CS195652B2 - Method of producing new 4-diphenylmethylen-1-hydroxy-benzylpiperidines - Google Patents
Method of producing new 4-diphenylmethylen-1-hydroxy-benzylpiperidines Download PDFInfo
- Publication number
- CS195652B2 CS195652B2 CS78170A CS17078A CS195652B2 CS 195652 B2 CS195652 B2 CS 195652B2 CS 78170 A CS78170 A CS 78170A CS 17078 A CS17078 A CS 17078A CS 195652 B2 CS195652 B2 CS 195652B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- found
- calculated
- piperidine
- hcl
- melting point
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Abstract
Description
Vynález se týká způsobu výroby nOvých derivátů piperldinu, jejich adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.The invention relates to a process for the preparation of new piperidine derivatives, their addition salts with pharmaceutically acceptable acids.
Tyto látky jsou výhodné jako účinné složky farmaceutických směsí, obsahujících nové sloučeniny a/nebó jejich soli.These compounds are preferred as active ingredients of pharmaceutical compositions containing the novel compounds and / or salts thereof.
Nové deriváty piperldinu, připravené podle předmětu vynálezu jsou 4-difénylmethylen-l-hydroxybenzylpiperidiny obecného vzorce IThe novel piperidine derivatives prepared according to the invention are the 4-diphenylmethylene-1-hydroxybenzylpiperidines of the formula I
ve kterémin which
Ai, Až, Аз. а A4 představují nezávisle na Sobě atom vodíku, atom halogenu, triflubrméthylový zbytek, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.Ai, Up, Аз. and A4 are, independently of one another, a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl radical, an alkyl or alkoxy group having from 1 to 4 carbon atoms and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids.
Zbytky Ai, Až, As a Á4 jsou u sloučenin podle vynálezu s výhodou představovány atomem vodíku, atomem chloru, atomem fluoru, trifluůrmethylovým zbytkem, alkylem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylovým zbytkem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku.A 1, A 1, A 2, A 4 and A 4 are preferably hydrogen, chlorine, fluorine, trifluoromethyl, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy.
Sloučeniny připravené podle předmětu vynálezu, ať jako volné báze, nebo jako adiční soli minerálních nebo organických farmaceuticky přijatelných kyselin mají zajímavé farmakologické vlastnosti. Působí velmi příznivě na oběh cerebrální, periferní a' koronární. Mají také účinek na centrální nervový systém všeobecně.The compounds prepared according to the present invention, whether as free bases or as addition salts of mineral or organic pharmaceutically acceptable acids, have interesting pharmacological properties. It has a very favorable effect on the cerebral, peripheral and coronary circulation. They also have an effect on the central nervous system in general.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být vyrobeny kondenzací 4-dÍfenylmethylenpiperidinu obecného vzorce IICompounds of formula I may be prepared by condensation of 4-diphenylmethylenepiperidine of formula II
195BS2195BS2
185852 ve kterém185852 in which
Ai, Аг, Аз a Aí mají význam uvedený výše s benzylovým derivátem obečného vzorce III,Ai, Аг, Аз and Aí are as defined above with the benzyl derivative of the general formula III,
Z=v-O4№ ve kterém ' 'Z = v-O4 ‰ in which ''
X představuje atom halogenu nebo ekvivalentní reaktivní skupinu aX represents a halogen atom or an equivalent reactive group and
As je ochranná skupina na hydroxylové skupině, snadno odstranitelná hydrolýzou, například benzylová skupina, v přítomnosti akceptoru kyseliny a v roztoku v inertním rozpouštědle, například v xylenu a- takto získaný l-benzyl-4-difenylmethylenpiperldin obecného vzorce IVAs is a hydroxyl protecting group readily removable by hydrolysis, for example benzyl, in the presence of an acid acceptor and in solution in an inert solvent such as xylene and the thus-obtained 1-benzyl-4-diphenylmethylene-piperidine of formula IV
kdewhere
Ai, Аг, Аз, Ai a As mají stejný význam jako výše, se podrobí hydrolýze.Ai, Аг, Аз, Ai and As have the same meaning as above, they undergo hydrolysis.
•Takto získané 7á-difěnýlméťhýlén-l-hydroxybenzylpiperldlny lze známým způsobem převést na4 adiční soli s farmaceuticky přl7 jatelnými kyselinami.• thus obtained 7-diphenylmethylene-L-hydroxybenzylpiperldlny known manner can be converted to the 4 addition salts with pharmaceutically horizontal being 7 jatelnými acids.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II se připraví způsobem již popsaným v britském, patentním spise č., 1242 169 pod jménem Žadatele pomocí redukce a,«-dlfenyl-4-pyridinméthanolů 'obecného vzorce V ná odpovídající a,a-difenyl-4-piperidinmethanol obecného vzorce VI, ze kterého se 4 získá sloučenina obecného vzorce II dehydratací podle rovniceThe starting compounds of formula (II) are prepared as described in British Patent Specification No. 1242,169 under the name of the Applicant by reduction of the .alpha.,. Alpha.-diphenyl-4-pyridinemethanol of the formula of formula VI, from which 4 a compound of formula II is obtained by dehydration according to the equation
Bromldý benzoyloxybenzýlu obecného vzorce III (X = brom, As = beňzoyl) se vyrobí postupem podle metody popsané J. H. Barnesěm a kol. (J. Chem. Soc. 1853, 773).The bromo-benzoyloxybenzyl of formula III (X = bromo, As = benzoyl) was prepared according to the method described by J. H. Barnes et al. (J. Chem. Soc. 1853, 773).
Následující, příklady . ilustrují vynález, aniž by jej omezovaly.The following, examples. illustrate the invention without limiting it.
Způsob výřoby výchozích 4-difenylmethylenpiperldinů obecného vzorce II.Process for the preparation of the starting 4-diphenylmethylenepiperldines of the general formula II.
Tyto-sloučeniny byly všechny získány metodou popsanou v britském patentním 'spise 6. 1 242 169. Mimo sloučeniny přímo uvedené v tomto vynálezu byly syntetizovány následující sloučeniny (pro každou získanou sloučeninu je po řadě uvedena výchozí sloučenina obecného vzorce V, meziprodukt obecného vzorce VI a .výsledný produkt obecného vzorce II) : < 7 'These compounds were all obtained by the method described in British Patent 6 1,242,169. In addition to the compounds directly disclosed herein, the following compounds were synthesized (for each compound obtained, the starting compound of formula V, intermediate of formula VI and the resulting product of formula (II): < 7 >
5 65 25 65 2
Alia-4-luorfenyl-alfa-4‘-methoxyfenyl-pyridinmethanol ' (teplota tání 147 ' až 150 st. Celsia), ..Alia-4-fluorophenyl-alpha-4'-methoxyphenyl-pyridine-methanol (m.p. 147-150 ° C);
alfa-4-fluorfenyl-alfa-4‘-methoxyfenyl-4-pi:peridinmethanol (teplota ' tání · 174 · · až 175°C), ..alpha-4-fluorophenyl-alpha-4'-methoxyphenyl-4-pi : peridinmethanol (m.p. 174-175 ° C);
4- (4-fluor-4‘-methoxydif enylmethylen) -piperidin (teplota tání 76 až 77 °C).4- (4-fluoro-4‘-methoxydiphenylmethylene) -piperidine (m.p. 76-77 ° C).
Alfa-fenyl-alfa^-trifluormethylfenyl-4-pyridinmeth.ari£)l · . ·(teplóta tání · 224. --až 225 °C), alfa-renyl-alfa-tгifluoгmethylrenyl-4-piperidinmethanol (teplota tání · 173 ·;.až 174ř°C), '·?/ ·····Alpha-Phenyl-alpha-4-trifluoromethylphenyl-4-pyridinomethylphenyl). · (224 · m.p. --až 225 ° C), alpha-alpha-Phenylalanine tгifluoгmethylrenyl-4-piperidinemethanol (m.p · 173 ·; .When of 174 ° C) '·? / ·····
4-(2-trifluormethyl-dif enylmethylen )-piperidin (teplota varu 128 až 130°C/0,133 Pa). .·.4- (2-Trifluoromethyl-diphenylmethylene) -piperidine (b.p. 128-130 ° C / 0.133 Pa). . ·.
Alfa-3-tluorfenyl-aLfa-fenyl-4-piperidinmetlíanol (teplota? tání 194 · až 195 °C),Alpha-3-fluorophenyl-.alpha.-phenyl-4-piperidinomethanol (m.p. 194 DEG-195 DEG C.),
Alfa-3--luoгfenyltalratrenyl-4tpiperidint methanol (teplota/tání 149 až 150 °C),Alpha-3-luophenylphthalratrenyl-4-piperidine methanol (m.p. 149-150 ° C),
4- (3-fluortdirenylmethylen)-plperidin· ·.4- (3-Fluorodirenylmethylene) -plperidine.
(teplota varu 142 · až 144°c/o,133 Pa, teplota tání 45 až 46°C). . ..(bp 142-144 ° C / 0, 133 Pa, mp 45-46 ° C). . ..
Alfa-4-truorfenylíalra-4‘-trirluormethylrenyl-4-piperidin.methanol (teplota tání 157 ažl580C), alfa-4-rluorfenyltalfaг4‘.-trirluormethylřenýM-piperidifimethanol (teplota tání HC1 sůl:· 262 až 263 >°C J, ; . ' .. 'Alpha-4-fluorophenyl-4'-trifluoromethyl-phenyl-4-piperidine-methanol (m.p. 157-158 ° C); ;. '..'
4- (4-nuor-4<-trif luormethyl-difenylmethylen)-pi’péridin (teplota varii · 130 až4- (4-fluoro-4 <-trifluoromethyl-diphenylmethylene) -pi'péridin (temperature varia · 130 to
134°C/0,133 Pa).134 ° C (0.133 Pa).
Alf a^alta-bis (4-£i^l:brreny 1) -á-pyridinmethanol · (teplota? varu 202 až 205 °C), alra,alratbls(4tchlorrenyl M-piperidinmethanol (teplota tání 175 až. 177 °C),Alpha-alto-bis (4-i ^ £ l: brreny 1) -A-pyridinemethanol · (temperature? Boiling point 202-205 ° C) alram, alratbls (4tchlorrenyl M-piperidinemethanol (m.p. 175 DEG. 177 ° C )
4- (4,4‘-dlchlorfenylmethylen )-piperidin.4- (4,4‘-Dichlorophenylmethylene) -piperidine.
(teplota tání 115/áž · 117 °C)...(melting point 115 / áž · 117 ° C) ...
Alra-4--sopropylrenyL-alfa-fenyl-4-...Alra-4-SopropylrenesL-alpha-phenyl-4 -...
-pyridinmethanol . (teplota tání 151 až 153 st. Celsia), alfa:·4·^isopropylfieftyl-alratrenyl-4tpiperldinmethano! (teplota tání 216 až 218 · °C),-pyridinemethanol. (melting point 151-153 ° C), alpha: -4,4-isopropylphthyl-alratrenyl-4-piperidinemethanol; (mp 216-218 ° C),
4- (4-isopropyl-direnylmethylen) -piperidin (teplota tání 55 až 56 °C),Alra-2-fluorfenyl-alfa-reIlyl-4tpyridinmethanol (teplota tání 200 až 201 °C), alfa-2-fluorfenyl-alfa-fenyl-4tpipéridinmethanol, který byl · dehydratován přímo na4- (4-isopropyl-direnylmethylene) -piperidine (m.p. 55-56 ° C), Alra-2-fluorophenyl-alpha-trimethyl-4-pyridinmethanol (m.p. 200-201 ° C), alpha-2-fluorophenyl-alpha- phenyl-4-piperidine-methanol which has been dehydrated directly to
4- (2-f luor-difenylmethylen) -piperidin (te.p-lota · varu · 122 až · 124 4/70,133 Pa, teplota tání 65 až 66°C). ...4- (2-fluoro-diphenylmethylene) -piperidine (boiling point 122 to 124 4 / 70.133 Pa, m.p. 65-66 ° C). ...
