DE2800919A1 - PIPERIDE DERIVATIVES - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue Piperidinderivate, deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze und Verfahren zur Herstellung dieser Derivate. Weiterhin betrifft die Erfindung Arzneimittel, welche diese neuen Verbindungen und/oder ihre zuvorgenannten Salze enthalten sowie ihre therapeutische Anwendung.The invention relates to new piperidine derivatives, their pharmaceutically acceptable acid addition salts and processes for the preparation of these derivatives. The invention also relates to medicaments which contain these new compounds and / or their aforementioned salts and their therapeutic use.
Die neuen, erfindungsgemäßen Piperidinderivate sind 4-Diphenylmethylen-1-hydroxybenzyl-piperidinderivate der folgenden allgemeinen Formel:
(I) worin A[tief]1, A[tief]2, A[tief]3 und A[tief]4 unabhängig voneinander Wasserstoff- oder Halogenatome, einen Halogenmethyl-, Alkyl- oder Alkoxyrest bedeuten,(I) where A [deep] 1, A [deep] 2, A [deep] 3 and A [deep] 4 independently of one another are hydrogen or halogen atoms, a halomethyl, alkyl or alkoxy radical,
und deren Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids.
In den bevorzugten, erfindungsgemäßen Verbindungen stellen die Reste A[tief]1, A[tief]2, A[tief]3 und A[tief]4 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom, einen Trifluormethyl-, C[tief]1 -C[tief]4 -Alkyl- oder C[tief]1 -C[tief]4 -Alkoxyrest dar.In the preferred compounds according to the invention, the radicals A [deep] 1, A [deep] 2, A [deep] 3 and A [deep] 4 represent a hydrogen, chlorine or fluorine atom, a trifluoromethyl, C [deep] 1 -C [deep] 4 -alkyl or C [deep] 1 -C [deep] 4 -alkoxy radical.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen im Zustand der freien Basen oder der Salze mit anorganischen oder organischen, pharmazeutisch annehmbaren Säuren vorteilhafte, pharmakologische Eigenschaften. Sie besitzen eine sehr günstige Wirkung auf die zerebrale, periphere und coronare Zirkulation. Weiterhin sind sie ganz allgemein gegenüber dem zentralen Nervensystem aktiv.In the state of the free bases or of the salts with inorganic or organic, pharmaceutically acceptable acids, the compounds according to the invention have advantageous pharmacological properties. They have a very beneficial effect on the cerebral, peripheral and coronary circulation. Furthermore, they are generally active in relation to the central nervous system.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können nach verschiedenen, chemischen Verfahren, die an sich bekannt sind, hergestellt werden, wobei im folgenden drei Ausführungsformen als Beispiel angegeben werden:The compounds of the formula I according to the invention can be prepared by various chemical processes which are known per se, three embodiments being given as examples below:
1) Man kondensiert ein 4-Diphenylmethylen-piperidin der folgenden Formel
(II)(II)
worin A[tief]1, A[tief]2, A[tief]3 und A[tief]4 die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Benzylderivat der folgenden Formelwherein A [deep] 1, A [deep] 2, A [deep] 3 and A [deep] 4 have the meaning given above, with a benzyl derivative of the following formula
(III)(III)
worin X ein Halogenatom oder eine äquivalente, reaktionsfähige Gruppe bedeutet und A[tief]5 eine durch Hydrolyse leicht entfernbare Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe, z.B. eine Benzoylgruppe, darstellt,where X is a halogen atom or an equivalent reactive group and A [deep] 5 is a protecting group for the hydroxyl group, e.g. a benzoyl group, which can be easily removed by hydrolysis,
in Anwesenheit eines Säureakzeptors und in Lösung in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Xylol, undin the presence of an acid acceptor and in solution in an inert solvent such as xylene, and
man unterwirft das auf diese Weise erhaltene 1-Benzyl-4-diphenylmethylen-piperidin der folgenden Formel
(IV)(IV)
worin A[tief]1, A[tief]2, A[tief]3, A[tief]4 und A[tief]5 die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzen,where A [deep] 1, A [deep] 2, A [deep] 3, A [deep] 4 and A [deep] 5 have the same meaning as before,
der Hydrolyse;the hydrolysis;
2) Man kondensiert ein alpha,alpha-Diphenyl-4-pyridinmethanol der folgenden Formel
(V)(V)
worin A[tief]1, A[tief]2, A[tief]3 und A[tief]4 die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzen,where A [deep] 1, A [deep] 2, A [deep] 3 and A [deep] 4 have the same meaning as before,
mit einem Benzylderivat der folgenden Formel:
(III)
worin X und A[tief]5 die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzen, man reduziert katalytisch das auf diese Weise erhaltene 1-Benzyl-4-(alpha-hydroxy-diphenylmethyl)-pyridiniumderivat der folgenden Formel
(VI)(VI)
worin A[tief]1, A[tief]2, A[tief]3, A[tief]4, A[tief]5 und X die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzen,where A [deep] 1, A [deep] 2, A [deep] 3, A [deep] 4, A [deep] 5 and X have the same meaning as before,
man unterwirft das so erhaltene, entsprechende 1-Benzyl-alpha,alpha-diphenyl-4-piperidinmethanol der folgenden Formel
(VII)(VII)
worin A[tief]1, A[tief]2, A[tief]3, A[tief]4 und A[tief]5 die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzen,where A [deep] 1, A [deep] 2, A [deep] 3, A [deep] 4 and A [deep] 5 have the same meaning as before,
der Einwirkung eines dehydratisierenden Mittels wie wasserfreier Chlorwasserstoffsäure in alkoholischer Lösung, und man unterwirft das so erhaltene 1-Benzyl-4-diphenylmethylen-piperidin der folgenden Formel
(IV)(IV)
worin A[tief]1, A[tief]2, A[tief]3, A[tief]4 und A[tief]5 die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzen, einer Hydrolyse;where A [deep] 1, A [deep] 2, A [deep] 3, A [deep] 4 and A [deep] 5 have the same meaning as before, a hydrolysis;
3) Man kondensiert ein 4-Diphenylmethylen-piperidin der folgenden Formel
(II)(II)
worin A[tief]1, A[tief]2, A[tief]3 und A[tief]4 die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzen,where A [deep] 1, A [deep] 2, A [deep] 3 and A [deep] 4 have the same meaning as before,
mit einem Hydroxybenzaldehyd in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Äthanol, in Anwesenheit von katalytisch aktiviertem Wasserstoff.with a hydroxybenzaldehyde in an inert solvent, e.g. ethanol, in the presence of catalytically activated hydrogen.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II werden nach der in der britischen Patentschrift 1 242 169 der Anmelderin beschriebenen Methode durch Reduktion eines alpha,alpha-Diphenyl-4-pyridinmethanols der Formel V zu einem entsprechenden alpha,alpha-Diphenyl-4-piperidinmethanol der Formel VIII, welches anschließend zu einer Verbindung der Formel II dehydratisiert wird, nach folgender Gleichung hergestellt:
(V)
(VIII)(VIII)
Die Benzoyloxybenzylbromide der Formel III (X = Brom; A[tief]5 = Benzoyl) werden nach der von J.H. Barnes et al., J. Chem. Soc. 1953 S. 773 beschriebenen Methode hergestellt.The benzoyloxybenzyl bromides of the formula III (X = bromine; A [deep] 5 = benzoyl) are prepared according to the method described by J.H. Barnes et al., J. Chem. Soc. 1953 p. 773 described method produced.
Es ist darauf hinzuweisen, dass jedes der erfindungsgemäßen Produkte nach einer beliebigen dieser Verfahrensweisen oder deren Äquivalente hergestellt werden kann.It should be noted that any of the products of the invention can be made by any of these procedures or their equivalents.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.The invention is illustrated in more detail by means of the following examples.
Herstellung von Ausgangs-4-diphenylmethylen-piperidinen der Formel IIPreparation of starting 4-diphenylmethylene-piperidines of the formula II
Diese Verbindungen wurden sämtlich nach der in der britischen Patentschrift 1 242 169 beschriebenen Methode hergestellt. Außer den bereits ausdrücklich in dieser Patentschrift genannten Verbindungen wurden die folgenden Verbindungen hergestellt, wobei für jede hergestellte Verbindung in der angegebenen Reihenfolge das Ausgangsprodukt der Formel V, das Zwischenprodukt der Formel VIII und das Endprodukt der Formel II aufgeführt sind:These compounds were all made by the method described in British Patent 1,242,169. In addition to the compounds already expressly mentioned in this patent specification, the following compounds were prepared, the starting product of the formula V, the intermediate product of the formula VIII and the end product of the formula II being listed for each compound prepared in the order given:
- alpha-4-Fluorphenyl-alpha-4´-methoxyphenyl-4-pyridinmethanol (F. 147-150°C); alpha-4-Fluorphenyl-alpha-4´-methoxyphenyl-4-piperidinmethanol (F. 174-175°C); 4-(4-Fluor-4´-methoxydiphenylmethylen)-piperidin (F. 76-77°C).- alpha-4-fluorophenyl-alpha-4'-methoxyphenyl-4-pyridinemethanol (mp 147-150 ° C); alpha-4-fluorophenyl-alpha-4'-methoxyphenyl-4-piperidinemethanol (mp 174-175 ° C); 4- (4-fluoro-4'-methoxydiphenylmethylene) piperidine (m.p. 76-77 ° C).
- alpha-Phenyl-alpha-2-trifluormethylphenyl-4-pyridinmethanol (F. 224-225°C); alpha-Phenyl-alpha-2-trifluormethylphenyl-4-piperidinmethanol (F. 173-174°C); 4-(2-Trifluormethyl-diphenylmethylen)-piperidin (K. 128-130°C/0,001 mm Hg).- alpha-phenyl-alpha-2-trifluoromethylphenyl-4-pyridinemethanol (mp 224-225 ° C); alpha-phenyl-alpha-2-trifluoromethylphenyl-4-piperidinemethanol (mp 173-174 ° C); 4- (2-trifluoromethyl-diphenylmethylene) piperidine (K. 128-130 ° C / 0.001 mm Hg).
- alpha-3-Fluorphenyl-alpha-phenyl-4-pyridinmethanol (F. 194-195°C); alpha-3-Fluorphenyl-alpha-phenyl-4-piperidinmethanol (F. 149-150°C); 4-(3-Fluor-diphenylmethylen)-piperidin (K. 142-144°C/0,001 mm Hg; F. 45-46°C).- alpha-3-fluorophenyl-alpha-phenyl-4-pyridinemethanol (mp 194-195 ° C); alpha-3-fluorophenyl-alpha-phenyl-4-piperidinemethanol (m.p. 149-150 ° C); 4- (3-fluoro-diphenylmethylene) piperidine (K. 142-144 ° C / 0.001 mm Hg; mp 45-46 ° C).
