FI79837C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara isoindolinyl-alkyl-piperaziner. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara isoindolinyl-alkyl-piperaziner. Download PDF

Info

Publication number
FI79837C
FI79837C FI852694A FI852694A FI79837C FI 79837 C FI79837 C FI 79837C FI 852694 A FI852694 A FI 852694A FI 852694 A FI852694 A FI 852694A FI 79837 C FI79837 C FI 79837C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
chloro
piperazinyl
dihydro
propyl
Prior art date
Application number
FI852694A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI79837B (fi
FI852694L (fi
FI852694A0 (fi
Inventor
Terence M Dolak
Original Assignee
Squibb Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb Bristol Myers Co filed Critical Squibb Bristol Myers Co
Publication of FI852694A0 publication Critical patent/FI852694A0/fi
Publication of FI852694L publication Critical patent/FI852694L/fi
Publication of FI79837B publication Critical patent/FI79837B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI79837C publication Critical patent/FI79837C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

! 79837
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten isoin-dolinyyli-alkyyli-piperatsiinien valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien isoindoli-5 nyyli-alkyylipiperatsiinien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi. Yhdisteitä voidaan käyttää diureettisina aineina ja/tai antihypertensii-visinä aineina.
US-patenttijulkaisuissa 3 198 798 ja 3 579 524 ja 10 GB-patenttijulkaisussa on kuvattu 3-oksoisoindoliyhdistei-tä, joissa on piperatsinyylialkyleeni- tai substituoitu piperatsinyylialkyleeniosa isoindoli-N-substituentissa. US-patentissa 3 198 798 on kuvattu verenpainetta alentava käyttö samoin kuin käyttö häiriöiden hoitamiseen maha-suo-15 listoalueella. US-patentissa 3 579 524 on kuvattu antihy-pertensiivinen käyttö. GB-patentissa esitetään, että siinä kuvatuilla yhdisteillä on anesteettisia, spasmolyyttisiä ja yskää lievittäviä ominaisuuksia.
Joidenkin sairauksien hoidossa saattaa olla eduksi 20 käyttää yhtä ainoaa lääkettä, jolla on sekä antihyperten-siivinen vaikutus että diureettinen (erityisesti natri-ureettinen) vaikutus. Tavallisesti asia on päinvastoin. Esimerkiksi pratsosiinilla, hyvin aktiivisella antihyper-tensiivisella aineella on antidiureettinen vaikutus.
25 Siten on käynnissä aktiivinen tutkimus löytää uusia antihypertensiivisia ja/tai diureettisia aineita.
Eräs kirjallisuudessa esitetty yhdiste, jolla on diureettinen ja hypertensiivinen vaikutus, on esimerkiksi kloreksoloni, jolla on rakennekaava 30 35 2 ^ 0 2 79837 Tämän suhteen ks. Cornish et ai., J. Pharm. Pharmacol., 18 65-80 (1966) ja Himori et ai., Jpn. J. Pharmacol., 1978, 28 (6), 811-818 (Chem. Abs. 90: 97589t) ja Suzuki et ai., Nippon Yakurigaku Zasshi, 1972, 63(3), 276-289 5 (Chem. Abs. 81: 58265d). Cornish et ai. kuvaavat ftaali-imidien ja diureettiselle kloreksolonille sukua olevien 1-oksoisoindoliinien valmistuksen. Himori et ai. tutkivat kloreksolonin ja β-adrenergisen salpausalneen alprenololin yhdistelmän antihypertensiivistä vaikutusta tajuissaan 10 olevilla munuais-hypertensiivisillä koirilla ja havaitsivat merkittävän alentumisen verenpaineessa toisen käsit-telypäivän jälkeen. Suzuki et ai. esittivät, että hypo-tensiivisillä diureettisilla aineilla, hydroflumetiatsi-dilla, triamtereenilla, kloreksolonilla jne. on edullisia 15 vaikutuksia spontaanisti hypertensiiviseen rottaan.
Täten tunnetaan spesifisiä yhdisteitä, jotka sisältävät 6-kloori-5-sulfamoyyli-isoindolinyyli-osan diureet-tisina ja antihypertensiivisina aineina, ja samalla on kuvattu tiettyjä isoindolinyyli-alkyyli-piperatsiineja 20 antihypertensiivisen vaikutuksen omaavina aineina, kun taas 6-kloori-5-sulfamoyyli-isoindolinyyli-alkyyli-piper-atsiinit ovat tähän asti olleet tuntemattomia.
Käsite diureettinen, kuten sitä tässä käytetään, tarkoittaa lisääntynyttä virtsan kokonaisvirtausta ja/tai 25 lisääntynyttä natriumin poistumista.
Nyt on keksitty, että 6-halogeeni- tai trifluori-metyyli 2,3-dihydro-3-okso-5-sulfamoyyli-isoindoli-yhdis-teillä, joissa on tietty substituoitu alkyylipiperatsiini-osa isoindoli-N-substituenttina, on diureettinen ja/tai 30 antihypertensiivinen vaikutus. Edullisilla yhdisteillä tässä, kuten 6-kloori-2,3-dihydro-2-{3-[4-(2-metoksifenyy-li)-l piperatsinyyli]propyyli}-3-okso-lH-isoindoli-5-sul-fonamidilla on sekä diureettisia että antihypertensiivi-sia ominaisuuksia. Joillakin näistä yhdisteistä on myös in 35 vitro α-sitomis- ja in vivo β-salpausvaikutus.
3 79337
Menetelmä uusien kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten isoindolinyyli-alkyyli-piperatsii-nien tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, 5 χγγ\ yJMCH2)n-N^ )f_Y (I)
S0oNH_ H
^ ^ n
10 U
jossa X on halogeeni tai trifluorimetyyli, n on kokonaisluku 2-5 ja Y on 15 *1 ^ R-.
--CHrV^>S
tai tai (a) R? (b) R2 0 20 " r
“ct U-Rl t . I r- r3 Il /7 1 tai --V
R2>^ (c) (d) jossa 25 Rx on vety, halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi, trifluorimetyyli tai syaani, R2 on vety, halogeeni, alempi alkyyli tai alempi alkoksi, Rj on vety tai syaani.
Edellä esitetyn rakennekaavan mukaisia edullisia 30 yhdisteitä ovat ne, joissa X on halogeeni, hyvin edullisesti kloori, n on 2-4, Y on substituoitu fenyyli, ts.
(a), Rx on vety tai halogeeni, hyvin edullisesti vety, ja R2 on vety, alempi alkyyli tai alempi alkoksi, hyvin edullisesti metoksi.
35 On ymmärrettävää, että käsitteellä "alempi alkyyli" 4 79337 ja "alempi alkoksi" tässä tarkoitetaan, että kummankin ryhmän hiiliketjut sisältävät sekä suoria että haarautuneita hiilivetyradikaaleja, jotka sisältävät korkeintaan kuusi hiiliatomia, edullisesti korkeintaan neljä hiiliato-5 mia. Esimerkkejä hiilivetyradikaaleista ovat metyyli, etyyli, isopropyyli, 1-butyyli, 1-metyylipropyyli, 2-me-tyylipropyyli, tert-butyyli, heksyyli jne. Edelleen tässä käytetty termi "halogeeni” tarkoittaa kaikkia tämän ryhmän jäseniä, mutta erityisen klooria, bromia ja fluoria.
10 Farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat niitä, joissa anioni ei merkittävästi myötävaikuta suolan myrkyllisyyteen tai farmakologiseen vaikutukseen ja niitä pidetään sen tähden farmakologisina kaavan (I) mukaisten emästen ekvivalentteina; nämä ovat tyypillisesti happoadditio-15 suoloja.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suolanmuodostus-tarkoituksia varten voidaan mainita farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoja, kuten kloorivetyhappo sekä muut halo-geenivetyhapot, rikkihappo, fosforihappo, typpihappo, ali-20 faattiset, aromaattiset tai heterosykllset karboksyyliha-pot tai sulfonihapot, kuten muurahais-, etikka-, propio-ni-, sukkiini-, glykoli-, maito-, omena-, viini-, sitruuna-, askorbiini-, maleiini-, hydroksimaleiini- tai palory-päle-, fumaari-, bentsoe-, p-amiinibentsoe-, antraniili-, 25 p-hydroksibentsoe-, salisyyli- tai p-aminosalisyyli-, rae- taanisulfoni-, etaanisulfoni-, hydroksietaanisulfoni-, etyleenisulfonihappo; halogeenibentseenisulfonihappo, to-lueenisulfonihappo, naftaleenisulfonihappo tai sulfaniili-happo.
30 Suolojen valmistamiseksi käytetään tavanomaisia menetelmiä. Siten käytetään kaavan (I) mukaisen emäksen seosta valitun hapon kanssa inertissä liuottimessa, kuten vedessä, etyyliasetaatissa, metanolissa, dimetyyliformami-dissa yms. eristäen suola tavanomaisin väkevöimis- tai 35 kiteyttämismenetelmin.
5 79337
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan patenttivaatimuksessa 1 kuvatulla tavalla.
Vaihe 1 (menetelmässä c): 5 ^ / \
i Br + HN N-Y
\_/ 10 0 (1I> o (III) emäs / \
15 O
(IV) jossa n ja Y tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I).
20 Vaihe 2 (menetelmässä c): /—\
(IV) Η;ΝΚΗ2 ) H2N—(CHj-tj-N N-Y
25 (V)
Vaihe 3 (menetelmässä c):
30 (v) H -> XPIL\ )"Y
S02N«2 ' 2 2 <S
(VI) ^ΊΙ> jossa X tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I).
35 6 79837
Vaihe 4 (menetelmässä c) (= menetelmä a): f ÖH η 5 χ
(VII) pelkistys jj N-(CH^) —N \-Y
0
L (VIII) J
10 v /-\
15 I N-(CH2)^JN-Y
(I) 20
Vaihe 1 on kondensaatioreaktio, joka saatetaan tapahtumaan emäksen läsnä ollessa, joka reagoi HBr:n kanssa, jota irtautuu. Reaktio saatetaan tyypillisesti tapahtumaan esimerkiksi korotetuissa lämpötiloissa väliltä n. 25 50-200°C. Käyttökelpoisia liuottimia ovat ne, joita tyy pillisesti käytetään reaktioissa orgaanisten halogenidien ja amiinien välillä. Liuotin on edullisesti asetonitriili ja voi myös olla, esimerkiksi, n-pentanoli tai dimetyyli-formamidi. Emäs on edullisesti alkalimetallikarbonaatti, 30 esim. natrium- tai kaliumkarbonaatti tai orgaaninen ter-tiaarinen amiini, kuten N,N-di-isopropyylietyyliamiini. Muita käyttökelpoisia emäksiä ovat esimerkiksi bikarbonaa-tit, kuten natrium- tai kalium-bikarbonaatti tai aikaii-metallihydroksidit. Reaktio voidaan saattaa tapahtumaan 35 katalyytin, kuten kaliumjodidin läsnäollessa.
7 7 S- 3 3 7
Vaihe 2 on ftaali-imidiryhmän hydratsiinihydrolyysi ja toteutetaan helposti kuumentamalla reaktioseosta palauttaen, esim. etanolissa.
Vaihe 3 on kondensaatioreaktio, joka saatetaan ta-5 pahtumaan esimerkiksi kuumentamalla reaktioseosta palauttaen n-pentanolissa ja poistamalla kehittynyt ammoniakki.
Vaihe 4 on pelkistysreaktio, jossa kaavan (VII) mukaiset 1,3-dioksoisoindoliyhdisteet pelkistetään okso-ryhmän poistamiseksi 1-asemassa. Pelkistäminen toteutetaan 10 sinkillä ja etikkahapolla tai tinalla ja väkevällä kloori-vetyhapolla korotetuissa lämpötiloissa yleensä väliltä 60-150eC n. 6-48 tunnin aikana reaktion suhteen inertissä orgaanisessa liuottimessa. Sinkki/etikkahapon tapauksessa 100-150°C:n lämpötilat ovat edullisia ja pelkistäminen 15 suoritetaan sopivasti etikkahapossa palautuslämpötilassa. Edelleen pelkistäminen sinkki-etikkahapolla on erityisen edullista sikäli, että kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan helposti puhdistaa tavanomaisin menetelmin, kuten tekemällä emäksiseksi, uuttamalla ja hiertämällä happoad-20 ditiosuolojen uute tai sakka raakauutteista. Tinan/väkevän kloorivetyhapon pelkistystapauksessa, joka edullisesti toteutetaan 60-100°C:ssa metanolissa, kaavan (I) mukaiset tuotteet ovat vaikeammin puhdistettavissa, joissakin tapauksissa, sikäli että ne muodostavat suhteellisen pysyviä 25 komplekseja tinasuolojen kanssa. Kaavan (I) mukaisten ti-nakompleksoituneiden tuotteiden käsittely rikkivedyllä happamissa olosuhteissa tai tetrametyylietyleenidiamiinil-la inertissä liuottimessa, kuten metanolissa, poistaa tinan liukenemattomana sulfidina tai tetrametyylietyleenidi-30 amiinikompleksina, vastaavasti, antamaan puhtaita tuotteita alkuaineanalyysin mukaisesti, mutta pieniä määriä tinaa sisältävinä, kuten liekkispektrofotometrialla voidaan osoittaa.
Kaavan (Vili) mukaiset yhdisteet muodostuvat kaavan 35 (VII) mukaisten 1,3-dioksoisoindoliyhdisteiden pelkistymi- 8 79337 sen aikana ja ne ovat arvokkaita välituotteita. Kaavan (VIII) mukaisia yhdisteitä voidaan saada edullisesti ja eristää pelkistämällä kaavan (VII) mukaisia yhdisteitä ylimäärällä sinkkiä etikkahapossa alle 100°C:ssa, edulli-5 sesti huoneen lämpötilassa tai lähellä sitä.
Menetelmässä a) pelkistetään 1,3-dioksoisoindoliyh-diste, jolla on kaava (VII), tai l-hydroksi-3-oksoisoin-doliyhdiste, jolla on kaava (VIII), 0
10 /-V
sPV‘'"iVv> L· 2 0 15 (VII)
OH
X ^ j ,_k 'Ύ^Γ\ / \ N-(CH-) -y Ν-Ϊ 20 Z \ /
Il L L o (VIII) joissa X, n ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä; 25 ja menetelmässä b) saatetaan 4-aminopiperidiiniyh- diste, jolla on kaava (V) H2N-(cH2)n-N/ Vy 30 ^-/ (V) jossa n ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, inertissä liuottimessa reagoimaan sulfamoyyliyhdisteen kanssa, jolla on kaava (IX) 35 9 79337 3^jC^R5 5 so9nh, π d L 0 (IX) jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, R5 on amino, halo-10 geeni, alempi alkoksi; ja R4 on halogeeni tai radikaalina R4CH2- on karbamoyyli tai formyyli; ja R5 ja R4 merkitsevät yhdessä happea.
Kaavan (IX) mukaiset sulfamoyylivälituotteet käsittävät erityisesti seuraavia yhdisteitä:
Vyn xY*i''V~"R4 R5 R4 0 0 20 (IXa) (IXb) 25 Γ J9 I JL/R5 S02NH^ jj S02NH^^ q <IXc) (IXd) 30 0 (IXe) 35 !0 79337 ja edullisesti niitä, joissa X on halogeeni tai trifluo-rimetyyli, R5 on alempi alkoksi, edullisesti metoksi ja R4 on halogeeni.
5 Kaavan (IX) mukaisten välituotteiden valmistuksessa käytetään tunnettuja menetelmiä, joita on esitetty EP-pa-tenttihakemuksessa 26 749.
