JPH01268689A

JPH01268689A - 新規なベンゾイミダゾ〔１，２―ｃ〕キナゾリン、その製造及び用途

Info

Publication number: JPH01268689A
Application number: JP1048677A
Authority: JP
Inventors: Miguel Fernandez Brana; ミゲール・フエルナンデス・ブラナ; Berlanga Jose Maria Castellano; ホセ・マリア・カステラノ・ベルランガ; Gonzalez Maria Del Carmen Redondo; マリア・デル・カルメン・レドンド・ゴンザレス; Erich Dr Schlick; エーリツヒ・シユリツク; Gerhard Dr Keilhauer; ゲルハルト・カイルハウエル
Original assignee: Knoll GmbH
Current assignee: Abbott GmbH and Co KG
Priority date: 1988-03-04
Filing date: 1989-03-02
Publication date: 1989-10-26
Also published as: ZA891645B; DK103889D0; AU612470B2; EP0331093A1; DE3807084A1; DK103889A; AU3093289A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規なベンゾイミダゾＣＩ、２−ｃコキナゾ
リン、その製法及び腫瘍抑制及び抗ウイルス性を有する
医薬としてのその用途に関する。

若干のベンゾイミダゾ（１，２−Ｃ〕キナゾリンが知ら
れており、ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ、　３　
＋２８９　（１９６６）、ｌｏｃ、ｃｉｔ、　１０　、
６５（１９７５）、Ｔ、テｋｒ、　　Ｋ１１ｍ、　　Ｚ
ｈ　　４５．　２２５（１９７９）　　＋　　Ａｃｔａ
　　Ｃ１ｅｎｃｊ、ａＩｎｄｉＣａ、　（Ｓｅｒ、）　
Ｃｈｅｒｎ、　１０．１７８（１９８４）、Ａｕ、ｓｔ
、。

Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　６８　、１６８５（１９８５）　＋
　Ａｃｔａ、　Ｐｈａｒｍ。

Ｙｕｇｏｓｌ、　５６　、２８１　（１９８６）が参照
される。しかし、抗腫瘍作用又は抗ウィルス作用につい
ては、これまで文献に記載されなかった。

本発明者らは、一般式（式中Ｘ及びＹは同一でも異なってもよく、０１〜Ｃ４
−アルキル基、ニトロ基、アミン基、水酸基、Ｃ，〜Ｃ
４−ヒドロキシアルキル基、シアノ基、Ｃ０〜Ｃ４−ア
ルコキシ基、Ｃ’、％Ｃ，−アルコキシ力ルホニル基、
カルバモイル基％Ｃ，％Ｃ４−ハロゲノアルキル基、Ｃ
８〜Ｃ４−）リハロゲノアルキル基又はハロゲン原子、
２はジアルキルアミノアルキル基、シクロアルキリデン
アミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキリデンアミ
ノ基又はシクロアルキリデンアミノアルキリデンアミノ
基を意味し、これらの基はアルキル基又はアルキリデン
基中にそれぞれ４個以下の炭素原子を有し、シクロアル
キリデン基のアルキリデン基中に２〜５個の炭素原子を
有する）で表ゎされるベンゾイミダゾ（１，２−ｃ）キ
ナゾリン、ならびに生理的に容認される酸とのその塩が
、好ましい作用を有することを見出した。

Ｘ及びＹがアミノ基又はニトロ基で、Ｚ中のアルキル基
又はアルキリデン基が２個以下の炭素原子を有する化合
物、ならびにそのシクロアルキリデンアミン基がピロリ
ジン残基である化合物が好ましい。

塩を形成するための生理的に容認される酸としては、有
機酸及び無機酸例えば塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、くえん
酸、修酸、マロン酸、サリチル酸、マレイン酸、フマル
酸、こはく酸、アスコルビン酸、りんご酸、メタンスル
ホン酸、安息香酸、酒石酸及びパモア酸が適している。

新規化合物は溶媒和された形で存在しうる。

この種の形は例えば水又はエタノールにより生成するこ
とができる。

新規化合物は、（ａ）後記の式ＩにおいてＺがジアルキルアミノアルキ
ル基又はシクロアルキリデンアミノアルキル基であると
きは、（Ｃ４一般式（式中Ｘ及びＹは後記の意味を有し、ＲはジーＣ，〜Ｃ
４−アルキルアミノ基又はシクロ−０２〜Ｃ５−アルキ
リデンアミノ基、ｎは１．２．６又は４の数を意味する
）で表わされる化合物から水を脱離させるか、あるいは
（ロ）一般式（式中ｍは１．２．６又は４の数、Ｈａｌ
はハロゲン原子を意味する）で表わされる化合物を、ジ
ー０１〜Ｃ４−アルキルアミン又はシクロ−０２〜Ｃ１
−アルキリデンアミンと反応させ、あるいは（ｂ）　ｚ
がジアルキルアミノアルキリデンアミノ基又はシクロア
ルキリデンアミノアルキリデンアミノ基であるときは、
一般式（式中Ｘ及びＹは前記の意味を有する）で表わされる化
合物を、ジアルキルアミノアルキリデンアミンと反応さ
せ、そしてこうして得られた化合物を次いで所望により
生理的に容認される酸とのその塩に変えることにより製
造することができる。

ａ）−α）による反応は、好ましくは塩基の存在下に室
温又は高められた温度において無機酸を用いて行われる
。溶剤の存在下に操作することが好ましい。

反応ａ）−β）は、／・ロゲン化合物■にジアルキルア
ミンを添加することにより行われる。同じことはｂ）に
よる反応についても適用されるが、好まｌ、　＜は高め
られた温度で操作する。

これらの反応に必要な出発物質は既知であり、後記例の
出発物質の製造Ｉに記載されたようにして製造すること
ができる。

新規化合物は、固定腫瘍例えば乳房、肺、結腸及び腎の
範囲における癌、ならびに急性及び慢性の白血病ならび
にウィルス性疾患の処置のために適している。

本発明の化合物は常法により経口的に又は非経口的に投
与することができる。本化合物は固体又は液状の普通の
ガレヌス剤層において、例えば錠剤、フィルム錠剤、カ
プセル剤、顆粒剤、糖衣錠又は溶液として用いることが
できる。その際有効物質は、普通の製剤助剤例えば錠剤
結合剤、充填剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動調節剤、軟
化剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延剤及び／又
は抗酸化剤を用いて加工できる（ズツカーら著：ファル
マツオイテイソシエ・テヒノロギー、チーメ出版社１９
７８年参照）。

こうして得られる製剤は有効物質を普通は１０〜９０重
景％の置部含有する。

■、出発物質の製造Ａ、方法ａ）−α）：１ａ、　　クロロホルム１０ｍ１中のクロルアセチルク
ロリド５．３．９　（０，０４７モル）の溶液を、クロ
ロホルム１２５ｒｎｌ中の２−（２−アミノフェニル）
ベンゾイミダゾール１０．Ｆ（０，０４７モル）の懸濁
液中に攪拌しながら温顔する。混合物を室温で３時間攪
拌する。

生じた沈殿をＦ別し、５％炭酸水素ナトリウム溶液で洗
浄し、エタノールから再結晶する。融点１７０℃の２−
（２−クロルアセトアミドフェニル）ベンゾイミダゾー
ルが１０ｇ（７５％）得られる。

同様にして、下記の化合物が得られる。

１ｂ、２−（２−クロルアセトアミド−５−メチルフェ
ニル）ベンゾイミダゾール、収率３０％、融点３１５°
Ｃ（エタノール）１ｃ、　２−Ｃ２−（３−クロルプロピオンアミド）−
フェニル〕ベンゾイミダゾール、収率６７％、融点１７
０〜１７３°Ｃ（エタノール）１ｄ、２−Ｃ２−（３−
クロルプロピオンアミド）−メチルフェニル〕ベンゾイ
ミダゾール、収率６４％、融点１７４°Ｃ（エタノール
）１ｅ、２−［２−（２−クロルアセトアミド）−５−
クロルフェニル〕ベンゾイミダゾール、収率５５％、融
点２６０〜２６２°Ｃ（ジメチルホルムアミド／水）１ｆ、２−Ｃ２−（？）−クロルプロピオンアミド）−
５−クロルフェニル〕ペンツイミダソール、収率７５％
、融点２３６〜２６５℃１ｇ、２’−（２−（４−クロ
ルブチルアミド）−５−クロルフェニル〕ベンゾイミダ
ゾール、収率５０％、融点１５６〜１５８℃（エタノー
ル／水）１ｈ、２−（２−（５−クロルプロピオンアミド）−フ
ェニル〕ベンゾイミダゾール、収率６０％、融点２２９
〜２３０°Ｃ（エタノール／水）１ｉ、２−（２−（３−クロルプロピオンアミド）＝４
−二トロフェニル〕ペンゾイミダソーール、収率７９％
、融点２０４〜２０６℃（アセトン）１ｊ、　２−（：　２−（４−クロルブチルアミド）−
４−二トロフェニル〕ペンゾイミタソール、収率５７％
、融点１６１〜１６３°Ｃ（アセト　ン　）２ａ、１ｃの化合物３！！（０，０１モル）及びジメチ
ルアミン（４０％水溶液）３０ｍｌからの混合物を、室
温で２４時間攪拌する。過剰のアミンを減圧下に除去し
、残留物を水と混合すると沈殿が生ずる。この沈殿を吸
引濾過し、ドルオール／シクロヘキサンから再結晶する
。融点１６２〜１６６℃の２−〔２−（３−ジメチルア
ミノプロピオンアミド）−フェニル〕ベンゾイミダゾー
ルが３．９（９７％）得られる。

同様にして、下記の化合物が得られる。

２ｂ、２−（２−（３−ジメチルアミノプロピオンアミ
ド）−５−メチルフェニルツーベンゾイミダゾール、収
率５１％、融点２６６〜２３５°Ｃ（エタノール）２Ｃ，２−（２（２−ジメチルアミノアセトアミド）−
５−クロルフェニル〕ベンゾイミダゾール、収率５２％
、融点２２３〜２２５°Ｃ（エタノール）２ｄ、２−（２−（３−ジメチルアミノプロピオンアミ
ド）−ｓ−クロルフェニル〕ベンゾイミダゾール、収率
７１％、融点１８０〜１８２°Ｃ（ジメチルホルムアミ
ド／水）２８．２−［２（３−ジメチルアミンプロピオ
ニ／７ミ）”）−４−クロルフェニル〕−ベンゾイミダ
ゾール、収率６０％、融点１９４°Ｃ（エタノール／水
）２ｆ、２−（２−（３−ジメチルアミノプロピオンアミ
ド）−４−ニトロフェニルクーベンゾイミダゾール、収
率７４％、融点２１０〜２１２°Ｃ（ジメチルホルムア
ミド／水）２ｇ、　２−Ｃ２−（４−ジメチルアミンブ
チルアミ）”）−４−ニトロフェニル〕ベンゾイミダゾ
ール、収率６４％、融点〉２５０°Ｃ（アセトン）３ａ、１ｄの化合物２．２ｓ、ｐ（ｏ、ｏｏ７３モル）
、エタノール１５ｍ１及びピリジン３　ｍｌからの混合
物を、還流下に４時間煮ｉする。この反応混合物を冷却
する。−夜装置したのち、融点１２０〜１２２°Ｃ（エ
タノール）の２−（２−（３−（１−ピロリジン）グロ
ビオンアミ）”）−５−メチルフェニル〕ベンゾイミダ
ゾール１．２　、！ｌｉ’　（４８％）が白色結晶の形
で沈殿する。

３ｂ、　２−Ｃ２−（２−（１−ピロリジン）アセトア
ミドクー５−クロルフエニル〕ベンゾイミダゾール、収
率５０％、融点２００〜２０２°Ｃ（エタノール）３０．２−［：　２−［：　２−（１−ピロリジン）プ
ロヒオンアミ）”）−５−クロルフェニル〕ベンゾイミ
ダゾール、収率８１％、融点１８４〜１８６°Ｃ（エタ
ノール）Ｂ、方法ａ）−β）：化合物１ａ６．４．ｌｉ’（０，０２２モル）及びドル
オール１５０Ｍ中の硫酸０．５ｇからの混合物を、還流
下に５時間煮沸し、その除虫じた水を共沸的に蒸留除去
する。この混合物を冷却したのち溶剤を真空留去する。

クロロホルム５０ｍ１を添加したのち混合物を濾過し、
固形残留物をドルオール／石油エーテルから再結晶する
。融点２２４〜２２５℃の６−クロルメチルベンゾイミ
ダゾ（１，２−Ｃ：］キナゾリンが７．１　ｇ（７０％
）得られる。

Ｃ０方法ｂ）：４ａ、　　２−　（２−アミノフェニル）−ベンゾイミ
ダゾール３．　Ｉ　Ｎ　（０，０１４７モル）、硫化炭
素１．５　ｇ（０，０２６モル）、エタノール５０ｍＡ
！及び水６ｍｌ中の水酸化カリウム１１からの混合物を
、還流下に水浴上で６時間保持する。過剰の硫化炭素及
びエタノールを減圧留去し、残留物を酢酸で洗浄してエ
タノールから再結晶する。融点６０３〜３０５℃の６−
メルカプトベンゾイミダゾ（１，２−ｃ）キナゾリンが
２ｇ（５４％）得られる。

同様にして、下記の化合物が得られる。

４ｂ、２−メチル−６−メルカプトベンゾイミダゾ（１
，２−Ｃ〕キナゾリン、収率４６％、融点３２１〜３２
３°Ｃ（エタノール）４ｃ、２−クロル−６−メルカプトベンゾイミダゾ（１
，２−ｃ〕キナゾリン、収率４５％、融点３２２〜３２
４°Ｃ（ジメチルホルムアミド／水）４ｄ、６−クロル−６−メルカプトベンゾイミダゾ［１
，２−Ｃ］キナゾリン、収率５７％、融点）３５０°Ｃ
（ジメチルホルムアミド／水）４０．３−二トロー６−
メルカプトベンゾイミダゾ（：１．２−Ｃ〕キナゾリン
、収率４８％、融点〉３５０°Ｃ（ジメチルホルムアミ
ド／水）■、目的生成物の製造：実施例１アルコール不含のクロロホルム４３ｍ１中の２−（２−
（３−ジメチルアミノプロピオンアミド）フェニル〕ペ
ンツイミダゾール（２ａ）２．５９　（０，００８モル
）及びピリジンの溶液に、塩化チオニル１１．５２．！
ｉ＋（０，０９６モル）を攪拌しながら温顔する。２４
時間攪拌したのち、溶剤を真空留去し、残留物を１０％
苛性ソーダ液１００ｍ／で洗浄する。次いで残留物を戸
別し、シクロヘキサンから再結晶する。融点１１２°Ｃ
の６−シメチルアミノエチルベンゾイミダゾ（１，２−
ｃ）キナゾリンが２５’（８７％）得られる。

同様にして、下記の化合物が得られる。

実施例２２−メチル−６−シメチルアミンメチルベンゾイミダゾ
ｌ：１．２−Ｃ：ｌキナゾリン、収率６５％、融点１６
３〜１６５°Ｃ（シクロヘキサン）実施例３２−メチル−６−（２−（１−ピロリジン）エチル〕ベ
ンゾイミダゾ（１，２−Ｃ）キナゾリン、収率８９％、
融点１４７〜１４９°Ｃ（シクロヘキサン）実施例４２−クロル−６−（２−ジメチルアミノエチル）ベンゾ
イミダゾ（：１．２−ｃ：］キナゾリン、収率７５％、
融点１１８°Ｃ（シクロヘキサン）実施例５３−クロル−６−（２−ジメチルアミンエチル）ベンゾ
イミダゾ（１，２−ｃ）キナゾリン、収率２５％、融点
１９４〜１９６°Ｃ（シクロヘキサン）実施例６ローニトロー６−（３−ジメチルアミノプロピル）ベン
ゾイミダゾ（１，２−ｃ〕キナゾリン、収率６６％、融
点２０５〜２０７°Ｃ（シクロヘキサン）実施例７ト／ｌ／　、ｔ　−ｋ　３０　ｒｎｌ中の２−（２−（
：　３−（１−ピロリジン）−プロピオンアミドツー５
−クロルフェニル）ベン７”イミダ７”−ｋ　（３ｃ）
　０．５１ｇ（０，００１４モル）の溶液にキーゼルゲ
ル６０を０．３７１１加える。この懸濁液にオキシ塩化
燐０、３　ｒｎｌを８０°Ｃの温度で加えたのち、混合
物を、さらに１．５時間８０℃に保つ。冷却したのち傾
斜分離し、残留物を水５Ｑｍｌ中に、２５％苛性ソーダ
液を添加して（ｐＨ１０まで）懸濁させる。

この懸濁液を濾過し、残留物を熱エタノール２５ゴで４
回抽出すると、キーゼルゲルが残る。

エタノール溶液を蒸発乾固し、残留物をシクロヘキサン
から再結晶する。融点１４０〜１４２℃の２−クロル−
６−［：２−（１−ピロリジン）エチル〕ベンゾイミダ
ゾ［１，２−ｃ］キナゾリンが１００■（２０％）得ら
れる。

同様にして、下記の化合物が得られる。

実施例８６−ニトロ−６−（２−ジメチルアミンエチル〕ペンシ
イξダシ（Ｃ２−ｃ：］キナゾリン、収率３９％、融点
２０８°Ｃ（シクロヘキサン）実施例９６−クロルメチルベンゾイミダゾ（１，２−ｃ）キナゾ
リン（Ｂ）　２．７．９　（０，０１モル）及び４０％
水性ジメチルアミン２５ｍＡ’からの混合物を４８時間
室温で攪拌する。生じた沈殿を戸別し、水洗してシクロ
ヘキサンから再結晶する。融点１６５〜１３７°Ｃの６
−シメチルアミンメチルベンゾイミダゾ（１，２−ｃ）
キナゾリンが２ｇ（７３％）得られる。

実施例１ＯＮ、Ｎ−ジメチルエチレンシアばン５　ｍｌ中の６−メ
ルカプトベンゾイミダゾ（：１．２−Ｃ〕キナゾリン（
４ａ）　０．５　ｊｉ　（０，００２モル）の溶液を、
還流下に６時間煮沸する。この混合物を冷却したのち水
６０ｍ１を加え、沈殿を戸別してシクロヘキサンから再
結晶する。融点１６７〜１３９℃の６−（２−（ジメチ
ルアミノ）エチルアミン〕ベンゾイミダゾ（１，２−ｃ
）キナゾリンが０．４８ｇＣ７６％）得られる。

同様にして、下記の化合物が得られる。

実施例１１６−（２−（１−ピロリジン）エチルアミン〕ペンゾイ
ミグゾ（１，２−ｃ）キナゾリン、収率７０％、融点１
１２〜１１３°Ｃ（シクロヘキサン）実施例１２２−メチル−６−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミ
ン〕ベンゾイミダゾ（１，２−ｃ〕キナゾリン、収率７
７％、融点１６７〜１６９°Ｃ（シクロヘキサン）実施例１３２−メチル−６−（２−（１−ピロリジン）エチルアミ
ノコベンゾイミダゾ（１，２−ｃ：］キナゾリン、収率
７２％、融点１５５〜１５６°Ｃ（シクロヘキサン）実施例１４２−クロル−６−Ｃ２−（ジメチルアミノ）エチルアミ
ン〕ベンゾイミダゾ［：１．２−ｃ〕キナゾリン、収率
７６％、融点１９６〜１９８°Ｃ（シクロヘキサン）実施例１５３−クロル−６−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミ
ン〕ベンゾイミダゾ（１，２−ｃ）キナプリン、収率５
５％、融点１６２〜１６４°Ｃ（シクロヘキサン）実施例１６ローアミノー６−１ｍ２−（２−（ジメチルアミノ）エ
チルアミン〕ベンゾイミダゾ（１，２−ｃ）キナプリン
、収率８０％、融点１６８〜１７０’Ｃ（シクロヘキサ
ン）出願人　クノル・アクチェンゲゼルシャフト代理人　弁
理士　高　　橋　淳　　−

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ｘ及びＹは同一でも異なつてもよく、Ｃ＿１〜Ｃ
＿４−アルキル基、ニトロ基、アミノ基、水酸基、Ｃ＿
１〜Ｃ＿４−ヒドロキシアルキル基、シアノ基、Ｃ＿１
〜Ｃ＿４−アルコキシ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ
カルボニル基、カルバモイル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−ハロ
ゲノアルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−トリハロゲノアルキ
ル基又はハロゲン原子、Ｚはジアルキルアミノアルキル
基、シクロアルキリデンアミノアルキル基、ジアルキル
アミノアルキリデンアミノ基又はシクロアルキリデンア
ミノアルキリデンアミノ基を意味し、これらの基はアル
キル基又はアルキリデン基中にそれぞれ４個以下の炭素
原子を有し、シクロアルキリデン基のアルキリデン基中
に２〜５個の炭素原子を有する）で表わされるベンゾイ
ミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン、ならびに生理的に容
認される酸とのその塩。２、（ａ）後記の式 I においてＺがジアルキルアミノ
アルキル基又はシクロアルキリデンアミノアルキル基で
あるときは、（α）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ｘ及びＹは後記の意味を有し、Ｒはジ−Ｃ＿１〜
Ｃ＿４−アルキルアミノ基又はシクロ−Ｃ＿２〜Ｃ＿５
−アルキリデンアミノ基、ｎは１、２、３又は４の数を
意味する）で表わされる化合物から水を脱離させるか、
あるいは（β）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中ｍは１、２、３又は４の数、Ｈａｌはハロゲン原
子を意味する）で表わされる化合物を、ジ−Ｃ＿１〜Ｃ
＿４−アルキルアミン又はシクロ−Ｃ＿１〜Ｃ＿３−ア
ルキリデンアミンと反応させ、あるいは（ｂ）Ｚがジア
ルキルアミノアルキリデンアミノ基又はシクロアルキリ
デンアミノアルキリデンアミノ基であるときは、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中Ｘ及びＹは前記の意味を有する）で表わされる化
合物を、ジアルキルアミノアルキリデンアミンと反応さ
せ、そしてこうして得られた化合物を次いで所望により
生理的に容認される酸とのその塩に変えることを特徴と
する、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ｘ及びＹは同一でも異なつてもよく、Ｃ＿１〜Ｃ
＿４−アルキル基、ニトロ基、アミノ基、水酸基、Ｃ＿
１〜Ｃ＿４−ヒドロキシアルキル基、シアノ基、Ｃ＿１
〜Ｃ＿４−アルコキシ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ
カルボニル基、カルバモイル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−ハロ
ゲノアルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−トリハロゲノアルキ
ル基又はハロゲン原子、Ｚはジアルキルアミノアルキル
基、シクロアルキリデンアミノアルキル基、ジアルキル
アミノアルキリデンアミノ基又はシクロアルキリデンア
ミノアルキリデンアミノ基を意味し、これらの基はアル
キル基又はアルキリデン基中にそれぞれ４個以下の炭素
原子を有し、シクロアルキリデン基のアルキリデン基中
に２〜５個の炭素原子を有する）で表わされるベンゾイ
ミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン、ならびに生理的に容
認される酸とのその塩の製法。３、第１請求項に記載のベンゾイミダゾ〔１，２−ｃ〕
キナゾリン又は生理的に容認される酸とのその塩を有効
成分として含有する、腫瘍、白血病及び／又はウィルス
性疾患の治療剤。