FI84063B - Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutiskt anvaendbar dihydropyridinyldikarboxylatfoereningar. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutiskt anvaendbar dihydropyridinyldikarboxylatfoereningar. Download PDF

Info

Publication number
FI84063B
FI84063B FI851404A FI851404A FI84063B FI 84063 B FI84063 B FI 84063B FI 851404 A FI851404 A FI 851404A FI 851404 A FI851404 A FI 851404A FI 84063 B FI84063 B FI 84063B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
formula
piperazinyl
ethanol
mmol
Prior art date
Application number
FI851404A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI851404L (fi
FI851404A0 (fi
FI84063C (fi
Inventor
Graham S Poindexter
Davis L Temple Jr
Original Assignee
Squibb Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb Bristol Myers Co filed Critical Squibb Bristol Myers Co
Publication of FI851404A0 publication Critical patent/FI851404A0/fi
Publication of FI851404L publication Critical patent/FI851404L/fi
Publication of FI84063B publication Critical patent/FI84063B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI84063C publication Critical patent/FI84063C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

84063
Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen dihydropyridi-nyylidikarboksylaattiyhdisteen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee 1,4-dihydropyridiiniluokan 5 heterosyklisen yhdisteen valmistusta, jossa on 3-karboksy- laattiryhmä sitoutuneena aryylipiperatsinyylialkyleeni-osaan. Yhdisteellä on biovaikutteisia ominaisuuksia.
Viimeisen vuosikymmenen aikana alalla on ilmennyt melkoista kiinnostusta 4-aryyli-l,4-dihydropyridiinisar-10 jän yhdisteisiin, joilla on kalsium-antagonisti-ominai- suuksia ja jotka ovat käyttökelpoisia sydänverisuonisairauksien hoidossa. Nämä kalsiumia salpaavat vaikutukset näyttävät välillisesti aiheuttavan verisuonien laajentumista tehden nämä yhdisteet käyttökelpoisiksi anginan ja 15 hypertension hoidossa.
Tyypillisenä esimerkkinä näistä rakenteista on ni-fedipiini (kaava 1): 20 0ko2 H3C02C C0 2°13 T jr 25 ^ (1) kemialliselta nimeltään 4-( 2 ' -nitrofenyyli )-2, 6-dimetyyli- 3,5-dikarbometoksi-l,4-dihydropyridiini. Nifedipiini ja 30 eräät sitä lähellä olevat 4-aryyli-l,4-dihydropyridiinit ovat US-patentin nro 3 485 847, julkaistu joulukuun 23. päivänä 1969, kohteena. Lukuisia myöhempiä patentteja on myönnetty, jotka kattavat 1,4-dihydropyridiinit, joissa muita substituenttiryhmiä on liittynyt dihydropyridiini-35 osan eri rengasasemiin erilaisten kemiallisten sidosryh mien välityksellä.
2 84063 Tämän keksinnön eräänä kohteena oli lääkekemiailisiä menettelytapoja hyväksi käyttäen kehitellä terapeuttinen aine, jossa aj-adrenergiset salpausominaisuudet ja kalsiumia salpaava vaikutus olisivat yhdistyneenä yhdessä 5 molekyylirakenteessa. Vaikutusten yhdistelmän biologinen loogisuus antaa aiheen olettaa, että sellainen aine olisi voimakas ja tehokas verisuonia supistavien verenkiertohäiriöiden hoidossa.
Tunnettua tekniikan tasoa kuvaa seuraavan rakenneli) kaavan (2) mukainen yhdistetyyppi: R' o , I ·· / \ R c"x_Y"\_/~2
15 T I
jÄjAr2 (2) 20 jossa R2, R4, R5 ja R6 voivat olla mitä tahansa monista substituenttiryhmistä, jotka on määritelty aikaisemmin runsaslukuisessa dihydropyridiini-kirjallisuudessa, kiinnittämällä kuitenkin erityistä huomiota 1,4-dihydropyri-diinirenkaan 3-asemaan liittyneen substituentin rakenteen 25 määrittelyyn. Mitään aryyli- tai hetaryyli-piperatsinyyli- alkyyliosaa ei ole tiettävästi aikaisemmin liitetty 1,4-dihydropyridiini-rengasyhdisteeseen renkaan 3-asemassa olevan reaktiokykyisen karboksylaattiamidin tai -esterin välityksellä. Relevanteinta tekniikan tasoa edustavat US-30 patentti 3 905 970 ja US-patentti 3 974 275 (Bosserf et ai.), julkaistu syyskuun 16. päivänä 1975 ja vastaavat! elokuun 10. päivänä 1976. Yhdisteissä, jotka on kuvattu ja jotka ovat patenttivaatimuksen kohteena näissä patenteissa, on (3-substituentti-sivuketjuosana 35 3 84063 Λ"Λ -Χ-Υ-Ν^_ Ν-Ζ 5 joka on esitetty edellä olevassa rakenteessa (2)) seuraava (2a)-osa 10 -0- (C^-C^-alkyleeni) -N _^N-CH^ (2a) 15
Sama 3-substituentti-sivukejtu (2a) on kuvattu myös US-patentissa 4 393 070 (Sato et ai.), julkaistu heinäkuussa 1983.
Eurooppalaisessa patenttihakemuksessa EP 88 903, 20 julkaistu syyskuun 21. päivänä 1983, kuvataan 1,4-dihydro-pyridiini-laji, jossa 3-karboksylaattiosan esteriryhmällä on seuraava rakenne (2b) 25 ? / \ -O-CH-(CH-) -N N-R 2 n \_/ (2b) 30 jossa n on 0-5; Z on aryyli tai hetaryyli; ja R on alempi alkyyli, alkoksikarbonyyli, tai alkanoyyliamino. Näissä hypertensiota ehkäisevissä aineissa uutuus perustuu Z:aan siinä, että "...aromaattisen renkaan tai aromaattisen he-terosyklisen renkaan liittäminen syklisen aminoalkyylies-35 teriosan α-asemaan sivuketjussa aiheuttaa lisääntynyttä ja huomattavasti pitkäaikaisempaa tehokkuutta".
4 84063
Jonkin verran vähemmän läheisessä EPO-patenttihake-muksessa 63 365, julkaistu lokakuun 27. päivänä 1982, kuvataan 1,4-dihydropyridiinejä, joissa on 3-karboksylaatti-esteriryhmä, joka sisältää piperidiinirenkaan (3) 5 10 (3) jossa n on 0-3, ja R5 on aryylialkyyli ta asyyli.
