SE465220B - Piperazinsubstituerade estrar och amider av dihydropyridindikarboxylsyror, saett att framstaella dessa och en farmaceutisk komposition - Google Patents

Piperazinsubstituerade estrar och amider av dihydropyridindikarboxylsyror, saett att framstaella dessa och en farmaceutisk komposition

Info

Publication number
SE465220B
SE465220B SE8501767A SE8501767A SE465220B SE 465220 B SE465220 B SE 465220B SE 8501767 A SE8501767 A SE 8501767A SE 8501767 A SE8501767 A SE 8501767A SE 465220 B SE465220 B SE 465220B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
compound
formula
phenyl
compound according
nitrophenyl
Prior art date
Application number
SE8501767A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8501767L (sv
SE8501767D0 (sv
Inventor
G S Poindexter
Jr D L Temple
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of SE8501767D0 publication Critical patent/SE8501767D0/sv
Publication of SE8501767L publication Critical patent/SE8501767L/sv
Publication of SE465220B publication Critical patent/SE465220B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

i 9465 220 10 15 20 25 30 35 Ett syfte med föreliggande uppfinning var, att med användning av medicinsk kemisk teknik, skapa en tera- peutisk substans som förenaro<1-adrenergiska blockerande egenskaper med kalciumblockerande verkan i en enda mole- kylär struktur. Den biologiska grunden för kombinationen av verkningarna angiver att en sådan substans skulle åstadkomma en kraftig och effektiv behandling för vaso- spastiska cirkulationssjukdomar.
Teknik som hänför sig till serier av föreningar enligt föreliggande uppfinning kan generaliseras genom följande strukturformel (2): i vilken Rz, R4, 115 ett antal substituentgrupper, som tidigare har defi- och R6 kan vara vilka som helst av nierats i den voluminösa litteraturen rörande dihydro- pyridin, men särskild uppmärksamhet skall ges till de- finitionen för den till 3-ställningen i 1,4-dihydro- pyridinringen bundna substituentstrukturen. Ingen aryl- eller hetaryl-piperazinylalkylenhet har, såvitt är känt, tidigare införts i en 1,4-dihydropyridinringförening via en karboxylatamid eller -esterfunktionalitet i 3- ställningen i ringen. Den mest relevanta tekniken, som kan nämnas, är de avdelade amerikanska patentskrifterna 3 905 970 och 3 974 275 utfärdade till Bossert, et al., 16 september 1975 resp. 10 augusti 1976. De i dessa patentskrifter angivna och patentsökta föreningarna har (såsom 3-substituentsidokedjeenhet Q) 10 15 20 25 30 35 465 220 -x-t-u n-z \__./ visad i ovanstående struktur (2) följande (2a): -O-(C1-C4alkylen)-N N-CH3 Samma 3-substituentsidokedja (2a) har även angivits i den amerikanska patentskriften 4 393 070 utfärdad till Sato, et al., juli, 1983.
Den europeiska patentansökan 88 903, publicerad 21 september, 1983 beskriver 1,+dflqflnopyridin-teknik med en estergrupp av 3-karboxylatenheten med följande struktur (2b) 2 -o-èu- n-ñ N-R (Zb) i vilken n är O till 5, Z är aryl eller hetaryl, och R är lägre alkyl, alkoxikarbonyl eller alkanoylamino.
En nyhetskärnpunkt, som angives för dessa antihyper- tensiva substanser, baseras på Z, med att "...införan- det av den aromatiska ringen eller aromatiska, hetero- cykliska ringen i alfa-ställning i den cykliska amino- alkylesterenheten i sidokedjan medför en ökad och an- märkningsvärt förlängd effektivitet." Den europeiska patentansökan 63 365, publicerad 27 oktober 1982, som är något mindre närliggande, beskri- ver 1,4-dihydropyridiner med en 3-karboxylatestergrupp innehållande en piperidin-ring (3): 5 . -o-(cHQtI-Ûnq* (3) i vilken n är o till 3 een Rs är arylelkyl eller aeyl. 465 10 15 20 25 30 35 220 Dessutom har 1,4-dihydropyridinföreninqar beskrivits, vilka har ett arylpiperazinsystem bundet med en alkyl- eller alkoxialkylkedja till 2-ställningen i dihydro- pyridinringen. Aritomi, et al., i Chem. Pharm. Bull. 22 (11), 3163-71 (1980) beskriver föreningar med en (4)-grupp i ringställningen 2: -(cH2)n-N n-x (4) i vilken n är 2 och R är alkyl, aryl eller arylalkyl.
Som ett exempel nämnes särskilt föreningen (4a): N02 Etøzc C02Et HQ N CHCR- H *ZOQ (41) Den europeiska patentansökan 60,674, publicerad 22 september 1982, beskriver anti-ischemiska och anti- hypertensiva substanser med strukturen (5) R 1 z n ozc C023 Me NV _ _ 5 H Gäüäïlí N R (5) i vilken Y är en etylen- eller propylenkedja och R5 J) 10 15 20 25 30 35 465 22od är C1_4-alkyl, aryl, arylalkyl och liknande. Dessa före- ningar kan lätt skiljas strukturellt från föreningarna enligt föreliggande uppfinning på grund av ringställ- ning och den funktionella bindningsgruppen. Föreningar enligt föreliggande uppfinning innehåller sålunda en M-blockerande aryl- eller hetarylpiperazinenhet förenad genom en alkyl-, alkoxialkyl- eller alkylaminoalkylkedja till en karboxylat- eller karboxamidfunktion i ringställ- ningen 3.
Samtliga här ovan nämnda föreningar erhåller sin tera- peutiska användbarhet, enligt en förhärskande teori för deras biologiska mekanism, på grund av deras naturliga förmåga att verka som kalciumkanalblockerare. Förelig- gande föreningar kan i huvudsak skiljas från föreningarna enligt teknikens ståndpunkt såväl på basis av molekylär struktur som även genom biologisk verkan. Föreliggande föreningar har både kalciumkanalblockerande egenskaper och alfa-adrenergiska blockerande egenskaper och ökar därigenom användbarheten av dessa föreningar för behand- ling av hypertension och ischemiska sjukdomar. Före- liggande föreningar har även visat sig äga användbara verkningar för inhibitering av vissa funktioner av blod- plättar. Det förefinnes ingenting i teknikens ståndpunkt, som förutser eller antyder föreningarna enligt förelig- gande uppfinning.
Föreliggande uppfinning inkluderar föreningar med for- meln I Ra 0 RSOZC g-X-Y-á N-Z 6 2 R N R a . 465 220 10 15 20 25 30 35 och syraadditionssalter av dessa föreningar. I den föregående strukturformeln har symbolerna R2, R4, Rs, R6, X, Y och Z följande betydelser. R2 ooh R6 väljas oberoende av varandra från lägre alkyl, hydroxialkyl, alkoxialkyl, alkylaminoalkyl eller dialkylaminoalkyl och kan vara lika eller olika. Lägre alkyl betyder C1-C4, alkoxialkyl avser en C1-C4-alkylenkedja ocfi en C1-C4-alkylgrupp förenad medelst en syreatom. På samma sätt avser alkylaminoalkyl och dialkylaminoalkyl lägre alkylgrupper och en C1-C4-alkylenkedja förenad medelst en sekundär (-NH-)- eller tertiär (>N-)-aminogrupp. R4 betecknar cykloalkyl med 5-7 kolatomer, bicykloalkenyl med 7-9 kolatomer, furanyl, indolyl, metyltiopyridyl, tienyl, bensoxadiazolyl eller bensotiadiazolyl, fenyl, naftyl eller substituerad fenyl med substituenter inne- fattande acetamido, lägre alkyl, lägre alkoxi, cyano, halogen, hydroxyl, nitro, trifluormetyl, trifluormetyl- sulfonyl och metylsulfonyl, R5 betecknar R2 eller X-Y-NT, N-Z. X betecknar O eller NH och Y betecknar en alkylenoxialkylen-, alkylentioalkylen- eller alkylenaminoalkylenkedja och Z betecknar fenyl, pyridinyl eller pyrimidinyl, antingen ickesubstituentgrupper valda från lägre alkyl, lägre alkoxi, cyano, halo och trifluor- metyl. 10 15 20 25 30 35 465 220 Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan före- komma som optiska isomerer och såväl de racemiska bland- ningarna av dessa isomerer som själva de individuella optiska isomererna ligger inom föreliggande uppfinnings omfång. De racemiska blandningarna kan separeras i deras individuella isomerer genom välkänd teknik, exempelvis separering av diastereomera halter bildade med optiskt aktiva syror, följt av en omvandling tillbaka till op- tiskt aktiva baser.
Föreliggande uppfinning kan såsom angives även gälla farmaceutiskt godtagbara icke-toxiska salter av dessa basiska föreningar. Sådana salter inkluderar salter härrörande från organiska och oorganiska syror, t.ex. utan begränsning, klorvätesyra, bromvätesyra, fosforsyra, svavelsyra, metansulfonsyra, ättiksyra, vinsyra, mjölk- syra, bärnstenssyra, citronsyra, maleinsyra, sorbinsyra, akonitsyra, salicylsyra, ftalsyra, embonsyra, enantsyra och liknande.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan fram- ställas genom följande förfaranden, som använder varia- tioner av den syntetiska reaktionen enligt Hantzsch till- lämpad på lämpliga utgångsföreningar.
Föreliggande uppfinning använder speciellt ett modifie- rat Hantzsch-förfarande för framställning av föreningarna med formeln I enligt nedanstående reaktionsschema. Det allmänna reaktionsförfarandet och många av de erfordrade mellanprodukterna har tidigare beskrivits i den ameri- kanska patentskriften 4 414 213, som här innefattas så- som hänvisning.