Spontaanisti hypertensiivinen rotta - Urospuolisia rottia, jotka painavat 300-400 g ja jotka on etukäteen 10 valmennettu prosessia varten, esilämmitetään lämmityskam-miossa (30°C) 10-20 minuuttia ja pidetään sen jälkeen rae-tallilankapitimessä tässä lämpötilassa. Systolinen verenpaine ja sydämen lyöntinopeus mitataan häntähihnamenetel-mällä käyttäen pneumaattista pulssianturia ja biotakomet-15 riä ennen kantajan (0,25-%:inen Methocel vedessä) tai tes-tiyhdisteiden (kantajaan suspendoituina) antamista annos-tilavuudessa 5 ml/kg ja kaksi, neljä ja 24 tuntia sen jälkeen. Verenpaine ja sydämen lyöntinopeusarvot annetaan muutoksina 0-tuntimittauksista kantajavertailuryhmillä, 20 jotka mittaukset tehdään ajoittain sen vahvistamiseksi, että kantajalla ei ole mitään vaikutusta.
DOCA-suola-hypertensiivinen rotta - Urospuolisia rottia, jotka aluksi painoivat 80-100 g, tehdään hyperten-siivisiksi istuttamalla kirurgisesti kaksi 50 mg:n deoksi-25 kortikosteroniasetaatti (DOCA) -pellettiä jokaisen rotan vatsanahan alle ja antamalla l-%:ista suolaliuosta mielin-määrin. Kolmen viikon kuluttua l-%:inen suolaliuos korvataan tislatulla vedellä. Viikkoa myöhemmin eläimet nukutetaan metoksifluraani11a ja aorttaan viedään katetri vasem-30 man yhteissepelvaltimon kautta merkitsemään muistiin val-timoverenpaine (MABP) ja sydämen lyöntinopeus. Hepariinil-la täytetty katetri viedään ihon alle ja kiinnitetään ulkopuolisesta pään taakse.
Kaksi päivää myöhemmin MABP ja sydämen lyöntinopeus 35 määritetään ennen kantajan (0,25-%:inen Methocel li 79337 0. 9-%:isessa suolaliuoksessa) tai testiyhdisteen (suspen-doituna kantajaan) annosmäärässä 5 ml/kg suun kautta antamista ja neljä tuntia jälkeen.
Diureettisen käyttökelpoisuuden suhteen voidaan 5 mainita Lipschitz'in et ai. (J. Pharmacol. Exp. Therap. 79-97 (1943) tajuissaan olevan rotan diureettinen käyttö. Tässä testissä diureettisen, natriureettisen ja kali-ureettisen aktiivisuuden annos-vaste-analyysit määritetään antamalla testiainetta suun kautta.
10 Kuten edellä esitettiin, on eräs edullinen yhdiste, jolla on sekä diureettinen että antihypertensiivinen vaikutus, 6-kloori-2,3-dihydro-2-{3-[4-(2-metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli]propyyli}-3-okso-lH-isoindoli-5-sulfoniami-di (jota tässä nimitetään MJ 15037:ksi). Sen annoksesta 15 riippuva natriureettinen vaste on annosalueella 3,0 - 30 mg/kg kehon painoa. Verenpainetta alentavana aineena MJ 15037 osoittaa aktiivisuutta DOCA-hypertensiivisessä rotassa ja spontaanisti hypertensiivisessä rotassa. Jälkimmäisessä MJ 15037 osoittaa annoksesta riippuvaa alentumis-20 ta systolisessa verenpaineessa 3,0 - 30 mg/kg kehon painoa annosten jälkeen antihypertensiivisin vaikutuksin, jotka nähdään n. kahden tunnin kuluttua. MJ 15037:llä on aktiivisuutta myös sekä ax- että a2-kohtien sitomisessa.
Kuten edellä todettiin, on kaavan I yhdisteillä di-25 ureettisia ja/tai antihypertensiivisiä ominaisuuksia, joista toisilla diureettinen ja antihypertensiivinen vaikutus edullisina. Edullisia yhdisteitä ovat esimerkkien 1, II, III, IV, V, IX, X, XI ja XII kaavan (I) mukaiset tuotteet ja edullisin on 6-kloori-2,3-dihydro-2-{3-[4-(2- 30 metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli]propyyli}-3-okso-lH-is-oindoli-5-sulfoniamidi. Sisäisellä antamisella tarkoitetaan sekä suun kautta että ruoansulatuskanavan ulkopuoli-sesti annettuja teitä, suun kautta antamisen ollessa edullinen. Esimerkkejä ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta an-35 tamisesta ovat antaminen lihaksensisäisesti, laskimonsisäisesti, vatsaontelonsisäisesti, peräsuolen kautta sekä 12 79337 ihonalaisesti. Annos vaihtelee antomuodon ja valitun nimenomaisen yhdisteen mukaan. Noin 0,1 - 50 mg/kg nisäkkään kehon painoa kaavan (I) yhdistettä annettuna tehokkaina yksinkertaisina tai moninkertaisina annosyksikköinä on 5 yleensä tyydyttävä. Yleisen kliinisen käytännön mukaisesti kaavan (I) yhdistettä annetaan annoksena, joka on olennaisesti pienempi kuin yhdisteen annos, jonka ajatellaan olevan vaikuttava. Jos verenpainetta alentava ja/tai diureet-tinen vaste on riittämätön sopivan kokeen jälkeen, annosta 10 lisätään pienin lisäyksin, kunnes saavutetaan optimi vaikutus .
Kun kaavan (I) yhdistettä annetaan verenpainetta alentavana aineena yleisessä kliinisessä käytännössä, sitä annetaan suun kautta päivittäisenä annoksena 3-300 mg ja 15 edullisesti 7-280 mg samalla tavalla kuin pratsosiinia. Ruoansulatuskanavan ulkopuolista antamista varten sopiva annos on yleensä suhteellisesti pienempi ja on tavallisesti yhdestä kymmenesosasta yhteen kolmannekseen annoksesta, jota ehdotetaan suun kautta annettavaksi.
20 Kaavan (I) mukaista aktiivista aineosaa ja sen far maseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja annetaan edullisesti farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa. Sopivia annosmuotoja suun kautta käytettäviksi ovat tabletit, dispergoituvat jauheet, rakeet, kapselit, siira-25 pit ja eliksiirit. Esimerkkejä ruoansulatuskanavan ulko-puolisesti annettavista muodoista ovat liuokset, suspensiot, dispersiot, emulsiot yms. Suun kautta käytettävät yhdistelmät voivat sisältää yhden tai useampia tavanomaisia lisäaineita, kuten makeutusaineita, mausteaineita, 30 väriaineita ja säilytysaineita yhdistelmän saamiseksi, joka on farmaseuttisesti erinomaisen sopiva. Tabletit oivat sisältää aktiivista aineosaa seoksena tavanomaisten farmaseuttisesti hyväksyttävien täyteaineiden kanssa, joita ovat inertit jatkoaineet, kuten kalsiumkarbonaatti, nat-35 riumkarbonaatti, laktoosi ja talkki; rakeistus- ja hajo-tusaineet, kuten tärkkelys ja algiinihappo; sideaineet, 13 79 337 kuten tärkkelys, gelatiini ja arabikumi sekä liukuaineet, kuten magnesiumstearaatti, steariinihappo ja talkki. Tabletit voivat olla päällystämättömiä tai päällystettyjä tunnetuin menetelmin hajoamisen ja imeytymisen viivyttä-5 miseksi maha-suolialueella ja siten antamaan kestävän vaikutuksen pidemmäksi ajaksi. Samalla tavalla suspensiot, siirapit ja eliksiirit voivat sisältää aktiiviset aineosat seoksena jonkin kanssa tavanomaisista täyteaineista, joita käytetään tällaisten yhdistelmien valmistukseen, kuten 10 suspendoimisaineiden (esim. metyyliselluloosan, tragantin ja natriumalginaatin), kostutusaineiden (esim. lesitiinin, polyoksietyleenistearaatin) ja säilöntäaineiden, kuten etyyli-p-hydroksibentsoaatin kanssa. Kapselit voivat sisältää aktiivisen aineosan yksinään tai sekoitettuna iner-15 tin kiinteän jatkoaineen, kuten kalsiumkarbonaatin, kal-siumfosfaatin ja kaoliinin kanssa. Injektoitavat yhdistelmät muodostetaan alalla tunnetulla tavalla ja voivat sisältää sopivia dispergoimis- tai kostutusaineita ja suspen-doimisaineita, jotka ovat samoja tai samanlaisia kuin 20 edellä mainitut.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteita ja sulamispisteet, jotka on määritetty Thomas Hoover kapillaarilaitteella, ovat korj aamattomia.
25 Esimerkki I
6-kloori-2,3-dihydro-2-£3-^4-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli/propyyli}-3-okso-1H-isoindoli-5-sulfoniami-di 30 CKif*V^ /“λ ΑΛ 2 3 \_/ \_/ o och3 valmistettiin seuraavin vaihein: 35 14 7S837
Vaihe (a) N-{3-/4- (2-metoksifenyyli) -1-piperatsinyyli_7propyy-li]ftaali-imidin valmistus
Seosta, jossa oli 1-(o-metoksifenyyli)piperatsii-5 nia (0,19 mol), N-(3-bromipropyyli)ftaali-imidiä (0,186 mol) ja erittäin hienojakoista kaliumkarbonaattia (0,465 mol) asetonitriilissä (375 ml), kuumennettiin palautus jäähdyttäen 16 tuntia. Jäähdytetty seos haihdutettiin tyhjössä ja jäännös laimennettiin vedellä (800 ml) 10 ja uutettiin kloroformilla (4 x 350 ml). Kuivaamisen (MhSO^) jälkeen yhdistetyt uutteet haihdutettiin tyhjössä. Jäännöstä kuivattiin suurtyhjössä (<0,05 mmHg) huoneen lämpötilassa 16 tuntia antamaan 72,0 g keltaista kiinteää ainetta (n. 100 %:n saanto), sp. 85-93°C. Kirjoarvot oli-15 vat yhtäpitäviä määrätyn rakenteen kanssa.
Vaihe (b) 1-(3-amino-1-propyyli)-4-(2-metoksifenyyli)piper-atsiinin valmistus
Edellä kohdassa (a) muodostetun yhdisteen (0,184 mol) 20 ja hydratsiinihydraatin (0,184 mol) seosta etanolissa (750 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Jäähdytetty suspensio suodatettiin ja suodos tehtiin emäksiseksi (pH 10) 10-%:isella natriumhydroksidiliuoksella, jolloin syntyi valkoinen suspensio. Haihtuvat aineet poistet-25 tiin tyhjössä ja jäännös laimennettiin vedellä (400 ml). Tuotetta uutettiin kloroformilla (5 x 400 ml). Kuivaamisen (MgSO^) jälkeen yhdistetyt uutteet haihdutettiin tyhjössä ja syntynyt oranssinvärinen öljy pantiin suurtyhjöön (<0,05 mmHg) 16 tunnin ajaksi antamaan 43,6 g oranssinvä-30 ristä öljyä (95 %:n saanto). Kirjoarvot ovat yhtäpitäviä määrätyn rakenteen kanssa. Tätä ainesta käytettiin ilman enempää puhdistamista.
15 79337
Vaihe (c) 6-kloor1-2-(3-/4-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsinyy-li7propyyli}-2,3-dihydro-1,3-diokso-1H-isoindoli-5-sulfoni-amidin valmistus 5 4-kloori-5-sulfamoyyliftaali-imidin (0,076 mol) ja edellä kohdassa (b) muodostetun yhdisteen (0,076 mol) seosta n-pentanolissa (375 ml) kuumennettiin palautusjäähdyt-täen 16 tuntia. Kaasun sisääntuloputki sijoitettiin juuri liuotinpinnan yläpuolelle ja kuivaa typpeä johdettiin pa-10 lauttamisen aikana helpottamaan kehittyneen ammoniakin poistamista. Jäähdyttämisen jälkeen saostui sakka, joka kerättiin suodattamalla. Hiertäminen dietyylieetterillä antoi 22,8 g kiinteää ainetta (61 %:n saanto); sp. 121— 137°C. Kirjoarvot ovat yhtäpitäviä määrätyn rakenteen 15 kanssa ja osoittivat myös lievän (alle 2 %) n-pentanoli-epäpuhtauden. Tätä ainesta käytettiin ilman enempää puhdistamista .
Näytteen edelleenkäsittely pentanoli-eetterillä antoi vaaleankeltaisen aineksen, 134-137°C.
20 Analyysi C22H2^C1N^0^S·H20:lie:
Laskettu: C 51,71 H 5,33 N 10,96 H20 3,53
Saatu: C 51,71 H 5,36 N 10,72 H20 3,09
Vaihe (d)
Otsikkoyhdisteen valmistus 25 Edellä vaiheessa (c) muodostetun yhdisteen (0,045 mol) ja sinkkipölyn (0,25 mol) seosta jääetikassa (500 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa yksi tunti. Suspensiota kuumennettiin sitten palautusjäähdyttäen neljä tuntia. Jäähdytetty seos suodatettiin ylimääräisen sinkin ja sink-30 kisuolojen poistamiseksi. Suodatuskakku pestiin etikkaha-polla (50 ml) ja yhdistetyt suodokset haihdutettiin tyhjössä antamaan oranssinvärinen öljy. Jäämäöljyyn lisättiin kyllästettyä vesipitoista natriumbikarbonaattia (250 ml) ja etyyliasetaattia (300 ml). Kerrokset erotet-35 tiin ja vesipitoista faasia uutettiin etyyliasetaatilla (5 x 300 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (iMgSO^) ja 16 79337 haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin kuumaan etyyliasetaattiin (50 ml) ja käsiteltiin 8,9 N etanolipitoi-sella kloorivedyllä (10 ml), mistä oli välittömästi seurauksena beige-värisen sakan saostuminen. Jäähdytetty sus-5 pensio suodatettiin ja kakku hienonnettiin jauheeksi ja kuivattiin suurtyhjössä (<0,05 mmHg) 110°C:ssa 16 tuntia, jolloin saatiin 17,8 g (77 %:n saanto) analyyttisesti puhdasta 6-kloori-2-{3-/‘4- (2-metoksifenyyli) -1 -piperatsinyy-liJpropyyliJ-S-okso-1H-isoindoli-5-sulfoniamidia hydroklo-10 ridisuolana (nimitetty MJ 15037-1:ksi); sp. 158-170°C (hajoaa); beige-värinen kiinteä aine. Yhdistettä voidaan käyttää diureettisena, verenpainetta alentavana ja alfa-sitovana .
Analyysi c22H27ClN404S·HC1:lie: 15 Laskettu: C 51,26 H 5,48 N 10,87
Saatu: C 51,11 H 5,61 N 10,90 NMR (DMS0-d6): 2,18 (2,m); 3,15 (6,m); 3,53 (6.m); 3,77 (3,s); 4,62 (2,s); 6,94 (4,m); 7,78 (2,bs); 7,95 (1.s) ; 8,20 (l,s); 11,43 (l,bs).
20 IR (KBr): 755, 1020, 1170, 1240, 1330, 1450, 1500, 1615, 1675.
Edellä selostetulla tavalla valmistettu otsikkoyh-25 disteen hydrokloridisuola suspendoitiin isopropanoliin (12 ml/g) ja kuumennettiin höyryhauteella 0,5 tuntia, suodatettiin kuumana ja pestiin isopropanolilla. Tuote kuivattiin tyhjöuunissa 80°C:ssa antamaan analyyttisesti puhdas 6-kloori-2,3-dihydro-2- {3-{A-(2-metoksifenyyli)-1-piper-30 atsinyyli/propyyli}-3-okso-1H-isoindoli-5-sulfoniamidi 3/4 moolin hydrokloridisuolana (nimetty MJ 15037-1A:ksi); sp. 270-272°C (hajoaa).
