DD267728A5 - Verfahren zur herstellung von arylcyclobutylalkylamin-derivaten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Arylcyclobutylalkylamin-Derivaten der allgemeinen Formel I in der die Substituenten die in der Beschreibung angegebene Bedeutung aufweisen. Die neuen Verbindungen koennen als therapeutische Mittel zur Behandlung von Depressionen eingesetzt werden. Formel (I)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuartigen therapeutischen Mitteln« bei denen es sich um Arylcyclobutylalkylamin-Derivate handelt und die zur Behandlung von Depressionen nützlich sind.
Angaben zum Stand der Technik können z. Z. nicht erfolgen, insbesondere nicht zur Herstellung der neuen Verbindungen.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, die zur Behandlung von Depressionen verwendet werden können«
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
CHNR1R2
(I)
und deren pharmazeutisch akzeptable Salze hergestellt« in der R. und R2 die gleich oder unterschiedlich sein können, wahlweise mit einer Kohlenstoffgruppe substituiert sind, oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen wahlweise substituierten heterozyklischen Ring bilden;
R_ eine wahlweise substituierte aromatische Kohlenstoffgruppe ist j und R4 eine Gruppe der Formel IV ist
-COR10 (IV)
in der R10 eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Gruppe ist, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome oder eine Cycloalkylalkylgruppe enthält.
In deir bevorzugten Verbindungen der Formel I ist die Gruppe NR1R. eine Dimethylamine-, Oiethylamino-, tert-Butylamino-, N-butyl-N-methylamino-, N-methyl-N-(2-morpholinoethyl)amino-,
- 4 - -26"? 728
N-(2-hydroxyethyl)amino-, N-cyclohexyl-N-raethylamino-, Piperidino-, Morpholino-, 1,2-,3,6-Tetrahydropyridyl- oder 4-Methylpiperidinogruppe.
In besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I ist R~ Phenyl, Naphthyl oder Phenyl, das durch eine oder mehrere Fluor-, Chlor-, Brom-, Trifluormethyl-, Methyl-, Methoxy-, Methylthio- oder Phenylgruppen substituiert wurde. In ganz besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I ist R-Phenyl, Naphth-2-yl, 4-Chlorphenyl-, 3,4-Dichlorphenyl-, 4-Bromphenyl-, 2-Fluorphenyl-, 4-Methylphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 4-Methylthiophenyl-, 3-Trifluormethylphenyl, S-Chlor-S-methylphenyl, SjS-Dichlor^-methoxyphenyl oder 4-Diphenylyl.
In besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I ist R4 eine Gruppe der Formel IV
-COR10 (IV)
in der R10 eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Gruppe ist, die 1 bis 8 Kohlenstoffatome oder eine Cycloalkylalkylgruppe enthält. In ganz besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I ist R10 Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, 3-Methylbutyl, Pentyl, Heptyl, Octyl, 4-Pentenyl, Cyclohexyl oder Cyclohexylmethyl.
Verbindungen der Formel I können als Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren vorhanden sein. Beispiele von derartigen Salzen umfassen Hydrochloride, Hydrobromide, SuI-
fate. Nitrate, Borate, Maleate, Acetate, Citrate, Fumarate, Tartrate, Succinate, Ascorbate, Benzoate und Salze mit sauren Aminosäuren wie Asparagin- und Glutaminsäuren· Derartige Salze können in der Form von Solvaten (zum Beispiel Hydraten} vorkommen.
Verbindungen der Formel I enthalten ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatom(e) und sind in unterschiedlich optischen Wirkformen vorhanden· Wenn die Verbindung der Formel I ein chirales Zentrum enthält, existieren die Verbindungen in zwei enantioraeren Formen, und die vorliegende Erfindung umfaßt sowohl enantiomere Formen als auch Gemische davon. Wenn die Verbindungen der Formel I mehr als ein chirales Zentrum enthalten, können die Verbindungen in diastereoi3omeren Formen vorhanden sein. Die Erfindung umfaßt jede dieser diastereoisoraeren Formen und die Gemische davon·
Einige Verbindungen der Formel I können in der Form von geometrischen Isomeren vorhanden sein, und die Erfindung umfaßt alle diese geometrischen Isomere und deren Gemische.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können in Zusammensetzungen verwendet werden, die eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungs- oder Trägermittel enthalten. Bei therapeutischer Anwendung kann die wirksame Verbindung oral, rektal, parenteral oder äußerlich, vorzugsweise jedoch oral, verabreicht werden.