Allmänna förfaranden för framställning av: 4 65 2 2 0 n* o 1150 c " 2 C-X-Y-N N-z 116 N 2 H R (I) Allmänt schema: O 0 0 :vx-å Rlßçgg q. yM nu í (X) (n) R' 0 0 10 15 20 25 30 35 465 220 I ovanstående allmänna schema definieras R4 och X i formel I. R' kan vara antingen R2 eller R6 i formeln I. R" kan vara antingen R5 eller Y-NIIDN-Z. Framställ- ningen av föreningarna med formeln I enligt förfarandet med det allmänna schemat innefattar vanligtvis upphett- ning av IX-typ- och III-typ-mellanföreningar tillsammans oblandade eller i närvaro av en stor mångfald för reak- tionen inerta organiska lösningsmedel. Lämpliga lösnings- medel inkluderar, men är icke begränsade till, bensen, toluen, tetrahydrofuran, dibutyleter, butanol, hexanol, metanol, dimetoxietan, etylenglykol, etanol, propanol etc. Lämpliga reaktionstemperaturer är från cirka 60: till 150°C. Vanligtvis erfordras ingen katalysator eller inget kondensationsmedel. Emellanliggande enaminestrarna eller amiderna (IX) bildas under reaktionsförhâllanden av Hantzsch-typ (NH4OAc/alkohol) från mellanprodukter II.
Mellanprodukterna IV (som definieras i det följande) iso- leras vanligtvis icke utan får reagera omedelbart med föreningar III. De mellanliggande acylcinnamat-före- ningarna med formeln III framställes i allmänhet genom användning av kända Knoevenagel-kondensationreaktions- förhållanden. I allmänhet kondenserades lämpliga substi- tuerade aldehyder och 1,3-dikarbonylföreningar för att åstadkomma III.
Föredragna variationer av det allmänna schemat visas i följande reaktionsschema. 4§s 220 RO-Y-Cl (VI) RSO HO-Y-N 2 R 0 (I, X I O) 0 C 6 <1, x -¶ o) N-Z (V) II C-O-Y-N Ra u nsoz || n N n Rz (He) Schcura' 1 _ l) diketcn R6 ~\Tf/^\\co2n5 0 (IIb) N-Z Ra II c-o-Y-x- lk-N -z 8 m2 “ N R (ne) H 1) diketen, C C-O-Y-N N-Z \..J I\ I V (X'0) co:-1-cl o' az (un) (III) Rg a s R -CHO R 0 (x) 2 / mlküAc R (IIIb) I a-N N-z 5 aa 2 R ozc _c-o-Y-c1 (v1II) | | as N az (ne) (v11) /-\ EX-alk- -Z (xx) (ærnn-%¶mmmfl o N /P-\ c-oï-N -z 0/ 2 (ME) (IIc) Ra nsozc Rs \*o (IIIb) Schufif! (X 'I NH) 465 220 x"o r'\ 2 OI' z o R (Me) ax) Rz/'KÅ (xx) Cl (IIII) 5 x 02:11* Rs 2 (IVB) (I, X ' NH) . 5 r-x Schemç 3 (X = O, R I YN N-Z) \__./ o FT c-x-'f-N -z R1._ Cm | _<_==>__, <1, RS. WWW) BZR X2 NHAOÅC (IVa) Il la CNHY- -Z anmnç ( ) Åk /_\ ange U nn-v-u -z--+mn _-- L! a 1 :Lin-z ___; 12 465 220 10 15 20 25 30 35 I dessa föregående schema är R2, R4, RS, R6, X, Y och Z såsom definieras i formel I.
En mellanprodukt 1,3-dikarbonylförening II bildas enligt schema 1 genom behandling av antingen en klor- alkanol (VI) eller arylpiperazinylalkanol (V) med an- tingen Meldrums syra [fifr. The Merck Index, 10:e uppl. 5635, sid. 828 (1983L] såsom i schema 4, eller genom att diketen underkastas modifierade Hantzsch-kondensa- tionsförhâllanden (ammoniumacetat/etanol) följt av en reaktion med cinnamatmellanprodukten (IIIa), varvid man erhåller antingen en önskad förening med formeln (I), såsom i schema 1B, eller kloralkylesterföreningen (VII), som visas i schema 1A. Mellanföreningen (VII) kan bringas att reagera med antingen ett enkelt aryl- piperazin (VIII) eller med en arylpiperazinylalkylalko- hol eller -amin (IX), varvid man erhåller olika former av 3-karboxylatesterföreningar med formeln (I), såsom visas i schema 1A. De dihydropyridinföreningar (I), som erhålles medelst de i schema 1 angivna förfarandena, iso- leras efter kromatografering i måttliga utbyten.
Det syntetiska schemat 2 belyser en reaktionssekvens, som användes för att erhålla 3-karboxamid-underklassen av föreningar med formeln I. I schema 2 behandlas en aminoalkylpiperazin (IX, framställd från motsvarande arylpiperazin (VIII) och en kloralkylftalimid via den välkända Gabriel-syntesen) med diketen eller en lämp- lig alkanoylacetylhalid för att bilda den mellanliggande acetosyraamiden (XI), som omvandlas till kanelsyraamiden (IIIa) med användning av Knovenagel-förhållanden (R4CHO, piperidin och ättiksyra i bensen). Tillämpning av den allmänna reaktionen på de mellanliggande föreningarna IIIa och IVb, såsom visas, ger den önskade föreningen I, där X = NH. 13' 465 22oi Schema 3 angiver en reaktionsväg, som användes för syntes av symmetriska dihydropyridiner, dvs 3- och 5-karboxylatgrupperna är identiska. Den mellanliggande föreningen IVa (framställd av IIc med reaktionsförhål- landen enligt Hantzsch) kondenseras, såsom visas, med en lämplig R4CHO för att bilda den önskade föreningen I.
Ytterligare reaktionsmellanföreningar II och IX använ- des för framställning av föreningar ingående i före- liggande uppfinning och kan framställas enligt följande syntetiska schema eller genom modifikationer därav, som torde vara uppenbara för skickliga utövare i det kemiska facket. 6 Schema 4 (R2 och/eller R är alkyl) AI - . - o o u- _ _ ° Rzcocl u-x-'f-n - N-z c x Y ä: >"Z o pyriain» -_--_+“' O CH Cl >< 2 2 0 112 (ueldrums syra) na, x - o XIa, X 2 NH B. 0 CO R _ O R6C0C1 RSQH 2 0 pyridinéáï 4; :><í CHZCIZ 0 R6 IIb 14 465 220 10 15 20 25 30 35 För ytterligare detaljer till schema 4 jfr: Y. Oikawa, et al., J. Org. Chem, íâ, 2087 (1978).
Schema 5 (R2 och/eller R6 är alkyl-X-alkyl) cozns Q cozxs °_J/r-_ X-alkyl 0 _\-c1 x-.lxyl xv xïv (x - o elièr N alkyl) I schema 5 kan R5 även vara -Y-Nc:lN-Z. Om dessutom den strukturella enheten, som representeras genom “alkyl" i XIV, skulle vara en standard O- eller N- skyddsgrupp i organisk syntes, då skulle avlägsnandet därav vanligtvis ge upphov till mellanprodukter, i vil- ka R2 eller R6 vore alkanol eller alkylamin, såsom de- finieras härovan. Föreningen XIV framställes i allmän- het genom att man behandlar en kall (OOC) lösning av den lätt tillgängliga mellanprodukten XV med litium- diisopropylamid följt av införandet av ett alkalimetall- salt av X-alkylreaktionskomponenten. Exempel på denna reaktionskomponent är natriummetoxid, natriumetoxid, 2-fenyletyletoxid, natriumfenoxid, litiummetylamid, litiumdimetylamid, litiummetylfenylamid och liknande.
Reaktionsmediet är en inert organisk vätska, företrädes- vis tetrahydrofuran eller tetrahydrofuran-DMSO. Isole- ring och rening av föreningen XIV åstadkommes genom kromatografering på silicagel.
Föreningarna enligt uppfinningar har visat sig äga flera användbara farmakologiska egenskaper. Utvärderingen av dessa farmakologiska egenskaper har utförts medelst både 10 15 20 25 30 35 15 465 220 in vitro och in vivo biologiska test. In vitro test- metoden inkluderade kalciumaktivitet i olika glatta muskelsystem, t.ex. råttryggaorta, portåder och luft- strupe, och u-bindande affiniteter bestämdes i rått- hjärta och -hjärna. De föredragna föreningarna enligt föreliggande uppfinning har i allmänhet en kalcium- inledande blockadaktivitet med potenser som ligger i närheten av referensföreningen nifedipin. Den M-bind- ande aktiviteten var mycket större för föreliggande föreningar än för difedipin och de flesta föreningarna i föreliggande serie var en eller två gånger mera potenta.
Studier med växling av doser, innefattande svaret på fenylefrin hos ganglionblockerade, nedsövda råttor, visade att uradrenoceptorblockad utgjorde det farmako- logiska resultatet av u-bindningen. Metodiken har be- skrivits av Deitschman, et al., J. Pharmacol. Methods, Q, 311-321 (1980).
In vivo testmetoden inkluderade kärlutvidgande resul- tat hos ganglionblockerad, angiotensin-Il-administrerad râttaoch antihypertensivt test på antingen spontant hyper- tensiv råtta (SHR) eller DOCA-saltrâttor. Denkärlutvid- gande aktiviteten gick i allmänhet parallellt med den kalciumblockerande aktiviteten för föreningar i före- liggande serie. Antihypertensiva testdata visade att god kalciumblockerande och M-adrenergiskt blockerande aktivitet i samverkan framkallade de mest dramatiska äntihypertensiva effekterna. En mest föredragen före- ning, BMY 20064 N02 OCH3 HBCOZC C02/'\/\N' š | | " L/ H C N a H CH3 BMY 20064 465 220 10 15 20 25 30 35 16 administrerades oralt till både normalt tensiva och spontant hypertensiva vakna råttor. Doseringar på 1 och 10 mg/kg åstadkom maximala medelartärblodtryck- reduktioner av 25 resp. 53 mmHg i den normalt tensiva råttgruppen och 34 resp. 100 mmHg i den spontant hyper- tensiva råttgruppen. Dessa medelartärblodtrycksvar, som observerades i båda grupperna uppträdde snabbt (<10 min.) och det signifikanta medelartärblodtrycket kvarstod under mera än 4 timmar efter den högre dosen av BMY 20064.
BMY 20064 och nifedipin undersöktes dessutom på ned- sövda stövarhundar för att bestämma deras jämförande akuta hemodynamiska verkningar. De båda föreningarna visade samma potens och hemodynamiska profiler i den speciella hemodynamiska modellen.