- alpha-4-Fluorphenyl-alpha-4´-trifluormethylphenyl-4-pyridinmethanol (F. 157-158°C); alpha-4-Fluorphenyl-alpha-4´-trifluormethylphenyl-4-piperidinmethanol (F. HCl-Salz: 262-263°C); 4-(4-Fluor-4´-trifluormethyl-diphenylmethylen)-piperidin (K. 130-134°C/0,001 mm Hg).- alpha-4-fluorophenyl-alpha-4'-trifluoromethylphenyl-4-pyridinemethanol (mp 157-158 ° C); alpha-4-fluorophenyl-alpha-4'-trifluoromethylphenyl-4-piperidinemethanol (F. HCl salt: 262-263 ° C); 4- (4-fluoro-4'-trifluoromethyl-diphenylmethylene) piperidine (K. 130-134 ° C / 0.001 mm Hg).
- alpha,alpha-Bis(4-chlorphenyl)-4-pyridinmethanol (F. 202-205°C); alpha,alpha-Bis(4-chlorphenyl)-4-piperidinmethanol (F. 175-177°C); 4-(4,4´-Dichlordiphenylmethylen)-piperidin (F. 115-117°C).- alpha, alpha-bis (4-chlorophenyl) -4-pyridinemethanol (mp 202-205 ° C); alpha, alpha-bis (4-chlorophenyl) -4-piperidinemethanol (m.p. 175-177 ° C); 4- (4,4'-dichlorodiphenylmethylene) piperidine (m.p. 115-117 ° C).
- alpha-4-Isopropylphenyl-alpha-phenyl-4-pyridinmethanol (F. 151-153°C); alpha-4-Isopropylphenyl-alpha-phenyl-4-piperidinmethanol (F. 216-218°C); 4-(4-Isopropyl-diphenylmethylen)-piperidin (F. 55-56°C).- alpha-4-isopropylphenyl-alpha-phenyl-4-pyridinemethanol (mp 151-153 ° C); alpha-4-isopropylphenyl-alpha-phenyl-4-piperidinemethanol (m.p. 216-218 ° C); 4- (4-isopropyl-diphenylmethylene) piperidine (m.p. 55-56 ° C).
- alpha-2-Fluorphenyl-alpha-phenyl-4-pyridinmethanol (F. 200-201°C); alpha-2-Fluorphenyl-alpha-phenyl)-4-piperidinmethanol; dieses wurde ohne Isolierung dehydratisiert zu 4-(2-Fluor-diphenylmethylen)-piperidin (K. 122-124°C/0,001 mmHg; F. 65-66°C).- alpha-2-fluorophenyl-alpha-phenyl-4-pyridinemethanol (mp 200-201 ° C); alpha-2-fluorophenyl-alpha-phenyl) -4-piperidinemethanol; this was dehydrated without isolation to 4- (2-fluoro-diphenylmethylene) piperidine (K. 122-124 ° C / 0.001 mmHg; mp 65-66 ° C).
- alpha-Phenyl-alpha-4-propoxyphenyl-4-pyridinmethanol (F. 138-140°C); alpha-Phenyl-alpha-4-propoxyphenyl-4-piperidinmethanol, dehydratisiert ohne Isolierung zu 4-(4-Propoxy-diphenylmethylen)-piperidin (F. 70-71°C).- alpha-phenyl-alpha-4-propoxyphenyl-4-pyridinemethanol (mp 138-140 ° C); Alpha-phenyl-alpha-4-propoxyphenyl-4-piperidinemethanol, dehydrated without isolation to 4- (4-propoxydiphenylmethylene) -piperidine (mp 70-71 ° C).
- alpha-4-Chlorphenyl-alpha-3´-methylphenyl-4-pyridinmethanol (F. 184-185°C); alpha-4-Chlorphenyl-alpha-3´-methylphenyl-4-piperidinmethanol, dehydratisiert ohne Isolierung zu 4-(4-Chlor-3´-methyl-diphenylmethylen)-piperidin (K. 154-156°C/0,001 mmHg).- alpha-4-chlorophenyl-alpha-3'-methylphenyl-4-pyridinemethanol (mp 184-185 ° C); alpha-4-chlorophenyl-alpha-3'-methylphenyl-4-piperidinemethanol, dehydrated without isolation to 4- (4-chloro-3'-methyl-diphenylmethylene) -piperidine (K. 154-156 ° C / 0.001 mmHg).
Herstellung von erfindungsgemäßen 4-Diphenylmethylen-1-hydroxybenzyl-piperidinenProduction of 4-diphenylmethylene-1-hydroxybenzyl-piperidines according to the invention
Beispiel 1 (erste Verfahrensweise)Example 1 (first procedure)
1) 4-(4-t-Butyl-diphenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin.1) 4- (4-t-Butyl-diphenylmethylene) -1- (4-hydroxybenzyl) -piperidine.
a) Während 4 h erhitzt man auf 120°C ein Gemisch von 18,4 g 4-(4-t-Butyl-diphenylmethylen)-piperidin, 20 g 4-Benzoyloxybenzylbromid und 9,5 g wasserfreiem Natriumcarbonat ina) A mixture of 18.4 g of 4- (4-t-butyl-diphenylmethylene) piperidine, 20 g of 4-benzoyloxybenzyl bromide and 9.5 g of anhydrous sodium carbonate in
50 ml Xylol. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen zur Abtrennung des gebildeten Natriumbromids filtriert, und das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure (15 ml konzentrierte Salzsäure, verdünnt in 40 ml Wasser) extrahiert. Das 1-(4-Benzoyloxybenzyl)-4-(4-t-butyl-diphenylmethylen)-piperidin fällt in Form des wenig löslichen Hydrochlorids aus, das durch Filtration abgetrennt wird. Man kristallisiert in Isopropanol um. Ausbeute: 85%. F. 259-261°C (Isopropanol).50 ml of xylene. After cooling, the reaction mixture is filtered to separate off the sodium bromide formed, and the filtrate is extracted with dilute hydrochloric acid (15 ml of concentrated hydrochloric acid, diluted in 40 ml of water). The 1- (4-benzoyloxybenzyl) -4- (4-t-butyl-diphenylmethylene) piperidine precipitates in the form of the sparingly soluble hydrochloride, which is separated off by filtration. It is recrystallized from isopropanol. Yield: 85%. Mp 259-261 ° C (isopropanol).
C[tief]36 H[tief]37 NO[tief]2 .HClC [deep] 36 H [deep] 37 NO [deep] 2 .HCl
berechnet % Cl[hoch]- 6,42 % N 2,53calculated% Cl [high] - 6.42% N 2.53
gefunden % Cl[hoch]- 6,35 % N 2,60found% Cl [high] - 6.35% N 2.60
b) Ein Gemisch von 10 g der zuvor erhaltenen Verbindung und 10 g Kaliumhydroxid in 200 ml Äthanol wird unter Rückfluß erhitzt. Man lässt den Alkohol abdestillieren und ersetzt ihn fortschreitend durch Wasser. Nach der Abdestillation des Alkohols gibt man langsam verdünnte Salzsäure (20 ml konzentrierte Salzsäure, verdünnt in 25 ml Wasser) hinzu. Das wenig lösliche Hydrochlorid fällt aus und wird durch Dekantieren des Reaktionsgemisches abgetrennt. Anschließend wäscht man den Niederschlag durch zweimaliges Wiederaufnehmen mit lauwarmem Wasser und kristallisiert in Isopropanol um, wobei das Hydrochlorid von 4-(4-t-Butyl-diphenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin erhalten wird. F. 202-204°C (Isopropanol). Ausbeute: 72%.b) A mixture of 10 g of the compound obtained above and 10 g of potassium hydroxide in 200 ml of ethanol is heated under reflux. The alcohol is allowed to distill off and is gradually replaced with water. After the alcohol has been distilled off, dilute hydrochloric acid (20 ml of concentrated hydrochloric acid, diluted in 25 ml of water) is slowly added. The sparingly soluble hydrochloride precipitates and is separated off by decanting the reaction mixture. The precipitate is then washed by being taken up twice with lukewarm water and recrystallized in isopropanol, the hydrochloride of 4- (4-t-butyl-diphenylmethylene) -1- (4-hydroxybenzyl) piperidine being obtained. 202-204 ° C (isopropanol). Yield: 72%.
C[tief]29 H[tief]33 NO.HClC [low] 29 H [low] 33 NO.HCl
berechnet % Cl[hoch]- 7,91 % N 3,13calculated% Cl [high] - 7.91% N 3.13
gefunden % Cl[hoch]- 8,04 % N 3,30.found% Cl [high] - 8.04% N 3.30.
Die folgenden Verbindungen wurden in analoger Weise hergestellt. Die angegebenen Schmelzpunkte sind, falls nichts anderes angegeben ist, diejenigen der Hydrochloride. Die Schmelzpunkte haben sich sehr oft als nicht sauber herausgestellt (Abweichung von 1 bis 5°C), dies ist der Tatsache zuzuschreiben, dass die hergestellten Verbindungen häufig noch geringe Mengen an Lösungsmittel zurückhielten:The following compounds were prepared in an analogous manner. Unless otherwise stated, the melting points given are those of the hydrochlorides. The melting points have very often turned out to be not clean (deviation of 1 to 5 ° C), this is the fact can be attributed to the fact that the compounds produced often retained small amounts of solvent:
2) 4-(4-t-Butyl-diphenylmethylen)-1-(2-hydroxybenzyl)-piperidin.2) 4- (4-t-butyl-diphenylmethylene) -1- (2-hydroxybenzyl) piperidine.
a) C[tief]36 H[tief]37 NO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,42 % N 2,53a) C [low] 36 H [low] 37 NO [low] 2 .HCl calculated% Cl [high] - 6.42% N 2.53
gefunden % Cl[hoch]- 6,55 % N 2,64found% Cl [high] - 6.55% N 2.64
F. 205-207°C (Isopropanol)F. 205-207 ° C (isopropanol)
b) C[tief]29 H[tief]33 NO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 7,91 % N 3,13b) C [low] 29 H [low] 33 NO.HCl calculated% Cl [high] - 7.91% N 3.13
gefunden % Cl[hoch]- 8,13 % N 3,18found% Cl [high] - 8.13% N 3.18
F. 150-152°C (Acetonitril)F. 150-152 ° C (acetonitrile)
3) 4-Diphenylmethylen-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin.3) 4-Diphenylmethylene-1- (4-hydroxybenzyl) piperidine.
a) C[tief]32 H[tief]29 NO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 7,14 % N 2,80a) C [low] 32 H [low] 29 NO [low] 2 .HCl calculated% Cl [high] - 7.14% N 2.80
gefunden % Cl[hoch]- 7,08 % N 2,78found% Cl [high] - 7.08% N 2.78
F. 246-248°C (Isopropanol)F. 246-248 ° C (isopropanol)
b) C[tief]25 H[tief]25 NO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 9,04 % N 3,57b) C [low] 25 H [low] 25 NO.HCl calculated% Cl [high] - 9.04% N 3.57
gefunden % Cl[hoch]- 9,20 % N 3,56found% Cl [high] - 9.20% N 3.56
F. 244-246°C (Isopropanol)F. 244-246 ° C (isopropanol)
4) 4-Diphenylmethylen-1-(3-hydroxybenzyl)-piperidin.4) 4-Diphenylmethylene-1- (3-hydroxybenzyl) piperidine.