Analyysi C22H27C1N404S·3/4HC1:lie:
Laskettu: C 52,19 H 5,52 H 11,06 Cl 12,15 35 Saatu: C 52,36 H 5,66 N 11,02 Cl 11,90 17 79337 NMR (DMSO-dg): 2,20 (2,m); 3,15 (6,m); 3,50 (6,m); 3,79 (3,s) ; 4,65 (2,s); 6,95 <4,m); 7,80 (2,bs); 7,96 (1,s): 8,22 (l,s): 11,50 (l.bs).
IR (KBr): 750, 1020, 1170, 1245, 1335, 1450, 5 1500, 1615, 1685.
Hydrokloridisuolaksi valmistettua otsikkotuotteen näytettä hierrettiin kuumalla isopropanolilla ja kuivattiin sen jälkeen tyhjössä n. 100°C:ssa 72 tunnin ajan an- 10 tamaan 6-kloori-2,3-dihydro-2-f3-/’4-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli7propyyli3~3-okso-1H-isoindoli-5-sulfoni-amidi-monohydrokloridi 2-propanolaatti-solvatoituna aineksena (nimetty MJ 15037-1-3:ksi), sp. 278-279° (hajoaa), jolla on seuraavat analyyttiset ja NMR-arvot.
15 Analyysi C22H27ClN4O4S‘HCl’0'2C3H8O'°'15H2O:lle:
Laskettu: C 51,20 H 5,68 N 10,57 H20 0,51
Saatu: C 51,52 H 5,75 N 10,51 H20 0,77 NMR (DMSO-dg): 2,17 (2,m); 3,12 (6,m); 3,44 (5,m); 3,76 (3,s); 4,63 (2,s); 6,92 (4,m); 7,75 (2,bs); 7,94 (l.s); 8,20 (l.s).
IR (KBr): 750, 1245, 1165, 1330, 1500, 1615, 1670.
Esimerkki II
25 6-kloori-2-{3-/4-{3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyy- li/propyyli3-2,3-dihydro-3-okso-1H-isoindoli-5-sulfoniami-di-hydrokloridihemihydraatti 30 ^N- (CH-) ,- 0 Cl 35 valmistettiin hydrokloridihemihydraattina seuraavin vai hein : is 79837
Valhe (a) N- £3-/"4- (3-kloorifenyyli) -1 -piperatsinyyli/propyy-li3ftaali-imidin valmistus
Seosta, jossa oli 1-(m-kloorifenyyli)piperatsiinia 5 (0,025 mol), N-(3-bromipropyyli)ftaali-imidiä (0,025 mol), N,N-di-isopropyylietyyliamiinia (0,025 mol) ja kaliumjo-didia (0,003 mol) asetonitriilissä (20 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Jäähdytetty seos haihdutettiin tyhjössä. Tummaan jäännökseen lisättiin vettä (100 ml) 10 ja tuotetta uutettiin kloroformilla (4 x 125 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä (100 ml), kuivattiin MgSO^rllä ja haihdutettiin tyhjössä antamaan 10,7 g oranssinväristä öljyä, joka jähmettyi seistessään. Hiertäminen absoluuttisella etanolilla antoi 10,2 g valkoista kiinteää ainetta 15 (98 %:n saanto). Kirjoarvot ovat yhtäpitäviä määrätyn ra kenteen kanssa.
Vaihe (b) 1-(3-amino-1-propyyli)-4-(3-kloorifenyyli)piperat-siinin valmistus
20 Tämä valmistus suoritettiin samoin kuin esimerkin I
vaihe (b), paitsi että tässä käytettiin 0,025 moolia vaiheen (a) tuotetta esimerkin I vaiheen (a) tuotteen asemesta ja hydratsiinia käytettiin määrässä, joka antaa saman reagoivien aineiden moolisuhteen, jota käytettiin esimer-25 kin I vaiheessa (b). Reaktio antoi 5,1 g kirkasta öljyä (80 %:n saanto). Kirjoarvot ovat yhtäpitäviä määrätyn rakenteen kanssa. Tätä ainesta käytettiin ilman enempää puhdistamista .
Vaihe (c) 30 6-kloori-2-£3-/4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyy- li/propyyli3-2,3-dihydro-1,3-diokso-1H-isoindoli-5-sulfoni-amidin valmistus Tämä suoritettiin esimerkin I vaiheen (c) menetelmällä ja moolisuhteilla 0,019 moolilla tuotetta vaiheesta 35 (b) tässä, jota käytettiin esimerkin I vaiheen (b) tuot teen asemesta. Reaktio antoi vahamaisen kiinteän aineen.
19 79337 Tämä aines kerättiin ja hierrettiin asetonitriilillä antamaan 5,95 g keltaista kiinteää ainetta (62 %:n saanto); sp. 192-195°C (hajoaa). Kirjoarvot ovat yhtäpitäviä määrätyn rakenteen kanssa. Tätä aineste käytettiin ilman enem-5 pää puhdistamista.
Vaihe (d)
Otsikkoyhdisteen valmistus Tämä toteutettiin esimerkin I vaiheen (d) menetelmällä ja moolisuhteilla, jolloin käytettiin 0,012 moolia 10 tässä vaiheen (c) tuotetta esimerkin I vaiheen (c) tuotteen asemesta. Reaktio antoi 5,2 g vaahtomaista jäännöstä. Tämä aines liuotettiin kuumaan etyyliasetaattiin (150 ml), käsiteltiin 9N etanolipitoisella klooriveyllä (3,5 ml) ja seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Suodatettua sakkaa 15 hierrettiin asetonitriilillä, kerättiin suodattamalla ja kuivattiin tyhjössä (<0,05 mmHg) 100°C;ssa 16 tuntia, jolloin saatiin 5,0 g (79 %:n saanto) analyyttisesti puhdasta 6-kloori-2- £3-/4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli/pro-pyyli}-2,3-dihydro-3-okso-1H-isoindoli-5-sulfoniamidi-hyd-20 rokloridia hemihydraattina; sp. 140-175°C (hajoaa); valkoinen kiinteä aine.
Analyysi C21H24Cl2N4O3S-HCl-0,5H2O;lle:
Laskettu: C 47,69 H 4,95 N 1 ,059 Η2<0 1,70
Saatu: C 47,99 H 5,03 N 10,65 H20 1,64 25 Kirjoarvot ovat yhtäpitäviä määrätyn rakenteen kans sa.
Esimerkki III
6-kloori-2,3-dihydro-2-£2-/4-(2-metoksifenyyli)-1 -piperatsinyyli/etyyli}-3-okso-1H-isoindoli-5-sulfoniamidi 30 N—(CH-,) ,-*/ \ \
\-/yJ
2 2 Ö OCK3 35 valmistettiin seuraavin vaihein: 20 7 9 3 3 7
Vaihe (a) N-i2-/4- (2-metoksifenyyli) -1 -piperatsinyyli/etyyli} -ftaali-imidin valmistus Tämä toteutettiin esimerkin I vaiheen (a) menetel-5 mällä ja moolisuhteilla käyttäen 0,026 moolia N-(2-metoksifenyyli) piperatsiinia ja käyttäen N-(2-bromietyyli)f taa-li-imidiä N-(3-bromipropyyli)ftaali-imidin asemesta. Reaktio antoi 4,25 g valkoista kiinteää ainetta (45 %:n saanto) ; sp. 76-89°C. Kirjoarvot ovat yhtäpitäviä määrätyn ra-10 kenteen kanssa. Tätä ainesta käytettiin ilman enempää puhdistamista.
Vaihe (b) 1-(2-amino-1-etyyli-4-(2-metoksifenyyli)piperatsii-nin valmistus 15 Tämä toteutettiin esimerkin I vaiheen (b) menetel mällä ja moolisuhteilla, paitsi että käytettiin tässä vaiheen (a) reaktiotuotetta 0,012 moolia esimerkin I vaiheen (a) reaktiotuotteen asemesta. Reaktio antoi 2,12 g kirkasta öljyä (75 %:n saanto). Kirjoarvot ovat yhtäpitäviä mää-20 rätyn rakenteen kanssa. Tätä ainesta käytettiin ilman enempää puhdistamista.
Vaihe (c) 6-kloori-2-{'2-/'4- (2-metoksifenyyli) -1 -piperatsinyyli/etyyli}-2, 3-dihydro-1,3-diokso-1H-isoindoli-5-sulfoni-25 amidin valmistus Tämä toteutettiin esimerkin I vaiheen (c) menetelmällä ja moolisuhteilla, paitsi että käytettiin tässä vaiheen (d) tuotetta 0,009 moolia esimerkin I vaiheen (b) tuotteen asemesta. Reaktio antoi ruskean sakan. Tämän ai-30 neen hiertäminen heksaani-dioksaanilla (3:1) antoi 3,25 g nahanruskeaa sakkaa (80 %:n saanto); sp. 198-214°C. Kirjo-arvot ovat yhtäpitäviä määrätyn rakenteen kanssa. Tätä ai-neste käytettiin ilman enempää puhdistamista.
2i 7S337
Vaihe (d)
Otsikkoyhdisteen valmistus
Reaktio saatettiin tapahtumaan esimerkin I vaiheen (d) menetelmällä ja moolisuhteilla, paitsi että käytettiin 5 tässä vaiheen (c) tuotetta 0,007 moolia esimerkin I vaiheen (c) tuotteen asemesta. Reaktio antoi keltaisen öljyn. Tämä aines laimennettiin etyyliasetaatilla (10 ml) ja annettiin kiteytyä. Vaaleankeltainen sakka koottiin ja kuivattiin tyhjössä (z0,05 mmHg) huoneen lämpötilassa 72 tun- 10 nin ajan antamaan 0,97 g (32 %:n saanto) analyyttisesti puhdasta 6-kloori-2,3-dihydro-2-£2-/‘4- (2-metoksifenyyli) - 1-piperatsinyylijetyyli} -3-okso-1H-isoindoli-5-sulfoni-amidia; sp. 212-215°C (hajoaa); vaaleankeltainen kiinteä aine.
15 Analyysi C21H2 5^^^4^
Laskettu: C 54,25 H 5,42 N 12,05
Saatu: C 54,25 H 5,37 N 11,92
Kirjoarvot ovat yhtäpitäviä määrätyn rakenteen kanssa.
20 Esimerkki IV
6-kloori-2,3-dihydro-2-f3-/4-(2-metyylifenyyli)-1 -piperatsinyyli7propyyli}-3-okso-1H-isoindoli-5-sulfoniami-di 25
tCV
30 valmistettiin seuraavin vaihein:
Vaihe (a) N-{2-[A- (2-metyylifenyyli) -1 -piperatsinyyli7propyy-li]ftaali-imidin valmistus 35 Reaktio saatettiin tapahtumaan esimerkin II vaiheen (a) menetelmällä ja moolisuhteilla, paitsi että käytettiin 22 79337 N-(2-metyylifenyyli)piperatsiinia (0,028 mol) 1-(m-kloori-fenyyli)piperatsiinin asemesta. Reaktio antoi 11,1 g oranssinväristä öljyä. Kirjoarvot ovat yhtäpitäviä määrätyn rakenteen kanssa. Tätä ainesta käytettiin ilman enempää puh-5 distamista.
Lähtöaine, N-(2-metyylifenyyli)piperatsiini, valmistettiin vastaavasti dihydrokloridisuolasta lisäämällä suola annoksittain natriummetallin (0,087 mol) liuokseen metanolissa (150 ml) huoneen lämpötilassa. Syntynyttä seos-10 ta sekoitettiin huoneen lämpötilassa neljä tuntia. Saostunut natriumkloridi poistettiin suodattamalla. Suodos haihdutettiin tyhjössä ja jäännöstä hierrettiin asetonit-riilillä (50 ml). Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin tyhjössä antamaan 7,15 g keltaista öljyä (n. 100 %:n 15 saanto). Kirjoarvot ovat yhtäpitäviä vapaan emäksen kanssa. Tätä ainesta käytettiin ilman enempää puhdistamista.
Vaihe (b) 1-(3-amino-1-propyyli)-4-(2-metyylifenyyli)piper-atsiinin valmistus 20 Reaktio toteutettiin esimerkin I vaiheen (b) mene telmällä ja moolisuhteilla, paitsi että käytettiin tässä vaiheen (a) tuotetta (0,028 mol) esimerkin I vaiheen (a) tuotteen asemesta. Reaktio antoi 6,5 g oranssinväristä öljyä (98,5 %:n saanto). Kirjoarvot ovat yhtäpitäviä määrä-25 tyn rakenteen kanssa. Tätä ainesta käytettiin ilman enempää puhdistamista.
Vaihe (c) 6-kloori-2-£3-/’4- (2-metyylifenyyli)-1-piperatsinyy-lijfpropyylij -2,3-dihydro-1 , 3-diokso-1 H-isoindoli-5-sulfoni-30 amidin valmistus
Reaktio saatettiin tapahtumaan esimerkin I vaiheen (c) menetelmällä ja moolisuhteilla, paitsi että käytettiin tässä vaiheen (b) tuotetta (0,02 mol) esimerkin I vaiheen (b) tuotteen asemesta. Reaktio antoi keltaisen sakan. Tätä 35 ainesta hierrettiin eetterillä antamaan 4,3 g keltaista kiinteää ainetta (45 %:n saanto); sp. 133-145°C (hajoaa).
23 79337
Kirjoarvot ovat yhtäpitäviä määrätyn rakenteen kanssa. Tätä ainesta käytettiin ilman enempää puhdistamista.
Vaihe (d)
Otsikkoyhdisteen valmistus 5 Reaktio toteutettiin esimerkin I vaiheen (d) mene telmällä ja moolisuhteilla, paitsi että käytettiin tässä vaiheen (c) tuotetta (0,009 mol) esimerkin I vaiheen (c) tuotteen asemesta. Reaktio antoi 3,5 g beige-väristä vaha-maista kiinteää ainesta. Tätä ainesta hierrettiin isopro-10 panolilla (50 ml), suspensio suodatettiin ja sakka kuivattiin tyhjössä (40-50 mmHg) 50°C:ssa 16 tunnin ajan antamaan 2,2 g (50 %:n saanto) analyyttisesti puhdasta 6-kloori- 2,3-dihydro-2-{3-f4-(2-metyylifenyyli)-1-piperatsinyyli/-propyyli}-3-okso-1H-isoindoli-5-sulfoniamidia; sp. 193-15 198°C (hajoaa), beige-värinen kiinteä aine.
Analyysi C22H27ClN4°3S:He:
Laskettu: C 57,07 H 5,88 N 12,10
Saatu: C 57,30 H 6,00 N 11,85
Kirjoarvot ovat yhtäpitäviä määrätyn rakenteen kans- 20 sa.
Esimerkki V
6-kloori-2,3-dihydro-3-okso-2-{3-/*4- (fenyylimetyy-li)-1-piperatsinyyli7propyyli}-1H-isoindoli-5-sulfoniamidi 25 clNYx^Vvsr^\ /—Λ T jr hhch2)3-n ^ 22 O S/ 30 valmistettiin seuraavin vaihein:
Vaihe (a) N-{3-/4-(fenyylimetyyli)-1-piperatsinyyli/propyyli}-ftaali-imidin valmistus
Reaktio toteutettiin esimerkin II vaiheen (a) mene-35 telmällä ja moolisuhteilla, paitsi että käytettiin 1-bent-syylipiperatsiinia (0,028 mol) 1-(m-kloorifenyylipiperat- 24 79337 siinin) asemesta. Reaktio antoi 10,5 g oranssinväristä öljyä (100 %:n saanto). Kirjoarvot ovat yhtäpitäviä määrätyn rakenteen kanssa. Tätä ainesta käytettiin ilman enempää puhdistamista.
