f3-(2*,6*-Oifliethylphenyl)-1-prodenylj -3-benzyliraidazol, Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 175...130 C.

¹³C-NMR: 19,34 (2C)* 32,30, 49,31, 113,28, 115,53, 126,03, 127,21, 127,.,8I, 128,11... 123,72, 131,34, 134,44, 135,05, 135,44, 135,71, . 131,11.

4-f2-{2',6'-Oimethylphenyl)ethenylj -3-ethylimidazol,

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 140,..14S°C.

(Hydrochlorid): 15,74, 19,92, 21,13, 43,59, 115,64, 116,91, 117,79, 12S,78, 129,02, 129,03, 135,35, 136,62, 137,19

4-[_3-(2* ,6' -Oimethylphenyl) -l-oeopenylJ -3-ethyliinidazol, Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 132...135⁰C.

¹³C-NMR (Hydrachlorid) : 15,41, 20,04, 33,56, 43,38, 113,95, 116,61, 127,53, 129,20, 134,17, 135,25, 135,74, 137,71, 138,25

-37-

4-Γ*5-(2.' , 6''-Diine thylphenyl)-!-pent enylj-3-ethylimidazol, Schmelzpunkt des Hydrochlorids t 155,.»169°C.

¹³C-NMR (Hydrochloride 15,56, 19,95, 29,30, 34,39, 43,41, 114,34, 116,28, 126,57,. 129,02, 134,41, 135,14, 136,74, 139,77, 140,74

4- j^6-{2' ,5*-Q!methylenenyl) -i-hexenyll-S-methyliniidazol

Äusf ü-hrungsbeispiel 10

4- [2.-(2' _l5^lr-Dimethylphenyl)ethylJ-2-methylimida2ol Das Produkt wird durch Hydrierung von 4-^2-(2*,&'-Oimethylphenyl)-ethenylj-2-iiiethyliniida2ol in 80 %igem Ethanol unter Verwendung von Palladäum-auf-Kohlenstoff zubereitet. Das Produkt wird als Base in Chloroform isoliert. Die Sase wird in Isopropanol-Ethylazetat in das Hydrochlorid umgewandelt. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids beträgt 198...204⁰G*

¹H-NMR: 2,36 (s, δΗ), 2,73 (s, 3H) ,; 2,92. (m, 4H), 7,09 (s._f IH), 7,13 (8,. 3H)

Nach der gleichen Vorgehensweise 'wurden zum Beispiel auch die folgenden Verbindungen hergestellt:

4~Γ5-{2' ,6"-Oifflethylph'enyl)pentylJ-3-ethyliiTiidazol, Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 149...155⁰C,

¹³C-NMR (Hydrochlorid) t 15,44, 19,93., 24,127, 23,456, 29,94, 30,36, 30,52., 43,02, 117,31, 125,45, 123,99, 135,20, 136,47,' 136,68, 140,10

4_^2-(2^<,5*-Oimethylphenyi)ethyl]-3-ethylimidazol, Schmelzpunkt des Hydrochloridst 192...200°C»

¹³C-NHR (Hydrochlorid): 15,38, 19,89, 23,67, 28,73, 43,14, 117,91, 127,48, 129,32, 135,32, 135,98, 137,19, 137,56

4-j_3-(2' ,6*-Dimethylphenyl)propylJ-3-ethylimidazol, Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 195...197 C.

-33-

¹³C-i\!MR (Hydrochlorid)r 15,41, 19,98, 24,31, 23,15, 29,85, 43,05, 117,43, 126,84, 129,11, 135,29, 136,26, 136,89, 139,01

Ausführurigsbeispiel 11

4-(2¹,6"-Dimethylbenzyl)-2—methylifflidazol

Die Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 7 wird wiederholt, wobei allerdings 4-£Χ.-(2' ,6*-0ii«ethylphenyl) hydroxyrnethyl7-2-tnethylimldazol verwendet wird

Schmelzpunkt der Baser 162..,165⁰C

Schmelzpunkt des Hydrochlorider 2O5...2O8°C.