A].ra-fenyl-4-propoxyfenyl-4-pyridin;me-· . tllanol (teplota tání 138 až 140 °C), aίra:·renyl-alra-'4-propoxyfenyl-4.-piperidinmethanol, který byl dehydratován přímo· naN, N-phenyl-4-propoxyphenyl-4-pyridine; tllanol (m.p. 138-140 ° C), a: phenyl-alra-4-propoxyphenyl-4-piperidinemethanol, which has been dehydrated directly to
4-(4-propoxy-dif enylmethylenj-piperidin (teplota tání 70 až 71 °C)..4- (4-propoxy-diphenylmethylene) -piperidine (m.p. 70-71 ° C).
Alrat4-chlorfenyltarfιa-3‘-methylfenyl-4-pyridinmethanol (teplota tání 184 až 185 st. Celsia),. . ·....· alfa-4-chlorfenyltalra-3‘-mιathylfenyl- .· . -4-piperidinmethanol, který byl dehýdratc, ván přímo na . .<···.Alrat-4-Chloro-phenyl-phenyl-3'-methyl-phenyl-4-pyridine-methanol (m.p. 184-185 ° C). . Alpha-4-chlorophenyltalra-3‘-methylphenyl. The 4-piperidinemethanol which was dehydrated was blown directly onto. . <···.
4-( 4-chlor-3‘tme·thyl-dir enylmethylen) -piperidin (teplota varu 154 až 156°C/0,133 Pa).4- (4-Chloro-3'-methyl-direnylmethylene) -piperidine (b.p. 154-156 ° C / 0.133 Pa).
Způsob výroby 4-difenylmethy.len71-hydroxybenzyl-piperidinů podle vynálezu.Process for preparing 4-diphenylmethylene -71-hydroxybenzyl-piperidines according to the invention.
'Příklad 1.Example 1.
a) Směs · 18,4 g ' · (4:terc.butyl-difenylme- thylenj-piperidinu, 20 g bromidu 4-benzoyloxybenzylu a 9,5 · g bezvodého uhliCitanu sodného v 50 ml xylenu se · zahřívá po dobu 4 · hodiny při teplotě 120 °C. Po· Ochlazení se reakční směs filtruje, aby byl odstraněn· vzniklý bromid sodný a · filtrát · se extrahuje · ředěnou kyselinou chlorovodíkovou (15 ml kyseliny · chlorovodíkové, koncentrované · se rozředí 40 ml vo.dy). ·1-(4-Benzoyloxybenzyl )-4- ( 4-terc.butyl-direnylmethylen)tpiperidm precipituje ve formě svého hydrochloridu, který je · málo rozpustný a · separuje sefiltrací. · Rekrystalizuje se v isorpopanolu. .(a) A mixture of 18.4 g (4 : tert-butyl-diphenylmethylene) -piperidine, 20 g of 4-benzoyloxybenzyl bromide and 9.5 g of anhydrous sodium carbonate in 50 ml of xylene is heated for 4 hours. at 120 DEG C. After cooling, the reaction mixture is filtered to remove the formed sodium bromide and the filtrate is extracted with dilute hydrochloric acid (15 ml of hydrochloric acid, concentrated dilute with 40 ml of water). 1- (4-Benzoyloxybenzyl) -4- (4-tert-butyl-direnylmethylene) -piperidine precipitates in the form of its hydrochloride, which is · poorly soluble and · separated by filtration · recrystallized in isorpopanol.
Výtěžek:· 85 %, teplota tání 259 až 261 °C (isopropanol) 'Yield: 85%, mp 259-261 ° C (isopropanol)
Pro C36H37NO2. HC1 ' vypočteno: Cl 6,42 °/o, N 2,53 '% nalezeno: · .·· ČI :6,35 ·%, N 2,60 %For C36H37NO2. HCl calculated: Cl 6.42 ° / o, N 2.53% found: · · · CI: 6.35 ·%, N 2.60%
b) Směs 10 g látky získané · v předešlém bodě a 10 g hydroxidu draselného· v 200 ml ethanolu · se · zahřívá · na teplotu zpětného toku. Deštiluje se alkohol, · který je postupně nahrazován vodou. Po destilaci alkoholu se pomalu přidává · zředěná · kyselina chlorovodíková (20 ml koncentrované kyseliny se zředí 25 ml vody h-Málo rozpustný hydrochlorid precipituje a je separován dekantacf. reakční · směsi· · Potom · se · . ·precipitát promývá ; dvakrát za sebou vlažnou· . vodou(b) A mixture of 10 g of the substance obtained in the previous point and 10 g of potassium hydroxide in 200 ml of ethanol is heated to reflux. Alcohol is distilled, which is gradually replaced by water. After distillation of the alcohol is added slowly · dilute · hydrochloric acid (20 ml concentrated hydrochloric acid diluted with 25 ml of water H Slightly soluble hydrochloride precipitates and is separated dekantacf. Reaction · mixtures · then · to ·. · The precipitate was washed, twice with lukewarm · Water
190882 a rekrystallzuje v isopropanolu, čímž se získá hydrochlorid 4-(4-terc.butyl-difenylmethylen )-1-( 4-hydroxybenzyl) piperidinu.,190882 and recrystallized in isopropanol to give 4- (4-tert-butyl-diphenylmethylene) -1- (4-hydroxybenzyl) piperidine hydrochloride.
Teplota tání 202 až 204’C (isopropanol), výtěžek 72 %.Melting point 202-204 ° C (isopropanol), yield 72%.
Pro CžsHssNO . HC1 vypočteno:· Cl 7,91 %, N 3,13 °/o nalezeno: Cl 8,04 °/o, N3,30 %Pro CžsHssNO. HCl calculated: · Cl 7.91%, N 3.13 ° / o found: Cl 8.04 ° / o, N3.30%
Následující sloučeillny byly získány obdobným způsobem. Uváděné teploty tání nejsou často příliš ostré, (rozmezí 1 až 5°C), což je způsobeno tím, .že získané látky často podrží malé množství rozpouštědla.The following compounds were obtained in a similar manner. The reported melting points are often not very sharp (range 1 to 5 ° C), due to the fact that the obtained substances often hold a small amount of solvent.
Pod a) je uveden vždy l-(4-benzoyloxybenzyl)-4-dlfenylmethylenpiperidin, tj. meziprodukt obecného vzorce IV, pod b) je vždy uveden výsledný 4-difénylmethýlen-l-hydroxyběnzylpeperldin obecného vzorceUnder (a) 1- (4-benzoyloxybenzyl) -4-diphenylmethylene-piperidine, i.e. the intermediate of formula (IV), is always mentioned; under (b) the resulting 4-diphenylmethylene-1-hydroxybenzylpeperldine of formula (I) is always mentioned.
I.AND.
' - / . 2.,'- /. 2.,
4- (4-terc.butyl-difenylmethylen )-1-(2-hydroxybenzyl) piperídín4- (4-tert-butyl-diphenylmethylene) -1- (2-hydroxybenzyl) piperidine
a) Č36H57NČ2. HCl vypočteno: nalezeno:(a) Č36H57NČ2. HCl calculated: found:
teplota tání 205 amp 205 a
b) C29H33NO . HCl vypočteno: nalezena:b) C 29 H 33 NO. HCl calculated: found:
teplota tání 150 amelting point 150 a
4-difenyImethylen·: -plperidln4-diphenylmethylene-piperidine
a) C32H29NO2. HCl vypočteno: nalezeno:a) C 32 H 29 NO 2. HCl calculated: found:
teplota tání 248 amp 248 a
b) C25H25NO.HCI vypočteno: nalezeno:(b) C25H25NO.HCI calculated: found:
teplota tání 244 amp 244 a
4-difenylmethyleň-: -piperidln4-diphenylmethylene-: piperidine
Cl 6,42 %, N 2,53 %Cl 6.42%, N 2.53%
Cl“; 6,55 %, N 2,64 %Cl '; 6.55%, N 2.64%
207 *C (isoptopanol)207 * C (isoptopanol)
Cl- 7,91 %, N 3,13 %’Cl- 7.91%, N 3.13% ’
Cl- 8,13 0/0, N 3,18 %Cl- 8.13 0/0, N 3.18%
152’0 (ácétonitrll)152’0 (ácétonitrll)
3.3.
-(4-hydroxyběnzyl)Cl- 7,14 %, N 2,80 %- (4-hydroxybenzyl) C1- 7.14%, N 2.80%
Cl’ 7,08 N 2,78 % ϊ 248 °C (isopropanol) ď 9,04 0/0, N 3,57 O/o ď 9,20 %, N 3,56 % ž 246°C (isopropanol)Cl ’7.08 N 2.78% ϊ 248 ° C (isopropanol) 9 9.04 0/0, N 3.57 O / o 9 9.20%, N 3.56% 246 246 ° C (isopropanol)
4.4.
- (3-hydroxybenzy 1) a) CsžHmNOz. HCl vypočteno: Cl- 7,14 %, N 2,80 % nalezeno: Cl- 7,31 %, N 2,88 % teplota tání 249 až 251 °C- (3-hydroxybenzyl) a) C 5 H 11 NO 2. HCl calculated: Cl - 7.14%, N 2.80% found: Cl - 7.31%, N 2.88% melting point 249-251 ° C
b) C25H25NO.HC1 · vypočteno: Cl’ 9,04 %, Ň 3,57 O/o nalezeno: Cl” 9,05 °/o Ň 3,69 % (teplota tání 148 áž 149 ®C .(acstonltrll)b) C25H25NO.HC1 · calculated: Cl 9.04%, 3,5 3.57 O / o found: Cl 9 9.05 ° / o 3,6 3.69% (melting point 148 149 ° C. (acstonltrll)
5.5.
4-dif enylmethylen-l-( 2-hydroxybenzyl) -plperidln4-diphenylmethylene-1- (2-hydroxybenzyl) piperidine
a) C32H29NO2. HCl vypočteno: CP 7,14 %, N 2,80 % nalezeno: ’ CP 7,12 %, N 2,88 % teplota tání 214 až 216 *0 bj C25H35NO.HCI vypočteno: Cl- 9,04 %, N 3,57 % nalezeno:· Cl’ 9,00 %, N 3,58 0/0 teplota tání 156 až 158 °C měkne již při 132 °Ca) C 32 H 29 NO 2. HCl calculated: CP 7.14%, N 2.80% found: CP 7.12%, N 2.88% melting point 214-216% C25H35NO.HCl calculated: Cl - 9.04%, N 3 , 57% found: · Cl '9.00%, N 3.58 0/0 melting point 156-158 ° C softens at 132 ° C
β. : z; --β. : of; -
4- (2-chlor-dif enylméthy leň) -1- (4-hydroxybenzyl)-piperidin ·4- (2-chloro-diphenylmethylene) -1- (4-hydroxybenzyl) -piperidine ·
a) C32H28CINO2. HCl . / vypočteno:a) C32H28CINO2. HCl. / calculated:
Cl1*· 13,30 %, CP 6,63 0/o, N 2,64 %Cl 1 * · 13.30%, CP 6.63 0 / o, N 2.64%
ΠΗΐθΖθΠΟ*ΠΗΐθΖθΠΟ *
CT°‘ 13,25 o/o, Cl’ 6,75 %,· N 2,63 % teplota tání 264 až 266 °C (isopropanol) 1 . .CT ° '13.25 / v, Cl- 6.75%, N 2.63% · m.p 264-266 ° C (isopropanol) first .
b) C25HWCINO . HCl vypočteno:(b) C25HWCINO. HCl calculated:
Cltot 16,63 0/0, CP 8,31 %, N 3,20 % nalezeno*Cl tot 16.63 0/0, CP 8.31%, N 3.20% found *
Cltot· 16,30 0/0, CP 8,36 04 N 3,34 O/o teplota tání 248 až 250 °C (isopropanol)Cl tot · 16.30 0/0, CP 8.36 04 N 3.34 O / o melting point 248 to 250 ° C (isopropanol)
193 až 194’C (volná báze) teplota tání fumarátu 130 áž 140 eC teplota tání mialeátu 110 až 112 °C . . 7. .193 to 194'C (free base) mp fumarate 130 to 140 C e mialeátu mp 110-112 ° C. . 7..
4- (2-chlor dlfenylmethylén j -1-(3-hydroxybenzyl)-piperldin4- (2-chlorodiphenylmethylene) -1- (3-hydroxybenzyl) -piperidine
195« 1 . S - . .- , .195 «1. S -. .-,.
a) C32H28C1N0.2 . HC1 . · - ·.. :·.(a) C32H28ClN0.2. HCl. · - · ..: ·.
vypočteno.:,· ‘г.-а^13$Д Cl·- 6,68 %,. N 2,64 · % naleženo·:.' · <·. ·-· ·.calculated.:, · ‘г.-а ^ 13 $ Д Cl · - 6.68% ,. N 2.64 ·% found · :. · <·. · - · ·.
Cltot- 13,50, % ' .Cl 6,72 %, N 2,72% teplota tání.·; 250 ' až . 256 qC , HsiproiMaKol)Cl tot = 13.50,% 6.72%, N 2.72%, m.p. 250 'to. 256 q C, HsiproiMaKol)
b) C25H24CINO . HCl vypočteno:. , . Cltot· 16,63 %, Cl- 8,31 %, N 3,28 ' % nalezeno: . . ; cltot- 16,75 %, Cl- 8,25 %, N 3,39 ο/Λι teplota tání 242 až 244 °Cb) C 25 H 24 ClNO. HCl calculated :. ,. Cltot · 16.63%, Cl- 8.31%, N 3.28% found:. . ; cltot- 16.75%, Cl- 8.25%, N 3.39 ο / Λ mp 242-244 ° C
8.8.
4-CžčhlordlŽ enylmethylen )-1-(2-hydroxybenzyl)-plperidln4-Cyclopentylmethylene) -1- (2-hydroxybenzyl) -plperidine
a) C32H228CNO2· HCl vypočteno:a) C32H228CNO2 · HCl calculated:
Cltot· 13,36 %, Cl- 6,68 .%, N 2,6.4 % nalezeno:Cl tot · 13.36%, Cl- 6.68.%, N 2.6.4% found:
Cltot. 13,10 %, C1-. 6,85 ' %, N 2,86 ' % teplota tání 200 až 202 °CCltot. 13.10%, C1-. 6.85%; N 2.86%; mp 200-202 ° C
b) Ce^CNO. HCl vypočteno:b) C 6 CNO. HCl calculated:
Cltot· 16i63 %,. Cl- 8,31 %, ' N 3,28 % nalezeno:Cltot · 1 6 i 63% ,. Cl- 8.31%, N 3.28% found:
Cltot- '1β,28 O/o, Cl“ 8,20 %, N 3,23' 0/0 teplota tání 240 až 242’ °CCltot-1β, 28 O / o, Cl '8.20%, N 3.23' 0/0 melting point 240-242 ° C
9.9.
4- (3-chlor-dif enylmethylen )-1-( 4-hyd- . roxybenzyl)-plperldln '4- (3-chloro-diphenylmethylene) -1- (4-hydroxybenzyl) -piperidine
a) 0522^:^28^ . HCl vypočteno:a) 0522 ^: ^ 28 ^. HCl calculated:
Cltot· 13,36 %, Cl 6,68 %, N 2,64 % nalezeno:Clt ot · 13.36%, Cl 6.68%, N 2.64% found:
Cltot· 12,92 %, Cl 6,85 %, N 2,70 % teplota tání 242 až 244 °C (isopropanol)Cltot · 12.92%, Cl 6.85%, N 2.70% mp 242-244 ° C (isopropanol)
b) C2SH24CINO . HCl · vypočteno:b) C 2 H 24 ClNO. HCl · calculated:
Cltot· 16,63 %, Cl“ 8,31 %, N 3,28 . %Cltot · 16.63%, Cl "8.31%, N 3.28. %
Π8ΐ1θΖθηθ*Π8ΐ1θΖθηθ *
Cl‘ot· 16,57 0/0, G1- 8,30 %, N 3,36 % teplota táni 234 až 230 qC (isopropanol) . . 10· .Cl- rev · 16.57 0/0 G1- 8.30%, N 3.36% mp 234-230 q C (isopropanol). . 10 ·.
4-( 3-chlor-dlfenylmethylen) -1- (3-hydroxybenzy 1) -piperidin4- (3-Chloro-diphenylmethylene) -1- (3-hydroxybenzyl) -piperidine
a) C3H22CnNOř. HCl vypočteno:a) C3H22CnNOr. HCl calculated:
Cl‘ot· 13,36 %, ' Cl 6,68 %, N 2,64 % nalezeno:Cl‘ot · 13.36%, 'Cl 6.68%, N 2.64% found:
Cltot· 13,18 %, n- 6,55' %, N 2,6.7 % teplota tání 221 až 223 °GCltot · 13.18%, n-6.55 '%, N 2.6.7% melting point 221-223 ° G
b) CaH^ClNO . HCl ; , ' vypočteno: - ......b) CaH 2 ClNO. HCl; , 'calculated: - ......
Cit01· 16,6.3 %, Cl- 8,31 %, N ' 3,28 % nalezeno:Cit 01 · 16.6.3%, Cl- 8.31%, N '3.28% found:
Cltot· 16,5:3 %, Ц- 8,31 %, N 3,22 % · .... · U. ··· · 'Cltot · 16.5: 3%, Ц- 8.31%, N 3.22% · .... · U. ··· · '
4-(4-chlor-difenylmethylln n-l^-hydroxybenzylj.-pipéridin '.4- (4-Chloro-diphenylmethylene-1H-hydroxybenzyl) -piperidine.
a) CaNáČCNOO, HCl' >(a) CaCNOO, HCl '>
vypočteno:calculated:
. Cí‘ot· 13,36 %, Cl 6,68 %, N 2,64 % nalezeno* . Ci‘ot· 13,10 %, Cl- 6,95 %, N 2,73 % teplota tání 244 až 246 °C. Found: 13.36%, Cl 6.68%, N 2.64% found. Mp 13.10%, Cl 6.95%, N 2.73% mp 244-246 ° C
b) C25H22C1NO. HCl _ vypočteno:b) C 25 H 22 ClNO. HCl _ calculated:
Cl‘ot· 16,63 %, Cl 8,31 %, N 3,2'8 % nalezeno:Cl‘ot · 16.63%, Cl 8.31%, N 3.2'8% found:
Cl‘o‘· 16,40 %, Cl“ 8,35 %, N 3,33 % teplota tání 232 až 233 °C (isopropanol)Cl‘o ‘· 16.40%, Cl 8 8.35%, N 3.33% melting point 232 to 233 ° C (isopropanol)
12.12.
4- (4<hlor-df.пуУ·^^^)^- (3-hydroxybenzyl)-piperidin4- (4-Chloro-di-piperidin-4-yl) -4- (3-hydroxybenzyl) -piperidine
a) CasHiaCLNOž. HCl vypočteno:a) CasHiaCLNOž. HCl calculated:
Cl‘w- 13,36 %, Cl 6,68 %, N 2,64 % • nalezeno :Cl‘w- 13.36%, Cl 6.68%, N 2.64% • found:
Clt01· 13,10 %, Cl- 6,75 %, N 2,68 % teplota tání- - 192 až 194 °C >Cl t 1 · 13.10%, Cl- 6.75%, N 2.68% melting point -192 ° -194 ° C>
b) C25H22CCNO. HClb) C 25 H 22 CCNO. HCl
5 8S-25 8S-2
12 (a 1/2'.molekula bepzenu—krystál.') · vypočteno:12 (a 1 / 2'bepzene-crystal. ') · Calculated:
Cltot· 14,16 %, Cl“ 7,08 %, N · 2,79 nalezeno:Cl tot · 14.16%, Cl “7.08%, N · 2.79 found:
CV01· 14,60 . °/o, Cl 7,20 %, N 3,00 % teplota tání 143 až 145 9C (benzen)CV 01 · 14.60. ° / o, Cl 7.20%, N 3.00% melting point 143-145 ° C (benzene)
.. ··..' '. 13. · 'Z ' ··... ·· .. ''. 13. · 'Z' ··.
4-J4-chlor-difenyimBthylen-3-l-(2- L T -hydroxybenzyl)-piperldin4-β-Chloro-diphenylimethyl-3- (2- L -hydroxybenzyl) -piperidine
a) C3^I^!2C^lř^(^2. HC1 (Ϊ molekula acetonu—krystallzace) vypočteno:a) C3 ^ 1 ^ 12C ^ 1 ^ (^ 2. HCl (acet acetone molecule - crystallization) calculated:
-,α“*· 12,04 Ό/ο, ' Cl- 6,02 · °/o, N ' ·2,37 o/0.-, α “* · 12.04 Ό / ο, 'Cl-6.02 · ° / o, N' · 2.37 o / 0 .
nalezeno:found:
Cito1· 12,00 . 0/0, . Cl- 6,05 %, Ň 2,39 ·0/ό teplota tání 1J2 až 114 °C (aceton)Cito 1 · 12.00. 0/0 ,. Cl-6.05%, δ 2.39 · 0 / ό, mp 1 ° -124 ° C (acetone)
b) C25H24CCNO..HC1 , vypočteno:(b) C25H24CCNO..HCl, calculated:
‘Cltot· 16,63 %, . Cl 8,31 · %, · N· - 3.28 % náleženo:T Cltot · 16.63%,. Cl 8.31 ·%, · N · - 3.28%
Cltot· 16,55 %, Cl- 8,42 %, ' N' 3,28 · ο/ο teplota tání 240 až 241 °CCltot · 16.55%, Cl- 8.42%, 'N' 3.28 · ο / ο mp 240-241 ° C
14. ,14.,
4- (4-f luor-dlf eny lmethy len )-1-( 4-hydroxybenzyl)-plperldln4- (4-fluoro-diphenylmethylene) -1- (4-hydroxybenzyl) -piperidine
a) C32H28FNO2. · HC1 vypočteno: nalezeno:a) C32H28FNO2. · HCl calculated: found:
teplota tání 233 ažmelting point 233 to 230 ° C
b) C25H24FNO. HC1 vypočteno: nalezeno:b) C 25 H 24 FNO. HC1 calculated: found:
Cl' 6,90 %, N 2,72 · %Cl '6.90%, N 2.72 ·%
C* 7,00 °/o, N. 2,72 %C * 7.00 ° / o, N. 2.72%
234 °C (lsopropanol)234 ° C (isopropanol)
Cl“ 8,65 0/0, N 3,41 0/0Cl, 8.65 0/0, N 3.41 0/0
CL“ '8,72· %·, N 3,42 % °C (benzen) teplota tání 230 až . 232CL, 8.72 ·%, N 3.42% ° C (benzene), m.p. 232
15.15 Dec
4- (4-f lupr-difenylmethylen) -1- (3-hydroxybenzyl) -plperldln4- (4-Phenyl-diphenylmethylene) -1- (3-hydroxybenzyl) -piperidine
a) · C32H22FNÓ3. HC1 vypočteno: Cl“ ·6,90 %. · N 2,72 % nalezeno: Cl 6,95 °/o . N· 2,79 % teplota tání 227 až · 228 °C (benzen)a) C32H22FNO3. HCl calculated: Cl · 6.90%. · N 2.72% found: Cl 6.95 ° / o. N · 2.79% melting point 227-228 ° C (benzene)
b) C25H24FNO . HC1 · ·>:b) C 25 H 24 FNO. HC1 · ·>
. . ----------vypočteno: Cl“ .8,65 ' N.· 3,41· % nalezeno: . ··· - Cl“· ''8,54 · O/o, · N 3,30 % teplota tání 125 .až 126 '°C (bera^M^····'· . . 16. . . .. . ---------- calcd: Cl ".8,65'N · 3,41 ·% found:. 8.54 O / o, N 3.30% melting point 125-126 ° C (assuming < RTI ID = 0.0 > M < / RTI >
4- (4-fluor-dlfenylmethý-len )-1-(2^ · -.·'4- (4-fluoro-diphenylmethylene) -1- (2-chloro-2-carboxylic acid)
-hydroxybenzyl)-pi>perldln ,-hydroxybenzyl) -piperidine,
a) C3dÍ228,NO2.. HC1 , ' vypočteno: Cl“ 6,90 ο/ο, N . 2,72 ·ο/ο nalezeno: Cl“ 6,85 %, N 2,50 % teplota tání ' 100 až 102°C (benzen)a) C3d1228 , NO2. HCl, calculated: Cl, 6.90 ο / ο, N. 2.72 · ο / ο found: Cl “6.85%, N 2.50% melting point '100 to 102 ° C (benzene)
b) C2SH224NO. HC1 vypočteno: Cl 8,65 ο/ο, N 3,41 % nalezeno: ’ Cl 9,00 ο/ο,· · N 3,30 · % teplota · tání 211 ' až 213 °C 'b) C2SH224NO. HCl calculated: Cl 8.65 ο / ο, N 3.41% found: ´ Cl 9.00 ο / ο, · N 3.30 ·% melting point 211 'to 213 ° C'
17·17 ·
4- (3-f luOr-dlf enylmethy leň) -1- (4-hy droxybenzyl)-plperldln4- (3-fluoro-diphenylmethylene) -1- (4-hydroxybenzyl) -piperidine
a) Cs^2^í^28^1^(^2. HC1:a) Cs ^ 2 ^ 1 ^ 28 ^ 1 ^ (^ 2. HCl:
vypočteno: Cl“ 6,90 % , N 2,72· % nalezeno: Cl 6,95 %,.N 2:,74 % teplota tání 254 ' až · 256 °C (benzen)calculated: Cl '6.90%, N 2.72 ·% found: Cl 6.95%, N2: 74%, mp 254 ° -256 ° C (benzene)
b) C^H^NO. HC1- vypočteno: ' Cl“ '8,65 % · N 3441 % nalezeno: -Cl“ -8,84 % · N · 3,52 % teplota tání 242 až ' 246 °C ' (lsopropanol) ' 18.b) C ^ HH ^NO. HCl-calculated: 'Cl' '8.65% · N 3441% found: -Cl' -8.84% · N · 3.52% mp 242-246 ° C (isopropanol) 18.
