HU195213B - Process for producing new isoindolyl-alkyl-piperazine derivatives and pharmaceutical preparations comprising the same - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás új izoindolinil-alkil-piperazinok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására. A találmány tárgya továbbá eljárás a fenti vegyületeket, mint aktív hatóanyagot tartalmazó gyógyszerészeti készítmények előállítására, mely készítmények vizelethajtó szerként és/vagy vérnyomáscsökkentő szerként alkalmazhatók.

Zenitz és munkatársai a 3,198,798 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és Van Dyke a 3,579,524 számú szabadalmi leírásokban az izoindol N-szubsztituenseként piperazinil-alkilén- vagy szubsztituált piperazinil-alkilén-csoportot tartalmazó

3-oxo-izoindol vegyületeket írtak lé.

Zenitz és munkatársai a vegyület vérnyomáscsökkentő aktivitását és gyomor-bél-rendszer rendellenességek kezelésére való alkalmazását is leírták. Van Dyke a vegyület vérnyomáscsökkentő hatását írta le. A brit szabadalmi leírásban leírták a vegyület érzéstelenítő, görcsoldó és köhögés elleni hatását is.

Bizonyos rendellenességek kezelésében előnyös lehet, hogy egy hatóanyagot alkalmazva, az mind magas vérnyomás ellenes, mind pedig diuretikus (különösen nátriuretikus) hatással rendelkezik. A szokásosan alkalmazott hatóanyagok esetében éppen az ellenkező igaz. Például a pirazosin igen aktív vérnyomáscsökkentő szer, de vizeletképződést gátló hatással rendelkezik.

Emiatt igen élénk kutatás folyik új vérnyomáscsökkentő és/vagy diuretikus hatóanyagok után.

Például a szakirodalomban leírt diuretikus és vérnyomáscsökkentő hatással rendelkező vegyület a (XII) képletű chlorexolone (Cornish és munkatársai, J. Pharm. Pharmacol., 18, 65—80 (1966) és Himori és munkatársai Jpn. J. Pharmacol., 1978, 28 (6). 811 — 818 (Chem. Abs., 90. 97589t), valamint Suzuki és munkatársai, Nippon Yakurigaku Hasshi, 1972, 63 (3), 276—289 (Chem. Abs., 81: :58265d), közleményei). Cornish és munkatársai a diuretikus chlorexolonnal rokon ítálimidek és 1-oxo-izoindolinek szintézisét írták le. Himori és munkatársai a chlorexolon és a β-adrenerg blokkolószer, az alprenolol kombinációjának vérnyomáscsökkentő hatását vizsgálták mesterségesen maga$ vese vérnyomású kutyák esetében és a kezelés második napja után jelentős vérnyomáscsökkentést tapasztaltak. Suzuki és munkatársai leírták, hogy a hydroflumethiazid, a triametren, a chlorexolon, stb., vérnyomáscsökkentő diuretikumok jó hatást mutatnak spontán magas vérnyomású patkányok esetében.

így egyes vegyületekben a 6-klór-5-szulfamoil-izoindolinil szerkezeti egységről ismert, hogy diuretikus és vérnyomáscsökkentő hatású, és egyes izoindolini 1-(alkil-piperazinok) vérnyomáscsökkentő hatásúak, a 6- klór-5-szul famoil-izoindol-alkil-piperazinokat eddig még nem írták le.

A találmány leírásában diuretikus, elnevezés alatt megnövekedett teljes vizeletmennyi2 ség kiválasztást és/vagy megnövekedett nátrium kiválasztást értünk.

A találmány tárgya eljárás a diuretikus és/vagy vérnyomáscsökkentő hatással rendelkező, megfelelően szubsztituált alkil-piperazin-N-izoindol szubsztituenst tartalmazó 6-halo- vagy 6-(trifluor-metiI)-2,3-dihidro-3-oxo-5-szulfamoiI-izoindolok előállítására. A találmány szerinti eljárással előnyösen diuretikus és vérnyomáscsökkentő hatással rendelkező 6-klór-2,3-dihidro-2-(3-/4-(2-metoxi-fenil) -l-piperazinil/-propil) -3-oxo-IH-izoindol-5-szulfonamidot állítunk elő. Bizonyos, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek in vitro α-kötő, in vivő a-blokkoló hatással rendelkeznek.

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahoí az általános képletben

X jelentése halogénatom vagy trifluor-metil-csoport;

n jelentése 2—5 egész szám;

Y jelentése az (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport, ahol

R, jelentése hidrogénatom, halogénatom,

1—4 szénatomszámú alkilcsoport, 1—4 szénatomszámú alkoxicsoport, trifluor-metil-csoport vagy cianocsoport;

R₂ jelentése hidrogénatom, halogénatom,

1—4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy 1—4 szénatomszámú alkoxicsoport;

R₃ jelentése hidrogénatom vagy cianocsoport.

A találmány szerinti eljárással előállított előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyekben az általános képletben X jelentése halogénatom, különösen előnyösen klóratom, n jelentése 2—4 egész szám, Y jelentése szubsztituált-fenilcsoport, például olyan (a) általános képletű csoport, ahol R, jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, különösen előnyösen hidrogénatom, és R₂ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomszámú alkilcsoport vagy 1—4 szénatomszámú alkoxicsoport, különösen előnyösen metoxiesoport.

A találmány szerinti eljárás leírásában „1—4 szénatomszámú alkilcsoport és „1 — 4 szénatomszámú alkoxicsoport elnevezés alatt olyan csoportokat értünk, amelyekben a szénlánc legfeljebb négy szénatomot tartalmaz és lehet egyenes vagy elágazó szerkezetű. Például a szénlánc lehet metilcsoport, etilcsoport izopropilcsoport, 1-butil-csoport, 1-metil-propil-csoport, 2-metil-propil-csoport, terc-butil-csoport és hasonló csoportok. A „haíogénatom” elnevezés alatt bármilyen halogénatomot, előnyösen klóratomot, brómatomot és fluoratomot értünk.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerészetileg elfogadható sók alattolyan sókat értünk, amelyeknek anionja nem befolyásolja jelentősen a só toxikológiai és gyógyszerészeti tulajdonságait és így ezen sók az (I) általános képletű bázisokkal gyógyszerésze-2195213 tileg ekvivalensnek tekinthetők; ezek a sók savaddíciós sók.

Az (I) általános képletű, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek sóinak előállítására olyan gyógyszerészetileg elfogadható savakat alkalmazhatunk, mint például a sósav és más hidrogén-halogenidek, a kénsav, a foszforsav, a salétromsav, alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos karbonsavak vagy szulfonsavak, mint például a hangyasav, az ecetsav, a propionsav, a borostyánkősav, a glikolsav, a tejsav, az almasav, a borkősav, a citromsav, az aszkorbinsav, a maleinsav, a hidroxi-maleinsav vagy a piroszőlősav, a fumársav, a benzoesav, a p-amino-benzoesav, az antranilsav, a p-hidroxi-benzoesav, a szalicilsav, vagy a p-amino-szalicilsav, a metán-szuifonsav, az etán-szulfonsav, a hidroxi-etán-szulfonsav, az etilén-szulfonsav, a halogénezett-benzol-szuifonsav, a toluol-szulfonsav, a naftol-szulfonsav vagy szutfanilsav.

A sók előállítására szokásosan leírt eljárást alkalmazunk. Például az (I) általános képletű bázist inért oldószerben, például vízben, etilacetátban, metanolban, dimetil-formamidban és hasonló oldószerekben a megfelelő savval elegyítjük és a sót szokásos módszerekkel, mint például betöményítéssel vagy kristályosítással izoláljuk.

A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket a reakcióvázlatnak megfelelően állítjuk elő.

A találmány szerinti eljárásban az 1. lépésben a kondenzációs reakciót a távozó hidrogénbromiddal reakcióba lépő bázis jelenlétében végezzük. A reakciót jellemzően magas hőmérsékleten, például 50—200°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Alkalmasan használható oldószerek az általában aminok és szerves halogenidek reakciója során alkalmazott oldószerek. Előnyösen acetonitrilt alkalmazhatunk oldószerként, de például pentanol vagy dimetil-formamid is alkalmazható. Az alkalmazott bázis előnyösen alkálifém-karbonát, például nátriumkarbonát vagy káliumkarbonát, vagy szerves tercier-amin, például Ν,Ν-diizopropiletii-arnin. Más, alkalmazható bázisok például a nátrium-hidrogén-karbonát, a kálium-hidrogén-karbonát, vagy az alkálifém hidroxidok. A reakciót katalizátor, mint például kálium-jodid jelenlétében is végezhetjük.

A találmány szerinti eljárás 2. lépése a ftálimidcsoport hidrazinnal végrehajtott reakciója, amelyet a reakcióelegy például etanolban való, visszafolyatás mellett történő forralásával könnyen elvégezhetünk.

A találmány szerinti eljárás 3. lépése egy kondenzációs reakció, amelyet például a reakcióelegy pentanolban való visszafolyatás melletti forralásával, és a felszabaduló ammónia elvonásával végezhetünk el.

A 4. lépés redukció, amelynek során a (VII) általános képletű 1,3-dioxo-izoindolt redukáljuk és az 1-helyzetű oxocsoportot eltávolítjuk.

A redukciót cink és ecetsav vagy ón és tömény sósav segítségével magas, általában 60— 15O°C közötti hőmérsékleten végezzük. A redukció ideje körülbelül 6—48 óra, és az inért szerves oldószerben hajtjuk végre. Amennyiben cink és ecetsav rendszert alkalmazunk redukálószerként, a redukciót előnyösen 100— 150°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, és a reakció megfelelően végezhető ecetsav oldószerben, visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletén. Továbbá a cink-ecetsav redukálószerrel végzett redukció az (1) általános képletű vegyületek esetében azért is előnyös, mert a termék (I) általános képletű vegyületek a szokásosan alkalmazott módszerekkel, például bázikussá lúgosítással, extrakcióval, és az extraktum triturálásával vagy a nyers extraktumból való savaddícióssó kicsapással, könnyen tisztíthatok. Amennyiben ón koncentrált sósav redukálószert alkalmazunk, a redukciót előnyösen 60—100°C közötti hőmérsékleten metanolban hajtjuk végre. A kapott

I) általános képletű termék tisztítása néhány esetben nehezebb, mivel viszonylag stabil komplexet képez az alkalmazott ónsókkal. Az (I) általános képletű vegyület ónkomplex vegyületét inért oldószerben, mint például metanolban, hidrogén-szulfiddal vagy tetrametiI-etilén-diamiddaI reagáltatva, savas reakcióközeg alkalmazásával az ón, mint oldhatatlan szulíid, vagy oldhatatlan tetrametil-etilén-diamin komplex eltávolítható. Ezen az úton elemanalízis szerint tiszta terméket kapi nk, de láng-spektrofotometriával ón nyomok mutathatók ki benne.

A 4. lépésben a (Vili) általános képletű vegyületek keletkeznek átmenetileg, előnyösen akkor, ha a (VII) általános képletű vegyületet feleslegben alkalmazott cink és ecetsav redukálószerrel, ecetsavban 100°C alatti, előnyösen szobahőmérséklethez közeli hőmérsékleten redukáljuk. E vegyületek adott esetben elkülöníthetők.

A találmány szerint tehát úgy járunk el, hogy (a) egy (VII) általános képletű 1,3-dioxo-izoindolt, ahol az általános képletben X, n és Y jelentése a fentiekben megadott, redukálunk; vagy (b) egy (11) általános képletű vegyületet egy (fii) általános képletű vegyülettel reagáltatunk bázis jelenlétében, a kapott (IV) általános képletű vegyületet hidrazinnal reagáltatjuk, a keletkezett (V) általános képletű vegyületet (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, majd a keletkezett (VII) általános képletű vegyületet, ahol X, η, Y jelentése a fenti, redukáljuk, vagy (c) egy (V) általános képletű 4-amino-piperidmt, ahol az általános képletben n és Y jelentése a fentiekben megadott, egy (IX) általános képletű, ahol az általános képletben X jelentése a fentiekben megadott, R₅ jelentése aminocsoport, halogénatom, vagy 1—4 szénatomszámú alkoxiesoport; és R₄ jelentése ha3

-3195213 logénatom vagy R₄CH₂-gyökként jelentése karbamoilcsoport vagy formilcsoport; vagy R₅ és R₄ együttes jelentése oxigénatom; szulfamoil vegyülettel reagáltatunk inért oldószerben, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet sójává alakítunk.

A (IX) általános képletű szulfamoil közbenső termék elsősorban a (IXa), (IXb),(IXc), (IXd) vagy (IXe) általános képletű vegyület lehet, és előnyösen olyan vegyület, amelyben az általános képletben X jelentése halogénatom vagy trifluor-metil-csoport, R_s jelentése I—4 szénatomszámú alkoxiesoport, előnyösen metoxicsoport és R₄ jelentése halogénatom.