Ausführungsbeispiel 1.2

4-(2' ,e'.-Oiinethylbenzyl) -3-oiethyliiaidazol und 4-(2',6'-Dirnethy1benzyl)-1-raethylimidazol

3,0 g 4-(2*,6"-0iraethylbenzyl)-imidazol, 40 ml Toiuen, Methyliodid, 0,14 g Tetra.butylafninoniunihydrogensulfat und 40 ml 48%iges Natriumhydroxid werden vermischt. Die Mischung wird 2 Stunden lang bei 70°G kräftig verrührt, anschließend wird sie gekühlt und gefiltert. Die Toluenschicht wird von der Mutterflüssigkeit abgeschieden, danach wird sie iüit Wasser gewaschen und bis zur Trockne eingedampft. Bei dem Rückstand handelt es sich um eine Mischung ' aus 4-{2.',6"-0imethylbenzyl)-3-methylimidazol und 4-(2',6'-Qimethylbenzyl)-l-methylimidazol* Diese zwei Komponenten werden säulenchroraatografisch separiert, wobei das Sluieren der Säule mit einer Mischung aus Chloroform und Methanol erfolgt.

4-(2',6'-Dimethylbenzyl)-3-methylifflidazol:

¹H-NMR: 2,250 (s, 6H)/ 3,632 (s, 3H), 3,810 (s, 2H), 5,201 (s, IH), 7,067 (s, 3H), 7,395 (s, IH·)

4-(2* ,6"-Dimethylbenzyl)-l-fT3ethyliinidazol:

¹H-MMRr 2,305 (s, 5H), 3,490 (s, 3H), 3,933 (s, 2H), 6,135 (s, IH), 7,017 (s, 3H), 7,300 (s, IH)

-39-

Na.ch der gleichen Methode wurden beispielsweise auch die folgenden Verbindungen hergestellt *

4-['2-(Z¹ , δ *-üiinethyl benzyl) et hy ΐΊ-1-me thy !imidazo I

¹³C-NMR (Hydrochlorid) : 19,859, 24,914, 29,516, 36,236, 120,669, 127,356, 129,263,; 135,499, 135,499, 135,938, 137,134, 137,588

4-.Q?-{2.' ,5' -Oimethylphenyl)ethylJ-3-<nethylimidazol ¹³C-NMR (Hydrochloric!) : 19,823, 23,219, 28,062, 33,754, 1171124,. 127,083, 128,900, 128,900, 135,529, 135-, 681;·. 136,438

A.usf ührungsb'eispiel. 13

4-(2' ,6*~Oimethylbenzyl)-3-tert „butylimidazol

4,44 g 2,6-Qimethylphenylazetaldehyd, 4,39 g tert.Butylamin, 100 ml. Methanol und 5,36 g Tosylmethylisozyanid werden miteinander vermischt. Das Gemisch wird eine Stunüe lang bei Zimmertemperatur verrührt und daran anschließend 3 h lang unter Ruckflußbedingungen gekocht. Die Mischung wird nun bis zur Trockne eingedampft, in Ether suspendiert und gefiltert,. Das Filtrat wird in Chloroform aufgelöst und mit 2M-Salzsä.ure gewaschen» Das Chloroform wird bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird aus Ethylazetat kristallisiert... Das gewonnene Sydrochlorid (3 g) kann aus Isopropa.nol rekristallisiert werden» Gewonnen werden 2 g des Produktes, dessen Schmelzpunkt liegt bei 235...237 C.

¹H-Ni-IR (Hydrochlorid) :: 1,35.(s, 9H), 2,20 (s, 6H), 4,05 (s, 2H), 6,70 (S-, IH), 7,05 (s, 3H), 9,15 (s, UH) ·

Nach eier gleichen Methode wurden beispielsweise auch die folgenden Verbindungen hergestellt

4-(2* ,6*-Oiraethylbenzyi) -3-ethyliniidazol> Schmelzpunkt des Hydrochloride:. 221...224 C

4-(2L" ,5"-Diraethylbenzyl) -3-inethyliraidazol, Schmelzpunkt des Hydrochloride: 2O3...214°C