4- (3-f luoř-dlf eny lmethy len) -1- (3-hydroxybenzyl) -plperldln .4- (3-Fluoro-diphenylmethylene) -1- (3-hydroxybenzyl) -piperidine.
a) Cx^2^228^í^(^;í. HC1 .a) C 1 H 2 N 2 O 2 N 2 O 2.
vypočteno: Cl- 6,90 %· N 2,72 % nalezeno: Cl- 7,00 %, N 2,80 % teplota tání 241 až· 243 °C (xylen)calculated: Cl- 6.90% · N 2.72% found: Cl- 7.00%, N 2.80% melting point 241-243 ° C (xylene)
b) CBHaďNO. HC1 vypočteno:· Cl“ 8,65 °/o, N 3,41 ' % nalezeno: ' Cl“ 8,91.%, N 3,44% teplota tání 145 až 147 °C (acetonítrll)(b) CBHadNO. HCl calculated: · Cl "8.65 ° / o, N 3.41 '% found:" Cl "8.91.%, N 3.44% melting point 145-147 ° C (acetonitrile)
19. .19..
4-(2-fluor-dlf enylmethy le.n)-1-(4-hy droxybenzyl) -plperldln δ 652 13 4- (2-fluoro-diphenylmethylmethyl) -1- (4-hydroxybenzyl) -piperidine δ 652 13
a) C32H28FNO2. НС1 . ->a) C32H28FNO2. НС1. ->
vypočteno: Cl“ 6,90 %, Ν· 2,72 % nalezeno: . Cl 7,07 °/o, N 2,84 % teplota tání 267 až 269 °Č (isopropanól)calculated: Cl “6.90%, Ν · 2.72% found:. Cl 7.07 ° / o, N 2.84% mp 267-269 ° C (isopropanol)
b) C25H24FNO . HC1 vypočteno: Cl 8,65 %, N 3,41.% nalezeno: Cl 8,87 %, N 3,52 % .· 20. 'b) C 25 H 24 FNO. HCl calculated: Cl 8.65%, N 3.41% found: Cl 8.87%, N 3.52%.
1- (4-hydroxybenzyl) -4- (4-trifluormethyl-dlfenylmethylen)-piperidin1- (4-Hydroxybenzyl) -4- (4-trifluoromethyl-diphenylmethylene) -piperidine
a) C33H28F3NO2. HC1 vypočteno: Cl 6,28 %, N 2,48 % nalezeno: Cl 6,53 %, N 2,56 % teplota tání 242 až 244 °Ca) C 33 H 28 F 3 NO 2. HCl calculated: Cl 6.28%, N 2.48% found: Cl 6.53%, N 2.56% melting point 242-244 ° C
b) C26H24F3NO. HC1 vypočteno: Cl 7,70 %, N 3,06 % nalezeno: Cl 7,75 %, N 3,08 % teplota tání 228 až 229 °C (octan ethylnatý) ' , 21.b) C 26 H 24 F 3 NO. HCl calculated: Cl 7.70%, N 3.06% found: Cl 7.75%, N 3.08% mp 228-229 ° C (ethyl acetate), 21.
1-(3-hy dr oxybenzyl)-4-(4-trif luor-'' methyl-difenylmethylen) -piperidin1- (3-hydroxybenzyl) -4- (4-trifluoromethyl-diphenylmethylene) -piperidine
a) C33H28F3NO2. HC1 vypočteno: Cl 6,28 %, N 2,48 % nalezeno: Cl 6,48 %, N 2,54 % .a) C 33 H 28 F 3 NO 2. HCl calculated: Cl 6.28%, N 2.48% found: Cl 6.48%, N 2.54%.
teplota tání 201 až 203 °C {octan ethylnatý)mp 201-203 ° C (ethyl acetate)
b) C26H24F3NO'. HC1 vypočteno: Cl 7,70 %; N 3,06 % nalezeno: Cl 7,44 %, N2,92 % teplota tání 129 až 131 °Cb) C 26 H 24 F 3 NO 1. HCl calculated: Cl 7.70%; N 3.06% found: Cl 7.44%, N 2.92% mp 129-131 ° C
22.22nd
1- (4-hydr oxybenzyl )-4-( 3-trIf luor methyl-dif enylípěthylen) -piperidin1- (4-Hydroxybenzyl) -4- (3-trifluoromethyl-diphenylpylethylene) -piperidine
a) C33H28F3NO2. HC1 vypočteno: Cl 6,28 %, N 2,48 % nalezeno: Cl 6,35 %,'N 2,61 % teplota tání 229 až 231 °C (methanol)a) C 33 H 28 F 3 NO 2. HCl calculated: Cl 6.28%, N 2.48% found: Cl 6.35%, N 2.61% melting point 229-231 ° C (methanol)
b) C20H24F3NO. HC1 vypočteno: Cl 7;70 %, Ň 3,06 % nalezeno: Cl 7,65 %, N 3,17 % 14 teplota tání 229 áž 230°C (octan ethylnatý)b) C20H24F3NO. HCl calculated: Cl 7, 70%, N 3.06% found: Cl 7.65%, N 3.17% 14 melting point 229 230 230 ° C (ethyl acetate)
23. ’·>· .23. ’·> ·.
1- (3-hydroxybenzyl) -4- (3-trif luormethyl-difenylmethylen)-piperidin1- (3-Hydroxybenzyl) -4- (3-trifluoromethyl-diphenylmethylene) -piperidine
a) C33H28F3NO2. HC1 vypočteno: Cl 6,28 %, N 2,48 % nalezeno: Cl 6,34 %, N 2,55 % teplota tání 215 až 217 °Ca) C 33 H 28 F 3 NO 2. HCl calculated: Cl 6.28%, N 2.48% found: Cl 6.34%, N 2.55% melting point 215-217 ° C
b) C26H24F3NO . HC1 vypočteno: Cl 7,70 %, N 3,06 % nalezeno: Cl 7,58 %, N 3,01 % teplota tání 148 až 150 °Cb) C 26 H 24 F 3 NO. HCl calculated: Cl 7.70%, N 3.06% found: Cl 7.58%, N 3.01% melting point 148-150 ° C
24.24.
1- (2-hydr oxybenzyl) -4j{ 3-trif luorméthyl-difenylmethylen)-piperidin Benzoyloxýderivát nebyl izolován, ale: přímo hydrolysován .1- (2-hydroxy-methoxybenzyl) -4 j {3-trifluoromethyl-diphenylmethylene) piperidine Benzoyloxýderivát was isolated, but: directly hydrolyzed.
b) C26H24F3NO. HC1 vypočteno: Cl 7,70 %, N 3,06 % nalezeno: Cl· 7,40 %, N 2,92 % teplota tání 158 až 160 °C (isopropanol)b) C 26 H 24 F 3 NO. HCl calculated: Cl 7.70%, N 3.06% found: Cl · 7.40%, N 2.92% melting point 158-160 ° C (isopropanol)
25.25.
l-(4-hydroxybenzyl)-4-(2-trifluormethyl-dif eny lmethy len)-piperidin1- (4-Hydroxybenzyl) -4- (2-trifluoromethyl-diphenylmethylene) -piperidine
a) C33H28F3NO2. HC1 vypočteno: Cl 6,28 %', N 2,48 % nalezeno: Cl 6,18 %, N 2,49 % teplota tání 242 až 244 °Ca) C 33 H 28 F 3 NO 2. HCl calculated: Cl 6.28%, N 2.48% found: Cl 6.18%, N 2.49% melting point 242-244 ° C
b) C26H24F3NO. HC1 vypočteno: Cl 7,70 %, N 3,06 % nalezeno: . Cl 7,95 %, N 3,14 % teplota tání 250 až 252 °C (methanol)b) C 26 H 24 F 3 NO. Calculated: Cl 7.70%, N 3.06% found:. Cl 7.95%, N 3.14% mp 250-252 ° C (methanol)
26.26.
l-(2-hydroxybenzyl)-4-(á-trifluormethyl-dif enylmethylen)-piperidin1- (2-hydroxybenzyl) -4- (α-trifluoromethyl-diphenylmethylene) -piperidine
a) C33H28F3NO2. HCl· vypočteno Cl 6,28 %, N 2,48 % nalezeno: Cl 6,04 %, N 2,51 % teplota tání 125 až 127 °Ca) C 33 H 28 F 3 NO 2. HCl · calculated Cl 6.28%, N 2.48% found: Cl 6.04%, N 2.51% melting point 125-127 ° C
b) C26H24F3NO. НСГ.b) C 26 H 24 F 3 NO. НСГ.
185 852 vypočteno: Cl“ 7,70 %, N 3,06 % nalezeno: Cl“ 7,75 %, N 3,05 % teplota tání 132 až 134 °C185 852 calculated: Cl "7.70%, N 3.06% found: Cl" 7.75%, N 3.05% melting point 132-134 ° C
27.27 Mar:
1- (4-hydroxybenzyl) -4- (4-methoxy-dt- f enylmethylen J-pipefidin1- (4-Hydroxybenzyl) -4- (4-methoxy-dt-phenylmethylene)
а) СззНзтИОз. HCl .а) СззНзтИОз. HCl.
teplota tání 222 až 223 °C 28.mp 222-223 ° C 28.
1- (2-hydroxybenzyl )-4- (4-mathoxy-dl· f enylmethylen) -plperidin1- (2-hydroxybenzyl) -4- (4-methoxy-diphenylmethylene) -plperidine
a) C33H31NO3. HCl vypočteno; nalezeno:a) C 33 H 31 NO 3. HCl calculated; found:
Cl“ 6,73 Уо, N 2,65 %Cl “6.73 Уо, N 2.65%
Cl- 6,55 0/0, N 2,51 % teplota tání 115 až 120 °C (oótan ethylnatý) (málo ostrý)Cl-6.55 0/0, N 2.51% melting point 115-120 ° C (ethyl acetate) (low sharp)
b) C2eH7NQz.HCl vypočteno: Cl 8,40 °/o, N 3,31 % nalezeno: Cl’ 8,54 %, N 3,32 % teplota tání 223 až 224 °Cb) C 2 H 7 N 5 O 2 .HCl calculated: Cl 8.40 ° / o, N 3.31% found: Cl 8.54%, N 3.32% melting point 223-224 ° C
29.29.
l-( 4-hydroxy benzyl) -4- (2-methoxy-1- (4-hydroxybenzyl) -4- (2-methoxy-
-dif enylmethylen)-plperidin(diphenylmethylene) -plperidine
b) CzsHítNOz.HCI ' vypočteno: Cl“ 6,73 %, N 2,65 % nalezeno: Cl” 6,35 %, N 2,49 % teplota tání 242 až 243 °C (isopropanól)b) CsHHítNOz · HCl · calculated: Cl “6.73%, N 2.65% found: Cl 6 6.35%, N 2.49% melting point 242-243 ° C (isopropanol)
b) C26H7NO2.HCI vypočteno: Cl“ 8,40 %, N 3,31 % nalezeno: Cl’ 8,45 .%, N 3,30 % teplota tání 251 až 252 °c\b) C 26 H 7 NO 2 .HCl calculated: Cl "8.40%, N 3.31% found: Cl’ 8.45.%, N 3.30% melting point 251-252 ° C \
30.30.
