JPH03157384A

JPH03157384A - 二環性トリアゾール誘導体

Info

Publication number: JPH03157384A
Application number: JP2205962A
Authority: JP
Inventors: Yoshifumi Watanabe; 渡邉　好文; Hiroyuki Usui; 博幸碓井; Toshiro Shibano; 芝野　俊郎
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-08-03
Filing date: 1990-08-03
Publication date: 1991-07-05
Anticipated expiration: 2014-12-06
Also published as: JP2986184B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、−数式（１）［式中　Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に水素原子、水酸
基、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子又はトリ
ハロゲノメチル基を　Ｒ３は水素原子、アルキル基又は
ハロゲン原子、アルコキシ基及びアルキル基より選ばれ
る１もしくは複数個の置換基で置換されていてもよいア
リール基を、Ｑは炭素数２から７のアルキレン基を、Ａ
環は５ないし７員環を示し、該環はトリアゾール環との
縮合部の窒素原子の他に窒素原子、酸素原子及び硫黄原
子より選ばれる１もしくは複数個のへテロ原子を含［式
中　Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、
アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子又はトリハロ
ゲノメチル基を、Ｒ３は水素原子、アルキル基又はハロ
ゲン原子、アルコキシ基及びアルキル基より選ばれる１
もしくは複数個の置換基で置換されていてもよいアリー
ル基を、Ｑは炭素数２から７のアルキレン基を、Ａ環は
５ないし７員環を示し、該環はトリアゾール環との縮合
部の窒素原子の他に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子よ
り運ばれる１もしくは複数個のへテロ原子を含んでいて
もよく又１もしくは複数個の二重結合を含んでいてもよ
い、］で表される二環性トリアゾール誘導体及びその塩
に関する。〈産業上の利用分野〉本発明の二環性トリアゾール話導体及びその塩は１選択
性に優れたセロトニン２受容体拮抗作用を示し、循環器
系疾患１例えば虚血性心疾患、脳血管障害又は末梢循環
障害等により引き起こされる疾患の予防及び治療用医薬
品として有用である。〈従来の技術〉セロトニンは強力な血小板凝集、血管収縮等の作用を有
する生体アミンの一種であり、また神経伝達にも関与し
ている。セロトニンは血管及び血小板等にあるセロトニ
ン受容体を介して作用することが知られている。セロト
ニン受容体にはセロトニンｌ受容体とセロトニン２受容
体等が存在することが知られている。心筋梗塞のように
冠血管の内皮細胞が損傷を受けた血管ではセロトニン２
受容体を介して血管の収縮や血栓の形成により心筋虚血
部への血液の供給が更に減少することが考えられ、この
方向からの虚血性心疾患用薬の研究がなされている。既知のセロトニン２受容体拮抗薬としては、医療上降圧
薬として使用されているケタンセリンが知られている。また、未だ実際に医療に使われてはいないが既知のセロ
トニン２受容体拮抗作用を有する化合物としてリタンセ
リン、イリンダロンも知られている。ケタンセリンはセロトニン２受容体拮抗作用の他に強い
交感神経アルファ−１受容体拮抗作用を有し、該化合物
の降圧作用の本体は交感神経アルファ−１受容体拮抗作
用に基づくといわれている。一方、虚血性心疾患の中に
は１例えば心筋梗塞急性期の如く強い血圧降下作用が好
ましくない場合があり、この点から強い交感神経アルフ
ァ−１受容体拮抗作用を有するケタンセリンは好ましく
ない。また、イリンダロンも交感神経アルファ−１受容体拮抗
作用による強い血圧降下作用を有することからケタンセ
リン同様好ましいものとはいえなし＼これに対し、リタンセリンの交感神経アルファ−１受容
体拮抗作用は弱いが、該化合物は中枢作用のあることが
知らされており、循環器用薬としては難点がある。以上のように、従来のセロトニン２受容体拮抗薬の多く
は主作用のセロトニン２受容体拮抗作用の他に交感神経
アルファ−１受容体拮抗作用などの受容体に対しても強
い拮抗作用を有するか或は中枢作用を併せ持っている。〈発明が解決しようとする問題点〉本発明者等はセロトニン２受容体とその他の受容体との
拮抗作用の選択比、特にアルファ−１受容体拮抗活性と
の選択性に優れている化合物を見い出すべく鋭意検討し
た結果１本発明を完成した。〈発明の構成〉本発明は式（１）の二環性トリアゾール誘導体及びその
塩に関する。式（Ｉ）における置換基について以下に説明する。アルキル基としては、メチル、エチル、イソプロピル、
ｎ−プロピル、第三級ブチル、ｎ−ブチル等の炭素数１
〜６のものをあげることができる。ハロゲン原子として
はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素をあげることができる。アルコキシ基としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ
、ブトキシ等の炭素数１〜δのものをあげることができ
る。トリハロゲノメチル基とは前記ハロゲン原子が三個
置換したメチル基を意味し、その例としてはトリクロロ
メチル、トリフルオロメチル等をあげることができる。トリアゾール環に縮合するＡ環としては、ピペリジン、
ホモピペリジン、ピロリジン。２．３−ジヒドロ−１，４−オキサジン８１，４−オキ
サジン。２．３−ジヒドロ−１，３−オキサジン、　２，３，４
．５−テトラヒドロ−１，３−オキサジン、１．３−オ
キサジン、　１．４−チアジン、１．３−チアジン、ピ
ペラジン、ホモピペラジン、ピリジン、１．２−ジヒド
ロピリジン、　１，２゜３．４−テトラヒドロピリジン
、コ、４，５．Ｂ−テトラヒドロピリジン、ピリミジン
、　１，２．−ジヒドロビリミジン、　１，２，３．４
−テトラヒドロピリミジン、トリアジン、ピラチン、ビ
ロール、ビロリン、ピラゾール、チアゾール、チアゾリ
ン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イ
ソチアゾ−、ル。イソキサゾール、トリアゾール、アゼピン、　１．２−
ジヒドロアゼピン等の５〜７員環の芳香族または脂肪族
の複素環をあげることができる。アリール基としてはフ
ェニル、ナフチル、ビフェニル等をあげることができる
。アルキレン基とはアルキル基が置換することもあるメ
チレン又はポリメチレンを意味し、その例としてはメチ
レン、エチレン。プロピレン、ブチレン、ベンチシン。ヘキシレン。エチルエチレン、トリメチレン、テトラメチレン等をあ
げることができる０式（Ｉ）の化合物の塩としては塩酸
、硫酸、硝酸、りん酸等の鉱酸の酸付加塩、あるいはメ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホ
ン酸等の有機スルホン酸及び酒石酸、マレイン酸、フマ
ール酸、りんご酸、蓚酸、乳酸、クエン酸等の有機カル
ボン酸の酸付加塩をあげることができる。本発明の式（
１）で表される二環性トリアゾール話導体は次に示す方
法により製造することができる。即ち１式（Ｉり（式中
、　Ａ、Ｑ及びＲ３は前記と同じであり、Ｘはハロゲン
原子、パラトルエンスルホニルオキシ基又はメタンスル
ホニルオキシ基を示す、）で表される化合物をジメチル
ホルムアミド、テトラヒドロフラン１ジオキサン等の溶
媒中、　式（Ｉｌｌ　）（式中　Ｒ＋及びＲ２は前記と
同じ）で表される化合物と炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、トリエチルアミン、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム等の塩基の存在下に室温から溶媒の沸点までの温度
で反応させることにより式（Ｉ）の化合物を製造するこ
とが出来る。該反応においては所望によりヨウ化ナトリ
ウム、ヨウ化カリウムの如きヨウ化アルカリ金属塩を加
えることも可能である。又１式（ＩＶ　）（式中１　八及びＲ３は前記と同じ）で表される化合物
を式（Ｖ）１（式中　ｎｌ、　　Ｒ２，ｑ及びＸは前記と同じ）で表
される化合物と炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエ
チルアミン、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の塩
基の存在下ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン
、ジオキサン等の溶媒中室温から溶媒の沸点までの温度
で反応させることによっても式（１）の化合物を製造す
ることが出来る。該反応においても所望によりヨウ化ナトリウム。ヨウ化カリウムの如きヨウ化アルカリ金属塩を加えるこ
とが可能である。上記製造法において使用される式（■りの原料化合物は
新規化合物であり、参考例に示した方法を参考にするか
又は公知の方法（Ｂｏｉｌ、　ＣｈｉｎＦａｒｍ、、１
１３１５２　（１９７４）、Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒｙ、、９
０９０７　（１！１５７）。Ｃｈｅａ＋、Ｂｅｒｙ、、１０３１９３４（１９７０）
）を適宜組合せることにより製造することが出来る。〈発明の効果〉本発明の二環性トリアゾール話導体及びその塩は非常に
強力なセトロニン２受容体拮抗活性を有し、一方、その
交感神経アルファ−１受容体拮抗作用は弱いことから３
選択性に優れたセトロニン２受容体拮抗活性を有し、そ
の活性はリタンセリンよりも優れていた。更に１式（１
）の化合物及びその塩の中枢作用は弱かった。従って１
本発明の化合物及びその塩は循環器用架として非常に優
れたものである。以下１本発明を更に参考例１実施例及び試験例により説
明するが１本発明はこれらにより限定されるものではな
い。考例２２〜［２−（４−メチルベンゼンスルボニル第２
−（２−ヒドロキシエチル）　−１，２，４−トリアゾ
ロ（４，３−ａｌ　ピリジン−３（２１１）−オン３，
６ｇをピリジン５０１

【に溶解し、氷冷下ｐ−１−ルエ
ンスルポン酸クロリド７．０８を加えて６時間攪拌した
。溶媒を減圧留去後、残漬に希塩酸を加え、クロロホル
ム　１５０ｍ１で抽出した。シリカゲル・カラム（４０
ｇ）に付し、クロロホルムで溶出して表題化合物の無色
結晶４．７ｇを得た。融点１４９〜１５１　℃ ＩＲ（にＢｒ）Ｃｍ−’　　：１７２０、１６５Ｇ、　１３１ｉ０．１１９５．１１８
ＯＮＭｎ　（ＣＤＣＩ、）δ ２．７３（３１１，Ｓ）、　４．２１（２１１，ｔ）、
　４．４７（２１１，ｔ）６．４８（１１Ｌｍ）、　６
．９−７．４５（４１１，ｍｌ、　７．５−７．８５（
３１１，ｍ）（２１＋）−オン２−（２−ヒドロキシエチル）　−１，２，４−トリア
ゾロ［４，３−ａｌ　ピリジン−３（２）１）−オン５
．４ｇをエタノール１００ｍ１に溶解し、酸化白金０．
５ｇを加えて常圧で接触還元した。触媒を濾去後、溶媒
を減圧留去して表題化合物の無色結晶５．２ｇを得た。融点　９９〜１００℃ ＩＲ（にＢｒ）ｃｍ−’　　：３４２０、１７００．１６７５．１５８５．１５００　
１１６０゜ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：［７−２，１（４１１，ｍ）、　２．５８（２＋１．ｔ
）、　：１．４２（Ｉｌｌ、Ｓ）。３．６２（２１１，ｔ）、　３．９３（４１１，Ｓ）口
［４，３−ａＪ　ビリジンー：１（２１１）−オン参考
例１で示した方法と四↑】にして２−（２−ヒドロキシ
エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４
−トリアゾロ［４，３，−ａ］ピリジン−１（２１１）
−オンをトシル化して表題化合物の無色結晶を得た。融点１０２〜１０３℃ １口（にＢｒ）ｃｍ−’ １７２０、１７０５．１６０５．１５８０．１５００．
１：＋７０．１２００゜０８５ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：１．７−２．１（４１１，ｍ）、　２．４４（：＋１１
．ｓ）、　２．６：１（２１１，ｔ）。３．５８（２１（、ｔ）、　３．９８（２＋１．ｔｌ、
　４．３２（２１１，ｔ）。７．３３（２１１，ｄ）、　７．８０（２１１，ｄ）。オン２．５，６，７，８．９−へキサヒトロー：］Ｉ＋−１
−リアゾロ［４，３−ａＪ　アゼピン−３−オン３．１
ｇ、２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２１１−ビ
ラン−２−イルオキシ）エチル　プロミド４．６ｇ、炭
酸カリウム６．９ｇをアセトン　１００ｍｌ中で２０時
間加熱還流した。不溶物を濾去後５溶媒を減圧留去し、
残漬をシルカゲル・カラム（３０ｇ）に付し、クロロホ
ルムで溶比して表題化合物の抽秋物２．７ｇを得た。ＮＭＲ（ＣＤ（：１３）δ：１．２−２．：１（１２１！、ｍ）、２．５−２．１１
（’２１１．ｍ）、　３．３−４．０５（８１１ｍ）　
、　４．６　（１１１，ｂｓ）　。ノー３−オン２−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２１１−
ビラン−２−イルオキシ）エチルコー２．５，６，７，
８．９−へキサヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ａＪ　アゼピン−３−オン２．７ｇをエタノ
ール２０ｍ１に溶解し、濃塩酸１ｍｌを加えて３０分間
洸押した。反応液を減圧乾固し、イソプロパツールを加
えて濾取し１表題化合物の１１（（色結晶１．８ｇを得
た。融点　８４〜８６℃ ＩＲ（Ｋｉ）ｃｍ−’　　：３４１０、　１７００．　１Ｉｉ８０．　１５９０．　
１４８ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ　：１．８（６１１，ｂｓ）、　　２．７０（２＋１．ｍ）
、　　３．２０（１１１，ｂＳ）。３．７７（２１１，＋＋＋）、　　３．９６（４１１，
ｓ）。参考例１で示した方法と同様にして２−（２−ヒドロキ
シエチル）−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒトロー
：１１１−１゜２．４−トリアゾロ［４，３−ａｌ　ア
ゼピン−３−オンをトシル化して表題化合物の油状物を
得た。ＮＭｒｌ　（ＣＤＣＩｓ）δ：１．７７　（ＢＩＩ、ｂＳ）　、　２．４３　（３ｔｌ
、ｓ）　、　２．１３２　（２１１，ｍ）　。３．７４（２１１，ｍ）、　４．０（２１１，ｍ）、　
４．３１（２１１，ｔ）。７．３９（２１１，ｍ）、　７．８３（２１１，Ｉｎ）
−（２Ｈ）−オン５．６，７，８．−テトラヒドロ−１，２，４−トリア
ゾロ［４，３−ａｌ　　ピリジン−３−（２Ｈ）−オン
　６１．０ｇ、　ｔ−ブロモ−２−クロロエタン１５４
ｇ、無水炭酸カリウム　９０．８ｇをアセトニトリル５
００ｍ１中で８時間加熱還流した。不溶物を濾去後、溶媒を減圧留去して残漬をシルカゲル
・カラム（２００ｇ）に付し、クロロホルムとエタノー
ルの混液（２０：１）で溶出した。イソプロピルエーテ
ルとエチルエーテルの混液で結晶化し、濾取後９表題化
合物の無色結晶５９．８ｇを得た。融点　４６〜４９℃ Ｉｎ（にＯｒ）ｃｍ−’　　：１７００、１５８０．１４９５．１４３５．１４１０゜
ＮＭＲ（にＤＣ＋３）δ：１．７−２．１（４１１，ｍ）、　２．ｌ１８（２Ｈ，
ｔ）、　３．６２（２ｔｌ、ｔ）。３．７７（２ｕ、ｔ）、　４．ｏ７（Ｆ）＋、ｔ）シー
３−オン参考例４で示した方法と同様にして２，５，６，７，８
゜９−ヘキサヒドロ−３１１−１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ａｌ　アゼピン−３−オンとｌ−ブロモ−２
−クロロエタンから表題化合物の無色結晶を得た。融点　６８〜７０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　　：１７００、１５８０．１４８０゜ＮＭＩＩ（ＣＤＣＩｓ）δ　：１．５２−２．０（６１（、ｍ）、２．５５−２．８０
（２１１，ｍ）、３．６２−３．９５（４１１，ｍ）、
　　３．９５−４．２２（２＋１．Ｏｌ）。 −オン参考例４で示した方法と同様にして２，５，６．７−テ
トラヒドロ−３トビロロ［２，１−ｃｌ−１，２，４−
）−リアゾール−３−オンと１−ブロモ−２−クロロエ
タンから表題化合物の無色結晶を得た。融点　９１〜９２℃ Ｉｎ　（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　　：３４５０、２９７０．１７００．１６００．１４８０゜
ＮＭｌｔ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３−２．５８　（２１１，ｍ）　、　２．７３　（
２１１，ｔ−１１ｋｅ）　、３．６４　（２１１，ｔＪ
　。３．８２−３．９８　（４１１，Ｉｌ）　。ジン−３−オン参考例４で示した方法と同様にして２，５，６．８−テ
トラヒドロ−３１１−１，２，４−トリアゾロ［：ｌ、
４−ｃｌ−１，４−オキサジン−３−オンと１−ブロモ
−２−クロロエタンから表題化合物の無色粉末品を得た
。融点　８４〜８６℃ Ｉｎ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　　：３４２０、２９４０．１７１０．１５８０．１５００゜
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ：３．６５−３．８４（４１１，ｑ−１ｉｋｅ）、　３．
９６−４．１８（４１１，ｍ）。４．６４（２Ｈ，５）１１）−オン参考例４で示した方法と同様にして６，７−シヒドロー
５１１−１．２．４−トリアゾロ［３，４−ｂ］　−１
，３−オキサジン−：１（２１１）−オンと！−ブロモ
ー２−クロロエタンから表悪化合物の無色結晶を得た。融点　９５〜９６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ：２．１８（２１１，ｍ）、　３．７４（４Ｈ，ｔ）、　
４．０１（２ｔ１．ｄｔ）、４．３７　（２１１，Ｌ）
　。シー３−オン参考例４で示した方法と同様にして２，５，６．８−テ
トラヒドロ−３１１−１，２，４−トリアゾロ［３，４
−Ｃ３−１，４−チアジン−３−オンと１−ブロモ−２
−クロロエタンから表題化合物の無色粉末品を得た。融点　８６〜８８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩりδ：２．９８（２１１，ｔ）、　３．６８（２１１，１）、
　４．１０（２１１，ｔ）。４．８（４８，ｍ）。２−（２−クロロエチル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−１２，４−１−リアゾロ［４，３−ａｌ　　ピリ
ジン−３（２＋１）−オン２６．８ｇ　、　　ヨウ化ナ
トリウム３１．５ｇ、　アセトニトリル４００ｍ１を３
０分間加熱還流した。これに４−［ビス（４−フルオロ
フェニル）メチレンコピペリジン３８．２ｇ　、炭酸カ
リウム２７．ｌｉｇを加えて８時間加熱還流した。不溶
物を濾去後、溶媒を減圧留去した。残漬をクロロポルム２００ｍ１に溶解し、シリカゲルカ
ラム（ｓｓｏｇ）に付し、クロロホルムで溶出し表題化
合物の油状物５：１．Ｏｇを得た。ＮＭＩＩ　（ＣＤＣＩ３）δ １．７−２．２　（４Ｈ，ｍ）　、２．２−２．９　（
１２１１、ｍ）　、　３．６　（２１１、ｔ−１ｉｋｅ
）　。３．９２　（２１１、Ｌ）　、　６．９−７．２　（８
１１、ｍ）２−［２−（４−メチルベンゼンスルホニル
オキシ）エチル］−５．６，７．８−テトラヒドロ−１
，２，４−１−リアゾロ［４，３−ａｌ　ピリジン−３
（２＋１）−オン２．０ｇ　、　４−［ビス（４−フル
オロフェニル）メチレンコピペリジン２．８ｇ、　　ト
リエチルアミン２ｍｌをテトラヒドロフラン　１００ｍ
１に溶解し、　１６時間加熱遠流した。溶媒を減圧留去
後、残漬に水１００ｎ＋１を加え１クロロホルム１００
ｍ１で抽出した。クロロホルムを減圧留去後シリカゲル
カラム（３０ｇ）に付し、クロロホルムとエタノールの
混液（２０：１）で溶出して表題化合物の油状物を２．
４ｇ得た。表題化合物の無色結晶３９．５ｇを得た。融点　１２９−１３１℃ ＩＩＩ　（ＫＢｒ）　ｃｍ− １６９５，１５９９ｊ５０６，１４４９．１２１８ＮＭ
口（ＤＭＳＯ−ｄａ）　　δ　：１．０７　（：］ＩＩＩ、　ｔ）　、　１．５−２．０
　（４１１，ｂ）　、　２．２−２．７５　（４１１，
ｍ）　。２．８−３．８　（ｔｏｌｌ　、ｍ）　、　３．４３　
（２［ｌ、　ｑ）　、　４．１２　（２ｔｌ　、　ｔ−
１１ｋｅ）７．１４　（４１１，Ｓ）　、７．２’＋　
（４＋１．Ｓ１元素分析値　Ｃ２５１１２ａＦＪ４０・
１（Ｃ１・Ｃ２１１８０として計算値情）：Ｃ６コ、０
９．　Ｈ６，６２，Ｎ　１０．５１実測値鴎）：　Ｃ６
２，７８，Ｈ６，７３，Ｎ　１０．６５実施例１で得た
２−［２−［４−ビス（４−フルオロフェニル）メチレ
ンコピペリジン−１−イルコニチル］−５，６，７，８
−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ
］ピリジン−３（２＋１）−オン５３．０ｇをエタノー
ル２０Ｏｎｉ１に溶解し、濃塩酸２０ｍ１を加えた後、溶媒を減圧留去した。ｒＡ渣を少量のエタノールから結晶化後、エタノールと
エチルエーテルの混液（１：１）を加えて濾取し。付加物実施例２で得た２−［２−［４−ビス（４−フルオロフ
ェニル）メチレンコピペリジン−１−イルコニチル１５
．５，７．８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ａ］ピリジン−３（２１１）−オン　２．３
ｇをインブロバノール５０１に溶解し、濃塩酸２ｍｌを
加えた後、溶媒を減圧留去した。残渣を少量のイソプロ
パツールから結晶化後、イソプロパツールとエチルエー
テルの混液（１：１）を加えて濾取し１表題化合物の無
色結晶２．３ｇを得た。融点　１３９−１４１℃ ｉＲ（にＢｒ）ｃｍ−’　　：ｌδ９５，１５９６，１５０６．１４５２．１２１２Ｎ
ＭＩＩ　（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：δ １．０４　（６＋１　、ｄ）　、　１．６−２．０　（
４１１，ｂｓ）　、　２．２−２．７５　（４１１、ｍ
）　。２．９−３．８　（ｔｏｏ　、ｂｓ）　、：３．ａ　（
ＩＩＩ、ｑ）　、４　、　ｔ　（２１１，ｔ−ｔ　１ｋ
ｅ）　。７．１６（４Ｈ，ｓ）、７．２３（４）１．Ｓ）元素分
析値　Ｃ２ａＨ２ｓＦＪＪｌｌＣＩ−ＣｓｔｌａＯとし
て計算値（零）：　Ｃ６３，６７、Ｈ６，８２，Ｎ　１
０．２４実測値（９ｇ）：　（：　８３．３９．　Ｈ６
，５９，Ｎ　１０．３５フエニル）メチレンコピペリジ
ン−１−イル］エチル］−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−
３（２）１）−オン塩酸塩・１エタノール付加物３９．
０ｇを少量のメタノールとエチルエーテルの混液から２
回再結晶し９表題化合物の無色結晶２０ｇを得た。融点　１８３−１８５℃ ＩＲ（にＢｒ）ａｍ−’　　：２３８０．１？１０，１６００，１５８０．１５０５．
１２１ＯＮＭＩＩ　（０１４５０−ｄａ）　：δ１．６
８−２．０（４）１．ｍ）、２．３−：１．８（１４Ｈ
，ｍ）　、４．１１（２１１Ｊ−１ｉｋｅ）　、７．１
８　（４１１，ｓ）　、７．２２　（４１１，ｓ）ＮＭ
Ｉ’１（Ｃ２０）　：δ １．８−２．３５　（４１１、ｂ）　、　２．６−３．
１　（ａｌｌ　、ｂｍ）　、　３．４−４．０５　（８
１１。ｍ）　、４．：ｌＬ４．６５　（２Ｈ，ｂ）　、７．０
−７．５　（８）１．ｍ）元素分析値　Ｃ２Ｂ　ＩＩ　
２１１　Ｆ　２　Ｎ　４０　・ＩＩ　ＣＩとして計算値
（９ｇ）：　ＣＢ４．１３．１１６．００．８１１．５
１実測値傭）：　Ｃ６３，８５，ＨＩｉ、１１．　Ｎ　
１１．４４実施例３で得た２−［２−［４−［ビス（４
−フルオロメチレン　ピペリジン−１−イル］エチルー
５．６．７８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ
　４　、３−ａ　　ピリ層側７　２−［２−［４−［ビ
ス（４−フルオロフェニル）実施例１で得た２−［２−
［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレンコピペ
リジン−１−イル］エチル］−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａｌ　ピリ
ジン−３（２Ｈ）−オン４．５８をエタノール５０１に
溶解し、マレイン酸１．１６ｇを加えた後、溶媒を減圧
留去した。残漬をエタノールとエチルエーテルの混液か
ら再結晶し１表題化合物の無色結晶４．７ｇを得た。融点　１４４−１４５℃ ＩＲ（にＢｒ）ｃｍ−’　　：１７１Ｇ、１５８１，１５０９．１４５５　、ｌ：１５
６，１２２４ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：δ １　、７４−２．０２　（４１１、ｍ）　、　２．１３
−２．７６　（４１１，ｍ）　、２．８６−３　、　ｌ
１３（１０ｔｌ、ｍ）、４．０１（２Ｈ，ｔ−１ｉｋｅ
）、８．０８（２Ｈ，ｓ）、７．１４（４１１，Ｓ）　
、７．２２　（４Ｈ，ｓ）元素分析値　Ｃ２ａＬａＦＪ
４０・Ｃ４Ｌ０４として計算値鴎）：　Ｃ６３，５９，
１１５，６９，Ｎ　９．８９実測値情）：　ｃ　６３．
４７．１１５．ＩＩ８．　Ｎ　９．７０実施例１の方法
と同様にして２−（２−クロロエチル）−２，５，６，
７，８，９−ヘキサヒドロ−３１１−１，２，４−トリ
アゾロ［４，３−ａｌ　アゼピン−３−オンと４−［ビ
ス（４−フルオロフェニル）メチレンコピペリジンから
表題化合物の油状物を得た。ＮＭＦＩ　（ｃｏｃｌｓ）δ：１．５３−１．９５（６１１，ｍ）　、２．２−２．４
７（４）１９ｍ）　、２．４７−２．８７（８Ｈ，ｍ）
　、３．６−３．８４　（２）１．＋１１）　、３．９
２　（２ｏ、ｔ）　、５．９−７．２（８１１，ｍ）実施例７で得た２−［２−［４−［ビス（４−フルオロ
フェニル）メチレンコピペリジン−１−イル］エチル］
−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−３１１−１
，２，４−ドリアゾロ［４，３−ａｌ　　アゼピン−３
−オン３０．０ｇをエタノールｚ００１に溶解し、？Ｉ
Ａ塩酸２０ｍ１を加えた後、溶媒を減圧留去した。残渣
を少量のエタノールから結晶化後、エタノールとエチル
エーテルの混？ｔ％（１：１）を加えて濾取し１表題化
合物の無色結晶２２．３ｇを得た。融点　１１８−１２２℃ ｌ１ｌ（にＢｒ）ｃｍ−’　　：１６９５．１５８７，１５０６，１４８２．１４４：１
．１２１８ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ：１．０７　（３８，ｔ）　、１．４−１．９５　（６１
１，ｂ）　、２．２２−２．８　（４ｔｌ、ｍｌ　。２．８−４．０　（ＩＯＨ，ｍ）　、３．４３　（２１
１，ｑ）　、４　、　）５　（２Ｈ，ｔ−１１ｋｅ）　
。７．１６（４Ｈ，Ｓ）、７．２４（４１１，Ｓ）元素分
析値　Ｃ２Ｆ＋１３゜Ｆ２Ｎ、０・１（ＣＩ・Ｃ２＋１
６０として計算値傭）：　Ｃ５９，２８，ＩＩ　６．８
２．　Ｎ　１０．２４実測値（！ｋ）：　Ｃ６８，９５
，１１６，９７，Ｎ　１０．０１上記実施例８で得た２
−［２−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレ
ンコピペリジン−１−イル］エチルｌ−２，５，６，７
，，８，９−ヘキサヒドロ−３１１−１，２，４−トリ
アゾロ［４Ｊ−ａｌ　アゼピン−３−オン塩酸塩・１エ
タノール付加物２２．０ｇを少量のメタノールとエーテ
ルの混液から２回再結晶し、表題化合物の無色結晶１７
．０ｇを得た。融点　　１１９−１２１’Ｃ１１１（Ｋｌ！ｒ）　ＣＧ＋−’ １７００、！、５９０．１５０５，１４８０４４４０，
１．２２ＯＮＭＩＩ　（ＤＭＳＯ−ｄｓ”Ｄｚｏ）δ：
１．４−１．９６　（６１１，ｍ）　、２．２−４．０
　（１４１１，０１３，４、１５（２１１，ｔ、−１１
ｋｅ）　、　７．１８　（４ｔｌ、ｓ）　、７．２６（
４１１，ｓ）元素分析値　Ｇ、、＋１３．Ｆ２Ｎ４０・
１１０１−３４１１２０として計算値鴎）：　（：　５
：１．５８．１＋　６．３＋、　Ｎ　１０．９９実測値
（豹：　Ｃ６３，６８，１１６，４７，８１０，９７ア
ゼピンー３−オン　塩酸塩　％水和物アゾロ４．３−ａ
　　アゼピン−３−オン実施例２の方法と同様にして２
−［２−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシ）エチ
ル］−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１１１
−１，２，４−）−リアゾロ［４，３−ａｌ　アゼピン
−３−オンと４−（（４−フルオロフェニル）（フェニ
ル）メチレンコピペリジンから表題化合物の油状物を得
た。ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ：１．５−２．０（６８，厖）　、２．２８−２．９　（
１２１１，１＋＋）　、３．［１８−３，９（２１１゜
ｍ）　、３．９２　（２Ｈ，ｔ）　、５．８−７．５　
（９１１，ｉ）結晶化後、エタノールとエチルエーテル
の混液（１；ｌ）を加えて濾取し１表題化合物の無色結
晶１．４ｇを得た。融点　１１Ｂ−１２０℃ Ｉｎ（にＢｒ）　ｃｍ−’　　ニア１５ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ １．０５　（３１１、ｔ）　、　１．３−１．９　（６
１１，ｍ）　、２．２−２．８　（５１１，ｍ）、２．
８−３．９　（８Ｈ、ｉ）　、３．４５　（２１１，Ｑ
）　、　４．１３　（２！Ｌ　ｔ−１ｉｋａ）　、　７
．０５−７．５０（９Ｈ，ｍ）元素分析値　Ｃ２ｔＨｓ＋、ＦＮ４０・１１Ｃ１・Ｃ２
＋１８０として計算値＜９６＞：　Ｃ６５，８３，１１
７，２４，８１０，０６実測値（％）：　Ｃ６５，５２
，１１７，２［１，Ｎ　１０．２５実施例ＩＯで得た２
−［２−［４−［（４−フルオロフェニル）（フェニル
）メチレンコピペリジン−１−イル］エチル］−２，５
，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−３１１−１，２，４
−トリアゾロい、：ｌ−ａｌ　アゼピン−３−オン１，
９ｇをエタノール２０１に溶解し、塩酸塩１ｍｌを加え
た後、溶媒を減圧留去した。残渣を少量のエタノールか
らノール付加物２−　（２−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシ）
エチル］−２，５，６，７，８，９−へキサヒトロー：
ｌｌ＋−１，２，４−１−リアゾロ［４，３−ａｌ　ア
ゼピン−３−オン］、４ｇ、　４−（ジフェニルメチレ
ン）ピペリジン３．０ｇ、　　）リエチルアミン２ｍｌ
をテトラヒドロフラン１００ｍ１に溶解し。１６時間加熱還流した。？８媒を減圧留去後、残漬に水
１０ｈｌを加え、クロロホルム　１００ｎ＋１で抽出し
た。クロロホルムを減圧留去後、シルカゲル・カラム（２０
ｇ＞に付し、クロロホルムとエタノールの混液（２０：
１）で溶出して油状物を得た。これをエタノール１００
ｍ１に溶解し濃塩酸２ｍｌを加えて、減圧乾固後、残渣
をイソプロパツールから結晶化した。エタノールとエチ
ルエーテルの混液から再結晶して表題化合物の無色結晶
３．４ｇを得た。融点　１１７−１１９℃ １１１（ＫＢｒ）ｃａ＋−’　　：１７０５．１５９ＯＮＭＲ（ＣＤＣｂ）δ：１．０６　（３Ｈ，ｔ）　、１．４−１．９　（６Ｈ，
ｂｓ）　、２．２−２．８　（５１１，１）　。２．８−３．１１（８Ｈ，ｍ）、３．４８（２）１．ｑ
）、　４．１３（２１１，ｔ−１ｉｋｅ）。７．０５−７．６０　（ＩＯＬＩ）元素分析値　Ｃ２ｙＨｓ２Ｎ４０−）ＩＣＩ−Ｃａｌ１
６０として計算値情）：Ｃａ８．１５．　Ｉ！　７．６
９．　Ｎ　Ｌｏ、９６実測値情）：　Ｃ６７，３７，１
＋　７．４８．　Ｎ　１１．０１塩酸塩実施例１２と同様な方法で２−（２−（４−メチルベン
ゼンスルホニルオキシ）エチル］　−１，２，４−）リ
アゾロ［４，３−ａｌ　ピリジンー：＋（２Ｈ）−オン
と４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレンコピペ
リジンから表題化合物の無色結晶を得た。融点　１２７−１２９℃ ＩＲ（にＢｒ）ｃｍ−’　　：１７１Ｇ、１６４０，１１ｉ００，１５４０，１５０５
，１４４０．１２２ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２−３．８　（１０１１，＋ｎ）　、４．４２　（
２１１，ｔ−１ｉｋｅ）　、６．７０　（ＩＩＩ、ｍ）
　。７．１３　（４Ｈ，ｓ）　、　７．３０　（４Ｈ，ｓ）
　、　７．３０　（２Ｈ、ｍ）　、　７．９３　（ＩＩ
Ｉ、　ｄ）元素分析値　Ｃ２ａｌ１２Ｊ２Ｎ４０１１Ｃ
１として計算値（Ｘ）：　（：　６４．６６、１１５．
２２．　Ｎ　１１．６０実測値（４）：　Ｃ６４，３４
，１＋　５．５４．　Ｎ　１１．５２施例１４２−２−
４−　ビス（４−フルオロフェニ実施例１と同様の方法
で２−（２−クロロエチル）−２゜５．６．７−テトラ
ヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃｌ−１，２，４−ト
リアゾール−３−オンと４−［ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチレンコピペリジンから表題化合物の油状物を
得た。Ｎ１４Ｒ（ＣひＣ１，）δ；２．３−３．０　（１４１１，ｍ）　、３．７−４．０
　（４１１、ｍ）　、　６．９−７　、２　（８）１　
、ｍ）に溶解し濃塩酸１ｍｌを加えて溶媒を減圧留去し
た。残渣をメタノールとイソプロパツールの混液より結晶化
して表題化合物の無色結晶１．６５ｇを得た。融点１２３−１２５℃ ＩＩＩ　（ＸＢｒ）　ｃ＋ａ−’　　：３４００．２９
５０，２５５０．１１＋８０．１６００，１５００．１
２２ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ：２．８−３．４　（８Ｈ，ｎ＋）　、３．０−３．６　
（９１１，ｍ）　、３．８３　（２１１，ｔ）　。４．１０（２）１．ｔ−１ｉｋｅ）　、７．１４（４１
１，ｓ）　、７．２２（４）１．ｓ）　。１１．４（ｔｏ、ｂ）元素分析値　ＣｚｓＨ２ａＦ２ＮＪ・１１０１−（：Ｈ
４０として計算値＜’４）：　Ｃ６１，８４，１１６，
１９，Ｎ　１１．０９実測値傭）：　Ｃ６２，０１，Ｈ
８，３７，Ｎ　１１．３９物実施例１４で得た２−［２−［４−［ビス（４−フルオ
ロフェニル）メチレンコピペリジン−１−イル］エチル
］−２，５，５，７−テトラヒドロ−３Ｂ−ピロロ［２
，１−Ｃｌ−１゜２．４−）−リアゾール−３−オン２
．５ｇをエタノール実施例！と同様の方法で２−（２−
クロロエチル）−２，５，６，８−テトラヒドロ−３１
１−１，２，４−）−リアゾロ［３，４−Ｃ１−１，４
−オキサジン−３−オンと４−［ビス（４−フルオロフ
ェニル）メチレンコピベリジンから表題化合物の油状物
を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：２．３７　（４１１，ｍ）　、　２．５４　（４１１，
ｍ）　　、２．７２　（Ｈｌ、　ｔ）　、　３．８−４
．１　（６Ｈ，ｍ）　、４．６２　（２ｆｌ、ｓ）　、
８．８４−７．０３　（８１１，ｍ）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６）δ ２．４−２．７　（４１１，ｎ＋）　、ＬＯ−３，５（
６ｔｌ、ｍ）　、３．５６（２１１，ｔ）　。３．９７　（２Ｈ、ｔ）　、４．１５　（２１＋、　ｔ
）　、４．６２　（２１ｉ、ｓ）　、７．１４　（４Ｈ
，ｓ）７．２２（４Ｈ，ｓ＞、１１．２９（１８，ｂ）
元素分析値　Ｃ２５Ｉ＋２６Ｆ２Ｎ４０２・ＩＩｃＩと
して計算値鴎）：　Ｃ６１，４１，ｌ（５，５Ｂ、　Ｎ
　１１．４１ｉ実測値傭）：　Ｃ［ｉｌ、０４．　Ｉ＋
　５．８３．８１１．３６実施例１６で得た２−［２−
［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレンコピベ
リジン−１−イル］エチル］−２，５，６，８−テトラ
ヒドロ−３１１−１，２，４−トリアゾロ［］、］４−
ｃｌ−１．４−オキサジンー３オン３．３ｇをメタノー
ルに溶解し、濃塩酸１ａｌを加えて減圧乾固した。残渣をエタノールから結晶化後、メタノールとイソプロ
ピルエーテルの混液より再結晶し０表題化合物の無色結
晶１．５ｇを得た。融点　１３９−１４４℃ Ｉｎ（にＢｒ）ｃｍ−’　　：３５５０．２５４０，１７１０，１６００，１５１０．
１４４０実施例１と同様の方法で２−（２−クロロエチ
ル）−６，７−シヒドロー５１１−１．２．４−トリア
ゾロ［：ｌ、４−ｂｌ−１３−才キサジン−３（２１１
１−オンと４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレ
ンコピベリジンから表題化合物の油状物を得た。ＮＭＩＩ　（ＣＤＣＩｓ）δ：２．０−２．６　（１０１１，ｍ）　、２．７０　（２
１１，ｔ）　、３．６−３．９　（４１１，ｍ）４．３
４　（２１１，ｍ）　、５．８−７．０３　（８１１，
ｍ）層側１９　２−２−［４−［ビス（４−フルオロフ
ェニル　メチレン　ピペリジン−１−イル　エチル−６
゜実測１’ａ（％Ｆｌ：　ｃ　６０．１！ｌ、　＋１５
．［＋５．　Ｎ１１．１２上記実施例１８で得た２−［２−［４−［ビス（４−フ
ルオロフェニル）メチレンコピベリジン−１−イル］エ
チル］−３７−シヒドロー５１＋−１，２，４−１−リ
アゾロ〔３，４−ｂｌ−１，３−才キサジン−３（２＋
１）−オン　１．６ｇをエタノール５０ｎ＋１に溶解し
１濃塩酸０．５ｍｌを加えて減圧乾固した。残漬をエタ
ノールから結晶化後、メタノールとイソプロピルエーテ
ルの混液より再結晶し。表題化合物の無色結晶０．８５ｇを得た３融点　１３８
−１３９℃ １１１（ＫＢｒ）　ｃｒａ−”　　：３４５０．１？１０，１６２０．１５１ＯＮＭＲ（ＤＭ
Ｓ（］−ｄａ）δ：２．１　（２１１，ａ＋）　、２．５　（２）１．ｍ）
　、３．０−３．７　（＋０１１．ｍ）　。４．０１　（２Ｈ，ｔ）、４．３５　（２Ｈ，ｔ）、７
．１３　（４＋１　、Ｓ）、７．２１　（４１１，３）
。１０．８６　（Ｉｌｌ、ｂ）元素分析値　Ｃ２５１１２ｓｈＮ４０ｔ・ＩＩＣ：１−
％１１２０として計算値（奪）：　Ｃ６０，３０，１１
５，６７、８１１，２５実施例】と同様の方法で２−（
２−クロロエチル）−２，５，６，８−テトラヒドロ−
３１＋−１，２，４−トリアゾロ［３４−ｃｌ　−１，
４−デアジン−３−オンと４−［ビス（４−フルオロフ
ェニル）メチレンコピベリジンから表題化合物の油状物
を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　δ　：２．３−２．［ｉ　（８１（、ｍ）　、２．７５　（２
）１．ｔ）　、２．９７　（２１１，ｊ）３．５６　（
ＺＬｓ）　、３．８５　（２Ｈ，ｔ）　、３．９３　（
２Ｈ、ｔｌ　、［ｉ、９ｆｔ　（４１１，ｄｉ７．０４
（４Ｈ，Ｓ）上記実施例２０で得た２−［２−［４−［ビス（４−フ
ルオロフェニル）メチレンコピベリジン−１−イル］エ
チル］−２．５，１３．８−テトラヒドロ−３１１−１
，２，４−トリアゾロ［３，４−ｃｌ−１，４−チアジ
ン−３−オン２．１ｇをエタノール５０ｍ！に溶解し、
濃塩酸０．５ｍｌを加えて減圧乾固した。残漬をイソプ
ロパツールから結晶（ＩＺ後。メタノールとイソプロピルエーテルの混液より再結晶し
１表題化合物の無色結晶１．７３ｇを得た。融点　１７８−１８０℃ ＩＲ（に３ｒ）ｃ＋ｓ−’　　：３４５０．１７２Ｇ、１６００．１５０６ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄａ）δ：２．９−３４（１４１１，１）　、３．？５（２８，Ｓ
）　、４．１６（２１（、ｔ）　。７．１８（８Ｈ，ｄ）　、１１．２　（ＩＨ，ｂ）元素
分析値　Ｃ２５ＨｔａＦＪ４０Ｓ・ＨＣｌ−５’ｌｌ＋
２０として計算値＜Ｎ＞：　Ｃ５Ｂ、４２．　Ｈ５，４
９，Ｎ　１０．９Ｇ実測値（Ｘ）：　Ｃ５８，３１，Ｉ
ｆ　５．７Ｂ、　Ｎ　１０．７７２−（２−クロロエチ
ル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−１
−リアゾロ［４，３−ａｌ−ピリジン−３（２）１）−
オン２．０８ｇ、ヨウ化ナトリウム３．１ｇ、アセトニ
トリル１ＯＯＩＩｌｌを３０分間加熱還流した。これに
４−［ビス（４−メトキシフェニル）メチレンコピペリ
ジン３．１ｇ、炭酸カリウム２．８ｇを加えて１８時間
加熱還流した。不溶物を濾去後、溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルムＩＱＯｍｌに溶解し、シリカゲル・
カラム（１３０ｇ）に付し、クロロホルムとエタノール
の混液（１５：　１）で溶出した。得られた残渣をエタ
ノールに溶解し濃塩酸１ｍｌを加えて濃縮乾固した。５ｓ、壇をエタノールとエチルエーテルの混液から再結
晶し１表題化合物の無色結晶０．８５ｇを得た。融点１９９−２０３℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ：１．７−２．０　（４１１，ｍ）　、２．５−３．８　
（１４Ｌｍ）　、３．８　（６１１，ｓ）　。４．１７（２Ｈ，ｍ）、６．９（４Ｈ，ｄ）、７．１（
４１１，ｄ）元素分析値　Ｃｚａ）１３４Ｎ４０ｓ・Ｈ
ｃｌ・１１２０として計算値＜９ｇ＞：　ＣＢ３．５６
．１１７．０５．８１０．５９実測値情）：　Ｃ６：１
．６２．１１６．７２．　Ｎ　１０．３５験　１　セロ
トニン２　容体拮　活性の測５Ｄ−５ＬＣ雄性ラットに
、被検化合物を精製水に溶解して１０ｍｇ／ｋｇの投与
量で経口投与した。３０分後にウレタン（ｔｇ／ｋｇ、
腹腔的投与）とα−クロラロース（８０ｍｇ／ｋｇ、腹
腔的投与）で麻酔した。頚動脈にポリエチレンカニユー
レを挿入し、圧トランスデユーサ−を介してポリグラフ
レコーダーに血圧を記録した。被検化合物を投与した８
０分後にセロトニン（３００μｓ／ｋｇ）を静注して昇
圧反応を観察した。精製水を投与した対照群の昇圧反応
と被検化合物投与群の昇圧反応より昇圧抑制率を算出し
てセロトニン２（以下、　５−１１Ｔ２）拮抗活性とし
た。試験結果を表１に示した。例２　　　　経アルファ１　容　。　　　の■ ５Ｏ−５ＬＣｉ性ラツトに、被検化合物を精製水に溶解
して１０ｍｇ／ｋＨの投与量で経口投与した。３０分後
にウレタン（Ｉｇ／ｋｇ、腹腔的投与）とα−クロラロ
ース（ｇｏ＋ｇｇ／ｋｇ、腹腔的投与）で麻酔した。頚
動脈にポリエチレンカニユーレを挿入し、圧トランスデ
エーサーを介してポリグラフレコーダーに血圧を記録し
た。被検化合物を投与した６０分後にフェニレフリン（
１００μｓ／ｋｇ）を静注して昇圧反応を観察した。精
製水を投与した対照群の昇圧反応と被検化合物投与群の
昇圧反応の値をもとに昇圧抑制率を算出して交感神経ア
ルファ１（以下、αＩ）拮抗活性とした。試験結果を表
１に示した。３　マウス４日　毒　試被検化合物を１ｔメチルセルロース液に溶解、または懸
濁させ２ｏｏｍｇ／ｋｇの用量でｄｄｙ雄性マウスに１
日４回４日間連続して経口投与した。−群の投与数を４
匹または５匹として最終投与の翌日までの死亡数を観察
した。対照群には１９６メチルセルロース液を１０ｉｏ
１７ｋＨの割合で経口投与した。試験結果を表１に示し
た。表１

Claims

【特許請求の範囲】１）一般式［式中、Ｒ＾１及びＲ＾２はそれぞれ独立に水素原子、
水酸基、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子又は
トリハロゲノメチル基を、Ｒ＾３は水素原子、アルキル
基又はハロゲン原子、アルコキシ基及びアルキル基より
選ばれる１もしくは複数個の置換基で置換されていても
よいアリール基を、Ｑは炭素数２から７のアルキレン基
を、Ａ環は５ないし７員環を示し、該環はトリアゾール
環との縮合部の窒素原子の他に窒素原子、酸素原子及び
硫黄原子より選ばれる１もしくは複数個のヘテロ原子を
含んでいてもよく又１もしくは複数個の二重結合を含ん
でいてもよい。］で表される二環性トリアゾール誘導体
及びその塩