236974

Ausführungsbeispiel 14

4-(2* ,6' -Dimethylbenzyl)-l-(2' -chlor benzyl)-imidazol 4-(2*,6'-Dimethylbenzyl)-3-(2'-chlorbenzyl)-imidazol

3,7 g 4{5)-(2',6'-Dimethylbenzyl)imidazol, 3,2 g 0-Chlorbenzylchlorid, 0,2 g Tetrabutylaramoniumhydrogensulfat, 5,3 g 43 %±ge NaOH und 40 ml Toluen wurden vermischt. Das Gemisch wurde sodann bei 70 C solange "kräftig verrührt, solange die Ausgangangsverbindung - 4{5)-{2',6'-Dimethylbenzyl)imidazol - mittels dünnschichtchromatografischer Methoden nachgewiesen werden konnte* Das Reaktionsgemisch wurde nun abgekühlt und gefiltert. Die Toluenscnicht wurde separiert und extrahiert (3 x 20 ml IN HCl-Lösung). Das separierte öl wurde zu Methylenchlorid extrahiert, welches sodann mit 5 %iger NaHCO,-Lösung und Wasser gewaschen sowie schließlich bis zur Trockenheit eingedampft wurde«

Bei dem Rückstand handelt es sich um sin Gemisch der isomeren Produkte. Die Komponenten wurden mittels fraktionierter Rekristal !isation aus Ethylazetät separiert. Die Hydrochloride der Produkte wurden in Ethylazetät unter Zusetzen von trockenem HCl-Ethylazetat hergestellt,

4-(2*,6'-Dimethylbenzyl)-l-(2'-chlorbenzyl)-imidazol, Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 231.,-.234⁰C

¹H-NMR (HCl-SaIz); 2,029 (s, SH), 3,716 (s_r 2H), 5,771 (s, 2H), 6,374 (s, IH), 7,041 (m, 3H), 7,290... .7,412 (in, 4H), 9,670 (s, IH), 15,61 (breites Sand, IH).

4-(2*,6*-Oimethylbenzyl)-3-(2'-chlorbenzyl)-imidazol_t Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 216..,220 C

¹H-NMR (HCl): 2,231 (s, 6H)₁ 4,155 (s, 2H), 5,493 (s, 2H). 6,295 (s, IH), 7,063 (m, 3H), 7,058...7,52 (m, 5H), 9,673 (s, IH)

Mach der gleichen Methode wurden beispielsweise auch die folgenden Verbindungen zubereitet:

21 8 9 7 L

-41-

4-Tz-(Z' .6' -Dimethylbenzyl)ethyl]-l-(4·' -methylbenzyl) -imidazo 1, Schmelzpunkt des Hydrocnlorids: 216...219°C

¹³C-NMR (HCl-SaIz) z. 19,889, 21,16Q_f 24,006, 23,547, 52,734, 116,488, 126,206, 128,173, 128,672, 129,899, 130,413, 134,682, 134,773, 136,195, 136,347, 139,152

4-£2-(2^f,6'-Diinethylphenyl)ethylJ-3-{4'-methylbenzyl)-imidazol, Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 130,..183⁰C

¹³C-NMR (HCl-SaIz): 19,647, 21,100, 23,007, 27,941,. 50,434, 117,033, 126_f781, 127,477, 128^536, 126,778, 130,050, 134,137,. 135,106, 135,923, 1.35,983 _r 139,152

4-(2* ,3*-^öimathyibenzyl) -l-(4' -me thylbe nzyl.) -imidazo 1

¹H-NHR (HCl-SaIz) ί 2,149 (s, 3H),. 2,266 (s, 3Η ) , 2,332 (s, 3H), 4,001 (s, 2H), 5,057 (s, 2H), 6,45 (s_r IH),. 7*037.»

7,259 (m, SH), 8,20 (s, IH)

4-(2.-· ,3 '-Dime thylbe nzyl )-3-( 4 '-met hylbenzyl·) -imidazo 1, Schmelzpunkt, des Hydrochlorids: 216..»219°C,

4-(2' ,6' -Oi.T.athylbenzyl) -i-( 3' -methylbenzyl) -imidazol_} Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 21.0 . * .212⁰C .