1- (3-hydroxybenzyl) -4- (2-methoxydífenylmethylen)-plperidin '1- (3-hydroxybenzyl) -4- (2-methoxydiphenylmethylene) -plperidine
a) СззНзШОз. HCl vypočteno: Cl“ 6,73 %, N 2,65 % nalezeno: . Cl“ 6,85 %, N 2,94 % teplota tání 210 až 212’C (benzen)(a) СззНзШОз. H, 6.73; N, 2.65. Cl '6.85%, N 2.94% melting point 210-212'C (benzene)
b) C26H27NO2. HCl vypočteno: Cl“ 8,40 %, N 3,31 % nalezeno: Cl“ 8,45 θ/ο, N 3,31 % teplota tání 220 až 222 °C (isopropanol)b) C 26 H 27 NO 2. HCl calculated: Cl "8.40%, N 3.31% found: Cl" 8.45 θ / ο, N 3.31% melting point 220-222 ° C (isopropanol)
31.31.
1- (2-hydroxybenzyl )-4-( 2-methoxý-di- f enylmethylen)-plperidin1- (2-Hydroxybenzyl) -4- (2-methoxy-diphenylmethylene) -plperidine
a) C53H31NO3. HCl vypočteno: Cl“ 6,73 %, N 2,65 % nalezeno: Cl’ 6,7Q %, N 2,62 °/o teplota tání 181 až 182 °Ca) C 53 H 31 NO 3. HCl calculated: Cl 6 6.73%, N 2.65% found: Cl ’6.7Q%, N 2.62 ° / mp 181-182 ° C
b) CzeHtfNOz.HCl vypočteno: ... Cl“ 8,40 %, N 3,31 % nalezeno: Cl“ 8,58 %, N 3,38 % teplota tání 128 až 130°C (benzen)b) CzeHHtfNOz · HCl calculated: ... Cl 8 8.40%, N 3.31% found: Cl 8 8.58%, N 3.38% melting point 128-130 ° C (benzene)
32.32.
a) C33H31NO3. HCla) C 33 H 31 NO 3. HCl
4-(3,4-dlmethyldifenylmethylen)-l-(á-hydroxybenzyl)-plperidin4- (3,4-dimethyldiphenylmethylene) -1- (a-hydroxybenzyl) -plperidine
a) C34H33NO2. HCl .a) C34H33NO2. HCl.
vypočteno: Cl“ 6,76 %, N 2,72 % nalezeno: Cl“ 6,72 °/o, N 2,71 % teplota tání 267 až 268 °C {methanol)calculated: Cl "6.76%, N 2.72% found: Cl" 6.72 ° / o, N 2.71% melting point 267-268 ° C (methanol)
b) C?7H2eNO .HCl vypočteno: Cl” 8,44 °/α, N 3,33 % nalezeno: Cl 8,80 %, N 3,36 % teplota tání 248 až 250 °Cb) C 17 H 20 NO 3 · HCl calculated: Cl 8.44 ° / α, N 3.33% found: Cl 8.80%, N 3.36% melting point 248-250 ° C
33.33.
4- (3,4-dimethyl-dif enylmethylen )-1-(3-hydroxybenzyl)-piperldih4- (3,4-dimethyl-diphenylmethylene) -1- (3-hydroxybenzyl) -piperidine
a) C34H33NO2. HCl vypočteno: Cl“ 6,76 %, N 2,72 % nalezeno: Cl“ 8,89 N 2,71 % teplota tání 235 až 236 °ča) C34H33NO2. HCl calculated: Cl "6.76%, N 2.72% found: Cl" 8.89 N 2.71% melting point 235-236 ° C.
b) C27H29NO. HClb) C 27 H 29 NO. HCl
193 vypočteno: Cl~ 8,44 %, N 3,33 % náleženo: Cl 8,33 %, N 3,35 % teplota tání 147 až 149 °C [benzen]193 calculated: Cl ~ 8.44%, N 3.33% found: Cl 8.33%, N 3.35% melting point 147-149 ° C [benzene]
34.34.
4- (3,4-dimethyl-dif enylmethylen )-1-(2-hydroxybenzyl)-piperidin4- (3,4-Dimethyl-diphenylmethylene) -1- (2-hydroxybenzyl) -piperidine
a) C34H33NO2. HC1 vypotčeno: Cl“ 6,76 %, N 2,72 % nalezeno: Cl 6,55 %, N 2,60% teplota tání 163 až 164 °Ca) C34H33NO2. HCl sweat: Cl '6.76%, N 2.72% found: Cl 6.55%, N 2.60% melting point 163-164 ° C
ЬУ C27H29NO. HC1 vypočteno: Cl“ 8,44 %, N 3,33 % nalezeno: Cl“ 8,68 %, N 3,34 % teplota tání 203 až 205’0 (octan ethylnatý)ЬУ C27H29NO. HCl calculated: Cl "8.44%, N 3.33% found: Cl" 8.68%, N 3.34% melting point 203-205'0 (ethyl acetate)
35.35.
4-(4-óhlor-4‘-flúor-dlfěnyliněthyleůJ-l*(4· -hydraxybenzyl)-piperidin4- (4-Chloro-4‘-fluoro-diphenylin-ethyl) -1-1 (4'-hydroxybenzyl) -piperidine
a) . C32H27CIFNO2. HCl vypočteno:a). C32H27ClFNO2. HCl calculated:
Cltot· 12,92 %, Cl“ 6,46 0/0, N 2,55 % ΠΗΐθΖΘΓΙΟ* citot· 13,18 0/0, Cl- 6,57 %, N 2,52 % teplota tání 221 až 222 °C (benzen)Cl tot · 12.92%, Cl 6 6.46 0/0, N 2.55% ΠΗΐθΖΘΓΙΟ * or tot · 13.18 0/0, Cl-6.57%, N 2.52% melting point 221 to 222 ° C (benzene)
b) C25H23CIFNO. HCl (1 molekula benzenu—krystalizace) vypočteno:b) C 25 H 23 ClFNO. HCl (1 molecule of benzene - crystallization) calculated:
. CItot· 13,58 %, Cl’ 6,78 %, N 2,7Q % ΠΟίθΖΘΠΟ* citot· 13y30 0/0, Cl- 6,88 %, N 2,72 teplota tání 134 až 136 °C (benzen). CI tot · 13.58%, Cl 6.78%, N 2.7Q% ΠΟίθΖΘΠΟ * or tot 13y30 0/0, Cl-6.88%, N 2.72 melting point 134-136 ° C (benzene )
36.36.
4- (4-chlor-4‘-f luor-dlf enylmethylen )-l- (3-hydroxybenzyl (-piperidin4- (4-chloro-4‘-fluoro-diphenylmethylene) -1- (3-hydroxybenzyl (-piperidine)
a) C32H27CIFNO2. HCl . , vypočteno:(a) C32H27ClFNO2. HCl. , calculated:
Cltot· 12,92 ®/o, Cl 6,46 %, N 2,55 %Cl tot · 12.92 ® / o, Cl 6.46%, N 2.55%
ΤΊ я Τρ-τρτί λ * ci‘ot· 12,54 %, Cl- 6,57 %, N 2,54 % teplota tání 236 áž 238 °C (isapropanol)ΤΊ я Τρ-τρτί λ * C 'rev · 12.54%, Cl 6.57%, N 2.54% mp 236 DEG-238 DEG C. (isapropanol)
b) C2SH23CIFNO . HClb) C2SH23ClFNO. HCl
152 vypočteno:152 calculated:
. Cltot 15,95 %, Cl“ 7,97 %, N 3,15 %. Cl tot 15,95%, Cl 7,97%, N 3,15%
- nalezeno:- found:
Cltot 16,30 O/o, Cl’ 8,10 %, N 3,21 % teplota tání 229 až 230 °CCl tot 16.30 O / o, Cl 8.10%, N 3.21% mp 229-230 ° C
37.37.
4-(4-fluůr-4‘-trífluorimethyl-difenylmethy len )-1-( 4-hydroxýbenzyl) -piperidin4- (4-Fluoro-4'-trifluoromethyl-diphenylmethylene) -1- (4-hydroxybenzyl) -piperidine
a) C33H27F4NO2. HCl vypočteno: Cl“ 6,49 %, N 2,40 % nalezeno: . Cl~ 6,50 %, N 2,39 % teplota tání. 228 až 229 °C (isopropanol)a) C 33 H 27 F 4 NO 2. HCl calculated: Cl, 6.49%, N, 2.40% found. Cl ~ 6.50%, N 2.39% melting point. 228-229 ° C (isopropanol)
b) G26H23F4NO.. HCl vypočteno: Cl“ 7,41 %, ,N 2,93 % nalezeno: Cl“ 7,35 %, N 2,98 % teplota tání 223 až 225 °C (benzen)b) G 26 H 23 F 4 NO .. HCl calculated: Cl "7.41%, N 2.93% found: Cl" 7.35%, N 2.98% melting point 223-225 ° C (benzene)
38.38.
4- (4-fluor-4‘-trifluórxrtethyl-difenyltíiethylen) -1- (3-hydróťybenzyl) -piperidin Benzoyloxyderivát byl přímo hydrolysován.4- (4-fluoro-4‘-trifluoromethyl-diphenylthiethylene) -1- (3-hydrobenzyl) -piperidine The benzoyloxy derivative was directly hydrolyzed.
b) C26H23F4NO. HCl vypočteno: Cl“ 7,41 · %, ..N 2,93 % nalezeno: Cl- 7,20 %, N 2,88 % teplota tání 134 až 135°C (acetonitril)b) C 26 H 23 F 4 NO. HCl calculated: Cl 7.41%, N 2.93% found Cl - 7.20%, N 2.88% melting point 134-135 ° C (acetonitrile)
39.39.
4-(4-fluor-3‘-trlf luormethyl-dlf enylmethylen )-l- ( 4-hydroxybenzyl)-piperidin4- (4-fluoro-3‘-trifluoromethyl-diphenylmethylene) -1- (4-hydroxybenzyl) -piperidine
a) . C33H27F4NO2. HCl vypočteno: Cl“ 6,49 %, N 2,40 % nalezeno: Cl“ 6,20 °/o, N 2,47 % teplota tání 216 až 218 °C (benzen)a). C33H27F4NO2. HCl calculated: Cl "6.49%, N 2.40% found: Cl" 6.20 ° / o, N 2.47% melting point 216-218 ° C (benzene)
b) C26H23F4NO . HCl : vypočteno: Cl“ 7,41 %, N 2,93 % nalezeno: Cl 7,84%, N 3,11 % teplota tání 234 až 235 °Cb) C 26 H 23 F 4 NO. HCl : calculated: Cl '7.41%, N 2.93% found: Cl 7.84%, N 3.11% mp 234-235 ° C
40.40.
4-(4-fluor-3‘-trif luormethýl-dif enyimethy len )-1-( 3-hydroxybenzy 1) -piperidin4- (4-Fluoro-3'-trifluoromethyl-diphenyimethylene) -1- (3-hydroxybenzyl) -piperidine
a) C33H27F4NO2. HCl vypočteno: ČI 6,49 %, N 2,40 % nalezeno: Cl 6,15 %, N 2,50 % teplota tání 174 až 176 °C (octan éthylhátý)a) C 33 H 27 F 4 NO 2. HCl calculated: Cl 6.49%, N 2.40% found: Cl 6.15%, N 2.50% melting point 174-176 ° C (ethyl acetate)
b) C26H25F4NO. HC1 vypočteno: Cl- 7,41 %, N 2,93 % nalezeno: - Cl 7,44 %, N 2,94 %b) C 26 H 25 F 4 NO. HCl calculated: Cl - 7.41%, N 2.93% found: - Cl 7.44%, N 2.94%
41. ·41. ·
4- (4-f luor-4‘-methoxy-dif enylmethylen) -1- (4-hydroxybenzyl) -piperidin4- (4-Fluoro-4‘-methoxy-diphenylmethylene) -1- (4-hydroxybenzyl) -piperidine
a) C33H30FNO3. HC1 vypočteno: Cl“ 6,53 %, N 2,57 % nalezeno: '. Cl“ 6,25 %, N -2,66 % teplota tání 223 až 225 °Č (octan ethylnatý)a) C 33 H 30 FNO 3. H, 6.53%; N, 2.57%. Cl - 6.25%, N -2.66% melting point 223-225 ° C (ethyl acetate)
b) C26H26FNO3. HC1 vypočteno: Cl“ 8,05 %, N 3,18 % nalezeno: : ’ ČI 8,5'0 %, N 3,22?% teplota tání 219 áž. 220 °C (isopropanol) •42. · ··b) C 26 H 26 FNO 3. HCl calculated: Cl, 8.05%, N, 3.18% found: < 8.5%, N, 3.22% melting point 219. 220 ° C (isopropanol) • 42. · ··
4; (4-f luor-4‘-methbxy-dlf enylmethylen) -i-(3-hydroxybénzyl)-piperidin4; (4-Fluoro-4‘-methoxy-dlphenylmethylene) -i- (3-hydroxybenzyl) -piperidine
á) C33H30FNO3. HC1 vypočteno: Cl“ 6,53 %,. N 2,57 % naleženo: ' ČI“ 6*68 %, N 2,66 % teplota tání 195 až 197 °C (octan ethylnatý) b) C26H26FNO2. HC1 . ' vypočteno: Cl“ 8,05 %, N 3,18 % nalezeno: Cl“ 7,95 %, N. 3,24 % teplota tání 140 až 141 °C (Isopropanol)(a) C 33 H 30 FNO 3. HCl calculated: Cl 6.53%. N 2.57% found: Cl 6 * 68%, N 2.66% melting point 195-197 ° C (ethyl acetate) b) C 26 H 26 FNO 2. HCl. calculated: Cl "8.05%, N 3.18% found: Cl" 7.95%, N. 3.24% melting point 140-141 ° C (Isopropanol)
43.43.
1-(4-hydroxybenzyl)-4-(4-propoxydlf enylmethylen)-piperidin1- (4-Hydroxybenzyl) -4- (4-propoxydiphenylmethylene) -piperidine
á) C35H35NO3. HC1 vypočteno: Cl“ 6,39 %, N 2,52 % nalezeno: Cl 6,41 %, N .2,64 % teplota tání 204 až 206 °C (acetonltril)(a) C 35 H 35 NO 3. HCl calculated: Cl → 6.39%, N 2.52% found: Cl 6.41%, N. 2.64% melting point 204-206 ° C (acetone / tril)
b) C28H31NO3. HC1 vypočteno: Cl“ 7,87 %, N 3,11 % nalezeno: Cl“ 7,81 %, N 3,20 % teplota tání 225 až 227 °C. (acetonltril)b) C28H31NO3. N, 3.11. Found: C, 7.81; N, 3.20; Mp 225-227 ° C. (acetonltril)
c) 1- (4-hydroxybenzyl) -4- (4-isopropyldifenylmethy len) piperidinc) 1- (4-hydroxybenzyl) -4- (4-isopropyldiphenylmethylene) piperidine
C28H31NO.HCI ' 1 vypočteno: Cl“ 8,17 %, N 3,22 % nalezeno: Cl 8,43 %, N 3,27 % teplota tání 253 až 254 °CC28H31NO.HCl.1 Calcd: Cl " 8.17%, N 3.22% found: Cl 8.43%, N 3.27% mp 253-254 ° C
d) 4-(4-chlor-3‘-meťhyldif enylmethylen )-1- (4-hydroxybenzyl) piperidind) 4- (4-chloro-3‘-methyldiphenylmethylene) -1- (4-hydroxybenzyl) piperidine
CasHasClNO. HC1 vypočteno: · Clcelk· 16,10 %, Cl 8,05 %, N 3,18 % nalezeno·CasHasClNO. HCl calculated: · Cl total · 16.10%, Cl 8.05%, N 3.18% found ·
Clcelk· 15,87 %, Cl“ 8,32 %, N 3,26 % teplota tání 221 až .223°C (ethylacetát)Cl total 15.87%, Cl 8.32%, N 3.26% melting point 221-223 ° C (ethyl acetate)
e) 4-(4,4‘-dichlordif enylmethylen)^ . -l-( 4-hydroxybenzyl)-piperidine) 4- (4,4‘-dichlorodiphenylmethylene). -1- (4-hydroxybenzyl) -piperidine
C25H23CI2NO. HC1 vypočteno:C25H23Cl2NO. HCl calculated:
Clcelk· 23,08 %, 61“ 7,69 %, N3,03 % nalezeno:Cl total · 23.08%, 61 “7.69%, N3.03% found:
Clcelk 23,29 %, Cl 7,93 %:, N 3,10 % teplota tání 166 až 168 °C (isopropanol) Příklad 2Cl total 23.29%, Cl 7.93% : N 3.10% melting point 166-168 ° C (isopropanol) Example 2
Druhý postup přípravy sloučenin vzorce IA second process for the preparation of compounds of formula I
44.44.
4-dlf enylmethylen-1-(4-hydroxybenzýl)-piperidin4-Dimethylmethylene-1- (4-hydroxybenzyl) -piperidine
a) 26,3 g alfa,alfa-difeny 1-4-pyridlnmethanolu .v 60 ml dloxanu se zahřívá na teplotu zpětného toku a potom se za mechanického míchání působí po kapkách roztokem 29,5 g bromidu 4-benzoyloxybenzylu v 50 ml dioxanu. Jakmile je přidávání tohoto roztoku skončeno, udržuje se teplota zpětného toku ještě po jednu a půl hodiny, za vakua se odpaří přebytek rozpouštědla a získaný produkt/— l-(4-benzoyloxybenzyl)-4- (alfa-hydroxy difenylmethyl) -pyrldinium bromid se krystalizuje _v benzenu.(a) 26.3 g of alpha, alpha-diphenyl-4-pyridinemethanol in 60 ml of dloxane are heated to reflux and then treated dropwise with a solution of 29.5 g of 4-benzoyloxybenzyl bromide in 50 ml of dioxane with mechanical stirring. Once the addition is complete, the reflux temperature is maintained for one and a half hours, the excess solvent is evaporated in vacuo and the product 1- [1- (4-benzoyloxybenzyl) -4- (alpha-hydroxy diphenylmethyl) -pyridinium bromide] is obtained. crystallizes in benzene.
Výtěžek 69,5 %. C32H26BrNO3 vypočteno: Br 14,46 %, N 2,53 % nalezeno: Br 14,21 %, N 2,70 % teplota tání 210 až 213 °C.Yield 69.5%. C32H26BrNO3 calculated: Br 14.46%, N 2.53% found: Br 14.21%, N 2.70% melting point 210-213 ° C.
b) Roztok 33 g výše získané látky v 1 litru ethanolu se katalyticky redukuje v přítomnosti kysličníku platiny za tlaku vodíku 0,4b) A solution of 33 g of the substance obtained in 1 liter of ethanol is catalytically reduced in the presence of platinum oxide under a hydrogen pressure of 0.4
MPa v Parrově bombě při 35 °C. Produkt reakce, hydrobromid l-(4-berizoyloxybenzyl).-alfa,alfa-difenyl-’4-piperidinmethanolu, získaný po filtraci kysličníku platiny a odpaření rozpouštědla se potom dehydratuje v 500 ml nasyceného roztoku éthaholu v kyselině chlorovodíkové. Po zahřívání na teplotu zpětného toku pó 3 hodiny, odpaření rozpouštědla za vakúa a odpaření přebytku kyseliny chlorovodíkové se zbytek rozpustí v 250 ml ethanolu, přidá se 15 g hydroxidu draselného a izoluje se postupem stejným jako v etapě b) příkladu 1 hydróchlbrid 4diřěnylmethylěn-l-(4-hydroxybenzyl)-piperidin.MPa in a Parr bomb at 35 ° C. The product of the reaction, 1- (4-berizoyloxybenzyl) -. Alpha.alpha.-diphenyl-4 ' -piperidine methanol hydrobromide, obtained after filtration of platinum oxide and evaporation of the solvent, is then dehydrated in 500 ml of a saturated solution of ether in hydrochloric acid. After refluxing for about 3 hours, evaporation of the solvent in vacuo and evaporation of the excess hydrochloric acid, the residue is dissolved in 250 ml of ethanol, 15 g of potassium hydroxide are added and isolated as in step b) of Example 1. (4-hydroxybenzyl) -piperidine.
Výtěžek 82,5 %.· C25H25NO . HCl . .Yield 82.5% · C 25 H 25 NO. HCl. .
vypočteno: ; ··. Cl“ 9,04 %, N-3,57 % nalezeno: Cl- 9,28 %, N 3,70 % teplota tání 245-^246°C (isopropanol)calculated:; ··. Cl - 9.04%, N-3.57% found: Cl - 9.28%, N 3.70% melting point 245 - 246 ° C (isopropanol)
Nebyl pozorován pokles teploty tání ve srovnání se stejnou látkou připravenou podle příkladu 1 (sloučenina č? 3).No decrease in melting point was observed compared to the same compound prepared according to Example 1 (Compound # 3).
Následující sloučeniny byly vyrobeny analogickým postupem: . . . ' . .The following compounds were prepared in an analogous manner:. . . '. .
- 45- - 45-
4-dif enylmethýieh-l- (3/hydroxybenzyl) -piperldin A·..'4-Diphenylmethyl-1- (3 / hydroxybenzyl) -piperidine
a) 1- (3-benzoylóxybenzyl) -4- (alf a-hyd:' roxy-difenylméthýl)-pyridiniumbromid taje při 219 až 221°C (dioxan).a) 1- (3-benzoyloxybenzyl) -4- (alpha-hydroxy 'Hydroxy-diphenylmethyl) -pyridinium melts at 219-221 ° C (dioxane).
СзгНгеВгКОз vypočteno: '' Br- 14,46 %, N 2,53 % nalezeno: ' Br“ 14,19 %, N 2,5-7 %СзгНгеВгКОз calculated: '' Br - 14.46%, N 2.53% found: 'Br' 14.19%, N 2.5-7%
b) redukcí se Získá hydrobromid 1-.(3-benzoyloxyberizyl) -alf a,alfa-difenyl-4-pipěridíniummethanoiu, který taje při 218 až 219 °C (aceťohitril)..b) reduction gives 1- (3-benzoyloxyberisyl) -alpha, alpha-diphenyl-4-piperidinium methanoate hydrobromide, melting at 218-219 ° C (acetonitrile).
C32H31NO3. HBr ' , vypočteno: , : Br- 14,31 %, N 2,50 % nalezeno; „ Br“ 14,60 %, N 2,64 °/oC32H31NO3. HBr 'calc, Br - 14.31%, N 2.50% Found; "Br" 14.60%, N 2.64 ° / o
Hydrochlorid 4-dif enylmethylen-l- (3-hydroxybenzylj-piperidin získaný po dehydrotáci a hydrolýze taje při 148 až 150 st. Celsia, aniž .'by vykazoval snížení teploty tání ve srovnání se stejným produktem připraveným ; postupem 1 (sloučenina č. 4). ££': Of 4-diphenylmethylene-l- (3-piperidin-hydroxybenzylj dehydrotáci obtained after hydrolysis and melts at 148-150 Wed Celsius without .'by showed a melting point depression compared to the same product prepared, procedure 1 (compound no. 4 ). ££ '
C25H25NO . HClC25H25NO. HCl
4-dif enylmethylen-l-(2-hydroxybeňzyl)-piperidin4-Diphenylmethylene-1- (2-hydroxybenzyl) -piperidine
a) 1- (2-benzoyloxy benzyl) -4- (alfa-hydroxy-difenylmethyl)-pyridlniumbromid taje při 197 až 198°C (benzen).'a) 1- (2-Benzoyloxy-benzyl) -4- (alpha-hydroxy-diphenylmethyl) -pyridinium bromide melts at 197-198 ° C (benzene).
