DK164594B - 1,4-dihydro-pyridin-3,5-yl-dicarboxylsyrederivater, farmaceutiske praeparater indeholdende disse derivater samt fremgangsmaade til fremstilling deraf - Google Patents
1,4-dihydro-pyridin-3,5-yl-dicarboxylsyrederivater, farmaceutiske praeparater indeholdende disse derivater samt fremgangsmaade til fremstilling deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK164594B DK164594B DK162485A DK162485A DK164594B DK 164594 B DK164594 B DK 164594B DK 162485 A DK162485 A DK 162485A DK 162485 A DK162485 A DK 162485A DK 164594 B DK164594 B DK 164594B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- nitrophenyl
- dose
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i
DK 164594 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 1,4-dihydro-pyridin-forbindelser med en 3-carboxylat- eller 3-carboxamidogruppe bundet til en arylpiperazinylalkylendel. Sådanne forbindelser er i besiddelse af biologiske egenskaber. Opfindelsen angår endvidere disse 5 forbindelser til brug som terapeutikum, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne samt en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne.
I løbet af de sidste 10 år er der sket en væsentlig udvikling i teknikken vedrørende forbindelser af 4-aryl-l,4-dihydropyridintypen, 10 hvilke forbindelser udviser calciumantagonistiske egenskaber og er værdifulde ved behandlingen af kardiovaskulære sygdomme. De calciumblokerende virkninger synes at formidle vasodilatation, hvilket gør sådanne forbindelser værdifulde ved behandlingen af angina pectoris og hypertension. Opbygningen af disse forbindelser kan eksemplificeres ved 15 nifedipin (formel (1)) o, 20 H3C02CN/\xC02Ca3 (1) I Γ
CH
H -3 25 med det kemiske navn 4-(2'-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbo-methoxy-l,4-dihydropyridin. Nifedipin og nogle beslægtede 4-aryl-l,4-dihydropyridiner er omhandlet i US patentskrift nr. 3.485.847 udstedt 23. december 1969. Der kendes talrige senere patenter omhandlende 1,4-30 dihydropyridiner, hvori andre substituentgrupper er blevet indført i forskellige ringsti 11 inger i dihydropyridindelen via en lang række kemiske bindingsgrupper.
Ved den foreliggende opfindelse er tilvejebragt terapeutisk aktive forbindelser, som i samme molekylstruktur kombinerer a^-adrenergiske 35 blokerende egenskaber med calciumblokerende virkning. Biologiske overvejelser danner grundlag for en formodning om, at en kombination af disse egenskaber vil tilvejebringe midler med en kraftig og effektiv virkning ved behandlingen af vasospastiske kredsløbssygdomme. Endvidere
DK 164594 B
2 besidder disse forbindelser en overraskende inhiberende aktivitet på bl odpiadefunkti onen.
Denne inhiberende aktivitet omfatter modvirkning af blodpladeaggre-gation, modvirkning af bl odpiadefrigøre!sesreaktion, ændring af de indi-5 viduelle blodpladers deformeringsevne, hvorved de bliver mindre stive og lettere kan passere de forskellige kapillarkanaler, samt koagelretrak-ti onsevne, dvs. evne til fjernelse af blodkoagulat. Kombinationen af vasodilatorisk aktivitet og inhiberende aktivitet på bl odpiadefunktionen bevirker, at forbindelserne ifølge opfindelsen er nyttige til behandling 10 af patientgrupper med tilbøjelighed til iskæmiske angreb.
Forbindelserne ifølge den nærmest kendte teknik kan angives ved følgende strukturformel (2) 15 R* , o 5 1«. " / \
RvV\y C-X-Y-N ' Z
i T <2)
R6//i\N/VS R2 H
20 2 4 5 6 hvori R , R , R og R hver især kan betegne en række substituenter, der fremgår af den omfattende litteratur vedrørende dihydropyridin, idet opmærksomheden dog specielt henledes på definitionen af substi-25 tuentgruppen i 1,4-dihydropyridinringens 3-stilling. Den nærmest beslægtede kendte teknik er omhandlet i US patentskrifterne nr. 3.905.970 og 3.974.275. De i disse patentskrifter omhandlede forbindelser indeholder som 3-substituent 30 -Χ-Υ-.0-Ζ (vist ovenfor i formel (2)) følgende substituent (2a) / \ -0-(Cj-C^-alkylen)-N N-CH3 (2a) 35 '—'
Den samme 3-substituent (2a) omhandles også i US patentskrift nr. 4.393.070.
DK 164594 B
3
Europæisk patentansøgning nr. 88.903 omhandler 1,4-dihydro-pyridiner, hvori estergruppen i 3-carboxylatdelen har følgende opbygning (2b) -0-CH-(CH2)n-/~\-R (2b) hvori n er 0 til 5, Z er aryl eller hetaryl, og R er lavere al kyl, alkoxycarbonyl eller alkanoylamino. Det, der anføres som værende nyt for 10 disse antihypertensive midler, er baseret på Z, idet "introduktionen af den aromatiske ring eller aromatiske heterocykliske ring i alfa-stillingen af den cykliske aminoalkylesterdel i sidekæden bevirker forøget og betydelig forlænget effektivitet".
Europæisk patentansøgning nr. 63.365 omhandler noget mindre beslæg-15 tede 1,4-dihydropyridiner med en 3-carboxylatestergruppe indeholdende en piperidinring (3) -0-(CH2)n_LI«-R5 (3) 20 ^^5 hvori n er 0 til 3, og R er arylalkyl eller acyl.
Desuden kendes 1,4-dihydropyridinforbindelser med et aryl-piperazinsystem, der er bundet via en alkyl- eller alkoxyalkyl kæde til dihydropyridinringens 2-stilling. I Chem.Pharm.Bull29 (11), 3163-71 25 (1980) omtaler Aritomi, et al., forbindelser med gruppen (4) i ringstilling 2 -(CH2)n-\)N-R (4) 30 '—' hvori n er 2, og R er al kyl, aryl eller arylalkyl. Som eksempel fremdrages specielt forbindelsen (4a) 35
DK 164594B
4 pr* 5 Et02«Av.c02Et (4a)
He^r 1ιλΌΌ 10
Europæisk patentansøgning nr. 60.674 omhandler antiiskæmiske og anti hypertensive midler med opbygningen (5) 15
R
/ C02P'2 XX /-x 5 (5>
CH.O-Y-H H-R
20 H 2 \_/ 5 hvori Y er en ethyl en- eller propylenkæde, og R er Cj ^-alkyl, aryl, arylalkyl og lignende. Disse forbindelser kan opbygningsmæssigt set let 25 skelnes fra forbindelserne ifølge opfindelsen i kraft af ringsti 11 ingen og substituenten. Således indeholder forbindelserne ifølge opfindelsen en a-blokerende aryl- eller hetarylpiperazindel, der ved hjælp af en al kyl-, alkoxyalkyl- eller alkylaminoalkylkæde er bundet til en carboxylat- eller carboxamidfunktion i ringens 3-stilling.
30 Fra dansk patentansøgning nr. 2030/83 kendes dihydropyridin-derivater med formlen 35
DK 164594 B
5 R5 4 ρφΛ R—EC* c R2OOC COO-A-N ^N-(CH3-Ar YY <"ClVm i6 ” ΕΐΛ£ V (» 10 hvor R1, R2 og R3 er ens eller forskellige og hver er al kyl, cycloalkyl eller alkoxyalkyl, R og R er ens eller forskellige og betegner hver hydrogen, halogen, nitro, trif1uormethyl, cycloalkyl, alkoxy, cyano, g 15 alkoxycarbonyl eller alkylthio, R er hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aralkyl, aryl eller pyridiyl, X er oxygen, svovl, vinylen, azometin eller en gruppe med formlen ^ O siler ^ \ 20 Λν- A er al kyl en, Ar er aryl eller pyridyl, m er et helt tal fra 1-3, og n er et helt tal fra 0-2, samt syreadditionssalte deraf. Disse dihydro-pyridi nderivater har vasodilatorisk virkning.
25 Ifølge den fremherskende teori vedrørende samtlige ovennævnte forbindelsers biologiske virkningsmåde beror forbindelsernes terapeutiske egnethed på den naturlige evne til at virke som calciumkanal-blokeringsmidler. Forbindelserne ifølge opfindelsen adskiller sig fra forbindelser ifølge den kendte teknik, hvad angår den molekylære opbyg- 30 ning, men også med hensyn til den biologiske virkning. De omhandlede forbindelser er som tidligere anført i besiddelse af både calciumkanal-og alfa-adrenergiske blokerende egenskaber samt inhiberende aktivitet på blodpiadefuktionen, hvorved anvendeligheden af disse forbindelser til behandling af hypertension og iskæmiske lidelser forøges. Den kendte 35 teknik indeholder ingen beskrivelse eller antydning af denne overraskende aktivitetskombination, som udvises af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse.