4-(2* ,6' -Oimethylbenzyl) -3-(4' -methylbenzyl.) -ri.nidazol

¹H-NMR (HCl-SaIz): 1,995 (s, 6H), 2,304 (s, 3K), 3,685 (s, 2H), 5,643 (s, 2H), 6,382 (s, IH), ^ 6,9... 7,3 (jh , 3H), 9,839 (s, IH)

-(2' ,5'-Oimethylphenyl)ethylJ-l-{2'-methylbenzyl)'-imidazol, Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 215,.*217 C

¹H-NMR (HCl): 2,257 (s, 6H),. 2,306 (s, 3H)₁ 2,956 (breites m, 4H),' 5,492 (s, 2H), 6,482 (s, IH), 5,951 |s, 3H)₁ 7,250 (m, 5H), 9,724 (s, IH)

4-T2-{2' ,6' -Oi.T3sthylphenyl)ethylJ-l-(2' ,6' -Oichlorbenzyl)-imidazol, Schmelzpunkt der 3aset 140...142⁰C

¹H-NMR: 2,287 (s, 6H), 2,800 (m, 4H), 5,325 (s, 2H), 6,530

2Λ Γ Α γ? ο ο 9 /

-42-

(s, IH), 6,956 (s, 3H), 7,322 (m, 3H), 7,582 (s, IH)

4-(2:' ,3"-Dimethylbenzyl)-!-(2' ,5^:-dichIorbe.nzyl)-imidazo 1, Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 233...241⁰C

¹H-NMRt 2,134 (s, 3H),. 2,265 (s, 3H), 4,113 (s, 2H), 5,513 (a/ 2H), 6,513 (s,- IH), 7,054 (s, 3H), 7,397 (s, 3H),-9,020 (s, IH)

4-(2;' ,3* -Dimethylbenzyl) -3-(2' ,S'-Qichiorbenzyl) -imidazol

^-NMR (HCl): 2,133 (s, 3H), 2,313 (s, 3H), 4,062 (s, 2H), 5,518 (s, 2H), 6,851 (s, IH), Λ/ 7,1 (m, 3H), 7,461 (s, 3H), 8,480 (s, IH)

4-[*2-(2' ,5^r-0imethylphenyl)ethylT-l-benzyl-imidazol, Schmelzpunktr 202.».207⁰C

¹H-NMR (Hydrochloric!): 2,14 (s, 5H), 2,5c..3,1 (m,. 4H), 4,91 (S, IH), 5,32 (s, -2H), 5,97 (s., 3H), 7,1...7,5 (m, 5H), 8,99 (d, IH)

4- Q(tQ-{2· ,5^l-Oifnethylphenyl)hydrosyrnethyll-3-(2^l -chlorbenzyl) imidazol, Schmelzpunkt des Hydrochiorids: 139...142 C .

¹H-NMR:. 2,059 (s, 3H), 2*23 2,213 (s, 3H), 5,425 (s, 2H), 6,192 .( s, IH), 5,484 (s, IH), 7,024, . .7,474 (m , 7H), 9,354 (s/ IH)

4» Γ r<_ -(2*,6'-Dimethy!phenyl)hydroxymethyIJ-3-(3*-chlorbenzyl)-imidazol, Schmelzpunkt des Hydrochlorids:. 202...205⁰C

¹H-NMR (HCl): 2,249 (s, 6H), 2,309 (s, 3H), 5,240 (s, 2H), 6,324. (s, IH), 6,499 (s, IH), 7,003... .7,173 (m, 7H), 9,155 (s, IH)

Claims

Erf indungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung von therapeutisch aktiven Imidazolderivaten der allgemeinen Formel

X- (CH₂)

oder

R_ —

N'

