DE2215545C3 - Pyridine-2-carboxylic acid piperazides - Google Patents
Pyridine-2-carboxylic acid piperazidesInfo
- Publication number
- DE2215545C3 DE2215545C3 DE19722215545 DE2215545A DE2215545C3 DE 2215545 C3 DE2215545 C3 DE 2215545C3 DE 19722215545 DE19722215545 DE 19722215545 DE 2215545 A DE2215545 A DE 2215545A DE 2215545 C3 DE2215545 C3 DE 2215545C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- general formula
- acid
- compounds
- pyridine
- carboxylic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- IULDWWUGMGLWOB-UHFFFAOYSA-N piperazin-1-yl(pyridin-2-yl)methanone Chemical class C=1C=CC=NC=1C(=O)N1CCNCC1 IULDWWUGMGLWOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N Benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N Carbon tetrachloride Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N Methyl radical Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- FQYYIPZPELSLDK-UHFFFAOYSA-N ethyl pyridine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=N1 FQYYIPZPELSLDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 2
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHBKHLUZVFWLAG-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrachlorobenzene Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl JHBKHLUZVFWLAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N Amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 Amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N Diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N Isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZFUBYYADABEAV-UHFFFAOYSA-N Piberaline Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(=O)N(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 TZFUBYYADABEAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N Reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- 229940088594 Vitamin Drugs 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- -1 benzyl chloride N-picolinoyl-N'-benzylpiperazine dihydrochloride Chemical compound 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000271 cardiovascular Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005020 pharmaceutical industry Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- HFAFXVOPGDBAOK-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-carbonyloxidanium;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC=CC=N1 HFAFXVOPGDBAOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 230000001624 sedative Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229930003231 vitamins Natural products 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Description
worin R1 für Wasserstoff, einen Methylrest, einen /,'-Hydroxyäthylrest oder einen Benzylrest steht, sowie ihre Säureadditionssalzc.wherein R 1 represents hydrogen, a methyl radical, a /, '- Hydroxyäthylrest or a benzyl radical, and their acid addition salts.
2. Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen nach Anspruch I und übliehen Hilfs- und Trägerstoffen.2. Medicaments consisting of one or more compounds according to claim I and usual Auxiliary and carrier materials.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen dach Anspruch I. dadurch gekennzeichnet. d;iH man ein Pyridinderivat der allgemeinen Formel 113. A process for preparing the compounds of Claim I. characterized roof. d; iH a pyridine derivative of the general formula 11
■N'■ N '
- C — R2 - C - R 2
(Hl(St.
worin R2 für Halogen, eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppc oder eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppc mit I bis 4 Kohlenstoffatomen steht, oder ein entsprechendes Säure- «ddilionssal/. in an sich bekannter Weise mit einem Pipcrazinderivat der alluemeinen Forme! III ^_x in which R 2 represents halogen, a hydroxyl group, an amino group or a straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or a corresponding acidic salt. in a manner known per se with a pipcrazine derivative of the general form! III ^ _ x
H-N N-R1 (III)HN NR 1 (III)
3535
worin R1 wie im Anspruch 1 festgelegt ist. oder einem Säureadditionssalz desselben umsetzt, wor-wherein R 1 is as defined in claim 1. or an acid addition salt of the same, wor-
4iüi ΐΐΙΗΠ, itiitS UiC Cruü.iCnC ν Crwiuviüng CiiiC SOiCiiC tier allgemeinen Formel I, bei welcher R1 für Wasserstoff steht, ist, diese gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, bei welcher R, ein Alkalimetalltttom bedeutet, überführt und die letztere in an Sich bekannter Weise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkylierungs- oder Benzylierungstrittcl in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, bei welcher R1 einen Methyl-, /»'-Hydroxylithyl- oder Benzylrest bedeutet, überführt, sowie gegebenenfalls eine so erhaltene freie Base der «llgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mit einer Säure in ein Säure-Udditionssalz bzw. ein erhaltenes Säureadditions-SaIz der Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzen mit einer starken Base in die freie Base oder durch Umsetzen mit eine 1 anderen Säure in ein anderes Säurcadditionssalz überführt.4iüi ΐΐΙΗΠ, itiitS UiC Cruü.iCnC ν Crwiuviüng CiiiC SOiCiiC tier general formula I, in which R 1 stands for hydrogen, this optionally in a manner known per se into a compound of the general formula I, in which R, denotes an alkali metal atom, and the latter in a manner known per se by reacting with a corresponding alkylation or benzylation step into a compound of the general formula I in which R 1 denotes a methyl, / »'- hydroxylithyl or benzyl radical, and optionally such obtained free base of the general formula I in a manner known per se by reaction with an acid into an acid addition salt or an acid addition salt obtained of the compounds of the general formula I by reaction with a strong base into the free base or by reaction with another acid is converted into another acid addition salt.
