CN100509798C

CN100509798C - 作为新陈代谢调节剂的三取代芳基和杂芳基衍生物以及预防和治疗与其相关之病症

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Publication number: CN100509798C
Application number: CNB2004800199503A
Authority: CN
Inventors: 罗伯特·M·琼斯; 格雷姆·森普尔; 熊易峰; 辛泳俊; 任少君; 伊梅尔达·考尔德伦; 金·孙·卡洛琳·蔡; 比阿特丽斯·菲奥拉万蒂; 于尔格·莱曼; 马克·A·布鲁斯
Original assignee: Arena Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Arena Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2003-07-11
Filing date: 2004-07-09
Publication date: 2009-07-08
Anticipated expiration: 2024-07-09
Also published as: UA86943C2; CN1823056A

Abstract

本发明是关于作为新陈代谢调节剂的式(I)三取代芳基和杂芳基衍生物。因此，本发明的化合物可用于预防或治疗代谢病症和其并发症，例如糖尿病和肥胖症。

Description

作为新陈代谢调节剂的三取代芳基和杂芳基衍生物以及预防和治疗与其相关之病症

技术领域

本发明是关于为葡萄糖新陈代谢调节剂之特定三取代芳基和杂芳基衍生物。因此，本发明的化合物可用于预防或治疗新陈代谢失调及其并发症，例如糖尿病和肥胖症。

背景技术

糖尿病是影响世界范围内超过1亿人的严重疾病。在美国，有超过12,000,000糖尿病患者，并且每年有600,000新诊断病例。

糖尿病是特征为导致高血糖的葡萄糖原状稳定异常(abnormal glucosehomeostasis)的一类病症的诊断术语。糖尿病有许多类型，但最常见的两种是I型糖尿病(也称为胰岛素依赖型糖尿病或IDDM)和II型糖尿病(也称为非胰岛素依赖型糖尿病或NIDDM)。

不同类型糖尿病的病原也不一样；然而每个糖尿病患者有两样症状相同：肝脏葡萄糖生产过剩和较少能力或没有能力将葡萄糖从血液转移到细胞中，在细胞中葡萄糖成为身体的初级燃料。

没有患糖尿病的人依赖胰岛素，即一种胰腺产生的激素将葡萄糖从血液转移到身体细胞中。然而糖尿病患者不产生胰岛素或者不能有效使用他们产生的胰岛素；因此他们不能将葡萄糖移入其细胞中。葡萄糖积聚在血液中造成称作高血糖症的症状，并且随时间推移会造成严重的健康问题。

糖尿病是一种具有相关性新陈代谢、脉管及神经病病变分支的综合症。所述代谢综合症一般特征为高血糖症，包含由没有或显著减少之胰岛素分泌及/或无效胰岛素作用所引起的碳水化合物、脂肪及蛋白质新陈代谢变化。所述脉管综合症由导致心血管、视网膜和肾脏并发症的血管异常组成。外周和自主神经系统异常也是糖尿病综合症的一部分。

占糖尿病患病人数约5％到10％的IDDM患者不产生胰岛素并因此必须注射胰岛素来保持其血糖水平正常。IDDM特征为产生胰岛素的胰腺β细胞受破坏所引起的内源性胰岛素生成含量低下或检测不到，所述特征最容易将IDDM与NIDDM区分开来。曾称作青少年型糖尿病的IDDM同样侵袭青年和老人。

约90％到95％糖尿病患者患有II型糖尿病(或NIDDM)。NIDDM患者产生胰岛素，但其体内的细胞有胰岛素抗性：所述细胞不适当响应激素，因此葡萄糖积聚在其血液中。NIDDM特征为内源性胰岛素产生与胰岛素需求之间相对不均衡，导致较高血糖水平。与IDDM相反，NIDDM总存在一些内源性胰岛素产生；许多NIDDM患者具有正常或甚至较高的血液胰岛素水平而其它NIDDM患者产生的胰岛素不足(Rotwein，R.等人N.Engl.J.Med.308，65-71(1983))。多数被诊断患有NIDDM的人在30岁或更老，并且半数新病例在55岁和更老。与白人和亚洲人相比，NIDDM在美国原住民、美国黑人、拉丁美洲人和西班牙裔人中更普遍。此外，发病可为隐袭性或甚至是临床上不明显的，从而使诊断很困难。

NIDDM的最初致病病灶仍未明。许多人提出外周组织的最初胰岛素抗性为初始事件。遗传疫学研究支持这个观点。同样，已有主张胰岛素分泌异常为NIDDM的最初缺陷。有可能两种现象都为所述疾病过程的重要组成部分(Rimoin，D.l.等人Emery and Rimoin′s Principles and Practice of Medical Genetics第3版.1：1401-1402(1996))。

许多NIDDM患者有久坐的生活方式而且身材肥胖；他们的体重比针对其身高和体格所推荐的重量多出约20％。此外，肥胖症的特征是高胰岛素血症和胰岛素抗性(NIDDM也具有的特征)、高血压及动脉粥样硬化。

肥胖症和糖尿病是工业化社会中最常见的人类健康问题。在工业化国家中三分之一的人口至少超重20％。在美国，肥胖人口的百分比已从七十年代末的25％增长至九十年代初的33％。肥胖症是NIDDM最重要的风险因素之一。肥胖症的定义各异，但一般而言体重超过针对他/她身高和体格所推荐的重量至少20％就认为该受检者是肥胖的。超重30％的受检者发展NIDDM的风险增至三倍，并且四分之三的NIDDM患者超重。

在实验动物和人类中，肥胖症作为热量摄取与能量消耗间失衡的结果与胰岛素抗性和糖尿病高度相关。然而，肥胖症-糖尿病综合症所涉及的分子机制仍不清楚。肥胖症早期发展过程中，增加胰岛素分泌平衡胰岛素抗性及保护患者免于高血糖症(le Stunff，等人Diabetes 43，696-702(1989))。然而几十年后，β细胞功能退化并且20％肥胖人群发展非胰岛素依赖型糖尿病(Pederson，P.Diab.Metab.Rev.5，505-509(1989))及(Brancati，F.I等人Arch.Intern.Med.159，957-963(1999))。鉴于肥胖症在当代社会中流行，其已因此成为NIDDM的首要风险因素(Hill，J.O.等人Science280，1371-1374(1998))。然而，使一部分患者对应于脂肪堆积而改变胰岛素分泌的因素仍未可知。

将某个人分类为超重还是肥胖一般在其体重指数(BMI)的基础上进行判断，所述体重指数由体重(kg)除以身高的平方(m²)来计算。因此BMI单位是kg/m²且有可能计算出与各年龄段最小死亡率有关的BMI范围。超重定义为BMI在25-30kg/m²的范围内，而肥胖定义为BMI大于30kg/m²(参看下表)。所述定义存在的问题是，其没有将脂肪相关性肌肉(脂肪组织)的体重比例计算在内。为说明这个问题，也可基于身体脂肪含量将肥胖定义为：男性和女性中各大于25％和30％。

按体重指数(BMI)将体重分级

BMI	分级
BMI	分级	<18.5	过轻
18.5-24.9	正常	<18.5	过轻
18.5-24.9	正常	25.0-29.9	超重
30.0-34.9	肥胖(I类)	25.0-29.9	超重
30.0-34.9	肥胖(I类)	35.0-39.9	肥胖(II类)
>40	极端肥胖(III类)	35.0-39.9	肥胖(II类)

随着BMI增加，各种独立于其它风险因素的原因导致死亡风险上升。关于肥胖最常见的疾病为心血管病(尤其为高血压)、糖尿病(肥胖恶化糖尿病发展)、胆囊疾病(尤其为癌症)及生殖疾病。研究表明即使适度减少体重可对应于显著减少罹患冠心病的风险。

作为抗肥胖剂市售的化合物包括奥利司他(Orlistat)(XENICAl^TM)及西布曲明(Sibutramine)。奥利司他(脂肪酶抑制剂)直接抑制脂肪吸收且易于产生高发病率的不良(虽然相对无害)的副作用、例如腹泻。西布曲明(经混合的5-HT/去甲肾上腺素再摄取抑制剂)会升高一些患者的血压及心率。已报导血清素释放剂/再摄取抑制剂苯氟拉明(fenfluramine)(Pondimin^TM)和右旋苯氟拉明(dexfenfluramine)(Redux^TM)经一延长期(大于6个月)减少食物摄取及体重。然而，在报导其应用与心瓣膜异常相关的初步证据后两种产品均被吊销。因此，需要开发更安全的抗肥胖剂。

肥胖也显著增加了罹患心血管疾病的风险。冠状动脉供血不足、动脉粥样化疾病及心功能不全位于由肥胖引发的心血管并发症前列。据估计如果所有人均具有理想体重，那么冠状动脉供血不足的风险将降低25％且心功能不全和中风的风险将降低35％。在超重30％的小于50岁的患者中冠心病发病率加倍。糖尿病患者面临寿命减少30％。45岁后，糖尿病患者比不患糖尿病的人患显著心脏病的可能性高三倍且患中风的可能性高达五倍。这些发现强调出NIDDM与冠心病风险因素间的相互关系及基于预防肥胖来预防这些病症的综合方法的潜在价值(Perry，I.J.等人BMJ310，560-564(1995))。

糖尿病还涉及罹患肾病、眼病和神经系统。肾病(kidney disease或nephropathy)发生于肾脏的“过滤机制”受损且蛋白质过量漏入尿中时且最终肾脏发生衰退。糖尿病也是眼睛后部视网膜损伤的首要原因且增加白内障和青光眼的风险。最终，糖尿病与尤其是腿部和足部的神经损伤有关，其干扰感觉疼痛的能力并促成严重感染。总之，糖尿病并发症是国内首要死因之一。

发明内容

本发明描述与GPCR结合并调节本文称作RUP3的GPCR活性的化合物及其用途。本文所用术语RUP3包括Gene Bank入藏登记号XM_066873和AY288416中发现的人类序列、天然发生的等位基因变体、哺乳动物直系同源物及其重组突变体。用于筛选及测试本发明化合物的优选人类RUP3提供于Seq.ID.No-1核苷酸序列和Seq.ID.No：2的相应氨基酸序列中。

本发明一方面涵盖式(I)所示特定三取代芳基和杂芳基衍生物：

或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；其中：

A和B独立为视情况被1至4个选自由C_1-3烷基、C_1-4烷氧基、羧基、氰基、C_1-3卤烷基和卤素组成的群组的取代基取代的C_1-3亚烷基；

D为O、S、S(O)、S(O)₂、CR₂R₃或N-R₂；

E为N、C或CR₄；

当E为N或CR₄时为单键，或当E为C时为双键；

V₁选自由以下基团组成的群组：视情况被1至4个选自由C_1-3烷基、C_1-4烷氧基、羧基、氰基、C_1-3卤烷基和卤素所组成的群组的取代基取代的C_1-3亚烷基、亚乙炔基和C_1-2杂亚烷基；或V₁为键；

V₂为C_3-6亚环烷基或C_1-3亚烷基，其独立为视情况被1至4个选自由C_1-3烷基、C_1-4烷氧基、羧基、氰基、C_1-3卤烷基和卤素所组成的群组的取代基取代；或V₂为一键；

W为NR₅、O、S、S(O)或S(O)₂；或W不存在；

Q为NR₆、O、S、S(O)或S(O)₂；

X为N或CR₇；

Y为N或CR₈；

Z选自由以下基团组成的群组：C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_2-6炔基、C_1-4烷硫基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基硫脲基、C_1-4烷基脲基、氨基、C_1-2烷基氨基、C_2-4二烷基氨基、氨基甲酰亚氨基(carbamimidoyl)、羰-C_1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_3-7环烷基、C_4-8二酰胺基、C_2-6二烷基羧酰胺基、C_2-6二烷硫基羧酰胺基、C_2-6二烷基磺酰胺基、C_2-6二烷基磺酰基氨基、甲酰基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷基羧酰胺基、C_1-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷硫基、卤素、芳基、杂环基、杂芳基、羟基、羟基氨基甲酰亚氨基、羟基氨基、硝基和四唑基，其中C_1-8烷基、C_3-7环烷基和杂环基各自视情况被1、2、3或4个选自由以下基团所组成群组的基团取代：C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基脲基、氨基、C_1-2烷基氨基、C_2-4二烷基氨基、羰-C_1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、甲酰基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷硫基、卤素、羟基、羟基氨基和硝基，且其中所述C_1-7烷基视情况被氨基取代；或

Z为式(A)基团：

其中：

R₉为H、C_1-8烷基或C_3-7环烷基；且

R₁₀为H、硝基、或腈；

Ar₁为各自视情况被R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄和R₁₅取代的芳基或杂芳基；其中R₁₁选自由以下基团所组成群：C_1-5酰基、C_1-6酰基磺酰胺基、C_1-5酰氧基、C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-6烷基羧酰胺基、C_1-4烷硫基羧酰胺基、C_2-6炔基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷硫基脲基、C_1-4烷基脲基、氨基、芳基磺酰基、羰酰亚氨基、羰-C_1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷氧基、C_2-6二烷基氨基、C_2-6二烷基羧酰胺基、C_2-6二烷硫基羧酰胺基、胍基、卤素、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷硫基、杂环基、杂环基-氧基、杂环磺酰基、杂环基-羰基、杂芳基、杂芳基羰基、羟基、硝基、C_4-7酮基-环烷基、苯氧基、苯基、磺酰胺基、磺酸和硫醇，且其中C_1-5酰基、C_1-6酰基磺酰胺基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、芳基磺酰基、羰酰亚氨基、C_2-6二烷基氨基、杂环基、杂环基-羰基、杂芳基、苯氧基和苯基视情况被1至5个独立选自由以下基团所组成的群组的取代基取代：C1_-5酰基、C_1-5酰氧基、C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_2-6炔基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基脲基、羰-C_1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_3-7环烷基、C3环烷氧基、C_2-6二烷基氨基、C_2-6二烷基羧酰胺基、卤素、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷硫基、杂芳基、杂环基、羟基、硝基、苯基和膦酰氧基，其中所述C_1-7烷基和C_1-4烷基羧酰胺基视情况被1至5个选自由C_1-4烷氧基和羟基所组成群组的取代基取代；或

R11为式(B)基团：

其中：

“p”和“r”各自独立为0、1、2或3；且R₁₆为H、C_1-5酰基、C_2-6烯基、C_1-8烷基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_2-6炔基、C_1-4烷基磺酰胺基、羰-C_1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_3-7环烷基、C_2-6二烷基羧酰胺基、卤素、杂芳基、或苯基，且其中杂芳基或苯基视情况被1至5个独立选自由C_1-4烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-6炔基、C_2-8二烷基氨基、卤素、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基和羟基所组成的群组的取代基取代；且

R₁₂、R₁₃、R₁₄、和R₁₅各自独立选自由以下基团所组成群组：C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_2-6炔基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基脲基、羰-C_1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_3-7环烷基、C_2-6二烷基羧酰胺基、卤素、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷硫基、羟基和硝基；或

选自由R₁₂、R₁₃、R₁₄和R₁₅所组成的群组的两个相邻基团与其所连接的原子形成与Ar稠合的5-、6-或7-元环烷基、环烯基或杂环基，其中5-、6-或7-元基团视情况被卤素取代；

R₁、R₇和R₈各自独立选自由以下基团所组成群组：H、C_1-5酰氧基、C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_2-6炔基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基脲基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、羧酰胺基、氰基、C_3-7环烷基、C_2-6二烷基羧酰胺基、C_2-6二烷基磺酰胺基、卤素、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、C1_-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷硫基和羟基；

R₂选自由以下基团所组成的群组：C_1-8烷基、氨基、芳基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_3-6-环烷基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、卤素、杂芳基和羟基；且其中C_1-8烷基、芳基或杂芳基视情况被1至5个选自由以下基团所组成群组的取代基取代：C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷硫基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷硫基脲基、C_1-4烷基脲基、氨基、羰-C_1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_3-6-环烷基、C_3-6-环烷基-C_1-3-杂亚烷基、C_2-8二烷基氨基、C_2-6二烷基羧酰胺基、C_2-6二烷硫基羧酰胺基、C_2-6二烷基磺酰胺基、C_1-4烷硫基脲基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷硫基、卤素、杂环基、羟基、羟基氨基和硝基；或

R₂为-Ar₂-Ar₃，其中Ar₂和Ar₃各自独立为视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的芳基或杂芳基：H、C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷硫基羧酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、氨基、C_1-4烷基氨基、羰-C_1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_3-6-环烷基、C_2-8二烷基氨基、C_2-6二烷基羧酰胺基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、卤素、羟基和硝基；或

R₂为式(C)基团：

其中：

R₁₇为H、C_1-8烷基、C_3-7环烷基、芳基、杂芳基或OR₁₉；且R₁₈为F、Cl、Br、CN或NR₂₀R₂₁；其中R₁₉为H、C_1-8烷基或C_3-7环烷基，且R₂₀和R₂₁各自独立为H、C_1-8烷基、C_3-7环烷基、芳基或杂芳基；或

R₂为式(D)基团：

其中：

G为：

i)-C(O)-、-C(O)NR₂₃-、-C(O)O-、-OC(O)NR₂₃-、-NR₂₃C(O)O-、-OC(O)-、-C(S)-、-C(S)NR₂₃-、-C(S)O-、-OC(S)-、-CR₂₃R₂₄-、-O-、-S-、-S(O)-，或-S(O)₂-，当D为CR₂R₃时，或

ii)-CR₂₃R₂₄C(O)-、-C(O)-、-CR₂₃R₂₄C(O)NR₂₅-、-C(O)NR₂₃-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(S)NR₂₃-、-C(S)O-、-CR₂₃R₂₄-、-S(O)₂-，或一键，当D为NR₂时，

其中R₂₃、R₂₄和R₂₅各自独立为H或C_1-8烷基；且R₂₂为各自视情况被1至5个选自由以下基团所组成群组的取代基取代的H、C_1-8烷基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、苯基、杂芳基或杂环基：C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷硫基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷硫基脲基、C_1-4烷基脲基、氨基、羰-C_1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_3-7环烷基、C_2-8二烷基氨基、C_2-6二烷基羧酰胺基、C_2-6二烷硫基羧酰胺基、C_2-6二烷基磺酰胺基、C_1-4烷硫基脲基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷硫基、卤素、杂芳基、杂环基、羟基、羟基氨基、硝基、苯基、苯氧基和磺酸，其中所述C_1-7烷基、杂芳基、苯基和苯氧基各自视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代：C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷硫基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷硫基脲基、C_1-4烷基脲基、氨基、羰-C_1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_3-7环烷基、C_2-8二烷基氨基、C_2-6二烷基羧酰胺基、C_2-6二烷硫基羧酰胺基、C_2-6二烷基磺酰胺基、C_1-4烷硫基脲基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷硫基、卤素、杂环基、羟基、羟基氨基和硝基；

R₃为H、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或羟基；且

R₄、R₅和R₆各自独立为H、C_1-8烷基或C_3-7环烷基，其中所述C_1-8烷基视情况被C_1-4烷氧基、C_3-7环烷基或杂芳基取代。

本发明一方面关于包含至少一种本发明化合物和医药学上可接受的载剂的医药组合物。

本发明一方面关于治疗个体代谢相关病症的方法，其包含向需要所述治疗的个体投与治疗有效剂量的本发明化合物或其医药组合物。

本发明一方面关于减少个体食物摄取的方法，其包含向所述有需要的个体投与治疗有效剂量的本发明化合物或其医药组合物。

本发明一方面关于诱发个体饱腹感的方法，其包含向所述有需要的个体投与治疗有效剂量的本发明化合物或其医药组合物。

本发明一方面关于控制或减少个体体重增加的方法，其包含向所述有需要的个体投与治疗有效剂量的本发明化合物或其医药组合物。

本发明一方面关于调节个体RUP3受体的方法，其包含使所述受体与本发明化合物接触。在一些实施例中，所述化合物为RUP3受体激动剂。在一些实施例中，调节RUP3受体是治疗代谢相关病症。

本发明一些实施例包括一种调节个体RUP3受体的方法，其包含使所述受体与本发明化合物接触，其中调节RUP3受体减少个体食物摄取。

本发明一些实施例包括一种调节个体RUP3受体的方法，其包含使所述受体与本发明化合物接触，其中调节RUP3受体诱发个体饱腹感。

本发明一些实施例包括一种调节个体RUP3受体的方法，其包含使所述受体与本发明化合物接触，其中调节RUP3受体控制或减少个体体重增加。

本发明一方面关于本发明化合物制备用于预防代谢相关病症的药物的用途。

本发明一方面关于本发明化合物制备用于减少个体食物摄取的药物的用途。

本发明一方面关于本发明化合物制备用于诱发个体饱腹感的药物的用途。

本发明一方面关于本发明化合物制备用于控制或减少个体体重增加的药物的用途。

本发明一方面关于用于疗法治疗人体或动物体的本发明化合物。

本发明一方面关于用于疗法治疗人体或动物体代谢相关病症的本发明化合物。

本发明一方面关于以疗法减少人体或动物体食物摄取的本发明化合物。

本发明一方面关于以疗法诱发人体或动物体饱腹感的本发明化合物。

本发明一方面关于以疗法控制或减少人体或动物体体重增加的本发明化合物。

本发明一些实施例关于其中人类体重指数为约18.5至约45的方法。在一些实施例中，所述人类体重指数为约25至约45。在一些实施例中，人类体重指数为约30至约45。在一些实施例中，人类体重指数为约35至45。

在一些实施例中所述个体为哺乳动物。在一些实施例中所述哺乳动物为人类。

在一些实施例中，所述代谢相关病症为高脂血症、1型糖尿病、2型糖尿病、特发性1型糖尿病(1b型)、成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、早发性2型糖尿病(EOD)、青年性非典型糖尿病(YOAD)、年青的成年发病型糖尿病(MODY)、营养不良相关性糖尿病、妊娠期糖尿病、冠心病、缺血性中风、血管手术后血管再狭窄、外周血管疾病、间歇性跛行、心肌梗死(例如坏死和凋亡)、血脂异常、餐后脂血症、糖耐量受损(IGT)症状、空腹血糖值受损症状、代谢性酸中毒、酮症、关节炎、肥胖症、骨质疏松症、高血压、充血性心力衰竭、左心室肥大、外周动脉病、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、白内障、糖尿病性肾病、肾小球硬化症、慢性肾衰竭、糖尿病性神经病变、代谢综合症、X综合症、经前综合症、冠心病、心绞痛、血栓症、动脉粥样硬化、心肌梗死、暂时性脑缺血、中风、血管再狭窄、高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三脂血症、胰岛素抗性、葡萄糖代谢不良、糖耐量受损症状、空腹血糖值受损症状、肥胖症、勃起功能障碍、皮肤和结缔组织病症、足病和溃疡性结肠炎、内皮功能异常和血管顺从性受损。

在一些实施例中，所述代谢相关病症为I型糖尿病、II型糖尿病、不当葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、高血糖症、高脂血症、高甘油三脂血症、高胆固醇血症、血脂异常或X综合症。在一些实施例中，所述代谢相关病症为II型糖尿病。在一些实施例中，所述代谢相关病症为高血糖症。在一些实施例中，所述代谢相关病症为高脂血症。在一些实施例中，所述代谢相关病症为高甘油三脂血症。在一些实施例中，所述代谢相关病症为I型糖尿病。在一些实施例中，所述代谢相关病症为血脂异常。在一些实施例中，所述代谢相关病症为X综合症。

本发明一方面关于一种制备医药组合物的方法，其包含将至少一种本文所述的化合物与医药学上可接受之载剂。

本申请案是和2003年7月14日申请的美国临时专利申请案序列号60/486,728和2003年7月14日提交的60/487,370两者有关，两者都以引用的方式完全并入本文中。

申请案保留排除本发明任一实施例的任何一种或一种以上化合物的权利。申请案另外保留排除任何本发明实施例的任何疾病、症状或病症的权利。

附图说明

图1A展示于人类组织中表达的RT-PCR分析。总共分析了22个人类组织。

图1B展示RUP3于人类组织中表达的cDNA斑点印迹分析。

图1C展示以离体人类郎格罕氏(Langerhans)胰岛对RUP3进行RT-PCR分析。

图1D展示RUP3于大鼠源cDNA中表达的RT-PCR分析。

图2A展示家兔中产生的多株抗-RUP3抗体。

图2B展示RUP3于产生胰岛素的胰岛β细胞中的表达。

图3展示RUP3活体外功能活性。

图4展示RUP3RNA印迹。

具体实施方式

围绕受体发展的科学文献已采取许多术语来指对受体具有各种作用的配体。为了清楚和一致，本专利文献将全文使用以下定义。

激动剂将意谓与例如RUP3受体之受体相互作用并激活受体，并引起受体生理学或药理学特征响应的部分。例如，当部分激活与受体结合的细胞内响应或增强GTP与膜结合时。

本文所用的氨基酸缩写列于表1：

表1

丙氨酸	ALA	A
丙氨酸	ALA	A	精氨酸	ARG	R
天门冬酰氨基	ASN	N	精氨酸	ARG	R
天门冬酰氨基	ASN	N	天门冬氨酸	ASP	D
半胱氨酸	CYS	C	天门冬氨酸	ASP	D
半胱氨酸	CYS	C	谷氨酸	GLU	E
谷氨酰氨	GLN	Q	谷氨酸	GLU	E
谷氨酰氨	GLN	Q	甘氨酸	GLY	G
组氨酸	HIS	H	甘氨酸	GLY	G
组氨酸	HIS	H	异亮氨酸	ILE	I
亮氨酸	LEU	L	异亮氨酸	ILE	I
亮氨酸	LEU	L	赖氨酸	LYS	K
蛋氨酸	MET	M	赖氨酸	LYS	K
蛋氨酸	MET	M	苯丙氨酸DME	PHE	F
脯氨酸	PRO	P	苯丙氨酸DME	PHE	F
脯氨酸	PRO	P	丝氨酸	SER	S
苏氨酸	THR	T	丝氨酸	SER	S
苏氨酸	THR	T	色氨酸	TRP	W
酪氨酸	TYR	Y	色氨酸	TRP	W
酪氨酸	TYR	Y	缬氨酸	VAL	V
丙氨酸	ALA	A	缬氨酸	VAL	V

术语拮抗剂应指在与激动剂相同部位与受体竞争结合的部分(例如内源性配体)，但其不激活由受体活性形式引发的细胞内响应，并且可因此抑制激动剂或部分激动剂的细胞内响应。不存在激动剂或部分激动剂时拮抗剂不会减少基线细胞内响应。

化学基、部分或基团：

术语“C_1-5酰基”表示与羰基相连的C_1-5烷基，其中对烷基的定义与本文所述定义相同；一些实例包括(但不限于)乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、仲丁酰基、叔丁酰基(即新戊酰基)、戊酰基等。

术语“C_1-5酰氧基”表示与一个氧原子相连的酰基，其中酰基具有与本文所述相同的定义；一些实例包括(但不限于)乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、仲丁酰氧基、叔丁酰氧基等。

术语“C_1-6酰基磺酰胺基”指的是直接与磺酰胺基的氮相连的C_1-6酰基，其中C_1-6酰基和磺酰胺基具有与本文所述相同的定义，且C_1-6酰基磺酰胺基可由下式表示：

本发明一些实施例是C1.5_-5酰基磺酰胺基的酰基磺酰胺基，一些实施例是C_1-4酰基磺酰胺基，一些实施例是C_1-3酰基磺酰胺基，且一些实施例是C_1-2酰基磺酰胺基。酰基磺酰胺基的实例包括(但不限于)乙酰基氨磺酰基[-S(＝O)₂NHC(＝O)Me]、丙酰基氨磺酰基[-S(＝O)₂NHC(＝O)Et]、异丁酰基氨磺酰基、丁酰基氨磺酰基、2-甲基-丁酰基氨磺酰基、3-甲基-丁酰基氨磺酰基、2，2-二甲基-丙酰基氨磺酰基、戊酰基氨磺酰基、2-甲基-戊酰基氨磺酰基、3-甲基-戊酰基氨磺酰基、4-甲基-戊酰基氨磺酰基等。

术语“C_2-6烯基”表示含有2至6个碳原子的基团，其中存在至少一个碳-碳双键，一些实施例为2至4个碳原子，一些实施例为2至3个碳原子，且一些实施例具有2个碳原子。E及Z异构体都包含于术语“烯基”。此外，术语“烯基”包括二烯基及三烯基。因此，如果存在一个以上双键那么所述键可全部为E或Z或E和Z的混合物。烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2，4-己二烯基等。

本文所用术语“C_1-4烷氧基”表示如本文定义直接与氧原子连接的烷基。实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基仲丁氧基等。

术语“烷基”表示含有1至8个碳原子的直链或支链碳基团，一些实施例为1至7个碳原子，一些实施例为1至6个碳原子，一些实施例为1至3个碳原子且一些实施例为1或2个碳原子。烷基实例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、1-甲基丁基[即-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃]、2-甲基丁基[即-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃]、正己基等。

术语C_1-6或C_1-4烷基羧酰胺基(“alkylcarboxamido”或“alkylcarboxamide”)表示与酰胺基的氮或碳原子相连的单独C_1-6或C_1-4烷基，其中烷基具有与本文所述相同定义。所述烷基羧酰胺基可由以下表示：

实例包括(但不限于)N-甲基羧酰胺基、N-乙基羧酰胺基、N-正丙基羧酰胺基、N-异丙基羧酰胺基，N-正丁基羧酰胺基、N-仲丁基羧酰胺基、N-异丁基羧酰胺基、N-丁基羧酰胺基。

术语“C₁-C₃亚烷基”是指C_1-3二价直链碳基。在一些实施例中C₁-C₃亚烷基是指例如-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-等。在一些实施例中C₁-C₃亚烷基是指-CH-、-CHCH₂-、-CHCH₂CH₂-等，其中所述实例一般论及“A”。

术语“C_1-4烷基磺酰基”表示与式-S(O)₂-的亚砜基连接的C_1-4烷基，其中所述烷基具有与本文所述相同的定义。实例包括(但不限于)甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、叔丁基等

术语“C_1-4烷基磺酰胺基”是指下列基团

其中C_1-4烷基具有与本文所述相同的定义。

术语“C_1-4烷基磺酰基”表示与式-S(O)₂-的砜基连接的C_1-4烷基，其中所述烷基具有与本文所述相同的定义。实例包括(但不限于)甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基等。

术语“C_1-4烷硫基”表示与式-S-的硫化物连接的C_1-4烷基，其中所述烷基具有与本文所述相同的定义。实例包括(但不限于)甲基硫基(即CH₃S-)、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、仲丁基硫基、异丁基硫基、叔丁基等。

术语“C_1-4烷硫基羧酰胺基”表示下式之硫代酰胺：

其中C_1-4烷基具有与本文所述相同的定义。

术语“C_1-4烷硫基脲基”表示式-NC(S)N-之基团，

其中一者为两个氮原子均被相同或不同的C_1-4烷基取代且烷基具有与本文所述相同的定义。烷硫基脲基的实例包括(但不限于)：CH₃NHC(S)NH-、NH₂C(S)NCH₃-、(CH₃)₂N(S)NH-、(CH₃)₂N(S)NH-、(CH₃)₂N(S)NCH₃-、CH₃CH₂NHC(S)NH-、CH₃CH₂NHC(S)NCH₃-等。

术语“C_1-4烷基脲基”表示式-NC(O)N-之基团，其中一者为两个氮原子均被相同或不同的C_1-4烷基取代且烷基具有与本文所述相同的定义。烷基脲基的实例包括(但不限于)：CH₃NHC(O)NH-、NH₂C(O)NCH₃-、(CH₃)₂N(O)NH-、(CH₃)₂N(O)NH-、(CH₃)₂N(O)NCH₃-、CH₃CH₂NHC(O)NH-、CH₃CH₂NHC(O)NCH₃-等。

术语“C_2-6炔基”表示含有2至6个碳原子的基团和至少一个碳-碳三键，一些实施例为2至4个碳原子，一些实施例为2至3个碳原子，且一些实施例具有2个碳原子。炔基的实例包括(但不限于)乙炔基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。术语“炔基”包括二炔基及三炔基。

术语“氨基”表示基团-NH₂。

术语“C_1-4烷氨基”表示一个与氨基连接的烷基，其中所述烷基具有与本文所述相同的定义。一些实例包括(但不限于)甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基等。一些实施例为“C_1-2烷氨基”。

术语“芳基”表示含有6至10个碳原子的芳香环基。实例包括苯基和萘基。

术语“芳烷基”定义例如-CH₂-、-CH₂CH₂-等的C₁-C₄亚烷基，其又被芳基取代。“芳烷基”的实例包括苄基、苯乙烯等。

术语“芳基羧酰胺基”表示与酰胺基的氮连接的单芳基，其中芳基具有与本文所述相同的定义。实例为N-苯基羧酰胺基。

术语“芳基脲基”表示基团-NC(O)N-，其中一个氮被一个芳基取代。

术语“苄基”表示基团-CH₂C₆H₅。

术语“氨基甲酰亚氨基”表示如下化学式的基团：

且在一些实施例中，一或两个氢被另一基团代替。例如，一个氢可被一羟基代替产生N-羟基氨基甲酰亚氨基，或一个氢可被一烷基代替产生N-甲基氨基甲酰亚氨基、N-乙基氨基甲酰亚氨基、N-丙基氨基甲酰亚氨基、N-丁基氨基甲酰亚氨基等。

术语“羰-C_1-6-烷氧基”是指羧酸的C_1-6烷基酯，其中所述烷基具有本文所述的定义。实例包括(但不限于)甲酯基、乙酯基、丙酯基、异丙酯基、丁酯基、仲丁酯基、异丁酯基、叔丁酯基、正戊酯基、异戊酯基、叔戊酯基、新戊酯基、正己酯基等。

术语“羧酰胺基”是指基团-CONH₂。

术语“羧基”(“carboxy”或“carboxyl”)表示基团-CO₂H；也称作羧酸基。

术语“氰基”表示基团-CN。

术语“C_3-7环烯基”表示含有3至6个碳原子和至少一个双键的非芳香环；一些实施例含有3至5个碳原子；一些实施例含有3至4个碳原子。实例包括：环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊烯基、环己烯基等。

术语“C_3-7环烷基”表示含有3至6个碳原子的饱和环基；一些实施例含有3至5个碳原子；一些实施例含有3至4个碳原子。实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环戊基、环己基、环庚基等。

术语“C_3-6亚环烷基”是指二价环烷基，其中环烷基具有本文所述的定义，含有3至3个碳原子；一些实施例含有3至5个碳原子；一些实施例含有3至5个碳原子。在一些实施例中，所述两个键的基团在同一碳原子上，例如

和

在一些实施例中，所述两个键的基团在不同碳原子上。

C_4-8二酰胺基的实例包括(但不限于)二乙酰胺基、二丙酰胺基、乙酰丙酰胺基等。

术语“C_4-8二酰胺基”表示与两个本文定义的酰基连接的氨基，其中所述酰基可相同或不同，例如：

术语“C_2-6二烷基氨基”表示被两个相同或不同的烷基取代的氨基，其中烷基具有与本文所述相同的定义。一些实例包括(但不限于)二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基、甲基异丙基氨基、乙基丙基氨基、乙基异丙基氨基、二丙基氨基、丙基异丙基氨基等。一些实施例为“C_2-4二烷基氨基”。

术语“C_1-4二烷基羧酰胺基”表示与一个酰胺基连接的两个相同或不同的烷基，其中烷基具有与本文所述相同的定义。C_1-4二烷基羧酰胺基可由下列基团表示：

其中C_1-4具有与本文所述相同的定义。二烷基羧酰胺基的实例包括(但不限于)N，N-二甲基羧酰胺基、N-甲基-N-乙基羧酰胺基、N，N-二乙基羧酰胺基、N-甲基-N-异丙基羧酰胺基等。

术语“C_2-6二烷基磺酰胺基”是指下列所示基团之一：

其中C_1-3具有与本文所述相同的定义，例如(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基等。

术语“C_2-6二烷基羧酰胺基”(“dialkylthiocarboxamido”或“C_2-6dialkylthiocarbosamide”)表示与一个酰胺基连接的两个相同或不同的烷基，其中烷基具有与本文所述相同的定义。C_1-4二烷硫基羧酰胺基可由下列基团表示：

二烷硫基羧酰胺基的实例包括(但不限于)N，N-二甲硫基羧酰胺基、N-甲基-N-乙硫基羧酰胺基等。

术语“C_2-6二烷基磺酰胺基”是指与如本文所定义的两个C_1-3烷基磺酰基相连的氨基。

术语“亚乙炔基”是指如下所示的碳-碳三键：

术语“甲酰基”是指基团-CHO。

术语“胍基”是指如下化学式的基团：

术语“C_1-4卤烷氧基”表示如本文所定义的卤烷基，其直接与一个氧原子连接。实例包括(但不限于)二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基等。

术语“C_1-4卤烷基”表示如本文所定义的C_1-4烷基，其中所述烷基被一种卤素取代直到完全被取代，且完全被取代的C_1-4卤烷基可表示为C_nL_2n+1，其中L为卤素且“n”为1、2、3或4；当存在一种以上卤素时它们可相同或不同且选自由F、Cl、Br和I所组成群组，优选的是F。C_1-4卤烷基实例包括(但不限于)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基等。

术语“C_1-4卤烷基羧酰胺基”表示本文所定义的烷基羧酰胺基，其中所述烷基被一种卤素取代直到完全被取代，表示为C_nL_2n+1，其中L为卤素且“n”为1、2、3或4。当存在一种以上卤素时它们可相同或不同且选自由F、Cl、Br和I所组成的群组，优选的是F。

术语“C_1-4卤烷基亚磺酰基”表示与式-S(O)-的亚砜基连接的卤烷基，其中所述卤烷基具有与本文所述相同的定义。实例包括(但不限于)三氟甲基亚磺酰基、2，2，2-三氟乙基亚磺酰基、2，2-二氟乙基亚磺酰基等。

术语“C_1-4卤烷基磺酰基”表示与式-S(O)₂-的砜基连接的卤烷基，其中卤烷基具有与本文所述相同的定义。实例包括(但不限于)三氟甲基磺酰基、2，2，2-三氟乙基磺酰基、2，2-二氟乙基磺酰基等。

术语“C_1-4卤烷硫基”表示直接与硫相连的卤烷基，其中卤烷基具有与本文所述相同的意义。实例包括(但不限于)三氟甲硫基(即CF₃S-)、1，1-二氟乙硫基、2，2，2-三氟乙硫基等。

术语“卤素”或“卤代”表示氟、氯、溴或碘基团。

术语“C_1-2杂亚烷基”是指与一个选自O、S、S(O)、S(O)₂和NH的杂原子连接的C_1-2亚烷基。一些代表性实例包括(但不限于)下式基团：

等。

术语“杂芳基”表示芳香环系统，所述芳香环系统可为其中至少一个碳原子被选自由O、S和N所组成群组的杂原子置换的单环、二稠环或三稠环，其中N可视情况被H、C_1-4酰基或C_1-4烷基取代。杂芳基的实例包括(但不限于)吡啶基、苯并呋喃基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉、苯并噁唑、苯并噻唑、1H-苯并咪唑、异喹啉、喹唑啉、喹喔琳等。在一些实施例中，杂芳基原子为O、S、NH，实例包括(但不限于)吡咯、吲哚等。其它实例包括(但不限于)那些在表2A、表4中的。

术语“杂环基”表示非芳香族碳环(即本文所定义的环烷基或环烯基)，其中一、二或三个环碳原子被选自(但不限于)由O、S、N所组成的群组的杂原子，其中N可以视情况被H、C_1-4酰基或C_1-4烷基取代，且环碳原子视情况被酮基或硫代酮基取代因此形成羰基或硫代羰基。杂环基为含3-、4-、5-、6-或7-元环。杂环基实例包括(但不限于)伸乙亞氨-1-基、伸乙亞氨-2-基、伸乙亞氨-1-基、伸乙亞氨-2-基、伸乙亞氨-3-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基、[1，3]-二氧戊环-2-基等。杂环基其它实例展示于下文表2B、2C、2D、2E、2F、和2G中。

术语“杂环基-羰基”表示如本文定义直接与羰基的碳连接的杂环基(即C＝O)。在一些实施例中，杂环基的环氮原子与羰基连接形成酰胺。实例包括(但不限于)，

等。

在一些实施例中，环碳原子与羰基连接形成酮基。实例包括(但不限于)，

等。

术语“杂环基-氧基”是指如本文定义直接与氧原子连接的杂环基。实例包括以下：

等。

术语“杂环磺酰基”表示如本文定义具有环氮原子的杂环基，其中所述环氮原子直接与SO₂基连接形成磺酰胺基。实例包括(但不限于)，

等。

术语“羟基”是指基团-OH。

术语“羟氨基”是指基团-NHOH。

术语“硝基”是指基团-NO₂。

术语“C_4-7酮基-环烷基”是指如本文定义的C_4-7环烷基，其中一个环碳原子由羰基置换。C_4-7酮基-环烷基的实例包括(但不限于)2-酮基-环丁基、3-酮基-环丁基、3-酮基-环戊基、4-酮基-环己基等且分别由以下结构表示：

和

术语“全氟代烷基”表示式-C_nF_2n+1的基团；换言之，全氟代烷基为如本文所定义的烷基，其中所述烷基完全被氟原子取代且因此认为它是卤烷基的子集。全氟代烷基的实例包括CF₃、CF₂CF₃、CF₂CF₂CF₃、CF(CF₃)₂、CF₂CF₂CF₂CF₃、CF₂CF(CF₃)₂、CF(CF₃)CF₂CF₃等。

术语“苯氧基”是指基团C₆H₅O-。

术语“苯基”指的是基团C₆H₅-。

术语“膦酰氧基”指的是如下化学结构的基团：

术语“磺酰胺基”是指基团-SO₂NH₂。

术语“磺酸”是指基团-SO₃H。

术语“四唑基”是指下式的五元杂芳基：

在一些实施例中，所述四唑基又分别在1或5位上被选自由C_1-3烷基、C_1-3卤烷基和C_1-3烷氧基所组成群组的基团取代。

术语“硫醇”表示基团-SH。

密码子应指三个核苷酸(或核苷酸等价物)的集合体，其一般包含与磷酸酯基偶合的核苷(腺苷(A)、鸟嘌呤核苷(G)、胞嘧啶核苷(C)、尿嘧啶核苷(U)和胸腺嘧啶核苷(T))且其在转译时编码氨基酸。

组合物应指包含至少两种化合物或两种组份的材料；例如(但不限于)医药组合物是一种包含本发明化合物和医药学上可接受的载剂的组合物。

接触(“CONTACT”或“CONTACTING”)应指不管在活体外系统还是活体内系统中使至少两部分集合在一起。因此使本发明化合物与RUP3受体“接触”包括将本发明化合物投与具有RUP3受体的个体，优选的是人类，以及例如将本发明化合物引入含细胞样品或一种以上含RUP3受体的更纯化制剂。

本文所用“需要预防或治疗”应指护理者(例如就人类来说为医生、护士、从业护士等；就包括非人类哺乳动物的动物来说为兽医)作出的判断，一个个体或动物需要预防或治疗或将得益于预防或治疗。这个判断是基于护理者专业技术中的各种因素作出的，但它包括作为本发明的化合物可治疗的疾病、症状或病症的结果，所述个体患病或将患病的知识。一般而言，“需要预防”是指护理者作出的个体将患病的判断。在这一背景中，本发明的化合物以保护或预防方式使用。然而“需要治疗”是指护理者作出的个体已患病的判断，因此将本发明的化合物用于减轻、抑制或改善疾病、症状或病症。

本文所用的个体是指包括哺乳动物的任何动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿动物、家兔、犬、猫、猪、牛、羊、马或灵长类，且最优选人类。

抑制(INHIBIT或INHIBITING)相对于术语“响应”而言应指与不存在化合物相对存在该化合物时减少或阻止响应。

反向激动剂应指与受体的内源形式结合或与受体的组成性激活形式结合的部分，且其抑制活性形式受体所引发的基线细胞内响应或减少GTP与细胞膜的结合，所述基线细胞内响应低于在不存在激动剂或部分激动剂的情况下观测到的正常基准水平。优选情况为，与不存在反向激动剂时的基准响应相比，所述基准细胞内响应在存在反向激动剂时被抑制至少30％、更优选至少50％，且最优选至少75％。

配体应指特异于内源性天然发生受体的内源性天然发生分子。

本文所用术语调节(MODULATE或MODULATING)应指增加或减少特定活性、功能或分子的数量、质量、响应或作用。

医药组合物应指包含至少一种活性成份的组合物，由此所述组合物可服从哺乳动物(例如但不限于人类)体内的特定功效结果研究。所属领域普通技术人员将了解并认识到适于确定一种活性成份是否具有基于技术人员需要的所要功效结果的技术。

本文所用治疗有效剂量是指活性化合物或药剂的量，所述活性化合物或药剂的量在组织、系统、动物、个体或人类中引起研究员、兽医、医学博士或其它诊治者探寻的生物学响应或药物响应。

(1)(1)预防疾病；例如预防个体体内疾病、症状或病症，所述个体倾向于所述疾病、症状或病症但仍未经历或显示所述疾病的病理或症状，

(2)抑制疾病，例如抑制个体体内疾病、症状或病症，所述个体经历或显示所述疾病、症状或病症的病理或症状(即抑制病理或症状的进一步发展)，及

(3)改善疾病，例如改善个体体内疾病、症状或病症，所述个体经历或显示所述疾病、症状或病症的病理或症状(即，使病理或症状转向)。

本发明化合物：

或其医药学上可接受的盐，或其N-氧化物，其中Ar₁、V₁、V₂、W、Q、X、Y、Z、A、B、D、E、...和R₁具有与本文所述相同的定义。

本发明一些实施例涵盖式(I)所示三取代芳基和杂芳基衍生物：

D为O、S、S(O)、S(O)₂、CR₂R₃或N-R₂；

X为N、C或CR₇；

当E为N或CR₄时

为单键，或当E为C时

为双键；

V₁选自由以下基团组成的群组：视情况被1至4个选自由C_1-3烷基、C_1-2烷氧基、羧基、氰基、C_1-3卤烷基和卤素所组成的群组的取代基取代的C_1-3亚烷基、亚乙炔基和C_1-2杂亚烷基；或V₁为键；

V₂选自由以下基团组成的群组：视情况被1至4个选自由C_1-3烷基、C_1-2烷氧基、羧基、氰基、C_1-3卤烷基和卤素所组成群组的取代基取代的C_1-3亚烷基；或V₂为键；

W为NR₅、O、S、S(O)或S(O)₂；或W不存在；

Q为NR₆、O、S、S(O)或S(O)₂；

X为N或CR₇；

Y为N或CR₈；

Z选自由以下基团所组成的群组：C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷硫基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷硫基脲基、C_1-4烷基脲基、氨基、C_1-2烷基氨基、C_2-4二烷基氨基、羰-C_1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_4-8二酰胺基、C_2-6二烷基羧酰胺基、C_2-6二烷硫基羧酰胺基、C_2-6二烷基磺酰胺基、C_2-6二烷基磺酰胺基、甲酰基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷基羧酰胺基、C_1-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷硫基、卤素、芳基、杂环基、杂芳基、羟基、羟基氨基、硝基和四唑基，其中C_1-8烷基视情况被1、2、3或4个选自由以下基团组成群组的基团取代：C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基脲基、氨基、C_1-2烷基氨基、C_2-4二烷基氨基、羰-C_1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、甲酰基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷硫基、卤素、羟基、羟基氨基和硝基；或Z为式(A)基团：

其中：

R₉为H、C_1-8烷基或C_3-7环烷基；且

R₁₀为H、硝基、或腈；

Ar₁为各自视情况被R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄和R₁₅取代的芳基或杂芳基；其中R₁₁选自由以下基团所组成群组：C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_2-6炔基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基脲基、氨基、芳基磺酰基、羰-C_1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_3-7环烷基、C_2-6二烷基羧酰胺基、卤素、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷硫基、杂环基、杂环磺酰基、杂芳基、羟基、硝基、C_4-7酮基-环烷基、苯氧基、苯基、磺酰胺基和磺酸，且其中C_1-5酰基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基磺酰胺基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、苯氧基或苯基视情况被1至5个独立选自由以下基团所组成的群组的取代基取代：C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_2-6炔基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基脲基、羰-C_1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_3-7环烷基、C_2-6二烷基羧酰胺基、卤素、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷硫基、杂芳基、杂环基、羟基、硝基和苯基；或R₁₁为式(B)基团：

其中：

“p”和“r”各自独立为0、1、2或3；且R₁₆为H、C_1-5酰基、C_2-6烯基、C_1-8烷基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_2-6炔基、C_1-4烷基磺酰胺基、羰-C_1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_3-7环烷基、C_2-6二烷基羧酰胺基、卤素、杂芳基或苯基，且其中杂芳基或苯基视情况被1至5个独立选自由C_1-4烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-6炔基、C_2-8二烷基氨基、卤素、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基和羟基所组成群组的取代基取代；R₁₂、R₁₃、R₁₄和R₁₅各自独立选自由以下基团所组成的群组：C_1-5酰基、C_1-6酰氧基、C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_2-6炔基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基脲基、羰-C_1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_3-7环烷基、C_2-6二烷基羧酰胺基、卤素、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷硫基、羟基和硝基；或选自由R₁₂、R₁₃、R₁₄和R₁₅所组成群组的两个相邻基团与其所连接的原子形成与Ar₁稠合的5、6或7元环烷基、环烯基或杂环基，其中5、6或7元基团视情况被卤素取代；

R₁、R₇和R₈各自独立选自由以下基团所组成的群组：H、C_1-5酰氧基、C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_2-6炔基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基脲基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、羧酰胺基、氰基、C_3-7环烷基、C_2-6二烷基羧酰胺基、C_2-6二烷基磺酰胺基、卤素、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷硫基和羟基；

R₂选自由以下基团所组成群组：H、C_1-8烷基、氨基、芳基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_3-6-环烷基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、卤素、杂芳基和羟基；且其中C_1-8烷基、芳基或杂芳基视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代：C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷硫基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷硫基脲基、C_1-4烷基脲基、氨基、羰-C_1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_3-6-环烷基、C_3-6-环烷基-C_1-3-杂亚烷基、C_2-8二烷基氨基、C_2-6二烷基羧酰胺基、C_2-6二烷硫基羧酰胺基、C_2-6二烷基磺酰胺基、C_1-4烷硫基脲基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷硫基、卤素、杂环基、羟基、羟基氨基和硝基；或

R₂为-Ar₂-Ar₃，其中Ar₂和Ar₃各自独立为视情况被1至5个选自由以下基团所组成群组的取代基取代的芳基或杂芳基：H、C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷硫基羧酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、氨基、C_1-4烷基氨基、羰-C_1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_3-6-环烷基、C_2-8二烷基氨基、C_2-6二烷基羧酰胺基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、卤素、羟基和硝基；或

R₂为式(C)基团：

其中：

R₁₇为H、C_1-8烷基、C_3-7环烷基、芳基、杂芳基或OR₁₉；且R₁₈为F、Cl、Br、CN或NR₂₀R₂₁；其中R₁₉为H、C_1-8烷基或C_3-7环烷基，且R₂₀和R₂₁各自独立为H、C_1-8烷基、C_3-7环烷基、芳基或杂芳基；或R₂为式(D)基团：

其中：

G为：

i)C(O)、C(O)NR₂₃、C(O)O、OC(O)、C(S)、C(S)NR₂₃、C(S)O、OC(S)、CR₂₃R₁₄、O、S、S(O)、或S(O)₂，当D为CR₁R₂时，或

ii)C(O)、C(O)NR₂₃、C(O)O、C(S)、C(S)NR₂₃、C(S)O、CR₂₃R₂₄或S(O)₂，当D为NR₂时，其中R₂₃和R₂₄各自独立为H或C_1-8烷基；且

R₂₂为视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的C_1-8烷基、C_3-7环烷基、苯基或杂芳基：C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷硫基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷硫基脲基、C_1-4烷基脲基、氨基、羰-C_1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_1-6-环烷基、C_2-8二烷基氨基、C_2-6二烷基羧酰胺基、C_2-6二烷硫基羧酰胺基、C_2-6二烷基磺酰胺基、C_1-4烷硫基脲基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷硫基、卤素、羟基、羟基氨基和硝基；R₃为H、C_1-8烷基、C_1-4烷氧基或羟基；和

R₄、R₅和R₆各自独立为H或C_1-8烷基；或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。

应了解本发明为清楚起见而描述于分开实施例内容中的特定特征也可在一个单独实施例中组合提供。相反地，本发明为简洁起见描述于单独实施例内容中的各种特征也可分开提供或以任何适当子组合提供。

本文所用术语“被取代”表示化学基团的至少一个氢原子由非氢原子取代基或基团置换。当取代基或基团为二价时，那么应理解为所述基团进一步被另一取代基或基团取代。当本文的化学基团“被取代”时其可具有高达满价态的取代作用；例如甲基可被1、2或3个取代基取代，亚甲基可被1或2个取代基取代，苯基可被1、2、3、4或5个取代基取代，萘基可被1、2、3、4、5、6或7个取代基取代等。同样地，“被一个或一个以上取代基取代”是指基团与一个取代基至高达所述基团自身所允许的总数的取代基的取代作用。此外，当基团被一个以上取代基取代时，他们可以是相同或不同的。

应了解并理解式(I)化合物可以具有一个或一个以上手性中心，并且它们可以作为对映异构体或非对映异构体存在。应理解本发明延伸至并涵盖所有所述对映异构体、非对映异构体及其混合物，包括(但不限于)消旋体。因此，本发明一些实施例关于式(I)化合物，并且本揭示案全文所用的化学式为R对映异构体。此外，本发明一些实施例关于式(I)化合物，并且本揭示案全文所用的化学式为S对映异构体。在存在一个以上手性中心的实例中，那么本发明一些实施例包括RS或SR对映异构体的化合物。在另一实施例中，本发明化合物为RR或SS对映异构体。应理解除非另有说明或展示，式(I)化合物和本揭示案全文所用的化学式应代表所有个别对映异构体及其混合物。

石蜡、C＝N双键、二取代环烷基(即1，4-环己基)等的许多几何异构体也存在于本文所述的化合物中，并且本发明预期所有所述稳定异构体。已描述本发明化合物的顺式异构体和反式异构体，并且它们可以作为异构体混合物或作为独立异构体形式分离。

本发明化合物也可以包括互变异构形式，例如酮-醇互变异构体等。互变异构形式可以是平衡的或由适当取代作用固定于一种空间形式。应了解各种互变异构形式在本发明化合物的范畴内。

本发明化合物也可以包括中间化合物和/或最终化合物中出现的所有同位素原子。同位素包括那些原子数相同但质量数不同的原子。例如，氢的同位素包括氘和氚。

在一些实施例中，X和Y各自独立为N或CH，其限制条件是如果X或Y二者之一是CH那么另一个就是N。

本发明一些实施例中关于其中W为NR₅的式(I)化合物。在一些实施例中，R₅为H。

在一些实施例中，W为NH。

在一些实施例中，本发明化合物可以由以下说明的式(Ia)表示：

其中式(Ia)中的各变数具有本文、上文和下文所述的定义。在一些实施例中，V₁是键。在又一实施例中，V₁和V₂都为键。

在一些实施例中，W为O。

本发明一些实施例关于式(I)化合物，其中W为O且可以由下文所述的式(Ic)表示：

其中式(Ic)中的各变数具有本文、上文和下文所述的定义。本发明一些实施例关于式(Ic)化合物，其中V₁不存在。在一些实施例中，Q为氧原子。在又一实施例中，Q为氧原子且V₁和V₂为键。

本发明一些实施例关于其中W为S、S(O)或S(O)₂的式(I)化合物。

本发明一些实施例关于其中W不存在的式(I)化合物。

本发明一些实施例中关于其中Q为NR₆的式(I)化合物。

在一些实施例中，R₆为H。

在一些实施例中，R₆为C_1-8烷基。

在一些实施例中，R₆选自由甲基、乙基、异丙基和正丙基所组成群组。

在一些实施例中，R₆为异丙基。

在一些实施例中，R₆为C_3-7环烷基。

在一些实施例中，R₆选自由环丙基、环丁基和环戊基所组成的群组。

在一些实施例中，R₆为环丙基。

在一些实施例中，Q为NH。

在一些实施例中，R₆为环丙基甲基。

本发明一些实施例关于式(I)化合物，其中Q为NH且可以由下文所述的式(Ie)表示：

其中式(Ie)中的各变数具有本文、上文和下文所述的定义。在一些实施例中，V₂是键。

在一些实施例中，Q为O。

本发明一些实施例关于式(I)化合物，其中Q为O(即氧原子)且可以由下文所述的式(Ig)表示：

其中式(Ig)中的各变数具有本文、上文和下文所述的定义。在一些实施例中，V₂是键。在一些实施例中，V₂是-CH₂-。在一些实施例中，V₂是-CH₂CH₂-。

本发明一些实施例关于其中Q为S、S(O)或S(O)₂的式(I)化合物。

在一些实施例中，Q为S。

本发明一些实施例关于其中V₁为键的式(I)化合物。

本发明一些实施例关于其中V₂为键的式(I)化合物。

在一些实施例中，V₁和V₂都为键。

本发明一些实施例关于其中V₂为-CH₂-的式(I)化合物。

本发明一些实施例关于其中V₂为-CH₂CH₂-的式(I)化合物。

本发明一些实施例关于式(I)化合物，其中A和B独立为视情况被1至4个选自由以下基团所组成群组的取代基取代的C_1-2亚烷基：C_1-3烷基、C_1-4烷氧基、羧基、氰基、C_1-3卤烷基和氢。

本发明一些实施例关于式(I)化合物，其中A和B为C₁亚烷基，其中A和B视情况被1至2个甲基取代。

在一些实施例中，A和B都为-CH₂-。一些实施例中，本发明化合物可由如下所示的式(Ik)表示：

其中式(Ik)中的各变数具有本文、上文和下文所述的定义。

在一些实施例中，A和B都是-CH₂-且E是CH。

在一些实施例中，A和B都是-CH₂-，且E是CH，且D是N-R₂。

在一些实施例中，A为-CH₂CH₂-且B为-CH₂-。

在一些实施例中，A为-CH₂CH₂-且B为-CH₂-，且E为CH。

在一些实施例中，A为-CH₂CH₂-且B为-CH₂-，E为CH且D为N-R₂。

本发明一些实施例关于式(I)化合物，其中A为C₁亚烷基且B为C2亚烷基，其中A视情况被1至2个甲基取代且B视情况被1至4个甲基取代。

在一些实施例中，本发明化合物可以分别由以下说明的式(Im)和(In)表示：

其中式(Im)和(In)中的各变数具有本文、上文和下文所述的定义。在一些实施例中，A为-CH₂-且B为-CH₂CH₂-。在另一实施例中，A为-CH₂-，B为-CH₂CH₂-，且V₂为-CH₂-或-CH₂CH₂-。

本发明一些实施例关于式(I)化合物，其中A为C₁亚烷基且B为C₃亚烷基，其中A视情况被1至2个甲基取代且B视情况被1至4个甲基取代。在一些实施例中，A为-CH₂-或-CH-且B为-CH₂CH₂CH₂-；且可分别由如下所示的式(Ip)和(Iq)表示：

其中式(Ip)和(Iq)中的各变数具有本文、上文和下文所述的定义。

本发明一些实施例关于式(I)化合物，其中A为C2亚烷基且B为C₁亚烷基，其中A视情况被1至4个甲基取代且B视情况被1至2甲基取代。在一些实施例中，A为-CHCH₂-且B为-CH₂-；所述实施例可由如下所示的式(It)表示：

其中式(It)中的各变数具有本文、上文和下文所述的定义。

本发明一些实施例关于式(I)化合物，其中A为CH₂且B为-CH₂CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CF₃)-或-CH(CF₃)CH₂-。在一些实施例中，本发明化合物由如下所示的式(Iv)、(Iw)和(Ix)表示：

其中式(Iv)、(Iw)和(Ix)中的各变数具有本文、上文和下文所述的定义。在一些实施例中，D为N-R₂。在另一实施例中，D为N-R₂，其中R₂由式(D)表示。在又一实施例中，D为N-R₂，其中R₂为-C(O)OC_1-8烷基。本发明一些实施例关于式(I)化合物，其中A为C₃亚烷基且B为C₁亚烷基，其中A视情况被1至4个甲基取代且B视情况被1至2甲基取代。在一些实施例中，A为-CHCH₂CH₂-且B为-CH₂-；且由如下所示的式(IIa)表示：

其中式(IIa)中的各变数具有本文、上文和下文所述的定义。

在一些实施例中，A和B都是-CH₂CH₂-。

在一些实施例中，A和B都是-CH₂CH₂-且E是CH。

在一些实施例中，A和B都是-CH₂CH₂-，且E是CH，且D是N-R₂。

本发明一些实施例关于式(I)化合物，其中A和B为C2亚烷基，其中A和B视情况被1至4个甲基取代。

在一些实施例中，A为-CH₂CH₂-或-CHCH₂-且B为-CH₂CH₂-。在一些实施例中，本发明化合物可以由如下所示的式(IIc)和(IId)表示：

其中式(IIc)和(IId)中的各变数具有本文、上文和下文所述的定义。在一些实施例中，A和B都是-CH₂CH₂-，且D为N-R₂，且E为CR₄；所述实施例由如下所示的式(IIf)表示：

其中式(IIf)中的各变数具有本文、上文和下文所述的定义。在一些实施例中，化合物为式(IIf)且R₄为H。在另一实施例中，V₂为键。在又一实施例中，V₂为-CH₂-或-CH₂CH₂-。

本发明一些实施例关于式(I)化合物，其中A为C₂亚烷基且B为C₃亚烷基，其中A和B视情况被1至4个甲基取代。在一些实施例中，A为-CH₂CH₂-或-CHCH₂-且B为-CH₂CH₂CH₂-；且由如下所示的式(IIh)和(IIi)表示：

其中式(IIh)和(III)中的各变数具有本文、上文和下文所述的定义。

本发明一些实施例关于式(I)化合物，其中A为C₃亚烷基且B为C₂亚烷基，其中A和B视情况被1至4个甲基取代。在一些实施例中，A为-CHCH₂CH₂-且B为-CH₂CH₂-；所述实施例可由如下所示的式(IIk)表示：

其中式(IIk)中的各变数具有本文、上文和下文所述的定义。本发明一些实施例关于式(I)化合物，其中A和B为C₃亚烷基，其中A和B视情况被1至4个甲基取代。在一些实施例中，A为-CH₂CH₂CH₂-或-CHCH₂CH₂-且B为-CH₂CH₂CH₂-；且由如下所示的式(IIm)和(IIn)表示：

其中式(IIm)和(IIn)中的各变数具有本文、上文和下文所述的定义。

本发明一些实施例关于其中V₁为键的式(I)化合物。

本发明一些实施例关于其中E为氮原子(即N)的式(I)化合物。

本发明一些实施例关于其中E为CR₄的式(I)化合物。在一些实施例中，R₄为H且可由如下所示的式(IIp)：

其中式(IIp)中的各变数具有本文、上文和下文所述的定义。在另一实施例中，V₂为键且由式(IIr)表示：

其中式(IIr)中的各变数具有本文、上文和下文所述的定义。在一些实施例中，本发明化合物为式(IIr)且Q为NH。在一些实施例中，化合物为式(IIr)且Q为O(即氧原子)。

本发明一些实施例关于其中V₁为双键的式(I)化合物。应理解当—为双键时，则E为C(即碳原子)且不为(即氮原子)。

本发明一些实施例关于其中V₂为CH₂或CH₂CH₂基的式(I)化合物。

本发明一些实施例关于其中V₁为键且V₂为CH₂或CH₂CH₂基的式(I)化合物。

本发明一些实施例关于式(I)化合物，其中D为CR₂R₃且可以由如下所示的式(IIt)表示：

其中式(IIt)中的各变数具有本文、上文和下文所述的定义。在一些实施例中，本发明化合物为式(IIt)且R₂选自由以下基团所组成的群组：H、氨基、羧酰胺基、氰基、C_3-6-环烷基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、卤素和羟基。在一些实施例中，R₂为-NR₂₃C(O)O-(C_1-8烷基)或-OC(O)NR₂₃-(C_1-8烷基)。在一些实施例中，R₂选自由以下基团所组成的群组：OCH₃、OCH₂CH₃、OCH₂CH₂CH₃、OCH(CH₃)₂、OCH₂(CH₂)₂CH₃、氨基、羧酰胺基、羧基、氰基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、OCF₃、OCHF₂、CF₃、CHF₂和F。在一些实施例中，R₂为视情况被1至5个选自由以下基团所组成群组的取代基取代的C_1-8烷基、芳基或杂芳基：C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_1-4烷氧基、C_1-6烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷硫基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷硫基脲基、C_1-4烷基脲基、氨基、羰-C_1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_3-6-环烷基、C_3-6-环烷基-C_1-3-杂亚烷基、C_2-8二烷基氨基、C_2-6二烷基羧酰胺基、C_2-6二烷硫基羧酰胺基、C_2-6二烷基磺酰胺基、C_1-4烷硫基脲基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷硫基、卤素、杂环基、羟基、羟基氨基和硝基。在一些实施例中，R₂选自由以下基团所组成的群组：CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CH(CH₃)(CH₂CH₃)、CH₂(CH₂)₂CH₃、CH₂(CH₂)₃CH₃。在一些实施例中，R₂选自由以下基团所组成群组：CH₂OCH₃、CH₂CH₂OCH₃、CH₂OCH₂CH₃、CH₂OCH₂CH₂CH₃、CH₂CH₂OCH₂CH₃、CH₂CH₂OCH₂CH₂CH₃、CH₂OCH(CH₃)₂、CH₂OCH₂CH(CH₃)₂、CH₂CO₂H、CH₂CH₂CO₂H、CH₂OH、CH₂CH₂OH和CH₂CH₂CH₂OH。在一些实施例中，R₂选自由以下基团所组成的群组：CH₂SCH₃、CH₂SCH₂CH₃、CH₂SCH₂CH₂CH₃、CH₂SCH(CH₃)₂、CH₂SCH₂(CH₂)₂CH₃、CH₂CH₂SCH₃、CH₂CH₂SCH₂CH₃、CH₂CH₂SCH₂CH₂CH₃、CH₂CH₂SCH(CH₃)₂、CH₂CH₂SCH₂(CH₂)₂CH₃、CH₂S(O)CH₃、CH₂S(O)CH₂CH₃、CH₂S(O)CH₂CH₂CH₃、CH₂S(O)CH(CH₃)₂、CH₂S(O)CH₂(CH₂)₂CH₃、CH₂CH₂S(O)CH₃、CH₂CH₂S(O)CH₂CH₃、CH₂CH₂S(O)CH₂CH₂CH₃、CH₂CH₂S(O)CH(CH₃)₂、CH₂CH₂S(O)CH₂(CH₂)₂CH₃、CH₂S(O)₂CH₃、CH₂S(O)₂CH₂CH₃、CH₂S(O)₂CH₂CH₂CH₃、CH₂S(O)₂CH(CH₃)₂、CH₂S(O)₂CH₂(CH₂)₂CH₃、CH₂CH₂S(O)₂CH₃、CH₂CH₂S(O)₂CH₂CH₃、CH₂CH₂S(O)₂CH₂CH₂CH₃、CH₂CH₂S(O)₂CH(CH₃)₂和CH₂CH₂S(O)₂CH₂(CH₂)₂CH₃。在一些实施例中，R₂选自由以下基团所组成群组：CH₂OCH₂-环丙基、CH₂OCH₂-环丁基、CH₂OCH₂-环戊基、CH₂OCH₂-环己基、CH₂OCH₂CH₂-环丙基、CH₂OCH₂CH₂-环丁基、CH₂OCH₂CH₂-环戊基、CH₂OCH₂CH₂-环己基、CH₂CH₂OCH₂-环丙基、CH₂CH₂OCH₂-环丁基、CH₂CH₂OCH₂-环戊基、CH₂CH₂OCH₂-环己基、CH₂CH₂OCH₂CH₂-环丙基、CH₂CH₂OCH₂CH₂-环丁基、CH₂CH₂OCH₂CH₂-环戊基和CH₂CH₂OCH₂CH₂-环己基。在一些实施例中，R₂选自由以下基团所组成的群组：1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，2，4-三唑-5-基和1，2，4-三唑-1-基、3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基、3-甲基-1，2，4-三唑-5-基、3-乙基-1，2，4-三唑-5-基、3-甲基-1，2，4-三唑-1-基、3--乙基-1，2，4-三唑-1-基、5-甲基-1，2，4-三唑-1-基和5-乙基-1，2，4-三唑-1-基。

在一些实施例中R₂为芳环中包含5-原子的杂芳基且由下式表示：

表2A

和

其中5-元杂芳基于环的任何可得位置连接，例如咪唑基环可于环氮原子之一(即咪唑-1-基)或环碳原子之一(即咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基)处连接。在一些实施例中，R₂为视情况被1至4个选自由以下基团所组成群组的取代基取代的5-元杂芳基(例如但不限于表2A中所列)：C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷硫基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷硫基脲基、C_1-4烷基脲基、氨基、羰-C_1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_3-6-环烷基、C_3-6-环烷基-C_1-3-杂亚烷基、C_2-8二烷基氨基、C_2-6二烷基羧酰胺基、C_2-6二烷硫基羧酰胺基、C_2-6二烷基磺酰胺基、C_1-4烷硫基脲基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-6卤烷基、C_1-4卤烷硫基、卤素、杂环基、羟基、羟基氨基和硝基。

和

其中5-元杂芳基如上文所述在任何可得位置连接。在一些实施例中，R₂为视情况被1至4个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的5-元杂芳基：C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷硫基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷硫基脲基、C_1-4烷基脲基、氨基、羰-C_1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_3-6-环烷基-C_1-3-杂亚烷基、C_2-8二烷基氨基、C_2-6二烷基羧酰胺基、C_2-6二烷硫基羧酰胺基、C_2-6二烷基磺酰胺基、C_1-4烷硫基脲基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷硫基、卤素、杂环基、羟基、羟基氨基和硝基。

在一些实施例中，R₂为由例如表2B中化学式表示的杂环基。

表2B

和

应了解除非另有说明，表2B至2E所示杂环基之一可以如特定化学式所允许在任何环碳或环氮原子处连接。例如，2，5-二酮基-咪唑烷基可在环碳或两个环氮原子之一处连接分别产生如下化学式：

在一些实施例中，R₂为由例如表2C中化学式表示的杂环基。

表2C

和

在一些实施例中，R₂为由例如表2D中化学式表示的杂环基。

表2D

和

在一些实施例中，R₂为由例如表2E中化学式表示的杂环基。

表2E

和

在一些实施例中，R₂为由例如表2F中化学式表示的杂环基，其中在各环氮原子上的C_1-6烷基可相同或不同。

表2F

和

在一些实施例中，R₂为由例如表2G中化学式表示的杂环基，其中在各环氮原子上的C_1-6烷基可相同或不同。

表2G

和

本发明一些实施例关于式(IIt)化合物，且R₂为-Ar₂-Ar₃，其中Ar₂和Ar₃独立为视情况被1至5个选自由以下基团所组成群组的取代基取代的芳基或杂芳基：H、C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷硫基羧酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、氨基、羰-C_1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_3-6-环烷基、C_2-6二烷基羧酰胺基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤烷基、卤素、羟基和硝基。在一些实施例中，Ar₂为杂芳基且Ar₃为苯基。在一些实施例中，杂芳基和所述苯基视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代：C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、氰基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、卤素、羟基和硝基。

在一些实施例中Ar₂为芳环中包含5-原子的杂芳基且由下表3中的化学式表示：

表3

和

其中5-元杂芳基于环的任何可得位置连接，例如咪唑基环可于环氮原子之一(即咪唑-1-基)或环碳原子之一(即咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基)处连接且Ar₃可连接至任何剩余的可得环原子。在一些实施例中，Ar₂为杂芳基且Ar₃为苯基。在一些实施例中，Ar₂为苯基且Ar₃为杂芳基(例如选自上文表2中的杂芳基)。在一些实施例中，杂芳基和苯基视情况被1至5个选自由以下基团所组成群组的取代基取代：H、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、卤素、羟基和硝基。

本发明一些实施例关于其中D为CR₂R₃或R₂为式(C)的式(I)化合物。

其中：

R₁₇为C_1-8烷基或C_3-7环烷基；且R₁₈为F、Cl、Br或CN。在一些实施例中，R₁₇为C_1-8烷基且R₁₈为F、Cl或CN。

本发明一些实施例关于其中D为CR₂R₃或R₂为式(D)的式(I)化合物。

其中：

G为C(O)、C(O)NR₂₃、C(O)O、OC(O)、C(S)、C(S)NR₂₃、C(S)O、OC(S)、CR₂₃R₂₄、O、S、S(O)或S(O)₂；其中R₂₃和R₂₄独立为H或C_1-8烷基；且R₂₂为视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的C_1-8烷基、C_3-7环烷基、苯基或杂芳基：C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷硫基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷硫基脲基、C_1-4烷基脲基、氨基、羰-C_1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_3-6环烷基、C_2-8二烷基氨基、C_2-6二烷基羧酰胺基、C_2-6二烷硫基羧酰胺基、C_2-6二烷基磺酰胺基、C_1-4烷硫基脲基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷硫基、卤素、羟基、羟基氨基和硝基。

本发明一些实施例关于式(I)化合物，其中R₂为式(D)且G为C(O)、C(O)NR₂₃、C(O)O、OC(O)、C(S)、C(S)NR₂₃、C(S)O、OC(S)或CR₂₃R₂₄。在一些实施例中，R₂₂为视情况被1至5个选自由以下基团所组成群组的取代基取代的C_1-8烷基：C_1-5酰基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、羧酰胺基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷基、卤素和羟基。在一些实施例中，式(D)(即-G-R₂₂)选自由以下基团所组成的群组：C(O)CH₃、C(O)CH₂CH₃、C(O)CH₂CH₂CH₃、C(O)CH(CH₃)₂、C(O)CH₂CH₂CH₂CH₃、C(O)C(CH₃)₃、C(O)CH₂C(CH₃)₃、CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CH(CH₃)(CH₂CH₃)、CH₂(CH₂)₂CH₃、C(CH₃)₃、CH₂(CH₂)₃CH₃、C(O)NHCH₃、C(O)NHCH₂CH₃、C(O)NHCH₂CH₂CH₃、C(O)NHCH(CH₃)₂、C(O)NHCH₂(CH₂)₂CH₃、C(O)N(CH₃)₂、C(O)N(CH₃)CH₂CH₃、C(O)NH(CH₂CH₃)₂、CO₃CH₃、CO₂CH₂CH₃、CO₂CH₂CH₂CH₃、CO₂CH(CH₃)₂和CO₂CH₂(CH₂)₂CH₃。

本发明一些实施例关于式(I)化合物，其中R₂为式(D)且G为C(O)、C(O)NR₂₃、C(O)O、OC(O)、C(S)、C(S)NR₂₃、C(S)O、OC(S)或CR₂₃R₂₄。在一些实施例中，R₂₂为视情况被1至5个选自由以下基团所组成群组的取代基取代的苯基：C_1-5酰基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、羧酰胺基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷基、卤素和羟基。

本发明一些实施例关于式(I)化合物，其中R₂为式(D)且G为C(O)、C(O)NR₂₃、C(O)O、OC(O)、C(S)、C(S)NR₂₃、C(S)O、OC(S)或CR₂₃R₂₄。在一些实施例中，R₂₂为视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的杂芳基：C_1-5酰基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、羧酰胺基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷基、卤素和羟基。在一些实施例中，R₂₂为上文表2A所示的5-元杂芳基。在一些实施例中，R₂₂为1-甲基-1H-咪唑-4-基或2，4-二甲基-噻唑-5-基。

在一些实施例中，R₂₂为6-元杂芳基，例如表4所示的6-元杂芳基：

表4

和

其中杂芳基在任何环碳原子处连接。在一些实施例中，R₂₂选自由吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基所组成群组。在一些实施例中，R₂₂为吡啶基。

本发明一些实施例关于式(I)化合物，其中R₂₃和R₂₄独立为H或C_1-2烷基。

本发明一些实施例关于式(I)化合物，其中R₂为式(D)且G为O、S、S(O)或S(O)₂。在一些实施例中，R₂₂为视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的C_1-8烷基：C_1-5酰基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、羧酰胺基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷基、卤素和羟基。在一些实施例中，式(D)(即-G-R₂₂)选自由以下基团所组成群组：OCH₃、OCH₂CH₃、OCH₂CH₂CH₃、OCH(CH₃)₂、OCH₂(CH₂)₂CH₃、SCH₃、SCH₂CH₃、SCH₂CH₂CH₃、SCH(CH₃)₂、SCH₂(CH₂)₂CH₃、S(O)CH₃、S(O)CH₂CH₃、S(O)CH₂CH₂CH₃、S(O)CH(CH₃)₂、S(O)CH₂(CH₂)₂CH₃、S(O)₂CH₃、S(O)₂CH₂CH₃、S(O)₂CH₂CH₂CH₃、S(O)₂CH(CH₃)_2和S(O)₂CH₂(CH₂)₂CH₃。

本发明一些实施例关于式(I)化合物，其中R₂为式(D)且G为O、S、S(O)或S(O)₂。在一些实施例中，R₂₂为视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的苯基：C_1-5酰基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、羧酰胺基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷基、卤素和羟基。

本发明一些实施例关于式(I)化合物，其中R₂为式(D)且G为O、S、S(O)或S(O)₂。在一些实施例中，R₂₂为视情况被1至5个选自由以下基团所组成群组的取代基取代的杂芳基：C_1-5酰基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、羧酰胺基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷基、卤素和羟基。在一些实施例中，R₂₂为上文表2A所示的5-元杂芳基。在一些实施例中，R₂₂为上文表4所示的6-元杂芳基。在一些实施例中，R₂₂选自由吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基所组成的群组。在一些实施例中，R₂₂为吡啶基。

本发明一些实施例关于其中R₃为H的式(I)化合物。

在一些实施例中，D为N-R₂。

本发明一些实施例关于其中D为N-R₂的化合物，且其由式(IIv)表示：

其中式(IIv)中的各变数具有本文、上文和下文所述的定义。在一些实施例中，R₂为视情况被1至5个选自由以下基团所组成群组的取代基取代的C_1-8烷基、芳基或杂芳基：C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_1-4烷氧基、C_1-6烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷硫基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷硫基脲基、C_1-4烷基脲基、氨基、羰-C_1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_3-6-环烷基、C_3-6-环烷基-C_1-3-杂亚烷基、C_2-8二烷基氨基、C_2-6二烷基羧酰胺基、C_2-6二烷硫基羧酰胺基、C_2-6二烷基磺酰胺基、C_1-4烷硫基脲基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷硫基、卤素、杂环基、羟基、羟基氨基和硝基。在一些实施例中，R₂为吡啶基。在一些实施例中，R₂为2-吡啶基。在一些实施例中，R₂选自由CH₂CH₂C(CH₃)₃、CH₂CH₂CH(CH₃)₂和CH₂(CH₂)₄CH₃所组成的群组。在一些实施例中，R₂选自由以下基团所组成群组：CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CH(CH₃)(CH₂CH₃)、CH₂(CH₂)₂CH₃和CH₂(CH₂)₃CH₃。在一些实施例中，R₂选自由以下基团所组成的群组：CH₂OCH₃、CH₂CH₂OCH₃、CH₂OCH₂CH₃、CH₂OCH₂CH₂CH₃、CH₂CH₂OCH₂CH₃、CH₂CH₂OCH₂CH₂CH₃、CH₂OCH(CH₃)₂、CH₂OCH₂CH(CH₃)₂、CH₂CO₂H、CH₂CH₂CO₂H、CH₂OH、CH₂CH₂OH和CH₂CH₂CH₂OH。在一些实施例中，R₂选自由以下基团所组成群组：CH₂SCH₃、CH₂SCH₂CH₃、CH₂SCH₂CH₂CH₃、CH₂SCH(CH₃)₂、CH₂SCH₂(CH₂)₂CH₃、CH₂CH₂SCH₃、CH₂CH₂SCH₂CH₃、CH₂CH₂SCH₂CH₂CH₃、CH₂CH₂SCH(CH₃)₂、CH₂CH₂SCH₂(CH₂)₂CH₃、CH₂S(O)CH₃、CH₂S(O)CH₂CH₃、CH₂S(O)CH₂CH₂CH₃、CH₂S(O)CH(CH₃)₂、CH₂S(O)CH₂(CH₂)₂CH₃、CH₂CH₂S(O)CH₃、CH₂CH₂S(O)CH₂CH₃、CH₂CH₂S(O)CH₂CH₂CH₃、CH₂CH₂S(O)CH(CH₃)₂、CH₂CH₂S(O)CH₂(CH₂)₂CH₃、CH₂S(O)₂CH₃、CH₂S(O)₂CH₂CH₃、CH₂S(O)₂CH₂CH₂CH₃、CH₂S(O)₂CH(CH₃)₂、CH₂S(O)₂CH₂(CH₂)₂CH₃、CH₂CH₂S(O)₂CH₃、CH₂CH₂S(O)₂CH₂CH₃、CH₂CH₂S(O)₂CH₂CH₂CH₃、CH₂CH₂S(O)₂CH(CH₃)₂和CH₂CH₂S(O)₂CH₂(CH₂)₂CH₃。在一些实施例中，R₂为CH₂-环丙基。在一些实施例中，R₂选自由以下基团所组成的群组：CH₂OCH₂-环丙基、CH₂OCH₂-环丁基、CH₂OCH₂-环戊基、CH₂OCH₂-环己基、CH₂OCH₂CH₂-环丙基、CH₂OCH₂CH₂-环丁基、CH₂OCH₂CH₂-环戊基、CH₂OCH₂CH₂-环己基、CH₂CH₂OCH₂-环丙基、CH₂CH₂OCH₂-环丁基、CH₂CH₂OCH₂-环戊基、CH₂CH₂OCH₂-环己基、CH₂CH₂OCH₂CH₂-环丙基、CH₂CH₂OCH₂CH₂-环丁基、CH₂CH₂OCH₂CH₂-环戊基和CH₂CH₂OCH₂CH₂-环己基。在一些实施例中，R₂选自由以下基团所组成群组：1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，2，4-三唑-5-基和1，2，4-三唑-1-基、3-甲基-1，4-噁二唑-5-基、3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基、3-甲基-1，2，4-三唑-5-基、3-乙基-1，2，4-三唑-5-基、3-甲基-1，2，4-三唑-1-基、3-乙基-1，2，4-三唑-1-基、5-甲基-1，2，4-三唑-1-基和5-乙基-1，2，4-三唑-1-基。