5 Vaihe (b) 1-(3-amino-1-propyyli)-4-(fenyylimetyyli)piperatsii-nin valmistus
Reaktio toteutettiin esimerkin I vaiheen (b) menetelmällä ja moolisuhteilla, paitsi että käytettiin tässä 10 vaiheen (a) tuotetta (0,028 mol) esimerkin I vaiheen (a) tuotteen asemesta. Reaktio antoi 6,1 g kirkasta öljyä (92 %:n saanto). Kirjoarvot ovat yhtäpitäviä määrätyn rakenteen kanssa. Tätä ainesta käytettiin ilman enempää puhdistamista.
15 Vaihe (c) 6-kloori-2- {3-/"4- (fenyylimetyyli) -1 -piperatsinyyli/-propyyli}-2,3-dihydro-1,3-diokso-1H-isoindoli-5-sulfoniami-din valmistus
Reaktio toteutettiin esimerkin I vaiheen (c) mene-20 telmällä ja moolisuhteilla, paitsi että käytettiin tässä vaiheen (b) tuotetta (0,021 mol) esimerkin I vaiheen (b) tuotteen asemesta. Reaktio antoi 7,7 g keltaista sakkaa (77 %:n saanto); sp. 180-183°C. Tämän aineksen annoksen (1,6 g) hiertäminen metanolilla antoi 1,3 g keltaista kiin-25 teää ainetta; sp. 180-183°C (hajoaa).
Analyysi C22H25C1N404S! He:
Laskettu: C 55,40 H 5,28 N 11,75
Saatu: C 55,73 H 5,55 N 11,48
Kirjoarvot ovat yhtäpitäviä määrätyn rakenteen kans- 30 sa.
Vaihe (d)
Otsikkoyhdisteen valmistus
Reaktio saatettiin tapahtumaan esimerkin I vaiheen (d) menetelmällä ja moolisuhteilla, paitsi että käytettiin 35 tässä vaiheen (c) tuotetta (0,013 mol) esimerkin I vaiheen (c) tuotteen asemesta. Reaktio antoi valkoisen sakan, 25 79337 joka hierrettiin etyyliasetaatti-eetterillä (1:1) ja suspensio suodatettiin. Sakkaa kuivattiin tyhjössä (<0,05 mmHg) 80°C:ssa 16 tuntia antamaan 4,3 g (74 %:n saanto) analyyttisesti puhdasta 6-kloori-2,3-dihydro-3-okso-2-£3-/‘4-(fe-5 nyylimetyyli)-1-piperatsinyyli7propyyliJ-1H-isoindoli-5-sulfoniamidia; sp. 187-191°C (hajoaa); valkoinen kiinteä aine.
Analyysi C22H27C^N4°3S:
Laskettu: C 57,05 H 5,88 N 12,10 10 Saatu: C 57,16 H 5,52 N 12,07
Kirjoarvot ovat yhtäpitäviä määrätyn rakenteen kanssa .
Esimerkki VI
6-kloori-2-£3-/4-(3-syaani-2-pyridinyyli)-1-piper-15 atsinyyli7propyyli}-2,3-dihydro-3-okso-1H-isoindoli-5-sulfoniamidi . ΧΟ-"ΟΦ
2 2 o CN
valmistettiin hydrokloridihydrattuna aineksena seuraavin vaihein: 25 Vaihe (a) 1-(3-syaani-2-pyridinyyli)piperatsiinin valmistus
Piperatsiinin (0,5 mol) ja 2-kloori-3-syaanipyri-diinin (0,1 mol) seosta absoluuttisessa etanolissa (225 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Jäähdytetty 30 seos suodatettiin saostuneen piperatsiinihydrokloridin poistamiseksi ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös laimennettiin vedellä (200 ml), tehtiin emäksiseksi (pH >10) 5N natriumhydroksidilla ja uutettiin eetterillä (5 x 300 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgSO^) ja 35 haihdutettiin tyhjössä antamaan 13,6 g valkoista kiinteää ainetta (72,5 %:n saanto); sp. 99-103°C. Kirjoarvot ovat 26 79837 yhtäpitäviä määrätyn rakenteen kanssa. Tätä ainesta käytettiin ilman enempää puhdistamista.
Vaihe (b) N-£3-/4-(3-syaani-2-pyridinyyli)-1-piperatsinyyli/-5 propyyli$-ftaali-imidin valmistus
Reaktio toteutettiin esimerkin II vaiheen (a) menetelmällä ja moolisuhteilla, paitsi että käytettiin tämän esimerkin vaiheessa (a) muodostettua tuotetta (0,037 mol) 1-(m-kloorifenyyli)piperatsiinin asemesta. Reaktio antoi 10 14,1 g oranssinväristä öljyä (n. 100 %:n saanto). Kirjo- arvot ovat yhtäpitäviä määrätyn rakenteen kanssa. Tätä ainesta käytettiin ilman enempää puhdistamista.
Valhe (c) 1-(3-amino-1-propyyli)-4-{3-syaani-2-pyridinyyli)-15 piperatsiinin valmistus
Reaktio toteutettiin esimerkin I vaiheen (b) menetelmällä ja moolisuhteilla, paitsi että käytettiin tämän esimerkin vaiheessa (b) muodostettua tuotetta esimerkin I vaiheen (a) tuotteen asemesta. Reaktio antoi 7,6 g orans-20 sinväristä öljyä (83,5 %:n saanto). Kirjoarvot ovat yhtäpitäviä määrätyn rakenteen kanssa. Tätä ainesta käytettiin ilman enempää puhdistamista.
Vaihe (d) 6-kloori-2-£3-/4-(3-syaani-2-pyridinyyli)-1-piperat-25 sinyyli/propyyli}-2,3-dihydro-1,3-diokso-lH-isoindoli-5-sulfoniamidin valmistus
Reaktio saatettiin tapahtumaan esimerkin I vaiheen (c) menetelmällä ja moolisuhteilla, paitsi että käytettiin tässä vaiheen (c) tuotetta (0,021 mol) esimerkin I vai-30 heen (b) tuotteen asemesta. Reaktio antoi 8,9 g tummankeltaista sakkaa; sp. 190-200°C. Tätä ainesta hierrettiin kuumassa metanolissa antamaan 7,2 g keltaista kiinteää ainetta (71 %:n saanto); sp. 200-204°C (hajoaa).
Analyysi C21H2^ClNg04S:lie: 35 Laskettu: C 51,59 H 4,33 N 17,19
Saatu: C 51,76 H 4,36 N 17,25 27 79837
Kirjoarvot ovat yhtäpitäviä määrätyn rakenteen kanssa .
Vaihe (e)
Otsikkoyhdisteen valmistus 5 Reaktio saatettiin tapahtumaan esimerkin I vaiheen (d) menetelmällä ja moolisuhteilla, paitsi että käytettiin tässä vaiheen (d) tuotetta (0,012 mol) esimerkin I vaiheen (c) tuotteen asemesta. Reaktio antoi 5,3 g beige-väristä sakkaa. Tämä aines liuotettiin kuumaan metanoliin (50 ml), 10 käsiteltiin 9N etanolipitoisella kloorivedyllä (4 ml) ja syntynyt sakka kerättiin suodattamalla. Tämän aineksen kuivaaminen tyhjössä (<0,05 mmHg) 80°C:ssa 16 tunnin ajan antoi 3,07 g (49 %:n saanto) 6-kloori-2-{3-/4-(3-syaani-2-pyridinyyli)-1-piperatsinyyli7propyyli3-2,3-dihydro-3-ok-15 so-lH-isoindoli-5-sulfoniamidi-hydrokloridia, joka oli hydratoitunut 0,75 moolilla vettä; sp. 252-255°C (hajoaa); valkoinen kiinteä aine.
Analyysi C21H33C1N6°3S'HC^‘®,75H20:lle;
Laskettu: C 48,05 H 4,90 N 16,01 H20 2,57 20 Saatu: C 47,79 H 4,82 N 15,81 H20 2,73
Kirjoarvot ovat yhtäpitäviä määrätyn rakenteen kanssa.
Esimerkki VII
1- £3-/5-(aminosulfonyyli)-6-kloori-1,3-dihydro-3-25 okso-2H-isoindol-2-yyli7propyyli3-4-bentsoyylipiperatsiini £&-*<yo
30 O
valmistettiin hydrokloridi-monohydraattina seuraavin vaihein: 28 79337
Vaihe (a) N-{3-f4-(bentsoyyli)-1-piperatsinyyli7propyyliJ -ftaali-imidin valmistus
Reaktio saatettiin tapahtumaan esimerkin II vaiheen 5 (a) menetelmällä ja moolisuhteilla, paitsi että käytettiin 1-bentsoyylipiperatsiinia (0,023 mol) 1-(m-kloorifenyyli)-piperatsiinin asemesta. Reaktio antoi 8,4 g keltaista sakkaa (98 %:n saanto); sp. 100-104°C. Kirjoarvot ovat yhtäpitäviä määrätyn rakenteen kanssa.
10 Vaihe (b) 1-(3-amino-1-propyyli)-4-bentsoyylipiperatsiinin valmistus
Reaktio toteutettiin esimerkin I vaiheen (b) menetelmällä ja moolisuhteilla, paitsi että käytettiin tämän 15 esimerkin vaiheen (a) tuotetta (0,022 mol) esimerkin I
vaiheen (a) tuotteen asemesta. Reaktio antoi 5,25 g oranssinväristä öljyä (96,5 %:n saanto). Kirjoarvot ovat yhtäpitäviä määrätyn rakenteen kanssa. Tätä ainesta käytettiin ilman enempää puhdistamista.
20 Vaihe (c) ‘l-te-fö- (aminosulfonyyli) -6-kloori-1 ,3-dihydro-1,3-diokso-2H-isoindol-2-yyli/propyyli}-4-bentsoyylipiperatsiinin valmistus
Reaktio saatettiin tapahtumaan esimerkin I vaiheen 25 (c) menetelmällä ja moolisuhteilla, paitsi että käytettiin tämän esimerkin vaiheen (b) tuotetta (0,021 mol) esimerkin I vaiheen (b) tuotteen asemesta. Reaktio antoi tummankeltaisen sakan. Tämä aines koottiin ja hierrettiin metanoli/ eetterillä (1:1) antamaan 4,1 g keltaista kiinteää ainetta 30 (40 %:n saanto); sp. 160-170°C (hajoaa). Kirjoarvot ovat yhtäpitäviä määrätyn rakenteen kanssa. Tätä ainesta käytettiin ilman enempää puhdistamista.
Vaihe (d)
Otsikkoyhdisteen valmistus 35 Reaktio toteutettiin esimerkin I vaiheen (d) mene telmällä ja moolisuhteilla, paitsi että käytettiin tämän 29 79 337 esimerkin vaiheen (c) tuotetta (0,008 mol) esimerkin I vaiheen (c) tuotteen asemesta. Reaktio antoi 3,1 g vaahto-maista jäännöstä. Tämä aines liuotettiin metanoliin (30 ml), käsiteltiin 9N etanolipitoisella kloorivedyllä 5 (5 ml) ja sakka koottiin. Tämän aineksen kuivaaminen tyh jössä (<0,05 mmHg) 110°C:ssa 16 tunnin aikana antoi 1,85 g (45 %:n saanto) 1-{3-/5-(aminosulfonyyli)-6-kloori-1,3-dihydro-3-okso-2H-isoindol-2-yyli7propyyli3-4-bentsoyyli-piperatsiini-hydrokloridimonohydraattia; sp. 178-220°C 10 (hajoaa); valkoinen kiinteä aine.
Analyysi C22H25C^N4°4S*HC^*H20slle5
Laskettu: C 49,72 H 5,31 N 10,54 H20 3,39
Saatu: C 49,88 H 5,24 N 10,48 H20 4,61
Kirjoarvot ovat yhtäpitäviä määrätyn rakenteen kans- 15 sa.
Esimerkki VIII
1-0-/5- (aminosulfonyyli) -6-kloori-1,3-dihydro-3-okso-2H-isoindol-2-yyli,7propyyli}-4- (4-fluoribentsoyyli)-piperatsiini 20 clNfi^r^\ / ^ϊ/=\ [ IL /-‘OT2»3-\ / Λ // '- N-/ 25 valmistettiin seuraavin vaihein:
Va ihe (a) 4-fluoribentsoyylikloridin valmistus 30 4-fluoribentsoehapon (0,15 mol), tionyylikloridin (0,45 mol) ja dimetyyliformamidin (5 pisaraa) seosta kloroformissa (200 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Haihtuvat aineet poistettiin jäähdytetystä liuoksesta tyhjössä. Jäännös laimennettiin hiilitetrakloridilla 35 (100 ml) ja seos haihdutettiin tyhjössä jäämä-tionyyli- kloridin poistamiseksi. Jäännös tislattiin antamaan 19,7 g 30 79337 kirkasta öljyä (83 %:n saanto); kp. 110-112°C 30 mra:ssä Hg. Kirjoarvot ovat yhtäpitäviä määrätyn rakenteen kanssa.
Vaihe (b) 1-(4—fluoribentsoyyli)piperatsiinin valmistus 5 Väkevää kloorivetyhappoa lisättiin pisaroittain piperatsiinin (0,124 mol) liuokseen vedessä (110 ml) pH:n asettamiseksi 2,8:aan. Liuos lämmitettiin sitten 50°C:seen. Lämpimään liuokseen lisättiin pisaroittain 4-fluoribentso-yylikloridia (0,124 mol) pitäen pH 2,8:ssa lisäämällä sa-10 manaikaisesti 40-%:ista vesipitoista natriumasetaattiliuos-ta. Lisäämisen päätyttyä lisättiin kaliumkarbonaatin (47 g) liuos vedessä (50 ml) ja seos jäähdytettiin jäähauteella. Kylmää seosta uutettiin kloroformilla (5 x 150 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin tyhjössä 15 antamaan 22,5 g valkoista kiinteää ainetta (88 %:n saanto). Kirjoarvot olivat yhtäpitäviä määrätyn rakenteen kanssa.
Tätä ainesta käytettiin ilman enempää puhdistamista.
Vaihe (c) N-{3-/4-(4-fluoribentsoyyli)-1-piperatsinyylijpro-20 pyyli}ftaali-imidin valmistus
Reaktio toteutettiin esimerkin I vaiheen (a) menetelmällä ja moolisuhteilla, paitsi että käytettiin tämän esimerkin vaiheen (b) tuotetta (0,05 mol) 1-(o-metoksifenyy-li)piperatsiinin asemesta. Reaktio antoi 22,6 g keltaista 25 öljyä (n. 100 %:n saanto). Kirjoarvot ovat yhtäpitäviä määrätyn rakenteen kanssa. Tätä ainesta käytettiin ilman enempää puhdistamista.
Vaihe (d) 1-(3-amino-1-propyyli)-4-(4-fluoribentsoyyli)piper-30 atsiinin valmistus
Reaktio toteutettiin esimerkin I vaiheen (b) menetelmällä ja moolisuhteilla, paitsi että käytettiin tässä vaiheen (c) tuotetta (0,049 mol) esimerkin I vaiheen (a) tuotteen asemesta. Reaktio antoi 10,5 g oranssinväristä 35 öljyä (81 %:n saanto). Kirjoarvot ovat yhtäpitäviä määrätyn 3i 79337 rakenteen kanssa. Tätä ainesta käytettiin ilman enempää puhdistamista.
Vaihe (e) (aminosulfonyyli)-6-kloori-1,3-dihydro-1,3-5 diokso-2H-isoindol-2-yyli/propyylij-4-(4—fluoribentsoyyli)-piperatsiinin valmistus
Reaktio saatettiin tapahtumaan esimerkin I vaiheen (c) menetelmällä ja moolisuhteilla, paitsi että käytettiin tässä vaiheen (d) tuotetta (0,021 mol) esimerkin I vaiheen 10 (b) tuotteen asemesta. Reaktio antoi 9,5 g nahanruskeaa kiinteää ainetta. Tätä ainesta hierrettiin metanolilla antamaan 7,0 g keltaista kiinteää ainetta (65 %:n saanto); sp. 185-188°C (hajoaa). Kirjoarvot ovat yhtäpitäviä määrätyn rakenteen kanssa. Tätä ainesta käytettiin ilman enem-15 pää puhdistamista.
Vaihe (f)
Otsikkoyhdisteen valmistus
Reaktio toteutettiin esimerkin I vaiheen (d) menetelmällä ja moolisuhteilla, paitsi että käytettiin tämän 20 esimerkin vaiheen (e) tuotetta (0,012 mol) esimerkin I
vaiheen (c) tuotteen asemesta. Reaktio antoi 6,0 g vaahto-maista jäännöstä. Tätä ainesta hierrettiin metanolissa (50 ml) palautusjäähdyttäen kuumentaen. Jäähdytetyn seoksen suodattaminen ja sakan kuivaaminen tyhjössä (<0,05 mmHg) 25 80°C:ssa 72 tunnin ajan antoi 3,7 g (63 %:n saanto 1-f3-/5-(aminosulfonyyli)-6-kloori-1,3-dihydro-3-okso-2H-isoin-dol-2-yyli.7propyyli3 -4- (4-f luoribentsoyyli)piperatsiinia; sp. 113-124°C (hajoaa); valkoinen kiinteä aine.
Analyysi c22H24ClFN404S:lle: 30 Laskettu; C 53,38 H 4,89 N 11,32
Saatu; C 53,27 H 4,97 N 11,28
Kirjoarvot ovat yhtäpitäviä määrätyn rakenteen kanssa .
32 79837
Esimerkki IX
6-kloori-2,3-dihydro-3-okso-2-/3-/4-/3-(trifluori-metyyli)fenyyli/-1-piperatsinyyli}propyyli^-1H-isoindoli- 5-sulfoniamidi £1ΥΥΛ /~λ /=\ L Jl *J-<CH2>3-\ /\ //
i — —<CF
0 ^3 10 valmistettiin hydrokloridihemihydraattina seuraavin vaihein :
Vaihe (a) 15 N-/3-£4-/3-(trifluorimetyyli)fenyyli/-1-piperatsi- nyyli3propyyli.7f taali-imidin valmistus
Reaktio saatettiin tapahtumaan esimerkin I vaiheen (a) menetelmällä ja moolisuhteilla, paitsi että käytettiin 1-/3-(trifluorimetyyli)fenyyli7piperatsiinia (0,04 mol) esi- 20 merkin I 1-(o-metoksifenyyli)piperatsiinin asemesta. Reaktio antoi 15,8 g oranssinväristä öljyä (83 %:n saanto). Kirjoarvot ovat yhtäpitäviä määrätyn rakenteen kanssa sisältäen kloroformiepäpuhtautta. Tätä ainesta käytettiin ilman enempää puhdistamista.
25 Vaihe (b) 1-(3-amino-1-propyyli)-4-/3-(trifluorimetyyli)fenyy-li^piperatsiinin valmistus
Reaktio saatettiin tapahtumaan esimerkin I vaiheen (b) menetelmällä ja moolisuhteilla, paitsi että käytettiin 30 tässä vaiheen (a) tuotetta (0,033 mol) esimerkin I vaiheen (a) tuotteen asemesta. Reaktio antoi 7,9 g kirkasta öljyä (83 %:n saanto). Kirjoarvot ovat yhtäpitäviä määrätyn rakenteen kanssa. Tätä ainesta käytettiin ilman enempää puhdistamista.
33 79837
Vaihe (c) 6-kloori-2,3-dihydro-1,3-diokso-2-/3-£4-f3-(tri-fluorimetyyli)fenyyli^-1-piperatsinyyli}propyyli/-1H-iso-indoli-5-sulfoniamidin valmistus 5 Reaktio saatettiin tapahtumaan esimerkin I vaiheen (c) menetelmällä ja moolisuhteilla, paitsi että käytettiin tämän esimerkin vaiheen (b) tuotetta (0,021 mol) esimerkin I vaiheen (b) tuotteen asemesta. Reaktio antoi 6,6 g nahan-ruskeaa kiinteää ainetta (59 %:n saanto); sp. 185-190°C.
10 Kirjoarvot ovat yhtäpitäviä määrätyn rakenteen kanssa. Tätä ainesta käytettiin ilman enempää puhdistamista.
Näyte, jota hierrettiin kuumalla asetonitriilillä, antoi vaaleankeltaisen aineksen, sp. 190-192°C (hajoaa).
Analyysi C22H22C^F3N4°4S’^H2^:: 15 Laskettu: C 49,10 H 4,27 N 10,41 H20 1,34
Saatu: C 48,77 H 4,19 N 10,58 H20 0,97
Vaihe (d)
Otsikkoyhdisteen valmistus
Reaktio saatettiin tapahtumaan esimerkin I vaiheen 20 (d) menetelmällä ja moolisuhteilla, paitsi että käytettiin tämän esimerkin vaiheen (c) tuotetta (0,011 mol) esimerkin I vaiheen (c) tuotteen asemesta. Reaktio antoi 4,2 g oranssinväristä sakkaa. Tämä aines liuotettiin kuumaan metanoliin (35 ml), käsiteltiin 9N etanolipitoisella kloorivedyllä 25 (3 ml) ja annettiin kiteytyä. Syntynyt sakka koottiin ja kuivattiin tyhjössä (<0,05 mmHg) 110°C:ssa 16 tuntia antamaan 2,4 g (40 %:n saanto) 6-kloori-2,3-dihydro-3-okso- 2-/3-0-/3- (tr if luorime tyyli) fenyyli7~1 -piperatsinyyli} -propyyli/-1H-isoindoli-5-sulfoniamidi-hydrokloridihemi-30 hydraattia; sp. 220-222°C (hajoaa), valkoinen kiinteä aine.
Analyysi C22H24ClF3N4°3S’HCl’0,5H20:lle:
Laskettu: C 46,98 H 4,66 N 9,96 HjO 1,60
Saatu: C 47,14 H 4,74 N 9,91 H20 1,60
Kirjoarvot ovat yhtäpitäviä määrätyn rakenteen kans- 35 sa.
34 79337
Esimerkki X
6-kloori-2,3-dihydro-3-okso-2-/3-(4-fenyyli-1-piper-atsinyyli) propyyli.7-1 H-isoindoli-5-sulf oniamidi L /) * * o 10 valmistettiin hydrokloridi-hydratoituna aineksena seuraavin vaihein:
Vaihe (a) N-[3- (4 — fenyyli-1-piperatsinyyli)propyyli/ftaali-15 imidin valmistus
Reaktio saatettiin tapahtumaan esimerkin I vaiheen (a) menetelmällä ja moolisuhteilla, paitsi että käytettiin N-fenyylipiperatsiinia (0,019 mol) esimerkin I 1-(o-metok-sifenyyli)piperatsiinin asemesta. Reaktio antoi 6,03 g 20 keltaista kiinteää ainetta (93 %:n saanto); sp. 105-122°C. Kirjoarvot ovat yhtäpitäviä määrätyn rakenteen kanssa.
Vaihe (b) 1-(3-amino-1-propyyli)-4-fenyylipiperatsiinin valmistus 25 Reaktio saatettiin tapahtumaan esimerkin I vaiheen (b) menetelmällä ja moolisuhteilla, paitsi että käytettiin tämän esimerkin vaiheen (a) tuotetta (0,017 mol) esimerkin I vaiheen (a) tuotteen asemesta. Reaktio antoi 3,44 g keltaista öljyä (93 %:n saanto). Kirjoarvot ovat 30 yhtäpitäviä määrätyn rakenteen kanssa. Tätä ainesta käytettiin ilman enempää puhdistamista.
35 79837
Vaihe (c) 6-kloori-2,4-dihydro-1,3-diokso-2-/3-(4-fenyyli-1-piperatsinyyli)propyyli.7-lH-isoindoli-5-sulfoniamidin valmistus 5 Reaktio saatettiin tapahtumaan esimerkin I vaiheen
(c) menetelmällä ja moolisuhteilla, paitsi että käytettiin tämän esimerkin vaiheen (b) tuotetta (0,015 mol) esimerkin I vaiheen (b) tuotteen asemesta. Reaktio antoi 5,2 g keltaista kiinteää ainetta (75 %:n saanto); sp. 90-130°C
10 (hajoaa). Annosta (0,55 g) tätä ainesta hierrettiin aseto-nitriilillä antamaan 0,42 g keltaista kiinteää ainetta; sp. 173-178°C (hajoaa).
Analyysi C21H23ClN4S-0·33H20:lle:
Laskettu: C 53,79 H 5,09 N 11,95 H20 1,28 15 Saatu: C 54,07 H 5,07 N 12,11 H20 1,44
Kirjoarvot ovat yhtäpitäviä määrätyn rakenteen kanssa .
Vaihe (d)
Otsikkoyhdisteen valmistus 20 Reaktio saatettiin tapahtumaan esimerkin I vaiheen (d) menetelmällä ja moolisuhteilla, paitsi että käytettiin tämän esimerkin vaiheen (c) tuotetta (0,01 mol) esimerkin I vaiheen (c) tuotteen asemesta. Reaktio antoi 2,2 g keltaista sakkaa. Tämä aines liuotettiin metanoliin (25 ml), 25 käsiteltiin 9N etanolipitoisella kloorivedyllä (3 ml) ja annettiin kiteytyä. Syntynyt sakka koottiin ja kuivattiin tyhjössä (<0,05 mmHg) 110°C:ssa 16 tunnin ajan antamaan 0,95 g (19,5 %:n saanto) 6-kloori-2,3-dihydro-3-okso-2-/*3- (4-fenyyli-1 -piperatsinyyli) propyyliJ^-1 H-isoindoli-5-30 sulfoniamidi-hydrokloridihydraattia; sp. 210-225°C (hajoaa); valkoinen kiinteä aine.
Analyysi C21H25C1N4°3S’HC^·0,67H20:lie:
Laskettu: C 50,72 H 5,54 N 11,27 H20 2,39
Saatu: C 50,89 H 5,45 N 11,18 H20 2,28 35 Kirjoarvot ovat yhtäpitäviä määrätyn rakenteen kans sa.
36 79837
Esimerkki XI
6-kloori-2,3-dihydro-2-{4-/4-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli7butyyli}-3-okso-1H-isoindoli-5-sulfoniamidi 5 cVv^ /^\
J[/N J
z ^ o och3 10 valmistettiin seuraavasti:
Vaihe (a) N-/4-/4- (2-metoksifenyyli) -1 -piperatsinyyli7butyy-li}ftaali-imidin valmistus
Reaktio toteutettiin esimerkin I vaiheen (a) mene-15 telmällä ja moolisuhteilla, paitsi että käytettiin N-(4-bromibutyyli)ftaali-imidiä N-(3-bromipropyyli)ftaali-imidin asemesta ja paitsi että käytettiin 0,035 moolia 1-(o-metoksifenyyli)piperatsiinia. Reaktio antoi 14,2 g keltaista öljyä (n. 100 %:n saanto). Kirjoarvot ovat yhtäpitäviä 20 määrätyn rakenteen kanssa sisältäen kloroformia epäpuhtautena. Tätä ainesta käytettiin ilman enempää puhdistamista.
Vaihe (b) 1-(4-amino-1-butyyli)-4-(2-metoksifenyyli)piperat-siinin valmistus 25 Reaktio saatettiin tapahtumaan esimerkin I vaiheen (b) menetelmällä ja moolisuhteilla, paitsi että käytettiin tämän esimerkin vaiheen (a) tuotetta (0,035 mol) esimerkin I vaiheen (a) tuotteen asemesta. Reaktio antoi 10,7 g vaaleankeltaista öljyä (n. 100 %:n saanto). Kirjoarvot ovat 30 yhtäpitäviä määrätyn rakenteen kanssa. Tätä ainesta käytettiin ilman enempää puhdistamista.
37 79837
Vaihe (c) 6-kloori-2,3-dihydro-1,3-diokso-2-{4-/4-(2-metoksi-fenyyli)-1-piperatsinyyli7butyyli}-1H-isoindoli-5-sulfoni-amidin valmistus 5 Reaktio toteutettiin käyttäen esimerkin I vaiheen (c) menetelmää ja moolisuhteita, paitsi että käytettiin tämän esimerkin vaiheen (b) tuotetta (0,021 mol) esimerkin I vaiheen (bl tuotteen asemesta. Reaktio antoi 6,1 g keltaista sakkaa. Tätä ainesta hierrettiin asetonitriilillä (25 ml) 10 antamaan 4,7 g vaaleankeltaista kiinteää ainetta (44 %:n saanto); sp. 205-250°C (hajoaa). Kirjo- ja analyyttiset arvot ovat yhtäpitäviä määrätyn rakenteen kanssa.
Vaihe (d)
Otsikkoyhdisteen valmistus
15 Reaktio saatettiin tapahtumaan käyttäen esimerkin I
vaiheen (d) menetelmää ja moolisuhteita, paitsi että käytettiin tämän esimerkin vaiheen (c) tuotetta (0,009 mol) esimerkin I vaiheen (c) tuotteen asemesta. Reaktio antoi 2,94 g beige-väristä sakkaa. Tätä ainesta hierrettiin me-20 tanolilla (10 ml) antamaan 2,10 g (48,8 %:n saanto) 6-kloori-2,3-dihydro-2-i4-/"4-(2-metoksifenyyli)-1-piper-atsinyyli/butyyli}-3-okso-1H-isoindoli-5-sulfoniamidia; sp. 197-203°C (hajoaa); beige-värinen kiinteä aine.
Analyysi : 25 Laskettu: C 56,03 H 5,93 N 11,36
Saatu: C 56,13 H 6,06 N 11,32
Kirjoarvot ovat yhtäpitäviä määrätyn rakenteen kanssa.
Esimerkki XII
30 6-kloori-2,3-dihydro-2-£3-/4-{3—fluori-6-metoksi- fenyyli)-1-piperatsinyyli/propyyli}-3-okso-1H-isoindoli-5- sulfoniamidi
C J
35 J NCH2CH2CH2N _/ S02NH2 0 0CH3 38 79337 valmistettiin seuraavin vaihein:
Vaihe (a) 1-fluori-3-nitro-4-metoksibentseenin valmistus Savuavaa typpihappoa (90 %, 0,36 mol) lisättiin 5 1-fluori-4-metoksibentseenin (0,3 mol), jääetikan (1 mol) ja etikkahapon anhydridin (0,4 mol) seokseen 0°C:ssa. Reak-tioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja yhden tunnin kuluttua se kaadettiin jääveteen antamaan 31 g (61 %) 1-fluori-3-nitro-4-metoksibentseeniä.
10 Vaihe (b) 5-fluori-2-metoksianiliinin valmistus 1-fluori-3-nitro-4-metoksibentseenin (34 g) 400 ml:ssa etanolia pelkistäminen suoritettiin 2 g:11a 10-%:ista palladium/hiili-katalyyttiä vedyssä. Seos suo-15 datettiin, haihdutettiin ja käytettiin ilman enempää puhdistamista.
Vaihe (c) 1-(3-fluori-6-metoksifenyyli)piperatsiinin valmistus 5-fluori-2-metoksianiliinia (0,092 mol) ja bis(2-20 kloorietyyli)amiinihydrokloridia (0,1 mol) ksyleenissä (300 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 20 tunnin ajan. Reaktioseokseen lisättiin vettä ja orgaaninen kerros hylättiin. Vesipitoinen kerros tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidillä ja uutettiin metyleenikloridil-25 la (2 x 100 ml). Metyleenikloridiuute kuivattiin (natriumkarbonaatti) , suodatettiin ja haihdutettiin. Jäämäai-nes tislattiin antamaan 8,8 g (45 %:n saanto) piperatsii-nituotetta, kp. 111-114°C 0,16 mmHg.
Vaihe (d): 30 Ν-ί3-/·4- (3-f luori-6-metoksifenyyli) -1 -piperatsi- nyyli_7propyyli} ftaali-imidin valmistus
Reaktio toteutettiin esimerkin I vaiheen (a) menetelmällä ja moolisuhteilla, paitsi että käytettiin 1—(3— fluori-6-metoksifenyyli)piperatsiinia (0,042 mol) 1-(o-35 metoksifenyyli)piperatsiinin asemesta. Reaktio antoi 16,7 g (n. 100 %) ftaali-imidivälituotetta.
39 79337
Vaihe (e) 1-(3-amino-1-propyyli)-4-(3-fluori-6-metoksifenyy-lipiperatsiinin valmistus
Reaktio saatettiin tapahtumaan esimerkin I vaiheen 5 (b) menetelmällä ja moolisuhteilla, paitsi että käytettiin tässä vaiheen (d) tuotetta (0,012 mol) esimerkin I vaiheen (a) tuotteen asemesta. Reaktio antoi 2,7 g (82 %) amino-välituotetta. Tätä ainesta käytettiin ilman enempää puhdistamista.
10 Vaihe (f) 6-kloori-2,3-dihydro-2-{3-/4-(3-fluori-6-metoksi-fenyyli) -1 -piperatsinyylij^propyyli} -1,3-diokso-1H-isoindo-li-5-sulfoniamidin valmistus
Reaktio saatettiin tapahtumaan esimerkin I vaiheen 15 (c) menetelmällä ja moolisuhteilla, paitsi että käytettiin tässä vaiheen (e) tuotetta (0,042 mol) esimerkin I vaiheen (b) tuotteen asemesta. Reaktio antoi 16,7 g (100 %) 1,3-diokso-välituotetta, joka käytettiin ilman enempää puhdistamista.
20 Vaihe (g)
Otsikkoyhdisteen valmistus
Reaktio toteutettiin esimerkin I vaiheen (d) menetelmällä ja moolisuhteilla, paitsi että käytettiin tässä vaiheen (f) tuotetta (0,015 mol) esimerkin I vaiheen (c) 25 tuotteen asemesta. Raakatuote (6,3 g) kerättiin metanoliin ja valmistettiin hydrokloridisuola. Hydrokloridisuola liuotettiin metanoliin ja käsiteltiin kyllästetyllä nat-riumbikarbonaattiliuoksella antamaan vapaa emäs. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen viisi minuuttia ja li-30 sättiin vettä. Saatu kiinteä aine kerättiin, koottiin me-tyleenikloridiin, kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin antamaan 1,6 g 6-kloori-2,3-dihydro-2-{3-/4-(3-fluori-6-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli7propyyli}-3-okso-1H-isoindoli-5-sulfoniamidia, sp. 158-163°C.
35 Analyysi C22H26C^FN4®4S:^e :
Laskettu: C 53,17 H 5,27 N 11,27
Saatu: C 53,52 H 5,52 N 11,38 40 79337
Esimerkki XIII
6-kloori-2,3-dihydro-2- £3-/4-(4-fluori-2-metoksi-fenyyli)-1-piperatsinyyli7propyyli}-3-okso-lH-isoindoli-5-sulfoniamidi
C1V^ /~\_/~A
/vv 2 2 2 v_/V/ S02NH2 1
10 J
valmistettiin seuraavin vaihein:
Vaihe (a) 5-fluori-2-metoksianiliinin valmistus 15 1-fluori-3-metoksi-4-nitrobentseenin (0,11 mol) pelkistys (valmistettu metyloimalla 5-fluori-2-nitrofeno-lia metyylijodidilla ) suoritettiin esimerkin XII vaiheen (b) mukaisesti antamaan 14,8 g (98 %:n saanto) 5-fluori-2-metoksianiliinia, joka käytettiin ilman enempää puhdista-20 mistä.
Vaihe (b) 1-(4-fluori-2-metoksifenyyli)piperatsiinin valmistus
Bis(2-kloorietyyli)amiinihydrokloridin (0,11 mol) reaktio 5-fluori-2-metoksianiliinin (0,01 mol) kanssa esi-25 merkin XII vaiheen (c) mukaisesti antoi 19,5 g (95 %:n saanto) piperatsiinivälituotetta, joka käytettiin ilman enempää puhdistamista.
Vaihe (c) N- £3-/4-(4-fluori-2-metoksifenyyli)-1-piperatsi-30 nyyli7propyyli}ftaali-imidin valmistus
Reaktio saatetaan tapahtumaan esimerkin I vaiheen (a) menetelmällä ja moolisuhteilla, paitsi että käytettiin 1-(4-fluori-2-metoksifenyyli)piperatsiinia (0,05 mol) 1-tome toksif enyyli) piperatsiinin asemesta. Reaktio antoi 18,1 g 35 (96 %) oranssinruskeaa Öljyä, joka käytettiin ilman enem pää puhdistamista.
41 79337
Vaihe (d) 1-(3-amino-1-propyyli)-4-(4-fluori-2-metoksifenyy-li)piperatsiinin valmistus
Reaktio saatettiin tapahtumaan esimerkin I vaiheen 5 (b) menetelmällä ja moolisuhteilla, paitsi että käytettiin tässä vaiheen (c) tuotetta esimerkin I vaiheen (a) tuotteen asemesta. Reaktio antoi 10,4 g (86 %) meripihkaorans-sinväristä öljyä, joka käytettiin ilman enempää puhdistamista.
10 Vaihe (e) 6-kloori-2,3-dihydro-2-£3-/4-(4-fluori-2-metoksife-nyyli) -1 -piperatsinyyli^/propyylij -1,3-diokso-1H-isoindoli-5-sulfoniamidin valmistus
Reaktio saatettiin tapahtumaan esimerkin I vaiheen 15 (c) menetelmällä ja moolisuhteilla, paitsi että tässä käy tettiin vaiheen (b) tuotetta esimerkin I vaiheen (a) tuotteen asemesta. Reaktiotuotetta sekoitettiin n-heptaanin kanssa ja suodatettiin antamaan 16,7 g (45 %) 1,3-diokso-indolivälituotetta, sp. 100-115°C, joka käytettiin ilman 20 enempää puhdistamista.
Vaihe (f)
Otsikkoyhdisteen valmistus
Reaktio toteutettiin esimerkin I vaiheen (d) menetelmällä ja moolisuhteilla, paitsi että tässä käytettiin 25 vaiheen (e) tuotetta (0,03 mol) esimerkin I vaiheen (c) tuotteen asemesta. Raakatuotteen kiteyttäminen etyyliasetaatista antoi 6,14 g (42 %) 6-kloori-2,3-dihydro-2- 3-/4-(4-fluori-2-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli/propyyli - 3-okso-1H-isoindoli-5-sulfoniamidia, sp. 205-209°C (ha-30 joaa).
Analyysi C22H26C^FN4°4S:^-*-e:
Laskettu: C 53,17 H 5,27 N 11,27
Saatu: C 53,24 H 5,42 N 11,60 42 79337
Esimerkki XIV
Seuraavia yhdisteitä valmistetaan korvaamalla 1-(o-metoksifenyyli)piperatsiini esimerkissä I sopivalla piper-atsiinilla.
5 Näillä yhdisteillä on rakennekaava I, jossa X on Cl ja joissa Y R-| R2 R3
substituoitu fenyyli syaani H H
substituoitu fenyylialkyyli CH^ H H
10 substituoitu fenyylialkyyli 0CH3 H H
substituoitu fenyylialkyyli CF^ H H
substituoitu fenyylialkyyli OCH2H^ H H
substituoitu fenyylikarbonyyli Cl H H
substituoitu fenyylikarbonyyli OCH^ H H
15 substituoitu fenyylikarbonyyli C^H^ H H
substituoitu fenyylikarbonyyli CF^ H H
substituoitu 2-pyridinyyli H H H
Näillä yhdisteillä on diureettista ja/tai natri-ureettista käyttöä.
20 Esimerkki XV
Valmistetaan yhdisteitä, jotka ovat samanlaisia kuin esimerkkien I-XIII yhdisteet, paitsi että niillä on CF^
Cl:n tilalla, korvaamalla 4-kloori-5-sulfamoyyliftaali-imidi ekvimolaarilla määrällä 4-trifluorimetyyli-5-sulfa-25 moyyliftaali-imidiä. Esimerkiksi 2,3-dihydro-2-£3-/“4-(2-me-toksifenyyli)-1-piperatsinyyli^propyyli}-3-okso-6-trifluo-rimetyyli-1H-isoindoli-5-sulfoniamidia valmistetaan tekemällä tällainen korvaus esimerkissä I.
Näillä yhdisteillä on diureettista ja/tai natri-30 ureettista käyttöä.
Esimerkki XVI
6-kloori-2,3-dihydro-2-{3-/4-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyliJpropyyli}-3-okso-1H-isoindoli-5-sulfoniami-35 din valmistus
Esimerkin I otsikkotuote voidaan saada myös seuraavasti : 43 79837
Vaihe (a) 4-kloori-2-metyylibentsoehapon (2) valmistus C1\^\^-CH3 1) S0C12 C1svs^\^CK3
5 T II * T I
S^A^OH 2> CK30K ^/^0C:":3
O O
1 2 10
Liuosta, jossa oli 85 g (0,5 mol) 4-kloori-2-metyy-libentsoehappoa (1) (joka oli valmistettu diatsotisoimalla 4-kloori-2-metyylianiliinia ja syrjäyttämällä diatsonium-suola kuprosyanidilla muodostaen nitriili, joka hydroly- 15 soitiin hapoksi) ja 1 ml dimetyyliformamidia 250 ml:ssa tionyylikloridia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen kaksi tuntia. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Syntynyt jäännös kaadettiin 250 ml:aan metanolia ja sekoitettiin yön yli. Metanoli poistettiin alennetussa paineessa jättä- 20 mään 83,2 g (90 %:n saanto) vaaleankeltaista nestettä (2).
Vaihe (b)
Metyyli-4-kloori-5-kloorisulfonyyli-2-metyylibentso-aatin (3) valmistus 25 CISO-,Η S0C19 CHoOH C* 2 -^ j \A.0CH3 C1S02 y o 30 3
Seosta, jossa oli 15,8 g (0,086 mol) metyyli-4-kloo-ri-2-metyylibentsoaattia (2) ja 25,8 ml (45,2 g, 0,39 mol) kloorisulfonihappoa, kuumennettiin lievästi palautumaan typpiatmosfäärissä. Kolmen tunnin kuluttua seos jäähdytet- 35 tiin ja kaadettiin hitaasti jäävesiseokseen Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen seos suodatettiin ja huuhdeltiin hy- 44 79337 vin jääkylmällä vedellä. Kuivaaminen tyhjöuunissa (60°C) antoi 17,4 g (0,065 mol, 75 %:n saanto) sulfonyloitua happoa (harmaita kiteitä). Seosta, jossa oli 14,5 g tätä happoa ja kaksi pisaraa dimetyyliformamidia 50 ml:ssa tio-5 nyylikloridia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen typpiat-mosfäärissä. 1-1/2 tunnin kuluttua liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäämäainekseen lisättiin metanolia (125 ml) ja liuos jäähdytettiin 10°C:seen. Viiden tunnin kuluttua sakka suodatettiin ja ilmakuivattiin antamaan 10 12,8 g harmaita kiteitä (3); sp. 94,5 - 96°C.
Vaihe (c)
Metyyli-5-aminosulfonyyli-2-bromimetyyli-2-kloori-bentsoaatin (4) valmistus 15 3 _NBS^- NH20H Cl^CH2Br H2NS02^^ir °CH3 0 4 20
Seosta, jossa oli 12,0 g (0,042 mol) 3, 15,1 g (0,085 mol) N-bromisukkiini-imidiä ja 0,5 g 2,2'-atsobis-(2-metyylipropionitriiliä) 75 ml:ssa hiilitetrakloridia, 25 kuumennettiin palauttaen typpiatmosfäärissä. Joka toinen tunti reaktioseos tarkistettiin NMR:llä lähtöaineen suhteen haluttuun tuotteeseen määrittämiseksi. Suurin saatu suhde oli 35:65 lähtöainetta haluttuun tuotteeseen. Kun seoksen annettiin reagoida edelleen, tuote hajosi. Reak-30 tion tarkistamisen jälkeen NMRrllä lisättiin ylimääräisesti 0,3 g 2,21-atsobis-(2-metyylipropionitriiliä). Halutun suhteen saavuttamisen jälkeen seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Seos suodatettiin ja suodos väkevöitiin tyhjössä antamaan öljy, joka käytettiin seuraavaan vaiheeseen puh-35 distamatta. Tämä öljy liuotettiin 200 ml:aan seosta, jossa oli metanoli/tetrahydrofuraania suhteessa 3:1. Jäähdyttä- 45 79337 misen jälkeen 0°C:seen lisättiin liuos, jossa oli 5,0 ml väkevää ammoniumhydroksidiliuosta 50 ml:ssa vettä. Viiden minuutin kuluttua liuos tehtiin happameksi 30 ml :11a 10-%:ista kloorivetyhappoliuosta. Orgaaniset liuokset pois-5 tettiin osittain tyhjössä, sitten lisättiin 250 ml vettä.
Sakka suodatettiin ja kuivattiin antamaan 4,0 g (0,012 mol, 28 %:n saanto) valkoista jauhetta. Tämä oli halutun välituotteen (4) seos ei-bromatun aineksen kanssa, kuten NMR:llä osoitetaan.
