SE457449B - Isoindolinylalkylpiperaziner, foerfarande foer framstaellning av dessa, farmaceutisk komposition med diuretisk och/eller antihypertensiv aktivitet och en mellanprodukt - Google Patents

Description

Cl \ Sen? I detta sampanhang hänvisas till Cornish, et al., J. Pharm.

Pharmacol., lg, 65-80 (1966) och Himori, et al., Jpn. J. Phar- macol., 1978, 3§(6), 811-818 (Chem. Abs. gQ¿ 97589t) och Su- zuki, et al., Nippon Yakurigaku Zasshi, 1972, §§(3), 276-289 (Chem. Abs. 81: 58265d). Cornish et al avslöjar framställ- ningen av ftalinuder och 1-oxoisoindoliner besläktade med di- uretikumet klorexolon. Himori et al har studerat den antihy- pertensiva effekten av en kombination av klorexolon och det b -adrenergiska blockeringsmedlet alprenolol på vid medve- tande varande renalt hypertensiva hundar och har funnit en signifikant minskning av blodtrycket efter den andra behand- lingsdagen. Suzuki et al har rapporterat att de hypotensiva diuretika hydroflumetiazid, trianteren, klorexolon etc. har gynnsamma verkningar på spontant hypertensiv råtta.

Medan således vissa speciella föreningar med 6-klor-5-sulfam- oylisoindolinylgrupp är kända att uppvisa diuretisk och an- tihypertensiv aktivitet och vissa isoindolinylalkylpiperazi- ner har avslöjats uppvisa antihypertensiv aktivitet, har 6-klor-5-sulfamoylisoindolinylalkylpiperaziner hittills icke varit kända. Uttrycket "diuretisk" i föreliggande sam- manhang avser att innefatta ett ökat totalt urinflöde ochlel- ler en ökad natriumelimination.

Sammanfattning av uppfinningen Det har nu visat sig att 6-halo- eller trifluormetyl-2,3-di- hydro-3-oxo-5-sulfamoylisoindolföreningar, vilka uppbär en speciell substituerad alkylpiperazingrupp som isoindol-N- -substituent, har diuretisk och/eller antihypertensiv aktivi- tet. Föredragna föreningar i föreliggande sammanhang såsom 457 449 . Üfw 6-klor-2,3-dihydra-2-[3-¿Ä-(2-metoxiíenyl)-1-piperazinyl]- propyl7-3-oxo-1E-isoindol-5-sulfonamid uppvisar både diure- s tiska och antihypertensiva egenskaper. Vissa föreningar i ÅK föreliggande sammanhang uppvisar även alfa-bindande ak- tivitet in vitro och °(-blockerande aktivitet in vivo.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning är sådana med strukturformeln I o 1 x / /____\ l ' (G25,- ' N-r æ1v_~\ l LJ 2“"2 o (I) vari x är halogen eller trifluormetyl; n är ett heltal från 2 till 5; och y är “es 31 i ï eller Å , 32 eller H Ä W (b) 0 -C-_1'1§5 _ \\ ao I' 31 I '*“ / f) eller Ä (c) (e) där R1 är väte, halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi, Ä trifluormetyl eller cyano; ä R2 är väte, halogen, lägre alkyl eller lägre alk- F cxi; och ¿ R3 är väte eller cyano; z *lfml ~ a wii, **g~¿5_u~§I-.-*f~ och farmaceutiskt godtagbara salter därav. , .-_. ...,.,,....._._._._.._, Föredragna föreningar är sådana med ovan angivna struktur- formel, vari x_är halogen, isynnerhet klor, n är 2-4 och Y är substituerad fenyl, d.v.s. (a) R1 är väte eller halo- gen, isynnerhet väte och R2 är väte, lägre alkyl eller läg- *° alkoxi, isynnerhet metoxi.

Med uttrycken “lägre alkyl" och "lägre alkoxi" innefattas hu , i föreliggande sammanhang både raka och grenade kolkedjor eumwfl innehållande upp till 6 kolatomer, företrädesvis icke mer » än 4 kolatomer. Exempel på dylika kolkedjor är metyl, et- yl isopropyl, 1-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, tert.- butyl, hexyl och liknande. Vidare innefattar uttrycket "ha- logen" samtliga medlemmar tillhörande nämnda grupp men fö- reträdesvis klor, brom och fluor.

De farmaceutiskt godtagbara salterna enligt uppfinningen är sådana, vari anjonen icke signifikant bidrager till sal- tets toxicitet eller farmakologiska aktivitet och anses därför-vara farmakologiska ekvivalenter till baserna med formeln I; typiskt sådana salter är syraadditionssalter.

För saltbildning av föreningarna med formeln I kan användas sådana farmaceutiskt godtagbara syror som klorvätesyra och andra halogenvätesyror, svavelsyra, fosforsyra, salpetersy- ra, alifatiska, alicykliska, aromatiska eller heterocyklis- ka karboxylsyror eller sulfonsyror såsom myrsyra, ättiksyra, propionsyra, bärnstenssyra, glykollsyra, mjölksyra, äppel- syra, vinsyra, citronsyra, askorbinsyra, mêlein- syra, hydroximaleinsyra eller druvsyra, fumarsyra, bensoesy- ¿ ra, p-aminobensoesyra, antranilsyra, p-hydroxibensoesyra, salicylsyra eller p-aminosalicylsyra, metansulfonsyra, etan- sulfonsyra, hydroxietansulfonsyra, etylensulfonsyra, halogen- :~;e;....aí*=.i§æea.>i - e hr.e.;fl.e,___ee bensensulfonsyra, toluensulfonsyra, naftalensulfonsyra el- ler sulfanylsyra. konventionella metoder användes för framställning av salter- 457 449 na. Således utnyttjar man blandning av en bas med formeln I med den utvalda syran i ett inert lösningsmedel såsom vatten, etylacetatf metanol, dimetylformamid och liknande med saltisolering genom konventionell koncentrerings- el- ler kristallisationsteknik.

Föreningarna enligt uppfinningen framställes lätt medelst följande reaktionssekvenser: Steg 1: *G93 Br * -HN N-v . 0 (II) (m) vara. n den ¥ ha: ovan anqwna bntydølnr.

Steg 2: W 1-1 NNH _ /_ \ W -L-L» s: \__/ :E (V) if i Steg 3: i I å v + NH å S NH ll ; 2 2 o _ (VI) t _* l j* ' _ 457 449 \ vari X har ovan angivna betydelse.

Steg 4: OH d k X r u tion VII 'i"""-'3 -(CH )- -Y 2 n SO N I 2 2 O (VIII) X ,,-\\ f-\ SOZNHZ 0 (I) Steg 1 är en kondensationsreaktion, som utföres i närvaro av en bas, vilken reagerar med den KBr som avspjälkas. Re- aktionen utföres typiskt vid förhöjda temperaturer av 50 - - 200°C. Användbara lösningsmedel är sådana som typiskt ut- nyttjas vid reaktioner mellan organiska halider och aminer.

Lösnigsmedlet är företrädesvis acetonitril men kan även va- ra n-pentanol eller dimetylformamid. Basen är företrädesvis ett alkalimetallkarbonat, exempelvis natrium- eller kali- umkarbonat eller en organisk tertiär amin såsom N,N-diiso- propyletylamin. Andra användbara baser innefattar exempel- vis bikarbonater såsom natrium- eller kaliumbikarbonat el- ler alkalimetallhydroxider. Reaktionen kan utföras 1 när- varo av en katalysator såsom kaliumjodid.

Steg 2 är en hydrazinhydrolys av ftalimidgruppen och utföres mes genom återloppskokning av reaktionsblandningen, exempel- vis i etanol. ._in- --~ - ___.._~_..___.¿ 457 449 Steg 3 är en kondensationsreaktion, som exempelvis utföres genom att man återloppskokar reaktionsblandningen i n-pent- anol och avlägsnar den ammoniak som alstras.

Steg 4 är en reduktionsreaktion, vari 1,3-dioxoisoindol- n VII reduceras för avlägsnande av Reaktionen utföres med zink och föreningarna med formel oxo-gruppen i 1-ställningen. ättiksyra eller tenn och koncentrerad klorvätesyra vid för- höjda temperaturer, som vanligen ligger inom intervallet 60-150°C, under en tidsrymd av ca 6- 48 timmar i ett reak- tionsinert organiskt lösningsmedel. När det gäller zink-ät- tiksyra föredrages temperaturer av 100 - 150°C och reduktio- nen utföres med fördel i ättiksyra vid återflödestemperatur.

Vidare föredrages reduktionen med zink-ättiksyra av det skälet att föreningarna med formeln I lätt kan renas medelst konven- tionell teknik såsom alkalisering, extraktion och triturering av extraktet eller utfällning av syraadditionssalter från rå- extrakt. När det gäller reduktion med tenn/koncentrerad klor- vätesyra utföres denna företrädesvis vid 60 - 100°C i metan- ol. Produkterna med formeln I är i detta fall svårare att re- na i vissa fall genom att de bildar relativt stabila komplex med tennsalter. Behandling av de med tenn komplexbundna pro- dukterna med formeln I med vätesulfid under sura betingel- ser eller tetrametyletylendiamin i ett inert lösningsmedel såsom metanol avlägsnar tennet i form av en olöslig sulfid respektive tetrametyletylendiaminkomplex, varvid man erhål- ler rena produkter, såsom kan konstateras vid elementarana- lys, men med spår av tenn, såsom kan konstateras genom flamspektrofotometri.

Föreningarna med formeln VIII bildas under reduktionen av 1,3-dioxoisoindolföreningarna med formeln VII och faller inom ramen för föreliggande uppfinning som värdefulla mel- lanprodukter. Föreningarna med formeln VIII kan erhållas och isoleras selektivt genom att man reducerar föreningarna med formeln VII med ett överskott av zink i ättiksyra vid en temperatur under 100°C, företrädesvis vid eller nära rumâtempêïatul' n I i '^.~._;_ sarsss-a-“sås-.aäfls *rnlfg-š _ _ Reduktionssteget 4 ovan utgör en del av ett enhetsförfaran- de enligt föreliggande uppfinning för framställning av för- eningarna med formeln I X /f___\ KHÉÜYN Nßï 1 o m vari X är halogen eller trifluormetyl; n är ett heltal från 2 till 5; och Y är . -CHZ RI eller eller (a) (b) Rz 9 ”C “\ - \ -¶š:;šš-Rleller I N1Ä R3 Rz ) (d) (c där R1 är väte, halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi, tri- fluormetyl eller cyano; R2 är väte, halogen, lägre alkyl eller lägre alkoxi; och R3 är väte eller cyano.

Förfarandet enligt uppfinningen utmärkes av att man 457 449 (a) reducerar en 1,3-dioxoisoindolförening med for- meln VII eller en 1-hydroxi-3-oxoisoindolfqren- ing med formeln VIII sozuuz o (VII) ox x - (CHQnM/N-Y SOZNHZ 0 (VIII) vari X, Y och n har ovan angivna betydelser; eller (b) omsätter en 4-aminopiperidinförening med formeln V HZN' (GRZ) tfN N-Y (V) vari n och Y har ovan angivna betydelser, med en sulfamoylförening med formeln IX i ett inert lös- ningsmedel n soznxz 5 o (IX) vari X har ovan angivna betydelse, R5 är amino, halogen eller lägre alkoxi och R4 är halogen eller sammantagen som gruppen R4CH2- är karbamoyl eller formyl och Rs och R4 tillsammans kan vara syre; eller (c) omsätter en piperazinylförening med formeln X X '° (cflzlrfN N-H sozmaz cl, (X) vari n och X har ovan angivna betydelser, med en fören- ing med formeln XI Z-Y (XI) vari Y har ovan angivna betydelse och Z är en reaktiv utträdande grupp.

Det torde inses att sulfamoylmellanprodukterna med formeln IX 1 synnerhet innefattar sådana föreningar som X IXa Ixb å* 457 449 11 X CEO RS S°2NH2 o IX: IXd O X H2 _ NH2 SOZNHZ IXe och företrädesvis sådana vari X är halogen eller trifluor- metyl, Rs är lägre alkoxi, isynnerhet metoxi, och R4 är ha- logen.

Kända metoder utnyttjas för framställning av mellanprodukter- na med formeln IX och X, såsom de som avslöjas i europapatent- ansökan 26 749.

Vid omsättning av en piperazinylförening med formeln X med en âoraninq med zormnln xx använaan ett anar: organiskt lös- ningsmedel såsom n-pentanol eller dimetylformamid vid en för- höjd temperatur av 50-200°C i närvaro av ett basiskt kon- densationsmedel, företrädesvis en alkalimetallhydroxid, 'rå -karbonat eller -bikarbonat, exempelvis natriumkarbonat, ka- Å 30 liumkarbonat, natriumbikarbonat eller kaliumbikarbonat, el- ler en organisk tertiär kväveaminbas såsom trietylamin el- ler pyridin. Mellanprodukten med formeln X erhålles utgåen- de från en förening med formeln I, vari Y-substituenten är bensyl, genom katalytisk debensylering. Föreningarna med formeln XI är kommersiellt tillgängliga eller kan framstäl- J'§ las såsom anges häri. Uttrycket "reaktiv utträdande grupp' ey; 35 9457 449 12 när det gäller definitionen av "Z" i formeln Ix avser en reaktiv förestrad hydroxigrupp såsom en sådan som erhålles vid förestring med starka oorganiska eller organiska syror såsom klorvätesyra, bromvätesyra, jodvätesyra, svavelsyra eller en organisk sulfonsyra, exempelvis bensensulfonsyra, p-brombensensulfonsyra eller p-toluensulfonsyra. Speciellt föredragna utträdande grupper är klor eller brom.