Den foreliggende opfindelse angår l,4-dihydropyridin-3,5-yl-
DK 164594 B
6 di carboxyl syrederivater med formel (I) R4 o 5 r5°2C\/4\/ c-x-y-/ Vz TY w (I)
\ 2 H R
10 hvori 9 fi R og R uafhængigt af hinanden er Cj^-alkyl, R4 er nitro substitueret phenyl, R5 er R2, X er 0, 15 Y er al kyl en med 2-5 carbonatomer, og Z er phenyl substitueret med lavere alkoxy, bortset fra 2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-pi perazi nyl]-ethyl-methyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-di hydropyri di n-3,5-di carboxyl at og 20 2- [4- (4-methoxyphenyl) -1-pi perazi nyl ] -ethyl -methyl -2,6-dimethyl -4- (3-nitrophenyl)-l,4-dihydro-pyridin-3,5-dicarboxyl at, samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er forbindelser med formel (I), hvori R2 og R® er methyl, R4 er 2- eller 3-nitrophenyl, R^ 25 er methyl, X er 0, Y er en propylenkæde, og Z er o-methoxyphenyl.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan eksistere som optiske isomere, og både de racemiske blandinger af sådanne isomere samt de optiske isomere selv omfattes af opfindelsens ramme. De racemiske blandinger kan adskilles i de enkelte isomere ved hjælp af velkendte teknikker såsom 30 adskillelse af diastereomere salte dannet med optisk aktive syrer efterfulgt af omdannelse til de optisk aktive baser.
Opfindelsen omfatter som anført også farmaceutisk acceptable ikke-toksiske salte af sådanne baser. Disse salte omfatter salte af organiske og uorganiske syrer som f. eks. saltsyre, brombrintesyre, phosphorsyre, 35 svovlsyre, methansulfonsyre, eddikesyre, vinsyre, mælkesyre, ravsyre, citronsyre, maleinsyre, sorbinsyre, aconitsyre, salicylsyre, phthalsyre, embon i nsyre, enanths'yre og lignende.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 17
DK 164594 B
7 angivne. Ved omhandlede fremgangsmåde anvendes variationer af Hantzsch' syntetiske reaktion med passende udgangsforbindelser.
Ifølge opfindelsen udnyttes specielt en modificeret Hantzsch-proces i overensstemmelse med reaktionsskemaerne til fremstilling af forbindel-5 serne med formel (I) nedenfor. Den almene fremgangsmåde og mange af de nødvendige mellemprodukter er omhandlet i US patentskrift nr. 4.414.213.
5
DK 164594 B
8
Almen fremgangsmåde til fremstilling af y ° 5 " / \
R O C ^ C-X-Y-N N-Z
2 V_V
I I
R6 N R2
H
(O
Alment skema 0 ra
II j M
o O R"X-C. J
L A A
R -CHO + R,/X^^NxXR" -> (x) Cii) R' (III) o o ηγ pH ^.C-X-R" NH.OAc S'
-* I
h2n-^r· (II) (IX) '' (I)
DK 164594 B
9 I det ovennævnte almene skema har R^ og X den ovenfor angivne 7 fi betydning. R' kan have den for R eller R angivne betydning, og R" kan være enten R5 eller Y-N^Ji-Z. Fremstilling af forbindelserne med formel (I) ved fremgangsmåden i ovenstående almene skema omfatter almindeligvis 5 opvarmning af mellemprodukter af typerne (IX) og (III) eventuelt i nærværelse af inert organisk opløsningsmiddel. Passende opløsningsmidler omfatter benzen, toluen, tetrahydrofuran, dibutylether, butanol, hexanol, methanol, dimethoxyethan, ethylenglycol, ethanol, propanol, etc. Passende reaktionstemperaturer er fra ca. 60 til 150eC. Det er 10 almindeligvis ikke nødvendigt at anvende katalysator eller kondenseringsmiddel. Mellemprodukterne i form af aminestre eller -amider (IX) dannes ved Hantzsch-reaktionsbetingelser (NH40Ac/alkohol) ud fra mellemprodukter (II). Mellemprodukterne med formel (IV) (som defineres i det følgende) isoleres almindeligvis ikke, men omsættes umiddelbart med 15 forbindelser med formel (III). Acylcinnamatmellemprodukterne med formel (III) fremstilles i almindelighed under anvendelse af kendte Knoevenagel-kondenseringsreaktionsbetingelser. Generelt kondenseres passende substituerede aldehyder og 1,3-dicarbonyl forbi ndel ser til dannelse af (III).
20 Foretrukne variationer af det almene skema vises i reaktionsskemaerne nedenfor.
DK 164594 B
10
Skema 1 (X = 0) A.
-n ^co - vel HO-V-Cl 1) dike ten· . 2 (VI) 2 ' O r (Me) (Ha)
R6 R^-CHO R50,C J
c (X) 2 ^0Ac T CO X -> O 2 (Ilb) (Hib) R 4 /—\ ^
R50 C 1 o 2—V H-N N-Z R* O
2Yf ^ (VIII) R V^A^-O-VCl r6A.nA . X 2 H 2 R R (Me) (I, X « O) (VII) . hvori v = C2_5-alkylen
O
C-OY-N N-Z
/~\ 1) diketen . f J
HO-Y-N N-Z ---- * _ W A 2 IT (Me) (V) (Ile) , R4 E02C^
R4 0' I
r5°2C\Jx, Ϊ-0-Υ-/Λ-Ζ R6 YT, W (Illb) r6^E R <-_______ (I, x - 0)
DK 164594B
II
2 4 5 6 I skemaet ovenfor erR,R,R,R,X,YogZ som defineret i formel (I).
Ifølge skema 1 underkastes et 1,3-dicarbonylmellemprodukt (II), som er dannet ved behandling af enten en chloral kano! (VI) eller aryl-5 piperazinylalkanol (V) med enten Meldrums syre (jvf. The Merck Index, 10. udgave, 5635, side 828 (1983)) som i skema 2 eller med diketen, modificerede Hantzsch kondenseringsbetingelser (ammoniumacetat/ethanol) efterfulgt af omsætning med cinnamatmellemproduktet (IIla) til dannelse af enten et ønsket produkt med formel (I) som i skema IB eller chlor-10 al kyl esterforbindelsen (VII) som vist i skema 1A. Mellemproduktet (VII) omsættes med en simpel arylpiperazin (VIII), hvilket giver 3-carboxylatesterforbindel ser med formel (I) som vist i skema 1A.
Dihydropyridi nprodukterne (I) opnået ved de i skema 1 skitserede fremgangsmåder isoleres i moderate udbytter efter kromatografering.
15 Yderligere mellemprodukter med formlen (II), som anvendes ved fremstilling af de omhandlede forbindelser, kan fremstilles ved følgende synteseskemaer eller ved modifikationer deraf, der er åbenbare for fagmanden.
DK 164594 B
12
Skema 2 (R2 og R6 er al kyl) A.
O
R2COCl ^ Η—X-Y-N ^N-Z J-X-Y-^-Z
I pyridin. ~ -*· 0χ0 <=2α2 0^\r2
Ila, X = 0 (Meldrums syre) ^ / B.
CO.R^ r6coci r5oh ^ 1 , pyridin· * * ^ jQ ΓΤ3 pi 6
X 0 R
I Ib
DK 164594 B
13
Med hensyn til flere detaljer vedrørende skema 2 se Y. Oikawa, et al., J.Org.Chem., 43, 2087 (1978).
De omhandlede forbindelser har vist sig at være i besiddelse af flere værdifulde farmakologiske egenskaber. Vurderingen af disse farma-5 kologiske egenskaber udføres ved biologisk screening både in vitro og in vivo. In vitro screening omfattede calciumaktivitet i forskellige glatte muskelsystemer, såsom den dorsale aorta, den portale vene og trakea hos rotter, og α-bindingsaffiniteter bestemt i rottehjerter og -hjerner. De foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er generelt i besiddelse af 10 blokerende virkning mod calciumindtrængen af ca. samme styrke som referenceforbindelsen ni fedi pin. α-bindingsaktivi teten var meget stærkere for de omhandlede forbindelser end for nifedipin, idet de fleste af forbindelserne ifølge opfindelsen er én til to gange kraftigere.
Dosisskiftstudier, som omfatter gang!ion-blokerede, anæstetiserede 15 rotters reaktion over for phenylephrin viste, at a-adrenoceptorblokering var det farmakologiske resultat af α-bindi ngen. Metodologien er beskrevet af Deitchman, et al., i J.Pharmacol.Methods, 3, 311-321 (1980).
Testning in vivo omfattede vasodilatatoriske resultater ved gang-20 1 ion-blokerede, angiotensin-II-behandlede rotter og antihypertensiv screening ved enten spontant hypertensive rotter (SHR) eller DOCA-salt (deoxycorticosteronacetat) rotter. Den vasodilatatoriske virkning stemte generelt overens med den calciumblokerende virkning af forbindelserne af den omhandlede type. De anti hypertensive screeningsdata viste, at god 25 calcium- og α-adrenergisk-blokerende virkning tilsammen fremkaldte den kraftigste antihypertensive virkning. En foretrukken forbindelse BMY 20064
i^v "X
K j) och3 V 1^*3 BMY 20064 35 14
DK 164594B
administreredes oralt til både normotensive og spontant hyper-tensive rotter ved bevidsthed. Doser på 1 og 10 mg/kg fremkaldte maksimale reduktioner i det middel arterielle blodtryk på henholdsvis 25 og 53 mmHg i normotensive rotter og henholdsvis 34 og 100 mmHg i spontant 5 hypertensive rotter. Disse middel arterielle blodtryksreaktioner, som iagttoges i begge grupper, fremkom hurtigt (<10 minutter), og det signifikante middel arterielle blodtryk varede i >4 timer efter den høje dosis af BMY 20064.
BMY 20064 og nifedipin undersøgtes endvidere i anæstetiserede 10 beagelhunde til bestemmelse af de komparative akutte hæmodynamiske virkninger. De to forbindelser udviste samme styrke og hæmodynamiske profiler i denne særlige hæmodynamiske model.
De særlige tests, som anvendtes til evaluering af de omhandlede forbindelser, udførtes i overensstemmelse med nedenstående procedurer, 15 eventuelt i lettere modificeret form. Påvisning af, at de omhandlede forbindelser er i besiddelse af specifik blokerende virkning over for calciumionkanaler, foregik ved in vitro testning, der omfattede suspendering af glatte længdemuskelstrimler fra marsvineileum i bade indeholdende Tyrodes opløsning ved 37eC og luftet med 95% CO^.