СзгИгвВгИОз vypočteno: -Br“ 14,46 %; N 2,53 % nalezeno: Br- 13,90 %, N 2,44 %СзгИгвВгИОз calculated: -Br “14.46%; N 2.53% found: Br - 13.90%, N 2.44%
b) po redukci, dehydrataci a hydrolyse se získá hydrochlorid 4-difeňýlmethylen-l-(2-hydroxybenzyl)-piperidin, který taje při 156 — 158 °C (acetonitril). Stojí za povšimnutí, že tato sloučenina měkne již při 132 až 134 °C, obdobně jako látka (sloučenina č. 5) připravená postupem 1. Báze získaná po uvolnění hýdróčhloridu - taje při 149 až 150°C. ' -·' '· .b) reduction, dehydration and hydrolysis yield 4-diphenylmethylene-1- (2-hydroxybenzyl) -piperidine hydrochloride, which melts at 156-158 ° C (acetonitrile). Note that this compound softens already at 132-134 ° C, similar to the compound (Compound No. 5) prepared by Method 1. The base obtained after the release of hydrogen chloride - melts at 149-150 ° C. '- ·' '·.
C25H25NO .· HCl · < ' vypočteno: ’ СГ' 9,04 %,.N 3,57. % nalezeno: ' Cl“ 9,11%, N 3,54 %C25H25NO. · HCl · <'calculated: ´ СГ' 9.04%, N 3.57. % found: 'Cl' 9.11%, N 3.54%
Příklad 3Example 3
Třetí postup přípravy sloučenin vzorce I . · . 47. ·.. -A third process for preparing compounds of formula I. ·. 48. · .. -
4-dif enylmethylen-l- (4-hydroxybenzyl) -piperidin4-diphenylmethylene-1- (4-hydroxybenzyl) -piperidine
Roztok 12,5 g 4-difenylmethylen-piperidinu a 20 g 4-hydroxybenzaldehydu v 120 ml ethanolu se redukuje v přítomnosti kysličníku platiny v Parrově bombě při teplotě 30 až 35 °C za tlaku vodíku 0,4 MPa. Potom se reakční směs filtruje a 4-dlfenylmethylen-1-(4-hydřoxýbenzyl)-piperidin krystalizuje v bazickém stavu.A solution of 12.5 g of 4-diphenylmethylene-piperidine and 20 g of 4-hydroxybenzaldehyde in 120 ml of ethanol is reduced in the presence of platinum oxide in a Parr bomb at 30-35 ° C under a hydrogen pressure of 0.4 MPa. Then, the reaction mixture is filtered and 4-diphenylmethylene-1- (4-hydroxybenzyl) -piperidine crystallizes in the basic state.
Teplota tání 189 až 190°C (ethanol).Melting point 189-190 ° C (ethanol).
C25H25NO vypočteno: ' N 3,94 % nalezeno: N 4,03 %C25H25NO calculated: 'N 3.94% found: N 4.03%
Odpovídající hydrochlorid taje při 244 až 246°C (isopropanol) a nevykazuje pokles teploty tání ve srovnání s druhými dvěma příklady (sloučeniny 3 a 44).The corresponding hydrochloride melts at 244-246 ° C (isopropanol) and does not show a decrease in melting point compared to the other two examples (compounds 3 and 44).
vypočteno: nalezeno:calculated: found:
Cl- 9,04 0/0, N 3,57%Cl- 9.04 0/0, N 3.57%
Cl“ 8,95 %, N 3,57 %Cl 8.95%, N 3.57%
48.48.
4-dif enylmethylen-l- (2-hy droxybenzyl) ;piperidin < ·4-diphenylmethylene-1- (2-hydroxybenzyl);
Tato sloučenina se získá obdobným způsobem. Teplota tání 148 až 149 °C (ethanol) pro bázi,, která nevykazuje pokles bodu tání ve srovnání se stejnou sloučeninou připravenou podle příkladu 2 (sloučeninaThis compound is obtained in a similar manner. 148 DEG-149 DEG C. (ethanol) for a base which does not show a decrease in melting point compared to the same compound prepared according to Example 2 (
46).46).
C25H25NO vypočteno: nalezeno:C25H25NO calculated: found:
24 vypočtena:24 calculated:
..· .· ίΓ 23,08..%., Cl 7,69 %, · N 3,03 %.. ·. · ΓΓ 23.08 ..%., Cl 7.69%, · N 3.03%
N 3,94 %- nalezeno:N 3.94% - found:
N 3,90 ' % ·· Cltot· · 23,29 %, Cl~ 7,93 %, N .· 3,10 '%N 3.90 '% ·· Cl tot · · 23.29%, Cl ~ 7.93%, N. · 3.10'%
Odpovídající . hydrochlorid taje při 156 až 158 °C (acetonitrll), ale měkne již . při . 132 až 134 °C, což bylo· již konstatováno pro- tutéž sloučeninu · získanou pomocí předchozích dvou postupů (sloučeniny · 5 .· a · -46).Corresponding. hydrochloride melts at 156-158 ° C (acetonitrile) but softens. at. 132-134 ° C, which has already been found to be the same compound obtained by the two previous processes (compounds · 5 · · and · -46).
;49.- -í; 49.- -i
1- (4-h’ydroxybenzyl )-4-( 4-isopropyl-difenylmethylen)-piperidin ' g 4-(4-i5opropylldifenylmethylen]-piperidtnu -a 20 g 4-hydrox.ybenzaldehydu rozpuštěné v 10P ml . ethanolu se redukují stejným způsobem jako výše. Po · reakci se filtruje a odpaří za. vakua ·. ve vodní · lázni přebytek · rozpouštědla. Residuum odpařování se vyjme 100 · mi benzenu, filtruje a extrahuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (15 · ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové· zředěné 50 ml · vody). Získaný hydrochlorid · l-(4-hydroxybtnzyl)-4-(4-isopropyl-difěnylme.thylen)-pipéridinu se krystalizuje v ethaholu.1- (4-Hydroxybenzyl) -4- (4-isopropyl-diphenylmethylene) -piperidine 4- (4- (5-propyl-diphenylmethylene) -piperidine) and 20 g of 4-hydroxybenzaldehyde dissolved in 10 ml of ethanol are reduced in the same manner. After the reaction, the reaction was filtered and evaporated under vacuum in a water bath excess solvent. The evaporation residue was taken up in 100 ml of benzene, filtered and extracted with dilute hydrochloric acid (15 ml of concentrated hydrochloric acid) diluted with 50 ml. The obtained 1- (4-hydroxybenzyl) -4- (4-isopropyl-diphenylmethylene) -piperidine hydrochloride is crystallized in ethanol.
Výtěžek 60 %. 02^8^3110. HCi vypočteno: Cl'- 8,17 %· N 3,22 % nalezeno: Cl 8,43 % · N 3,27 % teplota tání 253 až 254 °CYield 60%. 02 ^ 8 ^ 3110. HCl calculated: Cl- 8.17% · N 3.22% found: Cl 8.43% · N 3.27% mp 253-254 ° C
Stejným· způsobem jako sloučenina 49 byly získány ·následující · dvě sloučeniny:In the same manner as compound 49, the following two compounds were obtained:
50. '/ .50. '/.
4-(4-chlor-3<-methyl-difenylmethy len]-1-(4-hydroxybenzyl·) -piperídln4- (4-chloro-3 <diphenylmethyl only -methyl] -1- (4-hydroxybenzyl ·) -piperidine
CMH26CINO. HC1 vypočteno: ·CMH26CINO. HCl calculated: ·
CV-04· 16,10 %, Cl 8,05 %,· N 3,18 % nalezeno* . Cl·01· 15,87 %, Cl- 8,32 %, N 3,26 % teplota tání 221 až ·223 °C (ocfan ethylnatý)CV- 04 · 16.10%, Cl 8.05%, N 3.18% found *. Cl · 01 · 15.87%, Cl- 8.32%, N 3.26% melting point 221 to 223 ° C (ethyl acetate)
51.,51.,
4- (4,4‘-dichior-difenyimtthyltn )-1-(4-hydr oxybenzyl)-piperidin4- (4,4‘-Dichloro-diphenylmethyl) -1- (4-hydroxybenzyl) -piperidine
C25H23CI2NO . HC1.C25H23Cl2NO. HCl.
teplota, tání 166 až 168 °C\Melting point: 166-168 ° C.
Byly také vyrobeny soli sloučeniny číslo 6 · uvedené · výše. · Jedná . · se o · následující dvě sloučeniny:í . 52.· · ;Salts of compound 6 above were also prepared. · Acts. The following two compounds are concerned:. 52. · ·;
4- (2-ch.Ί.or-diftnyimethyitn) -1- (4-hydroxybenzyl )-plperidin fumáran4- (2-chloro-diphenyimethyl) -1- (4-hydroxybenzyl) -plperidine fumarate
Ό^^ΏΝΟ. · C4H4O4 vypočteno: Cl · 7,00 %· N 2,76 % nalezeno: Cl · 7,07 %· N 2,74 ·% teplota tání 13P až 140 °C.. .Ό ^^ ΏΝΟ. C4H4O4 calculated: Cl, 7.00%, N, 2.76%, found: Cl, 7.07, N, 2.74,% melting point 13P to 140 ° C.
.'53. '.'53. '
4-(.2-chlor-dlfenylmethyl·θn)-l-(4.-,4- (2-chloro-diphenylmethyl) -one (1-)
-hydroxybenzylj-plptridin · maleinan-hydroxybenzyl] -piperidine-maleic
C2^1^22C^1^^(O. · C4H4O4..C2 ^ 1 ^ 22C ^ 1 ^^ (O · C4H4O4 ..
vypočteno: .. Cl ·7,0 · %, N 2,76 % nalezeno: Ci 7,4 %, N 2,76 % teplota tání · 110 až 112 °C ,calculated: Cl · 7.0 ·%, N 2.76% found: C 7.4%, N 2.76% melting point · 110-112 ° C,
Farmakologické · vlastnosti^ ?Pharmacological properties ^?
1. Účinek-na krevní oběhl ..1. Effect on blood circulation ..
U anesihesiovaného psa, ' ·kterému je zavedeno umělé· dýchání, byly sledovány hemodynamické · účinky · sloučenin obecného vzorce I za · experimentálních podmínek · popsaných · D. Welensem ·· · a ·E. Wautersem (Arch. Int. · . 171, (1968) · 246 až · 250). Měření průtoku · · svalově-kožního, srdečního a mozkového', ..-prováděné sondami umístěnými kolem fej^c^^i^.ální, karotické, · koronární a vertebrální · tepny (označení · v tabulce postupně A, B, C, D) prokázalo, že sloučeniny obecného vzorce I zvyšují značně krevní oběh.In an anesthetized dog with artificial respiration, the hemodynamic effects of the compounds of formula I were investigated under the experimental conditions described by D. Welens and E.. Wauters (Arch. Int. · 171 (1968) 246-250). Measurement of muscular-skin, cardiac and cerebral flow by probes placed around the cerebral, carotid, coronary and vertebral arteries (designated A, B, C in the table) D) has shown that the compounds of formula I increase blood circulation considerably.
V těchto pokusech je přiřazeno maximální· ohodnocení 2 sloučenině, pod jejímž vlivem se krevní oběh zvýší o alespoň· · 20 ·% po dobu alespoň 20 minut. · Maximální 0hodnocení pokusu prováděného ná · dvou psech · je 4,. s možností hodnot od 0 · do · 4. Pro · srovnání · jsou uvedeny · · hodnoty získané pro dvě známé sloučeniny,. · papaverin (x) a theofylin (y). TaktO· ’ se získají· výsledky, uvedené v následující tabulce:In these experiments, a maximum score of 2 is assigned to a compound under which the blood circulation is increased by at least · 20% for at least 20 minutes. The maximum score of two dogs is 4. with values from 0 to 4. Values obtained for two known compounds are given for comparison. Papaverine (x) and theophylline (y). The results shown in the following table will be obtained:
19S85219S852
LátkaSubstance
Dávka . .· - 26 :Batch. · 26:
1 Údaj průtokometru 1 Flowmeter reading
ního krevního oběhu.blood circulation.
’ pro tuto látku není’For this substance
2. ÚJčlnek aa eentrální nervvvý systém.2. Uject and a central nervous system.
Byl určován antikonVulzírní účinek některých sloučenin obecného vzorce I metodou, kterou popsali M. A, Davis a kol., J. Med. Chem. 7,- ' (1964), ' 88—94. Cílem bylo určit schopnost ' tlumit křeče vyvolané podáváním' konvulzační látky (pentetrazol), což umožňuje určit případnou možnost pro1 tiepileptického . použití zkoumaných látek.The anticonvulsant effect of some compounds of formula I was determined by the method of M. A, Davis et al., J. Med. Chem. 7, - (1964), 88-94. The aim was to determine the ability to 'suppress convulsions' due to the administration of a convulsant (pentetrazole), which makes it possible to determine the potential for a thiazpileptic. use of test substances.
Cestou byla podána myším· (hmotnost 18 až 30 g) látka s kon^lzívním účinkem v dávce, která vyvolá křeče u 90 až 100 % zvířat — 125 mg/kg pentetrazolu. Zkoumaná sloučenina byla podávána orální cestou jednu hodinu před podáváním ko^u^ační látky skupinám po 10 myších. Měří se účinná dávka DE 50, . definovaná jako- dávka zkoumané sloučeniny, která potlačí tonální křeče u 50 % zvířat. Referenční látkou je meprobamat. Dosažené výsledky jsou uváděny v následující tabulce: .By the route, mice (weighing 18 to 30 g) were given a compound having a conclusive effect at a dose that induced convulsions in 90-100% of the animals - 125 mg / kg pentetrazole. The test compound was administered orally one hour before administration of the co-agent to groups of 10 mice. An effective dose of DE 50 is measured. defined as the dose of test compound that suppressed tonal seizures in 50% of the animals. The reference substance is meprobamate. The results are given in the following table:.
* pro tuto látku není uvedena DE 50, ale účinná dávka pro tři zvířata . z 8. DE 50 je tedy poněkud vyšší než uvedená hodnota.* for this substance DE 50 is not given but an effective dose for three animals. 8. DE 50 is therefore somewhat higher than said value.
Z ttto tabulky vyplývá, že aetikonvulzírní účinek sloučenin podle vynálezu je znatelně vyšší než účinek meprobamatu.This table shows that the aeticonvulsant effect of the compounds of the invention is significantly higher than that of meprobamate.
ToxikologieToxicology
Toxicita sloučenin podle ' vynálezu je relativně slabá. Jako příklad jsou v následující tabulce uvedeny letální dávky pro sloučeninu č. 6, to je pro 4-(2-chloгdifnnylinethylen) -1- (4-hy droxybenzyl ) -pipntidin:The toxicity of the compounds of the invention is relatively poor. As an example, the lethal doses for Compound No. 6, i.e. 4- (2-Chlorodiphenylinethylene) -1- (4-hydroxybenzyl) piperidine:
cesta intravenosní: cesta intraperitoneální: podávání 'ústy:intravenous route: intraperitoneal route: oral administration:
Dávkování.Dosage.
1230 5423 mg/kg mg/kg mg/kg1230 5423 mg / kg mg / kg mg / kg
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány orálně, rektálně nebo parenterálně v dávkách do 10 . až 50 mg v závislosti na způsobu podávání spolu s běžně farmaceuticky používanými tekutými nebo pevnými exclpienty.The compounds of the invention may be administered orally, rectally or parenterally in doses up to 10. up to 50 mg depending on the mode of administration together with commonly used liquid or solid excipients.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB931/77A GB1542823A (en) | 1977-01-11 | 1977-01-11 | Piperidine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS195652B2 true CS195652B2 (en) | 1980-02-29 |
Family
ID=9713045
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS78170A CS195652B2 (en) | 1977-01-11 | 1978-01-09 | Method of producing new 4-diphenylmethylen-1-hydroxy-benzylpiperidines |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5387367A (en) |
| BE (1) | BE862769A (en) |
| BG (1) | BG28574A3 (en) |
| CA (1) | CA1101426A (en) |
| CS (1) | CS195652B2 (en) |
| DD (1) | DD134089A5 (en) |
| DE (1) | DE2800919A1 (en) |
| DK (1) | DK5778A (en) |
| ES (1) | ES465861A1 (en) |
| FI (1) | FI780028A (en) |
| FR (1) | FR2376846A1 (en) |
| GB (1) | GB1542823A (en) |
| IL (1) | IL53766A0 (en) |
| IT (1) | IT1103117B (en) |
| LU (1) | LU78839A1 (en) |
| NL (1) | NL7800146A (en) |
| NO (1) | NO780040L (en) |
| PL (1) | PL203912A1 (en) |
| PT (1) | PT67511B (en) |
| SE (1) | SE7800184L (en) |
| SU (2) | SU772482A3 (en) |
| ZA (1) | ZA78158B (en) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4650874A (en) * | 1984-11-26 | 1987-03-17 | G. D. Searle & Co. | N-(aralkoxybenzyl)-4(benzhydryl) piperidines |
| US4628095A (en) * | 1985-06-05 | 1986-12-09 | G. D. Searle & Co. | Substituted N-benzyl-4-(benzhydryl) piperidines |
| EP0235463A3 (en) * | 1985-12-20 | 1990-01-17 | A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) | N-substituted-arylalkyl and arylalkylene piperidines as cardiovascular antihistaminic and antisecretory agents |
| GB9000305D0 (en) * | 1990-01-06 | 1990-03-07 | Pfizer Ltd | Anticholinergic agents |
| WO1997022583A1 (en) * | 1995-12-20 | 1997-06-26 | Eckhart Pein | Novel 1-phenylalkyl/alkylene-4-(.alpha.-hydroxydiphenylmethyl)-piperidine derivatives and their use as serotonin antagonists |
| WO1999036405A1 (en) * | 1998-01-16 | 1999-07-22 | Eisai Co., Ltd. | Process for production of donepezil derivative |
| MXPA05006426A (en) * | 2002-12-18 | 2005-09-08 | Fmc Corp | N-(substituted arylmethyl)-4-(disubstituted methyl)piperidines and piperazines. |
| US7683077B2 (en) | 2003-05-20 | 2010-03-23 | Ajinomoto Co., Inc. | Piperidine derivative |
-
1977
- 1977-01-11 GB GB931/77A patent/GB1542823A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-01-05 DK DK5778A patent/DK5778A/en unknown
- 1978-01-05 FI FI780028A patent/FI780028A/en not_active Application Discontinuation
- 1978-01-05 NO NO780040A patent/NO780040L/en unknown
- 1978-01-05 NL NL7800146A patent/NL7800146A/en not_active Application Discontinuation
- 1978-01-09 FR FR7800616A patent/FR2376846A1/en active Granted
- 1978-01-09 IL IL53766A patent/IL53766A0/en unknown
- 1978-01-09 BG BG7838343A patent/BG28574A3/en unknown
- 1978-01-09 CS CS78170A patent/CS195652B2/en unknown
- 1978-01-09 SE SE7800184A patent/SE7800184L/en unknown
- 1978-01-10 IT IT47573/78A patent/IT1103117B/en active
- 1978-01-10 DE DE19782800919 patent/DE2800919A1/en not_active Withdrawn
- 1978-01-10 SU SU782562702A patent/SU772482A3/en active
- 1978-01-10 LU LU78839A patent/LU78839A1/en unknown
- 1978-01-10 DD DD78203161A patent/DD134089A5/en unknown
- 1978-01-10 ZA ZA00780158A patent/ZA78158B/en unknown
- 1978-01-10 JP JP147578A patent/JPS5387367A/en active Granted
- 1978-01-10 PL PL20391278A patent/PL203912A1/en unknown
- 1978-01-10 BE BE1008634A patent/BE862769A/en not_active IP Right Cessation
- 1978-01-10 PT PT67511A patent/PT67511B/en unknown
- 1978-01-10 ES ES465861A patent/ES465861A1/en not_active Expired
- 1978-01-10 CA CA294,674A patent/CA1101426A/en not_active Expired
- 1978-07-17 SU SU782637199A patent/SU990761A1/en active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA78158B (en) | 1978-10-25 |
| CA1101426A (en) | 1981-05-19 |
| DK5778A (en) | 1978-07-12 |
| JPS6125031B2 (en) | 1986-06-13 |
| BE862769A (en) | 1978-07-10 |
| IT7847573A0 (en) | 1978-01-10 |
| SU990761A1 (en) | 1983-01-23 |
| PT67511A (en) | 1978-02-01 |
| DD134089A5 (en) | 1979-02-07 |
| JPS5387367A (en) | 1978-08-01 |
| NL7800146A (en) | 1978-07-13 |
| BG28574A3 (en) | 1980-05-15 |
| GB1542823A (en) | 1979-03-28 |
| FR2376846B1 (en) | 1983-02-04 |
| DE2800919A1 (en) | 1978-07-13 |
| PT67511B (en) | 1979-06-11 |
| PL203912A1 (en) | 1979-06-04 |
| SU772482A3 (en) | 1980-10-15 |
| IL53766A0 (en) | 1978-04-30 |
| LU78839A1 (en) | 1978-09-18 |
| SE7800184L (en) | 1978-07-12 |
| ES465861A1 (en) | 1978-09-16 |
| NO780040L (en) | 1978-07-12 |
| IT1103117B (en) | 1985-10-14 |
| FR2376846A1 (en) | 1978-08-04 |
| FI780028A (en) | 1978-07-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5100902A (en) | 1,2-benzisoxazole compounds | |
| US3491093A (en) | Derivatives of 5 aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydro-4-oxoindoles | |
| US4361562A (en) | 3-Aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| PT842170E (en) | DIPHENYLENETHYLENOPIPERIDINE DERIVATIVES | |
| US5001134A (en) | Piperidines, processes of preparation and medications containing them | |
| CS258150B2 (en) | Method of arylcyclobutylalkylamines production | |
| JPS6135176B2 (en) | ||
| JP2000086603A (en) | Cinnamic acid amide derivative and 3-phenylpropionic acid amide derivative | |
| CS195652B2 (en) | Method of producing new 4-diphenylmethylen-1-hydroxy-benzylpiperidines | |
| AU617530B2 (en) | (diarylmethoxy)-1-pyrrolidines and-piperidines | |
| HU186523B (en) | Process for producing quinoline derivatives | |
| US4341893A (en) | Quinazoline derivatives | |
| US4650874A (en) | N-(aralkoxybenzyl)-4(benzhydryl) piperidines | |
| DK149133B (en) | METHOD OF ANALOGUE FOR THE PREPARATION OF 2- (4- (DIPHENYLMETHYL) - L-PIPERIDINYL) - ACETIC ACIDS OR PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE SALTS | |
| US4529730A (en) | Piperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU722147B2 (en) | N-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine derivatives, their preparation and application in therapeutics | |
| US3317538A (en) | 4, 4'-diamino-butyrophenones | |
| US3989722A (en) | 1-Aminomethyl-2,2-diaryl-cyclopropane carboxamides | |
| JP2725378B2 (en) | Carbamate derivatives | |
| US3972994A (en) | Disubstituted azabicycloalkanes | |
| US4333930A (en) | Orthoarylideneaminophenethylamines and pharmaceutical compositions | |
| BG63917B1 (en) | 1-ar(alk)yl-imidazolin-2-ones with disubstituted amine residue in the 4th place, with anti-convulsive effect and method for their preparation | |
| US5434179A (en) | Method for improving brain function using cholinesterase-inhibiting aminoketone compounds | |
| US4048321A (en) | Disubstituted azabicycloalkanes | |
| US4029786A (en) | Morpholine derivatives for treating depression |