Föreningarna med formeln I har antihypertensiva och/eller diuretiska egenskaper, såsom kan påvisas medelst farmakolo- giska standardtestmodeller, som är kända för att korrelera med effekter hos människa. När det gäller antihypertensiv användbarhet kan man nämna sådana konventionella modeller som de med spontant hypertensiv råtta och DOCA-saltinduce- rad hypertensiv råtta. Typiska tester utföres på följande sätt: spontant hypertensiv råtta - Hanråttor med vikten 300-400 g, vil- ka i förväg har konditionerats, föruppvärmes i en värmekam- mare (30°C) under 10 - 20 minuter och fasthålles därefter i en trâdhållare vid denna temperatur. Det systoliska blod- trycket och hjärthastigheten uppmätes medelst svansman- schettekniken under användning av en pneumatisk pulstcans- duktor och en biotachometer före och 2, 4 och 24 timmar ef- ter oral administrering av vehikel (O,25 % Methocel i vat- ten) eller testföreningar, suspenderade i vehikel, i en dos- volym motsvarande 5 ml/kg. Blodtrycks- och hjärthastighets- data anges-som förändringar jämfört med mätningarna vid tid- punkten 0 med vehikelkontrollgrupper, vilka mätningar utfö- res periodiskt för att bekräfta att vehikeln icke har nå- gon effekt.

DOCA-salt-hypertensiv råtta - Hanràttor, med en begynnelse- vikt av 80 - 100 g, göres hypertensiva genom att man kirur- giskt implanterar två tabletter om 50 mg av deoxikortikoste- ronacetat (DOCA) under huden på magen av varje råtta och tillför 1 % saltlösning ad libitum. Efter 3 veckor ersättas den enprocentiga saltlösningen med destillerat vatten. En vecka senare anestetiseras djuren med metoxifluran och en :Hmm 457 449 13 kateter införes i aorta via den vänstra gemensamma korotid- artären för registrering av det arteriella medelblodtrycket , ÉMABP) och hjärthastigheten. Den heparinfyllda xutetern l passerar under huden och utlöper bakom huvudet. Två dagar m) J: ' 3 5 senare bestämmes MABP och hjärthastighet före och 4 tim- .W mar efter oral administrering av vehikel (0,25 % Methoael i 0,9 % saltlösning) eller testförening, suspenderad i ve- hikel, i en dosvolym motsvarande 5 ml/kg.

När det gäller diuretisk användbarhet hänvisas till det diuretiska sollningstestet på vid medvetande varande råttor enligt Lipschitz, et al. (J. Pharmacol. Exp. Therap. 79-97 (1943)).

I detta test bestämmes dossvaret vid diuretisk, natruire- tisk och kaliuretisk aktivitet genom oral administrering av testsubstansen.

Såsom angivits ovan är en föredragen förening enligt uppfin- * ningen med både diuretisk och antihypertensiv verkan för- ,É 20 eningen 6-klor-2,3-dihydro-2-L3-¿fi-(2-metoxifenyl)-1-piper- aziny§7propyl]-3-oxo-1H-isoindol-5-sulfonamid (betecknas i föreliggande sammanhang som MJ 15037). Den har ett dosbero- ende natriuretiskt svar vid ett dosintervall av 3,0-30 mg/kg kroppsvikt. Som antihypertensivum uppvisar MJ 15037 aktivitet på DOCA-hypertensiv råtta och spontant hyperten- siv råtta. I sistnämnda fall uppvisar MJ 15037 en dosbero- ende minskning av det systoliska blodtrycket vid doser av från 3,0 till 30 mg/kg kroppsvikt, varvid den antihyperten- siva effekten varar ca 2 timmar. MJ 15037 uppvisar även ak- tivitet vid bindning både av 9(1- och s(2-centra.

Såsom angivits ovan har föreningarna med formeln I diuretiska och/eller antihypertensiva egenskaper, varvid sådana med kompletterande diuretisk och antihypertensiv aktivitet före- drages. Enligt uppfinningen kan man således behandla hy- pertension hos ett däggdjur genom att man systemiskt adminis- trerar en antihypertensivt effektiv mängd av en förening med 14 formeln I eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditions- salt därav. Pöredragna föreningar härvid är produkterna en- ligt utföringsexemplen 1, 2, 3, 4, 5, 9, 10, 11 och 12, var- vid föreningen 6-klor-2,3-dihydro-2-ÅÉ-¿Å-(2-metoxifenyl)- -1-piperazinyL7propyl7-3-oxo-1H-isoindol-5-sulfonamid isyn- nerhet föredrages. Med "systemisk administrering" avses bå- de oral och parenteral administrering, varvid den orala fö- redrages. Exempel på parenteral administrering är intramus- kulär, intravenös, intraperitoneal, rektal och subkutan ad- ministrering. Doseringen varierar med administreringssättet och den speciella förening ifråga som väljes. Emellertid är det i allmänhet tillräckligt att administrera från ca 0,1 till 50 mg av en förening med formeln I per kg kroppsvikt i en enkeldos eller i multipeldoser. I enlighet med konven- tionell klinisk praxis administreras en förening med for- meln I i en dos som är väsentligt lägre än den dos av fören- ingen som anses vara effektiv. Om det antihypertensiva och/el- ler diuretiska svaret är otillräckligt efter en lämplig försöksperiod ökas doseringen med små tillskott till dess optimal effekt uppnås.

Vid administrering som antihypertensivum för allmänt kli-' niskt bruk ges föreningen med formeln I oralt i en dagsdos av från 3 till 300 mg och företrädesvis 7 till 280 mg på ett sätt liknande det för administrering av prazocin. För pa- renteral administrering är en lämplig dos i allmänhet pro- portionellt mindre och utgör vanligen från 1/10 till 1/3 av den dos som föreslås för oral administrering.

Den aktiva beståndsdelen med formeln I och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav administreras företrä- desvis med en farmaceutisk godtagbar bärare och dylika kom- positioner utgör del av föreliggande uppfinning. Lämpliga doseringsformer för oralt bruk är tabletter, dispergerbara pulver, granulat, kapslar, siraper och tinkturer och mix- turer. Exempel på parenterala former är lösningar, suspen- sioner, dispersioner, emulsioner och liknande. kompositio- nerna för oralt bruk kan innehålla ett eller flera konven- -.~.........f ___... a. _..,._.._.._,,..._.,___._,_,__ med strukturformeln 457 449 1, sä i, 'ä tionella adjuvantia, såsom sötningsmedel, smakämnen, färg- ämnen och konserveringsmedel, i syfte att tillhandahålla en komposition med lämplig farmaceutisk förfining. Tab- letter kan innehålla den aktiva beståndsdelen i blandning med konventionella farmaceutiskt godtagbara excipienter in- nefattande inerta utspädningsmedel såsom kalciumkarbonat, natriumkarbonat, laktos och talk; granulerings- och des- " integreringsmedel såsom stärkelse och alginsyra; bindemedel såsom stärkelse, gelatin och akacia samt smörjmedel såsom magnesiumstearat, stearinsyra och talk. Tabletterna kan vara odragerade eller dragerade medelst känd teknik för att fördröja desintegration och absorption i mag-tarmkana- len och därvid ge en fördröjd verkan under en utsträckt tidsperiod. Likaledes kan suspensioner, siraper och tink- ,, 5 turer och mixturer innehålla de aktiva beståndsdelarna i Üflßmfi blandning med någon av de konventionella excipienter som i ¿ utnyttjas för framställning av dylika kompositioner, såsom l suspenderingsmedel (exempelvis metylcellulosa, dragant och natriumalginat), vätmedel (exexempelvis lecitin, polyoxi- etylenstearat) och konserveringsmedel såsom etyl-p-hydroxi- ~¿w bensoat. kapslar kan innehålla den aktiva beståndsdelen separat eller i blandning med ett inert fast utspädnings- medel såsom kalciumkarbonat, kalciumfosfat och kaolin. De injicerbara kompositionerna beredes såsom är känt inom tek- om niken och kan innehålla lämpliga dispergeringsmedel eller * ” vätmedel och suspenderingsmedel, som är identiska med eller liknar de som har nämnts ovan. L Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande ut- 3O föringsexempel. Samtliga temperaturangivelser avser Celsi- usgrader och smältpunkterna, som är bestämda medelst en ka- pillärapparat av typ Thomas Hoover, är okorrigerade. 16 ggemgel 1 6-klor-2,3-dihydro-2-[§-¿Ã-(2-metoxifenyl)-1-piperaziny§7 propylj-3-oxo-1H-isoindol-5-sulfonamid __ ' -_ N . h-%CH2)3 N HC SOZNHZ I - ' O OCH. framställdes i följande steg: Framställning av N-[B-[Ä-(2-metoxifenyl)-1- piperazinyI7propyI7ftalimid Steg (a): En blandning av 0,19 mol 1-(o-metoxifenyl)piperazin, 0,186 mol N-(3-brompropyl)ftalimid och 0,465 mol mikropulvrise- rat kaliumkarbonat i 375 ml acetonitril âterloppskokades 16 timmar. Den kylda blandningen indunstades i vakuum och återstoden späddes med 800 ml vatten och extraherades med 4 x 350 ml kloroform. Efter torkning över magnesiumsulfat indunstades de kombinerade extrakten i vakuum. Återstoden torkades i högvakuum (<0,05 mm Hg) vid rumstemperatur un- der 16 timmar, vilket resulterade i 72,0 g av ett gult fast material i ett utbyte av ca 100 %); smältpunkt 85- -93° . Spektraldata var i överensstämmelse med den till- skrivna strukturen.

Steg (b): Framställning av 1-(3-amino-1-propyl)-4-(2-met- oxifenvl)piperazin En blandning av 0,184 mol av den i steg (a) ovan erhållna föreningen odn 0,184 mol hydrazinhydrat i 750 ml etanol återloppskokades 16 timmar. Den kylda suspensionen filtre- Ll i ¿¿; ~“ 457 449 17 rades och filtratet alkaliserades (pH 10) med en 10%-ig natriumhydroxidlösning, vilket resulterade i en vit sus- pension. Flyktigt material avlägsnades i vakuum och åter- stoden späddes med 400 ml vatten. Produkten extraherades med 5 x 400 ml kloroform. Efter torkning över magnesiumsul- fat indunstades de kombinerade extrakten i vakuum och den erhållna organgefärgade oljan infördes i högvakuum (<0,05 mm Hg) under 16 timmar, vilket gav 43,6 g orangefärgad ol- ja (utbyte 95 %). Spektraldata var i överensstämmelse med den tillskrivna strukturen. Materialet användes utan ytter- ligare rening.

Steg (c): Framställning av 6-klor-2-[3-[§-(2-metoxifenyl)-1- -piperazinyl7propyI7-2,3-dihydro-1,3-dioxo-1H-iso- indol-S-sulfonamid En blandning av 0,076 mol 4-klor-5-sulfamoylftalimid och 0,076 mol av den i steg (b) ovan framställda föreningen i 375 ml n-pentanol återloppskokades 16 timmar. Ett gasin- k loppsrör infördes strax ovanför lösningsmedelsytan och ' torr kvävgas infördes under âterloppskokning för att un- derlätta avlägsnandet av bildad ammoniak. Vid kylning ut- föll ett fast material, som tillvaratogs genom filtrering.

Triturering med dietyleter gav 22,8 g av ett gult fast ma- Ä terial (utbyte 61 %) med smältpunkten 121-137° . Spektralda- Å ta var i överensstämmelse med den tillskrivna strukturen och antydde även en ringa förorening (<2 %) av n-pentanol. Det- ta material användes utan ytterligare rening.

Ytterligare pentanol/eter-behandling av ett prov gav ett blckgult material med nmïltpunkten 134-137°G.

Analys é ser. för c22u25c1N4o5s-H20: c 51,71 H 5,33 N 10,96 * H20 3,53 funnet: c 51,71 H 5,36 N 10,72 H20 3,09 “eefi 18 Steg (d): Framställning av den i rubriken angivna produkten En blandning av 0,045 mol av den 1 steg (c) ovan framställ- da föreningen och 0,25 mol zinkstoft i 500 ml isättika om- rördes 1 timme vid rumstemperatur. suspensionen återlopps- kokades därefter 4 timmar. Den kylda blandningen filtrera- des för avlägsnande av överskottet zink och zinksalter. Fil- terkakan tvättades med 50 ml ättiksyra och de kombinerade filtraten indunstades i vakuum för erhållande av en orange- färgad olja. 250 ml av en mättad vattenlösning av natrium- 7 bikarbonat och 300 ml etylacetat sattes till den resterande oljan. Skikten separerades och vattenfasen extraherades med x 300 ml etylacetat. De kombinerade extrakten torkades över magnesiumsulfat och indunstades i vakuum. Aterstoden upplöstes i 50 ml varmt etylacetat och behandlades med 10 ml 8,9 N etanolisk väteklorid, vilket resulterade i en ome- delbar utfällning av ett biegefärgat fast material. Den kyl- da suspensionen filtrerades och filterkakan pulvriserades aan tai-kaaas i nögvakuum ( timmar, vilket resulterade i 17,8 g (utbyte 77%) av analy- tiskt ren 6-klor-2-[B-[Ä-(2-metoxifenyl)-1-piperazinyL7pro- pyI7-3-oxo-1H-isoindol-5-sulfonamid som hydrokloridsaltet (betecknat MJ 15037-1) med smältpunkten 158 - 170° (sönder- delning); produkten var ett biegefärgat fast material. För- eningen har diuretisk, antihypertensiv och o(-bindande an- vändbarhet.

Analys Ber. för C22H27ClN404S-HCI: C 51,26 H 5,48 N 10,87 Funnet: C 51,11 H 5,61 N 10,90.

NMR (DMSO-d6)2 2,18 (2,m); 3,15 (6,m); 3,53 (6,m); 3,77 13,81; 4,62 (2,S): 6,94 (4,m); 7,78 (2,bS); 7,95 (1,S); 8,20 (1,s); 11,43 (1,bs).