20 Vævene ækvilibreredes i 60 minutter før påbegyndelsen af alle forsøg.
En enkelt reaktion over for carbachol opnås og anvendes i alle forsøg som et kontrolmaksimum. Mellem de på hinanden følgende doser reækvili-breres vævene og vaskes med Tyrodes opløsning hvert 15. minut. For at studere forbindelsernes virkning udsættes vævene for antagonisten i 10 25 minutter før tilsætningen af carbachol. Ved alle forsøg testes kun én antagonist i en vilkårlig koncentration i ethvert væv. Resultaterne udtrykkes som molære koncentrationer af antagonister, der i 50% tilfælde udviser en muskelreaktion. Da calciumantagonisme almindeligvis hæmmer excitation-kontraktionskoblingen i vaskulære glatte muskler, vil midler 30 af denne type almindeligvis fremkalde vasodilatation. Testning af udvalgte forbindelser ifølge opfindelsen i den ganglion-blokerede, angiotensin- I I-behandlede rottemodel (Deitchman, et al., J.Pharmacol.
Methods, 3, 311-321 (1980)) viste vasodilatation med ledsagende sænkning af blodtrykket.
35 De udvalgte forbindelser ifølge opfindelsen blev endvidere undersøgt in vitro og in vivo ved laboratorietests udviklet til at forudsige et lægemiddels evne til at beskytte hjertevæv mod skade på grund af iskæmi. Disse tests udnytter den kendte forbindelse mellem progressiv
DK 164594 B
15 opbrugen af højenergiphosphat og påbegyndelse af letal celleskade ved iskæmisk myocardium. Resultaterne af disse screeningstests viser, at de udvalgte forbindelser er i besiddelse af kraftig antiiskæmisk virkning. Endelig udviser de omhandlede forbindelser kraftig inhibering af 5 ovennævnte forskellige aspekter af bl odpiadefunktionen. Disse ændringer er ikke beslægtede med forbindelsernes calciumblokerende virkning. Dette fremgår af tabel I, der viser de komparative virkninger af BMY 20064 og to referencer med blokerende virkning mod calciumindtrængen, nifedipin og verapamil (5-[(3,4-dimethoxyphenethyl)methylamino]-2-(3,4-dimethoxy-10 phenyl)-2-isopropylvaleronitri 1).
TABEL I
Komparative virkninger af midler med blokerende virkning 15 mod calciumindtrængen på forskellige aspekter af blodplade-funktionen i pladerig plasma (kanin)
Aktivitet (ECgQ i mg/ml)
Koagel
For Kollagen- Form- Pladefrigivel retrak- 20 bindelse aggregering^ ændring^ sesreaktion^ tion^
Nifedipin 176 >128 >128 >128
Verapamil 151 128 84 >128 BMY 20064 11 12 12 0,1 25
Note 1) og 2) Testmetode ifølge - J. Physiol. (London), 162, 67-88 (1962) - J. Lab.Cl in.Med., 64, 548-559 (1964) 30 3) Testmetode ifølge - Scand.J.Haematol., suppl. 8 (1969) - J.Exp.Med., 128, 877-894 (1968) 4) Testmetode ifølge - Bray, W.E.: Bray's Clinical Laboratory Method, 35 C.V. Mosby Co., St. Louis 1968, p. 211.
Som det fremgår, er der ringe lighed mellem virkningerne af BMY 20064 og referenceforbindelserne med hensyn til blodpiadefunktion.
DK 164594 B
16
Den ovennævnte diskussion af biologiske aktiviteter kan sammenfattes til, at de omhandlede forbindelser er i besiddelse af kardiovas-kulære egenskaber og inhiberende aktivitet på blodpladefunktionen, hvilket gør dem særligt egnede til anvendelse ved hypertension og 5 iskæmi. På grundlag af dyreforsøg kan en effektiv oral dosis forventes at være fra ca. 1 til 20 mg/kg, og en effektiv parenteral dosis kan forventes at være lavere, i området fra ca. 0,05 til 1 mg/kg legemsvægt.
Ved klinisk anvendelse skal doseringen og doseringssystemet dog i hvert tilfælde afpasses omhyggeligt under anvendelse af fagmandens viden 10 og under hensyntagen til patientens alder, vægt og tilstand, administreringsvejen og sygdomens art og alvorlighed. De omhandlede forbindelser vil almindeligvis blive administreret på samme måde som referencelægemidlet nifedipin, og den daglige orale dosis vil omfatte fra ca. 5 til ca. 50 mg, fortrinsvis 10 til 20 mg administreret 1 til 3 gange daglig.
15 I nogle tilfælde kan en tilstrækkelig terapeutisk effekt opnås ved lavere doser, mens der i andre tilfælde kræves højere doser.
Udtrykket systemisk administrering, som anvendes i det foreliggende, betegner orale, rektale og parenterale (d.v.s. intramuskulære, intravenøse og subkutane) veje. Det vil almindeligvis vise sig, at når 20 en forbindelse ifølge opfindelsen administreres oralt, hvilket foretrækkes, er en større mængde af den aktive bestanddel nødvendig for at fremkalde samme virkning som en mindre mængde indgivet parenteralt. I overensstemmelse med god klinisk praksis foretrækkes det at administrere forbindelserne ifølge opfindelsen i et koncentrationsniveau, som vil 25 fremkalde effektive anti hypertensive og/eller antiiskæmiske virkninger uden at forårsage nogen skadelige eller uheldige bivirkninger.
Terapeutisk indgives de omhandlede forbindelser almindeligvis som et farmaceutisk præparat indeholdende en effektiv antihypertensiv og/eller antiiskæmisk mængde af en forbindelse med formel (I) eller et 30 farmaceutisk acceptabelt syreadditionsalt deraf og en farmaceutisk acceptabel bærer. Farmaceutiske præparater til udøvelse af en sådan behandling, vil indeholde en større eller mindre mængde, for eksempel fra 95 til 0,5%, af mindst én forbindelse ifølge opfindelsen i kombination med den farmaceutiske bærer, hvilken bærer omfatter én eller 35 flere faste, halvfaste eller flydende diluenter, fyldstoffer og formuleringshjælpemidler, der er ikke-toksiske, inerte og farmaceutisk acceptable. Sådanne farmaceutiske præparater er fortrinsvis på enhedsdosisform, d.v.s. fysisk adskilte enheder indeholdende en forudbestemt
DK 164594 B
17 mængde af lægemidlet, hvilken svarer til en del eller et multipel af den dosis, som er beregnet til at fremkalde den ønskede terapeutiske virkning. Dosisenhederne kan indeholde 1, 2, 3, 4 eller flere enkeltdoser eller alternativt 1/2, 1/3 eller 1/4 af en enkeltdosis. En enkeltdosis 5 indeholder fortrinsvis en mængde, som er tilstrækkelig til at fremkalde den ønskede terapeutiske virkning ved administrering af én eller flere dosisenheder i overensstemmelse med det forudbestemte doseringssystem, almindeligvis 1/1, 1/2, 1/3 eller 1/4 af den daglige dosis administreret 1, 2, 3 eller 4 gange daglig. Andre terapeutiske midler kan også være 10 til stede. Farmaceutiske præparater, der tilvejebringer fra ca. 1 til 50 mg aktiv bestanddel pr. enhedsdosis, foretrækkes og fremstilles konventionelt som tabletter, pastiller, kapsler, pulvere, vandige eller olie-agtige suspensioner, sirupper, eliksirer og vandige opløsninger. Foretrukne orale præparater er i form af tabletter eller kapsler og kan 15 indeholde konventionelle excipienser såsom bindemidler (for eksempel sirup, akacie, gelatine, sorbitol, traganth eller polyvinyl pyrrol idon), fyldstoffer (for eksempel lactose, sukker, majsstivelse, calcium-phosphat, sorbitol eller glycin), smøremidler (for eksempel magnesium-stearat, talkum, polyethylenglycol eller kiselsyre-anhydrid), disinte-20 greringsmidler (for eksempel stivelse) og befugtningsmidler (for eksempel natriumiaurylsul fat). Opløsninger eller suspensioner af en forbindelse med formel (I) med konventionelle farmaceutiske vehikler anvendes til parenterale præparater såsom en vandig opløsning til intravenøs injektion eller en olieagtig suspension til intramuskulær 25 injektion. Sådanne præparater med den ønskede klarhed, stabilitet og egnethed til parenteral anvendelse opnås ved at opløse fra 0,1 til 10 vægtprocent af den aktive forbindelse i vand eller et vehikel bestående af en polyvalent alifatisk alkohol såsom glycerin, propylenglycol og polyethylenglycoler eller blandinger deraf. Polyethylenglycolerne 30 omfatter en blanding af ikke-flygtige, almindeligvis flydende polyethylenglycol er, der er opløselige i både vand og organiske væsker, og som har molekylvægte fra ca. 200 til 1500.
De følgende eksempler belyser fremgangsmåden og forbindelserne ifølge opfindelsen. Alle angivne temperaturer er i *C, med mindre 35 andet er angivet.
De kernemagnetiske resonansspektraldata (NMR) henviser til kemiske skift (S) udtrykt som dele pr. million (ppm) over for tetramethylsilan (TMS) som referencestandard. Det relative areal, som angives for de
DK 164594 B
18 forskellige skift i proton-NMR-spektraldata, svarer til antallet af hydrogenatomer af en særlig funktionel type i molekylet. Skiftenes art hvad angår multiplicitet er angivet som bred singlet (bs), singlet (s), multiplet (m), dublet (d), dobbelt dublet (dd) eller kvadrolet (q).
5 Anvendte forkortelser er DMSO-dg (deuterodimethylsul foxid), CDC13 (deuterochloroform) og andre konventionelle forkortelser. De infrarøde spektraldata (IR) omfatter kun absorptionsbølgetal (cm"*) af værdi til identifikation af fuktionelle grupper. IR-spektrene opnåedes under anvendelse af kaliumbromid (KBr) som fortynder. Elementæranalyserne 10 angives i vægtprocent.
Syntese af mellemprodukter A. Mellemprodukter med formel (II) 15
Eksempel 1 2- chlorethylacetoacetat
En opløsning af 75 g (0,403 mol) 5-(l-hydroxyethyliden)-2,2-di-methyl-l,3-dioxalan-4,6-dion (jvf. Y. Oikawa, et al., J.Org. Chem., 20 43, 2087-2088 (1978)) og 200 ml 2-chlorethanol opvarmedes ved 125eC i 5 timer. Efter afkøling af den mørke opløsning til stuetemperatur fjernedes overskydende 2-chlorethanol i vakuum, og den resulterende remanens destilleredes, hvilket gav 49,4 g (74%) produkt som en klar væske, kgp. 80 til 85“C/0,4 mm.
25
Eksempel 2 3- chlorpropylacetoacetat 3-chlorpropanol (47,3 g, 0,50 mol) og en katalytisk mængde tri-ethylamin ved 65*C behandledes dråbevis med 42 g (0,50 mol) diketen.
30 Efter endt tilsætning omrørtes reaktionsblandingen ved 65°C i yderligere 1 time. Destillation af remanensen gav 72,9 g (82%) produkt som en klar væske, kgp. 78 til 85°C ved 150 mm.
Yderligere mellemprodukter med formel (II) kan fremstilles af fag-35 manden ved modificeringer af ovennævnte eksempler.
DK 164594 B
19 B. Mellemprodukter med formel (III)
Eksempel 3
Methyl-2-r(3-nitrophen,yl)methy1en1-3-oxobutanoat 5 En opløsning af 151 g (1,00 mol) 3-nitrobenzaldehyd, 116 g (1,00 mol) methylacetoacetat, 10 ml iseddikesyre, 4 ml piperidin og 400 ml benzen til bagesval edes i 2 timer, i hvilken periode 21 ml vand fjernedes ved hjælp af en Dean-Stark-fælde. Den mørkegule opløsning afkøledes til omgivelsestemperatur, og størkning indtraf. Filtrering 10 efterfulgt af vask med ether gav 180 g produkt som et gult fast stof. Yderligere 23 g produkt, som opnåedes fra filtratet, resulterede i et udbytte på i alt 203 g (82%) produkt, smp. 145 til 146eC (litteratursmp. 158eC; jvf. Meyer, et al., Arzneim.-Forsch/ Drug Research, 31, 407 (1981)).
15
Eksempel 4
Ethyl-2-[(3-nitrophenyl)methylenl-3-oxobutanoat
Denne forbindelse fremstilledes i et mol forhold i overensstemmelse med fremgangsmåden beskrevet ovenfor i eksempel 3 og ved at erstatte 20 methyl ester med acetoacetat. Omkrystallisation fra ethanol gav 182 g (69%) produkt som et gult fast stof, smp. 103 til 106*C (litteratursmp.
110*C; jvf. Ruhemann, J.Chem.Soc., 83, 717 (1903)).
Yderligere eksempler på mellemprodukter med formel (III), som 25 fremstilledes under anvendelse af den ovenfor angivne fremgangsmåde, er anført i tabel II.
DK 164594 B
20
TABEL II
Yderligere mellemprodukter med formel (III) R4
r5°,c I
5 (III)
Me
Kogepunkt Smeltepunkt
Eks. R4 R5 (°C/0,1 mm) (°C) 10 -------------------------------------------------------------------- 5 m-nitrophenyl i-propyl 6 m-nitrophenyl butyl 7 m-nitrophenyl methoxy- ethyl 15 8 m-nitrophenyl dimethyl- aminoethyl - 32 o-nitrophenyl methyl 33 m-nitrophenyl methyl - 145-146 34 m-nitrophenyl n-propyl 20
DK 164594 B
21 C. Mellemprodukter med formel (V)
Eksempel 42 4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinpropanol 5 Syntesen af dette og af andre mellemprodukter med formel (V) er taget fra Wu, et al., J.Med.Chem., 12, 876 (1969). En blanding af 1-(2-methoxyphenyl)piperazin (10,0 g, 52,1 mmol), 3-chlorpropanol (4,25 g, 45,0 mmol), mi kropul veri seret kaliumcarbonat (6,21 g, 45 mmol) og 75 ml acetonitril til bagesval edes i 23 timer. Efter afkøling til omgivelses-10 temperatur tilsattes 200 ml vand, og den resulterende blanding ekstra-heredes med methylenchlorid. De forenede organiske portioner vaskedes med vand og saltvand og tørredes dernæst over magnesiumsulfat. Filtrering og fjernelse af flygtige stoffer i vakuum gav 11,7 g urent alkohol -produkt. Omkrystallisation fra acetonitril gav 9,4 g (72%) produkt som 15 et hvidt fast stof, smp. 94 til 95*C.
D. Mellemprodukter med formel (VII)
Eksempel 43 20 2-chlorethylmeth.yl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridi ndicarboxyl at
Ammoniumacetat (3,85 g, 50,0 mmol) sattes til en opløsning af det i eksempel 1 ovenfor fremstillede acetoacetat (8,25 g, 50,0 mmol) og 50 ml absolut ethanol og til bagesval edes dernæst under nitrogen i 1 time. Der-25 efter tilsattes det i eksempel 3 ovenfor fremstillede cinnamat-mellemprodukt (12,5 g, 50,0 mmol), og den resulterende gule opløsning tilbage-svaledes i yderligere 12 timer. Efter afkøling til stuetemperatur fjernedes opløsningsmidlet i vakuum, og remanensen omkrystalliseredes fra ethanol, hvilket gav et produkt som et gult fast stof, smp. 129 til 30 13TC (litteratursmp. 130*C; jvf. Iwanami, et al., Chem. Pharm.Bull., 27, 1426 (1979)).
Eksempel 44 3-chlorpropylmethyl -1,4-dihydro-2,6-dimeth.yl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-35 pyridindicarboxylat I overensstemmelse med den i eksempel 43 ovenfor beskrevne fremgangsmåde, men under anvendelse af de i eksempel 2 og 3 fremstillede mellemprodukter, fremstilledes under anvendelse af 50 mmolmængder det
DK 164594 B
22 ønskede mellemprodukt i et udbytte på 99%, hvilket gav produktet som et gult fast stof, smp. 125 til 130°C.
Syntese af l,4-dihydro-3,5-yl-dicarboxylsyrederivater. Forbindelserne 5 angivet i eksemplerne 46, 50, 61 og 78 er ifølge opfindelsen.
Eksempel 45 Γ2-(4-phenyl-1-pi perazi nyl)ethyllmethyl-1,4-di hydro-2,6-d i methyl-4-(3-ni trophenyl)-3,5-pyridindicarboxyl at 10 Under anvendelse af en metodologi svarende til den i eksempel 44 ovenfor beskrevne til bagesvaledes en opløsning af dihydropyridin-mellemproduktet med formel (VII) og phenyl piperazin i acetonitril under anvendelse af kaliumcarbonat som syreacceptor. Efter dannelse af hydro-chlorid og krystallisation fra acetonitri1/isopropylether opnåedes pro-15 duktet i et udbytte på 15% som et gult fast stof, smp. 201 til 204°C.
Analyse for ^g^N^-HCl:
Beregnet: C, 60,37; H, 5,97; N, 10,06.
Fundet: C, 60,48; H, 6,11; N, 10,30.
NMR (DMSO-dg): 2,32 (3,s); 2,40 (3,s); 3,21 (6,m); 3,44 (4,m); 3,60 20 (3,s); 4,48 (2,m); 5,04 (l,s); 6,92 (3,m); 7,28 (2,m); 7,64 (2,m); 8,01 (2,m); 9,40 (l,bs); 11,65 (l,bs).
IR (KBr): 695, 755, 1100, 1120, 1215, 1350, 1480, 1525, 1670, 1700, 2430, 3280 cm"1.
25 Eksempel 46 Γ3-Γ4-(2-methoxyphenyl)-1-pi perazi nyl1propyllmethyl-1,4-di hydro-2,6-dimethyl-4-(3-ni trophenyl)-3,5-pyri di ndi carboxyl at,hydrat
En opløsning af det i eksempel 44 ovenfor fremstillede dihydropyri di nmell emprodukt med formel (VII) (8,65 g, 20 iranol), l-(2-methoxy-30 phenyl)piperazin (4,1 g, 20 mmol), triethylamin (6 g) og en katalytisk mængde kaliumiodid i 50 ml acetonitril til bagesval edes i 48 timer. Efter fjernelse af de flygtige stoffer i vakuum tritureredes remanensen i acetonitril, hvilket gav 3.5 g (17%) produkt som et gult fast stof, smp.
70 til 75eC.
35 Analyse for CjqHjøN^O^·0,51^0:
Beregnet: C, 62,81; H, 6,50; N, 9,77.
Fundet: C, 62,50; H, 6,41; N, 9,43.
NMR (DMSO-dg): 1,72 (2,m); 2,30 (6,s); 2,40 (6,m); 2,92 (4,m); 3,56
DK 164594 B
23 (3,s); 3,77 (3,s); 4,02 (2,m); 5,02 (l,s), 6,87 (4,m); 7,59 (2,m); 8,00 (2,m); 9,01 (l,bs).
IR (KBr): 750, 1100, 1120, 1215, 1240, 1350, 1500, 1530, 1685, 1700, 3400 cm'1.
5
Eksempel 47
Methyl -1,4-dihydro-5-Γ Γ Γ2-(4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazi nyl)1-ethyl 1-aminolcarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3-pyridincarboxylat . Diketen (1,85 g, 22,0 mmol) sattes langsomt dråbevis til en 0*C 10 opløsning af l-(2-aminoethyl)-4-(2-methoxypenyl)piperazin (4,7 g, 22 nmol; jvf. Mull, et al., J.Med.Pharm.Chem., 5, 944 (1962) vedrørende fremstilling) i 20 ml absolut ethanol. Efter endt tilsætning fik opløsningen lov til at antage stuetemperatur og omrørtes i 30 minutter. Koncentrering i vakuum gav 5,5 g af det urene acetosyreamidmellemprodukt 15 som en klar olie, som anvendtes uden yderligere rensning.
Knovenagel-kondensation opnåedes ved tilbagesvaling af opløsningen af 3-nitrobenzaldehyd (2,25 g, 15 mmol), acetosyreamidmellemproduktet, 5 dråber iseddikesyre og 3 dråber piperidin i 25 ml benzen i adskillige timer. Efter oparbejdning og flashkromatografi (5% methanol/chloroform) 20 opnåedes 4,35 g (44%) produkt som en gul olie.
En portion af den gule olie (3,5 g, 7,7 mmol), methyl-3-amino-crotonat (3,9 g, 7,8 mmol) og 40 ml 2-propanol til bagesval edes natten over (18 timer). Koncentrering i vakuum gav 3,5 g af en gul gummi. Flashkromatografi (2% methanol/chloroform, 3% methanol/chloroform og 25 dernæst 4% methanol/chloroform) gav 0,73 g (17%) produkt som et gult skum, smp. 83 til 88eC.
Analyse for CggH^gNgOg'O^CHClj:
Beregnet: C, 61,15; H, 6,19; N, 12,21.
Fundet: C, 61,08; H, 6,18; N, 11,93.
30 NMR (CDC13): 2,30 (6,s); 2,54 (6,m); 3,01 (4,m); 3,32 (2,m); 3,63 (3,s); 3,85 (3,s); 4,96 (l,s); 6,16 (l,bs); 6,26 (l,bs); 6,92 (4,m); 7,38 (l,m); 7,68 (l,m); 8,05 (2,m).
IR (KBr): 750, 1110, 1240, 1350, 1500, 1530, 1625, 1660 cm'1.
35
DK 164594 B
24
Eksempel 48
Methvl-l,4-dihydro-5-rrr3-r4-(2-methoxyphen,y1)-l-piperazin,ynpro-pyll-amino1carbony11-2,6-diniethyl-4-(3-nitropheny1)-3-pyridincarboxy1at
Denne forbindelse fremstilledes i overensstemmelse med eksempel 48, 5 men under anvendelse af en aminopropylpiperazin beskrevet af Wu, et al., i J.Med.Chem., 12, 876 (1969)som udgangsforbindelse. Det ønskede produkt isoleredes som et gult skum, smp. 70 til 80eC.
Analyse for C^gH^NgOg·0,401101^:
Beregnet: C, 59,72; H, 6,17; N, 11,45.
10 Fundet: C, 59,54; H, 6,17; N, 11,38.
NMR (CDC13): 1,65 (2,m); 2,17 (3,s); 2,31 (3,s); 2,52 (6,m); 3,00 (4,m); 3,38 (2,m); 3,53 (3,s); 3,85 (3,s); 4,99 (l,s); 5,90 (l,bs); 6,89 (5,m); 7,52 (2,m); 8,03 (2,m).
IR (KBr): 750, 1115, 1230, 1240, 1350, 1500, 1530, 1625, 1680 cm"1.
15
Eksempel 49 bis-r3-r4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinynpropyll-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat,dihydrochlorid
Til en smelte af det i eksempel 42 ovenfor fremstillede piperazin-20 mellemprodukt med formel (V) (5,00 g, 20,0 mmol) i et 105eC oliebad sattes langsomt diketen (1,68 g, 20,0 mmol). Efter endt tilsætning tilsattes 50 ml absolut ethanol, ammoniumacetat (1,20 g, 16 mmol) og 3-nitrobenzaldehyd (1,58 g, 10,4 mmol), og den resulterende opløsning tilbagesval edes i 17 timer. Efter afkøling til stuetemperatur koncen-25 treredes reaktionsblandingen i vakuum, hvilket gav 8,5 g af en mørkegul olie. Olien toges op i methylenchlorid og vaskedes med 2 portioner 10% vandig HC1 (vol/vol), og det organiske lag koncentreredes til dannelse af et gult fast stof. Omkrystallisation fra ethanol/ethyl-ether gav 2,95 g (35%) produkt som et gult fast stof, smp. 155 til 175°C (dek.).
30 Analyse for C43H54N608*2HC1.0,5H20:
Beregnet: C, 59,72; H, 6,64; N, 9,72; H20, 1,04.
Fundet: C, 59,67; H, 6,90; N, 9,54; H20, 1,04.
NMR (DMSO-dg): 2,18 (4,m); 2,38 (6,s); 3,18 (12,m); 3,44 (8,m); 3,79 (6,s); 4,08 (4,m); 5,00 (l,s); 6,93 (8,m); 7,70 (2,m); 8,02 (2,m); 35 9,46 (1,bs).
IR (KBr): 750, 1120, 1215, 1250, 1350, 1515, 1550, 1665, 1710, 2640, 3400 cm"1.
DK 164594B
25
Eksempel 50 4-Γ4-Γ(2-methoxyphenyl)-1-pi perazi nyllbutyl1methyl-1,4-di hydro-2,6-dimethyl -4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxyl at,dihydrochloric!
Diketen (4,6 g, 0,055 mol) sattes dråbevis til 4-(2-methoxyphenyl)-5 1-piperazinbutanol (13,2 g, 0,05 mol) (GB patentskrift nr. 803.403, ved 100eC. Smelten opvarmedes i 20 minutter ved 100’C. Smelten opløstes i 200 ml ethanol, og ammoniumacetat (3,5 g, 0,05 mol) tilsattes. Opløsningen opvarmedes under tilbagesvaling i 2 timer. Methyl-m-nitro-2-acetylcinnamat (8,4 g, 0,05 mol) tilsattes, og tilbagesvalingen fort-10 sattes i 17 timer. Opløsningen koncentreredes i vakuum. Remanensen rensedes ved hjælp af flashkromatografi (2% MeOH i CHC13 på silicagel). Produktet omdannedes til hydrochloridet med ethanolisk HC1, hvilket gav 1,55 g (4,7%) produkt, smp. 110 til 130eC.
Analyse for CjjHggN^O^·2HC1: 15 Beregnet: C, 57,14; H, 6,19; N, 8,60.
Fundet: C, 57,35; H, 6,39; N, 8,51.
Yderligere eksempler er angivet i tabel III. Disse produkter er syntetiseret under anvendelse af de i eksemplerne 45 til 51 ovenfor 20 beskrevne fremgangsmåder.
DK 164594 B
26 _ _ ·σ >, > t.
c c > Ό "O ?"
•--^JZ^SZJZJZSZSZ E cr:aQLa.Q.CLCLOL 't-'i-Y <n O O O O O O
^^f^U-QjdjajajiUQ)
aawUSSSSSS
I I I I I I I I I I
N C\J(\J(\jrOC\JCVJC\JC\JC\JC\J
i 05 I i ^ ^ ^ X cn pi
(J X I
— u u / \ _L «—i —> “ M i i i i i z O O I i C*3COCOOcOCO«NCJ03e3 . „ /""S /‘“S /*">. /~\ 4-i t-l i-i S~\ s~\
Q) NOJWNOJfrJNWWCM
E xxxxxxxxxx i- n uuouuuuuuu O \ V_X W V_X V_x .-, .-- I-I V_X V^x ^ ^ teciiiitci "S Cj E i xloooooooooo
<u A
+-1 ><
X _ I CN
^ o s a « i .Η a aTl-J z~ <o (d<i)(d<D(d<ucu<d<i)(d æ \. / “ a Σ22Σ2ΞΞΣΞΣ σ o ^ ~ cm c; ' i- o _?
<u u-> X
Ό os O
> PI
X
^ ^ u <TJ 03 o w (Dcocuaj+jQjaJrtaJiu CC ΈΚΣΈωΈΈΟΙΈΈ.
XXXXXXXXXH
0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.
d04P)WPlPJINNOI(N
0000000000
ZZZZZZZZZZ
1 I I I I I I I I I
Cl cocococoromcocorocvj n οωωωωωωωωα) cr ΣΣΣΣΣΣΞΣΣΣ Ι Ο in NW'tifllDhKlOiOr o) LninLOiOLninunmcoco
DK 164594 B
27 i +-* ro >
JC x X
r CL X X Ω- S
i £ £ « Q. Cl O T.
— o. o. u. ro ro ro ro
UllllUSSS u I I I I I I I "
Μ <i -i CM N N N Y
Lf) 00
<U
W
's_
•M
ro ε
I I I I I I I E
Orø««««« >> /Λ /--N S~S /-N /*\ (/)
N tt <N CM <N <N <N
X X X X X X X 0) uuuuuou Ό . ·ν/ V_^ \w/ >· > I > > I > 2
C
cn xlooooooo 5 xi «
X
II
(0 Cl) <D <D d) G) 0) <D
* £ 2 Σ Σ £ £ Σ ' £ Έ
CM O
X > u r
OM
X L.
U ro '“"il w ro ro X — cm ro m ro ro co ro ro en ro Ό α Ξ Σ α: Σ Σ κ Σ c xi Ι Ο >4- X X X X X X X ro CL CL CL CL CL CL O.
CM OM CM CM CM OM OM · S_ OOOOOOO wro „ XX2ZZX2 _? i i i i i i i .
U- CO CO 00 oo oo oo OO Τ3*σ o - S_ n α 1 c 2 = ^ , . X! S C li.
+J tt <D (1) G) (D <D a) <u 2-0.
£ QC ΣΣΈΣΣΣΣ ^ o ^ x> II > X L O £ — c cc X3 ro X w ro -* ro oo or uo co r' co ^
I— LU CO CO CO CO CO CO CO
DK 164594 B
28
De fysiske egenskaber for de i tabel III eksemplificerede produkter er, hvor de var tilgængelige, angivet i tabel IV, som følger.
>
DK 164594 B
29 * -H en C~> UD Μ (Μ M CO CD CO CD CO CO ^ M r- cu o σ> m n co co o oi m 03 σ> γ cm 3 r7 to UD h (D W CO li) <f UD UD 00 CD CD <7>
U_ UDr~UDr-UDt— UD UD
4-> 0) £ <fl £ _ ^ ^ CO CO O C\Jr~LO ^r^CD 00 CO D*· CT) CO ^3* - il In O) o! CM CM 00 CO UO O coror^ o 'i o
g 11 |7 UD UD CO CD CO OD li) 'ί CD U) 00 OCDCD
<£ CQ UD r- UD i— UD τ- t-D CD
~ ϋ ϊ z ϋχζ ϋχζ ϋχζ ϋχζ ___' ά> g o £ £ 2 o m cm r- g
^ 0 7 X
-j—i . r- r~ CM CM y) U , * 1 1 0) g cm o lo xi £ £ CD CD CO r- li) CM CM —1 s_ ω 4-> .* , >3 1 o .
— Ό > % c- i I , O £ i? Ό p , - 4· i
ωα ? i £ ~ P S Λ, ιλ 7 S
ms_ ^ S Ό iH S T) or ' r— - <° - ·£ 1 >- ω t ^ 7 -r £ i h— r- *- v F r a * > c L -C ·- r- S ΊΓ α £ >. o Έ 0) P rj 1 -P >. < Q-r s- 7 -g £ c iTra g- 7 x: S a> 5 ® 5 > £ g co >x xto- c ^ g c ^ — n g £ - £ >· n n -n v*, ^ cd+j n co σ a£ „S f c g ~ ta 1 ω οΛ — t. .Ecu £ c i-^ £ Q-co ca toa q. 2 9-c « E Α μ Λ oig ' ' α « >· --c « ? a c - 3. 5 V ^ u- n ® α. A Γ < 7 l- ^ ° 2 -c 'a > 72- c ° > ~ <u o. ^ Λ < ωα)£: c c α p ro «3- g — «α- jr£o <u'm ·- l. > '2 >' α·£;ο r^g a r-\ -C. r- ^ D L Λ ^ __ I f— O 7* a ·— "pr — 1 “O ^ ^ ^V<D Ό £: 2 >- CD ^ >·Μ->-
i L — C i. ·-+-> i. r ' r X 1 SI
7. i- 3=+-1 L- cd o XICM-L- O "Γ XJ
> ϊ ·ε IT Ml l ki ϊ s ?
Tis l" NJ U f|s
S. I 2 i > >2 5 5 Ϊ S i » I
f-^oo Vo«d Y'.r ι^ϋ cm 1 7 H,<1)S_ ro > "7 C07O m O s -7ο . § o y £ ^ T-.E T°^ c r N 2 2 Ό -C -Μ- Ό O ·Μ·^Ό >£>-
ξ J_r ' ir ,,u —> i £1 £ T C
> I O T3 in CD P I'O-S. 'mE
Π3{Τ)1_> co-ta co ~ ° Z >— ti s: £) cm ό <— 1- o —-< ε α lu χι a (Λ
CM ro ^ UD CO
uj U) uo uo uo uo
DK 164594 B
30
+J
<D
•π O O) T LO t— in (M O CO CO CO Γ'' CD r- ai O r n c cn γ-- r- to n ΐΛ r- r- in -^r co c-cvjr- in ω o Γ' id co n to co co co co O) id æ irT co U- m in m m in m 4-> 0) ® in c > ® in h CD Or- CO CO r in C0r-00 CD CO CO CM CD in
(j “ en co co o oo n~ co-m-co in^co o oj <— incDCM
5 ^ m cd o oo co co oo co co ro cd oo m id æ r^in^oT
< m in m in in in in ϋ χ z ύ χ z o χ z ϋ χ z 0" χ z ύχζ U +,
o P
'w' E 00 O CD O CM
Di r- CO r- 00 O
• </) r- r- CM c— τα tt) · I I I I
C n CO CM O f- m =0 ° f" r- CM <T> i/) X r- r- CM i— 1 ^ >- 1 1 <—' — i j- ~ ^ , -er i i 0 >· . +373 X ' -S- S_ c C or uo ro c r-ra i ro g ® £ - Τ’ =5 ~ co -L .2 1 .2
ro -g ί 7 b -z g · > Ό -D
er o Λ g > 5 £ x c ><£- > X X a ro Ό >X5 n +-> v C +J i Q.C c-r <- ·— n1P 1 c <Uin — ro 5 s- £ 9 2 ® er1· 5 X e: > % > a <ό -g £ £ > ? Λ a >0- E 7 -r| c Λ Λ £ § ώ XT Λ c T > > £ S >" > Έ a « α 7 1 > € I f ϊ |1ϊ ΪΑ 5 ό 2Ε fell ·£ & £ iv i ^ α c -ρ ro ' > Γ ° >· >- 7 ν ® ® > ro
— .E X Q. , jC i-4->-a χ J_ (D X i: r X
? TJ 2 'P — Ό 'en 0> 1- a l3 ·-, a ' ' P 9· > 1r ^ r g x x +-> ® o > n o x cd i ΛχΕ -r Λ o -(->5® a d x ro j_
i - Ό r-^jO >00 c <D m 1. ~ Ί->·- S-+J
C n > ' ro <- c γ -§ EpO a 'P E ro — >.X c E υ S t X ~ > ; ί » .2-9 S | 7. £ ? 2 a ± P 7 -g A £ £ 7 £ x
i 1 S S « 1 gl| i s I fil ZtI
g 7 X | g 5 5 E -Ό i ό ; X £ o > >· υ χ m- ° o ° ” I ό >· "a ® a 5 o c 5 o
s: S £ g « 2 >· £ g gi’ Si J
å i 1 Λ ?I i 1 11 I Sig i i g c -i I -I y p I A|s «;« f « i “ ~ ! ro 1—' c: T rr <r- T3 ° 1 "Ό cm' - col-
Vi I 1 1 «—1 1 c I r ^7 -C r—» Γ" p +-> O
ro s. ^ i ·- ·— ς\ι — X 'Zr t ru i m
k c '—1 o' a <M ^ Ό 5 Ό o cn-0 Μ- ·σ X
> ι ο ιη ι +Η Ε (λ rj- £_ ι ο £ ι χ X ir-X
^ z — o. co ·— E a Xr-υ ^aa —> ό x ·—>ox φ a w
Γ- CO CO O r- CM
r lu in in in co co co
DK 164594 B
31
+J
-π cm cn co r-t^m o cm in in in t-cmo co cd cd “ oi o co co^ro ro ω o n- r- co cd co ro ^ ro
V-VX.V. V v v. N. V ^ S
-3 cm cd co ^j· cd t— cn m cn ro (O ro co r~- r— 'i ro co
LL CO COr-lO CD CD r— LO
+J
<u ®
«η C
> S1 to w < cn oo ocmo od^-γ- co in cn τ- ·<τ co — ροοτ- co co o co ro ro cdcdcm r- oj t- w ro ro i- <u o cd o co r- cn in cn incDO oot^-r- cr ro ro < CO CO T- CD v- in CD r- CD i— cO .