Lisäksi on kuvattu 1,4-dihydropyridiini-yhdisteitä, joissa on aryylipiperatsiini-systeemi liittyneenä alkyyli-15 tai alkoksialkyylikejtun välityksellä dihydropyridiini-renkaan 2-asemaan. Aritorni ym., julkaisussa Chem. Pharm. Bull. 29 (11), 3163-71 (1980) kuvaavat yhdisteitä, joissa rengasasemassa 2 on ryhmä (4) 20 /—\ <«> 25 jossa n = 2 ja R on alkyyli, aryyli tai aryylialkyyli. Erityisesti kuvattu, esimerkkinä, on yhdiste (4a) QT2 30
EtOjC JL C02Et 35 (Aa) 5 84063
Eurooppalaisessa patenttihakemuksessa EP 60 674, julkaistu syyskuun 22. päivänä 1982, kuvataan verettömyy-den vastaisia ja hypertension vastaisia aineita, joiden rakenne (5) on 5
R
C02r2 II /-\ 10 CHO-Y-N N-R5 H 2 (5) jossa Y on etyleeni- tai propyleeniketju; ja R5 on C^-15 alkyyli, aryyli, aryylialkyyli ja näiden kaltainen ryhmä. Nämä yhdisteet ovat helposti erotettavissa rakenteellisesti keksinnön mukaisesta yhdisteestä renkaan aseman ja liittävän funktionaalisen ryhmän nojalla. Se on tämän keksinnön mukaisessa yhdisteessä α-salpaava aryylipiperat-20 siiniosa sitoutuneena alkyyliketjun välityksellä renkaan 3-asemassa olevaan karboksylaattifunktioon.
Kaikkien edellä mainittujen yhdisteiden terapeuttinen käyttökelpoisuus, niiden biologisesta toimintamekanismista vallalla olevan teorian mukaisesti, johtuu nii-25 den luontaisesta kyvystä toimia kalsium-kanavan salpaajina. Varsinaisesti nämä yhdisteet ovat erotettavissa aikaisemmin tunnetuista yhdisteistä sekä molekyylirakenteen että myös biologisen vaikutuksen perusteella. Keksinnön mukaisella yhdisteellä on sekä kalsium-kanavaa että a-ad-30 renergisiä salpaavia ominaisuuksia, lisäten yhdisteen käyttökelpoisuutta hypertension ja verettömyyshäiriöiden hoidossa. Yhdisteen on myös todettu omaavan käyttökelpoisia vaikutuksia verihiutaleiden eräiden toimintojen ehkäisijöinä. Alalla ei ole aikaisemmin ilmennyt mitään, mikä 35 ennakoisi tai viittaisi keksinnön mukaiseen yhdisteeseen.
6 84063
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, kaavan (I) mukaisen [3-[4-(3-syano-2-pyridyyli)-l-piperatsinyyli]propyyli]metyyli-l,4-dihydro- 2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-3,5-pyridiinidikarboksy-5 laatin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoaddi-tiosuolojen valmistamiseksi,
10 UJJ
CH3°2c (CH2» 3-if n-7 \
1X
15 ™3 2 CH3
Keksinnön mukainen yhdiste voi esiintyä optisina isomeereinä ja sekä näiden isomeerien raseemiset seokset 20 että myöskin yksityiset optiset isomeerit itsekin sisältyvät tämän keksinnön piiriin. Raseemiset seokset voidaan erottaa yksityisiksi isomeereikseen hyvin tunnetuin menetelmin kuten erottamalla optisesti aktiivisten happojen kanssa muodostetut diastereomeerisuolat, minkä jälkeen 25 seuraa muuttaminen takaisin optisesti aktiivisiksi emäksiksi .
Kuten mainittu, tämän keksinnön piiriin sisältyvät myös yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävät toksittomat suolat. Sellaisia suoloja ovat suolat, jotka on muodostet-30 tu orgaanisten ja epäorgaanisten happojen kuten, näihin rajoittumatta, kloorivetyhapon, bromivetyhapon, fosforiha-pon, rikkihapon, metaanisulfonihapon, etikkahapon, viini-hapon, maitohapon, meripihkahapon, sitruunahapon, maleii-nihapon, sorbiinihapon, akoniittihapon, salisyylihapon, 35 ftaalihapon, embonihapon, enantyylihapon, ja näiden kaltaisten happojen kanssa.
7 84063
Keksinnön mukainen yhdiste valmistetaan siten, että A) piperatsinyyli-alkanoyyliasetaatti-yhdistettä, jonka kaava on (Ile)
5 CN
j^C-Q(CH2)3-l/ \-(IIc| 0^^CH3 (Me) 10 käsitellään 3-oksoalkanoaatti-yhdisteellä, jonka kaava on (Illb) 15
CH.O.C
20 (IIIh) c*3 0 25 modifioiduissa Hantzsch'in kondensointi-olosuhteissa (am-moniumasetaatti/etanoli), tai B) 1) halogeenialkyyli-alkanoyyliasetaatin, jonka kaava on (Ild) 30 X:o2(ch2)3w (Hd, oo H3 8 84063 jossa W on halogeeni, ensisijaisesti kloridi, annetaan reagoida kaavan (Illb) mukaisen 3-oksoalkanoaatti-yhdis-teen kanssa modifioiduissa Hantzsch'in kondensointi-olosuhteissa (ammoniumasetaatti/etanoli), jolloin saadaan 5 kaavan (Vlld) mukainen välituote, δΝ02 - CO2 (CH2) 3^ (Vlld)
LH, - CH3 3 H
15 2) välituotteen (Vlld) annetaan reagoida piperat- siiniväliyhdisteen (VIIId) kanssa
CN
20 υ-/~Λ ~v~^) iviiia) 25 jossa U on vety, hydroksialkyleeni, sulfhydroalkyleeni tai alkyyliaminoalkyleeni, tai C) enamiini-piperatsiini-väliyhdisteen, jonka kaava on (IVa) 30
CN
J-.-in.irC.-Q
35 H2N/A^CH3(CH3) annetaan reagoida sopivan kaavan (X') mukaisen aldehydin kanssa 9 84063 no2 5 V_/ CH0 (χ,)
Hantzsch'in kondensointiolosuhteissa.
10 Yleistä reaktioprosessia ja monia tarvittavia väli- yhdisteitä on aikaisemmin kuvattu US-patentissa 4 414 213.
Yleisiä menetelmiä, joilla valmistetaan keksinnön mukainen yhdiste (I) 15 f4 o 5 '· f~\
R 0 C O. C-X-Y-N N-Z
2 n_/
T T
H
20
Yleinen (I) reakt iokaavio: 0 h
0 0 R"X-C I
25 ^0110 * m (HJ R'^° (III) 30 0 0 " XC-X-R" C-X-R"
NH,0Ac X R
-—* 1 R. H2N^\r· ^ (II) «X, (I, 35 10 84063
CN
joissa X on O, Y =(CH2)3, Ζ = ' R2 = CH3, R6 = CH3, R5 = CH3 5 / \
R’ = CH3, R" = CH3 tai Y _^N-Z
Väliyhdisteitä (IX) ja (III) lämmitetään yhdessä sellaisinaan tai hyvin erilaisten reaktion suhteen neut-10 raalien orgaanisten liuottimien läsnäollessa. Sopivia liuottimia ovat, niihin kuitenkaan rajoittumatta, bentsee-ni, tolueeni, tetrahydrofuraani, dibutyylieetteri, butano-li, heksanoli, metanoli, dimetoksietaani, etyleeniglykoli, etanoli, propanoli jne. Sopivat reaktiolämpötilat ovat 15 välillä noin 60-150°C. Mitään katalyyttiä tai kondensointi-ainetta ei tavallisesti tarvita. Enamiiniesteriväliyhdis-teitä (IX) valmistetaan Hantzsch-tyyppisen reaktion olosuhteissa (NH2OAc/alkoholi) väliyhdisteistä II. Rakenteen III mukaisia asyylisinnamaatti-väliyhdisteitä valmistetaan 20 tavallisesti käyttämällä tunnettuja Knovenagel-kondensaa- tioreaktion olosuhteita. Yleensä kondensoitiin sopivasti aldehydejä ja 1,3-dikarbonyyliyhdisteitä, jolloin saatiin yhdisteitä III.
11 84063
Kaavio 1 A* s CO -Y-Cl diketeeni f HO-Y-C1 —-> - (VI) θ' R2 (He) <U.) R4 „6 r‘-CH0 »H OAc v~w O 1 R6^^0 <IIb> (Illb) «k 4 / \ 4 n R O H-N N-Z R „ ·ν/γ^Η> c mm ,θ2'Λ^·° R^M^R. (Me) R^H^R2 (Me)
H 2 H
(VII) (I, X - O) T>4 O /-\
5 | ,, / \ „ HX-alk-N N-Z
R O.C .C-O-Y-X-alk-N N-Z \ / yY w ——-^ r^-^vjj-^^r2 (Me) (jossa alk = C2-Cij-alkyleeni)
H
(I, X - O) S Λ-\
B. C-OY-N^-Z
/—\ 1) diketeeni _ HO-Y-N N-Z -> \ W (Me) (V) (Ile) R4 RSC-Y^
. F4 2 /—V Rb T
TT (IIIb) i--ICNn_ jossa X = O, Y = (CH2)-3f Z--(v /) , (I, x · 0) 6 5 N —f R2 = CH3, Rb = CH3, Rb = CH3 12 84063
Kaavion 1 mukaisesti 1,3-dikarbonyyliväliyhdistettä II, jota on valmistettu käsittelemällä joko kloorialkano-lia (VI) tai aryylipiperatsinyylialkanolia (V) joko Mel-drum'in hapon kanssa (vrt. Merck Index, 10. painos, 5635, 5 sivu 828 (1983)) tai diketeenin kanssa, käsitellään modifioiduissa Hantzsch-kondensaatio-olosuhteissa (ammonium-asetaatti/etanoli), minkä jälkeen seuraa reaktio kinna-maattiväliyhdisteen (lila) kanssa, jolloin saadaan joko haluttua kaavan (I) mukaista tuotetta, tai kloorialkyyli-10 esteriyhdistettä (VII). Väliyhdisteen (VII) voidaan antaa reagoida joko yksinkertaisen aryylipiperatsiinin (VIII) tai aryylipiperatsinyylialkyylialkoholin tai -amiinin (IX) kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen 3-karboksy-laattiesteri-yhdiste. Kaaviossa 1 kuvatuin menetelmin saa-15 tu dihydropyridiinltuote (I) eristetään kromatografoinnin jälkeen kohtalaisin saannoin.
Muita II- ja XI-reaktioväliyhdisteitä voidaan valmistaa seuraavien synteesikaavioiden tai niiden muunnelmien mukaisesti, jotka ovat ilmeisiä kemian alan asiantun-20 tijoille.
Kaavio 2 (R2 ja/tai R6 on alkyyli) A.
0
°y/SY° R2C0C1 ^ Η-Χ-Υ-ϊΓΛί-Ζ ^C-X-Y-N_Z
25 I pyridiini
X 2 2 o ^R
(Meldrum'in happo) x _ g XIa, X = ΝΉ 30 B.
R6C0C1 R50H /C02R
I .> -► 35 Of pyridiini X *2C12 0^R6
Hb i3 84063
Lisäyksityiskohtien saamiseksi kaavion 2 osalta vrt. Y. Oikawa, ym., J. Org. Chem., 43, 2087 (1978).
Keksinnön mukaisen yhdisteen on todettu omaavan useita hyödyllisiä farmakologisia ominaisuuksia. Näiden 5 farmakologisten ominaisuuksien arviointi suoritettiin sekä in vitro että in vivo suoritetuin biologisin seulontako-kein. In vitro seulontaan sisältyi kalsium-aktiivisuuden määritys erilaisissa sileälihas-systeemeissä kuten rotan selkä-aortassa, porttilaskimossa, ja henkitorvessa; a-si-10 toutumis-affiniteetit määritettiin rotan sydämessä ja ai voissa. Yleensä keksinnön mukaisella yhdisteellä oli kalsiumin sisäänpääsyä salpaavaa vaikutustehokkuuden lähetessä vertailuyhdisteen nifedipiinin tehokkuutta, a-sitou-tumis-aktiivisuus oli paljon suurempi keksinnön mukaisella 15 yhdisteellä kuin nifedipiinillä.
Keksinnön mukaisen yhdisteen keksinnöllisyys lähei-simpiin tekniikan tasosta tunnettuihin yhdisteisiin ilmenee seuraavassa taulukossa esitetyistä vertailukoetulok-sista. Vertailuyhdisteessä BMY 20064-1 piperatsinyyli on 20 substituoitu 2-metoksifenyylillä ja vertailuyhdiste K21900-1-3 poikkeaa esillä olevan keksinnön mukaisesta yhdisteestä siinä, että "Alk" on propyylin sijasta etyyli ja piperatsinyyli on substituoitu pyridyylillä 3-syanopyri-dyylin sijasta.
25 Sydäntoksisuuskokeiden tuloksista havaitaan, että keksinnön mukaisella yhdisteellä ei esiintynyt sydäntoksi-suusvaikutuksia, kun taas vertailuna käytetyt yhdisteet olivat voimakkaasti sydäntoksisia.
Vertailuyhdisteet: 30 35 i4 84063 5 CO^'il k* Ο Ό ru 3 H -3 10
Yhdiste K21900 (EP 97821, sivu 14, taulukko I) 15 Γ JJ OCH3
CHj^hA
20 J
Yhdiste BMY 20064 Sydäntoksisuuskoetulokset 25 Yhdiste Kardiomyopatian esiintyminen BMY 20503-1 (keksinnön mukainen Ei ollenkaan BMY 20064-1 (vertailu) Kuudella kymmenestä rotasta 30 K21900-1-3 (vertailu) Kolmella kymmenestä rotasta
Yhteenvetona edellä esitetyistä biologisista vaikutuksista voidaan sanoa keksinnön mukaisen yhdisteen omaa-35 van sydänverisuoniin kohdistuvia vaikutuksia, jotka tekevät sen erityisen sopivaksi käytettäväksi hypertension ja is 84063 verettömyyden hoidossa. Eläinkokeiden perusteella tehokkaan suun kautta annettavan annoksen voidaan odottaa olevan välillä noin 1-20 mg/kg ja tehokkaan parenteraalisen annoksen voidaan odottaa olevan pienemmän, rajoissa noin 5 0,05 - 1 mg kehon painon kiloa kohden.