De specifika test, som användes vid värderingen av föreningarna enligt föreliggande uppfinning, utfördes enligt följande förfaranden eller med en ringa modifi- kation. Demonstrationen, att de föreliggande föreningarna har en specifik blockerande verkan på kalciumjonkanaler, erhölls från in vitro test, som bestod i att man suspen- derade band av längsgående glatta muskler från marsvin- tunntarm i bad innehållande Tyrodes-lösning, som hölls vid 37oC och luftades med 95% 02 - 5% C02. Vävnaderna utbalanserades under 60 minuter före igângsättandet av alla försök. Man erhöll ett enda svar på karbakol och använde detta i alla försök som ett kontrollmaximum.
Mellan följande doseringar utbalanserades vävnaderna på nytt och tvättades med Tyrodes-lösning varje 15 minut.
För att studera effekten av föreningarna utsattes vävna- derna för antagonisten under 10 minuter före tillsätt- ningen av karbakol. I alla försök testas endast en anta- gonist i en koncentration vilken som helst i vilken som helst vävnad. Resultaten är uttryckta som molkoncentra- tioner antagonist, som inhibiterar muskelsvaret med 50%. 10 15 20 25 30 35 17' 4,65 220 Då kalciumantagonism 1 allmänhet inhibiterar retning- sammandragning-kopplingen i vaskulär glatt muskel, så orsakar vanligtvis substanser av denna typ en kärlut- vidgning. Prövning av valda föreningar enligt förelig- gande uppfinning i den ganglionblockerade, angiotension II-administrerade råttmodellen [Deitchman, et al., J.
Pharmacol. Methods, Q, 311-321 (1980L] visade kärlut- vidgning med dess samtidiga sänkning av blodtrycket.
De valda föreningarna enligt föreliggande uppfinning har dessutom undersökts in vitro och in vivo i labora- torietester utvecklade för att förutsäga ett läkemedels potential för att skydda hjärtvävnad från skada pâ grund av ischemia. I dessa test använder man det kända sam- bandet mellan progressiv uttömning av högenergifosfat och inträdandet av letal cellskada i ischemic myocardium.
Resultaten av dessa test visar, att de utvalda före- ningarna har en potent anti-ischemisk verkan.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning visar slut- ligen en potent inhibitering av olika förhållanden av blodplättfunktionen. Dessa förändringar står icke i samband med föreningarnas kalciumblockerande verkan.
Detta framgår tydligt av tabell 1, som visar de jäm- förande effekterna av BMY 20064 och två kalciuminle- dande blockerare, nifedipin och Verapamil, som referens- föreningar.
Tabell 1 Jämförande effekter av kalciuminledande blockerare på olika blodplättförhållanden._ _ _ y_ Funktion i_ blodplättrik plasma (kanin)' Kollagen- aktivitet (EC5 i mg/ml) klump Förening aggregation form Frisgäppnings- åter- s' s .a . ändring reaktion av bildning blodplättar Nifedipin 176 >128 >128 >128 Verapamil 151 128 84 >128 BMY 20064 11 12 12 0,1 4 465 220 10 15 20 25 30 35 18 Det förefinnes, såsom framgår, en ringa likhet mellan effekten av BMY 20064 och referensföreningarna med av- seende på blodplättfunktion.
Som sammandrag av föregående diskussflxxav biologisk aktivitet har föreliggande föreningar kardiovaskulära egenskaper, som gör dem särskilt lämpade för användning vid hypertension och ischemia. En annan aspekt av före- liggande uppfinning avser således ett förfarande för förbättring av antingen hypertension eller ischemia hos ett däggdjur, som behöver en sådan behandling, vil- ken innefattar systemisk administrering till ett sådant däggdjur av en effektiv dos av en förening med formeln I eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav. På basis av djurförsök kan man förvänta sig en effektiv oral dos från cirka 1-20 mg/kg och en effektiv parenteral dos kan förväntas vara lägre, inom området cirka 0,05 till 1 mg/kg kroppsvikt.
För kliniska tillämpningar måste dock doseringen och doseringsregimen, administreringssättet och sjukdomens typ och svårighetsgrad i varje fall omsorgsfullt anpas- sas för användning av sund yrkesbedömning och med hän- syn till mottagarens ålder, vikt och kondition. Före- ningarna enligt föreliggande uppfinning administreras i allmänhet på samma sätt som referensläkemedlet nifedi- pin och den dagliga orala dosen utgör från cirka 5 till cirka 50 mg, företrädesvis 10-20 mg, administrerad 1-3 gånger per dag. Man kan i vissa fall erhålla en tillräck- lig terapeutisk effekt med lägre doseringar, medan i andra fall, högre doseringar erfordras.
Uttrycket systemisk administrering, som användes här, avser oral, rektal och parenteral (dvs intramuskulär, intravenös och subkutan) administrering. Det har vanligt- vis visat sig, att då en förening enligt föreliggande uppfinning administreras oralt, vilket är det föredragna 10 15 20 25 30 35 19 465 220 sättet, erfordras en större mängd verksam substans för att åstadkomma samma effekt som en mindre mängd, som administreras parenteralt. Man föredrager, i enlig- het med god klinisk praxis, att administrera förelig- gande föreningar med en koncentrationsnivå, som åstad- kommer en effektiv antihypertensiv och/eller anti- ischemisk effekt utan att förorsaka några skadliga eller ogynnsamma effekter.
Föreliggande föreningar administreras vanligtvis tera- peutiskt såsom farmaceutiska kompositioner innehållande en effektiv antihypertensiv och/eller anti-ischemisk mängd av en förening med formeln I eller ett farmaceu- tiskt godtagbart syraadditionssalt därav och en farma- ceutiskt godtagbar bärare. Farmaceutiska kompositioner för att utföra en sådan behandling innehåller en större eller mindre mängd, t.ex. från 95 till 0,5%, av minst en förening enligt föreliggande uppfinning i kombina- tion med den farmaceutiska bäraren, varvid bäraren inne- fattar en eller flera fasta, halvfasta eller flytande utspädningsmedel, fyllmedel, och formuleringshjälpmedel, som är icke toxiska, inerta och farmaceutiskt godtag- bara. Sådana farmaceutiska kompositioner föreligger företrädesvis i doseringsenhetsformer, dvs fysikaliskt fristående enheter innehållande en förutbestämd mängd av läkemedlet motsvarande en fraktion eller en multi- pel av den dosering, som är beräknad att åstadkomma det önskade terapeutiska svaret. Doseringsenheterna kan innehålla 1, 2, 3, 4 eller flera enkeldoser, eller alternativt, en halv, en tredjedel eller en fjärdedel av en enkeldos. En enkeldos innehåller företrädesvis en mängd tillräcklig för att framkalla den önskade terapeutiska effekten med administrering vid en använd- ning av en eller flera doseringsenheter enligt den för- utbestämda doseringsregimen, vanligtvis en hel, halv, tredjedel eller fjärdedel av den dagliga doseringen, administrerad en, två, tre eller fyra gånger dagligen. 465 220 10 15 20 25 30 35 20 Andra terapeutiska substanser kan också föreligga.
Farmaceutiska kompositioner, som innehåller från cirka 1 till 50 mg av den verksamma beståndsdelen per dos- enhet föredrages och framställes konventionellt som tabletter, pastiller, kapslar, pulver, vatten- eller .U oljesuspensioner, siruppar,elixir och vattenhaltiga lösningar. Föredragna orala kompositioner föreligger i form av tabletter eller kapslar och kan innehålla konventionella excipienter, såsom bindemeöel (t.ex. sirap, akacia, gelatin, sorbitol, dragant eller poly- vinylpyrrolidon), fyllmedel (t.ex. laktos, socker, majsstärkelse, kalciumfosfat, sorbitol eller glycin), smörjmedel (t.ex. magnesiumstearat, talk, polyetylen- glykol eller silica), upplösningshjälpmedel (t.ex. stärkelse) och vätmedel (t.ex. natriumlaurylsulfat).
Lösningar eller suspensioner av en förening med formeln I med konventionella farmaceutiska vehiklar användes för parenterala kompositioner, sådana som en vattenhal- tig lösning för intravenös injektion eller en oljesus- pension för intramuskulär injektion. Sådana komposi- tioner med den önskade klarheten, stabiliteten och an- passbarheten för parenteral användning erhålles genom att man löser från 0,1 till 10 vikt% av den verksamma föreningen i vatten eller i en vehikel bestående av en oljebasisk alifatisk alkohol, t.ex. glycerol, propylen- glykol och polyetylenglykoler eller blandningar därav.
Polyetylenglykolerna utgöres av en blandning av icke flyktiga, vanligtvis flytande polyetylenglykoler, som är lösliga i både vatten och organiska vätskor och som har molekylvikter från cirka 200 till 1500.