在一些实施例中，化合物为式(IIv)且R₂为芳香环中包含5-原子的杂芳基，且由表2A所示的基团表示。在一些实施例中，R₂为视情况被1至4个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的5-元杂芳基：C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷硫基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷硫基脲基、C_1-4烷基脲基、氨基、羰-C_1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_3-6-环烷基、C_3-6-环烷基-C_1-3-杂亚烷基、C_2-8二烷基氨基、C_2-6二烷基羧酰胺基、C_2-6二烷硫基羧酰胺基、C_2-6二烷基磺酰胺基、C_1-4烷硫基脲基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷硫基、卤素、杂环基、羟基、羟基氨基和硝基。在一些实施例中，R₂为选自但不限于表2A所示基团的杂芳基。在一些实施例中，R₂为视情况被1至4个选自由以下基团所组成群组的取代基取代的5-元杂芳基：C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷硫基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷硫基脲基、C_1-4烷基脲基、氨基、羰-C_1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_3-6-环烷基-C_1-3-杂亚烷基、C_2-8二烷基氨基、C_2-6二烷基羧酰胺基、C_2-6二烷硫基羧酰胺基、C_2-6二烷基磺酰胺基、C_1-4烷硫基脲基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷硫基、卤素、杂环基、羟基、羟基氨基和硝基。在一些实施例中，R₂为选自如表2B至表2G所示基团的杂环基。

本发明一些实施例关于式(IIv)化合物，且R₂为-Ar₂-Ar₃，其中Ar₂和Ar₃独立为视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的芳基或杂芳基：H、C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷硫基羧酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、

氨基、羰-C_1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_3-6-环烷基、C_2-6二烷基羧酰胺基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、卤素、羟基和硝基。在一些实施例中，Ar₂为在芳香环上包含5-原子的杂芳基且选自表3所示基团。在一些实施例中，Ar₂为杂芳基且Ar₃为苯基。在一些实施例中，Ar₂为苯基且Ar₃为杂芳基(例如选自上文表2或表4的杂芳基)。在一些实施例中，杂芳基和苯基视情况被1至5个选自由以下基团所组成群组的取代基取代：H、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、卤素、羟基和硝基。

本发明一些实施例关于其中D为N-R₂的式(I)化合物。在一些实施例中，R₂为式(C)：

其中：

R₁₇为C_1-8烷基或C_3-7环烷基；且R₁₈为F、Cl、Br或CN。在一些实施例中，R₁₇为C_1-8烷基且R₁₈为F、CI或CN。

在一些实施例中，R₂选自由以下基团所组成的群组：甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丁氧基羰基和正戊氧基羰基。在一些实施例中，R₂为异丙氧基羰基或叔丁氧基羰基。

本发明一些实施例关于其中D为N-R₂的式(I)化合物。在一些实施例中，R₂为式(D)：

其中：

G为C(O)、C(O)NR₂₃、C(O)O、C(S)、C(S)NR₂₃、C(S)O、CR₂₃R₂₄或S(O)₂；其中R₂₃和R₂₄独立为H或C_1-8烷基；且R₂₂为视情况被1至5个选自由以下基团所组成群组的取代基取代的C_1-8烷基、C_3-7环烷基、苯基或杂芳基：C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷硫基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷硫基脲基、C_1-4烷基脲基、氨基、羰-C_1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_3-6环烷基、C_2-8二烷基氨基、C_2-6二烷基羧酰胺基、C_2-6二烷硫基羧酰胺基、C_2-6二烷基磺酰胺基、C_1-4烷硫基脲基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷硫基、卤素、羟基、羟基氨基和硝基。

本发明一些实施例关于其中D为N-R₂的式(I)化合物。在一些实施例中，R₂为式(D)且R₂₂为视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的C_1-8烷基：C_1-5酰基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、羧酰胺基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷基、卤素和羟基。在一些实施例中，D为N-R₂其中R₂为式(D)(即-G-R₂₂)且-G-R₂₂选自由以下基团所组成群组：C(O)CH₃、C(O)CH₂CH₃、C(O)CH₂CH₂CH₃、C(O)CH(CH₃)₂、C(O)CH₂CH₂CH₂CH₃、C(O)C(CH₃)₃、C(O)CH₂C(CH₃)₃、CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CH(CH₃)(CH₂CH₃)、CH₂(CH₂)₂CH₃、C(CH₃)₃、CH₂(CH₂)₃CH₃、C(O)NHCH₃、C(O)NHCH₂CH₃、C(O)NHCH₂CH₂CH₃、C(O)NHCH(CH₃)₂、C(O)NHCH₂(CH₂)₂CH₃、C(O)N(CH₃)₂、C(O)N(CH₃)CH₂CH₃、C(O)NH(CH₂CH₃)₂、CO₂CH₃、CO₂CH₂CH₃、CO₂CH₂CH₂CH₃、CO₂CH(CH₃)₂和CO₂CH₂(CH₂)₂CH₃。

本发明一些实施例关于其中D为N-R₂的式(I)化合物。在一些实施例中，R₂为式(D)且R₂₂为视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的苯基：C_1-5酰基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、羧酰胺基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷基、卤素和羟基。

本发明一些实施例关于其中D为N-R₂的式(I)化合物。在一些实施例中，R₂为式(D)且R₂₂为视情况被1至5个选自由以下基团所组成群组的取代基取代的杂芳基：C_1-5酰基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、羧酰胺基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷基、卤素和羟基。在一些实施例中，R₂₂选自由吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基所组成的群组。在一些实施例中，R₂₂为吡啶基。

在一些实施例中，R₂为式(D)基团：

其中：

G为-CR₂₃R₂₄C(O)-、-C(O)-、-CR₂₃R₂₄C(O)NR₂₃-、-C(O)NR₂₃-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(S)NR₂₃-、-C(S)O-、-CR₂₃R₂₄-、-S(O)₂-或键，其中R₂₃和R₂₄各自独立为H或C_1-8烷基时NR₂；且

R₂₂为各自视情况被1至5个选自由以下基团所组成群组的取代基取代的H、C_1-8烷基、C_3-7环烷基、苯基，杂芳基或杂环基：C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷硫基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷硫基脲基、C_1-4烷基脲基、氨基、羰-C_1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_3-7环烷基、C_2-8二烷基氨基、C_2-6二烷基羧酰胺基、C_2-6二烷硫基羧酰胺基、C_2-6二烷基磺酰胺基、C_1-4烷硫基脲基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷硫基、卤素、杂芳基、杂环基、羟基、羟基氨基、硝基、苯基、苯氧基和磺酸，其中所述C_1-7烷基、苯基和苯氧基各自视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代：C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷硫基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷硫基脲基、C_1-4烷基脲基、氨基、羰-C_1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_3-7环烷基、C_2-8二烷基氨基、C_2-6二烷基羧酰胺基、C_2-6二烷硫基羧酰胺基、C_2-6二烷基磺酰胺基、C_1-4烷硫基脲基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷硫基、卤素、杂环基、羟基、羟基氨基和硝基。

在一些实施例中，式(D)为-C(O)OR₂₂。

在一些实施例中，式(D)为-C(O)R₂₂。

在一些实施例中，式(D)为-CR₂₃R₂₄-R₂₂。

在一些实施例中，式(D)为-R₂₂(即-G-为键)。

在一些实施例中，式(D)为-S(O)₂R₂₂。

在一些实施例中，式(D)为-CR₂₃R₂₄C(O)R₂₂。

在一些实施例中，式(D)为-CR₂₃R₂₄C(O)NR₂₅R₂₂-。

在一些实施例中，R₂为-C(O)OR₂₂且R₂₂为各自视情况被1至5个选自由以下基团所组成群组的取代基取代的C_1-8烷基、C_3-7环烷基、苯基、杂芳基或杂环基：C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基磺酰基、氨基、羰-C_1-6-烷氧基、羧基、氰基、C_3-7环烷基、C_2-8二烷基氨基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、卤素、杂芳基、杂环基、羟基、苯基、苯氧基和磺酸，其中所述C_1-7烷基、苯基和苯氧基各自视情况被1至5个选自由氨基、C_1-4卤烷氧基和杂环基所组成的群组的取代基取代。

在一些实施例中，R₂为-C(O)OR₂₂且R₂₂为各自视情况被1至5个选自由以下基团所组成群组的取代基取代的C_1-8烷基或C_3-7环烷基：C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基磺酰基、羧基、氰基、C_3-7环烷基、C_2-8二烷基氨基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、卤素、杂芳基、杂环基、羟基、苯基、苯氧基和磺酸。

在一些实施例中，R₂为-C(O)OR₂₂且R₂₂为C_1-8烷基或C_3-7环烷基，其中所述C_3-7环烷基视情况被1至5个选自由C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、羧基、C_2-8二烷基氨基和卤素所组成的群组的取代基取代。

在一些实施例中，R₂为-C(O)OR₂₂且R₂₂为C_1-8烷基或C_3-7环烷基。

在一些实施例中，R₂为-C(O)R₂₂且R₂₂为各自视情况被1至5个选自由以下基团所组成群组的取代基取代的C_1-8烷基、杂芳基或杂环基：H、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、氨基、羧基、卤素、杂芳基、羟基、苯氧基和磺酸，其中所述C_1-7烷基和苯氧基视情况被1至5个选自由氨基、C_1-4卤烷氧基和杂环基所组成的群组的取代基取代。

在一些实施例中，R₂为-CH₂R₂₂或-R₂₂且R₂₂为各自视情况被1至5个选自由以下基团所组成群组的取代基取代的C_1-8烷基、C_3-7环烷基、苯基、杂芳基或杂环基：C_1-5酰基、C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基磺酰基、氨基、羰-C_1-6-烷氧基、羧基、氰基、C_3-7环烷基、C_2-8二烷基氨基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、卤素、杂芳基、杂环基、羟基、苯基、苯氧基和磺酸，其中所述C_1-7烷基、苯基和苯氧基各自视情况被1至5个选自由氨基、C_1-4卤烷氧基和杂环基所组成的群组的取代基取代。

在一些实施例中，R₂为-CH₂R₂₂或-R₂₂，且R₂₂为各自视情况被1至5个选自由以下基团所组成群组的取代基取代的C_1-8烷基、C_3-7环烷基或杂芳基：C_1-5酰基、C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、羰-C_1-6-烷氧基、羧基、氰基、C_3-7环烷基和羟基。

R₂为-S(O)OR₂₂且R₂₂为各自视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的C_1-8烷基、C_3-7环烷基、苯基、杂芳基或杂环基：C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基磺酰基、氨基、羰-C_1-6-烷氧基、羧基、氰基、C_3-7环烷基、C_2-8二烷基氨基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、卤素、杂芳基、杂环基、羟基、苯基、苯氧基和磺酸，其中所述C_1-7烷基、苯基和苯氧基各自视情况被1至5个选自由氨基、C_1-4卤烷氧基和杂环基所组成群组的取代基取代。

在一些实施例中，R₂为-S(O)₂R₂₂且R₂₂为C_1-8烷基或杂芳基且所述杂芳基视情况被1至5个C_1-7烷基取代。

在一些实施例中，R₂为-CR₂₃R₂₄C(O)R₂₂且R₂₃和R₂₄各自独立为H或C_1-8烷基，且R₂₂为视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的C_1-8烷基、C_3-7环烷基、苯基、杂芳基或杂环基：C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基磺酰基、氨基、羰-C_1-6-烷氧基、羧基、氰基、C_3-7环烷基、C_2-8二烷基氨基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、卤素、杂芳基、杂环基、羟基、苯基、苯氧基和磺酸，其中所述C_1-7烷基、苯基和苯氧基各自视情况被1至5个选自由氨基、C_1-4卤烷氧基和杂环基所组成群组的取代基取代。

在一些实施例中，R₂为-CR₂₃R₂₄C(O)R₂₂且其中R₂₃和R₂₄各自独立为H或C_1-8烷基；且R₂₂为各自视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的苯基、杂芳基或杂环基：C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基磺酰基、氰基、C_2-8二烷基氨基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、卤素、杂芳基和苯基。

R₂为-CR₂₃R₂₄C(O)NR₂₅R₂₂且其中R₂₃和R₂₄和R₂₅各自独立为H或C_1-8烷基，且R₂₂为视情况被1至5个选自由以下基团所组成群组的取代基取代的C_1-8烷基、C_3-7环烷基、苯基、杂芳基或杂环基：C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基磺酰基、氨基、羰-C_1-6-烷氧基、羧基、氰基、C_3-7环烷基、C_2-8二烷基氨基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、卤素、杂芳基、杂环基、羟基、苯基、苯氧基和磺酸，其中所述C_1-7烷基、苯基和苯氧基各自视情况被1至5个选自由氨基、C_1-4卤烷氧基和杂环基所组成的群组的取代基取代。

在一些实施例中，R₂为-CH₂C(O)NHR₂₂且其中R₂₂为视情况被1至5个选自由以下基团所组成群组的取代基取代的苯基：C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4卤烷基和卤素。

在一些实施例中，A和B都为-CH₂CH₂-、D为NR₂、E为CR₄、

为单键且V₁和V₂都为双键；所述实施例可由如下所示之式(IIx)表示：

其中式(IIx)中的各变数具有本文、上文和下文所述的定义。在一些实施例中，化合物为式(IIx)且W为NR₅。在一些实施例中，R₅为H。在一些实施例中，Z为氰基。在另一实施例中，Q为NR₆、O、S、S(O)或S(O)₂。在又一实施例中，Q为NH或O。

在一些实施例中，本发明化合物为式(IIx)其中R₂为式(D)；所述实施例可由如下所示的式(IIy)表示：

其中式(IIy)中的各变数具有本文、上文和下文所述的定义。在一些实施例中，G为C(O)、C(O)NR₂₃、C(O)O、C(S)、C(S)NR₂₃、C(S)O、CR₂₃R₂₄或S(O)₂。在一些实施例中，G为C(O)且可由如下所示的式(IIz)表示：

其中式(IIz)中的各变数具有本文、上文和下文所述的定义。在一些实施例中，G为C(O)O且可由如下所示的式(IIIa)表示：

其中式(IIIa)中的各变数具有本文、上文和下文所述的定义。在一些实施例中，化合物为式(IIz)或(IIIa)且R₂₂为视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的C_1-8烷基、C_3-7环烷基、苯基或杂芳基：C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷硫基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷硫基脲基、C_1-4烷基脲基、氨基、羰-C_1-6-烷氧基、

羧酰胺基、羧基、氰基、C_3-6-环烷基、C_2-8二烷基氨基、C_2-6二烷基羧酰胺基、C_2-6二烷硫基羧酰胺基、C_2-6二烷基磺酰胺基、C_1-4烷硫基脲基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷硫基、卤素、羟基、羟基氨基和硝基。

在一些实施例中，化合物为式(IIz)或(IIIa)且R₂₂为视情况被1至5个选自由以下基团所组成群组的取代基取代的C_1-8烷基：C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷硫基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷硫基脲基、C_1-4烷基脲基、氨基、羰-C_1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_3-6-环烷基、C_2-8二烷基氨基、C_2-6二烷基羧酰胺基、C_2-6二烷硫基羧酰胺基、C_2-6二烷基磺酰胺基、C_1-4烷硫基脲基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷硫基、卤素、羟基、羟基氨基和硝基。

在一些实施例中，化合物为式(IIz)或(IIIa)且R₂₂为视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的苯基：C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷硫基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷硫基脲基、C_1-4烷基脲基、氨基、羰-C_1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_3-6-环烷基、C_2-8二烷基氨基、C_2-6二烷基羧酰胺基、C_2-6二烷硫基羧酰胺基、C_2-6二烷基磺酰胺基、C_1-4烷硫基脲基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷硫基、卤素、杂环基、羟基、羟基氨基和硝基。在一些实施例中，苯基视情况被1至4个选自由以下基团所组成群组的取代基取代：C_1-5酰基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、羧酰胺基、羧基、C_3-7环烷基、C_2-8二烷基氨基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷基亚磺酰基、Cl_-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷硫基和卤素。在一些实施例中，苯基被1至4个选自由C_1-4烷基磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基和卤素所组成的群组的取代基取代。

在一些实施例中，化合物为式(IIz)或(IIIa)且R₂₂为视情况被1至5个选自由以下基团所组成群组的取代基取代的杂芳基：C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷硫基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷硫基脲基、C_1-4烷基脲基、氨基、羰-C_1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_3-6-环烷基、C_2-8二烷基氨基、C_2-6二烷基羧酰胺基、C_2-6二烷硫基羧酰胺基、C_2-6二烷基磺酰胺基、C_1-4烷硫基脲基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷硫基、卤素、羟基、羟基氨基和硝基。在一些实施例中，杂芳基被1至4个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代：C_1-5酰基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、羧酰胺基、羧基、C_3-7环烷基、C_2-8二烷基氨基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷硫基和卤素。在一些实施例中，杂芳基被1至4个选自由C_1-4烷基磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基和卤素所组成群组的取代基取代。在一些实施例中，杂芳基为例如上文表2A所示的5-元杂芳基。在一些实施例中，杂芳基为例如上文表2A所示的6-元杂芳基。在一些实施例中，杂芳基选自由吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基所组成的群组。在一些实施例中，杂芳基为吡啶基。

在一些实施例中，R₂₂为1-甲基-1H-咪唑-4-基或2，4-二甲基-噻唑-5-基。在一些实施例中，化合物为式(IIy)、(IIx)或(IIIa)且W为NR₅。在一些实施例中，R₅为H。在一些实施例中，Z为氰基。在另一实施例中，Q为NR₆、O、S、S(O)或S(O)₂。在又一实施例中，Q为NH或O。

本发明一些实施例关于其中D为O、S、S(O)或S(O)₂的式(I)化合物。

本发明一些实施例关于式(I)化合物，其中R₂₃和_R24独立为H或C_1-2烷基。在一些实施例中，R₂₃和R₂₄为H。

在一些实施例中，Z选自由以下基团所组成群组：C_1-5酰基、C_1-8烷基、C_2-6炔基、C_1-4烷基磺酰胺基、氨基、羰酰亚氨基、氰基、C_3-7环烷基、杂环基和羟基羰酰亚氨基，其中C_1-8烷基、C_3-7环烷基和杂环基视情况被1、2、3或4个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代：C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-7烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基脲基、氨基、C_1-2烷基氨基、C_2-4二烷基氨基、羰-C_1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、甲酰基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基亚磺酰基、C_1-4卤烷基磺酰基、C_1-4卤烷硫基、卤素、羟基、羟基氨基和硝基，且其中所述C_1-7烷基视情况被氨基取代。

在一些实施例中，Z选自由以下基团所组成群组：C_1-5酰基、C_1-8烷基、C_2-6炔基、C_1-4烷基磺酰胺基、氨基、氨基甲酰亚氨基、氰基、C_3-7环烷基、杂环基和羟基氨基甲酰亚氨基，其中所述杂环基视情况被-CH₂NH₂基取代。

在一些实施例中，Z选自由以下基团所组成的群组：C(O)CH₃、C(O)CH₂CH₃、CH₃、CH₂CH₃、C≡CH、NHS(O)₂CH₃、氨基、氨基甲酰亚氨基、氰基、环丙基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基、5-氨基甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基和羟基氨基甲酰亚氨基。

本发明一些实施例关于式(I)化合物，其中Z选自由以下基团所组成群组：C_1-5酰基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷硫基羧酰胺基、C_1-4烷硫基脲基、C_1-4烷基脲基、羧酰胺基、羧基、氰基、甲酰基、芳基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷基羧酰胺基、杂芳基、羟基、羟基氨基、硝基和四唑基。在一些实施例中，Z选自由以下基团所组成的群组：甲酰基、NHC(O)CH₃、NHC(O)CH₂CH₃、NHC(O)CH(CH₃)₂、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CH₂CH₂CH₂CH₃、NHC(O)CF₃、羧基、氰基、CF₃、CF₂CF₃、硝基和1H-四唑-5-基。在一些实施例中，Z选自由羧基、CF₃、硝基和1H-四唑-5-基所组成群组。在一些实施例中，Z为氰基。在一些实施例中，Z为甲酰基[即-C(O)H]。

本发明一些实施例关于其中Z为式(A)的式(I)化合物：

其中：

R₉为H、C_1-8烷基或C_3-7环烷基；且R₁₀为H、硝基或腈。在一些实施例中，R₉为H或C_1-8烷基。

本发明一些实施例关于式(I)化合物，其中R₁、R₇和R₈独立选自由以下基团所组成的群组：H、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_2-6炔基、氨基、C_3-7环烷基和C_1-4卤烷基。在一些实施例中，R₁、R₇和R₈独立为H、卤素或氨基。在又一实施例中，R₁、R₇和R₈为H。

在一些实施例中，Ar₁为各自视情况被R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄和R₁₅取代的芳基或杂芳基，其中R₁₁选自由以下基团所组成群组：C_1-6酰基磺酰胺基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-6烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、氨基、羰酰亚氨基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_2-6二烷基氨基、卤素、杂环基、杂环基-氧基、杂环基-羰基、杂芳基、杂芳基羰基和磺酰胺基，且其中C_1-6酰基磺酰胺基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基磺酰胺基、烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、羰酰亚氨基、C_2-6二烷基氨基、杂环基、杂环基-羰基和杂芳基视情况被1至5个独立选自由以下基团所组成的群组的取代基取代：C_1-6酰基磺酰胺基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、羧基、C_3-7环烷氧基、C_2-6二烷基氨基、C_2-6二烷基羧酰胺基、杂芳基、杂环基、羟基、苯基和膦酰氧基，其中所述C_1-7烷基和C_1-4烷基羧酰胺基各自视情况被1至5个选自由C_1-4烷氧基和羟基所组成群组的取代基取代；且

R₁₂、R₁₃、R₁₄和R₁₅各自独立选自由以下基团所组成的群组：C_1-6酰基磺酰胺基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、氨基、氨基甲酰亚氨基、羧酰胺基、氰基、C_2-6二烷基氨基和卤素。

在一些实施例中，Ar₁为芳基。

在一些实施例中，Ar₁视情况被R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄和R₁₅取代的苯基；

其中R₁₁选自由以下基团所组成群组：C_1-6酰基磺酰胺基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-6烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、氨基、羰酰亚氨基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_2-6二烷基氨基、卤素、杂环基、杂环基-氧基、杂环基-羰基、杂芳基、杂芳基羰基和磺酰胺基，且其中C_1-6酰基磺酰胺基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、羰酰亚氨基、C_2-6二烷基氨基、杂环基、杂环基-羰基和杂芳基视情况被1至5个独立选自由以下基团所组成的群组的取代基取代：C_1-6酰基磺酰胺基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、羧基、C_3-7环烷氧基、C_2-6二烷基氨基、C_2-6二烷基羧酰胺基、杂芳基、杂环基、羟基、苯基和膦酰氧基，其中所述C_1-7烷基和C_1-4烷基羧酰胺基视情况被1至5个选自由C_1-4烷氧基和羟基所组成群组的取代基取代；且R₁₂、R₁₃、R₁₄和R₁₅独立选自由以下基团所组成的群组：C_1-6酰基磺酰胺基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、氨基、羰酰亚氨基、羧酰胺基、氰基、C_2-6二烷基氨基和卤素。

在一些实施例中，Ar₁为视情况被R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄和R₁₅取代的苯基；其中R₁₁选自由以下基团所组成群组：C_1-6酰基磺酰胺基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-6烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、氨基甲酰亚氨基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_2-6二烷基氨基、卤素、杂环基、杂环基-氧基、杂环基-羰基、杂芳基、杂芳基羰基和磺酰胺基，且其中C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-6烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、羰酰亚氨基、C_2-6二烷基氨基、杂环基、杂环基-羰基和杂芳基视情况被1至5个独立选自由以下基团所组成的群组的取代基取代：C_1-6酰基磺酰胺基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、羧基、C_2-6二烷基氨基、C_2-6二烷基羧酰胺基、杂芳基、杂环基、羟基、苯基和膦酰氧基，其中所述C_1-7烷基和C_1-4烷基羧酰胺基视情况被1至5个选自由C_1-4烷氧基和羟基所组成群组的取代基取代；且R₁₂、R₁₃、R₁₄和R₁₅各自独立选自由以下基团所组成的群组：C_1-6酰基磺酰胺基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、氨基、羰酰亚氨基、羧酰胺基、氰基、C_2-6二烷基氨基和卤素。

在一些实施例中，Ar₁为视情况被R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄和R₁₅取代的苯基；其中R₁₁选自由以下基团所组成群组：C_1-6酰基磺酰胺基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-6烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、氨基甲酰亚氨基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_2-6二烷基氨基、卤素、杂环基、杂环基-氧基、杂环基-羰基、杂芳基、杂芳基羰基和磺酰胺基，且其中C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-6烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、氨基甲酰亚氨基、C_1-4二烷基氨基、杂环基、杂环基-羰基和杂芳基视情况被1至5个独立选自由以下基团所组成的群组的取代基取代：C_1-6酰基磺酰胺基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、羧基、C_2-6二烷基氨基、C_2-6二烷基羧酰胺基、杂芳基、杂环基、羟基、苯基和膦酰氧基，其中所述C_1-7烷基和C_1-4烷基羧酰胺基视情况被1至5个选自由C_1-4烷氧基和羟基所组成群组的取代基取代；且R₁₂、R₁₃、R₁₄和R₁₅各自独立选自由C_1-8烷基和卤素。

本发明一些实施例关于其中Ar₁为苯基的式(I)化合物。在一些实施例中，苯基视情况被R₁₁取代。在一些实施例中，R₁₁选自由以下基团所组成的群组：H、C_1-5酰基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_2-6炔基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、羧酰胺基、C_3-7环烷基、卤素和磺酰胺基。在一些实施例中，R₁₁选自由以下基团所组成群组：C(O)CH₃、C(O)CH₂CH₃、C(O)CH₂CH₂CH₃、C(O)CH(CH₃)₂、C(O)CH₂CH₂CH₂CH₃、OCH₃、OCH₂CH₃、OCH₂CH₂CH₃、OCH(CH₃)₂、OCH₂CH₂CH₂CH₃、CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CH(CH₃)(CH₂CH₃)、CH₂(CH₂)₂CH₃、CH₂(CH₂)、CH₃、CH₂(CH₂)₄CH₃、CH₂(CH₂)₃CH₃、C(O)NHCH₃、C(O)NHCH₂CH₃、C(O)NHCH₂CH₂CH₃、C(O)NHCH(CH₃)₂、C(O)NHCH₂(CH₂)₂CH₃、CCH、S(O)₂NHCH₃、S(O)₂NHCH₂CH₃、S(O)₂NHCH₂CH₂CH₃、S(O)₂NHCH(CH₃)₂、S(O)₂NHCH₂(CH₂)₂CH₃、S(O)₂NHCH(CH₃)CH₂CH₃、S(O)CH₃、S(O)CH₂CH₃、S(O)CH₂CH₂CH₃、S(O)CH(CH₃)₂、S(O)CH₂(CH₂)₂CH₃、S(O)CH(CH₃)CH₂CH₃、S(O)CH₃、S(O)₂CH₂CH₃、S(O)₂CH₂CH₂CH₃、S(O)₂CH(CH₃)₂、S(O)₂CH₂(CH₂)₂CH₃、S(O)₂CH(CH₃)CH₂CH₃、SCH₃，SCH₂CH₃、SCH₂CH₂CH₃，SCH(CH₃)₂和SCH₂(CH₂)₂CH₃。在一些实施例中，R₁₁选自由以下基团所组成的群组：氨基、芳基磺酰基、羧基、氰基、C_3-7环烷基、卤素、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基和C_1-4卤烷硫基。在一些实施例中，R₁₁选自由以下基团所组成群组：苯磺酰基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、Cl、F、Br、OCF₃、OCHF₂、OCH₂CF₃、CF₃、CHF₂、CH₂CF₃、SCF₃、SCHF₂和SCH₂CF₃。在一些实施例中，R₁₁选自由杂环基、杂芳基、C_4-7酮基-环烷基、苯氧基和苯基所组成的群组。在一些实施例中，R₁₁选自由以下基团所组成群组：吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、1-酮基-1λ⁴-硫代吗啉-4-基、1，1-二酮基-1λ⁶-硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、4-乙基-哌嗪-1-基、4-丙基-哌嗪-1-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、2，5-二酮基-咪唑烷-4-基、2，4-二酮基-噻唑烷-5-基、4-酮基-2-硫基-噻唑烷-5-基、3-甲基-2，5-二酮基-咪唑烷-4-基、3-甲基-2，4-二酮基-噻唑烷-5-基、3-甲基-4-酮基-2-硫基-噻唑烷-5-基、3-乙基-2，5-二酮基-咪唑烷-4-基、3-乙基-2，4-二酮基-噻唑烷-5-基和3-乙基-4-酮基-2-硫基-噻唑烷-5-基。在一些实施例中，R₁₁选自由以下基团所组成的群组：1H-咪唑-4-基、[1，2，4]三唑-1-基、[1，2，3]三唑-1-基、[1，2，4]三唑4-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、咪唑-1-基、噁唑-5-基、噁唑-2-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、[1，3，4]噻二唑-2-基、[1，2，4]噁二唑-3-基、[1，2，4]噻二唑-3-基、四唑-1-基、嘧啶-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基、1，3-二酮基-1，3-二氢-异吲哚-2-基和[1，2，3]噻二唑-4-基。在一些实施例中，R₁₁为视情况被1至5个独立选自由以下基团所组成群组的取代基取代的C_1-8烷基或C_1-4烷氧基：C_1-4烷氧基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、羰-C_1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、杂环基、羟基和苯基。在一些实施例中，R₁₁为视情况被1至5个独立选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的C_1-4烷基磺酰基：C_1-4烷氧基、羧酰胺基、杂芳基、杂环基和苯基。在一些实施例中，C_1-4烷基磺酰基被杂芳基取代。在一些实施例中，杂芳基选自由以下基团所组成群组：1H-咪唑-4-基、[1，2，4]三唑-1-基、[1，2，3]三唑-1-基、[1，2，4]三唑-4-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、咪唑-1-基、噁唑-5-基、噁唑-2-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、[1，3，4]噻二唑-2-基、[1，2，4]噁二唑-3-基、[1，2，4]噻二唑-3-基、四唑-1-基、嘧啶-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基、1，3-二酮基-1，3-二氢-异吲哚-2-基和[1，2，3]噻二唑-4-基。在一些实施例中，R₁₁为视情况被1至5个独立选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的芳基磺酰基、杂芳基、苯氧基或苯基：C_1-5酰基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、羧酰胺基、羧基、氰基、卤素、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷硫基和羟基。在一些实施例中，R₁₁为视情况被1至5个独立选自由C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、氰基、卤素、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基和羟基所组成群组的取代基取代的芳基磺酰基、杂芳基、苯氧基或苯基。

本发明一些实施例关于其中Ar₁为苯基的式(I)化合物。在一些实施例中，苯基视情况被R₁₁取代。在一些实施例中，R₁₁为式(B)基团：

其中：

“p”和“r”独立为0、1、2或3；且R₁₆为H、C_1-5酰基、C_2-6烯基、C_1-8烷基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_2-6炔基、C_1-4烷基磺酰胺基、羰-C_1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_3-7环烷基、C_2-6二烷基羧酰胺基、卤素、杂芳基、或苯基，且其中杂芳基或苯基可视情况被1至5个独立选自由C_1-4烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-6炔基、C_2-8二烷基氨基、卤素、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基和羟基所组成的群组的取代基取代。在一些实施例中，p＝0且r＝0。在一些实施例中，R₁₆为视情况被1至5个独立选自由以下基团所组成群组的取代基取代的杂芳基或苯基：C_1-4烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-6炔基、C_1-4二烷基氨基、卤素、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基和羟基。在一些实施例中，杂芳基选自由以下基团所组成的群组：1H-咪唑-4-基、[1，2，4]三唑-1-基、[1，2，3]三唑-1-基、[1，2，4]三唑-4-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、咪唑-1-基、噁唑-5-基、噁唑-2-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、[1，3，4]噻二唑-2-基、[1，2，4]噁二唑-3-基、[1，2，4]噻二唑-3-基、四唑-1-基、嘧啶-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基、1，3-二酮基-1，3-二氢-异吲哚-2-基和[1，2，3]噻二唑-4-基。在一些实施例中，p＝0且r＝1。在一些实施例中，R₁₆为羰-C_1-6-烷氧基或羧基。在一些实施例中，p＝2且r＝1。在一些实施例中，R₁₆为H、C_1-5酰基或C_1-8烷基。

本发明一些实施例关于其中Ar₁为苯基的式(I)化合物。在一些实施例中，Ar₁为视情况被R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄和R₁₅取代的苯基。在一些实施例中，R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄和R₁₅独立选自由以下基团所组成群组：H、C_1-5酰基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷基脲基、羰-C_1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_3-7环烷基、卤素、C_1-4卤烷氧基和C_1-4卤烷基。

本发明一些实施例关于式(I)化合物，其中Ar₁为苯基且R₁₁在苯基对位上被取代；所述实施例可由如下所示的式(IIIc)表示：

其中式(IIIc)中的各变数具有本文、上文和下文所述的定义。

本发明一些实施例关于式(I)化合物，其中Ar₁为苯基且两相邻R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄和R₁₅基团和与它们连接的原子一起形成与Ar₁稠合的5-、6-或7-元环烷基、环烯基或杂环基，其中5-、6-或7-元基团视情况被卤素取代。在一些实施例中，苯基和两相邻R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄和R₁₅基团形成如表5所示的5-、6-或7-元环烷基：

表5

其中“a”为1、2或3以产生与所述苯基稠合的5-、6-或7-元环烷基，其中所述环烷基与苯基之间共用两个环碳原子。在一些实施例中，1、2或3个碳原子被选自(但不限于)O、S和N的杂原子置换，其中N被H或C_1-4烷基取代。在一些实施例中，所述两相邻基团与苯基形成5元杂环基。在一些实施例中，5元杂环基与苯基一起为2，3-二氢-苯并呋喃-5-基或苯并[1，3]间二氧杂戊烯-5-基。在一些实施例中，所述两相邻基团与苯基形成6元杂环基。在一些实施例中，6元杂环基与苯基一起为2，3-二氢-苯并[1，4]二氧己环-6-基或2，3-二氢-苯并[1，4]二氧己环-2-基。在一些实施例中，所述两相邻基团与苯基形成7元杂环基。在一些实施例中，7元杂环基与苯基一起为3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂卓-7-基。

在一些实施例中，Ar₁为杂芳基。

在一些实施例中，Ar₁为视情况被R₁₁、R₁₂、R₁₃和R₁₄取代的吡啶基：其中R₁₁选自由以下基团所组成的群组：C_1-6酰基磺酰胺基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-6烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、氨基、氨基甲酰亚氨基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_2-6二烷基氨基、卤素、杂环基、杂环基-氧基、杂环基-羰基、杂芳基和磺酰胺基，且其中C_1-6酰基磺酰胺基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基磺酰胺基、烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、氨基甲酰亚氨基、C_2-6二烷基氨基、杂环基、杂环基-羰基和杂芳基各自视情况被1至5个独立选自由以下基团所组成群组的取代基取代：C_1-6酰基磺酰胺基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、羧基、C_3-7环烷氧基、C_2-6二烷基氨基、C_2-6二烷基羧酰胺基、杂芳基、杂环基、羟基、苯基和膦酰氧基，其中所述C_1-7烷基和C_1-4烷基羧酰胺基视情况被1至5个选自由C_1-4烷氧基和羟基所组成的群组的取代基取代；且R₁₂、R_13和R₁₄各自独立选自由以下基团所组成群组：C_1-6酰基磺酰胺基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、氨基、氨基甲酰亚氨基、羧酰胺基、氰基、C_2-6二烷基氨基和卤素。

在一些实施例中，Ar₁为视情况被R₁₁、R₁₂、R₁₃和R₁₄取代的吡啶基；其中R₁₁选自由以下基团所组成的群组：C_1-6酰基磺酰胺基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、氨基、C_2-6二烷基氨基、卤素、杂环基和磺酰胺基，且其中C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、_C2-6二烷基氨基和杂环基视情况被1至5个独立选自由以下基团所组成群组的取代基取代：C_1-6酰基磺酰胺基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基磺酰基、C_3-7环烷氧基、杂芳基、羟基、苯基和膦酰氧基；且R₁₂、R₁₃和R₁₄各自独立选自由以下基团所组成的群组：C_1-6酰基磺酰胺基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、氨基、氨基甲酰亚氨基、羧酰胺基、氰基、C_2-6二烷基氨基和卤素。

在一些实施例中，Ar₁为视情况被R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄和R₁₅取代的吡啶基；其中R₁₁选自由以下基团所组成群组：C_1-6酰基磺酰胺基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、氨基、C_2-6二烷基氨基、卤素、杂环基和磺酰胺基，且其中C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、C_2-6二烷基氨基和杂环基各自视情况被1至5个独立选自由以下基团所组成的群组的取代基取代：C_1-6酰基磺酰胺基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基磺酰基、C_3-7环烷氧基、杂芳基、羟基、苯基和膦酰氧基；且R₁₂、R₁₃和R₁₄各自独立选自由C_1-8烷基和卤素所组成群组。本发明一些实施例关于其中Ar₁为杂芳基的式(I)化合物。在一些实施例中，杂芳基视情况被R₁₁取代。在一些实施例中，R₁₁选自由以下基团所组成的群组：C_1-5酰基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_2-6炔基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、羧酰胺基、C_3-7环烷基、卤素和磺酰胺基。在一些实施例中，R₁₁选自由以下基团所组成群组：C(O)CH₃、C(O)CH₂CH₃、C(O)CH₂CH₂CH₃、C(O)CH(CH₃)₂、C(O)CH₂CH₂CH₂CH₃、OCH₃、OCH₂CH₃、OCH₂CH₂CH₃、OCH(CH₃)₂、OCH₂CH₂CH₂CH₃、CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CH(CH₃)(CH₂CH₃)、CH₂(CH₂)₂CH₃、CH₂(CH₂)₃CH₃、CH₂(CH₂)₄CH₃、CH₃(CH₂)₅CH₃、C(O)NHCH₃、C(O)NHCH₂CH₃、C(O)NHCH₂CH₂CH₃、C(O)NHCH(CH₃)₂、C(O)NHCH₂(CH₂)₂CH₃、CCH、S(O)₂NHCH₃、S(O)₂NHCH₂CH₃、S(O)₂NHCH₃CH₂CH₃、S(O)₂NHCH(CH₃)₂、S(O)₂NHCH₂(CH₂)₂CH₃、S(O)₂NHCH(CH₃)CH₂CH₃、S(O)CH₃、S(O)CH₂CH₃、S(O)CH₂CH₂CH₃、S(O)CH(CH₃)₂、S(O)CH₂(CH₂)₂CH₃、S(O)CH(CH₃)CH₂CH₃、S(O)₂CH₃、S(O)₂CH₂CH₃、S(O)₂CH₂CH₂CH₃、S(O)₂CH(CH₃)₂、S(O)₂CH₂(CH₂)₂CH₃、S(O)₂CH(CH₃)CH₂CH、SCH₃、SCH₂CH₃、SCH₂CH₂CH₃、SCH(CH₃)₂和SCH₂(CH₂)₂CH₃-。在一些实施例中，R₁₁选自由以下基团所组成的群组：氨基、芳基磺酰基、羧基、氰基、C_3-7环烷基、卤素、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基和C_1-4卤烷硫基。在一些实施例中，R₁₁选自由以下基团所组成群组：苯磺酰基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、Cl、F、Br、OCF₃、OCHF₂、OCH₂CF₃、CF₃、CHF₂、CH₂CF₃、SCF₃、SCHF₂和SCH₂CF₃。在一些实施例中，R₁₁选自由杂环基、杂芳基、C_4-7酮基-环烷基、苯氧基和苯基所组成的群组。在一些实施例中，R₁₁选自由以下基团所组成群组：吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、1-酮基-1λ⁴-硫代吗啉-4-基、1，1-二酮基-1λ⁶-硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、4-乙基-哌嗪-1-基、4-丙基-哌嗪-1-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、2，5-二酮基-咪唑烷-4-基、2，4-二酮基-噻唑烷-5-基、4-酮基-2-二酮基-噻唑烷-5-基、3-甲基-2，5-二酮基-咪唑烷-4-基、3-甲基-2，4-二酮基-噻唑烷-5-基、3-甲基-4-酮基-2-硫基-噻唑烷-5-基、3-乙基-2，5-二酮基-咪唑烷-4-基、3-乙基-2，4-二酮基-噻唑烷-5-基和3-乙基-4-酮基-2-二酮基-噻唑烷-5-基。在一些实施例中，R₁₁选自由以下基团所组成的群组：1H-咪唑-4-基、[1，2，4]三唑-1-基、[1，2，3]三唑-1-基、[1，2，4]三唑-4-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、咪唑-1-基、噁唑-5-基、噁唑-2-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、[1，3，4]噻二唑-2-基、[1，2，4]噁二唑-3-基、[1，2，4]噻二唑-3-基、四唑-1-基、嘧啶-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基、1，3-二酮基-1，3-二氢-异吲哚-2-基和[1，2，3]噻二唑-4-基。在一些实施例中，R₁₁为视情况被1至5个独立选自由以下基团所组成群组的取代基取代的C_1-8烷基或C_1-4烷氧基：C_1-4烷氧基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、羰-C_1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、杂环基、羟基和苯基。在一些实施例中，R₁₁为视情况被1至5个独立选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的C_1-4烷基磺酰基：C_1-4烷氧基、羧酰胺基、杂芳基、杂环基和苯基。在一些实施例中，C_1-4烷基磺酰基被杂芳基取代。在一些实施例中，杂芳基选自由以下基团所组成群组：1H-咪唑-4-基、[1，2，4]三唑-1-基、[1，2，3]三唑-1-基、[1，2，4]三唑-4-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、咪唑-1-基、噁唑-5-基、噁唑-2-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、[1，3，4]噻二唑-2-基、[1，2，4]噁二唑-3-基、[1，2，4]噻二唑-3-基、四唑-1-基、嘧啶-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基、1，3-二酮基-1，3-二氢-异吲哚-2-基和[1，2，3]噻二唑-4-基。在一些实施例中，R₁₁为视情况被1至5个独立选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的芳基磺酰基、杂芳基、苯氧基或苯基：C_1-5酰基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基亚磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、羧酰胺基、羧基、氰基、卤素、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、C_1-4卤烷硫基和羟基。在一些实施例中，R₁₁为视情况被1至5个独立选自由C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、氰基、卤素、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基和羟基所组成群组的取代基取代的芳基磺酰基、杂芳基、苯氧基或苯基。

本发明一些实施例关于其中Ar₁为杂芳基的式(I)化合物。在一些实施例中，杂芳基视情况被R₁₁取代。在一些实施例中，R₁₁为式(B)：

其中：

“p”和“r”各自独立为0、1、2或3；且R₁₆为H、C_1-5酰基、C_2-6烯基、C_1-8烷基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_2-6炔基、C_1-4烷基磺酰胺基、羰-C_1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_3-7环烷基、C_2-6二烷基羧酰胺基、卤素、杂芳基、或苯基，且其中杂芳基或苯基视情况被1至5个独立选自由C_1-4烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-6炔基、C_2-8二烷基氨基、卤素、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基和羟基所组成的群组的取代基取代；且在一些实施例中，p＝0且r＝0。在一些实施例中，R₁₆为视情况被1至5个独立选自由以下基团所组成群组的取代基取代的杂芳基或苯基：C_1-4烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-6炔基、C_2.8二烷基氨基、卤素、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基和羟基。在一些实施例中，杂芳基选自由以下基团所组成的群组：1H-咪唑-4-基、[1，2，4]三唑-1-基、[1，2，3]三唑-1-基、[1，2，4]三唑-4-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、咪唑-1-基、噁唑-5-基、噁唑-2-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、[1，3，4]噻二唑-2-基、[1，2，4]噁二唑-3-基、[1，2，4]噻二唑-3-基、四唑-1-基、嘧啶-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基、1，3-二酮基-1，3-二氢-异吲哚-2-基和[1，2，3]噻二唑-4-基。在一些实施例中，p＝0且r＝1。在一些实施例中，R₁₆为羰-C_1-6-烷氧基或羧基。在一些实施例中，p＝2且r＝1。在一些实施例中，R₁₆为H、C_1-5酰基或C_1-8烷基。

本发明一些实施例关于其中Ar₁为杂芳基的式(I)化合物。在一些实施例中，Ar₁为视情况被R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄和R₁₅取代的杂芳基；在一些实施例中，R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄和R₁₅独立选自由以下基团所组成群组：H、C_1-5酰基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷基脲基、羰-C_1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_3-7环烷基、卤素、C_1-4卤烷氧基和C_1-4卤烷基。

本发明一些实施例关于其中Ar₁为杂芳基的式(I)化合物。在一些实施例中，杂芳基视情况被R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄和R₁₅取代，其中两相邻R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄和R₁₅与和他们连接的原子一起形成与Ar₁稠合的5-、6-或7-元环烷基、环烯基或杂环基，其中5-、6-或7-元基团视情况被卤素取代。在一些实施例中，所述两相邻基团与杂芳基形成5-元杂环基。在一些实施例中，所述两相邻基团与杂芳基形成6-元杂环基。在一些实施例中，所述两相邻基团与杂芳基形成7-元杂环基。

本发明一些实施例关于式(I)化合物，其中R₄、R₅和R₆独立为H或C₃。

本发明一些实施例关于其中X为N的式(I)化合物。

本发明一些实施例关于其中Y为N的式(I)化合物。

本发明一些实施例关于式(I)化合物，其中X为

N且Y为CH。

本发明一些实施例关于式(I)化合物，其中X为CH且Y为N。

本发明一些实施例关于其中X和Y为N的式(I)化合物。

本发明一些实施例关于其中X和Y为CH的式(I)化合物。

本发明一些实施例关于式(I)化合物，其中：

A和B各自独立为-CH₂CH₂-或-CH₂-；

D为N-R₂；V₁为键；

V₂为-CH₂-、-CH₂CH₂-或键；W和Q各自独立为NH或O；

X和Y各自独立为N或CH，其限制条件是如果X或Y二者之一是CH那么另一个就是N。

Z选自由以下基团所组成的群组：硝基、C_1-5酰基、C_1-8烷基、C_2-6炔基、C_1-4烷基磺酰胺基、氨基、氨基甲酰亚氨基、氰基、C_3-7环烷基、杂环基和羟基氨基甲酰亚氨基，其中所述杂环基视情况被-CH₂NH₂基取代。

R₂为-C(O)OR₂₂、-C(O)R₂₂、-CH₂R₂₂、-R₂₂、-S(O)₂R₂₂、-CR₂₃R₂₄C(O)R₂₂或

-CR₂₃R₂₄C(O)NR₂₅R₂₂，其中R₂₂为视情况被1至5个选自由以下基团所组成群组的取代基取代的C_1-8烷基、C_3-7环烷基、苯基、杂芳基或杂环基：C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基磺酰基、氨基、羰-C_1-6-烷氧基、羧基、氰基、C_3-7环烷基、C_2-8二烷基氨基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、卤素、杂芳基、杂环基、羟基、苯基、苯氧基和磺酸，其中所述C_1-7烷基、苯基和苯氧基各自视情况被1至5个选自由氨基、C_1-4卤烷氧基和杂环基所组成的群组的取代基取代；且R₂₃和R₂₄各自独立为H或C_1-8烷基；

Ar₁为各自视情况被R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄和R₁₅取代的芳基或杂芳基；其中R₁₁选自由以下基团所组成群组：C_1-6酰基磺酰胺基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_2-6炔基、C_1-4烷基氨基、C_1-6烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、氨基、氨基甲酰亚氨基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_2-6二烷基氨基、卤素、杂环基、杂环基-氧基、杂环基-羰基、杂芳基和磺酰胺基，且其中C_1-6酰基磺酰胺基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基磺酰胺基、烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、氨基甲酰亚氨基、C_2-6二烷基氨基、杂环基、杂环基-羰基和杂芳基各自视情况被1至5个独立选自由以下基团所组成的群组的取代基取代：C_1-6酰基磺酰胺基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、羧基、C_3-7环烷氧基、C_2-6二烷基氨基、C_2-6二烷基羧酰胺基、杂芳基、杂环基、羟基、苯基，和膦酰氧基，其中所述C_1-7烷基和C_1-4烷基羧酰胺基各自视情况被1至5个选自由C_1-4烷氧基和羟基所组成群组的取代基取代；且

本发明一些实施例关于式(I)化合物，其中：

A和B都为-CH₂CH₂-；

D为N-R₂；

V₁和V₂都为键；

W和Q各自独立为NH或O；

X和Y都为N；

Z选自由以下基团所组成群组：硝基、C(O)CH₃、C(O)CH₂CH₃、CH₃、CH₂CH₃、C≡CH、NHS(O)₂CH₃、氨基、氨基甲酰亚氨基、氰基、环丙基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基、5-氨基甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基和羟基氨基甲酰亚氨基。

R₂为-C(O)OR₂₂且R₂₂为各自视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的C_1-8烷基或C_3-7环烷基：C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基磺酰基、羧基、氰基、C_3-7环烷基、C_2-8二烷基氨基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、卤素和羟基。

Ar₁为视情况被R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄和R₁₅取代的苯基；其中R₁₁选自由以下基团所组成群组：C_1-6酰基磺酰胺基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-6烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、氨基甲酰亚氨基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_2-6二烷基氨基、卤素、杂环基、杂环基-氧基、杂环基-羰基、杂芳基、杂芳基羰基和磺酰胺基，且其中C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-6烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、氨基甲酰亚氨基、C_2-6二烷基氨基、杂环基、杂环基-羰基和杂芳基各自视情况被1至5个独立选自由以下基团所组成的群组的取代基取代：C_1-6酰基磺酰胺基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、羧基、C_2-6二烷基氨基、C_2-6二烷基羧酰胺基、杂芳基、杂环基、羟基、苯基和膦酰氧基，其中所述C_1-7烷基和C_1-4烷基羧酰胺基视情况被1至5个选自由C_1-4烷氧基和羟基所组成群组的取代基取代；且

R₁₂、R₁₃、R₁₄和R₁₅各自独立选自由C_1-8烷基和卤素所组成的群组。

本发明一些实施例关于式(I)化合物，其中：

A和B都为-CH₂CH₂-；

D为N-R₂；

V₁和V₂都为键；

W为NH；

Q为O

X和Y都为N；

Z为硝基、氰基、C(O)CH₃、氨基、CH₃、CH₂CH₃或C≡CH；

R₂为-C(O)OR₂₂、-C(O)R₂₂、-R₂₂或-S(O)₂R₂₂，其中R₂₂为各自视情况被1至5个独立选自由以下基团所组成群组的取代基取代的C_1-8烷基、C_3-7环烷基、苯基、杂芳基或杂环基：C_1-5酰基、C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基磺酰基、氨基、羰-C_1-6-烷氧基、羧基、氰基、C_3-7环烷基、C_2-8二烷基氨基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、卤素、杂芳基、杂环基、羟基、苯基、苯氧基和磺酸，其中所述C_1-7烷基、苯基和苯氧基各自视情况被1至5个选自由氨基、C_1-4卤烷氧基和杂环基所组成的群组的取代基取代；

Ar₁为视情况被R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄和R₁₅取代的苯基、3-吡啶基或2-吡啶基，

其中R₁₁选自由以下基团所组成群组：C_1-6酰基磺酰胺基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-6烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、氨基甲酰亚氨基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_2-6二烷基氨基、卤素、杂环基、杂环基-氧基、杂环基-羰基、杂芳基、杂芳基羰基和磺酰胺基，且其中C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-6烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、氨基甲酰亚氨基、C_2-6二烷基氨基、杂环基、杂环基-羰基和杂芳基各自视情况被1至5个独立选自由以下基团所组成的群组的取代基取代：C_1-6酰基磺酰胺基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、羧基、C_2-6二烷基氨基、C_2-6二烷基羧酰胺基、杂芳基、杂环基、羟基、苯基和膦酰氧基，其中所述C_1-7烷基和C_1-4烷基羧酰胺基视情况被1至5个选自由C_1-4烷氧基和羟基所组成群组的取代基取代；且

R₁₂、R₁₃、R₁₄和R₁₅各自独立为CH₃或F。

本发明一些实施例关于式(I)化合物，其中：

A和B都为-CH₂CH₂-；

D为N-R₂；

V₁和V₂都为键；W和Q都为O；

X和Y都为N；

Z选自由CH₃、CH₂CH₃、环丙基或C≡CH所组成的群组；

R₂为-C(O)OR₂₂、-C(O)R₂₂、-R₂₂、-CH₂C(O)R₂₂或-CH₂C(O)NHR₂₂，其中R₂₂为各自视情况被1至5个独立选自由以下基团所组成群组的取代基取代的C_1-8烷基、C_3-7环烷基、苯基、杂芳基或杂环基：C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基磺酰基、氨基、羧基、氰基、C_2-8二烷基氨基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、卤素、杂芳基、羟基、苯基和苯氧基，其中所述C_1-7烷基视情况被1或2个选自由C_1-4卤烷氧基和杂环基所组成的群组的取代基取代；

Ar₁为视情况被R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄和R₁₅取代的苯基、2-吡啶基或3-吡啶基，

其中R₁₁选自由以下基团所组成群组：C_1-6酰基磺酰胺基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_2-6炔基、C_1-4烷基氨基、C_1-6烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、氨基、氨基甲酰亚氨基、羧基、氰基、C_2-6二烷基氨基、卤素、杂环基、杂环基-氧基、杂环基-羰基、杂芳基和磺酰胺基，且其中C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-6烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、C_2-6二烷基氨基和杂芳基各自视情况被1至5个独立选自由以下基团所组成的群组的取代基取代：C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基羧酰胺基、杂芳基、羟基和膦酰氧基，其中所述C_1-7烷基和C_1-4烷基羧酰胺基各自视情况被1至5个选自由C_1-4烷氧基和羟基所组成群组的取代基取代；且

在一些实施例中，本发明化合物为当R₁₁选自由以下化合物所组成群组时的化合物：

氨磺酰基[-S(O)₂NH₂]；

乙酰基氨磺酰基[-S(O)₂NHC(O)CH₃]；

丙酰基氨磺酰基[-S(O)₂NHC(O)CH₂CH₃]；

丁酰基氨磺酰基[-S(O)₂NHC(O)CH₂CH₂CH₃]；

戊酰基氨磺酰基-[S(O)₂NHC(O)CH₂CH₂CH₂CH₃]；

甲磺酰基[-S(O)₂CH₃]；

乙磺酰基[-S(O)₂CH₂CH₃]；

丙-1-磺酰基[-S(O)₂CH₂CH₂CH₃]；

羟甲基(-CH₂OH)；

2-羟乙基(-CH₂CH₂OH)；

3-羟丙基(-CH₂CH₂CH₂OH)；

4-羟基-丁基(-CH₂CH₂CH₂CH₂OH)；

膦酰氧基甲基[-CH₂OP(O)(OH)₂]；

2-膦酰氧基-乙基[-CH₂CH₂OP(O)(OH)₂]；

3-膦酰氧基-丙基[-CH₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂]；及

4-膦酰氧基-丁基[-CH₂CH₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂]；

在一些实施例中，R₁₁为甲氧基、乙氧基、异丁氧基或3-甲基-丁氧基。

在一些实施例中，R₁₁为视情况被C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、卤素或羟基取代的吡啶基。

在一些实施例中，R₁₁为视情况被C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、卤素或羟基取代的2-吡啶基。

在一些实施例中，R₁₁为视情况被C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、卤素或羟基取代的3-吡啶基。

本发明一些实施例包括一种或一种以上表A、B、C、D和E所示的化合物，所述表展示于下。

表A

表B

表C

表D

表E

因此，本发明化合物涵盖其所有医药学上可接受的盐、溶剂化物和特定水合物。

一般合成方法

由于嘧啶和吡啶对于高级真核生物的深远生物意义并且许多市售药物(流程1)使用嘧啶核心及其它医药相关化合物，因此嘧啶和吡啶在药物发现活动中起化学型的关键作用。作为它的直接结果，有大量化学文献描述所述类型杂环的结构合成以及化学修正和加工。

流程1

可以根据许多合成变换制备本发明的新颖被取代嘧啶和吡啶，这些全部是有机化学合成所属领域技术人员所熟悉的。本发明化合物的特定制备方法包括(但不限于)本发明书此部分说明的流程2-13以及下文的实例所述的。

用作本发明化合物合成起点的通用二卤取代中间体9.1和9.2为市售的或者可以由所属领域已知方法制备，例如流程2a所述。

流程2a

此可由丙二酸二-C_1-6-烷基酯经两步骤完成，一种尤其有用的丙二酸二-C_1-6-烷基酯为丙二酸二乙酯5。环化成为C5-Z-取代-4，6-二羟基嘧啶8係经以下步骤完成：首先碱金属碱催化去质子化、烷基化或使用钠/EtOH产生单阴离子，接着使用Z-Hal烷基化，继而通过将丙二酸酯和全部或部分甲脒与醇盐混合或与醇盐和剩下的甲酰胺混合使单烷基物质6与甲脒在碱金属醇盐存在下反应。通过在介于约80℃至100℃的温度范围内加热约30min至约90min接着通过无机酸处理将低分子量醇溶剂(包括甲醇、乙醇、2-丙醇等)中例如丙二酸二甲酯、甲醇钠、甲酰胺的代替试剂用于合成。在一优选变体中，可将氯化中间体6.1用作起点来获得嘧啶，其中通过执行热亲核置换引入例如R_gR_hN的C5取代基。也可以使用例如红球菌(Rhodococcus)(参看文献WO97008152 A1)的微生物完成二羟基嘧啶的制备。可用邻位金属取代法来促进相应2，4-二氯吡啶基核15的C3-烷基化。在-78℃下在无水/惰性条件下使用n-BuLi，接着以适当烷基溴化物或碘化物捕获所得单阴离子(流程2C)[文献参看Mongin，F.；Queguiner，G.Advances in thedirected metallation of azines and diazines(pyridines，pyrimidines，pyrazines，pyridazines，quinolines，benzodiazines and carbolines)。部分1：吡啶、喹啉和咔啉的金属取代。Tetrahedron(2001)，57(19)，4059-4090.Turck，A.；Pie，N.；Mongin，F.；Queguiner，G.Advances in the directed metalation of azines and diazines(pyridines，pyrimidines，pyrazines，pyridazines，quinolines，benzodiazines and carbolines)。部分2：嘧啶、吡嗪、哒嗪和苯并二嗪的金属取代。Tetrahedron(2001)，57(21)，4489-4505]

可通过在高反应温度下使8与氯化剂[例如碳酰氯、POCl₃(参看文献A.Gomtsyan等人，J.Med.Chem.2002，45，3639-3648)、亚硫酰氯、草酰氯及通过上述试剂(包括PCl₃/POCl₃)的混合物]反应来氯化4和6环位置制备中间体8。

流程2b

在本发明一些实施例中，需要改变C5嘧啶基位置的官能基以实现所要的生物产量。可经广范围的生物合成过程引入所述官能基。流程2b描述了一些实例，其中可类似于所属领域技术人员所知将通用中间体10转化为(例如)中间体11、12、13。流程2bii和2biii首先依赖于Villsmeier-Haack反应的一锅氯化甲酰化变体，所述Villsmeier-Haack反应在核的3、4和5环位置同时引入“合成环柄”(参看文献Chlorinating formylationreactions with pyrimidines Kloetzer，W.；Herberz，M.，Monatshefte filer Chemie(1965)，96(5)，1567-72。也可以参看Gontsyan等人，Journal of Medicinal Chemistry，2002，45，3639-3648及其参考文献)。其中Z＝硝基，使用市售2，6-二氯-5-硝基嘧啶。如流程2a所述，本发明中用作核结构单元的所有必要二氯中间体嘧啶(9.1、11、12、13等)可使用碘化钠和45％氢碘酸卤素交换视情况转化成4，6-二碘嘧啶。

流程2c

胺和醇与卤化嘧啶的常规热芳香族取代反应已有充分的文献记载(例如参看A.G.Arvanitis等人，J.Medicinal Chemistry，1999，42，805-818及其参考文献)。缺电子卤化嘧啶的亲核芳香族(SN_Ar)取代反应一般迅速而且产量高。然而在特定情况中，例如富电子或中性卤化杂环中，通过延长加热来成功取代。

使用微波合成来促进迅速进入许多本发明化合物(流程3和4)。Personal Chemistry的Smith合成仪是市售聚焦部位加热工具，它为执行流程3a、3b和3c中的所述的碱催化取代反应提供安全和更均一的条件。所述转化(其中Q＝N)所采用的碱包括例如三乙胺的叔胺、休尼格(Hunig)碱(即二异丙基-乙胺)、N-甲基吗啉等。或者，所属领域技术人员可采用碱金属氢化物、碱金属碳酸盐(例如Li₂CO₃、Na₂CO₃、K₂CO₃等)、碱金属碳酸氢盐(例如LiHCO₃、NaHCO₃、KHCO₃等)。其中Q＝N，可采用惰性低碳烷基醇溶剂(例如MeOH、EtOH、i-PrOH、n-BuOH等)或其中Q＝O，可使用例如四氢呋喃、1，4-二噁烷等的醚溶剂。为达成例如15和16的典型单取代中间体反应时间可为约300s至约3000s的范围，且当采用常规热防范时(其中Q＝O)为约20min至约120min。

流程4说明了转化中间体单取代嘧啶和吡啶15和16的方法。使用钯催化火花获得其中Q＝NR_1-6的实例(流程4a、4b和4d)。此合成法为目前合成取代芳基和杂芳基苯胺的有力工具(文献参看S.L.Buchwald.，Top.Curr.Chem.，2002，219，131及其参考文献)。合适取代胺反应(例如中间体17)在钯或选自(但不限于)Pd₂(dba)₃、Pd(OAc)₂、CuI、Cu(OTf)₂、Ni(COD)₂、Ni(acac)₂的另一过渡金属存在下在具有强碱金属醇盐碱的合适无水溶剂(例如THF、1，4-二噁烷等)中进行。当催化剂为钯源络合物时此步骤所采用的合适配体可选自BINAP、P(邻甲苯基)₃、tBu₃P、DPPF、P[N(^tBu)CH₂CH₃]₃N等。

或者，对于铜源络合物催化的“Ullman型”芳基活化，所采用的碱可选自质子惰性极性溶剂(例如N，N-二甲基乙酰胺、DMF、DMSO等)中的碱金属碳酸盐，以L-脯氨酸、N-甲基甘氨酸或二乙基水杨基酰胺作为配体(文献参看D.Ma，Organic Lett，2003，5，14，2453-2455)。

也可以通过使反应步骤反转(即引入W，接着引入Q)获得通式19至22化合物，其中初始步骤包含通过使用PrOH碱接着加入二噁烷中的4N HCl来引入中间体17或18。

如流程5所述，使用类似的过渡金属催化偶合来获得通式24和27分子(流程5.1)，其中中间体23的Ar1取代基(卤素＝Br、I)经修正以产生类似烷基氨基取代基(即NR_aR_b，其中R_a和R_b如本文所述各自独立为H、C_1-6烷基或经取代C_1-6烷基，或R_a和R_b与氮形成杂环)。或者通过Buchwald所述的将CuI催化法用于C-O形成(文献参看S.LBuchwald；Organic Lett.，2002，4，6，973-976)，通过在110℃下历时18h使用(例如)10mol％CuI、20mol％ 1，10-菲咯啉、2当量Cs₂CO₃(流程5d)，在基质中进行Ar₁碘取代，连接原子可以是氧原子。从卤素中间体23将其它重要有机金属转化成本发明活性类似物包括众所周知的通过“Suzuki偶合反应”钯催化偶合合适取代芳基硼酸(流程5e)。

流程5.1

Suzuki偶合表示广泛用于联芳基化合物的方法，所述方法已大规模应用。长时间内，此反应限于将芳基溴化物、芳基碘化物或缺电子芳基氯化物用作原料。因此，使用便宜且容易获得的芳基氯化物制备所要联芳基化合物的一般方法不可得。然而在近两年中，研究了一些用于芳基氯化物Suzuki偶合的新方法。所述方法可有效合成联芳基，与原料的取代类型和电子性质无关。研究组Fu，Buchwald，Guram，Beller以及Trudell and Nolan所研究的定理在“Modern methods of the Suzuki cross coupling”中是突出的：所述长期期待的一般合成法使用芳基氯化物。Groger，Harald，Journal filer Praktische Chemie(Weinheim，Germany)(2000)，342(4)，334-339。或者可使用其它金属催化转换引入其它官能基，例如在微波照射条件下使用氰化锌(II)获得通式25化合物的氰化作用或已有充分文献记载的Pd催化“邵纳盖西拉(Sonogashira)反应”(流程5c)来引入炔末端。最近已描述邵纳盖西拉偶合使用适当反应条件在完全不存在钯催化剂下制备几乎定量产量的所要产物(文献参看＂First Examples of Transition-Metal Free Sonogashira-TypeCouplings＂Leadbeater，Nicholas E.；Marco，Maria；Tominack，Bonnie J，Organic Letters(2003)，5(21)，3919-3922，以及Transition-metal-ftee Sonogashira-type coupling reactions inwater，Appukkuttan，Prasad；Dehaen，Wim；Van der Eycken，Erik，European Journal ofOrganic Chemistry(2003)，(24)，4713-4716)。在本发明的其它优选实施例中，所述有机转化金属化学可用于将类似官能基引入至各嘧啶和吡啶核的C5位置或C3位置。例如，溴或碘中间物可以是流程5.2或5.3所述的氰酸盐或炔化物。实际上，本发明高级腈衍生物可视情况被流程5.1f和流程5.2a-c所述的合成操作修正。

一特定实施例为当Ar上的卤素位于苯基环(Ar)对位时。在本发明另一特定实施例中，卤素为三取代吡啶部分(中间体28)3位置上的氯。流程6描述了取代所述卤素的有机转化金属催化法。

化合物19-29的特定取代为其中D＝NCOORc，其中R_c为C_1-6烷基或C_3-7环烷基且各可进一步被取代。此类型的氨基甲酸酯可直接由流程3和4所述的D＝NH的中间体制备。在特定反应中，在进一步修正核的过程使用合适氮保护基团(例如^tBoc、Cbz、Moz、Alloc、Fmoc等)是必要的。可以使用所属领域技术人员所熟悉的标准试剂来达成去保护(其可包括在选自甲醇、乙醇、第三丁醇、THF、1，4-二噁烷等的醇或醚溶剂系统中的TFA、无机酸、钯/氢气等)。靶分子含有2保护基的情况中，可采用正交保护法。因此可接着修正去保护仲胺(D＝NH)。

流程7和8和9说明所述化学方法，其中可以在碱存在下以适当反应产生氨基甲酸酯、脲或酰胺，所述碱为例如TEA、DIEA等的叔胺。

如流程7所述，可以通过在具有或不具有碱的惰性溶剂中使用R_cOCO-卤化物(其中R如上文所述，且卤化物为氯、溴或碘，尤其有用的是氯)的脲烷反应获得脲烷19。合适的碱包括碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾等)、碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾等)、叔胺(例如N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉等)或芳香胺(例如吡啶、咪唑、聚-(4-乙烯基吡啶)等)。惰性溶剂包括低碳卤化烃溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、醚溶剂(例如四氢呋喃、二噁烷等)、芳香溶剂(例如苯、甲苯等)或极性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等)。反应温度在约-20℃至120℃的范围内，优选的是约0℃至100℃。

如流程8a所示，酸去保护30所得的胺中间体可以被官能化成表示成32类的酰胺。将氨基甲酸酯20先与二噁烷或TFA中的4N HCl在二氯甲烷中反应，并且进一步在具有或不具有碱的惰性溶剂中用脱水缩合剂使其与羧酸(R_dCO₂H，如流程8a所用；R_d为Ar，获C_1-6-亚烷基-Ar；Ar可以被取代或未被取代并且具有本文所述的定义)反应产生本发明的酰胺23。所述脱水缩合剂包括二环己基碳化二亚胺(DCC)、1，3-二异丙基碳化二亚胺)(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDC*HCl)、六氟磷酸溴-三-吡咯烷-鏻(PyBroP)、六氟磷酸苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)-鏻(BOP)、六氟磷酸O-(7-氮苯并三唑-1-基)-1，1，3，3′-四甲基脲鎓(HATU)或1-环己基-3-甲基聚苯乙烯-碳化二亚胺。碱包括叔胺(例如N，N-二异丙基乙胺、三乙胺等)。惰性溶剂包括低碳卤化烃溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、醚溶剂(例如四氢呋喃、二噁烷等)、腈溶剂(例如乙腈等)、酰胺溶剂(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等)及其混合物。视情况而言，可将1-羟基苯并三唑(HOBT)、HOBT-6-甲酰胺基甲基聚苯乙烯或1-羟基-7-氮苯并三唑(HOAT)用作反应剂。反应温度在约-20℃至50℃的范围内，优选的是约0℃至40℃。

或者，可以通过在惰性溶剂中使用酸卤化物(例如R_dCOCl)和碱的酰胺反应获得本发明的酰胺32。(流程8a)碱包括碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾等)、碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾等)、叔胺(例如N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉等)或芳香胺(例如吡啶、咪唑、聚-(4-乙烯基吡啶)等)。惰性溶剂包括低碳卤化烃溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、醚溶剂(例如四氢呋喃、二噁烷等)、酰胺溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等)、芳香溶剂(甲苯、吡啶等)及其混合物。反应温度在约-20℃至50℃的范围内，优选的是约0℃至40℃。

流程8也说明，可将酰胺32与还原剂在惰性溶剂中反应产生本发明的胺33。还原剂包括碱金属铝氢化物(例如氢化铝锂等)、碱金属硼氢化物(例如硼氢化锂等)、碱金属三烷氧基铝氢化物(例如氢化三-第三丁基铝锂等)、二烷基铝氢化物(例如氢化二异丁基铝等)、硼烷、二烷基硼烷(例如二异戊基硼烷等)、碱金属三烷基硼烷氢化物(例如锂三乙基硼烷氢化物等)。惰性溶剂包括醚溶剂(例如四氢呋喃、二噁烷等)、芳香溶剂(例如甲苯等)及其混合物。反应温度在约-78℃至200℃，例如约50℃至120℃。

或者，本发明的胺33可通过还原氨化反应，以在具有或不具有酸的惰性溶剂中的醛(R₆CHO)或还原剂用酸去保护仲胺中间体获得。还原剂包括三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠、硼烷-吡啶络合物等。惰性溶剂包括低碳烷基醇溶剂(例如甲醇、乙醇等)、低碳卤化烃溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、醚溶剂(例如四氢呋喃、二噁烷等)、芳香溶剂(例如苯、甲苯等)及其混合物。酸包括无机酸(例如氢氯酸、硫酸等)或有机酸(例如乙酸等)。反应温度为约-20℃至120℃的范围，优选的是约0℃至100℃。此外，此反应可视情况在微波条件下进行。

在另一方法中，可将酸去保护30的中间体胺产物直接与烷基化剂在碱存在下在惰性溶剂中烷基化提供胺33，所述烷基化剂例如R₆-卤化物(其中R₆为被取代或未被取代的C_1-6烷基、或被取代或未被取代的C_1-6烷基-Ar，且卤化物为氯、溴和碘)。所述碱包括碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾等)、碱金属氢化物(例如氢化钠、氢化钾等)、碱金属醇盐(例如叔丁醇钾、叔丁醇钠等)、烷基锂(例如叔丁基锂、正丁基锂等)。惰性溶剂包括醚溶剂(例如四氢呋喃、二噁烷等)、芳香溶剂(例如苯、甲苯等)、酰胺溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺等)及其混合物。反应温度在约-20℃至120℃的范围内，优选的是约0℃至100℃。

流程8也显示在惰性溶剂中的碱存在下以烷基-卤化物(其中卤化物为氯、溴和碘)烷基化由32表示的脲的氮制备本发明其它化合物。碱包括碱金属氢化物(例如氢化钠、氢化钾等)、碱金属醇盐(例如叔丁基醇钾、叔丁基醇钠等)、烷基锂(例如叔丁基锂、正丁基锂等)。惰性溶剂包括醚溶剂(例如四氢呋喃、二噁烷等)、芳香溶剂(例如苯、甲苯等)、酰胺溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺等)及其混合物。反应温度在约-20℃至120℃的范围内，优选的是约0℃至100℃。

此外如流程9a所述，可由去保护通用中间体30并且使胺(即D＝NH)与各种异氰酸酯(R_aNCO，其中R_a具有本文所述的定义)在具有或不具有碱的惰性溶剂中反应获得脲34。合适的碱包括碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾等)、碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾等)、叔胺(例如N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉等)或芳香胺(例如吡啶、咪唑等)。惰性溶剂包括低碳卤化烃溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、醚溶剂(例如四氢呋喃、二噁烷等)、芳香溶剂(例如苯、甲苯等)或极性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、二乙基亚砜等)。反应温度在约-20℃至120℃的范围内，优选的是约0℃至100℃。

此外如流程9b所述，可由去保护通用中间体30并且使胺(即D＝NH)与各种硫代异氰酸酯(R_aNCS，其中R_a具有本文所述的定义)在具有或不具有碱的惰性溶剂中反应获得硫脲35。合适的碱包括碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾等)、碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾等)、叔胺(例如N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉等)或芳香胺(例如吡啶、咪唑等)。惰性溶剂包括低碳卤化烃溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、醚溶剂(例如四氢呋喃、二噁烷等)、芳香溶剂(例如苯、甲苯等)或极性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、二乙基亚砜等)。反应温度在约-20℃至120℃的范围内，优选的是约0℃至100℃。

流程10说明了在本发明流程4中用作芳基结构单元的对烷基砜(37)的合成法，其中R10-R13具有本文所述的定义。制备所述砜的通用方法包括在强酸催化剂存在下使用芳基磺酰基卤化物或芳基磺酸的硫化物氧化或芳香烃磺酰化(一般文献参看：theOrganic Chemistry of Sulfur；Oae S.，Ed.；Plenum Press：New York，1977)。视情况的2，5-二取代芳香烃37的最佳转化以趁热使用DMSO中5mol％(CuOTf)₂-PhH和10mol％N，N′-二甲基亚乙基二胺通过Wang等人的方法达成(文献参看Wang Z.；Baskin J.M.，Org.Lett.，2002，4，25，4423-4425)，其中卤素优选的是碘。在一些实施例中，R₁₀和R₁₃各自独立为H、卤素或C_1-6烷基；R₁₁和R₁₂都为H；卤素＝Br、I；并且Q1＝OH或NH₂。

或者可以将标准有机合成法用于把代替取代基引入Ar化合物中。在一些实施例中，其中连接原子为Q＝N，可以通过使用所属领域技术人员熟悉的标准FmocCl和bzCl保护去保护步骤保护苯胺氨基官能基(流程11，其中R₁₀-R₁₃具有本文所述的定义)，并且在例如那些流程4所述的随后步骤中接着使用去保护苯胺。或者可以通过使用羟胺HCl接着还原使用锌/乙酸将亚硝酸盐39转化成脒(参看化合物表)。在本发明一些实施例中，R₁₀为卤素，并且R1₃为H或卤素。

流程11

合成流程11.1描述了一些用于实现流程4所要的高级芳香结构单元的本发明的有机合成法，R₁₀-R₁₃优选的是卤素、烷氧基或低碳烷氧基。在经流程4c所述的操作并入本发明类似物以后，可以通过使用适当的甲硅烷基去保护剂来去保护例如38.3型的中间体，所述去保护剂例如TBAF或HF。所得最终醇可以视情况被进一步修正(文献参看T.Matsui等人，Biorg.Med.Chem，10，2002，3787)。

流程11.1

流程12描述了3，5-噁二唑变体的合成法。氯化锌(II)由4-羟基哌啶催化偶合偕胺肟44，酸作用后CNBr源46产生结构单元47，接着将它用于流程3所述的反应顺序。

在本发明较佳实施例中，可将磺酰胺基引入Ar的间位或者对位。这可以通过经得起检验的多步合成操作达成，包括使氨与磺酰氯反应(刘程13A)或者可以通过使磺酸盐与例如羟胺-O-磺酸或双-(2，2，2-三氯乙基)-偶氮二甲酸酯的亲电子氮源反应获得磺酰胺。优选的3-甲氧基-3-噁丙烷-1-亚磺酸酯可通过单独烷化并且接着经β-消去反应充当亚磺酸酯供体部分。所得亚磺酸酯与亲电子氮源反应产生本发明的第一磺酰胺类似物。所述中间体可以视情况进一步被修整成例如由通式49所示的酰胺。所述类型的酰基磺酰胺可以通过使用酸卤化物或酐(例如R_gCOCl或(R_gCO)₂O)和碱在惰性溶剂中的酰胺化反应获得(流程13C)。碱包括碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾等)、碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾等)、叔胺(例如N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉等)或芳香胺(例如吡啶、咪唑、聚-(4-乙烯基吡啶)等)。惰性溶剂包括低碳卤化烃溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、醚溶剂(例如四氢呋喃、二噁烷等)、酰胺溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等)、芳香溶剂(苯、甲苯、吡啶等)及其混合物。反应温度在约-20℃至50℃的范围内，优选的是约0℃至40℃。

流程13

可以根据本文所述的一般合成流程以及所属领域技术人员所用的有关公开文献的过程的来制备本发明化合物。所述反应的例示性试剂和过程出现于下文的工作实例中。可以根据所属领域一般已知的过程进行保护和去保护(例如参看Greene，T.W.and Wuts，P.G.M.，Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版，1999[Wiley]；以引用的方式全部并入本文中)。

本发明也包含非对映异构体以及光学异构体，例如包括外消旋混合物以及个别对映异构体和非对映异构体的对映异构体的混合物，这是特定式(I)化合物结构不对称性的结果。通过应用所属领域从业人员熟知的各种方法实现分离个别异构体或选择性合成个别异构体。

预防及/或治疗的适应症和方法

除本文揭示的本发明化合物的前述有益用途之外，本发明化合物可用于预防或治疗其它疾病。这些疾病非限制性地包括下列实例。

II型糖尿病最显著的病理是靶组织胰岛素信号削弱(“胰岛素抗性”)和胰腺的胰岛素产生细胞不能响应高血糖信号分泌出适当程度的胰岛素。目前治疗后一病理的疗法包括β细胞ATP敏感性钾离子通道抑制剂以用于激发内源性胰岛素储备释放，或投用外源性胰岛素。这两者都不能实现血糖水平准确正常化且两者都带来诱发低血糖的危险。由于这些原因，研发起到葡萄糖依赖作用的药物、即葡萄糖信号增效剂引起人们强烈兴趣。以这种方式发挥作用的生理学发信系统已经过充分表征且包括肠道肽GIP1、GIP和PACAP。这些激素经由其同源G-蛋白偶合受体起作用来刺激胰腺β细胞中产生cAMP。所增加的cAMP看来似乎并未导致在禁食或餐前阶段期间刺激胰岛素释放。然而，包括ATP-敏感性钾离子通道、电压敏感性钾离子通道和胞外分泌机制的一系列cAMP信号生化靶经修饰以使得响应于餐后葡萄糖刺激的胰岛素分泌明显增强。据此，新颖的具有类似功能的激动剂β细胞GPCR(包括RUP3)也可能刺激内源性胰岛素的释放并因此促进II型糖尿病中血糖量正常。

也确定(例如)作为GIP1刺激结果，增加的cAMP促进β细胞增殖、抑制β细胞死亡且因此改善小岛团块(islet mass)。我们预期在β细胞块上的积极作用对胰岛素产生不足的II型糖尿病和不当自体免疫响应破坏β细胞的I型糖尿病都有益。

包括RUP3的一些β细胞GPCR也存在于下丘脑中，其中它们调节饥饿感、饱腹感、减少食物摄取、控制或减少体重和能量消耗。因此，鉴于所述β细胞GPCR在下丘脑回卤中的功能，这些受体的激动剂或反向激动剂减轻饥饿感、提升饱腹感从而调节体重。

也已充分确定代谢性疾病对其它生理系统施加消极作用。因此，通常有多种病状共同发生(例如I型糖尿病、II型糖尿病、不当葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、高血糖症、高脂血症、高甘油三脂血症、高胆固醇血症、血脂异常、肥胖症或“X综合症”中的心血管病)或明显发生继发于糖尿病的继发性疾病(例如肾病、外周神经病)。因此我们预期有效治疗糖尿病症状将有益于所述内连性病状。

在本发明一些实施例中，所述代谢相关病症为高脂血症、1型糖尿病、2型糖尿病、，特发性1型糖尿病(1b型)、成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、早发性2型糖尿病(EOD)、青年性非典型糖尿病(YOAD)、年青的成年发病型糖尿病(MODY)、营养不良相关性糖尿病、妊娠期糖尿病、冠心病、缺血性中风、血管手术后血管再狭窄、外周血管疾病、间歇性跛行、心肌梗死(例如坏死和凋亡)、血脂异常、餐后脂血症、糖耐量受损(IGT)症状、空腹血糖值受损症状、代谢性酸中毒、酮症、关节炎、肥胖症、骨质疏松症、高血压、充血性心力衰竭、左心室肥大、外周动脉病、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、白内障、糖尿病性肾病、肾小球硬化症、慢性肾衰竭、糖尿病性神经病变、代谢综合症、X综合症、经前综合症、冠心病、心绞痛、血栓症、动脉粥样硬化、心肌梗死、暂时性脑缺血、中风、血管再狭窄、高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三脂血症、胰岛素抗性、葡萄糖代谢不良、糖耐量受损症状、空腹血糖值受损症状、肥胖症、勃起功能障碍、皮肤和结缔组织病症、足病和溃疡性结肠炎、内皮功能异常和血管顺从性受损。

本发明一方面关于治疗个体代谢相关病症的方法，其包含向需要所述治疗的个体投与治疗有效剂量的本发明化合物或其医药组合物。在一些实施例中，所述代谢相关病症为I型糖尿病、II型糖尿病、不当葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、高血糖症、高脂血症、高甘油三脂血症、高胆固醇血症、血脂异常或X综合症。在一些实施例中，所述代谢相关病症为II型糖尿病。在一些实施例中，所述代谢相关病症为高血糖症。在一些实施例中，所述代谢相关病症为高脂血症。在一些实施例中，所述代谢相关病症为高甘油三脂血症。在一些实施例中，所述代谢相关病症为I型糖尿病。在一些实施例中，所述代谢相关病症为血脂异常。在一些实施例中，所述代谢相关病症为X综合症。在一些实施例中所述个体为哺乳动物。在一些实施例中所述哺乳动物为人类。

本发明一方面关于减少个体食物摄取的方法，其包含向所述有需要的个体投与治疗有效剂量的本发明化合物或其医药组合物。在一些实施例中，所述个体为哺乳动物。在一些实施例中所述哺乳动物为人类。

本发明一方面关于诱发个体饱腹感的方法，其包含向需要所述治疗的个体投与治疗有效剂量的本发明化合物或其医药组合物。在一些实施例中所述个体为哺乳动物。在一些实施例中所述哺乳动物为人类。

本发明一方面关于控制或减少个体体重增加的方法，其包含向需要所述治疗的个体投与治疗有效剂量的本发明化合物或其医药组合物。在一些实施例中所述个体为哺乳动物。在一些实施例中所述哺乳动物为人类。

