DE2448257A1 - Vasodilatory 7-thioureidocoumarin derivs. - specif. 3-(2-Aminoethyl)-4-methyl-7-thioureido-coumarin derivs. prepd. by reacting 7-amino cpds. with thiophosgene and amines - Google Patents

Vasodilatory 7-thioureidocoumarin derivs. - specif. 3-(2-Aminoethyl)-4-methyl-7-thioureido-coumarin derivs. prepd. by reacting 7-amino cpds. with thiophosgene and amines

Info

Publication number
DE2448257A1
DE2448257A1 DE19742448257 DE2448257A DE2448257A1 DE 2448257 A1 DE2448257 A1 DE 2448257A1 DE 19742448257 DE19742448257 DE 19742448257 DE 2448257 A DE2448257 A DE 2448257A DE 2448257 A1 DE2448257 A1 DE 2448257A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
groups
compounds
methyl
opt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19742448257
Other languages
German (de)
Inventor
Karl-Heinz Dipl Chem Dr Boltze
Hans-Dieter Dipl Chem Dr Dell
Haireddin Dr Jacobi
Peter-Rudolf Dipl Chem Seidel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Troponwerke Dinklage and Co
Original Assignee
Troponwerke Dinklage and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Troponwerke Dinklage and Co filed Critical Troponwerke Dinklage and Co
Priority to DE19742448257 priority Critical patent/DE2448257A1/en
Publication of DE2448257A1 publication Critical patent/DE2448257A1/en
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Coumarin derivs. of formula (I) (where R1 and R2 are opt. mono-unsatd. 8C alkyl opt. mono-substd. by OH is not >10C aralkyl opt. mono-di- or trisubstd. by OH halogen or methylene-dioxy, aryl opt. mono- or disubstd. by 1-3C alkyl, 1-3C alkoxy, halogen or CF3, cyclohexyl opt. monosubstd. by methyl, or tetrahydrofurfuryl; or NR1R2 is a 5- to 7-membered heterocycle opt. contg. N or O as a further heteroatom and opt. mono- or disubstd. by CH3 or OH, the second N-atom when NR1R2 is piperazinyl opt, being substd. by phenyl, benzhydryl or 1-3C alkyl or hydroxyalkyl; R3 is H or 1-3C alkyl; R4 is H in the 6- or 8-posn. and R5 and R6 are opt. unsatd. 1-4C alkyl or is not >10C aralkyl opt. mono- di- or trisubstd. by OH, halogen or methylenedioxy, or NR5R6 is a 5- or 7-membered heterocycle opt. contg. O or N as an additional hetero atom (an additional N-atom opt. being substd. by lower alkyl or aryl)) e.g. N-/3-(2-di-n-butylaminoethyl)-4-methyl-2-oxo-1-benzopyran-7-yl/-m- orpholinocarbothioamide are new cpds. (I) have strong coronary vasodilating activity.

Description

Cumarinabkömmlinge, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel. Coumarin derivatives, processes for their production and their use as a medicine.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Cumarinderivate, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Koronardilatatoren.The present invention relates to new coumarin derivatives, several processes for their production and their use as medicaments, in particular as coronary dilators.

Es ist bereits bekannt geworden, daß gewisse Cumarinabkömmlinge eine starke koronardilatierende Wirksamkeit aufweisen.It has already become known that certain coumarin derivatives are a have strong coronary dilatation activity.

Insbesondere sei hier der PC-/5-(2-Diäthylaminoäthyl)-4-methyl-2-oXo-2H-1-benzopyran-7-yljoxyessigsäureäthylester (INN = Carbocromen; im weiteren Text als CBC bezeichnet) genannt, welcher seit Jahren therapeutisch als Koronardilatator in der Humanmedizin eingesetzt wird.In particular, PC- / 5- (2-diethylaminoethyl) -4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yloxyacetic acid ethyl ester should be mentioned here (INN = carbocromene; hereinafter referred to as CBC), which has been used for years is used therapeutically as a coronary dilator in human medicine.

Diese bei i.v.-Applikation koronardilatatorisch sehr wirksame Verbindung wird jedoch durch enzymatische Spaltung mittels Esterasen, wie bereits H. Klarwein und R.E. Nitz (Arzneimittelforschung 15 (1965), S.555) beschrieben haben, schnell abgebaut und ist deshalb enteral verabreicht nur wenig wirksam.This compound is very effective in terms of coronary dilatation when administered i.v. is, however, by enzymatic cleavage by means of esterases, as already H. Klarwein and R.E. Nitz (Arzneimittelforschung 15 (1965), p.555) have described quickly broken down and is therefore not very effective when administered enterally.

Es wurde gefunden, daß die neuen Cumarinabkömmlinge der allgemeinen Formel - in der bedeuten R1 und R2 Wasserstoffatome, gerad- oder verzweigtkettige gesättigte oder einfach ungesättigte Alkylgruppen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, in denen ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, gerad- oder verzweigtkettige Aralkylgruppen mit insgesamt bis zu 10 Kohlenstoffatomen, in welchen bis zu 3 Wasserstoffatome durch Hydroxylgruppen, Halogenatome oder eine Methylendioxygruppe ausgetauscht sein können, Arylgruppen, in denen bis zu 2 Wasserstoffatome durch niedere Alkylgruppen mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, niedere Alkoxygruppen mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatome oder Trifluormethylgruppen ausgetauscht sein können, Cyclohexylgruppen, in denen ein Wasserstoffatom durch eine Methylgruppe ausgetauscht sein kann, die 2-Tetrahydrofuranmethylgruppe und schließlich R1 und R2 zusammen mit den von ihnen substituierten Stickstoffatomen Heterocyclen mit 5 bis 7 Finggliedern, in denen neben dem Stickstoffatom eine weiteres Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthalten sein kann und in welchen bis zu 2 Wasserstoffatome durch Methyl- oder Hydroxygruppen ausgetauscht sein können und, sofern der Heterocyclus Piperazin bedeutet, das zweite Stickstoffatom durch den Phenylrest, Benzhydrylrest oder eine niedere Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlen- -stoffatomen substituiert sein kann, wobei in letzterer ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxylgruppe ausgetauscht sein kann, 3 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit bis zu drei Kohlenstoffatomen, Wasserstoff oder Methylgruppen in 6- oder 8-Stellung, R5 und R6 niedere gerad- oder verzweigtkettige gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Aralkylgruppen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, in denen 1 bis 3 Wasserstoffatome durch Hydroxygruppen, Halogenatome oder eine Methylendioxygruppe ausgetauscht sein können, und schließlich R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoff einen Heterocyclus mit 5 bis 7 Ringgliedern, in welchem ein Ringglied ein Sauerstoffatom oder ein zweites Stickstoffatom bedeuten kann, wobei im Falle eines Stickstoffatoms dieses durch niedere Alkyl- oder Arylgruppen substituiert sein kann, nicht wie CBC enzymatisch im Organismus leicht gespalten werden. Beispielhaft wurden Resorptions- und Blutspiegelwerte der erfindungsgemäßen Verbindung N-z3-(2-Morpholinoäthyl)-4-methyl-2-oxo-1-benzopyran-7-y]7morpholinocarbothioamid (I, NR1R2 bzw. NR5R6 = Morpholino, R3 und R4 : H; im weiteren Text als MMO bezeichnet) nach oraler Verabreichung am Hund untersucht. Nach Applikation von 5 mg/kg wurden maximale Blutspiegelwerte von 8,6 bis 12,4 g tMO/5 ml Blut während der ersten bis fünften Stunde ermittelt. Nach 8 Stunden war unverändertes MMO im Blut noch nachweisbar.It has been found that the new coumarin derivatives of the general formula - in which R1 and R2 denote hydrogen atoms, straight or branched chain saturated or monounsaturated alkyl groups with up to 8 carbon atoms in which one hydrogen atom can be substituted by a hydroxyl group, straight or branched chain aralkyl groups with a total of up to 10 carbon atoms in which up to 3 hydrogen atoms can be replaced by hydroxyl groups, halogen atoms or a methylenedioxy group, aryl groups in which up to 2 hydrogen atoms can be replaced by lower alkyl groups with up to 3 carbon atoms, lower alkoxy groups with up to 3 carbon atoms, halogen atoms or trifluoromethyl groups, cyclohexyl groups in which a Hydrogen atom can be replaced by a methyl group, the 2-tetrahydrofuranmethyl group and finally R1 and R2 together with the nitrogen atoms substituted by them heterocycles with 5 to 7 finger members, in which, in addition to the nitrogen atom, a further nitrogen atom rstoffatom can be contained and in which up to 2 hydrogen atoms can be replaced by methyl or hydroxyl groups and, if the heterocycle is piperazine, the second nitrogen atom can be substituted by the phenyl radical, benzhydryl radical or a lower alkyl group with up to 3 carbon atoms , where in the latter a hydrogen atom can be replaced by a hydroxyl group, 3 hydrogen or a lower alkyl group with up to three carbon atoms, hydrogen or methyl groups in the 6- or 8-position, R5 and R6 lower straight or branched-chain saturated or unsaturated alkyl groups with up to to 4 carbon atoms, aralkyl groups with up to 10 carbon atoms in which 1 to 3 hydrogen atoms can be replaced by hydroxyl groups, halogen atoms or a methylenedioxy group, and finally R5 and R6 together with the nitrogen form a heterocycle with 5 to 7 ring members in which one ring member is a Oxygen atom or a z can mean a wide nitrogen atom, whereby in the case of a nitrogen atom this can be substituted by lower alkyl or aryl groups, not easily cleaved enzymatically in the organism like CBC. As an example, absorption and blood level values of the compound according to the invention N-z3- (2-morpholinoethyl) -4-methyl-2-oxo-1-benzopyran-7-y] 7morpholinocarbothioamide (I, NR1R2 or NR5R6 = morpholino, R3 and R4: H; hereinafter referred to as MMO) after oral administration to dogs. After application of 5 mg / kg, maximum blood level values of 8.6 to 12.4 g tMO / 5 ml blood were determined during the first to fifth hour. After 8 hours, unchanged MMO was still detectable in the blood.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen eine starke koronardilatierende Wirksamkeit, wie Versuche an pharmakologischen Testmodellen zeigen. Bei intravenöser Applikation von 2 mg/kg Körpergewicht am narkotisierten Hund bei geschlossenem Thorax wurde eine wesentliche Steigerung des Koronardurchflusses festgestellt, wobei der Effekt mehr als eine Stunde anhielt. Zugleich verminderte sich die "arteriocoronarvenöse Sauerstoffdifferenz" (ADV) als Zeichen eines Sauerstoffmehrangebots an den Herzmuskel.The compounds of general formula I according to the invention have a strong coronary dilating activity, such as experiments on pharmacological test models demonstrate. With intravenous administration of 2 mg / kg body weight to the anesthetized Dog with the thorax closed was a substantial increase of Coronary flow was detected, with the effect lasting more than an hour. At the same time, the "arteriocoronarvenous oxygen difference" (ADV) decreased as Signs of an excess supply of oxygen to the heart muscle.

In der Tabelle 2 ist die Wirksamkeit einiger beispielhaft herausgegriffener Verbindungen verzeichnet. Folgende Angaben wurden zusammengefaßt: Spalte 1: Struktur der Verbindung; Spalte 2: die Veränderung des arteriellen Blutdrucks im linken Ventrikel (sind zwei Zeichen vorhanden, so bedeutet das erste die Veränderung des systolischen, das zweite die Veränderung des diastolischen Blutdrucks); Spalte 3: die Veränderung des Blutflusses aus dem Koronarsinus; Spalte 4: die Veränderung der Sauerstoffsättigung des Koronarsinusblutes; Spalte 5: die Veränderung der Herzfrequenz.Table 2 shows the effectiveness of some selected examples Links listed. The following information has been summarized: Column 1: Structure the connection; Column 2: the change in arterial blood pressure in the left ventricle (If there are two signs, the first means the change in the systolic, the second, the change in diastolic blood pressure); Column 3: the change the flow of blood from the coronary sinus; Column 4: the change in oxygen saturation of the coronary sinus blood; Column 5: the change in heart rate.

Die Bedeutung der in Tabelle 2 verwendeten Zeithen ist in der Tabelle 1 erläutert: Tabelle 1 Anstieg / Abfall Spalte 2 Spalte 3 Spalte 4 Spalte 5 Blutdruck Blutfluß O2-Sätti- Herzfrequenz in Torr Koronar- gung Schläge/Min. sinus in% in % 0 - 10 0 - 10 0 - 10 0 - 10 (+) (-) 10 - 20 10 - 20 10 - 20 10 - 20 + - 20 - 50 20 - 50 20 - 30 20 - 50 ++ -- 50 -100 # 50 - 100 3° - 50 50 - 80 über 100 über 100 über 50 über 80 Tabelle 2 (verabreicht wurden 2 mg/kg intravenös am narkotisierten Hund) R 1 P 2 3 R1 1 R 2 3 4 5 R2 R, 3 MMO (-> +++ , ++.+ MMO ,,,,~~,,,~~,,,~,~~, 1 mg/kg (-)/(+) +++ CK3 -N O (t)/ +++ ++ /-7 H H -N O +++ ++ . (c112=cH-ch2)2N- H -N O + + ++ ,,,,,,,,~,,, 77 O N- H -NLS O ++ +++ (-) 3 Nff H -I5mN-CH M/ 3 +4:+' +++ H H -N ( C4H9 ) 2 +++. +++ S 77 Q N- H N ++. +++ C'H .3 MSVlO 20 mg/kg ~ I +++ j . ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ . +++ 1 - Wie am Beispiel von MMO erkennbar ist (letztes Beispiel in Tabelle 2), sind zumindest einige der erfindungsge!r.-ä'ßen Verbindungen auch i.d. wirksam. Darüberhinaus konnte im Fall von MMO nachgewiesen werden, daß die Wirkung nach i.d. Verabreichung langanhaltend ist. Eine Stunde nach Applikation war die Zunahme des Koronaxdurchflusses noch nicht wieder auf 50 % der maximalen Zunahme abgefallen.The meaning of the times used in Table 2 is explained in Table 1: Table 1 Increase / decrease Column 2 Column 3 Column 4 Column 5 Blood pressure, blood flow, oxygen saturation, heart rate in Torr corona- rate beats / min. sine in% in% 0-10 0-10 0-10 0-10 (+) (-) 10-20 10-20 10-20 10-20 + - 20 - 50 20 - 50 20 - 30 20 - 50 ++ - 50 -100 # 50 - 100 3 ° - 50 50 - 80 over 100 over 100 over 50 over 80 Table 2 (2 mg / kg were administered intravenously to the anesthetized dog) R 1 P 2 3 R1 1 R 2 3 4 5 R2 R, 3 MMO (-> +++, ++. + MMO ,,,, ~~ ,,, ~~ ,,, ~, ~~, 1 mg / kg (-) / (+) +++ CK3 -NO (t) / +++ ++ / -7 HH -NO +++ ++ . (c112 = cH-ch2) 2N-H -NO +++ ,,,,,,,, ~ ,,, 77 O N- H -NLS O ++ +++ (-) 3 Nff H -I5mN-CH M / 3 +4: + '+++ HH -N (C4H9) 2 +++. +++ S. 77 Q N- HN ++. +++ C'H .3 MSV10 20 mg / kg ~ I +++ j. ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~. +++ 1 - As can be seen from the example of MMO (last example in Table 2), at least some of the compounds according to the invention are also effective. Furthermore, in the case of MMO, it could be demonstrated that the effect is long-lasting after id administration. One hour after application, the increase in coronax flow had not yet fallen back to 50% of the maximum increase.

Neben den obengenannten Wirkqualitäten zeigte eine Anzahl der erfindungsgemäßen Verbindungen sedierende Effekte. Die in Tabelle 3 angeführten DE50-Werte wurden nach oraler Applikation an der Maus im Palle der Analgesie am bekannten hot-plate-Modell, im Falle der Sedierung am Modell der Balance-Stange ermittelt. Das Zeichen bedeutet eine DE50=>200 mg/kg Körpergewicht.In addition to the above-mentioned active qualities, a number of those according to the invention were shown Compounds sedative effects. The DE50 values listed in Table 3 were after oral application to the mouse in the palle of the analgesia on the well-known hot plate model, in the case of sedation, determined on the model of the balance bar. The sign means a DE50 => 200 mg / kg body weight.

(Tabelle 3 auf der folgenden Seite) T a b e l l e 3 A'nalgesie Sedation Pl I R2 R3 in mg/kg in mg/kg LH3-CH(CM3)CH272=N- 11 ~~ LcII. cs(CH. O Q) 66R "'--"' ) -" 109 -- .,-,----,---- --,,------ (C2H5)2 4 H . -N 0 9° 94 (C,=CHLC,),=- H 0 80 86 tCH2=CH-CH2)2 . H N <O 80 86 9 CH3 H ~e C O 34 12 CH3 (C H )-N- 6-CH3 ~ \~~/° 79 76 6-CH, "=P 92 78 (CH2=CH-.CH2)2=N- H 3 41 64 Zum Vergleich: Amitriptylin 50 46 Dextropropoxyphenhydrochlorid 28,5 21,3 Nortriptylin 100- 36 Phenobårb taI - 16 pnobarbita£ - 16 Diese Verbindung zeigte auch am Modell des Elektroschocks einen antikonvulsiven Effekt mit einer DE50 von 55 mg/kg.(Table 3 on the next page) T able 3 Analgesia sedation PI I R2 R3 in mg / kg in mg / kg LH3-CH (CM3) CH272 = N- 11 ~~ LcII. cs (CH. OQ) 66R "'-"') - "109 -., -, ----, ---- - ,, ------ (C2H5) 2 4 H. -N 0 9 ° 94 (C, = CHLC,), = - H 0 80 86 tCH2 = CH-CH2) 2. HN <O 80 86 9 CH3 H ~ e CO 34 12 CH3 (CH) -N- 6-CH3 ~ \ ~~ / ° 79 76 6-CH, "= P 92 78 (CH2 = CH- .CH2) 2 = N-H3 41 64 For comparison: amitriptyline 50 46 Dextropropoxyphene hydrochloride 28.5 21.3 Nortriptyline 100- 36 Phenobarb day - 16 pnobarbita £ - 16 This compound also showed an anticonvulsant effect on the model of the electric shock with a DE50 of 55 mg / kg.

Darüber hinaus zeigten eine Anzahl der erfindungsgemäßen Verbindungen eine antiphlogistische Wirksamkeit, welche gleich stark oder auch stärker war als die des üblicherweise zum Vergleich herangezogenen Phenylbutazons. Die Ergebnisse der Prüfung, gemessen an de Beeinflussung des Pfotenödems nach Kaolinapplikation bei der Ratte sind in den Tabellen 4 und 5 zusammengefaßt. Die Testsubstanzen wurden den Versuchstieren eine Stunde vor Auslösung eines durch Kaolin verursachten Pfotenödems in Traganthsuspension per Schlundsonde verabreicht.In addition, a number of the compounds according to the invention showed an anti-inflammatory effectiveness that was as strong or stronger than that of the phenylbutazone usually used for comparison. The results the test, measured by the influence on the paw edema after kaolin application in the rat are summarized in Tables 4 and 5. The test substances were the test animals one hour before kaolin-induced paw edema was triggered administered in tragacanth suspension by gavage.

In Tabelle 4 entsprechen die Angaben den Dosen, die zu einer Hemmung der Pfotenödementwicklung führten, die halb so groß war wie nach oraler Anwendung von 50 mg Phenylbutazon pro kg Körpergewicht.In Table 4, the data correspond to the doses which lead to an inhibition the development of paw edema, which was half as large as after oral administration of 50 mg phenylbutazone per kg body weight.

( Tabelle 4 auf folgender Seite ) T a b e l l e 4 Dosis R R2 R3 1 mg/lcg 77 (C215)2-?4- H = -N 0 50 ----------- .~~~~ ~~~~~ ----------- f (CH2=CH-CH2) 2=N- H ~ru0 100 [ X0 H -N 9 5o ~~~~~~~~~~~ ~.~ H3C-C-NH- 6-CH Am 100 3 1 6-CM -N 0 CH. 3 ½J ~~~~t,~~~~~ ~~~ ~~. ~~~~ ~~~~~~ ~ ~~~~ .~~~~~~ ~~ ~~~~~~~~~~~~~= ~ ~~ (CH2=CH-CH2)2=.Nw H -N X 100 (CM2=CM-CM2)2=Nt- M ~ ~ ~ ~ ~ ~~ ~~ ~~ ~ ~ ~ ~ ~~~~~ ~ 100 < N~ H -> X 5o H d ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ 9 ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ,o 50 II ~/N- H -N=(C4Hg-n) 100 ~~.~~~~~~~~~~~(~~~~~~ ~~~~~~ ~~~~~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ CH7H- 3 100 C1 9 -C 2-C-NH- H 100 CM3 In Tabelle 5 sind die Dosen angeführt, welche zu einer gleichstarken Hemmung der Pfotenödementwicklung führten wie nach Applikation von 50 mg Phenylbutazon/kg Körpergewicht T a b e 1 1 e 5 R t Dosis. in mg/kg .. 100 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~. ~~(~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ H3C-NH- i2,5 CH3 ,CH3 25 (n-C61113)2=N- 25 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~. .~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ H3CO-Q; NH- 25 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~ .~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 50 CH3 CM3 100 Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist verhältnismäßig gering. Für MMO wurde an der Maus bei intravenöser Applikation eine DL50 von 203,3 mg/kg, bei oraler Verabreichung eine solche von 1887 mg/kg gefunden.(Table 4 on the following page) T able 4 dose R R2 R3 1 mg / lcg 77 (C215) 2-? 4- H = -N 0 50 -----------. ~~~~ ~~~~~ ----------- f (CH2 = CH-CH2) 2 = N- H ~ ru0 100 [X0 H -N 9 50 ~~~~~~~~~~~ ~. ~ H3C-C-NH-6-CH At 100 3 1 6-CM -N 0 CH. 3 ½ y ~~~~ t, ~~~~~ ~~~ ~~. ~~~~ ~~~~~~ ~ ~~~~. ~~~~~~ ~~ ~~~~~~~~~~~~~ = ~ ~~ (CH2 = CH-CH2) 2 = .Nw H -NX 100 (CM2 = CM-CM2) 2 = Nt- M ~ ~ ~ ~ ~ ~~ ~~ ~~ ~ ~ ~ ~ ~~~~~ ~ 100 <N ~ H -> X 50 H d ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ 9 ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~, o 50 II ~ / N-H-N = (C4Hg-n) 100 ~~. ~~~~~~~~~~~ (~~~~~~ ~~~~~~ ~~~~~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~ CH7H- 3 100 C1 9 -C 2 C-NH-H 100 CM3 Table 5 lists the doses which led to the same degree of inhibition of the development of paw edema as after administration of 50 mg phenylbutazone / kg body weight T abe 1 1 e 5 R t dose. in mg / kg .. 100 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~. ~~ (~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ H3C-NH-i2.5 CH3 , CH3 25th (n-C61113) 2 = N-25 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~. . ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ H3CO-Q; NH- 25 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~. ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 50 CH3 CM3 100 The toxicity of the compounds according to the invention is relatively low. For MMO, a DL50 of 203.3 mg / kg was found in the mouse when administered intravenously, and 1887 mg / kg when administered orally.

Die erfindungsgrer, ßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R1-6 die obenangegebene Bedeutung haben, können hergestellt werden durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel in welcher R4 6 die angegebene Bedeutung haben, mit Thiophosgen zu Verbindungen der allgemeinen Formel in welcher R1 4-6 die angegebene Bedeutung haben, und anschließende Addition von Aminen der allgemeinen Formel in welcher B1 und R2 die angeführte Bedeutung haben.The inventive compounds of the general formula I, in which R1-6 have the meaning given above, can be prepared by reacting compounds of the general formula in which R4 6 have the meaning given, with thiophosgene to give compounds of the general formula in which R1 4-6 have the meaning given, and subsequent addition of amines of the general formula in which B1 and R2 have the stated meaning.

Weiterhin können die erfndungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 durch Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Chlorthioameisensäurephenylester zu Verbindungen der allgemeinen Formel in welcher R4-6 die angeführte Bedeutung haben, und anschließende Umsetzung mit Aminen der allgemeinen Formei IV erhalten werden.Furthermore, the compounds of the general formula 1 according to the invention can be converted into compounds of the general formula by reacting compounds of the general formula II with phenyl chlorothioformate in which R4-6 have the meaning given, and subsequent reaction with amines of the general formula IV are obtained.

Schließlich können die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch durch Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel in welcher R 6 die obenangeführte Bedeutung haben, mit Thiophosgen zu Verbindungen der allgemeinen Formel und anschließende Kondensation mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV erhalten werden.Finally, the compounds of the general formula I can also be prepared by reacting compounds of the general formula in which R 6 have the meaning given above, with thiophosgene to give compounds of the general formula and subsequent condensation with compounds of the general formula IV can be obtained.

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Stoffe der al.lgemeinen Formel II und VI sind überwiegend unbekannt. Sie können hergestellt werden durch Kondensation von Verbindungen der allgemeinen Formel in der R3 und R4 die angeführte Bedeutung haben und Hal für ein Halogenatom steht, mit Aminen dc allgemeinén Formel in welcher R5 und R6 die angegebene Bedeutung haben. Die Kondensation wird in der Hitze in Gegenwart eines vorzugsweise höhersiedenden inerten Lösungsmittels durchgeführt.The substances of the general formulas II and VI used as starting compounds are largely unknown. They can be prepared by condensation of compounds of the general formula in which R3 and R4 have the meaning given and Hal stands for a halogen atom, with amines having the general formula in which R5 and R6 have the meaning given. The condensation is carried out in the heat in the presence of a preferably relatively high-boiling inert solvent.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II und VI können aber auch aus einer entsprechend substituierten 7-Ureidoverbindung durch Hydrolyse hergestellt werden.The starting compounds of the general formulas II and VI can, however also produced from an appropriately substituted 7-ureido compound by hydrolysis will.

Die Hydrolyse kann in alkalischem, aber bevorzugt auch saurem Medium erfolgen. Als besonders geeignet erwiesen sich verdünne Mineralsäuren, Eisessig/Schwefelsäure bzw. Eisessig/ Salzsäure.The hydrolysis can be carried out in an alkaline, but preferably also in an acidic medium take place. Dilute mineral acids, glacial acetic acid / sulfuric acid have proven to be particularly suitable or glacial acetic acid / hydrochloric acid.

Die Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Thiophosgen zu Verbindungen der allgemeinen Formel III wird zweckmäßig in Gegenwart von Verdünnungsmitteln durchgeführt.The reaction of compounds of general formula II with thiophosgene to compounds of the general formula III is expedient in the presence of diluents carried out.

Als Verdünnungsmittel können solche Verwendung finden, in denen das Amin löslich ist und die nicht mit Thiophosgen reagieren. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Chloroform.Diluents that can be used are those in which the Amine is soluble and which do not react with thiophosgene. A preferred solvent is chloroform.

Daneben ist auch die Verwendung verdünnter Säuren wie Salzsäure und SchwefelsSiure als I,ösungsmittel möglich. Die Reaktionstemperaturen liegen be Raumtemperatur oder darunter. Erhöhte Temperaturen führen zu geringeren Ausbeuten. Zweckmäßigerweise wird mit einem Überschuß an Thiophosgen gearbeitet.In addition, dilute acids such as hydrochloric acid are also used and Sulfuric acid possible as solvent. The reaction temperatures are room temperature or below. Elevated temperatures lead to lower yields. Appropriately an excess of thiophosgene is used.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind zum Teil instabil. In diesen Fällen werden sie ohne Isolierung mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV zur Reaktion gebracht.Some of the compounds of the general formula III are unstable. In these cases they are used without isolation with compounds of the general formula IV reacted.

Soweit die Verbindungen der allgemeinen Formel III stabil sind, hat sich ihre Isolierung und Reinigung als zwe.c2mäßig erwiesen, da reinere Endprodukte entstehen. Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel IV verläuft bei Raumtemperaturen zumeist exotherm, sodaß die Verwendung von Verdünnungsmitteln und eventuell auch Außenkühlung geboten sind. Als Verdünnungsmittel können organische inerte Lösungsmittel verwendet werden. Als besonders begünstigt haben sich Chloroform und Dimethylformamid erwiesen. Bei der Durchführung der Reaktion hat sich die Verwendung eines Überschusses von IV gegenüber III als besonders günstig erwiesen. Zweckmäßigerweise werden wenigstens 2 Mol IV pro Mol III verwendet.As far as the compounds of the general formula III are stable, has Their isolation and purification have proven to be two-fold, since the end products are purer develop. The reaction of the compounds of the formula II with compounds of the formula IV is mostly exothermic at room temperature, so that the use of diluents and possibly also external cooling are required. Organic diluents can be used inert solvents can be used. Chloroform has proven to be particularly beneficial and dimethylformamide. When carrying out the reaction, the use of an excess of IV over III proved to be particularly favorable. Appropriately at least 2 moles of IV are used per mole of III.

Sollen die Endprodukte der allgemeinen Formel I über die Zwischenstufe der allgemeinen Formel V hergestellt werden, so werden Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Chlorthioameisensäurephenylester zur Reaktion bracht. Dieser Arylester ist insofern anderen möglichen Alkylestern vorzuziehen, als er sich später bei der Umsetzung mit Aminen besonders leicht abspalten läßt. Die Reaktion erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart von inerten organischen Verdünnungsmitteln und in Gegenwart von Säurefängern zur Neutralisation des freiwerdenden Chlorwasserstoffes. Als Säurefänger können anorganische und organische Basen, insbesondere tertiäre Amine Verwendung finden. Besonders bevorzugt ist in diesem Fal Pyridin. Die Reaktion wi.rd zweckmäßig bei erhöhter Temperatur durchgeführt.Should the end products of general formula I via the intermediate of the general formula V are prepared, so are compounds of the general Formula II brought to reaction with phenyl chlorothioformate. This aryl ester is to be preferred to other possible alkyl esters inasmuch as it will later be found in the Reaction with amines can be split off particularly easily. The reaction is expedient in the presence of inert organic diluents and in Presence of acid scavengers to neutralize the released hydrogen chloride. Inorganic and organic bases, especially tertiary ones, can be used as acid scavengers Find amines use. Pyridine is particularly preferred in this case. The reaction wi.rd expediently carried out at elevated temperature.

Bei Einsatz von Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VI, in welcher R3 nicht Wasserstoff ist, entstehen heizer Thiophosgenisierung zunächst die Verbindungen der allgemeinen Formel VII, welche wegen ihrer schwierigen Handhabung zweckmäßigerweise sofort ohne Isolierung mit Amin der allgemeinen Formel IV umgesetzt werden. Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln und wegen des Freiwerdens von Chlorwasserstoff in Gegenwart von Säurefängern. Bevorzugt wird der Einsatz des zu reagierenden Amins der allgemeinen Formel IV als Säurefänger, wodurch ein der schuß von wenigstens 1 Mol IV pro Mol VII erforderlich ist.When using starting compounds of the general formula VI, in whichever R3 is not hydrogen, hot thiophosgenation occurs first the compounds of the general formula VII, which because of their difficult handling expediently reacted immediately without isolation with amine of the general formula IV will. This reaction is preferably carried out in the presence of inert solvents and because of the release of hydrogen chloride in the presence of acid scavengers. Preferred the use of the amine to be reacted of the general formula IV as an acid scavenger, whereby a shot of at least 1 mole IV per mole VII is required.

Selbstverständlich ist auch hier der Einsatz anderer Säurefänger möglich, z.B. wenn das einzusetzende Amin der allgemeinen Formel IV sehr wertvoll ist.Of course, other acid scavengers can also be used here, e.g. if the amine of the general formula IV to be used is very valuable.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Sirupe oder Suspensionen. Sie können mit galenischen Hilfsstoffen verarbeitet werden wie feste, halbfeste oder flüssige Trägerstoffe, Emulgiermitteln, Dispergierungsmitteln, Sprengmitteln, Klebmitteln, GleitmitteXn und Geschmacksstoffen.The new active ingredients can be converted into the customary formulations in a known manner such as tablets, capsules, coated tablets, granulates, suppositories, solutions, Syrups or suspensions. They can be processed with pharmaceutical auxiliaries such as solid, semi-solid or liquid carriers, emulsifiers, dispersants, Disintegrants, adhesives, lubricants and flavorings.

Besonders bevorzugt sid hier Formulierungen für orale und intravenöse Darreichung. Der Wirkstoffgehalt einer oralen Darreichungsform liegt hier zwischen 100 und 300 mg pro Einheit. Für Injektionen wird ein Wirkstoffgehalt beispielsweise zwischen 50 und 150 mg empfohlen.Formulations for oral and intravenous are particularly preferred here Administration. The active ingredient content of an oral dosage form is between 100 and 300 mg per unit. For injections, an active ingredient content is, for example between 50 and 150 mg recommended.

(Beschreibung der Versuche auf den folgenden Seiten) Beschreibung der Versuche: B e i s p i. e l 1 (Methode A) N-3- (2-Di-n-butylaminoathyl ) --methyl-2-oxo-1-benzopyran-7-ylmorpholinocarbothioamid 3,3 g (= 0,01 Mol) 7-Amino-3-(2-dibutylaminoäthyl)-4-methyl-2-oxo-l-benzopyran werden in 120 ml 0,1 normaler Salzsäure gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 1,5 g (= 0,013 Mol) Thiophosgen versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden gerührt, der entstandene Niederschlag abgesaugt, in Chloroform aufgenommen und die erhaltene Lösung je zweimal mit 2 normaler Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser ausgewaschen. Nach dem Trocknen der Chloroformphase und Einengen auf ca. 100 ml werden unter Kühlung und Rühren 2,6 g (= 0,03 Mol) Morpholin, gelöst in 10 ml Chloroform, zugetropft. Anschließend wird eine Stunde gerührt, sodann das Chloroform abgedampft und der Rückstand aus einem Gemisch aus Chlorofom-Isopropanol rekristallisiert. Es werden 3,3 g (= 71,7 % der Theorie) N-[3-(2-Di-nbutylaminoäthyl)-4-methyl-2-oxo-1-benzopyran-7-yl]morphoino= carbothioamid vorn Schmelzpunkt 163,5-164,5° C erhalten.(Description of the experiments on the following pages) Description of the experiments: B eisp i. el 1 (Method A) N-3- (2-Di-n-butylaminoethyl) -methyl-2-oxo-1-benzopyran-7-ylmorpholinocarbothioamide 3.3 g (= 0.01 mol) of 7-amino-3- (2-dibutylaminoethyl) -4-methyl-2-oxo-1-benzopyran are dissolved in 120 ml of 0.1 normal hydrochloric acid and stirred at room temperature with 1.5 g (= 0.013 mol) of thiophosgene were added. The reaction mixture is stirred for 12 hours, the resulting precipitate is filtered off with suction, taken up in chloroform and the resulting solution is washed twice with 2 normal sodium carbonate solution and then with water. After the chloroform phase has been dried and concentrated to about 100 ml, 2.6 g (= 0.03 mol) of morpholine, dissolved in 10 ml of chloroform, are added dropwise with cooling and stirring. The mixture is then stirred for one hour, then the chloroform is evaporated and the residue is recrystallized from a mixture of chloroform-isopropanol. 3.3 g (= 71.7% of theory) of N- [3- (2-di-n-butylaminoethyl) -4-methyl-2-oxo-1-benzopyran-7-yl] morphoino = carbothioamide with a melting point of 163 are obtained , 5-164.5 ° C.

Für C25H37N3O3S berechnet: C 66,31 %, H 8,12 %, N 9,15 %, S 6,98 %; gefunden: C 65,81 ,, ES 8,12 %, N 9,07 %,. S 6,90 %.Calculated for C25H37N3O3S: C 66.31%, H 8.12%, N 9.15%, S 6.98%; found: C 65.81, ES 8.12%, N 9.07% ,. S 6.90%.

B e i s p i e 1 2 (Methode B) N-[4-Methyl-3-(2-morpholinoäthyl)-2-oxo-1-benzopyran-7-yl]= piperidinocarbothioamid a) Si-Methyl-3-(2-morpholinoäthyl)-2-oxo-1-benzopyran-7-yljiso= thiocyanat 25 g (= 0,087 Mol) 7-Amino-4-methyl-3-(2-morpholinoäthyl)-2-oxo-l-benzopyran werden in 400 ml Wasser und 10 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, filtriert und unter kräftigem Rühren mit 12,5 g (= 0,109 Mol) Thiophosgen versetzt. Nach Zusatz von 200 ml Chloroform wird das Gemisch mit 35 g Natriumhydrogen= carbonat auf pH 5 eingestellt und 12 Stunden gerührt. Anschließend wird das Gemisch mit weiteren 10 g Natriumhydrogencarbonat auf pH 8 eingestellt und mit 1,5 1 Chloroform extrahiert. Nach zweimaliger Wäsche mit Wasser wird das Chloroform im Vakuum bei 3 mm Hg eingedampft, der Rückstand in wenig Chloroform über eine Kieselgel-Säule mit absolutem Aceton als Laufmittel gereinigt und das Eluat abgedampft. Man erhält 21,25 g (= 74,3 % der Theorie) [4-Methyl-3-(2-morpholinoäthyl)-2-oxo-1-benzo pyran-7-yljisothiocyanat vom Schmelzpunkt 133-134,5° C.Example 1 2 (Method B) N- [4-Methyl-3- (2-morpholinoethyl) -2-oxo-1-benzopyran-7-yl] = piperidinocarbothioamide a) Si-methyl-3- (2-morpholinoethyl) -2-oxo-1-benzopyran-7-yljiso = thiocyanate 25 g (= 0.087 mol) 7-amino-4-methyl-3- (2-morpholinoethyl) -2-oxo-1-benzopyran are dissolved in 400 ml of water and 10 ml of concentrated hydrochloric acid, filtered and 12.5 g (= 0.109 mol) of thiophosgene are added with vigorous stirring. After addition the mixture is adjusted to pH of 200 ml of chloroform with 35 g of sodium hydrogen carbonate 5 set and stirred for 12 hours. The mixture is then mixed with other 10 g of sodium hydrogen carbonate adjusted to pH 8 and extracted with 1.5 1 of chloroform. After washing twice with water, the chloroform is evaporated in vacuo at 3 mm Hg, the residue in a little chloroform over a silica gel column with absolute acetone Purified as eluent and the eluate evaporated. 21.25 g (= 74.3% theory) [4-methyl-3- (2-morpholinoethyl) -2-oxo-1-benzo pyran-7-ylisothiocyanate with a melting point of 133-134.5 ° C.

b) 6,6 g (= 0,02 Mol) der vorstehend beschriebenen Verbindung werden in 50 ml absolutem Chloroform gelöst und langsam unter Kühlung mit 17 g (= 0,2 Mol) Piperidin versetzt. Nach zweistündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch in 500 ml Petroläther eingetragen, der entstehende Niederschlag abfiltriert, in siedendem Dichlormethan aufgenommen und die Verbindung durch Zusatz von Petroläther wieder gefällt. Man erhält 7,1 g (= 85,6. % der Theorie) an N-[4-Methyl-3-(2-morpholinoäthyl)-2-oxo-1-benzopyran-7-yl]piperidinocarbothioamid mit einem Schmelzpunkt von 213-215°C.b) 6.6 g (= 0.02 mol) of the compound described above dissolved in 50 ml of absolute chloroform and slowly with cooling with 17 g (= 0.2 mol) Piperidine added. After two hours of stirring, the reaction mixture is poured into 500 ml Entered petroleum ether, the resulting precipitate filtered off, in boiling Dichloromethane added and the compound again by adding petroleum ether pleases. 7.1 g (= 85.6% of theory) of N- [4-methyl-3- (2-morpholinoethyl) -2-oxo-1-benzopyran-7-yl] piperidinocarbothioamide are obtained with a melting point of 213-215 ° C.

Für C22H29N3O3S berechnet: C 63,59 %, H 7,04 %, N 10,11 %, S 7,72 %; gefunden: C 63,30 %, H 7,02 %, N 9,96 %, S 7,54 %.Calculated for C22H29N3O3S: C 63.59%, H 7.04%, N 10.11%, S 7.72 %; found: C 63.30%, H 7.02%, N 9.96%, S 7.54%.

B e i s p i e 1 3 (Methode C) N-[4-Methyl-3-(2-morpholinoäthyl)-2-oxo-1-benzopyran-7-yl]= morpholinocarbothioamid a) N-[4-Methyl-3-(2-morpholinoäthyl)-2-oxo-1-benzopyran-7-yl] bis(phenoxythiocarb)imid 2,9 g (= 0,01 Mol) 7-Amino-4-methyl-3-(2-morpholinoäthyl)-2-oxo-1-benzopyran werden in 250 ml absolutem Chloroform weitgehendst gels und mit 3,15 g (= 0,04 Mol) Pyridin versetzt.Example 1 3 (Method C) N- [4-Methyl-3- (2-morpholinoethyl) -2-oxo-1-benzopyran-7-yl] = morpholinocarbothioamide a) N- [4-methyl-3- (2-morpholinoethyl) -2-oxo-1-benzopyran-7-yl] bis (phenoxythiocarb) imide 2.9 g (= 0.01 mol) 7-amino-4 Methyl-3- (2-morpholinoethyl) -2-oxo-1-benzopyran are largely gels in 250 ml of absolute chloroform and mixed with 3.15 g (= 0.04 mol) of pyridine.

Anschließend werden bei Raumtemperatur unter Rühren 5,5 ml (= 0,0 Mol) Chlorthioameisensäurephenylester innerhalb von 5 Minuten eingetropft. Nach zweistündigem Kochen wird die Lösung zweimal mit Wasser gewaschen, dann abgedsmpft, ddr Rückstand in ein Gemisch aus Eisessig-Chloroform aufgenommen und mit Petroläther bis zur bleibenden Trübung versetzt. Nach Aufbewahren in der Kälte erhält man 3,8 g (= 67,8 % der Theorie) N-EL$-Methvl-3- (2-morpholinoäthyl )-2-oxo-1-benzopyran-7-yljbis= (phenoxythiocarb)imid vom Schmelzpunkt 192,5-193t C.Then 5.5 ml (= 0.0 Mol) chlorothioformic acid phenyl ester added dropwise within 5 minutes. To After boiling for two hours, the solution is washed twice with water, then evaporated, ddr residue taken up in a mixture of glacial acetic acid-chloroform and washed with petroleum ether added until permanent cloudiness. After storing in the cold, 3.8 is obtained g (= 67.8% of theory) N-EL $ -Methvl-3- (2-morpholinoethyl) -2-oxo-1-benzopyran-7-yljbis = (phenoxythiocarb) imide with a melting point of 192.5-193t C.

b) 5,6 g (= 0,01 Mol) vorstehender Verbindung werden in der Wärme in 100 ml absolutem Dimethylformamid gelöst, mit 3,5 g (= 0,04 Mol) Morpholin versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird vom Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand in wenig Chloroform aufgenommen und die Lösung an Kieselgel mit dem Laufmittel Chloroform/Methanol (9:1) gereinigt. Man erhält 4 g (= 96 % der Theorie) an N--Methyl-3-(2-morpholinoäthyl ) -2-oxo-1-benzopyran-7-yljmorpholinocarbo= thioamid vom Schmelzpunkt 225-226° C (unter. leichter Zersetzung).b) 5.6 g (= 0.01 mol) of the above compound are in the heat dissolved in 100 ml of absolute dimethylformamide, mixed with 3.5 g (= 0.04 mol) of morpholine and stirred for 24 hours at room temperature. The solvent is then evaporated off, the residue taken up in a little chloroform and the solution on silica gel with the Eluent chloroform / methanol (9: 1) purified. 4 g are obtained (= 96% of theory) on N-methyl-3- (2-morpholinoethyl) -2-oxo-1-benzopyran-7-yljmorpholinocarbo = thioamide melting point 225-226 ° C (with slight decomposition).

Für C21H27N3O4S berechnet: C 60,41 %, H 6,52 %, N 10,06 %, S 7,68 %; gefunden: C 60,26 %, H 6,52 %, N 9,86 %, S 7,59 %.Calculated for C21H27N3O4S: C 60.41%, H 6.52%, N 10.06%, S 7.68 %; found: C 60.26%, H 6.52%, N 9.86%, S 7.59%.

B e i s P i e 1 4 (Methode D) N-t4-Methyl-3- (2-morpholinoäthyl) -2-oYo-1-benzopyran-7-yJ= pyrrolidinocarbothioamid 6 g (= 0,02 Mol) 4-Methyl-7-methylamino-3-(2-morpholinoäthyl)-2-oxo-1-be.nzopyran werden in 250 ml absolutem Chloroform gelöst und mit einer Lösung aus 4,6 g (= 0,04 Mol) Thiophosgen in 20 ml Chloroform versetzt. Nach zwölfstündigem Stehen wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rü!ckstand, bestehend aus -rohem N-Methyl-N-[4-methyl-3-(2-morpholinäthyl)-2-oxo-1-benzopyran-7-ylchlorameisensäurethioamid, wird in 100 ml Chloroform aufgenommen, mit 14,2 g (; 0,2 Mol) Pyrrolidin versetzt und zwölf Stunden gerührt. Mach dem Auswaschen mit 2 normaler Natriumcarbonatlösung und anschließend mit Wasser wird die Lösung eingeengt und an Kieselgel (Laufmittel Benzol-Athanol 9:1) gereinigt. Man erhält 6,9 g (= 83,3 % der Theorie) an N-f4-Methyl- 3-(2-morpholinoäthyl)-2-oxo-1-benzopyran-7-yl]pyrrolidinocarbothioamid vom Schmelzpunkt 1740 C.For example P ie 1 4 (method D) N-t4-methyl-3- (2-morpholinoethyl) -2-oYo-1-benzopyran-7-yJ = pyrrolidinocarbothioamide 6 g (= 0.02 mol) of 4-methyl-7-methylamino-3- (2-morpholinoethyl) -2-oxo-1-be.nzopyran are dissolved in 250 ml of absolute chloroform and mixed with a solution of 4.6 g (= 0.04 mol) of thiophosgene in 20 ml of chloroform. After standing for twelve hours, the solvent is evaporated, the residue, consisting of crude N-methyl-N- [4-methyl-3- (2-morpholineethyl) -2-oxo-1-benzopyran-7-ylchloroformic acid thioamide, is in 100 ml of chloroform were added, 14.2 g (0.2 mol) of pyrrolidine were added and the mixture was stirred for twelve hours. After washing out with 2 normal sodium carbonate solution and then with water, the solution is concentrated and purified on silica gel (mobile phase benzene-ethanol 9: 1). 6.9 g (= 83.3% of theory) of N-f4-methyl-3- (2-morpholinoethyl) -2-oxo-1-benzopyran-7-yl] pyrrolidinocarbothioamide with a melting point of 1740 ° C. are obtained.

Für C22H29N3O3S berechnet: C 63,57 /2 H 7,05 %, N 10,11 %, S 7,72 %; gefunden: C 63,80 %, H 7,09 %, N 9,74 %, S 7,64 %.Calculated for C22H29N3O3S: C 63.57 / 2, H 7.05%, N 10.11%, S 7.72 %; found: C 63.80%, H 7.09%, N 9.74%, S 7.64%.

Analog den vorstehenden Beispielen wurden die auf den folgenden Seiten beschriebenen Verbindungen hergestellt. Erfindungsgemäße Verbindungen, die nach den vorstehend beschreibenen Methoden A, B, C und D hergestellt wurden. Fp. Analyse in % R1 R2 R3 R4 in °C berechnet (b) u. gefunden (g) Summenformel C H N S 5 #N- H 6-CH3 -N#O B 195 b: 64,2 7,3 9,6 7,5 g: 63,9 7,4 9,6 7,4 C23H31N3O3S 6 O#N- CH3 H -N#O D 116-118 b: 61,23 6,77 9,74 7,43 g: 61,09 6,71 9,48 7,37 C22H29N3O4S C2H5 # 7 C2H5-N- CH3 H -N#O D 103-105 b: 63,28 7,48 10,06 7,68 g: 63,66 7,26 9,74 7,87 C22H31N3O3S CH3 # 8 H3C-CH-CH2 CH3 H -N#O D 138-148 b: 65,93 8,30 8,87 6,77 # g: 66,09 7,94 8,56 6,54 C26H39N3O3S H3C-CH-CH2-N- # CH3 C2H5 # 9 H5C2-N- H H -N#O B 179-180 b: 62,50 7,24 10,41 7,95 g: 62,74 7,48 10,16 7,86 C21H29N3O3S Fp. Analyse in % R1 R2 R3 R4 in °C berechnet (b) u. gefunden (g) Summenformel C H N S CH3 # 10 H3C-CH-CH2 H H -N#O B 169-171 b: 65,33 8,11 9,14 6,98 # g: 65,08 8,07 8,82 7,12 C25H37N3O3S H3C-CH-CH2-N- # CH3 11 #N- CH3 H -N#O D 102-105 b: 64,78 7,50 9,48 7,22 CH3 g: 65,12 7,41 9,10 7,19 C24H33N3O3S 12 #N- H H -N#O B 191-194 b: 64,31 7,27 9,78 7,46 g: 64,46 7,28 9,50 7,48 C23H31N3O3S 13 H3C-N#N- H H -N#O B 220-221 b: 61,36 7,02 13,01 7,45 g: 61,20 7,05 13,62 7,39 C22H30N4O3S 14 #-N#N- H H -N#O B 219-222 b: 65,87 6,55 11,37 6,51 g: 66,07 6,57 11,42 6,52 C27H32N4O3S 15 H3C-#-NH- H H -N#O B 213-214 b: 64,98 7,50 9,47 7,23 g: 64,93 7,44 9,15 7,25 C24H33N3O3S HO-CH2-CH2 # 16 NO-CH2-CH2-N- H H -N#O B 175-176,5 (Zers.) C21H29N3O3S Fp. Analyse in % R1 R2 R3 R4 in °C berechnet (b) u. gefunden (g) Summenformel C H N S 17 H2N- H H -N#O B 205 (Zers.) b: 55,87 6,34 11,50 8,77 g: 55,77 6,45 11,81 8,80 C17H21N3O3S CH3 # 18 H3C-C-NH- H H -N#O B 198-199 C21H29N3O3S # CH3 H2C=CH-CH2 # 19 H3C=CH-CH2-N- H H -N#O B 124-125 b: 64,6 6,8 9,8 7,5 g: 64,3 7,1 9,7 7,4 C23H29N3O3S 20 #-NH- H H -N#O D 194-195 b: 65,22 5,95 9,92 7,57 g: 65,00 5,9 10,04 8,0 C23H25N3O3S 21 H3C-NH- H H -N#O B 206-207 b: 59,82 6,46 11,63 8,87 g: 59,2 6,40 11,50 9,00 C18H23N3O3S 22 H3C-N- H H -N#O B 204 b: 60,78 6,71 11,19 8,54 # g: 60,80 6,80 11,20 8,50 C19H25N3O3S CH3 23 #-N- H H -N#O B 205-207 b: 64,98 7,50 9,48 7,23 # g: 64,92 7,42 8,99 7,21 C24H33N3O3S CH3 24 #N- H H -N#O B 229-229,5 b: 62,82 6,78 10,47 7,99 g: 62,70 6,50 10,20 7,90 C21H27N3O3S Analyse in % Fp. berechnet(b) u.gefunden(g) Summenformel R1 R2 R3 R4 in ° C C H N S # b: 65,88 6,22 9,58 7,33 C24H27N3O3S 25 H3C-#-NH- H H -N O B 199 # g: 65,40 6,20 9,60 7,60 CH3 # # b: 64,58 7,92 9,43 7,20 26 CH-(CH2)3-CH-NH- H H -N O B #146 C24H35N3O3S # # # g: 64,35 7,60 9,30 7,42 CH3 CH3 H3C-(CH2)5 # 103,5 - b: 67,53 8,79 8,14 6,21 27 #N- H H -N O B 104,5 C29H45N3O3S H3C-(CH2)5 # g: 67,30 8,70 7,80 5,80 # b: 63,55 6,00 9,26 28 H3C-O-#-NH H H -N O B 213-215 C24H27N3O4S # g: 63,80 5,90 9,10 #H # b: 68,07 8,08 8,21 6,27 29 #N- H H -N O B 133-134 C29H41N3O3S #H # g: 67,20 7,80 8,10 6,50 # # b: 61,22 6,77 9,74 7,43 30 O N- H H -N O B 206-207 C22H29N3O4S # # g: 60,70 6,90 9,90 7,60 CH3 # # b: 61,10 6,80 9,70 7,40 31 O N- H 8-CH3 -N O B 221 # # g: 61,30 6,90 9,70 7,60 C22H29N3O4S Analyse in % Fp. berechnet(b) u.gefunden(g) Summenformel R1 R2 R3 R4 in ° C C H N S # # b: 61,10 6,80 9,70 7,40 32 O N- H 6-CH3 -N O B 235 C22H29N3O4S # # g: 65,40 6,20 9,60 7,60 # 33 #N- H H -N O B 216 C24H33N3O3S # # 34 #N- H H -N O B 186 C24H33N3O3S # # b: 63,20 7,60 9,80 7,70 35 H5C2-N- H H -N O B 186 C22H31N3O3S # # g: 64,70 7,40 9,20 7,00 C2H5 # b: 65,00 7,30 9,50 7,20 36 H3C-#N- H H -N O B 198 C24H33N3O3S # g: 64,70 7,40 9,20 7,00 # # b: 60,80 7,20 11,70 6,80 37 HO-(CH2)2-N N- H H -N O B 207 C24H34N4O4S # # g: 60,90 7,40 11,80 7,10 # 38 #N- H 8-CH3 -N O B 178 C23H31N3O3S # # b: 62,90 7,50 10,05 7,60 39 H3C-(CH2)3-NH- H 6-CH3 -N O B 154 C22H31N3O3S # g: 62,70 7,50 10,30 7,50 Analyse in % Fp. berechnet(b) u.gefunden(g) Summenformel R1 R2 R3 R4 in ° C C H N S CH3 # # b: 62,90 7,50 10,10 7,70 40 H3C-C-NH- H 6-CH3 -N O B 172 C22H31N3O3S # # g: 62,60 7,80 10,00 7,70 CH3 # b: 58,40 6,70 9,30 7,10 41 HO-CH2-CH2-N- H 6,CH3 -N O B 158 C22H31N3O5S # # g: 58,10 6,90 9,10 6,90 CH2 # HO-CH2 OH # # b: 63,50 8,10 8,50 6,50 42 H3C-C-(CH2)3-CH-NH- H 8-CH3 -N O B 191 C26H39N3O7S # # # g: 63,70 8,00 8,40 6,60 CH3 CH3 # # # b: 70,10 6,80 9,30 5,30 43 #CH-N N- H 8-CH3 -N O B 122 C35H40N4O3S # # # g: 69,90 7,00 9,00 5,20 OH # # b: 63,40 8,00 8,50 6,50 44 H3C-C-(CH2)3-CH-NH- H 6-CH3 -N O B 65-97 C26H39N3O4S # # # g: 63,10 8,10 8,20 6,40 CH3 CH3 CH3 # # CH2-CH-CH3 b: 65,34 8,11 9,14 6,98 45 O N- H H # B 170-172 C25H37N3O3S # -N-CH2-CH-CH3 g: 65,30 8,30 9,70 6,80 # CH3 Analyse in % Fp. berechnet(b) u.gefunden(g) Summenformel R1 R2 R3 R4 in ° C C H N S CH3 # CH2-CH-CH3 b: 68,74 8,75 8,98 6,79 46 #N- H H # B 151-152 C27H41N3O2S -N-CH2-CH-CH3 g: 68,70 9,20 9,40 6,40 # CH3 CH3 # CH2-CH-CH3 b: 69,65 7,90 10,47 6,00 47 #-N#N- H H # B 245-247 C31H42N4O2S -N-CH2-CH-CH3 g: 70,00 7,90 10,40 5,70 # CH3 48 H3C-(CH2)3-NH- H H -N# B 204 b: 65,80 7,78 10,47 7,98 g: 65,90 7,80 10,40 7,90 C22H31N3O3S CH3 # CH2-CH-CH3 b: 65,93 8,30 8,87 6,77 49 HO-#N- H H # B 119 C26H39N3O3S -N-CH2-CH-CH3 g: 65,70 8,00 8,40 6,60 # CH3 # b: 64,31 7,27 9,78 7,46 50 O N- H H -N# B 211-212 C23H31N3O3S # g: 64,70 7,40 9,80 7,40 CH3 # b: 65,61 7,71 9,18 7,01 51 O N- H H -N# B 187-189 C25H35N3O3S # g: 65,40 7,70 8,90 7,00 CH3 52 H3C-CH2-CH-NH- H H -N# B 195-197 b: 66,47 8,00 10,11 7,22 # g: 66,50 8,00 10,00 7,70 C23H33N3O2S CH3 Analyse in % Fp. berechnet(b) u.gefunden(g) Summenformel R1 R2 R3 R4 in ° C C H N S H2C=CH-CH2 # 53 H2C=CH-CH2-N- H H -N# B 121-123 b: 67,73 7,34 9,87 7,53 g: 67,80 7,40 9,50 7,40 C24H31N3O2S # b: 72,38 6,94 9,64 5,52 54 #CH-N#N- H H -N# B 219-221 C35H40N4O2S # g: 71,50 6,90 9,40 5,10 # b: 69,80 7,50 10,70 6,20 55 #N- H 6-CH3 -N N-# B 188 C30H38N4O2S # g: 69,90 7,80 10,40 6,50 CH3 # # CH2-CH-CH3 b: 65,70 8,30 8,80 6,80 C26H39N3O3S 56 O N- H 6-CH3 # B 192-194 # -N-CH2-CH-CH3 g: 65,40 8,50 8,70 6,90 # CH3 CH3 # CH2-CH-CH3 b: 68,40 8,65 9,20 6,90 57 #N- H 6-CH3 # B 196-197 C26H39N3O2S -N-CH2-CH-CH3 g: 68,50 9,00 9,30 6,90 # CH3 CH3 # H2C=CH-CH2-N- CH2-CH-CH3 b: 69,60 8,50 8,70 6,60 58 # H 6-CH3 # B 128 C28H41N3O2S H2C=CH-CH2 -N-CH2-CH-CH3 g: 69,70 8,70 8,80 6,60 # CH3 Analyse in % Fp. berechnet(b) u.gefunden(g) Summenformel R1 R2 R3 R4 in ° C C H N S # b: 64,70 7,50 9,50 7,20 59 O N- H 6-CH3 -N# B 227-229 C24H33N3O3S # g: 64,40 7,60 9,60 7,10 H3C-CH2 b: 66,60 8,20 9,70 7,40 60 # H 6-CH3 -N# B 178-179 C24H35N3O2S H3C-CH2 g: 66,50 8,40 9,90 7,30 # # b: 61,36 7,02 12,01 7,45 61 O N- H H -N N-CH3 A 224-226 C22H30N4O3S # # g: 61,61 6,85 12,82 7,36 # b: 63,57 7,03 10,11 7,72 62 O N- H H -N# B 213-216 C22H29N3O3S # g: 63,86 6,89 10,24 7,44 # CH2-# b: 70,55 6,30 7,96 6,08 63 O N-CH-CH2-N- H H -N# B 177,5-178 C31H31N3O3S # CH2-# g: 70,92 6,44 7,72 5,61 OH # CH2-# b: 71,75 7,41 7,17 5,47 64 H3C-C-(CH2)3-CH-NH- H H -N# B # 76-81 C35H43N3O3S # # CH2-# g: 71,48 7,06 6,96 5,33 CH3 CH3 Analyse in % Fp. berechnet(b) u.gefunden(g) Summenformel R1 R2 R3 R4 in ° C C H N S HO-CH2-CH2 b: 63,50 6,71 10,98 6,28 65 #N- H H -N#N-# A 194-198 C27H34N4O4S HO-CH2-CH2 (Zers.) g: 63,06 6,40 11,20 5,93 (CH2)3-CH3 b: 68,74 8,76 8,91 6,80 66 #N- H H -N# A 123-124 C27H41N3O2S (CH2)3-CH3 g: 68,84 8,64 9,07 6,57 # b: 66,37 6,76 11,06 6,33 67 HO-#N H H -N N-# A 198-199 C28H43N4O3S # g: 66,26 6,47 10,87 6,03 b: 67,09 8,21 9,78 7,46 68 H3C-(CH2)3-NH- H H -N-# A 185,0-186 C24H35N3O2S # g: 67,04 7,37 9,80 7,25 CH3 # b: 64,98 7,50 9,47 7,23 69 O N- H H -N-# A 207-207,5 C24H33N3O3S # # g: 64,96 7,43 8,97 7,23 CH3 -N-CH2-# b: 70,95 6,51 7,76 5,23 70 #O#CH2-NH- H H # B 171-172 C32H35N3O3S CH2-# g: 71,11 6,42 7,69 5,74 # b: 65,80 7,60 9,20 7,00 71 #O#CH2-NH- H 6-CH3 -N# B 171-173 C25H35N3O3S # g: 65,60 7,90 9,00 6,90 Analyse in % Fp. berechnet(b) u.gefunden(g) Summenformel R1 R2 R3 R4 in ° C C H N S CH3 # b: 65,93 8,30 8,87 6,77 72 #O#CH2-NH H H -N-CH2-CH-CH3 B 153-154 C26H39N3O3S # g: 65,80 8,40 8,80 6,80 CH2-CH-CH3 # CH3 # b: 60,32 5,28 9,18 7,00 73 Cl-#-NH- H H -N O B 199-201 C23H24ClN3O3S # g: 60,10 5,00 9,00 7,10 #-CH2 b: 73,44 6,91 7,79 5,94 74 #N- H H -N# B 149 C33H37N3O2S #-CH2 g: 72,90 7,10 7,80 5,70 # # b: 65,81 6,56 11,37 6,50 75 O N- H H -N N-# B 220-221 C27H32N4O3S # # g: 65,60 6,78 11,14 6,31 CH3 # # b: 65,33 8,11 9,14 6,98 76 CH-(CH2)3-CH-NH- H H -N O B 152-153 C25H37N3O3S # # # g: 65,14 8,28 8,86 6,82 CH3 CH3 CH3 # # b: 63,13 7,84 8,83 6,74 77 HO-C-(CH2)3-CH-NH- H H -N O B 154-155 C25H37N3O4S # # # g: 62,48 7,59 8,91 6,65 CH3 CH3 Analyse in % Fp. berechenet (b) u. gefundenden(g) Summenformel R1 R2 R3 R4 in °C C H N S CH3 78 #-CH2-CH2-CH b: 68,66 6,88 6,67 5,09 N H H # B 114-115 C36H43N3O5S HO-#-CH-CH-CH3 g: 67,66 6,81 6,89 4,74 OH CH3 b: 63,08 6,27 8,17 6,24 79 Cl-#-CH2-C-NH- H H # B 180,5-181 C27H32ClN3O3 CH3 g: 63,02 5,92 7,94 6,13 OH b: 62,10 6,04 8,69 6,63 80 HO-#-CH-CH2-NH- H H # B 198 zers. C25H29N3O5S g: 62,27 6,07 8,50 6,31 81 HO b: 62,10 6,04 8,69 6,63 HO-#-CH2-CH2-NH- H H # B 207-208 C25H29N3O5S g: 61,67 6,07 8,50 6,31 OH CH3 b: 65,43 6,71 8,48 6,47 82 #-CH-CH-N- H H # B 165-167 C27H33N3O4S CH3 g: 65,30 6,63 8,42 6,50 OH b: 62,76 6,28 8,45 6,44 83 HO-#-CH-CH2-N- H H # B 214-215 C26H31N3O5S CH3 g: 62,83 6,33 8,44 6,54 Analyse in % Fp. berechenet (b) u. gefundenden(g) Summenformel R1 R2 R3 R4 in °C C H N S OH 84 HO-#-CH-CH2-N- b: 64,54 6,91 7,79 5,94 CH2-CH2-CH2 H H # B 144,5-145 C29H37N3O5S CH3 g: 64,72 6,83 7,94 5,92 OH b: 62,80 6,30 8,40 6,40 85 HO-#-CH-CH2-NH- H 8-CH3 # B 185 C26H31N3O5S g: 62,50 6,30 8,40 6,50 OH b: 65,43 6,71 8,48 6,47 86 HO-#-CH-CH2-NH- H H # B 181 zers. C27H33N3O4S HO g: 65,40 7,00 8,50 6,60 87 OH b: 62,40 6,40 8,40 6,40 #-CH2-CH2-NH- H 6-CH3 # B 228 C26H31N3O5S HO g: 62,50 6,30 8,40 6,20 #-CH2 b: 73,44 6,41 7,79 5,94 88 N H H # B 149 C33H37N3O2S #-CH2 g: 72,90 7,10 7,80 5,70 CH3 b: 70,41 7,39 8,80 6,71 89 #-CH2-C-NN- H H # B 177-178 C28H35N3O2S CH3 g: 70,10 7,40 8,70 6,60 Analyse in % Fp. berechenet (b) u. gefundenden(g) Summenformel R1 R2 R3 R4 in °C C H N S CH3 CH3 b: 71,36 8,31 8,05 6,15 90 #-CH2-C-NH- H H CH2-CH-CH3 B 171 C31H43N3O2S CH3 -N CH2-CH-CH3 g: 71,10 8,40 8,20 5,80 CH3 CH3 b: 67,60 7,30 8,40 8,30 91 #-CH2-C-NH- H 6-CH3 # B 143 C28H35N3O3S CH3 g: 67,30 7,60 8,30 6,00 CH3 b: 68,30 7,10 8,50 6,50 92 #-CH2-C-NH H 8-CH3 # B 126 C28H35N3O3S CH3 g: 68,30 7,10 8,40 6,40 b: 60,32 5,28 9,18 7,00 93 Cl-#-NH- H H # B 199-201 C23H24ClN3O3S g: 60,10 5,00 9,00 7,10 b: 65,81 6,56 11,37 6,50 94 # H H #-# B 3218-221 C27H32N4O3S g: 65,60 6,78 11,14 6,31 b: 65,80 7,60 9,20 7,00 95 #-CH2-NH- H 6-CH3 # B 171-173 C25H35N3O3S g: 65,60 7,90 9,00 6,90 Analyse in % Fp. berechenet (b) u. gefundenden(g) Summenformel R1 R2 R3 R4 in °C C H N S CH2-# b: 70,95 6,51 7,76 5,93 96 #-CH2-NH- H H -N B 170-172 C32H35N3O3S CH2-# g: 71,11 6,42 7,69 5,74 CH3 b: 65,93 8,30 8,87 6,77 97 #-CH2-NH- H H CH2-CH-CH3 B C32H35N3O3S -N 153-154 CH2-CH-CH3 g: 65,80 8,40 8,80 6,80 CH3 CH3 b: 63,13 7,84 8,83 6,74 98 HO-C-(CH2)3-CH-NH- H H # B 154-155 C25H37N3O4S CH3 CH3 g: 62,48 7,59 8,91 6,65 CH3 b: 65,33 8,11 9,14 6,98 99 CH-(CH2)3-CH-NH- H H # B 152-153 C25H37N3O3S CH3 CH3 g: 65,14 8,28 8,86 6,82 CH3 b: 67,61 6,93 8,76 6,57 100 #-CH2-C-NH- H H # B 187 C27H33N3O3S CH3 g: 67,80 6,91 8,80 6,57 b: 66,49 6,47 9,31 7,10 101 #-CH2-CH2-NH- H H # B 211-212 C25H29N3O3S g: 66,36 6,35 9,00 6,87 Analyse in % Fp. berechenet (b) u. gefundenden(g) Summenformel R1 R2 R3 R4 in °C C H N S CH3 (CH2)3-CH3 b: 71,35 8,30 8,05 6,16 102 #-CH2-C-NH- H H -N B 98-105 C31H43N3O2S CH3 (CH2)3-CH3 g: 71,10 8,39 7,95 5,80 CH3 b: 71,25 7,77 8,31 6,34 103 #-CH2-C-NH- H H -N-# B 169-170,5 C30H39N3O2S CH3 CH3 g: 70,88 7,43 8,19 6,34 b: 69,90 7,40 8,80 6,70 104 #-CH2-CH2-NH- H 6-CH3 # B 126 C28H35N3O2S g: 69,60 7,10 8,40 6,40 HO OH 105 HO-#-CH-CH2 B b: 65,53 5,94 6,35 4,85 N- H H # 161-2 zers C35H39N3O8S CH-CH3 g: 62,72 5,95 6,10 4,82 ##-CH2 OH CH3 b: 63,38 6,50 8,21 6,27 106 HO-#-CH-CH-N- H H # B 144-145 C27H33N3O5S CH3 g: 63,35 7,21 8,01 5,67 b: 64,21 6,25 8,99 6,86 107 HO-#-CH2-CH2 H H # B 219 zers. C25H29N3O4S H- g: 64,72 6,28 8,73 6,77 Analyse in % Fp. berechenet (b) u. gefundenden(g) Summenformel R1 R2 R3 R4 in °C C H N S HO OH b: 62,10 6,04 8,69 6,63 108 #-CH-CH2-NH- H H # B 212 zers C28H34N4O3S g: 62,36 6,00 8,72 6,44 109 #-CH-CH2-N- b: 63,38 6,50 8,21 6,25 HO CH2 H H # B 120-122 C27H33N3O5S CH3 g: 62,39 6,67 7,94 6,00 b: 66,37 6,76 11,06 6,33 110 HO-#- H H #-# B 196-199 C28H34N4O3S g: 66,26 6,47 10,87 6,03 CH3 b: 65,43 6,71 8,48 6,47 111 HO-#-CH2-CH-N- H H # B 235 zers C27H33N3O4S CH3 g: 65,42 6,81 8,61 6,37 Dars tr%l lunp; der Ausgangeverbindungen A. 7-Amino-4-methyl-3-(2-morpholinoäthyl)-2-oxo-1-benzofuran 8,o3 g (= 0,02 Mol) N-[4-Methyl-3-(2-morpholinoäthyl)-2-oxo-1-benzopyran-7-yl]-4-morpholinocarboxamid werden in 100 ml 6-normaler Salzsäure fünf Stunden lang gelocht. Die Resktionslösung wird anschließend abgekühlt, mit 20 %iger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert.The compounds described on the following pages were prepared analogously to the preceding examples. Compounds according to the invention which were prepared by methods A, B, C and D described above. Fp. Analysis in% R1 R2 R3 R4 in ° C calculated (b) and found (g) Molecular formula CHNS 5 # N-H 6-CH3 -N # OB 195 b: 64.2 7.3 9.6 7.5 g: 63.9 7.4 9.6 7.4 C23H31N3O3S 6 O # N-CH3 H -N # OD 116-118 b: 61.23 6.77 9.74 7.43 g: 61.09 6.71 9.48 7.37 C22H29N3O4S C2H5 # 7 C2H5-N-CH3 H -N # OD 103-105 b: 63.28 7.48 10.06 7.68 g: 63.66 7.26 9.74 7.87 C22H31N3O3S CH3 # 8 H3C-CH-CH2 CH3 H -N # OD 138-148 b: 65.93 8.30 8.87 6.77 # g: 66.09 7.94 8.56 6.54 C26H39N3O3S H3C-CH-CH2-N- # CH3 C2H5 # 9 H5C2-N- HH -N # OB 179-180 b: 62.50 7.24 10.41 7.95 g: 62.74 7.48 10.16 7.86 C21H29N3O3S Fp. Analysis in% R1 R2 R3 R4 in ° C calculated (b) and found (g) Molecular formula CHNS CH3 # 10 H3C-CH-CH2 HH -N # OB 169-171 b: 65.33 8.11 9.14 6.98 # g: 65.08 8.07 8.82 7.12 C25H37N3O3S H3C-CH-CH2-N- # CH3 11 # N-CH3 H-N # OD 102-105 b: 64.78 7.50 9.48 7.22 CH3 g: 65.12 7.41 9.10 7.19 C24H33N3O3S 12 # N- HH -N # OB 191-194 b: 64.31 7.27 9.78 7.46 g: 64.46 7.28 9.50 7.48 C23H31N3O3S 13 H3C-N # N- HH -N # OB 220-221 b: 61.36 7.02 13.01 7.45 g: 61.20 7.05 13.62 7.39 C22H30N4O3S 14 # -N # N- HH -N # OB 219-222 b: 65.87 6.55 11.37 6.51 g: 66.07 6.57 11.42 6.52 C27H32N4O3S 15 H3C - # - NH - HH - N # OB 213-214 b: 64.98 7.50 9.47 7.23 g: 64.93 7.44 9.15 7.25 C24H33N3O3S HO-CH2-CH2 # 16 NO-CH2-CH2-N-HH -N # OB 175-176.5 (decomp.) C21H29N3O3S Fp. Analysis in% R1 R2 R3 R4 in ° C calculated (b) and found (g) Molecular formula CHNS 17 H2N-HH-N # OB 205 (dec.) B: 55.87 6.34 11.50 8.77 g: 55.77 6.45 11.81 8.80 C17H21N3O3S CH3 # 18 H3C-C-NH-HH -N # OB 198-199 C21H29N3O3S # CH3 H2C = CH-CH2 # 19 H3C = CH-CH2-N-HH -N # OB 124-125 b: 64.6 6.8 9.8 7.5 g: 64.3 7.1 9.7 7.4 C23H29N3O3S 20 # -NH- HH -N # OD 194-195 b: 65.22 5.95 9.92 7.57 g: 65.00 5.9 10.04 8.0 C23H25N3O3S 21 H3C-NH-HH -N # OB 206-207 b: 59.82 6.46 11.63 8.87 g: 59.2 6.40 11.50 9.00 C18H23N3O3S 22 H3C-N-HH-N # OB 204 b: 60.78 6.71 11.19 8.54 # g: 60.80 6.80 11.20 8.50 C19H25N3O3S CH3 23 # -N- HH -N # OB 205-207 b: 64.98 7.50 9.48 7.23 # g: 64.92 7.42 8.99 7.21 C24H33N3O3S CH3 24 # N- HH -N # OB 229-229.5 b: 62.82 6.78 10.47 7.99 g: 62.70 6.50 10.20 7.90 C21H27N3O3S Analysis in% Fp. Calculated (b) and found (g) Molecular formula R1 R2 R3 R4 in ° CCHNS # b: 65.88 6.22 9.58 7.33 C24H27N3O3S 25 H3C - # - NH- HH -NOB 199 # g: 65.40 6.20 9.60 7.60 CH3 # # b: 64.58 7.92 9.43 7.20 26 CH- (CH2) 3-CH-NH-HH -NOB # 146 C24H35N3O3S # # # g: 64.35 7.60 9.30 7.42 CH3 CH3 H3C- (CH2) 5 # 103.5 - b: 67.53 8.79 8.14 6.21 27 # N- HH -NOB 104.5 C29H45N3O3S H3C- (CH2) 5 # g: 67.30 8.70 7.80 5.80 # b: 63.55 6.00 9.26 28 H3C-O - # - NH HH -NOB 213-215 C24H27N3O4S # g: 63.80 5.90 9.10 #H # b: 68.07 8.08 8.21 6.27 29 # N-HH -NOB 133-134 C29H41N3O3S #H # g: 67.20 7.80 8.10 6.50 # # b: 61.22 6.77 9.74 7.43 30 O N-HH-NOB 206-207 C22H29N3O4S # # g: 60.70 6.90 9.90 7.60 CH3 # # b: 61.10 6.80 9.70 7.40 31 O N-H 8-CH3 -NOB 221 # # g: 61.30 6.90 9.70 7.60 C22H29N3O4S Analysis in% Fp. Calculated (b) and found (g) Molecular formula R1 R2 R3 R4 in ° CCHNS # # b: 61.10 6.80 9.70 7.40 32 O N-H 6-CH3 -NOB 235 C22H29N3O4S # # g: 65.40 6.20 9.60 7.60 # 33 # N- HH -NOB 216 C24H33N3O3S # # 34 # N- HH -NOB 186 C24H33N3O3S # # b: 63.20 7.60 9.80 7.70 35 H5C2-N- HH -NOB 186 C22H31N3O3S # # g: 64.70 7.40 9.20 7.00 C2H5 # b: 65.00 7.30 9.50 7.20 36 H3C- # N- HH -NOB 198 C24H33N3O3S # g: 64.70 7.40 9.20 7.00 # # b: 60.80 7.20 11.70 6.80 37 HO- (CH2) 2-N N- HH -NOB 207 C24H34N4O4S # # g: 60.90 7.40 11.80 7.10 # 38 # N-H 8-CH3 -NOB 178 C23H31N3O3S # # b: 62.90 7.50 10.05 7.60 39 H3C- (CH2) 3-NH-H 6-CH3 -NOB 154 C22H31N3O3S # g: 62.70 7.50 10.30 7.50 Analysis in% Fp. Calculated (b) and found (g) Molecular formula R1 R2 R3 R4 in ° CCHNS CH3 # # b: 62.90 7.50 10.10 7.70 40 H3C-C-NH-H6-CH3 -NOB 172 C22H31N3O3S # # g: 62.60 7.80 10.00 7.70 CH3 # b: 58.40 6.70 9.30 7.10 41 HO-CH2-CH2-N-H 6, CH3 -NOB 158 C22H31N3O5S # # g: 58.10 6.90 9.10 6.90 CH2 # 2 OH # # b: 63.50 8.10 8.50 6.50 42 H3C-C- (CH2) 3-CH-NH-H 8-CH3 -NOB 191 C26H39N3O7S # # # g: 63.70 8.00 8.40 6.60 CH3 CH3 # # # b: 70.10 6.80 9.30 5.30 43 # CH-N N-H 8-CH3 -NOB 122 C35H40N4O3S # # # g: 69.90 7.00 9.00 5.20 OH # # b: 63.40 8.00 8.50 6.50 44 H3C-C- (CH2) 3-CH-NH-H 6-CH3 -NOB 65-97 C26H39N3O4S # # # g: 63.10 8.10 8.20 6.40 CH3 CH3 CH3 # # CH2-CH-CH3 b: 65.34 8.11 9.14 6.98 45 O N- HH # B 170-172 C25H37N3O3S # -N-CH2-CH-CH3 g: 65.30 8.30 9.70 6.80 # CH3 Analysis in% Fp. Calculated (b) and found (g) Molecular formula R1 R2 R3 R4 in ° CCHNS CH3 # CH2-CH-CH3 b: 68.74 8.75 8.98 6.79 46 # N- HH # B 151-152 C27H41N3O2S -N-CH2-CH-CH3 g: 68.70 9.20 9.40 6.40 # CH3 CH3 # CH2-CH-CH3 b: 69.65 7.90 10.47 6.00 47 # -N # N- HH # B 245-247 C31H42N4O2S -N-CH2-CH-CH3 g: 70.00 7.90 10.40 5.70 # CH3 48 H3C- (CH2) 3-NH-HH -N # B 204 b: 65.80 7.78 10.47 7.98 g: 65.90 7.80 10.40 7.90 C22H31N3O3S CH3 # CH2-CH-CH3 b: 65.93 8.30 8.87 6.77 49 HO- # N- HH # B 119 C26H39N3O3S -N-CH2-CH-CH3 g: 65.70 8.00 8.40 6.60 # CH3 # b: 64.31 7.27 9.78 7.46 50 O N- HH -N # B 211-212 C23H31N3O3S # g: 64.70 7.40 9.80 7.40 CH3 # b: 65.61 7.71 9.18 7.01 51 O N- HH -N # B 187-189 C25H35N3O3S # g: 65.40 7.70 8.90 7.00 CH3 52 H3C-CH2-CH-NH-HH -N # B 195-197 b: 66.47 8.00 10.11 7.22 # g: 66.50 8.00 10.00 7.70 C23H33N3O2S CH3 Analysis in% Fp. Calculated (b) and found (g) Molecular formula R1 R2 R3 R4 in ° CCHNS H2C = CH-CH2 # 53 H2C = CH-CH2-N-HH -N # B 121-123 b: 67.73 7.34 9.87 7.53 g: 67.80 7.40 9.50 7.40 C24H31N3O2S # b: 72.38 6.94 9.64 5.52 54 # CH-N # N- HH -N # B 219-221 C35H40N4O2S # g: 71.50 6.90 9.40 5.10 # b: 69.80 7.50 10.70 6.20 55 # N- H 6-CH3 -N N- # B 188 C30H38N4O2S # g: 69.90 7.80 10.40 6.50 CH3 # # CH2-CH-CH3 b: 65.70 8.30 8.80 6.80 C26H39N3O3S 56 O N-H 6-CH3 # B 192-194 # -N-CH2-CH-CH3 g: 65.40 8.50 8.70 6.90 # CH3 CH3 # CH2-CH-CH3 b: 68.40 8.65 9.20 6.90 57 # N-H 6-CH3 # B 196-197 C26H39N3O2S -N-CH2-CH-CH3 g: 68.50 9.00 9.30 6.90 # CH3 CH3 # H2C = CH-CH2-N-CH2-CH-CH3 b: 69.60 8.50 8.70 6.60 58 # H 6-CH3 # B 128 C28H41N3O2S H2C = CH-CH2 -N-CH2-CH-CH3 g: 69.70 8.70 8.80 6.60 # CH3 Analysis in% Fp. Calculated (b) and found (g) Molecular formula R1 R2 R3 R4 in ° CCHNS # b: 64.70 7.50 9.50 7.20 59 O N-H 6-CH3 -N # B 227-229 C24H33N3O3S # g: 64.40 7.60 9.60 7.10 H3C-CH2 b: 66.60 8.20 9.70 7.40 60 # H 6-CH3 -N # B 178-179 C24H35N3O2S H3C-CH2 g: 66.50 8.40 9.90 7.30 # # b: 61.36 7.02 12.01 7.45 61 O N- HH -N N-CH3 A 224-226 C22H30N4O3S # # g: 61.61 6.85 12.82 7.36 # b: 63.57 7.03 10.11 7.72 62 O N- HH -N # B 213-216 C22H29N3O3S # g: 63.86 6.89 10.24 7.44 # CH2- # b: 70.55 6.30 7.96 6.08 63 O N-CH-CH2-N-HH -N # B 177.5-178 C31H31N3O3S # CH2- # g: 70.92 6.44 7.72 5.61 OH # CH2- # b: 71.75 7.41 7.17 5.47 64 H3C-C- (CH2) 3-CH-NH-HH -N # B # 76-81 C35H43N3O3S # # CH2- # g: 71.48 7.06 6.96 5.33 CH3 CH3 Analysis in% Fp. Calculated (b) and found (g) Molecular formula R1 R2 R3 R4 in ° CCHNS HO-CH2-CH2 b: 63.50 6.71 10.98 6.28 65 # N- HH -N # N- # A 194-198 C27H34N4O4S HO-CH2-CH2 (dec.) G: 63.06 6.40 11.20 5.93 (CH2) 3-CH3 b: 68.74 8.76 8.91 6.80 66 # N- HH -N # A 123-124 C27H41N3O2S (CH2) 3-CH3 g: 68.84 8.64 9.07 6.57 # b: 66.37 6.76 11.06 6.33 67 HO- # NHH -N N- # A 198-199 C28H43N4O3S # g: 66.26 6.47 10.87 6.03 b: 67.09 8.21 9.78 7.46 68 H3C- (CH2) 3-NH- HH -N- # A 185.0-186 C24H35N3O2S # g: 67.04 7.37 9.80 7.25 CH3 # b: 64.98 7.50 9.47 7.23 69 O N- HH -N- # A 207-207.5 C24H33N3O3S # # g: 64.96 7.43 8.97 7.23 CH3 -N-CH2- # b: 70.95 6.51 7.76 5.23 70 # O # CH2-NH- HH # B 171-172 C32H35N3O3S CH2- # g: 71.11 6.42 7.69 5.74 # b: 65.80 7.60 9.20 7.00 71 # O # CH2-NH-H 6-CH3 -N # B 171-173 C25H35N3O3S # g: 65.60 7.90 9.00 6.90 Analysis in% Fp. Calculated (b) and found (g) Molecular formula R1 R2 R3 R4 in ° CCHNS CH3 # b: 65.93 8.30 8.87 6.77 72 # O # CH2-NH HH -N-CH2-CH-CH3 B 153-154 C26H39N3O3S # g: 65.80 8.40 8.80 6.80 CH2-CH-CH3 # CH3 # b: 60.32 5.28 9.18 7.00 73 Cl - # - NH- HH -NOB 199-201 C23H24ClN3O3S # g: 60.10 5.00 9.00 7.10 # -CH2 b: 73.44 6.91 7.79 5.94 74 # N- HH -N # B 149 C33H37N3O2S # -CH2 g: 72.90 7.10 7.80 5.70 # # b: 65.81 6.56 11.37 6.50 75 O N- HH -N N- # B 220-221 C27H32N4O3S # # g: 65.60 6.78 11.14 6.31 CH3 # # b: 65.33 8.11 9.14 6.98 76 CH- (CH2) 3-CH-NH-HH -NOB 152-153 C25H37N3O3S # # # g: 65.14 8.28 8.86 6.82 CH3 CH3 CH3 # # b: 63.13 7.84 8.83 6.74 77 HO-C- (CH2) 3-CH-NH-HH -NOB 154-155 C25H37N3O4S # # # g: 62.48 7.59 8.91 6.65 CH3 CH3 Analysis in% Fp. Calculated (b) and found (g) empirical formula R1 R2 R3 R4 in ° CCHNS CH3 78 # -CH2-CH2-CH b: 68.66 6.88 6.67 5.09 NHH # B 114-115 C36H43N3O5S HO - # - CH-CH-CH3 g: 67.66 6.81 6.89 4.74 OH CH3 b: 63.08 6.27 8.17 6.24 79 Cl - # - CH2-C-NH-HH # B 180.5-181 C27H32ClN3O3 CH3 g: 63.02 5.92 7.94 6.13 OH b: 62.10 6.04 8.69 6.63 80 HO - # - CH-CH2-NH- HH # B 198 decomp. C25H29N3O5S g: 62.27 6.07 8.50 6.31 81 HO b: 62.10 6.04 8.69 6.63 HO - # - CH2-CH2-NH-HH # B 207-208 C25H29N3O5S g: 61.67 6.07 8.50 6.31 OH CH3 b: 65.43 6.71 8.48 6.47 82 # -CH-CH-N- HH # B 165-167 C27H33N3O4S CH3 g: 65.30 6.63 8.42 6.50 OH b: 62.76 6.28 8.45 6.44 83 HO - # - CH-CH2-N- HH # B 214-215 C26H31N3O5S CH3 g: 62.83 6.33 8.44 6.54 Analysis in% Fp. Calculated (b) and found (g) empirical formula R1 R2 R3 R4 in ° CCHNS OH 84 HO - # - CH-CH2-N- b: 64.54 6.91 7.79 5.94 CH2-CH2-CH2 HH # B 144.5-145 C29H37N3O5S CH3 g: 64.72 6.83 7.94 5.92 OH b: 62.80 6.30 8.40 6.40 85 HO - # - CH-CH2-NH-H 8-CH3 # B 185 C26H31N3O5S g: 62.50 6.30 8.40 6.50 OH b: 65.43 6.71 8.48 6.47 86 HO - # - CH-CH2-NH- HH # B 181 decomp. C27H33N3O4S HO g: 65.40 7.00 8.50 6.60 87 OH b: 62.40 6.40 8.40 6.40 # -CH2-CH2-NH-H 6-CH3 # B 228 C26H31N3O5S HO g: 62.50 6.30 8.40 6.20 # -CH2 b: 73.44 6.41 7.79 5.94 88 NHH # B 149 C33H37N3O2S # -CH2 g: 72.90 7.10 7.80 5.70 CH3 b: 70.41 7.39 8.80 6.71 89 # -CH2-C-NN- HH # B 177-178 C28H35N3O2S CH3 g: 70.10 7.40 8.70 6.60 Analysis in% Fp. Calculated (b) and found (g) empirical formula R1 R2 R3 R4 in ° CCHNS CH3 CH3 b: 71.36 8.31 8.05 6.15 90 # -CH2-C-NH- HH CH2-CH-CH3 B 171 C31H43N3O2S CH3 -N CH2-CH-CH3 g: 71.10 8.40 8.20 5.80 CH3 CH3 b: 67.60 7.30 8.40 8.30 91 # -CH2-C-NH-H 6-CH3 # B 143 C28H35N3O3S CH3 g: 67.30 7.60 8.30 6.00 CH3 b: 68.30 7.10 8.50 6.50 92 # -CH2-C-NH H 8-CH3 # B 126 C28H35N3O3S CH3 g: 68.30 7.10 8.40 6.40 b: 60.32 5.28 9.18 7.00 93 Cl - # - NH- HH # B 199-201 C23H24ClN3O3S g: 60.10 5.00 9.00 7.10 b: 65.81 6.56 11.37 6.50 94 # HH # - # B 3218-221 C27H32N4O3S g: 65.60 6.78 11.14 6.31 b: 65.80 7.60 9.20 7.00 95 # -CH2-NH- H 6-CH3 # B 171-173 C25H35N3O3S g: 65.60 7.90 9.00 6.90 Analysis in% Fp. Calculated (b) and found (g) empirical formula R1 R2 R3 R4 in ° CCHNS CH2- # b: 70.95 6.51 7.76 5.93 96 # -CH2-NH- HH -NB 170-172 C32H35N3O3S CH2- # g: 71.11 6.42 7.69 5.74 CH3 b: 65.93 8.30 8.87 6.77 97 # -CH2-NH- HH CH2-CH-CH3 B C32H35N3O3S -N 153-154 CH2-CH-CH3 g: 65.80 8.40 8.80 6.80 CH3 CH3 b: 63.13 7.84 8.83 6.74 98 HO-C- (CH2) 3-CH-NH-HH # B 154-155 C25H37N3O4S CH3 CH3 g: 62.48 7.59 8.91 6.65 CH3 b: 65.33 8.11 9.14 6.98 99 CH- (CH2) 3-CH-NH- HH # B152-153 C25H37N3O3S CH3 CH3 g: 65.14 8.28 8.86 6.82 CH3 b: 67.61 6.93 8.76 6.57 100 # -CH2-C-NH- HH # B 187 C27H33N3O3S CH3 g: 67.80 6.91 8.80 6.57 b: 66.49 6.47 9.31 7.10 101 # -CH2-CH2-NH-HH # B 211-212 C25H29N3O3S g: 66.36 6.35 9.00 6.87 Analysis in% Fp. Calculated (b) and found (g) empirical formula R1 R2 R3 R4 in ° CCHNS CH3 (CH2) 3-CH3 b: 71.35 8.30 8.05 6.16 102 # -CH2-C-NH-HH -NB 98-105 C31H43N3O2S CH3 (CH2) 3-CH3 g: 71.10 8.39 7.95 5.80 CH3 b: 71.25 7.77 8.31 6.34 103 # -CH2-C-NH- HH -N- # B 169-170.5 C30H39N3O2S CH3 CH3 g: 70.88 7.43 8.19 6.34 b: 69.90 7.40 8.80 6.70 104 # -CH2-CH2-NH-H 6-CH3 # B 126 C28H35N3O2S g: 69.60 7.10 8.40 6.40 HO OH 105 HO - # - CH-CH2 B b: 65.53 5.94 6.35 4.85 N- HH # 161-2 decomp. C35H39N3O8S CH-CH3 g: 62.72 5.95 6.10 4.82 ## - CH2 OH CH3 b: 63.38 6.50 8.21 6.27 106 HO - # - CH-CH-N-HH # B 144-145 C27H33N3O5S CH3 g: 63.35 7.21 8.01 5.67 b: 64.21 6.25 8.99 6.86 107 HO - # - CH2-CH2 HH # B 219 decomp. C25H29N3O4S H-g: 64.72 6.28 8.73 6.77 Analysis in% Fp. Calculated (b) and found (g) empirical formula R1 R2 R3 R4 in ° CCHNS HO OH b: 62.10 6.04 8.69 6.63 108 # -CH-CH2-NH- HH # B 212 decompos C28H34N4O3S g: 62.36 6.00 8.72 6.44 109 # -CH-CH2-N-b: 63.38 6.50 8.21 6.25 HO CH2 HH # B 120-122 C27H33N3O5S CH3 g: 62.39 6.67 7.94 6.00 b: 66.37 6.76 11.06 6.33 110 HO - # - HH # - # B 196-199 C28H34N4O3S g: 66.26 6.47 10.87 6.03 CH3 b: 65.43 6.71 8.48 6.47 111 HO - # - CH2-CH-N- HH # B 235 decomposition C27H33N3O4S CH3 g: 65.42 6.81 8.61 6.37 Dars tr% l lunp; of the starting compounds A. 7-Amino-4-methyl-3- (2-morpholinoethyl) -2-oxo-1-benzofuran 8, o3 g (= 0.02 mol) N- [4-methyl-3- (2- morpholinoethyl) -2-oxo-1-benzopyran-7-yl] -4-morpholinocarboxamide are perforated in 100 ml of 6 normal hydrochloric acid for five hours. The resection solution is then cooled, made alkaline with 20% sodium hydroxide solution and extracted with chloroform.

Sodann wird die Ciiloroformphase mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol rekristallisiert. Then the Ciiloroformphase is washed with water, dried, evaporated and the residue recrystallized from isopropanol.

Das in etwa 60 der Ausbeute gebildete 7-Amino-4-methyl-3-(2-morpholinoäthyl)-2-oxo-1-benzofuran schmilzt bei 227-229°C. The 7-amino-4-methyl-3- (2-morpholinoethyl) -2-oxo-1-benzofuran formed in about 60% of the yield melts at 227-229 ° C.

Analog wurden hergestellt: 7-Amino-3-(2-dibutylaminoäthyl)-4,6-dimethyl-2-oxo-1-benzopyran, Fp. 191-192° C; Ausbeute 62 % der Theorie. The following were prepared analogously: 7-Amino-3- (2-dibutylaminoethyl) -4,6-dimethyl-2-oxo-1-benzopyran, Mp 191-192 ° C; Yield 62% of theory.

7-Amino-4-methyl-3-(2-piperidinoäthyl)-2-oxo-1-benzopyran, Fp. 210-211° C; Ausbeute 60 % der Theorie. 7-Amino-4-methyl-3- (2-piperidinoethyl) -2-oxo-1-benzopyran, m.p. 210-211 ° C; Yield 60% of theory.

7-Amino-4,6-dimethyl-3-(2-morpholinoäthyl)-2-oxo-1-benzopyran, Fp. 244-245° C; Ausbeute 72 % der Theorie. 7-Amino-4,6-dimethyl-3- (2-morpholinoethyl) -2-oxo-1-benzopyran, m.p. 244-245 ° C; Yield 72% of theory.

7-Amino-3-(2-dibutylaminoäthyl)-4-methyl-2-oxo-1-benzopyran, Fp. 156-157 C; Ausbeute 30 7 der Theorie. 7-Amino-3- (2-dibutylaminoethyl) -4-methyl-2-oxo-1-benzopyran, m.p. 156-157 C; Yield 30 7 of theory.

B. 7-Amino-4,6-dimethyl-3-[2-(4-phenyl-1-piperazinyl)äthyl] 2-oxo-1-benzopyran 35 g (= 0,139 tAlol) 7-Amino-3-(2-chloräthyl)-4,6-dimethyl-2-oxo-1-benzopyran und 216 g (= 1,33 Mol) l-Phenylpiperazin werden in 140 ml Chlorbenzol auf 130-140° C erhitzt. Nach dem Erkalten wird der Niederschlag abgesaugt, mit Petroläther gewaschen und aus Chlorbenzol rekristallisiert. Man erhält 48 g (= 92 % der Theorie) 7-Amino-4,6-dimethyl-3-[2 (4-phenyl-1-piperazinyl)äthyl]-2-oxo-1-benzopyran mit dem Schmelzpunkt 248-251° C.B. 7-Amino-4,6-dimethyl-3- [2- (4-phenyl-1-piperazinyl) ethyl] 2-oxo-1-benzopyran 35 g (= 0.139 tAlol) 7-amino-3- (2-chloroethyl) -4,6-dimethyl-2-oxo-1-benzopyran and 216 g (= 1.33 mol) of l-phenylpiperazine are heated to 130-140 ° C. in 140 ml of chlorobenzene heated. After cooling, the precipitate is filtered off with suction and washed with petroleum ether and recrystallized from chlorobenzene. 48 g (= 92% of theory) 7-amino-4,6-dimethyl-3- [2 (4-phenyl-1-piperazinyl) ethyl] -2-oxo-1-benzopyran with a melting point of 248-251 ° C.

Analog wurden hergestellt: 7-Amino-4-methyl-3-/72-(4-methyl-1-piperazinyl)äthylj-2-oxo benzopyran; Fp. 2O92100 C; Ausbeute 78 % der Theorie. The following were prepared analogously: 7-Amino-4-methyl-3- / 72- (4-methyl-1-piperazinyl) ethylj-2-oxo benzopyran; M.p. 2092100 C; Yield 78% of theory.

7-Amino-4-methyl-3-[2-(4-phenyl-1-piperazinyl)äthyl]-2-oxol-benzopyran; Fp. 248-249° C; Ausbeute 47 % der Theorie. 7-amino-4-methyl-3- [2- (4-phenyl-1-piperazinyl) ethyl] -2-oxol-benzopyran; Mp 248-249 ° C; Yield 47% of theory.

7-Amino-3-(2-dibenzylaminoäthyl)-4-methyl-2-oxo-1-benzopyran; Fp. 178-179° C; Ausbeute 53 % der Theorie. 7-amino-3- (2-dibenzylaminoethyl) -4-methyl-2-oxo-1-benzopyran; Fp. 178-179 ° C; Yield 53% of theory.

7-Amino-4-methyl-3-(2-perhydroazepinoäthyl)-2-oxo-1-benzopyran; Fp. 2410 C; Ausbeute 98 % der Theorie. 7-amino-4-methyl-3- (2-perhydroazepinoethyl) -2-oxo-1-benzopyran; Fp. 2410 C; Yield 98% of theory.

7-Amino-4-methyl-3-(2-perhydroazepinoäthyl)-2-oxo-1-benzopyran: Fp. 186-188° C; Ausbeute 30 % Der Theorie. 7-Amino-4-methyl-3- (2-perhydroazepinoethyl) -2-oxo-1-benzopyran: m.p. 186-188 ° C; Yield 30% of theory.

7-Amino-4,8-dimethyl-3-(2-morpholinoäthyl)-2-oxo-1-benzopyran; Fp. 181 C; Ausbeute 64 7 der Theorie.7-amino-4,8-dimethyl-3- (2-morpholinoethyl) -2-oxo-1-benzopyran; Fp. 181 C; Yield 64 7 of theory.

7-Amino-3-(2-diisobutyllaminoäthyl)-4-methyl-2-oxo-1-benzofuran; Fp. 135° C; Ausbeute 43,5 % der Theorie.7-amino-3- (2-diisobutyllaminoethyl) -4-methyl-2-oxo-1-benzofuran; Fp. 135 ° C; Yield 43.5% of theory.

4-Methyl-3-(2-morpholinoäthyl)-7-methylamino-2-oxo-1-benzopyran entsteht in 82 %iger Ausbeute aus dem entsprechenden p-Tosyl= amid in Eisessig-Salzsäure. Fp. 181-181,5° C.4-Methyl-3- (2-morpholinoethyl) -7-methylamino-2-oxo-1-benzopyran is formed in 82% yield from the corresponding p-tosyl amide in glacial acetic hydrochloric acid. Mp. 181-181.5 ° C.

Claims (3)

patentansprüchepatent claims 1. Verbindungen der allgemeinen Formel in der bedeuten R1 und R2 Wasserstoffatome, gerad- oder verzweigtkettige gesättigte oder einfach ungesättigte Alkylgruppen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, in denen ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, gerad- oder verzweigtkettige Aralkylgruppen mit insgesamt bis zu 10 Kohlenstoffatomen, in welchen bis zu 3 Wasserstoifatome durch Hydroxylgruppen, Halogenatome oder eine Methylendioxygruppe ausgetauscht sein können, Arylgruppen, in denen bis zu 2 Wasserstoffatome durch niedere Alkylgruppen mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, niedere Alkoxygruppen mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatome oder Trifluormethylgruppen ausge -tauscht sein können, Cyclohexylgruppen, in denen ein Wasserstoffatom durch eine Methylgruppe ausgetauscht sein kann, die 2-Tetrahydrofuranmethylgruppe und schließlich R1 und R2 zusammen mit den von ihnen substituierten Stickstoffatomen Heterocyclen mit 5 bis 7 Ringgliedern, in denen neben dem Stickstoffatom ein weiteres Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthalten sein kann und in welchem bis zu 2 Wasserstoffatome durch Methyl- oder Hydroxygruppen ausgetauscht sein können und, sofern der Heterocyclus Piperazin bedeutet, das zweite Stickstoffatom durch den Phenylrest, Benzhydrylrest oder eine niedere Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, wobei in letzterer ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxylgruppe ausgetauscht sein kann, R3 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit bis zu drei Kohlenstoffatomen, R4 Wasserstoff oder Methylgruppen in 6- oder 8-Stellung, R5 und R6 niedere gerad- oder verzweigtkettige gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Aralkylgruppen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, in denen 1 bis 3 Wasserstoffatome durch Hydroxylgruppen, Halogenatome oder eine Methylendioxygruppe ausgetauscht sein können, und schließlich R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoff einen Heterocyclus mit 5 bis 7 Ringgliedern, in welchem ein Ringglied ein Sauerstoffatom oder ein zweites Stickstoffatom bedeuten kann, wobei im Falle eines Stickstoffatoms dieses durch niedere Alkyl- oder Arylgruppen substituiert sein kann.1. Compounds of the general formula in which R1 and R2 denote hydrogen atoms, straight or branched chain saturated or monounsaturated alkyl groups with up to 8 carbon atoms in which one hydrogen atom can be substituted by a hydroxyl group, straight or branched chain aralkyl groups with a total of up to 10 carbon atoms in which up to 3 hydrogen atoms can be exchanged for hydroxyl groups, halogen atoms or a methylenedioxy group, aryl groups in which up to 2 hydrogen atoms can be exchanged for lower alkyl groups with up to 3 carbon atoms, lower alkoxy groups with up to 3 carbon atoms, halogen atoms or trifluoromethyl groups, cyclohexyl groups in which a hydrogen atom can be exchanged for a methyl group, the 2-tetrahydrofuranmethyl group and finally R1 and R2 together with the nitrogen atoms they substitute heterocycles with 5 to 7 ring members, in which, in addition to the nitrogen atom, another nitrogen or Sau material atom can be contained and in which up to 2 hydrogen atoms can be replaced by methyl or hydroxyl groups and, if the heterocycle is piperazine, the second nitrogen atom can be substituted by the phenyl radical, benzhydryl radical or a lower alkyl group with up to 3 carbon atoms, where in The latter can have a hydrogen atom replaced by a hydroxyl group, R3 is hydrogen or a lower alkyl group with up to three carbon atoms, R4 is hydrogen or methyl groups in the 6- or 8-position, R5 and R6 are lower straight or branched-chain saturated or unsaturated alkyl groups with up to 4 Carbon atoms, aralkyl groups with up to 10 carbon atoms in which 1 to 3 hydrogen atoms can be replaced by hydroxyl groups, halogen atoms or a methylenedioxy group, and finally R5 and R6 together with the nitrogen form a heterocycle with 5 to 7 ring members in which one ring member is an oxygen atom or egg n can mean a second nitrogen atom, it being possible for this to be substituted by lower alkyl or aryl groups in the case of a nitrogen atom. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, in denen R1 6 die angeführte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß nach an sich bekannten Methoden a) Verbindungen der allgemeinen Formel in welcher R4-6 die obenangeführte Bedeutung haben, mit Thiophosgen zu Verbindungen der allgemeinen Formel in welcher R4~6 die obenangeführte Bedeutung haben, umgesetzt werden und anschließend Amine der allgemeinen Formel in welchen R1 und R2 die obenangeführte Bedeutung haben, addiert werden oder b) Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Chlorthioameisensäurephenylester zu Verbindungen der allgemeinen Formel in welcher R 6 die obenangeführte Bedeutung haben, umgesetzt und anschließend mit Aminen der allgemeinen Formel IV zur Reaktion gebracht werden oder c) Verbindungen der allgemeinen Formel in welcher R3-6 eie obenangeführte Bedeutung haben, mit Thiophosgen zu Verbindungen der allgemeinen Formel in welcher R3~6 die obenerwähnte Bedeutung haben, umgesetzt und anschließend mit Aminen der allgemeinen Formel IV kondensiert werden.2. Process for the preparation of compounds according to claim 1, in which R1 6 have the meaning given, characterized in that, according to methods known per se, a) compounds of the general formula in which R4-6 have the meaning given above, with thiophosgene to give compounds of the general formula in which R4 ~ 6 have the meaning given above, are converted and then amines of the general formula in which R1 and R2 have the meaning given above, are added or b) compounds of the general formula II with phenyl chlorothioformate to give compounds of the general formula in which R 6 have the meaning given above, are reacted and then reacted with amines of the general formula IV or c) compounds of the general formula in which R3-6 have the meaning given above, with thiophosgene to give compounds of the general formula in which R3 ~ 6 have the meaning mentioned above, are reacted and then condensed with amines of the general formula IV. 3. Koronardilatatorisch wirksame pharmakologische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I, auch in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, zusammen mit flüssigen oder festen Hilfs- und Trägerstoffen.3. Coronary dilatation effective pharmacological preparations, marked by a content of compounds of the general formula I, also in the form of their Salts with physiologically acceptable acids, together with liquid or solid Auxiliary and carrier materials.
DE19742448257 1974-10-10 1974-10-10 Vasodilatory 7-thioureidocoumarin derivs. - specif. 3-(2-Aminoethyl)-4-methyl-7-thioureido-coumarin derivs. prepd. by reacting 7-amino cpds. with thiophosgene and amines Pending DE2448257A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19742448257 DE2448257A1 (en) 1974-10-10 1974-10-10 Vasodilatory 7-thioureidocoumarin derivs. - specif. 3-(2-Aminoethyl)-4-methyl-7-thioureido-coumarin derivs. prepd. by reacting 7-amino cpds. with thiophosgene and amines

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19742448257 DE2448257A1 (en) 1974-10-10 1974-10-10 Vasodilatory 7-thioureidocoumarin derivs. - specif. 3-(2-Aminoethyl)-4-methyl-7-thioureido-coumarin derivs. prepd. by reacting 7-amino cpds. with thiophosgene and amines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2448257A1 true DE2448257A1 (en) 1976-04-22

Family

ID=5927956

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19742448257 Pending DE2448257A1 (en) 1974-10-10 1974-10-10 Vasodilatory 7-thioureidocoumarin derivs. - specif. 3-(2-Aminoethyl)-4-methyl-7-thioureido-coumarin derivs. prepd. by reacting 7-amino cpds. with thiophosgene and amines

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE2448257A1 (en)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994008985A1 (en) * 1992-10-08 1994-04-28 Dr. Willmar Schwabe Gmbh & Co. Benzopyranones, method of preparing them and their use
WO1998025886A1 (en) * 1996-12-13 1998-06-18 Patrick Anthony Riley Novel compounds useful as therapeutic agents and assay reagents
WO2001021577A2 (en) * 1999-09-20 2001-03-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin concentrating hormone antagonist
WO2009035951A2 (en) * 2007-09-11 2009-03-19 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994008985A1 (en) * 1992-10-08 1994-04-28 Dr. Willmar Schwabe Gmbh & Co. Benzopyranones, method of preparing them and their use
US5550129A (en) * 1992-10-08 1996-08-27 Willmar Schwabe Gmbh & Co. Benzopyranones, processes for their preparation and their use
WO1998025886A1 (en) * 1996-12-13 1998-06-18 Patrick Anthony Riley Novel compounds useful as therapeutic agents and assay reagents
US6573284B1 (en) 1996-12-13 2003-06-03 Phairson Medical Ltd Method of treating melanoma
WO2001021577A2 (en) * 1999-09-20 2001-03-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin concentrating hormone antagonist
WO2001021577A3 (en) * 1999-09-20 2001-10-04 Takeda Chemical Industries Ltd Melanin concentrating hormone antagonist
US7115750B1 (en) 1999-09-20 2006-10-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Melanin concentrating hormone antagonist
WO2009035951A2 (en) * 2007-09-11 2009-03-19 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors
WO2009035951A3 (en) * 2007-09-11 2009-10-29 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0726899B1 (en) Novel pyrazine carboxamide derivatives, their production and their use in medicaments
DE3441975C2 (en)
DE68925270T2 (en) Pyrrolo [3,2-e] pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivatives and medicaments containing them
DE2005134A1 (en) 3-Oxo-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine derivatives, processes for their preparation and their use
DE1695837A1 (en) Di- and triphenylpropylpiperazines and processes for their preparation
DE3309596A1 (en) 2-SUBSTITUTED 1- (3&#39;-AMINOALKYL) -1,2,3,4-TETRAHYDRO-SS-CARBOLINE, THEIR PRODUCTION AND USE AS MEDICINAL PRODUCT
DE2921660A1 (en) 5-NITROIMIDAZOLE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND ANTIPROTOZONE AGENTS CONTAINING THESE COMPOUNDS
DE2448257A1 (en) Vasodilatory 7-thioureidocoumarin derivs. - specif. 3-(2-Aminoethyl)-4-methyl-7-thioureido-coumarin derivs. prepd. by reacting 7-amino cpds. with thiophosgene and amines
DE2457309A1 (en) 2-PHENYLHYDRAZINOTHIAZOLINE AND 2-PHENYLHYDRAZINOTHIAZINE DERIVATIVES AND THEIR USE AND METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME
CH616935A5 (en) Process for the preparation of chromone derivatives
DE2134880C3 (en) Thieno-pyrimidines, process for their preparation and pharmaceuticals containing them
EP0007525A1 (en) 2-(4-Aminopiperidino)-3.4-dihydroquinoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
DE1620325C3 (en) Disubstituted isoxazole compounds
DE2245061A1 (en) DERIVATIVES OF ADENINE
DE1695560B2 (en) Pyrid-2-thiones and pharmaceutical compositions containing them
EP0123977A1 (en) Substituted piperazin-1-yl-acetic-acid amides, process for their preparation and their use
DE2949395A1 (en) USE OF SUBSTITUTED CHINAZOLINES FOR THE TREATMENT OF HIGH PRESSURE AND BRADYCARDIA AND AS CARDIOTONE ACTIVE SUBSTANCES
EP0004904B1 (en) 2-amino-3a,4,5,6-tetrahydroperimidine derivatives, medicaments containing them and process for their preparation
DE2029510B2 (en) Dibenzofuran derivatives and their pharmaceutically acceptable acid addition salts, as well as processes for their preparation and pharmaceuticals containing these compounds
DE2215545C3 (en) Pyridine-2-carboxylic acid piperazides
DE2320378A1 (en) BASIC ESTERS AND METHOD OF MANUFACTURING THE SAME
AT251584B (en) Process for the preparation of new 4 (3H) -quinazolinone derivatives
DE2108185A1 (en) N-(3-aminoalkyl-2-oxo-2h-1-benzopyran-7-yl) ureas - as coronary vasodilators
AT330782B (en) PROCESS FOR THE PRODUCTION OF NEW PIPERAZINE DERIVATIVES AND THEIR ACID ADDITIONAL SALTS
DE1168435B (en) Process for the preparation of 4-oxo-3, 4-dihydroquinazolines

Legal Events

Date Code Title Description
OHJ Non-payment of the annual fee