X-(CH₂)

in welcher R₁V Rp ^unc^ ^-z ~ einander gleich oder ungleich jeweils für Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Methyl, Ethyl, Methoxy, Amino, Hydroxy oder Nitro stehen; R^ ist Wasserstoff oder ein Alkylradikal rait 1 bis 7 Kohlenstoffatomen; R_r ist Wasserstoff oder sine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit i bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe; R^ ist Wasserstoff oder ein'Alkylradikal mit i bis 7 Kohlenstoffatomen oder ein substituiertes oder nichtsubstituisrtes Benzyl; X steht für -CH₀, -CHGH-o'der -CH=CH-; η ist O bis 4 mit der Voraussetzung, daß R_ und R,- nur dann gleichzeitig Wasserstoff darstellen _} wenn η für 4 und X für -CH=CH- steht; wenn η für O steht,

23697

11- 6. 82 '

WP C 07 D/235 974/S

60 223 12

- 44 -

dann steht X für -CHp-, R , R„, R-, und R_g sind sämtlich Wasserstoff und R₁- entspricht nicht einer Methyl- oder Phenylgruppe; steht η für Null, dann entspricht X CHOH und R*t ^o * R-? und R. sind sämtlich Wasserstoff und weder Rc

L w O *~r w

noch R₆ entsprechen einer Methylgruppe; ist R,- eine Methylgruppe, dann handelt es sich bei R, nicht um eine 2-Aminogruppe -, sowie von pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionssalzen dieser Derivate, gekennzeichnet dadurch, daß folgende Reaktionen ausgeführt «erden:

a) das Reagieren eines Iraidazolaldehyds der Formel O O

Il It

M- ^C - ^H — ^C * ^H

'5

19

C-H

in welcher R _A , R_ und R,- obige Bedeutungen tragen, mit einem einem Arylalkylmagnesiumhalogenid der Formel

(CH₂J_nMgHaI

236974

-45-

in welcher R^, R_ und R obige Bedeutungen tragen und Hai einem Haiogenatora entspricht, um eine Verbindung der Formel (I) zuergeben, in welcher X für -CHOH- steht j

b) das Reduzieren einer Verbindung der Formel

R.

R- oder

-(CH,)

C-(C

R.

R.

in welcher R^, R₂,' R₃, ^₄* ^₅₁ ^₆ und η obige Bedeutungen tragen, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben, in der X für -CHOH- steht·:

c) das Hydrieren einer Verbindung der .Formel

CH=CH-(CH₂)

oder

236974

-46-

N-

CH=CH-(CH₂)_n

, in welcher R., R^* R^,, R., R₁- und R_ß obige Bedeutungen tragen und π für XMÜxsXHkS^: 0....3 steht, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben, in welcher X für -CH-- steht;

d) das Hydrolysieren einer Verbindung der Formel

R.

N·

R₁

C=O

oder

6

C=O

N ^

N -"

in welcher R^, R₂, R^, R₄, R₅₁ Rg und n obige Bedeutungen tragen, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben, in welcher X für -CH₀- steht;;

236974 8

-47-

e) Hydrieren einer Verbindung der Formel

R.

in welcher R„_f R-, R,_r R₄, R-, R- und η obige Bedeutungen tragen und R₇ einer Alkyl- oder einer Arylgruppe entspricht, um eine Verbindung der Formel (1) zu ergeben, in aer X für -Ci-U- steht j

f) Sssta das Reagieren eines Ausgangsmaterials der Formel

^R9

- C - C-H

1Q

~ in welcher R₁,, R-, R_ und η die bereits genannten Bedeutungen tragen, in welcher R_g, R- S^^ und R₃^, (einander gleich^ oder ungleich) jeweils für Wasserstoff, ein Alkylmit 1....7 Kohlenstoffe atomen, eine Hydroxygruppen ein Halogen, eine Aminogrupoe, ein -O-Alkyl· mit 1«., ,7 Kohlenstoffatomen oder

(R^ entspricht oböger Bedeutung)

2O i

-48-

stehenj oder in welcher

und

zwecks Bildung einer Keto

gruppe kombiniert werden können, oder in welcher R_ und R._;1 zwecks Bildung einer Ketogruppe kombiniert werden können, oder in welcher sowohl R^p- ^un<^ ^tn ^w^^{e aucn} ^q ^unc^ ^t-T gleichzeitig Ketogruppen bilden können — mit einem Reaktionspartner, welcher in der Lage ist, das genannte Ausgangsmaterial in das entsprechende Imida^ol zu überführen, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben, in der X für -CH^- und R₄ für Wasserstoff steht;

g) das Reagieren eines Ausgangsmaterials der Formel

R,

R.

OH O-(Alkyl)

(CH₂)_n-CH₂-CH-C-H

O-(Alkyl)

in welcher η der vorstehend genannten Bedeutung entspricht, die Alkylgruppen jeweils 1.».7 Kohlenstoffatome enthalten und R , R₂, und R_ der in Patentanspruch X gegebenen 3edeutung entspricht mit

^R5

HN=C-NH- oder Rj_-C-NH„ (worin R_ der obigen Bedeutung entspricht) zwecks Bildung des entsprechenden Imidazole, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben, in der X für -CH-- und R₄ für Wasserstoff steht;

h) das Reagieren eines N-Trialkylsiiylimidazols der Formel

Y-

-Y

- in welcher R . und R_ obiger Bedeutung entsprechen und Y eine

-49-

Alkylgruppe (vorzugsweise Methyl) darstellt mit einem Arylalkylhalogenid der Formel

CH„-

~ in der R-, R₀, R, und η der vorgenannten Bedeutung entsprechen und Hai ein Halogenatom darstellt — in Anwesenheit einer Lewis-Säure, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben, in welcher X für -CH_n- steht ;;

i) das Dehydrieren einer Verbindung der Formel

OH

R,

oder

OH t CH-(CH₂)_n-

R,

- in welcher R^, R_, R-_f R._t R₁-, Rg obiger Bedeutung entsprechen und η für !'..»..5 steht -, um eine Verbindung der Formal (I) zu ergeben, in der X für -CH=CH- steht;.

236974

-50-

R,

j) das Reagieren eines Imidazoialdehyds dar Formel

O *6- O

Ii ι Ii

N. ^ C-H N C-H

oder R-

- in welcher R., R_ und R^ die vorgenannten Bedeutungen tragen mit einem Aralkylidentriphenylphosphoran der Formel

R.

" 2

— in welcher R₁-, R₂ und R die vorgenannte Bedeutung haben und η für CU..4 steht -,um eine Verbindung dar Formel (I) zu ergeben, in welcher X für -CH=CH- steht;

k) das Hydrieren der Senzylgruppe eines Ausgangsmateriais der Formel

/

^R2 R-,

r-i

CH,

?^H2

- 51 -

11, 6. 82

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60 223 12

- in welcher R_i# R_o# R^₁ R ', Rr- und n obigen Bedeutungen entsprechen und R_g eine substituierte oder eine unsubstituierte Phenylgruppe darstellt -, um eine Verbindung der Formel.(I) zu. ergeben, in der X für -CH₂- oder CHOH steht;

1) das Älkylieren einer Verbindung der Formel

R. -(CH₂) _n " ~*~

N-

- in welcher R₁ , Rp, R-,, R.-, R../X und η obigen Bedeutungen entsprechen -, mit einer Verbindung uer Formel

ι*

R,--Hal. oder R_-O-S~R , in der R,- der in Anspruch 1

genannten Bedeutung entspricht, Hai ein 'Halogenatom und R einen Schwefelsäurerest, beispielsweise p-Tolyl darstellt -, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben,

236974

11· 6. 82 WP C 07 D/236 974/8 60 223 12

- 52 -

in welcher R_ß für ein Alkyl rait 1*,,7 Kohlenstoffatomen oder für Senzyl steht;

tn) das Reagieren einer Verbindung der Forrael

CH.

S-CH-NC

τι I

O R,

- in welcher R. der obigen Bedeutung entspricht -, mit einem primären Amin der Formel R^NH„ und e nein Aldehyd der

Formel

oder mit einem Imin der Forrael

- in welcher R₁, R₂, R^, Rg und η den obigen Bedeutungen entsprechen-, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben, in der R- eine Alkvlcruooe mit 1».«7 Kohienstoffatomen oder eine substituierte oder unsubstituierte Benzyl gruppe ist, R_g für Wasserstoff und X für -CH₉- steht.