本发明一方面关于调节个体RUP3受体的方法，其包含使所述受体与本发明化合物或其医药组合物接触。在一些实施例中，所述化合物为激动剂。在一些实施例中，所述化合物为反向激动剂。在一些实施例中，所述化合物为拮抗剂。在一些实施例中，调节RUP3受体是治疗代谢相关病症及其并发症。在一些实施例中，所述代谢相关病症为I型糖尿病、II型糖尿病、不当葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、高血糖症、高脂血症、高甘油三脂血症、高胆固醇血症、血脂异常或X综合症。在一些实施例中，所述代谢相关病症为II型糖尿病。在一些实施例中，所述代谢相关病症为高血糖症。在一些实施例中，所述代谢相关病症为高脂血症。在一些实施例中，所述代谢相关病症为高甘油三脂血症。在一些实施例中，所述代谢相关病症为I型糖尿病。在一些实施例中，所述代谢相关病症为血脂异常。在一些实施例中，所述代谢相关病症为X综合症。在一些实施例中所述个体为哺乳动物。在一些实施例中所述哺乳动物为人类。

本发明一些实施例包括一种调节个体RUP3受体的方法，其包含使所述受体与本发明化合物接触，其中调节RUP3受体减少个体食物摄取。在一些实施例中所述个体为哺乳动物。在一些实施例中，所述哺乳动物为人类。在一些实施例中，所述人类体重指数为约1至约45。在一些实施例中，所述人类体重指数为约25至约45。在一些实施例中，所述人类体重指数为约30至约45。在一些实施例中，所述人类体重指数为约35至约45。

本发明一些实施例包括一种调节个体RUP3受体的方法，其包含使所述受体与本发明化合物接触，其中调节RUP3受体诱发个体饱腹感。在一些实施例中所述个体为哺乳动物。在一些实施例中所述哺乳动物为人类。在一些实施例中，所述人类体重指数为约18.5至约45。在一些实施例中，所述人类体重指数为约25至约45。在一些实施例中，所述人类体重指数为约30至约45。在一些实施例中，所述人类体重指数为约35至约45。

本发明一些实施例包括一种调节个体RUP3受体的方法，其包含使所述受体与本发明化合物接触，其中调节RUP3受体控制或减少个体体重增加。在一些实施例中所述个体为哺乳动物。在一些实施例中所述哺乳动物为人类。在一些实施例中，所述人类体重指数为约18.5至约45。在一些实施例中，所述人类体重指数为约25至约45。在一些实施例中，所述人类体重指数为约30至约45。在一些实施例中，所述人类体重指数为约35至约45。

本发明一方面关于本文所述的化合物制备用于治疗代谢相关病症的药物的用途。在一些实施例中，所述代谢相关病症为II型糖尿病、不当葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、高血糖症、高脂血症、高甘油三脂血症、高胆固醇血症、血脂异常或X综合症。

本发明一方面关于本文所述化合物制备用于减少个体食物摄取的药物的用途。在一些实施例中所述个体为哺乳动物。在一些实施例中所述哺乳动物为人类。在一些实施例中，所述人类体重指数为约18.5至约45。在一些实施例中，所述人类体重指数为约25至约45。在一些实施例中，所述人类体重指数为约30至约45。在一些实施例中，所述人类体重指数为约35至约45。

本发明一方面关于本文所述化合物制备用于诱发个体饱腹感的药物的用途。在一些实施例中所述个体为哺乳动物。在一些实施例中所述哺乳动物为人类。在一些实施例中，所述人类体重指数为约18.5至约45。在一些实施例中，所述人类体重指数为约25至约45。在一些实施例中，所述人类体重指数为约30至约45。在一些实施例中，所述人类体重指数为约35至约45。

本发明一方面关于本文所述化合物制备用于控制或减少个体体重增加的药物的用途。在一些实施例中所述个体为哺乳动物。在一些实施例中，所述哺乳动物为人类。在一些实施例中，所述人类体重指数为约18.5至约45。在一些实施例中，所述人类体重指数为约25至约45。在一些实施例中，所述人类体重指数为约30至约45。在一些实施例中，所述人类体重指数为约35至约45。

本发明一方面关于用于疗法治疗人体或动物体的本文所述化合物。

本发明一方面关于用于疗法治疗人体或动物体代谢相关病症的本文所述化合物。

本发明一方面关于用于疗法减少人体或动物体食物摄取的本文所述化合物。

本发明一方面关于用于疗法诱发人体或动物体饱腹感的本文所述化合物。

本发明一方面关于用于疗法控制或减少人体或动物体体重增加的本文所述化合物。

医药组合物

本发明的另一方面关于医药组合物，其包一种或一种以上式(I)化合物或本文所揭示的任何化学式的化合物，及一种或一种以上医药学上可接受的载剂。本发明一些实施例关于医药组合物，其包含式(I)化合物及医药学上可接受的载剂。

本发明的一些实施例包括一种制备医药组合物的方法，其包含使根据本文揭示的任何化合物实施例的至少一种化合物与医药学上可接受的载剂掺合。

可以通过任何合适方法制备调配物，通常通过将活性化合物与液体或细颗粒固体载剂或与其两者均匀混合来制备，若雪要，则接着将所要混合物制成所要形状。

可以将传统赋形剂用于锭剂和胶囊用于口服投药，例如粘合剂、填充剂、可接受的湿润剂、压片润滑剂和崩解剂。用于口服投药的液体制剂可以是溶液、乳液、含水或油状悬浮液和糖浆的形式。或者，口服制剂可以是在使用前可用水或其它合适液体媒剂再生的干粉形式。可向液体制剂中加入其它添加剂，例如悬浮剂或乳化剂、非水性媒剂(包括可食用油)、防腐剂和调味剂和着色剂。可以通过将本发明化合物溶解于合适液体媒剂来制备非经肠剂型，并且在填充或密封合适的管瓶或安瓿前将溶液过滤杀菌。这仅是所属领域用于制备剂型的许多合适方法中的一些实例。

可以用所属领域已知的技术将本发明化合物调配成医药组合物。所属领域已知除那些上文提及外的合适的医药学上可接受的载剂；例如参看Remington，The Science andPractice of Pharmacy，20th Edition，2000，Lippincott Williams & Wilkins，(编辑：Gennaro，A.R.，等人)。

虽然本发明的化合物用于预防或治疗时有可能会以粗化学品或纯化学品形式交替投用，但优选的是使所述化合物或活性成份以还包含医药学上可接受的载剂的医药调配物或组合物形式提供。

因此本发明进一步提供医药调配物，其包含本发明的化合物或其医药学上可接受的盐或衍生物连同其一种或一种以上医药学上可接受的载剂及/或预防成份。所述载剂必须在与所述调配物其它成份相容且对其受者不具有过度毒性的意义上是“可接受的”。

医药调配物包括那些适于口服、直肠、鼻、局部(包括口腔和舌下)、阴道或非经肠(包括肌肉内、皮下和静脉内)的投药形式或适于经吸入、吹入或皮肤贴投药的形式。皮肤贴通过将药物制成以有效方式吸收并且使药物降解最小化的形式来将药物以控制速率配药。通常，皮肤贴包含不可渗透的垫层，单独压敏粘合剂和具有释放衬垫的可移除保护层。所属领域普通技术人员将了解并理解适于制造所要有效的皮肤贴的技术基于技工所需。

本发明的化合物连同常规辅剂、载剂或稀释剂可因此制成医药调配物及其单位剂量的形式，且所述形式可以固体物形式采用，例如锭剂或填充胶囊；或以液体物形式采用，例如溶液、悬浮液、乳液、酏剂、凝胶或以所述形式物质填充的胶囊，全部形式用于口服，以栓剂形式用于直肠投药；或以无菌注射溶液形式用于非经肠(包括皮下)使用。所述医药组合物及其单位剂型可包含常规比例的常规成份，具有或不具有额外活性化合物或要素，且所述单位剂型可含有所要采用的预计每日剂量范围相称的任何适当有效剂量的活性成份。

用于口服投药的医药组合物可例如为锭剂、胶囊、悬浮液或液体的形式。所述医药组合物优选制成含有特殊量活性成份的单位剂型。所述剂量单位的实例为胶囊、锭剂、散剂、颗粒剂或悬浮液，偕同以下物质：例如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉的常规添加剂；例如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶的粘合剂；例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠的崩解剂；及例如滑石或硬脂酸镁的润滑剂。所述活性成份也可以组合物形式注射投用，其中可使用例如盐水、右旋糖或水作为合适的医药学上可接受的载剂。

本发明化合物或溶剂化物或其生理功能衍生物可用作医药组合物，尤其是RUP3受体调节剂的活性成份。本发明中术语“活性成份”定义为“医药组合物”并且将意谓提供主要药理作用的医药组合物的组份，相反地，一般将认为“非活性成份”不提供药物益处。

本发明化合物的使用剂量可在宽范围内变化且如常见情况及医生所知，其应根据每个个体情况中的个别症状来调整。所述剂量取决于(例如)待治疗疾病的性质和严重程度、患者的状况、所采用的化合物或所治疗或预防的疾病是急性的或慢性的，或除本发明化合物外是否投用其它活性化合物。本发明的代表性剂量包括(但不限于)：约0.001mg至约5000mg、约0.001至约2500mg、约0.001至约1000mg、0.001至约500mg、0.001mg至约250mg、约0.001mg至100mg、约0.001mg至约50mg和约0.001mg至约25mg。一天当中可投用多次剂量，尤其是认为需要相对大量药物时，例如2、3或4次剂量。视个人习惯而定且若患者的医生或护理者认为适当，有必要增加或减少本文所述剂量。

治疗所需的活性成份、或其活性盐或衍生物量不仅随着所选特殊盐而且随着投用途径变化，巡诊医生或临床医生将最终判断所治疗症状的性质和患者的年龄和状况。一般而言，所属领域技术人员了解如何从通常为动物模型的模型体系活体内数据所得外推出其它模型(例如人类)。通常动物模型包括(但不限于)下文实例5所述的啮齿动物糖尿病模型(以及例如Reed和Scribner在Diabetes，Obesity and Metabolism，1，1999，75-86中报导过的所属领域已知的其它动物模型)。一些情况中，这些外推仅仅基于动物模型相较于另一个动物模型(例如哺乳动物，优选人类)的体重，然而更常见的是这些外推不是简单基于体重而且结合了多种因素。代表性因素包括：患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和医疗状况，疾病的严重程度，投药途径，药理学考虑因素，例如所采用特殊化合物的活性、功效、药物动力学和毒理学概况，是否利用了药物传送系统，所治疗或预防的疾病是急性或慢性的或除式(I)化合物外是否还投用其它活性化合物且用作药物组合的部分。根据上文列举的多种因素选择以本发明的化合物及/或组合物治疗疾病的剂量服法。因此所采用的实际剂量服法可相差很大且因此可偏离优选剂量服法，并且所属领域技术人员应了解这些通常范围之外的剂量和剂量服法可经测试且合适时可用于本发明的方法中。

所要剂量可方便地以单剂量或分离剂量在适当的间隔下投用，例如每天二、三、四或更多的分剂量投用。所述分剂量又可进一步分成例如许多离散松散间隔投药。尤其是认为适宜投用相对大剂量时，可将每日剂量分成例如2、3或4份的若干部分投药。如果适当，视个人习惯而定有必要增加或减少所示的每日剂量。

本发明的化合物可以广泛不同的口服或非经肠剂型投用。对所属领域技术人员而言显然下列剂型可包含本发明的化合物或本发明化合物的医药学上可接受的盐作为活性组份。

为了从本发明的化合物制备医药组合物，医药学上可接受的合适载剂可选择为固体、液体或两者的混合物。固态制剂包括散剂、锭剂、丸剂、胶囊、药包、栓剂和分散性颗粒。固体载剂可为一种或一种以上物质，它们也可充当稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、锭剂崩解剂或包胶材料。

在散剂中，载剂是与细颗粒活性组份混合的细颗粒固体。

在锭剂中，将活性组份与具有必要粘合能力的载剂以适当比例混合且压缩成作要的形状和尺寸。

所述散剂和锭剂可含有不同百分比的活性化合物。散剂或锭剂中的典型量可含有0.5％至约90％的活性化合物；然而技术人员将了解有必要为这个范围以外的量。散剂和锭剂的合适载剂为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可油等。术语“制剂”意欲包括活性化合物与包胶材料形成的调配物，其中所述包胶材料作为提供胶囊的载剂，所述胶囊中具有或不具有载剂的活性组份被载剂所包围因此所述载剂与活性组份结合。类似地包括药包和含片。锭剂、散剂、胶囊、丸剂、药包和含片可用作适于口服投药的固体形式。

对制备栓剂而言，首先将例如脂肪酸甘油酯类掺合物或可可油的低熔点蜡熔融且在搅拌下使所述活性组份均匀分散于其中。接着将所述熔融均质混合物倒入具有方便尺寸的模具中，使其冷却且加以固化。

适于阴道投药的调配物可以阴道栓、棉塞、乳剂、凝胶、糊剂、泡沫体或喷雾的形式提供，它们除含有活性成份外还有所属领域已知的适当载剂。

液态制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如水或水—丙二醇溶液。举例而言，可将非经肠注射液制剂调配成聚乙二醇水溶液中的溶液。可根据已知技术使用合适分散剂或增湿剂和悬浮剂来调配注射制剂，例如无菌注射水悬浮液或油悬浮液。无菌注射制剂也可以是无毒非经肠容许的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如溶于1，3-丁二醇中的溶液。可接受媒剂和溶剂中可采用的是水、林格氏(Ringer)溶液和等渗氯化钠溶液。此外，惯例上采用无菌不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可采用任何温和非挥发油、包括合成性甘油单酯或甘油二酯。此外，例如油酸的脂肪酸类可用于制备注射剂。

本发明化合物可因此调配成用于非经肠投药(例如通过注射，如快速浓注或连续输注)并可以单位剂型形式存在于添加过防腐剂的安瓿、预填充注射管、小量灌输或多剂量容器中。所述医药组合物可例如采取含油媒剂或含水媒剂中的悬浮液、溶液或乳液形式，且可含有例如悬浮剂、稳定剂及/或分散剂的调配剂(formulatory agent)。或者，所述活性成份可为由无菌固体无菌分离或从溶液冻干所获得的粉末形式，以供在使用前与例如无菌无热原水的合适媒剂组合。

适于口服使用的含水溶液可通过使活性组份溶解于水中且按需要加入合适的着色剂、香料、稳定剂和增稠剂来制备。

适于口服使用的含水悬浮液可通过使细颗粒活性组份分散于具有粘性材料的水制备，所述材料例如为天然或合成树胶类、树脂类、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它熟知悬浮剂类。

也包括在即将使用前转化成用于口服投药的液态制剂的固态制剂。所述液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。除活性组份外所述制剂还可含有着色剂、香料、稳定剂、缓冲剂、人造或天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。

对局部投药至表皮而言，可将本发明的化合物调配成软膏、乳剂或洗剂，或调配成皮肤贴。

举例而言，可在加入适当增稠剂及/或胶凝剂下以含水或含油基质调配软膏和乳剂。可以用含水或含油基质调配洗剂，而且洗剂一般也含有一种或一种以上乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。

适于在口中局部投药的调配物包括：含片，其在通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶的调味基质中包含活性成份；锭剂，其在例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶的惰性基质中包含活性组份；及漱口药，其在适当液体载剂中包含活性成份。

由常规方式直接向鼻腔施用溶液或悬浮液，例如用滴管、吸管或喷淋器(spray)。所述调配物可以单剂或多剂形式提供。在使用滴管或吸管的后一情况下，可通过向患者投用适当预定量的溶液或悬浮液来实现向鼻腔施药。在喷淋器的情况下，可例如利用计量雾化喷淋泵来实现向鼻腔施药。

向呼吸道投药也可利用气雾剂调配物来实现，其中所述活性成份由具有适当推进剂的加压包装中提供。如果以气雾剂形式(例如以鼻腔气雾剂形式或通过吸入)投用式(I)化合物或包含它们的医药组合物，那么可例如使用喷淋器、喷雾器(nebulizer)、泵式喷雾器、定量吸入器或干粉吸入器来进行投药。以气雾剂形式投用式(I)化合物的医药形式可通过所属领域技术人员熟知的方法来制备。举例而言，对其制备而言可使用常用添加剂及(若适当)常用推进剂来采用式(I)化合物在水、水/乙醇混合物或适当盐溶液中的溶液或分散液，所述添加剂例如为苄醇或其它适当防腐剂、用于增加生物利用度的吸收促进剂、增溶剂、分散剂及其它添加剂；所述推进剂例如包括二氧化碳、如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷的CFC等。所述气雾剂也可便利地含有表面活性剂，如卵磷脂。可使用定量阀来控制药物剂量。

欲向呼吸道投用的调配物(包括鼻内调配物)中，所述化合物一般应具有例如约10微米或更小的小粒径。可由所属领域已知的方式获得所述粒径，所述方式例如为微粉化作用。当需要时，可采用适于持续释放活性成份的调配物。

或者所述活性成份可以干粉形式提供，例如化合物在适当粉末基质中形成的粉末混合物，所述粉末基质例如为乳糖、淀粉、例如羟丙基甲基纤维素及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的淀粉衍生物。所述粉末载剂将在鼻腔内方便地形成凝胶。所述粉末组合物可以单位剂型存在，例如(如)明胶或发泡包装的胶囊或药罐，从其中可利用吸入器来投用所述散剂。

所述医药制剂优选为单位剂型。所述形式中，所述制剂细分为含有适当量活性组份的单位剂量。所述单位剂型可为包装制剂，所述包装含有分散量的制剂，例如小包装锭剂、胶囊和管瓶或安瓿中的散剂。同样，所述单位剂型可以是胶囊、锭剂、药包或含片自身，或者其可以是适当量的任何包装形式的所述剂型。

用于口服投药的锭剂或胶囊和用于静脉内投药的液体是优选的组合物。

本发明化合物可视情况作为医药学上可接受的盐存在，包括由医药学上可接受的非毒性酸(包括无机酸和有机酸)制成的医药学上可接受的酸加成盐。代表性酸包括(但不限于)乙酸、苯磺酸、苄酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、二氯乙酸、甲酸、反丁烯二酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、氢氯酸、羟乙磺酸、乳酸、顺丁烯二酸、苹果酸、苯乙醇酸、甲磺酸、半乳糖二酸、硝酸、乙二酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、乙二酸、对甲苯磺酸等，例如Journal of Pharmaceutical Science，66，2(1977)所列出的医药学上可接受的盐，其以引用的方式全部并入本文中。

酸加成盐可以作为化合物合成的直接产物获得。或者，游离碱可以溶解于含有适当酸的合适溶剂中，并且盐通过蒸发溶剂或将盐或另将盐和溶剂分离获得。可以使用熟练技工已知的方法使本发明化合物与标准低分子量溶剂形成溶剂化物。

可将本发明化合物转化成“前体药物”。术语“前体药物”是指被所属领域已知的特定化学基团修正的化合物，并且当投用于个体时所述基团经历生物转化产生母体化合物。因此可以把前体药物看成含有一个或一个以上特化无毒保护基团的本发明化合物，所述无毒保护基团用于以瞬变方式来适当改变或消去化合物。在另一方面，“前体药物”法用于促进口服吸收。T.Higuchi和V.Stella，＂Pro-drugs as Novel Delivery Systems，＂A.C.S.Symposium Series第14卷；和Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche编，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987提供了彻底的讨论，它们都以引用的方式全部并入本文中。

本发明的一些实施例包括一种制备用于“组合疗法”的医药组合物的方法，其包含使根据本文揭示的任何化合物实施例的至少一种化合物与至少一种本文称作药学上可接受的载剂的医药试剂医掺合。

在一些实施例中，所述医药试剂选自由以下物质所组成的群组：阿朴脂蛋白-B分泌物/微粒体甘油三酸酯转移蛋白(apo-B/MTP)抑制剂、MCR-4激动剂、胆囊收缩素-A(CCK-A)激动剂、血清素和正肾上腺素再吸收抑制剂(例如西布曲明(sibutramine))、类交感神经作用剂、β₃肾上腺素受体激动剂、多巴胺(dopamine)激动剂(例如溴隐亭(bromocriptine))、黑素细胞刺激素受体类似物、大麻素1受体拮抗剂[例如SR141716：N-(哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-1-{2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺]、黑素浓缩激素拮抗剂、瘦素(OB蛋白)、瘦素类似物、瘦素受体激动剂、甘丙肽拮抗剂、脂肪酶抑制剂(例如奥利司他(tetrahydrolipstatin，即Orlistat))、食欲抑制剂(例如蛙皮素(bombesin)激动剂)、神经肽-Y拮抗剂、拟甲状腺素剂、脱氢表雄甾酮或其类似物、糖皮质激素受体激动剂或拮抗剂、增食因子(orexin)受体拮抗剂、尾加压素(urocortin)结合蛋白拮抗剂、类胰高血糖素肽-1受体激动剂、睫状神经营养因子(例如Axokine^TM)、人类刺蛋白(agouti-related proteins)(AGRP)、葛瑞林(ghrelin)受体拮抗剂、组胺3受体拮抗剂或反向激动剂、神经介素U受体激动剂、拟正肾上腺素食欲抑制剂(例如苯丁胺、氯苯咪吲哚等)、厌食剂(例如丁氨苯丙酮)等。在另一实施例中，所述药剂选自由奥利司他、西布曲明、溴隐亭、麻黄素、瘦素和伪麻黄碱所组成群组。

在一些实施例中，所述医药试剂选自由以下物质所组成的群组：磺酰脲、美格替耐(meglitinide)、双胍、α-葡糖苷酶抑制剂、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(即PPAR-γ)激动剂、胰岛素、胰岛素类似物、HMG-CoA还原酶抑制剂、低胆固醇药物(例如贝特(fibrate)，包括非诺贝特(fenofibrate)、苯扎贝特(bezafibrate)、吉非贝齐(gemfibrozil)、氯贝丁酯(clofibrate)等；胆汁酸螯合剂，包括消胆胺(cholestyramine)、降胆宁(colestipol)等；和烟酸)、抗血小板剂(例如阿司匹林(aspirin)和二磷酸腺苷受体拮抗剂，包括克罗匹多(clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidine)等)、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂和脂联素(adiponectin)。

应注意当RUP3受体调节剂用作医药组合物的活性成份时，其不预期仅用于人类，而且也用于其它非人类哺乳动物。实际上，在动物健康护理托管领域的新进展中，已经考虑将例如RUP3受体的活性试剂用于治疗家畜肥胖症(例如猫和狗)，并将RUP3受体调节剂用于无明显疾病或病症的其它家畜(例如食用型动物，例如牛、鸡、鱼等)。所属领域技术普通人员将容易的了解所述化合物的所述用途。

组合治疗-预防和治疗

在本发明的文中，式(I)化合物或其医药组合物可用于调节RUP3受体介导的本文所述疾病、症状及/或病症的活性。调节RUP3受体介导的疾病活性的实例包括预防或治疗代谢相关病症，例如(但不限于)I型糖尿病、II型糖尿病、不当葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、高血糖症、高脂血症、高甘油三脂血症、高胆固醇血症、血脂异常和X综合症。调节RUP3受体介导的疾病活性的其它实例包括通过减少食物摄取来预防或治疗肥胖症及/或超重、诱发饱腹感(即饱胀的感觉)、控制体重增加、减少体重及/或作用新陈代谢以使得受者减少体重及/或保持体重。

虽然本发明化合物作为唯一活性医药试剂投用(即单一疗法)，但是它们也可以与其它医药试剂组合(即组合疗法)用于治疗本文所述疾病/症状/病症。因此，本发明另一方面包括预防及/或治疗代谢相关病症或体重相关病症(例如肥胖症)，包含向需要所述预防及/或治疗的个体投与治疗有效剂量的本发明活性化合物(例如式(I))与一种或一种以上本文所述的其它医药试剂的组合。

可以与本发明化合物组合使用的合适医药试剂包括抗肥胖剂，例如阿朴脂蛋白-B分泌物/微粒体甘油三酸酯转移蛋白(apo-B/MTP)抑制剂、MCR-4激动剂、胆囊收缩素-A(CCK-A)激动剂、血清素和正肾上腺素再吸收抑制剂(例如西布曲明)、类交感神经作用剂、β₃肾上腺素受体激动剂、多巴胺激动剂(例如溴隐亭(bromocriptine))、黑素细胞刺激素受体类似物、大麻素1受体拮抗剂[例如SR141716：N-(哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-1-{2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺]、黑素浓缩激素拮抗剂、瘦素(OB蛋白)、瘦素类似物、瘦素受体激动剂、甘丙肽拮抗剂、脂肪酶抑制剂(例如奥利司他(tetrahydrolipstatin，即Orlistat))、食欲抑制剂(例如蛙皮素(bombesin)激动剂)、神经肽-Y拮抗剂、拟甲状腺素剂、脱氢表雄甾酮或其类似物、糖皮质激素受体激动剂或拮抗剂、增食因子受体拮抗剂、尾加压素结合蛋白拮抗剂、类胰高血糖素肽-1受体激动剂、睫状神经营养因子(例如Regeneron Pharmaceuticals，Inc.，Tarrytown，NY and Procter &Gamble Company，Cincinnati，OH出售的Axokine^TM)、人类刺蛋白(AGRP)、葛瑞林受体拮抗剂、组胺3受体拮抗剂或反向激动剂、神经介素U受体激动剂、拟正肾上腺素食欲抑制剂(例如苯丁胺、氯苯咪吲哚等)、厌食剂(例如丁氨苯丙酮)。

包括上文所述试剂的其它抗肥胖剂是已知的，或者普通熟习此项技术者根据本解释内容将容易的了解。

在一些实施例中，所述药剂选自由奥利司他、西布曲明、溴隐亭、麻黄素、瘦素和伪麻黄碱所组成群组。在另一实施例中，将本发明化合物及组合疗法与锻炼及/或合理饮食结合投用。

应了解本发明化合物与其它抗肥胖剂、食欲抑制剂、厌食剂及相关试剂的组合疗法的范畴不限于上文所列出者，而且大体上包括与用于治疗过重和肥胖个体的任何医药试剂或医药组合物的任何组合。

除抗肥胖剂外，可用于与本发明化合物组合的其它合适医药试剂包括用于治疗代谢相关病症及/或其伴随疾病的试剂。例如(但不限于)充血性心力衰竭、I型糖尿病、II型糖尿病、不当葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、高血糖症、高脂血症、高甘油三脂血症、高胆固醇血症、血脂异常、X综合症、视网膜病变、肾病和神经病。预防或治疗一种或一种以上本文所列出的疾病包括使用一种或一种以上所属领域已知的医药试剂，属于(但不限于)以下提及的药物：磺酰脲、美格替耐、双胍、α-葡糖苷酶抑制剂、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(即PPAR-γ)激动剂、胰岛素、胰岛素类似物、HMG-CoA还原酶抑制剂、低胆固醇药物(例如贝特，包括非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐、氯贝丁酯等；胆汁酸螯合剂，包括消胆胺、降胆宁等；和烟酸)、抗血小板剂(例如阿司匹林和二磷酸腺苷受体拮抗剂，包括克罗匹多、噻氯匹定等)、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂和脂联素等。根据本发明的一方面，本发明化合物可用于与医药试剂或属于一种或一种以上上文所列药物的试剂组合。

应了解本发明化合物与其它医药试剂的组合疗法的范畴不限于本文、上文或下文所述的，而且大体上包括与用于预防或治疗与代谢相关病症有关的疾病、症状或病症的任何医药试剂或医药组合物的任何组合。

本发明一些实施例包括预防或治疗本文所述的疾病、病症、症状或其并发症的方法，其包含向需要所述预防或治疗的个体投与治疗有效剂量(amount或dose)本发明化合物和至少一种选自由以下物质所组成的群组的医药试剂的组合：磺酰脲、美格替耐(meglitinide)、双胍、α-葡糖苷酶抑制剂、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(即PPAR-γ)激动剂、胰岛素、胰岛素类似物、HMG-CoA还原酶抑制剂、低胆固醇药物(例如贝特，包括非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐、氯贝丁酯等；胆汁酸螯合剂，包括消胆胺、降胆宁等；和烟酸)、抗血小板剂(例如阿司匹林和二磷酸腺苷受体拮抗剂，包括克罗匹多、噻氯匹定等)、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂和脂联素。在一些实施例中，本发明的方法包括分别投用本发明化合物和医药试剂。在另一实施例中，共同投用本发明化合物和医药试剂。

可以和本发明化合物共同使用的合适医药试剂包括磺酰脲。所述磺酰脲(SU)是通过经细胞膜中SU受体传递胰岛素分泌信号来促进胰腺β细胞分泌胰岛素。磺酰脲的实例包括优降糖(glyburide)、格列甲嗪(glipizide)、谷胱甘肽(glimepiride)和所属领域已知的其它磺酰脲。

可以和本发明化合物共同使用的合适医药试剂包括甲葡胺。甲葡胺是一类代表新颖胰岛素促分泌素的的苄酸衍生物。所述试剂目标为后高血糖并且在减少HbAlc方面展示与磺酰脲可比较的效力。甲葡胺的实例包括瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)和所属领域已知的其它甲葡胺。

可以和本发明化合物共同使用的合适医药试剂包括双胍。双胍是一类促进无氧糖酵解、增加外周组织中对胰岛素敏感性、抑制肠对葡萄糖的吸收、抑制肝糖原异生并抑制脂肪酸氧化的药物。双胍类的实例包括：苯乙双胍、二甲双胍、丁二胍和所属领域已知的双胍。

可以和本发明化合物共同使用的合适医药试剂包括α-葡糖苷酶抑制剂。α-葡糖苷酶抑制剂竞争性抑制胰腺或小肠中的消化酶，例如α-淀粉酶、麦芽糖酶、α-糊精酶、蔗糖酶等。α-葡糖苷酶抑制剂的可逆抑制作用通过延迟淀粉和糖的消化来减缓、减弱或另外减少血糖水平。α-葡糖苷酶抑制剂的实例包括阿卡波糖(acarbose)、N-(1，3-二羟基-2-丙基)伏列胺(valiolamine)(类属名：伏格列波糖(voglibose))、米格列醇(miglitol)和所属领域已知的α-葡糖苷酶抑制剂。

可以和本发明化合物共同使用的合适医药试剂包括过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(即PPAR-γ)激动剂。过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂代表一类活化核受体PPAR-γ并因此调节控制葡萄糖还原、输送和利用的胰岛素响应基因的转录。所述类别的试剂也促进脂肪酸代谢的调节。PPAR-γ激动剂的实例包括罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、tesaglitazar、诺格列酮(netoglitazone)、GW-409544、GW-501516和所属领域已知的PPAR-γ激动剂。

可以和本发明化合物共同使用的合适医药试剂包括HMG-CoA还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶抑制剂也是称作他汀(Statin)化合物的试剂，他汀化合物属于一类通过抑制羟甲基戊二酰辅酶CoA(HMG-CoA)还原酶降低血液胆固醇水平的药物。HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成的速率控制酶。他汀通过上调节LDL受体的活性抑制这种还原酶，降低血清LDL浓度并负责从血液中清除LDL。他汀化合物的一些典型实例包括罗素他汀(rosuvastatin)、普伐他汀(pravastatin)及其钠盐、辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、罗素他汀、匹伐他汀(pitavastatin)、BMS“超级他汀(superstatin)”和所属领域已知的HMG-CoA还原酶抑制剂。

可以和本发明化合物共同使用的合适医药试剂包括贝特。贝特化合物属于一类通过抑制肝脏中甘油三酸酯的合成和分泌且激活脂蛋白脂肪酶来降低血液胆固醇水平的药物。已知贝特激活被过氧化物酶体增殖物激活的受体并诱发脂蛋白脂肪酶表达。贝特化合物的实例包括：苯扎贝特(bezafibrate)、苄氯贝特(beclobrate)、比尼贝特(binifibrate)、西普贝特(ciplofibrate)、克利贝特(clinofibrate)、氯贝丁酯(clofibrate)、氯贝酸、依托贝特(etofibrate)、非诺贝特(fenofibrate)、吉非贝齐(gemfibrozil)、尼可贝特(nicofibrate)、吡贝特(pirifibrate)、氯烟贝特(ronifibrate)、双贝特(simfibrate)、羟乙茶碱安妥明(theofibrate)和所属领域已知的贝特。

可以和本发明化合物共同使用的合适医药试剂包括血管收缩素转化酶(ACE)抑制剂。血管收缩素转化酶抑制剂类属于一类通过抑制血管收缩素转化酶来部分降低血糖水平及降低血压的药物。血管收缩素转化酶抑制剂类的实例包括：卡托普利(captopril)、依拉普利(enalapril)、阿拉普利(alacepril)、地拉普利(delapril)、雷米普利(ramipril)、赖诺普利(lisinopril)、咪达普利(imidapril)、苯那普利(benazepril)、西罗普利(ceronapril)、西拉普利(cilazapril)、依那普利拉(enalaprilat)、福辛普利(fosinopril)、目维普利(moveltopril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、螺普利(spirapril)、替莫普利(temocapril)、群多普利(trandolapril)及所属领域已知的血管收缩素转化酶抑制剂。

可以和本发明化合物共同使用的合适医药试剂包括血管紧张素II受体拮抗剂。血管紧张素II受体拮抗剂目的是血管紧张素II受体1子类型(即ATI)并且显示对高血压的有益作用。血管紧张素II受体拮抗剂的实例包括洛沙坦(及其钾盐形式)及所属领域已知的血管紧张素II受体拮抗剂。

其它治疗一种或一种以上本文所列出的疾病包括使用所属领域已知的医药试剂，属于(但不限于)以下提及的药物：Amylin激动剂(例如普兰林肽(pramlintide))、胰岛素分泌促进剂(例如GLP-1激动剂、肠促胰岛素类似物(exendin-4)、胰岛素促生肤(insulinotropin)(NN2211)、二肽肽酶抑制剂(dipeptyl peptidase inhibitor)(例如NVP-DPP-728)、酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶抑制剂(例如依泽替米贝(Ezetimibe)、依福西米贝(eflucimibe)及类似化合物)、胆固醇吸收抑制剂(例如依泽替米贝、帕马苷(pamaqueside)及类似化合物)、胆固醇酯转移蛋白抑制剂(例如CP-529414、JTT-705、CETi-1及类似化合物)、微粒体内三酸甘油酯移转蛋白抑制剂(例如implitapide及类似化合物)、胆固醇调节剂(例如NO-1S86及类似化合物)、胆汁酸调节剂(例如GT103-279及类似化合物)和角鲨烯合成抑制剂。

角鲨烯合成抑制剂类属于一类通过抑制角鲨烯合成来降低血液胆固醇水平的药物。角鲨烯合成抑制剂类的实例包括：(S)-α-[双[2，2-二甲基-1-氧代丙氧基]甲氧基]氧膦基]-3-苯氧基苯丁磺酸单钾盐(BMS-188494)和所属领域已知的角鲨烯合成抑制剂类。

根据本发明，所述组合可通过下述方法使用：使各活性组份一起或分别与上文所述生理学可接受的载剂、赋形剂、粘合剂、稀释剂等混合并将所述一种或一种以上混合物以医药组合物形式口服或非口服投用。当将式(I)化合物或其混合物以与其它活性化合物组合治疗或预防形式投药时，可将所述治疗药剂调配成同时或不同时给药的单独医药组合物，或者所述治疗剂可作为单一组合物投用。

其它效用

本发明的另一目标涉及放射性同位素示踪的式(I)化合物，它们不仅可用于辐射成像(radio-imaging)还可用于活体外和活体内分析来局部化和定量化组织样本(包括人类)中的RUP3，且通过抑制放射性同位素示踪化合物的结合来识别RUP3配体。本发明的另一目标是开发包含所述放射性同位素示踪化合物的新颖RUP3分析法。

本发明涵盖同位素示踪式(I)化合物和任何本文的子群，例如(但不限于)式(Ia)至式(Is)。“同位素”或“放射示踪”化合物是与本文揭示相同的化合物，但是其中一个或一个以上原子被原子量或质量数与实质上所具有的原子量或质量数不同的原子置换或取代。可并入本发明化合物的适当放射性核素包括(但不限于)：²H(也写成氘的D)、³H(也写成氚的T)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O，¹⁷O、¹⁸O、¹⁸F、³⁵S、³⁶Cl、⁸²Br、⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br、¹²⁹I、¹²⁴I、²⁵I和¹³¹I。例如，对活体外RUP3示踪和竞争检验而言，结合³H、¹⁴C、⁸²Br、¹²⁵I、¹³¹I、³⁵S的化合物一般最有用。对于辐射成像而言¹¹C、¹⁸F、¹²⁵I、¹²³I、¹²⁴I、¹³¹I、⁷⁵Br、⁷⁶Br或⁷⁷Br一般将最有用。

应了解“放射性同位素示踪”或“示踪化合物”是已结合至少一种放射性核素的式(I)化合物；一些实施例中所述放射性核素选自由³H、¹⁴C、¹²⁵I、³⁵S和⁸²Br组成的群组。

本发明特定同位素示踪化合物在化合物及/或基质组织分布检验中是有用的。在一些实施例中，放射性核素³H及/或¹⁴C同位素在这些研究中是有用的。此外，被例如氘(即²H)的重同位素取代可产生起因于较大代谢稳定(例如增加或体内半衰期或减少所要剂量)的特定治疗优势并因此在一些情况中是优选的。本发明的同位素示踪化合物一般可通过以下类似于上文的流程和下文的实例所揭示的程序，通过用非同位素试剂取代同位素示踪试剂制备。下文中讨论其它有用的合成方法。此外，应了解表示于本发明化合物的全部原子可以是所述原子的最通常存在的同位素或较缺乏的示踪同位素或非示踪活性同位素。

将放射性同位素与有机化合物结合的合成法可用于本发明化合物且在所属领域中是人们所熟知的。例如，所述使活性水平的氚与靶分子结合的合成方法如下：

A.用氚气催化还原—这个程序通常产生高比活度产物而且需要卤化或不饱和前躯体。

B.用硼氢化钠[³H]还原-这个程序相当经济而且需要含有例如醛、酮、内酯、酯等还原性官能基的前躯体。

C.用氢化铝锂[³H]还原-这个程序提供几乎为理论比活度的产物。它也需要含有例如醛、酮、内酯、酯等还原性官能基的前躯体。

D.氚气暴露示踪—这个程序包括使含有可交换质子的前驱体在适当催化剂存在下暴露于氚气下。

E.用碘代甲烷[³H]来N-甲基化—这个程序通常用于以高比活度碘代甲烷(³H)处理适当前驱体来制备O-甲基或N-甲基(³H)产物。这个方法一般允许高比活度，例如约70-90Ci/mmol。

使活性水平的¹²⁵I与靶分子结合的合成方法包括：

A.Sandmeyer及其类似反应—这个程序将芳胺或杂芳胺转化成例如四氟硼酸盐的重氮盐，并随后用Na¹²⁵I将其转化成¹²⁵I示踪化合物。Zhu，D.-G.和其合作者在J.Org.Chem.2002，67，943-948.中报导了一个代表程序。

B.苯酚邻位¹²⁵碘化—这个程序使¹²⁵I在邻位与苯酚结合，如Collier，T.L和其合作者在J.labelled Compd Radiopharm.1999，42，S264-S266中所报导。

C.芳基溴和杂芳基溴与¹²⁵I互换—这个方法一般为一个两步骤程序。第一步是使用例如Pd催化反应[即Pd(Ph₃P)₄]或通过芳基锂或杂芳基锂在三卤代烷基锡或六烷基二锡[例如(CH₃)₃SnSn(CH₃)₃]存在下使芳基溴或杂芳基溴转化成相应的三烷基锡中间体。Bas，M.-D.和其合作者在J.labelled Compd Radiopharm.2001，44，S280-S282中报导了一代表程序。

放射性同位素示踪的式(I)RUP3化合物可用于筛选检验来识别/评价化合物。概括来说，可以评价新合成或识别出的化合物(即测试化合物)减少“放射性同位素示踪的式(I)化合物”与RUP3受体结合的能力。因此，测试化合物与“放射性同位素示踪的式(I)化合物”竞争结合RUP3受体的能力直接与其结合亲和力相关。

本发明的示踪化合物与RUP3受体结合。一个实施例中所述示踪化合物的IC₅₀小于约500μM，另一个实施例中所述示踪化合物IC₅₀小于约100μM，又一个实施例中所述示踪化合物的IC₅₀小于约10μM，在又一个实施例中所述示踪化合物的IC₅₀小于约1μM，且另一个实施例中所述示踪化合物的IC₅₀小于约0.1μM。

所属领域技术人员基于(尤其)对本专利文件的回顾即可了解所揭示受体和方法的其它用途。

如将了解的。本发明方法的步骤不需以任何特定时间数或以任何特定顺序执行。所属领域技术人员通过检查以下说明性而非限制性实例，本发明的其它目标、优势和新颖特征是显然的。

实例

提供所述实例是为了进一步详细说明本发明而不是将本发明限制于这些实例的细节中。

实例1

RUP³的96孔环状AMP膜检验

材料

1)购自Perkin Elmer的腺苷酸环化酶活化闪烁板检验试剂盒一96孔(SMP004B)和与试剂盒一起提供的¹²⁵I示踪剂(NEX130)，勿使闪烁板曝光。

2)磷酸肌酸—σP-7936

3)肌酸磷酸激酶—σC-3755

4)GTP-σG-8877

5)ATP-σA-2383

6)IBMX-σI-7018

7)Hepes-1M蒸馏水溶液-Gibco#15630080

8)MgCl₂-σM-1028-1M溶液

9)NaCl-σ-S6546-5M溶液

10)Bradford蛋白质检验试剂盒-Biorad#5000001

11)Proclin 300-σ#4-8126

结合缓冲液—经45-微米Nalgene过滤器过滤并保存于冰箱中。进行检验时所有缓冲液和膜应保持低温(在冰桶中)。20mM Hepes，pH7.41mM MgCl₂ 100mM NaCl