Seuraavissa esimerkeissä kaikkien lämpötilojen ymmärretään olevan Celsius-asteita, ellei erikseen ole mainittu.
Ydinmagneettiset resonanssi(NMR)spektri-ominaisuu-10 det viittaavat kemiallisiin siirtymiin (6) ilmoitettuna miljoonasosina (ppm) vertausstandardiin tetrametyylisilaa-niin (TMS) nähden. Suhteellinen alue, joka on ilmoitettu eri siirtymien osalta protoni-NMR-spektri-arvoissa, vastaa molekyylissä olevan tietyn funktionaalisen tyypin vetyato-15 mien lukumäärää. Siirtymien luonne sekä kerrannaisuus on ilmoitettu leveänä singlettinä (bs), singlettinä (s), mul-tiplettinä (m), dublettina (d), dublettien dublettina (dd), tai kvartettina (q). Käytettyjä lyhenteitä ovat DMSO-d6 (deuterodimetyylisulfoksidi), CDC13 (deuterokloro-20 formi), ja ne ovat muuten tavanomaisia. Infrapuna (IR)- spektri-kuvauksiin sisältyvät ainoastaan absorptioaaltolu-vut (cm'1), joilla on funktionaalisen ryhmän identifiointi-arvoa. IR-määritykset suoritettiin käyttämällä kaliumbro-midia (KBr) laimentimena. Alkuaineanalyysiarvot on ilmoi-25 tettu painoprosenttina.
Väliyhdisteiden synteesi
Esimerkki 1 2-kloorietyyliasetoasetaatti
Liuosta, jossa oli 75 g (0,403 moolia) 5-(l-hydrok-30 sietylideeni)-2,2-dimetyyli-l, 3-dioksalaani-4,6-dionia (vrt. Y. Oikawa, ym, J. Org. Chem. 43, 2087-2088 (1978)) ja 200 ml 2-kloorietanolia, lämmitettiin 125°C:ssa 5 tuntia. Tumma liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, ja sen jälkeen ylimääräinen 2-kloorietanoli poistettiin vakuumis-35 sa ja saatu jäännös tislattiin, jolloin saatiin 49,4 g (74 %) tuotetta kirkkaana nesteenä, kp 80-85°C/0,4 mm.
16 84063
Esimerkki 2 3-klooripropyyliasetoasetaatti 3-klooripropanolia (47,3 g, 0,50 moolia) ja katalyyttistä määrää trietyyliamiinia käsiteltiin 65°C:ssa li-5 säämällä tiputtamalla 42 g (0,50 moolia) diketeeniä. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin 65°C:ssa vielä tunnin ajan. Jäännöksen tislaus antoi 72,9 g (82 %) tuotetta kirkkaana nesteenä, kp 78-85°C/150 mm.
Esimerkki 3 10 Metyyli-2- [ (3-nitrofenyyli )metyleeni] -3-oksobutano- aatti
Liuosta, jossa oli 151 g (1,00 moolia) 3-nitro-bentsaldehydiä, 116 g (1,00 moolia) metyyliasetoasetaat-tia, 10 ml jääetikkahappoa, 4 ml piperidiiniä ja 400 ml 15 bentseeniä, kiehutettiin 2 tuntia, jona aikana Dean-Stark-loukun kautta poistettiin 21 ml vettä. Tummankeltainen liuos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja se muuttui kiinteäksi. Suodattamalla ja pesemällä sen jälkeen eetterillä saatiin 180 g tuotetta keltaisena kiinteänä aineena.
20 Suodoksesta saatiin vielä 23 g tuotetta, jolloin tuotteen kokonaissaannoksi saatiin 203 g (82 %), sp 145-146°C (kirjallisuus, sp 158°C; vrt Meyer, ym, Arzneim.-Forsch/Drug Research, 31, 407 (1981)).
Esimerkki 4 25 Etyyli-2-[(3-nitrofenyyli)metyleeni]-3-oksobutano- aatti Tätä yhdistettä valmistettiin mooli-mittakaavassa edellä esimerkissä 3 selostetun menetelmän mukaisesti ja korvaamalla metyyliesteri etyyliasetoasetaatilla. Kiteyt- 30 tämällä uudelleen etanolista saatiin 182 g (69 %) tuotetta keltaisena kiinteänä aineena, sp 103-106°C (kirjallisuus, sp 110°C; vert Ruhemann, J. Chem. Soc., 83, 717 (1903)).
17 84063
Esimerkki 5 4-(2-metoksifenyyli)-l-piperatsiinipropanoli Tämän väliyhdisteen synteesi on otettu julkaisusta Wu, ym. J.Med.Chem., 12, 876 (1969). Seosta, jossa oli 1-5 (2-metoksifenyyli)piperatsiinia (10,0 g, 52,1 mmoolia), 3- klooripropanolia (4,25 g, 45,0 mmoolia), hienojauhatettua kaliumkarbonaattia (6,21 g, 45 mmoolia) ja 75 ml asetonit-riiliä, kiehutettiin 23 tuntia. Ympäristön lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 200 ml vettä ja saatu 10 seos uutettiin metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset osat pestiin vedellä ja suolaliuoksella, ja sitten kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Suodattamalla ja poistamalla haihtuvat aineet vakuumissa saatiin 11,7 g raakaa alkoholituotetta. Kiteyttämällä uudelleen asetonitriilistä saa-15 tiin 9,4 g (72 %) tuotetta, valkeata kiinteätä ainetta, sp 94-95°C.
Esimerkki 6 2- kloorietyyli-metyyli-l, 4-dihydro-2,6-dimetyyli- 4-(3-nitrofenyyli)-3,5-pyridiinidikarboksylaatti 20 Ammoniumasetaattia (3,85 g, 50,0 mmoolia) lisättiin liuokseen, jossa oli edellä esimerkissä 1 valmistettua asetoasetaattia (8,25 g, 50,0 mmoolia) ja 50 ml absoluuttista etanolia, ja seosta kiehutettiin typen suojaamana 1 tunti. Sitten lisättiin edellä esimerkissä 3 valmistettu 25 kinnamaatti-välituote (12,5 g, 50,0 mmoolia) ja saatua keltaista liuosta kiehutettiin vielä 12 tuntia. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin tuotetta keltaisena kiinteänä aineena, sp 30 129-131°C (kirjallisuus, sp 130°C; vrt. Iwanami, ym., Chem.
Pharm. Bull., 27, 1426 (1979)).
Esimerkki 7 3- klooripropyylimetyyli-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli- 4- (3-nitrofenyyli)-3,5-pyridiinidikarboksylaatti 35 Edellä esimerkissä 6 selostetun menetelmän mukai sesti, mutta käyttämällä esimerkeissä 2 ja 3 valmistettuja 18 84063 väliyhdisteitä, otsikkoyhdiste valmistettiin 99 %:n saannoilla 50-mmoolin mittakaavassa, jolloin saatiin tuote keltaisena kiinteänä aineena, sp 125-130°C.
Tuotteiden synteesi 5 Esimerkki 8 (ei keksinnön mukainen yhdiste) 2- [4- ( 2-metoksifenyyli-l-piperatsinyyli)etyyli]-metyyli-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyy-li )-3, 5-pyridiinidikarboksylaatti-dihydrokloridi-hydraatti 10 Liuosta, jossa oli edellä esimerkissä 6 valmistet tua väliyhdistettä (1,98 g, 5,00 mmoolia), 1-(2-metoksife-nyyli)piperatsiinia (1,05 g, 5,5 mmoolia), trietyyliamiinia (0,61 g, 6,04 mmoolia) ja 25 ml tetrahydrofuraania, kiehutettiin 36 tuntia typen suojaamana. Vakuumissa suori-15 tetun haihtuvien aineiden poistamisen jälkeen jäännös liuotettiin 2-propanoliin, lisättiin 50 ml 10-prosenttis-ta HCl:n vesiliuosta (tilavuus-%) ja liuosta lämmitettiin vesihauteella 15 minuuttia. Metyleenikloridilla uuttamisen jälkeen yhdistetyt orgaaniset osat pestiin vedellä ja 20 suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin ruskeata öljyä, öljy kiteytettiin etanoli/eetteri-seoksesta, jolloin saatiin 1,7 g (55 %) tuotetta vaaleanruskeana kiinteänä aineena, sp 159-160°C (hajoten).
25 Analyysi yhdisteelle · 0, 7 H20:
Laskettu: C 54,76, H 5,93, N 8,81 % Löydetty: C 54,87, H 6,21, N 8,78 % NMR (DMS0-d6): 2,36 (3,s); 2,45 (3,s); 3,45 (10,m); 3,62 (3,s); 3,87 (3,s); 4,55 (2,m); 5,09 (l,s); 7,08 (4,m); 30 7,70 (2,m); 8,06 (2,m); 8,45 (2,bs); 9,60 (l,bs).
IR (KBr): 755, 1015, 1100, 1120, 1215, 1350, 1485, 1530, 1650, 1700, 2450, 3360 cm'1.
19 84063
Esimerkki 9 (ei keksinnön mukainen yhdiste) [2-( 4-fenyyli-l-piperatsinyyli )etyyli]-metyyli-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-3,5-pyri-diinidikarboksylaatti 5 Käyttämällä samanlaista menetelmää, jota on selos tettu edellä esimerkissä 7, liuosta, jossa oli dihydro-pyrodiini-väliyhdistettä ja fenyylipiperatsiinia aseto-nitriilissä, kiehutettiin käyttämällä happoa sitovana aineena kaliumkarbonaattia. Hydrokloridin muodostamisen ja 10 asetonitriili-isopropyylieetteristä kiteyttämisen jälkeen tuotetta saatiin 15 %:n saannoin keltaisena kiinteänä aineena, sp 201-204°C.
Analyysi yhdisteelle C2eH32N406· HC1:
Laskettu: C 60,37; H 5,97; N 10,06 % 15 Löydetty: C 60,48; H 6,11; N 10,30 % NMR (DMSO-d6): 2,32 (3,s); 2,40 (3,s); 3,21 (6,m); 3,44 (4,m); 3,60 (3,s); 4,48 (2,m); 5,04 (l,s); 6,92 (3,m); 7,28 (2,m); 7,64 (2,m); 8,01 (2,m); 9,40 (l,bs); 11,65 (l,bs).
20 IR(KBr): 695, 755, 1100, 1120, 1215, 1350, 1480, 1525, 1670, 1700, 2430, 3280 cm'1.
Esimerkki 10 (ei keksinnön mukainen yhdiste) [3- [4— ( 2-metoksifenyyli )-l-piperatsinyyli]propyy-li]metyyli-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitro-25 fenyyli)-3,5-pyridiinidikarboksylaatti-hydraatti
Liuosta, jossa oli edellä esimerkissä 7 valmistettua dihydropyridiiniväliyhdistettä (8,65 g, 20 mmoolia), l-(2-metoksifenyyli)piperatsiinia (4,1 g, 20 mmoolia), trietyyliamiinia (6 g) ja katalyyttinen määrä kaliumjodi-30 dia 50 ml:ssa asetonitriiliä, kiehutettiin 48 tuntia.
Vakuumissa suoritetun haihtuvien aineiden poistamisen jälkeen jäännöstä trituroitiin asetonitriilissä, jolloin saatiin 3,5 g (17 %) tuotetta keltaisena kiinteänä aineena, sp 70-75°C.
35 Analyysi yhdisteelle C30H36N407*0, 5 H20:
Laskettu: C 62,81; H 6,50; N 9,77 % 20 84063 Löydetty: C 62,50; H 6,41; N 9,43 % NMR (DMS0-d6): 1,72 (2,m); 2,30 (6,s); 2,40 (6,m); 2,92 (4,m); 3,56 (3,s); 3,77 (3,s); 4,02 (2,m); 5,02 (l,s); 6,87 (4,m); 7,59 (2,m); 8,00 (2,m); 9,01 (l,bs).
5 IR (KBr): 750, 1100, 1120, 1215, 1240, 1350, 1500, 1685, 1700, 3400 cm-1.
Esimerkki 11 (ei keksinnön mukainen yhdiste) Metyyli-1,4-dihydro-5-[[[2-(4-( 2-metoksifenyyli)- 1-piperatsinyyli]etyy1i]amino]karbonyy1i-2,6-di-10 metyyli-4- (3-nitrofenyyli ) -3-pyridiinikarboksylaat- ti
Diketeeniä (1,85 g, 22,0 mmoolia) lisättiin hitaasti tiputtamalla 0°C:ssa olevaan liuokseen, jossa oli l-(2-aminoetyyli)-4-(2-metoksifenyyli)piperatsiinia (4,7 g, 22 15 mmoolia; vrt Mull, ym, J. Med. Pharm. Chem. 5, 944 (1962) valmistuksen osalta) 20 ml:ssa absoluuttista etanolia. Lisäyksen päätyttyä liuoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin 30 minuuttia. Haihduttamalla kuiviin vakuumissa saatiin 5,5 g raakaa asetohappoamidi-20 väliyhdistettä kirkkaana öljynä, jota käytettiin edelleen enempää puhdistamatta.
Knovenagel-kondensointi suoritettiin kiehuttamalla liuosta, jossa oli 3-nitrobentsaldehydiä (2,25 g, 15 mmoolia), asetohappoamidi-väliyhdistettä, 5 pisaraa jääetikka-25 happoa ja 3 pisaraa piperidiiniä 25 mlrssa bentseeniä useita tunteja. Jatkokäsittelyn ja flash-kromatografioin-nin jälkeen (5 % metanolia:kloroformia) saatiin 4,35 (44 %) tuotetta keltaisena öljynä.
Osaa tästä keltaisesta öljystä (3,5 g, 7,7 mmoo-30 lia), metyyli-3-aminokrotonaattia (3,9 g, 7,8 mmoolia) ja 40 ml 2-propanolia kiehutettiin yön ajan (18 tuntia). Konsentroimalla vakuumissa saatiin 3,5 g keltaista hartsia. Flash-kromatografioimalla (2 % metanonia/kloroformi; 3 % metanolia/kloroformi; ja sitten 4 % metanolia/kloroformi) 35 saatiin 0,73 g (17 %) tuotetta keltaisena vaahtona, sp 83-88°C.
2i 84063
Analyysi yhdisteelle C29H35N506*0,2 CHC13:
Laskettu: C 61,15, H 6,19, N 12,21 % Löydetty: C 61,08, H 6,18, N 11,93 % NMR (CDC13): 2,30 (6,s), 2,54 (6,m), 3,01 (4,m), 3,32 5 (2,m), 3,63 (3,s), 3,85 (3,s), 4,96 (l,s), 6,16 (l,bs), 6,26 (l,bs), 6,92 (4,m), 7,38 (l,m), 7,68 (l,m), 8,05 (2,ra).
IR (KBr): 750, 1110, 1240, 1350, 1500, 1530, 1625, 1660 cm*1.
10 Esimerkki 12 (ei keksinnön mukainen yhdiste)
Metyyli-1,4-dihydro-5- [ [ [3—[4—( 2-metoksifenyyli ) - 1-piperatsinyyli]propyyli]amino)karbonyyli]-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli ) -3-pyridiinikarboksy-laatti 15 Tätä yhdistettä valmistettiin samaan tapaan kuin esimerkissä 11, mutta käyttämällä lähtöaineena aminopro-pyylipiperatsiinia, joka on kuvattu artikkelissa Wu, ym. J. Med. Chem., 12, 876 (1969). Haluttu tuote eristettiin keltaisena vaahtona, sp 70-80°C.
20 Analyysi yhdisteelle C30H37N506 · 0,4 CHC13:
Laskettu: C 59,72, H 6,17, N 11,45 % Löydetty: C 59,54, H 6,17, N 11,38 % NMR (CDC13): 1,65 (2,m), 2,17 (3,s), 2,31 (3,s), 2,52 (6,m), 3,00 (4,m), 3,38 (2,m), 3,53 (3,s), 3,85 (3,s), 25 4,99 (l,s), 5,90 (l,bs), 6,89 (5,m), 7,52 (2,m), 8,03 (2,m).
IR (KBr): 750, 1115, 1230, 1240, 1350, 1500, 1530, 1625 ja 1680 cm*1.
Esimerkki 13 (ei keksinnön mukainen yhdiste) 30 Bis-[3-[4-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli]pro pyyli] -1, 4-dihydro-2, 6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli ) -3, 5-pyridiinidikarboksylaatti-dihydrokloridi Sulatteeseen, jossa oli edellä esimerkissä 5 valmistettua piperatsiiniväliyhdistettä (5,00 g, 20,0 mmoo-35 lia) 105°C:ssa öljyhauteessa, lisättiin hitaasti diketee-niä (1,68 g, 20,0 mmoolia). Lisäyksen päätyttyä lisättiin 22 84063 50 ml absoluuttista etanolia, ammonlumasetaattla (1,20 g, 16 mmoolla) ja 3-nitrobentsaldehydiä (1,58 g, 10,4 mmoo-lia), ja saatua liuosta kiehutettiin 17 tuntia. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos haihdutet-5 tiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 8,5 g tummankeltaista öljyä, öljy liuotettiin metyleenikloridiin ja pestiin kahdella erällä 10-tilavuus-%:sta HCl:n vesiliuosta ja orgaaninen kerros haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin keltaista kiinteätä ainetta. Kiteyttämällä uudelleen 10 etanoli-etyylieetteri-seoksesta saatiin 2,95 g (35 %) tuotetta keltaisena kiinteänä aineena, sp 155-175°C (hajoten). Analyysi yhdisteelle C43H54N608«2HC1*0,5 H20:
Laskettu: C 59,72, H 6,64, N 9,72, H20, 1,04 Löydetty: C 59,67, H 6,90, N 9,54, H20, 1,04 15 NMR (DMS0-d6): 2,18 (4,m), 2,38 (6,s), 3,18 (12,m), 3,44 (8,m), 3,79 (6,s), 4,08 (4,m), 5,00 (l,s), 6,93 (8,m), 7,70 (2,m), 8,02 (2,m), 9,46 (l,bs).
IR (KBr): 750, 1120, 1215, 1250, 1350, 1515, 1550, 1665, 1710, 2640 ja 3400 cm'1.
20 Esimerkki 14 (ei keksinnön mukainen yhdiste) 4- [4-[ (2-metoksifenyyli )-l-piperatsinyyli]butyyli] -metyyli-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyy-li)-3,5-pyridiinidikarboksylaatti-dihydrokloridi Diketeeniä (4,6 g, 0,055 moolia) lisättiin tiputta-25 maila 4-(2-metoksifenyyli)-l-piperatsiinibutanoliin (13,2 g, 0,05 moolia) (GB-803 403) 100°C:ssa. Sulatetta lämmitettiin 20 minuuttia 100°C:ssa. Sulate liuotettiin 200 ml:aan etanolia ja lisättiin ammonlumasetaattla (3,5 g, 0,05 moolia). Liuosta lämmitettiin kiehuttaen 2 tuntia. Lisättiin 30 metyyli-m-nitro-2-asetyylikinnamaattia (8,4 g, 0,05 moolia) ja kiehuttamista jatkettiin 17 tuntia. Liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografioimalla (2 % metanolia CHCl3:ssa silikageelil-lä). Tuote muutettiin hydrokloridiksi HCl:n etanoliliuok-35 sella, jolloin saatiin 1,55 g (4,7 %) tuotetta, sp 110-130°C.
23 84063
Analyysi yhdisteelle C31H38N407 · 2HC1:
Laskettu: C 57,14, H 6,19, N 8,60 % Löydetty: C 57,35, H 6,39, N 8,51 % Käyttämällä edellä esimerkeissä 8-14 kuvattuja me-5 netelmiä valmistettiin keksinnön mukainen yhdiste: R o 10 I4 " / \ rs°2C'v^N^c-x"Y'Nv ΛΖ XI «» R6 [j R2 15 . CNv jossa V— X - 0, y = (CH2)3, z = ' 20 r2 = ch3, r5 = ch3, r6 = ch3, >—r" N02 R< -
Keksinnön mukaisen yhdisteen fysikaaliset ominai-25 suudet on esitetty seuraavassa taulukossa 1.
24 84063 3 VO VO 00
P CD VO O
(0 » >· - (0 co in
CO m P
•H 3 W P *4· C- v£> >i P cd in o ?i 0) *.*.* rl Ji CO ID 'f <0 ra in h C (0 < ij U K 2
OJ
CD
O m
O I
O
ft CD
CO <N
P
0) Ό 3 3
CO I
H r—i
(0 -H I
C H p
•H >i I P
E >i ^ P
o c i ίο rl -rl (0
P CO H H
O) P Sh
CO (0 >i CO
P 11 P Ä
H <1) 0) O
Ιβ O. E JQ
(0 -H -H M
X O. 13 (0 p i i a:
H CO H VO *H
>i I v Ό O P « Ή X Pic
X C HOP
3 Φ Sh h P
H O) >ι Ό Ό
3 P C >i P
(0 W P £3 M
E< P Ό P >i Ό P Ό ft JC Mil
Sh Sh in ft ·> »·
C I H CD
d) (S I I
CO IP —
P O H P
(0 C H
Ai (0 >i Sh
3 (0 P >i P
E >ι Φ C Ό
CD ε 0) P C i c—i P M
O CD P O O
C 'r' H M H
C I >i P Ai
P P O
CO '—' ft C M
Ai I O I Ό 0) CD M CD >i X <—I ft — £3

Claims (3)

  1. 25 84063 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, kaavan (I) mukaisen [3-[4-(3-syano-2-pyridyyli)-l-piperatsinyy-5 li]propyyli]metyyli-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitro- fenyyli)-3,5-pyridiinidikarboksylaatin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, 10 ^ |p X r~K'y=\ ch3°2c'^/\^,C02-(CH2),-N N-(. Λ Il W 1 5 1 _· » CH"3 N NCH, (I) H tunnettu siitä, että A) piperatsinyyli-alkanoyyliasetaatti-yhdistettä, 20 jonka kaava on (Ile) CN °« / \ y=\ 25 /C-0(CH2)3-N n-/ \ (He) CH3 (Me) 30 käsitellään 3-oksoalkanoaatti-yhdisteellä, jonka kaava on (IHb) 35 26 8 4 0 6 3 CH3°2C\^X^ (Illb)
  2. 5 Jk CH3 0 modifioiduissa Hantzsch’in kondensointi-olosuhteissa (am-moniumasetaatti/etanoli), tai
  3. 10 B) 1) halogeenialkyyli-alkanoyyliasetaatin, jonka kaava on (IId) X02(CH2)3W jossa W on halogeeni, ensisijaisesti kloridi, annetaan reagoida kaavan (Illb) mukaisen 3-oksoalkanoaatti-yhdis-20 teen kanssa modifioiduissa Hantzsch'in kondensointi-olo-suhteissa (ammoniumasetaatti/etanoli), jolloin saadaan kaavan (Vlld) mukainen välituote, 25 |^Y"°1 CH3°2C1iirc°2<CH2,3W <VIIdl 30 ch3^nACH3 35 välituotteen (Vlld) annetaan reagoida piperat-siiniväliyhdisteen (VIIId) kanssa 27 8 4 0 6 3 CN U-N N—^ ^ (VUId) 5 jossa U on vety, hydroksialkyleeni, sulfhydroalkyleeni tai alkyyliaminoalkyleeni, tai C) enamiini-piperatsiini-väliyhdisteen, jonka kaava 10 on (IVa) CN ? /“\ ^=\ 15 /C-OMCH^-N^N-^^) H2N/x:H3(CH3) 20 annetaan reagoida sopivan kaavan (X') mukaisen aldehydin kanssa no2 25 ^ ^—CHO (X·) Hantzsch1 in kondensointiolosuhteissa. 28 84063
FI851404A 1984-04-11 1985-04-09 Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutiskt anvaendbar dihydropyridinyldikarboxylatfoereningar. FI84063C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US59909784A 1984-04-11 1984-04-11
US59909784 1984-04-11
US06/693,426 US4755512A (en) 1984-04-11 1985-01-22 Pharmaceutically useful dihydropyridinyldicarboxylate amides and esters incorporating arylpiperazinylalkyl moities
US69342685 1985-01-22

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI851404A0 FI851404A0 (fi) 1985-04-09
FI851404L FI851404L (fi) 1985-10-12
FI84063B true FI84063B (fi) 1991-06-28
FI84063C FI84063C (fi) 1991-10-10

Family

ID=27083238

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI851404A FI84063C (fi) 1984-04-11 1985-04-09 Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutiskt anvaendbar dihydropyridinyldikarboxylatfoereningar.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4755512A (fi)
JP (1) JPS6117562A (fi)
KR (1) KR920005742B1 (fi)
AU (1) AU587182B2 (fi)
BE (1) BE902154A (fi)
CA (1) CA1320204C (fi)
CH (1) CH664757A5 (fi)
DE (1) DE3512995A1 (fi)
DK (1) DK164594C (fi)
ES (2) ES8607283A1 (fi)
FI (1) FI84063C (fi)
FR (1) FR2562892B1 (fi)
GB (1) GB2158065B (fi)
GR (1) GR850924B (fi)
IE (1) IE58410B1 (fi)
IT (1) IT1206730B (fi)
LU (1) LU85847A1 (fi)
NL (1) NL8501046A (fi)
PT (1) PT80272B (fi)
SE (1) SE465220B (fi)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3377352D1 (en) * 1982-06-03 1988-08-18 Pierrel Spa Dihydropyridines with an antagonistic activity to calcium, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
EP0145956A1 (de) * 1983-11-16 1985-06-26 Ciba-Geigy Ag Neue Amid-Verbindungen
NZ220022A (en) * 1986-04-22 1990-04-26 Byk Gulden Lomberg Chem Fab 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
US4868181A (en) * 1986-08-04 1989-09-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company 1,4-dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity
JPH0725750B2 (ja) * 1987-12-18 1995-03-22 富士レビオ株式会社 １，４‐ジヒドロピリジン誘導体
JPH02149563A (ja) * 1988-11-30 1990-06-08 Nisshin Flour Milling Co Ltd ２−ハロエトキシカルボニル基を含有する１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法
US5286869A (en) * 1988-12-15 1994-02-15 Fujirebio Kabushiki Kaisha 1,4-dihydropyridine derivatives
WO1990009377A1 (en) * 1989-02-17 1990-08-23 Institut Organicheskogo Sinteza Akademii Nauk Latviiskoi Ssr Alcaline salts of 2-(2,6-dimethyl-3,5-diethoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-4-carboxamido) ethane sulphonic acid and method of obtaining them
EP0461264A4 (en) * 1989-12-29 1992-02-19 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Ethynylphenyl derivative, production thereof, and remedy for diseases of circulatory organs containing the same as active ingredient
WO1992006087A1 (fr) * 1990-10-02 1992-04-16 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Derive d'ethynylphenyle a substitution pyridazinone et medicament contre les affections des organes circulatoires contenant ce derive en tant qu'ingredient actif
WO1993009774A1 (en) * 1991-11-18 1993-05-27 G.D. Searle & Co. 2-(4-substituted)phenylmethylene derivatives and methods of use
US6211198B1 (en) 1993-04-05 2001-04-03 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyridines and new uses thereof
IL109220A0 (en) * 1993-04-05 1994-07-31 Synaptic Pharma Corp Dihydropyridines and new uses thereof
US5767131A (en) * 1993-04-05 1998-06-16 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyridines and new uses thereof
US5700801A (en) * 1994-12-23 1997-12-23 Karl Thomae, Gmbh Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US5635503A (en) * 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine npy antagonists: piperazine derivatives
WO1997028152A1 (fr) * 1996-01-29 1997-08-07 Nikken Chemicals Co., Ltd. Composes de dihydropyridine et composition medicinale les comprenant
US6566359B1 (en) 2002-05-20 2003-05-20 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College 2,4,6-trimethyl-1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylic acid esters as neuroprotective drugs
CN101215258A (zh) * 2008-01-21 2008-07-09 中国药科大学 二氢吡啶类钙拮抗剂化合物及其制备方法与医药用途
CN102557957A (zh) * 2010-12-20 2012-07-11 四川科伦药物研究有限公司 一种2-(3-硝基苯亚甲基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法
CN102491902A (zh) * 2011-11-30 2012-06-13 青岛黄海制药有限责任公司 一种2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670827C3 (de) * 1967-03-20 1974-10-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin
GB1345449A (en) * 1971-05-14 1974-01-30 Science Union & Cie Pyridylpiperazines and process for their preparation
US3974275A (en) * 1972-04-18 1976-08-10 Bayer Aktiengesellschaft 1,4-Dihydropyridine carboxylic acid esters useful as coronary vessel dilators and anti-hypertensives
DE2218644C3 (de) * 1972-04-18 1982-08-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Basische Ester von 1,4-Dihydropyridinen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
US3996234A (en) * 1972-04-18 1976-12-07 Bayer Aktiengesellschaft 1,4-Dihydropyridine carboxylic acid esters
US4307103A (en) * 1978-09-08 1981-12-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyridine derivative, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
CS228917B2 (en) * 1981-03-14 1984-05-14 Pfizer Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine
JPS57171968A (en) * 1981-04-17 1982-10-22 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 1,4-dihydropyridine derivative
WO1983003249A1 (en) * 1982-03-17 1983-09-29 Yoshitomi Pharmaceutical 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate derivatives
EP0094159B1 (en) * 1982-05-10 1990-03-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Dihydropyridine derivatives, their production and use
JPS58201765A (ja) * 1982-05-10 1983-11-24 Takeda Chem Ind Ltd ジヒドロピリジン誘導体，その製造法および用途
DE3377352D1 (en) * 1982-06-03 1988-08-18 Pierrel Spa Dihydropyridines with an antagonistic activity to calcium, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
IT1198377B (it) * 1982-06-03 1988-12-21 Pierrel Spa Esteri basici ad attivita' calcioanatagonista,procedimenti per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
WO1985000169A1 (en) * 1983-06-21 1985-01-17 Sandoz Ag 1,4-dihydropyridine derivatives, production thereof and pharmaceutical preparations containing them

Also Published As

Publication number Publication date
SE465220B (sv) 1991-08-12
ES8607283A1 (es) 1986-06-16
FR2562892B1 (fr) 1989-06-16
GB8509250D0 (en) 1985-05-15
FI851404L (fi) 1985-10-12
DE3512995A1 (de) 1985-10-17
DK164594B (da) 1992-07-20
JPS6339588B2 (fi) 1988-08-05
ES8800928A1 (es) 1987-12-01
NL8501046A (nl) 1985-11-01
FI851404A0 (fi) 1985-04-09
GB2158065A (en) 1985-11-06
IE58410B1 (en) 1993-09-22
AU587182B2 (en) 1989-08-10
IT1206730B (it) 1989-05-03
SE8501767D0 (sv) 1985-04-10
SE8501767L (sv) 1985-11-20
FI84063C (fi) 1991-10-10
DK164594C (da) 1992-12-07
JPS6117562A (ja) 1986-01-25
FR2562892A1 (fr) 1985-10-18
CA1320204C (en) 1993-07-13
ES551564A0 (es) 1987-12-01
IE850898L (en) 1985-10-11
IT8520276A0 (it) 1985-04-09
CH664757A5 (de) 1988-03-31
ES542120A0 (es) 1986-06-16
DK162485A (da) 1985-10-12
GR850924B (fi) 1985-11-25
KR850007255A (ko) 1985-12-02
BE902154A (fr) 1985-10-10
DK162485D0 (da) 1985-04-10
KR920005742B1 (ko) 1992-07-18
GB2158065B (en) 1988-05-25
PT80272B (pt) 1987-10-20
US4755512A (en) 1988-07-05
PT80272A (en) 1985-05-01
AU4094985A (en) 1985-10-17
LU85847A1 (fr) 1985-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI84063B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutiskt anvaendbar dihydropyridinyldikarboxylatfoereningar.
FI83954B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara asymmetriska 1,4-dihydro-2,6-dimetylpyridin-3,5 -dikarboxylsyraestrar.
KR880002357B1 (ko) 디히드로피리딘 유도체의 제조방법
RU1831476C (ru) Способ получени производных дигидропиридина
JPH0314563A (ja) 新規４―フルオロ安息香酸誘導体
CA2178413A1 (en) Dihydropyridine npy antagonists: piperazine derivatives
FI77456B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-/2-/4-(2-metoxifenyl) -1-piperazinyl/etyl/-2,4-(1h,3h)-kinazolindionderivat.
US4895846A (en) Pharmaceutically useful dihydropyridinyldicarboxylate amides and esters incorporating arylpiperazinylalkyl moieties
US4814455A (en) Dihydro-3,5-dicarboxylates
US4579859A (en) Vasodilating trinitratoalkyl esters of 2-cyano-1,4-dihydropyridines
FI83641B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2(n-bensyl-n-metylamino)-etylmetyl-2,6-dimetyl-4-(m-nitrofenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat och dess hydrokloridsalt.
JPH0255433B2 (fi)
FR2616433A1 (fr) Nouveaux derives piperazinyl alkyl piperazine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5498720A (en) Certain triazole compounds and their pharmaceutical uses
FI83957C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara diarylfoereningar.
Al-Omran et al. Synthesis of 2, 6-dimethyl-4-substituted pyridine-3, 5-dicarbonitriles from β-aminoacrylonitriles
FI80678C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar ester av 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-(alkoxi karbonyl eller elkoxialkoxikarbonyl)-4-substituerad fenyl)pyridin- 5-karboxylsyra.
WO1988007531A1 (en) New optically active compounds
JPH072774A (ja) ジヒドロピリジン誘導体、その製造法、該誘導体を含有する医薬組成物および高血圧症の治療薬の製造を目的とする該誘導体の使用方法
KR930005445B1 (ko) 피페라지닐기를 함유한 환식이미드의 제조방법
Kukla et al. Antihypertensive dihydropyridines with 1, 4, 4-trisubstitution
CA2048668A1 (en) Ethynylphenyl derivative, process for preparing the same and medicament for circulatory disease containing the same as an effective ingredient
JPH0527624B2 (fi)
EP0109049A2 (en) Process for preparation of substituted dihydropyridines and intermediates therefor
Katritzky et al. 2-Pyrazinyl-2-arylalkanenitriles

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY