CS195652B2 - Method of producing new 4-diphenylmethylen-1-hydroxy-benzylpiperidines - Google Patents

Method of producing new 4-diphenylmethylen-1-hydroxy-benzylpiperidines Download PDF

Info

Publication number
CS195652B2
CS195652B2 CS78170A CS17078A CS195652B2 CS 195652 B2 CS195652 B2 CS 195652B2 CS 78170 A CS78170 A CS 78170A CS 17078 A CS17078 A CS 17078A CS 195652 B2 CS195652 B2 CS 195652B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
found
calculated
piperidine
hcl
melting point
Prior art date
Application number
CS78170A
Other languages
English (en)
Inventor
Dusan Zivkovic
Original Assignee
Ucb S A Saint Gilles Lez Bruxe
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ucb S A Saint Gilles Lez Bruxe filed Critical Ucb S A Saint Gilles Lez Bruxe
Publication of CS195652B2 publication Critical patent/CS195652B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nOvých derivátů piperldinu, jejich adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
Tyto látky jsou výhodné jako účinné složky farmaceutických směsí, obsahujících nové sloučeniny a/nebó jejich soli.
Nové deriváty piperldinu, připravené podle předmětu vynálezu jsou 4-difénylmethylen-l-hydroxybenzylpiperidiny obecného vzorce I
ve kterém
Ai, Až, Аз. а A4 představují nezávisle na Sobě atom vodíku, atom halogenu, triflubrméthylový zbytek, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
Zbytky Ai, Až, As a Á4 jsou u sloučenin podle vynálezu s výhodou představovány atomem vodíku, atomem chloru, atomem fluoru, trifluůrmethylovým zbytkem, alkylem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylovým zbytkem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku.
Sloučeniny připravené podle předmětu vynálezu, ať jako volné báze, nebo jako adiční soli minerálních nebo organických farmaceuticky přijatelných kyselin mají zajímavé farmakologické vlastnosti. Působí velmi příznivě na oběh cerebrální, periferní a' koronární. Mají také účinek na centrální nervový systém všeobecně.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být vyrobeny kondenzací 4-dÍfenylmethylenpiperidinu obecného vzorce II
195BS2
185852 ve kterém
Ai, Аг, Аз a Aí mají význam uvedený výše s benzylovým derivátem obečného vzorce III,
Z=v-O4№ ve kterém ' '
X představuje atom halogenu nebo ekvivalentní reaktivní skupinu a
As je ochranná skupina na hydroxylové skupině, snadno odstranitelná hydrolýzou, například benzylová skupina, v přítomnosti akceptoru kyseliny a v roztoku v inertním rozpouštědle, například v xylenu a- takto získaný l-benzyl-4-difenylmethylenpiperldin obecného vzorce IV
kde
Ai, Аг, Аз, Ai a As mají stejný význam jako výše, se podrobí hydrolýze.
•Takto získané 7á-difěnýlméťhýlén-l-hydroxybenzylpiperldlny lze známým způsobem převést na4 adiční soli s farmaceuticky přl7 jatelnými kyselinami.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II se připraví způsobem již popsaným v britském, patentním spise č., 1242 169 pod jménem Žadatele pomocí redukce a,«-dlfenyl-4-pyridinméthanolů 'obecného vzorce V ná odpovídající a,a-difenyl-4-piperidinmethanol obecného vzorce VI, ze kterého se 4 získá sloučenina obecného vzorce II dehydratací podle rovnice
Bromldý benzoyloxybenzýlu obecného vzorce III (X = brom, As = beňzoyl) se vyrobí postupem podle metody popsané J. H. Barnesěm a kol. (J. Chem. Soc. 1853, 773).
Následující, příklady . ilustrují vynález, aniž by jej omezovaly.
Způsob výřoby výchozích 4-difenylmethylenpiperldinů obecného vzorce II.
Tyto-sloučeniny byly všechny získány metodou popsanou v britském patentním 'spise 6. 1 242 169. Mimo sloučeniny přímo uvedené v tomto vynálezu byly syntetizovány následující sloučeniny (pro každou získanou sloučeninu je po řadě uvedena výchozí sloučenina obecného vzorce V, meziprodukt obecného vzorce VI a .výsledný produkt obecného vzorce II) : < 7 '
5 65 2
Alia-4-luorfenyl-alfa-4‘-methoxyfenyl-pyridinmethanol ' (teplota tání 147 ' až 150 st. Celsia), ..
alfa-4-fluorfenyl-alfa-4‘-methoxyfenyl-4-pi:peridinmethanol (teplota ' tání · 174 · · až 175°C), ..
4- (4-fluor-4‘-methoxydif enylmethylen) -piperidin (teplota tání 76 až 77 °C).
Alfa-fenyl-alfa^-trifluormethylfenyl-4-pyridinmeth.ari£)l · . ·(teplóta tání · 224. --až 225 °C), alfa-renyl-alfa-tгifluoгmethylrenyl-4-piperidinmethanol (teplota tání · 173 ·;.až 174ř°C), '·?/ ·····
4-(2-trifluormethyl-dif enylmethylen )-piperidin (teplota varu 128 až 130°C/0,133 Pa). .·.
Alfa-3-tluorfenyl-aLfa-fenyl-4-piperidinmetlíanol (teplota? tání 194 · až 195 °C),
Alfa-3--luoгfenyltalratrenyl-4tpiperidint methanol (teplota/tání 149 až 150 °C),
4- (3-fluortdirenylmethylen)-plperidin· ·.
(teplota varu 142 · až 144°c/o,133 Pa, teplota tání 45 až 46°C). . ..
Alfa-4-truorfenylíalra-4‘-trirluormethylrenyl-4-piperidin.methanol (teplota tání 157 ažl580C), alfa-4-rluorfenyltalfaг4‘.-trirluormethylřenýM-piperidifimethanol (teplota tání HC1 sůl:· 262 až 263 >°C J, ; . ' .. '
4- (4-nuor-4<-trif luormethyl-difenylmethylen)-pi’péridin (teplota varii · 130 až
134°C/0,133 Pa).
Alf a^alta-bis (4-£i^l:brreny 1) -á-pyridinmethanol · (teplota? varu 202 až 205 °C), alra,alratbls(4tchlorrenyl M-piperidinmethanol (teplota tání 175 až. 177 °C),
4- (4,4‘-dlchlorfenylmethylen )-piperidin.
(teplota tání 115/áž · 117 °C)...
Alra-4--sopropylrenyL-alfa-fenyl-4-...
-pyridinmethanol . (teplota tání 151 až 153 st. Celsia), alfa:·4·^isopropylfieftyl-alratrenyl-4tpiperldinmethano! (teplota tání 216 až 218 · °C),
4- (4-isopropyl-direnylmethylen) -piperidin (teplota tání 55 až 56 °C),Alra-2-fluorfenyl-alfa-reIlyl-4tpyridinmethanol (teplota tání 200 až 201 °C), alfa-2-fluorfenyl-alfa-fenyl-4tpipéridinmethanol, který byl · dehydratován přímo na
4- (2-f luor-difenylmethylen) -piperidin (te.p-lota · varu · 122 až · 124 4/70,133 Pa, teplota tání 65 až 66°C). ...
A].ra-fenyl-4-propoxyfenyl-4-pyridin;me-· . tllanol (teplota tání 138 až 140 °C), aίra:·renyl-alra-'4-propoxyfenyl-4.-piperidinmethanol, který byl dehydratován přímo· na
4-(4-propoxy-dif enylmethylenj-piperidin (teplota tání 70 až 71 °C)..
Alrat4-chlorfenyltarfιa-3‘-methylfenyl-4-pyridinmethanol (teplota tání 184 až 185 st. Celsia),. . ·....· alfa-4-chlorfenyltalra-3‘-mιathylfenyl- .· . -4-piperidinmethanol, který byl dehýdratc, ván přímo na . .<···.
4-( 4-chlor-3‘tme·thyl-dir enylmethylen) -piperidin (teplota varu 154 až 156°C/0,133 Pa).
Způsob výroby 4-difenylmethy.len71-hydroxybenzyl-piperidinů podle vynálezu.
'Příklad 1.
a) Směs · 18,4 g ' · (4:terc.butyl-difenylme- thylenj-piperidinu, 20 g bromidu 4-benzoyloxybenzylu a 9,5 · g bezvodého uhliCitanu sodného v 50 ml xylenu se · zahřívá po dobu 4 · hodiny při teplotě 120 °C. Po· Ochlazení se reakční směs filtruje, aby byl odstraněn· vzniklý bromid sodný a · filtrát · se extrahuje · ředěnou kyselinou chlorovodíkovou (15 ml kyseliny · chlorovodíkové, koncentrované · se rozředí 40 ml vo.dy). ·1-(4-Benzoyloxybenzyl )-4- ( 4-terc.butyl-direnylmethylen)tpiperidm precipituje ve formě svého hydrochloridu, který je · málo rozpustný a · separuje sefiltrací. · Rekrystalizuje se v isorpopanolu. .
Výtěžek:· 85 %, teplota tání 259 až 261 °C (isopropanol) '
Pro C36H37NO2. HC1 ' vypočteno: Cl 6,42 °/o, N 2,53 '% nalezeno: · .·· ČI :6,35 ·%, N 2,60 %
b) Směs 10 g látky získané · v předešlém bodě a 10 g hydroxidu draselného· v 200 ml ethanolu · se · zahřívá · na teplotu zpětného toku. Deštiluje se alkohol, · který je postupně nahrazován vodou. Po destilaci alkoholu se pomalu přidává · zředěná · kyselina chlorovodíková (20 ml koncentrované kyseliny se zředí 25 ml vody h-Málo rozpustný hydrochlorid precipituje a je separován dekantacf. reakční · směsi· · Potom · se · . ·precipitát promývá ; dvakrát za sebou vlažnou· . vodou
190882 a rekrystallzuje v isopropanolu, čímž se získá hydrochlorid 4-(4-terc.butyl-difenylmethylen )-1-( 4-hydroxybenzyl) piperidinu.,
Teplota tání 202 až 204’C (isopropanol), výtěžek 72 %.
Pro CžsHssNO . HC1 vypočteno:· Cl 7,91 %, N 3,13 °/o nalezeno: Cl 8,04 °/o, N3,30 %
Následující sloučeillny byly získány obdobným způsobem. Uváděné teploty tání nejsou často příliš ostré, (rozmezí 1 až 5°C), což je způsobeno tím, .že získané látky často podrží malé množství rozpouštědla.
Pod a) je uveden vždy l-(4-benzoyloxybenzyl)-4-dlfenylmethylenpiperidin, tj. meziprodukt obecného vzorce IV, pod b) je vždy uveden výsledný 4-difénylmethýlen-l-hydroxyběnzylpeperldin obecného vzorce
I.
' - / . 2.,
4- (4-terc.butyl-difenylmethylen )-1-(2-hydroxybenzyl) piperídín
a) Č36H57NČ2. HCl vypočteno: nalezeno:
teplota tání 205 a
b) C29H33NO . HCl vypočteno: nalezena:
teplota tání 150 a
4-difenyImethylen·: -plperidln
a) C32H29NO2. HCl vypočteno: nalezeno:
teplota tání 248 a
b) C25H25NO.HCI vypočteno: nalezeno:
teplota tání 244 a
4-difenylmethyleň-: -piperidln
Cl 6,42 %, N 2,53 %
Cl“; 6,55 %, N 2,64 %
207 *C (isoptopanol)
Cl- 7,91 %, N 3,13 %’
Cl- 8,13 0/0, N 3,18 %
152’0 (ácétonitrll)
3.
-(4-hydroxyběnzyl)Cl- 7,14 %, N 2,80 %
Cl’ 7,08 N 2,78 % ϊ 248 °C (isopropanol) ď 9,04 0/0, N 3,57 O/o ď 9,20 %, N 3,56 % ž 246°C (isopropanol)
4.
- (3-hydroxybenzy 1) a) CsžHmNOz. HCl vypočteno: Cl- 7,14 %, N 2,80 % nalezeno: Cl- 7,31 %, N 2,88 % teplota tání 249 až 251 °C
b) C25H25NO.HC1 · vypočteno: Cl’ 9,04 %, Ň 3,57 O/o nalezeno: Cl” 9,05 °/o Ň 3,69 % (teplota tání 148 áž 149 ®C .(acstonltrll)
5.
4-dif enylmethylen-l-( 2-hydroxybenzyl) -plperidln
a) C32H29NO2. HCl vypočteno: CP 7,14 %, N 2,80 % nalezeno: ’ CP 7,12 %, N 2,88 % teplota tání 214 až 216 *0 bj C25H35NO.HCI vypočteno: Cl- 9,04 %, N 3,57 % nalezeno:· Cl’ 9,00 %, N 3,58 0/0 teplota tání 156 až 158 °C měkne již při 132 °C
β. : z; --
4- (2-chlor-dif enylméthy leň) -1- (4-hydroxybenzyl)-piperidin ·
a) C32H28CINO2. HCl . / vypočteno:
Cl1*· 13,30 %, CP 6,63 0/o, N 2,64 %
ΠΗΐθΖθΠΟ*
CT°‘ 13,25 o/o, Cl’ 6,75 %,· N 2,63 % teplota tání 264 až 266 °C (isopropanol) 1 . .
b) C25HWCINO . HCl vypočteno:
Cltot 16,63 0/0, CP 8,31 %, N 3,20 % nalezeno*
Cltot· 16,30 0/0, CP 8,36 04 N 3,34 O/o teplota tání 248 až 250 °C (isopropanol)
193 až 194’C (volná báze) teplota tání fumarátu 130 áž 140 eC teplota tání mialeátu 110 až 112 °C . . 7. .
4- (2-chlor dlfenylmethylén j -1-(3-hydroxybenzyl)-piperldin
195« 1 . S - . .- , .
a) C32H28C1N0.2 . HC1 . · - ·.. :·.
vypočteno.:,· ‘г.-а^13$Д Cl·- 6,68 %,. N 2,64 · % naleženo·:.' · <·. ·-· ·.
Cltot- 13,50, % ' .Cl 6,72 %, N 2,72% teplota tání.·; 250 ' až . 256 qC , HsiproiMaKol)
b) C25H24CINO . HCl vypočteno:. , . Cltot· 16,63 %, Cl- 8,31 %, N 3,28 ' % nalezeno: . . ; cltot- 16,75 %, Cl- 8,25 %, N 3,39 ο/Λι teplota tání 242 až 244 °C
8.
4-CžčhlordlŽ enylmethylen )-1-(2-hydroxybenzyl)-plperidln
a) C32H228CNO2· HCl vypočteno:
Cltot· 13,36 %, Cl- 6,68 .%, N 2,6.4 % nalezeno:
Cltot. 13,10 %, C1-. 6,85 ' %, N 2,86 ' % teplota tání 200 až 202 °C
b) Ce^CNO. HCl vypočteno:
Cltot· 16i63 %,. Cl- 8,31 %, ' N 3,28 % nalezeno:
Cltot- '1β,28 O/o, Cl“ 8,20 %, N 3,23' 0/0 teplota tání 240 až 242’ °C
9.
4- (3-chlor-dif enylmethylen )-1-( 4-hyd- . roxybenzyl)-plperldln '
a) 0522^:^28^ . HCl vypočteno:
Cltot· 13,36 %, Cl 6,68 %, N 2,64 % nalezeno:
Cltot· 12,92 %, Cl 6,85 %, N 2,70 % teplota tání 242 až 244 °C (isopropanol)
b) C2SH24CINO . HCl · vypočteno:
Cltot· 16,63 %, Cl“ 8,31 %, N 3,28 . %
Π8ΐ1θΖθηθ*
Cl‘ot· 16,57 0/0, G1- 8,30 %, N 3,36 % teplota táni 234 až 230 qC (isopropanol) . . 10· .
4-( 3-chlor-dlfenylmethylen) -1- (3-hydroxybenzy 1) -piperidin
a) C3H22CnNOř. HCl vypočteno:
Cl‘ot· 13,36 %, ' Cl 6,68 %, N 2,64 % nalezeno:
Cltot· 13,18 %, n- 6,55' %, N 2,6.7 % teplota tání 221 až 223 °G
b) CaH^ClNO . HCl ; , ' vypočteno: - ......
Cit01· 16,6.3 %, Cl- 8,31 %, N ' 3,28 % nalezeno:
Cltot· 16,5:3 %, Ц- 8,31 %, N 3,22 % · .... · U. ··· · '
4-(4-chlor-difenylmethylln n-l^-hydroxybenzylj.-pipéridin '.
a) CaNáČCNOO, HCl' >
vypočteno:
. Cí‘ot· 13,36 %, Cl 6,68 %, N 2,64 % nalezeno* . Ci‘ot· 13,10 %, Cl- 6,95 %, N 2,73 % teplota tání 244 až 246 °C
b) C25H22C1NO. HCl _ vypočteno:
Cl‘ot· 16,63 %, Cl 8,31 %, N 3,2'8 % nalezeno:
Cl‘o‘· 16,40 %, Cl“ 8,35 %, N 3,33 % teplota tání 232 až 233 °C (isopropanol)
12.
4- (4<hlor-df.пуУ·^^^)^- (3-hydroxybenzyl)-piperidin
a) CasHiaCLNOž. HCl vypočteno:
Cl‘w- 13,36 %, Cl 6,68 %, N 2,64 % • nalezeno :
Clt01· 13,10 %, Cl- 6,75 %, N 2,68 % teplota tání- - 192 až 194 °C >
b) C25H22CCNO. HCl
5 8S-2
12 (a 1/2'.molekula bepzenu—krystál.') · vypočteno:
Cltot· 14,16 %, Cl“ 7,08 %, N · 2,79 nalezeno:
CV01· 14,60 . °/o, Cl 7,20 %, N 3,00 % teplota tání 143 až 145 9C (benzen)
.. ··..' '. 13. · 'Z ' ··.
4-J4-chlor-difenyimBthylen-3-l-(2- L T -hydroxybenzyl)-piperldin
a) C3^I^!2C^lř^(^2. HC1 (Ϊ molekula acetonu—krystallzace) vypočteno:
-,α“*· 12,04 Ό/ο, ' Cl- 6,02 · °/o, N ' ·2,37 o/0.
nalezeno:
Cito1· 12,00 . 0/0, . Cl- 6,05 %, Ň 2,39 ·0/ό teplota tání 1J2 až 114 °C (aceton)
b) C25H24CCNO..HC1 , vypočteno:
‘Cltot· 16,63 %, . Cl 8,31 · %, · N· - 3.28 % náleženo:
Cltot· 16,55 %, Cl- 8,42 %, ' N' 3,28 · ο/ο teplota tání 240 až 241 °C
14. ,
4- (4-f luor-dlf eny lmethy len )-1-( 4-hydroxybenzyl)-plperldln
a) C32H28FNO2. · HC1 vypočteno: nalezeno:
teplota tání 233 až
b) C25H24FNO. HC1 vypočteno: nalezeno:
Cl' 6,90 %, N 2,72 · %
C* 7,00 °/o, N. 2,72 %
234 °C (lsopropanol)
Cl“ 8,65 0/0, N 3,41 0/0
CL“ '8,72· %·, N 3,42 % °C (benzen) teplota tání 230 až . 232
15.
4- (4-f lupr-difenylmethylen) -1- (3-hydroxybenzyl) -plperldln
a) · C32H22FNÓ3. HC1 vypočteno: Cl“ ·6,90 %. · N 2,72 % nalezeno: Cl 6,95 °/o . N· 2,79 % teplota tání 227 až · 228 °C (benzen)
b) C25H24FNO . HC1 · ·>:
. . ----------vypočteno: Cl“ .8,65 ' N.· 3,41· % nalezeno: . ··· - Cl“· ''8,54 · O/o, · N 3,30 % teplota tání 125 .až 126 '°C (bera^M^····'· . . 16. . . .
4- (4-fluor-dlfenylmethý-len )-1-(2^ · -.·'
-hydroxybenzyl)-pi>perldln ,
a) C3dÍ228,NO2.. HC1 , ' vypočteno: Cl“ 6,90 ο/ο, N . 2,72 ·ο/ο nalezeno: Cl“ 6,85 %, N 2,50 % teplota tání ' 100 až 102°C (benzen)
b) C2SH224NO. HC1 vypočteno: Cl 8,65 ο/ο, N 3,41 % nalezeno: ’ Cl 9,00 ο/ο,· · N 3,30 · % teplota · tání 211 ' až 213 °C '
17·
4- (3-f luOr-dlf enylmethy leň) -1- (4-hy droxybenzyl)-plperldln
a) Cs^2^í^28^1^(^2. HC1:
vypočteno: Cl“ 6,90 % , N 2,72· % nalezeno: Cl 6,95 %,.N 2:,74 % teplota tání 254 ' až · 256 °C (benzen)
b) C^H^NO. HC1- vypočteno: ' Cl“ '8,65 % · N 3441 % nalezeno: -Cl“ -8,84 % · N · 3,52 % teplota tání 242 až ' 246 °C ' (lsopropanol) ' 18.
4- (3-f luoř-dlf eny lmethy len) -1- (3-hydroxybenzyl) -plperldln .
a) Cx^2^228^í^(^;í. HC1 .
vypočteno: Cl- 6,90 %· N 2,72 % nalezeno: Cl- 7,00 %, N 2,80 % teplota tání 241 až· 243 °C (xylen)
b) CBHaďNO. HC1 vypočteno:· Cl“ 8,65 °/o, N 3,41 ' % nalezeno: ' Cl“ 8,91.%, N 3,44% teplota tání 145 až 147 °C (acetonítrll)
19. .
4-(2-fluor-dlf enylmethy le.n)-1-(4-hy droxybenzyl) -plperldln δ 652 13
a) C32H28FNO2. НС1 . ->
vypočteno: Cl“ 6,90 %, Ν· 2,72 % nalezeno: . Cl 7,07 °/o, N 2,84 % teplota tání 267 až 269 °Č (isopropanól)
b) C25H24FNO . HC1 vypočteno: Cl 8,65 %, N 3,41.% nalezeno: Cl 8,87 %, N 3,52 % .· 20. '
1- (4-hydroxybenzyl) -4- (4-trifluormethyl-dlfenylmethylen)-piperidin
a) C33H28F3NO2. HC1 vypočteno: Cl 6,28 %, N 2,48 % nalezeno: Cl 6,53 %, N 2,56 % teplota tání 242 až 244 °C
b) C26H24F3NO. HC1 vypočteno: Cl 7,70 %, N 3,06 % nalezeno: Cl 7,75 %, N 3,08 % teplota tání 228 až 229 °C (octan ethylnatý) ' , 21.
1-(3-hy dr oxybenzyl)-4-(4-trif luor-'' methyl-difenylmethylen) -piperidin
a) C33H28F3NO2. HC1 vypočteno: Cl 6,28 %, N 2,48 % nalezeno: Cl 6,48 %, N 2,54 % .
teplota tání 201 až 203 °C {octan ethylnatý)
b) C26H24F3NO'. HC1 vypočteno: Cl 7,70 %; N 3,06 % nalezeno: Cl 7,44 %, N2,92 % teplota tání 129 až 131 °C
22.
1- (4-hydr oxybenzyl )-4-( 3-trIf luor methyl-dif enylípěthylen) -piperidin
a) C33H28F3NO2. HC1 vypočteno: Cl 6,28 %, N 2,48 % nalezeno: Cl 6,35 %,'N 2,61 % teplota tání 229 až 231 °C (methanol)
b) C20H24F3NO. HC1 vypočteno: Cl 7;70 %, Ň 3,06 % nalezeno: Cl 7,65 %, N 3,17 % 14 teplota tání 229 áž 230°C (octan ethylnatý)
23. ’·>· .
1- (3-hydroxybenzyl) -4- (3-trif luormethyl-difenylmethylen)-piperidin
a) C33H28F3NO2. HC1 vypočteno: Cl 6,28 %, N 2,48 % nalezeno: Cl 6,34 %, N 2,55 % teplota tání 215 až 217 °C
b) C26H24F3NO . HC1 vypočteno: Cl 7,70 %, N 3,06 % nalezeno: Cl 7,58 %, N 3,01 % teplota tání 148 až 150 °C
24.
1- (2-hydr oxybenzyl) -4j{ 3-trif luorméthyl-difenylmethylen)-piperidin Benzoyloxýderivát nebyl izolován, ale: přímo hydrolysován .
b) C26H24F3NO. HC1 vypočteno: Cl 7,70 %, N 3,06 % nalezeno: Cl· 7,40 %, N 2,92 % teplota tání 158 až 160 °C (isopropanol)
25.
l-(4-hydroxybenzyl)-4-(2-trifluormethyl-dif eny lmethy len)-piperidin
a) C33H28F3NO2. HC1 vypočteno: Cl 6,28 %', N 2,48 % nalezeno: Cl 6,18 %, N 2,49 % teplota tání 242 až 244 °C
b) C26H24F3NO. HC1 vypočteno: Cl 7,70 %, N 3,06 % nalezeno: . Cl 7,95 %, N 3,14 % teplota tání 250 až 252 °C (methanol)
26.
l-(2-hydroxybenzyl)-4-(á-trifluormethyl-dif enylmethylen)-piperidin
a) C33H28F3NO2. HCl· vypočteno Cl 6,28 %, N 2,48 % nalezeno: Cl 6,04 %, N 2,51 % teplota tání 125 až 127 °C
b) C26H24F3NO. НСГ.
185 852 vypočteno: Cl“ 7,70 %, N 3,06 % nalezeno: Cl“ 7,75 %, N 3,05 % teplota tání 132 až 134 °C
27.
1- (4-hydroxybenzyl) -4- (4-methoxy-dt- f enylmethylen J-pipefidin
а) СззНзтИОз. HCl .
vypočteno: · Cl“ 6,73 %, N 2,65 %
nalezeno: > Cl“ 6,82 %, N 2,68 %
teplota tání 243 až 245. °C
b) C26H7NQ2.HCI
vypočteno: Cl“ 8,40 %, N 3,31 %
nalezeno: Cl“ 8,45 °/o. N 3,29 %
teplota tání 222 až 223 °C 28.
1- (2-hydroxybenzyl )-4- (4-mathoxy-dl· f enylmethylen) -plperidin
a) C33H31NO3. HCl vypočteno; nalezeno:
Cl“ 6,73 Уо, N 2,65 %
Cl- 6,55 0/0, N 2,51 % teplota tání 115 až 120 °C (oótan ethylnatý) (málo ostrý)
b) C2eH7NQz.HCl vypočteno: Cl 8,40 °/o, N 3,31 % nalezeno: Cl’ 8,54 %, N 3,32 % teplota tání 223 až 224 °C
29.
l-( 4-hydroxy benzyl) -4- (2-methoxy-
-dif enylmethylen)-plperidin
b) CzsHítNOz.HCI ' vypočteno: Cl“ 6,73 %, N 2,65 % nalezeno: Cl” 6,35 %, N 2,49 % teplota tání 242 až 243 °C (isopropanól)
b) C26H7NO2.HCI vypočteno: Cl“ 8,40 %, N 3,31 % nalezeno: Cl’ 8,45 .%, N 3,30 % teplota tání 251 až 252 °c\
30.
1- (3-hydroxybenzyl) -4- (2-methoxydífenylmethylen)-plperidin '
a) СззНзШОз. HCl vypočteno: Cl“ 6,73 %, N 2,65 % nalezeno: . Cl“ 6,85 %, N 2,94 % teplota tání 210 až 212’C (benzen)
b) C26H27NO2. HCl vypočteno: Cl“ 8,40 %, N 3,31 % nalezeno: Cl“ 8,45 θ/ο, N 3,31 % teplota tání 220 až 222 °C (isopropanol)
31.
1- (2-hydroxybenzyl )-4-( 2-methoxý-di- f enylmethylen)-plperidin
a) C53H31NO3. HCl vypočteno: Cl“ 6,73 %, N 2,65 % nalezeno: Cl’ 6,7Q %, N 2,62 °/o teplota tání 181 až 182 °C
b) CzeHtfNOz.HCl vypočteno: ... Cl“ 8,40 %, N 3,31 % nalezeno: Cl“ 8,58 %, N 3,38 % teplota tání 128 až 130°C (benzen)
32.
a) C33H31NO3. HCl
4-(3,4-dlmethyldifenylmethylen)-l-(á-hydroxybenzyl)-plperidin
a) C34H33NO2. HCl .
vypočteno: Cl“ 6,76 %, N 2,72 % nalezeno: Cl“ 6,72 °/o, N 2,71 % teplota tání 267 až 268 °C {methanol)
b) C?7H2eNO .HCl vypočteno: Cl” 8,44 °/α, N 3,33 % nalezeno: Cl 8,80 %, N 3,36 % teplota tání 248 až 250 °C
33.
4- (3,4-dimethyl-dif enylmethylen )-1-(3-hydroxybenzyl)-piperldih
a) C34H33NO2. HCl vypočteno: Cl“ 6,76 %, N 2,72 % nalezeno: Cl“ 8,89 N 2,71 % teplota tání 235 až 236 °č
b) C27H29NO. HCl
193 vypočteno: Cl~ 8,44 %, N 3,33 % náleženo: Cl 8,33 %, N 3,35 % teplota tání 147 až 149 °C [benzen]
34.
4- (3,4-dimethyl-dif enylmethylen )-1-(2-hydroxybenzyl)-piperidin
a) C34H33NO2. HC1 vypotčeno: Cl“ 6,76 %, N 2,72 % nalezeno: Cl 6,55 %, N 2,60% teplota tání 163 až 164 °C
ЬУ C27H29NO. HC1 vypočteno: Cl“ 8,44 %, N 3,33 % nalezeno: Cl“ 8,68 %, N 3,34 % teplota tání 203 až 205’0 (octan ethylnatý)
35.
4-(4-óhlor-4‘-flúor-dlfěnyliněthyleůJ-l*(4· -hydraxybenzyl)-piperidin
a) . C32H27CIFNO2. HCl vypočteno:
Cltot· 12,92 %, Cl“ 6,46 0/0, N 2,55 % ΠΗΐθΖΘΓΙΟ* citot· 13,18 0/0, Cl- 6,57 %, N 2,52 % teplota tání 221 až 222 °C (benzen)
b) C25H23CIFNO. HCl (1 molekula benzenu—krystalizace) vypočteno:
. CItot· 13,58 %, Cl’ 6,78 %, N 2,7Q % ΠΟίθΖΘΠΟ* citot· 13y30 0/0, Cl- 6,88 %, N 2,72 teplota tání 134 až 136 °C (benzen)
36.
4- (4-chlor-4‘-f luor-dlf enylmethylen )-l- (3-hydroxybenzyl (-piperidin
a) C32H27CIFNO2. HCl . , vypočteno:
Cltot· 12,92 ®/o, Cl 6,46 %, N 2,55 %
ΤΊ я Τρ-τρτί λ * ci‘ot· 12,54 %, Cl- 6,57 %, N 2,54 % teplota tání 236 áž 238 °C (isapropanol)
b) C2SH23CIFNO . HCl
152 vypočteno:
. Cltot 15,95 %, Cl“ 7,97 %, N 3,15 %
- nalezeno:
Cltot 16,30 O/o, Cl’ 8,10 %, N 3,21 % teplota tání 229 až 230 °C
37.
4-(4-fluůr-4‘-trífluorimethyl-difenylmethy len )-1-( 4-hydroxýbenzyl) -piperidin
a) C33H27F4NO2. HCl vypočteno: Cl“ 6,49 %, N 2,40 % nalezeno: . Cl~ 6,50 %, N 2,39 % teplota tání. 228 až 229 °C (isopropanol)
b) G26H23F4NO.. HCl vypočteno: Cl“ 7,41 %, ,N 2,93 % nalezeno: Cl“ 7,35 %, N 2,98 % teplota tání 223 až 225 °C (benzen)
38.
4- (4-fluor-4‘-trifluórxrtethyl-difenyltíiethylen) -1- (3-hydróťybenzyl) -piperidin Benzoyloxyderivát byl přímo hydrolysován.
b) C26H23F4NO. HCl vypočteno: Cl“ 7,41 · %, ..N 2,93 % nalezeno: Cl- 7,20 %, N 2,88 % teplota tání 134 až 135°C (acetonitril)
39.
4-(4-fluor-3‘-trlf luormethyl-dlf enylmethylen )-l- ( 4-hydroxybenzyl)-piperidin
a) . C33H27F4NO2. HCl vypočteno: Cl“ 6,49 %, N 2,40 % nalezeno: Cl“ 6,20 °/o, N 2,47 % teplota tání 216 až 218 °C (benzen)
b) C26H23F4NO . HCl : vypočteno: Cl“ 7,41 %, N 2,93 % nalezeno: Cl 7,84%, N 3,11 % teplota tání 234 až 235 °C
40.
4-(4-fluor-3‘-trif luormethýl-dif enyimethy len )-1-( 3-hydroxybenzy 1) -piperidin
a) C33H27F4NO2. HCl vypočteno: ČI 6,49 %, N 2,40 % nalezeno: Cl 6,15 %, N 2,50 % teplota tání 174 až 176 °C (octan éthylhátý)
b) C26H25F4NO. HC1 vypočteno: Cl- 7,41 %, N 2,93 % nalezeno: - Cl 7,44 %, N 2,94 %
41. ·
4- (4-f luor-4‘-methoxy-dif enylmethylen) -1- (4-hydroxybenzyl) -piperidin
a) C33H30FNO3. HC1 vypočteno: Cl“ 6,53 %, N 2,57 % nalezeno: '. Cl“ 6,25 %, N -2,66 % teplota tání 223 až 225 °Č (octan ethylnatý)
b) C26H26FNO3. HC1 vypočteno: Cl“ 8,05 %, N 3,18 % nalezeno: : ’ ČI 8,5'0 %, N 3,22?% teplota tání 219 áž. 220 °C (isopropanol) •42. · ··
4; (4-f luor-4‘-methbxy-dlf enylmethylen) -i-(3-hydroxybénzyl)-piperidin
á) C33H30FNO3. HC1 vypočteno: Cl“ 6,53 %,. N 2,57 % naleženo: ' ČI“ 6*68 %, N 2,66 % teplota tání 195 až 197 °C (octan ethylnatý) b) C26H26FNO2. HC1 . ' vypočteno: Cl“ 8,05 %, N 3,18 % nalezeno: Cl“ 7,95 %, N. 3,24 % teplota tání 140 až 141 °C (Isopropanol)
43.
1-(4-hydroxybenzyl)-4-(4-propoxydlf enylmethylen)-piperidin
á) C35H35NO3. HC1 vypočteno: Cl“ 6,39 %, N 2,52 % nalezeno: Cl 6,41 %, N .2,64 % teplota tání 204 až 206 °C (acetonltril)
b) C28H31NO3. HC1 vypočteno: Cl“ 7,87 %, N 3,11 % nalezeno: Cl“ 7,81 %, N 3,20 % teplota tání 225 až 227 °C. (acetonltril)
c) 1- (4-hydroxybenzyl) -4- (4-isopropyldifenylmethy len) piperidin
C28H31NO.HCI ' 1 vypočteno: Cl“ 8,17 %, N 3,22 % nalezeno: Cl 8,43 %, N 3,27 % teplota tání 253 až 254 °C
d) 4-(4-chlor-3‘-meťhyldif enylmethylen )-1- (4-hydroxybenzyl) piperidin
CasHasClNO. HC1 vypočteno: · Clcelk· 16,10 %, Cl 8,05 %, N 3,18 % nalezeno·
Clcelk· 15,87 %, Cl“ 8,32 %, N 3,26 % teplota tání 221 až .223°C (ethylacetát)
e) 4-(4,4‘-dichlordif enylmethylen)^ . -l-( 4-hydroxybenzyl)-piperidin
C25H23CI2NO. HC1 vypočteno:
Clcelk· 23,08 %, 61“ 7,69 %, N3,03 % nalezeno:
Clcelk 23,29 %, Cl 7,93 %:, N 3,10 % teplota tání 166 až 168 °C (isopropanol) Příklad 2
Druhý postup přípravy sloučenin vzorce I
44.
4-dlf enylmethylen-1-(4-hydroxybenzýl)-piperidin
a) 26,3 g alfa,alfa-difeny 1-4-pyridlnmethanolu .v 60 ml dloxanu se zahřívá na teplotu zpětného toku a potom se za mechanického míchání působí po kapkách roztokem 29,5 g bromidu 4-benzoyloxybenzylu v 50 ml dioxanu. Jakmile je přidávání tohoto roztoku skončeno, udržuje se teplota zpětného toku ještě po jednu a půl hodiny, za vakua se odpaří přebytek rozpouštědla a získaný produkt/— l-(4-benzoyloxybenzyl)-4- (alfa-hydroxy difenylmethyl) -pyrldinium bromid se krystalizuje _v benzenu.
Výtěžek 69,5 %. C32H26BrNO3 vypočteno: Br 14,46 %, N 2,53 % nalezeno: Br 14,21 %, N 2,70 % teplota tání 210 až 213 °C.
b) Roztok 33 g výše získané látky v 1 litru ethanolu se katalyticky redukuje v přítomnosti kysličníku platiny za tlaku vodíku 0,4
MPa v Parrově bombě při 35 °C. Produkt reakce, hydrobromid l-(4-berizoyloxybenzyl).-alfa,alfa-difenyl-’4-piperidinmethanolu, získaný po filtraci kysličníku platiny a odpaření rozpouštědla se potom dehydratuje v 500 ml nasyceného roztoku éthaholu v kyselině chlorovodíkové. Po zahřívání na teplotu zpětného toku pó 3 hodiny, odpaření rozpouštědla za vakúa a odpaření přebytku kyseliny chlorovodíkové se zbytek rozpustí v 250 ml ethanolu, přidá se 15 g hydroxidu draselného a izoluje se postupem stejným jako v etapě b) příkladu 1 hydróchlbrid 4diřěnylmethylěn-l-(4-hydroxybenzyl)-piperidin.
Výtěžek 82,5 %.· C25H25NO . HCl . .
vypočteno: ; ··. Cl“ 9,04 %, N-3,57 % nalezeno: Cl- 9,28 %, N 3,70 % teplota tání 245-^246°C (isopropanol)
Nebyl pozorován pokles teploty tání ve srovnání se stejnou látkou připravenou podle příkladu 1 (sloučenina č? 3).
Následující sloučeniny byly vyrobeny analogickým postupem: . . . ' . .
- 45-
4-dif enylmethýieh-l- (3/hydroxybenzyl) -piperldin A·..'
a) 1- (3-benzoylóxybenzyl) -4- (alf a-hyd:' roxy-difenylméthýl)-pyridiniumbromid taje při 219 až 221°C (dioxan).
СзгНгеВгКОз vypočteno: '' Br- 14,46 %, N 2,53 % nalezeno: ' Br“ 14,19 %, N 2,5-7 %
b) redukcí se Získá hydrobromid 1-.(3-benzoyloxyberizyl) -alf a,alfa-difenyl-4-pipěridíniummethanoiu, který taje při 218 až 219 °C (aceťohitril)..
C32H31NO3. HBr ' , vypočteno: , : Br- 14,31 %, N 2,50 % nalezeno; „ Br“ 14,60 %, N 2,64 °/o
Hydrochlorid 4-dif enylmethylen-l- (3-hydroxybenzylj-piperidin získaný po dehydrotáci a hydrolýze taje při 148 až 150 st. Celsia, aniž .'by vykazoval snížení teploty tání ve srovnání se stejným produktem připraveným ; postupem 1 (sloučenina č. 4). ££':
C25H25NO . HCl
4-dif enylmethylen-l-(2-hydroxybeňzyl)-piperidin
a) 1- (2-benzoyloxy benzyl) -4- (alfa-hydroxy-difenylmethyl)-pyridlniumbromid taje při 197 až 198°C (benzen).'
СзгИгвВгИОз vypočteno: -Br“ 14,46 %; N 2,53 % nalezeno: Br- 13,90 %, N 2,44 %
b) po redukci, dehydrataci a hydrolyse se získá hydrochlorid 4-difeňýlmethylen-l-(2-hydroxybenzyl)-piperidin, který taje při 156 — 158 °C (acetonitril). Stojí za povšimnutí, že tato sloučenina měkne již při 132 až 134 °C, obdobně jako látka (sloučenina č. 5) připravená postupem 1. Báze získaná po uvolnění hýdróčhloridu - taje při 149 až 150°C. ' -·' '· .
C25H25NO .· HCl · < ' vypočteno: ’ СГ' 9,04 %,.N 3,57. % nalezeno: ' Cl“ 9,11%, N 3,54 %
Příklad 3
Třetí postup přípravy sloučenin vzorce I . · . 47. ·.. -
4-dif enylmethylen-l- (4-hydroxybenzyl) -piperidin
Roztok 12,5 g 4-difenylmethylen-piperidinu a 20 g 4-hydroxybenzaldehydu v 120 ml ethanolu se redukuje v přítomnosti kysličníku platiny v Parrově bombě při teplotě 30 až 35 °C za tlaku vodíku 0,4 MPa. Potom se reakční směs filtruje a 4-dlfenylmethylen-1-(4-hydřoxýbenzyl)-piperidin krystalizuje v bazickém stavu.
Teplota tání 189 až 190°C (ethanol).
C25H25NO vypočteno: ' N 3,94 % nalezeno: N 4,03 %
Odpovídající hydrochlorid taje při 244 až 246°C (isopropanol) a nevykazuje pokles teploty tání ve srovnání s druhými dvěma příklady (sloučeniny 3 a 44).
vypočteno: nalezeno:
Cl- 9,04 0/0, N 3,57%
Cl“ 8,95 %, N 3,57 %
48.
4-dif enylmethylen-l- (2-hy droxybenzyl) ;piperidin < ·
Tato sloučenina se získá obdobným způsobem. Teplota tání 148 až 149 °C (ethanol) pro bázi,, která nevykazuje pokles bodu tání ve srovnání se stejnou sloučeninou připravenou podle příkladu 2 (sloučenina
46).
C25H25NO vypočteno: nalezeno:
24 vypočtena:
..· .· ίΓ 23,08..%., Cl 7,69 %, · N 3,03 %
N 3,94 %- nalezeno:
N 3,90 ' % ·· Cltot· · 23,29 %, Cl~ 7,93 %, N .· 3,10 '%
Odpovídající . hydrochlorid taje při 156 až 158 °C (acetonitrll), ale měkne již . při . 132 až 134 °C, což bylo· již konstatováno pro- tutéž sloučeninu · získanou pomocí předchozích dvou postupů (sloučeniny · 5 .· a · -46).
;49.- -í
1- (4-h’ydroxybenzyl )-4-( 4-isopropyl-difenylmethylen)-piperidin ' g 4-(4-i5opropylldifenylmethylen]-piperidtnu -a 20 g 4-hydrox.ybenzaldehydu rozpuštěné v 10P ml . ethanolu se redukují stejným způsobem jako výše. Po · reakci se filtruje a odpaří za. vakua ·. ve vodní · lázni přebytek · rozpouštědla. Residuum odpařování se vyjme 100 · mi benzenu, filtruje a extrahuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (15 · ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové· zředěné 50 ml · vody). Získaný hydrochlorid · l-(4-hydroxybtnzyl)-4-(4-isopropyl-difěnylme.thylen)-pipéridinu se krystalizuje v ethaholu.
Výtěžek 60 %. 02^8^3110. HCi vypočteno: Cl'- 8,17 %· N 3,22 % nalezeno: Cl 8,43 % · N 3,27 % teplota tání 253 až 254 °C
Stejným· způsobem jako sloučenina 49 byly získány ·následující · dvě sloučeniny:
50. '/ .
4-(4-chlor-3<-methyl-difenylmethy len]-1-(4-hydroxybenzyl·) -piperídln
CMH26CINO. HC1 vypočteno: ·
CV-04· 16,10 %, Cl 8,05 %,· N 3,18 % nalezeno* . Cl·01· 15,87 %, Cl- 8,32 %, N 3,26 % teplota tání 221 až ·223 °C (ocfan ethylnatý)
51.,
4- (4,4‘-dichior-difenyimtthyltn )-1-(4-hydr oxybenzyl)-piperidin
C25H23CI2NO . HC1.
teplota, tání 166 až 168 °C\
Byly také vyrobeny soli sloučeniny číslo 6 · uvedené · výše. · Jedná . · se o · následující dvě sloučeniny:í . 52.· · ;
4- (2-ch.Ί.or-diftnyimethyitn) -1- (4-hydroxybenzyl )-plperidin fumáran
Ό^^ΏΝΟ. · C4H4O4 vypočteno: Cl · 7,00 %· N 2,76 % nalezeno: Cl · 7,07 %· N 2,74 ·% teplota tání 13P až 140 °C.. .
.'53. '
4-(.2-chlor-dlfenylmethyl·θn)-l-(4.-,
-hydroxybenzylj-plptridin · maleinan
C2^1^22C^1^^(O. · C4H4O4..
vypočteno: .. Cl ·7,0 · %, N 2,76 % nalezeno: Ci 7,4 %, N 2,76 % teplota tání · 110 až 112 °C ,
Farmakologické · vlastnosti^ ?
1. Účinek-na krevní oběhl ..
U anesihesiovaného psa, ' ·kterému je zavedeno umělé· dýchání, byly sledovány hemodynamické · účinky · sloučenin obecného vzorce I za · experimentálních podmínek · popsaných · D. Welensem ·· · a ·E. Wautersem (Arch. Int. · . 171, (1968) · 246 až · 250). Měření průtoku · · svalově-kožního, srdečního a mozkového', ..-prováděné sondami umístěnými kolem fej^c^^i^.ální, karotické, · koronární a vertebrální · tepny (označení · v tabulce postupně A, B, C, D) prokázalo, že sloučeniny obecného vzorce I zvyšují značně krevní oběh.
V těchto pokusech je přiřazeno maximální· ohodnocení 2 sloučenině, pod jejímž vlivem se krevní oběh zvýší o alespoň· · 20 ·% po dobu alespoň 20 minut. · Maximální 0hodnocení pokusu prováděného ná · dvou psech · je 4,. s možností hodnot od 0 · do · 4. Pro · srovnání · jsou uvedeny · · hodnoty získané pro dvě známé sloučeniny,. · papaverin (x) a theofylin (y). TaktO· ’ se získají· výsledky, uvedené v následující tabulce:
19S852
Látka
Dávka . .· - 26 :
1 Údaj průtokometru
v mg/kg A . - B C ‘ P
U V ' ' -.....2 ·...... .......1,5 2 '2“- · > ’ 1,5' · *
y ,20' o - - 1,5 1 ' ;4 - .
25 2 1 . · 2 • 2,5 2,5
- · 37 2 . 1,2 1 3,2. ... , 4.. .
20 2 .1,2 2,2 3,2 . 3,2
14 2 1,10 2,20 3,0 . 4 '
3 2 0,8 1,6 2,6 • - . - ·· 3,2
6 2 2,0 2,8 3,10 3,0
Provedou-li se v této· tabulce pro každý Sloučenina Účinná dávka .
pokus součty hodnoty pro jednotlivé prů- DE 50 V mg/kg
tokoměry, je vidět, že celkový vasodilatační
účinek sloučenin podle vynálezu je znač- 15 0,24
ně větší než účinek referenčních . sloučenin, 35 0,30
ukazující jistý· specifický ráz působení v 36 0,18
případech, kde .mají referenční látky x a ' 37 0,10
y nedostatečný účinek. . 41 0,18
' Sloučeniny podle vynálezu mohou tedy 12 . 0,032*
mít význam při léčení nemocí, vzniklých meprobamat
nedostatečností centrálního nebo perifer- (referenční látka) 0,62
ního krevního oběhu.
’ pro tuto látku není
2. ÚJčlnek aa eentrální nervvvý systém.
Byl určován antikonVulzírní účinek některých sloučenin obecného vzorce I metodou, kterou popsali M. A, Davis a kol., J. Med. Chem. 7,- ' (1964), ' 88—94. Cílem bylo určit schopnost ' tlumit křeče vyvolané podáváním' konvulzační látky (pentetrazol), což umožňuje určit případnou možnost pro1 tiepileptického . použití zkoumaných látek.
Cestou byla podána myším· (hmotnost 18 až 30 g) látka s kon^lzívním účinkem v dávce, která vyvolá křeče u 90 až 100 % zvířat — 125 mg/kg pentetrazolu. Zkoumaná sloučenina byla podávána orální cestou jednu hodinu před podáváním ko^u^ační látky skupinám po 10 myších. Měří se účinná dávka DE 50, . definovaná jako- dávka zkoumané sloučeniny, která potlačí tonální křeče u 50 % zvířat. Referenční látkou je meprobamat. Dosažené výsledky jsou uváděny v následující tabulce: .
* pro tuto látku není uvedena DE 50, ale účinná dávka pro tři zvířata . z 8. DE 50 je tedy poněkud vyšší než uvedená hodnota.
Z ttto tabulky vyplývá, že aetikonvulzírní účinek sloučenin podle vynálezu je znatelně vyšší než účinek meprobamatu.
Toxikologie
Toxicita sloučenin podle ' vynálezu je relativně slabá. Jako příklad jsou v následující tabulce uvedeny letální dávky pro sloučeninu č. 6, to je pro 4-(2-chloгdifnnylinethylen) -1- (4-hy droxybenzyl ) -pipntidin:
cesta intravenosní: cesta intraperitoneální: podávání 'ústy:
Dávkování.
1230 5423 mg/kg mg/kg mg/kg
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány orálně, rektálně nebo parenterálně v dávkách do 10 . až 50 mg v závislosti na způsobu podávání spolu s běžně farmaceuticky používanými tekutými nebo pevnými exclpienty.

Claims (1)

  1. PREDMET VYNALEZU
    Způsob výroby nových 4-difenylmethylen-1-hydroxybenzylpiperidlnů obecného vzorce I,
    1956S2
    27 28 ve kterém ve, kterém
    Ai, Аг, ' ' Аз a ' Ad představují ' nezávisle na' sobě ' atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylový zbytek, alkyl . nebo alkoxyl, ' vždy o 1 až 4 atomech ' uhlíku, a ' jeho farmaceuticky přijatelných adičriích solí s kyselinou, vyznačující se tím, že . . se kondenzuje·' ' 4-difenýlmethylenpiperidin’ obecného ' vzorce II,
    Ai, ' 'Až, ' Aj' a A4 mají význaní uv.edený výše, ' 's benzylovým derivátem obecného vzorce III, .
    ve kterém.
    X představuje .atom halogenu nebo' ekvivalentní reaktivní skupinu, ,
    As je ochranná skupina 'hydroxylové skupiny, ' snadno ' eliminovatelná ' hydrolýzou, například ' benzylová skupina v přítomnosti akceptoru kyseliny ' a . v roztoku v inertním rozpouštědle, a takto získaný l-benzyl-4-difenylmehylenpiperidin obecného vzorce .IV, ve kterém
    Ai, Až, A3, a Aá mají výše ' uvedený . .'význam,. se podrobí hydrolýze a 'takto získaný
CS78170A 1977-01-11 1978-01-09 Method of producing new 4-diphenylmethylen-1-hydroxy-benzylpiperidines CS195652B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB931/77A GB1542823A (en) 1977-01-11 1977-01-11 Piperidine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS195652B2 true CS195652B2 (en) 1980-02-29

Family

ID=9713045

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS78170A CS195652B2 (en) 1977-01-11 1978-01-09 Method of producing new 4-diphenylmethylen-1-hydroxy-benzylpiperidines

Country Status (22)

Country Link
JP (1) JPS5387367A (cs)
BE (1) BE862769A (cs)
BG (1) BG28574A3 (cs)
CA (1) CA1101426A (cs)
CS (1) CS195652B2 (cs)
DD (1) DD134089A5 (cs)
DE (1) DE2800919A1 (cs)
DK (1) DK5778A (cs)
ES (1) ES465861A1 (cs)
FI (1) FI780028A7 (cs)
FR (1) FR2376846A1 (cs)
GB (1) GB1542823A (cs)
IL (1) IL53766A0 (cs)
IT (1) IT1103117B (cs)
LU (1) LU78839A1 (cs)
NL (1) NL7800146A (cs)
NO (1) NO780040L (cs)
PL (1) PL203912A1 (cs)
PT (1) PT67511B (cs)
SE (1) SE7800184L (cs)
SU (2) SU772482A3 (cs)
ZA (1) ZA78158B (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT382368B (de) * 1980-02-13 1987-02-25 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung neuer indanylidenpiperidinverbindungen und ihrer salze
US4650874A (en) * 1984-11-26 1987-03-17 G. D. Searle & Co. N-(aralkoxybenzyl)-4(benzhydryl) piperidines
US4628095A (en) * 1985-06-05 1986-12-09 G. D. Searle & Co. Substituted N-benzyl-4-(benzhydryl) piperidines
EP0228893A3 (en) * 1985-12-20 1990-01-03 A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) Arylalkyl-heterocyclic amines, n-substituted by aryloxyalkyl group in allergy treatment
GB9000305D0 (en) * 1990-01-06 1990-03-07 Pfizer Ltd Anticholinergic agents
AU1301497A (en) * 1995-12-20 1997-07-14 Reinhard Laven Novel 1-phenylalkyl/alkylene-4-(.alpha.-hydroxydiphenylmethyl)-pip eridine derivatives and their use as serotonin antagonists
ATE292116T1 (de) 1998-01-16 2005-04-15 Eisai Co Ltd Verfahren zur herstellung von donepezilderivaten
WO2004060371A1 (en) * 2002-12-18 2004-07-22 Fmc Corporation N-(substituted arylmethyl)-4-(disubstituted methyl) piperidines and pyridines
US7683077B2 (en) 2003-05-20 2010-03-23 Ajinomoto Co., Inc. Piperidine derivative

Also Published As

Publication number Publication date
ES465861A1 (es) 1978-09-16
IT7847573A0 (it) 1978-01-10
FR2376846A1 (fr) 1978-08-04
ZA78158B (en) 1978-10-25
IT1103117B (it) 1985-10-14
DD134089A5 (de) 1979-02-07
SU772482A3 (ru) 1980-10-15
JPS6125031B2 (cs) 1986-06-13
LU78839A1 (fr) 1978-09-18
SU990761A1 (ru) 1983-01-23
NO780040L (no) 1978-07-12
NL7800146A (nl) 1978-07-13
BE862769A (fr) 1978-07-10
GB1542823A (en) 1979-03-28
SE7800184L (sv) 1978-07-12
PT67511A (fr) 1978-02-01
DK5778A (da) 1978-07-12
DE2800919A1 (de) 1978-07-13
CA1101426A (en) 1981-05-19
PL203912A1 (pl) 1979-06-04
JPS5387367A (en) 1978-08-01
FI780028A7 (fi) 1978-07-12
BG28574A3 (bg) 1980-05-15
PT67511B (fr) 1979-06-11
IL53766A0 (en) 1978-04-30
FR2376846B1 (cs) 1983-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI81567C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-substituerade 4-oxipiperidinfoereningar.
US5100902A (en) 1,2-benzisoxazole compounds
US3097209A (en) 1-aroyalkyl-4-arylpiperidine-carboxamides
HU211165A9 (en) Cyclic amine compounds with activity against acetylcholinesterase
PT842170E (pt) Derivados de difenilmetilenopiperidina
US4361562A (en) 3-Aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5001134A (en) Piperidines, processes of preparation and medications containing them
CS258150B2 (en) Method of arylcyclobutylalkylamines production
JPS6135176B2 (cs)
CS195652B2 (en) Method of producing new 4-diphenylmethylen-1-hydroxy-benzylpiperidines
JP2000086603A (ja) 桂皮酸アミド誘導体および３―フェニルプロピオン酸アミド誘導体
AU617530B2 (en) (diarylmethoxy)-1-pyrrolidines and-piperidines
US4341893A (en) Quinazoline derivatives
DE69404158T2 (de) 4-alkylamino-1-phenoxyalkyl piperidine als antiinflammatorische, antiallergische und immunomodulierende wirkstoffe
DK149133B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(4-(diphenylmethylen)- l-piperidinyl)- eddikesyrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf
US4529730A (en) Piperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US3317538A (en) 4, 4&#39;-diamino-butyrophenones
JP2725378B2 (ja) カルバミド酸エステル誘導体
US3972994A (en) Disubstituted azabicycloalkanes
EP0383318A2 (en) Aralkylamine compounds
IL128902A (en) History - N- (2-Benzothiazol) - 1 piperidinethanamine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
RU2021256C1 (ru) Аралкиламиновые производные или их фармацевтически приемлемые соли
JPH08501285A (ja) Ｎ−シクロアルキルピペラジン誘導体、それらを取得する方法およびそれらを含有する薬学的組成物
BG63917B1 (bg) 1-ар(алк)ил-имидазолин-2-они с дизаместен аминов остатък на 4-място, с антиконвулсивно действие и метод за получаването им
US4333930A (en) Orthoarylideneaminophenethylamines and pharmaceutical compositions