2X再生缓冲液(制备于结合缓冲液)：

20mM磷酸肌酸(1.02gm/200ml结合缓冲液)

20单位肌酸磷酸激酶(4mg/200ml)

20μM GTP(在结合缓冲液中形成10.46mg/ml且添加200μl/200ml)

0.2mM ATP(22.04mg/200ml)

100mM IBMX(首先将44.4mg IBMX溶解于1ml 100％ DMSO中且接着将其全部加入200ml缓冲液中)

可将再生缓冲液等分成40-45ml份(在50ml无菌试管中)并保持冷藏多达2个月。仅在检验当天将试管置于装有室温下的水的烧杯中使所述再生缓冲液解冻。

A.检验程序

1)用Matrix 1250 8通道移液管将50μl再生缓冲液移入所有96个孔中。

2)将5μl DMSO移入第1列和第11及12列中。

3)以下列方式将50μl cAMP移入第11和12列中：A行50皮摩尔/孔，B行25皮摩尔/孔，C行12.5皮摩尔/孔，D行5皮摩尔/孔，E行2.5皮摩尔/孔，F行1.25皮摩尔/孔，G行0.5皮摩尔/行和H行0皮摩尔/孔(仅缓冲液)。

4)使用下列稀释方案从化合物稀释板的各孔中移出5μl化合物以用于IC50：

H孔：400μM化合物(反应混合物中化合物的最终浓度)＝5/100x400μM＝20μM

G孔：H孔的1:10稀释液(即H孔的5μl化合物+45μl 100％ DMSO)(最终浓度＝2μM)

F孔：G孔的1:10稀释液(最终浓度＝0.2μM)E孔：F孔的1:10稀释液(最终浓度＝0.02μM)E孔的1:10稀释液(最终浓度＝0.002μM)

C孔：D孔的1:10稀释液(最终浓度＝0.0002μM)

B孔：C孔的1:10稀释液(最终浓度＝0.00002μM)

A孔：B孔的1:10稀释液(最终浓度＝0.000002μM)

IC₅₀或EC₅₀重复进行三次。因此可使建立一个闪烁板处理3种化合物(即第2、3和4列用于化合物#1，第5、6和7列用于化合物#2且第8、9和10列用于化合物#3)。

向第2至10列的所有孔中加入50μl RUP3膜。(在检验开始之前，使RUP3和CMV的冷冻膜团粒(经不含RUP3序列的表达质粒转染的细胞)都悬浮于结合缓冲液中，一般1个板的膜用1ml结合缓冲液。将所述膜始终保存于冰中，并使用(设置成6-7，保持15-20秒)均质机(Brinkmann均质机，型号#PT-3100)来获得均质膜悬浮液。由Bradford蛋白质检验试剂盒使用所述试剂盒所提供的说明来测定蛋白质浓度，并使用所述试剂盒提供的标准作为参考。用结合缓冲液调整膜的蛋白质浓度，以达到50μl膜＝15μg蛋白质(即0.3mg/ml蛋白质)。

6)第1列中，向A、B、C和D孔中加入50μl RUP3膜。向F、F、G和H孔中加入CMV膜(CMV膜与RUP3膜的蛋白质浓度相同)。

7)在室温下培育1小时，同时在一个旋转平台振荡器上搅拌。振荡时用金属薄片覆盖。

8)1小时后，(向全部96个孔中)添加闪烁板试剂盒所提供的溶于检测缓冲液中的100μl¹²⁵I示踪剂外加proclin防腐剂，所述缓冲液以下列方式组成：

每个闪烁板中每10ml移入：100ml检测缓冲液+1ml¹²⁵I+0.2ml Proclin(所述proclin有助于停止生成cAMP)。如果板数较少就制备较少量的检测缓冲液混合物。

9)在一个旋转平台振荡器上将所述闪烁板振荡2小时，用铅薄片覆盖板。

10)用具有闪烁板试剂盒的塑料薄膜密封器将板密封。

11)使用TRILUX 1450 Microbeta计数器对所述板计数。注意计数器的通道(door)以确定使用哪一个计数方案。

12)根据RUP3未融合体(non-fusion)、IC₅₀EC₅₀之96孔cAMP膜检验，在ArenaDatabase上分析数据，而且化合物编号和化合物浓度必须由用户输入。

B.膜环化酶标准

1)信号—噪音比(Signal to Noise)

可接受的RUP3信号—噪音比可以在4至6变化。RUP3的原始cpm大约为1800至2500而CMV原始cpm为3500至4500。所述cmp(或最终的每孔cAMP皮摩尔数)不能在标准曲线之外，而且不应接近标准曲线的A孔(50皮摩尔/孔)和H孔(无cAMP)。一般而言，RUP3受体产生的cAMP皮摩尔数大约为1至13皮摩尔/孔(每孔15μg蛋白质)，且CMV产生的为2至3皮摩尔/孔(每孔5μg蛋白质)。

2)标准曲线：

斜率应为线性的且重复样本的误差范围应非常小。受体和CMV对照组不能超出上文所述的标准曲线正常范围。如果受体对照组超出标准曲线的最高点、即50皮摩尔/孔或更高，那么必须使用更少的蛋白质重复实验。然而，短暂转染的RUP3膜(每15cm板10μg DNA，使用60μl lipofectamine，并在转染后24小时制备膜)没有发现所述情况。

3)IC₅₀或EC₅₀曲线的顶端应为100％(+或-20％)RUP3膜对照组，且底端应下降至0(或一直到20％)。三次重复测定的标准误差应为+或-10％。

C.刺激HIT-T15细胞中的cAMP

HIT-T15(ATCC CRL#1777)为是一种永生化仓鼠胰岛素产生细胞系。所述这些细胞表达RUP3且因此可用于评价评估RUP3配体经由其内源体表达受体刺激或抑制cAMP累积的能力。这项所述检验中，细胞生长至80％融合汇合度并接着使其分布于把它们分配到一个96孔闪烁板(50,000个细胞/孔)中来经进行“cAMP闪烁板检验”(NEN，Cat#SMP004)以检测cAMP。简要的说，将细胞置于含有媒剂(在所要浓度的测试配体)或1μM佛司可林(forskolin)的孔中，所述孔涂有抗-cAMP抗体。佛司可林是一种腺苷酰环化酶的直接活化剂且充当刺激HIT-T15细胞中cAMP的阳性对照。所有条件重复测试三次。培育1小时以允许刺激cAMP，然后将含有¹²⁵I-cAMP的检测混合物加入各孔中并使所述板再培育1小时。抽吸所述孔以移除未结合的¹²⁵I-cAMP。使用WallacMicrobeta计数器检测所结合的¹²⁵I-cAMP。通过与标准曲线比较来测定各样本中的cAMP量，所述标准曲线是通过在所述板中的一些孔内置入已知浓度的cAMP来获得的。

使用上文所述检验筛选本文所揭示的化合物。表6展示了代表性化合物及其相应EC₅₀值：

表6

化合物	RUP3(EC<sub>50</sub>)(μM)
化合物	RUP3(EC<sub>50</sub>)(μM)	A1	0.020
A34	0.027	A1	0.020
A34	0.027	A35	0.059

D.刺激HIT-T15细胞中胰岛素分泌

已知当培养基中的葡萄糖浓度从3mM变化到15mM时，刺激HIT-T15细胞中的cAMP引起胰岛素分泌增加。因此，也可以测试RUP3配体刺激HIT-T15细胞中葡萄糖依赖型胰岛素分泌(GSIS)的能力。这项检验中，在一个12孔板中于含有3mM葡萄糖且不含有血清的培养基中培育30,000个细胞/孔2小时。然后改变培养基，孔接受含有3mM或15mM葡萄糖的培养基，而且在两种情况下所述培养基都含有所要浓度的媒剂(DMSO)或RUP3配体。一些孔接受含有1μM佛司可林的培养基作为阳性对照。所有条件重复测试三次。将细胞培育30分钟并使用购自Peninsula laboratories(Cat#ElIS-7536)或Crystal Chem Inc.(Cat#90060)的试剂盒由ELISA测定分泌到培养基中的胰岛素量。

E.刺激离体大鼠胰岛中胰岛素分泌

和HIT-T15细胞一样，已知当培养基中的葡萄糖浓度从60mg/dl变化到300mg/dl时，刺激离体大鼠胰岛中的cAMP分泌引起胰岛素分泌增加。RUP3是大鼠胰岛中胰岛素产生细胞中的内源性表达GPCR。因此，也可以测试RUP3配体在大鼠胰岛培养物中刺激GSIS的能力。这项检验执行如下：

A.用解剖显微镜为每一种检验条件选择75-150个胰岛当量(IEQ)。在低葡萄糖培养基中培育隔夜。(可选)

B.将胰岛平均分成一式3份样本，每份样本25-40个胰岛当量。将其转移到一个6孔板孔中的40μm网眼无菌细胞筛网上，孔中具有5ml低(60mg/dl)葡萄糖Krebs-Ringers缓冲液(KRB)检验介质。

C.在37℃和5％CO₂下培育30分钟(如果未经隔夜步骤那么需要1小时)。如果需要RIA的阳性对照，那么保存上层清液。

D.将具有胰岛的筛网转移到每孔有5ml低葡萄糖KRB的新孔中。这是第二次预培育而且起到从培养基移除残余或带出的胰岛素的作用。培育30分钟。

E.将筛网随后转移到具有4或5ml低葡萄糖KRB的孔(低1)。在37℃下培育30分钟。将上层清液收集到低结合性聚丙烯试管中并保持低温，所述试管被预先标记以供识别。

F.将筛网转移到高葡萄糖孔(300mg/dl，相当于16.7mM)。如前述培育和收集上层清液。在低葡萄糖中漂洗滤网中的胰岛来移除残留的胰岛素。如果要收集漂洗液以用于分析，那么每个条件都使用一个漂洗孔(即每个条件平行作三次)。

G.将筛网转移到有低葡萄糖检验介质的的最终孔(低2)。如前述培育和收集上层清液。

H.保持低温的同时，在4-8℃下以1800rpm离心分离上层清液5分钟来移除漏出40mm网眼的小胰岛/胰岛块。将几乎小于0.5-1ml的所有小胰岛/胰岛移除并一式两份分配到预先标记过的低结合性试管中。在<-20℃下冷冻贮存直到可以测定胰岛素浓度。

I.如上文或由Linco Labs按常规服务使用他们的大鼠胰岛素RIA(Cat.#RI-13K)进行胰岛素测定。

实例2

A.RUP3表达于人类组织中的RT-PCR分析(图1A)。

用RT-PCR来测定RUP3的组织分布。用于PCR的寡核苷酸具有下列序列：

ZC47：5′-CATTGCCGGGCTGTGGTTAGTGTC-3′(正向引子)，(SEQ ID NO：3)；

ZC48：5′-CATTGCCGGGCTGTGGTTAGTGTC-3′(反向引子)，(SEQ ID NO：4)；

而且使用人类多组织cDNA板(MTC，Clontech)作为模板(每次PCR增幅1ngcDNA)。总共分析了22个人类组织。按下列顺序以50μl反应用Platinum PCR SuperMix(life Technologies，Inc.；遵循制造说明书)执行PCR：步骤1，在95℃下历时4分钟；步骤2，在95℃下历时1分钟；步骤3，在60℃下历时30秒；步骤4，在72℃下历时1分钟；步骤5，在72℃下历时7分钟。将步骤2至步骤4重复35次。

将所得PCR反应(15μl)加载于1.5％琼脂糖凝胶上来分析RT-PCR产物，从胰腺源的cDNA特异增幅代表RUP3的特定466个碱基对DNA片段。大脑亚区中也明显有低表达。

B.RUP3表达于人类组织中的cDNA斑点印迹分析(图1B)。

RT-PCR分析所得的结果在cDNA斑点印迹分析中进一步得到证实。这项检验中，使含有来自50种人类组织cDNA的斑点印迹膜(Clontech)与具有源自人类RUP3的序列的³²P-示踪DNA探针杂交。在胰腺和胎儿肝脏中看到杂交信号，表明这些组织表达RUP3。所分析的其它组织中未检测到显著表达。

C用离体人类郎格罕氏胰岛由RT-PCR分析RUP3(图1C)。

用离体人类郎格罕氏胰岛由RT-PCR进一步分析RUP3显示出RUP3稳固表达于胰岛细胞中，但没有稳固表达于对照样本中。

D.由RT-PCR用大鼠源cDNA的分析RUP3表达(图1D)

由RT-PCR技术用大鼠源cDNA进一步分析了RUP3表达。用于这项检验的组织cDNA获自Clontech，除下丘脑和胰岛cDNA是自行制造的。在分析RUP3表达前，经由内务基因GAPDH的对照RT-PCR分析来标准化每个cDNA样本的浓度。用于PCR的寡核苷酸具有下列序列：

正向大鼠RUP3(“rRUP3”)：5′-CATGGGCCCTGCACCTTCTTTG-3′(SEQ ID NO：5)；

反向rRUP3：5′-GCTCCGGATGGCTGATGATAGTGA-3′(SEQ ID NO：6)；按下列顺序以50μl反应用Platinum PCR SuperMix(life Technologies，Inc.；遵循制造说明书)执行PCR：步骤1，在95℃下历时4分钟；步骤2，在95℃下历时1分钟；步骤3，在60℃下历时30秒；步骤4，在72℃下历时1分钟；步骤5，在72℃下历时7分钟。将步骤2至步骤4重复35次。

将所得PCR反应(15μl)加载于1.5％琼脂糖凝胶上来分析RT-PCR产物，而且从胰腺源的cDNA特异性增幅代表大鼠RUP3的特定547个碱基对DNA片段，显示与人类类似的表达分布。特别引起注意的是，在离体胰岛和下丘脑中看到稳固表达。

实例3

RUP3蛋白质表达局限于胰岛的β细胞谱系(图2)。

A.家兔中产生的多株抗RUP3抗体(图2A)。用具有来源于大鼠RUP3(“rRUP3”)的序列的抗原肽使家兔具有免疫性。所述肽序列是RGPERTRESAYHIVTISHPEIDG并与相应区域中的小鼠RUP3具有100％同一性。在给家兔注射之前，在所述抗原肽的N端结合半胱氨酸残基以促进KLH交联。在免疫印迹检验中测试所得抗血清(“抗rRUP3”)和相应的预免疫血清(“预rRUP3”)对小鼠RUP3的免疫活性(泳道1至4)。这项检验中，抗rRUP3抗血清(泳道)很容易识别出GST-RUP3融合蛋白，而预免疫血清(泳道2)则不然。当所述免疫印迹检验在过量抗原肽存在下进行时可有效排除免疫活性信号(泳道6)。

B.胰岛的胰岛素产生β细胞中的RUP3表达(图2B)。用PBS中的4％多聚甲醛(PFA)灌注大鼠胰腺并将其埋在OCT包埋剂中。将其制成10微米切片，固定于载玻片上，并用预rRUP3(图2B，a区)或抗-rRUP3抗血清(图2B，c和e区)免疫染色，随后用与荧光染料Cy-3共轭的驴抗家兔IgG进行二次染色。在初次染色中也用单株抗胰岛素抗体(Santa Cruz，图2B，b和d区)对每个切片共同免疫染色，随后用与FITC共轭的驴抗小鼠IgG或山羊抗胰高血糖素抗体(Santa Cruz，图2B，f区)和与FITC偶合的驴抗山羊IgG二次着色。在荧光显微镜下检查免疫荧光信号。发现RUP3表达于胰岛素产生细胞(c和d区)中，而不表达于胰高血糖素产生细胞(e和f区)中。这些数据表明RUP3表达于β细胞中而不表达于大鼠胰岛β细胞中。当研究小鼠胰腺切片的RUP3表达时获得类似结果。

实例4

活体外RUP3功能活性(图3)。

已确定的是RUP3通过与下列物质共转染293细胞来刺激产生cAMP：(1)CRE-荧光素酶报告基因，其中刺激萤火虫荧光素酶产生的能力取决于细胞中增加的cAMP，及(2)编码人类形式RUP3的表达质粒(图3A)。应注意用不含RUP3序列的表达质粒(图3A中的“CMV”)共转染的细胞产生很少的荧光素酶活性，但是用编码RUP3的表达质粒转染的细胞(图3A的“RUP3”)荧光素酶活性至少增加10倍。这个现象说明RUP3在被引入到293细胞中时刺激cAMP的产生。RUP3的这种特性保留于各物种中，因为仓鼠RUP3在以类似于针对人类RUP3所述的方式引入到293细胞时，刺激荧光素酶cAMP产生(图3B)。

确定的是当胰腺的胰岛素产生细胞中cAMP增加时，这些细胞在葡萄糖浓度上升时分泌胰岛素的能力增强。为测试RUP3是否可能提供增强的葡萄糖依赖型胰岛素释放，使用含有人类RUP3的逆转录病毒来产生表达高水平RUP3的Tu6细胞。Tu6细胞产生胰岛素，但不表达可观水平的RUP3，而且当培养基中存在的葡萄糖增加时Tu6细胞一般不显示胰岛素释放的增加。如图3C所示，用不含受体的对照病毒转导的Tu6细胞仍然能够产生胰岛素，但当培养基中的葡萄糖浓度从1mM变成16mM时胰岛素分泌不增加。与之相反，用含有RUP3的逆转录病毒转导的Tu6细胞显示显著的葡萄糖依赖型胰岛素分泌(图3C)。

实例5

RUP3激动剂对大鼠中葡萄糖稳定状态的活体内作用。A.口服葡萄糖耐受性测试(oGTT)

将体重约为200g-250g的雄性Sprague Dawley大鼠禁食15小时并随机分组(n＝6)接受3、10或30mg/kg RUP3激动剂(化合物A78、A88或A118)。经过管饲针口服输送测试化合物(口服体积3ml/kg)。在时间0，用血糖仪检测血糖水平(Elite XL，Bayer)并且向大鼠投用媒剂(20％羟丙基-β-环糊精)或测试化合物。投用测试化合物三十分钟后，再次检验血糖水平，并且以2g/kg的剂量向大鼠口服投用右旋糖。在这个时间后的30min、60min和120min时测量血糖。表7展示各测试化合物葡萄糖偏离的平均抑制百分比，取所述治疗组六个动物的平均值。所述结果证明RUP3激动剂，化合物A78、A88和A118在与葡萄糖激发后降低血糖。

表7 葡萄糖偏离的平均抑制％

化合物	葡萄糖抑制％
化合物	葡萄糖抑制％	A78	39％，(10)
A88	38％，(30)	A78	39％，(10)
A88	38％，(30)	A118	43％，(30)

实例6

生成Tu6/RUP3稳定细胞系

为了产生高水平表达RUP3的Tu6细胞，生成了具有RUP3表达盒的逆转录病毒。简要来说，将RUP3编码序列克隆到逆转录病毒载体pLNCX2(Clontech，Cat#6102-1)。接着用Lipofectamine用亲本载体pLNCX2或pLNCX2/RUP3转染双嗜性(amphotropic)包装细胞系PT-67(Clontech，K1060-D)，而且用PT-67出售商提供的指南来建立稳定细胞系。根据厂商说明通过收集所得稳定细胞系的介质来获得含逆转录病毒的上层清液。接着通过在含有40μg/ml聚凝胺的1ml病毒上层清液/9ml培养基溶液中培育24小时使逆转录病毒感染位于一个10cm盘中的Tu6细胞。接着将介质改为含有300μg/ml G418的培养基。在pLNCX2载体中的新霉素抗性基因盒病毒最终产生了G418-抗性克隆细胞，由此表明逆转录病毒成功整合到Tu6基因组中。用北方印迹法证实RUP3表达于Tu6/RUP3 G418-抗性菌落中。

实例7

胰岛素分泌，Tu6稳定系

为测量啮齿动物胰岛素产生细胞系的胰岛素分泌，首先在无血清、缺乏葡萄糖的培养基中培养细胞隔夜。第二天早上，再将细胞放置于补充有1mM或16mM葡萄糖的相同培养基中。培育4小时后，收集该培养基并用大鼠胰岛素酶免疫检验(EIA)系统(Amersham Pharmacia Biotech，Cat.#RPN2567)来分析胰岛素含量。通常情况下，使用样本培养基的多种稀释液进行所述检验以确保样本测量结果位于厂商推荐的标准曲线的(使用已知量的胰岛素来形成)界限内。

实例8

受体结合检验

除本文所述的方法外，另一种用于评价测试化合物的方法是测定与RUP3受体的结合亲和力。这种类型的检验一般需要RUP3受体的放射性同位素示踪配体。不使用RUP3受体的已知配体及其经放射性同位素示踪者，可用放射性同位素标记式(I)化合物并把它用于评价测试化合物与RUP₃受体亲和性的检验中。

可将放射性同位素示踪的式(I)RUP3化合物用于检验/评价化合物的筛选检验中。概括来说，可以评价新合成或识别出的化合物(即测试化合物)减少“放射性同位素示踪的式(I)化合物”与RUP3受体结合的能力。因此，与“放射性同位素示踪的式(I)化合物”或放射性同位素示踪的RUP3配体竞争与RUP3受体结合的能力直接关系到该测试化合物与RUP3受体的结合亲和力。

测定受体与RUP3受体结合的检验方案

A.RUP3受体制剂

用10μg人类RUP3受体和60μl Lipofectamine(每个15-cm盘)短暂转染的293细胞(人类肾脏，ATCC)在盘中于培养基更换条件下培养24小时(75％汇合度)，并且用每盘10ml Hepes-EDTA缓冲液(20mM Hepes+10mM EDTA，pH7.4)移出。接着在Beckman Coulter离心机中以17,000rpm(JA-25.50转子)离心分离该等细胞20分钟。接下来使细胞团粒再悬浮于pH为7.4的20mM Hepes+1mM EDTA中，而且用50-ml杜恩斯均质机(Dounce homogenizer)使其均匀化并再次离心分离。移除上层清液后，将细胞团粒贮存于-80℃直到进行结合检验。当用于该检验时，使膜在冰上解冻20分钟并接着加入培育缓冲液(20mM Hepes，1mM MgCl₂，100mM NaCl，pH7.4)。搅拌所述膜使未加工的膜丸粒再悬浮并用Brinkmann PT-3100 Polytron均质机在6档均化15秒。用BRL Bradford蛋白质检验测定膜蛋白质浓度。

B.结合检验

对于总结合性，将总体积为50μl的被适当稀释的膜(稀释于含有50mMTris HCl(pH7.4)、10mM MgCl₂和1mM EDTA检验缓冲液中；5-50μg蛋白质)加入96孔聚丙烯微量滴定盘中，然后添加100μl检验缓冲液和50μl放射性同位素示踪的RUP3配体。对于非特异性结合，在加入50μl放射性同位素示踪的RUP3配体前，加入50μl而不是100μl的检验缓冲液并再加入50μl的10μM冷RUP3。然后将板在室温下培育60-120分钟。通过使检验板在具有Brandell 96孔板收集机的微孔板式装置GF/C Unifilter过滤盘上过滤来终止该结合反应，接着用含0.9％NaCl的50mM冷Tris HCl(pH7.4)进行洗涤。然后，将过滤板底部密封，向每个孔中加入50μl Optiphase Supermix，将检验板的顶部密封，并用Trilux MicroBeta闪烁计数器对该等板计数。为了进行化合物竞争性研究，将100μl经适当稀释的测试化合物而不是100μl检验缓冲液加入适当的孔中，接着添加50μl放射性同位素示踪的RUP3配体。

C.计算

最初在1和0.1μM浓度下并接着在所选浓度范围下检验该等测试化合物，以使得中间剂量会引起约50％放射性同位素示踪RUP3配体结合的抑制作用(即IC₅₀)。不存在测试化合物(B₀)时的特异性结合是总结和(BT)减去非特异性结合(NSB)的差值，而且类似地，特异性结合(存在测试化合物)(B)是位移结合(displacement binding)(B_D)减去非特异性结合(NSB)的差值。从抑制作用响应曲线中测定IC₅₀，所述抑制作用响应曲线是％B/Bo与测试化合物浓度的分对数-对数曲线。

由Cheng和Prustoff转换方程计算K_i：K_i＝IC₅₀/(l+[L]/K_D)

其中[L]是检验中所用的放射性同位素示踪RUP3配体浓度，KD是在相同结合条件下独立测定的放射性同位素示踪RUP3配体离解常数。

本发明化合物的化学合成

实例9

通过以下实例进一步说明本发明化合物及其合成。提供以下实例是为了进一步详细说明本发明而不是将本发明限制于这些实例的细节中。本文、上文和下文所述的化合物根据CS Chem Draw Ultra Version 7.0.1，AutoNom version 2.2命名。在特定情况中，使用俗名并且应了解所属领域技术人员将确认所述俗名。

化学：经配有一个四核自动变换探针和z-梯度的Varian Mercury Vx-400或配有QNP(Quad核探针)或BBI(宽带反向探头)和z-梯度的Bruker Avance-400来记录质子核磁共振(1H NMR)光谱。化学位移以百万分率(ppm)为单位给出，用残余溶剂信号为参考。使用下列NMR缩写：s＝单峰、d＝双峰、t＝三峰、q＝四峰、m＝多峰、br＝宽峰。使用史密斯合成仪(Smith Synthesizer)(Personal Chemistry)进行微波照射。在硅胶60F₂₅₄(Merck)上进行薄层层析法(TLC)，在PK6F硅胶60A1mm板(Whatman)上进行制备型薄层层析法(prep TLC)，并且在使用0.063-0.200mm的Kieselgel 60(Merck)硅胶柱上进行管柱层析法。在Buchi旋转蒸发仪上进行真空蒸发。钯过滤过程中使用了硅藻土545

(Celite545

)。

LCMS规格：1)PC：HPLC-泵：LC-10AD VP，Shimadzu Inc.；HPLC系统控制器：SCL-10A VP，Shimadzu Inc；UV-检测器：SPD-10A VP，Shimadzu Inc；自动取样器：CTCHTS，PAL，Leap Scientific；质谱仪：装有Turbo喷洒离子源的API150EX，AB/MDS Sciex；软件：Analyst1.2.2)Mac：HPLC-泵：LC-8A VP，Shimadzu Inc；HPLC系统控制器：SCL-10A VP，Shimadzu Inc；UV-检测器：SPD-10A VP，Shimadzu Inc；自动取样器：215液体处理器，Gilson Inc；质谱仪：装有Turbo喷洒离子源的API 150EX，AB/MDS Sciex；软件：Masschrom 1.5.2。

实例9.1制备4-(6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A1)

将4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.03mmol，610mg)和氢化钠(10.6mmol，255mg)溶解于无水THF(20mL)中并在室温下搅拌30分钟。接着，加入(6-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-(4-甲磺酰基-苯基)-胺(3.03mmol，1.0g)。将反应在室温下搅拌30分钟。由薄层层析法和LCMS来监控所述过程。用水中止氢化钠并用乙酸乙酯萃取所要化合物。真空中蒸发有机溶剂。急骤层析法(硅胶60；30/70 EtOAc/己烷)提供呈黄色固体的化合物A1(1.2g，68％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：10.10(s，1H)，8.33(s，1H)，7.90(d，2H)，7.79(d，2H)，5.51(七重峰，1H)，3.58(m，2H)，3.46(m，2H)，2.97(s，3H)，1.84(m，4H)，1.36(s，9H)。LCMS(ESI)，m/z 494.4(M+H+，100％)。

实例9.2制备(4-甲磺酰基-苯基)-[5-硝基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-基]-胺(化合物A2)

将化合物A1(1.42mmol，700mg)溶解于在1，4-二噁烷中的市售4M HCl溶液中(25ml)。在40℃下将混合物搅拌1.0小时。真空中移除有机溶剂产生呈黄色固体的化合物A2(580mg，100％)。¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ(ppm)：8.29(s，1H)，7.81(四重峰，4H)，5.56(m，1H)，3.21(m，4H)，3.00(s，3H)，2.07(m，4H).LCMS(ESI)，m/z 394.1(M+H+，100％)。

实例9.3制备1-{4-[6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3，3-二甲基-丁-1-酮(化合物A1)

将化合物A2(0.12mmol，50mg)、3，3-二甲基-丁酰氯(0.18mmol，24mg)和三乙胺(0.63mmol，88L)溶解于DMF中并且在80℃下微波照射5分钟。将反应混合物用水中上并用乙酸乙酯萃取。真空中移除有机溶剂产生呈黄色固体的化合物A3(46mg，78％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：9.98(s，1H)，8.20(s，1H)，7.77(d，2H)，7.64(d，2H)，5.44(七重峰，1H)，3.71(m，1H)，3.48(m，3H)，2.75(s，3H)，2.11(quartet，2H)，1.76(m，4H)，0.85(s，9H)。LCMS(ESI)，m/z 492.4(M+H+，100％)。

实例9.4制备(4-甲磺酰基-苯基)-[5-硝基-6-(1-噻吩-3-基甲基-哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-基]-噻吩-3-基甲基-胺(化合物A4)

将化合物A2(0.12mmol，50mg)、3-氯甲基-噻吩(0.12mmol，16mg)和三乙胺(0.63mmol，88μL)溶解于DMF中并且在80℃下微波照射10分钟。将反应混合物用水中止并用乙酸乙酯萃取。通过HPLC纯化产生呈黄色固体的化合物A4(24mg，34％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：8.35(s，1H)，7.93(m，2H)，7.79(m，2H)，7.22(m，1H)，7.19(m，2H)，7.08(m，1H)，6.98(m，1H)，6.84(m，1H)，5.68(m；1H)，4.08(m，4H)，3.36(m，2H)，3.04(s，3H)，2.86(m，2H)，2.34(m，2H)，2.07(m，2H)。LCMS(ESI)，m/z586.1(M+H+，100％)。

实例9.5制备(4-甲磺酰基-苯基)-[5-硝基-6-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-基]-胺(化合物A5)

将化合物A2(0.12mmol，50mg)、2-氯甲基-吡啶(0.12mmol，20mg)和三乙胺(0.63mmol，88μL)溶解于DMF中并且在80℃下微波照射10分钟。将反应混合物用水中止并用乙酸乙酯萃取。真空中移除有机溶剂产生呈黄色固体的化合物A5(27mg，47％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：10.09(s，1H)，8.51(m，1H)，8.32(s，1H)，7.89(d，2H)，7.78(d，2H)，7.60(t，1H)，7.36(m，1H)，7.13(t，1H)，5.40(m，1H)，3.65(m，2H)，3.07(s，3H)，2.72(m，2H)，2.45(m，2H)，2.02(m，2H)，1.91(m，2H)。LCMS(ESI)，m/z484.5(M+H+，100％)。

实例9.6制备(4-甲磺酰基-苯基)-[5-硝基-6-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-基]-胺(化合物A6)

将化合物A2(0.12mmol，50mg)、3-氯甲基-吡啶(0.12mmol，20mg)和三乙胺(0.63mmol，88μL)溶解于DMF中并且在80℃下微波照射10分钟。将反应混合物用水中止并用乙酸乙酯萃取。真空中移除有机溶剂产生呈黄色固体的纯化合物A6(39mg，66％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：10.09(s，1H)，8.45(m，2H)，8.33(s，1H)，7.90(d，2H)，7.78(d，2H)，7.65(m，1H)，7.21(m，1H)，5.41(七重峰，1H)，3.52(m，2H)，3.01(s，3H)，2.65(m，2H)，2.47(m，2H)，1.98(m，2H)，1.94(m，2H)。LCMS(ESI)，m/z 484.3(M+H+，100％)。

实例9.7制备{6-[1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-基氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(4-甲磺酰基-苯基)-胺(化合物A7)

将化合物A2(0.20mmol、80mg)和3，3-二甲基-丁醛(0.24mmol，30μL)溶解于甲醇(2mL)中并在室温下搅拌5分钟。接着，加入硼氢化钠(0.25mmol，8.7mg)并在室温下搅拌10分钟。将反应混合物用饱和氯化铵溶液(1mL)中止，接着用二氯甲烷萃取。真空中移除有机溶剂并且通过制备型-LCMS纯化产生呈黄色固体的化合物A7(12mg，13％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：10.17(s，1H)，8.36(s，1H)，7.90(d，2H)，7.78(d，2H)，5.71(单宽峰，1H)，3.51(d，2H)，3.08(m，2H)，2.97(m，5H)，2.38(m，2H)，2.14(m，2H)，1.60(m，2H)，0.85(s，9H)。LCMS(ESI)，m/z 478.3(M+H+，100％)。

实例9.8制备(4-甲磺酰基-苯基)-{6-[1-(3-甲基-丁基)-哌啶-4-基氧基-5-硝基-嘧啶-4-基)-胺(化合物A8)

将化合物A2(0.20mmol、60mg)和3-甲基-丁醛(0.15mmol，13mg)溶解于甲醇(2mL)中并在室温下搅拌5分钟。接着，在0℃下加入硼氢化钠(0.18mmol，63mg)。在加入硼氢化钠时反应迅速完成。将反应混合物用饱和氯化铵溶液(1mL)中止，接着用二氯甲烷萃取。真空中移除有机溶剂并且通过HPLC纯化产生呈黄色固体的化合物A8(25mg，36％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：10.17(s，1H)，8.35(s，1H)，7.90(d，2H)，7.80(d，2H)，5.72(单宽峰，1H)，3.65(m，2H)，3.11(m，2H)，2.96(m，5H)，2.40(m，2H)，2.15(m，2H)，1.60(m，3H)，0.85(d，6H)。LCMS(ESI)，m/z 464.4(M+H+，100％)。

实例9.9制备(4-甲磺酰基-苯基)-[5-硝基-6-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基氧基)-嘧啶-4-基]-胺(化合物A9)

将化合物A2(0.13mmol、50mg)和2-溴-吡啶(0.53mmol，53μL)溶解于DMF(1mL)和三乙胺(0.46mmol，63μL)中。在165℃下将反应在微波中加热40分钟。将混合物用水中止并用乙酸乙酯萃取。真空中移除有机溶剂并且通过制备型-TLC纯化产生呈黄色固体的化合物A9(12mg，20％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：10.10(s，1H)，8.35(s，1H)，8.13(m，1H)，7.89(d，2H)，7.81(d，2H)，7.42(m，1H)，6.64(d，1H)，6.55(m，1H)，5.58(七重峰，1H)，3.78(m，2H)，3.60(m，2H)，3.00(s，3H)，2.02(m，2H)，1.91(m，2H)。LCMS(ESI)，m/z 471.4(M+H+，100％)。

实例9.10制备4-[6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸乙酯(化合物A10)

将化合物A2(0.13mmol、50mg)和氯甲酸乙酯(0.13mmol，13μL)溶解于DMF(1mL)和三乙胺(0.36mmol，50μL)中。在80℃下将反应在微波中加热4分钟。将混合物用水中止并用乙酸乙酯萃取。真空中移除有机溶剂产生呈黄色固体的化合物A10(50mg，89％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：9.97(s，1H)，8.20(s，1H)，7.77(d，2H)，7.66(d，2H)，5.41(七重峰，1H)，3.96(q，2H)，3.47(m，4H)，2.88(s，3H)，1.72(m，4H)，1.08(t，3H)。LCMS(ESI)，m/z 466.3(M+H+，100％)。

实例9.11制备1-{4-[6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3，3-二甲基-丁-2-酮(化合物A11)

将化合物A2(0.12mmol、50mg)和1-溴-3，3-二甲基-丁-2-酮(0.12mmol，16μL)溶解于DMF(1mL)和三乙胺(0.36mmol，50μL)中。在80℃下将反应在微波中加热4分钟。将混合物用水中止并用乙酸乙酯萃取。真空中移除有机溶剂并且通过HPLC纯化产生呈黄色固体的化合物A11(15mg，25％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：10.11(s，1H)，8.32(s，1H)，7.89(d，2H)，7.78(d，2H)，5.49(单宽峰，1H)，3.53(单宽峰，2H)，3.01(s，3H)，2.78(m，4H)，2.18(m，2H)，1.96(m，2H)，1.20(s，9H)。LCMS(ESI)，m/z492.3(M+H+，100％)。

实例9.12制备{6-[1-(2-乙氧基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(4-甲磺酰基-苯基)-胺(化合物A12)

将化合物A2(0.13mmol、50mg)和1-溴-2-乙氧基-乙烷(0.65mmol，99mg)溶解于DMF(1mL)和三乙胺(0.91mmol，127μL)中。在80℃下将反应在微波中加热20分钟。将混合物用水中止并用乙酸乙酯萃取。真空中移除有机溶剂并且通过制备型-TLC纯化产生呈黄色固体的化合物A12(20mg，33％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：10.06(s，1H)，8.29(s，1H)，7.84(d，2H)，7.74(d，2H)，5.39(单宽峰，1H)，3.53(m，2H)，3.39(q，2H)，2.86(s，3H)，2.77(m，2H)，2.65(m，3H)，2.04(m，2H)，1.92(m，3H)，1.09(m3H)。LCMS(ESI)，m/z 466.3(M+H+，100％)。

实例9.13制备4-[6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A13)

将4-羟甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0mmol，226mg)和氢化钠(1.0mmol，25mg)溶解于二甲基乙酰胺(1.0mL)中并在室温下搅拌30分钟。接着，加入(6-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-(4-甲磺酰基-苯基)-胺(0.21mmol，70mg)。在70℃下将反应搅拌20分钟并用薄层层析法和LCMS监控反应过程。用水中止氢化钠并用乙酸乙酯萃取所要化合物。真空中蒸发有机溶剂。急骤层析法(硅胶60；40/60 EtOAc/己烷)提供呈黄色固体的化合物A13(10mg，10％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：10.21(s，1H)，8.41(s，1H)，7.97(d，2H)，7.86(d，2H)，4.39(d，2H)，4.17(m，2H)，3.07(s，3H)，2.76(m，2H)，1.83(m，2H)，1.59(m，1H)，1.45(s，9H)，1.30(m，2H)。LCMS(ESI)，m/z 408.2(M+H+，100％)。

实例9.14制备4-{2-[6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-乙基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A14)

将4-(2-羟基-乙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0mmol，230μL)和氢化钠(1.0mmol，26mg)溶解于二甲基乙酰胺(1.0mL)中并在室温下搅拌30分钟。接着，加入(6-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-(4-甲磺酰基-苯基)-胺(0.21mmol，70mg)。在70℃下将反应搅拌20分钟。由薄层层析法和LCMS来监控所述过程。用水中止氢化钠并用乙酸乙酯萃取所要化合物。真空中蒸发有机溶剂。急骤层析法(硅胶60；40/60 EtOAc/己烷)提供呈黄色油状的化合物A114(90mg，82％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：10.26(s，1H)，8.40(s，1H)，7.98(d，2H)，7.86(d，2H)，4.51(t，2H)，4.09(m，2H)，3.73(t，2H)，3.07(s，3H)，2.72(m，2H)，1.76(m，1H)，1.55(q，2H)，1.46(s，9H)，1.15(m，2H)。LCMS(ESI)，m/z 422.2(M+H+，100％)。

实例9.15制备3-[6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物A15)

将3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0mmol，197mg)和氢化钠(1.0mmol，26mg)溶解于THF(1.5mL)中并在室温下搅拌30分钟。接着，加入(6-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-(4-甲磺酰基-苯基)-胺(3.03mmol，70mg)。在0℃下将反应搅拌30分钟。由薄层层析法和LCMS来监控所述过程。用水中止氢化钠并用乙酸乙酯萃取所要化合物。真空中蒸发有机溶剂。急骤层析法(硅胶60；50/50 EtOAc/己烷)提供呈黄色油状的化合物A15(60mg，60％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：10.18(s，1H)，8.47(s，1H)，7.98(d，2H)，5.78(m，2H)，5.78(m，1H)，4.46(m，2H)，3.08(s，3H)，2.26(m，2H)，1.63(m，2H)，1.48(s，9H)。LCMS(ESI)，m/z 480.4(M+H+，100％)。

实例9.16制备3-[6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物A16)

将3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.65mmol，131mg)和氢化钠(1.3mmol，31mg)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(1.5mL)中并在室温下搅拌30分钟。接着，加入(6-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-(4-甲磺酰基-苯基)-胺(0.26mmol，84mg)。在70℃下将反应搅拌30分钟。由薄层层析法和LCMS来监控所述过程。用水中止氢化钠并用乙酸乙酯萃取所要化合物。真空中蒸发有机溶剂。急骤层析法(硅胶60；50/50 EtOAc/己烷)提供呈黄色固体的化合物A16(96mg，54％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：10.21(s，1H)，8.41(s，1H)，7.97(d，2H)，7.86(d，2H)，4.52(m，2H)，3.49(m，2H)，3.11(s，3H)，2.75(m，1H)，1.84(m，2H)，1.65(m，2H)，1.46(s，9H)。LCMS(ESI)，m/z 394.1(M+H+，100％)。

实例9.17制备3-[6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物A17)

将(S)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.65mmol，131mg)和氢化钠(1.3mmol，31mg)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(1.5mL)中并在室温下搅拌30分钟。接着，加入(6-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-(4-甲磺酰基-苯基)-胺(0.26mmol，84mg)。在70℃下将反应搅拌30分钟。由薄层层析法和LCMS来监控所述过程。用水中止氢化钠并用乙酸乙酯萃取所要化合物。真空中蒸发有机溶剂。急骤层析法(硅胶60；50/50EtOAc/己烷)提供呈黄色固体的化合物A17(26mg，15％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：10.22(s，1H)，8.41(s，1H)，7.97(d，2H)，7.87(d，2H)，4.52(m，2H)，3.49(m，2H)，3.09(s，3H)，2.75(m，1H)，1.97(m，2H)，1.67(m，2H)，1.49(s，9H)。LCMS(ESI)，m/z 394.1(M+H+，100％)。