10 Vaihe (d)
Otsikkoyhdisteen valmistus
Seosta, jossa on 1,0 g (2,9 mmol) raakaa 4, vedetöntä kaliumkarbonaattia (3,6 mmol) ja 1-(3-amino-1-propyyli)- 4-(2-metoksifenyyli)piperatsiinia (3,6 mmol) 17 ml:ssa 15 asetonitriiliä, sekoitetaan huoneen lämpötilassa typpiat-
mosfäärissä, kunnes reaktio on täydellinen antamaan 6-kloo-ri-2,3-dihydro-2-£3-/"4- (2-metoksifenyyli) -1-piperatsinyyli/-propyyli]-3-okso-1H-isoindoli-5-sulfoniamidi, joka eristetään ja puhdistetaan, kuten tässä esimerkissä I on kuvattu. ^0 Terapeuttinen koe I
Esimerkeissä I-XI syntetisoidut yhdisteet testattiin diureettisen vaikutuksen suhteen. Esimerkin I yhdiste testattiin monohydrokloridi-2-propanolaatti-hydraattinaan, ts. c22H27C1N4O4S*HC1-0,2(CH3)2CHOH*0,15H20sna. Testaus 25 suoritettiin Lipschitz'in et ai. edellä selostetulla di- ureettikokeella. Seuraavassa taulukossa I tilavuusmäärä on kokonaistilavuuden määrä, joka on erittynyt testiyhdis-teelle verrattuna kokonaistilavuuteen, joka on erittynyt vertailulle, Na+-suhde on Na+, joka on erittynyt testiyh-30 disteelle verrattuna Na+:aan, joka on erittynyt vertailulle, K+-suhde on K+, joka on erittynyt testiyhdisteelle verrattuna K+:aan, joka on erittynyt vertailulle. Testeissä nro 1, 2, 6, 7, 11-29 käytettiin naaraspuolisia Sprague-Dawley-rottia. Testeissä nro 3-5 ja 8-10 käytettiin uros-35 puolisia Okamato-Aoki-rottia ja testaaminen verenpainetta alentavan vaikutuksen suhteen suoritettiin samanaikaisesti rotilla nro 3-5. Joissakin tapauksissa yhdisteet testattiin uudelleen samoilla annostasoilla. Testitulokset olivat seu-raavat: 46 79837
Taulukko I
+ Virtsa Virtsa
Testi Annos Tilavuus- Na - K - Na/K (tes- Na/K
nro Yhdiste mg/kg suhde suhde suhde tiyhdiste) (vertailu 5 1 Esimerkki I 3 0,93 1,08 1,00 2,55 2,37 2 Esimerkki I 30 0,98 1,36 1,06 2,98 2 37 3 Esimerkki I o,3 0,82 0,96 0,78 o,81 0,71 4 Esimerkki I 3,0 2,04 1,68 1,03 ^ Q' n 5 Esimerkki j 30 2,51 2>6]_ lfl7 1?5g 0J71 10 6 Esimerkki II 30 1,17 1,43 1,29 3,41 3,01 7 Esimerkki m 3o 1,16 1,34 1,16 3,44 3,01 8 Esimerkki III 3 1,22 1,13 1,21 6,1 6,4 9 Esimerkki III 10 1,26 1,16 1,15 6,7 6,4 15 10 Esimerkki m 3o 1,63 1,35 1,30 6,7 6,4 11 Esimerkki IV 30 0,72 1,21 1,17 3,15 3,05 12 Esimerkki IV 3 1,04 1,23 0,97 3,49 2,73 13 Esimerkki jv 30 0,93 1,33 1,26 2,98 2,73 14 Esimerkki v 3 1,28 1,45 0,89 3,34 2,10 20 15 Esimerkki v 30 2,20 2,71 1,33 4,14 2,10 16 Esimerkki V 0,3 0,89 0,97 0,99 2,33 2,56 17 Esimerkki V 3 1,17 1,31 1,15 2,74 2^56 18 Esimerkki VI 3 1*53 1,69 0,98 3,55 2,06 19 Esimerkki vi 30 1,74 2,04 1,11 3,90 2,06 25 20 Esimerkki VII 3 0,89 0,92 1,13 2,07 2,51 21 Esimerkki VII 30 1)12 1,40 1,11 3,27 2,51 22 Esimerkki VIII 3 0,89 0,98 0,94 2,60 2,51 23 Esimerkki VIII 30 1,22 1,42 0,99 3,69 2,51 30 24 Esimerkki IX 3 1,02 Ij27 1,06 2,99 2,56 25 Esimerkki χχ 30 1,84 2,12 1,40 3,67 2,56 26 Esimerkki X 3 1,24 1,38 1)21 3,19 2,89 27 Esimerkki χ. 30 1,53 1,63 1,57 2,83 2,89 28 Esimerkki Xl 2 1,08 1)13 1»H 3,09 “ 35 29 Esimerkki XI 30 0,94 1,17 1)37 2,62 - 47 79337
Testaus osoitti, että kaikilla esimerkkien I-XI yhdisteillä on diureettinen (kokonaismäärä) ja/tai natri-ureettinen vaikutus.
Terapeuttinen koe II
5 Testaus suoritettiin esimerkkien I-XII yhdisteillä
verenpainetta alentavan vaikutuksen suhteen. Kaikkien yhdisteiden kohdalla testaus suoritettiin spontaanisti hy-pertensiivisellä rotalla, kuten edellä selostettiin. Esimerkkien I-IV yhdisteiden kohdalla testaus suoritettiin 10 myös DOCA-suola-hypertensiivisellä rotalla. Esimerkin I
yhdiste testattiin monokloridinaan 2-propanolaattihydraat-ti, ts. C22H27ClN4O4S*HCl-0,2(CH3)2-CHOH-0,15J2O:na testeissä 1-5; ja 3/4 moolin hydrokloridina, ts. C22H27C^N4-04S:3/4 HCl:na testeissä 3a, 4a, 5a-5d. Testitulokset on 15 esitetty seuraavassa taulukossa II, jossa SHR on spontaanisti hypertensiivinen rotta, DOCA on DOCA-suola-hyperten-siivinen rotta, ΔΒΡ on muutos systolisessa verenpaineessa mmtssä Hg, AHR on muutos sydämen keskimääräisessä lyönti-nopeudessa lyöntiä/min ja esitetyt ajat ovat aikoja annos-20 tuksen jälkeen. Yli 20:n huippumuutosta ÄBPtssä pidetään aktiivisuutta osoittavana.
48 79337
Taulukko II
Testi Annos Rotta- ABP ÄHR ASP A.TR
nro Yhdiste mg/kg tyyppi 2 h 2 h 4 h 4 h 5 1 Esimerkki I 30 SHR -84*10 16 ±15 -52 ±13 4 ±17 2 Esimerkki I 0,3 SHR -18 ±6 11 ±3 3 Esimerkki I 3,0 SHR -43-7 10 ±15 3a Esimerkki I 3,0 SHR -23±8 8±10 -10±5 14±18 4 Esimerkki 1 30 SHR -84 ±6 26 ±10 10 4a Esimerkki I 30 SHR -97±10 16±8 -52±13 2±9 5 Esimerkki χ 3Q DOCA -49i9 59±28 5a Esimerkki χ 0,3 DOCA -14 ±5 -3±20 5b Esimerkki χ 3fo DOCA -15±6 - 6±24 5c Esimerkki χ 30 DOCA -53±9 53 ±26 15 5d Esimerkki χ 100 DOCA -75±3 23±32 6 Esimerkki H 30 SHR -23±4 -18=10 -IS±7 - ^±16 7 Esimerkki χχ 3q DOCA -33 ±5 22±17 8 Esimerkki III 30 SHR -47 ±14 10 ±3 -69=20 10 ±10 9 Esimerkki III 30 DOCA -62=13 63=32 20 10 Esimerkki IV 30 SHR -48±19 -36=5 -53±7 -22±22 n Esimerkki IV 0,3 DOCA - 8±3 13±21 12 Esimerkk i IV 3 DOCA -31±7 22±9 13 Esimerkk i IV 30 DOCA -79 ±4 18±13 25 14 Esimerkki V 30 SHR -27*10 - 6*15 -30±14 -39=14 15 Esimerkki VI 30 SHR -17±10 6±41 - 7±11 -10*18 16 Esimerkki VII 30 SHR - 7±8 -32±14 -14±3 -74±24 X7 Esimerkki γχχχ 30 SHR - 9±5 2±15 - 9±4 24±15 18 Esimerkki IX 30 SHR -34±14 6±17 -32±10 0±14 30 19 Esimerkki χ 30 SHR (huippumuutos 2 h:ssa ABP: ssä ^B? -34 nm Hg) 20 Esimerkki xr 30 SHR -94*10 - 2±8 -60±21 -22*14 21 Esimerkki XII 30 SHR (huippumuutos 2 hcssa ABP:ssä -64 nm Hg) 49 79337 Tämä testaus osoittaa, että esimerkkien I, II, III, IV, V, IX, X, XI ja XII yhdisteillä on hyvä verenpainetta alentava vaikutus ilman merkittävää vaikutusta sydämen lyöntinopeuteen.
5 Terapeuttinen koe III
Tässä kokeessa testattiin esimerkkien (I) (modifioitu) , II, III, V, VI, VII, VIII, IX ja XI yhdisteitä rotilla in vivo Ofc-salpausaktiivisuuden suhteen menetelmän mukaisesti, joka on kuvattu sivulla 312 Deitchman'in et ai.
10 kirjoituksessa julkaisussa Journal of Phamacological
Methods, 3, 311-321 (1980). Tässä testissä annettiin feny-lefriiniä (PE seuraavassa) tai norepinefriiniä (NE seuraa-vassa) oC-agonistisina rotille ennen ja jälkeen testilääk-keen annostelemista ja määritettiin keskimääräinen interpo-15 loitu annos eli PE/NE, joka aiheuttaa 50 mm:n Hg nousun keskimääräisessä valtimoverenpaineessa. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa III. Tässä taulukossa ED,.- on 50 tällainen keskimääräinen interpoloitu annos ja keskimääräinen annosmuutos on EDg^jn keskimääräinen suhde lääkkeen 20 antamisen jälkeen ED^Qieen ennen lääkkeen antamista. Esimerkin I yhdistettä testattiin monokloridi-2-propanolaatti-hydraattinaan, ts. C22H27C1N404S·HC1·0,2(CH3)2CHOH·0,15H20:na testeissä 1-5 ja 3/4-moolin hydrokloridina, ts.
^22H27C^N4°4S*3/4HC1:na testeissä 2a ja 3a. Antotie oli 25 laskimonsisäinen, paitsi että testien nro 2a, 3, 3a, 26-29 tapauksessa antaminen tapahtui suun kautta.
Prazosin (0,03 mg/kg, laskimonsisäisesti) aiheuttaa annosmuutoksen n. 30 vasteena PE:lie ja muutoksen 5-10 vasteena NE:lie.
Taulukko III
50 79337 ^es1::i· Keskim. an- nro Yhdiste Annos Antagonisti ^50 nosmuoto 5 1 Esimerkki I 0,3 PE 35,25 11-2 2 Esimerkki I 1;0 PE 161,8 68±8 2a Esimerkki I 10 PE 24,7 9±2 3 Esimerkki I 30 PE 98,5 33 ill 3a Esimerkki I 30 PE 99 34±3 10 4 Esimerkki χ o,3 NE 1,3 3*3,3 5 Esimerkki χ lf0 NE 5,6 11 ±1 g Esimerkki XI 0,1 PE 4,4 2 7 Esimerkki II 1,0 PE 34,0 12*3,3 8 Esimerkki XI 10 PE >300 >200 9 Esimerkki III 0,1 PE 4,24 2,2 10 Esimerkki III 1.0 PE ^1,0 15±0.4 annos liian n Esimerkki III 10 ? " suuri
12 Esimerkki V 10 P— 4, S
20 13 Esimerkki VI 1,0 PE 9,8 3 ±0,2 14 Esimerkki VI 10 P" 113,5 27 -3 15 Esimerkki VII 10 PE 2,6 >1,0 15 Esimerkki VIII 10 PE 4,2 1*1.1 17 Esimerkki IX 1,0 PE 11,3 2.2 ^ 18 Esimerkki IX 10 P^ 17,7 6 ±0,6 19 Esimerkki XI 0,1 PE 15,1 4 ±0,3 20 Esimerkki XI 0,3 PE 68,4 21-3 21 Esimerkki xl 0,5 PE 143,25 46±6 22 Esimerkki XI ^-,0 PE 375 114 23 Esimerkki XI 0,3 NE 0,98 5±0,5 24 Esimerkki JQ 1 NE 6,85 27 ±28 25 Esimerkki XI 3 NE 11,8 63^19 25 Esimerkki XI 10 PE 19,6 7*3,4 35 27 Esimerkki XI 30 PE 122 44.-14 28 Esimerkki XI 10 PE 12,4 3*3,6 29 Ssimerkki XI 30 PE 105 29-3,8 30 Ssimerkki X P PP 45,0 ^3-_ 51 79337
Edellä esitetyt tulokset osoittavat, että esimerkkien I, II, III, IV, X ja XI yhdisteet ovat aktiivisia in vivo ot-salpaaj ina ja että esimerkin IX yhdiste on aktiivisuudeltaan heikko.
5 Terapeuttinen koe IV
Tässä kokeessa verrattiin esimerkin I yhdistettä hydrokloridisuolana, joka sisältää 3/4 moolia HC1 1 moolin HCl asemesta, ts. ^22^7^^4^4^ 3/4HC1, jota tämän jälkeen nimitetään MJ 15037-1A:ksi, pratsosiiniin, veren-10 painetta alentavaan aineeseen, jolla on QC-salpausvaikutus, diureettisten ominaisuuksien suhteen.
Tutkimukset suoritettiin tajuissaan olevilla 150— 200 g:n naaraspuolisilla Sprague-Dawley-rotilla (Charles River Labs, Wilmington, MA) käyttäen Hanson*in et ai., 15 Mineral Elect. Metab., 8: 314-324 (1982) protokollaa. Eläimiä pidettiin ruostumattomasta teräksestä tehdyissä koe-häkeissä lämpötilasäädetyissä huoneissa pitäen 12 tunnin valoisia, 12 tunnin pimeitä jaksoja ja niille annettiin Purine Rodent Lab Chow'ta ja vettä mielinmäärin. Kaikki 20 eläimet pidettiin ravinnotta 18 tuntia ennen varsinaista (ensimmäisen päivän) annostusta eikä vettä annettu kokeen aikana. Kokeessa annos MJ 15037-1A:lle oli 3,0 mg/kg ja pratsosiiniannos oli 0,3 mg/kg. Tutkittiin 10 eläimen (2/häkki) ryhmiä. Mukana oli valvottu (lääkkeitä saamaton) 25 ryhmä, joka käsitti yhtä monta eläintä.
Testiyhdisteet suspendoitiin 0,25-%:iseen metocel-suolaliuokseen (0,9 % NaCl) ja annettiin suun kautta maha-intuboinnilla edellä mainituissa annoksissa. Suun kautta annettava liuosmäärä, joka sisältää vastaavan lääkeannok-30 sen, pidettiin tasaisesti 25 ml:ssa/kg; vertailut saivat ainoastaan metocel-suolaliuoskantajaa, Virtsaa kerättiin viiden tunnin ajan rotista, joita oli pidetty metabolismi-häkeissä (2 rottaa/häkki); yksi näyte käsitti yhdistetyn näytteen, joka oli kerätty kustakin häkistä. Jokaisen rot-35 täpärin erittämä virtsamäärä (ml) mitattiin ja elektrolyytti (Na, K, Cl, Ca, P)-väkevyydet määritettiin AAH
52 79337 autoanalysaattorilla (Technicon) käyttäen vahvistettuja menetelmiä. Akuutin (1 päivä) vaiheen loputtua jokainen rottapari palautettiin erilliseen häkkiin (2/häkki) ja niille annettiin ravintoa ja vettä.
5 Seuraavina kolmena päivänä jokainen eläin sai vas taavan lääkemetocel-suolaliuosannoksensa mahaintuboinnin kautta. Viidentenä päivänä (18-tunnin ravinnottoman ajan jälkeen) kaikkia rottia käsiteltiin jälleen ja pantiin metabolismi-häkkeihin (2 rottaa/häkki) 5-tunnin virtsan 10 keräämistä varten (krooninen vaikutus: 5-päivä).
MJ 15037-1A:11a (3,0 mq/kq, suun kautta) ei ollut natriureettista/diureettista vaikutusta akuutin (1 päivä) käsittelyn jälkeen, mutta pitkällisen antamisen (5 päivää) jälkeen havaittiin natriureesia ja klooriureesia (32 ja 15 31 %:n lisäys kontrolliin verrattuna). Pratsosiinista oli seurauksena antidiureesi (merkittäviä vähentymiä vertailun määriin nähden, Na- ja Cl-eritys 0,3 mg/kg, suun kautta) .
Terapeuttinen koe V
20 Tässä kokeessa testattiin esimerkkien I-XI yh disteitä in vitro ja O^-sitomisen suhteen. Esimerkin I yhdiste testattiin monokloridi-2-propanolaatti-hydraat-tinaan, ts. C22H2^C1N^0^S*HC1 · 0,2 (CH^) 2CHOH* 0,15H20:na.