N: N :
J-C NJ-C N
N-R1 NR 1
(I) ,,-Ilydroxyälhylres' oder einen Benzylresi steht, sowie ihre Säurendditionssalze sowie Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren der obigen Verbindungen als Wirkstoff bzw. Wirkstoffen und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen. (I) ,, - Ilydroxyälhylres' or a benzylresi, as well as their acid end addition salts and medicaments consisting of one or more of the above compounds as active ingredients or active ingredients and customary auxiliaries and carriers.
Die eriindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wertvolle therapeutische Eigenschaften, da sie wirksame Anlidepressiva bzw. Anregungsmittel sind.The compounds according to the invention have valuable therapeutic properties because they are effective anlidepressants or stimulants.
Piperazinderivale der Nicotinsäure und der Isonicotinsäure sind im Schrifttum in Farmacia iBucuresti). IO [ 1962]. S. 35 bis 40 und Sl bis K6 (C". A.. 5S [1963]. Spalten 522 und 11359). beschrieben. Die bekannten Verbindungen wurden durch Umsetzung von N-Melhylpiperazin und Nicolinsäurechlorid bzw. Isonicolinsäurechlorid hergestellt, und es wurde die kardiovaskuläre Wirkung der hergestellten Verbindungen untersucht. Auf Grund der Untersuchungen der Anmelderin ist festzustellen, daß die bekannten Verbindungen keine auswertbare antidepressi\e Wirkun" haben. Ferner ist in Internationale Zeilschrift für Vitaminforschung. 19 [1947]. S. 193 bis I'M (C. Α.. 42 [ 1948]. Spalte 6002) unter anderen N<cotinsäureamidderivaten N -Nicolinoylpiperazin als Antihistaminmittel erwähnt.Piperazine rivals of nicotinic acid and isonicotinic acid are in the literature in Farmacia iBucuresti). IO [1962]. Pp. 35 to 40 and S1 to K6 (C ". A .. 5S [1963]. Columns 522 and 11359). The known compounds were prepared by reacting N-methylpiperazine and nicolinic acid chloride or isonicolinic acid chloride, and the investigated cardiovascular effect of the compounds prepared. On the basis of the applicant's investigations, it can be stated that the known compounds have no evaluable antidepressant effects. Furthermore, in International Cuneiform for Vitamin Research. 19 [1947]. S. 193 to I'M (C. .. 42 [1948]. Column 6002) mentioned among other N <cotinic acid amide derivatives N-nicinoylpiperazine as an antihistamine agent.
Die erlindungsgemäüen Verbindungen /eigen auf Cirund pharmakologischer Untersuchungen eine starke Tetrabena/in und Reserpin entgegenwirkende Wirkunii. Die Wirkungen und Toxizitätsangahen der Dihydrochloride von eriindungsgemäßen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle I zusammengestell-.. Zum Vergleich sind auch die entsprechenden Angaben. die mit dem bekannten Antidepressiv um 5-(;--Dimeihylaminopropyliden) - dibenzo! a.d | - 1.4 - c\cloheptadien (Amitryptilin) erhalten wurden, gebracht Die Untersuchungen wurden an Mäusen durchgeführt. Die Wirkstoffe wurden peroral verabreicht.The compounds according to the invention / peculiar to Cirund pharmacological investigations strong tetraben and reserpine counteracting effects. The effects and toxicity aspects of the Dihydrochlorides of compounds according to the invention are compiled in Table I below. The corresponding information is also provided for comparison. those with the well-known antidepressant around 5 - (; - Dimeihylaminopropylidene) - dibenzo! a.d | - 1.4 - c \ cloheptadien (amitriptyline) were obtained The studies were carried out on mice. The active ingredients were administered orally.