Therapeutische Zusammensetzungen können die Form irgend- -einer der bekannten pharmazeutischen Zusammensetzungen für orale, rektale, parenterale oder äußere Verabreichung aufweisen. Pharmazeutisch annehmbare Trägermittel, die für die Verwendung in derartigen Zusammensetzungen geeignet sind, sind den Fachleuten auf dem Gebiet der Pharmazie bekannt.
Verbindungen der Formel I, in der R4 eine Gruppe der Formel IV ist, werden durch die Reaktion eines Aminonitrils der Formel VI mit einem lithium-organischen Reagens der Formel R10Li mit anschließender Hydrolyse hergestellt, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben.
Verbindungen der Formel I, in denen eines oder beides von R1 oder R- etwas anderes als H ist, können aus Verbindungen der Formel I hergestellt werden, in der beide R1 und R. H sind, durch im Fachgebiet gut bekannte Methoden für die Umwandlung von primären in sekundäre oder tertiäre Amine hergestellt werden.
Im folgenden werden Beispiele für geeignete Verfahren gegeben:
a) Reaktion eines primären Amins der Formel I mit Natriumborhydrid und Carbonsäure der Formel R12COOH, um ein sekundäres.Amin der Formel I zu ergeben, in der R- eine Gruppe der Formel "CHgR12 und R1 H ist, oder ein tertiäres Amin der Formel I ist, in der beide R1 und R2 eine Gruppe der Formel -CH3R12 sind;
b) Reaktion eines primären Amins der Formel I mit Formal-
dehyd und einem reduzierenden Mittel wie Ameisensäure oder Natriumphosphit, um ein tertiäres Ашіп der Formel V zu ergeben, in den beide R1 und R2 Methyl sindj
c) Forraylierung eines primären Amins der Formel I, zum Beispiel durch Reaktion mit Methylformiat, um eine Verbindung der Formel VII zu ergeben« an die sich zum Beispiel die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumbis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid anschließt, um ein sekundäres Amin der Formel I zu ergeben, in der R1 Methyl und R2 H ist;
d) Acylierung eines primären Amins der Formel I, zum Beispiel durch Reaktion mit einem Acylchlorid der Formel R13COCl und Reduktion des entstandenen Amids, zum Beispiel mit Lithiumaluminiumhydrid oder einem Borankomplex, zum Beispiel Boranraethylsulfitkomplex, um ein sekundäres Amin der Formel I zu ergeben, in der R. "CH2R13 und R2
H ist«
e) Reaktion eines primären Amins der Formel I mit einer Verbindung, die zwei abgehende Gruppen hat, zum Beispiel Tosyloxy oder Halogen, vorzugsweise Brom, und in denen die Kohlenstoffatome, die die abgehenden Gruppen tragen, durch zwei Kohlenstoffatome (zum Beispiel 1,4-Dxbrombutan) abgetrennt werden, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, in der R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinring bilden.
Die Aminonitrile der Formel VI können durch die Reaktion eines Alkalimetallcyanids (zum Beispiel Natriumcyanid) und eines Amins der Formel R1R3NH mit einem Aldehyd der Formel XI hergestellt werden. Aminonitrile der Formel VI können auch durch die Reaktion еіпез Cyanohydrins (gebildet durch die Reaktion eines Aldehyds der Formel XI mit einem Cyanidsalz) mit einem Amin der Formel R1R3NH hergestellt werden.
Die Herstellung der Aldehyde der Formel XI wurde in der GB-PS 2098602 beschrieben.