a) C[tief]32 H[tief]29 NO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 7,14 % N 2,80a) C [low] 32 H [low] 29 NO [low] 2 .HCl calculated% Cl [high] - 7.14% N 2.80
gefunden % Cl[hoch]- 7,31 % N 2,88found% Cl [high] - 7.31% N 2.88
F. 249-251°C.M.p. 249-251 ° C.
b) C[tief]25 H[tief]25 NO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 9,04 % N 3,57b) C [low] 25 H [low] 25 NO.HCl calculated% Cl [high] - 9.04% N 3.57
gefunden % Cl[hoch]- 9,05 % N 3,69found% Cl [high] - 9.05% N 3.69
F. 148-150°C (Acetonitril)F. 148-150 ° C (acetonitrile)
5) 4-Diphenylmethylen-1-(2-hydroxybenzyl)-piperidin.5) 4-Diphenylmethylene-1- (2-hydroxybenzyl) piperidine.
a) C[tief]32 H[tief]29 NO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 7,14 % N 2,80a) C [low] 32 H [low] 29 NO [low] 2 .HCl calculated% Cl [high] - 7.14% N 2.80
gefunden % Cl[hoch]- 7,12 % N 2,88found% Cl [high] - 7.12% N 2.88
F. 214-216°C.Mp 214-216 ° C.
b) C[tief]25 H[tief]25 NO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 9,04 % N 3,57 gefunden % Cl[hoch]- 9,00 % N 3,58b) C [low] 25 H [low] 25 NO.HCl calculated% Cl [high] - 9.04% N 3.57 found% Cl [high] - 9.00% N 3.58
F. 156-158°C (Acetonitril)156-158 ° C (acetonitrile)
(erweicht bereits bei 132°C)(already softens at 132 ° C)
6) 4-(2-Chlor-diphenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin.6) 4- (2-chloro-diphenylmethylene) -1- (4-hydroxybenzyl) piperidine.
a) C[tief]32 H[tief]28 ClNO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]total 13,36 % Cl[hoch]- 6,68 % N 2,64a) C [low] 32 H [low] 28 ClNO [low] 2 .HCl calculated% Cl [high] total 13.36% Cl [high] - 6.68% N 2.64
gefunden % Cl[hoch]total 13,25 % Cl[hoch]- 6,75 % N 2,63found% Cl [high] total 13.25% Cl [high] - 6.75% N 2.63
F. 264-266°C (Isopropanol)F. 264-266 ° C (isopropanol)
b) C[tief]25 H[tief]24 ClNO.HCl berechnet % Cl[hoch]total 16,63 % Cl[hoch]- 8,31 % N 3,28b) C [low] 25 H [low] 24 ClNO.HCl calculated% Cl [high] total 16.63% Cl [high] - 8.31% N 3.28
gefunden % Cl[hoch]total 16,30 % Cl[hoch]- 8,36 % N 3,34found% Cl [high] total 16.30% Cl [high] - 8.36% N 3.34
F. 248-250°C (Isopropanol)F. 248-250 ° C (isopropanol)
F. 193-194°C (freie Base)F. 193-194 ° C (free base)
7) 4-(2-Chlor-diphenylmethylen)-1-(3-hydroxybenzyl)-piperidin.7) 4- (2-chloro-diphenylmethylene) -1- (3-hydroxybenzyl) piperidine.
a) C[tief]32 H[tief]28 ClNO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]total 13,36 % Cl[hoch]- 6,68 % N 2,64a) C [low] 32 H [low] 28 ClNO [low] 2 .HCl calculated% Cl [high] total 13.36% Cl [high] - 6.68% N 2.64
gefunden % Cl[hoch]total 13,50 % Cl[hoch]- 6,72 % N 2,72found% Cl [high] total 13.50% Cl [high] - 6.72% N 2.72
F. 254-256°C (Isopropanol)F. 254-256 ° C (isopropanol)
b) C[tief]25 H[tief]24 ClNO.HCl berechnet % Cl[hoch]total 16,63 % Cl[hoch]- 8,31 % N 3,28b) C [low] 25 H [low] 24 ClNO.HCl calculated% Cl [high] total 16.63% Cl [high] - 8.31% N 3.28
gefunden % Cl[hoch]total 16,75 % Cl[hoch]- 8,25 % N 3,39found% Cl [high] total 16.75% Cl [high] - 8.25% N 3.39
F. 242-244°C.M.p. 242-244 ° C.
8) 4-(2-Chlor-diphenylmethylen)-1-(2-hydroxybenzyl)-piperidin.8) 4- (2-chloro-diphenylmethylene) -1- (2-hydroxybenzyl) piperidine.
a) C[tief]32 H[tief]28 ClNO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]total 13,36 % Cl[hoch]- 6,68 % N 2,64a) C [low] 32 H [low] 28 ClNO [low] 2 .HCl calculated% Cl [high] total 13.36% Cl [high] - 6.68% N 2.64
gefunden % Cl[hoch]total 13,10 % Cl[hoch]- 6,85 % N 2,86found% Cl [high] total 13.10% Cl [high] - 6.85% N 2.86
F. 200-202°C.M.p. 200-202 ° C.
b) C[tief]25 H[tief]24 ClNO.HCl berechnet % Cl[hoch]total 16,63 % Cl[hoch]- 8,31 % N 3,28b) C [low] 25 H [low] 24 ClNO.HCl calculated% Cl [high] total 16.63% Cl [high] - 8.31% N 3.28
gefunden % Cl[hoch]total 16,28 % Cl[hoch]- 8,20 % N 3,23found% Cl [high] total 16.28% Cl [high] - 8.20% N 3.23
F. 240-242°C.Mp 240-242 ° C.
9) 4-(3-Chlor-diphenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin.9) 4- (3-chloro-diphenylmethylene) -1- (4-hydroxybenzyl) piperidine.
a) C[tief]32 H[tief]28 ClNO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]total 13,36 % Cl[hoch]- 6,68 % N 2,64a) C [low] 32 H [low] 28 ClNO [low] 2 .HCl calculated% Cl [high] total 13.36% Cl [high] - 6.68% N 2.64
gefunden % Cl[hoch]total 12,92 % Cl[hoch]- 6,85 % N 2,70found% Cl [high] total 12.92% Cl [high] - 6.85% N 2.70
F. 242-244°C (Isopropanol)F. 242-244 ° C (isopropanol)
b) C[tief]25 H[tief]24 ClNO.HCl berechnet % Cl[hoch]total 16,63 % Cl[hoch]- 8,31 % N 3,28b) C [low] 25 H [low] 24 ClNO.HCl calculated% Cl [high] total 16.63% Cl [high] - 8.31% N 3.28
gefunden % Cl[hoch]total 16,57 % Cl[hoch]- 8,30 % N 3,36found% Cl [high] total 16.57% Cl [high] - 8.30% N 3.36
F. 234-236°C (Isopropanol)F. 234-236 ° C (isopropanol)
10) 4-(3-Chlor-diphenylmethylen)-1-(3-hydroxybenzyl)-piperidin.10) 4- (3-chloro-diphenylmethylene) -1- (3-hydroxybenzyl) piperidine.
a) C[tief]32 H[tief]28 ClNO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]total 13,36 % Cl[hoch]- 6,68 % N 2,64a) C [low] 32 H [low] 28 ClNO [low] 2 .HCl calculated% Cl [high] total 13.36% Cl [high] - 6.68% N 2.64
gefunden % Cl[hoch]total 13,18 % Cl[hoch]- 6,55 % N 2,67found% Cl [high] total 13.18% Cl [high] - 6.55% N 2.67
F. 221-223°C. b) C[tief]25 H[tief]24 ClNO.HCl berechnet % Cl[hoch]total 16,63 % Cl[hoch]- 8,31 % N 3,28Mp 221-223 ° C. b) C [low] 25 H [low] 24 ClNO.HCl calculated% Cl [high] total 16.63% Cl [high] - 8.31% N 3.28
gefunden % Cl[hoch]total 16,53 % Cl[hoch]- 8,31 % N 3,22found% Cl [high] total 16.53% Cl [high] - 8.31% N 3.22
F. 156-157°C (Isopropanol)156-157 ° C (isopropanol)
11) 4-(4-Chlor-diphenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin.11) 4- (4-chloro-diphenylmethylene) -1- (4-hydroxybenzyl) piperidine.
a) C[tief]32 H[tief]28 ClNO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]total 13,36 % Cl[hoch]- 6,68 % N 2,64a) C [low] 32 H [low] 28 ClNO [low] 2 .HCl calculated% Cl [high] total 13.36% Cl [high] - 6.68% N 2.64
gefunden % Cl[hoch]total 13,10 % Cl[hoch]- 6,95 % N 2,73found% Cl [high] total 13.10% Cl [high] - 6.95% N 2.73
F. 244-246°C.M.p. 244-246 ° C.
b) C[tief]25 H[tief]24 ClNO.HCl berechnet % Cl[hoch]total 16,63 % Cl[hoch]- 8,31 % N 3,28b) C [low] 25 H [low] 24 ClNO.HCl calculated% Cl [high] total 16.63% Cl [high] - 8.31% N 3.28
gefunden % Cl[hoch]total 16,40 % Cl[hoch]- 8,35 % N 3,33found% Cl [high] total 16.40% Cl [high] - 8.35% N 3.33
F. 232-233°C (Isopropanol)F. 232-233 ° C (isopropanol)
12) 4-(4-Chlor-diphenylmethylen)-1-(3-hydroxybenzyl)-piperidin.12) 4- (4-chloro-diphenylmethylene) -1- (3-hydroxybenzyl) piperidine.
a) C[tief]32 H[tief]28 ClNO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]total 13,36 % Cl[hoch]- 6,68 % N 2,64a) C [low] 32 H [low] 28 ClNO [low] 2 .HCl calculated% Cl [high] total 13.36% Cl [high] - 6.68% N 2.64
gefunden % Cl[hoch]total 13,10 % Cl[hoch]- 6,75 % N 2,68found% Cl [high] total 13.10% Cl [high] - 6.75% N 2.68
F. 192-194°C.192-194 ° C.
b) C[tief]25 H[tief]24 ClNO.HCl berechnet % Cl[hoch]total 14,16 % Cl[hoch]- 7,08 % N 2,79b) C [low] 25 H [low] 24 ClNO.HCl calculated% Cl [high] total 14.16% Cl [high] - 7.08% N 2.79
(für 1/2 Mol Kristallisationsbenzol)(for 1/2 mole of crystallization benzene)
gefunden % Cl[hoch]total 14,50 % Cl[hoch]- 7,20 % N 3,00found% Cl [high] total 14.50% Cl [high] - 7.20% N 3.00
F. 143-145°C (Benzol)F. 143-145 ° C (benzene)
13) 4-(4-Chlor-diphenylmethylen)-1-(2-hydroxybenzyl)-piperidin.13) 4- (4-chloro-diphenylmethylene) -1- (2-hydroxybenzyl) piperidine.