Testauksessa valmisteltiin spesifisiä aivokudoksia 25 sitomiskohtien lähteiksi. Eriä pestyistä jäsenistä in- kuboitiin pienten annosten kanssa tutkittavaa yhdistettä. Inkuboinnin jälkeen sopivassa lämpötilassa reaktioseosta käsiteltiin membraani-sidotun radioligandin erottamiseksi. Radioaktiivisuus mitataan. Todennäkäisyysarvon lineaarinen 30 regressioanalyysi sitoutumisprosentille, joka tapahtuu tutkittavan yhdisteen eri väkevyyksien läsnä ollessa merkittynä koordinaatistoon yhdisteen väkevyyttä vastaan, antaa väkevyyksiä, jotka osoittavat 50-%sisen spesifisen sitoutumisen, IC^0-arvon. Analyysipuskuri on 50 mM Hepes· 35 KOH, pH 7,4. Ligandi on /^H7WB-4101 firmasta New England Nuclear ä^slle ja /½/ Clonidine firmasta New England 53 7 9 3 3 7
Nuclear otjille. Tuloksia tarkastellaan fentolamiinimetaa-nisulfonaattia (vertailu) vastaan, jota pidetään hyvänä Ot-sitojana.
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa IV.
5 Taulukko IV
.°1 -sitominen a2 -sitominen Vertailu-Testi nro Yhdiste IC50 . IC50 IC50 (nM) 1 Esimerkki I 1 48 1 11 10 2 Esimerkki j 555 3 Esimerkki χχ 7,62 3,68 4 Esimerkki χχ 694 5,45 15 5 Esimerkki III 23T4 3,68 6 Esimerkk i III 806 5,45 7 Esimerkki χν -4,16 6,03 8 Esimerkki IV 1434 6f71 9 Esimerkki V 933 3,47 20 10 Esimerkki V 1784 5,39 χχ Esimerkki VI 305 4,76 j2 Esimerkki yj 3331 6,14 13 Esimerkki VII 152,321 3,47 14 Esimerkki VII >1000 3,12 25 7 15 Esimerkki VIII 144,463 3,47 16 Esimerkki VIII >1000 3,12 17 Esimerkki χχ 108 4,76 18 Esimerkki IX >1000 3,12 30 19 Esimerkki X 16 4,53 20 Esimerkki X 666 5,16 21 Esimerkki XI 0,4 3,88 22 Esimerkki 1,89 6,26 54 7 9 3 3 7
Edellä esitetty osoittaa, että esimerkkien I, II, III, IV, X ja XI yhdisteillä on oc^-sitomisaktiivisuus ja esimerkkien I, II, III ja X yhdisteillä on o^-sitomisak-tiivisuus.
5 Muut muunnelmat ovat alaan perehtyneelle selviä.
Sen tähden tämän keksinnön piiri määritellään seuraavin vaatimuksin.

Claims (2)

55 7 9 3 3 7
1. Menetelmä uusien kaavan (1) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten isoindolinyyli-alkyyli-piperat-5 siinien tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, 10 Υϊ (I) so9nh9 II Δ ί 0 jossa X on halogeeni tai trifluorimetyyli, 15. on kokonaisluku 2-5 ja Y on /Rl /V.R1 yX —clirpX /U tai ^ tai
20 R (a) R2 (b) K2 -CJ>R1 tai jQl· 25 (c) (d) jossa Rj on vety, halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi, trifluorimetyyli tai syaani, R2 on vety, halogeeni, alempi alkyyli tai alempi alkoksi, 30 R3 on vety tai syaani, tunnettu siitä, että a) pelkistetään kaavan (VII) mukainen 1,3-diokso-isoindoliyhdiste tai kaavan (VIII) mukainen l-hydroksi-3-oksoisoindoliyhdiste, 35 56 79837 o /—\ I I n~” N-Y (VII)
5 SO'NH^-^Y '-' 0 χ ^ Γ / \ I N-(CH„) -N N-γ (VIII) 1 a. 1 / z n V \_/
10 S0,NH, ll 2 2 0 joissa X, n ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä; tai b) saatetaan kaavan (V) mukainen 4-aminopiperidii-niyhdiste 15 H..N-(CH,) -N N-Y (V) 2. n 20 jossa n ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, inertissä liuottimessa reagoimaan kaavan (IX) mukaisen sulfamoyyli-yhdisteen kanssa
25 -Tl! 4 (IX) S02NH2 II O jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, R, on amino, halo-30 geeni tai alempi alkoksi; ja R4 on halogeeni tai radikaalina R4 CH2 - on karbamoyyli tai formyyli; ja R5 ja R4 merkitsevät yhdessä happea; tai c) i) saatetaan kaavan (II) mukainen yhdiste 35 57 79837 [ Il ,N-(CH,> -Br (II) ^ 11 5 o kosketukseen kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa, 10 ^N-Y (III) v_y emäksen läsnäollessa sopivissa reaktio-olosuhteissa yhdis-15 teen (IV) muodostamiseksi, O ΓΛ N-(CH9) “N N-Y (IV) W w 0 ii) saatetaan kaavan (IV) mukainen yhdiste kosketukseen hydratsiinin kanssa yhdisteen (V) muodostamiseksi 25 / \ H0N-(CH-) -N N-Y (V) 2. n \_y 30 iii) saatetaan kaavan (V) mukainen yhdiste reagoimaan yhdisteen (VI) kanssa 35 58 79337 p (vi) 5 SO-NH0 II 2 2 0 sopivissa olosuhteissa yhdisteen (VII) tai (VIII) muodostamiseksi, ja sitten 10 iv) pelkistetään kaavan (VII) tai (VIII) mukainen yhdiste sopivissa reaktio-olosuhteissa kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 15 (1) 6-kloori-2,3-dihydro-2-{3-[4-(2-metoksifenyyli)-l-pi- peratsinyyli]propyyli}-3-okso-lH-isoindoli-5-sulfoniamidi; (2) 6-kloori-2-{3-[4-(3-kloorifenyyli)-l-piperatsinyyli]-propyyli}-2,3-dihydro-3-okso-lH-isoindoli-5-sulfoniamidi; (3) 6-kloori-2,3-dihydro-2-{2-[4-(2-metoksifenyyli)-1-pi- 20 peratsinyyli]etyyli}-3-okso-lH-isoindoli-5-sulfoniamidi; (4) 6-kloori-2,3-dihydro-2-{3-[4-(2-metyylifenyyli)-1-pi-peratsinyyli]propyyli}-3-okso-lH-isoindoli-5-sulfoniamidi; (5) 6-kloori-2,3-dihydro-3-okso-2-{3-[4-( fenyylimetyyli)- l-piperatsinyyli]propyyli}-lH-isoindoli-5-sulfoniamidi; 25 (6) 6-kloori-2-{3-[4-(3-syaani-2-pyridinyyli)-l-piperat- sinyyli]propyyli}-2,3-dihydro-3-okso-lH-isoindoli-5-sul-foniamidi; (7) 6-kloori-2,3-dihydro-3-okso-2-[3-(4-fenyyli-l-piperat-sinyyli )propyyli]-lH-isoindoli-5-sulfoniamidi; 30 (8) 6-kloori-2,3-dihydro-2-{4-[4-(2-metoksifenyyli)-l-pi- peratsinyyli]butyyli}-3-okso-lH-isoindoli-5-sulfoniamidi; tai (9) 6-kloori-2,3-dihydro-2-{3-[4-(3-fluori-6-metoksifenyy-li)-l-piperatsinyyli]propyyli}-3-okso-lH-isoindoli-5-sul-35 foniamidi. 59 7 9 3 3 7
FI852694A 1984-07-11 1985-07-08 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara isoindolinyl-alkyl-piperaziner. FI79837C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62964984 1984-07-11
US06/629,649 US4585773A (en) 1984-07-11 1984-07-11 Isoindolinyl-alkyl-piperazines

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI852694A0 FI852694A0 (fi) 1985-07-08
FI852694L FI852694L (fi) 1986-01-12
FI79837B FI79837B (fi) 1989-11-30
FI79837C true FI79837C (fi) 1990-03-12

Family

ID=24523882

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI852694A FI79837C (fi) 1984-07-11 1985-07-08 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara isoindolinyl-alkyl-piperaziner.

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4585773A (fi)
JP (2) JPS6136260A (fi)
KR (1) KR870000355B1 (fi)
AT (1) AT385270B (fi)
AU (1) AU584104B2 (fi)
BE (1) BE902847A (fi)
CA (1) CA1255311A (fi)
CH (1) CH664964A5 (fi)
DE (1) DE3524635A1 (fi)
DK (2) DK163057C (fi)
ES (2) ES8705425A1 (fi)
FI (1) FI79837C (fi)
FR (1) FR2567519B1 (fi)
GB (1) GB2161807B (fi)
GR (1) GR851678B (fi)
HU (1) HU195213B (fi)
IE (1) IE58787B1 (fi)
IT (1) IT1187756B (fi)
LU (1) LU85999A1 (fi)
MY (1) MY102973A (fi)
NL (1) NL8501998A (fi)
NO (1) NO163775C (fi)
PT (1) PT80794B (fi)
SE (1) SE457449B (fi)
ZA (1) ZA855092B (fi)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962490A (en) * 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
FR2628425B1 (fr) * 1988-03-08 1992-04-03 Rhone Poulenc Sante Derives d'isoindolinone, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant
WO1990002552A1 (en) * 1988-09-16 1990-03-22 Pfizer Inc. Antipsychotic 4-[4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl]butyl bridged bicyclic imides
US5332733A (en) * 1990-11-24 1994-07-26 Kali-Chemie Pharma Gmbh Heterocyclically substituted piperazinoakylbenzoxazine and piperazinoalkylbenzothiazine compounds, processes for preparing them, and medicaments containing them
US5474994A (en) * 1992-05-26 1995-12-12 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 -adrenergic and 5HT1A
IT1254469B (it) * 1992-02-25 1995-09-25 Recordati Chem Pharm Derivati benzopiranici e benzotiopiranici
US5605896A (en) * 1992-02-25 1997-02-25 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities
IT1258315B (it) * 1992-04-10 1996-02-22 Recordati Chem Pharm Derivati del flavone
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
US6306861B1 (en) 1999-07-30 2001-10-23 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Thienopyrancecarboxamide derivatives
US6387909B1 (en) 1999-07-30 2002-05-14 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Thienopyranecarboxamide derivatives
ITMI20012060A1 (it) * 2001-10-05 2003-04-05 Recordati Chem Pharm Nuovi eterocilcli n-acilati
US20130203756A1 (en) * 2010-10-29 2013-08-08 Jamie L. Bunda Isoindoline pde10 inhibitors
CN115417772B (zh) * 2022-09-26 2024-07-19 无锡双启科技有限公司 一种3-硝基-4-氟苯甲醚的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1135461B (de) * 1959-05-08 1962-08-30 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Phthalimidinen
FR1264070A (fr) * 1959-05-08 1961-06-19 Knoll Ag Procédé de préparation de dérivés de la phtalimidine et produits conformes à ceux obtenus
US3198798A (en) * 1962-11-02 1965-08-03 Sterling Drug Inc Phthalimido- and isoindolinyl-alkylpiperazines and their preparation
US3579524A (en) * 1968-06-05 1971-05-18 Miles Lab 2-aminoalkyl derivatives of phthalimidines
SE368009B (fi) * 1971-09-16 1974-06-17 Kabi Ab
IL52413A (en) * 1977-06-29 1980-01-31 Teva Pharma Process for the preparazione of 5-chloro-6-sulfamyl-isoindolinone derivatives
SE7907121L (sv) * 1979-08-27 1981-02-28 Astra Laekemedel Ab Ftalimidinderivat
US4524206A (en) * 1983-09-12 1985-06-18 Mead Johnson & Company 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives
US4505911A (en) * 1983-10-13 1985-03-19 Mead Johnson & Company Isoindole diuretic derivatives, compositions and use

Also Published As

Publication number Publication date
LU85999A1 (fr) 1986-02-12
GR851678B (fi) 1985-11-26
DK6691D0 (da) 1991-01-14
ES545003A0 (es) 1987-05-01
IT8521498A0 (it) 1985-07-10
SE8503415L (sv) 1986-01-12
FI79837B (fi) 1989-11-30
FI852694L (fi) 1986-01-12
AT385270B (de) 1988-03-10
HUT39177A (en) 1986-08-28
NO163775C (no) 1990-07-18
NO852779L (no) 1986-01-13
SE457449B (sv) 1988-12-27
DK6691A (da) 1991-01-14
DK163057C (da) 1992-06-09
DK163057B (da) 1992-01-13
NO163775B (no) 1990-04-09
GB2161807B (en) 1987-12-09
PT80794A (en) 1985-08-01
FI852694A0 (fi) 1985-07-08
FR2567519A1 (fr) 1986-01-17
IT1187756B (it) 1987-12-23
CA1255311A (en) 1989-06-06
BE902847A (fr) 1986-01-10
ES552108A0 (es) 1987-08-01
IE851734L (en) 1986-01-11
ES8707525A1 (es) 1987-08-01
DE3524635A1 (de) 1986-01-23
CH664964A5 (de) 1988-04-15
ZA855092B (en) 1986-02-26
US4585773A (en) 1986-04-29
IE58787B1 (en) 1993-11-17
AU584104B2 (en) 1989-05-18
HU195213B (en) 1988-04-28
ATA206285A (de) 1987-08-15
ES8705425A1 (es) 1987-05-01
FR2567519B1 (fr) 1990-04-13
DK315085A (da) 1986-01-12
JPS6136260A (ja) 1986-02-20
JPS61178964A (ja) 1986-08-11
AU4476485A (en) 1986-01-16
NL8501998A (nl) 1986-02-03
MY102973A (en) 1993-03-31
GB2161807A (en) 1986-01-22
SE8503415D0 (sv) 1985-07-09
GB8517418D0 (en) 1985-08-14
KR870000355B1 (ko) 1987-03-05
DK315085D0 (da) 1985-07-10
PT80794B (pt) 1987-10-20
JPH0466B2 (fi) 1992-01-06
KR860001098A (ko) 1986-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI79837C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara isoindolinyl-alkyl-piperaziner.
EP0000490A1 (en) Substituted naphthyridinones, processes for their preparations and therapeutical applications
JP2515434B2 (ja) ２−アミノピリミジン−４−カルボキサミド誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬
US4260611A (en) Isoquinoline derivatives
CH638202A5 (de) 3-(pyrazol-1-yl)-pyridazin-derivate, deren salze und verfahren zu ihrer herstellung.
LV10716B (en) Novel derivatives of triazolopyridine and triazoloquinoline aminoalkylthio compounds, methods for preparation thereof, medicinal preparations containing same, their use as analgetics
EA008249B1 (ru) Новые пролекарства (n-2-пиридил-n-2-гидроксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-(4-амидинофениламинометил)бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, их получение и их применение в качестве лекарственных средств
Steiner et al. Synthesis and antihypertensive activity of new 6-heteroaryl-3-hydrazinopyridazine derivatives
EP0138198B1 (en) Isoindole diuretic derivatives
CA2144344C (en) Cyclic benzylamino, benzylamido and benzylimido derivatives as antipsychotic agents
HU193073B (en) Process for producing new benzimidazoles
US4446323A (en) Tetra- and hexa-hydropyrrolo(1,2-a)quinoxaline and azaquinoxaline derivatives
EP0111397B1 (en) Isoindole derivatives, preparation, and uses
JPH02138263A (ja) イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤
US4537966A (en) 1-(Aminobenzoyl)-1H-indazol-3-ols
US4600758A (en) Isoindole derivatives
US4749705A (en) Quinazoline derivative and anti-hypertensive agents
JPH01213269A (ja) 新規４‐クロロ‐３‐スルファモイル安息香酸ヒドラジド、その製造方法、該化合物を含有する医薬組成物及び医薬としてのその使用
NO873462L (no) Isoindolinyl-alkyl-piperaziner og deres fremstilling.
JPWO1990005723A1 (ja) トランス−４−アミノ（アルキル）−１−ピリジルカルバモイルシクロヘキサン化合物およびその医薬用途
CS274495B2 (en) Method of 2-aminotetrahydroisoquinoline derivatives production
AU4856293A (en) Cyclic benzylamino, benzylamido and benzylimido derivatives as antipsychotic agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY