FI82691B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-oxoisoindolderivat och mellanprodukter. - Google Patents

Description

1 82691

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-okso-isoindolijohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteita

Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten 3-okso-5 indolijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyt tävien happoadditiosuolojen valmistusta, R2 15 jossa kaavassa X on halogeeni tai trifluorimetyyli, R: ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, alempaa al-kyyliä, alempaa alkoksia, alempaa alkenyylioksia, alempaa alkyylitioa, trifluorimetyyliä, syanoa tai nitroa, Y on 20 yksinkertainen sidos tai kaksivalenssinen suoraketjuinen tai haarautunut alkyleeniryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia. Näillä yhdisteillä on verenpainetta alentava ja/tai di-ureettinen vaikutus. Keksintö koskee myös kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa käytettäviä välituot-25 teitä.

EP-hakemusjulkaisussa 26 749 on esitetty seuraavan yleisen kavaan (1) mukaisia antispsykoottisina aineina käytettäviä 2-bentsyylipiperidinyyliftaali-imidi-johan-naisia 30

35 R

(1) · 2 82691 jossa kaavassa R0, R: ja R2 ovat toisistaan riippumatta vety, halogeeni, C^-alkyyli, C1.3-alkoksi tai trifluori-metyyli. Kaavan (1) mukaisilla yhdisteillä ilmoitetaan olevan neurofarmakologista aktiivisuutta ja niiden on 5 esitettty olevan käyttökelpoisia psykoosien, erityisesti skitsofrenian ja maanisten tilojen käsittelyssä.

Cornisht et ai., J. Pharm. Pharmacol., 18, 65-80 (1966), ovat kuvanneet ftaali-imidien ja 1-oksoisoindo-liinien valmistuksen, jotka yhdisteet ovat rakenteelli- 10 sesti lähellä diureettilääkettä, kloreksolonia (2).

15 o (2)

Himoro et ai., Jpn. J. Pharmacol. 1978, 28(6), 20 811-818 (Chem. Abs. 90:97589t) ovat tutkineet kloreksolo- nin ja B-adrenergisen salpaajan, alprenololin verenpainetta alentavaa vaikutusta valveilla olevilla renaalihy-. pensiivisillä koirilla ja havainneet merkitsevää veren paineen alenemista käsittelyn toisen päivän jälkeen.

25 Suzuki et ai., Nippon Yakurigaku Zasshi, 1972, 68 3), 267-289 (Chem. Abs. 81:58265d) ilmoittavat, että hy-potensiivilla diureeteilla hydroflumetiatsidi, triamtree-ni, kloroksoloni ym. on edullista vaikutusta spontaanisti hypertensiiviseen rottaan.

30 Nyt on havaittu, että kaavan I mukaisilla 3-okso- isoindolijohdannaisilla on erinomaiset terapeuttiset ominaisuudet.

Kaavan I määrittelemään suojapiiriin kuuluvat seu-raavat yhdisteluokat: I 35 (1) X on halogeeni, Rj ja R2 ovat toisistaan riip- : pumatta vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi, alempi ai-

II

3 82691 kenyylioksi, alempi alkyylitio, trifluorimetyyli, syaani tai nitro ja Y on -CH2-.

(2) X on halogeeni, Rx on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi, alempi alkenyylioksi, alempi alkyylitio, 5 trifluorimetyyli, syaani tai nitro, R2 on vety, ja Y on -CH2-.

(3) X on halogeeni, Rx on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi, alempi alkenyylioksi tai trifluorimetyyli, R2 on vety ja Y on -CH2-.

10 (4) X on kloori, Rj on vety, alempi alkyyli, alem pi alkoksi, alempi alkenyylioksi tai trifluorimetyyli, R2 on vety, ja Y on -CH2.

(5) X on halogeeni, R2 ja R2 ovat vety, ja Y on -CH2-.

15 Tässä käytettynä ilmaisulla "alempi alkyyli" ja "alempi alkoksi" tarkoitetaan ryhmiä, joiden hiiliketjut voivat olla suoria tai haarautuneita ja sisältävät 1-6 hiiliatomia, edullisesti korkeintaan 4 hiiliatomia. Esimerkkejä hiiliketjuista ovat metyyli, etyyli, isopropyy-20 li, 1-butyyli, 1-metyylipropyyli, 2-metyylipropyyli, tertbutyyli, heksyyli ym. Tässä käytettynä halogeenilla tarkoitetaan tämän ryhmän kaikkia jäseniä, kuitenkin . edullisesti klooria, bromia tai fluoria.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti 25 hyväksyttävät suolat ovat sellaisia, joiden anioni ei merkitsevästi vaikuta suolan myrkyllisyyteen tai farmakologiseen aktiivisuuteen ja joita siten pidetään farmakologisesti samanarvoisina kaavan I mukaisten emästen kanssa.

30 Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolanmuodostukseen käytetyistä farmaseuttisesti hyväksyttävistä hapoista voidaan mainita kloorivetyhappo ja muut halogeenivetyha-pot, rikkihappo, fosforihappo, typpihappo, alifaattiset, alisykliset, aromaattiset ja heterosykliset karboksyyli-35 hapot tai sulfonihapot, kuten muurahaishappo, etikkahap-. : po, propionihappo, meripihkahappo, glykolihappo, maito- 4 82691 happo, omenahappo, viinihappo, sitruunahappo, askorbiini-happo, maleiinihappo, hydromaleiinihappo, palorypälehap-po, fumaarihappo, p-aminobentsoehappo, antraniilihappo, p-hydroksibentsoehappo, salisyylihappo, p-aminosalisyyli-5 happo, metaanisulfonihappo, etaanisulfonihappo, hydroksi-etaanisulfonihappo, etyleenisulfonihappo, halogeenibent-seenisulfonihappo, tolueenisulfonihappo, naftaleenisulfo-nihappo ja sulfaniilihappo.

Suola valmistetaan tavanomaisin menetelmin. Esi-10 merkiksi kaavan I mukainen emäs sekoitetaan valitun hapon kanssa inertissä liuottimessa, kuten vedessä, etyyliasetaatissa, metanolissa tai dimetyyliformamidissa, ja suola eristetään tavanomaisella konsentroimis- ja kiteytyskä-sittelyllä.

15 Joissakin tapauksissa kaavan I mukaiset suolat saadaan hydraatteina, esimerkiksi hemihydraattina, mono-hydraattina tai seskvihydraattina, joiden kaikkien katsotaan kuuluvan kaavan I mukaiseen yhdisteryhmään.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseut-20 tisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että a) 1,3-dioksoisoindolijohdannainen, jonka kaava on * 0 R2 *: 30 tai 1-hydroksi-3-oksoisoindolijohdannainen, jonka kaava on 35

II

5 82691

OH

XX/O'-q'

5°Λ n W

5 *2 joissa kaavoissa X, Rw R2 ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkistetään, tai 10 b) 4-aminopiperidiinijohdannainen, jonka kaava on (iv) \2 jossa Rx, R2 ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, saate-: 20 taan reagoimaan inertissä luottimessa sulfamoyyliyhdis- teen kanssa, jonka kaava on „ /L Jt -,R, 25 S02NH2^^ Tl 3 o (V) jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, R3 on amino, halo-30 geeni tai alempi alkoksi, ja R4 on halogeeni tai ryhmä '.· R4CH2- on karbamoyyli tai formyyli, tai R3 ja R4 tarkoit- tavat yhdessä happea, tai c) piperidinyylijohdannainen, jonka kaava on i" :px> z 1 o (VI) 6 82691 jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan fenyylialkyyliyhdisteen kanssa, jonka kaava on 5 z-Y-r^?i

kJ

R2 10 jossa Rx, R2 ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on reaktiivinen poistuva ryhmä; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.

Kaavan II mukaisen 1,3-dioksoindoli-yhdisteen tai 15 kaavan III mukaisen l-hydroksi-3-oksoisoindolin pelkistys suoritetaan sinkillä ja etikkahapolla tai tinalla ja väkevällä kloorivetyhapolla korotetussa lämpötilassa, yleensä noin 60-150°:ssa, reaktioinertissä orgaanisessa liuottimessa 6-48 tunnin aikana. Käytettäessä sinkkiä ja 20 etikkahappoa lämpötila on edullisesti 100-150° ja pelki-tys suoritetaan sopivasti etikkahapossa palautusjäähdy-tyslämpötilassa. Pelkistys käyttäen sinkkiä ja etikkahappoa on erityisen edullinen, koska kaavan I mukaiset yh-'1 disteet voidaan helposti puhdistaa tavanomaisin menetel- 25 min, kuten tekemällä seos emäksiseksi, uuttamalla ja haihduttamalla trituroimalla uute tai saostamalla happo-additiosuola raakauutteesta. Käytettäessä tinaa ja väkevää kloorivetyhappoa pelkistys suoritetaan edullisesti 60-100°:ssa metanolissa, jolloin joissakin tapauksissa 30 kaavan I mukaisten yhdisteiden puhdistaminen on vaikeampaa, koska yhdisteet muodostavat suhteellisen pysyviä komplekseja tinasuolojen kanssa. Käsittelemällä kaavan I mukaisten yhdisteiden tinakomplekseja rikkivedyllä happa- * missä olosuhteissa tai tetrametyylietyleenidiamiinilla 35 inertissä liuottimessa, kuten metanolissa, saadaan tina 7 82691 poistettua liukenemattomana sulfidina tai vastaavasti tetrametyleenidiamiinikompleksina, ja yhdiste saadaan alkuaineanalyysin kannalta puhtaana tuotteena, jossa kuitenkin liekkispektrofotometrillä voidaan osoittaa olevan 5 vähäisiä määriä tinaa. Kaavan 11 ja kaavan III mukaiset yhdisteet voidaan pelkistää myös muilla tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi käyttäen kevytmetallihydridejä.

Keksintö koskee myös kaavan II ja III mukaisia välituotteita. Kaavan III mukaisia yhdisteitä saadaan pel-10 kistämällä vastaava 1,3-dioksoisoindoli ylimäärin käytetyllä sinkillä etikkahapossa 100°:n alapuolella, edullisesti huoneen lämpötilassa tai lähellä sitä.

Kaavan IV mukaisia välituotteita voidaan valmistaa käyttäen tunnettuja menetelmiä, joiden eri vaiheissa käy-15 tetään aminosuojaryhmää, kuten tertbutoksikarbonyyliryhmää. Menetelmä käsittää katalyyttisen debentsyloinnin, N-alkyloinnin fenyylialkyylihalogenidilla ja lopuksi suo-jaryhmän poistamisen, kuten nähdään seuraavassa reaktio-kaaviossa.

« # • » · « · 1 « » * * β 82691 tert-butoksikarbo- / V nyyliatsidi_ 0 / CH2C6H5 di-tert-butyyli- “j" OCN’H-^y ?"CH2C6H5 pyrokarbonaatti \ f

(VIII) {IX> R

5 ο ™-Λ wh Ί- °“-0" ~vs—^ (X) 10 0 R1 +K>’-0,-^ νθ-ά (5® can 15 Symboli -j— tarkoittaa tertbutyyliä.

. Kaavan V mukaisina sulfamoyyli-välituotteina tule- Ί vat varsinkin kysymykseen seuraavien kaavojen mukaiset 20 yhdisteet: 3 S\/R4 0 0 25 Va Vb 30

Vc Vd 3 x)00 35 SO.NH^^ jf 2 2 0

Ve 9 82691 joissa X on halogeeni tai trifluorimetyyli, on alempi alkoksi, edullisesti metoksi, ja R4 on halogeeni.

Kaavan V ja kaavan VI mukaisia välituotteita valmistetaan tunnetuin menetelmin, joita on esitetty esi-5 merkiksi edellä mainitussa EP-hakemusjulkaisussa 26 749.

Kaavan VI mukaisen piperidinyyli-yhdisteen reaktio kaavan VII mukaisen fenyylialkyyli-yhdisteen kanssa suoritetaan inertissä orgaanissaa liuottimessa, kuten n-pentano-lissa tai dimetyyliformamidissa lämpötilassa noin 10 50-200°:ssa emäksisen kondensoitinaineen läsnä ollessa, edullisesti alkalimetallihydroksidin, -karbonaatin tai -bikarbonaatin, kuten natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin, natriumbikarbonaatin tai kaliumbikarbonaatin läsnä ollessa, tai orgaanisen tertiäärisen typpiamiiniemäksen, 15 kuten trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnä ollessa. Kaavan VI mukainen välituote saadaan katalyyttisesti debentsyloi-malla kaavan I mukaisesta yhdisteestä, jonka N-fenyyli-alkyyliryhmä on bentsyyli. Kaavan VII mukaisia fenyylial-kyyliyhdisteitä on kaupallisina tuotteina tai ne voidaan .·. : 20 valmistaa tavanomaisin menetelmin. Ilmaisulla "reaktii- ’ vinen poistuva ryhmä" Z:n määrittelyssä kaavassa VII tar- . koitetaan reaktiivista esteröityä hydroksiryhmää, kuten sellaista, joka on saatu esteröimällä vahvalla epäorgaa-nisella tai orgaanisella hapolla, kuten kloorivetyhapolla, 25 bromivetyhapolla, jodivetyhapolla, rikkihapolla tai orgaa- nisella sulfonihapolla, esimerkiksi bentseenisulfonihapolla, p-bromibentseenisulfonihapolla tai p-tolueenisulfonihapolla. Erityisen edullisia poistuvia ryhmiä ovat kloori tai bromi.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on \erenpainetta 30 alentavia ja/tai diuereettisia ominaisuuksia, jotka voidaan osoittaa sellaisilla farmakologisilla standardikokeil-’· · la, joista saatujen tulosten tiedetään osoittavan vastaa vaa vaikutusta ihmisessä. Verenpainetta alentavan vaiku-’“· tuksen kokeena voidaan käyttää tavanomaista spontaanisti 35 hypertensiivisellä rotalla ja DOCA-suolalla hypertensii-.; viseksi saatetulla rotalla suoritettuja kokeita. Tyypil- 10 82691 lisesti nämä kokeet suoritetaan seuraavasti:

Spontaanisti hypertensiivinen rotta (SHR)

Etukäteen kokeeseen valmistetut, 300-400 g painavat urosrotat esilämmitetään lämpöhuoneessa (30°) 10-20 mi-5 nuuttia ja kiinnitetään sitten samassa lämpötilassa lan-kapitimeen. Systolinen verenpaine ja sydämen lyöntitiheys mitataan ennen koeyhdisteen antoa ja 2, 4 ja 24 tuntia koeyhdisteen tai sen suspendointiin käytetyn väliaineen (0,25 % metoceliä vedessä) antamisen jälkeen oraalisesti 10 annoksena 5 ml/kg käyttäen häntäkalvosinta ja pneumaattista sykkeen muuttajaa ja biotakometriä. Verenpaine ja sydämen syke on ilmoitettu muutoksina O-hetken mittauksesta, jolloin kontrollikokeita tietyin aikavälein suoritetaan lääkeväliaineella, jotta voitaisiin todeta, ettei väli-15 aineella ole vaikutusta.

DOCA-suolalla hypertensiiviseksi tehty rotta Urosrotat, jotka alunperin painavat 80-100 g, tehdään hypertensiivisiksi injektoimalla 10 mg deoksikorti-kosteroniasetaattia (DOCA) ihonalaisesti 3 kertaa viikos-20 sa 3 viikon ajan antaen samalla l-%:ista suolaliuosta halun mukaan. Kymmenennen DOCA-injektion jälkeen l-%:inen suola-... liuos korvataan tislatulla vedellä. Viikkoa myöhemmin . eläimet nukutetaan metoksifluraanilla ja niiden aorttaan ” viedään kateetri vasemman kaulavaltion kautta keskimääräi- 25 sen valtimoverenpaineen (MABP) ja sydämen lyöntitiheyden mittaamiseksi. Hepariinilla täytetty kateetri johdetaan ihon alla ja otetaan ulos pään takana. 2 vuorokauden kuluttua MABP ja sydämen lyöntitiheys määritetään ennen koeyhdisteen antoa ja 4 tuntia koeyhdisteen tai sen sus-30 pensointiin käytetyn väliaineen (0,25 % metoceliä 0,9-%:isessa suolaliuoksessa) antamisen jälkeen annostilavuutena 5 ml/kg.

Diureettisen vaikutuksen seulontakokeista voidaan mainita valveilla olevalla rotalla suoritettu diureetti-35 nen koe (Lipschitz et ai., J. Pharmacol. Exp. Therap, 79-97 (1943)). Tässä kokeessa määritetään koeyhdisteen • l 11 82691 annoksesta riippuva diureettinen, natriureettinen ja ka-liumreettinen aktiivisuus antamalla koeyhdistettä oraalisesti.

Seuraavissa taulukoissa 1, 2 ja 3 kaavan I mukais-5 ten yhdisteiden diureettisia, antihypertensiivisiä ja keskushermostoon kohdistuvia ominaisuuksia on verrattu EP-hakemusjukaisun 26 749 esimerkissä 3 kuvatun 5-kloori- 2,3-dihydro-2-[1-(fenyylimetyyli)-4-piperidinyyli]-1H-isoindol-l-onin MJK-14865.

10 Taulukko 1

Kaava I Diureettinen

Esimerkki nro aktiivisuus 1 aktiivinen 2 aktiivinen 15 3 aktiivinen 4 aktiivinen 5 aktiivinen 6 aktiivinen 7 aktiivinen : 20 8 aktiivinen ____: 9 aktiivinen a : 10 inaktiivinen 11 aktiivinen 16-17 aktiivinen : ·“ 25 MJK-14865 antidiureettinen » · » · » »»» « • m • « • · i2 82691

Taulukko 2

Kaava I Antlhypertenslivlnen aktiivisuus

Esimerkki nro SHR DOCA-suola 1 aktiivinen aktiivinen 5 2 kyseenalainen kyseenalainen 3 inaktiivinen aktiivinen 4 aktiivinen aktiivinen 5 inaktiivinen inaktiivinen 6 inaktiivinen inaktiivinen 10 7 kyseenalainen inaktiivinen 8 kyseenalainen aktiivinen 9 kyseenalainen inaktiivinen 10 - 11 aktiivinen inaktiivinen 15 16-17 aktiivinen inaktiivinen MJK-14865 aktiivinen inaktiivinen

Taulukko 3

Koetulokset (mg/kg, oraalisesti) 20 Koe MJK-14865 MJ 14712 (kaava I, esim. 1)_

Spontaainen motorinen aktiviteetti AED = 25 5001

Ehdollinen välttämis- 25 vaste ED50 = 23,2 5001 (0,5 h) ED50 = 500 (4 h)

Katalepsian induktio ED50 - 53,8 5001

Apomorfiinin stereo- tyypin esto ED50 = 13,5 5001 30 i ·= inaktiivinen

Taulukossa 1 esitetyt tulokset osoittavat, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä on diureettinen vaikutus, 35 kun taas mainitulla tunnetulla yhdistelelä MJK-14865 on antidiureettinen vaikutus. Antihypertensiivisen tehon 13 82691 suhteen (taulukko 2) ilmenee, että esimerkkien 1 ja 4 mukaiset uudet yhdisteet ovat kliinisesti huomattavasti käyttökelpoisimpia kuin mainittu tunnettu yhdiste, koska nyt kuvatut uudet yhdisteet ovat, päinvastoin kuin mai-5 nittu tunnettu yhdiste, aktiivisia sekä "spontaanisti hy-pertensiivinen rotta"- että "DOCA-suolalla hypertensiivi-seksi tehty rotta"-kokeessa.

Taulukossa 3 esitetyt tulokset osoittavat että tunnettu yhdiste MJK-14865 vaikuttaa oleellisesti keskus-10 hermostoon, kun taas esimerkiksi esillä olevan hakemuksen esimerkissä 1 kuvatulla yhdisteellä ei ole juuri lainkaan keskushermostoon kohdistuvaa vaikutusta.

Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joilla on sekä diureettista että antihypertensii-15 vistä vaikutusta. Tämä kahdenlainen aktiivisuus on erityisen edullinen käsiteltäessä kohonnutta verenpainetta, koska diureettinen vaikutus (plasma tilavuuden väheneminen) yhdessä antihypertensiivisen aktiivisuuden kanssa täydentää antihypertensiivistä vaikutusta, joka on eri : 20 kuin diureesin vaikutusmekanismi. Edustavan erityisen edullisen yhdisteen 6-kloori-2,3-dihydro-3-okso-2-[l-(fe-nyylimetyyli)-4-piperidinyyli]-lH-isoindoli-5-sulfonami-, din (josta tässä käytetään nimitystä MJ 14712) annoksesta riippuva diureettis/natriumureettinen vaste saadaan an-25 nostasolla 0,3 - 3,0 mg/kg kehonpainoa. Antihypertensii-vinä MJ 14712 on aktiivinen DOCA-hypertensiivisellä rotalla ja spontaanisti hypertensiivisellä rotalla suoritetuissa kokeissa. Viimeksi mainitussa MJ 14712 alentaa annoksesta riippuvalla tavalla systolista verenpainetta an-30 noksilla 3-100 mg/kg, jolloin antihypertensiivinen vaikutus alkaa noin 2 tunnin kuluttua.

* · Diureettisten ja antihypertensiivisten ominaisuuk sien lisäksi MJ 14712:11a on kalsiumkanavaestovaikutusta ja verisuonia laajentavaa vaikutusta.

35 Kuten edellä esitettiin, kaavan I mukaisilla yh disteillä on diureettista ja/tai antihypertensiivistä te- i4 82691 hoa, jolloin edullisia yhdisteitä ovat sellaiset, joilla on sekä diureettista että antihypertensiivistä aktiivisuutta. Kohonneen verenpaineen hoitamiseksi nisäkkäälle, joka tarvitsee tällaista hoitoa, annetaan systeemisesti 5 antihypertensiivisesti vaikuttava määrä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happo-additiosuolaa. Systeeminen lääkeanto käsittää sekä oraalisen että parenteraalisen lääkeannon, joista oraalinen on edullinen. Esimerkkejä parenteraalisesta lääkeannosta 10 ovat lihaksensisäinen, suonensisäinen, vatsaontelonsisäi- nen, peräsuolensisäinen ja ihonalainen lääkeanto. Annos vaihtelee antotavasta ja valitusta yhdisteestä riippuen. Nisäkkään annos on yleensä noin 0,05-500 mg/kehonpaino-kg kaavan I mukaista yhdistettä annettuna yhtenä tai 15 useampana annoksena. Tavallisen kliinisen käytännön mukaisesti kaavan I mukaista antihypertensiivistä ainetta annetaan lääkkeeksi olennaisesti vähemmän kuin se annos, jonka uskotaan olevan tehokas. Jos antihypertensiivinen vaikutus sopivan kokeilun jälkeen on osoittautunut riit-20 tämättömäksi, annosta lisätään pieninä lisäysmäärinä, kunnes saavutetaan optimivaikutus verenpaineeseen.

. Kaavan 1 mukaista aktiivista ainetta tai sen hap- poadditiosuolaa annetaan edullisesti farmaseuttisesti hy- 0 \ väksyttävän kantajan kanssa. Sopivia annosmuotoja oraali- ·* 25 seen käyttöön ovat tabletit, dispergoitavat jauheet, ra- . keet, kapselit, siirapit ja eliksiirit. Esimerkkejä pa- renteraalisista lääkemuodoista ovat liuokset, suspensiot, dispersiot, emulsiot ym. Oraaliset koostumukset voivat sisältää yhtä tai useampaa tavanomaista apuainetta, kuten 30 makeutusainetta, makuainetta, väriä ja säilöntäainetta, jotta koostumus näin saataisiin miellyttävämmäksi. Table- * tit voivat sisältää aktiivista ainetta seoksena tavanomaisten farmaseuttisesti hyväksyttävien lisäaineiden kanssa, joita ovat esimerkiksi inertit laimennusaineet, * 35 kuten kalsiumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, laktoosi ja is 82691 talkki, rakeistusaineet ja hajoamista edistävät aineet, kuten tärkkelys ja algiinihappo, sideaineet, kuten tärkkelys, gelatiini ja akaasiakumi ja luistoaineet, kuten magnesiumstearaattl, steariinihappo ja talkki. Tabletit 5 voivat olla päällystämättömiä tai päällystettyjä tunnetulla tavalla hajoamisen ja ruuansulatuskanavaan imeytymisen hidastamiseksi, jolloin saadun hidastetun vaikutuksen ansiosta vaikutusaika on pitempi. Samoin suspensiot, siirapit ja eliksiirit voivat sisältää aktiivista ainetta 10 seoksena tällaisten koostumusten valmistuksessa käytettyjen tavanomaisten lisäaineiden kanssa, joita ovat esim. suspendointiaineet (esim. metyyliselluloosa, tragantti ja natriumalglnaatti), pinta-aktiiviset aineet (esim. lesitiini, polyoksietyleenistearaatti) ja säilöntäaineet, ku-15 ten etyyli-p-hydroksibentsoaatti. Kapselit voivat sisältää aktiivista ainetta sellaisenaan tai seoksena inertin kiinteän laimennusaineen kanssa, kuten kalsiumkarbonaatin, kalsiumfosfaatin tai kaoliinin kanssa. Injektoitavat koostumukset formuloidaan alalla tunnetulla tavalla, ja 20 ne voivat sisältää sopivia dispergointi- tai pinta-aktii-. . visia aineita ja suspendointiaineita, jotka ovat identti siä tai samankaltaisia kuin edellä mainitut.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteina ja sulamispisteet, jotka 25 on mitattu Yhomas Hoover -kapillaarilaitteella, ovat korjaamattomia. Ydinmagneettisen resonanssispektrin (NMR) tulokset on ilmoitettu tavanomaisin lyhentein; sisäisenä standardina oli tetrametyylisilääni ja kemiallisen siirtymän arvot ovat miljoonasosina.

30 Esimerkki 1 6-kloori-2,3-dihydro-3-okso-2-[l-(fenyylimetyyli)-4-pi-"I peridinyyli]-lH-isoindoli-5-sulfonamidi_

^ “ XXKD^KD

so2nh2 U

ie 82691 (a) 6-kloori-2,3-dihydro-1,3-diokso-2-[1-(fenyylimetyy- li)-4-piperidinyyli]-lH-isoindoli-5-sulfonamldi_ 4-kloori-5-sulfamoyyliftaali-imidin (5,6 g, 0,02 mol) ja 4-amino-l-bentsyylipiperidiinin (3,8 g, 0,02 mol) 5 seosta 50 ml:ssa n-pentanolia kuumennettiin 136-138°:ssa 16 tuntia, seos jäähdytettiin ja suodatettiin. Kuumennuksen aikana liuottimen pinnan alle johdettiin kuivaa typpeä muodostuneen ammoniakin poistumisen helpottamiseksi. Suodatuskakku pestiin 100 ml:11a dioksaani-n-heksaani-10 seosta 1:5 ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 5,8 g (67 %) tuotetta (a), sp. 256-258° (haj.). Lyhenteellä "(haj.)" tarkoitetaan, että yhdiste hajoaa. Kiteyttämällä näyte dimetyyliformamidi-etanoliseoksesta saatiin analyy-sipuhdasta 6-kloori-2,3-dihydro-l,3-diokso-2-[1—(fenyyli-15 metyyli)-4-piperidinyyli]-lH-isoindoli-5-sulfonamidia, sp. 258-259° (haj.).

Analyysi kaavalle C20H20ClN3O4S: laskettu: C, 55,37; H, 4,65; N, 9,68 saatu: C, 55,52; H, 4,68; N, 10,01 20 NMR (DMSO-d6): 1,68 (2H,m); 2,15 (4H,m); 2,93 (2H,m); 3,50 (2H,s); 4,00 (lH,m); 7,33 (5H,s); 8,00 (2H,bs); 8,13 'j (1H, s); 8,30 (1H, s).

Valmistus suoritettiin suuremmassa mittakaavassa käyttäen 0,3 moolia lähtöainetta reaktioseosta ja kuumen-!: 25 taen palautusjäähdyttäen 10 tuntia, jolloin tuotetta saa tiin 108,4 g (83 %), sp. 258-259° (haj.).

(b) 6-kloori-2,3-dihydro-l,3-diokso-2-[l-(fenyylimetyy- li)-4-piperdinyyli]-lH-isoindoli-5-sulfonamidin pelkistys tinalla ja kloorivetyhapolla_ 30 Osassa (a) saadun 1,3-dioksoisoindolin (4,4 g, 0,0 mol) ja 30 meshin tinarakeiden (2,8 g, 0,024 mol) .*! seosta metanolin (20 ml) ja väkevän kloorivetyhapon (12 ] . ml) seoksessa kuumennettiin 75-80°:ssa 8 tuntia. Lisät- ' · · tiin vielä 1 g:n annokset tinaa 5 tunnin ja 6 tunnin ku-35 luttua. Seos jäähdytettiin ja laimennettiin 40 ml:11a me- i7 82691 tanolia, kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilaan ja suodatettiin diatomiittikerroksen lävitse reagoimattoman tinan poistamiseksi. Suodatinkakku pestiin metanolilla ja yhdistetyt suodos ja pesunesteet konsentroitiin alenne-5 tussa paineessa. Jäännöksenä saatu öljy lietettiin lämpimään metanoliin, jolloin saatiin 1 g kiinteätä ainetta ja jäähdyttämällä dekantoitu metanoliliuos saatiin vielä 2,1 g kiinteätä ainetta. Yhdistetyt raakatuotteet puhdistettiin sekoittamalla 65 ml:aan 0,077-n kloorivetyhappoa sa-10 maila johtaen seokseen 2 tunnin ajan rikkivetyä (h2S).

Ylimääräinen rikkivety poistettiin alennetussa paineessa, seos suodatettiin diatomiittikerroksen lävitse ja suodatinkakku uutettiin lämpimällä metanolilla. Jäähdyttämällä metanoliliuokset saatiin 2,2 g tuotetta, josta kiteyttä-15 mällä metanoli-vesiseoksesta saatiin analyysipuhdasta 6-kloori-2,3-dihydro-3-okso-2-[l-(fenyylimetyyli)-4-piperi-dinyyli]-lH-isoindoli-5-sulfonamidihydrokloridi-monohyd-raattia, sp. 282-284°.

Analyysi kaavalle C20H22C1N3S1HC1 ·Η20: 20 laskettu: C, 50;63; H, 5,31; N, 8,86; H20, 3,80; . . saatu: C, 50,55; H, 5,13; N, 8,88; H20, 4,20.

» · · '· ' NMR (DMS0-d6): 1,91 (2H,m); 2,29 (2H,m); 3,23 (4H,m); 3,34 (2H, bs); 4,28 (2H,s); 4,36 (lH,m); 4,50 (2H,s); ’ 7,47 (3H,m); 7,60 (2H,m); 7,76 (2H,bs); 7,96 (lH,s); 8,20 25 (1H, s ).

m · · | 1 : Osassa (a) saadun 1,3-dioksisoindolin pelkistys :1:1 tinalla ja kloorivetyhapolla ja tinaionien poisto H2S-kä- sittelyllä happamissa olosuhteissa toistettiin, jolloin saatiin 6-kloori-2,3-dihydro-3-okso-2-[1-(fenyylimetyy-30 li)-4-piperidinyyli]-lH-isoindoli-5-sulfonamidihydroklo- ridi-hydraattia 30-45 %:n saannoilla. Hydrataatioaste näyttää yleensä riippuvan kuivausolosuhteista; hydraatti-, vettä yhdisteessä on yleensä 0,25-1,5 mooliekvivalenttia.

• Hydratoitujen yhdisteiden sulamispisteet ovat riippuvai- *:2 35 siä kuumennusnopeudesta.

» · • 1 • # · 2 • · - is 82691 (c) 6-kloori-2,3-dihydro-l,3-diokso-2-^l-(fenyylimetyyli)- 4-piperidinyyli7~lH-isoindoli-5-sulfonamidin pelkistys sinkillä ja etikkahapolla_

Sinkkipölyä (12,4 g, 0,189 mol) lisättiin yhtenä 5 annoksena osassa (a) saadun 1,3-dioksoisoindolin (15,0 g, 0,34 mol) ja etikkahapon (300 ml) seokseen. Reaktioseosta sekoitettiin huoneöi lämpötilassa 0,5 tuntia sitten kuumennettiin palautusjäähdyttäen 6 tuntia, jona aikana lisättiin vielä 3,0 g:n annoksia sinkkiä 3, 3 ja 5 tunnin 10 kuluttua. Yön yli sekoittamisen jälkeen reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa, jäännökseen lisättiin vettä ja sitten haihdutettiin kuiviin vakuumissa kaiken etikkahapon poistamiseksi. Jäännös lietettiin veteen, suodatettiin ja suodos haihdu-15 tettiin kuiviin. Tuotetta sekoitettiin kuumassa etyyliasetaatissa, seokseen lisättiin kyllästettyä natriumbikarbo-naattiliuosta, etyyliasetaattikerros erotettiin, kuivattiin MgSO^rllä ja haihdutettiin pieneen tilavuuteen. Jäähdytettäessä saostunut tuote koottiin, saatiin 6,03 g 20 vapaata emästä, sp. 232-235° (haj.). Vapaa emäs liuotettiin dimetyyliformamidiin, liuos tehtiin happameksi HCl-. etanoliliuoksella ja laimennettiin absoluuttisella etano- * lilla, jolloin saatiin 7,6 g (49 %) tuotetta, josta kitey tettynä metanoli-vesiseoksesta 1:1 saatiin analyysipuhdas-: 25 ta hydratoitua 6-kloori-2,3-dihydro-3-okso-2-/l-fenyyli- metyyli)-4-piperidinyyli/-lH-isoindoli-5-sulfonamidihydro-kloridia, sp. 271-272° (haj.).

Analyysi kaavalle C20H22C1N3°3S*HC1*2^H20: laskettu: C, 51,29; H, 5f23; N, 8,97; H20, 2,56. saatu: C 51,34; H, 5,04; N, 9,04; HjO, 3,16.

3 0 NMR (DMSO-d6): 1,91 (2H,m); 2,29 (2H,m); 3,23 (4H,m); 3,31 ·. (1.5H,bs); 4,30 (2H,s); 4,36 (lH.m); 4,50 (2H,s); 7,46 (3H,m); 7,65 (2H,m) 7,76 (2H,bs); 7,94 (lH,s); 8,19 (lH,s); 11,40 (lH,bs).

II

i9 82691 (d) 6-kloori-2,3-dihydro-3-okso-2-/l-(fenyylimetyyli)-4-piperidinyyli/-lH-isoindoli-5-sulfonamidi

Tina/HCl-pelkistysmenetelmällä valmistetun hydratoidun 6-kloori-2,3-dihydro-3-okso-2-^l-fenyyli- 5 - metyyli)-4-piperidinyyli/-lH-isoindolihydrokporidin (4,7 g) ja natriumbikarbonaatin (0,84 g) seosta 140 ml:ssa 50-%:ista metanolia kuumennettiin 45-55°:ssa 4 tuntia, seos suodatettiin, ja suodatinkakku pestiin vedellä ja metanolilla, jolloin saatiin 3,8 g valkeata kiinteätä ainetta. Kiteyttämällä se dimetyyliformamidi-metanoliseoksesta saatiin analyysipuhdas vapaa emäs, 6-kloori-2,3-dihydro-3-okso-2-/l-(fenetyylimetyyli)-4-piperidinyyli7-lH-isoindoli-5-sulfonamidi hemihydraattina, sp. 248-250° (haj.).

15 Analyysi kaavalla C20H22C1N3O3S,°>5H2O: laskettu.c> 56f00; H> 5j40.

N, 9,80, H20, 2,10. Saatu C, 56,37; H, 5,23; N, 9,90; H20, 2,34.

NMR (DMS0-d6): 1,79 (4H,m); 2,00 (2H,m); 2,89 (2H,m); 3,48 (3H,m); 4,00 (lH,m); 4,51 (2H,s); 7,29 (5H,s); 7,77 (2H,bs); 7,84 (lH,s); 20 8,22 (lH,s).

(e) Zn/etikkahappo-pelkistysmenetelmällä valmistetun * · •;..j vapaan emäksen näyte kuivattiin alennetussa paineessa kuu- mentamalla, jolloin saatiin vedetöntä 6-kloorj-2,3-dihydro- • » 25 3-okso-2-^I-(fenyylimetyyli)-4-piperidinyyli7~lH-isoindoli- 5-sulfonamidia, sp. 227-229° (haj.).

I Analyysi kaavalleC20H22C1N303S: laskettu: c> 57f20; H, 5,28; N, 10,01.

Saatu; C, 56,86; H, 5,26; N, 9,92.

30 NMR (DMS0-d6): 1,75 (2H,m); 1,98 (4H,m); 2,90 (2H,m); 3,49 (2H,s); 4,00 (lH,m); 4,52 (2H,s); 7,29 (5H,s); 7,73 (2H,bs); 7,86 (1H,s); 8,20 (lH,s).

• ♦ ··1 Sulamispisteiden vaihtelut voivat johtua pelkistys- *”. 35 menetelmästä, jolloin Sn/HCl-menetelmällä saadaan yleensä • « · · • % . . jonkin verran korkeampi sulamispiste johtuen mahdollisesti • · * -• » • · · • · • « • · 20 82691 yhdisteen sisältämästä vähäisessä tinamäärästä, joka on yleensä 100-200 ppm .

Esimerkki 2 6-kloori-2-/1-/14-kloorifenyyli)metyyli7_4-piperidinyyli?- 5 2,3-dihydro-3-okso-lH-isoindoli-5-sulfonamidihydrokloridi XXXX>“ W 8 10 •HCl ' (a) 6-kloori-2-/l/4-kloorifenyyli)metyyli7-4-piperidinyyli7- 2.3- dihydro-l,3-diokso-lH-isoindoll-5-sulfonamidi_ 4-kloori-5-sulfamoyyliftaali-imidi (5,57 g, 15 0,0214 mol) ja 4-amino-l-(4-klooribentsyyli)piperidiini (4,8 g, 0,0214 mol) saatettiin reagoimaan 85 ml:ssa n-pentanolia esimerkin 1(a) mukaisesti kuumentamalla 130-138°:ssa 46 tuntia, jolloin saatiin 7,07 g (71 %) 1.3- dioksoindolituotetta, sp. 248-250° (haj.). Kiteyttä-20 mällä dimetyyliformamidi-metanoliseoksesta saatiin . analyysipuhdasta 6-kloori-2-/I-/l4-kloorifenyyli)metyyli7“ *j 4-piperidinyyli7“2,3-dihydro-l,3-diokso-lH-isoindoli-5- • · a sulfonamidia, sp. 250-2510 (haj.).

Analyysi kaavalle C2()HigCl2N304S: laskettu: c, 51,29; H, 4,09; !:* 25 N, 8;97. Saatu: C, 51,53; H, 4f21; N, 8.87.

(b) Otsikon yhdiste

Pelkistämällä kohdassa (a) saatu 1,3-dioksoindoli (5,0 g, 0,0107 mol) sinkki-etikkahapolla esimerkin 1 (c) 30 mukaisesti ja muuttamalla vapaa emäs (osittain puhdistettu trituroimalla etyyliasetaatissa) HCl-suolaksi metanolissa saatiin 6-kloori-2-/l-/l4-kloorifenyyli)metyyli7-4-piperidi-nyyli7-2,3-dihydro-3-okso-lH-isoindoli-5-sulfonamidihydro- * kloridi-seskvihydraattia, sp. 256-260° (haj.).

m i: 2i 82691

Analyysi kaavalle C20H21C12N3°3S’HC1,1f5H20: laskettu:0» 16,39; H, 4,87; N, 8,11; H20, 5,22. Saatu: «6,76; H, 4,68; N, 8,26; H20, 5,74.

5 NMR (DMSO-dg): 1,90 (2H,m); 2,30 (2H,m); 3,28 (4H,m); 3,33 (2H,bs); 4,30 (2H,s); 4,38 (lH,m); 4,50 (2H,s); 7,50 (2H,m); 7,71 (2H,m); 7,76 (2H,bs); 7,94 (lH,s); 8,19 (lH.s).

Esimerkki 3 10 2-/l-/74-bromifenyyli)metyyli7~4-piperidinyyli7“6-kloori- 2.3- dihydro-3-okso-lH-isoindoll-5-sulfonamidihydrokloridi 15 \cHj-Z V-Br H7NS02Ssv^^Ti 22 0 1HC1 20 (a) 2-/I/74-bromifenyyli)metyyli7-4-piperidinyyli7-6- i kloori-2,3-dihydro-l, 3-diokso-lH-isoindoli-5-sulfonamidi • · ·> I 4-kloori-5-sulfamoyyliftaali-imidin (6,48 g, 0,025 mol) ja 4-amino-l-(4-bromibentsyyli)piperidiinin (6,7 g, 0,025 mol) seos n-pentanolissa saatettiin reagoi-·1·: 25 maan esimerkin 1(a) mukaisesti 1,3-dioksoisoindolituotteek- : ’.· si. Puhdistamalla raakatuote trituroimalla n-heptaanissa ja kiteyttämällä DMF-metanolista saatiin 6,9 g (54 %)2-/1/74-bromifenyyli)-metyyli7“4-piperidinyyli7-6-kloori- 2.3- dihydro-l,3-diokso-lH-isoindoli-5-sulfonamidia, sp.

30 246-247° (haj.).

Analyysi kaavalle c2QH19BrClN304S: laskettu C, 46,84; H, 3,74; N, 8,19. V Saatu: c, 46,99; H, 3,74; N, 8,31.

(b) Otsikon yhdiste • · ·

Pelkistämällä edellä kohdassa (a) saatu 1,3- ·" 35 dioksoisoindoli (6,15 g) 0,012 mol) sinkillä ja etikkaha- ·, . polla esimerkin 1(c) mukaisesti ja muuttamalla vapaa emäs • ' * • « • ' • · 22 82691 hydrokloridisuolaksi metanolissa ja kiteyttämällä suola DMF-isopropanolista saatiin 2,08 g (32 %) analyyttisen puhdasta 2-/I/74-bronifenyyli)metyyli7-4-piperidinyvli7“ 6-kloori-2,3-dihydro-3-okso-lH-isoindoli-5-sulfonamidi-5 hydrokloridin hydraattia, sp. 215-227°.

Analyysi kaavalle c2()H21BrClN303S1HCl»0f5 H20: laskettu; c> 44,13.

H, Ar26; N, 7,72; H20, 1,65. Saatu: c, 44,23; H, 4.58; N, 7,86; H20, 2,29.

10 0>MSO-d6): 1,90 (2H,m); 2,30 (2H,m); 2,24 (4H,m); 3,36 (2H,bs); 4,29 (2H,s); 4,35 (lH,m); 4,50 (2H,s); 7,64 (4H,s); 7,75 (2H,bs); 7,94 (lH,s); 8,20 (lH,s); 11,45 (lH.bs).

15 Esimerkki 4 6-kloori-2-^l-^l4-fluorifenyyli)metyyli7-4-piperidinyyli7- 2,3-dihydro-3-okso-lH-isoindoli-5-sulfonamidihydrokloridi 2° *HC1 • · · · .**’ 25 (a) 6-kloori-2-/I-/(4-fluorifenyyli)metyyli?-4-piperidi- nyyli/-2,3-dihydro-l,3-diokso-lH-isoindoli-5-sulfonamidi 4-kloori-5-sulfamoyyliftaali-imidi (8,86 g, 0,034 mol) ja 4-amino-l-^"(4-fluorifenyyli)metyyli7piperidii-ni (7,1 g, 0,034 mol) saatettiin reagoimaan 300 ml:ssa n-pentanolia esimerkissä 1(a) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 10 g (65 %) 1,3-dioksoisoindoli-tuotetta, .· sp. 240-242° (haj.). Kiteyttämällä näyte dimetyyliformami- • 1 di-metanolivesiseoksesta saatiin analyyttisen puhdasta 6-kloori-2-/l-/l4-fluorifenyyli)metyyli/-4-piperidinyyli- 35 2,3-dihydro-l,3-diokso-lH-isoindoli-5-sulfonamidia, sp.

i1 245-246° (haj.).

• - - 23 82691

Analyysi kaavalleC20HigClFN3O4S: laskettu: c, 53,20; H, 4,24; N, 9,30. Saatu: C, 53.23; H, 4,22; N, 9,39.

(b) Otsikon yhdiste

Pelkistämällä edellä kohdassa (a) saatu 1,3-5 dioksoisoindoli-yhdiste (9,5 g, 0,021 mol) sinkillä ja etikkahapolla esimerkissä 1(c) kuvatulla menetelmällä, muuttamalla vapaa emäs hydrokloridisuolaksi ja kiteyttämällä suola metanoli-vesiseoksesta saatiin 1,5 g (15 %) analyysipuhdasta· .6-kloori-2-/I-/l-1-f luorifenyyli)metyyli/-10 4-piperidinyyli/-2,3-dihydro-3-okso-lH-isoindoli-5-sul- fonamidihydrokloridin hydraattia, sp.285-287° (haj.).

Analyysi kaavalle C20H21C1FN303S‘HC1*0/8H20: laskettu: c, 49,15; H, 4,87; N, 8,60; H20, 2,95. Saatu: C, 49,38; H, 4,74; N, 8,50; 15 H20, 3,36.

NMR (DMSO-dg): 1,92 (2H,m); 2,30 (2H,m); 3,25 (4H,m); 3,32 (2H,bs); 4,30 (2H,s); 4,36 (lH,m); 4,50 (2H,s); 7,27 (2H,t, 9,0 Hz); 7,76 (4H,m); 7,95 (lH,s); 8,19 (lH.s); 11,45 (lH.bs).

20 Esimerkki 5 * · " . *: 6-kloori-2-/IV (2-kloorifenyyli)metyyli7-4-piperidinyyli7" ·“· 2, 3-dihydro-3-okso-lH-isoindoli-5-sulfonantidihydrokloridi • · C1 2 2 0 .HCl 30 (a) 6-kloori-2-/l-/(2-kloorifenyyli)metyyli7“4-piperidinyvli- 2,3-dihydro-l,3-diokso-lH-isoindoli-5-sulfonamidi_ 4-kloori-5-sulfamoyyli-imidi (8,3 g, 0,0316 mol) ja * 4-amino-l-(2-kloorifenyyli)metyylipiperidiini(7,1 g O, 0316 mol) saatettiin reagoimaan n-pentanolissa esimerkis- • 35 sä 1(a) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 12,2 g (82 %) *: 1,3-dioksoisoindoli-yhdistettä, sp. 278-279° (haj.). Kitevt- 24 8 2 6 91 tämällä näyte DMF-metanoliseoksesta saatiin analyysinayte puhdasta 6-kloori-2-/l-^72-kloorifenyyli)metyyli7-4-piperi-dinyyli7“2,3-dihydro-l, 3-diokso-lH-isoindoli-5--sulfonami-dia.

5 Analyysi kaavalle laskettu: C, 51,29; H, 4,09; N. 8j97. Saatu: C, 51,30; H, 4,28; N, 9,20.

(b) Otsikon yhdiste

Pelkistämällä kohdassa (a) saatu 1,3-diokso-isoindoli-yhdiste (10 g, 0,021 ml) sinkillä ja etikka-10 hapolla esimerkissä 1(c) kuvatulla tavalla, muuttamalla vapaa emäs hydrokloridisuolaksi ja kiteyttämällä suola metanolivesiseoksesta saatiin 1,5 g (14 %) analyysipuh-dasta 6-kloori-2-/l-/(2-kloorifenyyli)metyyli7“4-piperidi-nyyli7“2,3-dihydro-3-okso-lH-isoindoli-5-sulfonamidi-15 hydrokloridi-hemihydraattia, sp. 272-274° (haj.).

Analyysi kaavalle C20H21C12N303S»HC1^H20: laskettu: C, 48,06; H, 4,64; N, 8,41; H20, 1,80. Saatu: c, 48,00; H, 4,59; N, 8,39; H20, 2,25.

2q NMR (DMSO-dg): 1,92 (2H,m); 2,35 (2H,m); 3,39 (5H,n); 4,50 (5H,m); 7,50 (3Htm); 7,75 (2H,bs); 7,94 (lH,s); 8,04 (lH.tn); ] 8,19 (lH,s); 11,50 (lH.bs).

l· Esimerkki 6 25 6-kloori-2,3-dihydro-2-/l-/74-metyylifenyyli)metyyli7-4- piperidinyyli7~3-okso-lH-isoindoli-5-sulfonamidihydrokloridi

C1 /-y /-V

30 Ϊ ^NCH2“\ χ~~ CH3 s¥Vli ~~ • HC1 li 25 82691 (a) 6-kloori-2,3-dihydro-2-/l-/"(4-metyylifenyyli)metyyli7~ 4-piperidinyyli7"l» 3-diokso-lH-isoindoli-5-sulfonamidi 4-kloori-5-sulf.amoyyliftaali-imidi (7,8 g, 0,03 mol) ja 4-amino-l-(4-metyylibentsyyli(piperidiini 5 (6,1 g 0,03 mol) saatettiin reagoimaan n-pentanolissa esimerkissä 1(a) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 8 g (60 %) tuotetta kermanvärisenä kiinteänä aineena, sp. 233-235° (haj.). Kiteyttämällä näyte DMF-metanoliseokses-ta saatiin analyysipuhdasta 6-kloori-2,3-dihydro-2-10 /I-/l4-metyylifenyyli)metyvli7-4-piperidinyyli7-l,3- diokso-lH-isoindoli-5-sulfonamidia, sp. 238-240° (haj.). Analyysi kaavalle C2iH 22ClN304S:iaskettu.*C, 56,31; H, 4,95; N, 9,38.

Saatu: C, 56,15; H, 5,03; N, 9,15.

(b) Otsikon yhdiste 15 Pelkistämällä edellä kohdassa (a) saatu 1,3- dioksoisoindoli-yhdiste (6,8 g, 0,0152 mol) tinarakeilla ja puhdistamalla I^S/laimea-HCl-saostuksella samoin kuin esimerkissä 1(b) sekä kiteyttämällä tuote 50-%:isesta metanolista, joka sisälsi jonkin verran kloorivetyhappoa 20 saatiin 1,3 g (18 %) 6-kloori-2,3-dihydro-2-^l-/*(4-metyy- '· '· lifenyyli)metyyli7-4-piperidinyyli7~3-okso-lH-isoindoli-5- ** sulfonamidihydrokloridia monihydraattina, sp. 265-267°.

Analyysi kaavalle C_,H-,C1N,0,S*HC1»H,0: laskettu: c, 51.64; H, 5,57; . 21 24 3 3 * ' ·*· N, 8,60; H,0, 3.69. Saatu: C, 51,94; H, 5,36; N, 8,62; H20, 3,76.

*·*: 25 i . : NMR (DMSO-dg): 1,92 (2H,m); 2,32 (5H,m); 3,26 (4H,m); 3,33 (2H,bs); 4,23 (2H,s); 4,35 (lH.m); 4,50 (2H,s); 7,23 (2H,m); 7,55 (2H,m); 7,75 (2H,bs); 7,94 (lH,s); 8,20 (lH,s); 11,35 (lH.bs).

• · • · * » • * • · * m * 26 82691

Esimerkki 7 6-kloori-2,3-dihydro-2-^I-^l2-metyylifenyyli)metyyli7"4-piperidinyyli7-3-okso-lH-isoindoli-5-sulfonamidihydroklo- ridi_ 5 I JlTV\ S°2NH2 8 CH^ 10 -HC1 (a) 6-kloori-2,3-dihydro-2-^l-/l2-metyylifenyyli)metyyli7“4-piperidinyyli7~l» 3-diokso-lH-isoindoli-5-sulfonamidi 4-kloori-5-sulfamoyyliftaali-imidin (5,74 g, 15 0,022 mol) ja 4-amino-l-/72-metyylifenyyli)raetyyli7 piperidiinin (4,5 g, 0,022 mol) seos 85 ml:ssa n-pentano-lia saatettiin reagoimaan esimerkissä 1(a) kuvatulla menetelmällä. Lisäämällä reaktioseokseen n-heptaania saatiin 7,9 g (80 %) 1,3-dioksoisoindoli-yhdistettä, sp.

20 238-243°. Kiteyttämällä DMF-metanoliseoksesta saatiin ·.? analyysipuhdasta 6-kloori-2,3-dihydro-2-/*(2-metyylife- ..· nyyli) metyyli7-4-piperidinyyli7-l, 3-diokso-lH-isoindoli-5- sulfonamidia, sp. 244-245° (haj.).

Analyysi kaavalle C21H22C1N.j04S: laskettu: c, 56,31; H, 4,95; N, 9,38.

25 Saatu: c, 56,49; H, 5,08; N, 9,39.

; (b) Otsikon yhdiste

Pelkistämällä edellä kohdassa (a) saatu 1,3-diokso-isoindoli (5,0 g, 0,011 mol) sinkillä ja etikkahapolla esimerkin 1(c) mukaisella tavalla, muuttamalla vapaa emäs 30 hydrokloridisuolaksi metanolissa ja kiteyttämällä suola DMF-isopropanoliseoksesta saatiin 1,8 g (34 %) analyysi-puhdasta 6-kloori-2,3-dihydro-2-/I-(2-metyylifenyyli)metyv-li/-4-piperidinyyli/-3-okso-lH-isoindoli-5-sulfonamidi-hydrokloridi-monohydraattia, sp. 280-284°.

27 82691

Analyysi kaavalle C2iH24C11,3°3S’HC11H20: laskettu : c, 51,64; H, 5,57; N, 8;60; H20, 3,69. Saatu; C, 51,45; H, 5,59; N, 8,68; H20, 2,27.

NMR (DMSO-d6): 1,90 (2H,m); 2,48 (5H,m); 3,39 (5H,td); 4,30 5 (2H,s); 4,35 (lH,m); 4,50 (2H,s); 7,29 (3H,m);'7,80 (3H,m); 7,92 (lH,s); 8,20 (lH,s); 11,15 (lH,bs).

Esimerkki 8 6-kloori-2,3-dihydro-2-/I-/(4-metoksifenyyli)metyyli7-4-piperidinyyli/-3-okso-lH-isoindoli-5-sulfonamidi 10

S0,N1C^ H

22 O

15 (a) 6-kloori-2,3-dihydro-2-/l-/(4-metoksifenyyli)metyyli7- 4-piperidinyyli7“l/3-diokso-lH-isoindoli-5-sulfonamidi 4-kloori-5-sulfamoyyliftaali-imidin (5,21 g, 20 0,02 mol) ja 4-amino-l-(4-metoksibentsyyli)piperidiinin (4,5 g, 0,02 mol) reaktiossa n-pentanolissa esimerkissä 1(a) kuvatulla menetelmällä saatiin 1,3-dioksoisoindoli-·. : raakatuote, josta puhdistamalla kromatografiällä (silika- geeli, etyyliasetaatti-n-heksaani) saatiin 2,38 (31 %) 25 6-kloori-2,3-dihydro-2-^l-^"(4-metoksifenyyli)metyyli7- 4-piperidinyyli7“l,3-diokso-lH-isoindoli-5-sulfonamidia. NMR-spektri vastasi odotettua rakennetta, ja yhdistettä käytettiin seuraavassa reaktiossa ilman enempää puhdis-tus ta.

30 (b) Otsikon yhdiste

Pelkistämällä kohdassa (a) saatiin 1,3-dioksoiso-indoli-tuote (2,88 g, 0,0062 mol) sinkillä ja etikkahapolla esimerkissä 1(c) kuvatulla tavalla ja puhdistamalla tuote ·.·. vapaana emäksenä etyyliasetaatista saatiin 1,37 g (48 %) ' 1 35 6-kloori-2,3-dihydro-2-/I-/74-metoksifenyyli)metyyli7_4- piperidinyyli7-3-okso-lH-isoindoli-5-sulfonamidia hydraat-tina, sp. 207-210°.

• · • « * 1 · 28 82691

Analyysi kaavalle C21H24C1N3°4S*°»8 H20: laskettu: C, 54,31; H, 5,56; N, 9,04; H20, 3(10. Saatu: C, 54,19; H, 5,26; N, 8,77; H20, 2,34.

NMR (DMS0-d6): 1,82 (4H,m); 2,10 (2H,ra); 2,95 (2H,m); 3,48 (2H,s); 3,79 (3H,s); 4,05 (lH.m); 4,60 (2H,s); 6,94 (2H,m); 5 7,28 (2H,o); 7,82 (2H,bs); 7,94 (lH,s); 8,26 (lH,s).

Esimerkki 9 6-kloori-2,3-dihydro-2-/l-^2-(4-metoksifenyyli)etyyli7~4-piperidinyyli7-3-okso-lH-isoindoli-5-sulfonamidi

10 C1v^v^\ AA

T |T NC^CHj-^ 7—0CH3 2 1 o 15 (a) 4-kloori-5-(sulfamoyyli)-1,2-bentseenidikarboksamidi 4-kloori-5-sul£amoyyliftaali-imidin (21,3 g, O, 076 mol) liuosta 250 ml:ssa nestemäistä ammoniakkia sekoitettiin huoneen lämpötilassa antaen ammoniakin haihtua. Jäännökseen lisättiin vettä, pH säädettiin arvoon 20 7 kloorivetyhapolla ja saostunut tuote koottiin, jolloin saatiin 14,5 g (63 %) 4-kloori-5-(sulfamoyyli)-l,2-bentsee-nidikarboksamidia hydraattina, sp. 270-275°.

Analyysi kaavalle ^8^8^^3°4^*^ 1/3 h20: lasketturC, 31,85; H, 3,51; N, 13,93. Saatu: c, 31,73; H, 3,26; N, 14,15.

25 (b) 4-kloori-5-(sulfamoyyli)-l,2-bentseenidikarboksamidin (5,0 g, 0,018 mol) ja 4-amino-1-^4-(4-metoksifenyyli) etyyli7piperidiinin (4,22 g, 0,018 mol) seosta 50 ml:ssa n-pentanolia keitettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia, seos jäähdytettiin ja suodatettiin. Suodatinkakku pes-30 tiin metanolilla ja sitten eetterillä, jolloin saatiin 6,7 g (78 %) 6-kloori-2,3-dihydro-2-/l-/T-(4-metoksifenyyli )etyyli/-4-piperidinyyli7~l ,3-diokso-lH-isoindoli-5-sulfonamidia, sp. 195-202°, jota käytettiin ilman enempää ··· puhdistusta seuraaavassa vaiheessa.

29 82691 (c) Otsikon yhdiste

Edellä vaiheessa (b) saatu 1,3-dioksoisoindoli pelkistettiin esimerkin 1(b) menetelmällä otsikon yhdisteeksi. Puhdistus suoritettiin käsittelemällä raakatuo-5 tetta ensin tetrametyleenidiamiinilla metanolissa, liuottamalla sitten tuote 1-n natriumhydroksidiliuokseen ja saos-tamalla hiilidioksidilla, jolloin saatiin 6-kloori-2,3-dihydro-2-/l-/2-(4-metoksifenyyli)etyyli7-4-piperidinyyli7- 3-okso-lH-isoindoli-5-sulfonamidi-dihydraatti, sp. 125-135°. 10 Analyysi kaavalle C22H26C1N3°4S*2H20: ^askettu: c, 52,85; H, 6,05; N, 8,40; H20, 7,21. Saatu: C, 52,90; H, 5,52; N, 8,44; H20, 2,96.

NMR (DMS0-d6): 1,75 (2H,m); 2,08 (2H,m); 2,59 (2H,m); 3,01 (2H,m); 3,35 (lH,m); 3,70 (3H,s); 4,51 (2H,s); 6,80 (2H,n); 15 7,11 (2H,m); 7,55 (2H,bs); 7,88 (lH,s); 8,19 (lH,s).

Esimerkki 10 6-kloori-2,3-dihydro-3-okso-2-/I-//4-(2-propenyylioksi) fenyyli/metyyli7~4-piperidinyyli7-lH-isoindoli-5-sulfonamidihydrokloridi_ 20' ...* 22 0 • HC1 :·*- 25 ·:* (a) 6-kloori-2,3-dihydro-l,3-diokso-2-^I-^74~(2-propenyy- lioksi) fenyyli7wmetyyli/-4-piperidinyyli7_lH-isoindoli-5- sulfonamidi_ 4-kloori-5-sulfamoyyliftaali-imidi (4,54 g, 30 0,0174 mol) ja 4-amino-l-/4-(2-propenyylioksi)bentsyvli7 piperidiini (4,29 g, 0,0174 mol) saatettiin reagoimaan 100 ml:ssa n-pentanolia palautusjäähdytyslämpötilassa 24 tunnin ajan esimerkissä 1(a) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin epäpuhdas 1,3-dioksoisoindoli-tuote. Puhdistus suo-35 ritettiin käsittelemällä värinpoistohiilellä metanolissa « « · .... ja sitten trituroimalla eetterissä; saatua 1, 3-dioksoindo- • · » · » 3o 82691 lia (4,8 g, 57 %) käytettiin ilman enempää puhdistusta seuraavaan reaktioon.

(b) Otsikon yhdiste

Pelkistämällä vaiheessa (a) saatu 1,3-dioksoiso-5 insoli (1,0 g, 0,002 mol) sinkillä ja etikkahapolla esimerkissä 1(c) esitetyllä tavalla ja muuttamalla vapaa emäs hydrokloridisuolaksi saatiin 6-kloori-2,3-dihydro-3-okso-2-/l-//4-(2-propenyylioksi)fenyyli7metyyli7-4-piperi-dinyyli/-lH-isoindoli-5-sulfonamidihydrokloridi-dihyd-10 raatti (kiteytys metanolista), sp. 177-180°.

Analyysi kaavalle C23H26Clli3°4S*HC**^H2°: laskettu: C, 50,37; H, 5,70; N, 7,66; H20, 6,57. Saatu: c, 50,32; H, 5,43; N, 7,80; H20, 6,42.

NMR (DMSO-d6): 1^95 (2H,m); 2,30 (2H,m); 3,31 (8H,tn); 4,20 (3H,o); 4,55 (4H,m); 5,31 (2H,m); 6,01 (lH.m); 7,00 (2H,m); 7,55 (2H,m); J» ^ 7,75 (2H,bs); 7,93 (lH,s); 8,19 (lH.s).

Esimerkki 11 6-kloori-2,3-dihydro-3-okso-2-^1^73-trifluorimetyyli)fe-nyyli7metyyli7~4-piperidinyyli7_lH-isoindoli-5-sulfonamidi-20 hydrokloridi___ ? Xr>o<5‘ .;· so2nh2^^ 25 «HCl (a) 6-kloori-2,3-dihydro-l,3-diokso-2-/I-^/3-(trifluori-metyyli)fenyylimetyyli7-4-piperidinyyli7“lH-isoindoli-5- sulfonamidi__ 30 4-kloori-5-sulfamoyyliftaali-imidi (10,1 g, : 0,0386 mol) ja 4-amino-l-(3-trifluorimetyylibentsyyli) piperidiini (10,0 g, 0,0386 mol) saatettiin reagoimaan 200 ml:ssa n-pentanolia esimerkissä 1(a) kuvatulla mene-*. telmällä 1,3-dioksoisoindoli-raakatuotteeksi, josta puh- ‘ 35 distamalla kromatografisesti saatiin 8,1 g (42 %) 6-kloo- ri-2,3-dihydro-l,3-diokso-2-/l-/73-trifluorimetyyli)fenvyli7 li 3i 82691 inetyyli/-4-piperidinyyli7“lH-isoindoli-5-sulfonamidia. NMR-spektri vastasi odotettua rakennetta, ja yhdistettä käytettiin jatkoreaktioon ilman enempää puhdistusta.