Verbindung
äß Beispielconnection
According to the example
I mg kg II mg kg I
Gegenstand der Erfindung sind Pyridin-2-carbonsäurepiperazide der allgemeinen Formel IThe invention relates to pyridine-2-carboxylic acid piperazides of the general formula I.
meihyl-5 - (; - Di-
meihyl-
ι mg k;jiι mg k; ji
200 39200 39
• 400 200• 400 200
worin R, für Wasserstoff, einen Methylrest, einen Die erlindungsgemälien Verbindungen haben in mindestens einer Hinsicht einen vorteilhafteren thera-wherein R, for hydrogen, a methyl radical, a The compounds according to the invention have in at least one respect a more advantageous therapeutic
peutischenIndex ( fks") alsdieVergleicnsverbindung. \ ''•'-'so/peutic index (fk s ") as the comparison connection. \ '' • '-' so /
und zwar vielfach um Größenordnungen. F'erncr /eigen die eriindungsgemäßen Verbindungen auchand in many cases by orders of magnitude. Furthermore, the compounds according to the invention are also inherent
cine den Starrkrampf bzw. die Katalepsie hemmende, lokalanästhelische und oder sedative Wirkung.cine tetanus or catalepsy inhibiting, local anesthetic and / or sedative effect.
Die erlindungsgemäikn Verbindungen können in h"i)iin von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden. Diese können in fesler Form, beispielsweise als Tabletten. Dragees. Kapseln bzw. Zäpfchen, oder in flüssiger Form, beispielsweise als Lösungen. Suspensionen. Emulsionen bzw. injizierbar Präparate, vorliegen. The compounds according to the invention can be used in h "i) iin used in pharmaceutical preparations will. These can be in solid form, for example as tablets. Coated tablets. Capsules or suppositories, or in liquid form, for example as solutions. Suspensions. Emulsions or injectable preparations are present.
Die Präparate können beispielsweise peroral, parenteral bzw. rektal verabreicht werden. Sie können außer dem Wirkstoff geeignete inerte feste oder flüssige Träger, wie Stärke. Magnesiumstearai. Talk. Wasser, Polyalkylenglykole bzw. Magnesiumcarbonai. enthalten. The preparations can, for example, orally, parenterally or rectally. In addition to the active ingredient, they can be suitable inert solid or liquid Carrier, like strength. Magnesium stearai. Talk. Water, Polyalkylene glycols or magnesium carbonai. contain.
Die pharmazeutischen Präparate können sieuebenenfalls weitere MilfsstolTe. wie Emulgiermittel. Netzmittel bzw. Stabilisatoren enthalten.You can also use pharmaceutical preparations more MilfsstolTe. like emulsifiers. Contain wetting agents or stabilizers.
Die pharmazeutischen Präparate können mit Hilfe von an sich bekannten Verfahren der pharmazeutischen Industrie in der Weise hergestellt werden, daß der Wirkstoff mit einem inerten festen oder flüssigen, organischen oder anorganischen Iraner vermischt wird.The pharmaceutical preparations can with the aid of methods known per se of the pharmaceutical Industry in such a way that the active ingredient with an inert solid or liquid, organic or inorganic Iranian is mixed.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren /ur Herstellung der erlindungsgemälien Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist. daß ein Pyridinderivat der allgemeinen Formel 11The invention also relates to a process / ur production of the compounds according to the invention, which is characterized by. that a pyridine derivative of the general formula 11
C" R,C "R,
worin R: für Ilalogen, eine llydroxygruppe. eine Aminogruppe oder eine geradkeitige oder verzweigte Alkoxygruppe mil I bis 4 Kohlenstoffatomen steht, oder ein entsprechendes Säureadditionssalz in an sich bekannter Weise mit einem Piperaz.iiulerival der allgemeinen Formel IIIwherein R : for ilalog, an lydroxy group. an amino group or a straight or branched alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms, or a corresponding acid addition salt in a manner known per se with a piperaz.iiulerival of the general formula III
H-N N R,H-N N R,
(Uli(Uli
worin R| wie oben festgelegt ist. oder einem Säureadditionssalz desselben umgesetzt wird, worauf, falls die erhaltene Verbindung eine solche der allgemeinen Formel 1, bei welcher R, für Wasserstoff steht, ist. diese gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, bei welcher R| ein Alkalimetallalom bedeutet, überführt wird und die letztere in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mil einem entsprechenden Alkylicrungsodcr Benzylierungsmittel in eine Verbindung der allgemeinen Forme! I. bei welcher R, einen Methyl-, /f-Hydroxyäthyl- oder Benzylresl bedeutet, überführt wird sowie gegebenenfalls eine so erhaltene freu Base der allgemeinen Formel I in an sieh bekannter Weise durch Umsetzen mit Säuren ir ein Säureadditionssalz, bzw. ein erhaltenes Säureadditionssalz der Verbindung der allgemeinen Formel 1 durch Umsetzen mit einer starken Base in die freie Base oder durch Umsetzen mit einer anderen Säure in cm anderes Säurcadditionssalz. überführt wird.where R | as specified above. or an acid addition salt the same is implemented, whereupon, if the compound obtained is one of the general Formula 1 in which R 1 is hydrogen. this optionally in a manner known per se into a compound of the general formula I, in which R | an alkali metal alom means transferred and the latter in a manner known per se by reacting with an appropriate alkylation agent Benzylating agent in a compound of the general form! I. in which R, a methyl, / f-Hydroxyäthyl- or Benzylresl means transferred and, if appropriate, a Freu base of the general formula I obtained in this way is known per se Way by reacting with acids ir an acid addition salt, or an acid addition salt obtained of the compound of the general formula 1 by reaction with a strong base into the free base or by reacting with another acid in cm other Acid addition salt. is convicted.
Die freien Basen der allgemeinen Formel I können vor der Salzbildung vorzugsweise durch Umkristallisieren oder durch Vakuumdestillation gereinigt werden, es können aber auch die rohen Basen zur Salzbildung verwendet werden.The free bases of the general formula I can preferably be recrystallized before salt formation or purified by vacuum distillation, but the crude bases can also be used to form salts be used.
Im Falle der Verwendung von Verbindungen der auucrneir.cn Forme! !!, bei welchen R2 für eine Hydroxygruppe. eine Aminogruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, als Ausgangsstoffe wird die Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel 111 vorzugsweise bei 140 bis 250 C durchgeführt. Die Umsetzung kann sowohl in Abwesenheit als auch in Gegenwart eines Lösungsmittels mit höherem Siedepunkt, vorzugsweise von Athylenglykol, Formamid. Dimethylformamid, Benzylalkohol oder einem Gemisch aus Diphenyl und Diphenyloxyd, wie Diphyl (Gemisch aus 2"71Ii. Diphenyl und 73% Diphcnyloxyd). durchgeführt werden.In the case of using compounds of the auucrneir.cn form! !!, in which R 2 is a hydroxyl group. is an amino group or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, the reaction with the compounds of the general formula III is preferably carried out at 140 to 250.degree. C. as starting materials. The reaction can be carried out either in the absence or in the presence of a solvent with a higher boiling point, preferably ethylene glycol, formamide. Dimethylformamide, benzyl alcohol or a mixture of diphenyl and diphenyloxide, such as diphyl (mixture of 2 " 71 % diphenyl and 73% diphynyloxide).
Im Falle der Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel II. bei welchen R2 für Halogen steht, als Ausgangsstoffe wird die Umsetzung vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 100 C" ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther. Dioxan. Benzol oder Tetrachlorkohlenstoff, durchgeführt.In the case of use of compounds of general formula II in which R 2 represents. Halogen, as starting materials, the reaction is preferably at a temperature of 0 to 100 C "without a solvent or in an inert solvent such as ether. Dioxane. Benzene or carbon tetrachloride , accomplished.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln Il und III sind bekannt (USA.-Paienischrift 24 15 785: J. C'hem. Soc. 1927. S. 47; .1. (hem. Soc. 1959. S. 3634: CA.. 45 [1951]. Spähe 5954: CA.. 47 [1953], Spalte 617).The compounds of the general formulas II and III used as starting materials are known (USA.-Paienischrift 24 15 785: J. C'hem. Soc. 1927. P. 47; .1. (hem. Soc. 1959. p. 3634: CA .. 45 [1951]. Späne 5954: CA .. 47 [1953], column 617).
Die Herstellung der eriindungsgemäßen Verbin-}° düngen wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.The production of the connection according to the invention fertilization is explained in more detail using the following examples.
Herstellung von N-PieolinoylpiperazinManufacture of N-Pieolinoylpiperazine
Ils wurde ein Gemisch von 27.4 g (0.2 Moll Pieolinsäuremethylester (oder 30.2 g [0.2 Mol] Picnlinsäureäthylester oder 35.Sg [0.2 Mol] Picolinsäuren-buiylester) und 51.6 g (0.6 Mol) wasserfreiem Pipera/.in 25 Stunden lang auf 135 bis 145 C gehalten.A mixture of 27.4 g (0.2 Moll methyl pieolate (or 30.2 g [0.2 mol] picolinic acid ethyl ester or 35.Sg [0.2 mol] picolinic acid ethyl ester) and 51.6 g (0.6 mol) of anhydrous Pipera /. held at 135 to 145 C for 25 hours.
worauf der Piperazinüberschuß auf einem ölbad mit einer Temperatur von 240 C abdestilliert wurde. Der Rückstand wurde unter einem Druck von 0.1 mm Hg fraktioniert destilliert. So wurden 21 bis 23 g (55 bis 60"Ό der Theorie) N-Pieolinoylpiperazin mit einem Siedepunkt von 152 bis 155 C 0.1 mm Hg erhalten. Das Produkt kristallisierte während des Stehens. Schmelzpunkt: 72 bis 73 C.whereupon the excess piperazine was distilled off on an oil bath at a temperature of 240.degree. the The residue was fractionally distilled under a pressure of 0.1 mm Hg. So 21 to 23 g (55 to 60 "Ό of theory) N-Pieolinoylpiperazine with a boiling point of 152 to 155 C 0.1 mm Hg obtained. The product crystallized on standing. Melting point: 72 to 73 C.
Analyse (Molekulargewicht = 191.24):Analysis (molecular weight = 191.24):
Berechnet ... N 21.97",,;
gefunden .... N 21.65%.Calculated ... N 21.97 ",,;
found .... N 21.65%.
Das weiße kristalline N - Picolinoylpipera/indihydroch'iond schmolz nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 210 C (unter Zersetzung).The white crystalline N-picolinoylpipera / indihydroch'iond melted after recrystallization from methanol at 210 ° C. (with decomposition).
Analyse (Molekulargewicht = 264.17):Analysis (molecular weight = 264.17):
Berechnet ... N 15.91. Cl 26.84%:
gefunden .... N 15,95. Cl 26.36",,.
60 Calculated ... N 15.91. Cl 26.84%:
found .... N 15.95. Cl 26.36 ",,.
60
Herstellung von N-Picolinoyl-N'-benzylpiperazinPreparation of N-picolinoyl-N'-benzylpiperazine
a) Ls wurde ein Gemisch von 15.95 g (0.1 Mol) Picolinsäurehydrochlorid und 1 7.6 g (0.1 Mol) N-Benzylpiperazin in einer offenen Vorrichtung 5 Stunden lang auf 160 bis 170 C erhitzt. Das erhaltene N-Pieolinoyl-N'-benzylpiperazinmonohydrochlorid wurde ina) A mixture of 15.95 g (0.1 mol) picolinic acid hydrochloride and 17.6 g (0.1 mol) N-benzylpiperazine was obtained heated in an open device to 160 to 170 ° C. for 5 hours. The obtained N-pieolinoyl-N'-benzylpiperazine monohydrochloride was in
200cm' heißem absolutem Äthanol gelöst, und die hl Ls wurden einer heilten Lösung von in der im Lösung wurde bei 50 bis 70 C mil mil Chlorwasser- Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestelltem I'M g stoffgas gesättigtem absolutem Äthanol auf einen (0.1 Moll N-Pieolinoylpiperazin in 15I)Cm1 absopH-Wert von 3 angesäuert. Per pH-Wert wurde mit iuiem Dio\an uiiier Rührer, während esner Stunde Indikatorpapier kontrolliert. Das Gemisch wurde 5 2.3 g Nalriummetallpulver portionsweise zugesetzt. einige Stunden lang im Kühlschrank gehalten, wor- worauf das Gemisch 24 Stunden lang bei Zimmerauf die ausgeschiedenen Krislulle !iltrierl mit 2inal temperatur stehengelassen wurde. Dem erhaltenen 20 cm' absolutem Äthanol gewaschen und gel rock- N-Picolmoylpipera/innalrium wurde unter von auBen net wurden. So wurden 20.3g (5X"i. der Theorie) erfolgender Wasserkühlung 0.1 Mol Benzvlchlorid N-Picolinoyl-N'-benzylpiperazindihydrochlorid mit io während einer Stunde zugetropft. worauf das Geeinem Schmelzpunkt von 214 bis 215 C (unter /er- misch zum Sieden erhitzt wurde. Das ausgeschiedene setzung) erhalten. Nach einem Umkristallisieren aus Natriumchlorid wurde ablillrierl. das Lösungsmittel absolutem Äthanol erhöhte sich der Zersetzung;- wurde abdestilliert. und der Rückstand wurde unter punkl auf 216 bis 217 C. vermindertem Druck fraktioniert destilliert. So wur-. , ... . . , .. ,{,Λ1, i5 den 1K.2 12(65".. der Theorie) N-Picolinoyl-N"-berzyl-Analyse (Molekulargewicht = 354.29): piperazin mit einem Schmelzpunkt von 21X bis Berechnet ... N 11,86, Cl 20.0 Γ/,.: 220 C 0.1 mm Hg erhalten. Das Produkt war mil gefunden .... N I 1,91. Cl 19,70%. der unter al hergesiellten Verbindung idc-nlisch.200 cm 'of hot absolute ethanol, and the hl Ls were dissolved in a cured solution of in the manner described in the solution at 50 to 70 C mil with water of chlorine- Example 1, I'M g of substance gas-saturated absolute ethanol to a (0.1 Moll N- Pieolinoylpiperazine acidified in 15I) Cm 1 absopH value of 3. The pH value was checked with a large number of stirrers, while indicator paper was checked for one hour. The mixture was added in portions to 2.3 g of sodium metal powder. kept in the refrigerator for a few hours, after which the mixture was left to stand for 24 hours at room temperature for the precipitated crystals! The obtained 20 cm 'of absolute ethanol was washed and gel rock-N-Picolmoylpipera / innalrium was net from the outside. Thus, 20.3 g (5X "in theory) of water cooling, 0.1 mol of benzyl chloride N-picolinoyl-N'-benzylpiperazine dihydrochloride with 10, were added dropwise over the course of one hour The precipitated sedimentation) was obtained. After recrystallization from sodium chloride, the solvent, absolute ethanol, was removed, the decomposition increased; - was distilled off, and the residue was fractionally distilled under a pressure reduced to 216 to 217 ° C. , ..... , .., { , Λ1, i 5 den 1K.2 12 (65 ".. of theory) N-picolinoyl-N" -berzyl analysis (molecular weight = 354.29): piperazine with a melting point of 21X to Calculated ... N 11.86, Cl 20.0 Γ /,.: 220 C 0.1 mm Hg obtained. The product was found with ... NI 1.91. Cl 19.70%. Of the compound produced under al idc-nlisch.
Das N - Picolinoyl - N1 - benzylpiperazmmaleinal 20 Beispiele 3 und 4The N - picolinoyl - N 1 - benzylpiperazmmaleinal 20 Examples 3 and 4
(('ρΙΙ,,,Ν,Ο ■ C4H4O4) schmolz bei 169 bis 170 C. Die in der folgenden Ί ahelle 2 angegebenen \ et -(('ρΙΙ ,,, Ν, Ο ■ C 4 H 4 O 4 ) melted at 169 to 170 C. The \ et -
und das N - Picolinoyl - N" · benzylpiperazinfumaral bindun::en wurden in ähnlicher Weise wie in ilenand the N-picolinoyl-N "· benzylpiperazine fumaral bonds were made in a manner similar to that in ilen
((',-Ι'ιίΝ,Ο ■ C4Il4O4) schmolz bei 165 C. vorhergehenden Beispielen hergestellt.((', -Ι'ιίΝ, Ο ■ C 4 Il 4 O 4 ) melted at 165 C. Previous examples prepared.
1 mknsi.iili1 mknsi.iili
ibtibt
H, C -
H,
6645
66
6150
61
H,H,
/ I 'Hler /iMsel/UM!!.
(ill Λιι·.')()".iii!cm Älliiinnl u
Ihl Aus -ibsiiliiicm ΛιΙκιηοΙ ii/ I'Hler / iMsel / UM !!.
(ill Λιι ·. ') () ". iii! cm Älliiinnl u
Ihl Aus -ibsiiliiicm ΛιΙκιηοΙ ii
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUEE1907A HU162396B (en) | 1971-03-31 | 1971-03-31 | |
| HUEE001907 | 1971-03-31 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2215545A1 DE2215545A1 (en) | 1972-10-12 |
| DE2215545B2 DE2215545B2 (en) | 1975-07-31 |
| DE2215545C3 true DE2215545C3 (en) | 1976-03-11 |
Family
ID=
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0441226A1 (en) * | 1990-01-29 | 1991-08-14 | J. URIACH & CIA. S.A. | (cyanomethyl)pyridines useful as PAF antagonists |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0441226A1 (en) * | 1990-01-29 | 1991-08-14 | J. URIACH & CIA. S.A. | (cyanomethyl)pyridines useful as PAF antagonists |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1620262C3 (en) | Spiro [4.5] decane derivatives, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| DE1216866B (en) | Process for the preparation of carboxylic acid esters of 4-aminobutyn- (2) -ols- (1) and their therapeutically acceptable salts | |
| DE2807623C2 (en) | 2-Phenoxyphenyl-pyrrolidine derivatives, their salts, processes for their production and pharmaceutical preparations containing them | |
| EP0221376B1 (en) | N-substituted diphenyl piperidines | |
| DE1545925A1 (en) | Novel pyrrolidine derivatives and processes for making the same | |
| DE2426149B2 (en) | 7-Fluoro-substituted phenothiazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE2410938A1 (en) | CHINAZOLINE DERIVATIVES AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE | |
| DE3025238C2 (en) | ||
| EP0110869A1 (en) | Thienylacetic-acid amide derivatives, pharmaceutically acceptable salts therof and process for their preparation | |
| DE2617955A1 (en) | NEW L-SUBSTITUTED -AROYL-4-HYDROXYPIPERIDINE, THE METHOD FOR THEIR MANUFACTURING AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM | |
| DE2724478C2 (en) | 5,11-Dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one derivatives, processes for their preparation and pharmaceuticals containing these compounds | |
| DE2847624A1 (en) | ARYL ETHERS OF N-ALKYL-PIPERIDINES AND THEIR ACID ADDITIONAL SALTS, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND USE | |
| DE2215545C3 (en) | Pyridine-2-carboxylic acid piperazides | |
| DE2425767A1 (en) | 3-ALKYL-9-AMINOALKYL-1,2,3,4-TETRAHYDROCARBAZOLES AND THEIR USE IN MEDICINAL PRODUCTS | |
| EP0225866B1 (en) | Quinazoline derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use | |
| DE1795176B2 (en) | N'-substituted 5-aminoacetyl-5,10-dihydro-1 lH-dibenzo square brackets on b, square brackets on square brackets on 1,4 square brackets on diazepin-11one and process for their preparation | |
| DE2730593A1 (en) | NEW AMINO-ALCOXYBENZOFURANS, METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME PHARMACEUTICAL PRODUCTS THEREOF | |
| DE2636866A1 (en) | NEW PHENOTHIAZINE DERIVATIVES AND THEIR PRODUCTION | |
| DE2528194C2 (en) | Benzhydryloxyethylamine derivatives, their salts, processes for the preparation thereof and medicaments containing them | |
| DD251982A5 (en) | PROCESS FOR PREPARING NEW 11-POSITION SUBSTITUTED 5,11-DIHYDRO-6H-PYRIDE- (2,3-B) (1,4) BENZODIAZIPIN-6-ONEN | |
| DE2907536C2 (en) | ||
| DE2448257A1 (en) | Vasodilatory 7-thioureidocoumarin derivs. - specif. 3-(2-Aminoethyl)-4-methyl-7-thioureido-coumarin derivs. prepd. by reacting 7-amino cpds. with thiophosgene and amines | |
| EP0132541A2 (en) | Propan-2-ol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them | |
| DE2807169A1 (en) | A NEW PYRIDYL PIPERAZINE DERIVATIVE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF | |
| AT256835B (en) | Process for the preparation of new aminoalkyl-substituted 5-membered heterocycles and their salts |