IR (KBr): 755, 1020, 1170, 1240, 1330, 1450, 1500, 1615, 1675. lä:- .1 .Unwmww 1-1- 11mm -w ~” 457 449 1 u 19 1? 7 Ä Hydrokloridsaltet av den i rubriken angivna produkten, som hade framställts på ovan beskrivet sätt, suspenderades i isopropanol (12 ml/9) och upphettades på ângbad under 0,5 timmar, varmfiltrerades och tvâttades med isopropanol. Pro- dukten torkades i vakuumugn vid 80°C för erhållande av ana- lytiskt ren 6-klor-2,3-dihydro-2-¿3-[Ä-(2-metoxifenyl)-1- -piperazinyL7propy17-3-oxo-1H-isoindol-5-sulfonamid som íf 3/4 mol hydrokloridsalt (betecknad MJ 15037-1A) med smält- 1%? punkten 270-272° (sönderdelning). “"fi 10 1 Analys Ber. för C22H27ClN4O4S 3/4HCl: C 52,19 H 5,52 N 11,06 Cl 12,25 C 52,36 H 5,66 N 11,02 Cl 11,90 Fünnetâ NMR (DMSO*d6)2 2,20 (2,m); 3,15 (5,m); 3,5Û (6,m); 3,79 Fm 1315); 4165 (21517 6:95 (4113) 7180 (zlbs) 7,96 (1,S); 8,22 ' (1,s); 11,50 (1,bs).

IR (KBr): 750, 1020, 1170, 1245, 1335, 1450, 1500, 1615, 1685. l slit, Ett prov av den i rubriken angivna produkten, framställt som hydrokloridsaltet, triturerades med varm isopropanol och torkades därefter i vakuum vid ca 1000 under 72 tim- mar för erhållande av 6-klor-2,3-dihydro-2-¿§-¿Ä-(2-metoxi- fenyl)-1-piperazinyl7propyl7-3-oxo-1H-isoindol-5-sulfonamid- -monohydroklorid som 2-propanolatsolvatiserat material (be- tecknat MJ 15037-3) med smältpunkten 278-279° (sönderdel- ning) och med följande analys- och NMR-data.

Analys Ber. för c22H27c1N4o4s-Hcl c 51,20 H 5,68 N 10,57 o,2c3n8o-0,15 H20, H20 0,51 Funnet= c 51,52 H 5,75 N 10,51 H 0,77 NMR (nmso-d6)= 2,17 (2,m); 3,12 (e,m); 3,44 (6,m); 3,76 (3,s): 4,63 (2,s): 6,92 (4,m): 7,75 (2,bs); 7,94 (1,s); 8,20 (1,s). in (kara: 750, 1245, 1165, 1330, 1500, 1615, 1670. \ _ lås? 449 Exempel 2 6-klor-2-[3-[§-(3-klorfenyl)-1-piperazinyL7propy27-2,3-di- hydro-3-oxo-1H-isoindol-5-sulfonamid-hydroklorid-hemihydrat ° /"“\ so nu 1 z 2 o cl framställdes som hydroklorid-hemihydratet i följande steg: Framställning av N-[3-[Ä-(3-klorfeny1)-1-piper- azinyl7propyl7/ftalimid Steg (a): En blandning av 0,025 mol 1-(m-klorfenyl)piperazin, 0,025 mol N-(3-brompropyl)ftalimid, 0,025 mol N,N-diisopropylet- ylamin och 0,003 mol kaliumjodid i 20 ml acetonitril åter- loppskokades 16 timmar. Den kylda blandningen indunstades i vakuum. 100 ml vatten sattes till den mörka âterstaden och produkten extraherades med 4 x 125 ml kloroform. De kombinerade extrakten tvättades med 100 ml vatten, torkades över magnesiumsulfat och indunstades i vakuum för erhållan- de av 10,7 g av en orangefârgad olja, som stelnade då den fick stå. Triturering med absolut etanol gav 10,2 g av ett vitt fast material (utbyte 98 %). Spektraldata var i över- ensstämmelse med den tillskrivna strukturen.

Framställning av 1-(3-amino-1-propy1)-4-(3- -klorfenyl)piperazin Steg (b): Denna framställning utfördes på samma sätt som steg (b) i exempel 1 med undantag av att 0,025 mol av produkten från steg (a) ovan användes istället för produkten enligt steg (a) i exempel 1 och att hydrazinet användes 1 en mängd som gav samma molförhållande mellan reaktanterna som i steg (b) *í- ma' 457 449 21 i exempel 1. Reaktionen gav 5,1 g av en klar olja (utbyte 80 %). Spektraldata var i överensstämmelse med den till- skrivna strukturen. Detta material användes utan ytterli- gare rening.

Framställning av 6-klor-2-¿3-¿3-(3-klorfenyl)- -1-piperaz1ny;7propy;7-2,3-aihyaro-1,3-didxo- -1H-isoindol-S-sulfonamid Steg (6): Denna framställning utfördes medelst den metod och de mol- förhållanden som anges i steg (c) i exempel 1 med 0,019 mol av produkten från steg (b) ovan istället för produkten från steg (b) i exempel 1. Reaktionen gav ett vaxartat fast ma- terial. Detta material tillvaratogs och triturerades med acetonitril, varvid man erhöll 5,95 g av ett gult fast ma- terial (62 % utbyte) med smältpunkten 192-195°C (sönderdel- ning). Spektraldata var i överensstämmelse med den till- skrivna strukturen. Detta material användes utan ytterliga- re rening.

Steg (d): Framställning av den i rubriken angivna produk- ten Denna framställning utfördes medelst metoden och molförhållan- dena enligt steg (d) i exempel 1, varvid man använder 0,012 mol av produkten från steg (c) ovan istället för produkten från steg (c) i exempel 1. Reaktionen gav 5,2 g av en skum- mig återstod. Detta material upplöstes i 150 ml varmt etyl- acetat, och behandlades med 3,5 ml 9 N etanolisk väteklorid och blandningen kyldes till rumstemperatur. Det filtrerade fasta materialet triturerades med acetonitril, tillvaratogs genom filtrering och torkades i vakuum (<0,05 mm Hg) vid 1oo° under 16 timmar, vilket resulteraae 1 s,o g (utbyte 79 %) av analytiskt ren 6-klor-2-L3-¿Ä-(3-klorfenyl)-1- -piperaziny§7propyI7-2,3-dihydro-3-oxo-1H-isoindol-5-sulfon- amid-hydroklorid som hemihydratet med smältpunkten 140-175°C (sönderdelning) i form av ett vitt fast material. _...fl¿ ív-...fl-.y-e-.wp-å .æ-v fl-q- -«-_ --f¿-l.-.- 'mi-ref- år, se; :dee- ~" 457 449 Analys Ber. för C21H24Cl2N403S'HCl 0,5 H20: C 47,69 H 4,96 Funnet: C 47,99 H 5,03 N 10,65 H20 1,64 Spektraldata var i överensstämmelse med den tillskrivna strukturen.

Exemgel 3 6-klor-2,3-dihydro-2-¿2-¿Ä-(2-metoxifenyl)-1-piperaziny17- etylj-3-oxo-1H-isoindol-5-sulfonamid 3 framställdes i följande steg: I Steg (a): Framställning av N-L2F[š-(2-metoxifenyl)-1- -piperazinyL7etyl7fta1imid Denna framställning utfördes med metoden och molförhållande- na enligt steg (a) i exempel 1, varvid 0,026 mol N-(2-met- oxifenyl)piperazin användes och N-(2-brometyl)ftalimid an- vändas istället för N-(3-brompropyl)ftalimid. Reaktionen gav 4,25 g av ett vitt fast material (utbyte 45 %) med smältpunkten 76 - 81°. Spektraldata var i överensstämmelse med den tillskrivna strukturen. Materialet användes utan __ gasa im. .n_~4 *gbg .aß ._ ,__, ytterligare rening. ^ flfi 457 449 23 Steg (b): Framställning av 1-(2-amino-1-etyl)-4-(2- -metoxifenyl)piperazin Denna framställning utfördes medelst metoden och molförhål- landena enligt steg (b) i exempel 1 med undantag av att 0,012 mol av reaktionsprodukten från steg (a) ovan användes istället fdr reaktionsprodukten enligt steg (a) i exempel 1.

Reaktionen gav 2,12 g av en klar olja (utbyte 75 %). Spek- traldata var i överensstämmelse med den tillskrivna struk- turen. Detta materialänvändes utan ytterligare rening.

Framstallning av s-x1ar-2-¿;-¿§-(2-metax1fany1)- -1-piperazinyI7ety§L2,3-dihydro-1,3-dioxo-1H-iso- indol-5~sulfonamid Steg (C): Denna framställning utfördes medelst metoden och molförhål- landena enligt steg (c) i exempel 1 med undantag av att 0,009 mol av produkten från steg (b) ovan användes istäl- let för produkten från steg (b) i exempel 1. Reaktionen gav en brun fällning. Triturering av detta material med hexan/dioxan (3:1) gav 3,25 % av en brunfärgad fällning (utbyte 80 %) med smältpunkten 198 - 2140. Spektraldata var i överensstämmelse med den tillskrivna strukturen. Detta materiel använde: utan ytterligare rening.

Steg (d): Framställning av den i rubriken angivna produkten Reaktionen utfördes medelst metgden och molförhållandena en- ligt steg (d) i exempel 1 med undantag av att 0,007 mol av produkten från steg (c) ovan användes istället för produk- ten från steg (c) i exempel 1. Reaktionen gav en gul olja.

Detta material späddes med 10 ml etylacetat och fick kris- tallisera. Det blekgula fasta materialet tillvaratogs och torkades i vakuum (<0,05 mm Hg) 72 timmar, vilket resulterade i 0,97 g (utbyte 32 %) analy- tiskt ren 6-klor-2,3-dihydro-2-¿å-¿]-(2-metoxifenyl)-1-pi- peraziny§7etyl]-3-oxo-1H-isoindol-S-sulfonamid med smält- punkten 212 - 21s° (sönaeraeining) 1 form av att biakguit vid rumstemperatur under Ang LAU *457 449 24 fast material.

Analys Ber. för C21H25ClN404S: C 54,25 H 5,42 N 12,05 Funnet: C 54,25 H 5,37 N 11,92 Spektraldata var i överensstämmelse med den tillskrivna strukturen.

Exemgel 4 6-klor-2,3-dihydro-2-¿§-¿Ä-(2-metylfenyl)-1-piperazinyi]- propyij-3-oxo-1H-isoindol-5-sulfonamid / N-xcnzæz-u' “ / \ so Na 1 2 2 o cuz framställdes i följande steg.

Steg (a): Framställning av N-¿§-[Ã-(2-metylfenyl)-1- -piperazinylfpropylyftalimid Reaktionen utfördes medelst metoden och molförhållandena enligt steg (a) i exempel 2 med undantag av att 0,028 mol N-(2-metylfenyl)piperazin användes istället för 1-(m-klor- Reaktionen gav 11,1 g av en orangefärgad fenyl)piperazin. stämmelse med den tillskriv- olja. Spektraldata var i överens na strukturen. Detta material anvïndes utan ytterligare re- ning.

Utgångsmaterialet, N-(2-mety1fenyl)piperazin, framställdes utgående från mot.svarande dihydrokloridsalt genom att man 1 .1 a 457 449 portionsvis satte saltet till en lösning av 0,087 mol natri- ummetall i 150 ml metanol vid rumstemperatur. Den erhållna blandningen omrördes 4 timmar vid rumstemperatur. Utfälld natriumklorid avlägsnades genom filtrering. šíltratet in- dunstades i vakuum och återstoden triturerades med 56 ml acet- onitril. Blandningen filtrerades och filtratet indunstades i vakuum för erhållande av 7,15 g av en gul olja (utbyte ca 100 %). Spektraldata var i överensstämmelse med den fria basen. Detta material användes utan ytterligare rening.

Steg (b): Framställning av 1-(3-amino-1-propyl)-4-(2-met- ylfenyl)piperazin Reaktionen utfördes medelst metoden och molförhâllandena L g enligt steg (b) i exempel 1 med undantag av att 0,028 mol .Mmmm av produkten från steg (a) ovan användes istället för pro- dukten från steg (a) i exempel 1. Reaktionen gav 6,5 g av en orangefärgad olja (utbyte 98,5 %). Spektraldata var i överensstämmelse med den tillskrivna strukturen. Detta ma- terial användes utan ytterligare rening.

Steg (c): Framställning av 6-klor-2-ÄB1/4-(2-metylfenyl)- -1-piperazinyljpropylj-2,3-dihydro-1,3-dioxo- -1H-isoindol-5-sulfonamid Reaktionen utfördes medelst metoden och molförhållandena enligt steg (c) i exempel 1 med undantag av att 0,02 mol av (ia produkten från steg (b) ovan användes istället för produk- ten frân steg (b) i exempel 1. Reaktionen gav ett gult fast material. Detta material triturerades med eter, varvid man erhöll 4,3 g av ett gult fast material (utbyte 45 %) med smältpunkten 133 - 145° (sönderdelning). Spektraldata var p@¿¿ 1 överensstämmelse med den tillskrivna strukturen. Detta ma- 4 terial användes utan ytterligare rening. vw.. ___., _ _ vecka senare anestetiseras djuren med metoxifluran och en s." _ 'fwsv 449 26 Steg (d): Framställning av den i rubriken angivna produkten Reaktionen utfördes medelst metoden och molförhållandena enligt steg (d) i exempel 1 med undantag av att 0,009 mol av produkten från steg (c) ovan användes istället för pro- dukten från steg (c) i exempel 1. Reaktionen gav 3,5 g av ett biege- 'färgat vaxartat material. Detta material triturerades med 50 ml isopropanol, suspensionen filtrerades och fällningen tarkaaes i vakuum (40 - so mr; ng) vid so° under 16 timmar, vilket resulterade 1 2,2 g (utbyte 50 %) av analytiskt ren 6-klor-2,3-dihydro-2-[3-Lš-(2-metylfenyl)-1-piperazinyl7pro- py§7-3-oxo-1H-isoindol-5-sulfonamid med smältpunkten 193 - - 198° (sönderdelning) i form av ett biegefärgat fast ma- terial.

Analys Ber. för C22H27ClN4O3S: C 57,07 H 5,88 N 12,10 Funnet: C 57,30 H 6,00 N 11,85 spektraldata var i överensstämmelse med den tillskrivna strukturen.

Exempel 5 6-klor-2,3-dihydro-3-oxo-2-¿B-[š-(fenylmetyl)-1-piperazin- yljprøpylï-1H-isoindol-5-sulfonamid framställdes i följande steg: L._1“_1 457 449 av Steg (a): Framställning av N-[§-¿;-(fenylmetyl)-1- -piperazinylYpropyI7ftalimid Reaktionen utfördes medelst metoden och molförhållandena enligt steg (a) i exempel 2 med undantag av att 0,028 mol 1-bensylpiperazin användes istället för 1-(m-klorfenyl- piperazin). Reaktionen gav 10,5 g av en organgefärgad ol- ja (utbyte 100 %). Spektraldata var i överensstämmelse med den tillskrivna strukturen. Detta material användes utan ytterligare rening. 1 ,N Steg (b): Framställning av 1-(3-amino-1-propyl)-4-(fen- @,Å ylmetvl)piperazin : 15 Reaktionen utfördes medelst metoden och molförhàllandena enligt steg (b) i exempel 1 med undantag av att 0,028 mol av produkten från steg (a) ovan användes istället för pro- ? dukten från steg (a) i exempel 1. Reaktionen gav 6,1 g av en klar olja (utbyte 92 %). spektraldata var i överensstäm- melse med den tillskrivna strukturen. Detta material använ- des utan ytterligare rening. steg (c)= Framställning av e-k1or-z-¿3-¿š-(feny1mety1)- -1-piperazinyljpropylj-2,3-dihydro-1,3-dioxo- -1H-isoindol-5-sulfonamid Reaktionen utfördes medelst metoden och molförhållandena enligt steg (c) i exempel 1 med undantag av att 0,021 mol av produkten från steg (b) ovan användes istället för pro- dukten från steg (b) i exempel 1. Reaktionen gav 7,7 g av ett gult fast material (utbyte 77 %) med smältpunkten 180 - - 183°. Triturering av 1,6 g av detta material med metanol gav 1,3 g avett gult fast material med smältpunkten 180 - - 1a3° (sönaeraelning). f 35 Analys ¿ , ser. för c22u25c1n4ø4s= c 55,10 H s,za n 11,15 ?,* vunne== c 55,73 a 5,55 N 11,48 1 'QQLQJF . _ r _. sis; 28 Spektraldata var i överensstämmelse med den tillskrivna strukturen.

Steg (d): Framställning av den i rubriken angivna pro- dukten Reaktionen utfördes medelst metoden och molförhållandena enligt steg (b) i exempel 1 med undantag av att 0,013 mol av produkten från steg (c) ovan användes istället för pro- dukten från steg (c) 1 exempel 1. Reaktionen gav ett vitt fast material, som triturerades med etylacetat/eter (1:1), och suspensionen filtrerades. Pällningen torkades i vakuum (<0,05 mm Hg) vid 800 under 16 timmar, vilket gav 4,3 g (ut- byte 74 3) av analytiskt ren 6-klor-2,3-dihydro-3-oxo-2-LB- -Lä-(fenylmetyl)-1-piperaQinyL7propyL]-1H-isøindol-5-sulfiuæmdd med smältpunkten 187 - 191° (sönderdelning) i form av ett vitt fast material.

Analvs Ber. för C22H27C1N¿03S: C 57,07 H 5,88 N 12,10 Funnet: C 57,16 H 5,52 N 12,07 Spektraldata var i överensstämmelse med den tillskrivna strukturen.

Exemgel _6_ 6-klor-2-¿É-ÅÉ-(3-cyano-2-pyridinyl)-1-piperaziny;]propyI7- -2,3-dihydro-3-oxo-15-isoindol-5-sulfonamid cl N- (caz) 3-2: N /Q \ so 'a \-/ _' 2 2 Q CN framställdes som hydratiserat hydrokloridmaterial i följan- de steg: ßwïnf. g A1 W , _ “mä 457 449 29 Framställning av 1-(3-cyano-2-pyridinyl)piper- Steg (a): azin En blandning av 0,5 mol piperazin och 0,1 mol 2-klor-3- -cyanopyridin i 225 ml absolut etanol återloppskokades 16 timmar. Den kylda blandningen filtrerades för avlägsnande av utfälld piperazinhydroklorid och filtratet indunstades i vakuum. Aterstoden späddes med 200 ml vatten, alkalise- rades (pH >10) med SN natriumhydroxid och extraherades med x 300 ml eter. De kombinerade extrakten torkades över magnesiumsulfat och indunstades i vakuum, vilket gav 13,6 g av ett vitt fast material (utbyte 72,5 %) med smältpunk- ten 99 - 103°. Spektraldata var i överensstämmelse med den tillskrivna strukturen. Detta material användes utan ytter- ligare rening.

Framställning av N-L§-[Ä-(3-cyano-2-pyridiny1)- -1-piperazinyl7propyl]-ftalimid Steg (b): Reaktionen utfördes medelst metoden och molförhållandena enligt steg (a) i exempel 2 med undantag av att 0,037 mol av produkten från steg (a) i detta exempel användes istäl- let för 1-(m-klorfenyl)piperazin. Reaktionen gav 14,1 g av en orangefärgad olja (utbyte ca 100 %). Sepktraldata var i överensstämmelse med den tillskrivna strukturen. Det- ta material användes utan ytterligare rening.

Framställning av 1-(3-amino-1-propyl)-4-(3- -cyano-2-pyridinyl)-piperazin Steg (o): Reaktionen utfördes medelst metoden och molförhållandena enligt steg (b) i exempel 1 med undantag av att produkten från steg (b) i detta exempel användes istället för produk- ten fràn steg (a) i exempel 1. Reaktionen gav 7,6 g av en orangefärgad olja (utbyte 83,5 %). Spektraldata var i över- ensstämmelse med den tillskrivna strukturen. Detta material användes utan ytterligare rening. _ __ _.. --._fl.......-.-« å ( f, i 1 I : a' 7'4s7 449 Steg (d)= Framställning av 6-klor-2-L3-[Z-(3-cyano- -2-pyridinyl)-1-piperazinyljpropylj-2,3- -dihydro-1,3-dioxo-1H-isoindol-5-sulfonamid Reaktionen utfördes medelst metoden och molförhållandena enligt steg (C) i exempel 1 med undantag av att 0,021 mol av produkten från steg (c) ovan användes istället för produkten från steg (b) i exempel 1. Reaktionen gav 8,9 g av ett mörkgult fast material med smältpunkten 190 - 2000.

Detta material triturerades i varm etanol, vilket gav 7,2 g av ett gult fast material (utbyte 71 %) med smältpunkten zoo - 2o4° (sönaeraeining).

Analys _ Ber. för C21H21ClN604S: C 51,59 H 4,33 N 17,19 ß.

Funnet: C 51,76 H 4,36 N 17,25 Spektraldata var i överensstämmelse med den tillskrivna strukturen.

Steg (e): Framställning av den i rubriken angivna produkten Reaktionen utfördes medelst metoden och molförhållandena enligt steg (b) i exempel 1 med undantag av att 0,012 mol av produkten från steg (b) ovan användes istället för pro- dukten från steg (c) i exempel 1. Reaktionen gav 5,3 g av ett biegefärgat fast material. Detta material upplöstes i 50 ml varm etanol och behandlades med 4 ml 9N etanolisk väeekioria och det erhållna :anta materialet tillvaratoqn genom filtrering. Torkning av detta material i vakuum (<0,05 mm Hg) vid 80° under 16 timmar gav 3,07 g (utbyte 49 %) 6- -klor-2-¿3-¿Ä-(3-cyano-2-pyridinyl)-1-piperaziny§7propyl7- -2,3-dihydro-3-oxo-1H-isoindol-5-sulfonamid-hydroklorid, hydratiserad med 0,75 mol vatten och med smältpunkten 252 - - 255° (sönderdelning); produkten var ett vitt fast mate- rial. 457 449 31 Analys ' Ber. för C21H33ClN603S-HC1-0,75H2O: C 48,05 H 4,90 N 16,01 H20 2,57 Funnet: C 47,79 H 4,82 N 15,81 H20 2,73 Spektraldata var i överensstämmelse med den tillskrivna strukturen.

Exemgel 7 1-L3-[B-aminosulfonyl)-6-klor-1,3-dihydro-3-oxo-2H-iso- indol-2-yI7Propyl7-4-bensoylpiperazin °1 f_\ N-(CH2)3-N Ni? 2 2 framställdes som hydroklorid-monohydratet i följande steg: Framställning av N-[B-¿§-(bensoyl)-1-piper- azinyl]propyl7falimid Steg (a): Reaktionen utfördes medelst metoden och molförhâllandena enligt steg (a) i exempel 2 med undantag av att 0,023 mol 1-bensoylpiperazin användes istället för 1-(m-k1orfenyl)- piperazin. Reaktionen gav 8,4 g av ett gult fast material (utbyte sa s) med smaltpunkten 1oo - 1o4°. spektralaata var 1 överensstämmelse med den tillskrivna strukturen.

Framställning av 1-(3-amino-1-propyl)-4-bens- oylpiperazin Steg (b): Reaktionen utfördes medelst metoden och molförhållandena enligt steg (b) i exempel 1 med undantag av att 0,022 mol sades;- ___ '-__ L__,š__.__fllg_l t ^“4s7 449 32 av produkten från steg (a) i detta exempel användes istäl- rodukten från steg (a) i exempel 1. Reaktionen gav f let för p _É 5,25 g av en orangefärgad olja (utbyte 96,5 %). Spektralda- å%, ta var i överensstämmelse med den tillskrivna strukturen. , Q 5 Detta material användes utan ytterligare rening.

Q' Steg (c): Framstâllning av 1-[B-LB-(aminosulfonyl)-6- áñ -klor-1,3-dihydro-1,3-dioxo-23-isoindol-2-y§7- propyl7-4-bensoylpiperazin nen utfördes medelst metoden och molförhållandena dantag av att 0,021 mol Reaktio enligt steg (c) i exempel 1 med un av produkten från steg (b) i detta exempe let för produkten från steg (b) i exempel 1. Reaktionen gav à ett mörkgult fast material. Detta material tillvaratogs och 1 ör erhållande av 4,1 g vw maa l användes istäl- triturerades med metanol/eter (1:1) f g av ett gult fast material (utbyte 40 %) med smältpunkten Ü 160 - 170° (sönderdelning). Spektraldata var i överensstäm- melse med den tillskrivna strukturen. Detta material använ- l ¿ kl 20 des utan ytterligare rening. å La Steg (6): Framställning av den i rubriken angivna produkten » e Reaktionen utfördes medelst metoden och molförhållandena en- ”f 25 ligt steg (d) i exempel 1 med undantag av att 0,008 mol av produkten från steg (c) i detta exempel användes istället för produkten från steg (c) i exempel 1. Reaktionen gav 3,1 skumartad återstod. Detta material upplöstes i 30 g av en ¿¿- ml metanol och behandlades med 5 ml 9N etanolisk väteklorid :%' 30 och fällningen tillvaratogs. Torkning av detta material i * vakuum (<0,05 mm Hg) vid 110° under 16 timmar gav 1,85 g » i (utbyte 45 s) 1-¿š-¿š-(amina5u1f0ny1)-6-k1ør-1ß-ainyaro- -3-oxo-23-isoindol-2-yl]propyl]-4-bensoylpiperazin-hydroklorid- -monohydrat med smältpunkten 178 - 220° (sönderdelning) i form av ett vitt fast material. r Analvs Ber. för C22H25ClN404S-HC1-H20: C 49,72 H 5,31 N 10,54 Hä)3,39 Funnet: : C 49,88 H 5,24 N 10,48 H20 4,61. ...z L stig; w., Éfl 457 449 33 Spektraldata var i överensstämmelse med den tillskrivna strukturen.

Exemgel 8 1-[B-LB-aminosulfonyl)-6-klor-1,3-dihydro-3-oxo-2H-isoindol- -2-yl]propyl]-4-(4-fluorbensoyl)piperazin cl /_\ 2 n- (cxrz) fred - S 2Nh2 framställdes i följande steg: Steg (a): Framställning av 4-fluorbensoylklorid En blandning av 0,15 mol 4-fluorbensoesyra, 0,45 mol tionyl- klorid och 5 droppar dimetylformamid i 200 ml kloroform åter- loppskokades 16 timmar. Flyktigt material avlägsnades från den kylda lösningen i vakuum. Aterstoden späddes med 100 ml koltetraklorid och blandningen indunstades i vakuum för av- lägsnande av resterande tionylklorid. Aterstoden destille- rades, varvid man erhöll 19,7 g av en klar olja (utbyte ss s) usa kokpunkten 110 - 112° vid 40 mm ng). spektraiaata var i överensstämmelse med den tillskrivna strukturen.

Steg (b): Framställning av 1-(4-fluorbensoyl)-piperazin Koncentrerad klorvätesyra sattes droppvis till en lösning av 0,124 mol hydrazin i 110 ml vatten för inställning av pH på 2,8. Lösningen upphettades därefter till 500. 0,124 mol 4-fluorbensoylklorid sattes droppvis till den varma lös- ningen under det att pH hölls vid 2,8 genom samtidig till- .Hflfu-s ...es-___ . fn., \ ~ 1 o ßflv nun-uu»- ~-.v_._ v___ _ -"asv 449 34 sats av en 40%-ig vattenlösning av natriumacetat. Efter fullbordad tillsats tillsattes en lösning av 47 g kalium- karbonat i 50 ml vatten och blandningen kyldes i isbad.

Den kalla blandningen extraherades med 5 x 150 ml kloro- form. De kombinerade extrakten torkades över magnesium- sulfat och inunstades i vakuum, varvid man erhöll 22,5 g av ett vitt fast material (utbyte 88 %). Spektraldata var i överensstämmelse med den tillskrivna strukturen. Detta material användes utan ytterligare rening.

