WO2004103972A1 - 新規ピペリジン誘導体 - Google Patents

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WO2004103972A1
WO2004103972A1 PCT/JP2004/007132 JP2004007132W WO2004103972A1 WO 2004103972 A1 WO2004103972 A1 WO 2004103972A1 JP 2004007132 W JP2004007132 W JP 2004007132W WO 2004103972 A1 WO2004103972 A1 WO 2004103972A1
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WO
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group
substituted
lower alkyl
alkyl group
aryl
Prior art date
Application number
PCT/JP2004/007132
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English (en)
French (fr)
Inventor
Shingo Makino
Naoyuki Fukuchi
Sayaka Asari
Masaki Hashimoto
Tetsuo Yano
Youji Yamada
Munetaka Tokumasu
Masataka Shoji
Itsuya Tanabe
Shinichi Fujita
Hideki Matsumoto
Original Assignee
Ajinomoto Co.,Inc.
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to novel piperidine derivatives and the use of the piperidine derivatives as pharmaceuticals.
  • Various abnormal diseases that can be caused by abnormal HT control function such as mental illness, circulatory system disease, gastrointestinal dysfunction, etc. It is suggested that the compound of the present invention has an affinity for 5-HT7 and acts as an agonist of 5-HT7, a partial agonist, or an engonist, whereby It is useful as a therapeutic or prophylactic agent for diseases.
  • Visceral or abdominal pain is usually important biological information that informs the individual about the morbidity of the internal organs and abdomen, and is not only a symptom associated with bowel disease, i.e. There are also pains caused by sudden contraction and convulsions of tubular organs such as the stomach and gallbladder, and inflammation of the peritoneum and pleura. Antispasmodics and anti-inflammatory analgesics are used for these symptoms.
  • Serotonin (5-hydroxytrymin, 5-HT) plays an important role in physiological or behavioral processes.
  • 90% of intestinal chromophilic cells are present in vivo, and the physiological and pathophysiological significance in the intestinal tract is significant.
  • 5-HT 7 receptor is the most recently identified 5-HT receptor and is expressed in peripheral tissues in coronary and intestinal tracts (See, for example, J. Biol. Chem., 268, pp234Z2 (1993)).
  • the 5-HT 7 receptor is coupled to a G protein (Gs) that promotes the production of cyclic adenosine monophosphate (cAMP).
  • Gs G protein
  • cAMP cyclic adenosine monophosphate
  • 5-HT 7 receptor antagonists are considered to be caused by various disorders of 5-HT central and peripheral 5-HT regulatory functions, such as mental disorders (manic depression, anxiety, anxiety, Possibility of being useful for treatment of schizophrenia, epilepsy, sleep disorder, biological rhythm disorder, migraine, etc., circulatory disease (such as hypertension), gastrointestinal dysfunction, etc.
  • mental disorders manic depression, anxiety, anxiety, Possibility of being useful for treatment of schizophrenia, epilepsy, sleep disorder, biological rhythm disorder, migraine, etc.
  • circulatory disease such as hypertension
  • gastrointestinal dysfunction etc.
  • the effect of treatment in a rat middle cerebral artery occlusion model is disclosed (see, for example, International Publication No. 2000037082 Pamphlet).
  • compounds that have an affinity for 5-HT 7 may be associated with irritable bowel syndrome, abdominal pain or irritable bowel dysfunction induced by serotonin stimulation. It is expected to be effective for visceral pain.
  • Another object of the present invention is to provide a novel conjugate having an affinity for 5-HT7. Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing the novel compound.
  • the present inventors have synthesized various piperidine derivatives to solve the above-mentioned problems.
  • the present invention provides a piperidine derivative represented by the following general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt.
  • Sl, S2, and S3 may be the same or different, and each represents a hydrogen atom; a halogen atom; a hydroxyl group; a lower alkyl group; a lower alkenyl group; a lower alkynyl group; a cyclic alkyl group (including a hetero atom in the ring.
  • Substituted lower alkylthio groups aryl A lower alkyl group substituted with an aryl group; a lower alkoxy group substituted with a heteroaryl group; a lower alkylthio group substituted with a heteroaryl group; A hetero atom may be contained in the ring) an oxy group; an aryloxy group; a heteroaryloxy group; a hydroxy lower alkyl group; a hydroxy lower alkenyl group; a hydroxy lower alkoxy group; a halogeno lower alkyl group; a halogeno lower alkoxy group; A lower alkylthio group; a halogeno lower alkenyl group; a nitro group; a cyano group; a substituted or unsubstituted amino group; a carbonyl group; a lower alkyloxycarbonyl group; a substituted or unsubstituted carbamoyl group; a lower alkanoyl group; A lower alkyl
  • RNG is an optionally substituted aryl group; or an optionally substituted heteroaryl group containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom;
  • R1 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a cyclic alkyl group (which may contain a hetero atom in the ring); an aryl group; a heteroaryl group; A lower alkyl group substituted with an aryl group; a lower alkenyl group substituted with an aryl group; a lower alkyl group substituted with a heteroaryl group; lower alkoxy.
  • a lower alkyl group substituted with a heteroaryl group a lower alkenyl group substituted with an aryl group, a lower alkenyl group substituted with a heteroaryl group, a lower alkynyl group, a cyclic alkenyl group, or a piperonyl group
  • a lower alkyl group substituted by an urea group which may be
  • R2 is a lower alkyl group; a lower alkenyl group; a lower alkynyl group; a halogeno lower alkenyl group; a halogeno lower alkenyl group; a halogeno lower alkynyl group;
  • ⁇ and ⁇ may be the same or different, and each represents a hydrogen atom; a halogen atom; or a lower alkyl group.
  • the present invention also provides a compound having an affinity for 5-HT7, comprising the above-mentioned piperidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a therapeutic or preventive agent for irritable bowel syndrome, comprising the above-mentioned bidiziridine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a therapeutic or preventive agent for visceral pain or abdominal pain, comprising the piperidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • FIG. 1 is a graph showing the measurement results of 5HT-7 agonist activity using 5HT-7 expressing cells.
  • lower such as a lower alkyl group in the present specification means a group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the alkyl group, alkenyl group, and alkynyl group as components such as a kirthio group, an alkanoyl group, and an alkylamino group can be linear or branched.
  • substituent is a component of another group, it is to be defined as the corresponding group.
  • alkyl group examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a secondary butyl group, a butyl group, a pentyl group, and a hexyl group. 6 is preferred, and more preferably 1-4.
  • the alkenyl group includes a vinyl group, a propenyl group, a butenyl group, a pentenyl group and the like, and preferably has 2 to 6 carbon atoms, and more preferably has 2 to 4 carbon atoms.
  • alkynyl group examples include an ethynyl group, a propynyl group, a butynyl group, and the like, preferably having 2 to 6 carbon atoms, and more preferably having 2 to 4 carbon atoms.
  • the cyclic alkyl group means a substituted or unsubstituted cyclic alkyl group.
  • examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a norbornyl group, an adamantyl group, and a cyclohexenyl group.
  • the alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, a propyloxy group, an isopropyloxy group and a phenoxy group.
  • the hetero atom include nitrogen, oxygen, zeolite, and the like.
  • the hetero atom preferably has 1 to 6 carbon atoms, and more preferably has 1 to 4 carbon atoms.
  • Halogen atoms indicate fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Examples of the neurogenoalkyl group include a chloromethyl group, a trichloromethyl group, a trifluoromethyl group, a trifluoroethyl group, and a penfluoromethyl group.
  • Examples of the no and logenoalkoxy groups include a trichloromethoxy group and a trifluoromethoxy group.
  • Examples of the hydroxyalkyl group include a hydroxymethyl group and a hydroxyethyl group. The bonding position of the hydroxyl group is not particularly limited.
  • the cyclic alkyl group which may contain a hetero atom in the ring may be substituted or unsubstituted.
  • examples include a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a piperidyl group, a piperazinyl group, a morpholinyl group, and a lipolidinyl group.
  • Tetrahydrofuranyl group, ⁇ A racyl group and the like are mentioned, and a 4- to 8-membered ring is preferable, and a 5- to 7-membered ring is more preferable.
  • an aryl group represents a monocyclic to tricyclic aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, and these may have a substituent.
  • the aryl group include a phenyl group and 1 —Naphthyl group, 2-naphthyl group and the like, preferably phenyl group and substituted phenyl group, and halogen atom, alkoxy group, alkyl group, hydroxyl group, halogenoalkyl group, and halogenoalkoxy group are particularly preferable as substituents.
  • a halogen atom and an alkyl group are particularly preferred as substituents, and among them, a chlorine atom and a methyl group are particularly preferred as substituents.
  • the heteroaryl group is a 5- to 8-membered monocyclic to tricyclic aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen as ring atoms. These may have a substituent.
  • heteroaryl examples include a pyridyl group, a virazyl group, a pyrimidyl group, a pyrazolyl group, a pyrrolyl group, a triazinole group, a furyl group, a cyenyl group, an isoxazolyl group, an isothiazolyl group, and an indolyl group.
  • Quinolyl group, isoquinolyl group, benzoimidazolyl group, etc. preferably pyridyl group, virazyl group, pyrimidyl group, furyl group, chenyl group and substituted pyridinole group, furyl group, chenyl group, etc.
  • An alkoxy group, an alkyl group, a hydroxyl group, a halogenoalkyl group, and a halogenoalkoxy group Preferable as substituent.
  • Examples of the lower alkyl group substituted with an aryl group include a substituted or unsubstituted benzyl group and a substituted or unsubstituted phenyl group.
  • a halogen atom, an alkoxy group, an alkyl group, a hydroxyl group, a halogenoalkyl And halogenoalkoxy groups are particularly preferred as substituents.
  • Examples of the lower alkyl group substituted with a heteroaryl group include, for example, a pyridylmethyl group, and a halogen atom, an alkoxy group, an alkyl group, a hydroxyl group, a halogenoalkyl group, and a halogenoalkoxy group are particularly preferable as the substituent.
  • Examples of the alkanoyl group include formyl group, acetyl group, propanoyl group, butanoyl group, and vivaloyl group.
  • Examples of the arylo group include a substituted or unsubstituted benzoyl group and a pyridylcarbonyl group.
  • a halogen atom, an alkoxy group, an alkyl group, a hydroxyl group, a halogenoalkyl group, and a halogenoalkoxy group are particularly preferable as the substituent.
  • the halogenoalkanoyl group include a trichloroacetyl group and a trifluoroacetyl group.
  • the alkylsulfonyl group include a methanesulfonyl group and an ethanesulfonyl group.
  • Examples of the arylsulfonyl group include a benzenesulfonyl group and a p-toluenesulfonyl group.
  • heteroarylsulfonyl group examples include a pyridylsulfonyl group.
  • halogenoalkylsulfonyl group examples include a trifluoromethanesulfonyl group.
  • Alkyloxycarbonyl groups include methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, and butoxycarbonyl group, and aryl-substituted alkoxycarbonyl groups include benzyloxycarbonyl group and 9-fluorenylmethoxycarboxy group. And the like.
  • substitution force rubamoyl group examples include a methylcarbamoyl group, a phenylcarbamoyl group, a substituted phenylcarbamoyl group, and the like.
  • Halogen atoms, alkoxy groups, alkyl groups, hydroxyl groups, halogenoalkyl groups, and halogenoalkoxy groups are particularly preferred substituents. preferable.
  • Examples of the substituted thiocarbamoyl group include a methylthiolrubamoyl group, a phenylthiolrubamoyl group, a substituted phenylthiolrubamoyl group, and the like, and include a halogen atom, an alkoxy group, an alkyl group, a hydroxyl group, a halogenoalkyl group, A alkoxy group is particularly preferred as a substituent.
  • examples of the substituent in the substituted amino group include a lower alkyl group, a lower alkyl group substituted with an aryl group, a lower alkyl group substituted with a heteroaryl group, a lower alkanol group, an arylo group, and a halogeno lower group.
  • Alkanoyl group lower alkylsulfonyl group, arylsulfonyl group, heteroarylsulfonyl group, halogenoalkylsulfonyl group, lower alkyloxycarbonyl group, aryl substituted lower alkyloxycarbonyl group, substituted or unsubstituted rubamoyl Group, substituted or unsubstituted
  • An alternative is the luminomoyl group.
  • R2 is preferably a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, more preferably a methyl group, an ethyl group and a propyl group, and particularly preferably a methyl group or a halogenomethyl group.
  • Sl, S2, and S3 may be the same or different, and each may be a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkoxy group, or a lower alkylthio group.
  • Groups, hydroxy lower alkyl groups, hydroxy lower alkenyl groups, hydroxy lower alkoxy groups, halogeno lower alkyl groups, nodogeno lower alkoxy groups, halogeno lower alkylthio groups, halogeno lower alkenyl groups, and substituted or unsubstituted amino groups are particularly preferred.
  • R2 is more preferably a lower alkyl group or a halogeno lower alkyl group, particularly preferably a methyl group or a halogenomethyl group.
  • R1 represents an alkyl group substituted with a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a cyclic alkyl group (which may contain a hetero atom in the ring), an aryl group, A lower alkyl group substituted with an aryl group, a lower alkenyl group substituted with an aryl group, a hydroxy lower argyl group, a hydroxy lower alkyl group substituted with an aryl group, a lower alkyl group substituted with a lower alkoxy group, lower A lower alkyl group substituted by a carbonyl group substituted by an alkyloxy group, an alkyl group substituted by a carboxyl group, an amino substituted lower alkyl group; a cyclic alkyl group (which may contain a hetero atom in the ring); a cyclic alkenyl group , Aryl, heteroaryl, lower alkyl, lower alkoxy, alkyl
  • R1 is more preferably a lower alkyl group substituted by a sulfonamide group substituted by a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, an aryl group or a heteroaryl group.
  • RNG is preferably a substituted aryl group or a substituted or unsubstituted heteroaryl group in which a hetero atom is sulfur.
  • a substituted aryl group a substituted phenyl group is more preferred.
  • a substituted or unsubstituted phenyl group is more preferred.
  • these substituents a halogen atom and a lower alkyl group are preferable, and a chlorine atom and a methyl group are particularly preferable.
  • the number of substituents and the bonding position are not particularly limited. Of these, 3-chlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 4-methylphenyl, 2-phenyl, 5-chloro-2-phenyl and 5-methyl-2-phenyl are preferred. .
  • a and B may be the same or different, and each is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, or a lower alkyl group, and particularly preferably a hydrogen atom.
  • Sl, S2, and S3 may be the same or different, and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a halogeno lower alkyl group, or a halogeno lower alkoxy group.
  • a halogeno lower alkylthio group, R2 represents a methyl group
  • a and B preferably represent a hydrogen atom.
  • the piperidine derivative (1) represented by the general formula (1) of the present invention can be produced by using the following method as an example of the production method.
  • Arl and Ar2 represent an aryl group
  • Arl and AQNIr2 or Ar2 and Ar1 each have a structure of RNG represented by the general formula (1) and a phenyl group having a substituent
  • D and E each have the structure of A and B, or have a structure that can be converted to A and B respectively at any point in the synthesis process
  • Q1 has the structure of R1 or a structure that can be converted at any point in the synthesis process.
  • XI and X2 may be the same or different and represent a halogen atom.
  • Grignard reagent of piperidine derivative (7) obtained by heating and refluxing a halogenated aromatic compound and magnesium in THF and an aromatic compound having a nitrile group (6) are heated at room temperature or refluxed in THF.
  • the ketone (9) can be obtained by treating the imine (8) obtained by the reaction under an acidic condition under acidic conditions overnight.
  • (11) can be obtained by reacting the halogenated aromatic compound with a Grignard reagent (10) obtained by reacting with magnesium in THF.
  • a strong acid such as sulfuric acid and a mixed solvent such as methanol
  • D, E, Ar Ar2 and Ql are the same as in Scheme 1.
  • (14) is obtained by heating and refluxing (13) and ethyl chloroformate in a solvent such as toluene and the like, and then using potassium hydroxide or the like as a base in a solvent such as n-butyl alcohol. Hydrolysis by heating to reflux or the like gives (15). Furthermore, (16) can be obtained by performing alkylation using various alkyl halides and the like.
  • T1 has the structure of S1 represented by the general formula (1) or at any time during the synthesis process
  • T2 and ⁇ 3 each have a structure of S2 or S3 represented by the general formula (1), or a structure that can be converted to a structure of S2 or S3 represented by the general formula (1) at any point in the synthesis process Take.
  • Q2 has a structure of R2 represented by the general formula (1) or a structure that can be converted to R2 represented by the general formula (1) at any point in the synthesis process.
  • (18) is obtained by treating (17) with an acid such as BBr3 using a solvent such as dichloromethane.
  • piperidine derivative of the present invention can be synthesized also by using the following method using the solid phase synthesis method.
  • (24) is reacted with Grignard reagent to obtain (25), and then treated with acetic acid or the like to lead to (26).
  • the Grignard reagent which may be different or the same, is reacted with (26) to form (27)
  • (28) is obtained by reacting (27) with an alkyl halide or the like in a solvent such as concealment or DMF.
  • (28) is treated with ammonia gas overnight under basic conditions, for example, by overnight treatment with ammonia gas.
  • the compound is excised from the resin by Hofmann elimination, the compound is eluted with a solvent such as acetonitrile and dichloromethane. Can be obtained.
  • (29) can also be obtained by reacting a solution of lithium hydroxide in a mixed solvent of THF and water with (28) overnight.
  • the salt may be any pharmaceutically acceptable one.
  • Salts with alkali metals such as ammonium salts, sodium and potassium, salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium, aluminum salts, zinc salts, triethylamine, ethanolamine, morpholine, pyridine and dicyclite Salts with organic amines such as oral hexylamine and salts with basic amino acids such as arginine and lysine can be mentioned.
  • examples of the basic group include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, acetic acid, cunic acid, benzoic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, and the like.
  • examples thereof include salts with organic carboxylic acids such as succinic acid, and salts with organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid and P-toluenesulfonic acid.
  • a compound of the general formula (1) and a required acid or base are mixed in an appropriate amount ratio in a solvent or a dispersant, or a cation exchange or a cation exchange is carried out from other salt forms. It can also be obtained by performing anion exchange.
  • the compounds represented by the general formula (1) of the present invention also include solvates thereof, for example, hydrates and alcohol adducts.
  • the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof is administered as it is or as various pharmaceutical compositions.
  • Examples of the dosage form of such a pharmaceutical composition include tablets, Powders, pills, granules, capsules, suppositories, solutions, dragees, depots, or capsules can be prepared according to the usual methods using ordinary formulation auxiliaries. You.
  • tablets may contain the active ingredient of the present invention, a phenylalanine derivative, as a known auxiliary substance, for example, an inert diluent such as lactose, calcium carbonate or calcium phosphate, or a binder such as arabia gum, corn starch or gelatin.
  • an inert diluent such as lactose, calcium carbonate or calcium phosphate
  • a binder such as arabia gum, corn starch or gelatin.
  • Swelling agents such as alginic acid, corn starch or pregelatinized starch, sweeteners such as sucrose, lactose or saccharin, flavoring agents such as peppermint, cocoa oil or cherry, magnesium stearate, talc or carboxymethylcellulose.
  • Lubricants such as natural or hardened oils and excipients for suppositories, water, alcohol, glycerol, polyol, sucrose, invert sugar, glucose To be mixed with excipients for solutions such as vegetable oil Can be obtained.
  • a piperidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt containing the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof as an active ingredient is also used for a disease state involving 5-HT7, for example, a gastrointestinal motility disorder.
  • Functional gastrointestinal disorders including, for example, irritable bowel syndrome, ruminant syndrome, bulbar syndrome, functional heartburn, functional esophageal chest pain, functional gastrointestinal disorders, functional dysphagia, functional vomiting , Dysphagia, dysphagia, functional constipation, functional abdominal distension, functional abdominal pain syndrome, functional hypofunction, wedge sphincter dysfunction, gallbladder dysfunction, levator ani muscle syndrome, functional fecal incontinence, pelvic floor Emphasis movement disorder, dissipative anal pain, pediatric gastrointestinal dysfunction (pediatric reflux disease, childhood rumination syndrome, periodic vomiting syndrome, functional gastrointestinal disorders, irritable bowel syndrome, functional abdominal pain, paroxysmal abdominal pain, aspiration dysfunction, Functional diarrhea, pediatric dysfunction It can be used as a therapeutic
  • the present invention also relates to a disease state involving 5-HT7, for example, a functional gastrointestinal disease.
  • Diseases with similar pathology anxiety disorder (panic disorder and generalized anxiety disorder)
  • somatoform disorder dissociative disorder, mood disorder, etc.
  • bulimia bulimia
  • anorexia nervosa sleep disorder, diabetic It can also be used as a therapeutic or prophylactic agent for gastrointestinal disorders or other digestive symptoms following abdominal surgery.
  • the “irritable bowel syndrome” in the present invention is a disease in “functional intestinal gastrointestinal disease”, which is a disease showing chronic or repeated gastrointestinal dysfunction, which cannot be explained by organic or biochemical abnormalities, It is a condition in which bowel pain and abnormal bowel movements accompanied by abdominal discomfort persist for a certain period of time. This syndrome is "constipation type"
  • visceral pain in the present invention refers to pain generated in the internal organs such as the stomach, intestinal tract, and heart, the peritoneum, and the pleura [Textbook of Pain, 4nd Ed, 603-709, CHURCHILL LIVINGSTON E, Hartcourt Publishers Limited (1999) ] 0
  • “Abdominal pain” in the present invention is chronic or acute pain perceived in the abdominal region. [Textbook of Pain, 4nd Ed, 603-619, CHURCHILL LIVINGSTONE, Hartcourt Publishers Limited (1999)].
  • the "agent for irritable bowel syndrome" in the present invention is useful not only for the treatment of irritable bowel syndrome but also for its improvement and prevention.
  • the “agent for treating visceral pain” in the present invention is useful not only for treatment of visceral pain, but also for improvement and prevention.
  • the “agent for treating abdominal pain” in the present invention is useful not only for treating abdominal pain, but also for improving and preventing abdominal pain.
  • This compound can be used alone in the treatment of such diseases, but it can be used as an anticholinergic, laxative, antidiarrheal, intestinal, mucosal palsy, gastrointestinal motility regulator, autonomic nervous system It can also be used in conjunction with drugs such as modulators, herbal medicines, anxiolytics, antidepressants, sleeping pills, antipsychotics, serotonin antagonists, and serotonin agonists. Further, the compounds of the present invention are expected to be not only excellent in pharmacological action but also metabolically stable.
  • the dosage used for the above purpose is determined by the target therapeutic effect, administration method, treatment period, age, body weight, etc., and is usually determined as a daily dose per adult by the oral or parenteral route. Use 1 g to 5 g for oral administration, and 0.0 l ⁇ g to: L g for parenteral administration.
  • N-methyl-4-chloropiperidine 100 g
  • magnesium 22
  • ⁇ 500 mL
  • benzonitrile 3-chloro 100 g was added, and the mixture was heated under reflux for 2 hours.
  • 100 mL of water was gradually added, and then a 12N hydrochloric acid solution (1 L) was gradually added.
  • reaction solvent was removed under reduced pressure, a solution prepared by mixing water (500 mL) and sodium hydroxide (500 g) was added, and the mixture was stirred well, and then the reaction solvent was removed again under reduced pressure.
  • ethyl acetate 500 mL
  • stirring well After adding ethyl acetate (500 mL) and stirring well, the operation of taking out the ethyl acetate solution by decantation was repeated 10 times, and then all the ethyl acetate solutions were concentrated to obtain the title compound.
  • Example 1 The compound obtained in Step 2 was dissolved in a previously prepared mixed solution of concentrated sulfuric acid (24 mL) and methanol (60 mL), and heated at 50 ° C for 3 hours. Then, a solution prepared by mixing water (50 mL) and sodium hydroxide (40'g) was cooled in an ice bath, and then cooled to room temperature in concentrated sulfuric acid containing the target compound. The solution was added slowly. After the extraction procedure with the addition of ethyl acetate (300 mL) was repeated twice, the solution was concentrated to give the crude title compound. Further purification was performed by silica gel chromatography to obtain 17 g of the title compound.
  • Example 2 Potassium hydroxide (6.75 g) and n-butanol (51 mL) were added to the entire amount of the compound obtained in Step 1, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. After removing n-butanol by vacuum concentration, extraction was performed by adding ethyl acetate (100 mL) and water (50 mL), and the separated organic phase was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. Thus, 10 g of the compound was obtained.
  • Example 1 Grignard reagent obtained by vigorously stirring 2,5-dimethoxybromobenzene (4.5 g) and magnesium (0.5 g) with the compound (2 g) obtained in Step 1 was reacted at room temperature for 2 hours. I let it. After slowly adding water (100 mL), a 12N hydrochloric acid solution (150 mL) was gradually added. Next, the reaction solvent was removed under reduced pressure, a solution prepared by mixing water (150 mL) and sodium hydroxide (150 g) was added, and the mixture was stirred well, and then the reaction solvent was removed again under reduced pressure.
  • Example 5 Potassium hydroxide (1.7 g) and n-butanol (10 mL) were added to the entire amount of the compound obtained in Step 1, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. After removing n-butanol by vacuum concentration, extraction is performed by adding ethyl acetate (20 mL) and water (10 mL), and the separated organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. Thereby, 0.9 g of a representative compound was obtained.
  • N-methyl-4-chloropiperidine (15 g), magnesium (3.3 g), and THF (50 mL) were added to a reaction vessel purged with argon, and the mixture was heated to reflux using an oil bath. When an exothermic reaction was observed, the oil bath was removed and vigorous stirring continued until the exotherm was complete. (About 1 hour) After the temperature of the reaction system was returned to room temperature, 2-methoxybenzonitrile (100 g) was added thereto, and the mixture was heated under reflux overnight. After the reaction system was cooled to 0 ° C. in an ice bath, 10 mL of water was gradually added, and then a 12N hydrochloric acid solution (100 mL) was gradually added.
  • reaction solvent was removed under reduced pressure, a solution prepared by mixing water (50 mL) and sodium hydroxide (50 g) was added, and the mixture was stirred well, and then the reaction solvent was removed again under reduced pressure. After adding ethyl acetate (50 mL) and stirring well, decanting the target ethyl acetate solution was repeated 10 times, and then all the ethyl acetate solutions were concentrated. This gave the title compound as a cloud. Further purification by silica gel chromatography gave 4 g of the title compound.
  • Example 4 The compound obtained in Step 2 was dissolved in a previously prepared mixed solution of concentrated sulfuric acid (8 mL) and methanol (20 mL), and heated at 50 ° C for 3 hours. After that, a solution prepared by mixing water (2 OmL) and sodium hydroxide (20 g) was cooled in an ice bath, and the concentrated sulfuric acid solution returned to room temperature was gradually added. After the extraction operation with ethyl acetate (150 mL) was repeated twice, the solution was concentrated to obtain the crude title compound. Furthermore, purification by silica gel chromatography was carried out to obtain the title compound lg.
  • Example 4 Purification was performed in the same manner as in Step 2, to obtain the desired compound (70 mg).
  • Example 2 The compound (4 g) obtained in Example 2 and (2-bromo-ethyl) -carbamic acid tert-butyl ester (5.7 g) were added at room temperature in acetonitrile (50 mL) in the presence of triethylamine (5.34 mL). The reaction was allowed to take place overnight.
  • the target compound (4.13 g) was obtained by purifying in the same manner as in Step 2 of Example 4.
  • Example 26 To the compound (4.0 g) obtained in Example 26 was added 4N HC1 / ethyl acetate (60 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes. The solvent was removed under reduced pressure to obtain the target compound (3.7g).
  • the desired product can be obtained in the same manner as in Example 29 using the corresponding reaction reagents.
  • Example 3 7 The desired product was obtained by using the compound obtained in Example 2 and (2-bromo-propyl) -carbamic acid tert-butyl ester in the same manner as in Example 26.
  • Example 3 7 The desired product was obtained by using the compound obtained in Example 2 and (2-bromo-propyl) -carbamic acid tert-butyl ester in the same manner as in Example 26.
  • Example 3 7
  • Example 36 By subjecting the compound obtained in Example 36 to the treatment of Example 27, the intended product could be obtained.
  • the target compound was obtained by subjecting the compound obtained in Example 37 to the same treatment as in Example 28.
  • the target compound was obtained by subjecting the compound obtained in Example 27 to the same treatment as in Example 48.
  • the desired product could be obtained in the same manner as in Example 1, Example 3, or Example 5.
  • Example 6 Using the reaction reagents and reaction conditions of Example 6 or Example 7 or Example 8 or Example 9 or Example 11 or Example 23 with respect to the compound obtained in Example 4, could be obtained.
  • the target compound was obtained by subjecting the compound obtained in Example 4 to the same treatment as in Example 26.
  • Example 6 5
  • the target compound was obtained by subjecting the compound obtained in Example 64 to the same treatment as in Example 27.
  • Example 6 After mixing the compound obtained in Step 1 (100 mg), immobilized triphenylphosphine (1.6 t ol / lg resin, 600 mg), dichloromethane (10 mL), and ethanol (55 L), TMAD (165 mg) was added and reacted at room temperature for 3 days. After the solid phase resin was removed by filtration, the solvent was filtered under reduced pressure and purified using reverse-phase HPCL to obtain the desired product (40 mg).
  • Example 66 The same procedure as in Step 6 of Example 66 was performed on the compound obtained in Step 1 using propanol to obtain the desired product. These examples are shown in Tables 1-8.
  • Example 1 2 410. 411, 412
  • Example S1 RNG ESI Example 5 3 W 308
  • Example 5 1 ESI Example 5 8 372, 373, 374 Example 5 9 386. 387, 378
  • Example 6 0 400, 401 r 402 Example 6 1 414, 415, 416 Example 6 2 4, 415, 416 Example 6 3 458, 459, 460
  • Test Example 1 RBA (Receptor Binding Assay) using 5HT-7 expressing cells
  • Human 5-HT 7 a receptor expressing CHO- K1 cells (EUROSCREEN; h5HT 7 -CI cells, No.ES-317-C -) of 400 g / ml G418 s 100 U / ml Penicillin ⁇ 100 / g / ml Streptomycin They were incubated at 37 ° C 5% C0 2 incubator at Ham's F12 medium containing ⁇ 10% ⁇ shea calf serum.
  • Test Example 2 Measurement of 5HT-7 agonist activity using 5HT-7 expressing cells
  • CH5-K1 cells expressing human 5HT-7 and h5HT7-C2 were purchased from Euroscreen. 100 ⁇ l of h5HT7-C2 cells suspended at 2 ⁇ 10 5 cells / ml were seeded on a 96-well plate in a medium (GIBCO CH0-SFM-II, Clontech) containing 1% fetal bovine serum. The cells were cultured overnight for 5 hours. After the medium was removed by suction, the wells were washed with 200 zl CHO-SFM-II medium per well, IOOI CHO-SFM-II medium was added per lwell, and the cells were cultured overnight at 37 ° C in a C02 incubator.
  • a medium Gibco-SFM-II, Clontech
  • the cAMP concentration obtained when 10 ⁇ M serotonin was used as the compound was 100 ° C.
  • the cAMP concentration obtained when no compound was added was taken as 0%, and the cAMP concentration of the compound at each concentration was displayed in%.
  • the maximum value of the sigmoid approximation curve of the relationship between the concentration and cAMP% was defined as the Emax value, and the concentration of the compound having cAMP of 1/2 of the Emax value was defined as the EC50 value.
  • the compound of the present invention can exert an excellent effect as a 5-HT7 agonist.
  • Test Example 3 Evaluation of test compound for action on in vivo mouse 5-hydroxytributophan (5-HTP) -induced defecation model ''
  • Example 5 Using the compound obtained in Example 5 as a test compound for in vivo mouse 5-hydroxytributophan (5-HTP) -induced defecation model, the method of GJ Sanger et al. (British Journal of Pharmacology, 130: 706-712, 2000).
  • 5-HTP 5-hydroxytributophan
  • the condition of feces excreted for 30 minutes (0: normal stool and no feces, 1: scored as diarrhea or loose stool) was observed for each individual.
  • the test compound inhibition rate (%) was calculated assuming that the score value obtained by connecting the vehicle (5-HTP) group to the vehicle (5-HTP non-) group was 100%.
  • the inhibition rate of the test compound was 100%.
  • the 5-HT7 receptor antagonist of the present invention can exert an excellent effect as a therapeutic agent for the diarrhea-type irritable bowel syndrome group.
  • Test Example 4 Measurement of 5HT-7 gonist activity using 5HT-7 expressing cells
  • CH5-K1 cells expressing human 5HT-7 and h5HT7-C2 were purchased from Euroscreen. 1% ⁇ sheet was 100 zl seeded medium (GIBCO CHO-SFM-I Is Clontech Co.) 2Xl0 5 cells / ml in suspension Nigoshi was H5HT7- C2 cells in 96-well plates containing calf serum, in 37 ° C C02 Inkyube The cells were cultured overnight for 5 hours. Aspirate the medium, wash with 200 zl CH0-SFM-II medium per well, add 100 ⁇ 1 CH0-SFM-II medium per lwell, and further overnight at 37 ° C C02 incube Cultured.
  • Testi-Danigata 1 was examined using ICR male mice (4 weeks old). A 0.9% acetic acid solution (diluted with physiological saline) was intraperitoneally administered, and 5 minutes after that, the number of writhing for 15 minutes was measured. The test compound was suspended in a 0.5% tragacanth gum solution and orally administered at 5 mL / kg 90 minutes before administration of acetic acid. The inhibitory rate when the compound of Example 5 was administered at 10 mg / kg was 49%.
  • the 5-HT 7 receptor antagonist of the present invention can exert an excellent effect as a therapeutic agent for visceral pain and abdominal pain.

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Description

明細書 新規ピぺリジン誘導体 発明の背景
本発明は新規なピぺリジン誘導体及び医薬品としてのピぺリジン誘導体の使用 に関するものである。 5— H T中枢、 及び末梢の 5— H T制御機能の異常によつ て起こりうると考えられる様々な疾患、 例えば精神疾患、 循環系疾患、 消化管機 能異常などの時に、 5— H T 7の関与が示唆されており、 本発明の化合物はその 5— H T 7に対し親和性を有し、 5— H T 7のァゴニスト、 パーシャルァゴニス ト、 アン夕ゴニストのいずれかとして作用することにより上記疾患の治療薬また は予防薬となる点で有用である。
近年、 社会環境の複雑ィ匕に伴い、 多くの人が過度のストレスにさらされるよう になり、 便通異常や腹痛などを主症状とする過敏性腸症候群の患者が増加してい る。 このような疾患の改善には、 抗コリン薬、 緩下薬、 止瀉薬、 整腸薬、 粘膜麻 痺薬、 消化管運動機能調節薬、 自律神経調節薬、 漢方薬、 抗不安薬、 抗うつ薬、 睡眠薬、 ί¾Μ神病薬などが用いられている。
内臓痛や腹痛は通常、 内臓および腹部の病的状態をその個体に知らせる重要な 生態情報であり、 上述のような、 腸疾患、 すなわち過敏性腸症候群に伴う症状と してだけでなく、 胃や胆嚢など管状の臓器の急激な収縮、 痙攣、 腹膜や胸膜の炎 症などにより生じる疼痛等もある。 これら症状に対しては鎮痙剤や消炎鎮痛剤が 用いられている。
しかしながら、 これら薬剤は、 臨床効果が不十分であり、 また副作用の面から 必ずしも満足できるものとは言い難い。従って、 副作用を有さない、 優れた治療 効果を示す新しいタイプの薬剤開発が望まれている。 セロトニン （5—ヒドロキシトリプ夕ミン、 5— H T ) は生理学的あるいは行 動学的なプロセスにおいて重要な役割を果たしている。 とりわけ、 腸管クロム親 和性細胞に生体内の 9 0 %が存在しており、 腸管での生理的および病態生理的意 義は大きい。 今日まで 1 4種類の 5— H T受容体が同定されているが、 5— H T 7受容体は最も新しく同定された 5—H T受容体であり、 末梢組織においては、 冠血管や腸管での発現が報告されている （例えば、 J. Biol . Chem. , 268， pp234Z2 (1993)参照） 。
5—H T 7受容体は環状アデノシン一リン酸 （cyclic adenosine monophospha te,cAMP) の産生を促進する Gタンパク質 （Gs) と共役している。従って、 セロト ニン刺激により 5— H T 7受容体を介して、 細胞内 cAMP濃度の上昇が起こる （例 えば、 J. Pharmacol . Exp. Ther.， 287， pp508 ( 1998)参照） 。 この結果、 例えば、 腸管平滑筋では拡張反応が観察される （例えば、 British J.Pharmacol. , 128, p p849 (1999)参照） 。 このような背景から、 5— H T 7受容体拮抗薬は、 5— H T中枢、 及び末梢の 5—H T制御機能の異常によって起こりうると考えられる様 々な疾患、 例えば精神疾患 （躁鬱、 不安、 精神分裂、 てんかん、 睡眠障害、 生体 リズム障害、 偏頭痛など） 、 循環系疾患 （高血圧など） 、 消化管機能異常などの 治療に有用である可能性 （例えば、 特開平 1 1— 1 8 9 5 8 5公報参照） ゃラヅ ト中大脳動脈閉塞モデルにおける治療効果が開示されている （例えば、 国際公開 第 2 0 0 0 3 7 0 8 2号パンフレツト参照） 。 5— H T 7受容体は腸管組織上に 存在することから、 5—H T 7に親和性のある化合物は、 セロトニン刺激により 誘発される消化管運動異常を伴う疾患である過敏性腸症候群、 腹痛または内臓痛 等に有効であると期待される。
しかしながら、 経口吸収性の欠如、 体内動態などの問題が理由で実際に治療に 用いられているものは現在のところ存在しない。
なお、 英国特許出願公開第 1 5 4 2 8 2 3号明細書、 米国特許第 3 7 5 9 9 2 8号明細書、 国際公開第 9 2 1 8 5 0 5号パンフレヅト、 米国特許第 3 6 8 7 9 5 6号明細書、 国際公開第 9 8 2 8 2 7 5号パンフレット、 Boll. Chim. Farm. , 101, ρρ363-375 (1962)及び J.Med. Chem. , . 43, (21)， pp3895-3905 (2000)に報 告されている以下の（i)〜（iv)に示される化合物を本発明から除く。但し、 これ らの文献に記載されている化合物は、 本発明の化合物と、 メカニズム、 対象疾患 において異なる。
Figure imgf000005_0001
(M) ( i i i ) { i v)
( i) Elか Ή -、 HO-、 PhCOO-のいずれか、 E2が H -、 H0-、 PhCOO-のいずれか
E3が H -、 H0-、 PhCOO-、 tert-ブチルのいずれかである場合、
( ii) E4がメチル基、 3位に置換基を有するプロピレン基のいずれかである場合
( iii) E5が HO- CH2CH2-、 HO- CH2CH20CH2CH2-ヽ H-のいずれかである場合、
( iv) 式（iv)で示される化合物である場合。 発明の開示 .
本発明は、 5—H T 7に親和性を有する新規ィ匕合物を提供することを目的とす 本発明は、 また、 上記新規化合物を含有する医薬組成物を提供することを目的 とする。
本発明は、 また、 過敏性腸症候群の治療剤または予防剤を提供することを目的 とする。 本発明は、 また、 腹痛や内臓痛の治療剤または予防薬を提供することを目的と する。
発明者らは、 上記の課題を解決するために、 種々のピペリジン誘導体を合成し
5 - H T 7との親和性を調べた結果、 ある特定の新規フエ二ルァラニン誘導体、 特に下記一般式 （1 ) における R2がメチル基などの低級アルキル基である化合物 群が 5— H T 7との親和性が高いことを見出し、 本発明を完成するにいたった。 すなわち、 本発明は下記一般式 （1 ) で示されるピぺリジン誘導体または医薬 的に許容しうる塩を提供する。
Figure imgf000006_0001
(1)
(式中、 Sl、 S2、 S3はそれぞれ同じでも異なってもよく、 水素原子；ハロゲン 原子；水酸基；低級アルキル基；低級アルケニル基；低級アルキニル基；環状ァ ルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでも良い） ；ァリール基；ヘテロァリール基 ；環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い） で置換された低級アルキ ル基；ァリール基で置換された低級アルキル基；ヘテロァリ一ル基で置換された 低級アルキル基；低級アルコキシ基；低級アルキルチオ基；環状アルキル基（環 中にヘテロ原子を含んでも良い） で置換された低級アルコキシ基；環状アルキル 基（環中にヘテロ原子を含んでも良い） で置換された低級アルキルチオ基；ァリ ール基で置換された低級アルコキシ基；ァリール基で置換された低級アルキルチ ォ基；ヘテロァリ一ル基で置換された低級アルコキシ基；ヘテロァリ一ル基で置 換された低級アルキルチオ基；環状アルキル （環中にヘテロ原子を含んでも良い ) ォキシ基；ァリールォキシ基；ヘテロァリールォキシ基；ヒドロキシ低級アル キル基；ヒドロキシ低級アルケニル基；ヒドロキシ低級アルコキシ基；ハロゲノ 低級アルキル基；ハロゲノ低級アルコキシ基；ハロゲノ低級アルキルチオ基；ハ ロゲノ低級アルケニル基；ニトロ基；シァノ基；置換または無置換アミノ基；力 ルポキシル基；低級アルキルォキシカルボニル基；置換または無置換のカルバモ ィル基；低級アルカノィル基；ァロイル基；低級アルキルスルホニル基；置換ま たは無置換スルファモイル基のいずれかを表し；また、 Sis S2、 S3は結合して環 を形成してもよく、 場合により環中に 1または 2個の酸素原子、 窒素原子、 硫黄 原子等のへテロ原子を含んでいてよく、
RNGは置換されていてもよいァリール基；または酸素原子、 硫黄原子または窒 素原子より選ばれるヘテロ原子を 1、 2、 3または 4個含む、 置換されていても よいへテロアリール基であり、
R1は水素原子、 水酸基；低級アルキル基；低級アルケニル基；低級アルキニル 基；環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い） ；ァリール基；ヘテロ ァリ一ル基；環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い） で置換された 低級アルキル基；ァリール基で置換された低級アルキル基；ァリール基で置換さ れた低級アルケニル基；ヘテロァリール基で置換された低級アルキル基；低級ァ ルコキシ基で置換された低級アルキル基；ァミノ基で置換された低級アルキル基 ；カルボキシル基で置換された低級アルキル基；低級アルコキシ基で置換された カルボニル基により置換された低級アルキル基；低級アルコキシ基；ヒドロキシ 低級アルキル基；ヒドロキシ低級アルケニル基；ァリール基で置換されたヒドロ キシ低級アルキル基；ハロゲノ低級アルキル基；ハロゲノ低級アルケニル基；環 状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、 ァリール基、 ヘテロァリ一 ル基、 低級アルキル基、 低級アルキニル基、 低級アルコキル基、 ァリール基で置 換された低級アルキル基、 ヘテロァリ一ル基で置換された低級アルキル基、 ァリ —ル基で置換された低級アルケニル基、 ヘテロァリール基で置換された低級アル ケニル基、 低級アルキニル基、 環状アルケニル基、 ピぺロニル基のいずれかで置 換されていてもよいアミド基により置換された低級アルキル基；環状アルキル基 (環中にヘテロ原子を含んでも良い） 、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 低級ァ ルキル基、 低級アルキニル基、 低級アルコキル基、 ァリール基で置換された低級 アルキル基、 ヘテロァリール基で置換された低級アルキル基、 ァリール基で置換 された低級アルケニル基、 ヘテロァリール基で置換された低級アルケニル基、 低 級アルキニル基、 環状アルケニル基、 ピぺロニル基のいずれかで置換されていて もよぃスルフォンアミド基により置換された低級アルキル基；環状アルキル基 （ 環中にヘテロ原子を含んでも良い） 、 ァリ一ル基、 ヘテロァリール基、 低級アル キル基、 低級アルキニル基、 低級アルコキル基、 ァリ一ル基で置換された低級ァ ルキル基、 ヘテロァリール基で置換された低級アルキル基、 ァリール基で置換さ れた低級アルケニル基、 ヘテロァリール基で置換された低級アルケニル基、 低級 アルキニル基、 環状アルケニル基、 ピぺロニル基のいずれかで置換されていても よいウレァ基により置換された低級アルキル基であり、
R2は低級アルキル基；低級アルケニル基；低級アルキニル基；ハロゲノ低級ァ ルキル基；ハロゲノ低級アルケニル基；ハロゲノ低級アルキニル基であり、
Α, Βはそれぞれ同じでも異なってもよく、 水素原子；ハロゲン原子；低級アル キル基のいずれかを表す。
ただし、 以下（i)〜（iv)の場合を除く。
Figure imgf000009_0001
( i) Elが H-、 H0-、 PhCOO-のいずれか、 E2が H-、 HO-、 PhCOO-のいずれか
E3が H -、 HO-、 PhCOO-、 tert -プチルのいずれかである場合、
( ii) E4がメチル基、 3位に置換基を有するプロピレン基のいずれかである場合
( iii) E5が HO- CH2CH2-、 HO- CH2CH20CH2CH2-、 H-のいずれかである場合、
( iv) 式（iv)で示される化合物である場合。 ）
本発明はまた、 上記ピぺリジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効 成分とする 5— H T 7と親和性のある化合物を提供する。
また、 本発明は、 上記ビぺリジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有 効成分として含有する過敏性腸症候群の治療剤または予防剤を提供する。
また、 本発明は、 上記ピぺリジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を 有効成分として含有する内臓痛または腹痛の治療剤または予防剤を提供する。 図面の簡単な説明
図 1は、 5HT- 7発現細胞を用いた 5HT- 7ァゴニスト活性の測定結果を示すグラフ である。 発明を実施するための最良の形態
本明細書における低級アルキル基等の 「低級」 という語は、 炭素数が 1〜 6の 基を意味する。 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 アルコキシ基、 アル キルチオ基、 アルカノィル基、 アルキルアミノ基等の成分としてのアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基は直鎖若しくは分岐鎖状であることができる。 以下. の置換基が他の基の成分である場合にも、 対応する基と同義であるものとする。 アルキル基の例としてはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 イソプチル基、 セカンダリープチル基、 夕一シャリーブチル基、 ペン チル基、 へキシル基などが挙げられ、 炭素数 1〜6が好ましく、 より好ましくは 、 1〜4である。 アルケニル基はビニル基、 プロぺニル基、 ブテニル基、 ペンテ ニル基等が挙げられ炭素数 2〜 6が好ましく、 より好ましくは、 2〜4である。 アルキニル基としてはェチニル基、 プロピニル基、 プチニル基等が挙げられ、 炭 素数 2〜6が好ましく、 より好ましくは、 2〜4である。 環状アルキル基は、 置 換または無置換の環状アルキル基を意味し、 例としてはシクロプロピル基、 シク ロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 ノルボルニル基、 ァダマン チル基、 シクロへキセニル基等があげられ、 炭素数 3〜8が好ましく、 より好ま しくは、 3〜5である。 アルコキシ基としてはメトキシ基、 エトキシ基、 プロピ ルォキシ基、 イソプロピルォキシ基、 フエノキシ基等が挙げられる。 ヘテロ原子 は窒素、 酸素、 ィォゥ等が挙げられ、 炭素数 1〜 6が好ましく、 より好ましくは 、 1〜4である。 ハロゲン原子はフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素を示している。 ノヽ ロゲノアルキル基としてはクロロメチル基、 トリクロロメチル基、 トリフルォロ メチル基、 ト リフルォロェチル基、 ペン夕フルォロメチル基等が挙げられる。 ノ、 ロゲノアルコキシ基としてはトリクロロメトキシ基、 トリフルォロメトキシ基等 が挙げられる。 ヒドロキシアルキル基としては、 ヒドロキシメチル基、 ヒドロキ シェチル基等があげられる。 ヒドロキシル基の結合位置は特に限定されない。 環 中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基は、 置換または無置換のどちらで もよく、 例としては、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 ピペリジル基、 ピ ペラジニル基、 モルホリニル基、 ピ口リジニル基、 テトラヒドロフラニル基、 ゥ ラシル基等が挙げられ、 4〜8員環が好ましく、 より好ましくは 5〜7員璟であ る。
本明細書においてァリール基は、 炭素数 6〜1 4の単環〜 3環式芳香族炭化水 素基を示し、 これらは置換基を有してもよく、 ァリール基としては、 フエニル基 、 1—ナフチル基、 2—ナフチル基等が挙げられ、 好ましくはフエニル基及び置 換されたフエニル基であり、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 アルキル基、 水酸基 、 ハロゲノアルキル基、 ハロゲノアルコキシ基が特に置換基として好ましく、 ハ ロゲン原子及びアルキル基が置換基として特に好ましく、 中でも塩素原子及びメ チル基が置換基として好ましい。 ヘテロァリール基は、 環原子として、 酸素原子 、 硫黄原子及び窒素原子から選択されるへテロ原子を 1〜 4個含有する 5〜 8員 の単環〜 3環式の芳香族へテロ環基を示し、 これらは置換基を有してもよく、 へ テロアリールとしては、 ピリジル基、 ビラジル基、 ピリミジル基、 ピラゾリル基 、 ピロリル基、 トリアジノレ基、 フリル基、 チェニル基、 イソキサゾリル基、 イソ チァゾリル基、 インドリル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 ペンゾイミダゾリ ル基等が挙げられ、 好ましくはピリジル基、 ビラジル基、 ピリミジル基、 フリル 基、 チェニル基及び置換されたピリジノレ基、 フリル基、 チェニル基等であり、 ハ ロゲン原子、 アルコキシ基、 アルキル基、 水酸基、 ハロゲノアルキル基、 ハロゲ ノアルコキシ基が特に置換基として好ましい。 ァリ一ル基で置換された低級アル キル基はたとえば、 置換または無置換のベンジル基、 置換または無置換のフエネ チル基等があげられ、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 アルキル基、 水酸基、 ハロ ゲノアルキル基、 ハロゲノアルコキシ基が特に置換基として好ましい。 ヘテロァ リ一ル基で置換された低級アルキル基の例としては例えばピリジルメチル基が挙 げられハロゲン原子、 アルコキシ基、 アルキル基、 水酸基、 ハロゲノアルキル基 、 ハロゲノアルコキシ基が特に置換基として好ましい。 アルカノィル基としては 、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロパノィル基、 ブ夕ノィル基、 ビバロイル基等が 挙げられる。 ァロイル基としてはそれぞれ置換または無置換のベンゾィル基、 ピ リジルカルボニル基等が挙げられ、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 アルキル基、 水酸基、 ハロゲノアルキル基、 ハロゲノアルコキシ基が特に置換基として好まし い。 ハロゲノアルカノィル基としては、 トリクロロアセチル基、 トリフルォロア セチル基等が挙げられる。 アルキルスルホニル基としては、 メタンスルホニル基 、 エタンスルホニル基等があげられる。 ァリールスルホニル基としてはベンゼン スルホニル基、 p—トルエンスルホニル基等が挙げられる。 ヘテロァリ一ルスル ホニル基としては、 ピリジルスルホニル基等があげられる。 ハロゲノアルキルス ルホニル基としては、 トリフルォロメ夕ンスルホニル基等が挙げられる。 アルキ ルォキシカルボニル基としては、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基 、 夕一シャリ一ブトキシカルボニル基等、 またァリール置換アルコキシカルボ二 ル基としてはべンジルォキシカルボニル基、 9—フルォレニルメトキシカルボ二 ル基等があげられる。 置換力ルバモイル基としては、 メチルカルバモイル基、 フ ェニルカルバモイル基、 置換フエ二ルカルバモイル基、 等が挙げられ、 ハロゲン 原子、 アルコキシ基、 アルキル基、 水酸基、 ハロゲノアルキル基、 ハロゲノアル コキシ基が特に置換基として好ましい。 置換チォカルバモイル基としては、 メチ ルチオ力ルバモイル基、 フエ二ルチオ力ルバモイル基、 置換フエ二ルチオ力ルバ モイル基等が挙げられハロゲン原子、 アルコキシ基、 アルキル基、 水酸基、 ハロ ゲノアルキル基、 ノ、ロゲノアルコキシ基が特に置換基として好ましい。 本明細書 において置換ァミノ基における置換基としては、 低級アルキル基、 ァリ一ル基で 置換された低級アルキル基、 ヘテロァリール基で置換された低級アルキル基、 低 級アルカノィル基、 ァロイル基、 ハロゲノ低級アルカノィル基、 低級アルキルス ルホニル基、 ァリ一ルスルホニル基、 ヘテロァリ一ルスルホニル基、 ハロゲノア ルキルスルホニル基、 低級アルキルォキシカルボニル基、 ァリール置換低級アル キルォキシカルボニル基、 置換または無置換の力ルバモイル基、 置換または無置 換のチ才力ルノ モイル基が挙げられる。
上記一般式 （1 ) において、 R2は低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基が 好ましく、 メチル基、 ェチル基及びプロピル基がより好ましく、 特に、 メチル基 またはハロゲノメチル基が好ましい。
また、 上記一般式 （1 ) において、 Sl、 S2、 S3はそれぞれ同じでも異なっても よく、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ヒドロキシ低級ァ ルキル基、 ヒドロキシ低級アルケニル基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 ハロゲ ノ低級アルキル基、 ノヽロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルケニル基、 置換または無置換アミノ基が好ましく、 特に、 水素 原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基 、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキル チォ基が好ましい。 このとき、 R2は低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基が より好ましく、 特に、 メチル基またはハロゲノメチル基が好ましい。
また、 上記一般式 （1 ) において、 R1は、 水素原子、 低級アルキル基、 低級ァ ルケニル基、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでも良い） で置換された アルキル基、 ァリ一ル基で置換された低級アルキル基、 ァリ一ル基で置換された 低級アルケニル基、 ヒドロキシ低級アルギル基、 ァリール基で置換されたヒドロ キシ低級アルキル基、 低級アルコキシで置換された低級アルキル基、 低級アルキ ルォキシで置換されたカルボニル基により置換された低級アルキル基、 カルボキ シル基で置換されたアルキル基、 ァミノ置換低級アルキル基；環状アルキル基 ( 環中にヘテロ原子を含んでも良い） 、 環状アルケニル基、 ァリール基、 ヘテロァ リール基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ァリール基で置換されたアルキ ル基、 ヘテロァリ一ル基で置換されたアルキル基、 ァリール基で置換されたアル ケニル基、 ヘテロァリール基で置換されたアルケニル基、 低級アルキニル基のい ずれかで置換されたアミド基により置換されていてもよい低級アルキル基；ハロ ゲノ低級アルキル基、 ァリ一ル基、 ヘテロァリール基のいずれかで置換されてい てもよぃスルフォンアミ ド基により置換された低級アルキル基が好ましい。 また、 上記一般式 （1 ) において、 R1は低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキ ル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基のいずれかで置換されたスルフォンアミ ド 基により置換された低級アルキル基がより好ましい。
また、 上記一般式 （1 ) において、 RNGは置換ァリール基、 ヘテロ原子が硫黄 である置換又は無置換のへテロアリ一ル基が好ましい。 置換ァリール基としては 、 置換フェニル基がより好ましい。 ヘテロァリ一ル基としては、 置換又は無置換 のチェニル基がより好ましい。 これらの置換基としては、 ハロゲン原子及び低級 アルキル基が好ましく、 塩素原子及びメチル基が特に好ましい。 置換基の数及び 結合位置は特に限定されない。 なかでも、 3-クロ口フエ二ル基、 3,4-ジクロロフ ェニル基、 4-メチルフエニル基、 2-チェニル基、 5-クロ口- 2-チェニル基及び 5- メチル -2-チェニル基が好ましい。
また、 上記一般式 （1 ) において、 A、 Bはそれぞれ同じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基が好ましく、 特に、 水素原子が好まし い。
また、 一般式 （1 ) において、 Sl、 S2、 S3がそれぞれ同じでも異なってもよく 、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキル チォ基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級ァ ルキルチオ基を表し、 R2がメチル基を表し、 A、 Bが水素原子を表すのが好ましい ο
また、 一般式 （1 ) において、 下記に示すピぺリジン誘導体が特に好ましい。
Figure imgf000015_0001
また、 一般式 （1) において、 下記に示すピぺリジン誘導体が特に好ましい
Figure imgf000015_0002
また、 一般式 （1) において、 下記に示すピぺリジン誘導体が特に好ましい
Figure imgf000015_0003
(3-1) (3-21 (3-3) (3-4)
本発明の一般式 （1) で示されるピぺリジン誘導体 (1) は、 製造方法の例と して以下に示した方法を用いることにより製造することができる。
3
Figure imgf000016_0001
スキーム 1
Arlと Ar2はァリ一ル基を表し、 Arlと A QNIr2、 または、 Ar 2と Ar lは、 それぞれ一 般式 （1 ) で示される RNGと置換基を有するフエニル基の構造を有するか、 また は合成工程のいずれかの時点でそれぞれ化 1に示す RNGと置換基を有するフエ二 ル基の構造に変換可能な構造をとる。 D、 Eはそれぞれ A、 Bの構造を有するか、 ま たは合成工程のいずれかの時点でそれぞれ A、 Bに変換可能な構造をとる。 Q1は R1 の構造を有するか、 または合成工程のいずれかの時点で imこ変換可能な構造をと る。 XIと X2はそれぞれ同じでも異なっていても良く、 ハロゲン原子を表す。 ハロ ゲン化芳香族化合物とマグネシウムを THF中で加熱還流することにより得られる ピぺリジン誘導体の Grignard試薬 ( 7 ) と二トリル基を有する芳香族化合物 ( 6 ) を、 THF中で室温または加熱還流下で一晩反応させることにより得られるイミ ン （8 ) を酸性条件で処理することによりケトン （9 ) が得られる。 次に、 ハロ ゲン化芳香族ィ匕合物を THF中でマグネシウムと反応することにより得られる Grign ard試薬 ( 1 0 ) と反応させることで （1 1 ) を得ることができる。 （1 1 ) を 硫酸などの強酸とメタノールなどの混合溶媒中で室温または加熱下で反応させる ことにより/?脱離をおこさせ （1 2 ) へと導くことができる。
Figure imgf000017_0001
(13) (14) !15) (16) スキーム 2
D、 E、 Ar Ar2、 Qlの定義はスキーム 1と同じものとする。 （13) とェチル クロロフオルメートをトルエンなどの溶媒中、 加熱還流などすることにより （1 4) を得た後、 n-プ夕ノールなどの溶媒中で水酸化カリウムなどを塩基として用 いて、 加熱還流などすることにより加水分解することで、 （ 15) を得る。 さら に、 さまざまなアルキルハライド ど用いて、 アルキル化などを行うことにより (16) を得ることができる。
Figure imgf000017_0002
スキーム 3
D、 E、 Arl、 Ar2、 Qlの定義はスキーム 1、 スキーム 2と同じものとする。 T1は 一般式 （1) で示される S1の構造を有するか、 または合成工程のいずれかの時点
5 で一般式 （1) で示される T1に変換可能な構造をとる。 T2、 Τ3はそれぞれ一般式 (1) で示される S2、 S3の構造を有するか、 または合成工程のいずれかの時点で それぞれ一般式 （1) で示される S2、 S3の構造に変換可能な構造をとる。 Q2は一 般式 （1) で示される R2の構造を有するか、 または合成工程のいずれかの時点で 一般式 （1) で示される R2に変換可能な構造をとる。 （17) をジクロロメタン などの溶媒を用いて、 BBr3などの酸で処理することで （18) を得る。 さらに、 (18) に対して、 アルキルハライドなどによるアルキル化、 または、 アルコー ル （19) とトリフエニルホスフィンなどのホスフィンと DEAD、 DIAD、 TMADなど のァゾ化合物を使用した光延反応によるアルキル化を行うことにより （20) を 得ることができる。
また、 固相合成方法を使用した次の方法を用いても本特許のピペリジン誘導体 を合成することができる。
6
Figure imgf000019_0001
D、 E、 Arl、 Ar2、 Qlの定義はスキーム 1と同じものとする。 文献記載方法 （Kr oil, F. E. ; Morphy, R. ; Rees, D. ; Gani, D. Tetrahedron Lett. 1997， 38, 8 573-8576. ) に従って Merrifieldレジンより誘導化して合成された （21) などに 対して、 メチルイソ二ペコテート誘導体などを反応することにより得られる （22 ) を、 LiOHなどの塩基を使用してエステル加水分解を行って （23) を得た後、 N， 0-ジメチルヒドロキシルァミンなどと DICなどの縮合剤と HOA tなどの縮合補助剤 を使用して縮合して （24) を得る。 その後、 （24) と Grignard試薬と反応させる ことにより （25) を得た後、 酢酸などで処理することにより （26) へ導く。 さら に異なっていても同じでもよい Grignard試薬を （26) と反応させることで （27) を得た後、 匿や DMFなどの溶媒中においてアルキルハラィ ドなどと （27) を反応 させることで （28) を得る。 （28) を塩基性条件下、 例えば、 アンモニアガスで 一晩処理することにより Hofmann脱離によりレジンから化合物の切り出し後、 ァ セトニトリル、 ジクロロメタンなどの溶媒を使用してにより溶出することで （29 ) を得ることができる。 また、 水酸化リチウムを THFと水の混合溶媒中に溶かし た溶液と （28) を一晩反応させることでも （29) を得ることができる。 さらに、
(29) からはスキーム 1に示した方法で 5脱離を誘発して本特許のピぺリジン誘 導体を得ることができる。
本発明の一般式 （1 ) で示される化合物が塩の形態を成し得る場合、 その塩は 医薬的に許容しうるものであればよく、 例えば、 式中のカルボキシル基等の酸性 基に対しては、 アンモニゥム塩、 ナトリウム、 カリウム等のアルカリ金属との塩 、 カルシウム、 マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、 アルミニウム塩、 亜 鉛塩、 トリェチルァミン、 エタノールァミン、 モルホリン、 ピぺリジン、 ジシク 口へキシルアミン等の有機ァミンとの塩、 アルギニン、 リジン等の塩基性ァミノ 酸との塩が挙げることができる。 式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対 しては、 塩酸、 硫酸、 リン酸などの無機酸との塩、 酢酸、 クェン酸、 安息香酸、 マレイン酸、 フマル酸、 酒石酸、 コハク酸等の有機カルボン酸との塩、 メタンス ルホン酸、 P -トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩が挙げることがで きる。 塩を形成する方法としては、 一般式 （ 1 ) の化合物と必要な酸または塩基 とを適当な量比で溶媒、 分散剤中で混合することや、 他の塩の形より陽イオン交 換または陰イオン交換を行うことによつても得られる。
本発明の一般式 （1 ) で示される化合物にはその溶媒和物、 例えば水和物、 ァ ルコ一ル付加物等も含んでいる。
一般式 （1 ) で示される化合物またはその塩は、 そのままあるいは各種の医薬 組成物として投与される。 このような医薬組成物の剤形としては、 例えば錠剤、 散剤、 丸剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 坐剤、 溶液剤、 糖衣剤、 デボ一剤、 またはシ 口ヅプ剤にしてよく、 普通の製剤助剤を用いて常法に従って製造することができ る。
例えば錠剤は、 本発明の有効成分であるフヱ二ルァラニン誘導体を既知の補助 物質、 例えば乳糖、 炭酸カルシウムまたは燐酸カルシウム等の不活性希釈剤、 ァ ラビアゴム、 コーンス夕一チまたはゼラチン等の結合剤、 アルギン酸、 コーンス ターチまたは前ゼラチン化デンプン等の膨ィ匕剤、 ショ糖、 乳糖またはサッカリン 等の甘味剤、 ペパーミント、 ァカモノ油またはチェリ一等の香味剤、 ステアリン 酸マグネシウム、 タルクまたはカルボキシメチルセルロース等の滑湿剤、 脂肪、 ワックス、 半固形及び液体のポリオール、 天然油または硬化油等のソフトゼラチ ンカプセル及び坐薬用の賦形剤、 水、 アルコール、 グリセロール、 ポリオ一ル、 スクロース、 転化糖、 グルコース、 植物油等の溶液用賦形剤と混合することによ つて得られる。
一般式 （1 ) で示される化合物またはその塩を有効成分とするピぺリジン誘導 体または医薬的に許容しうる塩は、 また、 5— H T 7が関与する病態、 例えば、 消化管運動機能疾患を含む機能性消化管疾患、 例えば、 過敏性腸症候群、 反芻症 候群、 球症候群、 機能性胸焼症、 食道起因姓胸痛症、 機能性胃腸障害、 機能性嚥 下困難症、 機能性嘔吐、 嚥下症、 呑気症、 機能性便秘、 機能性腹部膨満、 機能性 腹痛症候群、 機能性下瘌、 ォッジ括約筋機能異常、 胆嚢機能異常症、 肛門挙筋症 候群、 機能性便失禁、 骨盤底強調運動障害、 消散性肛門痛、 小児消化管機能障害 (小児逆流症、 小児反芻症候群、 周期性嘔吐症候群、 機能性胃腸障害、 過敏性腸 症候群、 機能性腹痛、 発作性腹痛、 空気嚥下症、 機能性下痢、 小児排便困難症、 機能性便秘、 機能性便貯留、 機能性非貯留型便失禁等） 、 腹痛、 内臓痛等の治療 剤または予防剤、 特に過敏性腸症候群の ヽずれかの治療剤または予防剤に利用で きる。 本発明は、 また、 5—H T 7が関与する病態、 例えば、 機能性消化管疾患 の類似の病態を伴う疾患 （不安性障害 （パニック障害および全般性不安障害） 、 身体表現性障害、 解離性障害、 気分障害などの神経症、 過食症、 神経性拒食症、 睡眠障害、 糖尿病性胃腸症等） 、 または、 腹部外科手術後の消化器症状などのい ずれかの治療剤または予防剤にも利用できる。
本発明における 「過敏性腸症候群」 とは、 器質的あるいは生化学的異常では説 明できない、 慢性あるいは繰り返し消化管機能障害を示す疾患である 「機能性腸 消化管疾患」 における一疾患であり、 腹痛や腹部不快感を伴った便通異常が、 一 定期間以上持続する疾患である。 この症候群は、 便通異常の状況から 「便秘型」
、 「下痢型」、 両者が交替して出現する 「交替型」 に分けられる。 [Rome II;th e functional gastrointestinal disorders, 2nd Ed, Degnon Associates, McLe an(2000)]o
本発明における 「内臓痛」 とは、 胃、 腸管、 心臓等の内臓、 腹膜および胸膜に 生じた痛みである [Textbook of Pain, 4nd Ed, 603-709, CHURCHILL LIVINGSTON E， Hartcourt Publishers Limited(1999)]0
本発明における 「腹痛」 とは腹部領域に知覚される慢性もしくは、 急性の疼痛 である。 [Textbook of Pain ,4nd Ed, 603-619, CHURCHILL LIVINGSTONE, Hartc ourt Publishers Limited(1999)]。
本発明における 「過敏性腸症候群治療薬」 は過敏性腸症候群の治療のみならず 、 改善および予防にも有用である。
本発明における 「内臓痛治療薬」 は内臓痛の治療のみならず、 改善および予防 にも有用である。
本発明における 「腹痛治療薬」 は腹痛の治療のみならず、 3夂善および予防にも 有用である。
本化合物はこうした疾患の治療において、 単独で用いる事もできるが、 抗コリ ン薬、 緩下薬、 止瀉薬、 整腸薬、 粘膜麻痺薬、 消化管運動機能調節薬、 自律神経 調節薬、 漢方薬、 抗不安薬、 抗うつ薬、 睡眠薬、 抗精神病薬、 セロトニン拮抗薬 、 セロトニン作動薬等の薬剤と併せて用いることもできる。 又、 本発明の化合物 は薬理作用として優れるのみならず、 代謝的に安定であることも期待される。 上記目的のために用いる投与量は、 目的とする治療効果、 投与方法、 治療期間 、 年齢、 体重などにより決定されるが、 経口もしくは非経口のルートにより、 通 常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で 1〃 g〜 5 g、 非経口投与の 場合で 0 . 0 l〃g〜： L gを用いる。 実施例
以下の実施例により本発明を詳細に説明する。 これらは本発明の好ましい実施 態様でありこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例 1
工程 1
アルゴン置換した反応容器中に、 N-メチル -4-クロロピペリジン （100g) 、 マ グネシゥム （22 ） 、 ΤΗΓ (500mL) を加えてオイルバスを使用して加熱還流した 。 発熱を伴う反応が観察されたらオイルバスを取り除き、 発熱が完全に終了する まで激しく攪拌し続けた。 （約 1時間）反応系を室温に戻してから 3-クロ口ベン ゾニトリル （100g) を加えて、 2時間加熱還流した。 反応系を氷浴にて 0°Cにした 後、 lOOmLの水を除々に加えた後、 さらに、 12N塩酸溶液 (1L) を除々に加えた。 次に反応溶媒を減圧除去し、 水 （500mL) と水酸ィ匕ナトリウム （500 g ) を混ぜる ことにより調製された溶液を加えて良く攪拌した後、 再度、 反応溶媒を減圧除去 した。酢酸ェチル （500mL) を加えて良く攪拌した後、 デカントにて目的物の酢 酸ェチル溶液を取り出す作業を 10回繰り返した後、 全ての酢酸ェチル溶液を濃縮 してクルードの表記化合物を得た。 さらに、 シリカゲルクロマトグラフィーによ る精製を行い、 表記化合物 53gを得た。 工程 2
アルゴン置換した反応容器中にて、 マグネシウム （23g) と THF (400mL) を激 しく攪拌しているところに、 2-メトキシプロモベンゼン （10g) を加えて発熱反 応が開始するまで攪拌を継続した。 その後、 氷浴の使用と 2-メトキシブロモペン ゼンを加える速度を調整しながら、 2-メトキシブロモベンゼン （WOg) をさらに 加えた。 反応系を室温に戻した後、 実施例 1工程 1で合成された化合物 (34g) を加えて 3時間攪拌した。 水 （lOOmL) を除々に加えた後、 12N塩酸溶液 (500mL ) を除々に加えた。 次に反応溶媒を減圧除去し、 水 （500mL) と水酸ィ匕ナトリウ ム （500 g ) を混ぜることにより調製された溶液を加えて良く攪拌した後、 再度 、 反応溶媒を減圧除去した。酢酸ェチル （500mL) を加えて良く攪拌した後、 デ カントにて酢酸ェチル溶液を取り出す作業を 10回繰り返した後、 全ての酢酸ェチ ル溶液を濃縮して表題化合物を得た。
工程 3
実施例 1工程 2で得られた化合物を、 あらかじめ調製された濃硫酸 (24mL) と メタノール （60mL) の混合溶液に溶かし、 50°Cにて 3時間加熱した。 その後、 水 (50mL) と水酸ィ匕ナトリウム （40'g) を混ぜることにより調製された溶液を氷浴 にて冷却されているところに、 室温に戻した上記の目的化合物を含有する濃硫酸 溶液を除々に加えた。 酢酸ェチル （300mL) を加えた抽出作業を 2回繰り返した後 、 溶液を濃縮してクルードの表記化合物を得た。 さらに、 シリカゲルクロマトグ ラフィ一による精製を行い、 表記化合物 17gを得た。
実施例 2
工程 1
実施例 1で合成された化合物 (llg) をトルエン （50mL) に溶解させた後、 ク ロロェチルフオルメート （20mL) を除々に加えてから 5時間加熱還流した。水を 20mL加えた後、 酢酸ェチル （200mL) を加えて抽出を行った後、 有機相を減圧濃 縮してクルードの表記ィ匕合物を得た。 さらに、 シリカゲルクロマトグラフィーに よる精製を行い、 表代化合物 12gを得た。
工程 2
実施例 2工程 1で得られた化合物全量に水酸化カリウム （6.75g) と n-ブ夕ノ —ル （51mL) を加えて加熱還流を 3時間行った。 減圧濃縮により n-プ夕ノールを 取り除いた後、 酢酸ェチル （lOOmL) と水 （50mL) を加えて抽出を行って、 分 離した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮することにより表代ィ匕合物 10gを得た。
実施例 3
実施例 1工程 1で得られた化合物 (2g) に、 2,5-ジメトキシブロモベンゼン （ 4.5g) とマグネシウム （0.5g) を激しく攪拌することにより得られた Grignard試 薬を室温で 2時間反応させた。 水 （lOOmL) を除々に加えた後、 12N塩酸溶液 （150 mL) を除々に加えた。 次に反応溶媒を減圧除去し、 水 （150mL) と水酸化ナトリ ゥム （150 g) を混ぜることにより調製された溶液を加えて良く攪拌した後、 再 度、 反応溶媒を減圧除去した。 酢酸ェチル （150mL) を加えて良く攪拌した後、 デカントにて酢酸ェチル溶液を取り出す作業を 10回繰り返した後、 全ての酢酸ェ チル溶液を濃縮した。 得られた化合物を、 あらかじめ調製された濃硫酸 （6mL) とメタノール （15mL) の混合溶液に溶かし、 50°Cにて 3時間加熱した。 その後、 水 （30mL) と水酸化ナトリウム （20 g ) を混ぜることにより調製された溶液を氷 浴にて冷却されているところに、 室温に戻した上記の目的化合物を含有する濃硫 酸溶液を除々に加えた。 酢酸ェチル （150mL) を加えた抽出作業を 2回繰り返した 後、 溶液を濃縮してクルードの表記ィ匕合物を得た。 さらに、 シリカゲルクロマト グラフィ一による精製を行い、 表記化合物 2. lgを得た。 実施例 4
工程 1
実施例 3で合成された化合物 (lg) をトルエン （5mL) に溶解させた後、 クロ ロェチルフオルメート （2mL) を除々に加えてから 4時間加熱還流した。 水を 20 mL加えた後、 酢酸ェチル （50mL) を加えて抽出を行った後、 有機相を減圧濃縮 してクルードの表記化合物を得た。 さらに、 シリ力ゲルク口マトグラフィ一によ る精製を行い、 表代化合物 2. lgを得た。
工程 2
実施例 5工程 1で得られた化合物全量に水酸ィ匕カリウム （1.7g) と n-プタノ一 ル （10mL) を加えて加熱還流を 3時間行った。 減圧濃縮により n-ブ夕ノ一ルを取 り除いた後、 酢酸ェチル （20mL) と水 （10mL) を加えて抽出を行って、 分離し た有機相を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮することにより表代化合物 0.9g を得た。
実施例 5
工程 1
アルゴン置換した反応容器中に、 N-メチル -4-クロロピペリジン （15g) 、 マグ ネシゥム （3.3g) 、 THF (50mL) を加えてオイルバスを使用して加熱還流した。 発熱を伴う反応が観察されたらオイルバスを取り除き、 発熱が完全に終了するま で激しく攪拌し続けた。 （約 1時間） 反応系を室温に戻してから 2-メトキシベン ゾニトリル （100g) を加えて、 一晩加熱還流した。 反応系を氷浴にて 0°Cにした 後、 10mLの水を除々に加えた後、 さらに、 12N塩酸溶液 (lOOmL) を除々に加え た。 次に反応溶媒を減圧除去し、 水 （50mL) と水酸化ナトリウム （50 g) を混ぜ ることにより調製された溶液を加えて良く攪拌した後、 再度、 反応溶媒を減圧除 去した。 酢酸ェチル （50mL) を加えて良く攪拌した後、 デカントにて目的物の酢 酸ェチル溶液を取り出す作業を 10回繰り返した後、 全ての酢酸ェチル溶液を濃縮 してクル一ドの表記化合物を得た。 さらに、 シリカゲルクロマトグラフィーによ る精製を行い、 表記化合物 4gを得た。
工程 2
アルゴン置換した反応容器中にて、 THF (50mL) 中、 2-プロモチォフェンとマ グネシゥム （lg) とを激しく攪拌することで調製された Grignard試薬に、 実施例 4工程 1で合成された化合物 (1.2g) を加えて 3時間攪拌した。 水 （lOmL) を除 々に加えた後、 12N塩酸溶液 (50mL) を除々に加えた。 次に反応溶媒を減圧除去 し、 水 （50mL) と水酸化ナトリウム （50 g) を混ぜることにより調製された溶液 を加えて良く攪拌した後、 再度、 反応溶媒を減圧除去した。 酢酸ェチル （50mL) を加えて良く攪拌した後、 デカントにて酢酸ェチル溶液を取り出す作業を 10回繰 り返した後、 全ての酢酸ェチル溶液を濃縮して表題化合物を得た。
工程 3
実施例 4工程 2で得られた化合物を、 あらかじめ調製された濃硫酸 (8mL) とメ 夕ノール （20mL) の混合溶液に溶かし、 50°Cにて 3時間加熱した。 その後、 水 （2 OmL) と水酸ィ匕ナトリウム （20 g ) を混ぜることにより調製された溶液を氷浴に て冷却されているところに、 室温に戻した濃硫酸溶液を除々に加えた。酢酸ェチ ル （150mL) を加えた抽出作業を 2回繰り返した後、 溶液を濃縮してクルードの表 記化合物を得た。 さらに、 シリカゲルクロマトグラフィーによる精製を行い、 表 記ィ匕合物 lgを得た。
実施例 6
実施例 2で合成された化合物 (82mg)、 臭化 n-プロビル （31〃L) 、 ァセトニ トリル （2mL) 、 炭酸カリウム （80mg) を室温にて一晩攪拌した。 実施例 4工程 2と同様な方法で精製することにより目的化合物 (70mg) を得た。
実施例 7 - 2 5
表 2に記載されアルキルハラィド、 反応条件を用いて実施例 6と同様の方法で 目的物を得ることができた。
実施例' 2 6
実施例 2で得られた化合物（4g)と（2-bromo-ethyl)-carbamic acid tert-butyl ester (5.7g) をトリエチルァミン （5.34mL) 存在下、 アトトニトリル （50mL) 中、 室温にて一晩反応させた。 実施例 4工程 2と同様な方法で精製することによ り目的化合物 (4.13g) を得た。
実施例 2 7
実施例 2 6で得られた化合物 (4.0g) に 4N HC1/酢酸ェチル （60mL) を加えて 室温にて 40分攪拌した。 溶媒を減圧除去して目的化合物 (3.7g) を得た。
実施例 2 8
実施例 2 7で得られた化合物 (60mg) に無水酢酸 （3mL) とピリジン （3mL) を 加えて室温にて一晩攪拌した。 実施例 4工程 2と同様な方法で精製することによ り目的化合物 (46mg) を得た。
実施例 2 9
実施例 2 8で得られた化合物 （60mg) に 1- Methyl- cyclopropanecarboxylic ac id(19mg)ヽ WSC (36mg) 、 HOB t (25mg) 、 トリェチルァミン （57〃L) を加えて 室温にて一晩攪拌した。 実施例 4工程 2と同様な方法で精製することにより目的 化合物 (70mg) を得た。
実施例 3 0— 3 5
対応する反応試薬を用いて実施例 2 9と同様の方法で目的物を得ることができ
/ ο
実施例 3 6
実施例 2で得られた化合物と (2- bromo - propyl ) -carbamic acid tert-butyl es terを使用して実施例 2 6と同様な方法を用いることにより目的物が得られた。 実施例 3 7
実施例 3 6で得られた化合物に対して、 実施例 2 7の処理を行うことにより目 的物を得ることができた。
実施例 3 8 - 4 7
実施例 3 7で得られた化合物に、 実施例 2 8と同様な処理を行うことにより目 的物を得ることができた。
実施例 4 8
実施例 2 .7で得られた化合物 （67mg) に対して、 2 , 6—ジメトキシベンゼン スルフォニルクロリド （48mg)、 2 , 6—ルチジン （150 /L) 、 ジクロロメタン (3mL) を加えて、 室温にて一晩攪拌した。 実施例 4工程 2と同様な方法で精製 することにより目的化合物 (50mg) を得た。
実施例 4 9一 5 2
実施例 2 7で得られた化合物に対して、 実施例 4 8と同様な処理を行うことに より目的物を得ることができた。
実施例 5 3— 5 7
実施例 1または実施例 3または実施例 5と同様な方法で目的物を得ることがで きた。
実施例 5 8 - 6 3
実施例 4で得られた化合物に対して、 実施例 6または実施例 7または実施例 8 または実施例 9または実施例 1 1または実施例 2 3の反応試薬、 反応条件を使用 することで目的物を得ることができた。
実施例 6 4
実施例 4で得られた化合物に対して、 実施例 2 6と同様な処理を行うことによ り目的物を得ることができた。 実施例 6 5
実施例 6 4で得られた化合物に対して、 実施例 2 7と同様な処理を行うことに より目的物を得ることができた。
実施例 6 6
工程 1
実施例 1で得られた化合物 (1.5g) をジクロロメタン （5mL) に溶解した後、 I N BBr3/ジクロロメタン （20mL) を除々に加えた。 室温にて 1 5分間攪拌した 後、 反応溶液を粉砕された氷にデカンテーシヨンにより注いだ。 氷が完全に溶け るまで待ってから、 反応溶液が塩基性になるまで水酸ィ匕ナトリウムを加え、 ジク ロロメタンにより目的物の抽出を行った。 さらに、 実施例 4工程 2と同様な方法 で精製することにより中間体 （lg) を得た。 '
工程 2
実施例 6 6工程 1で得られた化合物 (lOOmg) 、 固相化されたトリフエニルホ スフイン （1.6腿 ol/lgレジン、 600mg) 、 ジクロロメ夕ン （10mL) 、 エタノール (55 L) を混合した後、 TMAD (165mg) を加えて、 室温にて 3日間反応させた。 固相樹脂をフィル夕一で取り除いた後、 溶媒を減圧濾過し、 逆相 HPCLを使用して 精製して目的物 （40mg) を得た。
実施例 6 7
実施例 6 6工程 1で得られた化合物に対して、 プロパノールを使用して実施例 6 6工程 2と同様な処理を行うことで目的物を得ることができた。 これら実施例 を表 1〜8に示す。
Figure imgf000031_0001
表 2
Figure imgf000032_0001
アルキル
実鰂 反応条件
/、ライド R 'N ES I 2C0;,/CH3CH,
実施例 6 342, 343, 344
RT. ON
KjCOa/GHjGN,
実施例 7 〜！） 356, 357. 35B
RT, ON
実施例 K2C03/GH3CN,
B 370, 371 , 372
RT, ON
2C03/CH3CN,
実施例 9 3B4, 385, 386
RT. OH
実細 1 0 N 370, 371 , 372 2C03/CH3CN,
実施例 1 1 384, 385, 386
RT. ON
2C03/CH3CN,
実施例 1 2 410. 411 , 412
B0¾, ON
2C03/CH3GN,
実施例 1 3 382, 383, 384
RT, ON
2C03/CH3CN.
実施例 1 4 382, 383, 384
RT, ON
実施例 1 5 430, 431 , 432
Figure imgf000032_0002
表 2 (続き)
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0002
表 3
Figure imgf000034_0001
ε ε
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000035_0001
Z£lL00/ 00Zdr/13d 6εθΐ請 OAV
Figure imgf000036_0001
表 6
Figure imgf000037_0001
実施例 S1 RNG ESI 実施例 5 3 W 308 実施例 5 4 H "O ! 362, 364 実施例 5 5 H 334, 336
CI 実施例 5 6 H 314 実施例 5 7 Me 342, 344
Figure imgf000038_0001
実施例 Λ
1 ESI 実施例 5 8 372, 373, 374 実施例 5 9 386. 387, 378 実施例 6 0 400, 401 r 402 実施例 6 1 414, 415, 416 卖施例 6 2 4 , 415, 416 実施例 6 3 し。 458, 459, 460 実施例 6 4メ 487, 488, 489
Η 実施例 6 5 HjN〜N 387, 389
表 8
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
試験例 1： 5HT- 7発現細胞を用いた RBA (Receptor Binding Assay)
ヒト 5- HT7 a受容体発現 CHO- K1細胞 (EUROSCREEN; h5HT7 -CI cells, No.ES-317-C -)を 400 g/ml G418s 100 U/ml Penicillinヽ 100 /g/ml Streptomycinヽ 10%ゥ シ胎児血清を含む Ham's F12培地中で 37°C 5% C02 incubatorで培養した。培地 を除去し、 細胞を Ca2+、 Mg2+を含まない Phosphate-buffered saline (PBS( -) )で 洗った後 HMEE buffer (20 mM HEPES-K0H pH 7.4、 1 inM EDTA、 1 mM EGTA、 2 mM
MgCl2 )にてシャーレより剥がし回収した。 氷上でテフロンホモジナイザ一を用 いて細胞をホモジナイズした後、 4°C、 1,500 gで 5分間遠心し、 上清を回収した 。 上清を更に 4°C、 12， 000 gで 30分間遠心し得られた沈殿物を HMEE Bufferに懸濁 、 分注し、 液体窒素で瞬間凍結し- 80°Cに保存し、 使用時に室温にて融解した。 U 底ポリスチレン製 96穴プレート（Falcon, No.351190 )にて膜画分、 評価化合物、 2一 [1 2 5 J]一 (+)一 iod0一 Lysergic Acid Diethylamide (Perk in Elmer life scien ces， No. NEX199)を Binding buffer (50 mM HEPES- NaOH pH 7.4、 1 mM CaCl2、 5 mM MgCl2、 0.5% BSA)50 zl/well中で室温 3時間反応後、 予め 0.05% Polyethyle neimine 50 〃l/wellを添加した 96well GF/B Unifilter plate (Perkin Elmer 1 ife sciences, No.6005177)に吸引捕集した。 上記 UnifUter plateを Washing bu ffer (50 mM HEPES- NaOH pH7.4、 1 mM CaCl2、 5 mM MgCl2、 0.5 M NaClヽ 0.05% Tween-20) 約 200 zl/wellで 3回洗浄し、 ー晚乾燥し、 マイクロシンチ (Packar d， No.NR6013611)30 〃l/wellを添カ卩した。 結合した 2-[1 2 5 1] - (+)- Iodo- Lys ergic Acid Diethylamideの量をトップカウンター（Packard)で測定した。ィ匕合物 として 100 〃Mの crozapineを用いた場合に得られたカウントを 0°ん 化合物非添加 の場合に得られたカウントを 100%として、 各濃度の化合物存在下での 2-[1 25 1]- (+)- Iodo- Lysergic Acid Diethylamideの結合率を％表示し、 各化合物について 濃度と結合 %の関係をシグモイド近似曲線で表し、 2- [1 2 5 1]- (+)- Iodo- Lyserg ic Acid Diethylamideの結合率が 50%となる化合物の濃度を IC50値と定義した。 得られた試験結果を表 9に示す。
表 9
Figure imgf000041_0001
試験例 2 ： 5HT- 7発現細胞を用いた 5HT-7ァゴニスト活性の測定
ヒト 5HT-7を発現した CH0-K1細胞、 h5HT7- C2は Euroscreen社より購入した。 1% ゥシ胎児血清を含む培地 (GIBCO CH0-SFM- I I、 Clontech社） に 2xl05細胞/ mlに懸 濁した h5HT7- C2細胞を 96穴プレートに 100 l播種し、 37°Cの C02ィンキュベ一夕 で 5時間培養した。培地を吸引除去し、 l wellあたり 200 z lの CHO- SFM- II培地で 洗浄した後、 lwellあたり IOO Iの CHO-SFM-Π培地を加え、 さらに 37°Cの C02イン キュベー夕終夜培養した。 培地を吸引除去した後、 ImMの IBMX (3-isobutyl-lmet hylxanthine) 、 化合物を含む RPMI- 1640培地 100〃1を添カ卩し 37°Cの C02インキュ ベータ内で刺激を行なつた。刺激後培地を吸引除去した後 100〃 1の 0.1N塩酸を加 え振とう後、 4 °Cで 1時間静置した。.各 well中の 0.1N塩酸溶液のうち 50〃 1を取 り、 減圧下で乾燥した後、 cAMP EIAキヅト （RPN225、 Amersham社） を用い、 添付 のプロトコ一ル (Protocol 2. Acetylation EIA Procedure) に準拠した方法に よって cAMP濃度を測定した。化合物として 10〃Mの serotoninを用いた場合に得ら れた cAMP濃度を 100°ん 化合物非添加の場合に得られた cAMP濃度を 0%として、 各濃 度の化合物の cAMPを％表示し、 各化合物について濃度と cAMP%の関係のシグモイド 近似曲線の最大値を Emax値、 Emax値の 1/2の cAMPとなる化合物の濃度を EC50値と 定義した。
得られた試験結果を表 1 0、 図 1に示す。
表 1 0
Figure imgf000042_0001
図 1からも明らかであるように、 実施例 5 9の化合物の作用は生体内ァゴニス トである serotoninよりも強力であった。
以上のことから、 本発明の化合物は 5- HT7ァゴニストとして優れた効果を発揮 しうる。
試験例 3 ： In vivoマウス 5—ヒドロキシトリブトファン （5- HTP)誘発排便モ デルに対する作用被験化合物の評価 '
In vivoマウス 5—ヒドロキシトリブトファン （5-HTP)誘発排便モデルに対 する作用被験ィ匕合物として、 実施例 5で得られた化合物を用い、 G.J. Sangerらの 方法 (British Journal of Pharmacology, 130: 706-712,2000) に準じて行なつ た。 SLC: ICR雄性マウス 6週齢を、 マウス用ステンレス製五連ケージに移し、 1時 間以上馴化させた後、 被験化合物を 30mg/kgを経口投与した （n=10) 。 その 30分 後に 5- HTPを 10mg/5mL/kg (5- HTPを使用しない群は生理食塩液を 5mL/kg) を皮下 投与した。 その直後から 30分間に排出する糞の状態 （0：正常便および糞なし、 1 ：下痢あるいは軟便 としてスコア化） を各個体ごとに観察した。 媒体（5-HTP有 )群から媒体 （5- HTP無）群を差し弓 Iいたスコア値を 100%として、 被験化合物抑 制率 (%) を算出した。被験化合物の抑制率は 1 0 0 %であった。 本結果から明 らかであるように、 本発明における 5— H T 7受容体拮抗薬は下痢型過敏性腸症 候群の治療薬として優れた効果を発揮し得る。
試験例 4 ： 5HT-7発現細胞を用いた 5HT- 7アン夕ゴニスト活性の測定
ヒト 5HT- 7を発現した CH0- K1細胞、 h5HT7-C2は Euroscreen社より購入した。 1% ゥシ胎児血清を含む培地 (GIBCO CHO-SFM-I Is Clontech社） に 2xl05細胞/ mlに懸 濁した h5HT7- C2細胞を 96穴プレートに 100 zl播種し、 37°Cの C02ィンキュベ一夕 で 5時間培養した。 培地を吸引除去し、 1 wellあたり 200 zlの CH0-SFM- II培地で 洗浄した後、 lwellあたり 100〃1の CH0- SFM- II培地を加え、 さらに 37°Cの C02ィン キュベ一夕終夜培養した。 培地を吸引除去した後、 ImMの IBMX (3-isobutyl-lmet hylxanthine) 、 化合物を含む RPMI- 1640培地 50〃 1を添加し、 約 5分後に ImMの IBM I serotonin (0.2uM) を含む RPMI- 1640培地 50 l をさらに加え、 37°Cの C02ィ ンキュベー夕内で 30分間刺激を行なった。刺激後培地を吸引除去した後 50〃1の 0 .1N塩酸を加え振とう後、 4 °Cで 1時間静置した。 各 well中の 0.1N塩酸溶液のう ち 40/ lを取り、 減圧下で乾燥した後 DELFIA c AMPキット （CR89- 102、 PerkinElme r社） を用い、 添付のプロトコールに準拠した方法によって cAMP濃度を測定した 。化合物非添加時の cAMP濃度を阻害 0 %、 serotonin非添加時の cAMP濃度を阻害 10 0%として、 化合物の阻害活性を計算した。 実施例 5の化合物の IC50値は 6.0nMで あった
試験例 5
マウス酢酸ライジングモデルに対する作用
Matsumotoらの方法 （Eur J Pharmacol. ,352,47, 1998) に準じて行なった。 酢酸で誘発される身もだえ （ライジング： writhing) 試験法に対する試験ィ匕合物 1の効果を ICR雄性マウス （4週齢） を用いて検討した。 0.9%酢酸溶液 （生理食 塩水で希釈） を腹腔内投与し、 その 5分後から 1 5分間の身もだえ回数を測定し た。 被験化合物は 0.5% トラガカントゴム溶液に懸濁し、 5 mL/kgで酢酸投与 90 分前に経口投与した。 実施例 5の化合物を 10mg/kg投与した場合の抑制率は 49%で あった。
本結果から明らかであるように、 本発明における 5— H T 7受容体拮抗薬は内 臓痛および腹痛の治療薬として優れた効果を発揮し得る。

Claims

請求の範囲
1 . 下記一般式 （1 ) で示されるピぺリジン誘導体または医薬的に許容しうる 塩。
Figure imgf000045_0001
(1 )
(式中、 Sl、 S2、 S3はそれぞれ同じでも異なってもよく、 水素原子；ハロゲン 原子；水酸基；低級アルキル基；低級アルケニル基；低級アルキニル基；環状ァ ルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い） ；ァリ一ル基；ヘテロァリール基 ；環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い） で置換された低級アルキ ル基；ァリ一ル基で置換された低級アルキル基；ヘテロァリ一ル基で置換された 低級アルキル基；低級アルコキシ基；低級アルキルチオ基；環状アルキル基（環 中にヘテロ原子を含んでも良い） で置換された低級アルコキシ基；環状アルキル 基（環中にヘテロ原子を含んでも良い） で置換された低級アルキルチオ基；ァリ ール基で置換された低級アルコキシ基；ァリール基で置換された低級アルキルチ ォ基；ヘテロァリール基で置換された低級アルコキシ基；ヘテロァリ一ル基で置 換された低級アルキルチオ基；環状アルキル （環中にヘテロ原子を含んでも良い ) ォキシ基；ァリ一ルォキシ基；ヘテロァリ一ルォキシ基；ヒドロキシ低級アル キル基；ヒドロキシ低級アルケニル基；ヒドロキシ低級アルコキシ基；ハロゲノ 低級アルキル基；ハロゲノ低級アルコキシ基；ハロゲノ低級アルキルチオ基；ハ ロゲノ低級アルケニル基；ニトロ基；シァノ基；置換または無置換アミノ基；力 ルポキシル基；低級アルキルォキシカルボニル基；置換または無置換のカルバモ ィル基；低級アルカノィル基；ァロイル基；低級アルキルスルホニル基；置換ま たは無置換スルファモイル基のいずれかを表し；また、 Sl、 S2、 S3は結合して環 を形成してもよく、 場合により環中に 1または 2個の酸素原子、 窒素原子、 硫黄 原子等のへテロ原子を含んでいてよく、
RNGは置換されていてもよいァリ一ル基；または酸素原子、 硫黄原子または窒 素原子より選ばれるヘテロ原子を 1、 2、 3または 4個含む、 置換されていても よいへテロアリール基であり、
R1は水素原子、 水酸基；低級アルキル基；低級アルケニル基；低級アルキニル 基；環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い） ；ァリール基；ヘテロ ァリール基；環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでも良い） で置換された 低級アルキル基；ァリール基で置換された低級アルキル基；ァリール基で置換さ れた低級アルケニル基；ヘテロァリール基で置換された低級アルキル基；低級ァ ルコキシ基で置換された低級アルキル基；ァミノ基で置換された低級アルキル基 ；カルボキシル基で置換された低級アルキル基；低級アルコキシ基で置換された カルボニル基により置換された低級アルキル基；低級アルコキシ基；ヒドロキシ 低級アルキル基；ヒドロキシ低級アルケニル基；ァリール基で置換されたヒドロ キシ低級アルキル基；ハロゲノ低級アルキル基；ハロゲノ低級アルケニル基；環 状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでも良い） 、 ァリール基、 ヘテロァリ一 ル基、 低級アルキル基、 低級アルキニル基、 低級アルコキル基、 ァリール基で置 換された低級アルキル基、 ヘテロァリール基で置換された低級アルキル基、 ァリ ール基で置換された低級アルケニル基、 ヘテロァリール基で置換された低級アル ケニル基、 低級アルキニル基、 環状アルケニル基、 ピぺロニル基のいずれかで置 換されていてもよいアミド基により置換された低級アルキル基；環状アルキル基 (環中にヘテロ原子を含んでも良い） 、 ァリール基、 ヘテロァリ一ル基、 低級ァ ルキル基、 低級アルキニル基、 低級アルコキル基、 ァリール基で置換された低級 アルキル基、 ヘテロァリール基で置換された低級アルキル基、 ァリール基で置換 された低級アルケニル基、 ヘテロァリール基で置換された低級アルケニル基、 低 級アルキニル基、 環状アルケニル基、 のいずれかで置換されていてもよいスルフ オンアミド基により置換された低級アルキル基；環状アルキル基 （環中にヘテロ 原子を含んでも良い） 、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 低級アルキル基、 低級 アルキニル基、 低級アルコキル基、 ァリール基で置換された低級アルキル基、 へ テロァリ一ル基で置換された低級アルキル基、 ァリ一ル基で置換された低級アル ケニル基、 ヘテロァリール基で置換された低級アルケニル基、 低級アルキニル基 、 環状アルケニル基、 ピぺロニル基のいずれかで置換されていてもよいウレァ基 により置換された低級アルキル基であり、
R2は低級アルキル基；低級アルケニル基；低級アルキニル基；ハロゲノ低級ァ ルキル基；ハロゲノ低級アルケニル基；ハロゲノ低級アルキニル基であり、
A，Bはそれぞれ同じでも異なってもよく、 水素原子；ハロゲン原子；低級アル キル基のいずれかを表す。
ただし、 以下（i)〜( iv)の場合を除く。
Figure imgf000047_0001
(i) (i il (i i i) (i v) (i) Elが H-、 H0-、 PhCOO-のいずれか、 E2が H -、 H0-、 PhCOO-のいずれか
E3が H-、 H0-、 PhCOO-、 tert-ブチルのいずれかである場合、
( ii) E4がメチル基、 3位に置換基を有するプロピレン基のいずれかである場合
( iii) E5が H0-CH2CH2-、 H0-CH2CH20CH2CH2-, H-のいずれかである場合、
(iv) 式 (iv)で示される化合物である場合。 ）
2 . —般式 （ 1 ) において、 R2が低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基を 表す請求項 1記載のピペリジン誘導体または医薬的に許容しうる塩。
3 . 一般式 （ 1 ) において、 R2がメチル基を表す請求項 1記載のピぺリジン誘 導体または医薬的に許容しうる塩。
4 . 一般式 （ 1 ) において、 Sl、 S2、 S3はそれぞれ同じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級ァ ルキニル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ヒドロキシ低級アルキル 基、 ヒドロキシ低級アルケニル基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級 アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ハロゲ ノ低級アルケニル基、 置換または無置換アミノ基のいずれかを表す請求項 1記載 のピペリジン誘導体または医薬的に許容しうる塩。
5 . 一般式 （ 1 ) において、 R2が低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基の いずれかを表す請求項 4記載のピペリジン誘導体または医薬的に許容しうる塩。 6 . 一般式 （ 1 ) において、 R2がメチル基を表す請求項 4記載のピぺリジン誘 導体または医薬的に許容しうる塩。
7 . 一般式 （ 1 ) において、 Sl、 S2、 S3はそれぞれ同じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチ ォ基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アル キルチオ基を表し、 R2がメチル基を表し、 A、 Bは水素原子を表す請求項 4記載の ピぺリジン誘導体または医薬的に許容しうる塩。
8 . 一般式 （1 ) で表される化合物が、 下記式で表される化合物からなる群か ら選ばれる請求項 1〜 7のいずれか 1項記載のピペリジン誘導体またはその医薬 的に許容しうる塩。
Figure imgf000049_0001
一般式 （1 ) で表される化合物が、 下記式で表される化合物である請求項 7のいずれか 1項記載のピペリジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩
Figure imgf000049_0002
(2-5)
1 0 . —般式 （1 ) で表される化合物が、 下記式で表される化合物からなる群か ら選ばれる請求項 1〜 7のいずれか 1項記載のピぺリジン誘導体またはその医薬 的に許容しうる塩。
Figure imgf000049_0003
(3-1) (3-2) (3-3) (3-4)
11. 請求項 1〜10のいずれか 1項記載のピぺリジン誘導体またはその医薬的 に許容しうる塩を有効成分として含有する医薬組成物。
12. 請求項 1〜1◦のいずれか 1項記載のピぺリジン誘導体またはその医薬的 に許容しうる塩を有効成分として含有する過敏性腸症候群の治療薬または予防薬
13. 過敏性腸症候群が下痢型過敏性腸症候群である請求項 12の治療薬または 予防薬。
14. 過敏性腸症候群が便秘型過敏性腸症候群である請求項 12の治療薬または 予防薬。
15. 過敏性腸症候群が交替型過敏性腸症候群である請求項 12の治療薬または 予防薬。 .
16. 請求項 1〜10のいずれか 1項記載のピぺリジン誘導体またはその医薬的 に許容しうる塩を有効成分として含有する内蔵痛または腹痛の治療薬。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10622921B2 (en) 2015-06-23 2020-04-14 B&R Industrial Automation GmbH Method and long stator linear motor for transferring a transport unit at a transfer position

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4932540B1 (ja) * 1969-06-05 1974-08-31
JPS4932528B1 (ja) * 1969-12-01 1974-08-31
JPS5387367A (en) * 1977-01-11 1978-08-01 Ucb Sa Piperidine derivative
JPS5782369A (en) * 1980-09-18 1982-05-22 Ucb Sa 2-(4-(diphenylmethylene)-1-piperidinyl)-acetic acid and its amide, its nontoxic salt available as medicine and its manufacture
JPS59104382A (ja) * 1982-11-01 1984-06-16 ジヤンセン・フア−マシユ−チカ・ナ−ムロ−ゼ・フエンノ−トシヤツプ 新規〔〔ビス（アリ−ル）メチレン〕−１−ピペリジニル〕アルキル−ピリミジノン類、それを含む薬剤調整物およびその製法
JPH03157384A (ja) * 1989-08-03 1991-07-05 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 二環性トリアゾール誘導体
WO1992018505A1 (en) * 1991-04-23 1992-10-29 Toray Industries, Inc. Tricyclic triazole derivative, production thereof, and use thereof
JP2001507350A (ja) * 1996-12-20 2001-06-05 アストラ・フアーマ・インコーポレイテツド 鎮痛効果を有する新規な化合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1242169A (en) * 1969-04-09 1971-08-11 Ucb Sa Piperidine derivatives
JPS4932528A (ja) 1972-07-24 1974-03-25
JPH11189585A (ja) 1997-12-25 1999-07-13 Meiji Seika Kaisha Ltd ５−ｈｔ７受容体結合能を有するテトラヒドロベンズインドール誘導体
GB9828004D0 (en) 1998-12-18 1999-02-10 Smithkline Beecham Plc Use
SE0301442D0 (sv) 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations therof and uses thereof

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4932540B1 (ja) * 1969-06-05 1974-08-31
JPS4932528B1 (ja) * 1969-12-01 1974-08-31
JPS5387367A (en) * 1977-01-11 1978-08-01 Ucb Sa Piperidine derivative
JPS5782369A (en) * 1980-09-18 1982-05-22 Ucb Sa 2-(4-(diphenylmethylene)-1-piperidinyl)-acetic acid and its amide, its nontoxic salt available as medicine and its manufacture
JPS59104382A (ja) * 1982-11-01 1984-06-16 ジヤンセン・フア−マシユ−チカ・ナ−ムロ−ゼ・フエンノ−トシヤツプ 新規〔〔ビス（アリ−ル）メチレン〕−１−ピペリジニル〕アルキル−ピリミジノン類、それを含む薬剤調整物およびその製法
JPH03157384A (ja) * 1989-08-03 1991-07-05 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 二環性トリアゾール誘導体
WO1992018505A1 (en) * 1991-04-23 1992-10-29 Toray Industries, Inc. Tricyclic triazole derivative, production thereof, and use thereof
JP2001507350A (ja) * 1996-12-20 2001-06-05 アストラ・フアーマ・インコーポレイテツド 鎮痛効果を有する新規な化合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1626044A4 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10622921B2 (en) 2015-06-23 2020-04-14 B&R Industrial Automation GmbH Method and long stator linear motor for transferring a transport unit at a transfer position
US10917027B2 (en) 2015-06-23 2021-02-09 B&R Industrial Automation GmbH Method and long stator linear motor for transferring a transport unit at a transfer position

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