(b) 6-kloori-2,3-dihydro-l-hydroksi-3-okso-2-/1-//1tri- 5 fluorimetyyli)-fenyyli7metyyli7”4-piperidinyyli7_lH- isoindoli-5-suldonamidi_

Kohdassa (a) saadun 1,3-dioksoisoindolin (8,1 g, 0,0161 mol), sinkkipölyn (5,78 g, 0,088 mol) ja etikka-hapon (150 ml) seosta sekoitettiin 0,5 tuntia 50-70°:ssa, 10 sitten seos jäähdytettiin ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin vakuumissa, jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, liuos pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksel-laja vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuok-15 sella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin vakuumissa.

Trituroimalla jäännöstä etyyliasetaatissa saatiin valkea kiinteä 6-kloori-2,3-dihydro-l-hydroksi-3-okso-2-^I-/73-trifluorimetyyli)fenyyli7metyyli7~4-piperidinyyli7-lH-isoindoli-5-sulfonamidi, sp. 204-205°.

20 Analyysi kaavalle C2iH21C1F3N3°4S: laskettu; C, 50,05; H, 4,20; . *1 N, 8,34. Saatu: C, 49,67; H, 4,10; N, 8,27.

‘ ] NMR (DMS0-d6): 1,80 (2H,m); 2,11 (4H,m); 2,91 (2H,m); 3,60 (2H,s); 3,85 (lH.m); 6,02 (lH,d, 8,4 Hz); 6,78 (lH,d, 8,4 Hz); 7,60 25 (4H,m); 7,80 (3H,m); 8,16 (lH,s).

(c) Otsikon yhdiste

Pelkistämällä kohdassa (b) valmistettu 1-hydroksi-yhdiste (3,15 g 0,0062 mol) sinkkipölyllä (2,24 g, 0,0344 mol) 60 ml:ssa tikkahappoa esimerkissä 1(c) kuvatulla 30 menetelmällä saatiin 2,84 g vapaata emästä. Se muutettiin ;·*' hydrokloridisuolaksi. Analyysipuhdasta 6-kloori-2,3-di- hydro-3-okso-2-/l-/73-(trifluorimetyyli)fenyyli7metyyli7-4-:’** piperidinyyli7~lH-isoindoli-5-sulfonamidihydrokloridi- seskvihydraattia saatiin 2,0 g (59 %), sp. 288-289°.

• · 32 8 2 6 91

Analyysi kaavalle C21H21C1F3WKC1‘1,5H2°! laskettu: c, 45,74; H, 4,57; N, 7,62; H20, 4,90. Saatu: c, 45,34; H, 4,21; N, 7,44; H20, 4,51.

5 NMR (DMS0-d6): 2,00 (2H,m); 2,30 (2H,m); 3,39 (4H,m); 3,52 (2H,bs); 4,42 (3H,m); 4,51 (2H,s); 7,75 (4H,m); 8,01 (3H,m); 8,19 (lH,s); 11,60 (lH,bs).

Esimerkki 12 6-kloori-2,3-dihydro-l-hydroksi-3-okso-2-/l-(fenyylime-tyyli)-4~piperidinyyli7~lH-isoindoli-5-sulfonamidi_

OH

XXyCrO

o 6-kloori-2,3-dihydro-l,3-diokso-2-/l-(fenyylimetyyli)- 4-piperidinyyli7“lH-isoindoli-5-sulfonaraidin (2,0 g, 20 4,61 mmol), sinkkipölyn (1,66 g 25,4 mmol) ja jääetikan '·· (60 ml) seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20-45 minuuttia. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin ·*· vakuumissa. Jäännökseen lisättiin etyyliasetaatin ja nat- .·· riumbikarbonaatin vesiliuoksen seosta (1:1). Kerrokset 25 erotettiin, ja vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla.

Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgSOij) ja haihdutettiin noin 15-20 ml:ksi, jolloin saatiin tuotteen suspensio.

Tuote koottiin ja kuivattiin 80°:ssa vakuumissa, saatiin 0,98 g (48 %) analyysipuhdasta 6-kloori-2,3-dihydro-l- 30 hydroksi-3-okso-2-/l-(fenyylimetyyli)-4-piperidinyyli7~ lH-isoindoli-5-sulfonamidia. Sp. 208-210° (haj.).

’ Analyysi kaavalle C20H22C1N3°4S: ^as^ettu: c» 35,10; H» 5,09; N, 9,64.

*·' Saatu: c, 55,15; H, 5,04; N, 9,72.

- ♦ · NMR (DMSO-d,): 1,76 (2H,m); 2,08 (4H,m); 2,90 (2H,m); 3,48 (2H,s); 3,80 (lH,m); 5,99 (lH,s); 6,78 (lH.bs); 7,28 (5H,s); 7,76 (2H,bs); 7,79 (lH.s); 8,13 (lH.s).

35 33 82691

Esimerkki 13

Kaavan IV mukaisten 4-amino-l-(fenyylialkyvli)piperidiini-välituotteiden valmistus_ (a) 1,l-dimetyylietyyli-/l-(fenyylimetyyli)-4-piperidi- ^ nyyli/karbamaatti_ N-tert-butoksikarbonyyliatsidin (0,448 mol) ja natriumkarbonaatin (0,91 mol) jäähdytettyyn seokseen vedessä (400 ml) lisättiin 5 minuutin kuluessa 4-amino-l-bentsyyli-piperidiiniä (0,426 mol). Muodostunutta suspensiota sekoi-tettiin 5-10°:ssa tunnin ajan, seos sai lämmetä huoneen lämpötilaan, ja sekoittamista jatkettiin vielä 24 tuntia. Reaktioseos laimennettiin vedellä (400 ml), uutettiin kloroformilla (6 x 300 ml), uutteet kuivattiin ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 123 g (99 %) tertiääris-15 tä butyylikarbamaattia (a), sp. 112-120°.

Tertiäärinen butyylikarbamaatti (a) valmistettiin myös saattamalla di-tert-butyylipyrokarbonaatti (0,44 mol) reagoimaan 4-amino-l-bentsyylipiperidiinin (0,4 mol) ja natriumkarbonaatin (0,5 mol) kanssa dioksaanivesiseok-20 sessa (1:1).

(b) 1, l-dimetyylietyyli-4-piperidinyylikarbamaatti :**: 1, l-dimetyylietyyli-/l- (fenyylimetyyli)-4-piperidi- nyyli7karbamaatin, (0,355 mol), 10-%:ista Pd/C-katalysaat-·· torin (10,0 g), etikkahapon (43 ml) ja etanolin (90 ml) *.·. 25 seosta hydrattiin huoneen lämpötilassa alhaisessa painees sa 96 tuntia. Reaktioseos suodatettiin, ja suodos haihdutettiin vakuumissa. Jäännöksenä saatu öljy liuotettiin kloroformiin, liuos pestiin 20-%:isella Na2CC>3-vesiliuok-sella, ja vesifaasi uutettiin jälleen kloroformilla.

30 Yhdistetyt kloroformiuutteet kuivattiin (MgS04) ja haih dutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 64,2 g (90 %) 1,l-dimetyylietyyli-4-piperidinyylikarbamaattia, sp. 153-157°.

34 82691 (c) 1,l-dimetyylietyyli-l-/l4-metoksifenyyli)metyyli7“4- piperidinyylikarbamaatti_ 4-)kloorimetyyli)anisolin (0,04 mol), 1,1-dimetyyli-etyyli-4-piperidinyylikarbamaatin (0,04 mol), kaliumkar-5 bonaatin (0,08 mol) ja kaliumjodidin (0,05 mol) seosta 250 ml:ssa aeetonitriiliä kuumennettiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Kuuma liuos suodatettiin ja suodos haihdutettiin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatografises-ti silikageelillä käyttää eluointiin etyyliasetaattia.

10 Haihduttamalla liuotin vakuumissa saatiin 6,8 g (53 %) 1,l-dimetyylietyyli-l-/74-metoksifenyyli)metyyli7-4-piperidinyylikarbamaattia, sp. 95-97°.

(d) 4-amino-l-/(4-metoksifenyyli)metyyli7piperisiini 1,l-dimetyylietyyli-l-/74-metoksifenyyli)metyyli7-15 4-piperidinyylikarbamaatin (0,02 mol) ja trifluorietikka-hapon (0,01 mol) seosta 50 ml:ssa metyleenikloridia kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Lisättiin vielä trifluorietikkahappoa (0,08 mol) ja kuumentamista palautusjäähdyttäen jatkettiin 30 minuuttia. Raakatuotteen . . 20 liuos haihdutettiin vakuumissa, jäännös liuotettiin ve- ' ; teen, vesifaasi pestiin eetterillä, ja tehtiin sitten emäk- ’ _ siseksi 50-%:isella natriumhydroksidiliuoksella. E äksi- nen liuos uutettiin kloroformilla, kloroformiuutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin lähes kvanti-25 tatiivisella saannolla 4-amino-l-/"(4-metoksifenyyli)me- tyyli/piperidiiniä.

Käyttämällä edellä vaiheessa (c) käytetyn 4-(kloorimetyyli)anisolin sijasta sopivaa denyylialkyyli-halogenidia saadaan seuraavaan taulukkoon 1 kootut kaavan 30 IV mukaiset 4-amino-l-(fenyylialkyyli)piperidiini-väli- ·*· tuotteet.

• » · t · li 35 82691

Taulukko 1 H2N—^ Y —0 (IV) 4 R2 Esim. nro v „ _ -- - —-— --1- -—2-

5 13-1 . CH2 H H

13-2 CH2 ' 4-C1 H

13-3 CH2 4-Br H

13-4 CH2 4-F H

10 13-5 CH2 2-Cl H

13-6 CH2 4-CH3 H

13-7 CH2 2-CH3 H

13-8 CH2CH2 4-OCH3 H

15 13-9 CH2 4-0CH2CH=CH2 H

13-10 CH2 3-CF3 h ·;··· 13-11 CH2 4-C(CH3)3 h

13-12 CH2 4-N02 H

20 13-13 CH2 4-CH3S H

: 13-14 CH2 4-n-CAHgS H

13-15 CH2 4-CN H

13-16 CH2 3-C1 4-F

25 13-17 “{CH2)2" 3~c1 4-C1 13-18 CH2 3-OCH3 4-0CH2CH=CH2

\ . 13-19 CH2 3-OCH3 4-F

13-20 -(CH2)2- H H

30 13-21 CH2 2-C1 4-C1 36 82691

Taulukko 1 (jatkoa)

Esim. nro Y r p ---1- --2-

5 13-22 sidos H H

13-23 )h(CH3) H H

13-24 -<CH2V H H

13-25 CH2 3-C1 4-C1 10 Esimerkki 14

Lisäesimerkkejä kaavan II mukaista yhdisteistä

Saattamalla sopiva kaavan IV mukainen 4-amino-l-(fenyylialkyyli)piperidiini-välituote ja 4-(halogeeni)-5-sulfamoyyliftaali-imidi reagoimaan esimerkissä 1(a) ku- 15 vatulla menetelmällä saadaan seuraavaan taulukkoon 2 kootut yhdisteet.

Taulukko 2 » K il /-V. ^1 ° R2 25 Esim, nro X Y __ _r2_

14-1 Cl CH2 4-C(CH3)3 H

6-kloori-2-/I-/74-(1,1-dimetyylietyyli)fenyylijmetyy-li/-4-piperidinyyli7~2,3-dihydro-l,3-diokso-lH-isoindoli- 5-sulfonamidihydrokloridi.

30 Analyysi kaavalla C24H28C1N3°4S*HC1: laskettu: c» 54j75; H, 5, .

N, 7,98. Saatu: c, 54,90; H, 5,80; N, 7,95.

14 Cl CH0 4-NO„ H

2 L

6-kloori-2,3-dihydro-2-^l-/l4-nitrofenyyli)metyyli7- 35 4-piperidinyyli7~l/3-dioksi-lH-isoindoli-5-sulfonamidi.

37 82691

Taulukko 2 (jatkoa)

Analyysi kaavalle C^H^CIN^S: laskettu: c, 50,16; H, 4^00; N, 11,70. Saatu: Cj 5ori9; H, 3;98; N, 11,74 5 Esim, nro X Y _Rx_ _r2_

14-3 Br C«2 H H

14-4 F CH2 H H

14-5 Cl CH2 4-CH3S H

10 14-6 Cl CH2 4-n-C^HgS H

14-7 Cl CH2 4-CN H

14-8 Cl CH2 ’ 3-C1 4-F

14-9 Cl -(CH2)2- 3-Cl 4-C1 15 14-10 Cl CH2 3-OCH3 4-OCH2CH=CH2

14-11 Cl CH2 3-0CH3 4-F

14-12 Cl “(CH2)2“ H H

14-13 Cl CH2 2-C1 4-C1 • ψ 20 14-14 Cl sidos h h ‘ 14-15 Cl jfcH(CH ) H ( SP. 244-247°) h

Cl 1(ch2V h H

·-1. 14-17 Cl CH2 3-Cl 4-C1 25 6-kloori-2-/l-/T3/4-dikloorifenyylimetyyli7-4-pipe- ridinyyli7~2,3-dihydro-l,3-diokso-lH-isoindoli-5-sulfon-amidi, sp. 245-246° (haj.).

Analyysi kaavalle C20H18C13N3°4S: las^ettu: c» 17r77· 3^61; n, 8,36.

Saatu: C, 47,94; H, 3,76; N, 8,64 • · 0 :.· 30 14-18 cf3 ch2 h h • · « 1· 38 82691

Esimerkki 15

Lisäesimerkkejä kaavan III mukaisista yhdisteistä

Pelkistämällä edellä olevien esimerkkien mukaiset kaavan II 1,3-diokso-yhdisteet sinkillä ja etikka-5 hapolla esimerkissä 12 kuvatulla menetelmällä saadaan seuraavat yhdisteet.

Taulukko 3 10 OH _ ° X Λ /—\ Λ αιι>

SO.NH^ J

R2 15 Lähtöaine-

Esim.nro fj^nfo^^5 X γ _£2_

15_1 2 Cl CH2 A-Cl H

15-2 3 Cl CH2 4-Br H

. 20 15-3 4 Cl CH2 4_f H

I 15-4 5 Cl CH2 2-C1 H

15-5 6 Cl CH2 4-CH^ h

·; 15-6 7 Cl CH2 2-CH3 H

25 15-7 8 Cl CH2 4-OCH^ H

15-8 9 Cl -<CH2)2- 4-OCHj H

15-9 10 Cl CH2 4-OCH2CH-CH2 H

15-10 14-1 Cl CH2 4-C(CH3)2 H

30 15-11 14-2 Cl CH2 4-N02 H

15-12 14-3 Br CH2 H H

15-13 14-4 F CH2 H H

15-14 14-5 Cl CH2 A-CHjS H

35 15-15 14-6 Cl CH2 4“li_C4H9S H

li 39 82691

Taulukko 3 (jatkoa) Lähtöaine

Esim.nro esimerkistä v v B

_ nro_ _5_ Y __ _R2_

5 15-16 14-7 Cl CH2 4-CN H

15-17 14-8 Cl CH2 3-Cl 4-F

15-18 14-9 Cl _(ch2)2- 3-C1 4-ci 15-19 14-10 Cl CH2 3-OCH3 4-OCH2CH=CH2

10 15-20 14-11 Cl CH2 3-OCH^ 4-F

15-2 14-12 ci -(ch2)2- H H

15-22 14-13 Cl CH2 2-C1 4-CI

15-23 14-14 cl sidos h h

15 15-24 14-15 Cl ):H(CH3) H H

15-25 14-16 Cl -(CH^- H H

15-26 14-17 Cl CH2 3-C1 4-CI

15-27 14-18 . CF3 CH2 H H

20

Esimerkki 16

Lisäesimerkkejä kaavan I mukaisista yhdisteistä

Pelkistämällä taulukossa 2 ja 3 esitetyt sopivat kaavan II tai III mukaiset yhdisteet keksinnön mukaisella ‘lm menetelmällä saadaan seuraavat keksinnön mukaiset tuot- . I teet.

____„. τ_ 40 82691

Taulukko 4 5 ^ ^ ~ R2

Esim.nro χ γ r

10 16-1 ci ch2 a-c(ch3)3 H

16-2 Cl CH2 A-N02 H

16-3 Br CH2 H H

16-A F CH2 H H

15 16-5 Cl CH2 ' A-CH3s H

16-6 Cl CH2 A-n-C^S H

16-7 Cl CH2 A-CN H

16-8 Cl CH2 3-C1 A-F

20 16-9 Cl -(CH2)2- 3-C1 A-Cl ..i 16-10 Cl CH2 3-OCH3 A-OCH2CH=CH2

16-11 Cl CH2 3-OCH3 A-F

·'- 16-12 Cl "iCH252" H H

: 25 16-13 Cl CH? 2-Cl A-Cl

16-1A Cl sidos H H

16-15 ci );h(ch3) H H

16-16 Cl “(CH2)4- H H

30 16-17 Cl CH2 3-C1 4_Cl 41 82691 6-kloor1-2-/1-/73,4-dikloorifenyyli)metyyli7-4-piperidinyyli7-2,3-dihydro-3-okso-lH-isoindoli-5-sulfon-amidihydrokloridi-hydraatti

Analyysi kaavalle ^qH^CI^N^O^S'HCI·!.^SH^O: lasketturc, 43,14; 5 H, 4,44; N, 7,55; H20, 5,66. Saatu: c, 43,37; H, 4,21; N, 7,80; H20t 5,56.

NMR (DMSO-dg): 1.97 (2H,m); 2,30 (2H,m); 3,28 (4H,m); 3,33 (4H,bs); 4,32 (3H,m); 4,51 (2H,s); 7,75 (4H,m); 8,00 (2H,m); 10 8,20 (1H,s); 11,50 (lH,bs).

16-18 CF3 CH2 H H

·»»»» • · M « » « • · · • » • (

Claims (7)

42 82691

1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 3-oksoindolijohdannaisten ja nii-5 den farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, R2 15 jossa kaavassa X on halogeeni tai trifluorimetyyli, Rx ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, alempaa al-kyyliä, alempaa alkoksia, alempaa alkenyylioksia, alempaa alkyylitioa, trifluorimetyyliä, syanoa tai nitroa, Y on 20 yksinkertainen sidos tai kaksivalenssinen suoraketjuinen tai haarautunut alkyleeniryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, tunnettu siitä, että a) 1,3-dioksoisoindolijohdannainen, jonka kaava on 25 , PK>p " 2 tai l-hydroksi-3-oksoisoindolijohdannainen, jonka kaava 35 on II 43 8 2 6 91 X ?H Tn n J;

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että kaavan II tai kaavan III mukainen yhdiste pelkistetään inertissä orgaanisessa liuot-timessa sinkin ja etikkahapon avulla tai tinan ja väkevän kloorihapon avulla korotetussa lämpötilassa, noin 60 -150°C:ssa, noin 6-48 tunnin aikana. -.30

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavojen VI ja VII mukaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan inertissä orgaanisessa liuottimessa korotetussa lämpötilassa, noin 50 - 200°C:s-sa, emäksisen kondnesointiaineen tai orgaanisen tertiää- 35 risen typpiamiiniemäksen läsnäollessa. n 45 82691

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-kloori-2,3-dihydro-3-okso-2-[1-(fenyylimetyyli)-4-piperidinyyli]-1H-isoindoli-5-sulfonamidi, 6-kloori-2-[1-[(4-kloorifenyy-5 li)metyyli]-4-piperidinyyli]-2,3-dihydro-3-okso-lH-isoin-doli-5-sulfonamidi tai 6-kloori-2,3-dihydro-2-[l-[(4-me-tyylifenyyli )metyyli]-4-piperidinyyli]-3-okso-lH-isoindo-li-5-sulfonamidi tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuola.

5. Yhdiste, jonka kaava on YyVO-'-^1 V":.....( ' ^ J nn R2 : 20 tai OH 25 sd^^Y \_y γγ (III) *2 30 joissa kaavoissa X on halogeeni tai trifluorimetyyli, Rj ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, alempaa alkyyliä, alempaa alkoksia, alempaa alkenyylioksia, alempaa alkyylitioa, trifluorimetyyliä, syanoa tai nitroa, ja Y on yksinkertainen sidos tai kaksivalenssinen suoraket- 35 juinen tai haarautunut alkyleeniryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia. 46 8 2 6 91

5 AA/ \ / I (III) Vi w w *2 10 joissa kaavoissa X, Rlf R2 ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkistetään, tai b) 4-aminopiperidiinijohdannainen, jonka kaava on “ ''"O—Q‘ (IV) ' R2 20 jossa R1# R2 ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan inertissä luottimessa sulfamoyyliyhdis-teen kanssa, jonka kaava on 25 0 30 (V) jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, R3 on amino, halogeeni tai alempi alkoksi, ja R4 on halogeeni tai ryhmä R4CH2- on karbamoyyli tai formyyli, tai R3 ja R4 tarkoit-35 tavat yhdessä happea, tai 44 8 2 6 91 c) piperidinyylijohdannainen, jonka kaava on „pQ"0· * 1 o (VI) 10 jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan fenyylialkyyliyhdisteen kanssa, jonka kaava on 15 z-Y— r2 20 jossa R1# R2 ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on reaktiivinen poistuva ryhmä; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on 6-kloori-2,3-dihydro-l,3-di-okso-2-[1—(fenyylimetyyli)-4-piperidinyyli]-lH-isoindoli- 5-sulfonamidi.

7. Patenttivaatimuksen 5 mukainen yhdiste, tun nettu siitä, että se on 6-kloori-2,3-dihydro-l-hyd-roksi-3-okso-2-[l-(fenyylimetyyli)-4-piperidinyyli]-1H-isoindoli-5-sulfonamidi. 47 82691