Steg (c): Framställning av N-[3-[}-(4-fluorbenscyl)-1- -piperazinyl]propyl]-ftalimid Reaktionen utfördes medelst metoden och molförhållandena en- ligt steg (a) i exempel 1 med undantag av att 0,05 mol av produkten från steg (b) i detta exempel användes istället för 1-(o-metoxifenyl)piperazin. Reaktionen gav 22,6 g av en gul olja (utbyte ca 100 %). Spektraldata var i överens- stämmelse med den tillskrivna strukturen. Detta material användes utan ytterligare rening.

Framställning av 1-(3-amino-1-propyl)-4-(4- -fluorbensoyl)piperazin Steg (d): Reaktionen utfördes medelst metoden och molförhållandena enligt steg (b) i exempel 1 med undantag av att 0,049 mol av produkten från steg (c) ovan användes istället för pro- dukten frân steg (a) i exempel 1. Reaktionen gav 10,5 g av en orangefärgad olja (utbyte 81 %). Spektraldata var i överensstämmelse med den tillskrivna strukturen. Detta ma- terial användes utan ytterligare rening.

Framställning av 1-¿§-¿§-(aminosulfonyl)-6- -klor-1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindo1-2-yl]- propyl7~4-(4-fluorbensoyl)piperazin Steg (e): Reaktionen utfördes medelst metoden och molförhållandena enligt steg (c) i exempel 1 med undantag av att 0,021 mol 457 449 av produkten från (d) ovan användes istället för produkten från steg (b) i exempel 1. Reaktionen gav 9,5 g av ett brun- färgat fast material. Detta material triturerades med etanol, varvid man erhöll 7,0 g av ett gult fast material (utbyte 65 %) med smältpunkten 185 - 188° (sönderdelning). Spektral- data var i överensstämmelse med den tillskrivna strukturen.

Detta material användes utan ytterligare rening.

Steg (f): Framställning av den i rubriken angivna produkten Reaktionen utfördes medelst metoden och molförhållandena enligt steg (d) i exempel 1 med undantag av att 0,012 mol av produkten från steg (e) i detta exempel användes istäl- let för produkten från steg (c) i exempel 1. Reaktionen gav 6,0 g av en skumartad återstod. Detta material tritu- rerades i 50 ml metanol under återflöde. Filtrering av den kylda blandningen och torkning av fällningen i vakuum (<0,05 mm Hg) vid 80°C under 72 timmar gav 3,7 g (utbyte 63 %) 1- -Ä?-Äš-aminosulfonyl)-6-klor-1,3-dihydro-3-oxo-2H-isoindol- -2-yl]propy1]-4-(4- fluorbensoyl)piperazin med smältpunkten 113 - 124° (sönderdelning) i form av ett vitt fast material.

Analys Ber. för C22H24ClFN404S: C 53,38 H 4,89 N 11,32 Funnet: : C 53,27 H 4,97 N 11,28 Spektraldata var i överensstämmelse med den tillskrivna strukturen.

Exempel 9 6-klor-2,3-dihydro-3-oxo-2-[3-¿}-[3-(trifluormetyl)fenyl7- -1-piperazinyI7prQpylZ:jHsisoindol-5-sulfonamid “l /fi N-(cn2)3-' N s 2* 2 c 0 F3 a L-øpam-åæøw- . ._._..,..._-_._....__....._, .i .,._. _,____ __ _-,,_. _ -ärea _ kd ““4s7 449 36 framställdes som hydroklorid-hemihydratet i följande steg: Framställning av N-L§-L§-[3-(trifluormetyl)- fenylï-1-piperazinyI7propyl7ftalimid Steg (a): Reaktionen utfördes medelst metoden och molförhållandena enligt steg (a) i exempel 1 med undantag av att 0,04 mol 1-¿§-(trifluormetyl)fenyljpiperazin användes istället för 1-(0-metoxifenyl)piperazin i exempel 1. Reaktionen gav ,8 g av en orangefärgad olja (utbyte 83 %). Spektral- data var i överensstämmelse med den tillskrivna struktu- ren innehållande en kloroformförorening. Detta material användes utan ytterligare rening.

Framställning av 1-(3-amino-1-propyl)-4-¿3-(tri- fluormetyl)feny17piperazin Steg (b)2 Reaktionen utfördes medelst metoden och molförhållandena enligt steg (b) i exempel 1 med undantag av att 0,033 mol av produkten från steg (a) ovan användes istället för pro- dukten från steg (a) i exempel 1. Reaktionen gav 7,9 g av en klar olja (utbyte 83 %). Spektraldata var i överensstäm- melse med den tillskrivna strukturen. Detta material använ- des utan ytterligare rening.

Framställning av 6-klor-2,3-dihydro-1,3-dioxo- -2-[§-[Ä-[§-(trifluormetyl)-feny§7-1-piperazin- yI]propyI7-1H-isoindol-5-sulfonamid Steg (c): Reaktionen utfördes medelst metoden och molförhållandena enligt steg (c) i exempel 1 med undantag av att 0,021 mol av produkten från steg (b) i detta exempel användes istäl- let för produkten från steg (b) i exempel 1. Reaktionen gav 6,6 g av ett brunfärgat fast material (utbyte 59 %) med smältpunkten 185 - 190°. Spektraldata var i överensstämmel- se med den tillskrivna strukturen. Detta material användas utan ytterligare rening. a i l 1 457 449 É 37 í Ett prov, som triturerades med varm acetonitril, gav ett blekgult material med smältpunkten 190 - 192° (sönderdel- t ning).

Analys _ C 48,7? H 4,19 N 10.58 H20 0,97 Funnet g; -L Aggvgexs... , faeg-.llefeše _ Steg (d): Framställning av den i rubriken angivna produkten Reaktionen utfördes medelst metoden och molförhållandena enligt steg (d) i exempel 1 med undantag av att 0,011 mol av produkten från steg (c) i detta exempel användes istäl- let för produkten från steg (c) i exempel 1. Reaktionen gav 4,2 g av ett orangefärgat fast material. Detta material upp- k löstes i 35 ml varm metanol, behandlades 3 ml 9N etanolisk väteklorid och fick kristallisera. Den erhållna fällningen tillvaratogs och torkades i vakuum (< 0,05 mm Hg) vid 110° under 16 timmar för erhållande av 2,4 g (40 % utbyte) 6-klor- -2,3-dihydro-3-ox0-2-ħ'L3-[3-(trifluormetyl)fenyl7-1-piper- isoindol-5-sulfonamid-hydroklorid-hemihydrat az1nyi7propyl7-1n- med smältpunkten 220 - 222° (sönderaelning) 1 form av ett vitt fast material. Ä I ÉÉ “Q Ber. för C22H24ClF3N¿O3S-HCl~0,5 H20: C 46,98 H 4,65 N 9,96 Analys >¿5 H20 1.60 ^ J runner; c 47,14 H 4,74 N 9,91 ¿ å H20 1,eo. so e; -Qäzïwzæe :ll Spektraldata var i överensstämmelse med den tillskrivna strukturen.

A" “"4s7 449 38 Exemgel 10 6-klor-2,3-dihydro-3-oxo-2-LE-4-fenyl-1-piperazinyl)propy{7- -1H-isoindol-5-sulfonamid Cl N-(cn2)3-N N SO NH / \\-_J/ framställdes som det hydratiserade hydrokloridmaterialet i följande steg: Steg (a): Framställning av N-¿3-(4-fenyl-1-piperazinyl)- propyL7ftalimid Reaktionen utföres medelst metoden och molförnâllandena enligt steg (a) i exempel 1 med undantag av att 0,019 mol N-fenylpiperazin användes istället för 1-(o-metoxifeny1)- piperazin i exempel 1. Reaktionen gav 6,03 g av ett gult fast material (utbyte 93 %) med smältpunkten 1os - 122°.

Spektraldata var i överensstämmelse med den tillskrivna strukturen.

Steg (b): Framställning av 1-(3-amino-1-propyl)-4-fenyl- m¿¿ 30 piperazin sä Reaktionen utfördes medelst metoden och molförhållandena en- wwL ligt steg (b) 1 exempel 1 med undantag av att 0,017 mol av *#7 produkten från steg (a) i detta exempel användes istället för produkten från'steg (a) i exempel 1. Reaktionen gav dä 3,44 g av en gul olja (utbyte 93 S). Spektraldata var 1 där överensstämmelse med den tillskrivna strukturen. Detta mate- fl« rial användes utan ytterligare rening. är ßs 457 449 39 s.

Framställning av 6-klor-2,3-dihydro-1,3-dioxo- -2-LÉ-(4-fenyl-1-piperazinyl)propyL7-1H-iso- indol-5-sulfonamid Steg (c): Reaktionen utfördes medelst metoden och molförhållandena enligt steg (c) i exempel 1 med undantag av att 0,015 mol av produkten från steg (b) i detta exempel användes istäl- let för produkten från steg (b) i exempel 1. Reaktionen gav 5,2 g av ett gult fast material (utbyte 75 %) med smältpunkten 90 - 130° (sönderdelning). 0,55 g av detta material triturerades med acetonitril, varvid man erhöll 0,42 g av ett gult fast material med smältpunkten 173 - - 1780 (sönderdelning).

Analys Ber. för C21H23ClN4O4S°0,33 H20: C 53,79 H 5,09 N 11,95 H20 1,28 Funnet: C 54,07 H 5,07 N 12,22 H20 1,44 Spektraldata var i överensstämmelse med den tillskrivna strukturen.

Steg (d): Framställning den i rubriken angivna produkten Reaktionen utfördes medelst metoden och molförhållandena enligt steg (d) i exempel 1 med undantag av att 0,01 mol av produkten från steg (c) i detta exempel användes istäl- let för produkten från steg (C) i exempel 1. Reaktionen gav 2,2 g av ett gult fast material. Detta material upp- löstes i 25 ml metanol, behandlades med 3 ml 9N etanolisk väteklorid och fick kristallisera. Den erhållna fällningen tillvaratogs och tvättades i vakuum (< 0,05 mm Hg) vid 110° under 16 timmar, vilket gav 0,95 g (utbyte 19,5 %) 6-klor-2,3-dihydro-3-oxo-2-¿3-(4-fenyl-1-piperazinyl)propylj- -1H isoindol-5-sulfonamid-hydroklorid-hydrat med smältpunk- ten 210-22s° (sönaerdelning) i form av ett vitt fast mate- rial. “___-_ __... en... ....-.!,_..___ ..._ _... -..__ 1 ”ß \ 11: *#57 449 40 Analvs Ber. för C21H25ClN¿O3S'HCl~0,67H,0: C 50,72 H 5,54 N 11,27 E20 2,39 C 50.89 H 5,45 N 11,18 H20 2,28 Funnet: Spektraldata var i överensstämmelse med den tillskrivna struk- turêfl .

Exemgel 11 6-klor-2,3-dihydro-2-1§-¿§-(2-metoxifenyl)-1-piperazinyl]- butyl]-3-cxc-1H-isoindol-5-sulfonamid c1 / l xc- (cazä-x n \__/ S02NH2 framställdes såsom följer: Framställning av N-[š~[§-(2-metoxifenyl)-1-piper- a2invÄYbutvl7ftalimid Steg (a): Reaktionen utfördes medelst metoden och molförhållandena enligt steg (a) i exempel 1 med undantag av att N-(4-brom- butyl)ftalimid användes istället för N-(3-brompropyl)ftal- imid och med undantag av att 0,035 mol av 1-(o-metoxifenyl)- piperazinen användes. Reaktionen gav 14,2 g av en gul olja (ca 100 s utbyte). Spektraldata var i överensstämmelse med den tillskrivna strukturen innehållande en kleroformförore- ning. Detta matexial användes utan ytterligare rening. Åwfiia 457 449 É 41 I Steg (b): Framställning av 1-(4-amino-1-butyl)-4-(2-met- oxifenyl)piperazin Reaktionen utfördes medelst metoden och molförhållandena enligt steg (b) i exempel 1 med undantag av att 0,035 mol av produkten från steg (a) i detta exempel användes istäl- let för produkten från steg (a) i exempel 1. Reaktionen L i i 1 å gav 10,7 g av en blekgul olja (utbyte ca 100 %). Spektral- data var i överensstämmelse med den tillskrivna struktu- iïyls 10 ren. Detta material användes utan ytterligare rening.

Steg (c): Framställning av 6-klor-2,3-dihydro-1,3-dioxo- vw 'L -2-¿§-¿§-(2-metoxifenyl)-1-piperazinyl7butyl?- F -1n-isainaoi-s-suifonamia ' Reaktionen utfördes medelst metoden och molförhàllandena enligt steg (c) i exempel 1 med undantag av att 0,021 mol av produkten från steg (b) i detta exempel användes istäl- let för produkten från steg (b) i exempel 1. Reaktionen gav ¿ 6,1 g av ett gult fast material. Detta material triturera- .___.-..-¿ _.. _.. des med 25 ml aoetonitril, varvid man erhöll 4,7 g av ett Ä blekgult fast material (utbyte 44 %) med smältpunkten 205 - 1 - 250° (sönderdelning). Spektral- och analysdata var i 1 överensstämmelse med den tillskrivna strukturen. 1 i Steg (d): Framställning av den i rubriken angivna produkten Reaktionen utiördes medelst metoden och molförhållandena I enligt steg (d) i exempel 1 med undantag av att 0,009 mol ' av produkten från steg (c) i detta exempel användes istäl- E let för produkten från steg (c) i exempel 1. Reaktionen gav i 2,94 g av ett biegefärgat fast material. Detta material H 1 triturerades med 10 ml metanol, vilket gav 2,10 g (utbyte 1 ? 48,8 %) 6-klor-2,3-dihydro-2-¿§-¿Ä-(2-metoxifenyl)-1-piper- E a:inyl7butyl7-3-oxo-1H-isoindol-5-sulfonamid med smältpunk- å 9 ten 197 - 203° (sönderdelning) i form av ett biegefärgat É fast material. ' . ¿ 1, 42 Analys Ber. för C23H29ClN4O4S: C 56,03 H 5,93 N 11,36 C 56,13 H 6,06 N 11,23 Funnet: Spektraldata var i överensstämmelse med den tillskrivna strukturen.

Exempel 12 6-klor-2,3-dihydro-2-[§-¿Ä-(3-fluor-6-metoxifenyl)-1-piper- azinyl]proPyI7-3-oxo-1H-isoindol-5-sulfonamid ? \c1-xcncnN/__\ / \ 2 2 2\ I* _ SOZNH2 0 OCH3 framställdes 1 följande steg: Steg (a): Framställning_av 1-fluor-3-nitro-4-metoxibensen alpetersyra (90 %) sattes till en bland- ning av 0,3 mol 1-fluør-4-metoxibensen, 1 mol isättika och 0,4 mol ättiksyraanhydrid vid 0°. Reaktionsblandningen fick antaga rumstemperatur och efter 1 timme hälldes den 1 isvat- ten, vilket gav 31 g (61 %) 1-f1uor- 0,36 mol rykande s 3-nitro-4-metoxibensen.

Steg (bi: framställning av 5-fluor-2-motexienilin Reduktion av 34 g 1-fluor-3-nitro-4-metoxibensen i 400 ml 1 utfördes med 2 g 10 % palladium/kol-katalysator i Blandningen filtrerades, koncentrerades cch användes 6113110 väte. utan ytterligare rening. *we »ç .b u, 457 449 43 Steg (c): Framställning av 1-(3-fluor-6-metoxifenyl)piper- azin 0,092 mol 5-fluor-2-metoxianilin och 0,1 mol bis(2-kloretyl)- - ämifl -hydroklorid i 300 ml xylen återloppskokades under om- röring under en tidsrymd av 20 timmar. Vatten sattes till reaktionsblandningen och det organiska skiktet kasserades.

Vattenskiktet alkaliserades med natriumhydroxid och extra- herades med 2 x 100 ml metylenklorid. Metylenkloridextraktet torkades över natriumkarbonat, filtrerades och koncentrera- des. Det resterande materialet destillerades för erhållan- de av 8,8 g (utbyte 45 %) av piperazinprodukten med kokpunk- ten 111 - 114° (o,1s mm Hg).

Framställning av N-[B-LÃ-(3-fluor-6-metoxifenyl)- -1-piperazinyljpropyïzftalimid Steg (d): Reaktionen utfördes medelst metoden och molförhållandena enligt steg (a) i exempel 1 med undantag av att 0,042 mol 1-(3-fluor-6-metoxifenyl)piperazin användes istället för 1-(o-metoxifenyl)piperazinen. Reaktionen gav 16,7 g (ca 100 %) av ftalimid-mellanprodukten.

Framställning av 1-(3-amino-1-propy1)-4-(3- -fluor-6-metoxifenyl)piperazin Steg (e): Reaktionen utfördes medelst metoden och molförhållandena enligt steg (b) i exempel 1 med undantag av att 0,012 mol av produkten från steg (d) ovan användes istället för pro- Reaktionen gav 2,7 g Detta material användes dukten från steg (a) i exempel 1. (82 %) av amino-mellanprodukten. utan ytterligare rening.

Framställning av 6-klor-2,3-dihydro-2-L3-[§- -(3-fluor-6~metoxifenyl)-1-piperazinyl]propyl7- -1,3-dioxo-1H-isoindol-5-sulfonamid steg (f1= Reaktionen utfördes medelst metoden och molförhàllandena www v -~ v- ; N W, =_,q1 _ I'= 1 ~ 1 .~ | lf t I 1 11 l 1 mg; | 'UI x .» i i 1 ~s*"4s7 449 44 enligt steg (o) i exempel 1 med undantag av att produkten från steg (e) ovan (0,042 mol1 användes istället för pro- dukten från steg (b) i exempel 1. Reaktionen gav 16,7 g (100 %) av 1,3-dioxo-mellanprodukten, som användes utan ytterligare rening.

Steg (g): Framställning av den 1 rubriken angivna produkten medelst metoden och molförhâllandena enligt steg (d) 1 exempel 1 med undantag av att 0,015 mol av produkten från steg (f) ovan användes istället för pro- dukten från steg (c) i exempel 1. 6,3 g råprodukt upptogs i metanol och hydrokloridsaltet framställdes. Hydroklorid- saltet upplöstes i metanol och behandlades med en mättad natriumbikarbonatlösning för erhållande av den fria basen.

Blandningen återloppskokades 5 minuter och vatten tillsattes. enklorid, Det fasta materialet tillvaratogs, upptogs 1 metyl torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och koncentrerades o-2-[3-LÃ-(3-fluor- för erhållande av 1,6 g 6-klor-2,3-dihydr -6-metoxifenyl)-1-piperazinyljpropyl]-3-oxo-1H-isoindol-5- -sulfonamid, smältpunkt 158 - 163°.

Reaktionen utfördes Analys Ber. för C22H26ClFN4O4S: C 53,17 H 5,27 N 11,27 Funnet: C 53,52 H 5,52 N 11,38 Exempel 13 s-klor-z , s-dihyaro-z- 13-51- (4-f1uor-2-met0xifenyn -1 -piper- azinyïjpropyïj-3-oxo-1H-isoindol-5-sulfonamid Cl /f-\\ NCH CH CR N N F 2 2 2 \ 2 S°2NH2 ó ocna framställdes i följande steg: *flm-Mv- 457 449 45 Steg (a): Framställning av 5-fluor-2-metoxianilin Reduktion av 0,11 mol 1-fluor-3-metoxi-4-nitrobensen (fram- ställd genom metylering av S-fluor-2-nitrofenol med metyl- jodid) utfördes enligt steg (b) i exempel 12 för erhållande av 14,8 g (utbyte 98 %) S-fluor-2-metoxianilin, som användes utan ytterligare rening.

Steg (b1: Framställning av 1-(4-fluor-2-metoxifenyl1piperazin Omsättning av 0,11 mol bis(2-kloretyl)amin-hydroklorid med 0,01 mol S-fluor-2-metoxianilin enligt steg (c) i exempel 12 gav 19,5 g (utbyte 95 %) av piperazin-mellanprodukten, som användes utan ytterligare rening.

Framställning av N-L§-[§-(4-fluor-2-metoxifen- vl)-1-piperazinyl]propvl7ftalimid Steg (c): Reaktionen utfördes medelst metoden ock molíörhållandena en- ligt steg (a) i exempel 1 med undantag av att 0,05 mol 1- -(4-fluor-2-metoxifenyl)piperazin användes istället för 1- -(o-metoxifenyl)piperazin. Reaktionen gav 18,1 g (96 %) av en orangebrun olja, som användes utan ytterligare rening.

Framställning av 1-(3-amino-1-propyl)-4-(4-fluor- -2-metoxifenvl)piperazin Steg (d): Reaktionen utfördes medelst metoden och molförhållandena en- ligt steg (b) i emæçel1 med undantag av att produkten från steg (c) ovan användes istället för produkten från steg (a) i exempel 1. Reaktionen gav 10,4 g (86 %) av en orange-bärn- stensfärgad olja, som användes utan ytterligare rening.

Framställning av 6-klor-2,3-dihydro-2-¿3-¿§-(4- fluor-2-metoxifenyl)-1-piperazinylfpropylj-1,3- -dioxo-1H-isoindol-5-sulfonamid Steg (e): Reaktionen utfördes medelst metoden och molförhållandena en- -šíäï 457 449 46 ligt steg (c) i exempel 1 med undantag av att produkten från steg (b) ovan användes istället för produkten från steg (a) i exempel 1. Reaktionsprodukten omrördes med n-heptan och filtrerades för erhållande av 16,7 g (45 %) av 1,3-dioxo- isoindol-mellanprodukten med smältpunkten 100 - 115°, vilken produkt användes utan ytterligare rening.

Steg (f): Framställning av den i rubriken angivna föreningen Reaktionen utfördes medelst metoden och molförhâllandena en- ligt steg (d) i exempel 1 med undantag av att 0,03 mol av produkten från steg (e) ovan användes istället för produkten från steg (c) i exempel 1. Kristallisation av râprodukten från etylacetat gav 6,14 g (42 % 6-klor-2,3-diHydro-2-L3-L§- -(4-fluor-2-metoxifenylI-1-piperazinyl]propyI'-3-oxo-1H-iso- lnaai-s-sulfonamia, snaltpunkt zos - 2o9° :szsnaerae1n1ng) .

Analxs Ber. för C22H26ClFN404S: C 53,17 H 5,27 N 11,27 Funnet: C 53,24 H 5,42 N 11,60 Exempel 14 De i exemplen 1 - 11 syntetiserade föreningarna testades med avseende på diuretisk aktivitet. Föreningen enligt exempel 1 testades som sitt monohydroklorid-2-propanolat-hydrat, d.v.s. som C22H27ClN404S-Hcl-0,2(CH3)ZCHOH-O,15H20. Testet utfördes medelst det ovan beskrivna diuretiska testet enligt Lipschitz et al. I tabell 1 nedan är "Volymförhållande“ förhållandet mellan den för testföreningen totalt utsöndrade volymen jäm- fört med den för kontrollprovet totalt utsöndrade volymen, "Na+-förhållande" är för testföreningen utsöndrat Na+ jämfört med för kontrollprovet utsöndrat Na+ och "K+-förhållande" är för testföreningen utsöndrat K+ jämfört med för kontrollpro- vet utsöndrat K+. Honråttor av typen Sprague Dawley“ använ- des i försöken nummer 1, 2, 6, 7, 11-29. Hanråttor av typen "okamoto-Aoki" användes 1 försöken nummer 3-5 och 8-10 Och test med avseende på antihypertensiv aktivitet utfördes sam- 467 449 6 47 tidigt på råttorna enligt försöken nummer 3-5. I vissa fall 1 testades föreningarna äter på samma dosnivå. Testresultaten var följande: 1 Tabell 1 Försök 063 v61ym- Nä- 16- :la/K Na/x 1 nr Förening mg/kg förhâll. förhâll. förhâll. urinen urinen (test- (kontr. fören.) prev) 1 Exempel 1 3 0,93 1,08 1,00 2,55 2,37 z sxempfn 1 30 0,96 1,36 1,06 2,93 2,37 3 Exempel 1 0,3 0,82 0,96 0,78 0,81 0,71 4 Exempel 1 3,0 2,04 1,68 1,03 1,14 0,71 Exempel 1 30 2,51 2,61 1,17 1,56 0,71 ; 6 1-:xempe1 2 30 1,17 1,43 1,29 3,41 3,01 _ 15 7 Exempel 3 30 1,16 1,34 1,16 3,44 3,01 ,_ ,¿ü f, a 6163111661 3 3 1,22 1,13 1,21 6,1 6,4 9 exempu 3 10 1,26 1,16 1,16 6,7 6,4 116111061 3 30 1,63 1,35 1,30 6,7 6,4 l 11 sxempa 4 30 0,72 1,21 1,17 3,16 3,06 , 20 12 Exempfl 4 3 1,04 1,23 0,97 3,49 2,73 13 Exempel 4 30 0,93 1,33 1,26 2,98 2,73 14 Exempel 5 3 1,28 1,45 0,89 3,34 2,10 Exempel 5 30 2,20 2,71 1,33 4,14 2,10 16 Exempel 5 0,3 0,89 0,97 0,99 2,33 2,56 17 Exempel 5 3 1,17 1,31 1,15 2,74 2,56 , 13 Exempe16 3 1,53 1,69 0,96 3,66 2,06 L 19 Exempel 6 30 1,74 2,04 1,11 3,90 2,06 ' 4 Exempel 7 3 0,89 0,92 1,13 2,07 2,51 21 Exempel 7 30 1,12 1,40 1,11 3,27 2,51 22 Exempel 8 3 0,89 0,98 0,94 2,60 2,51 23 Exempel 8 30 1,22 1,42 0,99 3,69 2,51 24 Exempel 9 3 1,02 1,27 1,06 2,99 2,56 F Exempel 9 30 1,84 2,12 1,40 3,67 2,56 26 Exempel 10 3 1,24 1,38 1.21 3,19 2,89 27 Exempel 10 30 1,53 1,63 1,57 2,83 2,89 28 Exempel 11 3 1,08 1,13 1,11 3,09 - 29 Exempel 11 30 0,94 1,17 1,37 2,62 - fßsv 449 :en v_~_-.- 48 X Testet visar att samtliga föreningar enligt exemplen 1 - 11 retisk (total volym) och/eller natriuretisk ak- uppvisar diu tivitet.

Exempel 15 Föreningarna enligt exemplen 1 - 12 testades med avseende på antihypertensiv aktivitet. Samtliga föreningar testades på spontant hypertensiva råttor såsom beskrivits ovan. När det gäller föreningarna enligt exemplen 1 - 4 testades dessa även på DOCA-salt-hypertensiv råtta. Föreningen enligt ex- empel 1 testades som sitt monoklorid-2-propanolat-hydrat, d.v.s. som C22H27ClN4O4S-HCI-0,2(CH3)ZCHOH-0,15H2O i försö- ken 1 - 5 och som 3/4 mol-hydrokloriden, d.v.s.

C22H27ClN4O4S:3/4 HCl i försöken 3a, 4a, 5a-Sd. Testresul- kkfiwd taten anges i tabell 2 nedan, vari SHR betecknar spontant @ hypertensiv råtta, DOCA betecknar DOCA-salt-hypertensiv råtta, ÅÄBP betecknar ändringen i systoliskt blodtryck i 1 7 Û mm Hg, Alüšbetecknar ändringen i genomsnittlig hjärthas- * tighet i slag per minut och angivna tider är tiderna efter dosering. En toppändring hos A BP av mer än 20 anses tyda på aktivitet. 457 449 49 Tabell 2 Försök nos Rau- A BP A HR A BP A HR nr Förening mg/kg typ 2 tim. 2 tim. 4 tim. 4 tim. 1 sxempe1 1 30 sun -84110 15115 -52:13 4:17 2 sxempe1 1 0,3 SHR -1s:5 11:: 3 Exempe1 1 3,0 SHR -4327 10115 sa Exempe1 1 3,0 saa -esta 5:10 -10:5 14:18 4 Exempe1 1 30 SHR -s4ï5 25110 45 5xempe1 1 30 sHR -97110 1510 -52:13 219 zxempe1 1 30 00cA -49t5 setza Sa Exempe1 1 0,3 DOCA -14I5 -8I20 50 Exempe1 1 3,0 00cA -1515 -5124 se sxempe1 1 30 0ocA -53t9 53:25 50 sxempe1 1 100 00cA -75:: 23:32 sxempe1 2 30 sun -2334 -10210 -1017 -4115 7 :xempe1 2 30 0004 -ssïs 22117 8 Exempe1 s 30 sun -47ï14 10ïs 59120 10:10 9 Exempe1 3 30 0004 -52:13 53132 :xempe1 4 30 sHR -48119 -3515 -5317 -22:22 11 Exempe1 4 0,3 DOCA - 813 13121 12 Exempe1 4 3 DOCA -3127 22t9 13 zxempe1 4 30 00cA -27ï1o ~79I4 10:13 14 Exempe1 5 30 sHR -27:10 - 5:15 -30:14 -39:14 :xempe1 5 30 sHR -17:10 5:41 - 7:11 -10:10 sxempa 7 30 sHR - 7:e -32t14 -1413 -74:24 17 sxempei s 30 sun - 9:5 2:15 - 9:4 24:15 18 Exempe1 9 30 SHR -34114 6217 -32110 0ï14 19 Exempe1 10 30 SHR (toppändring vid 2 tim. i BP = -34 mm Hg) Exempe1 11 30 SHR -94:1o - zts -60221 -22114 21 Exempe1 12 30 SHR (toppändring vid 2 tim. i BP = -64 mm Hg) 15251544- ,, ;-;i<=í_ 50 4% LH *J 4> JB \0 __w_ W, ___ j' Detta test visar att föreningarna enligt exemplen 1, 2, 3, 4, , 9, 10, 11 och 12 har god antihypertensiv effekt utan att signifikant påverka hjärthastigheten. i ~__...A.,.»..i,_.. _» ...in _ Exempel 1â I detta exempel testades föreningarna enligt exemplen 1 (modifierat), 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9 och 11 på råttor med av- seende på =(-blockeringsaktivitet in vivo enligt den me- tod som har beskrivits på sid. 312 av Deitchman et al., ; Journal of Pharmacological Methods, Q, 311-321 (1980). Vid detta test administrerades fenylefrin (PE nedan) eller nor- epinefrin (NE nedan ) som 04-agonist till råttorna före och efter dosering av testföreningen och man bestämde den interpolerade medeldos eller PE/NE som gav upphov till en *ä ökning av det arteriella medelblodtrycket med 50 mm Hg.

Tabell 3 nedan anger resultaten. I denna tabell betecknar EDSO en dylik interpolerad medeldos och "Medeldosändring“ 3 betecknar det genomsnittliga förhållandet mellan ED50 ef- É ter administrering av läkemedel och ED50 före administre- ring av läkemedel. Föreningen enligt exempel 1 testades som sitt monoklorid-2-propanolat-hydrat, d.v.s. som C22H27ClN404S- HCl-0,2(CH3)2CHOH-0,15H2O i försöken 1 - S och som 3/4 mol- -hydrokloriden, d.v.s. som C22H27ClN404S-3/4HCl i försöken 2a och 3a. Administreringssättet var intravenöst med undantag ¿ av försöken nummer 2a, 3, 3a, 26 - 29, där man utnyttjade oral administrering. ._ ........._.........,..._. _ Prazosin (0,03 mg/kg intravenöst) ger upphov till en dos- ändring av ca 30 som svar på PE och en dosändring av 5-10 som svar på NE.

E' Ås? 449 1 1 . 1 Tabell 3 Försök N _ Antq- ED §ede1dos- nr Foren1ng Dos gon1st 50 andr1ng 1 Exempe1 1 0,3 PE 35,25 11f2 -2 Exempeï 1 1,0 PE 161,8 'S818 2a Exempe1 1 10 PE 24,7 922 3 Exempe1 1 30 PE 98,5 33I11 3a Exempe1 1 30 PE 99 3423 , 4 2xempe1 1 0,3 NE 1,3 30:0,3 % _; s 2131111151 1 1,0 m: 5.5 11t1 111111101 6 Exempe1 2 0,1 PE 4,4 2 1 7 Exempe1 2 1,0 P1: 34,0 12t0,3 1 8 Exempe1 2 10 PE >300 >200 9 Exempe1 3 0,1 PE 4,24 2,2 , _, 10 EXempe1 3 1,0 PE 41,0 15I0,4 #@,,æ 11 sxempa 3 10 P2 >ss _ amför hög dos 1 i* 12 Exempeï 5 10 PE 4,8 1,7É0,3 13 Exempe1 6 1,0 PE 9,8 330,2 14 Exempe1 6 10 PE 113,5 2723 15 Exempe1 7 10 PE 2,6 > 1,0 16 Exempeï 8 10 PE 4,2 1É0,1 1 ! 17 sxempe1 9 1,0 P1: 11,3 2,2 1s Exempefl 9 10 Ps 17,7 620,6 19 sxempfl 11 0,1 PE 15,1 4ïo,3 ' 20 Exempe1 11 0,3 PE 68,4 2113 21 exempa 11 0,5 PE 143,25 4625 22 sxempu 11 1,0 P1: 375 114 f 23 Exempe1 11 0,3 NE 0,98 520,5 24 Exempe1 11 1 NE 6,85 27228 1 , 30 25 Exempe111 3 Ne 11,3 63:19 , fßåâ 26 Exempe1 11 10 PE 19,6 710,4 V.vä M1 27 Exempe1 11 30 PE 122 44214 ¿j@¿@ 28 Exempe1 11 10 PE 12,4 310,6 29 Exempe1 11 30 PE 105 29É3,8 I ! 30 EXempe1 10 1 PE 45,0 1312 1 ,¿ 1 151,. *. ;. __ _ .j- _ p*4s7 449 52 Resultaten ovan visar att föreningarna enligt exemplen 1, 2, 3, 6, 10 och 11 är aktiva som f<-blockerare in vivo och att föreningen enligt exempel 9 är svagt aktiv.

Exempel 16 I detta exempel jämfördes föreningen enligt exempel 1 som hydrokloridsaltet innehållande 3/4 mol CHl istället för 1 mol Cfil, d.v.s. C22H27ClN4O4S-3/4HCl, som i det följan- ae betecknas MJ 1so37-1A, med iarazosin, som a: ett anti- hypertensivt medel medcx -blockerande aktivitet, med av- seende på diuretiska egenskaper.

Undersökningarna utfördes på vakna honråttor av typen Sprague- -Dawley (Charles River Labs. Wilmington, MA) med vikten 150- -200 g under användning av den metodik som har angivits av Hanson et al., Mineral Elect. Metab., §, 314-324 (1982).

Djuren hölls i burar av rostfritt stål i temperaturkon- trollerade rum vid en dygnscykel omfattande 12 timmar ljus och 12 timmar mörker och utfodrades med Purina Rodent Lab Chow jämte vatten ad libitum. Samtliga djur fick fasta 18 timmar akut (första dagen) dosering och vatten undanhölls under försöket. Vid försöket var dosen av MJ 15037-1A 3,0 mg/kg och dosen av prazosin var 0,3 mg/kg. Grupper om 10 djur (2 per bur) undersöktes. En kontrollgrupp (icke läke- medelsbehandlad), som innefattade ett lika stort antal djur, ingick i undersökningen.

Testföreningarna suspenderades i 0,25 % Methocel-salt1ös- ning (0,9 % Nacl) och administrerades oralt genom magintu- bation i ovan angivna doser. Den orala vätskevolym som in- nehöll respektive läkemedelsdos hölls konstant vid 25 ml/kg; ollgruppen erhöll endast Methocel-saltlösning-vehikel. s-period från råttor in- kontr Urin uppsamlades under en 5-timmar hysta i metabolismburar (2 råttor per bur); ett prov ut- gjordes av den poolade urinen från varje bur. Den av varje råttpar utsöndrade urinvolymen (ml) uppmättes och elektro- i- 457 449 53 lyt (Na, K, Cl, Ca, P)-koncentrationerna bestämdes med en AAII Autoanalyzer (Technicon) under utnyttjande av ve- dertagen teknik. I slutet av den akuta fasen (första da- gen) återfördes varje råttpar till.en separat bur (2 per bur) och fick tillgång till både föda och vatten.

Under de följande tre dagarna erhöll varje djur sin respek- tive dos av läkemedel-Methocel-saltlösning via magintuba- tion. På den femte dagen (efter en fasta om 18 timmar) be- handlades samtliga råttor ånyo och infördes i metabolism- burar (2 råttor/bur) för uppsamling av urin under 5 tim- mar (kronisk effekt: femte dagen).

MJ15037-1A (3,0 mg/kg via munnen) hade ingen natriuretisk/ diuretisk aktivitet efter akut behandling (första dagen) men efter kronisk administrering (fem dagar) konstaterades natriures och klorures (32 respektive 31 % ökning jämfört med kontrollprovet).Prazosin resulterade i antidiures (sig- nifikanta minskningar, jämfört med kontrollvolymen, av Na- och Cl-utsöndringen vid en dos av 0,3 mg/kg via munnen.

Exempel 17 I detta exempel testades föreningarna enligt exemplen 1-11 in -aitro med avseende på 'X1- och Xz-bindning. Föreningen enligt exempel 1 testades som sitt monoklorid-2-propanolat- -hydrat, d.v.s. som C22H27ClN4O4$-Hcl-0,2(CH3)2CH0H-0,15 H20.

Vid detta test preparerades specifik hjärnvävnad som källor till bindningscentra. Alikvoter av de tvättades vävnaderna inkuberas med en låg koncentration av föreningen ifråga.

Efter inkubation vid lämplig temperatur behandlas reaktions- blandningen för att separera membranbunden radioligand.

Radioaktiviteten uppmättes. Linjär regressionsanalys av provvärdet med avseende på den procentuella bindning som sker i närvaro av olika koncentrationer av föreningen ifråga avsatt mot koncentrationen av föreningen, ger koncentratio- ner som inhiberar 50 % specifik bindning, d.v.s. ICSO. Ana- , flw). v (jmwwqrrfiu "“* - -'**----w-- -...._«..._..._ m, ....._...__._ hä.. f»~_, .__ __.,.....___________,_ _____________ ___ __ .a "“4s7 449 54 lysbufferten är 50 mM Hepes-KOH, pH 7,4. Liganden är [3E7WB-4101 från New England Nuclear för aa och [35] Clonidine från New England Nuclear för0(2. Resultaten jämförs med fentolamin-metansulfonat (referens), som an- ses vara en god gg-bindare.

Resultaten anges i tabell 4 nedan: Tabell 4 Försök c(1-bindn. °(2-bindn Referens nr Förening IC50(nM) IC50(nM) IC5o(nM) 1 Exempel 1 1,48 1,11 2 Exempel 1 555 8,6 3 Exempel 2 7,62 3,68 4 Exempel 2 694 5,45 Exempel 3 23,4 3,68 6 Exempel 3 806 5,45 7 Exempel 4 4,16 6,03 8 Exempel 4 1434 6,71 9 Exempel 5 933 3,47 Exempel 5 1784 5,39 11 Exempel 6 305 4,76 12 Exempel 6 3331 6,14 13 Exempel 7 152,321 3,47 14 Exempel 7 >1000 3,12 Exempel 8 144,463 3,47 16 Exempel 8 >1000 3,12 17 Exempel 9 108 4,76 18 Exempel 9 >1000 3,12 19 Exempel 10 16 '4,53 Exempel 10 666 5,16 21 Exempel 11 0,4 3,88 22 Exempel 11 1,89 ' 6,26 Resultaten ovan visar att föreningarna enligt exemplen 1, 2, _... ._,,._...~ _ .. ', ell? å? a .. ,m MX . iwmfifi «@@mm*»»§@t @~ 457 449 55 3, 4, 10 och 11 har C11-bindningsaktivitet och att förening- arna enligt exemplen 1, 2, 3 och 10 har c<2-bindningsakti- vitet. fip 5 Exempel 18 É "gl Andra föreningar enligt följande framställes genom att man ersätter 1-(o-metoxifenyl)piperazinen i exempel 1 med den lämpliga piperazinen ifråga. ' _ Q ,,, Dessa föreningar har strukturformeln I, där X är Cl och öv- Lfï riga substituenter har följande betydelser: I 1 ” 1. -. 1 , Exempel ~f nr Y x R1 R2 R3 *Näää vw 18-1 substituerad fenyl cyano H H 1 "1 êipg 18-2 substituerad fenylalkyl CH3 H H ~ § Å 18-3 substituerad fenylalkyl OCH3 H H ¶ 18-4 substitueraa fenylalkyl cr3 n H 18-5 substituerad fenylalkyl OCH2H5 F H é ;_, 18-6 substituerad fenylkarbonyl Cl H H “ mf ; 18-7 substituerad fenylkarbonyl OCH3 H H tål? 18-8 substituerad fenylkarbonyl CBH7 H H ;ä* 18-9 substituerad fenylkarbonyl CF3 H H ¿, 25 18-10 substituerad 2-pyridinyl H H H Dessa föreningar har diuretisk och/eller natriuretisk an- vändbarhet. ü 1 Exempel 19 Föreningar framställes liknande de i exemplen 1 - 13 med undantag av att betydelsen Zl för X i formeln I ersättes Q med CF3 genom att man ersätter 4-klor-5-sulfamoylftalimiden *W 35 med en ekvimolär mängd av 4-trifluormetyl-5-sulfamoylftal- imid. Så exempelvis framställes 2,3-dihydro-2-¿3-¿Ä-(2- _ :___ -wí-à- - - ““4s7 449 56 ~metoxifenyl)-1-piperazinyl]propyl]-3-oxo-6-trifluormetyl-1H- -isoindol-5-sulfonamid genom att man utför denna modifikation i exempel 1.

Dessa föreningar har diuretisk och/eller natriuretisk an- vändbarhet.

Exemgel 20 rramsrällning av 6-klor-2,3-dihydro-2-L3-¿Ã-(2-metoxifen;_)- -1-piperazinyl]propyl7-3-oxo-1H-isoindol-5-sulfonamid Den i rubriken till exempel 1 angivna föreningen kan även erhållas på följande sätt.

Steg (a): Framställning av 4-klor-2-metylbensoesyra (2) G1 C33 1) soclz Cl C33 -----a OH 2) CH3OH 051.13 l z, 1 ' 2 En lösning av 85 g (0,5 mol) 4-klor-2-metyl-bensoesyra (1) (framställd genom diazotering av 4-klor-2-metylanilin och förträngning av diazoniumsaltet med koppar(I)cyanid för bildning av nitrilen, som hydrolyseras till syran) och 1 ml dimetylformamid i 250 ml tionylklorid återloppskokades 2 timmar. Lösningsmedlet avlägsnades under reducerat tryck.

Den erhållna återstoden hälldes i 250 ml metanol och omrör- des över natten. Metanolen avlägsnades under reducerat tryck, varvid man erhöll 83,2 g (utbyte 90 %) av en blekgul vätska (2). 457 449 57 Steg (b): Framställning av metyl-4-klor-S-klcrsulfonyl- -2-metylbensoat (3) Cl CH 2 ClSO3H S0Cl2 CH3OH 3 OCH3 CISO2 0 å.

En blandning av 15,8 g (0,086 mol) metyl-4-klor-2-metyl- bensoat (2) och 25,8 ml (45,2 g; 0,39 mol) klorsulfonsyra upphettades i kväveatmosfär under svagt återflöde. Efter 2 timmar kyldes blandningen och hälldes långsamt i en bland- ning av is och vatten. Efter omröring 1 timme filtrerades blandningen øch sköljdes väl med iskylt vatten. Torkning i vaxuumugn (so°) gav 17,4 g (moss mal; utbyte vs a) av den sulfonylerade syran (gråvita kristaller). En blandning av 14,5 g av syran och_2 droppar dimetylformamid i 50 ml tionylklorid âterloppskokades under kväve. Efter 1,5 tim- mar avlägsnades lösningsmedlet under reducerat tryck, 125 ml metanol sattes till återstoden och lösningen kyldes till °. Efter 5 timmar filtrerades det fasta materialet och lufttorkades, varvid man erhöll 12,8 g gråvita kristaller (s) med smäupunkten 94,5 - 9s°.

Steg (c): Framställning av metyl-5-aminosulfonyl-2-brom- metyl-2-klerbensoat (4) Nßs _ Nnzon Cl cuzß: ___, / Hznsoz \ wow: 4 Q --a -w-y framställdes i följande steg: -7457 449 58 En blandning av 12,0 g (0,042 mol) av föreningen 3, 15,1 g (0,085 mol) N-bromsuccinimid och 0,5 g 2,2'-azobis-(2-metyl- propionitril) i 75 ml koltetraklorid återloppskokades under kväve. Varannan timme kontrollerades reaktionsblandningen medelst NMR för att fastställa förhållandet mellan utgångs- material och önskad produkt. Det högsta förhållande som er- hölls av utgångsmaterial till önskad produkt var 35:65. När blandningen omsattes ytterligare sönderdelades produkten.

Efter det att reaktionen hade kontrollerats medelst NHR tillsattes ytterligare 0,3 g 2,2'-azobis-(2-metylpropionit- ril). Efter det att önskat förhållande hade uppnåtts kyldes blandningen till rumstemperatur. Blandningen filtrerades och filtratet koncentrerades i vakuum för erhållande av en olja, som användes i efterföljande steg utan rening. Denna olja upplöstes i 200 ml av en blandning av en 3:1-blandning av metanol och tetrahydrofuran. Efter kylning till 0° till- sattes en lösning av 5,0 ml koncentrerad ammoniumhydroxid i 50 ml vatten. Efter 5 minuter surgjordes lösningen med ml av en 10-procentig saltsyralösning. De organiska lös- ningsmedlen avlägsnades delvis i vakuum och därefter till- sattes 250 ml vatten. Det fasta materialet filtrerades och torkades, varvid man erhöll 4,0 g (0,012 mol; utbyte 28 %) av ett vitt pulver. Detta var en blandning av den önskade mellanprodukten (4) med icke-bromerat material såsom kunde fastställas genom NMR.

Steg (d): Framställning av den i rubriken angivna produkten En blandning av 1,0 g (2,9 mmol) av råprodukten 4, 3,6 mmol vattenfritt kaliumkarbonat och 3,6 mmol 1-(3-amino-1-propyl)- -4-(2-metoxifenyl)piperazin i 17 ml acetonitril omröres vid rumstemperatur under kväve till dess reaktionen har full- bordats, varvid man erhåller 6-klor-2,3-dihydro-2-[§-¿§- -(2-metoxifenyl)-1-piperazinyl7propyl7-3-oxo-1H-isoindol- -5-sulfonamid, som isoleras och renas såsom har beskrivits i exempel 1 ovan. ä- 4 i,

Claims (12)

e" 451 449 S1 _¿§ 2222223121

1. Föreningar med formeln I V 5 N- (CHZÛI: N-'Y .'ï*« x \ / I WU 0 sozunz 10 vari X är halogen eller trifluormetyl; n är ett heltal från 2 till 5; och Y är 15 i *1 “z C32 eller eller 20 fa . _ fa (a) (b) O __ é I . \ v 25 R1 eller _íš:;šå-%3 a *z (e) (d) där R1 är väte, halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi, tri- fluormetyl eller cyano; R2 är väte, halogen, lägre alkyl eller lägre alkoxi; och R3 är väte eller cyano och farmaceutiskt godtagbara salter därav. 30 ïnnåw 10 15 20 25 30 35 É *E57 449 bb

2. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e där- av, att i formel I X är halogen, n är 2 - 4 och Y är en grupp med formeln (a), där R1 är väte eller halogen och R2 är väte, lägre alkyl eller lägre alkoxi.

3. Föreningar enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d e där- av, att X är klor och R1 är väte.

4. Föreningar enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a d e där- av att R2 är lägre alkoxi, företrädesvis metoxi.

5. Förening enligt krav 4, k ä n n e tue o k n a d därav, att n är 3.

6. Föreningarna ßklerê,3-dihydro-2-LB-L§-(metoxifenyl)-1- -piperazinyljpropylj-3-oxo-1H-isoindol-5-sulfonamid, 6-klor-2-[3-[Ä-(3-klorfenyl)-1-piperazinylypropylj-2,3-di- hydro-3-oxo-1H-isoindol-S-sulfonamid, 6-klor-2,3-dihydro-2-[É-[Ã-(2-metoxifenyl)-1-piperazinyI7- etyl]-3-oxo-1H-isoindol-5-sulfonamid, 6-klor-2,3-dihydro-2-¿3-¿Ä-(2-metylfenyl)-1-piperazinyl]- propyl]-3-oxo-1H-isoindol-5-sulfonamid, 6-klor-2,3-dihydro-3-oxo-2-LÉ-Å;-fenylmetyl)-1-piperaziny{7- proPYl7-1H-isoindol-5-sulfonamid, 6-klor-2-¿B-[Ã-(3-cyano-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]propy§7- -2,3-dihydro-3-oxo-1H-isoindol-5-sulfonamid, 1-[3~[É-(aminosulfonyl)-6-klor-1,3-dihydro-3-oxo-2H-iso- indol-2-yl7propyL7-4-bensoylpiperazin, 1-¿§-¿É-(aminosulfonyl)-6-klor-1,3-dihydro-3-oxo-2H-iso- indol-2-yl]propyl]-4-(4-fluorbensoyl)piperazin, 6-klor-2,3-dihydro-3-oxo-2-[3-¿Ä-¿B-(trifluormetyl)fenyI]- -1-piperazinylïpropylj-1H-isoindol-5-sulfonamid, 6-klor-2,3-dihydro-3-oxo-2-¿É-(4-fenyl-1-piperaziny1)pro- PYl7~1H-isoindol-5-sulfonamid, 6-klor-2,3-dihydro-2-[Ä-[Ä-(2-metoxifenyl)-1-piperazinyl7- butyl7-3-oxo-1H-isoindol-5-sulfonamid, 6-klor-2,3-dihydro-2-¿3-¿¶-(3-fluor-6-metoxifenyl)-1- -piperaziny§7propyI7-3-oxo-1H-isoindol-5-sulfonamid och W ~ *l in! 10 15 20 25 30 35 ' 457 449 61 s-xlar-z ß-aihyaro-z-ß-[á- (4-f1uor-2-mecox1feny1) -1- -piperazinyl7propyl]-3-oxo-1H-isoindol-5-sulfonamid enligt krav 1.

7. Farmaceutisk komposition med diuretisk och/eller anti- hypertensiv aktivitet, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innefattar en förening enligt krav 1 eller ett farma- ceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav jämte en far- maceutiskt godtagbar bärare, varvidföreningenharformeln N- (cHgn-Iš nå: g \__/ $02NH2 0 vari X är halogen eller trifluormetyl; n är ett heltal från 2 till 5; och Y är eller eller (a) (b) RI eller l ágj-83 (e) (d) f 1 Ä r i .f i i bl där R1 är väte, halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi, tri- fluormetyl eller cyano; ' R2 är väte, halogen, lägre alkyl eller lägre alkoxi; och 5 R3 är väte eller cyano och farmaceutiskt godtagbara salter därav.

8. Komposition enligt krav 7, k ä n n e t e c k n a d där- av, att föreningen enligt krav 1 är 6-klor-2,3-dihydro-2- 19 -[§-[Ä-(2-metoxifenyl)-1-pifierazinyl7propvl]-3-oxo-1H-iso- indol-5-sulfonamid. '

9. Förfarande för framställning av föreningar enligt krav 1 med formeln I l 5 b” M w n- (cazan-N u-š 20 SOZNHZ 0 vari X är halogen eller trifluormetyl; 25 n är ett heltal från 2 till 5; och Y är -æz Rl R2 Éller 32 eller :lf 30 (å) (b) Rl I 35 32 eller I fi;:r_ (C) m) I n-o lLå-»šfi - w» . efeàä' 10 15 20 25 30 35 457 449 Lß där R1 är väte, halogen lägre alkyl, lägre alkoxi, tri- fluormetyl eller cyano; R2 är väte, halogen, lägre alkyl eller lägre alkoxi; och R3 är väte eller cyano, eller farmaceutiskt godtagbar t e c k n a t därav, att man rar en 1,3-dioxoisoindol-förening med formeln -oxoisoindol-förening med for- a salter därav, k ä n n e - (a) reduce VII eller en 1-hydroxi-3 meln VIII ï” .___ X ' n'M'Y soznuz 0 (VII) X OH -(CH2>n-¶\___/y-R-Y S0 NH I 2 2 0 (VIII) Y och n har ovan angivna betydelser; eller n-förening med formeln V vari X, (b) omsätter en 4-aminopiperidi HZN-(ca2>n-N N-Y \__/ (V) vari n och Y har ovan angivna betydelser, med en sulfa- moyl-förening med formeln IX 1 ett inert lösningsmedel Llwfa vie-era- '^~:<”.1+.a_a..;~ GH a Rs i l 1 ! b I 1 1 I SOZNB2 0 (IX) vari X har ovan angivna betydelse, R5 är amino, halogen eller lägre alkoxi och R4 är halogen eller sammantagen som gruppen R4CH2- är karbamoyl eller formyl eller R5 och R4 tillsammans är syre; eller '"% (c) omsätter en piperazinyl-förening med formeln X \ X - (CHQn-N N-u i t, _: (X) vari n och X har ovan angivna betydelser, med en för- ening med formeln XI Z-Y (XI) vari Y har ovan angivna betydelse och Z är en reaktiv utträdande grupp.

10. Förfarande enligt krav 9, k ä n n e t e c k n a t där- av, att det dessutom innefattar steg för framställning av föreningen med formeln VII eller formeln VIII i steg (a) genom att man 1) bringar en förening med formeln II +32: (II) 10 15 20 25 30 35 457 449 1 kontakt med en förening med formeln III /_f\ .HN N*Y _ \._../ (III) i närvaro av en bas under sådana reaktionsbetingelser att en förening med formeln IV bildas 2) bringar föreningen med formeln IV i kontakt med hydrazin för bildning av en förening med formeln V Hznqcfizï" NJ (V) 3) omsätter föreningen med formeln V med en förening med formeln VI (vi) i r, *'4s7 449 ' “ u. under sådana reaktionsbetingelser att en förening med for- meln VII bildas 4 S ¶ Ä X \ š-ñ-N N-Y 0 och därefter reducerar föreningen med formeln VII enligt krav 9 för framställning av en förening med formeln I. 15 '

11. Förfarande enligt krav 10, k ä n n e t e c k n a t där- av, att reduktionen utföres under sådana betingelser att mg föreningen med formeln VIII 'fÉ L = 20 - * - OH T ' -(c1~1 _- . ï fa 2)n Y SO | f 25 2 2 o (vin) _ bildas under reduktionen av föreningen med formeln VII och m 30 att om så önskas föreningen med formeln VIII isoleras.

12. Föreningar med formeln VIII on ° 35 X ' i 1 S028 2 - --«~_.....-._._ _ ....i__._._,. __ ,_,_ ___ (VIII) '-_.:.4;«::= _, W” 4 44 2 till 5 och Y är 5 wa H eller 32 eller , b afifl (a) ( ) 10 0 I o-c ' *a u, f: d R2 eller 15 (e) W 4 där N R1 är väte, halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi, trifluor- r@_ 20 metyl eller cyano, LA R2 är väte, halogen, lägre alkyl eller lägre alkoxi och R3 är väte eller cyano. i 3 4 Å v *"W"' w W, U? 457 449 vari X är halogen eller trifluormetyl, n är ett heltal från