实例9.18制备4-[5-氰基-6-(6-甲基硫基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A18)

向4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(304mg，1.51mmol)的DMF溶液加入氢化钠(36mg，1.51mmol)并使所得混合物在室温下搅拌。30分钟后，加入4-氯-6-(6-甲基硫基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-5-腈并将所得混合物在70℃下加热1小时。在与乙酸乙酯、碳酸氢钠反应后，使其经硫酸镁干燥并蒸发产生呈白色固体的化合物A18(80.0mg，59.8％)。C₂₁H₂₆ClN₆OS的¹H NMR 400MHz DMSO-d₆δ(ppm)9.90(s，1H)，8.54(d，1H)，8.40(s，1H，嘧啶)，7.78(m，1H)，7.29(d，1H)，5.75(s，3H)，5.35(m，1H)，3.58(m，2H)，3.27(m，2H)，1.93(m，2H)，1.63(m，2H)，1.38(s，9H)，LCMS(ESI)。m/z 443.4(M+H⁺，100％)。

通过以下方法制备所得中间物4-氯-6-(6-甲基硫基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-5-腈：

A.4，6-二氯-嘧啶-5-甲醛

将氧氯化磷(200mL，2184.8mmol)逐滴加入(通过加料漏斗)冷却至0℃的DMF中。1小时后，加入4，6-二羟基嘧啶(50.0g，446.1mmol)并将混合物温至室温。使所得不均匀混合物回流3小时。减压移除挥发物，并将残余物倒入冰水中并以CHCl₃/Et₂O萃取，用碳酸氢钠洗涤并在高度真空下浓缩。将最终产物在硅塞上用CH₂Cl₂纯化产生黄色固体(54.0g)。¹H NMR 400MHz CDCl₃δ(ppm)：10.3(s，1H，乙醛)，8.7(s，1H，嘧啶)。

B.4，6-二氯-嘧啶-5-腈

将4，6-二氯-嘧啶-5-甲醛(15.0g，84，75mmol，1.0当量)溶解于乙酸乙酯(150mL)与羟胺在水(30mL)中混合并加入乙酸钠。使反应在室温下进行1.5小时。在与乙酸乙酯、碳酸氢钠反应后，使其经硫酸镁干燥，蒸发并在真空中干燥产生白色固体(14.593g)。在0℃下将白色固体(亚氨基羟基中间物)边搅拌加入亚硫酰二氯(100mL)并将其温至室温3小时。使反应在冰(500g)中中止，将沉淀滤出，用冷水洗涤，并在高度真空中干燥产生白色固体产物(10.739g，72.8％)。¹H NMR 400MHz CDCl₃δ(ppm)：8.95(s.1H，嘧啶)。

C.4-氯-6-(6-甲基硫基-1-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-5-腈

在0℃下将DMF(1mL)中的6-甲基硫基-吡啶-3-基胺(500.0mg，3.57mmol，1.0当量)边搅拌边逐滴加入4，6-二氯-嘧啶-5-腈(616.9mg，3.57mmol，1.0当量)、碳酸钾(542.1mg，3.92mmol，1.1当量)的悬浮液中。使反应在室温下进行1.5小时。用乙酸乙酯、己烷使产物结晶获得呈黄色固体的产物(650.00mg，65.62％)。C₁₁H₈CIN₅S的LCMS(ESI)：m/z 278.0(M+H⁺，100％)。

实例9.19制备4-[5-氰基-6-(6-甲磺酰基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基)氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A19)

向化合物A18(52.0mg，0.11mmol)的CH₂Cl₂(5mL)溶液中加入mCPBA(101.5mg，0.59mmol)并将所得混合物加热至回流。30分钟后，混合物与水(使用氢氧化铵的碱性条件，pH＝10)、二氯甲烷和碳酸氢钠反应完全，使其经硫酸钠干燥并蒸发产生呈白色固体的化合物A19(24.9mg，43.9％)。C₂₁H₂₆ClN₆OS的¹H NMR 400MHz CDCl₃δ(ppm)：8.92(d，1H)，8.52(d，1H)，8.46(S.1H，嘧啶)，8.10(41H)，7.47(s，1H)，5.45(m，1H)，3.77(m，2H)，3.37(m，2H)，3.24(m，3H)，1.98(m，2H)，1.84(m，2H)，1.48(s，9H)，LCMS(ESI)：m/z 474.9(M+H⁺，100％)。

实例9.20制备[6-(1-己基-哌啶-4-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基}-(4-甲磺酰基-苯基-胺(化合物A20)

一般过程，醇盐取代(6-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-(4-甲磺酰基-苯基)-胺：将氢化钠(25mg，油中60％，0.625mmol)和1.5mL THF置于16mL反应器中。将1-己基-哌啶-4-醇(30mg，0.162mmol)加入悬浮液中并将混合物在N₂中在室温下搅拌20min，接着加入(6-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-(4-甲磺酰基-苯基)-胺(41mg，0.125mmol)。在N₂中在室温下搅拌隔夜后，LCMS表明全部起始氯化嘧啶完全转化。接着将反应混合物在真空中浓缩并在制备型HPLC中纯化产生化合物A20。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 0.89(m，2H)，1.37(m，6H)，1.80(m，2H)，2.21(m，2H)，2.56(m，2H)，3.03(m，2H)，3.08(s，3H)，3.18(m，2H)，3.56(m，2H)，5.79(m，1H)，7.86(d，2H)，7.98(d，2H)，8.40(s，1H)，10.23(s，1H)，12.5(s，1H)。C₂₂H₃₁N₅O₅S的精确质量计算477.20，实验值478.4(MH⁺)。

实例9.21制备[6-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基}-(4-甲磺酰基-苯基-胺(化合物A21)

使用N-环丙基-4-羟基-哌啶类似于上文所述的方式制备化合物A21。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 0.43(m，2H)，0.82(m，2H)，1.18(m，1H)，2.26(m，2H)，2.56(m，2H)，3.01(m，2H)，3.08(s，3H)，3.25(m，2H)，3.69(m，2H)，5.80(m，1H)，7.87(d，2H)，7.97(d，2H)，8.44(s，1H)，10.24(s，1H)，12.0(s，1H)。C₂₀H₂₅N₅O₅S的精确质量计算447.16，实验值448.3(MH⁺)。

实例9.22制备4-[6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A22)

合成氨基甲酸酯、嘧啶和磺酰胺的一般过程。

将(4-甲磺酰基-苯基)-[5-硝基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-基]-胺(即化合物A2)(42mg，0.1mmol)置于16mL反应器中，加入三乙胺(90μL)和DMF(1.5mL)以完全溶解固体材料。将氯甲酸异丙酯(0.15mL，甲苯中1.0M)加入溶液中并将混合物在N₂中在室温下搅拌30min。当LCMS表明所有起始胺完全转化后，用水中止所述反应。将反应混合物在真空中浓缩并通过制备型HPLC纯化产生化合物A22，¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.26(d，6H)，1.89(m，2H)，1.93(m，2H)，3.07(s，3H)，3.63(m，2H)，3.67(m，2H)，4.94(m，1H)，5.61(m，1H)，7.87(d，2H)，7.97(d，2H)，8.40(s，1H)，10.18(s，1H)。C₂₀H₂₅N₅O₇S的精确质量计算479.15，实验值480.4(MH⁺)。

实例9.23制备4-[6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸2-异丙基-5-甲基-环己酯(化合物A23)

用(4-甲磺酰基-苯基)-[5-硝基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-基]-胺(即化合物A2)(15mg，0.035mmol)、三乙胺(50μL)、氯甲酸甲酯(10mg，0.046mmol)、DMF(0.6mL)以类似于上文所述的制备化合物A23，¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ 0.81(d，3H)，0.92(d，6H)，1.06(m，1H)，1.10(m，1H)，1.41(m，1H)，1.51(m，1H)，1.67(m，2H)，1.94(m，4H)，2.08(m，2H)，3.08(s，3H)，3.65(m，4H)，4.58(m，1H)，5.60(m，1H)，7.86(d，2H)，7.97(d，2H)，8.41(s，1H)，10.18(s，1H)。C₂₇H₃₇N₅O₇S的精确质量计算575.24，实验值576.4(MH⁺)。

实例9.24制备{4-[6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-吡啶-3-基-甲酮(化合物A24)

使用(4-甲磺酰基-苯基)-[5-硝基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-基]-胺(化合物A2)(16mg，0.037mmol)、三乙胺(50μL)、烟酰氯(10mg，0.046mmol)、DMF(1mL)以类似于上文所述的方法制备化合物A24，¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.95(m，2H)，2.14(m，2H)，3.07(s，3H)，3.55(m，1H)，3.65(m，2H)，4.13(m，1H)，5.72(m，1H)，7.40(m，1H)，7.79(m，1H)，7.87(d，2H)，7.97(d，2H)，8.41(s，1H)，8.70(m，2H)，10.20(s，1H)。C₂₂H₂₂N₆O₆S的精确质量计算498.13，实验值499.3(MH⁺)。

实例9.25制备(2-氯-吡啶-3-基)-{4-[6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A25)

使用(4-甲磺酰基-苯基)-[5-硝基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-基]-胺(即化合物A2)(16mg，0.037mmol)、三乙胺(50μL)、2-氯-烟酰氯(10mg，0.046mmol)以类似于上文所述的方法制备化合物A25，¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.91(m，1H)，2.00(m，1H)，2.14(m，2H)，3.08(s，3H)，3.36(m，1H)，3.65(m，2H)，4.13(m，1H)，431(m，1H)，5.72(m，1H)，7.36(m，1H)，7.69(m，1H)，7.87(d，2H)，7.97(d，2H)，8.41(m，1H)，8.47(m，1H)，10.20(s，1H)。C₂₂H₂₁N₆O₆S的精确质量计算532.09，实验值533.3(MH⁺)。

实例9.26制备{4-[6-(4-哌啶-1-基}-吡啶-2-基-甲酮(化合物A26)

使用(4-甲磺酰基-苯基)-[5-硝基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-基]-胺(即化合物A2)(16mg，0.037mmol)、三乙胺(50μL)、吡啶-2-碳酰氯(10mg，0.046mmol)[通过使吡啶甲酸与SOCl₂回流3小时制备吡啶-2-碳酰氯并以一般方法反应完全]，DMF(1mL)以类似于上文所述的方法制备化合物A26，¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.95(m，2H)，2.13(m，2H)，3.07(s，3H)，3.65(m，2H)，3.79(m，2H)，4.13(m，1H)，5.72(m，1H)，7.37(m，1H)，7.67(m，1H)，7.81(m，1H)，7.87(d，2H)，7.97(d，2H)，8.41(s，1H)，8.60(m，2H)，10.19(s，1H)。

C₂₂H₂₂N₆O₆S的精确质量计算498.13，实验值499.3(MH⁺)。

实例9.27制备(4-甲磺酰基-苯基)-[6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-胺(化合物A27)

用(4-甲磺酰基-苯基)-[5-硝基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-基]-胺(即化合物A2)(15mg，0.035mmol)、三乙胺(50μL)、甲磺酰氯(10mg，0.087mmol)、DMF(1mL)以类似于上文所述的方式制备化合物A27，¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 2.13(m，4H)，2.85(s，3H)，3.08(s，3H)，3.31(m，2H)，3.57(m，2H)，4.13(m，1H)，5.69(m，1H)，7.87(d，2H)，7.98(d，2H)，8.42(s，1H)，10.21(s，1H)。C₁₇H₂₁N₅O₇S₂的精确质量计算471.09，实验值472.3(MH⁺)。

实例9.28制备(4-甲磺酰基-苯基)-{5-硝基-6-[1-(丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-基}-胺(化合物A28)

用(4-甲磺酰基-苯基)-[5-硝基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-基]-胺(即化合物A2)(15mg，0.035mmol)、三乙胺(20μL)、丙-1-磺酰氯(8mg，0.056mmol)、DMF(0.6mL)以类似于上文所述的方式制备化合物A28，¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.09(t，3H)，1.90(m，2H)，2.07(m，4H)，2.95(m，2H)，3.08(s，3H)，3.40(m，2H)，3.57(m，2H)，5.67(m，1H)，7.87(d，2H)，7.98(d，2H)，8.41(s，1H)，10.21(s，1H)。C₁₉H₂₅N₅O₇S₂的精确质量计算499.12，实验值500.3(MH⁺)。

实例9.29制备{6-[1-(丁-1-磺酰基)-哌啶-4-基氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(4-甲磺酰基-苯基)-胺(化合物A29)

用(4-甲磺酰基-苯基)-[5-硝基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-基]-胺(即化合物A2)(15mg，0.035mmol)、三乙胺(20μL)、丁-1-磺酰氯(8mg，0.056mmol)、DMF(0.6mL)以类似于上文所述的方式制备化合物A29，¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 0.98(t，3H)，1.51(m，2H)，1.83(m，2H)，2.07(m，4H)，2.97(m，2H)，3.08(s，3H)，3.40(m，2H)，3.58(m，2H)，5.68(m，1H)，7.87(d，2H)，7.98(d，2H)，8.41(s，1H)，10.21(s，1H)。C₂₀H₂₇N₅O₇S₂的精确质量计算513.14，实验值514.4(MH⁺)。

实例9.30制备(4-甲磺酰基-苯基)-{5-硝基-6-[1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-基}-胺(化合物A30)

用(4-甲磺酰基-苯基)-[5-硝基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-基]-胺(即化合物A2)(15mg，0.035mmol)、三乙胺(20μL)、噻吩-2-磺酰氯(9mg，0.056mmol)、DMF(0.6mL)以类似于上文所述的方式制备化合物A30，¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 2.07(m，4H)，3.08(s，3H)，3.14(m，2H)，3.41(m，2H)，5.53(m，1H)，7.31(m，1H)，7.50(m，1H)，7.55(m，1H)，7.S3(m，2H)，7.95(m，2H)，8.37(s，1H)，10.14(s，1H)。C₂₀H₂₁N₅O₇S₃的精确质量计算539.06，实验值540.2(MH⁺)。

实例931制备(4-甲磺酰基-苯基)-{6-(1-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-哌啶-4-基氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-胺(化合物A31)

用(4-甲磺酰基-苯基)-[5-硝基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-基]-胺(即化合物A2)(15mg，0.035mmol)、三乙胺(20μL)、1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯(9mg，0.050mmol)、DMF(0.6mL)以类似于上文所述的方式制备化合物A31，¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ2.07(m，4H)，3.08(s，3H)，3.32(m，2H)，3.53(m，2H)，3.79(s，3H)，5.55(m，1H)，7.46(s，1H)，7.53(s，1H)，7.85(d，2H)，7.97(d，2H)，8.38(s，1H)，10.16(s，1H)。C₂₀H₂₃N₇O₇S₂的精确质量计算537.11，实验值538.4(MH⁺)。

实例9.32制备{6-[1-(2，4-二甲基-噻唑-5-磺酰基)-哌啶-4-基氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(4-甲磺酰基-苯基)-胺(化合物A32)

用(4-甲磺酰基-苯基)-[5-硝基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-基]-胺(即化合物A2)(15mg，0.035mmol)、三乙胺(20μL)、2，4-二甲基-噻唑-5-磺酰氯(10mg，0.047mmol)、DMF(0.6mL)以类似于上文所述的方式制备化合物A32，¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ2.09(m，4H)，2.67(s，3H)，2.75(s，3H)，3.08(s，3H)，3.21(m，2H)，3.50(m，2H)，5.58(m，1H)，7.85(d，2H)，7.97(d，2H)，8.38(s，1H)，10.14(s，1H)。C₂₁H₂₄N₆O₇S₃的精确质量计算568.09，实验值569.4(MH⁺)。

实例9.33制备4-[5-氰基-6-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A33)

以类似于实例9.1所述的方式制得呈黄色固体的化合物A33(78％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.48(s，9H)，1.80-1.86(m，2H)，1.90-1.98(m，2H)，323(s，3H)，3.34-3.40(m，2H)，3.73-3.78(m，2H)，5.44-5.46(m，1H)，7.34-7.37(m，2H)，7.92-7.96(m，1H)，8.04-8.07(m，1H)，8.55(s，1H)。C₂₂H₂₆FN₅O₅S的精确质量计算491.1，实验值492.3(MH⁺)。

实例9.34制备4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A34)

以类似于实例9.1所述的方式制得呈黄色固体的化合物A34(287mg，93％)。¹H NMR400MHz CDCl₃δ(ppm)：10.3(s，NH)，8.69(t，1H)，8.45(s，1H)，7.78(t，2H)，5.60(m，1H)，3.64-3.61(m，2H)，3.56(m，2H)，3.09(s，3H)，1.97(m，2H)，1.85-1.84(m，2H)，1.48(s，9H)。C₂₁H₂₆FN₅O₇S的精确质量计算为511.15，LCMS(ESI)m/z 534.3(M+H⁺+Na，100％).

实例9.35制备4-[5-氰基-6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A35)

以类似于实例9.1所述的方式制得呈白色固体的化合物A35(1.930g，72％)。¹H NMR400MHz CDCl₃δ(ppm)：8.51(s，1H)，7.96(d，2H)，7.86(d，2H)，7.37(s，NH)，5.44(m，1H)，3.78-3.73(m，2H)，3.40-3.33(m，2H)，3.07(s，3H)，1.99(m，2H)，1.85-1.82(m，2H)，1.48(s，9H)。C₂₂H₂₇N₅O₅S的精确质量计算为473.17，LCMS(ESI)m/z 474.1(M+H⁺，100％)。

实例9.36制备4-[6-(6-甲磺酰基-吡啶-3-基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A36)

以类似于实例9.1所述的方式制得呈黄色固体的化合物A36(1.848g，76％)。¹H NMR400MHz CDCl₃δ(ppm)：10.2(s，NH)，8.92(s，1H)，8.43(d，1H)，8.42(s，1H)，8.13(d，1H)，5.61(m，1H)，3.64-3.61(m，2H)，3.56-3.51(m，2H)，3.24(s，3H)，1.96(m，2H)，1.91-1.88(m，2H)，1.48(s，9H)。C₂₀H₂₆N6O₇S的精确计算量为494.16，LCMS(ESI)m/z 495.1(M+H⁺，100％)。

实例9.37制备4-[5-乙酰基-6-(6-甲磺酰基-吡啶3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A37)

将4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.2mmol，633mg)和氢化钠(3.2mmol，76mg)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(1.5mL)中并在室温下搅拌30分钟。接着加入化合物1-[4-氯-6-(6-甲磺酰基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-乙酮(0.63mmol，207mg)。在70℃下将反应搅拌30分钟。由薄层层析法和LCMS来监控所述反应的过程。小心的用水中止氢化钠并用乙酸乙酯萃取所要化合物。将有机溶剂在真空中蒸发并通过急骤层析法纯化(硅胶60；50/50 EtoAc/己烷)产生呈黄色固体的化合物A37(156mg，50％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：12.19(s，1H)，8.95(s，1H)，8.56(d，1H)，8.44(s，1H)，8.07(d，1H)，5.56(h，1H)，3.82(m，2H)，3.31(m，2H)，3.23(s，3H)，2.70(s，3H)，2.11(m，2H)，1.85(m，2H)，1.48(s，9H)。LCMS(ESI)，m/z492.4(M+H+，100％)。

实例9.38制备4-[5-氨基-6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A38)

化合物在氢化作用条件下，与H₂在10％Pd/C和乙酸乙酯存在下产生呈黄色固体的化合物A38(503mg，89％)。¹H NMR 400MHz CDCl₃δ(ppm)：8.63(t，1H)，8.18(s，1H)，7.72(d，1H)，7.69(d，1H)，7.16(s，NH)，5.32(m，1H)，3.82(m，2H)，3.30-3.24(m，2H)，3.05(s，3H)，2.03(m，2H)，1.76(m，2H)，1.48(s，9H)。C₂₁H₂₈N₅O₅S的精确质量计算为481.18，LCMS(ESI)m/z 482.3(M+H⁺，100％)。

实例9.39制备4-[5-氰基-6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A39)

以类似于实例9.10所述的方式制得呈固体的化合物A39(80％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.26(d，6H)，1.82-1.86(m，2H)，1.90-1.99(m，2H)，3.07(s，3H)，3.39-3.45(m，2H)，3.76-3.82(m，2H)，4.94(九重峰，1H)，5.44-5.48(m，1H)，7.37(s，1H)，7.85-7.87(m，2H)，7.95-7.97(m，2H)，8.52(s，1H)C₂₁H₂₅N₅O₅S的精确质量计算459.2，实验值460.2(MH⁺)。

实例9.40制备4-[5-氰基-6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸乙酯(化合物A40)

以类似于实例9.10所述的方式制得呈固体的化合物A40(75％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.28(t，3H)，1.82-1.86(m，2H)，1.90-1.99(m，2H)，3.07(s，3H)，3.39-3.45(m，2H)，3.76-3.82(m，2H)，4.16(q，2H)，5.44-5.48(m，1H)，7.37(s，1H)，7.85-7.87(m，2H)，7.95-7.97(m，2H)，8.52(s，1H)。C₂₀H₂₃N₅O₅S的精确质量计算445.1，实验值446.2(MH⁺)。

实例9.41制备4-[5-氰基-6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丁酯(化合物A41)

以类似于实例9.10所述的方式制得呈固体的化合物A41(76％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 0.95(d，6H)，1.82-1.86(m，2H)，1.90-1.99(m，2H)，3.07(s，3H)，3.42-3.48(m，2H)，3.76-3.82(m，2H)，3.89(d，2H)，5.44-5.48(m，1H)，7.37(s，1H)，7.85-7.87(m，2H)，7.95-7.97(m，2H)，8.52(s，1H)。C₂₂H₂₇N₅O₅S的精确质量计算473.2，实验值474.3(MH⁺)。

实例9.42制备4-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-6-[1-(四氢-呋喃-2-羰基)-哌啶-4-基氧基]-嘧啶-5-腈(化合物A42)

以类似于实例9.24所述的方式制得呈固体的化合物A42(75％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.87-2.06(m，8H)，2.31-2.34(m，1H)，3.07(s，3H)，3.49-3.50(m，1H)，3.74-3.99(m，4H)，4.64(t，1H)，5.54-5.56(m，1H)，7.40-7.42(m，1H)，7.85-7.88(m，2H)，7.95-7.97(m，2H)，8.52(s，1H)。C₂₂H₂₅N₅O₅S的精确质量计算471.2，实验值472.2(MH⁺)。

实例9.43制备4-[1-(3，3-二甲基-2-酮基-丁基)-哌啶-4-基氧基]-6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-5-腈(化合物A43)

以类似于实例9.5所述的方式制得呈固体的化合物A43(70％)。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.17(s，9H)，1.95-1.99(m，2H)，2.00-2.11(m，2H)，2.48-2.52(m，2H)，2.70-2.75(m，2H)，3.07(s，3H)，3.48(s，2H)，5.44-5.48(m，1H)，7.37(s，1H)，7.85-7.87(m，2H)，7.95-7.97(m，2H)，8.52(s，1H)。C₂₃H₂₉N₅O₄S的精确质量计算471.2，实验值472.2(MH⁺)。

实例9.44制备4-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-6-[1-(吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基氧基]-嘧啶-5-腈(化合物A44)

以类似于实例9.24所述的方式制得呈固体的化合物A44(88％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.80-2.14(m，4H)，3.07(s，3H)，3.40-4.01(m，4H)，5.56-5.60(m，1H)，7.38-7.44(m，2H)，7.79-7.81(m，1H)，7.85-7.87(m，2H)，7.95-7.97(m，2H)，8.52(s，1H)，8.70(s，1H)C₂₃H₂₂N₆O₄S的精确质量计算478.1，实验值479.3(MH⁺)。

实例9.45制备4-(1-甲酰基-哌啶-4-基氧基)-6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-5-腈(化合物A45)

以类似于实例9.24所述的方式制得呈固体的化合物A45(60％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.93-2.07(m，4H)，3.07(s，3H)，3.42-3.48(m，1H)，3.66-3.76(m，3H)，5.56-5.60(m，1H)，736(s，1H)，7.85-7.87(m，2H)，7.96-7.98(m，2H)，8.13(s，1H)，8.53(s，1H)。C₁₈H₁₉N₅O₄S的精确质量计算401.1，实验值402.4(MH⁺)。

实例9.46制备4-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-6-[1-(吡啶-2-羰基)-哌啶-4-基氧基]-嘧啶-5-腈(化合物A46)

以类似于实例9.24所述的方式制得呈固体的化合物A46(23％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.90-2.14(m，4H)，3.07(s，3H)，3.46-3.48(m，1H)，3.69-3.97(m，3H)，5.56-5.60(m，1H)，7.47(s，1H)，7.54-7.58(m，1H)，7.70-7.72(m，1H)，7.85-7.87(m，2H)，7.95-7.97(m，2H)，8.01-8.03(m，1H)，8.52(s，1H)，8.73-8.74(m，1H)。C₂₃H₂₂N₆O₄S的精确质量计算478.1，实验值479.2(MH⁺)。

实例9.47制备4-[5-氰基-6-(2-氟-4-异丙基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A63)

将4-[5-氰基-6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(250mg，0.48mmol)、异丙胺(408μL，4.8mmol)、.脯氨酸(99mg，0.86mmol)、碘化铜(92mg，0.48mmol)和碳酸钾(152mg、1.1mmol)在DMSO(4mL)中混合。将反应器在80℃下在微波中加热1.0小时。由TLC和LCMS来监控所述反应的过程。通过HPLC纯化产生呈白色固体的化合物A63(50mg，23％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 8.37(s，1H)，7.99(t，1H)，7.12(s，1H)，6.93(t，2H)，5.38(h，1H)，4.87(h，1H)，3.72(m，2H)，3.52(m，1H)，1.91(m，2H)，1.77(m，2H)，1.92(m，2H)，1.26(d，6H)，1.13(d，6H)。C₂₃H₂₉FN₆O₃的精确质量计算456.51，实验值457.1(MH⁺)。

实例9.48制备4-[5-氰基-6-(2-氟-4-丙基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A64)

将4-[5-氰基-6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(250mg，0.48mmol)、正丙胺(408μL，4.8mmol)、脯氨酸(99mg，0.86mmol)、碘化铜(92mg，0.48mmol)和碳酸钾(152mg，1.1mmol)在DMSO中混合(4mL)。在80℃下将反应在微波中加热30分钟。由TLC和LCMS来监控所述反应的过程。通过HPLC纯化产生呈白色固体的化合物A64(80mg，37％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 9.37(s，1H)，8.22(s，1H)，6.91(t，1H)，6.91(m，2H)，5.27(h，1H)，4.71(h，1H)，3.53(m，2H)，3.23(m，2H)，2.91(m，2H)，1.85(m，2H)，1.54(m，4H)，1.13(d，6H)，0.88(t，3H)。C₂₃H₂₉FN₆O₃的精确质量计算456.51，实验值457.4(MH⁺)。

实例9.49制备4-[5-氰基-6-(2-氟-4-丙基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A65)

将二噁烷(3.5mL)中的4-[5-氰基-6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(250mg，0.48mmol)、丙-1-醇(2mL，过量)、碘化铜(9.1mg，048mmol)、1，10-菲咯啉(18.1mg，0.096mmol)和碳酸铯(313mg，0.96mmol)混合物在90℃下在微波辐射下加热30min。将粗混合物在真空中浓缩并通过HPLC纯化产生呈白色固体的化合物A65(10mg，12％)。C₂₃H₂₈FN₅O₄的精确质量计算457.50，实验值458.8(MH⁺)。

实例9.50制备4-[5-氰基-6-(6-丙基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A66)

在25mL圆底烧瓶中装上冷凝器并装上N₂入口，装入4-[6-(6-氯-吡啶-3-基氨基)-5-氰-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(100mg，1.3mmol)、溴化正丙基锌(THF中0.5M，0.72mL)、四(三苯基膦基)钯(28mg，0.024mmol)和THF(3.5mL)。使反应混合物在N₂气氛下回流隔夜。使产物通过制备型HPLC纯化。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.03(t，3H)，1.26(d，6H)，1.85(m，4H)，1.98(m，2H)，3.04(t，2H)，3.44(m，2H)，3.77(m，2H)，4.94(m，1H)，5.46(m，1H)，7.57(d，1H)，8.34(s，1H)，8.51(s，1H)，8.56(d，1H)，9.42(s，1H)。C₂₂H₂₈N₆O₃的精确质量计算424.22，实验值425.2(MH⁺)。

实例9.51制备4-{5-氰基-6-[4-(2-二甲基氨基-乙基硫基)-2-氟-苯基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A67)

在微波反应试管中装入4-[5-氰基-6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(10mg，0.19mmol)、2-二甲基氨基-乙硫醇(27mg，0.19mmol)、二间溴双(三叔丁基膦基)二钯(I)(8mg，0.0095mmol)、叔丁醇钠(55mg，0.57mmol)和DMSO(0.5mL)。将反应混合物在120℃下在微波中加热4小时。使所得混合物通过注射过滤器过滤并通过制备型HPLC纯化。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.26(d，6H)，1.86(m，2H)，2.00(m，2H)，2.86(s，6H)，3.20(m，2H)，3.30(m，2H)，3.43(m，2H)，3.78(m，2H)，4.94(m，1H)，5.44(m，1H)，7.22(s，1H)，7.24(s，1H)，7.35(s，1H)，8.11(t，1H)，8.45(s，1H)。C₂₄FN₆O₃S的精确质量计算502.22，实验值503.2(MH⁺)。

实例9.52制备4-{5-氰基-6-[4-(2-二甲基氨基-乙基硫基)-2-氟-苯基氨基]-3-氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A68)

在浸入冰浴的50mL圆底烧瓶中装入搅拌棒，在0℃下逐滴加入溶解于CH₂Cl₂(2mL)的4-{5-氰基-6-[4-{2-二甲基氨基-乙基硫基)-2-氟-苯基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(25mg，0.04mmol)和CH₂Cl₂(15mL)，mCPBA(20mg，0.089mmol)。在0℃下搅拌所得混合物1h并接着用二亚硫酸钠溶液中止。分离有机层。用CH₂Cl₂萃取含水层。将组合有机萃取物干燥并在真空下浓缩产生粗产物。使粗产物通过制备型HPLC纯化。C₂₄H₃₁FN₆O₆S的精确质量计算550.20，实验值551.2(MH⁺)。

实例9.53制备4-[5-氰基-6-(2-氟-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A71)

在80℃下在微波中将DMSO(1mL)中的4-[5-氰基-6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(60mg，0.114mmol)、吗啉(50μL，0.571mmol)、CuI(21mg，0.114mmol)、脯氨酸(23mg，0.205mmol)和碳酸钾(36mg，0.262mmol)混合物加热30分钟。使混合物经HPLC纯化产生呈固体的化合物A71(25.1mg，45％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ(ppm)：8.31(s，1H)，7.61(t，1H)，7.08(s，1H)，6.69(m，2H)，5.35(m，1H)，4.86(m，1H)，3.82(m，4H)，3.68(m，2H)，3.38(m，2H)，3.19(m，4H)，1.90(m，2H)，1.75(m，2H)，1.18(d，6H)。C₂₄H₂₉FN₆O₄的精确质量计算484.22，实验值485.2(MH⁺)。

实例9.54制备4-[5-氰基-6-(4-二甲基氨基-2-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A73)

以类似于实例9.53的方式制得呈褐色固体的化合物A73(20mg，39.6％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ(ppm)：8.41(s，1H)，7.97(t，1H)，7.37(s，1H)，6.99(m，2H)，5.42(m，1H)，4.92(m，1H)，3.73(m，2H)，3.44(m，2H)，3.09(s，6H)，1.95(m，2H)，1.85(m，2H)，1.23(d，6H)。C₂₂H₂₇FN₆O₃的精确质量计算442.49，实验值443.3(MH⁺)。

实例9.55制备4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A75)

获得呈棕褐色固体的化合物A75(HCl盐，219mg，21％)。¹H NMR(MeOH-d₄，400MHz)δ 1.17-1.18(d，6H)，1.66-1.78(m，2H)，1.87-2.01(m，2H)，2.12(s，3H)，3.10(s，3H)，3.18-3.234(m，1H)，3.36(m，2H)，3.53-3.73(m，2H)，5.28-5.39(m，1H)，7.73-7.88(m，3H)，8.25(s，1H)。C₂₁H₂₇FN₄O₅S的精确质量计算466.17，实验值467.5(MH⁺)。

实例9.56制备4-[6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A77)

步骤1：制备4-(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯

向100mLTHF中的4-羟基-哌啶-1-甲酸异丙酯(6.26g，33.4mmol)和4，6-二氯-5-甲基-嘧啶(5.45g，33.4mmol)溶液通过注射泵缓缓加入1M THF中的叔丁氧钾(40mL，40mmol)。1小时后，所有材料全部加入后将混合物浓缩。用二氯甲烷和水萃取残余物。使有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩产生呈浅黄色固体的4-(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(10.3g，98％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.22-1.24(d，6H)，1.74-1.81(m，2H)，1.95-2.04(m，2H)，2.24(s，3H)，3.40-3.45(m，2H)，3.74-3.81(m，2H)，4.90-4.98(m，1H)，5.31-5.37(m，1H)，8.40(s，1H)。

步骤2：制备4-[6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A77)

在120℃下在微波中将15mL二噁烷中的4-(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(2.58g，8.22mmol)、乙酸钯(18.5mg，0.82mmol)、联苯-3-基-二-叔丁基-膦(25mg，0.08mmol)、叔丁醇钠(2.4g，21.2mmol)和4-碘-2-氟苯胺(2.0g，8.4mmol)混合物加热1小时。滤除固体并使混合物通过管柱层析法纯化并沉淀析出己烷/AcOEt产生呈棕褐色固体的化合物A77(1.99g，47％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.15-1.16(d，6H)，1.61-1.71(m，2H)，1.85-1.90(m，2H)，1.99(s，3H)，3.27-3.33(m，2H)，3.63-3.66(m，2H)，4.82-.4.85(m，1H)，5.20-5.23(m，1H)，6.35-6.36(d，1H)，7.33-7.36(m，2H)，8.08-8.13(m，1H)，822(s，1H)。C₂₀H₂₄F₁N₄O₃的精确质量计算514.09，实验值515.2(MH⁺)。

实例9.57制备4-[6-(2-氟-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A79)

以类似于实例9.47所述的方式制得呈白色固体的化合物A79(HCl盐，401mg，38％)。¹H NMR(MeOH-d₄ 400MHz)δ 1.03-1.05(d，6H)，1.53-1.68(m，3H)，1.79-1.88(m，2H)，1.98(s，3H)，3.05-3.09(m，3H)，3.15-3.25(m，2H)，3.49-3.57(m，3H)，3.62-3.65(m，4H)，4.69-4.63(m，1H)，5.24-5.28(m，1H)，6.74-6.80(m，1H)，7.08-7.12(m，1H)，8.06(s，1H)。C₂₅H₃₂FN₅O₄的精确质量计算473.24，实验值474.7(MH⁺)。

实例9.58制备4-[6-(2，5-二氟-4-丙氧基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A80)

在120℃下在微波中将15mL二噁烷中的4-(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(330mg，1.05mmol)、乙酸钯(23.6mg，0.01mmol)、联苯-3-基-二-叔丁基-膦(4mg，0.013mmol)、叔丁醇钠(330mg，3.43mmol)和2，5-二氟-4-丙氧基-苯胺(HCl盐，235mg，1.05mmol)混合物加热1小时。使混合物通过HPLC纯化并以THF处理产生呈白色固体的化合物A80(HCl盐，140mg，27％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ0.88-0.92(t，3H)，1.08-1.09(d，6H)，1.62-1.73(m，4H)，1.83-1.91(m，2H)，2.02(s，3H)，3.22-3.30(m，2H)，3.53-3.60(m，2H)，3.88-3.91(t，2H)，4.70-4.74(m，1H)，5.29-5.30(m，1H)，6.99-7.04(m，1H)，7.10-7.15(m，1H)，8.12(s，1H)。C₂₃H₃₀F₂N₄O₄的精确质量计算464.22，实验值465.4(MH⁺)。

实例9.59制备4-[6-(2-氟-4-丙基氨基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A81)

在80℃下在微波中将4mL中DMSO中的4-[6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(100mg，196mmol)、L-脯氨酸(45mg，0.39mmol)、碘化铜(37.6mg，0.198mmol)和丙胺(321μl，3.91mmol)混合物加热1小时。通过HPLC纯化混合物产生呈白色固体的化合物A81(TFA盐，108.6mg，99%)。¹H NMR(MeOH-d₄，400MHz)δ 0.80-0.84(t，3H)，1.06-1.07(d，6H)，1.44-1.50(m，2H)，1.57-1.62(m，2H)，1.79-1.97(m，2H)，1.97(s，3H)，2.90-2.93(m，2H)，3.20-3.29(m，2H)，3.54-3.58(m，2H)，4.68-4.72(m，1H)，5.23-5.26(m，1H)，6.37-6.41(m，1H)，6.96-7.00(m，1H)，8.01(s，1H)。C₂₂H₃₂FN₅O₃的精确质量计算445.25，实验值446.3(MH⁺)。

实例9.60制备4-(6-[2-氟-4-(2-甲氧基-乙基氨基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A82)

在80℃下在微波中将4mL中DMSO中的4-[6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(100mg，196mmol)、L-脯氨酸(45mg，0.39mmol)、碘化铜(37.6mg，0.198mmol)和2-甲氧基乙胺(340μl，3.91mmol)混合物加热1小时。通过HPLC纯化混合物产生呈白色固体的化合物A82(TFA盐，101.7mg，90％/o)。¹HNMR(MeOH-d₄，400MHz)δ 1.21-1.22(d，6H)，1.71-1.78(m，2H)，1.96-2.01(m，2H)，2.13(s，3H)，3.34(s，3H)，3.34-3.45(m，2H)，3.53-3.56(t，2H)，3.70-3.73(m，2H)，4.81-4.87(m，1H)，5.38-5.42(m，1H)，6.64-6.57(m，1H)，7.09-7.13(m，1H)，8.17(s，1H)。C₂₂H₃₂FN₅O₃的精确质量计算461.24，实验值462.4(MH⁺)。

实例9.61制备4-(6-{2-氟-4-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯基氨基}-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A83)

在80℃下在微波中将4mL中DMSO中的4-[6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(100mg，196mmol)、L-脯氨酸(45mg，0.39mmol)、碘化铜(37.6mg，0.198mmol)和C-(四氢-呋喃-2-基)-甲胺(404μl，3.91mmol)混合物加热1小时。通过HPLC纯化混合物产生呈白色固体的化合物A83(TFA盐，119mg，100％/o)。¹H NMR(MeOH-d₄，400MHz)δ 1.51-1.53(d，6H)，1.90-2.10(m，3H)，2.12-2.38(m，5H)，2.43(s，3H)，3.40-3.49(m，2H)，3.75-3.83(m，2H)，3.98-4.06(m，3H)，4.10-4.19(m，1H)，4.30-4.38(m，1H)，5.13-5.17(m，1H)，5.69-5.72(m，1H)，6.85-6.87(m，2H)，7.37-7.41(m，1H)，8.47(s，1H)。C₂₂H₃₂FN₅O₃的精确质量计算487.26，实验值488.3(MH⁺)。

实例9.62制备4-{6-[2-氟-4-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A84)

在80℃下在微波中将4mL中DMSO中的4-[6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(100mg，196mmol)、L-脯氨酸(45mg，0.39mmol)、碘化铜(37.6mg，0.198mmol)和2-甲磺酰基-乙胺(307μl，2.5mmol)混合物加热1小时。通过HPLC纯化混合物产生呈白色固体的化合物A84(TFA盐，52.9mg，44％)。¹H NMR(MeOH-d₄，400MHz)δ 1.17-1.18(d，6H)，1.68-1.72(m，2H)，1.91-1.95(m，2H)，2.08(s，3H)，2.93(s，3H)，3.28-3.37(m，4H)，3.58-3.67(m，4H)，4.78-4.82(m，1H)，5.32-5.36(m，1H)，6.48-6.53(s，2H)，7.06-7.10(m，1H)，8.11(s，1H)。C₂₃H₃₂FN₅O₅S的精确质量计算509.21，实验值510.5(MH⁺)。

实例9.63制备4-(6-{2-氟-4-[(2甲磺酰基-乙基)-甲基-氨基]-苯基氨基}-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A85)

将4mL中DMSO中的4-[6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(100mg，196mmol)、L-脯氨酸(45mg，0.39mmol)、碘化铜(37.6mg，0.198mmol)和(2-甲磺酰基-乙基)-甲基-胺(268μl，1.95mmol)混合物在80℃下微波加热3小时并在90℃加热2小时。通过HPLC纯化混合物产生呈白色固体的化合物A85(TFA盐，22.4mg，18％)。¹H NMR(MeOH-d₄，400MHz)δ 1.04-1.06(d，6H)，1.51-1.62(m，2H)，1.78-1.89(m，2H)，1.95(s，3H)，2.79(s，3H)，2.82(s，3H)，3.19-3.23(m，4H)，3.50-3.60(m，2H)，3.68-3.72(t，2H)，4.66-4.70(m，1H)，5.19-5.22(m，1H)，6.50-6.53(m，2H)，7.01-7.06(m，1H)，7.96(s，1H)。C₂₄H₃₄FN₅O₅S的精确质量计算523.23，实验值524.4(MH⁺)。

实例9.64制备4-[6-(4-溴-2，5-二氟-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶1-甲酸异丙酯(化合物A86)