Die therapeutische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I wurde aufgezeigt« indem die Fähigkeit der Verbindungen, die hypothermischen Wirkungen des Reserpine in der folgenden Weise umzukehren« beurteilt wurde· Männliche Mäuse der Rasse Charles River COl mit einem Gewicht zwischen 18 und 30 Gramm wurden in Gruppen von fünf Tieren eingeteilt und mit Nahrung sowie Wasser beliebiger Menge versorgt. Naph fünf Stunden wurde die Körpertemperatur jeder Maus oral gemessen, und dann wurde den Mäusen intraperitoneal Reserpin (5 mg/kg) in Lösung in deionisiertera Wasser« das Ascorbinsäure (50 mg/ml) enthielt, injiziert. Die injizierte Flüssigkeitsraenge betrug 10 ml/kg des Körpergewichtes. Neun Stunden nach Beginn des Tests wurde die Nahrung entfernt, Wasser stand jedoch weiterhin beliebig zur Verfügung. Vierundzwanzig Stunden nach Beginn des Tests wurde die Temperatur der Mäuse erneut gemessen, und den Mäusen wurde die Testverbindung in einer Dosisroenge von 10 ml/kg des Körpergewichts zugeführt. Die Verbindung wurde in einer der folgenden
Weisen verabreicht: (a) in wäßriger Lösung, (b) in Lösung verdünnte Essig- oder Chlorwasserstoffsäure, (c) aufgeschlämrat in Akaziengumrai oder (d) aufgeschlämmt in einer 0,25 %igen Lösung von Hyciroxyethylcellulose (Cellulosize QP 15000) in deionisiertem Wasser. Drei Stunden später wurden wiederum die Temperaturen von allen Mäusen geroessen. Die prozentuale Umkehr des reserpininduzierten Verlustes der Körpertemperatur wurde dann durch die folgende Formel berechnet:
(Temperatur nach 27 h - Temperatur nach 24 h) χ 100 (Temperatur nach 5h- Temperatur nach 24 h)
Von jeder aus 5 Mäusen bestehenden Gruppe wurde der Mittelwert genommen. Alle Verbindungen, die Endprodukte der nachfolgenden Beispiele sind, ergaben mindestens eine Umkehr von 50 %t wenn je Versuch 30 mg/kg angewandt wurden. Unter den Fachleuten ist allgemein bekannt, daß dieser Versuch auf Verbindungen hinweist, die eine antidepressive Wirkung beim Menschen haben. Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele beschrieben, die nur als Beispiele gelten sollen. Alle Verbindungen wurden durch herkömmliche analytische Verfahren charakterisiert und ergeben zufriedenstellende Elementaranalysen. Alle Schmelz- und Siedepunkte wurden in Grad Celsius ausgedruckt. Die Beispiele A und B beschreiben die Herstellung von Verbindungen der Formel V, die zur Herstellung von Verbindungen der Formel I verwendet wurden. In der anschließenden Beschreibung wurde der Terminus "Flash-Chromatographie" verwendet, um das von Still u. a. (0. Org. Chem, 43 2923-5 (1978)} beschriebene Reini-
gussverfahren zu beschreiben. Bei diesem Verfahren wird eine Siliciumdioxidsäule verwendet, und das Eluierungsraittel wird in einem relevanten Beispiel beschrieben.
Eine IM Lösung von Diisobutylalurainiumhydrid in Hexan (100 ml) wurde unter Stickstoff bei -30 0C tropfenweise zu einer gerührten Lösung von l-(4-Chlorphenyljcyclobutancarbonitril (19*1 g) in Trockenether (50 ml) zugesetzt· Das Gemisch konnte sich auf 0 0C erwärmen und wurde bei dieser Temperatur 30 Minuten gehalten. Oas Gemisch wurde dann auf -30 0C abgekühlt» und 5N Chlorwasserstoffsäure wurden tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Das Gemisch wurde filtriert, um einen Feststoff abzuscheiden, und das Filtrat wurde mit £ther extrahiert. Der Feststoff wurde zu den Etherextrakten zugegeben, die mit Wasser gewaschen und getrocknet wurden. Nach Entfernung des Lösungsmittels ergab sich l-(4-Chlorphenyl)cyclobutancarbaldehyd in Form eines gelben Öls.
Ein Geraisch von l-(4-Chlorphenyl)cyclobutancarbaldehyd (13,7 g), trockenem Dimethylaminhydrochlorid (6,6 g) und trockenem Dimethylsulfoxid (50 ml) wurde tropfenweise zu einem gerührten Gemisch aus Natriumcyanid (3,9 g) in trocke· ηera Dimethylsulfoxid (100 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 66 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, und das Reaktionsgemisch wurde in Wasser entleert. Das Gemisch wurde mit Ether extrahiert, und die Etherlösung wurde anschliessend mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wäßrige Phase wurde basisch gestellt und mit Ether extra-
hiert. Nach Entfernung des Ethers ergab sich 2-(l-(4-Chlorphenyl)cyclobutyl)-2-dimethylaminoacetonitril (Schmelzpunkt 90 bis 91 0C).
In gleicher Weise wie der zuvor in Beispiel A beschriebenen wurden die Verbindungen der Formel VI (in der beide R1 und R2 Methyl sind), die in Tabelle I aufgeführt sind, hergestellt.
| Tabelle I | Bemerkungen | 0(5) |
| R3 | Schmelzpunkt 94-96 0C (i | (2) |
| A(a) 4-Bromphenyl | Schmelzpunkt 48-50 0C | |
| A(b) 2-Fluorphenyl | Schmelzpunkt 67-69 0C | |
| A(c) 3,4-Dichlorphenyl | Schmelzpunkt 100-103 0C | (1) |
| A(d) 4-Biphenyl | (3) | |
| A(e) 4-Methoxyphenyl | Siedepunkt 134°/0,8 mm | (1) |
| A(f) Phenyl | (1) | |
| A(g) 4-Methylphenyl | <*> | |
| A(h) 3-Trifluormethylphenyl | Schmelzpunkt 78-81 0C | |
| A(i) 2-Naphthyl | ||
A(j) S-Chlor-S-raethylphenyl Schmelzpunkt 112-115 0C
A(k) 3,5-0ichlor-4-methoxy- Schmelzpunkt 103-107 0C phenyl
A(I) 4-Methylthiophenyl Schmelzpunkt 68-72 0C Anmerkungen zu Tabelle I
(1) Das Produkt bestand aus einem Dl, dessen Siedepunkt nicht ermittelt wurde.
(2) Die Rückextraktion in eine Säure und das anschließende Basischstellen sowie die Etherextraktion wurden nicht durchgeführt.
(3) Das Produkt wurde in Form seines Hydrochloridmonohydrats gewonnen« das in die freie Base umgewandelt und durch Destillation gereinigt wurde.
(4) Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert und das Produkt ergab ein 01« das mit Petrolether (Siedepunkt 60 bis 80 0C) trituriert wurde, um einen Feststoff zu ergeben.
(5) Das Produkt wurde wieder aus Petrolether (Siedepunkt 40 bis 60 0C) auskristallisiert.
Eine Lösung von Natriumcyanid (19,5) in Wasser (50 ml) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 30 Minuten zu einer Lösung von l-(3,4-Dichlorphenyl)cyclobutancarbaldehyd ((62,16 g) in der gleichen Weise hergestellt wie die in Beispiel A beschriebene für l-(4-Chlorphenyl)cyclobutancarbaldehyd) in Methanol (70 ml) zugesetzt, wahrend die Temperatur durch Kühlen bei 20 0C aufrechterhalten wurde. Eine gesättigte wäßrige Natriumdisulfitlösung (81 ml) wurde über einen Zeitraum von 20 Minuten bei 20 0C zugesetzt. Das Gemisch wurde 16 Stunden gerührt und anschließend in ein Gemisch von Eis und Wasser gegossen. Das entstandene Gemisch wurde mit Ether extrahiert, und die Extrakte wurden gewä-
sehen und getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels ergab 2-(l-(3,4-Dichlorphenyl)cyclobutyl)-2-hydroxyacetonitril in Form eines gelben Öls, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
4-Methylpiperidin (4,8 g) wurde zu einer Lösung von 2-(2-(3,4-0ichlorphenyl)cyclöbutyl)-2-hydroxyacetonitril (12 g) in Toluen (50 ral) augesetzt. Das Reaktionsgeraisch wurde gerührt und zwei Stunden bei einer Temperatur von 100 bis 105 0C gehalten, dann gekühlt und mit Wasser (100 ml) und Ether (60 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels ergab ein Dl, das sich, wenn stehen gelassen, verfestigte, um einen Feststoff zu ergeben, der mit Petrolether (Siedepunkt 60 bis 80 0C) trituriert wurde, um 2-(l-(3,4-Dichlorphenyl)cycIobutyl)-2-(4-methylpiperidino)-acetonitril (Schmelzpunkt 76 bis 78 0C) zu ergeben.
In gleicher Weise wie zuvor beschrieben wurden die Verbindungen der Formel VI (in der R3 für die Beispiele B(a) bis B(h) 3,4-Dichlorphenyl, für Beispiel B(i) 4-Chlorphenyl und für Beispiel B(j) 3-Trifluormethylphenyl ist), die in Tabelle II aufgeführt sind, hergestellt.
| NR1R2 | Tabelle II | Bemerkungen | (2) | |
| Morpholino | 76-78 0C (І) | (3) | ||
| B(a) | N(Me)Bu | Schmelzpunkt | (1) | |
| B(b) | NHBu* | 63-65 °C (1) | ||
| B(c) | Schmelzpunkt | |||
B(d) N(Me)(2-raorphollno- Schmelzpunkt 88-90 С ethyl
B(e) N(Me)(2-hydroxyethyl) Schmelzpunkt 78-810C (4)
B(f) 1,2,3,6-Tetrahydro-l- Schmelzpunkt 78-80 0C (5) pyridyl
B(g) N(Me)cyclohexyl (2) (5)
B(h) Piperidino (2)
B(i) NEt2 Schmelzpunkt 45-51 0C (6)
B(j) N(Me)(2-iaorpholino- (2) (7)
ethyl)
(1) Ein Oberschuß des Amins der Formel R1RgNH und 2-Hydroxyacetonitril wurden zusammen erwärmt« ohne daß ein Lösungsmittel zugegen war.
(2) Das Produkt war ein öl, dessen Siedepunkt nicht ermittelt wurde*
(3) Nachdem das Amin der Formel R1R3NH und das 2-Hydroxyacetonitril 4 Stunden erwärmt worden war, wurde das überschüssige Amin durch Eindampfen entfernt, und das Rohprodukt in ein Hydrochloridsalz umgewandelt« Basischstellen des Salzes ergab die freie Base, die mit Ether extrahiert wurde.
(4) Das Amin der Formel R1R3NH und das 2-Hydroxyacetonitril wurden in Ether gelöst, und die Lösung wurde 30 Minuten bei 40 0C gehalten. Der Ether wurde durch Destillation entfernt, und der Rückstand wurde 1 1/2 Stunden bei
90 bis 95 0C gehalten.
(5) Das Arain der Formel R1R3NH und das 2-Hydroxyacetonitril wurden in Dichlorroethan gelöst und unter Rühren 2 Stun-
- 15 - ^67 723
о.
den bei 90 bis 95 C gehalten.
(6) Ein Oberschuß des Amins der Formel R1R-NH und des 2-Hydroxyacetonitrils wurden in Toluen, das MgSO4 enthielt, gelöst und 5 Tage bei 45 0C gehalten.
(7) Das Amin von Formel R1R3NH und das 2-Hydroxyacetonitril wurde in Toluen erhitzt und 1 Stunde bei 110 0C gehalten.
Die Verbindungen der Formel I, in der R4 eine Gruppe der Formel IV (aufgeführt in Tabelle III) ist» wurden aus Aminonitrilen der Formel VII nach dem folgenden allgemeinen Reaktionsschema hergestellt«
Eine Lösung einer lithiumorganischen Verbindung der Formel LiR1Q in einem Lösungsmittel A (1 = Ether« 2 = Hexan, 3 a Pentan) wird unter Stickstoff oder Argon bei Umgebungstemperatur tropfenweise zu einer Lösung des Aminonitrile zugesetzt, die, wie beschrieben in dem Beispiel unter der mit SM bezeichneten Spalte, in einem Lösungsmittel B (1 а Toluen, 2 β Ether, 3 » Pentan/Toluen) hergestellt wurde. Das Geroisch wurde Ober einen Zeitraum von C Stunden gerührt, und das entstandene Zwischenprodukt wurde durch wäßrige Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert. Das gewünschte Produkt wurde aus dem Reaktionsgemisch isoliert und entsprechend den in der mit PM bezeichneten Spalte angegebenen Ziffern, die die folgende Bedeutung haben, gereinigt:
(1) durch Destillation - der Siedebereich des Produktes ist in der letzten Spalte angegeben
(2) durch Destillation in einem Buchi-Kugelrohr-Apparat -die Betriebstemperatur ist in der letzten Spalte angegeben
(3) durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie - der Siedepunkt des Produktes wurde nicht ermittelt
(4) durch Bildung von Hydrochloridsalz - der Schmelzpunkt des Salzes ist in der letzten Spalte angegeben
(4a) durch Bildung von Hydrochloridsalz, um einen hygroskopischen Feststoff zu gewinnen« dessen Schmelzpunkt nicht ermittelt werden konnte
(5) durch Bildung von Maleatsalz - der Schmelzpunkt des Salzes ist in der letzten Spalte angegeben
(6) durch Bildung von Oxalatsalz - der Schmelzpunkt des Salzes ist in der letzten Spalte angegeben
(7) durch Bildung von Maleatsalz, um einen Gummi zu ergeben« mit anschließender Flash-Chromatographie unter Verwendung eines 80:20-Geraischs von Petrolether (Siedepunkt40 bis 60 0C) und Ether (7a), oder eines 87,5:12,5-Gemischs von Petrolether (Siedepunkt 40 bis 60 0C) und Ether (7b), um ein öl zu ergeben - der Siedepunkt des Produktes wurde nicht ermittelt
- 17 - Л&7 ?J2S
(8) die freie Base wurde als Feststoff gewonnen - der Schmelzpunkt ist in der letzten Spalte angegeben
(9) das Produkt wurde als ein Dl isoliert* das nicht weiter gereinigt wurde - der Siedepunkt wurde nicht ermittelt
(10) durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat
(10a) einem 95:5-Gemxsch von Petrolether (Siedepunkt 40 bis 60 0C) und Ether (10b) oder einem 90:10-Gemisch von Petrolether (Siedepunkt,40 bis 60 0C) und Ether (10c) als Eluierungsraittel - der Siedepunkt des Produktes wurde nicht ermittelt
(11) durch Destillation in einem Buchi-Kugelrohr-Apparat (190 °C/0,5 mm Hg) mit anschließender Maleatsalzbildung und dann Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie, um ein öl zu ergeben - der Siedepunkt wurde nicht ermittelt.
| Beispiel | SM |
| 1 | A(C) |
| 2 | A(f) |
| 3 | A(a) |
| 4 | AU) |
| 5 | A(k) |
| 6 | A(e) |
| 7 | A(d) |
| 8 | A(h) |
9 10
11 12
13
14 15 16
A(I) A
A(h)
A(b) A(e)
A(g)
R10 R3
Me 3.4-Dichlorphenyl
Me Phenyl
Et 4-Bromphenyl
Et З-Спіог-5-
roethylphenyl
Et 3,5-DiChIOr-
4-methoxyphenyl
Et 4-Methoxyphenyl Et 4-Diphenylyl
Et 3-Trifluorroethylphenyl
Et 2-Naphthyl
Et 4-Methylthiophenyl
Pr 4-Chlorphenyl Pr 2-Naphthyl
Pr 3-Trifluormethylphenyl
Pr 2-Fluorphenyl Pr 4-Methoxyphenyl Pr 4-Methylphenyl
A 1
B 1
NMe.
NMe,
NMe,
NMe,
NMe, NMe, NMe,
NMe, NMe,
NMe, NMe,
NMe,
NMe, NMe,
NMe ,
1 1 1 1 1 1
1 1 1
1 1
1 1
1 1 1
1 1 1
1 1
1 1
1 1 1
C 0,5
1 2 18
18
18 16 16
6 18
1 1
72
18
10a
Schmelzpunkt/Siedepunkt
1,5 4
53-54 "C 178-182
201-203 C
71-75 "C
160 °C/0,4 mm Hg
215 °C
120 wC/0,25 ram Hg
208-210 0C (Zersetzung)
110-115 0C
168-169 "C
143-146 °C/0,5 mm Hg
96-105 0C
17 A(d) Pr 4-Biphenylyl NMe2 1115 138-140 °C
18 A(f) Pr Phenyl NMe2 1 1 14 157-158 0C
19 A Bu 4-Chlorphenyl NMe2 2 1 72 11
20 A(c) Bu 3,4-Dichlorphenyl NMe2 2 1 0,5 2 170 °C/0,3 mm Hg
21 A(c) Bu1 3,4-Dichlorphenyl NMe2 113 4 75-80 0C
22 A(c) Isopentyl 3,4-Dichlorphenyl NMe2 3 13 4 163-169 °C
23 A(c) 4-Pentenyl 3,4-Dichlorphenyl NMeg 1 1 0,5 10b
24 A(f) 4-Pentenyl Phenyl NMe2 1 1 1,5 7a
25 A 4-Pentenyl 4-Chlorphenyl NMe2 1 1 18 7b
26 A(c) Hexyl 3,4-Dichlorphenyl NMe2 1 1 0,5 10c
27 A Hexyl 4-Chlorphenyl NMe2 111 10c
28 A Heptyl 4-Chlorphenyl NMe2 1 2 18 1 230 °C/0,5 mm Hg h
29 A 7-0ctenyl 4-Chlorphenyl NMe2 112 10b ^
30 A(c) Cyclohexylmethyl 3,4-Dichlorphenyl NMe2 1 1 18 4 182-184 0C
31 A 3-Methoxypropyl 4-Chlorphenyl NMe2 1 1 1,5 5 112-113 0C
32 A 3-Methoxybutyl 4-Chlorphenyl NMe2 1119
33 A(c) 3-Methoxybutyl 3,4-Dichlorphenyl NMe2 1119
34 B(c) Me 3,4-Dichlorphenyl NHBut 13 18 63,5-65,5 0C
35 B(b) Me 3,4-Dichlorphenyl N(Me)Bu 1 1 1,5 1 190-200 °C/0,2 mm Hg
Tabelle HI (t-ortsetzung)
| Beispiel | SM | K10 | R3 | Morpholino | A | 1 | B | 1 | C | PM | Schmelzpunkt/ !Siedepunkt | I |
| 36 | B(s) | Me | 3,4-üichlorpheny1 | 4-Methyl- piperidino N(Me)(2-mor- pholinoethyl) | 1 1 | 1 1 | 5 | 4 | 105-110° C | N3 O I | ||
| 37 за | ti B(d) | Et Et | 3,4-Dichlorphenyl 3,4-Dichlorphenyl | N(Me)(2-hydroxy- ethyl) | 1 | 1 | 2 2 | 4 4 | 113-117° C 116-12O0C | |||
| 39 | B(e) | Et | 3,4-Dichlorpheny1 | 1,2,3,6-Tetra- hydro-1-pyridyl | 1 | 1 | 1 | 4a | ||||
| 40 | B(f) | Et | 3^4-Dichlorphenyl | N(Me)cyclohexyl) | 1 | 1 | 2 | 4 | 110-1140C | |||
| 41 | B(g) | Et | 3,4-Dichlorphenyl | N(Me)(2-morpho- linoethyl) | 1 | 1 | 1 | 4 | 18Ü-183°C | |||
| 42 | B(J) | Et | 3-_Tri fluormethy1 | Piperidino | 1 | 1 | 1 | 4a | ||||
| 43 | B(h) | Et | 3,4-Dichlorphenyl | NEt2 | 1 | 1 | 1 | 4 | 77-85° C | |||
| 44 | B(i) | Et | 4-Chlorphenyl | NMe2 | 1 | 1 | 1,5 | 4 | 1150C (Zersetzung) | |||
| 45 | A(I) | 4-Pentenyl | 4-Methylthiophenyl | NMe2 | 1 | 1 | 1 | 5 | 93,5-95,5 0C | |||
| 46 | A(h) | 4-Pentenyl | 3-Tri fluormethyi- phenyl | NR1R9 | 1 | 1 | 2 | 7 | ||||
| 47 | A | 4-methyl- 3-pentenyl | 4-chlorophenyl | 16 | 7 | |||||||
-2A-
261 7JZS
FORMELBLATT
CHNR1R2
-COR
CN
VI
CHN
CHO
CHO VII
XI
Claims (1)
- PatentanspruchVerfahren zur Herstellung von Arylcyclobutylalkylamin-Derivaten der allgemeinen Formel I, in der die Gruppe NR1R2 aus Dimethylamine« Diethylamino, tert-Butylamin-o, N-Butyl-N-methylamino, N-Methyl-N-(2-morpholinoethyl)amino, N-(2-Hydroxyethyl)amino, N-Cyclohexyl-N-methylaraino, Piperidino Morpholino, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl oder 4-Methylpiperidinogruppe ausgewählt ist; R3 Phenyl« Naphthyl oder Phenyl ist, das durch eine oder mehrere Fluor-, Chlor-, Brom-, Trifluormethyl-, Methyl-, Methoxy-, Methylthio- oder Phenylgruppen substituiert ist, und R4 eine Gruppe der Formel IV, in der R10 eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Gruppe ist, die 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält oder eine Cycloalkylalkylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren die Reaktion von Aminonitrilen der Formel VI mit einem lithiumorganischen Reagens der Formel R1Ql-i mit anschließender Hydrolyse umfaßt.1 Sßlte
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Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8531071D0 (en) * | 1985-12-17 | 1986-01-29 | Boots Co Plc | Therapeutic compound |
| GB8704777D0 (en) * | 1987-02-28 | 1987-04-01 | Boots Co Plc | Medical treatment |
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| GB9127306D0 (en) * | 1991-12-23 | 1992-02-19 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
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| US6974838B2 (en) | 1998-08-24 | 2005-12-13 | Sepracor Inc. | Methods of treating or preventing pain using sibutramine metabolites |
| US6331571B1 (en) * | 1998-08-24 | 2001-12-18 | Sepracor, Inc. | Methods of treating and preventing attention deficit disorders |
| GB9915617D0 (en) * | 1999-07-05 | 1999-09-01 | Knoll Ag | Therapeutic agents |
| US6399826B1 (en) * | 1999-08-11 | 2002-06-04 | Sepracor Inc. | Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain |
| WO2002036540A2 (en) * | 2000-11-02 | 2002-05-10 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | PROCESS FOR PREPARATION OF β-PHENETHYLAMINE DERIVATIVE |
| US20020115727A1 (en) * | 2000-12-04 | 2002-08-22 | Senanayake Chris H. | Synthesis, methods of using, and compositions of hydroxylated cyclobutylalkylamines |
| US20030087963A1 (en) * | 2001-09-13 | 2003-05-08 | Senanayake Chris H. | Methods of preparing and using 2-hydroxy derivatives of sibutramine and its metabolites |
| WO2006067060A2 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Enantioselective synthesis of a sterically hindered amine |
| JP2007229046A (ja) * | 2006-02-28 | 2007-09-13 | Hitachi Ltd | 磁場補正装置 |
| US8604244B2 (en) | 2010-07-02 | 2013-12-10 | Reviva Pharmaceuticals, Inc. | Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives |
| RU2462451C2 (ru) | 2006-09-15 | 2012-09-27 | Ривайва Фармасьютикалс, Инк. | Способ получения, способы применения и композиции циклоалкилметиламинов |
| PL2334639T3 (pl) * | 2008-09-10 | 2013-08-30 | Celgene Corp | Sposoby wytwarzania związków aminosulfonowych |
| CA2858837C (en) * | 2011-12-30 | 2022-08-30 | Reviva Pharmaceuticals, Inc. | Compositions, synthesis, and methods of using phenylcycloalkylmethylamine derivatives |
| CN102786444A (zh) * | 2012-07-24 | 2012-11-21 | 上海瑞博化学有限公司 | 一种西布曲明类似物的磺酸盐的制备方法 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2565592A (en) * | 1948-02-27 | 1951-08-28 | Merck & Co Inc | 3-hydroxy-4, 4-diphenyl-6-aminoheptanes |
| US3054822A (en) * | 1959-11-27 | 1962-09-18 | Hoechst Ag | Benzyl substituted propylamines |
| DE1124485B (de) * | 1960-02-12 | 1962-03-01 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen Phenylcycloalkylmethylaminen |
| US3573304A (en) * | 1968-12-03 | 1971-03-30 | Delalande Sa | 1-dimethylamino - 3 - methyl-2(pyridyl or pyridazinyl) pentane and the corresponding non-toxic acid addition salts thereof |
| US3706764A (en) * | 1969-04-16 | 1972-12-19 | Yoshitomi Pharmaceutical | Phenethylaminomethyl-chromanones and- thiochromanones |
| BE757408A (fr) * | 1969-10-13 | 1971-04-13 | Thomae Gmbh Dr K | Nouveaux butanols tertiaires a constituants basiques |
| SE7600674L (sv) * | 1975-02-05 | 1976-08-06 | Rohm & Haas | Fungicider |
| ZA821577B (en) * | 1981-04-06 | 1983-03-30 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| IE52768B1 (en) * | 1981-04-06 | 1988-02-17 | Boots Co Ltd | 1-arylcyclobutylalkylamine compounds useful as therapeutic agents |
| US4443449A (en) * | 1981-04-06 | 1984-04-17 | The Boots Company Limited | Arylcyclobutylalkylamines and anti-depression composition and methods using same |
| DK101683A (da) * | 1982-03-12 | 1983-09-13 | Duphar Int Res | Phenylpiperazinderivater og fremgangsmaade til fremstilling heraf |
| IE56001B1 (en) * | 1982-09-30 | 1991-03-13 | Boots Co Plc | 1-arylcyclobutylmethylamine compounds |
| IE56000B1 (en) * | 1982-09-30 | 1991-03-13 | Boots Co Plc | 1-arylcyclobutylalkylamine compounds |
| IE56324B1 (en) * | 1982-12-13 | 1991-06-19 | American Home Prod | Phenethylamine derivatives and intermediates therefor |
| GB8704777D0 (en) * | 1987-02-28 | 1987-04-01 | Boots Co Plc | Medical treatment |
-
1985
- 1985-01-17 GB GB858501192A patent/GB8501192D0/en active Pending
- 1985-12-17 IN IN1013/MAS/85A patent/IN162780B/en unknown
- 1985-12-19 ZW ZW240/85A patent/ZW24085A1/xx unknown
- 1985-12-20 NO NO855204A patent/NO163855C/no unknown
- 1985-12-26 IL IL77452A patent/IL77452A/xx unknown
- 1985-12-30 AU AU51725/85A patent/AU591390B2/en not_active Ceased
-
1986
- 1986-01-02 PH PH33247A patent/PH25979A/en unknown
- 1986-01-07 DE DE8686300059T patent/DE3660286D1/de not_active Expired
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