A (IX) általános képletű közbenső termékek előállítását ismert módszerekkel, például a 26,749 számú európai szabadalmi leírásban leírt eljárással végezzük.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő és/vagy diuretikus hatással rendelkeznek, amint ez standard, az emberre kifejtett hatással korrelációban lévő eredményeket adó, farmakológiai tesztvizsgálatokkal kimutatható. A vérnyomáscsökkentő hatás kimutatására alkalmas például a szokásosan alkalmazott spontán magas vérnyomású vagy DOCA-só hatására magas vérnyomású patkányokon végzett tesztvizsgálat. A vizsgálatot az alábbi eljárás szerint végezzük: Spontán magas vérnyomású patkány

Hím, 300—400 g tömegű, a kísérletre előkészített patkányokat melegítő kamrában 10— 20 percig, 30°C-on előmelegítünk, majd ezen a hőmérsékleten drótketrecbe zárunk. A szív összehúzódási vérnyomást és a szívverés sebességét mérjük farok ütési technika segítségével, pneumatikus pulzusátalakítót és biotachométert alkalmazva. A regisztrálást a vizsgált vegyület beadagolása előtt és a beadagolás után 2,4 és 24 órával végezzük. A vegyületet orálisan adagoljuk, a beadagolt anyag vagy a hordozóanyag (0,25% methocel vízben), vagy vizsgált vegyület hordozóanyagban készített 5 ml/kg koncentrációjú szuszpenziója. A vérnyomás és a szívverés sebesség méréseket, mint a hordozóanyaggal nulla órában mért értékekben beállott változást adjuk meg, és a hordrzóanyaggal kezelt kontroll állatok esetében kimutattuk, hogy az nem fejt ki semmilyen hatást.

DOCA-sóval kiváltott vérnyomású patkány

Kezdetben 80—100 g tömegű, hím patkányokat magas vérnyomásúvá alakítunk úgy, hogy a patkányok hasi bőre alá két 50 mg-os dezoxi-kortikoszteron-acetát (DOCA) labdacsot helyezünk be, és 1%-os sóol.datot adunk be ad libitum. Három hét múlva az 1%-os sóoldatot desztillált vízzel cseréljük ki. Egy hét múlva az állatokat metoxi-fluránnal érzéstelenítjük, és a bal közös szívárványhártya artérián keresztül katétert vezetünk fel az aortához, hogy az átlagos artériás vérnyomást (MABP) és a szívverés sebességét mérjük. A heparinnal töltött katétert bőr alatt vezetjük és a fej mögött található a kivezetése. Két nap4 pal később a MABP, és a szívverés sebesség értéket mérjük a hordozóanyag (0,25% methocel 0,9%-os sóoldatban), vagy a hordozóanyagban szuszpendált 5 ml/kg dózisú vizsgált hatóanyag orális adagolás előtt és 4 órával az adagolás után.

A diuretikus hatást pédául Lipschitz és munkatársai (J. Pharmacol. Exp. Therap. 79—97 /1943/) módszerével mérhetjük. A módszer során a vizygált vegyület orális adagolása mellett, annak diuretikus nátriuretikus és káliuretikus hatását mutatjuk ki.

Mint korábban leírtuk a találmány szerinti eljárással előállított előnyös, mind diuretikus, mind pedig vérnyomáscsökkentő aktivi'ással rendelkező vegyület, a 6-klór-2,3-dihidro-2- (3-/4- (2-metexi-fenti) -1 piperazinil/-propil) -3-oxo-1 H-izoindol-5-szulfonamid (MJ 15037 referencia). A vegyület 3,0— 30 mg/kg testtömeg dózishatáron belül dózistól függő nátriuretikus hatással rendelkezik. Az MJ 15037 vérnyomáscsökkentőként mind a spontán magas vérnyomású, mind pedig a DOCA által kiváltott magas vérnyomású patkányok esetében hatást fejt ki. A spontán vérnyomású patkányok esetében az MJ 15037 dózisfüggő szisztolitikus vérnyomáscsökkentő hatást fejt ki 3,0—30 mg/kg testtömeg dózishatáron belül, és hatása körülbelül, két óra múlva jelentkezik. Az MH 15037 ugyancsak aktivitást mutat a, és a₂ helyekhez való kötődésben.

Mint korábban leírtuk, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek diuretikus és/vagy vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek, és azok az előnyösek, amelyek egyidőben diuretikus és vérnyomáscsökkentő hatásúak. A találmány tárgya továbbá, eljárás magas vérnyomás kezelésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelésre szoruló emlősöknek az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sója vérnyomáscsökkentő hatás kifejtéséhez elegendő mennyiségét adagoljuk. A találmány szerinti eljárással előállított előnyös (I) általános képletű vegyületek az I, II, III·, IV, V, IX, X, XI és XII példában leírt anyagok és különösen előnyös ilyen vegyület a 6-klór-2,3-dihidro-2- (3-/4- (2-metoxi-fenil)- 1-piperazinil/-propil) -3-oxo-1 H-izoindol-5-szulfonamid. A vegyületek adagolása oráüsan és parenterálisan történhet, és előnyösen orális adagolást alkalmazunk. Parenterális adagolási mód lehet például intramuszkuláris, intravénás, intraperitoneális, rektális és szubkután adagolás. Az alkalmazott dózis az adagolás módjától, és az alkalmazott vegyület minőségétől függ. Azonban általában az emlős testtömegére vonatkoztatva körülbelül 0,1—50 mg/kg (I) általános képletű vegyület dózist alkalmazunk, amelyet egyszeri hatásos vagy több részletdózisban adagolunk. A klinika gyakorlatnak megfelelően az (I) általános képletű vegyületet a hatásosnak tartott mennyiségnél jelentősen kisebb dózisban adagoljuk. Amennyiben a próba során a

-4195213

Ί kifejtett vérnyomáscsökkentő és/vagy diuretikus hatás nem megfelelő, a dózist kis egységenként addig emeljük, amíg a kívánt optimális hatást el nem érjük.

Amennyiben a klinikai gyakorlatnak megfelelően vérnyomáscsökkentő szerként adagoljuk, az (I) általános képletű vegyületből orálisan 3—300 mg, előnyösen 7—280 mg napi dózist alkalmazunk a prazocin alkalmazásához hasonlóan. Parenterális adagolás esetében a megfelelő dózis arányosan kisebb és általában az orálisan alkalmazott dózis egytizede—egyharmada.

A vérnyomáscsökkentő és/vagy diuretikus hatás kifejtéséhez az (I) általános képletű aktív hatóanyagot, vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját,előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal adagoljuk és ezeknek a készítményeknek az előállítási eljárása ugyancsak a találmány tárgyát képezi. Orális adagolásra alkalmas formált készítmény lehet tabletta, diszpergálható por, granulátum, kapszula, szirup és elixir. Parenterális adagolásra alkalmas formált alak lehet oldat, szuszpenzió, diszperzió, emulzió és hasonlók. Az orális adagolásra alkalmas formált alak tartalmazhat egy vagy több javító hatású adalékanyagot, mint például édesítőszert, ízjavító szert, színezőanyagot és stabilizáló anyagot. így biztosítható a gyógyszerészeti formált alak jó minősége. A tabletták az aktív hatóanyagot szokásosan alkalmazott gyógyszerészetileg elfogadható hígító anyagokkal, mint például kálcium -karbonáttaI, nátrium-karbonáttal, laktózzal és talkummal; granuláló és csomósodási gátló adalékanyagokkal, mint például keményítővel és alginsavval; kötőanyagokkal, mint például keményítővel, zselatinnal és akácmézgával; kenőanyagokkal, mint például magnézium-sztearáttal, sztearinsavval és talkummal keverve tartalmazhatják. A tabletták bevonat nélküliek vagy bevonattal ellátottak lehetnek, amely bevonatok a gyomor-emésztő traktusban való lebomlást és felszívódást késleltetik és így hosszabb időtartamon keresztül hatást biztosíthatnak. Hasonlóan a szuszpenziók, szirupok és elixírek az aktív hatóanyagot az ilyen formált alakok készítéséhez szokásosan alkalmazott hordozóanyagokkal keverve tartalmazhatják. Ilyen hordozóanyagok lehetnek például a szuszpendálószerek (mint például a metil-cellulóz a tragant mézga és a nátrium-alginát), a nedvesítőszerek (mint például a lecitin, a polioxi-etilén-sztearát) és a stabilizálószerek, mint például az etil-p-hidroxi-benzoát. A kapszulák az aktív hatóanyagot önmagában, vagy inért szilárd hígítóanyaggal, például kálcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal és kaolinnal keverve tartalmazhatják. Az injekcióban adagolható formált alakot a szakirodalomban leírt módszerrel készíthetjük és megfelelő diszpergáló-, nedvesítő- vagy szuszpendálószereket tartalmazhatnak, amelyek azonosak, vagy hasonlóak a fent leírt ilyen anyagokkal.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.

A hőmérséklet értékeket Celsius fokban adjuk meg, és az olvadáspont értékeket, amelyek nem korrigáltak, Thomas Hoover kapilláris berendezés segítségével mértük.

I. példa

6-Klór-2,3-dihidro-2- [3-(4-/2-metoxi-fenil/-l-piperazinil)-propil] -3-oxo-l H-izoindol-5-szulfonamid-hidroklorid

A (XIII) képletű vegyületet az alábbi reakciólépésekkel állítjuk elő:

(a) : N-]3-í4-/2-metoxi-fenil/-l-piperazinll)-propil] -ftálimid előállítása

0,19 mól l-(o-metoxi-fenil)-piperazin 0,186 mól N- (3-bróm-propil)-ftálimid és 0,465 mól porított kálium-karbonát 375 ml acetonitrilben készült elegyét, 16 órán át, visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a lehűtött reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot 800 ml vízzel hígítjuk. A vizes elegyet 4x x350 ml kloroformmal extraháljuk, és az extraktumot magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot nagyvákuumban (<33 Pa), szobahőmérsékleten, 16 órán ót szárítjuk. 72,0 g sárga szilárd anyagot kapunk; 100% termelés. Op.: 85—93°C.

A spektrális adatok megfelelnek a várt szerkezetnek.

(b) : 1-(3-amino-l-propil )-4-( 2-metoxi-fenil)-piperazin előállítása

0,184 mól az (a) lépésben előállított vegyület és 0,184 mól hidrazin 750 ml etanolban készült elegyét 16 órán át, visszafolyatás mellett forraljuk. A lehűtött szuszpenziót leszűrjük, és a szűrletet 10%-os nátrium-hidroxiddal meglügosítjuk (10 pH). Fehér szuszpenziót kapunk. Az illékony komponenseket vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot 400 ml vízzel hígítjuk. Az elegyet 5x400 ml kloroformmal extraháljuk, az extraktumot magnéziumszulíáton megszárítjuk, és a vákuumban bepároljuk. A maradék narancsszínű olajos anyagot nagyvákuumban (<33Pa) 16 órán át szárítjuk, és 43,6 g narancsszínű olajos terméket kapunk (95% termelés). A spektrális adatok megfelelnek a várt szerkezetnek. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.

(c) : 6-Klór-2-[3-(4-/2-metoxi-fenil/-l-piperazinil) -propil] -2,3-dihidro-1,3-dioxo-1 H-izoindol-5-szulfonamid előállítása

0,076 mól 4-klór-5-szulfamoil-ftálimid és 0,076 mól b) lépésben előállított anyag375ml pentanolban készült elegyét 16 órán át viszszafolyatás mellett forraljuk. Az oldószer felszíne fölé gázbevezetőt szerelünk, és a viszszafolyatás melletti forralás alatt nitrogéngázt vezetünk az elegy fölé, hogy a keletkező ammónia eltávolítását elősegítsük. Ezután a? elegyet lehűtjük, a kiváló szilárd anyagot leszűrjük és dietil-éterrel eldolgozzuk. 22,8 g sárga szilárd terméket kapunk (61% termelés); op.: 121 — 137°C. A spektrális adatok megfelelnek a várt szerkezetnek és kis meny5

-5195213 nyiségű pentanol szennyezés jelenlétét mutatják. A terméket tisztítás nélkül használjuk a következő reakciólépésben.

Egy minta további pentanol-éter oldószereleggyel való kezelésével halványsárga szilárd anyagot kapunk; op.: 134—137°C. Elemanalízis a C₂₂H₂5C1N₄O₅S.H₂O képlet alapján:

Számított: C 51,71; H 5,33; N 10,96; H₂O 3,53; Mért; C 51,71; H 5,36; N 10,72; H₂O 3,09.

(d): A címbeli vegyület előállítása

0,045 mól (c) lépésben előállított vegyület és 0,25 mól cinkpor 500 ml jégecetben készült elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a szuszpenziót 4 órán át viszszafolyatás melletti forrás hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük és a cinkport, valamint a cinksókat leszűrjük. A szűrőlepényt 50 ml ecetsavval mossuk, majd az egyesített szürletet vákuumban bepároljuk. Narancs színű olajos maradékot kapunk, amelyhez 250 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatot és 300 ml etilacetátot adunk. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist 5x300 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot forró etilacetátban (50 ml) oldjuk és 8,9 n etanolos sósavval (10 ml) kezeljük. Sárgás csapadék válik ki, amelyet leszűrünk és a szűrőlepényt 16 órán át nagyvákuumban (33 Pa) 110°C-on porrá alakítjuk, és szárítjuk. 17,8 g (77% termelés) analitikailag tiszta 6-klór-2- [3-(4-/2-metoxi-fenil/-l-piperazinil) - propil] -3-oxo-lH-izoindo 1-5-szu Ifonamid sósavas sót kapunk (ref.: MJ 15037—1). Op.: 158—170°C (bomlik); sárgásbarna szilárd anyag.

A vegyület diuretikus, vérnyomáscsökkentő és α-kötő tulajdonságú.

Elemanalízis a C₂₂H₂₇C1N₄O₄S.HC1 képlet alapján:

számított: C 51,26; H 5,48; N 10,87; mért: C 51,11; H 5,61; N 10,90.

NMR(DMSO-d₆): 2,18 (2,m); 3,15 (6, m);

3,53 (6, m); 3,77 (3, s); 4,62 (2, s); 6,94 (4, m); 7,78 (2, széles s); 7,95 (1, s); 8,20 (1, s); 11,43 (1, széles s).

IR(KBr): 755, 1020, 1170, 1240, 1330, 1450, 1500, 1615, 1675.

A címvegyület fent leírt sósavas sóját izopropanolban szuszpendáljuk (12 ml/g), és gőzfürdővel 0,5 órán át melegítjük, majd forrón leszűrjük és izopropanollal mossuk. A terméket 80°C-on megszárítjuk, és így analitikailag tiszta 6-klór-2,3-dihidro-2-[3-(4-/2- metoxi-fenil/-1 - piperazinil) - propil] - 3-oxo-1 H-izoindol-5-szulfonamid. 4/3 HCI sót kapunk (ref.: MJ 15037-lA); op.: 270—272°C (bomlik).

Elemanalízis a C₂₂H₂₇CIN₄O₄S.3/4HC1 képlet alapján:

számított: C 52,19; H 5,52; N 11,06; Cl 12,25; mért: C 52,36; H 5,66; N 11,02; Cl 11,90.

NMR(DMSO-d₆): 2,20 (2, m); 3,15 (6, m);

3,50 (6, m); 3,79 (3, s);

4,65 (2, s); 6,95 (4, m);

7,80 (2, széles s); 7,96 (1, s); 8,22 (1, s); 11,50 (1, széles s)

IR(KBr): 750, 1020, 1170, 1245; 1335, 1450, 1500, 1615, 1685.

A sósavas sóként előállított címbeli vegyület mintáját izopropanollal eldolgozzuk, majd 72 órán át körülbelül 100°C-on, vákuumban szárítjuk. 6-klór-2,,3-dihidro-2- [3- (4-/2-metoxi-feni 1 /-1 -piperazinil)-propil] -3-oxo-1 H-izoindol-5-szulfonamid monohidrokloridot kapunk 2-propanolát szolvatált formában (ref.: MJ 15037-1-3). Op.: 278—279°C (bomlik). Elemanalizis a C₂₂H₂₇CIN₄O₄S.HC1.O.2C₃H₈O* *0,15 H₂O;

számított; C 51,20; H 5,68; N 10,57; H₂O 0,51; mért: C 51,52; H 5,75; N 10,51; H₂O 0,77.

NMR(DMSO-d₆): 2,17 (2, m); 3,12 (6, m);

3,44 (6, m); 3,76 (3, s);

4,63 (2, s); 6,92 (4, m);

7,75 (2, széles s); 7,94 (1, s); 8,20 (1, s).

IR(KBr): 750, 1245, 1165, 1330, 1500, 1615, 1670.

II. példa

6-KIór-2- [3-(4-/3-klór-fenil/-1 -piperazinil )-propil] -2,3-dihidro-3-oxo-l H-izoindol-5-szulfonamid-hidroklorid-hemidhidrát előállítása

A (XIV) képletű vegyület hidroklorid hemihidrátját állítjuk elő az alábbi lépésekben:

(a) : N- [3-(4-/3-klór-feniI/-l-piperazinil)-propil]-ftálimid előállítása

0,025 mól 1 - (m-klór-fenil)-piperazín, 0,025 mól N- (3-bróm-propil)-ftálimid és 0,003 mól káliumjodid 20 ml acetonitrilben készült elegyét 16 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd a lehűtött keveréket vákuumban bepároljuk. A sötét színű maradékhoz 100 ml vizet adunk, és a terméket 4x125 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, és 100 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 10,7 g narancs-színű olajat kapunk, amely állás közben megszilárdul. A terméket száraz etanollal eldolgozzuk, és 10,2 g fehér szilárd anyagot kapunk (98% termelés). A spektrális adatok megfelelnek a jelzett szerkezeinek.

(b) : 1-/3-amino-l-propil/-4-(3-klór-f enil)-piperazín előállítása

Az I. példa (b) reakciólépése eljárása szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az

I. példa (a) reakciólépésének terméke helyett 0,025 mól II. példa (a) reakciólépésében előállított terméket alkalmazunk. A reakcióban annyi hidrazint alkalmazunk, hogy az I. példa (b) lépésében alkalmazott mólarányt biztosítsuk. A reakcióban 5,1 g világos színű olajos anyag (80% termelés) keletkezik. A spektrális adatok megfelelnek a várt szerkezetnek. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.

-6195213 (c) : 6-Klór-2- [3-(4-/3-klór-fenil/-1 -piperazin il )-propil ] -2,3-dihidro-l,3-dioxo-l H-izoindol-5-szulfonamid előállítása

Az I. példa (c) reakciólépése eljárása szerint azonos mólarányokat alkalmazva, járunk el, azzal a különbséggel, hogy az I. példa (b) reakciólépésében előállított anyag helyett 0,019 mól II. példa (b) reakciólépésében előállított terméket használunk. A reakció terméke viaszos szilárd anyag. A terméket acetonitrillel eldolgozzuk és 5,95 g sárga szilárd anyagot kapunk (62% termelés). Op.: 192—195°C (bomlik).

A spektrális adatok megfelelnek a várt szerkezetnek. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.

(d) : A címben megadott vegyület előállítása

Az I. példa (d) reakciólépése eljárása szerint járunk el. Az ott alkalmazott mólarányokat használjuk, azzal a különbséggel, hogy az

I. példa (c) reakciólépésében előállított anyag helyett a II. példa (c) reakciólépésében előállított anyag 0,012 mólját alkalmazzuk. A reakcióban 5,2 g habos maradékot kapunk, amelyet 150 ml forró etilacetátban oldunk, majd

3,5 ml 9 n etanolos sósavval kezeljük és az elegyet szobahőmérsékletre hütjük. A leszűrt szilárd anyagot acetonitrillel eldolgozzuk, leszűrjük és 16 órán át nagyvákuumban (<33 Pa), 100°C-on szárítjuk. 5,0 g (79% termelés) anaiitikailag tiszta 6-klór-2-[3-(4-/3-klór-fenil/-1-piperazinil) -propil] -2,3-dihídro-3-oxo-1 H-izoindol-5-szulfonamid-hidroklorid-hemihidrátot kapunk. Op.: 140—175°C (bomlik), fehér szilárd anyag.

Elemanalízis a C₂|H₂₄CI₂N₄O₃S.HCI.O.5H₂O képlet alapján:

számított: C 47,69; H 4,96; N 10,59; H₂O 1,70; mért: C 47,99; H 5,03; H 10,65; H₂O 1,64;

A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek.

III. példa

6-Klór-2,3-dihidro-2- [2-(4-/2-metoxi-fenil/-l-piperazlnil)-etil] -3-oxo-l H-izoindol-5-szulfonamid előállítása

A (XV) képletű vegyületet állítjuk elő az alábbi reakciólépésekben·.

(a) : N - [2 -(4 -/2 -metoxi-fenil/- 1-piperazinil)-etil]-ftálimid előállítása

Az I. példa (a) reakciólépés eljárása szerint járunk el. Ugyanolyan mólarányokat, de 0,026 mól N- (2-metoxi-fenil)-piperazint alkalmazunk, és N- (2-bróm-etil)-ftálimidet alkalmazunk az N-(3-bróm-propil)-ftálimid helyett. A reakcióban 4,25 g fehér szilárd anyag keletkezik (45% termelés); op.: 76—81°C. A spektrális adatok megfelelnek a megadott szer kezeinek. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.

(b) : l-(2-Amino-l-etil )-4-( 2-metoxi-fenil)-piperazin előállítása

Az I. példa (b) reakciólépése eljárása szerint járunk el. Ugyanolyan mólarányokat alkalmazunk, de az I. példa (a) reakciólépésének terméke helyett 0,012 mól III. példa (a) reakciólépésében kapott anyagot alkalmazunk.

A reakcióban 2,12 g világos olaj keletkezik (75% termelés). A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek. Az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.

(c) : 6- Klór-2- [2-(4-/2-metoxi-fenil /-1-piperazinil )-etil] -2,3-dihidro-l,3-dioxo-l H-izoindol-5-szulfonamid előállítása

Az I. példa (c) reakciólépése szerint, azonos mólarányokat alkalmazva járunk el, azzal a különbséggel, hogy az 1. példa (b) reakciólépésében előállított termék helyett a III. példa (b) reakciólépésében előállított anyag 0,009 mólját alkalmazzuk. A reakcióban barna csapadék keletkezik. A terméket hexán-dioxán (3:1) oldószereleggyeleldolgozzukés3— 25 g barna csapadékot kapunk (80% termelés). Op.: 198—214°C. A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek. Az anyagot tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.

(d) : A címvegyület előállítása

Az I. példa (d) reakciólépése szerint, azonos mólarányokat alkalmazva járunk el, azzal a különbséggel, hogy az I. példa (c) reakciólépésében előállított anyag helyett 0,007mól

III. példa (c) reakciólépésében előállított terméket alkalmazunk.

A reakcióban sárga olajat kapunk, amelyet 10 ml etilacetáttal hígítunk és hagyunk kristályosodni. A halványsárga szilárd anyagot leszűrjük, 72 órán át szobahőmérsékleten, nagy vákuumban {<33 Pa) szárítjuk. 0.97- g (32% termelés) anaiitikailag tiszta 6-klór-2,3-dihidro-2- [2- (4-/2-metoxi-fenil/-l -piperazinil) -etil] -3-oxo-lH-izoindol-5-szül íonamiciot kapunk. Op.: 212—215°C (bomlik). Halványsárga szilárd anyag.

E'.lemanalizis a C_2IH₂₅C1N₄O₄S képlet alapján: számított: C 54,25; H 5,42; N 12,05; mért: C 54,25; H 5,37; N 11,92.

A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek.

IV, példa

6-Klór-2,3-dihidro-2- [3-(4-/2-metil-fenil/-l-piperazinil)-propil] -3-oxo-l H-izoindol-5-szuE fonamid előállítása

A (XVI) képletű vegyületet állítjuk elő az a’ábbi reakciólépésekkel:

(a): N- [3-(4-/2-metil-fenil/-l-piperazinil)-propil]-ftálimid előállítása

A II. példa (a) reakciólépése szerint, azonos mólarányokat alkalmazva járunk el, azzal a különbséggel, hogy az 1 -(m-klór-fenil)-piperazin helyett 0,028 mól N-(2-metil-fenil) -piperazint alkalmazunk. A reakcióban 11,1 g narancsszínű olajos anyag keletkezik. A spektrslis adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.

A kiindulási N- (2-metil-fenil)-piperazint a megfelelő dihidroklorid sóból állítjuk elő. A sót 0,087 mól nátriumfémből és 150 ml metanolból készült oldathoz adjuk kis adagokban szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a kivált nát7

-7195213 riumkloridot leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml acetonitrillel eldolgozzuk, a szilárd anyagot leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 7,15 g sárga olajat kapunk közel 100% termelés). A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a reakciólépésben.

(b) : l-( 3-amino-l-propil )-4-(2-metil-fenil)-piperazin előállítása

Az I. példa (b) reakciólépése szerint, azonos mólarányokat alkalmazva járunk el, azzal a különbséggel, hogy az I. példa (a) reakciólépésének terméke helyett 0,028 mól IV. példa (a) reakciólépésében kapott terméket alkalmazunk. A reakcióban 6,5 g narancssárga olajos terméket kapunk (98,5% termelés). A spektrális adatok megfelelnek a megadott szer kezeinek. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.

(c) : 6-Klór-2- [3-(4-/2-metil-fenil/-l-piperazinil )-propil] -2,3-dihidro-l,3-dioxo-l H-fzoindol 5-szulfonamid előállítása

Az I. példa (c) reakciólépése szerint, azonos mólarányokat alkalmazva járunk el, azzal a különbséggel, hogy az 1. példa (b) reakciólépésében kapott anyag helyett 0,02 mól IV. példa (b) reakciólépésében előállított anyagot alkalmazunk. A reakcióban sárga szilárd anyag keletkezik, amelyet éterrel eldolgozunk és 4,3 g sárga szilárd terméket kapunk (54% termelés). Op.: 133—145°C (bomlik). A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.

(d) : A címben megadott vegyület előállítása

Az I. példa (d) reakciólépése szerint, azonos mólarányokat alkalmazva járunk el, azzal a különbséggel, hogy az I. példa (c) reakciólépésének terméke helyett 0,009 mól a IV. példa (c) reakciólépésében előállított anyagot alkalmazunk. A reakcióban 3,5 g sárgásbarna szilárd anyag keletkezik. A terméket 50 ml izopropanollal eldolgozzuk, a szuszpenziót leszűrjük és a csapadékot 16 órán át 50°C-on vákuumban (4,7—6,6 Pa) szárítjuk. 2,2 g (50% termelés) analitikailagtiszta6-klór-2,3-dihidro-2- [3-(4-/2-metil-feni!/-1 -piperazinil)- propil] -3-oxo-1 H-izoindol-5-szulfonamidot kapunk; op.: 193—198°C (bomlik), sárgásbarna szilárd anyag.

Elemanalízis a C₂₂H₂₇C1N₄O₃S képlet alapján: számított: C 57,07; H 5,88; N 12,10; mért: C 57,30; H 6,00; Ν 11,85.

A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek.

V. példa

6-Klór-2,3-dihidro-3-oxo 2- [3-(4-/feniI-metil/-1 -piperazinil)-propil ] -I H-izoindoI-5-szuIfonamid előállítása

A (XVII) képletű vegyületet állítjuk elő az alábbi reakciólépésekkel:

(a): N- [3-(4-/fenil-metil/-l-piperazinil)-propil]-ftálimid előállítása

A II. példa (a) reakciólépése szerint, azo8 nos mólarányokat alkalmazva, járunk el, azzal a különbséggel, hogy az l-(m-klór-fenil)-piperazin helyett 0,028 mól 1-benzil-piperazint alkalmazunk. 10,5 g narancsszínű olajat kapunk (100% termelés). A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.

(b) : 1-(3-amino-l-propil)-4-(fenil-metil)-piperazin előállítása

Az I. példa (b) reakciólépése szerint, azonos mólarányokat alkalmazva járunk el, azzal a különbséggel, hogy az I. példa (a) reakcióiépésében kapott termék helyett 0,028 mól

V. példa (a) reakciólépésében előállított anyagot alkalmazunk. A reakcióban 6,1 g világos olaj keletkezik (92% termelés). A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.

(c) : 6-Klór-2- [3-(4-/fenil-metil/-l-piperazinil)-propil]-2,3-dihidro-l,3-dioxo-l H-izoindoi-5-szulfonamid előállítása

Az I. példa (c) reakciólépése szerint, azonos mólarányokat alkalmazva, járunk el, azzal a különbséggel, hogy az 1. példa (b) reakciólépésének terméke helyett 0,021 mól V. példa (b) reakciólépésében előállított anyagot alkalmazunk. A reakcióban 7,7 g sárga szilárd anyag keletkezik (77% termelés), op.: 180— 183°C. 1,6 g anyagot metanollal eldolgozunk és 1,3 g szilárd sárga anvagot kapunk; op.: 180—183°C (bomlik).

Elemanalízis a C₂₂H₂₅C1N₄O₄S képlet alapján: számított: C 55,40; H 5,28; N 11,75; mért: C 55,73; H 5,55; Ν 11,48.

(d) : A címben megadott vegyület előállítása

Az I. példa (d) reakciólépése szerint — azonos mólarányokat alkalmazva — járunk el, azzal a különbséggel, hogy az I. példa (c) reakciólépésének terméke helyett 0,013 mól V. példa (c) reakciólépésében kapott anyagot alkalmazunk. A reakcióban keletkezett szilárd terméket etilacetát-éter (1:1) eleggyel eldolgozzuk és a szuszpenziót leszűrjük. A csapadékot 16 órán át 80°C-on vákuumban (<40Pa) szántjuk. 4,3 g analitikailag tiszta 6-klór-2,3-dihidro-3-oxo-2- [3- (4-/fenil-metil/-1 -piperazinil) -propil] -1 Ií-izoindol-5-szulfonamidot kapunk. Θρ.: 187—191°C (bomlik). Fehér szilárd anyag.

Elemanalízis a C₂₂H₂₇C1N₄O₃S képlet alapján: számított: C 57,07; H 5,88; N 12,10; mért: C 57,16; H 5,52; N 12,07.

A spektrális adatok megfelelnek a megadott szei kezetnek.

VI. példa

6-Klór-2- [3-(4-/3-ciano-2-piridinil/-l-piperazínil)-propilj -2,3-dihidro-3-oxo-l H-izoindoI-5-szulfonamid-hidroklorid előállítása

A (XVIII) képletű vegyüietet állítjuk elő az alábbi reakciólépésekkel.· (a): l-(3-ciano-2-piridinil)-piperazin előállítása

0,5 mól piperazin és 0,1 mól 2-klór-2-ciano-pirídin 225 ml száraz etanolban készült ele-8195213 gyét 16 órán ál visszafolyatás mellett forraljuk. A lehűtött elegyet leszűrjük és a piperazin-hidrokloridot eltávolítjuk, majd a szíírietet vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 ml vízzel hígítjuk, 5 π nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk (> 10 pH) és 5x300 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 13,6 g fehér szilárd anyagot kapunk (72,5% termelés) ; op.: 99—100°C. A speklrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.

(b) : N- [3-(4-/3-ciano-2-piridinil/-1 -piperazinil )-propilj -ftálimid előállítása

A II. példa (a) reakciólépése szerint, azonos mólarányokat alkalmazva járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1 - (m-klór-fenil)-piperazin helyett a VI. példa (a) reakciólépésében kapott anyag 0,057 mólját alkalmazzuk. A reakcióban 14,1 g narancsszínű olaj keletkezik (100% termelés). A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.

(c) : l-( 3-amino-l-propil)-4-(3-ciano-2-piridinil)-piperazin előállítása

Az I. példa (b) reakciólépése szerint, azonos mólarányokat alkalmazva járunk el, azzal a különbséggel, hogy az I. példa (a) reakciólépésének terméke helyett a VI. példa (b) reakciólépésének termékét alkalmazzuk. A reakcióban 7,6 g narancssárga olaj keletkezik (83,5% termelés). A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.

(d) : 6-Kór -2 - [3 -(4 -/3 -ciano- 2-piridinil/-1 -piperazinil)-propil j -2,3-dihidro-1,3-dioxo-1 H-izoindol-5-szulfonamid előállítása

Az I. példa (c) reakciólépése szerint, azonos mólarányokat alkalmazva járunk el, azzal a különbséggel, hogy az I. példa (b) reakciólépésben előállított anyag helyett 0,021 mól a VI. példa (c) lépésében előállított terméket alkalmazzuk. A reakcióban 8,9 g sötétsárga szilárd terméket kapunk; op.: 190—200°C. A terméket forró metanellal eldolgozzuk és 7,2 g sárga szilárd anyagot kapunk (71 % termelés) Op.: 200—204°C (bomlik).

Elemanalízis a C_2IH₂₁C1N₆O₄S képlet alapján; számított: C 51,59; H 4,33; N 17,19; mért: C 51,76; H 4,36; N 17,25.

A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek.

(e) : A címben megadott vegyület előállítása

Az I. példa (d) reakciólépése szerint, azonos mólarányokat alkalmazva járunk el, azzal a különbséggel, hogy az I. példa (c) reakciólépésében előállított anyag helyett 0,012 mól a VI. példa (d) reakciólépésében kapott terméket alkalmazunk. A reakcióban 5,3 g barnás sárga anyagot kapunk. A szilárd terméket 50 ml forró metanolban oldjuk, 4 ml 9 n etanolos sósavval reagáltatjuk, majd a kiváló csapadékot leszűrjük. A terméket 16 órán át, 80’C-on szárítjuk vákuumban (<33 Pa). 3,07 g (49% termelés) 6-klór-2- [3- (4-/3-ciano 2-piridinil/-1 -piperazinil) - propil] -2,3-dihidro-3-oxo-1 H-izoin dől-5-szulfona mid-hidrokloridot kapunk, amely 0,75 mól kristályvizet tartalmaz; op.: 252—255°C (bomlik), fehér szilárd anyag.

Elemanalízis a C_2IH₃₃C1N₆O₃S.HC1.O.75H₂O képlet alapján:

számított: C 48,05; H 4,90; N 16,01; H₂O 2,57; mért: C 47,79; H 4,82; N 15,81; H₂O 2,73.

A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek.

VII. példa

1- [3-(5-/amino-szulfonil/-6-klór-l ,3-dihidro-3-oxo-l H-izoindol-2-il)-propil] -4-benzoil-piperazin-hidroklorid-monohidrát előállítása

A (XIX) képletű vegyületet állítjuk elő hidroklorid' monohidrátként az alábbi reakciólépésekben:

(a) : N- [3-(4-benzoil-l-piperazinil)-propil] -ftálimid előállítása

A II. példa (a) reakciólépése szerint, azonos mólarányokat alkalmazva járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1 - (m-klór-fenil)-piperazin helyett 0,023 mó! 1-benzoil-piperazint alkalmazunk. A reakcióban 8,4 g sárga szilárd anyag keletkezik (98% termelés); op.: 100—104°C. A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek.

(b) : l-(3-amino-l-propil)-4-benzoil-piperazin előállítása

Az I. példa (b) reakciólépése szerint, azonos mólarányokat alkalmazva, járunk ei, azzal a különbséggel, hogy az I. példa (a) lépésében előállított anyag helyett 0,022 mól a VII. példa (a) lépésében kapott terméket alkalmazunk. A reakcióban 5,25 g narancsszínű olaj keletkezik (96,5% termelés). A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.

(c) : 1- [3-amino-szulfonil/-6-klór-l,3-dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-propil] -4-benzoil-piperazin előállítása

Az I. példa (c) reakciólépése szerint, azonos mólarányokat alkalmazva, járunk el, azzal a különbséggel, hogy az I. példa (b) reakciólépésében kapott termék helyett 0,021 mól VII. példa (b) reakciólépésében kapott anyagot alkalmazunk. A reakcióban sárga szilárd anyag keletkezik, amelyet metanol-éter (1:1) oldószereleggyel eldolgozunk és 4,1 g sárga szilárd terméket kapunk (40% termelés); op.: 160—170°C (bomlik). A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.

(d) : A címben megadott vegyület előállítása

Az I. péld^ (d) reakciólépése szerint, azonos mólarányokat alkalmazva járunk el, azzal a különbséggel, hogy az I. példa (c) reakciólépésében kapott termék helyett 0,008 mól VII. példa (c) reakciólépésében kapott anyagot alkalmazunk. A reakcióban 3,1 g habos

-9195213 maradékot kapunk, amelyet 30 ml metanolban oldunk, majd 5 ml 9 n etanolos sósavval reagáltatunk. A csapadékot leszűrjük, 16 órán át vákuumban (<33Pa) 110°C-on szárítjuk.

1,85 g (l-(3-/5-(amino-szulfonil)-6-klór-l,3-dihidro-3-oxo-2H-izoindol -2-il/-propil)-4-benzoil-piperazin-hidroklorid-monohidrátot kapunk; op.: 178—220°C (bomlik), fehér szilárd anyag.

Elemanalízis a C₂₂H₂₅CIN₄O₄S.HC1.H₂O képlet alapján:

számított: C 49,72; H 5,31; N 10,54; H₂O 3,39; mért: C 49,88; H 5,24; N 10,48; H₂O 4,61.

VIII. példa

1- [3-(5-/Amino-szulfonil/'6-klór-l ,3-dihidro-3-oxo-2H-izoindol-2-il)-propil] -4-(4-fluor-benzoil)-piperazin előállítása

A (XX) képletű vegyületet állítjuk elő az alábbi reakciólépésekben:

(a) : 4-Fluor-benzoilklorid előállítása

0,15 mól 4-fluor-benzoesav, 0,45 mól tionilklorid és 5 csepp dimetil-formamid 200 ml kloroformban készült elegyét 16 órán át viszszafolyatás mellett forraljuk. Az illékony komponenseket a lehűtött oldatból vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot 100 ml szén-tetrakloriddal hígítjuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk és így a maradék tioni 1 kloridot eltávolítjuk. A maradékot ledesztilláljuk és , 19,7 g világos olajat kapunk (83% termelés) ;

fp.: 110—I12°C, 5,3-10* Pa.

A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek.

(b) : l-(4-Fluor-benzoiI)-piperazin előállítása

0,124 mól piperazin 110 ml vízben készült oldatához tömény sósavat csepegtetünk és a pH értékét 2,8-ra állítjuk be. Az oldatot 50°C-ra melegítjük, majd a meleg oldathoz 0,124 mól 4-fluor-benzoilkloridot csepegtetünk úgy, hogy a pH értékét 40%-os vizes nátriumacetát oldat beadagolásával közben 2,8 értéken tartjuk. A beadagolás után 47 g kálium-karbonát 50 ml vízben készült oldatát adjuk az elegyhez és azt jeges-vizes fürdővel lehűtjük. A hideg reakcióelegyet 5x150 ml kloroformmal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 22,5 g fehér szilárd terméket kapunk (88% termelés). A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.

(c) : N-[3-(4-/4-fluor-benzoil/-l-piperazinil)-propil] -ftálimid előállítása

Az I. példa (a) reakciólépése szerint, azonos mólarányokat alkalmazva járunk el, azzal a különbséggel, hogy az 1 - (o-metoxi-fenil)-piperazin helyett 0,05 mól VIII. példa (b) reakciólépésében előállított terméket alkalmazunk. A reakcióban 22,6 g sárga olajos anyagot kapunk (közel 100% termelés). A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.

(d) : l-(3-amino-l-propil)-4-(4-fluor-benzoil.)-piperazin előállítása

Az I. példa (b) reakciólépése szerint, azonos mólarányokat alkalmazva járunk el, azzal a különbséggel, hogy az I. példa (a) reakciólépésében kapott termék helyett 0,049 mól Vili. példa (c) reakciólépésében előállított anyagot alkalmazunk. A reakcióban 10,5 g narancsszínű olaj keletkezik (81 % termelés). A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.

(e) : l-[3-(5-/amino-szulfonil/-6-kIór-l,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-propil] -4-(4-fluor-benzoiI)-piperazin előállítása

Az I. példa (c) reakciólépése szerint járunk el, azonos mólarányokat alkalmazva, azzal a különbséggel, hogy az I. példa (b) reakciólépésében kapott anyag helyett 0,021 mól VIII. példa (d) reakciólépésében előállított terméket alkalmazunk. A reakcióban 9,5 g barnás szilárd anyagot kapunk. Ezt metanollal eldolgozzuk és 7,0 g sárga szilárd terméket kapunk (65% termelés); op.: 185—188°C (bomlik). A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.

(f) : A címben megadott vegyület előállítása

Az I. példá (d) reakciólépése szerint járunk, azonos mólarányokat alkalmazva, azzal az eltéréssel, hogy az I. példa (c) lépésében kapott termék helyett 0,012 mól VIII. példa (e) reakciólépésében előállított terméket alkalmazunk. A reakcióban 6,0 g barna maradékot kapunk, amelyet 50 ml metanollal visszafolyatás melletti forrás hőmérsékleten eldolgozunk. A lehűtött elegyet leszűrjük és a csapadékot 72 órán át vákuumban (33 Pa) 80°C-on szárítjuk. 3,7 g (63% termelés) 1- [3- (5-/amino-szulfonil/-6-klór-1,3-dihidro-3-cxo-2H-izoindol-2-il) -propil] -4- (4-fluor-benzoil)-piperazint kapunk; op.: 113—124°C (bomlik), fehér szilárd anyag.

Elemanalízis a C₂₂H₂₄C1FN₄O₄S képlet alapján:

számított: C 53,38; H 4,89; N 11,32; mért: C 53,27; H 4,97; N 11,28.

A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek.

IX. példa

6-Klór-2,3-dihidro-3-oxo-2- [3-(4-/3-(trifluor-metil)-fenil/-l-piperazinil)-propil] -1 H-izoindoI-5-szulfonamid-hidroklorid-hemihidrát előállítása

A (XXI) képletű vegyületet állítjuk elő hidroklorid-hemihidrátként az alábbi reakciólépésekben:

(a): N-( [3-(4-/3-(trifluor-metiI)-fenil/-l-piperazinil)-propil]-ftálimid előállítása

Az I. példa (a) reakciólépése szerint azonos mólarányokat alkalmazva járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az 1 - (o-metoxi-fenil) -piperazin helyett 0,04 mól 1-/3- (trifluor-metil)-fenil/-piperazint alkalmazunk. A reakcióban 15,8 g narancsszínű olaj keletkezik, (83% termelés). A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek. A terméket további

-10195213 tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.

(b) : í-(3-amino-l-propil )-4-(3-/trif luor-metil-fenil)-piperazin előállítása

Az I. példa (b) reakciólépése szerint, azonos mólarányokat alkalmazva járunk el, azzal a különbséggel, hogy az I. példa (a) lépésében előállított anyag helyett 0,033 mól IX. példa (a) lépésében előállított terméket alkalmazunk. A reakcióban 7,9 g világos olaj keletkezik (83% termelés). A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.

(c) : 6-Klór-2,3-dihidro-l,3-díoxo-2- [3-(4-/3-(trif luor-metil) -fenil /-1 -piperazinil) -propil ] -1 H-izoindol-5-szulfonamid előállítása

Az I. példa (c) reakciólépése szerint, azonos mólarányokat alkalmazva járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az I. példa (b) lépésében kapott anyag helyett 0,021 mól a IX. példa (b) lépésében kapott terméket alkalmazunk. A reakcióban 6,6 g barnás szilárd anyag keletkezik (59%termelés); op.: 185—190°C. A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.

Egy mintát forró acetonitri 1 lel eldolgozunk és sárga anyagot kapunk; op.: 190—192°C (bomlik).

Elemanalízis a C₂₂H₂₂C1F₃N₄O₄S.O.4H₂O képlet alapján:

számított: C 49,10; H 4,27; N 10,41; H₂O 1,34; mért: C 48,77; H 4,19; N 10,58; H₂O 0,97.

(d) : A címben megadott vegyület előállítása

Az I, példa (d) reakciólépése szerint, azonos mólarányokat alkalmazva járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az I. példa (c) reakciólépésében kapott anyag helyett 0,011 mól a IX. példa (c) reakciólépésében kapott terméket alkalmazunk. A reakcióban 4,2 g narancsszínű szilárd anyag keletkezik. A terméket 35 ml forró metanolban oldjuk, az oldatot 3 ml 9 n etanolos sósavval reagáltatjuk és az anyagot hagyjuk kristályosodni. A csapadékot leszűrjük és 16 órán át vákuumban (<33 Pa) 110°C-on szárítjuk. 2,4 g (40% termelés) 6-klór-2,3-dihidro-3-oxo-2- [3- (4-/3-(trifluor-meti 1) -fenil/-1 - piperazinil)-propil] -1H-izoindol-5-szulfonamid hidroklorid-hemihidrátot kapunk; op.: 220—222°C (bomlik), fehér szilárd anyag.

Elemanalízis a C₂₂H₂₄C1F₃N₄O₃S.HC1.O.5H₂O képlet alapján:

számított: C 46,98; H 4,66; N 9,96; H₂O 1,60; mért: C 47,14; H 4,74; N 9,91; H_aO 1,60.

A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek.

X. példa

6-Klór-2,3-dihidro-3-oxo-2- [3-(4-fenil-l-piperazinil)-propil] -1 H-izoindol-5-szuIfonamid-hidroklorid-hidrát előállítása

A (XXIII) képletű vegyületet állítjuk elő hidroklorid-hidrátként az alábbi reakciólépésekben:

(a) : N-[3-(4-fenil-l-piperazinH)-propil] -ftál· irnid előállítása

Az I. példa (a) reakciólépése szerint, azonos mólarányokat alkalmazva járunk el, azzal a különbséggel, hogy az 1- (o-metoxi-fenil)-piperazin helyett 0,019 mól N-fenil-piperazint alkalmazunk. A reakcióban 6,03 g sárga szilárd anyag keletkezik (93% termelés); op.: 105—122°C.

A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek.

(b) : l-(3-amino-l -propil )-4-fenil-piperazin előállítása

Az I. példa reakciólépése szerint, azonos mólarányokat alkalmazva járunk el azzal az e'téréssel, hogy az I. példa (a) lépésében kapott termék helyett 0,017 mól X. példa (a) lépésében kapott terméket alkalmazunk. A reakcióban 3,44 g sárga olaj keletkezik (93% termelés). A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek. A terméket további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépésben.

(c) : 6-KIór-2,3-dihidro-l,3-dioxo-2- [3-(4-fenil-l-piperazinil)-propil] -1 H-izoindoI-5-szulfonamid előállítása

Az I. példa (c) reakciólépése szerint, azonos mólarányokat alkalmazva járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az I. példa (b) lépésében kapott anyag helyett a X. példa (b) reak- > ciólépésében kapott termék 0,015 mólját alkalmazzuk. A reakcióban 5,2 g sárga szilárd anyag keletkezik (75% termelés); op.: 90— 130°C (bomlik). A termék 0,55 g-ját aceton trillel eldolgozzuk és 0,42 g sárga szilárd anyagot kapunk; op.: 173—178°C (bomlik). Elemanalízis a C₂₁H₂₃CIN₄O₄S.O.33H₂O képlet alapján: * számított: C 53,79; H 5,09; N 11,95; H₂O 1,28; mért: C 54,07; H 5,07; N 12,22; H₂O 1,44.

A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek.

(d) : A címben leírt vegyület előállítása

Az I. példa (d) reakciólépése szerint, azonos mólarányokat alkalmazva járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az I. példa (c) lépésében kapott anyag helyett 0,01 mól X. példa (c) lépésében kapott terméket alkalmazunk. A reakcióban 2,2 g sárga szilárd anyagot kapunk, amelyet 25 ml metanolban oldunk. Az oldatot 3 ml 9 n etanolos sósavval reagáltatjuk, majd a terméket hagyjuk kristályosodni. A csapadékot leszűrjük és 16 órán át vákuumban (<33 Pa) 110°C-on szárítjuk. 0,95 g (19,5% termelés) 6-klór-2,3-dihidro-3-oxo-2- [3- (4-fenil-1 -piperazinil) -propil] -1H-izoindo 1-5-szülfonamid-hidroklorid-hidrátot kapunk; op.:

210—225°C (bomlik), fehér szilárd anyag. Elemanalízis a C₂₁H₂₅C1N₄O₃S.HCI.O.67H₂O képlet alapján:

számított: C 50,72; H 5,54; N 11,27; H₂O 2,3; mért: C 50,89; H 5,45; N 11,18; H₂O 2,28.

A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek.

XI. példa

6-Klór-2,3-dihjdro-2- [4-(4-/2-metoxi-fenil/-l11

-11195213

-piperazinil)-butiI] -3-oxo-l H-izoindol-5-szulfonamid előállítása

A (XXIV) képletű vegyületet állítjuk elő az alábbi reakciólépésekben:

(a) : N- [4-(4-/2-metoxi-fenil/-l-piperazinil)-butil]-ftálimid előállítása

Az I. példa (a) reakciólépése szerint, azonos mólarányokat alkalmazva járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 0,035 mól l-(o-metoxi-fenil)-piperazint alkalmazunk és az N-(3-bróm-propil)-ftálimid helyett N- (4-bróm-butil-ftálimidet használunk kiindulási anyagként. A reakcióban 14,2 g sárga olaj keletkezik (közel 100% termelés). A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. A termék a spektrális adatok szerint kis kloroform szennyezést tartalmaz.

(b) : 1-(4-amino-l-butil )-4-( 2-metoxi)-feniI)-piperazin előállítása

Az I. példa (b) reakciólépése szerint, azonos mólarányokat alkalmazva járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az I. példa (a) reakciólépésében kapott termék helyett 0,035 mól XI. példa (a) lépésében kapott anyagot alkalmazunk. A reakcióban 10,7 g halványsárga olaj keletkezik (közel 100%). A spektrális,adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.

(c) : 6-Klór-2,3-dihidro-1,3-dioxo-2- [4-(4-/2-metoxi-fenil/-l-piperazinil)-butil]-1 H-izoindol-5-szulfonamid előállítása

Az I. példa (c) reakciólépése szerint, azonos mólarányokat alkalmazva járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az I. példa (b) lépésében kapott anyag helyett a XI. példa (b) lépésében előállított termék 0,021 mólját alkalmazunk. A reakcióban 6,1 g sárga szilárd anyag keletkezik. Az anyagot 25 ml acetonitrillel eldolgozzuk és 4,7 g halványsárga szilárd anyagot kapunk (44% termelés); op.: 205—250°C (bomlik). A spektrális és analitikai adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek.

(d) A címben megadott vegyület előállítása

Az I. példa (d) reakciólépése szerint, azonos mólarányokat alkalmazva járunk el, azzal a különbséggel, hogy az I. példa (c) lépésében kapott termék helyett a XI. példa (c) lépésében előállított'anyag 0,009 mólját alkalmazzuk. A reakcióban 2,24 g sötétsárga szilárd anyagot kapunk, amelyet 10 ml metanollal eldolgozunk. 2,10 g (48,8% termelés) 6- klór-2,3-dihidro-2- [4- (4-/2-metoxi-fenil/-l-piperazinil) - butil] -3-oxo-1 H-izoindol-5-szulfonamidot kapunk; op.: 197—203°C (bomlik), sötétsárga szilárd anyag.

Elemanalízis a C₂₃H₂₉C1N₄O₄S képlet alapján: számított: C 56,03; H 5,93; N 11,36; mért: C 56,13; H 6,06; Ν 11,23.

A spektrális adatok megfelelnek a megadott szerkezetnek.

XII. példa

6-Klór-2,3-dihidro-2- [3-(4-/3-fluor-6-metoxi12

-fenil/-l-piperazinil)-propil] -3-oxo-l H-izoindol-5-szulfonamid előállítása

A (XXV) képletű vegyületet állítjuk elő az alábbi reakciólépésekben:

(a) : l-Fluor-3-nitro-4-metoxi-benzol előállítása

0,3 mól l-fluor-4-metoxi-benz;ol 1 mól jégecet és 0,4 mól ecetsavanhidrid elegyéhez 0°C-on 0,36 mól 90%-os füstölgő salétromsavat adunk. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 1 óra múlva jeges vízbe öntjük. 31 g (61%) l-fluor-3-nitro-4-metoxi-benzolt kapunk.

(b) : 5-Fluor-2-metoxi-aniIin előállítása g 1 -fluor -3 -nitro -4-metoxi-benzolt 400 ml etanolban 2 g 10%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátor alkalmazásával hidrogénezünk. A reakcióelegyet leszűrjük, betöményítjük és további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.

(c) . l-(3-Fluor-6-metoxi-fenil)-piperazin előállítása

0,092 mól 5-fluor-2-metoxi-anilin és 0,1 mól bisz (2-klór-etil)-amin-hidroklorid 300 ml xilolban készült elegyét keverés közben 20 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyhez vizet adunk és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist eldobjuk, a vizes fázist nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és 2x xlOO ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános extraktumot nátrium-karbonáton megszárítjuk, leszűrjük és betöményítjük. A maradékot ledesztilláljuk és 8,8 g (45% termelés) piperazin terméket kapunk; fp.: 111 — 114°C, 200 Pa.

(d) : N- [3-(4-/3-Fluor-6-metoxi-fenil/-l-piperazinil)-propil] -ftálimid előállítása

Az I. példa (a) reakciólépése szerint azonos mólarányokat alkalmazva járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az 1-(o-metoxi)-piperazin helyett 0,042 mól 1-(3-fluor-6-metoxi-fenil)-piperazint alkalmazunk. A reakcióban

16,7 g (közel 100%) ftálimid közbenső termék keletkezik.

(e) : l-(3-Amino-I-propil)-4-(3-fluor-6-metoxi-fenil )-piperazin előállítása

Az I. példa (b) reakciólépése szerint, azonos mólarányokát alkalmazva járunk el, azzal a különbséggel, hogy az I. példa (a) lépésében előállított anyag helyett 0,012 mól XII. példa (d) lépésében előállított terméket alkalmazunk. A reakcióban 2,7 g (82%) amino közbenső termék keletkezik. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fe! a következő reakciólépésben.

(f) : 6-Klór-2,3-dihidro-2- [3-(4-/3-fluor-6-metoxi-fenil/-1-piperazinil)-propii] -1,3-di-OKO-1 H-izoindol-5-szuIfonamid előállítása

Az I. példa (c) reakciólépése szerint, azonos móiarányokat alkalmazva járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az I. példa (b) lépésében kapott termék helyett 0,042 mól XII. példa (e) lépésében kapott anyagot alkalmazunk. A reakcióban 16,7 g (100%) 1,3-dioxo közbenső terméket kapunk, amelyet további tisztítás

-12195213 nélkül használunk fel a következő reakciólépésben.

(g) : A címben megadott vegyület előállítása

Az I. példa (d) reakciólépése szerint, azonos mólarányokat alkalmazva járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az I. példa (e) lépésében kapott anyag helyett 0,015 mól XII. példa (f) lépésében előállított terméket alkalmazunk. A nyersterméket (6,3 g) metanolban oldjuk és sósavas sót készítünk. A sósavas sót metanolban oldjuk és telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal reagáltatjuk, így szabad bázist kapunk. Az elegyet 5 percig viszszafoiyás melleit forraljuk, majd vizet adunk hozzá. A csapadékot leszűrjük, diklór-metánban oldjuk, az oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 1,6 g

6-klór-2,3-dihidro-2- [3- (4-/3-fluor-6-metoxi-fenil/-I-piperazinil) -ptopil] -3-oxo-lH-izoindol-5-szulfonamldot kapunk; op.: 158—163°C. Élemanalízis a C₂₂H₂₆C1FN₄O₄S képlet alapján:

számított: C 53,17; H 5,27; N 11,27; mért: :C 53,52; H 5,52; Ν 11,38.

XIII. példa

6-Klór-2,3-dihidro-2- [3-(4-/4-fluor-2-metoxi-fenil/-1 -piperazinil)-propil] -3-oxo-l H-izoindol-5-szulfonamid előállítása

A (XXVI) képletű vegyületet állítjuk elő az alábbi reakciólépésekben:

(a) : 4-Fluor-2-metoxi-anilin előállítása

0,11 mól l-fluor-3-metoxi-4-nitro-benzolt (amelyet 5-fluor-2-nitro-fenol-metiljodiddaI végzett metilezésével állítunk elő) redukálunk a XII. példa (b) reakciólépése szerinti eljárással. 14,8 g (98% termelés) 5-fluor-2-metoxi-anilint kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben.

(b) : l-(4'Fluor-2-metoxi-feniI)-piperazin előállítása

0,11 mól bisz(2-k!ór-etit)-amin-hidroklorid és 0,01 mól 4-fluor-2-metoxi-anilin a XII. példa (c) reakciólépése szerinti eljárással végrehajtott reakciójában 19,5 g (95% termelés) piperazin közbenső terméket állítunk elő. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.

(c) : N-[3-(4-/4~Fluor-2-metoxi-fenil/-l -piperazinil )-propil] -ftálimid előállítása

Az I. példa reakciólépése szerint azonos mólarányokat alkalmazva járunk el, azzal az eltéréssel, hogy l-(o-metoxi-íenil)-piperazin helyett 0,05 mól a XIII. példa (b) reakciólépésében kapott terrnéket alkalmazunk. A reakcióban 18,1 g (96%) narancssárgás barna olajat kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben.

(d) : 1 -(3-Amino-1 -propil)-4 - ( 4-f luor-2-metoxi-fenil)-piperazin előállítása

Az I. példa (b) reakciólépése szerint, azonos mólarányokat alkalmazva járunk el. az24 zal a különbséggel, hogy az I. példa (a) lépésében kapott anyag helyett, a XIII. példa (c) lépésében kapott terméket alkalmazzuk. A re akcióban 10,4 g (86%) sötétnarancs színű olajat kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben.

(e) : 6-Klór-2,3-dihidro-2- [3-(4-/4-fluor-2-metoxi-fenil /-1 -piperazinil)-propil ] -1,3-dioxo-1 H-izoindoi-5-szulfonamid előállítása

Az I. példa (c) reakciólépése szerint, azonos mólarányokat alkalmazva járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az I. példa (b) lépésében kapott termék helyett a XIII. példa (d) lépésében kapott terméket alkalmazzuk. A reakció termékét heptánnal elkeverjük, leszűrjük és 16,7 g (45%) 1,3-dioxo-izoindol kiindulási terméket kapunk; op.: 100—115°C. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.

(f) : A címben megadott vegyület előállítása

Az I. példa (d) reakciólépése szerint azonos mólarányokat alkalmazva járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az I. példa (c) lépésében kapott anyag helyett, 0,03 mól a XIII, példa (e) lépésében kapott terméket alkalmazunk. A nyersterméket etilacetátból átkristályosítjuk és 6,14 g (42%) 6-klór-2,3-dihidro-2-[3- (4-/4-fluor-2-metoxi-fenil/-l-piperazinil) -propil] -3-oxo-lH-izoindol-5-szulfonamidot kapunk; op.: 205—209 C (bomlik).

Élemanalízis a C₂₂H₂₆CIFN₄O₄S képiét alapján:

számított: C 53,17; H 5,27; N 11,27; mért: C 53,24; H 5,42; N 11,60.

XIV. példa

Az I—XI. példákban előállított anyagokat diuretikus aktivitás tesztnek vetettük alá. Az

I. példában előállított terméket monohidroklorid-2-propanolát-hidrátként, azaz mint C₂₂H₂₇CIN₄O₄S-HCI-O.2(CH₃)₂CHOH-O* *15H₂O-t vizsgáltuk. A vizsgálatot Lipschitz és munkatársai, korábban idézett, diuretikus hatás vizsgálati eljárása szerint végeztük. Az

I. táblázatban megadott térfogatarány a vizsgált vegyület esetében kapott teljes térfogat és a kontroll esetében mért teljes térfogat aránya. A Na ⁺ arány a vizsgált vegyület esetében kiválasztott Na⁺ és a kontroll esetében kiválasztott Na⁺ aránya, a K⁺ arány a vizsgált vegyület esetében kiválasztott K⁺ és a kontroll alkalmazása esetében kiválasztott K⁺ aránya. Az 1., 2., 6., 7. és a 11 —29. tesztekben nőstény, Sprague Dawles patkányokat alkalmaztunk. A 3 —5. és a 8 —10. tesztekben hím, Okamoto-Aoki patkányokat alkalmaztunk. A

3.-5. tesztekben alkalmazott patkányokon szimultán vérnyomáscsökkentő hatás teszteket is végeztünk. Néhány esetben a vizsgált vegyület alkalmazott dózisa változatlan maradt. A vizsgálat eredményeit az I. táblázatban foglaljuk össze.

-13195213

26

I, táblázat

Teszt . Dózis száma mg/kg	Térfogat- arány	Na+ arány	K + arány	Vizelet Na/K(vizsgált vegyület ec- setében)-	Vizelet Na/K arány (kontrol esetében)
1 I.példa	3	0,93	1,08	1,00	2,55	2,37
2. I.példa	30	0,98	1,36	1,06	2,98	2,37
3. I.példa	0,3	0,82	0,96	0,78	0,81	0,71
4. I.példa	3,0	2,04	1,68	1,03	1,14	0,71
5. I.példa	30	2,51	2,61	1,17	1,56	0,71
β, II «példa	30	1,17	1,43	1,29	3,41	3,01
7. III.példa	30	1,16	1,34	1,16	3,44	3,01
8. Illopélda	3	1,22	1,13	1,21	6,1	6,4
9- III.példa	10	1,26	1,16	1,15	6,7	6,4
10- III.példa	30	1,63	1,35	1,30	6,7	6,4
11. IV.példa	30	0,72	1,21	1,17	5,15	3,05
12. IV.példa	3	1,04	1,23	0,97	3,49	2,73
13. IV.példa	30	0,93	1,33	1,26	2,98	2,73
14. V.példa	3	1,28	1,45	0,89	3,34	2,10
15. V.példa	30	2,20	2,71	1,33	4,14	2,10
16. V.példa	0,3	0,89	0,97	0,99	2,33	2,56
17. V.példa	3	1,17	1,31	1,15	2,74	2,56
18. VI.példa	3	1,53	1,69	0,98	3,55	2,06
19. VI.példa	30	1,74	2,04	1,11	3,90	2,06
20. VII.példa	3	0,89	0,92	1.15	2,07	2,51
21. VII#példa	30	1,12	1,40	1,11	3,27	2,51
22. VIII.példa	3	0,89	0,98	0,94	2,60	2,51
23. VIII.példa	30	1,22	1,42	0,99	3,69	2,51
24, IX„példa	3	1,02	1,27	1,06	2,99	2,56
25. IX.példa	30	1,84	2,12	1,40	3,67	2,56
26. X.pclda	3	1,24	1,38	1,21	3,19	2,89
27. X.példa	30	1,53	1,63	1,57	2,83	2,89
28. XI.példa	3	1,08	1,13	1,11	3,09	-
29· XI.példa	30	0,94	1,17	1,37	2,62	-

A vizsgálat kimutatja, hogy valamennyi I—XI. példában előállított vizsgált vegyület díuretikus (teljes térfogat) és/vagy nátriuretikus aktivitással rendelkezik.

XV. példa

A I—XII. példákban előállított vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását vizsgáltuk. Minden esetben spontán magas vérnyomású patkányokon végeztünk a tesztvizsgálatokat a korábban leírt eljárás szerint. Az I — IV. példában előállított vegyületek esetében a korábban leírt eljárás szerint DOCA segítségével magas vérnyomásúvá alakított patkányokon is végeztünk tesztvizsgálatokat. Az I. példában előállított vegyületet monoklorid 2-propanolát 14 hidrát, azaz C₂₂H2₇C1N₄O₄S.HC1.O.2(CH₃)₂-CHOH.0.15H₂O formában vizsgáltuk, az 1 — 5 tesztekben, és 3/4HC1 só, azaz C₂₂H₂₇CIN₄O₄S.3/4 HCI formában a 3.a, 4.a, 5.a—5.d tesztekben. A vizsgálatok eredményeit a II. táblázatban foglaltuk össze, ahol HSR alatt spontán magas vérnyomású patkányokat, DOCA alatt DOCA segítségével magas vérnyomásúvá tett patkányokat, ΔΒΡ alatt a szisztől és vérnyomá-sváltozást Hgmm-ben, AHR alatt a percenkénti szívverésszám változását, és az idő alatt a beadagolás után eltelt időt értjük. A ΔΒΡ értekben 20 értéknél nagyobb értékű változást tekintjük az aktivitás határának.

-14195213

Ii. táblázat

Teszt ν_α0,,,·;η_ο+ Dózis Patkány ΔΒΡ ÓHR ΔΒΡ AHR szám _mg/kg__tipuaa__2 óra 2 óra 4 óra 4 óra

1.	I. példa	30	SHR	-84+10	16+15	-52+13	4+17
2.	I. példa	0.3	SHR'			-18+6	11+3
3;	I. példa	3,0	SHR			-43+7	10+15
3.a	I. példa	3,0	SHR	-23+8	8+10	-10+5	14+18
4.	I. példa	30	SHR			-84+6	26+10
4a	I. példa	30	SHR	-97+10	16+8	-52+13	2+9
.5.	I. példa	30	DOCA			-49+9	59+28
5.a	I. példa	0,3	DOCA			-14+ 5	-8+20
5b.	I. példa	3,0	D0GA			-15+6	-6+24
5c	I. példa	30	D0GA			-53+9	53+26
5.d	I. példa	100	DOCA			-75+3	23+32
6.	Ilopélda	30	SHR	-23+4	-18+10	-18+7	-4^16
7·	II.példa	30	D0GA			-33+5	22+17
8.	III.példa	30	SHR	-47+14	10+3	-69+20	10+10
9.	III.példa	30	L0CA			-62+13	63+32
10.	IV.példa	30	SHR	-48+19	-36+5	-53+7	-22+22
11.	IV.példa	0,3	DOCA			-8+3	13+21
12.	IV.példa	3	DOCA			-31+7	22+9
15.	IV.példa	30	D0GA			-79+4	18+13
14,	V. példa	30	SHR	-27+10	-6+15	-30+14	-39+14
15-	VI.példa	30	SHR	-17+10	6+41	- 7+11	-10+18
16-	VII.példa	30	SHR	~ 7χ8	-32+14	-14+3	-74^.24
17.	VIII.példa	30	SHR	- 9+5	2+15	- 9+4	24+15
18.	IX.példa	30	SHR	-34+14	6+17	-32+10	0+14
19.	X. példa	30	SHR	-‘SH
20.	XI. példa	30	SHR	-94+10	- 2+8	-60+21	-22+14
21·	XII.példa	30	SHR	'-GH

A vizsgálat kimutatta, hogy az Ι.,.ΙΙ., III.,

IV., V., IX., X., XI. és XII. példákban előállított vegyületek nagy vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek anélkül, hogy a szívverés sebességére lényeges hatást fejtenének ki. XVI. példa

AzI. (módosított) II., III.,V.,VI.,VII., Vili. IX. és XI. példákban előállított anyagok a-blokkoló hatását vizsgáltuk meg patkányokon in vivő Deitchman és munkatársai, Journal of Pharmacological Methods 3, 311—321 (1980) közleménye 312. oldalán leírt eljárása szerint. A vizsgálat során fenilefrínt (PE) vagy norepinefrint (NE) adagoltunk a-antagonista szerként a patkányoknak a vizsgált vegyület beadása előtt és után, és az 50 Hgmm artériás vérnyomásnövekedést okozó PE/NE45 -t vagy interpolált dózist határoztuk meg. Az eredményeket a III. táblázatban foglaltuk össze. A táblázatban ED₅₀ alatt az átlagos dózist értjük. Átlagos dózis eltolódás alatt a vizsgált vegyület adagolása utáni és előtti ED₅₀ ⁵⁰ átlagértékek arányát értjük. Az I. példában előállított vegyületet monoklorid 2-propanolát-hidrátként, azaz C₂₂H₂₇CIN₄O₄C.HCI.Ox x2(CH₃)2CHOH.O.15H₂O-ként vizsgáltuk az 1 —5. tesztekben; és 3/4 hidrokloridként, azaz

5° C₂₂H₂₇ClN₄O₄S.3/4HCl-ként a 2.a és 3.a tesztekben. Az adagolás intravénásán történt, kivéve a 2.a, 3.a, 3., 26.—29. teszteket, amelyekben orális adagolást alkalmaztunk.

A prazosin 0,03 mg/kg i.v.), a PE válaszban körülbelül 30, az NE válaszban 5—10 eltolódást vált ki.

-15195213

30

III. táblázat sláiSr Vegyük ^Bőzis Antagonista Eltolódás

1.	I. példa	0,5
2.	I. példa	1,0
2a	I. példa	10
3.	I. példa	50
5a	I. példa	50
4.	I. példa	0,5
5-	I. példa	1,0
6.	II.példa	0,1
7.	II.példa	1,0
8.	II.példa	10
9.	III.példa	0,1
10.	III.példa	1,0
11.	III.példa	10
12.	V.példa	10
15.	VI.példa	1,0
14.	VI. példa	10
15·	VII.példa	10
16.	VIII.példa	10
17.	IX.példa	1,0
18.	IX.példa	10
19.	XI.példa	0,1
20·	XI .példa	0,3
21.	XI.példa	0,5
22.	XI.példa	1,0
25-	XI.példa	0,5
24.	XI.példa	1
25-	XI.példa	5
26,	XI.példa	10
27.	XI.példa	50
28.	XI.példa	10
29.	XI.példa	50
30·	X. példa	1

PE	55,25	11+2
PE	161,8	68+8
PE	24,7	9+2
PE	98,5	33+11
PE	99	34+3
NE	1,5	3+0,3
ME	5,6	11+1
PE	4,4	2
PE	54,0	12+0,3
PE	>500	> 200
PE	4,24	2,2
PE	41,0	15+0,4
PE	65	túl magas
PE	4,8	1.7+0,3
PE	9,8	5+0,2
PE	115,5	27+5
PE	2,6	>1,0
PE	4,2	1+0,1
PE	11,5	2,2
PE	17,7	6+0,6
PE	15,1	4+0,3
PE	68,4	21+3
PE	145,25	46+6
PE	575	114
NE	0,98	5+0,5
NE	6,85	27+28
NE	11,8	63+19
PE	19,6	7+0,4
PE	122	44+14
PE	12,4	3+0,6
PE	105	29+3,8
PE	45,0	13+2
50

Az eredmények azt mutatják, hogy az I., II., III., VI., X. és XI. példákban előállított anyagok in vivő α-blokkoló hatásúak, és hogy a IX. példában előállított vegyület csekély ilyen aktivitással rendelkezik.

XVII. példa

Az I. példában előállított vegyület 1 mól HCI helyett 3/4 mól HCI-t tartalmazó hidroklorid sójának, azaz

C₂₂H₂₇ClN₄O₄S.3/4HCl-nek (ref. MJ 15037-1 A) diuretikus aktivitását hasonlítottuk össze a vérnyomáscsökkentő és a-blokkoló hatású prazosin hatásával.

A vizsgálatokat öntudatnál lévő, 150— 200 g tömegű, nőstény Sprague-Dawley patkányokon (Charles River Labs, Wilmington, MA) végeztük Hanson és munkatársai: Mineral Elect. Metab., 8, 314—324 (1982) eljárás szerint. Az állatokat rozsdamentes drótketre55 cekben tartottuk csoportosan, szabályozott hőmérséklet, 12 órás világos és 12 órás sötét ciklus alkalmazásával. A ketrecek Purina Rodent Láb Chow-val voltak ellátva és ad libitum vizet alkalmaztunk. Valamennyi állatot 18 órán gO át éheztettük az akut (első napi) dózis beadása előtt, és a kísérlet során vizet nem adtunk nekik. A kísérletben a MJ 15037-1A dózisa 3,0 mg/kg, és a prazosin dózisa 0,3 mg/kg volt. 10 állatnál (2/ketrec) álló csoportokat vizsgáltunk. Ugyanilyen számú állatot tartalmazó nem kezelt kontroll csoportot alkalmaztunk.

-161952!3

A hatóanyagokat 0,25%-os methocel sóoldatban (0,9% NaCl) szuszpendáltuk és orálisan, fenti gyomor intubálással adagoltuk. Az orális terhelő folyadék-térfogatot, amely a megfelelő hatóanyagot tartalmazta, egyenle- 5 tesen 25 ml/kg értéken tartottuk; a kontroll állatok csak methocel-sóoldat hordozóanyagot kaptak. A metabolit ketrecben elhelyezett patkányok (2/ketrec) vizeletét 5 óránként gyűjtöttük; egy-egy minta az egyes ketrecekből ¹0 gyűjtött folyadékot tartalmazta. A patkánypárok által kiválasztott vizelet térfogatát mértük és ΑΑΠ Autoanalyser (Technicon) segítségével, ismert módszerek alkalmazásával meghatároztuk az elektrolit (Na, K, Cl, Ca, 15 P) koncentrációkat. Az akut (1 napos) fázis után minden patkánypárt külön ketrecbe helyeztünk és enni, valamint vizet adtunk nekik.

Az ezt követő három napon át minden állat megkapta a saját methocel-sóoldat terhelé- 20 sét gyomor intubáláson keresztül. Az ötödik napon (18 órás éheztetés után) valamennyi patkányt ismét hatóanyaggal kezeltük és metabolit ketrecekbe (2 állat/ketrec) helyeztük.

órás vizeletgyűjtést végeztünk (krónikus 25 hatás: 5 nap).

A MJ 15037-1A (3,0 mg/kg, szájon át történő adagolás) az akut kezelés esetén (1 nap) nem fejt ki nátriuretikus/diuretikus hatást; krónikus adagolás esetén (5 nap) nátriurézis 30 és klórurézis tapasztalható (32 és 31 %-os növekedés a kontrollra vonatkoztatva). A prazosin antidiuretikus hatású (jelentős csökke32 nést okoz a kontrolihoz képest a vizelet térfogat, Na⁺és Cl kiválasztás értékében 0,3 mg/kg orális dózis adagolás esetében.)

XVIII. példa

Az I—XI. pldákban előállított anyagokat in vitro a, és a₂ kötődés vizsgálatnak vetettük alá. Az I. példában előállított anyagot monoklorid 2-propanolát-hidrátként, azaz. C₂₂H₂₇ClN₄O₄S.HCl.O.2(CH₃)₂CHOH.Ox x!5H₂O-ként vizsgáltuk.

A vizsgálathoz kötőhelyként alkalmazható speciális agyszövet mintákat készítettünk. A mosott részek alikvot részét alacsony koncentrációjú vizsgált vegyülettel inkubáltuk. A megfelelő hőmérsékleten végrehajtott inkubálás után a reakcióelegyet olyan kezelésnek vetettük alá, hogy a membránhoz kötött radioaktív ligandumot elválasszuk. A radioaktivitást mértük. A különböző vizsgált vegyület koncentrációk mellett mért kötődési százalék lineáris regresszió analízissel kapott értékeit a vegyület alkalmazott koncentrációinak függvényében ábrázolva meghatározhatjuk azt a koncentrációt, amely a specifikus kötőhelyek 50%-át inhibiálja. Ez az IC₅₀ érték. A kísérletben 50 millimólos Hepe, KOH, pH7,4 puffért alkalmaztunk. A ligandum 3H/WB-4101 (New England Nuclear) az a,, és /³H/Clonidin (New England Nuclear) az ςζ₂ centrumokra. Az eredményeket a jó a-kötő’hatásnak tartott referenciaként használt phentolamine-methanesulfonate adataival összehasonlítva vizsgáltuk.

IV. táblázat

sX Vegyület	°°1 Kötés IC50(m)	M2 Kötés IC50(m)	Referencia IC50(nm
1.	I. példa	1,48		1,11
2.	1« példa		555	8,6
5-	II.példa	7,62		3,68
4.	II.példa		694	5,45
5.	III.példa	25,4		3,68
6-	III.példa		806	5,45
7.	IV.példa	4,16		6,03
8.	IV.példa		1434	6,71
9.	V. példa	953		3,47
10.	V. példa		1784	5,39
11.	VI.példa	305		4,76
12.	VI.példa		3331	6,14
1?.	VII.példa	152,321		3,47
14.	VII.példa		>1000	3,12
15 -	VIII.példa	144,463		3,47
16.	VIII.példa		>1000	3,12
ív.	IX.példa	108		4,76
18.	ÍX.példa		>1000	3,12
19-	X. péIda	16		4,53

-17195213

IV táblázat (folytatás)

Teszt szám	Vegyület	**1 Kötés IC50(nm)
20.	X. példa
21-	XI.példa	0,4
22.	XI.példa	1,89

Az eredmények azt mutatják, hogy az I.,

II., III., IV., X. és XI. példákban előállított vegyületek a, kötőaktivitásúak, és az I., II., III. és X. példában előállított vegyületek a₂ kötő- 15 aktivitásúak.

XVIII. példa

Az I—XIII. példákhoz hasonló eljárással előállított vegyületek, amelyek az (I) általános képletben X csoportként klóratom helyett 20 trifluor-metil-csoportot tartalmaznak, a fenti eljárásokban a 4-klór-5-szulfamoil-ftálimid helyett ekvimoláris 4-trifluor-metil-5-szulfamoil-ftálimidet alkalmazva készíthetők. Például az I. példa eljárása szerint ezt a helyette- 25 sítést elvégezve, 2,3-dihidro-2-[3-(4-/2-metoxi-fenil/-1-piperazinil) -propil] -3-oxo-6- (trifluor-metil) -lH-izoindol-5-szulfonamid állítható elő.

Ezek a vegyületek diuretikus és/vagy nát- 30 riuretikus aktivitással rendelkeznek.

XIX. példa.

6- Klór-2,3-dihidro-2- [3-(4-/2-metoxi-fenil/-l-piperazinil)-propil] -3-oxo-l H-izoindol-5-szulfonamid előállítása 35

Az I. példában előállított vegyület az alábbi reakciólépésekkel is előállítható:

(a) : 4-Klór-2-metil-benzoesav-metilészter előállítása g (0,5 mól) 4-klór-2-metil-benzoesav 40 (4-klór-2-metil-anilin diazotálásával, majd a diazónium só réz(I)-cianiddal való reagáltatásával és a kapott nitril hidrolízisével állítjuk elő) (1) és 1 ml dimetil-formamid 250 ml tionilkloridban készült elegyét 2 órán át vissza- 45 folyatás mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot 250 ml metanolba öntjük és az elegyet éjszakán át keverjük. A metanolt vákuumban elpárologtatjuk, és 83,2 g (90%) halványsárga folyadékot 50 (2) kapunk.

(b) : Metil-4-klór-5-klórszulfonil-2-metil-benzoát (3) előállítása

15,8 g (0,086 mól) metiI-4-klór-2-metil-benzoát (2) és 25,8 ml (45,2 g, 0,39 mól) klór- 55 szulfonsav elegyét nitrogén atmoszférában visszafolyatás mellett gyengén forraljuk. Három óra múlva az elegyet lehűtjük és lassan jeges vízbe öntjük. A keveréket 1 órán át keverjük, leszűrjük és a csapadékot jeges víz- θθ zel átöblítjük. Vákuumban 60°C-on megszárítju'k és 17,4 g (0,065 mól, 75%termelés) szulfonilezett savat kapunk (megtört fehér színű kristályos anyag). 14,5 f g fenti sav 2 csepp dimetil-formamid és 50 ml tionilklorid elegyét nitrogén atmoszférában visszafolyatás mellett 18

Kötés Referencia vegyuleυ IC_5C,(nm) IC₅₀(nn)

566 5,1θ

5,88 6,26 forraljuk, 1,5 óra múlva az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékhoz 125 ml metanolt adunk. Az elegyet 10°C-ra hűtjük. 5 óra múlva a szilárd anyagot leszűrjük, levegőn szárítjuk és 12,8 g megtört fehér kristályos anyagot kapunk (3). Op.: 94,5—96°C.

(c) : MetiI-5-(amino-szulfonil)-2-(bróm-metil)-4-klór-benzoát (4) előállítása

12,0 g (0,042 mól) (3), 15,1 g (0,085 mól) N-bróm-szukcinimid és 0,5 g (2,2’-azo-bisz) -2-metil-propionitril) 75 ml szén-tetrakloridban készültelegyét nitrogénatmoszférában viszszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyben a kiindulási anyag és a kívánt termék arányát minden 2 órában NMR analízis segítségével meghatározzuk, és így megállapítjuk az optimális kiindulási anyag: kívánt termék arányt, amely 35:65. Amennyiben a reakciót hosszabb ideig végezzük, a termék bomlik. A reakció NMR analízissel való követése után további 0,3 g2,2’-azo-bisz(2-metil-propionitrilt) adunk az elegyhez. A kívánt termékarány elérésekor a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepá. roljuk. Az olajos maradékot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. Az olajat 200 ml 3:1 arányú metanol-tetrahidrofurán elegyben oldjuk, az oldatot 0°C-ra hűtjük és 50 ml vízben oldott 5,0 ml tömény ammónium-hidroxidot adunk hozzá. 5 perc mú‘va az oldatot 30 ml 10%-os sósavoldattal megsavanyítjuk, a szerves fázist elválasztjuk és vákuumban részlegesen bepároljuk. Ezután 250 ml vizet adunk hozzá, a szilárd anyagot leszűrjük és megszárítjuk. 4,0 g (0,012 mól, 28% termelés) fehér port kapunk. Ez a kívánt (4) termék és nem brómozott anyag keveréke, amint azt az NMR analízis is mutatja.

(d) : A címben leírt vegyület előállítása

1,0 g (2,9 mmól) nyers (4) vegyület, 3,6 mmól vízmentes kálium-karbonát és 3,6 mmól 1- (3-amino-l-propil) -4- (2-me toxi-feni!) - piperazin 17 ml acetonitrilben készült elegyét nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten keverjük, amíg teljes konverziót nem érünk el. 6-klór-2,3-dihidro-2- [3-(4-/2-metoxi-feniI/- 1-piperazinil) -propil] -3-oxo-1 H-izoindol-5-szulfonamidot kapunk, amelyet az I. példa eljárása szerint izolálunk, tisztítunk és hidrokloriddá alakítunk. Op.: 159—170°C (bomlik)

Claims (12)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1—4 szénatomos alkilcseport vagy 1—4. szénatomos alkoxiesoport;

R₃ jelentése hidrogénatom vagy cianocsoport, az2al jellemezve, hogy (a) egy (VII) általános képletű 1,3-dioxoizoindolt, ahol az általános képletben X, n és

Y jelentése a fentiekben megadott, redukálunk, vagy (b) egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk bázis jelenlétében, a kapott (IV) általános képletű vegyületet hidrazinnal reagáltatjuk, a keletkezett (V) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, majd a keletkezett (VII) általános képletű vegyületet, ahol X, n és Y jelentése a fenti, redukáljuk, vagy (c) egy (V) általános képletű 4-amino-alkil-piperazint, ahol az általános képletben n és Y jelentése a fentiekben megadott, egy (IX) általános képletű, ahol az általános képletben X jelentése a fentiekben megadott, R₅ jelentése aminocsoport, halogénatom vagy 1—4 szénatomszámú alkoxiesoport; és R₄ jelentése halogénatom vagy R₄CH₂- gyökként jelentése karbamoilcsoport vagy formilcsoport; vagy R₅ és R₄ együttes jelentése oxigénatom; szulfamoil vegyülettel reagáltatunk inért oldószerben, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet sójává alakítunk.

1—4 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxiesoport, trifluor-metil-csoport vagy cianocsoport;

R₂ jelentése hidrogénatom, halogénatom,

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben

-18195213

X jelentése halogénatom vagy triíluor-metil-csoport;

n jelentése 2—5 egész szám;

Y jelentése (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport, ahol

Rí jelentése hidrogénatom, halogénatom,

(2) 6-klór-2- (3-/4- (3-klór-fenil) -1 -piperazinil /-propil) -2,3-dihidro-3-oxo-1 H-izoindol-5-szulfonamid;

2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben X jelentése halogénatom, n jelentése 2—4 közötti egész szám,

Y jelentése (a) általános képletű csoport, R, jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, és R₂ jelentése hidrogénatom, l—4 szénatomos alkilcsoport, vagy 1—4 szénatomos alkoxiesoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.

(3) 6-klór-2,3-dihidro-2-(2-/4-(2-metoxi-feni) -1 -piperazinil/-etil) -3-oxo-1 H-izoindol-5szulfonamid;

3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése •klóratom, R, jelentése hidrogénatom, és Y és n és R₂ a 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.

(4) 6-klór-2,3-dihidro-2- (3-/4- (2-meti 1-fenil) -1-piperazinil/-propil) -3-oxo -1 H-i zoin dől-5-szulfonamid;

4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R₂ jelentése 1—4 szénatomos alkoxiesoport, és X és R) a 3. igénypontban és Y és n a

(5) 6-klór-2,3-dihidro-3-oxo-2- (3-/4- (feni 1-metil) -1-piperazinil/-propil) -1 H-izoindol-5-szulfonamid;

5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) altalános képletű vegyületek előállítására, ahol R₂ jelentése metoxiesoport és X és R, a 3. igénypontban és Y és n a 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.

(6) 6-klór-2- (3-/4-(3-ciano-2-piridinil) -1 -piperazinil /-pro pil) - 2,3-dihid ro-3-oxo- 1 H-izoindol-5-szulfonamid;

6. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol n jelentése 3, X és R, a 3. igénypontban, \ a 2. igénypontban és R₂ az 5. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.

(7) 1-(3-/5- (amino-szulfonil)-6-klór-l,3-di-hidro-3-oxo-2H-izoindől-2-il/-propil) -4-benzoií-piper azin;

7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-klór-2,3-dihidro-2- (3- [4- (2-metoxi-fenil-) -1 -piperazinil] -propil) -3-oxo-lH-izoindol-5-szul fon amid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.

(8) 1 - (3-/5- (amino-szulfonil) -6-klór-1,3-dihidro -3-oxo-2H-ízoindől-2-il/-propil) -4-(4-fluor-benzoil) -piperazin;

8. Eljárás gyógyszerészeti készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját, ahol X, Y és n az 1. igénypontban megadott, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal szokásos dózisformává alakítunk.

(9) 6-klór-2,3-dihidro-3-oxo-2- (3-/4- (3-trifluor-metil) -fenil-1 -piperazinil/-propil) -lH-izoindol-5-szulfonamid;

9. Az 1. igénypont szeriti eljárás (1) 6-klór-2,3-dihidro-2- (3-/4-(2-metoxi-fenil) -1 -piperazinil/-propil) -3-oxo-1 H-i zoin dől-5 szulfonamid;

(10) 6-klór-2,3-dihidro-3-oxo-2- (3-/4-fen il -1 -piperazinil/-propil) -ΙΗ-izoindől-5-szulfonamid;

(11! 6-klór-2,3-dihidro-2- (4-/4- (2-metoxi-feníl) - 1-piperazinil/-butil) -3-oxo- lH-izoindol-5-szulfonamid;

(12) 6-klór-2,3-dihidro-2-(3-/4-(3-f luor-6-metoxi-fenii) -1-piperazinil/-propil) -3-oxo-1 H-izoindol-5-szulfonamid, vagy

-19195213 (13) 6-klór-2,3-dihidro-2-(3-/4-(4-fluor-2-metoxi-fenil) -1 -piperazinil/-propil) -3-oxo-1 H-izoindol-5-szulíonamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anya gokból indulunk ki.