CS258150B2 - Method of arylcyclobutylalkylamines production - Google Patents

Method of arylcyclobutylalkylamines production Download PDF

Info

Publication number
CS258150B2
CS258150B2 CS87896A CS89687A CS258150B2 CS 258150 B2 CS258150 B2 CS 258150B2 CS 87896 A CS87896 A CS 87896A CS 89687 A CS89687 A CS 89687A CS 258150 B2 CS258150 B2 CS 258150B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
optionally substituted
mixture
group
ether
Prior art date
Application number
CS87896A
Other languages
English (en)
Other versions
CS89687A2 (en
Inventor
John R Housley
James E Jeffery
David N Johnston
Bruce J Sargent
Original Assignee
Boots Co Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boots Co Plc filed Critical Boots Co Plc
Publication of CS89687A2 publication Critical patent/CS89687A2/cs
Publication of CS258150B2 publication Critical patent/CS258150B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/527—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C49/567—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Physical Vapour Deposition (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Inorganic Insulating Materials (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových terapeutických činidel, jimiž jsou arylcyklobutylalkylamincvé deriváty užitečné к léčbě deprese.
Způsobem podle vynálezu se vyrábějí sloučeniny obecného vzorce I
CUNR^R
U I ve kterém
NR[R2 znamená dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, N-butyl-N-methylaminoskupinu, N-methyl-N- (2-morfolinoethyl) aminoskupinu, N-cyklohexyl-N-methylaminoskupinu, piperidinoskupinu nebo morfolinoskupinu,
R3 představuje fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, methylovou. skupinu a methoxyskupinu,
R4 znamená zbytek vzorce II —CH(OH)R7 (II) kde
R7 představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu obsahující vždy 1 až 5 atomů uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
Ve výhodných sloučeninách obecného vzorce I R7 znamená methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, isobutylovou nebo pentenylovou. skupinu. V zejména výhodných sloučeninách obecného vzorce I znamená R4 1-hydroxyethylovou, 1-hydroxypropylovou, l-hydroxy-2-methylpropylovou, 1-hydroxy-3-methylbutylovou nebo 1-hydroxy-5-hexenylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat jako soli s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami. Jako příklady těchto solí je možno uvést hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty, boritany, maleáty, acetáty, citráty, fumaráty, soli s kyselinou vinnou, kyselinou jantarovou, kyselinou askorbovou a kyselinou benzoovou, a soli s kyselými aminokyselinami, jako jsou kyselina asparagová a kyselina glutamové. Zmíněné soli mohou existovat ve formě solvátů (například hydrátů).
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují jeden nebo několik asymetrických atomů uhlíku a mohou existovat v různých opticky aktivních formách. Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují jedno chirální centrum, mohou se vyskytovat ve dvou enantiomerních formách a vynález zahrnuje obě tyto enantiomerní formy i jejich směsi. Obsahují-li sloučeniny obecného vzorce I více než jedno centrum chirality, mohou existovat ve formách diastereomerních. Vynález zahrnuje všechny tyto diastereomerní formy i jejich směsi.
Některé sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat ve formě geometrických isomerů a vynález zahrnuje všechny tyto geometrické isomery a jejich směsi.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu je možno používat v prostředcích, které obsahují terapeuticky účinné množství zmíněné sloučeniny spolu s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem. Při terapeutickém použití je možno účinnou látku aplikovat orálně, rektálně, parenterálně nebo místně, s výhodou orálně. Tyto terapeutické prostředky mohou být v libovolné známé lékové formě vhodné к orálnímu, rektálnímu, parenterálnímu nebo místnímu podání. Farmaceuticky upotřebitelné nosiče vhodné pro použití v těchto prostředcích jsou ve farmacii dobře známé.
V souladu s vynálezem se sloučeniny obecného vzorce I připravují tak, že se keton obecného vzorce IV
COR
I f CHNRfy
(IV) ve kterém
Rb R2, R3 a R7 mají shora uvedený význam, podrobí redukci, například lithiumaluminiumhydridem, natriumborohydridem nebo komplexem boran-dimethylsulfid, za vzniku odpovídajícího sekundárního alkoholu.
V našem souvisejícím československém patentovém spisu č. 258 138 je popsáno příprava sloučenin odpovídajících shora uvedenému obecnému vzorci I, ve kterém však Rj a R2 znamenají atomy vodíku.
Tyto primární aminoderiváty je možno o sobě známými metodami převádět na příslušné sekundární nebo terciární aminy, takže některé sloučeniny podle vynálezu je možno získat i tímto způsobem.
V následující části jsou uvedeny příklady vhodných postupů, jimiž lze shora popsané konverse provádět.
a) Reakce primárního aminu obecného vzorce I s natriumborohydridem a karboxylovou kyselinou obecného vzorce Rl2COOH, vedoucí к sekundárnímu aminu obecného vzorce I, ve kterém R2 představuje zbytek —CH2R12 a Ri znamená'atom vodíku, nebo terciárního aminu obecného vzorce I, v němž oba symboly Rt a R2 znamenají skupinu —CH2Ri2.
b) Reakce primárního aminu obecného vzorce I s formaldehydem a redukčním činidlem, jako kyselinou mravenčí nebo natriumfosfitem, za vzniku terciárního aminu obecného vzorce I, v němž oba symboly R, a R2 znamenají methylové skupiny.
c) Formylace primárního aminu obecného vzorce I, například reakcí s methyl-formiátem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII
(Vil) která se,· pak redukuje, například lithiumaluminiujnhydridem nebo natrium-bis( 2-.methQxyethoxyjaluminiumhydridem, na sekundární amin obecného vzorce I, v němž Ri představuje methylovou skupinu a R2 znamená atom vodíku.
d) Acylace primárního aminu obecného vzorce I, například reakcí s acylchloridem obecného vzorce R13COCI a redukce vzniklého amidu, například, lithiumaluminiumhydridem nebo boranovým komplexem, například komplexem boran — methylsulfld, za vzniku .sekundárního aminu obecného vzorce. I, ve kterém Rt znamená zbytek —CH2Ri3 a R2 představuje atom vodíku.
Ketony obecného vzorce IV je možno připravit reakcí aminonitrilu obecného vzorce VI
CN
I
CHN^R^ (VN s orgapolithným činidlem obecného vzorce R7Li, s následující hydrolýzou vedoucí ke sloučenině, obecného vzorce IV.
Aminonitrily obecného vzorce VI je možno připravit reakcí kyanidu alkalického· ko vu (například kýanidu':sodnélaaj-.a aminu obecného vzorce
RiRaNH.
s aldehydem-obecného .vzorce XI
CHO
(XI)
Aminonitrily obecného vzorce· VI: lze rovněž· připravit reakcí kyanhydrinu (vzniklého reakcí aldehydu obecného vzorce XI se solí kyanovodíkové kyseliny) s aminem obecného vzorce RiRařjíl.
Příprava aldehydů obecného vzorce XI je popsána v britském patentovém spisu č. 2 098 602.
Terapeutická aktiyita sloučenin obecného vzorce I byla zjišťována zkoumáním schopnosti těchto látek, zvrátit hypotermické účinky, reserpinu, a to následujícím, způsobem. Samci, myší (kmen Charles River CD1) o hmotnosti, mezi. 18 a · 30 g se. rozdělí do skupin po pěti zvířatech, jimž se podává potrava a voda bez omezení. Po 5 hodinách· se u · každé myši orální cestou zjistí tělesná teplota, načež se jim. intraperitoneální injekcí podá 5 mg/kg reserpinu rozpuštěného v deionisované vodě obsahující 50 mg/ml askorbové kyseliny.
Množství injekční kapaliny činí 10 ml/ /kg tělesné hmotnosti. Po 9 hodinách od zahájení testu se zvířatům odejme - potrava, vodu však mohou přijímat bez omezení. Za 24 hodiny po zahájení testu se. opět změří tělesná teplota zvířat a podá se· jim testovaná sloučenina v objemu 10 ml/kg tělesné hmotnosti. Aplikace testované sloučeniny se provádí některým z následujícím způsobů:
(a) ve vodném roztoku, (b) v roztoku ve zředěné kyselině octové nebo kyselině chlorovodíkové, (c) v suspenzi v arabské gumě nebo (d) v suspenzi v 0,25% roztoku hydroxyethylcelulózy v deionisované. vodě.
Po 3 hodinách se opět zjistí tělesná teplota všech myší. Procentický zvrat reserpinem vyvolaného poklesu tělesné- teploty se vypočítává podle vzorce
5 815 О (teplota po 24 hodinách) x 100 (teplota po 27 hodinách) (teplota po 5 hodinách]
Uvažuje se průměrná hodnota pro každou skupinu pěti myší. Všechny sloučeniny figurující v níže uvedených příkladech jako finální produkty při aplikaci v dávce 30 mg/ /kg působí při shora popsaném testu nejméně 50% zvrat reserplnem vyvolaného poklesu tělesné teploty. V oboru je dobře známo, že tento test poukazuje na sloučeniny vykazující v humánní medicíně antidepreslvní účinnost.
Jak již bylo řečeno, byly všechny sloučeniny popsané v následujících příkladech provedení testovány shora uvedeným způsobem. Každá z těchto sloučenin byla testována v dávce 30 mg/kg a četné z nich rovněž v dávkách 10 a 3 mg/kg. Zjištěné výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.
Sloučenina, která byla testována v dávce 30 mg/kg, ale v žádné jiné dávce, a která působí 50% nebo vyšší zvrat poklesu tělesné teploty se ve sloupci ED5(1 označuje výrazem „<30“. Sloučenina působící v dávce 30 mg/kg 50% nebo vyšší zvrat poklesu tělesné teploty, ale v dávce 10 mg/kg působí nižší než 50% zvrat se ve sloupci ED5o označuje výrazem „10—30“.
Obdobně sloučenina působící v dávce 10 mg/kg 50% nebo vyšší zvrat, ale nižší než 50% zvrat v dávce 3 mg/kg se ve sloupci ED-)0 označuje výrazem „3—10“. Ta sloučenina, která při testu v dávce 3 mg/kg působí 50% nebo vyšší zvrat se ve sloupci ED50 označuje výrazem „<3“.
Tabulka I
testovaná látka (příklad č.) ED5o
1 10—30
2 <3
3 10—30
4 <30
5 10—30
6 10—30
7 <30
8 <30
9 <30
10 <30
11 10—30
12 10—30
13 <30
14 <30
15 10—30
(teplota po 24 hodinách j
1610—30
17<30
18<30
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Všechny vyrobené sloučeniny byly charakterizovány běžnými analytickými technikami a měly vyhovující elementární analýzy. Příklady А а В popisují přípravu aminonitrilů obecného vzorce VI, používaných při výrobě sloučenin obecného vzorce I.
Příklad A
К míchanému roztoku 19,1 g l-(4-chlorfenyljcyklobutankarbonltrilu v 50 ml suchého etheru se pod dusíkem při teplotě —30 stupňů Celsia přikape 100 ml 1M roztoku diisobutylaluminiumhydridu v hexanu. Směs se nechá ohřát na 0 °C, 30 minut se na této teplotě udržuje, pak se ochladí na —30 stupňů Celsia a za míchání se к ní přikape 100 ml 5N kyseliny chlorovodíkové. Pevný materiál se odfiltruje, filtrát se extrahuje etherem, etherické extrakty se po promytí vodou a vysušení spojí s odfiltrovaným pevným materiálem a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 1-(4-chlorfenyljcyklobutankarbaldehyd ve formě žlutě zbarveného oleje.
К míchané směsi 3,9 g kyanidu sodného a 100 ml suchého dimethylsulfoxidu se přikape směs 13,7 g l-(4-chlorfenyl)cyklobutankarbaldehydu, 6,6 g suchého dimethylamin-hydrochloridu a 50 ml suchého dimethylsulfoxidu. Reakční směs se 66 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se vylije do vody. Vodná směs se extrahuje etherem a produkt se zpětně extrahuje do zředěné kyseliny chlorovodíkové.
Vodná fáze se zalkalizuje a extrahuje se etherem. Po odpaření etheru se získá 2- [ 1- (4-chlorfenyl) cyklobutyl ] -2-dimethylaminoacetonitril o teplotě tání 90 až 91 °C.
Analogickým postupem jako v příkladu A se připraví aminonitrily odpovídající obecnému vzorci VI, v němž Rf a R2 znamenají methylové skupiny, shrnuté do následující tabulky I.
Tabulka I
R3 poznámka
A(a) 4-bromfenyl t. t. 94—96 °C (2) (4)
A(c] 3,4-dichlorfenyl t. t. 67—69 °C
A(e) 4-methoxyfenyl (1)
A(g) 4-methylfenyl (1)
A(h) 3-trifluormethylfenyl (1)
A(i) nafty! (3)
Poznámky к tabulce I:
t. t. teplota tání
t. v. =-- teplota varu (1) produkt rezultuje ve formě oleje, jelmž teplota varu nebyla stanovována (2) zpětná extrakce do kyseliny a následující alkalizace a extrakce etherem nebyly prováděny (3) reakční směs byla extrahována dichlor methanem a produkt byl získán ve formě oleje, který triturací s petroletherem poskytl pevnou látku, jejíž teplota tání nebyla stanovována (4) produkt taje po překrystalování z petroletheru při teplotě 40 až 60 °C.
Příklad В
К roztoku 62,16 g l-( 3,4-dichlorfenyl )-cyklobutankarbaldehydu [připraven obdobným způsobem, jaký byl popsán v příkladu A pro přípravu 1- (4-chlorfenyl) cyklobutankarbaldehydu] v 70 ml methanolu se za udržování teploty chlazením na 20 fC přikape během 30 minut roztok 19,5 g kyanidu sodného v 50 ml vody. Během 20 minut se při teplotě 20 °C přidá 81 ml nasyceného vodného roztoku disiřičitanu sodného, reakční směs se 16 hodin míchá a pak se vylije do směsi vody a ledu. Výsledná směs se extrahuje etherem, extrakty se promyjí a po vysušení se rozpouštědlo odpaří. Získá se 2- [ 1- (3,4-dichlorfenyl) cyklobutyl ] -2- hydroxyacetonitril ve formě žlutého oleje, kte rý se používá bez dalšího čištění.
К roztoku 12 g 2-[l-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl ] -2-hydroxyacetonitrilu, připraveného výše v 50 ml toluenu se přidá 4,8 g 4-methylpiperidinu, směs se za míchání 2 hodiny zahřívá na 100 až 105 °C, pak se ochladí a zředí se 100 ml vody a 60 ml etheru. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a po vysušení se rozpouštědlo odpaří. Získá se olejovitý zbytek, který stáním ztuhne na pevný materiál, který triturací s petroletherem (teplota varu 60 až 80 °C) poskytne 2- [ 1- (3,4-dichlorfenyl) cyklobutyl ] -2- (4-methylpiperidino) acetonitril o teplotě tání 76 až 78 °C.
Analogickým postupem jako výše se připraví aminonitrily odpovídající obecnému vzorci VI, v němž R3 znamená 3,4-dichlorfenylovou skupinu [pro příklady В (a) až B(h)], 4-chIorfenylovou skupinu [pro příklad В (i)], nebo 3-trifluormethylf enylovou skupinu [pro příklad B(j)], shrnuté do následující tabulky II.
nr,r2
B(a) morfolinoskupina
B(c) NHBu*
B(g) N(Me) cyklohexyl
B{h) piperidinoskupina
В (i): NEt2
B(j) N(Me) (2-morfolinoethyl)
poznámka
t. t. 76—78 °C (1)
1 1. 63—65 °C (1) (3)
(2) (2) [4]
t. t. 45—51 °C (5) (2)
Poznámky к tabulce II:
Me = methyl
Et = ethyl
Bu = butyl
Bu1 2 3 4 5 = terc.butyl
t. t. = teplota tání (1) 2-hydroxyacetonitril byl zahříván s nadbytkem báze bez přítomnosti rozpouštědla (2) produkt byl získán ve formě oleje, jehož teplota varu nebyla stanovována (3) báze a 2-hydroxyacetonitril se 4 hodiny zahřívají, pak se nadbytek aminu odpaří a surový produkt se převede na hydrochlorid. Alkalizací soli se pak získá volná báze, která se extrahuje etherem (4) báze a 2-hydroxyacetonitril se rozpustí v dichlormethanu a roztok se za míchání 2 hodiny zahřívá na 90 až 95 CC (5) nábytek báze a 2-hydroxyacetonitril se rozpustí v toluenu obsahujícím síran hořečnatý a směs se 5 dnů zahřívá na 45 °C,
Příklady C až P
Ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž R4 představuje zbytek vzorce —CO.R7, shrnuté do následující tabulky III, se připravují z aminoacetonitrilů obecného vzorce VI následujícím obecným sledem reakcí.
Roztok organolithné sloučeniny obecného vzorce LiR7 v rozpouštědle A (1 = ether) se při teplotě místnosti pod dusíkem nebo argonem přikape к roztoku aminonitrilu, připraveného postupem podle příkladu uvedeného v tabulce III ve sloupci označeném SM, v rozpouštědle В (1 = toluen, 3 = = pentan/toluen). Směs se míchá po dobu uvedenou v odstavci C (doba v hodinách). Výsledný produkt se hydrolyzuje vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Žádaný produkt se izoluje z reakční směsi a čistí postupem uvedeným ve sloupci označeném
PM, kde mají jednotlivá čísla následující významy:
destilace v kuličkovém destilačním aparátu (Buchi) — pracovní teplota je uvedena v posledním sloupci tabulky kapalinová chromatografie s vysokou rozlišovací schopností — teplota varu nebyla stanovována příprava hydrochloridu — teplota tání této soli je uvedena v posledním sloupci tabulky příprava oxalátu — teplota tání této soli je uvedena v posledním sloupci tabulky volná báze rezultuje ve formě pevné látky — teplota tání je uvedena v posledním sloupci tabulky
Tabulka III
<d Ю in “1© oo
řU r-l o O Ю rH co uo
in oo UO rH rH 00 CO rH rd ^00
| Ю rH I I I 1 1 i 1-1 1
00 CM a CD Ю uo in o
Ю co rH O) bs co ° 00
rH rH rH
238150
Příklad 1
К míchanému roztoku 22,3 g diisopropylamlnu v 90 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá 129 ml 1,55M roztoku n-butyllithia v hexanu, směs se 30 minut míchá při teplotě 0 °C, pak se ochladí na —70 °C v chladicí lázni tvořené pevným oxidem uhličitým v acetonu a při teplotě —70 °C se к ní pod dusíkem přidá během 50 minut roztok 30 g 2- [ 1- (4-chlorf enyl) -cyklobutyl ] -2-dimethylaminoacetonitrilu (připraven postupem podle příkladu A). Výsledná směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě nižší než 5 °C, pak se ochladí na —70 °C a přidá se к ní roztok 13,6 g acetaldehydu ve 40 ml suchého tetrahydrofuranu.
Po jednohodinovém míchání pod dusíkem při teplotě —70 °C se к směsi přidá nadbytek nasyceného roztoku chloridu amonného a reakční směs se nechá ohřát na 0 °C. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se etherem, extrakt se spojí s organickou fází reakční směsi, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří. Získá se olejovitý zbytek, který destilaci (eliminace kyanovodíku) při 154 až 160 °C (667 Pa poskytne 1-[l-(4-chlorfenyl)зук1оbutyl ] -l-dimethylaminopropan-2-on.
К suspenzi 0,4 g natriumborohydrldu ve 20 ml ethanolu se přikape roztok 1,9 g 1-(1-( 4-chlorf enyl) cyklobutyl ] -1-dimethylaminopropan-2-onu v 10 ml ethanolu a směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Směs se okyselí 10 ml 5N kyseliny sírové, pak se zalkalizuje a extrahuje se etherem. Etherické extrakty se promyjí vodou a vysuší. Po odpaření rozpouštědla se získá olejovitý zbytek, který se působením směsi nadbytku koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 2-propanolu převede na hydrochlorid. Zbytek po odpaření rozpouštědel se vysuší azeotropickou destilací s 2-propanolem. Získá se l-[l-(4-chlorfenyl) cyklobutyl ]-l-dimethylaminopropan-2-ol-hydrochlorid o teplotě tání 255 °C.
Příklad 2
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se připraví 1-(1-( 4-chlorfenyl) cyklobutyl ] -l-dimethylaminobutan-2-on v nečisté formě. Shromážděné frakce vroucí v rozmezí 136 až 140 °C/267 Pa se vyčistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií na sloupci silikagelu a pak velmi rychlou chromatografií [viz Still a spol., J. Org. Chem., 43, 2 92'3— —2 925 (1978)] na sloupci silikagelu, za použití směsi stejných dílů ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C] jako elučního činidla. Žádané frakce se rozpustí ve 2-propanolu а к roztoku se přidá nadbytek koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu a zbytek se vysuší azeotropickou destilací s 2-propanolem. Získá se pevná látka, která po překrystalování z 2-propanolu poskytne 1- [ 1- (4-chlorf enyl) cyklobutyl ] -1-dímethyl aminobutan-2-on-hydrochlorid o teplotě tání 174 až 176 °C.
К míchané suspenzi 0,6 g natriumborohydridu v technickém lihu denaturovaném methanolem se přikape roztok 3 g 1-(1-(4-chlorfenyl) cyklobutyl ] -1-dimethylaminobutan-2-onu v 15 ml technického lihu denaturovaného methanolem. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí a vylije se do vody. Po přidání koncentrované kyseliny sírové se okyselená směs ochladí v ledu a therem, extrakt se vysuší a rozpouštědlo se zalkalizuje se. Vodná směs se extrahuje etherem, extrakt se vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Na olejovitý zbytek se působí směsí nadbytku koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 2-propanolu a rozpouštědla se odpaří. Zbytek se vysuší azeotropickou destilací s 2-propanolem a pevný zbytek se překrystaluje z 2-propanolu. Získá se 1-(1-(4-chlorfenyl) cyklobutyl ]-l-dimethylaminobutan-2-ol-hydrochlorid o teplotě tání 224 až 227 °C.
Příklad 3
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se připraví 1-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-l-dimethylamino-3-methylbutan-2-on v nečisté formě. Část destilační frakce shromažďované v rozmezí teploty varu 144 až 148 °C/267 Pa, o hmotnosti 1 g, se 20 minut zahřívá к varu pod zpětným chladičem se směsí 9 ml 30% vodného roztoku kyseliny šťavelové a 90 ml methanolu. Reakční směs se vylije do vody, vodná směs se promyje etherem a po alkalizaci se extrahuje etherem. Etherické extrakty se vysuší, rozpouštědlo se odpaří a na zbytek se působí směsí nadbytku koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 2-propanolu.
Po odpaření rozpouštědel se zbytek vysuší dvojnásobnou azeotropickou destilací s 2-propanolem, pak se trituruje s acetonem a pevný materiál se dvakrát překrystaluje z 2-propanolu. Získá se 1-[l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl ] -l-dimethylamino-3-methylbutan-2-on-hydrochlorld o teplotě tání 202 až 204 °C.
К míchané suspenzi 0,7 g natriumborohydridu ve 40 ml technického lihu denaturovaného methanolem se přikape roztok 4 g 1- [ 1- (4-chlorfenyl) cyklobutyl ] -1-dimethylamino-3-methylbutan-2-onu v 18 ml technického lihu denaturovaného methanolem a směs se 16 hodin míchá. Po přidání 0,7 g natriumborohydridu se výsledná směs 3 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, vylije se do vody a okyselí se koncentrovanou kyselinou sírovou.
Za chlazení se pak přidá 5N roztok hydroxidu sodného a zásaditá vodná směs se extrahuje etherem. Extrakty se promyjí vodou, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří. O25 815 О lejovitý zbytek se působením směsi nadbytku koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 2-propnolu převede na hydrochlorid. Tento materiál poskytne po vysušení azeotropickou destilací s 2-propanolem 1-(1-(4-chlorf enyl) cyklobutyl ] -l-dimethylamino-3-methylbutan-2-ol-hydrochlorid o teplotě tání 229 až 231 °C.
Příklad 4
К směsi 0,5 g natriumborohydridu a 20 mililitrů 2-propanolu se přidá 1,1 g produktu z příkladu J, směs se celkem 10 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a vnese se do vody. Vodná směs se extrahuje etherem, extrakt se odpaří a zbytek se vyčistí velmi rychlou chromatografií [viz J. Org. Chem. 43, 2 923—2 925 (1978)] na sloupci silikagelu, který se vymývá směsí 95 °/o petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) a 5 % triethylaminu. Získá se 1- [ 1- (3,4-dichlorf enyl) cyklobutyl ] -1-dimethylamino-6-hepten-2-ol ve formě bezbarvého oleje, jehož teplota varu nebyla stanovována.
Příklad 5
Na produkt z příkladu G ve formě volné báze (2,66 g) se za varu pod zpětným chladičem 2,5 hodiny působí směsí 0,772 g natriumborohydridu a 50 ml ethanolu. Z chromatografie na tenké vrstvě vyplývá, že redukce ještě zcela neproběhla, takže se к směsi během 3,25 hodiny přidají tři další podíly natriumborohydridu (vždy 0,772 g) a výsledná směs se celkem 2,5 dne zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Redukce stále ještě není úplná, takže se z reakční směsi po odpaření rozpouštědla izoluje 2,18 gramu olejovitého zbytku, к němuž se přidá voda a pak 2,5N kyselina chlorovodíková. Po alkalizaci se směs extrahuje etherem, extrakty se promyjí, vysuší a odpaří se. Zbytek se rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu, к roztoku se pod dusíkem při teplotě místnosti přikapou 2 ml komplexu boran — methylsulfid, směs se 3 hodiny mí chá, pak se ochladí na 0 °C, přidá se к ní nejprve 25 ml vody a potom 25ml 5N kyseliny chlorovodíkové, směs se zalkalizuje, vodná vrstva se oddělí a extrahuje se etherem. Etherický extrakt se spojí s organickou fází reakční směsi, promyje se vodou a po vysušení se odpaří. Olejovitý odparek se rozpustí v etheru a do roztoku se uvádí plynný chlorovodík. Získá se 1-dimethylamino-1- [ 1- (3-trifluormethylf enyl) cyklobutyl ]pentan-2-ol-hydrochlorid o teplotě tání 202 až 205 °C.
Příklad 6
К roztoku 1,85 g l-dimethylamino-l-[l-(4-tolyl) cyklobutyl ] pentan-2-onu, připraveného postupem podle příkladu H, ve 20 ml tetrahydrofuranu se pod dusíkem přikape během 20 minut komplex boran — methylsulfid (3 ml).
Výsledná směs se 3 dny míchá při teplotě místnosti, pak se ochladí na 0 °C a přidá se к ní postupně 25 ml vody a 25 ml 5N kyseliny chlorovodíkové. Směs se zalkalizuje a tetrahydrofuran se odpaří. Odparek se extrahuje etherem, extrakty se promyjí vodou, vysuší se a po filtraci se odpaří na olejovitý zbytek, který se rozpustí v petroletheru (teplota varu 80 až 100 °C) a vyčistí se chromatografii na sloupci obsahujícím adsorbent tvořený kombinací oxidu hořečnatého a silikagelu (Florisil), za použití petroletheru jako elučního činidla. Eluát se odpaří a olejovitý zbytek se podrobí destilaci. Při 215 °C/200 Pa se získá 1-dimethylamino-1- [ 1- (4-tolyl) cyklobutyl ]pentan-2-ol.
Příklady 7 až 17
Analogickým postupem jako v příkladu 6 se z ketonů vyrobených podle příkladů uvedených v následující tabulce se připraví sloučeniny obecného vzorce I shrnuté do následující tabulky IV, které se izolují metodami uvedenými v posledním sloupci této tabulky.
гЧw гч'сМ' σο ϊΐυίο ;r
ID v Ζ' όΟ ’ηΗ ю 1П
CO O 3 см co co, гЧ 0Í
r4 00 I ( -$2 V-4 r*4 гЧ m 1 1 1 гЧ* I 00' |
1 1 O v4 ъЗ 1 1 1 й СП СО ХО 1 О 1 1Л
CO tx g CM intXO M гЧ
гЧ irH гЧ гЧ· гЧ оо.
с? Z
ŤJ cd
X.
Of fl •н · 1—< >* X. ¢0 *ť fl ω o
л д ф Й й §*.S
f <г· PQ 5 см <м ея 77 v* Ф <Ф ф O
gs £ *ss S g S “S
й2 3'6 2g
о u <N
s oj —
О
б z a 5
Z >-Д~ bíSfeWQOZcuO tx co o o w cm oo TM in co tx rlHHrlrlrlHrl
Příklad 18
Analogickým postupem jako v příkladu 6 se 1-(1-( 3,4-dichlorf enyl) cyklobutyl ] -1-piperidinopropan-2-on připravený způsobem popsaným v příkladu C redukuje na 1-(1-(3,4-dichlorf enyl) cyklobutyl ]-1-piperidinopropan-2-ol, který se izoluje ve formě hydrocniorida o teplotě tání 90 až 100 °C.

Claims (1)

  1. Způsob výroby obecného vzorce I arylcyklobutylalkylaminů —CH(OH)R7 (II)
    CHNR^
    II) ve kterém
    NR(R2 znamená dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, N-butyl-N-methylaminoskupinu, N-methyl-N- (2-morfolinoethyl) aminoskupinu, N-cyklohexyl-N-methylaminoskupinu, piperidinoskupinu nebo morfollnoskupinu,
    R3 představuje fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, a
    R4 znamená zbytek vzorce II kde
    R7 představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu obsahující až 5 atomů uhlíku, vyznačující se tím, že se keton obecného vzorce IV
    COR7 i
    CHNR^ (IV) ve kterém
    Rlt R2, R3 a R7 mají shora uvedený význam, podrobí redukci natriumborohydridem v přítomnosti rozpouštědla vybraného ze skupiny zahrnující ethanol, technický líh denaturovaný methanolem a 2-propylalkt>hol, nebo komplexem boran — methylsulfid v přítomnosti tetrahydrofuranu, při teplotě pohybující se mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakčního rozpouštědla.
CS87896A 1985-01-17 1986-01-16 Method of arylcyclobutylalkylamines production CS258150B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858501192A GB8501192D0 (en) 1985-01-17 1985-01-17 Therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS89687A2 CS89687A2 (en) 1987-11-12
CS258150B2 true CS258150B2 (en) 1988-07-15

Family

ID=10572997

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS87895A CS258149B2 (en) 1985-01-17 1986-01-16 Method of arylcyclobutylalkylamines production
CS86342A CS258138B2 (en) 1985-01-17 1986-01-16 Method of arylcyclobutylalkylamines production
CS87896A CS258150B2 (en) 1985-01-17 1986-01-16 Method of arylcyclobutylalkylamines production

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS87895A CS258149B2 (en) 1985-01-17 1986-01-16 Method of arylcyclobutylalkylamines production
CS86342A CS258138B2 (en) 1985-01-17 1986-01-16 Method of arylcyclobutylalkylamines production

Country Status (27)

Country Link
US (2) US4925879A (cs)
EP (1) EP0191542B1 (cs)
JP (1) JPS61197548A (cs)
CN (1) CN1012733B (cs)
AT (1) ATE34976T1 (cs)
AU (1) AU591390B2 (cs)
CS (3) CS258149B2 (cs)
DD (3) DD267727A5 (cs)
DE (1) DE3660286D1 (cs)
DK (1) DK5386A (cs)
ES (3) ES8706608A1 (cs)
FI (1) FI860111A7 (cs)
GB (1) GB8501192D0 (cs)
GR (1) GR860092B (cs)
HU (1) HUT41713A (cs)
IL (1) IL77452A (cs)
IN (1) IN162780B (cs)
JO (1) JO1438B1 (cs)
NO (1) NO163855C (cs)
NZ (1) NZ214787A (cs)
PH (1) PH25979A (cs)
PL (3) PL146910B1 (cs)
PT (1) PT81855B (cs)
RO (1) RO93855A (cs)
YU (3) YU4686A (cs)
ZA (1) ZA86262B (cs)
ZW (1) ZW24085A1 (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8531071D0 (en) * 1985-12-17 1986-01-29 Boots Co Plc Therapeutic compound
GB8704777D0 (en) * 1987-02-28 1987-04-01 Boots Co Plc Medical treatment
JP2675573B2 (ja) * 1988-03-31 1997-11-12 科研製薬株式会社 脳機能改善剤
GB9127306D0 (en) * 1991-12-23 1992-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB9309749D0 (en) * 1993-05-12 1993-06-23 Boots Co Plc Therapeutic agents
CA2165823A1 (en) * 1993-06-22 1995-01-05 Bruce Jeremy Sargent Isoquinoline derivatives as therapeutic agents
GB9524681D0 (en) * 1995-12-02 1996-01-31 Knoll Ag Chemical process
US6974838B2 (en) 1998-08-24 2005-12-13 Sepracor Inc. Methods of treating or preventing pain using sibutramine metabolites
US6331571B1 (en) * 1998-08-24 2001-12-18 Sepracor, Inc. Methods of treating and preventing attention deficit disorders
GB9915617D0 (en) * 1999-07-05 1999-09-01 Knoll Ag Therapeutic agents
US6399826B1 (en) * 1999-08-11 2002-06-04 Sepracor Inc. Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain
WO2002036540A2 (en) * 2000-11-02 2002-05-10 Torrent Pharmaceuticals Ltd PROCESS FOR PREPARATION OF β-PHENETHYLAMINE DERIVATIVE
US20020115727A1 (en) * 2000-12-04 2002-08-22 Senanayake Chris H. Synthesis, methods of using, and compositions of hydroxylated cyclobutylalkylamines
US20030087963A1 (en) * 2001-09-13 2003-05-08 Senanayake Chris H. Methods of preparing and using 2-hydroxy derivatives of sibutramine and its metabolites
US20080207950A1 (en) * 2004-12-22 2008-08-28 Ciba Specialty Chemicals Corp. Enantioselective Synthesis of a Sterically Hindered Amine
JP2007229046A (ja) * 2006-02-28 2007-09-13 Hitachi Ltd 磁場補正装置
AU2007296074B2 (en) * 2006-09-15 2012-07-12 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Synthesis, methods of using, and compositions of cycloalkylmethylamines
HRP20130356T1 (en) * 2008-09-10 2013-05-31 Celgene Corporation Processes for the preparation of aminosulfone compounds
WO2012003501A2 (en) * 2010-07-02 2012-01-05 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives
EP2797870B1 (en) 2011-12-30 2019-02-20 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using 1-[1-phenyl-cyclobutyl]isobutylamine derivatives
CN102786444A (zh) * 2012-07-24 2012-11-21 上海瑞博化学有限公司 一种西布曲明类似物的磺酸盐的制备方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2565592A (en) * 1948-02-27 1951-08-28 Merck & Co Inc 3-hydroxy-4, 4-diphenyl-6-aminoheptanes
US3054822A (en) * 1959-11-27 1962-09-18 Hoechst Ag Benzyl substituted propylamines
DE1124485B (de) * 1960-02-12 1962-03-01 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen Phenylcycloalkylmethylaminen
US3573304A (en) * 1968-12-03 1971-03-30 Delalande Sa 1-dimethylamino - 3 - methyl-2(pyridyl or pyridazinyl) pentane and the corresponding non-toxic acid addition salts thereof
US3706764A (en) * 1969-04-16 1972-12-19 Yoshitomi Pharmaceutical Phenethylaminomethyl-chromanones and- thiochromanones
BE757408A (fr) * 1969-10-13 1971-04-13 Thomae Gmbh Dr K Nouveaux butanols tertiaires a constituants basiques
SE7600674L (sv) * 1975-02-05 1976-08-06 Rohm & Haas Fungicider
US4443449A (en) * 1981-04-06 1984-04-17 The Boots Company Limited Arylcyclobutylalkylamines and anti-depression composition and methods using same
ZA821577B (en) * 1981-04-06 1983-03-30 Boots Co Plc Therapeutic agents
IE52768B1 (en) * 1981-04-06 1988-02-17 Boots Co Ltd 1-arylcyclobutylalkylamine compounds useful as therapeutic agents
DK101683A (da) * 1982-03-12 1983-09-13 Duphar Int Res Phenylpiperazinderivater og fremgangsmaade til fremstilling heraf
IE56001B1 (en) * 1982-09-30 1991-03-13 Boots Co Plc 1-arylcyclobutylmethylamine compounds
IE56000B1 (en) * 1982-09-30 1991-03-13 Boots Co Plc 1-arylcyclobutylalkylamine compounds
IE56324B1 (en) * 1982-12-13 1991-06-19 American Home Prod Phenethylamine derivatives and intermediates therefor
GB8704777D0 (en) * 1987-02-28 1987-04-01 Boots Co Plc Medical treatment

Also Published As

Publication number Publication date
FI860111A0 (fi) 1986-01-10
DD267727A5 (de) 1989-05-10
CN1012733B (zh) 1991-06-05
PL257486A1 (en) 1987-03-23
RO93855A (ro) 1988-02-29
NO855204L (no) 1986-07-18
FI860111A7 (fi) 1986-07-18
CS89587A2 (en) 1987-11-12
JO1438B1 (en) 1988-03-10
DK5386D0 (da) 1986-01-07
NZ214787A (en) 1989-07-27
ZW24085A1 (en) 1986-08-27
EP0191542B1 (en) 1988-06-08
YU139687A (en) 1988-04-30
ES8706608A1 (es) 1987-07-01
ZA86262B (en) 1986-08-27
CS258138B2 (en) 1988-07-15
IN162780B (cs) 1988-07-09
EP0191542A1 (en) 1986-08-20
GB8501192D0 (en) 1985-02-20
PL148184B1 (en) 1989-09-30
ATE34976T1 (de) 1988-06-15
CS258149B2 (en) 1988-07-15
AU591390B2 (en) 1989-11-30
DD267728A5 (de) 1989-05-10
ES8801618A1 (es) 1988-02-16
NO163855C (no) 1990-08-01
ES557444A0 (es) 1988-02-16
ES557445A0 (es) 1988-02-16
CS89687A2 (en) 1987-11-12
JPH0262543B2 (cs) 1990-12-26
US4925879A (en) 1990-05-15
PH25979A (en) 1992-01-13
DE3660286D1 (en) 1988-07-14
ES550933A0 (es) 1987-07-01
YU4686A (en) 1988-04-30
PT81855A (en) 1986-02-01
PT81855B (pt) 1987-11-30
AU5172585A (en) 1986-07-24
CS34286A2 (en) 1987-11-12
PL262501A1 (en) 1987-09-21
DK5386A (da) 1986-07-18
CN86100954A (zh) 1986-09-03
GR860092B (en) 1986-05-14
NO163855B (no) 1990-04-23
IL77452A (en) 1991-08-16
YU139587A (en) 1988-04-30
US5047432A (en) 1991-09-10
JPS61197548A (ja) 1986-09-01
PL146910B1 (en) 1989-03-31
PL262502A1 (en) 1987-09-21
IL77452A0 (en) 1986-08-31
ES8801617A1 (es) 1988-02-16
PL148185B1 (en) 1989-09-30
HUT41713A (en) 1987-05-28
DD258004A5 (de) 1988-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS258150B2 (en) Method of arylcyclobutylalkylamines production
US4113869A (en) Tetrahydroisoquinoline basic ethers and pharmaceutical compositions and methods employing them
AU660854B2 (en) New arylalkyl (thio)amides, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
AU626949B2 (en) 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
WO2007088450A2 (en) Chromane antagonist of the h-3 receptor
EP0058146A1 (fr) Nouveaux acides 2-(4-(diphénylméthyl)-1-pipérazinyl)-acétiques et leurs amides, leurs procédés de préparation et compositions thérapeutiques
NO171060B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-cykloalkylalkyl-benzylaminer
OA10518A (en) Pyrrolidinyl hydroxamic acid compounds and their production process
US4336268A (en) Cyclohexene derivative analgesics
Pierson et al. Design and synthesis of propranolol analogs as serotonergic agents
HUT58045A (en) Process for producing new butinylamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JPS6055503B2 (ja) 新規置換ベンズアミド，その製造法およびこれを有効成分とする鎮吐剤
HK1000541B (en) Benzene derivates, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HK1000541A1 (en) Benzene derivates, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4404215A (en) Piperidyl phenyl trifluoroethanols
US3972994A (en) Disubstituted azabicycloalkanes
US3953449A (en) 2-(4-M-CF3 or -SCF3 phenylpiperazino)-ethyl benzoates
CS195652B2 (en) Method of producing new 4-diphenylmethylen-1-hydroxy-benzylpiperidines
IE43222B1 (en) Piperazine derivatives
US5641785A (en) Oxazoloquinolinone derivatives, their preparation and their therapeutic application as inhibitors of monoamine oxidase
AU609067B2 (en) Compounds useful as intermediates for the production of substituted 1-pyridyloxy-3-indolyalkylamino-2- propanols
CA2065086A1 (en) Cycloalkylurea compounds
JPH08502738A (ja) アミド誘導体
US4835175A (en) Indole derivatives pharmaceutical preparations based thereon, and β-receptor stimulation therewith
US4243665A (en) 2-Heterocyclylalkyl-6-methoxy-naphthalenes