u X Z (J X Z (J X Z <J X Z <J X Z 0X2
/"""N
u
Zs co cd co co co CM Γ~~ LO CM CO t—
. <— r- v- <— r- CM
n i i i i 1
“ CD in t- O CD CM
fc cm r-» n cm co <—
in r- r- r- V- CM
I ^ ° < >» .1 « , , 1 Ό £ g- -o <t i i 7 i > ^ Ό £ £ A 2 ,2 c ° C « > .2 CL TJ ' * - > £ 5 > -C>. ^ t: χ?·σ -·ϋ c c j_ x ό * >> > S 7 ·- 2c0 >n 1 2 C CL O- Ό i—i Ό n^ £ Jr 'm m in *- b > £ >- rr "5 2 2" cl ^ CL^· X I SL_ c.H 1 £ E co r-,α ο°- o o c-n ’ ti S' X' £-1 r > —
Or CL ^ >· LO α ^ t: £ £ s, .ir C L· n — c- ,—, id -*-1 u
α Ό g· ό ^ n « 7? epE
xr £· 7^ > o .9- c ® c <£> £ c ^ O i ? -c ® -c V w t : 15 7 g 7 i f v 8· » o S o s φ 7 > Et 7·- c- ·- x? £ >-
nc α C -C i ^ c .C >. ^ X
ti 5· ΪΤ S Λ £-5 ti ? i ! > ir c r £ ? is
7 P rP o -C 7^ ω M- O s-CJ
c £ ® ·*> 2 ω -i-r i dr £ 7 Ό > c £ c ££ tf £ ~ ^ E <-£ £
C' P- 1 c- Ti c £ ^ £ ra7O
ω co ^ co Vr ε « £d 7^··- f* VV O I * I __ -P O t CL · 2' cu ^ CM ε ω Ε jzo>s fel %1 Xv Ϊ 7 I 7 |af 2> 3 >s Ao w_co Et ,Ε X ^ C Y6 4-5 « Ό Φ rt W 4. 7 ? c ?' m τ-f Π) /V 0) »—» Ss -r* w-l 1 —. 1 .Z1 1 2 lE »XTy 'Em 'Em ^ N Ο 4-j i .= m ·- *c ^ ω co i· ni fe T? Ϊ7 i |7>· r>> 5' i g t ^ “ » “ » ’ i fe £ S s. £ S Λ .9· i
2·—-CM n CM Στ-U SO-Q £ Ό £ '—1 CL CL
"S
n w
ID -IC CO M" in CD f^· CO
(— UJ CO CD CD CD CD CD
DK 164594 B
32
Eksempel 77 r2-rr2-r4-(2-methoxyphenyl)-l-piperaziny11ethynthio1eth.yllmethy1-l,4-dih.ydro-2,6-dimethyl-4-(3-ni trophenyl)-3,5-pyridindicarboxyl at
Diketen (8,4 g, 100 mmol) sattes dråbevis til 2,2-thiodiethanol 5 (12,2 g, 100 mmol) ved 80eC og under tilstedeværelse af en katalytisk mængde tri ethylamin. Blandingen opvarmedes i 15 minutter ved 80°C.
Blandingen opløstes i 200 ml ethanol, og ammoniumacetat (7,7 g, 100 mmol) tilsattes. Opløsningen opvarmedes derefter ved tilbagesvaling i 1 time. Methyl-2-[(3-nitrophenyl)methylen]-3-oxobutanoat (eksempel 3, 24,9 10 g, 100 mmol) tilsattes, og tilbagesvalingen fortsattes i 18 timer.
Opløsningen koncentreredes i vakuum, og remanensen gav efter rensning ved hjælp af flashkromatografi (2% MeOH i methylenchlorid på silicagel) 5 g (21,8%) af et syntetisk mellemprodukt, hvis struktur er en modificering af forbindelse (VII) (Cl erstattet med OH).
15 En opløsning af dette al kylenthi oalkanolmellemprodukt (4,0 g, 9,2 mmol) og thionylchlorid (1,1 g, 9,2 mmol) i 100 ml chloroform opvarmedes ved tilbagesvaling i ca. 1 1/4 time. Opløsningen koncentreredes i vakuum. Remanensen opløstes i 300 ml acetonitril og forenedes med o-methoxyphenylpiperazin (3,5 g, 18 mmol), mi kropul veri seret kalium-20 carbonat (2,5 g, 18 mmol) og en natri umiodidkrystal. Blandingen opvarmedes ved tilbagesvaling i 4 dage og koncentreredes i vakuum. Remanensen rensedes ved hjælp af flashkromatografi (0,5% methanol og 1:4 ethyl -acetat/methylenchlorid på silicagel), hvilket gav 2,2 g (39,3%) produkt, smp. 52 til 63°C.
25 Analyse for ^j^gN^OjS:
Beregnet: C, 60,98; H, 6,27; N, 9,17.
Fundet: C, 60,61; H, 6,24; N, 9,46.
Eksempel 78 30 Γ5-Γ4-(2-methoxyphenyl)-1-pi perazi nyl1penty11methyl -1,4-d i hydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-p.yri di ndi carboxyl at,di chlormethansolvat Diketen (3,0 g, 36 mmol) sattes langsomt til en smelte af l-(5-hydroxypentyl)-4-(2-methoxyphenyl)piperazin (10,0 g, 36 mmol, fremstillet i overensstemmelse med GB patentskrift nr. 803.403) ved 85eC.
35 Efter endt tilsætning tilsattes 100 ml absolut ethanol og ammoniumacetat (2,8 g, 36 mmol). Efter tilbagesvaling i 2 timer tilsattes methyl-2-[(3-nitrophenyl)methylen]-3-oxobutanoat (9,0 g, 36 mmol, fremstillet i eksempel 3), og tilbagesvalingen fortsattes i 17 timer. Opløsningen
DK 164594 B
33 koncentreredes i vakuum. Remanensen rensedes ved hjælp af flashkromatografi (1,5% methanol og methylenchlorid), hvilket gav 5,2 g (23,7%) produkt, smp. 52 til 62*C.
Analyse for C32H40N407*0,2CH2C12: 5 Beregnet: C, 63,44; H, 6,68; N, 9,19.
Fundet: C, 63,59; H, 6,73; N, 9,32.
Claims (5)
10. A · A , R R2 H 15 hvori Rc og R uafhængigt af hinanden er Cj ^-alkyl, R^ er nitro-'substitueret phenyl, R5 er R2, X er 0, 20. er al kyl en med 2-5 carbonatomer, og Z er phenyl substitueret med lavere alkoxy, bortset fra 2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-pi perazi nyl]-ethyl -methyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat og 25 2- [4- (4-methoxyphenyl) -1-pi perazi nyl ] -ethyl -methyl -2,6-dimethyl -4- (3-nitrophenyl)-1,4-di hydro-pyri di n-3,5-di carboxyl at, samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er [3-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]propyl]methyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- 30 (3-nitrophenyl)-3,5-pyridindi carboxyl at.
3. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er [3-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]propyl]methyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxyl at.
4. Farmaceutisk præparat, KENDETEGNET ved, at det indeholder fra 35 ca. 5 til ca. 50 mg af en forbindelse ifølge krav 1 i kombination med en farmaceutisk acceptabel ikke-toksisk inert bærer. 5. l,4-dihydropyridin-3,5-yl-dicarboxylsyrederivat til brug som terapeutikum til samtidig behandling af hypertension, iskæmi-forstyr- DK 164594 B relse og inhibering af visse blodpladefunktioner, KENDETEGNET ved, at det er en forbindelse ifølge krav 1.
6. Farmaceutisk præparat på enhedsdosisform egnet til oral administrering til et pattedyr, KENDETEGNET ved, at det indeholder en dosis af 5 en forbindelse ifølge krav 1 i en mængde på fra ca. 1 til ca. 20 mg/kg af pattedyrets legemsvægt.
7. Farmaceutisk præparat på enhedsdosisform egnet til parenteral administrering til et pattedyr, KENDETEGNET ved, at det indeholder en dosis af en forbindelse ifølge krav 1 i en mængde på fra ca. 0,05 til 10 ca. 1 mg/kg af pattedyrets legemsvægt.
8. Farmaceutisk præparat på enhedsdosisform egnet til oral administrering til et pattedyr, KENDETEGNET ved, at det indeholder en dosis af en forbindelse ifølge krav 1 i en mængde på fra ca. 5 til ca. 50 mg.
9. Præparat ifølge krav 8, KENDETEGNET ved, at det indeholder en 15 dosis i området fra ca. 10 til ca. 20 mg.
10. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1
20 K1 O
5 I " / \ R 02C JL C-X-Y-N^ ^N-Z I I {I) H r2 25 hvori R , R , R , R , X, Y og i har samme betydning som i krav 1, samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, KENDETEGNET ved, 30 at- A) en piperazinylalkanoylacetatforbindelse med formel (Ile) o____ " / \ C-OY-N^_N-Z
35 I (Ile) (JXR2(Me) DK 164594 B behandles med en 3-oxoalkanoatforbindelse med formel (Illb) R*
5 R °2CN-^ (Illb) 10 under modificerede Hantzsch-kondenseringsbetingelser (ammoniumacetat/-ethanol) til dannelse af en forbindelse med formel (I), eller, B)l) et halogenal kyl alkanoylacetat med formel (Ild) 15 co^vw (Ud) 20 hvori V er en C2_g-alkylenkæde, og W er halogen, fortrinsvis chlor, omsættes med en 3-oxoalkanoatforbindelse med formel (Illb) under modificerede Hantzsch-kondenseringsbetingel ser (ammoniumacetat/ethanol) til dannelse af mellemproduktet med formel (Vild) 25 r*
5. CO-VW R °2YY (vlId) r6A.nA r2 H 30 hvorefter 2. mellemproduktet (Vild) omsættes med piperazinmellemproduktet (VHId) 35 ,_k /\ H-Nyj-Z (VIIld) 5 DK 164594B til dannelse af et produkt med formel (I), hvorefter en opnået forbindelse om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 10 15
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US59909784A | 1984-04-11 | 1984-04-11 | |
| US59909784 | 1984-04-11 | ||
| US06/693,426 US4755512A (en) | 1984-04-11 | 1985-01-22 | Pharmaceutically useful dihydropyridinyldicarboxylate amides and esters incorporating arylpiperazinylalkyl moities |
| US69342685 | 1985-01-22 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK162485D0 DK162485D0 (da) | 1985-04-10 |
| DK162485A DK162485A (da) | 1985-10-12 |
| DK164594B true DK164594B (da) | 1992-07-20 |
| DK164594C DK164594C (da) | 1992-12-07 |
Family
ID=27083238
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK162485A DK164594C (da) | 1984-04-11 | 1985-04-10 | 1,4-dihydro-pyridin-3,5-yl-dicarboxylsyrederivater, farmaceutiske praeparater indeholdende disse derivater samt fremgangsmaade til fremstilling deraf |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4755512A (da) |
| JP (1) | JPS6117562A (da) |
| KR (1) | KR920005742B1 (da) |
| AU (1) | AU587182B2 (da) |
| BE (1) | BE902154A (da) |
| CA (1) | CA1320204C (da) |
| CH (1) | CH664757A5 (da) |
| DE (1) | DE3512995A1 (da) |
| DK (1) | DK164594C (da) |
| ES (2) | ES8607283A1 (da) |
| FI (1) | FI84063C (da) |
| FR (1) | FR2562892B1 (da) |
| GB (1) | GB2158065B (da) |
| GR (1) | GR850924B (da) |
| IE (1) | IE58410B1 (da) |
| IT (1) | IT1206730B (da) |
| LU (1) | LU85847A1 (da) |
| NL (1) | NL8501046A (da) |
| PT (1) | PT80272B (da) |
| SE (1) | SE465220B (da) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3377352D1 (en) * | 1982-06-03 | 1988-08-18 | Pierrel Spa | Dihydropyridines with an antagonistic activity to calcium, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0145956A1 (de) * | 1983-11-16 | 1985-06-26 | Ciba-Geigy Ag | Neue Amid-Verbindungen |
| NZ220022A (en) * | 1986-04-22 | 1990-04-26 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4868181A (en) * | 1986-08-04 | 1989-09-19 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 1,4-dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity |
| JPH0725750B2 (ja) * | 1987-12-18 | 1995-03-22 | 富士レビオ株式会社 | １，４‐ジヒドロピリジン誘導体 |
| JPH02149563A (ja) * | 1988-11-30 | 1990-06-08 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | ２−ハロエトキシカルボニル基を含有する１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法 |
| US5286869A (en) * | 1988-12-15 | 1994-02-15 | Fujirebio Kabushiki Kaisha | 1,4-dihydropyridine derivatives |
| DE3991589T1 (de) * | 1989-02-17 | 1991-02-21 | Inst Organicheskogo Sinteza Ak | Basische salze der 2-(2,6-diemthyl-3,5-diaethoxykarboonyl-1,4-dihydropyridin-4-karboxamido)aethansulfonsaeure und verfahren zur herstellung derselben |
| EP0461264A4 (en) * | 1989-12-29 | 1992-02-19 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Ethynylphenyl derivative, production thereof, and remedy for diseases of circulatory organs containing the same as active ingredient |
| EP0503079A4 (en) * | 1990-10-02 | 1992-10-28 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridazinone-substituted ethynylphenyl derivative and remedy for circulatory organ disease containing the same as active ingredient |
| AU3128693A (en) * | 1991-11-18 | 1993-06-15 | G.D. Searle & Co. | 2-(4-substituted)phenylmethylene derivatives and methods of use |
| US5767131A (en) * | 1993-04-05 | 1998-06-16 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Dihydropyridines and new uses thereof |
| US6211198B1 (en) | 1993-04-05 | 2001-04-03 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Dihydropyridines and new uses thereof |
| IL109220A0 (en) * | 1993-04-05 | 1994-07-31 | Synaptic Pharma Corp | Dihydropyridines and new uses thereof |
| US5700801A (en) * | 1994-12-23 | 1997-12-23 | Karl Thomae, Gmbh | Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
| US5635503A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihydropyridine npy antagonists: piperazine derivatives |
| WO1997028152A1 (fr) * | 1996-01-29 | 1997-08-07 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Composes de dihydropyridine et composition medicinale les comprenant |
| US6566359B1 (en) | 2002-05-20 | 2003-05-20 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | 2,4,6-trimethyl-1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylic acid esters as neuroprotective drugs |
| CN101215258A (zh) * | 2008-01-21 | 2008-07-09 | 中国药科大学 | 二氢吡啶类钙拮抗剂化合物及其制备方法与医药用途 |
| CN102557957A (zh) * | 2010-12-20 | 2012-07-11 | 四川科伦药物研究有限公司 | 一种2-(3-硝基苯亚甲基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法 |
| CN102491902A (zh) * | 2011-11-30 | 2012-06-13 | 青岛黄海制药有限责任公司 | 一种2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1670827C3 (de) * | 1967-03-20 | 1974-10-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin |
| GB1345449A (en) * | 1971-05-14 | 1974-01-30 | Science Union & Cie | Pyridylpiperazines and process for their preparation |
| DE2218644C3 (de) * | 1972-04-18 | 1982-08-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Basische Ester von 1,4-Dihydropyridinen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US3996234A (en) * | 1972-04-18 | 1976-12-07 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,4-Dihydropyridine carboxylic acid esters |
| US3974275A (en) * | 1972-04-18 | 1976-08-10 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,4-Dihydropyridine carboxylic acid esters useful as coronary vessel dilators and anti-hypertensives |
| US4307103A (en) * | 1978-09-08 | 1981-12-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydropyridine derivative, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| CS228917B2 (en) * | 1981-03-14 | 1984-05-14 | Pfizer | Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine |
| JPS57171968A (en) * | 1981-04-17 | 1982-10-22 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 1,4-dihydropyridine derivative |
| WO1983003249A1 (en) * | 1982-03-17 | 1983-09-29 | Yoshitomi Pharmaceutical | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate derivatives |
| JPS58201765A (ja) * | 1982-05-10 | 1983-11-24 | Takeda Chem Ind Ltd | ジヒドロピリジン誘導体，その製造法および用途 |
| EP0094159B1 (en) * | 1982-05-10 | 1990-03-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Dihydropyridine derivatives, their production and use |
| IT1198377B (it) * | 1982-06-03 | 1988-12-21 | Pierrel Spa | Esteri basici ad attivita' calcioanatagonista,procedimenti per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| DE3377352D1 (en) * | 1982-06-03 | 1988-08-18 | Pierrel Spa | Dihydropyridines with an antagonistic activity to calcium, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
| CH663616A5 (de) * | 1983-06-21 | 1987-12-31 | Sandoz Ag | 1,4-dihydropyridin-derivate und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen. |
-
1985
- 1985-01-22 US US06/693,426 patent/US4755512A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-09 KR KR1019850002382A patent/KR920005742B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-04-09 CA CA000478537A patent/CA1320204C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-09 FI FI851404A patent/FI84063C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-04-09 AU AU40949/85A patent/AU587182B2/en not_active Ceased
- 1985-04-09 IT IT8520276A patent/IT1206730B/it active
- 1985-04-10 ES ES542120A patent/ES8607283A1/es not_active Expired
- 1985-04-10 SE SE8501767A patent/SE465220B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-04-10 DK DK162485A patent/DK164594C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-04-10 NL NL8501046A patent/NL8501046A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-04-10 IE IE89885A patent/IE58410B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-04-10 LU LU85847A patent/LU85847A1/fr unknown
- 1985-04-10 BE BE0/214816A patent/BE902154A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-10 GR GR850924A patent/GR850924B/el unknown
- 1985-04-11 FR FR858505475A patent/FR2562892B1/fr not_active Expired
- 1985-04-11 GB GB08509250A patent/GB2158065B/en not_active Expired
- 1985-04-11 CH CH1556/85A patent/CH664757A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-11 DE DE19853512995 patent/DE3512995A1/de not_active Ceased
- 1985-04-11 PT PT80272A patent/PT80272B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-04-11 JP JP60077517A patent/JPS6117562A/ja active Granted
-
1986
- 1986-02-01 ES ES551564A patent/ES8800928A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK164594B (da) | 1,4-dihydro-pyridin-3,5-yl-dicarboxylsyrederivater, farmaceutiske praeparater indeholdende disse derivater samt fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| KR880002357B1 (ko) | 디히드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| DK160985B (da) | Asymmetriske diestere af 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarboxylsyre, fremgangsmaader til fremstilling heraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| US4994461A (en) | 1,4-dihydropyridine enantiomers | |
| CZ219895A3 (en) | The use of substituted derivatives of 4-phenyl-6-aminonicotinic acid as medicaments | |
| FI91634B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| OA12648A (en) | Novel crystalline polymorphic forms of lercanidipine hydrochloride and process for their preparation. | |
| JPS6346077B2 (da) | ||
| US4937242A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| EP0257616B1 (en) | Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof | |
| US4895846A (en) | Pharmaceutically useful dihydropyridinyldicarboxylate amides and esters incorporating arylpiperazinylalkyl moieties | |
| FI82691B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-oxoisoindolderivat och mellanprodukter. | |
| US5064839A (en) | 1,4-dihydropyridines with a 2-amino group or with an ether group in a side chain | |
| CA1323876C (en) | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| JP2848165B2 (ja) | 非対称ジヒドロピリジン誘導体の製造法 | |
| HUT52055A (en) | Process for producing basic 4-aryl-dihydropyridin-amides and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS63130581A (ja) | ２‐置換‐１，４‐ジヒドロピリジン類の製造方法 | |
| US5077295A (en) | Antipsychoic 4-(4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl)buytl bridged bicycle imides | |
| US4898865A (en) | [4-(6-Oxo-1,4,5,6-tetrahydro-3-pyridazinyl) anilino hexyl 1,4-dihydro-2,6 Di methyl 5 nitro 4 aryl pyridine 3-carboxylates | |
| US4757080A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| US4600758A (en) | Isoindole derivatives | |
| JPH02264773A (ja) | ベンゾイルピペリジン誘導体及びその塩 | |
| JP2986184B2 (ja) | 二環性トリアゾール誘導体 | |
| EP0265947B1 (en) | Dihydropyridine derivatives, process for their preparation, pharmaceutical composition and use | |
| JPH0527624B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed | ||
| PBP | Patent lapsed |