De föreningar, som utgör denna uppfinning och förfaran- dena för deras framställning, framgår ytterligare från ett betraktande av följande exempel, som angives endast för att belysa uppfinningen och avser icke att begränsa denna i klass eller omfång. Alla temperaturer är angivna i grader C, såframt annat specificeras. 10 15 20 25 30 35 21' 465 220 De kärnmagnetiska resonans (NMR) spektralkännetecknen avser kemiska förskjutningar (G) utttryckta i delar per miljon (ppm) gentemot tetrametylsilan (TMS) som referensstandard. Den relativa yta som angives för de olika förskjutningarna i proton-NMR-spektraldata mot- svarar antalet väteatomer av en särskild funktionell typ i molekylen. Förskjutningarnas beskaffenhet i fråga om multiplicitet angives som bred singlett (bs) singlett (s), multiplett (m), dubblett (d), dubblett av dubbletter (dd) eller kvartär (k). De använda för- kortningarna är DMSO-d6 (deuterodimetylsulfoxid), CDCI3 (deuterokloroform) och är i annat fall konventionella.
De infraröda (IR) spektralbeskrivningarna inkluderar endast absorptionvågnummer (cm_1) med identifierings- värde för funktionell grupp. IR-bestämningarna användes med användning av kaliumbromid (KBr) som utspädnings- medel. Elementalanalyserna angives som vikt%. _ ... _ _ .. ... \. _ Synteser av mellanprodukter A. Mellagpfódfiktèi med šofmel Ii 2-kloretylacetoacetat En lösning av 75 g (0,403 mol) 5-(1-hydroxietyliden)- 2,2-dimetyl-1,3-dioxalan-4,6-dion jïfrz Y. Oikawa, et al., J. org. chem., gg, 2087-2088 (197s)] och zoo ml 2-kloretanol upphettades vid 125°C under 5 timmar.
Sedan den mörka lösningen fått svalna till rumstempe- ratur, avlägsnade man överskottet av 2-kloretanol i vakuum och destillerade återstoden, varvid man erhöll 49,4 g (74%) förening såsom en klar vätska.kokp: 80- ss°c/0,4 mm.
Q 22 465 220 10 15 20 25 30 35 Exemgel 2 3-klorpropylacetoacetat Till 3-klorpropanol (47,3 g, 0,50 mol) och en kataly- tisk mängd trietylamin sattes droppvis vid 65°C 42 g (0,50 mol) diketen. Då tillsättningen var avslutad, omrördes reaktionsblandningen ytterligare 1 timme vid es°c, man erhöll, efter aeetillatien av återstoden, 72,9 g (82%) förening som en klar vätska. kokp: 78- s5°c vid 150 mm.
Ytterligare mellanprodukter med formeln II kan fram- ställas genom modifikationer av ovanstående exempel, vilket torde inses av en fackman inom organiska kemiska synteser.
B. Mellanprodukter med formeln III Eësmesllå _. _. 4 ._ . _. 1 4 Metyl-2-[TB-nitrofenyl)metvlen]-3-oxobutanoat En lösning av 151 g (1,00 mol) 3-nitrobensaldehyd, 116 g (1,00 mol) metylacetoacetat, 10 ml isättiksyra, 4 ml piperidin och 400 ml bensen upphettades med åter- flöde 2 timmar under vilken tid 21 ml vatten avlägsna- des medelst en Dean-Stark-fälla. Den mörkgula lösningen kyldes till rumstemperatur, varvid ett stelnande ägde rum. Filtrering följt av tvättning med eter gav 180 g förening som en gul fast substans. Man erhöll ytter- ligare 23 g förening från filtratet med~ett totalt ut- byte av 203 g (82%) förening. Smp.: 145-146°C Äsmp. enligt litteratur 158°C, jfr Meyer, et al., Arzneim.- Forsch/Drug Research ål, 407 (1981)].
Il 10 23 465 220 Exempel 4 Etyl-2-[(3-nitrofenyl)metyleg]-3-oxobutanoat Denna förening framställdes i molär skala enligt det förfarande som beskrives här ovan i exempel 3, varvid man försatte metylestern med etylacetoacetat. Man er- höll genom omkristallisering från etanol 182 g (69%) förening som en gul fast substans. Smp.: 103-1O6OC. fsmp. enligt litteratur 110oC, jfr: Ruhemann, J. Chem. soc., gg, 717 (19o3)_7.
Ytterligare exempel på mellanprodukter med formel III, som framställdes med användning av det här ovan angivna förfarandet är angivna i tabell 2. 24 465 220 Tabe11 2 Ytterligare meïlanprodukter med formeïn III í Ra 115021! He \ 0 III kokp. (°c/ Ex. ßá _ß, 0,1 mm) Smp. (OC) 5 5 m-nítrofenyï íïpropyï - - m-n1trofeny1 buty1 - - m-nítrofenyl metoxi- - - fenyI 8 m-n1trofeny1 dimety1- - - 10 aminoetyï 9 p-nitrofeny1 ety1 - 59,5-6,15 10 cyk1ohexy1 ety1 160-170 - 11 I-nafty1 etyI 120-130 - 12 3-1ndo1y1 etyï - 121-122,5 15 13 2-furany1 ety1 118-120 - 14 2-tienyï ety1 110-120 - 15 3-pyr1dy1 etyï 145-165 - 16 2-bicyk1ohepteny1 etyï 134-140 - 17 feny1 ety1 97 - 20 18 m-cyanofenyI etyï 130-160 - 19 o-klorfenyï etyl - - 20 m-hydrox1-p- etyï - - nítrofeny1 21 o-fluorfenyï ety1 130 - 25 22 m-k1orfeny1 ety1 120-123 - 23 m-tr1f1uormety1 ety1 100-110 - fenyl 30 25 10 15 20 30 465 220 kokp. (0C/ 0 Ex. RA ßs 0,1 mm) Smp. ( C) 24 p-hydroxi-m-nitro- etyï - - fenyï 25 o-metox1feny1 ety1 - - 26 m-mety1feny1 ety1 140 - 27 p-hydrox1-m- ety1 - 110-112 metoxi 28 p-acetam1nofeny1 ety1 - - 29 m-mety1su1fony1 etyï - - 30 m-trif1uormety1- etyï - - su1fony1feny1 31 o-k1or-m-nitro- ety1 - - feny1 32 o-nitrofeny1 mety1 - - 33 m-nitrofeny1 mety1 - 145-146 34 m-nitrofeny1 n-propy1 - - 35 m-nitrofeny1 2-k1or- - 68-76 ety1 36 m-nitrofenyl 3-kïorpropyï - - 37 2,3-d1k1or- metyï - - fenyï 38 2,3-d1k1or- metoxifenyï - - feny1 39 4-bensoxadiazo1y1 mety1 - - 40 4-benst1adiazo1y1 ety1 - - 41 3-(2-mety1t1o- mety1 - - pyr1diny1) 26 465 220 10 15 20 25 30 35 C. Mellanprodukter med formel V Exemgel 42 4-(2-metoxifenyl)-1-piperazinpronanol Syntesen för denna och andra V-typ-mellanprodukter har tagits från Wu, et al., J. Med. Chem., 12, 876 (1969). En blandning av 1-(2-metoxifenyl)piperazin (10,0 g, 52,1 mmol), 3-klorpropanol (4,25 g, 45,0 mmol), mikropulvriserat kaliumkarbonat (6,21 g, 45 mmol) och 75 ml acetonitril upphettades med återflöde 23 timmar. Sedan blandningen svalnat till rumstempera- tur, tillsattes 200 ml vatten och den bildade bland- ningen extraherades med metylenklorid. De förenade or- ganiska portionerna tvättades med vatten och saltlös- ning och torkades därefter över magnesiumsulfat. Man erhöll, efter filtrering och avlägsnande av flyktiga ämnen i vakuum, 11,7 g rå alkoholförening. Omkristal- lisering från acetonitril gav 9,4 g (72%) förening som en vit fast substans. Smp.: 94-9500.
D. Mellanprodukter med formel VII Exemgel 43 2-kloretylmetyl-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitro- fenyl)-3,5-pyridindikarboxvlat Ammoniumacetat (3,85 g, 50,0 mmol) sattes till en lös- ning av acetoacetat, framställd här ovan i exempel 1 (8,25 g, 50,0 mmol) och 50 ml abs. etanol, blandningen upphettades med återflöde under kväve 1 timme. Denhär- ovan i exempel 3 framställda cinnamatmellanprodukten (12,5 g, 50,0 mmol) tillsattes därefter och den bildade gula lösningen upphettades med âterflöde ytterligare 12 timmar. Lösningsmedlet avlägsnades, efter avkylning till rumstemperatur, i vakuum och återstoden omkristal- liserades från etanol, varvid man erhöll föreningen som 10 15 20 25 30 35 27 465 220 en gul fast substans. Smp.: 129-131°C. Äšmp. enligt litteratur 130°C, jfr: Iwanami, et al., Chem. Pharm.
Bull., _21, 1426 (1979)].
Exempel 44 3-klorpropylmetyl-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitro- fenyl)-3,5fpyridindikarboxvlat Ovanstående förening framställdes enligt det här ovan i exempel 43 beskrivna förfarandet men med användning av de i exemplen 2 och 3 framställda mellanprodukterna.
Man erhöll ett utbyte av 99% med en 50 mmol skala av föreningen som en gul fast substans. Smp.: 125-130OC.
Syntes av föreningar Exempel 45 2-[4-(2-metöxifenyl-1-piperazinyl)etyl]-metyl-1,4- dihydro-2,6-dimetyl-4f¶3fnitrofenyl)j3,5-pyridindi- karboxylat-dihydrokloridhvdrat En lösning av den här ovan i exempel 43 framställda mellanprodukten VII (1,98 g, 5,00 mmol), 1-(2-metoxi- fenyl)piperazin (1,05 g, 5,5 mmol), trietylamin (0,61 g 6,04 mmol) och 25 ml tetrahydrofuran upphettades med återflöde under kväve 36 timmar. De flyktiga ämnena avlägsnades i vakuum, återstoden löstes i 2-propanol, 50 ml 10%-ig vattenhaltig HCl (vol.:volJ tillsattes och lösningen upphettades på ett ångbad 15 minuter.
Lösningen extraherades med metylenklorid, de förenade organiska portionerna tvättades med vatten och salt- lösning, torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades i vakuum, varvid man erhöll en brun olja. Oljan kristalliserades från etanolzeter, varvid man erhöll 1,7 g (55%) förening som en ljusbrun fast substans. Smp.: 159-160°C (sönderdelning). ' 28 465 220 10 15 20 25 30 35 Analys: Beräknat för C29H34N4O7~2HCl'O,7 H20: C 54,76; H 5,93; N 8,81. Funnet: C 54,87; H 6,21; N 8,78.
NMR (DMSO-d6): 2,36 (3,s); 2,45 (3,s); 3,45 (10,m); 3,62 (3,s); 3,87 (3,s); 4,55 (2,m); 5,09 (1,s); 7,08 (4,m); 7,70 (2,m); 8,06 (2,m); 8,45 (2,bs); 9,60 (1,bs).
IR (RBr): 755, 1015, 1100, 1120, 1215, 1350, 1485, 1530, 1650, 1700, 2450, 3360 cm_1.
Exemgel 46 /É-(4-fenyl-1-piperazinyl)etyl]-metyl-1,4-dihydro-2,6- dimetyl-4-(3-nitrofenvl)-3,5-pyridindikarboxylat Med användning av en metodik liknande den här ovan i exempel 44 beskrivna upphettades en lösning av dihydro- pyridinmellanprodukten VII och fenylpiperazin i aceto- nitril med återflöde med användning av kaliumkarbonat som syraacceptor. Man erhöll, efter bildning av hydro- klorid och kristallisering från acetonitril: isopropyl- eter, föreningen med ett utbyte av 15% som en gul fast substans. Smp.: 201-2040C.
Analys: Beräknat för C28H32N4O6-HCl: C 60,37; H 5,97; N 10,06. Funnet: C 60,48; H 6,11; N 10,30.
NMR (DMSO-d6): 2,32 (3,s); 2,40 (3,s); 3,21 (6,m); 3,44 (4,m}; 3,60 (3,s); 4,48 (2,m); 5,04 (1,s); 6,92 (3,m); 7,28 (2,m); 7,64 (2,m); 8,01 (2,m); 9,40 (1,bs); 11,65 (1,bs).
IR (KBr): 695, 755,.1100, 1120, 1215, 1350, 1480, 1525, 1670, 1700, 2430, 3280 cm“1.
Exefipéi 4; /3-[4-(2-metoxifenyl)-1-piperazinyl7propyl]-metyl-1,4- dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-3,5-pyridindi- karbégyiàthyara, i 'i ' 2 Q 1 En lösning av den här ovan i exempel 44 framställda di- hydropyridinmellanprodukten VII (8,65 g, 20 mmol), 10 15 20 25 30 35 29 465 220 1-(2-metoxifenyl)piperazin (4,1 g, 20 mmol), trietyl- amin (6 g) och en katalytisk mängd kaliumjodid i 50 ml acetonitril upphettades med återflöde 48 timmar. Återstoden, efter avlägsnande av flyktiga ämnen i vakuum, infördelades i acetonitril, varvid man erhöll 35 g (17%) förening som en gul fast substans. Smp.: 70-75°c.
Analvs: Beräknat för C30H36N4O7-0,5H2O: C 62,81; H, 6,50; N 9,77. Funnet: C 62,50; H 6,41; N 9,43.
NMR '(DMso-d6)= 1,72 (2,m),- 2,30 (6,s); 2,40 (6,m); 2,92 (4,m); 3,56 (3,s); 3,77 (3,s); 4,02 (2,m); 5,02 (1,S); 6,37 (4,m); 7,59 (2,m); 8,00 (2,m); 9,01 (1,bs)..
IR (KBr): 750, 1100, 1120, 1215, 1240, 1350, 1500, 1530, 1085, 1700, 3400 cm'1.
Exempel 48 Metyl-1,4-dihydro-5-[]I2-(4-(2-metoxifenyl)-1-pipera- zinyl)]etyl]aminq]karbonyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)- 3~pyridinkarbokVlat~> I 2 to I ' Diketen (1,85 g, 22,0 mmol) sattes långsamt droppvis till en OOC lösning av 1-(2-aminoetyl)-4-(2-metoxifenyl)- piperazin (4,7 g, 22 mmol, jfr: Mull, et al., J. Med.
Pharm. Chem., 5, 944 (1962) för framställning) i 20 ml abs. etanol. Sedan tillsättningen var avslutad, fick lösningen värmas upp till rumstemperatur och omrördes 30 minuter. Man erhöll, efter indunstning i vakuum, 5,5 g rå acetosyraamidmellanprodukt som en klar olja, som användes utan ytterligare rening.
Knovenagel-kondensationen utfördes genom att lösningen av 3-nitrobensaldehyd (2,25 g, 15 mmol), acetosyraamid- mellanprodukten, 5 droppar isättiksyra och 3 droppar piperidin i 25 ml bensen upphettades flera timmar med återflöde. Man erhöll, efter upparbetning och snabb- kromatografering (5% metanolzkloroform), 4,35 g (44%) 30. 465 220 10 15 20 25 30 35 förening som en gul olja.
En del av denna gula olja (3,5 a, 7,7 mmol), metyl-3- aminokrotonat (3,9 g, 7,8 mmol) och 40 ml 2-propanol upphettades över natten (18 timmar) med återflöde. Man erhöll efter indunstning i vakuum 3,5 g av en gul gummi- artad produkt. Snabbkromatograferinq (2% metanol: kloro- form; 3% metanolzkloroform och därefter 4% metanol: kloroform) gav 0,73 g (17%) förening som ett gult skum. smp.= 83-88°c.
Analys: Beräknat för C29H35N5O6°0,2 CHCl3: C 61,15; H 6,19; N 12,21. Funnet: C 61,08; H 6,18; N 11,93.
NMR (CDCl3): 2,30 (6,s); 2,54 (6,m); 3,01 (4,m); 3,32 (2,m); 3,63 (3,s); 3,85 (3,s); 4,96 (1,s); 6,16 (1,bs); 6,26 (1,bs); 6,92 (4,m); 7,38 (1,m); 7,68 (1,m); 8,05 (2,m).
IR (KBr): 750, 1110, 1240, 1350, 1500, 1530, 1625, 1660 cm'1.
Exemgel 49 Metyl-1,4-dihydro~5-[ZZ3-[Ä-(2-metoxifenyl)-1-piperazi- nyl]propyl]amino]karbonyl]-2,6fdimetylf4-(3-nitrofenyl)- Bfpyridinkarboxylat 6 ' Denna förening framställdes på samma sätt som i exempel 48 men med användning av ett aminopropylpiperazin, som beskrives av Wu, et al., J. Med. Chem., 12, 876 (1969), som utgångsförening. Den önskade föreningen isolerades som ett gult skum. Smp. 70-80oC. §§§¿g§= Beräknat för c30H37N5o6'o,4cHc13= c 59,72, H 6,17; N 11,45. Funnet= c 59,54; H 6,17, N 11,38.
NMR (cnc13)= 1,65 (2,m); 2,17 (3,5), 2,31 (3,2), 2,52 (s,m); 3,00 (4,m); 3,38 <2,m); 3,53 (3,5), 3,85 (3,5), 4,99 (1,s); 5,90 (1,bs); 6,89 (5,m); 7,52 (2,m); 8,03 (2,m). 10 15 20 25 30 35 31 465 220 IR (K8r)= 750, 1115, 1230, 1240, 1350, 1500, 1530, 1625 och 1680 cm'1.
Exempel 50 Bis-[3-[Ã-(2-metoxifenyl)-1-piperazinyl]propyl]-1,4- dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-3,5-pyridindikarhr oxylat-dihydroklorid _ Till en smälta av piperazinmellanprodukten V, framställd här ovan i exempel 42 (5,00 g, 20,0 mmol) i ett oljebad av 105OC sattes långsamt diketen (1,68 g, 20,00 mmol).
Sedan tillsättningen var avslutad tillsattes 50 ml abs. etanol, ammoniumacetat (1,20 g, 16 mmol) och 3-nitro~ bensaldehyd (1,58 g, 10,4 mmol) och den bildade lös- ningen upphettades 17 timmar med återflöde. Reaktions- blandningen indunstades i vakuum, efter avkylning till rumstemperatur, varvid man erhöll 8,5 g av en mörkgul olja. Oljan togs upp i metylenklorid och tvättades med två portioner 10% vattenhaltig HCl (vol.:vol.) och det organiska skiktet indunstades, varvid man erhöll en gul fast substans. Omkristallisering från etanol-etyleter gav 2,95 g (35%) förening som en gul fast substans. Smp.: 155-175°c (sönaeraelning) Analvs: Beräknat för C43H54N6O8'2HCl-0,5 H20: C 59,72; H 6,64; N 9,72; H20-1,04. Funnet; c 59,67; H 6,90; N 9,54; H20 1,04.
NMR (nmso-a6); 2,18 (4,m); 2,38 16,51; 3,18 (12,m); 3,44 (8,m); 3,79 (6,s); 4,08 (4,m); 5,00 (1,s); 6,93 (8,m); 7,70 (2,m); 8,02 (2,m); 9,46 (1,bs).
IR (K8r)= 750, 1120, 1215, 1250, 1350, 1515, 1550, 1665, 1710, 2640 och 3400 cm"1. 465 220 10 15 20 25 30 32 Exemgel 51 4-[Z-[(2-metoxifenyl)-1-piperazinyl]-butyl7metyl-1,4- dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-3,5-pyridindikarb- oxylat-dihydroklorid Diketen (4,6 g, 0,055 mol) sattes droppvis till 4-(2- metoxifenyl)-1-piperazinbutanol (13,2 g, 0,05 mol) (engelska patentskriften 803 403, 22 oktober 1958) vid 1oo°c. smäitnn upphettades zo minuter vid 1oo°c. snäitan löstes därefter i 200 ml etanol och ammoniumacetat (3,5 g, 0,05 mol) tillsattes. Lösningen upphettades 2 timmar med återflöde. Metyl-m-nitro-2-acetylcinnamat (8,4 g, 0,05 mol) tillsattes ligare 17 timmar med och blandningen upphettades ytter- âterflöde. Lösningen indunstades i vakuum. Återstoden renades genom snabbkromatografering (2% MeOH i CHCl3 på silicagel). Föreningen omvandlades till hydroklorid med etanolisk HCl, varvid man erhöll 1,55 g 14,75) förening. smp.= 110-13o°c.
Analys: Beräknat för c31H38N4o7-2Hc1= c 57,14; H 6,19; N 8,60. Funnet: C 57,35; H 6,39; N 8,51.
Ytterligare exempel på föreningar enligt föreliggande uppfinning angives i tabell 3. Dessa ytterligare före- ningar har framställts med användning av de här ovan i exemplen 45-51 beskrivna förfarandena.
Ahfiüln 465 220 åaOU2|N ¿fiO0IlN 5hOU2|N ¿LOU2|N 33 zæøøtnu ¿åOUSlN =>n»u|fi ~.»1_.»=|:u|n~|~ nhfluvulwuæalw flhcwvuluuhßuu N |nA~=uv| -S981 |n^~=uV« |~_~=u_ø~_~=u_| |~_~=u.o~_~=u_| ..:~š_==:~ë_- -~^~=u.- |n^~=uv| kfiflëï |fl^~=u.| ...flfišT ä ,1 Q ° Q o o o c c c> o o 02 02 US U: az az U: vx 02 vx u: H CAQELOL. UwE U: Q: |~=u~=uo~: n A. = 0: w: uu az uz nn _ z: z u~on: =L~oz-n ;@~oz|~ ;LNQ2|n =»~oz-fl zßflozlfi :m~OZ|n =-oz|n ;>~oz-n ;-o=|n ;m~O2|n w Sh Ozln qm ~>=ww u :Q Lwm=~=wLww mL@m«_Lw-> m Fpwnmw UI 02 0: 0: w: w: oz NZ 02 OZ u: 3' No wo oø om an nn øn mm en nn Nm :gu ca 34 465 220 ...EA =~ov:»~ :~n~o-n =~o~:|~ =~ou:|~ ;>o«:|n =L~u|n =~«:|~ ;~o~:«~ =-:-~ =-:-~ =»n~u|~ ...EJ ...EL~ N |«^~:ov| n N57 .h A957 «~^~ |@.~ =uv| =uv| -ßßsï |@^~=uv» |~^~=uv| |n^~=u.| -n 3.8» |fi^~=uv| |«.~=vv- -,^~=°.- -fimëï Q 0: vx = uu 0: O :GUI UH w 0: U: Q u: u: Q az uu e u: ~=u~=uovz e o: 0: e 0: ~=u~=uz~u: o oz. A-@= a 0: u: o 0: vx o 0: Aßnz O 0: 0: x [www LJ. ~oz|~ wZ©=@Oln Shzüln m~zn=@o|« o~=n=@o|« =-°z-~ ;-u|n.~ zhufizxn =-øz|fl ;-°=-@ =-==|~ =-e=-n =;~°=|fi =-o=|@ I =uz~«: @~ :ucuz nß U: <~ uu nß az - -=z~=u fiß u:o~=u eß =Q~=u ßø 0: øø _ UI fiø OZ 00 vx nø az «@ 02 MQ Illllflfi .Km nfi On m=?=p»wm»>°@ - m Fpwnmh 35 465 220 De fysikaliska egenskaperna, då de är tillgängliga, för föreningarna i de i tabell 3 upptagna exemplen angives i följande tabell 4. 36 _ 465 220 wßßm m~.@ om.mm _N.m N<.w æw.æ mm.m mm.mm wo“<_ ww.m wm.æm mw.æ_ Nm.w mm.~m mm.m_ oo.o w~.Nm pwcczm m>P~=< H fi (JIZ (JIZ LJIZ CJIZ LJIZ (JIZ mw.m ~w.m mm.mm n wo.m mv.m mo“oo n -.w @m.m w~.@m @@.«_ ßm.m «m.wm n n mm,æ_ _N.o NN.æm n oa,m_ mm.m wm.ßm vøCxwLwm m~.v>po @WPu>~° ~«m|m_N wmwlomm moP|Nm o__|~m Auov .gsw pm;u>;uv;o~¥o;u>=«v|»@~>xo@;m¥Pu=wu«L>Q|m.m|^~>=w« -°L~W=-«.-«-~>pwE?@-@.~-OLU>=?U-<._-_>@wE ->Q°L@ |Na:?emN~>QoLQ\~>=WN~LwQ«Q«_|^~>=w»?xopws|~v1w\|mNw|m\ pøgwægu?Lo~¥o;w>;«pw->xoQ;m¥@v=WwPL>Q -m.m-^_>=w»°L@W=-mv-<-_>p@EwU-@.~-°L@>;?@-«._ |\@>Qo»QN~>=W~ß;wQ«Q|_|^~>=m+?xø»ws|wv|w\|m\|~>»w v?Lo~¥oLu>;|»m~>xoQ;mx?u=*v?L>Q -m.m-^P>=@»°;@w=-mv-«-P>p@EWv-@.~-0L@>=@U-«._-_>~@E |\~»QoLQ\~>=«~wLwQ«n|_|\~>=w+^~>pwE>o=~w«Lpv|mw|§w|mw wvLo~¥oLv>;|»fl~>xo@Lw¥fu=@w«L>Q -m.m-^_>=@¥°L@W=-mv-@-_>@@Ev@-@.N-°LU>;V@-<._ |~>»wsmH>Qo>Qm~>=«N~LwQwQL_|^~>=«u«L>Q|N|ø=@>u|mV|ww|mw u~Lo~¥oLn>;|pø~>xo@Lߥwu=«v?L>Q -m.m-^_>=@»°LpW=-mv-«-_>p@EwU-@.N-°L¶>=?U-<._ |N~>QoLQ\~>=«~@LwQwQ|w|^_>=?u*s@L>Q|Nv|rw|mww?m pm>~ow|~Tguwncopwuøu~Lo~¥oLv>;|»wPzxoßgmx?u=?u«;>Q |m.mA~>=w»oL»«=|mv|w|~>pmsTu|m.~|o;u>;wv|w~_|~>pwE fln>Qo;QN~>=wNßLwQ?Q|@|^~>=wwws«L>Q|Nv|nw|mw m=«=wLmm H CPwELO% UUE Lmmcwcwxwm | Lwamxwcwmw ~¥m-m¥«w>m w -w@øH ßm om mm cm mm Nm vxl 37. 465 220 mo.-_ ~v.m -æ.«w ææ.m mo.m ~m.~m Nw.m _~.m om.~m N~.m -m.w m_.mm Næ«æ æv.m æm.mm m-.w oß.m Nw.mm mm.æ _N.w mw.~m vwtfiflm w>~ø=< n ßo.__ æm.w mw.ww n n <_“o_ mo.w mo,om n n n mmnm om.m mm.~m n fifi (JIZ (JIZ LJIZ OIZ LJIZ UIZ UIZ æ_.m æN.w wo.mm n æ@.æ _«.@ wm.@m n n n mm,æ P«.w æw.mm n n mßww . ~m.w . oo.æm n wwcxwßwm wmwlmßv æN_«oN_ wowlßm om_|o- o-|NwN oæ_»æß_ m__|m@- .nam sz pm~>xon;m¥«u=«U~;>Q |m.m-^_>=w+oL@~=|mV|@|_>~wE~u|@.N|oLu>=wu -wa_->QQLQ->=w~@LmQTQ^_>=w»;o=~»- pøfizxongmx |:~v~L>q|m.m-^~>=wwø;p«=|mv|w|_>pwE?v|@.N|oLu>=@w ~>pwE \~>QoLQ\~>=wNmLwQ~Q|_|^~>=ww»o=_w1 uwLoP¥o>w>;ocoE|»wFzxongmxwvcwuwgzq -m.m-^~>=@%@»p?=-mv-<-_>»@Ew@-@.~-oLU>=w@-«._ Pxpws N~>Qo>QN_>=w~@LmQwa|_|^F>=w+Lo~¥|mv|§w|mw Nm pm>u>zwEw;u«Lo~¥o;u>;o:oE|pøPzxongmxvu=wn~>>Q |m.m|^~>=m+øL»w=|~v|w|Fxpwswwnm.N|øLv>;«u|<,_ |~>pwE m~>aoLQN~>=«NmLwQ«a|_|^~>cw+~xopwE|Nv|wN|m\ Fm . ^ > V vø>v>;o=oE|»m_wxo@;~¥«u=«uwL>Q -m M- _ =@»°Lp?=-m -Q-~ ~@Ew@-@“~-Q&U ;?v-«._-N~> OLQ |\~>=«~m>wQ«Q|_|^~>=ww«xo»wE|Nv|wN|mN ^~>pwwxo»wE|~v øw pmguæzocosuwpo~¥o;v>=mLpw»|»øPzxongmxwu=~u«L>Q -m.m-^_>=w+o>@«=-mv-«-.>»@EWU-@.~-°LU>;WU-«._ |\~>»w\@xo@w->=«-LwQwQ|~|^_>=w»«xowwE|Nv|§w|N\|NwwHm mm »øLn>;vTLo~¥oLv>=|~m~>xonL@¥vv=Wu«L>Q m“m|^~>=wwoLp@=|mv-w|F>p@E«u|m.~|o;v>;wu|«,_|_>pwE |\~>»wN@xo@wm~>=~NmLwQ?Q|_|^~>cw+wxopwE|Nv|@w|mN|mN æm mcwcwgmm flwmw mçwcfipmmpgoß - Q P.@@@» 38 465 220 wm.m ww.m æm.«m om.__ ~w.~ _m.æw mæ.m wß.w m~.m@ mo.m ~m.m om.mm UQCCSL w>_ø=< wm.@ _ «m.@ _~.«m _ n n (JIZ m_.- m~.~ æß.æw n n _~.o~ _@.m æ@.mm . om.m Nm.m oæ.mm I! h fl fl CJIZ LJIZ (JIZ Hm:xwLwm m~N|m_N æm_|@m_ @w_|ow_ mm_|_m_ ^Qov .nam v?L°_¥°Lv>;v;»-p~_>x°@>@¥v@=vU@L>Q-m.m-^P>=@»°;~F= -mv-@-F>»@EWfl-@.~-°L@>;WU-#._-->Q°LQ->=W-L@QWQ |P|^pxcww«xo»wE|~v|flN|m\|\~>pm^o:«EmPxpwswuuz.zv|mN p@_>xo@L@x?u=Wu«L>Q -m.m-^_>=@»°LpW=-mv-@-_>»wEWv-@.~-°>U>=W@-<._ |\~>QoLQ->=«~@>@Q?Q1_|^~>=w+~>»wa|NV-wN|mNm~m _ p@P>xonL~¥«u=?uP>>Q -m.m|^_>=w+oL»W=|mv|w|_>~me«v|w.N|oLw>=«w|w._ |\~>noLQm~>=wN@LmQvQ|_|^~>=ww_>@ws|Nv1wN|mN ~>»wE »~_>x0nL@¥?¶=TwTL>Q-m.m -AF>=@$oLp?=-mv-#-,>@@EVU-@.~-oLU>;w@-«.,-~.>QoLQ |\~>c@~mLmQvn|_|\~>=ww^~>@wE;o=~w?Lp|Nv|flw|mN _>»wE =~=wLom n Q. æm No mo mm Jm @=W=~@wm»L°» - < ~_@@~H 10 15 20 25 30 35 39 465 220 Ytterligare detaljerad beskrivning av uppfinningen Några ytterligare föreningar, som liknar de föreningar, som definierats här ovan genom formeln I har även använd- bara kardiovaskulära egenskaper. De har exempelvis kal- ciuminledande och alfa-adrenergisk blockering liksom antihypertensiv aktivitet. Betydelsen av sådana upptäck- ter har redan diskuterats tillräckligt här ovan för före- ningar med formeln I. De ytterligare föreningarna fram- ställes såsom belyses i de följande exemplen 77 och 78 och är innefattade i formeln I' tillsammans med före- ningarna med formeln I. 4 o 5 u '_ R 029 c-x-Y-N N-z 2 as ä R För föreningar med formeln I! betecknar R2, R4, R5, R6, X och Z detsamma som tidigare definierats för föreningar med formeln I. Definitionen för Y är emellertid utökad i formel I' till att innefatta alkylenkedjor med 2-5 kolatomer och alkylenkedjor innehållande en svavelatom i kedjan. Omfånget för föreliggande uppfinning är här- igenom utvidgat till att inkludera alla föreningar de- finierade genom formeln XXI (visad här nedan), som inne- fattar föreningarna med formeln I och I'. Uppfinnings- föremålet omfattar nu föreningar med formeln XXI Ra 5 ~ 9 f-\ R 020 c-x-Y-N n-z I I R6 g R2 465 220 10 15 20 25 30 35 40 eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt och/eller solvat därav, vari symbolerna R2, R4, R5, 116, x, Y och z har följande betydelser. Rz och 116 väljes oberoende av varandra från lägre alkyl, hydroxi- alkyl, alkoxialkyl, alkylaminoalkyl eller dialkylamino- alkyl och kan vara desammaelharolika. Lägre alkyl be- tyder C1-C4, alkoxialkyl avser en C1-C4-alkylenkedja och en C1-C4-alkylgrupp förenad med en syreatom. Pâ samma sätt avser alkylaminoalkyl och dialkylaminoalkyl lägre alkylgrupper och en C1_4-alkylenkedja förenad med en sekundär (-NH-)- eller en tertiär (>N-)-aminogrupp.
R4 är cykloalkyl med 5-7 kolatomer, bicykloalkenyl med 7-9 kolatomer, hetaryl, t.ex. furanyl, indolyl, metyl- tiopyridyl, tienyl, bensoxadiazolyl, bensotiadiazolyl och liknande. Aryl betecknar fenyl, naftyl eller fenyl substituerad med en substituent innefattande acetamino, lägre alkyl, lägre alkoxi, cyano, halogen, hydroxyl, nitro, trifluormetyl, trifluormetylsulfonyl och metyl- sulfonyl och liknande. R5 betecknar R2 eller X-Y-N::>N-Z.
X betecknar O eller NH. Y är en alkylenkedja med 2-5 kolatomer eller en alkylenoxialkylen-, alkylenamino- alkylen- eller alkylentioalkylenkedja. Med alkylenoxi- alkylen avses två C2-C5-alkylenkedjor förenade med en syreatom. På samma sätt betecknar alkylenaminoalkylen och alkylentioalkylen C2-C5-alkylenkedjor förenade med NH resp. S. Z är fenyl, pyridyl eller pyrimidinyl, an- tingen icke substituerad eller substituerad med en eller flera substituentgrupper valda från lägre alkyl, lägre alkoxi, cyano, halo och trifluormetyl.
De ytterligare föreningarna, som omfattas med formeln I', kan framställas genom att man tillämpar de synte- tiska förfaranden, som angives i schema 1-3. Föreningarna med formeln I' framställes speciellt genom användning av förfaranden för föreningar med formeln I, som tidigare beskrivits eller genom en påtaglig modifikation av dessa förfaranden. Detta belyses genom följande exempel. n.) 10 15 20 25 30 35 41 465 2200 Exemgel 77 [2-[[2-[4-(2-metoxifenyl)-1-piperazinyl]-etyl7tiQ7- etyl]-metyl-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)- 3,5-pyridin-dikarboxvlat Diketen (8,4 g, 100 mmol) sattes droppvis till 2,2- tiodietanol (12,2 g, 100 mmol) vid 80OC innehållande en katalytisk mängd trietylamin. Blandningen upphetta- des 15 minuter vid 80OC. Blandningen löstes därefter i 200 ml etanol och ammoniumacetat (7,7 g, 100 mmol) tillsattes. Lösningen upphettades därpå med återflöde under 1 timme. Metyl-2-[(3-nitrofenyl)metylen]-3-oxo- butanaat (exempel 3, 24,9 g, 100 mmol) tillsattes och upphettningen med återflöde fortsatte under 18 timmar.
Lösningen indunstades i vakuum och återstoden renades genom snabbkromatografering (2% MeOH i metylenklorid på silicagel), varvid man erhöll 5 g (21,8%) av en syntetisk mellanprodukt, vars struktur är en modifika- tion av föreningen VII (Cl ersatt med OH).
En lösning av denna alkylentioalkanolmellanprodukt (4,0 g, 9,2 mmol) och tionylklorid (1,1 g, 9,2 mmol) i 100 ml kloroform upphettades cirka 1 1/4 timme med återflöde. Lösningen indunstades i vakuum. Återstoden löstes i 300 ml acetonitril och förenades med o-met- oxifenylpiperazin (3,5 g, 18 mmol); mikropulvriserat . kaliumkarbonat (2,5 g, 18 mmol) och en kristall natrium- jodid. Blandningen upphettades fyra dagar med återflöde och indunstades i vakuum. Återstoden renades genom snabbkromatografering (0,5% metanol och 1:4 etylacetat: metylenklorid på silicagel), varvid man erhöll 2,2 g <39,3%) förening. smp.= s2-63°c.
Analys: Beräknat för C31H38N4O7Sí C 60,98; H 6,27; N 9,17. Funnet: C 60,61; H 6,24; N 9,46. ' 42 465 220 10 15 20 25 30 Exemgel 78 [3-[Ä-(2-metoxifenyl)-1-piperazinyl]pentyl]-metyl- 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-3,5-pyridin- (4,1 dikarboxylat-diklormetansolvat mß* Diketen (3,0 g, 36 mmol) sattes långsamt till en smälta av 1-(5-hydroxipentyl)-4-(2-metoxifenyl)piperazin (10,0 g, 36 mmol, framställt enligt den engelska patentskriften 803 403, 22 oktober 1958) vid 85OC. Sedan tillsättningen var avslutad, tillsattes 100 ml abs. etanol och ammonium- acetat (2,8 g, 3,6 mmol). Sedan blandningen upphettats 2 timmar med återflöde tillsattes metyl-2-[Y3~nitro- fenyl)metylenY-3-oxobutanoat (9,0 g, 36 mmol, framställt i exempel 3) och upphettningen med återflöde fortsatte 17 timmar. Lösningen indunstades i vakuum. Återstoden renades genom snabbkromatografering (1,5% metanol och metylenklorid), varvid man erhöll 5,2 g (23,7%) förening. smp.= 52-62°c.
Analys: Beräknat för C32H40N4O7-0,2CH2Cl2: C 63,44; H 6,68; N 9,19. Funnet: C 63,59; H 6,73; N 9,32.

Claims (12)

gg 465 220 i EAIENIKBAZ
1. Förening med formeln XXI lb 0 13026' ëqqqgz I l. lá ä 12. XII och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, i vilken formel 2 6 R och R oberoende av varandra väljes från lägre_alkyl, hydroxialkyl, alkoxialkyl, alkylaminoalkyl eller dialk- ylaminoalkyl; R4 betecknar cykloalkyl med 5-7 kolatomer, bicykloalk- enyl med 7-9 kolatomer, furanyl, indolyl, metyltiopyrid- yl, tíenyl, bensoxadiazolyl eller bensotiadiazolyl, fen- yl, naftyl ellerïsubstituerad fenyl med substituenter, som oberoende av varandra kan vara acetamino, lägre alk- yl, lägre alkoxi, cyano, halogen, hydroxyl, nitro, tri- fluormetyl, trifluormetylsulfonyl eller metylsulfonyl, 5 2 ;-W - R är R eller X-Y-N. ,N-Z, X är 0 eller NH, Y är en alkylenoxialkylen-, alkylentioalkylen- eller alkylenaminoalkylenkedja, Och 465 220 *M Z är fenyl, pyridínyl eller pyrimídinyl, där nämnda fenyl, pyridinyl eller pyrimidinyl eventuellt är sub- stituerad med lägre alkyl, lägre_alkoxi, cyano, halo eller trifluormetyl.
2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att X är NH. '
3. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av s att R är x-Y-N OI-z. '
4. Förening ânligt krav 1, k É n n e t e c kgn É d av att R cch R är lägre alkyl, R är nitrofenyl, R är lägre alkyl eller X-Y-N(::>N-ZQ X är NH, Y är en C2-C4- -alkylenkedja och Z är substituerad fenyl.
5. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av ¿É-[Z§-¿¶-(2-metoxifenyl)-1-piperazinl yl7propyl7aming7propyl7-metyl-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4- -(3-nitrofenyl)-3,5-pyridindikarboxylat.
6. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av ¿2-¿2-¿§-(2-metoxifenyl)-l-piperazin- yl7etox§7ety§7-metyl-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitro- fenyl)-3,5-pyridindikarboxylati
7. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av bis-[§¿Zï-¿§1(2-metoxifenyl)-1-piper- azinyl7etoxi]etyl7-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitro- fenyl)-3,5-pyridindikarboxylat.
8. Förening enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av metyl-1,4-dihydro-5-LZZS-¿§-(2-metoxi- '-42 w- ' Hr 465 220n fenyl)-1-piperazinyl7propyI7aming7karbony§7-2,6-dimetyl- -4-(3-nitrofenyl)-3-pyridinkarboxylat.
9. Förening enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av metyl-1,4-dihydro-5-[2Z§-L3-(2-metoxi- fenyl)-1-piperazinylfetyI7aming7karbonyL7-2,6-dimetyl-4- -(3-nitrofenyl)-3-pyridinkarboxylat.
10. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 12-[22-[Ä-(2-metoxifenyl)-1-piper- azinyl7etyL7ti§7etyl7-metyl-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3- -nitrofenyl)-3,5-pyridindikarboxylat.
11. ll. Farmaceutisk komposition för inhibition av blodplâtt- funktionen, k ä n n e t e c k n a d av att den inne- håller från cirka 5 till cirka 50 mg av en förening en- ligt krav 1 i kombination med en farmaceutiskt godtagbar, ogiftig inert bärare.
12. Förfarande för framställning av en förening med for- meln XXI 6 . R 0 5 "- - -nr-N-z g 02: C X Y XJ. B g 2 i R I XXX och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, i vilken formel 2 6 R och R oberoende av varandra är lägre alkyl, hydroxi- alkyl, alkoxialkyl, alkylaminoalkyl eller dialkylamino- alkyl; 465 220 4% R4 är cykloalkyl med 5-7 kolatomer, bícykloalkenyl med 7-9 kolatomer, furanyl, índolyl, metyltiopyridyl, tíenyl, bensoxadíazolyl eller bensotiadiazolyl, fenyl, naftyl eller substituerad fenyl med substituenter, som oberoende av varandra kan vara acetamíno, lägre alkyl, lägre alk- oxí, cyano halogen hydroxyl, nitro, trifluormetyl, tri- fluormetylsulfonyl eller metylsulfonyl, 5 2 R är R eller X-Y-R 'N-2, X är_O eller NH, Y är en alkylenoxialkylen-, alkylentíoalkylen- eller alk- ylenamínoalkylenkedja, där varje alkylengrupp innehåller 2-5 kolatomer, och när X är NH kan Y även vara C2-C5- -alkylen och Z är fenyl, pyridínyl eller pyrimidinyl, där fenyl, pyridinyl eller pyrimidínyl eventuellt är substituerad med lägre alkyl, lägre alkoxí, cyano, halo och trifluor- metyl, k ä n n e t e c k n a t av att: A) en piperazinylalkanoylacetatförening med formeln IIc o ÉoY-nkJu-z 1204:) II: bringas att reagera med en 3-oxoalkanoatförening med formeln IIIb D' IIIB under modifierade Hantsch-kondensationsförhållanden (ammoniumacetat/etanol), varvid man erhåller en före- ning med formeln XXI, i vilken X är syre, B) 1) en 1,3-dikarbonylpiperazínförening med formeln XI 0 o :M n-n-v-Cn-z XI 02)! bringas att reagera med en lämplig aldehyd med formeln X' 4 R -CHO XI under Knovenagel-förhållanden (piperidin och ättiksyra i bensen), varvid man erhåller en mellanliggande karbox- amidoföreníngen med formeln IIIa III; H8 2) den mellanliggande föreningen IIIa bringas att reagera med en enaminförening med formeln IVb 5 c :oil 6 NB R 2 IVB varvid man erhåller en förening med formeln XXI, i vilken X är.NH eller C) en enamínpiperazinmellanprodukt med formeln Iva 0 'å-x-ï-rfJ-z :zu nzcfi (IVI) bringas att, om man önskar framställa en förening med formeln XXI med symmetri vid 3- och 5-pyridinringställ- ningen, reagera med en lämplig aldehyd med formeln X' 4 R -CHO x! under Hantzsch-kondensationförhàllanden, varvid man erhåller föreningen med formeln XXI. '-1 om _. n'
SE8501767A 1984-04-11 1985-04-10 Piperazinsubstituerade estrar och amider av dihydropyridindikarboxylsyror, saett att framstaella dessa och en farmaceutisk komposition SE465220B (sv)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US59909784A 1984-04-11 1984-04-11
US06/693,426 US4755512A (en) 1984-04-11 1985-01-22 Pharmaceutically useful dihydropyridinyldicarboxylate amides and esters incorporating arylpiperazinylalkyl moities

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8501767D0 SE8501767D0 (sv) 1985-04-10
SE8501767L SE8501767L (sv) 1985-11-20
SE465220B true SE465220B (sv) 1991-08-12

Family

ID=27083238

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8501767A SE465220B (sv) 1984-04-11 1985-04-10 Piperazinsubstituerade estrar och amider av dihydropyridindikarboxylsyror, saett att framstaella dessa och en farmaceutisk komposition

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4755512A (sv)
JP (1) JPS6117562A (sv)
KR (1) KR920005742B1 (sv)
AU (1) AU587182B2 (sv)
BE (1) BE902154A (sv)
CA (1) CA1320204C (sv)
CH (1) CH664757A5 (sv)
DE (1) DE3512995A1 (sv)
DK (1) DK164594C (sv)
ES (2) ES8607283A1 (sv)
FI (1) FI84063C (sv)
FR (1) FR2562892B1 (sv)
GB (1) GB2158065B (sv)
GR (1) GR850924B (sv)
IE (1) IE58410B1 (sv)
IT (1) IT1206730B (sv)
LU (1) LU85847A1 (sv)
NL (1) NL8501046A (sv)
PT (1) PT80272B (sv)
SE (1) SE465220B (sv)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3377352D1 (en) * 1982-06-03 1988-08-18 Pierrel Spa Dihydropyridines with an antagonistic activity to calcium, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
EP0145956A1 (de) * 1983-11-16 1985-06-26 Ciba-Geigy Ag Neue Amid-Verbindungen
NZ220022A (en) * 1986-04-22 1990-04-26 Byk Gulden Lomberg Chem Fab 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
US4868181A (en) * 1986-08-04 1989-09-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company 1,4-dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity
JPH0725750B2 (ja) * 1987-12-18 1995-03-22 富士レビオ株式会社 １，４‐ジヒドロピリジン誘導体
JPH02149563A (ja) * 1988-11-30 1990-06-08 Nisshin Flour Milling Co Ltd ２−ハロエトキシカルボニル基を含有する１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法
US5286869A (en) * 1988-12-15 1994-02-15 Fujirebio Kabushiki Kaisha 1,4-dihydropyridine derivatives
DE3991589T1 (de) * 1989-02-17 1991-02-21 Inst Organicheskogo Sinteza Ak Basische salze der 2-(2,6-diemthyl-3,5-diaethoxykarboonyl-1,4-dihydropyridin-4-karboxamido)aethansulfonsaeure und verfahren zur herstellung derselben
EP0461264A4 (en) * 1989-12-29 1992-02-19 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Ethynylphenyl derivative, production thereof, and remedy for diseases of circulatory organs containing the same as active ingredient
EP0503079A4 (en) * 1990-10-02 1992-10-28 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridazinone-substituted ethynylphenyl derivative and remedy for circulatory organ disease containing the same as active ingredient
AU3128693A (en) * 1991-11-18 1993-06-15 G.D. Searle & Co. 2-(4-substituted)phenylmethylene derivatives and methods of use
US5767131A (en) * 1993-04-05 1998-06-16 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyridines and new uses thereof
US6211198B1 (en) 1993-04-05 2001-04-03 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyridines and new uses thereof
IL109220A0 (en) * 1993-04-05 1994-07-31 Synaptic Pharma Corp Dihydropyridines and new uses thereof
US5700801A (en) * 1994-12-23 1997-12-23 Karl Thomae, Gmbh Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US5635503A (en) * 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine npy antagonists: piperazine derivatives
WO1997028152A1 (fr) * 1996-01-29 1997-08-07 Nikken Chemicals Co., Ltd. Composes de dihydropyridine et composition medicinale les comprenant
US6566359B1 (en) 2002-05-20 2003-05-20 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College 2,4,6-trimethyl-1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylic acid esters as neuroprotective drugs
CN101215258A (zh) * 2008-01-21 2008-07-09 中国药科大学 二氢吡啶类钙拮抗剂化合物及其制备方法与医药用途
CN102557957A (zh) * 2010-12-20 2012-07-11 四川科伦药物研究有限公司 一种2-(3-硝基苯亚甲基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法
CN102491902A (zh) * 2011-11-30 2012-06-13 青岛黄海制药有限责任公司 一种2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670827C3 (de) * 1967-03-20 1974-10-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin
GB1345449A (en) * 1971-05-14 1974-01-30 Science Union & Cie Pyridylpiperazines and process for their preparation
DE2218644C3 (de) * 1972-04-18 1982-08-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Basische Ester von 1,4-Dihydropyridinen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
US3996234A (en) * 1972-04-18 1976-12-07 Bayer Aktiengesellschaft 1,4-Dihydropyridine carboxylic acid esters
US3974275A (en) * 1972-04-18 1976-08-10 Bayer Aktiengesellschaft 1,4-Dihydropyridine carboxylic acid esters useful as coronary vessel dilators and anti-hypertensives
US4307103A (en) * 1978-09-08 1981-12-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyridine derivative, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
CS228917B2 (en) * 1981-03-14 1984-05-14 Pfizer Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine
JPS57171968A (en) * 1981-04-17 1982-10-22 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 1,4-dihydropyridine derivative
WO1983003249A1 (en) * 1982-03-17 1983-09-29 Yoshitomi Pharmaceutical 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate derivatives
JPS58201765A (ja) * 1982-05-10 1983-11-24 Takeda Chem Ind Ltd ジヒドロピリジン誘導体，その製造法および用途
EP0094159B1 (en) * 1982-05-10 1990-03-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Dihydropyridine derivatives, their production and use
IT1198377B (it) * 1982-06-03 1988-12-21 Pierrel Spa Esteri basici ad attivita' calcioanatagonista,procedimenti per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
DE3377352D1 (en) * 1982-06-03 1988-08-18 Pierrel Spa Dihydropyridines with an antagonistic activity to calcium, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
CH663616A5 (de) * 1983-06-21 1987-12-31 Sandoz Ag 1,4-dihydropyridin-derivate und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen.

Also Published As

Publication number Publication date
ES542120A0 (es) 1986-06-16
GB8509250D0 (en) 1985-05-15
FI851404L (fi) 1985-10-12
FI84063B (fi) 1991-06-28
DK164594B (da) 1992-07-20
KR850007255A (ko) 1985-12-02
FI84063C (sv) 1991-10-10
ES8607283A1 (es) 1986-06-16
PT80272A (en) 1985-05-01
IT1206730B (it) 1989-05-03
SE8501767L (sv) 1985-11-20
ES551564A0 (es) 1987-12-01
SE8501767D0 (sv) 1985-04-10
BE902154A (fr) 1985-10-10
IE58410B1 (en) 1993-09-22
GR850924B (sv) 1985-11-25
AU587182B2 (en) 1989-08-10
FR2562892B1 (fr) 1989-06-16
DK162485A (da) 1985-10-12
AU4094985A (en) 1985-10-17
DK164594C (da) 1992-12-07
IE850898L (en) 1985-10-11
LU85847A1 (fr) 1985-12-16
US4755512A (en) 1988-07-05
IT8520276A0 (it) 1985-04-09
DE3512995A1 (de) 1985-10-17
CA1320204C (en) 1993-07-13
NL8501046A (nl) 1985-11-01
DK162485D0 (da) 1985-04-10
CH664757A5 (de) 1988-03-31
GB2158065A (en) 1985-11-06
KR920005742B1 (ko) 1992-07-18
JPS6339588B2 (sv) 1988-08-05
GB2158065B (en) 1988-05-25
ES8800928A1 (es) 1987-12-01
PT80272B (pt) 1987-10-20
JPS6117562A (ja) 1986-01-25
FI851404A0 (fi) 1985-04-09
FR2562892A1 (fr) 1985-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE465220B (sv) Piperazinsubstituerade estrar och amider av dihydropyridindikarboxylsyror, saett att framstaella dessa och en farmaceutisk komposition
FI83954C (sv) Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara asymmetriska 1 ,4-dihydro-2,6-dimetylpyridin-3,5-dikarboxylsyraestrar
RU2056420C1 (ru) Производные 1,4-бензодиоксана или их соли и способ их получения
US5591757A (en) Dihydropyridine composition
DE3522579C2 (de) Neue 1,4-Dihydropyridin-Derivate und Salze derselben, Verfahren zur Herstellung derselben und pharmazeutische Mittel mit einem Gehalt derselben
JPH0794417B2 (ja) Ｎ−アミノブチル−ｎ−フェニルアリールアミド誘導体
US5574031A (en) Piperazine carboxamides
US4937242A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof
US4895846A (en) Pharmaceutically useful dihydropyridinyldicarboxylate amides and esters incorporating arylpiperazinylalkyl moieties
US3919242A (en) 1-(Benzodioxanylalkylene)piperidines
HU176110B (en) Process for producing thiourea- and guanidine derivatives
NZ242932A (en) 2-amino-5-cyano-4-quinolinyl-1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
US4500527A (en) Antihypertensive 4[(3-alkylamino-2-hydroxypropyl)-oxyiminomethyl phenyl]-1,4-dihydropyridines
EP0201558A1 (en) Dihydropyridin-3,5-dicarboxylates incorporating aryloxypropanolamine moieties
JPH0515704B2 (sv)
US4757080A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
US6177429B1 (en) Dihydropyrazine derivatives as NPY antagonists
NO860462L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av et dihydropyridin.
JPS62135461A (ja) 新規２，２’−ビ−１ｈ−イミダゾ−ル類
HU196791B (en) Process for producing new, optically active dihydropyridines and pharmaceutical compositions containing them
US4267318A (en) 1-(Diarylmethyl)-4-piperidinamine and derivatives thereof
US4849429A (en) Certain 1,4-dihydro-2,6-dilower-alkyl-4-(mono-substituted pyridyl) useful for treating coronary artery or cerebral artery disease
JPH053850B2 (sv)
FI63022B (fi) Foerfarande foer framstaellning av vasodilatoriska 1,4-dihydropyridinderivat
JPS61194069A (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8501767-1

Effective date: 19941110

Format of ref document f/p: F