a) C[tief]32 H[tief]28 ClNO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]total 12,04 % Cl[hoch]- 6,02 % N 2,37a) C [low] 32 H [low] 28 ClNO [low] 2 .HCl calculated% Cl [high] total 12.04% Cl [high] - 6.02% N 2.37
(für 1 Mol Kristallisationsaceton)(for 1 mole of crystallization acetone)
gefunden % Cl[hoch]total 12,00 % Cl[hoch]- 6,05 % N 2,39found% Cl [high] total 12.00% Cl [high] - 6.05% N 2.39
F. 112-114°C (Aceton)112-114 ° C (acetone)
b) C[tief]25 H[tief]24 ClNO.HCl berechnet % Cl[hoch]total 16,63 % Cl[hoch]- 8,31 % N 3,28b) C [low] 25 H [low] 24 ClNO.HCl calculated% Cl [high] total 16.63% Cl [high] - 8.31% N 3.28
gefunden % Cl[hoch]total 16,55 % Cl[hoch]- 8,42 % N 3,28found% Cl [high] total 16.55% Cl [high] - 8.42% N 3.28
F. 240-241°C.Mp 240-241 ° C.
14) 4-(4-Fluor-diphenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin.14) 4- (4-fluoro-diphenylmethylene) -1- (4-hydroxybenzyl) piperidine.
a) C[tief]32 H[tief]28 FNO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,90 % N 2,72a) C [low] 32 H [low] 28 FNO [low] 2 .HCl calculated% Cl [high] - 6.90% N 2.72
gefunden % Cl[hoch]- 7,00 % N 2,72found% Cl [high] - 7.00% N 2.72
F. 233-234°C (Isopropanol)F. 233-234 ° C (isopropanol)
b) C[tief]25 H[tief]24 FNO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 8,65 % N 3,41b) C [low] 25 H [low] 24 FNO.HCl calculated% Cl [high] - 8.65% N 3.41
gefunden % Cl[hoch]- 8,72 % N 3,42found% Cl [high] - 8.72% N 3.42
F. 230-232°C (Benzol)F. 230-232 ° C (benzene)
15) 4-(4-Fluor-diphenylmethylen)-1-(3-hydroxybenzyl)-piperidin.15) 4- (4-fluoro-diphenylmethylene) -1- (3-hydroxybenzyl) piperidine.
a) C[tief]32 H[tief]28 FNO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,90 % N 2,72a) C [low] 32 H [low] 28 FNO [low] 2 .HCl calculated% Cl [high] - 6.90% N 2.72
gefunden % Cl[hoch]- 6,95 % N 2,79found% Cl [high] - 6.95% N 2.79
F. 227-228°C (Benzol)F. 227-228 ° C (benzene)
b) C[tief]25 H[tief]24 FNO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 8,65 % N 3,41b) C [low] 25 H [low] 24 FNO.HCl calculated% Cl [high] - 8.65% N 3.41
gefunden % Cl[hoch]- 8,54 % N 3,30found% Cl [high] - 8.54% N 3.30
F. 125-126°C (Benzol)125-126 ° C (benzene)
16) 4-(4-Fluoro-diphenylmethylen)-1-(2-hydroxybenzyl)-piperidin.16) 4- (4-fluoro-diphenylmethylene) -1- (2-hydroxybenzyl) piperidine.
a) C[tief]32 H[tief]28 FNO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,90 % N 2,72a) C [low] 32 H [low] 28 FNO [low] 2 .HCl calculated% Cl [high] - 6.90% N 2.72
gefunden % Cl[hoch]- 6,85 % N 2,50found% Cl [high] - 6.85% N 2.50
F. 100-102°C (Benzol)100-102 ° C (benzene)
b) C[tief]25 H[tief]24 FNO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 8,65 % N 3,41b) C [low] 25 H [low] 24 FNO.HCl calculated% Cl [high] - 8.65% N 3.41
gefunden % Cl[hoch]- 9,00 % N 3,30found% Cl [high] - 9.00% N 3.30
F. 211-213°C.Mp 211-213 ° C.
17) 4-(3-Fluor-diphenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin.17) 4- (3-fluoro-diphenylmethylene) -1- (4-hydroxybenzyl) piperidine.
a) C[tief]32 H[tief]28 FNO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,90 % N 2,72a) C [low] 32 H [low] 28 FNO [low] 2 .HCl calculated% Cl [high] - 6.90% N 2.72
gefunden % Cl[hoch]- 6,95 % N 2,74found% Cl [high] - 6.95% N 2.74
F. 254-256°C (Benzol)F. 254-256 ° C (benzene)
b) C[tief]25 H[tief]24 FNO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 8,65 % N 3,41b) C [low] 25 H [low] 24 FNO.HCl calculated% Cl [high] - 8.65% N 3.41
gefunden % Cl[hoch]- 8,84 % N 3,52found% Cl [high] - 8.84% N 3.52
F. 242-246°C (Isopropanol)F. 242-246 ° C (isopropanol)
18) 4-(3-Fluor-diphenylmethylen)-1-(3-hydroxybenzyl)-piperidin.18) 4- (3-fluoro-diphenylmethylene) -1- (3-hydroxybenzyl) piperidine.
a) C[tief]32 H[tief]28 FNO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,90 % N 2,72a) C [low] 32 H [low] 28 FNO [low] 2 .HCl calculated% Cl [high] - 6.90% N 2.72
gefunden % Cl[hoch]- 7,00 % N 2,80found% Cl [high] - 7.00% N 2.80
F. 241-243°C (Xylol)F. 241-243 ° C (xylene)
b) C[tief]25 H[tief]24 FNO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 8,65 % N 3,41b) C [low] 25 H [low] 24 FNO.HCl calculated% Cl [high] - 8.65% N 3.41
gefunden % Cl[hoch]- 8,91 % N 3,44found% Cl [high] - 8.91% N 3.44
F. 145-147°C (Acetonitril)F. 145-147 ° C (acetonitrile)
19) 4-(2-Fluoro-diphenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin.19) 4- (2-fluoro-diphenylmethylene) -1- (4-hydroxybenzyl) piperidine.
a) C[tief]32 H[tief]28 FNO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,90 % N 2,72a) C [low] 32 H [low] 28 FNO [low] 2 .HCl calculated% Cl [high] - 6.90% N 2.72
gefunden % Cl[hoch]- 7,07 % N 2,84found% Cl [high] - 7.07% N 2.84
F. 267-269°C (Isopropanol)F. 267-269 ° C (isopropanol)
b) C[tief]25 H[tief]24 FNO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 8,65 % N 3,41b) C [low] 25 H [low] 24 FNO.HCl calculated% Cl [high] - 8.65% N 3.41
gefunden % Cl[hoch]- 8,87 % N 3,52found% Cl [high] - 8.87% N 3.52
F. 245-247°C.M.p. 245-247 ° C.
20) 1-(4-Hydroxybenzyl)-4-(4-trifluor-methyl-diphenylmethylen)-piperidin.20) 1- (4-Hydroxybenzyl) -4- (4-trifluoro-methyl-diphenylmethylene) -piperidine.
a) C[tief]33 H[tief]28 F[tief]3 NO[tief]2. HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,28 % N 2,48a) C [deep] 33 H [deep] 28 F [deep] 3 NO [deep] 2. HCl calc% Cl [high] - 6.28% N 2.48
gefunden % Cl[hoch]- 6,53 % N 2,56found% Cl [high] - 6.53% N 2.56
F. 242-244°C.M.p. 242-244 ° C.
b) C[tief]26 H[tief]24 F[tief]3 NO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 7,70 % N 3,06b) C [low] 26 H [low] 24 F [low] 3 NO.HCl calculated% Cl [high] - 7.70% N 3.06
gefunden % Cl[hoch]- 7,75 % N 3,08found% Cl [high] - 7.75% N 3.08
F. 228-229°C (Äthylacetat)228-229 ° C (ethyl acetate)
21) 1-(3-Hydroxybenzyl)-4-(4-trifluor-methyl-diphenylmethylen)-piperidin.21) 1- (3-Hydroxybenzyl) -4- (4-trifluoro-methyl-diphenylmethylene) -piperidine.
a) C[tief]33 H[tief]28 F[tief]3 NO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,28 % N 2,48a) C [low] 33 H [low] 28 F [low] 3 NO [low] 2 .HCl calculated% Cl [high] - 6.28% N 2.48
gefunden % Cl[hoch]- 6,48 % N 2,54found% Cl [high] - 6.48% N 2.54
F. 201-203°C (Äthylacetat)M.p. 201-203 ° C (ethyl acetate)
b) C[tief]26 H[tief]24 F[tief]3 NO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 7,70 % N 3,06b) C [low] 26 H [low] 24 F [low] 3 NO.HCl calculated% Cl [high] - 7.70% N 3.06
gefunden % Cl[hoch]- 7,44 % N 2,92found% Cl [high] - 7.44% N 2.92
F. 129-131°C.129-131 ° C.
22) 1-(4-Hydroxybenzyl)-4-(3-trifluor-methyl-diphenylmethylen)-piperidin.22) 1- (4-Hydroxybenzyl) -4- (3-trifluoro-methyl-diphenylmethylene) -piperidine.
a) C[tief]33 H[tief]28 F[tief]3 NO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,28 % N 2,48a) C [low] 33 H [low] 28 F [low] 3 NO [low] 2 .HCl calculated% Cl [high] - 6.28% N 2.48
gefunden % Cl[hoch]- 6,35 % N 2,61found% Cl [high] - 6.35% N 2.61
F. 229-231°C (Methanol)F. 229-231 ° C (methanol)
b) C[tief]26 H[tief]24 F[tief]3 NO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 7,70 % N 3,06b) C [low] 26 H [low] 24 F [low] 3 NO.HCl calculated% Cl [high] - 7.70% N 3.06
gefunden % Cl[hoch]- 7,65 % N 3,17found% Cl [high] - 7.65% N 3.17
F. 229-230°C (Äthylacetat)F. 229-230 ° C (ethyl acetate)
23) 1-(3-Hydroxybenzyl)-4-(3-trifluor-methyl-diphenylmethylen)-piperidin.23) 1- (3-Hydroxybenzyl) -4- (3-trifluoro-methyl-diphenylmethylene) -piperidine.
a) C[tief]33 H[tief]28 F[tief]3 NO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,28 % N 2,48a) C [low] 33 H [low] 28 F [low] 3 NO [low] 2 .HCl calculated% Cl [high] - 6.28% N 2.48
gefunden % Cl[hoch]- 6,34 % N 2,55found% Cl [high] - 6.34% N 2.55
F. 215-217°C.M.p. 215-217 ° C.
b) C[tief]26 H[tief]24 F[tief]3 NO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 7,70 % N 3,06b) C [low] 26 H [low] 24 F [low] 3 NO.HCl calculated% Cl [high] - 7.70% N 3.06
gefunden % Cl[hoch]- 7,58 % N 3,01found% Cl [high] - 7.58% N 3.01
F. 148-150°C148-150 ° C
24) 1-(2-Hydroxybenzyl)-4-(3-trifluor-methyl-diphenylmethylen)-piperidin.24) 1- (2-Hydroxybenzyl) -4- (3-trifluoro-methyl-diphenylmethylene) -piperidine.
Das Benzoyloxyderivat wurde ohne Isolieren hydrolysiert.The benzoyloxy derivative was hydrolyzed without isolation.
b) C[tief]26 H[tief]24 F[tief]3 NO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 7,70 % N 3,06b) C [low] 26 H [low] 24 F [low] 3 NO.HCl calculated% Cl [high] - 7.70% N 3.06
gefunden % Cl[hoch]- 7,40 % N 2,92found% Cl [high] - 7.40% N 2.92
F. 158-160°C(Isopropanol)158-160 ° C (isopropanol)
25) 1-(4-Hydroxybenzyl)-4-(2-trifluor-methyl-diphenylmethylen)-piperidin.25) 1- (4-Hydroxybenzyl) -4- (2-trifluoro-methyl-diphenylmethylene) -piperidine.
a) C[tief]33 H[tief]28 F[tief]3 NO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,28 % N 2,48a) C [low] 33 H [low] 28 F [low] 3 NO [low] 2 .HCl calculated% Cl [high] - 6.28% N 2.48
gefunden % Cl[hoch]- 6,18 % N 2,49found% Cl [high] - 6.18% N 2.49
F. 242-244°C.M.p. 242-244 ° C.
b) C[tief]26 H[tief]24 F[tief]3 NO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 7,70 % N 3,06b) C [low] 26 H [low] 24 F [low] 3 NO.HCl calculated% Cl [high] - 7.70% N 3.06
gefunden % Cl[hoch]- 7,95 % N 3,14found% Cl [high] - 7.95% N 3.14
P.F. 250-252°C (Methanol)P.F. 250-252 ° C (methanol)
26) 1-(2-Hydroxybenzyl)-4-(2-trifluor-methyl-diphenylmethylen)-piperidin.26) 1- (2-Hydroxybenzyl) -4- (2-trifluoro-methyl-diphenylmethylene) -piperidine.
a) C[tief]33 H[tief]28 F[tief]3 NO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,28 % N 2,48a) C [low] 33 H [low] 28 F [low] 3 NO [low] 2 .HCl calculated% Cl [high] - 6.28% N 2.48
gefunden % Cl[hoch]- 6,04 % N 2,51found% Cl [high] - 6.04% N 2.51
F. 125-127°C. b) C[tief]26 H[tief]24 F[tief]3 NO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 7,70 % N 3,06125-127 ° C. b) C [low] 26 H [low] 24 F [low] 3 NO.HCl calculated% Cl [high] - 7.70% N 3.06
gefunden % Cl[hoch]- 7,75 % N 3,05found% Cl [high] - 7.75% N 3.05
F. 132-134°C.M.p. 132-134 ° C.
27) 1-(4-Hydroxybenzyl)-4-(4-methoxy-diphenylmethylen)-piperidin.27) 1- (4-Hydroxybenzyl) -4- (4-methoxy-diphenylmethylene) piperidine.
a) C[tief]33 H[tief]31 NO[tief]3 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,73 % N 2,65a) C [low] 33 H [low] 31 NO [low] 3 .HCl calculated% Cl [high] - 6.73% N 2.65
gefunden % Cl[hoch]- 6,82 % N 2,68found% Cl [high] - 6.82% N 2.68
F. 243-245°C.M.p. 243-245 ° C.
b) C[tief]26 H[tief]27 NO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 8,40 % N 3,31b) C [low] 26 H [low] 27 NO [low] 2 .HCl calculated% Cl [high] - 8.40% N 3.31
gefunden % Cl[hoch]- 8,45 % N 3,29found% Cl [high] - 8.45% N 3.29
F. 222-223°C.M.p. 222-223 ° C.
28) 1-(2-Hydroxybenzyl)-4-(4-methoxy-diphenylmethylen)-piperidin.28) 1- (2-Hydroxybenzyl) -4- (4-methoxy-diphenylmethylene) piperidine.
a) C[tief]33 H[tief]31 NO[tief]3 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,73 % N 2,65a) C [low] 33 H [low] 31 NO [low] 3 .HCl calculated% Cl [high] - 6.73% N 2.65
gefunden % Cl[hoch]- 6,55 % N 2,51found% Cl [high] - 6.55% N 2.51
F. 115-120°C (Äthylacetat) (nicht sehr sauber)115-120 ° C (ethyl acetate) (not very clean)
b) C[tief]26 H[tief]27 NO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 8,40 % N 3,31b) C [low] 26 H [low] 27 NO [low] 2 .HCl calculated% Cl [high] - 8.40% N 3.31
gefunden % Cl[hoch]- 8,54 % N 3,32found% Cl [high] - 8.54% N 3.32
F. 223-224°C.M.p. 223-224 ° C.
29) 1-(4-Hydroxybenzyl)-4-(2-methoxy-diphenylmethylen)-piperidin.29) 1- (4-Hydroxybenzyl) -4- (2-methoxy-diphenylmethylene) piperidine.
a) C[tief]33 H[tief]31 NO[tief]3 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,73 % N 2,65a) C [low] 33 H [low] 31 NO [low] 3 .HCl calculated% Cl [high] - 6.73% N 2.65
gefunden % Cl[hoch]- 6,35 % N 2,49found% Cl [high] - 6.35% N 2.49
F. 242-243°C (Isopropanol)F. 242-243 ° C (isopropanol)
b) C[tief]26 H[tief]27 NO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 8,40 % N 3,31b) C [low] 26 H [low] 27 NO [low] 2 .HCl calculated% Cl [high] - 8.40% N 3.31
gefunden % Cl[hoch]- 8,45 % N 3,30found% Cl [high] - 8.45% N 3.30
F. 251-252°C.M.p. 251-252 ° C.
30) 1-(3-Hydroxybenzyl)-4-(2-methoxy-diphenylmethylen)-piperidin.30) 1- (3-Hydroxybenzyl) -4- (2-methoxy-diphenylmethylene) piperidine.
a) C[tief]33 H[tief]31 NO[tief]3 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,73 % N 2,65a) C [low] 33 H [low] 31 NO [low] 3 .HCl calculated% Cl [high] - 6.73% N 2.65
gefunden % Cl[hoch]- 6,85 % N 2,64found% Cl [high] - 6.85% N 2.64
F. 210-212°C (Benzol)F. 210-212 ° C (benzene)
b) C[tief]26 H[tief]27 NO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 8,40 % N 3,31b) C [low] 26 H [low] 27 NO [low] 2 .HCl calculated% Cl [high] - 8.40% N 3.31
gefunden % Cl[hoch]- 8,45 % N 3,31found% Cl [high] - 8.45% N 3.31
F. 220-222°C (Isopropanol)F. 220-222 ° C (isopropanol)
31) 1-(2-Hydroxybenzyl)-4-(2-methoxy-diphenylmethylen)-piperidin.31) 1- (2-Hydroxybenzyl) -4- (2-methoxy-diphenylmethylene) piperidine.
a) C[tief]33 H[tief]31 NO[tief]3 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,73 % N 2,65a) C [low] 33 H [low] 31 NO [low] 3 .HCl calculated% Cl [high] - 6.73% N 2.65
gefunden % Cl[hoch]- 6,70 % N 2,62found% Cl [high] - 6.70% N 2.62
F. 181-182°C.181-182 ° C.
b) C[tief]26 H[tief]27 NO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 8,40 % N 3,31b) C [low] 26 H [low] 27 NO [low] 2 .HCl calculated% Cl [high] - 8.40% N 3.31
gefunden % Cl[hoch]- 8,58 % N 3,38found% Cl [high] - 8.58% N 3.38
F. 128-130°C (Benzol)M.p. 128-130 ° C (benzene)
32) 4-(3,4-Dimethyl-diphenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin.32) 4- (3,4-Dimethyl-diphenylmethylene) -1- (4-hydroxybenzyl) piperidine.
a) C[tief]34 H[tief]33 NO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,76 % N 2,72a) C [low] 34 H [low] 33 NO [low] 2 .HCl calculated% Cl [high] - 6.76% N 2.72
gefunden % Cl[hoch]- 6,72 % N 2,71found% Cl [high] - 6.72% N 2.71
F. 267-268°C (Methanol)F. 267-268 ° C (methanol)
b) C[tief]27 H[tief]29 NO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 8,44 % N 3,33b) C [low] 27 H [low] 29 NO.HCl calculated% Cl [high] - 8.44% N 3.33
gefunden % Cl[hoch]- 8,80 % N 3,36found% Cl [high] - 8.80% N 3.36
F. 248-250°C.M.p. 248-250 ° C.
33) 4-(3,4-Dimethyl-diphenylmethylen)-1-(3-hydroxybenzyl)-piperidin.33) 4- (3,4-Dimethyl-diphenylmethylene) -1- (3-hydroxybenzyl) piperidine.
a) C[tief]34 H[tief]33 NO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,76 % N 2,72a) C [low] 34 H [low] 33 NO [low] 2 .HCl calculated% Cl [high] - 6.76% N 2.72
gefunden % Cl[hoch]- 6,89 % N 2,71found% Cl [high] - 6.89% N 2.71
F. 235-236°C (Isopropanol)F. 235-236 ° C (isopropanol)
b) C[tief]27 H[tief]29 NO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 8,44 % N 3,33b) C [low] 27 H [low] 29 NO.HCl calculated% Cl [high] - 8.44% N 3.33
gefunden % Cl[hoch]- 8,33 % N 3,35found% Cl [high] - 8.33% N 3.35
F. 147-149°C (Benzol)147-149 ° C (benzene)
34) 4-(3,4-Dimethyl-diphenylmethylen)-1-(2-hydroxybenzyl)-piperidin.34) 4- (3,4-Dimethyl-diphenylmethylene) -1- (2-hydroxybenzyl) piperidine.
a) C[tief]34 H[tief]33 NO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,76 % N 2,72a) C [low] 34 H [low] 33 NO [low] 2 .HCl calculated% Cl [high] - 6.76% N 2.72
gefunden % Cl[hoch]- 6,55 % N 2,60found% Cl [high] - 6.55% N 2.60
F. 162-164°C.162-164 ° C.
b) C[tief]27 H[tief]29 NO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 8,44 % N 3,33b) C [low] 27 H [low] 29 NO.HCl calculated% Cl [high] - 8.44% N 3.33
gefunden % Cl[hoch]- 8,68 % N 3,34found% Cl [high] - 8.68% N 3.34
F. 203-205°C (Äthylacetat)Mp 203-205 ° C (ethyl acetate)
35) 4-(4-Chlor-4´-fluor-diphenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin.35) 4- (4-chloro-4'-fluoro-diphenylmethylene) -1- (4-hydroxybenzyl) piperidine.
a) C[tief]32 H[tief]27 ClFNO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]total 12,92 % Cl[hoch]- 6,46 % N 2,55a) C [low] 32 H [low] 27 ClFNO [low] 2 .HCl calculated% Cl [high] total 12.92% Cl [high] - 6.46% N 2.55
gefunden % Cl[hoch]total 13,18 % Cl[hoch]- 6,57 % N 2,52found% Cl [high] total 13.18% Cl [high] - 6.57% N 2.52
F. 221-222°C (Benzol)F. 221-222 ° C (benzene)
b) C[tief]25 H[tief]23 ClFNO.HCl berechnet % Cl[hoch]total 13,58 % Cl[hoch]- 6,78 % N 2,70b) C [low] 25 H [low] 23 ClFNO.HCl calculated% Cl [high] total 13.58% Cl [high] - 6.78% N 2.70
(für 1 Mol Kristallisationsbenzol)(for 1 mole of crystallization benzene)
gefunden % Cl[hoch]total 13,30 % Cl[hoch]- 6,88 % N 2,72found% Cl [high] total 13.30% Cl [high] - 6.88% N 2.72
F. 134-136°C (BenzolM.p. 134-136 ° C (benzene
36) 4-(4-Chlor-4´-fluor-diphenylmethylen)-1-(3-hydroxybenzyl)-piperidin.36) 4- (4-chloro-4'-fluoro-diphenylmethylene) -1- (3-hydroxybenzyl) piperidine.
a) C[tief]32 H[tief]27 ClFNO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]total 12,92 % Cl[hoch]- 6,46 % N 2,55a) C [low] 32 H [low] 27 ClFNO [low] 2 .HCl calculated% Cl [high] total 12.92% Cl [high] - 6.46% N 2.55
gefunden % Cl[hoch]total 12,54 % Cl[hoch]- 6,57 % N 2,54found% Cl [high] total 12.54% Cl [high] - 6.57% N 2.54
F. 236-238°C (Isopropanol)F. 236-238 ° C (isopropanol)
b) C[tief]25 H[tief]23 ClFNO.HCl berechnet % Cl[hoch]total 15,95 % Cl[hoch]- 7,97 % N 3,15b) C [low] 25 H [low] 23 ClFNO.HCl calculated% Cl [high] total 15.95% Cl [high] - 7.97% N 3.15
gefunden % Cl[hoch]total 16,30 % Cl[hoch]- 8,10 % N 3,21found% Cl [high] total 16.30% Cl [high] - 8.10% N 3.21
F. 229-230°C.M.p. 229-230 ° C.
37) 4-(4-Fluor-4´-trifluor-methyl-diphenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin.37) 4- (4-Fluoro-4'-trifluoro-methyl-diphenylmethylene) -1- (4-hydroxybenzyl) -piperidine.
a) C[tief]33 H[tief]27 F[tief]4 NO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,49 % N 2,40a) C [low] 33 H [low] 27 F [low] 4 NO [low] 2 .HCl calculated% Cl [high] - 6.49% N 2.40
gefunden % Cl[hoch]- 6,50 % N 2,39found% Cl [high] - 6.50% N 2.39
F. 228-229°C (Isopropanol)F. 228-229 ° C (isopropanol)
b) C[tief]26 H[tief]23 F[tief]4 NO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 7,41 % N 2,93b) C [low] 26 H [low] 23 F [low] 4 NO.HCl calculated% Cl [high] - 7.41% N 2.93
gefunden % Cl[hoch]- 7,35 % N 2,98found% Cl [high] - 7.35% N 2.98
F. 223-225°C (Benzol)F. 223-225 ° C (benzene)
38) 4-(4-Fluor-4´-trifluor-methyl-diphenylmethylen)-1-(3-hydroxybenzyl)-piperidin.38) 4- (4-Fluoro-4'-trifluoro-methyl-diphenylmethylene) -1- (3-hydroxybenzyl) -piperidine.
Das Benzoyloxyderivat wurde ohne Isolieren hydrolysiert.The benzoyloxy derivative was hydrolyzed without isolation.
b) C[tief]26 H[tief]23 F[tief]4 NO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 7,41 % N 2,93b) C [low] 26 H [low] 23 F [low] 4 NO.HCl calculated% Cl [high] - 7.41% N 2.93
gefunden % Cl[hoch]- 7,20 % N 2,88found% Cl [high] - 7.20% N 2.88
F. 134-135°C (Acetonitril)M.p. 134-135 ° C (acetonitrile)
39) 4-(4-Fluor-3´-trifluor-methyl-diphenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin.39) 4- (4-Fluoro-3'-trifluoro-methyl-diphenylmethylene) -1- (4-hydroxybenzyl) -piperidine.
a) C[tief]33 H[tief]27 F[tief]4 NO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,49 % N 2,40a) C [low] 33 H [low] 27 F [low] 4 NO [low] 2 .HCl calculated% Cl [high] - 6.49% N 2.40
gefunden % Cl[hoch]- 6,20 % N 2,47found% Cl [high] - 6.20% N 2.47
F. 216-218°C (Benzol)F. 216-218 ° C (benzene)
b) C[tief]26 H[tief]23 F[tief]4 NO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 7,41 % N 2,93b) C [low] 26 H [low] 23 F [low] 4 NO.HCl calculated% Cl [high] - 7.41% N 2.93
gefunden % Cl[hoch]- 7,84 % N 3,11found% Cl [high] - 7.84% N 3.11
F. 234-235°C.Mp 234-235 ° C.
40) 4-(4-Fluor-3´-trifluor-methyl-diphenylmethylen)-1-(3-hydroxybenzyl)-piperidin.40) 4- (4-Fluoro-3'-trifluoro-methyl-diphenylmethylene) -1- (3-hydroxybenzyl) -piperidine.
a) C[tief]33 H[tief]27 F[tief]4 NO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,49 % N 2,40a) C [low] 33 H [low] 27 F [low] 4 NO [low] 2 .HCl calculated% Cl [high] - 6.49% N 2.40
gefunden % Cl[hoch]- 6,15 % N 2,50found% Cl [high] - 6.15% N 2.50
F. 174-176°C (Äthylacetat)Mp 174-176 ° C (ethyl acetate)
b) C[tief]26 H[tief]23 F[tief]4 NO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 7,41 % N 2,93b) C [low] 26 H [low] 23 F [low] 4 NO.HCl calculated% Cl [high] - 7.41% N 2.93
gefunden % Cl[hoch]- 7,44 % N 2,94found% Cl [high] - 7.44% N 2.94
F. 133-135°C.Mp 133-135 ° C.
41) 4-(4-Fluor-4´-methoxy-diphenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin.41) 4- (4-Fluoro-4'-methoxy-diphenylmethylene) -1- (4-hydroxybenzyl) piperidine.
a) C[tief]33 H[tief]30 FNO[tief]3 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,53 % N 2,57a) C [low] 33 H [low] 30 FNO [low] 3 .HCl calculated% Cl [high] - 6.53% N 2.57
gefunden % Cl[hoch]- 6,25 % N 2,66found% Cl [high] - 6.25% N 2.66
F. 223-225°C (Äthylacetat)F. 223-225 ° C (ethyl acetate)
b) C[tief]26 H[tief]26 FNO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 8,05 % N 3,18b) C [low] 26 H [low] 26 FNO [low] 2 .HCl calculated% Cl [high] - 8.05% N 3.18
gefunden % Cl[hoch]- 8,50 % N 3,22found% Cl [high] - 8.50% N 3.22
F. 219-220°C (Isopropanol)F. 219-220 ° C (isopropanol)
42) 4-(4-Fluor-4´-methoxy-diphenylmethylen)-1-(3-hydroxybenzyl)-piperidin. a) C[tief]33 H[tief]30 FNO[tief]3 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,53 % N 2,5742) 4- (4-Fluoro-4'-methoxy-diphenylmethylene) -1- (3-hydroxybenzyl) piperidine. a) C [low] 33 H [low] 30 FNO [low] 3 .HCl calculated% Cl [high] - 6.53% N 2.57
gefunden % Cl[hoch]- 6,68 % N 2,66found% Cl [high] - 6.68% N 2.66
F. 195-197°C (Äthylacetat)F. 195-197 ° C (ethyl acetate)
b) C[tief]26 H[tief]26 FNO[tief]2 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 8,05 % N 3,18b) C [low] 26 H [low] 26 FNO [low] 2 .HCl calculated% Cl [high] - 8.05% N 3.18
gefunden % Cl[hoch]- 7,95 % N 3,24found% Cl [high] - 7.95% N 3.24
F. 140-141°C (Isopropanol)F. 140-141 ° C (isopropanol)
43) 1-(4-Hydroxybenzyl)-4-(4-propoxy-diphenylmethylen)-piperidin.43) 1- (4-Hydroxybenzyl) -4- (4-propoxy-diphenylmethylene) piperidine.
a) C[tief]35 H[tief]35 NO[tief]3 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 6,39 % N 2,52a) C [low] 35 H [low] 35 NO [low] 3 .HCl calculated% Cl [high] - 6.39% N 2.52
gefunden % Cl[hoch]- 6,41 % N 2,64found% Cl [high] - 6.41% N 2.64
F. 204-206°C (Acetonitril)M.p. 204-206 ° C (acetonitrile)
b) C[tief]28 H[tief]31 NO[tief]3 .HCl berechnet % Cl[hoch]- 7,87 % N 3,11b) C [low] 28 H [low] 31 NO [low] 3 .HCl calculated% Cl [high] - 7.87% N 3.11
gefunden % Cl[hoch]- 7,81 % N 3,20found% Cl [high] - 7.81% N 3.20
F. 225-227°C (Acetonitril)F. 225-227 ° C (acetonitrile)
Beispiel 2 (zweite Verfahrensweise)Example 2 (second procedure)
44) 4-Diphenylmethylen-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin.44) 4-Diphenylmethylene-1- (4-hydroxybenzyl) piperidine.
a) 26,3 g alpha,alpha-Diphenyl-4-pyridinmethanol in 60 ml Dioxan wurden unter Rückfluß erhitzt und unter mechanischem Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 29,5 g 4-Benzoyloxybenzylbromid in 50 ml Dioxan behandelt. Nach dem Abschluß der Zugabe dieser Lösung wurde das Erhitzen unter Rückfluß noch während 1,5 Stunden aufrechterhalten, dann wurde das überschüssige Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft und das so erhaltene 1-(4-Benzoyloxybenzyl)-4-(alpha-hydroxy-diphenylmethyl)-pyridiniumbromid in Benzol kristallisiert. Ausbeute: 69,5%.a) 26.3 g of alpha, alpha-diphenyl-4-pyridinemethanol in 60 ml of dioxane were heated under reflux and treated dropwise with a solution of 29.5 g of 4-benzoyloxybenzyl bromide in 50 ml of dioxane with mechanical stirring. After the addition of this solution was complete, the heating under reflux was maintained for a further 1.5 hours, then the excess solvent was evaporated off in vacuo and the 1- (4-benzoyloxybenzyl) -4- (alpha-hydroxy-diphenylmethyl) - thus obtained pyridinium bromide crystallized in benzene. Yield: 69.5%.
C[tief]32 H[tief]26 BrNO[tief]3 berechnet % Br[hoch]- 14,46 % N 2,53C [low] 32 H [low] 26 BrNO [low] 3 calculated% Br [high] - 14.46% N 2.53
gefunden % Br[hoch]- 14,21 % N 2,70found% Br [high] - 14.21% N 2.70
F. 210-213°C.Mp 210-213 ° C.
b) Anschließend reduziert man katalytisch eine Lösung von 33 g des zuvor erhaltenen Derivates in 1 l Äthanol in Anwesenheit von 1 g Platinoxid unter einem Wasserstoffdruck von 4 kg in einer Parr-Bombe bei 35°C. Das Reduktionsprodukt, 1-(4-Benzoyloxybenzyl)-alpha,alpha-di-phenyl-4-piperidinmethanol-hydrobromid, das nach demb) A solution of 33 g of the previously obtained derivative in 1 l of ethanol is then reduced catalytically in the presence of 1 g of platinum oxide under a hydrogen pressure of 4 kg in a Parr bomb at 35 ° C. The reduction product, 1- (4-Benzoyloxybenzyl) -alpha, alpha-di-phenyl-4-piperidinemethanol-hydrobromide, which after the
Abfiltrieren des Platinoxids und dem Verdampfen des Lösungsmittels nicht weiter isoliert wurde, wird anschließend in 500 ml einer in der Kälte mit Chlorwasserstoff gesättigten Äthanollösung dehydratisiert. Nach einem Erhitzen unter Rückfluß während 3 Stunden, dem Abdampfen des Lösungsmittels und der überschüssigen Chlorwasserstoffsäure unter Vakuum wird der Eindampfrückstand in 250 ml Äthanol aufgelöst und mit 15 g Kaliumhydroxid versetzt. Er wird anschließend in derselben Weise wie in der Stufe b) des Beispiels 1 (erste Verfahrensweise) behandelt und isoliert. Man erhält 4-Diphenylmethylen-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidinhydrochlorid. Ausbeute: 82,5%.Filtering off the platinum oxide and evaporation of the solvent was not further isolated, is then dehydrated in 500 ml of an ethanol solution saturated with hydrogen chloride in the cold. After heating under reflux for 3 hours, evaporation of the solvent and the excess hydrochloric acid in vacuo, the evaporation residue is dissolved in 250 ml of ethanol and 15 g of potassium hydroxide are added. It is then treated and isolated in the same way as in step b) of Example 1 (first procedure). 4-Diphenylmethylene-1- (4-hydroxybenzyl) piperidine hydrochloride is obtained. Yield: 82.5%.
C[tief]25 H[tief]25 NO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 9,04 % N 3,57C [low] 25 H [low] 25 NO.HCl calculated% Cl [high] - 9.04% N 3.57
gefunden % Cl[hoch]- 9,28 % N 3,70found% Cl [high] - 9.28% N 3.70
F. 245-246°C (Isopropanol)F. 245-246 ° C (isopropanol)
Zusammen mit dem gleichen Produkt, wie es gemäß Beispiel 1 hergestellt wurde (Verbindung 3) ergab sich keine Schmelzpunkterniedrigung.Together with the same product as that prepared according to Example 1 (compound 3), there was no lowering of the melting point.
Die folgenden Verbindungen wurden in analoger Weise hergestellt:The following compounds were made in an analogous manner:
45) 4-Diphenylmethylen-1-(3-hydroxybenzyl)-piperidin.45) 4-Diphenylmethylene-1- (3-hydroxybenzyl) piperidine.
a) 1-(3-benzoyloxybenzyl)-4-(alpha-hydroxy-diphenylmethyl)-pyridiniumbromid mit F. 219-221°C (Dioxan).a) 1- (3-benzoyloxybenzyl) -4- (alpha-hydroxy-diphenylmethyl) pyridinium bromide with a temperature of 219-221 ° C (dioxane).
C[tief]32 H[tief]26 BrNO[tief]3 berechnet % Br[hoch]- 14,46 % N 2,53C [low] 32 H [low] 26 BrNO [low] 3 calculated% Br [high] - 14.46% N 2.53
gefunden % Br[hoch]- 14,19 % N 2,57found% Br [high] - 14.19% N 2.57
b) Nach der Reduktion erhält man das 1-(3-Benzoyloxybenzyl)-alpha,alpha-diphenyl-4-piperidinmethanolhydrobromid mit F. 218-219°C (Acetonitril).b) After the reduction, 1- (3-benzoyloxybenzyl) -alpha, alpha-diphenyl-4-piperidinemethanol hydrobromide is obtained with a mp of 218-219 ° C. (acetonitrile).
C[tief]32 H[tief]31 NO[tief]3 .HBr berechnet % Br[hoch]- 14,31 % N 2,50C [low] 32 H [low] 31 NO [low] 3 .HBr calculated% Br [high] - 14.31% N 2.50
gefunden % Br[hoch]- 14,60 % N 2,64found% Br [high] - 14.60% N 2.64
Das 4-Diphenylmethylen-1-(3-hydroxybenzyl)-piperidin-hydrochlorid, das nach Dehydratation und Hydrolyse erhalten wird, besitzt F. 148-150°C, wobei es keine Schmelzpunkterniedrigung mit dem gleichen, gemäß Beispiel 1 hergestellten Produkt (Verbindung 4) aufweist.The 4-diphenylmethylene-1- (3-hydroxybenzyl) piperidine hydrochloride, which is obtained after dehydration and hydrolysis, has a melting point of 148-150 ° C, whereby there is no lowering of the melting point with the same product prepared according to Example 1 (compound 4 ) having.
C[tief]25 H[tief]25 NO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 9,04 % N 3,57C [low] 25 H [low] 25 NO.HCl calculated% Cl [high] - 9.04% N 3.57
gefunden % Cl[hoch]- 8,95 % N 3,57found% Cl [high] - 8.95% N 3.57
45) 4-Diphenylmethylen-1-(2-hydroxybenzyl)-piperidin.45) 4-Diphenylmethylene-1- (2-hydroxybenzyl) piperidine.
a) 1-(2-Benzoyloxybenzyl)-4-(alpha-hydroxy-diphenylmethyl)-pyridiniumbromid mit F. 197-198°C (Benzol).a) 1- (2-Benzoyloxybenzyl) -4- (alpha-hydroxy-diphenylmethyl) -pyridinium bromide with mp 197-198 ° C (benzene).
C[tief]32 H[tief]26 BrNO[tief]3 berechnet % Br[hoch]- 14,46 % N 2,53C [low] 32 H [low] 26 BrNO [low] 3 calculated% Br [high] - 14.46% N 2.53
gefunden % Br[hoch]- 13,90 % N 2,44found% Br [high] - 13.90% N 2.44
b) Nach der Reduktion, Dehydratation und Hydrolyse erhält man das 4-Diphenylmethylen-1-(2-hydroxybenzyl)-piperidin-hydrochlorid mit F. 156-158°C (Acetonitril). Es ist darauf hinzuweisen, dass diese Verbindung bereits bei 132-134°C erweicht, ebenso wie das gemäß Beispiel 1 hergestellte, gleiche Produkt (Verbindung 5). Die nach der Freisetzung des Hydrochlorides erhaltene Base besitzt F. 149-150°C.b) After reduction, dehydration and hydrolysis, 4-diphenylmethylene-1- (2-hydroxybenzyl) piperidine hydrochloride is obtained with a mp of 156-158 ° C. (acetonitrile). It should be pointed out that this compound already softens at 132-134 ° C., just like the same product prepared according to Example 1 (compound 5). The base obtained after the release of the hydrochloride has a temperature of 149-150 ° C.
C[tief]25 H[tief]25 NO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 9,04 % N 3,57C [low] 25 H [low] 25 NO.HCl calculated% Cl [high] - 9.04% N 3.57
gefunden % Cl[hoch]- 9,11 % N 3,54found% Cl [high] - 9.11% N 3.54
Beispiel 3 (dritte Verfahrensweise)Example 3 (third procedure)
47) 4-Diphenylmethylen-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin.47) 4-Diphenylmethylene-1- (4-hydroxybenzyl) piperidine.
Man reduziert eine Lösung von 12,5 g 4-Diphenylmethylenpiperidin und 20 g 4-Hydroxybenzaldehyd in 120 ml Äthanol in Anwesenheit von 1 g Platinoxid in einer Parr-Bombe unter einem Druck von 4 kg Wasserstoff bei 30-35°C. Anschließend filtriert man das Reaktionsgemisch und kristallisiert das 4-Diphenylmethylen-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin durch Einengen als Base.A solution of 12.5 g of 4-diphenylmethylene piperidine and 20 g of 4-hydroxybenzaldehyde in 120 ml of ethanol in the presence of 1 g of platinum oxide is reduced in a Parr bomb under a pressure of 4 kg of hydrogen at 30.degree.-35.degree. The reaction mixture is then filtered and the 4-diphenylmethylene-1- (4-hydroxybenzyl) piperidine is crystallized by concentration as a base.
F. 189-190°C (Äthanol).189-190 ° C (ethanol).
C[tief]25 H[tief]25 NO berechnet % N 3,94C [low] 25 H [low] 25 NO calculated% N 3.94
gefunden % N 4,03found% N 4.03
Das entsprechende Hydrochlorid besitzt F. 244-246°C (Isopropanol), und es weist keine Schmelzpunkterniedrigung mit der gleichen, gemäß den beiden anderen Beispielen hergestellten Verbindung (Verbindungen 3 und 44) auf.The corresponding hydrochloride has a temperature of 244-246 ° C. (isopropanol), and there is no lowering of the melting point with the same compound prepared according to the two other examples (compounds 3 and 44).
48) 4-Diphenylmethylen-1-(2-hydroxybenzyl)-piperidin.48) 4-Diphenylmethylene-1- (2-hydroxybenzyl) piperidine.
Diese Verbindung wird in analoger Weise erhalten.This compound is obtained in an analogous manner.
F. 148-149°C (Äthanol) für die Base, welche keine Schmelzpunkterniedrigung mit der gleichen, gemäß Beispiel 2 hergestellten Verbindung (Verbindung 46) aufweist.F. 148-149 ° C (ethanol) for the base, which has no lowering of the melting point with the same compound prepared according to Example 2 (compound 46).
C[tief]25 H[tief]25 NO berechnet % N 3,94C [low] 25 H [low] 25 NO calculated% N 3.94
gefunden % N 3,90found% N 3.90
Das entsprechende Hydrochlorid besitzt F. 156-158°C (Acetonitril), jedoch erweicht es bereits in der Nähe von 132-134°C, wie dies auch bereits für das gleiche, gemäß den beiden vorangegangenen Beispielen hergestellte Produkt (Verbindungen 5 und 46) festgestellt wurde.The corresponding hydrochloride has a m.p. was established.
49) 1-(4-Hydroxybenzyl)-4-(4-isopropyl-diphenylmethylen)-piperidin.49) 1- (4-Hydroxybenzyl) -4- (4-isopropyl-diphenylmethylene) piperidine.
Man reduziert in derselben Weise wie zuvor eine Lösung von 15 g 4-(4-Isopropyl)-diphenylmethylen)-piperidin und 20 g 4-Hydroxybenzaldehyd in 100 ml Äthanol. Nach der Reaktion wird abfiltriert und der Überschuß des Lösungsmittels unter Vakuum im Wasserbad abgedampft. Der Eindampfrückstand wird mit 100 ml Benzol aufgenommen, filtriert und mit verdünnter Salzsäure (15 ml konzentrierte Salzsäure, verdünnt mit 50 ml Wasser) extrahiert. Das erhaltene 1-(4-Hydroxybenzyl)-4-(4-isopropyl-diphenylmethylen)-piperidin-hydrochlorid, umkristallisiert aus Äthanol, besitzt F. 253-254°C.A solution of 15 g of 4- (4-isopropyl) diphenylmethylene) piperidine and 20 g of 4-hydroxybenzaldehyde in 100 ml of ethanol is reduced in the same manner as before. After the reaction, it is filtered off and the excess of the solvent is evaporated off in vacuo in a water bath. The evaporation residue is taken up in 100 ml of benzene, filtered and extracted with dilute hydrochloric acid (15 ml of concentrated hydrochloric acid, diluted with 50 ml of water). The 1- (4-hydroxybenzyl) -4- (4-isopropyl-diphenylmethylene) piperidine hydrochloride obtained, recrystallized from ethanol, has a melting point of 253-254 ° C.
Ausbeute: 60%.Yield: 60%.
C[tief]28 H[tief]31 NO.HCl berechnet % Cl[hoch]- 8,17 % N 3,22C [low] 28 H [low] 31 NO.HCl calculated% Cl [high] - 8.17% N 3.22
gefunden % Cl[hoch]- 8,43 % N 3,27found% Cl [high] - 8.43% N 3.27
In der gleichen Weise wie die Verbindung 49 werden die beiden folgenden Verbindungen hergestellt:In the same way as connection 49, the following two connections are made:
50) 4-(4-Chlor-3´-methyl-diphenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin.50) 4- (4-chloro-3'-methyl-diphenylmethylene) -1- (4-hydroxybenzyl) piperidine.
C[tief]26 H[tief]26 ClNO.HCl berechnet % Cl[hoch]total 16,10 % Cl[hoch]- 8,05 % N 3,18C [low] 26 H [low] 26 ClNO.HCl calculated% Cl [high] total 16.10% Cl [high] - 8.05% N 3.18
gefunden % Cl[hoch]total 15,87 % Cl[hoch]- 8,32 % N 3,26found% Cl [high] total 15.87% Cl [high] - 8.32% N 3.26
F. 221-223°C (Äthylacetat).M.p. 221-223 ° C (ethyl acetate).
51) 4-(4,4´-Dichlor-diphenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin.51) 4- (4,4'-dichloro-diphenylmethylene) -1- (4-hydroxybenzyl) piperidine.
C[tief]25 H[tief]23 Cl[tief]2 NO.HCl berechnet % Cl[hoch]total 23,08 % Cl[hoch]- 7,69 % N 3,03C [low] 25 H [low] 23 Cl [low] 2 NO.HCl calculated% Cl [high] total 23.08% Cl [high] - 7.69% N 3.03
gefunden % Cl[hoch]total 23,29 % Cl[hoch]- 7,93 % N 3,10found% Cl [high] total 23.29% Cl [high] - 7.93% N 3.10
F. 166-168°C (Isopropanol).166-168 ° C (isopropanol).
Ebenfalls wurden Salze der zuvorgenannten Verbindung 6 hergestellt, nämlich:Salts of the aforementioned compound 6 were also prepared, namely:
52) Fumarat von 4-(2-Chlor-diphenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin.52) Fumarate of 4- (2-chloro-diphenylmethylene) -1- (4-hydroxybenzyl) piperidine.
C[tief]25 H[tief]24 ClNO.C[tief]4 H[tief]4 O[tief]4 berechnet % N 2,76 % Cl 7,00C [deep] 25 H [deep] 24 ClNO.C [deep] 4 H [deep] 4 O [deep] 4 calculated% N 2.76% Cl 7.00
gefunden % N 2,74 % Cl 7,07found% N 2.74% Cl 7.07
F. 130-140°C.130-140 ° C.
53) Maleat von 4-(2-Chlor-diphenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin.53) Maleate of 4- (2-chloro-diphenylmethylene) -1- (4-hydroxybenzyl) piperidine.
C[tief]25 H[tief]24 ClNO.C[tief]4 H[tief]4 O[tief]4 berechnet % N 2,76 % Cl 7,0C [deep] 25 H [deep] 24 ClNO.C [deep] 4 H [deep] 4 O [deep] 4 calculated% N 2.76% Cl 7.0
gefunden % N 2,76 % Cl 7,4found% N 2.76% Cl 7.4
F. 110-112°C.110-112 ° C.
Pharmakologische Eigenschaften.Pharmacological properties.
1. Aktivität auf die Blutzirkulation.1. Activity on blood circulation.
Beim anästhesierten Hund, der künstlich beatmet wird, wurden die hämodynamischen Effekte von Verbindungen der Formel I unter den von D. Wellens und E. Wauters, Arch. Int. Pharmacodyn. 171, (1968), S. 246-250 beschriebenen Experimentalbedingungen untersucht. Die Messung der Hautmuskeldurchsatzmengen, Herzdurchsatzmengen und Hirndurchsatzmengen, durchgeführt mittels um die femoralen Arterien (A), Halsschlagader-Arterien (B), Koronar-Arterien (C) und Vertebral-Arterien (D) angeordneten Sonden, zeigte, dass die Verbindungen der Formel I in bemerkenswerter Weise die Blutzirkulation erhöhen.In the anesthetized dog that is artificially ventilated, the hemodynamic effects of compounds of the formula I were determined under the methods described by D. Wellens and E. Wauters, Arch. Int. Pharmacodyn. 171, (1968), pp. 246-250 described experimental conditions examined. The measurement of the skin muscle flow rates, cardiac flow rate and brain flow rate, carried out by means of probes arranged around the femoral arteries (A), carotid arteries (B), coronary arteries (C) and vertebral arteries (D), showed that the compounds of the formula I remarkably increase blood circulation.
In diesen Versuchen wurde die maximale Einstufung 2 bei einer Verbindung gegeben, unter deren Einfluß eine Zunahme der Zirkulation um wenigstens 20% für eine Dauer von wenigstens 20 Minuten erreicht wurde. Die maximale Einstufung eines an zwei Hunden durchgeführten Versuches ist 4 mit möglichen Zwischenwerten von 0 bis 4. Zum Vergleich sind die Werte mit angegeben, die mittels zweier bekannter Verbindungen, nämlich Papaverin (x) und Theophyllin (y) erzielt wurden. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.In these tests, the maximum rating of 2 was given to a compound under the influence of which an increase in circulation of at least 20% was achieved for a period of at least 20 minutes. The maximum classification of a test carried out on two dogs is 4 with possible intermediate values from 0 to 4. For comparison, the values are also given which were achieved using two known compounds, namely papaverine (x) and theophylline (y). The results obtained in this way are summarized in the table below.
Tabelle ITable I.
Wenn man die Summe der Einstufungen der Durchsatzmessungen für jede der untersuchten Verbindungen in dieser Tabelle I bildet, ist ersichtlich, dass die gesamt-vasodilatatorische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich höher liegt als diejenige der Vergleichsverbindungen x und y, wobei sich immer eine bestimmte Spezifität der Wirkung zeigt, wo die Vergleichsprodukte x und y eine schlechtere Wirkung besitzen.If the sum of the classifications of the throughput measurements for each of the investigated compounds in this table I is formed, it can be seen that the total vasodilatory activity of the compounds according to the invention is significantly higher than that of the comparison compounds x and y, with a certain specificity of the effect always shows where the comparison products x and y have a poorer effect.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bieten daher bei der Behandlung von Krankheiten Vorteile, die aus einer Insuffienz des zentralen oder peripheren Kreislaufes herrühren.The compounds according to the invention therefore offer advantages in the treatment of diseases which result from an insufficiency of the central or peripheral circulation.
2. Aktivität auf das Zentralnervensystem2. Activity on the central nervous system
Es wurde die Aktivität von bestimmten Verbindungen der Formel I als Krampfmittel nach der von M.A. Davis et al., J.Med.Chem. 7, (1964), S. 88-94 beschriebenen Methode untersucht. Das Ziel der Untersuchung war es, den Antagonismus zu Krämpfen zu zeigen, welche durch Applikation eines Krampfmittels (Pentetrazol) verursacht wurden, wobei dies die Bestimmung einer eventuellen antiepileptischen Wirkung der untersuchten Verbindungen ermöglicht.The activity of certain compounds of the formula I as anticonvulsants was determined by the method described by M.A. Davis et al., J. Med. Chem. 7, (1964), pp. 88-94 investigated. The aim of the investigation was to show the antagonism to convulsions, which were caused by the application of an anti-convulsive agent (pentetrazole), whereby this enables the determination of a possible anti-epileptic effect of the investigated compounds.
Auf intraperitonealem Weg wurde das Krampfmittel bei Mäusen (Gewicht zwischen 18 und 30 g) in einer Dosis appliziert, welche Krämpfe bei 90 von 100% der Tiere hervorrief, d.h. 125 mg/kg für Pentetrazol. Die zu untersuchende Verbindung wurde eine Stunde vor der Applikation des Krampfmittels auf oralem Weg bei Gruppen von 10 Mäusen gegeben. Es wurde der DE 50-Wert bestimmt, definiert als die Dosis der untersuchten Verbindung, welche bei 50% der Tiere Tonusanfälle inhibiert. Die verwendete Vergleichsverbindung war Meprobamat. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II zusammengestellt.The anticonvulsant was administered intraperitoneally to mice (weighing between 18 and 30 g) at a dose which induced convulsions in 90 out of 100% of the animals, i.e. 125 mg / kg for pentetrazole. The compound to be tested was administered orally to groups of 10 mice one hour before the anticonvulsant was administered. The DE 50 value was determined, defined as the dose of the compound investigated which inhibits attacks of tone in 50% of the animals. The comparative compound used was meprobamate. The results are shown in Table II below.
Tabelle IITable II
* Für diese Verbindung handelt es sich nicht um den DE[tief]50 -Wert, sondern um die aktive Dosis für drei von acht Tieren. Der DE[tief]50 -Wert liegt daher etwas oberhalb dieses Wertes.* For this compound it is not the DE [low] 50 value, but the active dose for three out of eight animals. The DE [low] 50 value is therefore slightly above this value.
Aus dieser Tabelle II ergibt sich, dass die Antikrampfmittelaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich besser ist als diejenige von Meprobamat.This table II shows that the anti-seizure activity of the compounds according to the invention is significantly better than that of meprobamate.
Toxikologietoxicology
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist relativ gering. Zum Vergleich sei angegeben, dass die Verbindung 6, d.h. 4-(2-Chlor-diphenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin-hydrochlorid bei der Ratte die folgenden DE[tief]50 -Werte besitzt:The toxicity of the compounds according to the invention is relatively low. For comparison, it should be stated that compound 6, i.e. 4- (2-chloro-diphenylmethylene) -1- (4-hydroxybenzyl) piperidine hydrochloride in the rat has the following DE [low] 50 values:
bei intravenöser Applikation: 41 mg/kgwith intravenous administration: 41 mg / kg
bei intraperitonealer Applikation: 1230 mg/kgwith intraperitoneal application: 1230 mg / kg
bei bukaler Applikation: 5423 mg/kgwith buccal application: 5423 mg / kg
Dosierungdosage
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf bukalem, rektalem oder parenteralem Weg in Einheitsdosen von 10 bis 50 mg entsprechend dem gewählten Applikationsweg in Verbindung mit flüssigen oder festen, üblicherweise bei Arzneimittel verwendeten Trägern und/oder Verdünnungsmitteln appliziert werden.The compounds according to the invention can be administered by the bucal, rectal or parenteral route in unit doses of 10 to 50 mg, depending on the chosen route of administration, in conjunction with liquid or solid carriers and / or diluents customarily used for pharmaceuticals.
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