在120℃下在微波中将15mL二噁烷中的4-(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(1.03g，3.28mmol)、乙酸钯(74mg，0.33mmol)、联苯-3-基-二-叔丁基-膦(9.7mg，0.033mmol)、叔丁醇钠(708mg，7.36mmol)和4-碘-2，5-二氟-苯胺(706mg，3.39mmol)混合物加热1小时。滤除固体并使混合物通过管柱层析法(己烷/AcOEt)纯化并由己烷/AcOEt结晶产生呈棕褐色固体的化合物A86(652mg，41％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.04-1.05(d，6H)，1.50-1.61(m，2H)，1.74-1.82(m，2H)，1.89(s，3H)，3.16-3.22(m，2H)，3.51-3.60(m，2H)，4.69-4.76(m，1H)，5.09-5.15(m，1H)，634-6.36(m，1H)，7.07-7.11(m，1H)，8.15(s，1H)，8.34-838(m，1H)。C₂₀H₂₃BrF₂N₄O₃的精确质量计算484.09，实验值485.2(MH⁺)。

实例9.65制备4-[6-(4-氰基-2-氟-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A87)

获得呈棕褐色固体的化合物A87(TFA盐，387.1mg，28％)。¹H NMR(MeOH-d₄，400MHz)δ 1.118-1.221(d，J＝6.32Hz，6H)，1.608-1.724(m，2H)，1.859-1.966(m，2H)，2.064(s，3H)，3.289-3.404(m，2H)，3.607-3.727(m，2H)，4.73-4.82(m，1H)，5.220-5.310(m，1H)，7.409(d，1H)，7.545(d，1H)，7.954-8.031(t，J＝8.08Hz，1H)，8.145(s，1H)。C₂₁H₂₄FN₅O₃的精确质量计算413.19，实验值414.4(MH⁺)。

实例9.66制备4-[6-(4-氰基-2，5-二氟-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A88)

获得呈白色固体的化合物A88(TFA盐，309.8mg，22％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ 1.18-1.20(d，J＝6.32Hz，6H)，1.57-1.66(m，2H)，1.89-1.94(m，2H)，2.1(s，3H)，330-3.35(m，2H)，3.59-3.65(m，1H)，4.73-4.82(m，J＝6.32Hz，2H)，5.24-5.30(m，J＝3.79Hz，1H)，7.88-7.93(dd，J＝11.37，6.57Hz，1H)，7.93-7.98(dd，J＝10.36，6.06Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.72(s，1H)。C₂₁H₂₃F₂N₅O₃的精确质量计算431.18，实验值432.3(MH⁺)。

实例9.67制备4-[6-(2，5-二氟-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A89)

在80℃下在微波中将15mL中DMSO中的4-[6-(4-溴-2，5-二氟-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(645mg，1.33mmol)、L-脯氨酸(306mg，2.66mmol)、碘化铜(253mg，1.33mmol)、碳酸钾(211mg，1.53mmol)和吗啉(23mL，26mmol)的混合物加热18小时。通过HPLC纯化混合物产生呈棕褐色固体的化合物A89(HCl盐，251mg，30％)。¹H NMR(MeOH-d₄，400MHz)δ 1.05-1.07(d，6H)，1.52-1.63(m，2H)，1.80-1.89(m，2H)，1.99(s，3H)，2.94-2.96(m，4H)，3.21-3.29(m，2H)，3.54-3.70(m，6H)，5.22-5.29(m，1H)，6.82-6.86(m，1H)，7.03-7.08(m，1H)，8.10(s，1H)。C₂₄H₃₁F₂N₅O₄的精确质量计算491.23，实验值492.5(MH⁺)。

实例9.68制备4-[6-(6-氯-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A90)

在120℃下在微波中将15mL二噁烷中的4-(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(1.546g，4.93mmol)、乙酸钯(110mg，0.49mmol)、联苯-3-基-二-叔丁基-膦(18.5mg，0.062mmol)、叔丁醇钠(1.20g，125mmol)和6-氯-2-甲基-吡啶-3-基胺(709mg，4.97mmol)混合物加热2小时。滤除固体并纯化混合物产生呈棕褐色固体的化合物A90(640mg，31％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.11-1.12(d，6H)，1.52-1.62(m，2H)，1.81-1.89(m，2H)，1.98(s，3H)，2.23(m，3H)，3.21-3.30(m，2H)，3.59-3.70(m，3H)，5.14-5.17(m，1H)，6.83-6.91(m，1H)，7.14-7.16(d，1H)，7.55-7.57(d，1H)，7.87(s，1H)。C₂₀H₂₆ClN₅O₃的精确质量计算419.17，实验值419.9(MH⁺)。

实例9.69制备4-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A92)

向氯苯(15mL)中的氯化锌(28mg，0.149mmol)和4-[5-氰基-6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(1g，2.09mmol)溶液加入乙-1，2-二胺(0.100mL，1.463mmol)。将混合物回流加热24h。LCMS指示所要产物。将粗产物在真空下浓缩并通过HPLC纯化产生呈黄色固体的化合物A92(303mg，23％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.23(d，6H)，1.68-1.77(m，2H)，2.05-2.09(m，2H)，3.07(s，3H)，3.16-3.23(m，2H)，3.84-3.92(m，2H)，4.07(s，4H)，4.87-4.92(m，1H)，5.42-5.47(m，1H)，7.50-7.62(m，2H)，7.79-7.83(m，1H)，8.35(s，1H)。C₂₃H₂₉FN₆O₅S的精确质量计算520.19，实验值521.5(MH⁺)。

实例9.70制备(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-{6-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-5-甲基]-嘧啶-4-基)-胺(化合物A93)

用正丁醇钾(20mL，20mmol)处理无水THF(10mL)中的(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-胺(HCl盐，1.76g，5.0mmol)和1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-醇(1.05g，5.0mmol)混合物，将其置于惰性气氛下并回流4小时，反应在60％转化的时候停止。将反应混合物冷却，用水中止(30mL)，并用醚萃取(2 X50mL)。将组合有机萃取物用水(20mL)冲洗，接着用盐水(20mL)冲洗并经MgSO₄干燥。将溶剂移除后，将残余物用沸醚(2 X 20mL)冲洗并将组合残渣放置冷却。结晶产生白色固体(LCSM纯度为91％)，将所述产物在热醚中湿磨并趁热过滤产生纯度>95％的呈白色固体的化合物A93(731mg，产率30％)。将所述材料溶于CH₂Cl₂(10mL)，向其中加入1N HCl/醚(1.5mL)。当溶剂移除时获得浅灰色泡沫(800mg)：¹H NMR(DMSO-d₆)δ 10.26(brs，1H)，8.77(s，1H)，8.22(s，1H)，7.83-7.71(m，3H)，5.33(m，1H)，3.75(m，2H)，3.57(m，2H)，3.37(s，3H)，2.83(m1H)，2.13(s，3H)，2.04(m，2H)，1.78(m，2H)，1.20(d，6H，J＝6.9Hz)，MS m/z 491.2(M⁺)。

实例9.71制备4-(6-[2-氟-4-(2-甲磺酰基-乙基基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A95)

将醇和芳基卤化物偶合的一般过程：在150℃下在微波辐射下将2-甲磺酰基-乙醇(3mL)中的4-[6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(103mg，0.2mmole)、碳酸铯(130mg，0.4mmole)、碘化铜(8mg，0.04mmole)和1，10-菲咯啉(14mg，0.08mmol)的混合物加热1小时。通过HPLC纯化粗混合物产生呈黄色固体的化合物A95(3mg，3％)。C₂₃H₃₁FN₄O₆S的精确质量计算510.2，实验值511.3(MH⁺)。

实例9.72制备4-[6-(2-氟-4-丙氧基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A94)

以类似于实例9.71所述的方式获得呈固体的化合物A94(38mg，84％)。¹H NMR(CDC1₃，400MHz)δ 1.04(t，3H)，1.26(d，6H)，1.75-1.84(m，7H)，1.97-2.02(m，2H)，3.35-3.41(m，2H)，3.74-3.77(m，2H)，3.91(t，2H)，4.93(九重峰，1H)，5.37-5.40(m，1H)，6.67-6.72(m，2H)，7.27-7.30(m，1H)，8.32(s，1H)，9.30(s，1H)。C₂₃H₃₁FN₄O₄的精确质量计算446.2，实验值447.3(MH⁺)。

实例9.73制备4-{6-[2-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A96)

以类似于实例9.71所述的方式获得呈棕褐色固体的化合物A96(76mg，83％)。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.25(d，J＝63Hz，6H)，1.74-1.79(m，2H)，1.81(s，3H)，1.97-2.05(m，2H)，3.35-3.41(m，2H)，3.45(s，3H)，3.75-3.77(m，4H)，4.10-4.12(m，2H)，4.93(九重峰，J＝6.3Hz，1H)，5.36-5.41(m，1H)，6.72-6.75(m，2H)，736(t，J＝9.1Hz，1H)，8.31(s，1H)，9.15(s，NH)。C₂₃H₃₁FN₄O₅的精确质量计算462.2，实验值463.5(MH⁺)。

实例9.74制备4-{6-[2-氟-4-(2-异丙基-乙氧基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A97)

以类似于实例9.71所述的方式获得呈黄色固体的化合物A97(86mg，88％)。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.21(d，J＝6.1Hz，6H)，1.25(d，J＝6.3Hz，6H)，1.75-1.79(m，2H)，1.80(s，3H)，1.97-2.02(m，2H)，3.35-3.42(m，2H)，3.70(九重峰，J＝6.3Hz，1H)，3.76(dd，J＝4.0Hz，4.8Hz，4H)，4.09(t，J-4.8Hz，2H)，4.93(九重峰，J＝6.3Hz，1H)，5.37-5.41(m，1H)，6.73(dd，J＝11.6Hz，2H)，7.26(t，J＝8.6Hz，1H)，8.32(s，1H)，936(s，NH)。C₂₅H₃₅FN₄O₅的精确质量计算490.3，实验值491.4(MH⁺)。

实例9.75制备4-[6-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A98)

在120℃下在微波中将20mL二噁烷中的4-(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(1.80g，5.74mmol)、乙酸钯(155mg，0.69mmol)、联苯-3-基-二-叔丁基-膦(21.5mg，0.072mmol)、叔丁醇钠(1.38g，14.4mmol)和6-氯-4-甲基-吡啶-3-基胺(838mg，5.80mmol)混合物加热1小时。滤除固体并通过管柱层析法(己烷/AcOEt)纯化混合物产生呈棕褐色固体的化合物A98(702mg，29％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.24-1.26(d，6H)，1.72-1.81(m，2H)，1.95-2.02(m，2H)，2.10(s，3H)，2.27(s，3H)，3.37-3.43(m，2H)，3.74-3.77(m，2H)，4.90-4.97(m，1H)，5.29-5.34(m，1H)，5.91(s，1H)，7.00(s，1H)，8.22(s，1H)，8.57(s，1H)。C₂₀H₂₆CIN₅O₃的精确质量计算419.17，实验值420.4(MH⁺)。

实例9.76制备4-[6-{2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-(N-羟基氨基甲酰亚氨基)-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A99)

将4-[5-氰基-6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(0.5g，1.04mmol)溶解于乙醇/水(30mL/14mL)的混合物中并加热至80℃。将羟胺盐酸盐(7.22g，104mmol)和碳酸钾(14.5g，105mmol)缓缓加入并将混合物在80℃下持续搅拌1h。滤出粗产物，并将收回的固体用乙腈彻底洗涤。将滤出物减压浓缩，产生黄色固体残余物并通过HPLC将其纯化产生化合物A99(0.51，78％)。C₂₁H₂₇FN₆O₆S的精确质量计算510.17，实验值511.2(MH⁺)。

实例9.77制备4-[5-氨基甲酰亚氨基-6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A100)

将4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-(N-羟基氨基甲酰亚氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(0.510g，0816mmol)溶解于冰醋酸(20mL)并加入锌粉(1g，16.32mmol)。在70℃下将反应混合物加热40min。将粗产物过滤，将滤液减压浓缩并通过HPLC纯化残余物产生化合物A100(43mg，8.65％)。C₂₁H₂₇FN₆O₅S的精确质量计算494.17，实验值495.5(MH⁺)。

实例9.78制备4-(6-[2-氟-4-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A101)

以类似于实例9.71所述的方式获得呈固体的化合物A101(35mg，24％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.15(d，6H)，1.66-1.73(m，5H)，1.S7-2.02(m，6H)，3.27-3.34(m，2H)，3.66-3.89(m，6H)，4.19-4.21(m，1H)，4.85(九重峰，1H)，5.28-5.30(m，1H)，6.64-6.67(m，2H)，7.32(t，1H)，822(s，1H)，8.90(s，1H)。C₂₅H₃₃FN₄O₅的精确质量计算488.2，实验值489.5(MH⁺)。

实例9.79制备4-{6-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A103)

在180℃下在微波中将4.5mL2-甲氧基乙醇中的4-[6-(6-氯-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(507mg，1.21mmol)和碳酸钾(1.62g，12mmol)混合物加热16.5小时。通过HPLC纯化混合物产生呈棕褐色的化合物A103(HCl盐，103.5mg，17％)。¹H NMR(MeOH-d₄，400MHz)δ 1.15-1.17(d，6H)，1.68-1.74(m，2H)，1.92-1.96(m，2H)，2.12(s，3H)，2.44(s，3H)，3.28-3.37(m，5H)，3.64-3.70(m，4H)，4.43-4.46(m，2H)，4.74-4.79(m，1H)，5.35-5.39(m，1H)，6.92-6.94(d，1H)，7.70-7.73(d，1H)，8.16(s，1H)。C₂₃H₃₃N₅O₅的精确质量计算459.25，实验值460.5(MH⁺)。

实例9.80制备4-{6-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-4-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A104)

在180℃下在微波中将4mL2-甲氧基乙醇中的4-[6-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(353mg，0.84mmol)和碳酸钾(1.1g，7.96mmol)混合物加热17小时。通过HPLC纯化混合物产生呈棕褐色的化合物A104(HCl盐，61.8mg，15％)。¹H NMR(MeOH-d₄，400MHz)δ 1.07-1.08(d，6H)，1.60-1.65(m，2H)，1.83-1.87(m，2H)，2.05(s，3H)，2.15(s，3H)，3.21-3.32(m，5H)，3.54-3.61(m，4H)，4.34-4.36(m，2H)，4.67-4.73(m，1H)，5.27-5.31(m，1H)，6.98(s，1H)，8.04(s，1H)，8.09(s，1H)。C₂₃H₃₃N₅O₅的精确质量计算459.25，实验值460.3(MH⁺)。

实例9.81制备4-{6-[2-氟-4-(2-异丙基-乙基氨磺酰基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A106)

在150℃下在微波照射下将dioxane(2mL)中的4-氨基-3-氟-N-(2-异丙氧基-乙基)-苯磺酰胺(116mg，0.42mmol)、4-(6-氯5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(100mg，0.3mmol)、乙酸钯(3mg，017mmol)、联苯-2-基-二-叔丁基-膦(7.1mg，034mmol)和叔丁醇钠(87mg，0.90mmol)的混合物加热60min。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.04(d，6H)，1.19(d，6H)，1.67-1.78(m，2H)，1.89-1.99(m，5H)，3.05(t，2H)，3.30-3.40(m，4H)，3.42-3.52(m，1H)，3.66-3.76(m，1H)，4.87(h，1H)，5.19-5.38(m，2H)，7.58(t，3H)，7.90-7.98(单宽峰，1H)，8.24(t，1H)，8.35(s，1H)。C₂₃H₃₆FN₅O₆S的精确质量计算553.65，实验值554.6(MH⁺)。

实例9.82制备4-{6-[2，5-二氟-4-(N-羟基氨基甲酰亚氨基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A107)

4-[6-(4-氨甲酰基-2，5-二氟-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A108)

在75℃下将4-[6-(4-氰基-2，5-二氟-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(TFA盐，181mg，0.332mmol)、羟胺(283.8mg，4.08mmol)和碳酸钾(283.9mg，6mL EtOH/H₂O(2:1体积比)中2.05mmol)搅拌45min。通过HPLC纯化粗混合物产生呈油状的化合物A107(TFA salt，111mg，58％)和呈油状的化合物108作为副产物(TFAsalt，74mg，40％)。A107的¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ 1.19-1.20(d，J＝6.32Hz，6H)，1.61-1.63(m，2H)，1.88-1.95(m，2H)，2.1(s，3H)，3.30-3.37(m，2H)，3.61-3.63(m，2H)，4.75-4.82(m，J＝6.32Hz，1H)，5.25-5.29(m，J＝3.79Hz，1H)，7.64-7.68(dd，J＝10.36，6.32Hz，1H)，7.72-7.76(dd，J＝11.62，6.32Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.66(s，1H)，9.11(s，1H)。A107，C₂₁H₂₆F₂N₆O₄的精确质量计算464.2，实验值465.5(MH⁴)，且A108，C₂₁H₂₅F₂N₅O₄449.19，，实验值450.3(MH⁺)。

实例9.83制备4-[6-(4-氨基甲酰亚氨基-2，5-二氟-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A110)

在75℃下将乙酸(3mL)中的化合物A107(TFA盐，107.5mg，0.186mmol)和锌粉(242.6mg，3.71mmol)的混合物搅拌45min。通过HPLC纯化产生粗混合物产生呈固体的化合物A110(TFA盐，97.4mg，93％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.24-1.26(d，J＝6.32Hz，6H)，1.76-1.78(m，2H)，1.97-1.98(m，2H)，2.14(s，3H)，3.37-3.43(m，2H)，3.75-3.77(m，2H)，4.89-4.96(m，1H)，533-537(m，1H)，7.16(s，1H)，7.48(s，1H)，7.59-7.64(dd，J-10.61，6.82Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.62-8.68(m，1H)，10.42(s，2H)。C₂₁H₂₆F₂N₆O₃的精确质量计算448.2，实验值449.2(MH⁺)。

实例9.84制备4-{6-[4-(2-乙氧基-乙氧基)-2-氟-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A111)

以类似于实例9.71所述的方式获得呈棕色固体的化合物A111(52mg，55％)。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，1.25(d，J＝6.3Hz，6H)，1.75-1.79(m，2H)，1.79(s，3H)，1.97-2.02(m，2H)，3.35-3.42(m，2H)，3.61(q，J＝7.1Hz，2H)，3.75-3.76(m，2H)，3.80(t，J＝4.8Hz，2H)，4.11(t，J＝4.8Hz，2H)，4.93(九重峰，J-6.3Hz，1H)，536-5.40(m，1H)，6.72(d，J＝2.02Hz，1H)，6.75(d，J＝2.02Hz，1H)，7.32(t，J＝8.6Hz，1H)，8.30(s，1H)，9.41(s，NH)。C₂₄H₃₃FN₄O₅的精确质量计算476.2，实验值477.4(MH⁺)。

实例9.85制备4-{6-[2-氟-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A112)

以类似于实例9.71所述的方式获得呈橙色固体的化合物A112(71mg，49％)。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.26(d，J＝6.1Hz，6H)，1.78-1.86(m，4H)，1.90(s，3H)，1.99-2.07(m，4H)，3.37-3.44(m，2H)，3.62-3.68(m，2H)，3.76-3.79(m，2H)，3.98-4.04(m，2H)，4.49(m，1H)，4.94(九重峰，J＝6.1Hz，1H)，5.42-5.44(m，1H)，6.72-6.74(m，1H)，6.74-6.76(m，1H)，7.25(t，J＝8.8Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.75(s，NH)。C₂₅H₃₃FN₄O₅的精确质量计算488.2，实验值489.5(MH⁺)。

实例9.86制备4-(6-[2-氟-4-(2-羟基-乙基基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A113)

以类似于实例9.71所述的方式获得呈橙色固体的化合物A113(76mg，84％)。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.25(d，J＝63Hz，6H)，1.75-1.79(m，2H)，1.84(s，3H)，1.97-2.02(m，2H)，3.35-3.42(m，2H)，3.74-3.78(m，2H)，3.98(t，J＝4.6Hz，2H)，4.09(t，J＝4.6Hz，2H)，4.93(九重峰，J＝6.3Hz，1H)，536-5.40(m，1H)，6.72-6.74(m，1H)，6.75(s，1H)，7.35(t，J＝9.1Hz，1H)，8.31(s，1H)，9.15(s，NH)。C₂₂H₂₉FN₄O₅的精确质量计算448.2，实验值449.3(MH⁺)。

实例9.87制备4-(6-[2-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A117)

以类似于实例9.71所述的方式获得呈白色固体的化合物A117(11mg，11％)。C₂₆H₃₀FN₅O₄的精确质量计算495.2，实验值496.3(MH⁺)。

实例9.88制备4-[2-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-3-甲基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A118)步骤1：制备2，4-二氯-3-甲基-吡啶

在氮气氛下将己烷(3.75mL，6.0mmol)和无水THF(5mL)中的1.6M正丁基锂加入烘干的烧瓶中。将溶液冷却至-78℃，边搅拌边逐滴加入2，4-二氯-吡啶并在-78℃下将混合物搅拌30min，随后在-78℃下逐滴加入甲基碘(0.374mL，6.0mmol)。在-78℃下在氮气氛下将混合物搅拌1h，随后加入冰AcOH(0.114mL，2.0mmol)产生pH值(湿pH值试纸)5-6的反应混合物。将反应混合物溶解于Et₂O(100mL)，将有机层用水(10mL)洗涤，接着用盐水(10mL)洗涤，并用MgSO₄干燥，并将溶剂在真空中蒸发产生油，将其用急骤层析法(使用己烷:CH₂Cl₂(50:50体积比)至己烷:CH₂Cl₂：EtOAc(50:47:3体积比))纯化产生呈白色固体的2，4-二氯-3-甲基-吡啶(589mg，72％)。

应注意2，4-二氯-3-甲基-吡啶在真空中容易升华。¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ8.15(d，1H)，7.46(d，1H)，2.50(s，3H)。C₆H₅Cl₂N的LRSM计算值：160.98，实验值：(MH)⁺161.9。

步骤2：制备4-(2-氯-3-甲基-吡啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯

将4-羟基-哌啶-1-甲酸异丙酯(0.496mL，2.90mmol)溶解于无水二甲基乙酰胺(DMA，5mL)中，加入NaH(60％油悬浮液，116mg，2.90mmol)并将所述混合物在23℃下搅拌45min，接着将所述混合uw逐滴加入溶解在无水DMA(4mL)中的2，4-二氯-3-甲基-吡啶。在23℃下将所述混合物搅拌2h，接着在50℃下加热15h，随后将混合物用Et₂O(140mL)稀释，用水(14mL)洗涤，接着用盐水(2 x 14mL)洗涤两次。分离有机层，用MgSO₄干燥，并在真空中蒸发溶剂产生油，通过急骤层析法(使用己烷-EtOAc，75:25，体积比，接着己烷-EtOAc，50:50，体积比)纯化所述油产生呈固体的4-(2-氯-3-甲基1-吡啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(223mg，27％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 8.09(d，1H)，6.69(d，1H)，4.91(m，1H)，4.60(m，1H)，3.61(m，2H)，3.52(m，2H)，2.24(s，3H)，1.91(m，2H)，1.80(m，2H)，1.24d，6H)。C₁₅H₂₁CIN₂O₃计算值：312.12，实验值(MH)⁺313.4。

步骤3：制备4-[2-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-3-甲基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A118)

以修正过的类似于实例9.64所述的方式制备化合物A118的游离碱形式，其中使用Pd₂dba₃代替Pd(OAc)₂，甲苯代替二噁烷，并将反应加热4h而不是2h。此外不执行检查，将反应混合物直接用于急骤层析法(使用己烷:CH₂Cl₂:EtOAc(10:30:60，体积比))产生呈固体的化合物A118的游离碱形式(166mg，51％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.24(d，J＝6.2Hz，6H)，1.86(m，2H)，2.00(m，2H)，2.05(s，3H)，3.05(s，3H)，3.50(m，2H)，3.70(m，2H)，4.75(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，4.92(m，1H)，6.74(d，J＝6.1Hz，1H)，7.65(m，3H)，8.00(d，J＝6.5Hz，1H)。C₂₂H₂₈FN₃O₅S的LRMS计算值：465.17，实验值：466.5(MH)⁺。

实例9.89制备1-[4-(1-苄基-吖丁啶-3-基氧基)-6-(6-甲磺酰基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-乙酮(化合物A61)

使用1-苄基-吖丁啶-3-醇以类似于实例9.37所述的方式制备化合物A61。C₂₂H₂₃N₅O₄S的精确质量计算453.15，实验值489.6(MH⁺)。

实例9.90制备4-[5-乙酰基-6-(6-甲磺酰基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丁酯(化合物A60)

在80℃下在微波辐射下将DMF(1.0mL)中的1-[4-(6-甲磺酰基-吡啶-3-基氨基)-6-哌啶-4-基氧基)-嘧啶-5-基]-乙酮(48mg，0.11mmol)、氯甲酸异丁酯(14.0μL，0.11mmol)和三乙胺(45μL，034mmol)混合物加热3分钟。通过HPLC纯化粗混合物产生呈白色固体的化合物A60(35mg，65％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 0.97(d，6H)，1.82-1.92(m，2H)，2.10-2.19(m，2H)，2.70(s，3H)，3.22(s，3H)，3.37(m，2H)，3.89-3.96(m，5H)，5.59(h，1H)，8.10(d，1H)，8.49-8.57(m，2H)，8.92(d，2H)。C₂₂H₂₉N₅O₆S的精确质量计算491.18，实验值492.3(MH⁺)。

实例9.91制备4-[5-甲基-6-(4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A102)

在180℃下在微波辐射下使4.5mL吗啉中的4-[6-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(223mg，0.53mmol)溶液反应16小时。使混合物浓缩并通过HPLC纯化产生呈白色固体的化合物A102(200mg，74％)。¹H NMR(MeOH-d₄，400MHz)δ 1.16-1.18(d，6H)，1.64-1.71(m，2H)，1.89-1.98(m，2H)，2.10(s，3H)，2.28(s，3H)，3.31-3.38(m，2H)，3.61-3.69(m，6H)，3.78-3.80(m，4H)，4.77-4.82(m，1H)，5.28-5.35(m，1H)，7.34(s，1H)，7.98(s，1H)，8.16(s，1H)。C₂₄H₃₄N₆O₄的精确质量计算470.26，实验值471.4(MH⁺)。

实例9.92制备4-[5-甲基-6-(2-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A91)

在180℃下在微波辐射下使15mL吗啉中的4-[6-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(613mg，1.46mmol)溶液反应14小时。使混合物浓缩并通过HPLC纯化产生呈白色固体的化合物A91(427mg，58％)。¹H NMR(MeOH-d₄，400MHz)δ 1.03-1.05(d，6H)，1.51-1.60(m，2H)，1.78-1.85(m，2H)，1.98(s，3H)，2.29(s，3H)，3.19-3.25(m，2H)，3.54-3.58(m，6H)，3.65-3.67(m，4H)，4.65-4.70(m，1H)，5.20-5.25(m，1H)，7.08-7.10(d，1H)，7.68-7.71(d，1H)，8.07(s，1H)。C₂₄H₃₄N₆O₄的精确质量计算470.26，实验值471.3(MH⁺)。

实例9.93制备4-[5-氨基-6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A120)

在室温下将4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(197mg，0.3mmol)，Zn粉(2.4mmol，8当量)和2mL THF中的1mL NH₂Cl饱和溶液和2mL H₂O搅拌25分钟。通过硅藻土滤除Zn粉并用乙酸乙酯洗涤之。通过管柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝1/2，Rf＝0.44)纯化粗产物产生呈黄色油状的化合物A120(100mg，71％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ 1.19(d，6H)，1.62-1.68(m，2H)，1.88-1.93(m，2H)，3.23(s，3H)，3.33-3.39(m，2H)，3.64-3.70(m，2H)，4.77(九重峰，1H)，5.28-5.29(m，1H)，7.68(d，1H)，7.77(d，1H)，7.88(s，1H)，8.06(t，1H)，8.41(sb，NH)。C₂₀H₂₆FN₅O₅S的精确质量计算467.2，实验值468.5(MH⁺)。

实例9.94制备1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-丁-1-酮(化合物A114)形成胺的一般方法

将HBTU(1.2当量，24mg)溶解于DMF(0.5mL)中，并加入丁酸(1.2当量，5.8μL)，接着加入二异丙酯乙胺(2.2当量，20.3μL)。约3min后，加入(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-[5-甲基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-基]-胺(0.053mmol)并使其在室温下搅拌隔夜。通过0.1μm注射过滤器过滤反应物并通过制备型LCMS将其纯化。使馏分冻结并冻干成固体产物。精确值：450.2，实验值：451.3(MH⁺)。

实例9.95制备1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-戊-1-酮(化合物A115)

以类似于实例9.94所述的方式制备化合物A115。精确值：464.2，实验值：465.4(MH⁺)。

实例9.96制备1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3-甲基-丁-1-酮(化合物A116)

以类似于实例9.94所述的方式制备化合物A116。精确值：464.2，实验值：465.6(MH⁺)。

实例9.97制备4-{6-[2，5-二氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A105)

以类似于实例9.71所述的方式获得呈固体的化合物A105(TFA盐，222.5mg，16％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.23-1.25(d，J＝6.32Hz，6H)，1.72-1.79(m，2H)，1.88(s，3H)，1.95-2.00(m，2H)，3.34-3.41(m，2H)，3.44(s，3H)，3.71-3.77(m，4H)，4.14-4.16(m，2H)，4.87-4.96(九重峰，J＝6.32Hz，1H)，5.31-5.37(m，1H)，6.79-6.84(dd，J＝11.62，7.58Hz，1H)，7.50-7.55(dd，J＝11.62，7.58Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.56(s，1H)。C₂₃H₃₀F₂N₄O₅的精确质量计算480.22，实验值481.3(MH⁺)。

实例10

本发明化合物的化学合成

实例10.1制备4-[6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物B1)

将胺加成为嘧啶的一般过程：将(6-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-(4-甲磺酰基-苯基)-胺(132mg，0.4mmol)、4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.4mmol，1当量)和K₂CO₃(0.4mmo，1当量)溶解于DMF，并在60℃下将混合物搅拌1小时。用水是最终产物沉淀产生呈黄色固体的化合物B1(152mg，77％)。

¹H NMR(400MHz CDCl₃)δ(ppm)：10.8(s，1H)，9.18(d，1H)，8.17(s，1H)，7.90(d，2H)，7.85(d，2H)，4.39-4.32(m，1H)，4.02(m，2H)，3.01(s，3H)，2.95-2.90(m，2H)，2.00(m，2H)，1.57-1.50(m，2H)，1.46(s，9H)。C₂₁H₂₈N₆O₆S的精确质量计算为492.18，LCMS(ESI)m/z 493.4(M+H⁺，100％)。

实例10.2制备N-(4-甲磺酰基-苯基)-5-硝基-N′-哌啶-4-基-嘧啶-4，6-二胺(化合物B2)

一般保护过程：在40℃下将化合物B1和4M HCl在二噁烷中的混合物搅拌隔夜并浓缩。用异丙基醇蒸发过量HCl产生呈黄色固体的化合物B2(261mg，97％)。¹H NMR(400MHz CDCl₃)δ(ppm)：10.9(s，1H)，8.96(d，2H)，8.17(s，1H)，7.84(d，4H)，4.40-4.37(m，1H)，3.25-3.22(m，2H)，3.16(s，3H)，3.01-2.93(m，2H)，2.04-2.01(m，2H)，1.88-1.78(m，2H)。C₁₆H₂₀N₆O₄S的精确质量计算为392.13，LCMS(ESI)m/z 393.1(M+H⁺，100％)。

实例10.3制备1-{4-16-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-基}-乙酮(化合物B3)

乙酰化的一般过程：在180℃下在微波中将B2和乙酰氯的混合物搅拌2小时产生呈黄色固体的化合物B3(10mg，18％)。¹H(400MHz CDCl₃)δ(ppm)：9.06(d，1H)，8.07(s，1H)，7.78(d，2H)，7.70(d，2H)，4.42-4.37(m，1H)，4.35-4.30(m，1H)，3.74-3.71(m，1H)，3.19-3.13(m，1H)，2.89(s，3H)，2.82-2.76(m，1H)，2.04(s，3H)，2.00-1.97(m，2H)，1.46-1.37(m，2H)。C₂₁H₂₈N₅O₅S的精确质量计算为434.14，LCMS(ESI)m/z 435.4(M+H⁺，100％)。

实例10.4制备1-{4-[6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮(化合物B4)

以类似于上文所述的方式制备呈黄色固体的化合物B4(7mg，11％)。¹HNMR(400MHz CDCl₃)δ(ppm)：9.16(d，1H)，8.17(s，1H)，7.89(d，2H)，7.82(d，2H)，4.48-4.42(m，1H)，4.35-4.32(m，2H)，3.07-3.04(m，2H)，3.00(s，3H)，2.10-2.08(m，2H)，1.55-1.46(m，2H)，1.24(s，9H)。C₂₁H₂₈N₆O₅S的精确质量计算为476.18，LCMS(ESI)m/z477.3(M+H⁺，100％)。

4-({[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-异丙基-氨基)-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物B5)

以类似于实例10.1所述的方式制得呈固体的化合物B5(24mg，23％)。C₂₆H₃₈FN₅O₄S的精确质量计算535.2，实验值536.4(MH⁺)。

实例11

本发明化合物的合成

实例11.1制备4-[6-(2-氟-4-吗啉-4-基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C3)

在150℃下在微波辐射下将二噁烷(3mL)中的4-[6-(4-溴-2-氟-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C130，500mg，1.07mmol)、吗啉(121mg，1.39mmol)、乙酸钯(3mg，0.011mmol)、联苯-2-基-二-叔丁基-膦(4mg，0.012mmol)和叔丁醇钠(257mg，2.14mmol)混合物加热1小时。通过HPLC纯化粗混合物产生呈黄色油状的化合物C3(235mg，46％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.28(d，J＝6.3Hz，6H)，1.81-1.85(m，2H)，1.99-2.04(m，2H)，2.20(s，3H)，3.44-3.47(m，2H)，3.49-3.51(m，4H)，3.73-3.78(m，2H)，4.08-4.10(m，2H)，4.95(九重峰，J＝6.3Hz，1H)，5.35-5.37(m，1H)，7.25(d，J＝10.1Hz，2H)，7.32(t，J＝8.6Hz，1H)，8.26(s，1H)。C₂₄H₃₁FN₄O₅的精确质量计算474.2，实验值475.4(MH⁺)。

实例11.2制备(6-氨基-吡啶-3-基)-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物C5)

将6-氨基-烟酸(21.5mg，0.155mmol)、HATU(59mg，0.155mmol)和三乙胺(0.05mL，0.359mmol)在DMF中混合并在室温下搅拌20min。接着加入4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶并将混合物在室温下搅拌2h。通过HPLC纯化粗产物产生呈黄色固体的化合物C5(67mg，90.7％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.88-1.87(m，2H)，1.99-2.01(m，2H)，2.15(s，3H)，3.03(s，3H)，3.58-3.60(m，2H)，3.77-3.78(m，2H)，5.37-5.41(m，1H)，6.78-6.82(d，1H)，7.33-7.38(m，1H)，7.69-7.74(m，2H)，7.87-7.96(m，2H)，8.14(s，1H)。C₂₃H₂₄FN₅O₅S的精确质量计算501.15，实验值502.4(MH⁺)。

实例11.3制备4-[5-乙基-6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C6)

步骤1：制备4-(6-氯-5-乙基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯

在0℃下在氮气下向无水THF中的4，6-二氯-5-乙基-嘧啶(1g，5.65mmol)和4-羟基-哌啶-1-甲酸异丙酯(1.05g，5.65mmol)溶液逐滴加入叔丁醇钾(THF中1M溶液，6.78mL)。在室温下将反应搅拌30min。用水中止混合物并用EtOAc(3x)萃取。用水、饱和NH₄Cl和盐水洗涤有机层，接着经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过HPLC纯化所得油产生呈无色油状的4-(6-氯-5-乙基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(0.74g，39.8％)。C₁₅H₂₂ClN₃O₃的精确质量计算327.13，实验值328.2(MH⁺)。

步骤2：制备4-[5-乙基-6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C6)

将4-(6-氯-5-乙基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(50mg，0.152mmol)、2-氟-4-甲磺酰基-苯酚(43.5mg，0.228mmol)和氢化钠(60％矿物油中分散液，7.28mg，0.182mmol)溶解于DMSO(2mL)并在150℃下在微波辐射中将混合物加热1h。将粗产物用水中止并用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层并通过HPLC纯化残余物产生呈白色粉末的化合物C6(20.3mg，27.6％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.13(t，J＝7.33Hz，3H)，1.18(d，J＝6.32Hz，6H)，1.72-1.76(m，2H)，1.89-1.94(d，2H)，2.64(q，J＝733Hz，2H)，3.02(s，3H)，3.35-3.41(m，2H)，3.63-3.66(m，2H)，4.85-4.88(m，1H)，5.25-5.32(m，1H)，7.35-7.37(m，1H)，7.69-7.74(m，2H)，8.13(s，1H)。C₂₂H₂₈FN₃O₆S的精确质量计算481.17，实验值482.4(MH⁺)。

实例11.4制备4-{6-[6-(2-异丙氧基-乙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C10)

在120℃下在微波辐射下将1.5mL二噁烷中的4-[6-(6-氯-2-甲基-吡啶-3-基氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(60mg，0.443mmol)、乙酸钯(12mg，0.05mmol)、，2，8，9-三异丁基-2，5，8，9-四氮-1-磷-二环[3，3，3]十一烷(5mL，0.015mmol)、2-异丙氧基-乙胺(5μL，0.28mmol)和叔丁醇钠混合物加热1小时。通过HPLC纯化混合物产生呈棕褐色固体的化合物C10(TFA盐，44.1mg，51％)。¹H NMR(MeOH-d₄，400MHz)δ 1.01-1.03(d，6H)，1.09-1.11(d，6H)，1.58-1.63(m，2H)，1.82-1.90(m，2H)，2.05(s，3H)，2.20(s，3H)，3.22-3.30(m，2H)，3.46-3.63(m，7H)，4.70-4.75(m，1H)，5.21-5.27(m，1H)，6.82-6.85(d，1H)，7.60-7.62(d，1H)，8.01(s，1H)。C₂₅H₃₇N₅O₅的精确质量计算487.28，实验值488.6(MH⁺)。

实例11.5制备4-{6-[6-(2-羟基-乙基硫基)-2-甲基-吡啶-3-基氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C12)

在180℃下在微波中将3mL2-巯基-乙醇中的4-[6-(6-氯-2-甲基-吡啶-3-基氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(835mg，1.98mmol)和碳酸钾(305mg，2.2mmol)混合物加热17小时。通过HPLC纯化混合物产生呈棕褐色的化合物A103(HCl盐，100℃，120℃)。通过HPLC和管柱层析法(己烷/AcOEt)纯化混合物产生呈白色固体的化合物C12(16.4mg，2％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.07-1.09(d，J＝6.3Hz，6H)，1.68-1.78(m，2H)，1.90-1.99(m，2H)，2.12(s，3H)，2.29(s，3H)，3.23-3.25(t，J＝5.1Hz，2H)，3.32-3.38(m，2H)，3.68-3.71(m，2H)，3.91-3.94(t，J＝4.9Hz，2H)，4.84-4.90(m，1H)，5.24-5.30(m，1H)，7.12-7.21(m，2H)，8.12(s，1H)。C₂₂H₃₀N₄O₅S的精确质量计算462.19，实验值463.3(MH⁺)。

实例11.6制备4-[5-甲基-6-(2-甲基-6-戊基-吡啶-基氧基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C15)

向1mL THF和0.1mL NMP中的4-[6-(6-氯-2-甲基-吡啶-3-基氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(75.1mg，0.140mmol)和乙酰丙酮化铁(III)(3.1mg，0.0088mmol)溶液加入2M二乙醚中的溴化戊基镁溶液(135μl，0.275mol)。将混合物在室温下搅拌数小时后，通过HPLC将其纯化产生呈油状的化合物C15(TFA盐，1.8mg，2％)。C₂₅H₃₆N₄O₄的精确质量计算456.27，实验值457.4(MH⁺)。

实例11.7制备1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-丁-2酮(化合物C93)

将4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶盐酸盐(42mg，0.1mmol)、1-溴-丁-2-酮(0.1mmol，1当量)和三乙胺(02mmol，2当量)溶解于DMF(1mL)中并接着在室温下将其搅拌隔夜。将粗产物过滤饼接着通过制备型LCMS 5-95％纯化产生呈油状的化合物C93(39.6，88％)。C₂₁H₂₆FN₃O₅S的精确质量计算451.2，实验值452.3(MH⁺)。

实例11.8制备4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-6-[1-(2-吡啶-3-基-乙基)哌啶-4-基氧基]-嘧啶(化合物C18)

在150℃下在微波辐射下将DMF(2mL)中的4-(2-fluoro-4-methanesulfonyl-phenoxy)-5-methyl-6-(piperidin-4-yloxy)-pyrimidine(100mg，0.24mmol)，toluene-4-sulfonic acid 2-pyridin-3-yl-ethyl ester(133mg，0.48mmol)，andtriethylamine(167 1L.2mmol)混合物加热60min。在真空中将粗混合物浓缩并通过HPLC将其纯化产生呈油状的化合物C18(15mg，13％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ2.15(s，3H)，2.18-2.38(m，4H)，3.04(s，3H)，3.07-3.22(m，2H)，3.29-3.43(m，4H)，3.44-3.65(m，2H)，5.43-5.51(m，1H)，7.36(t，1H)，7.67-7.79(m，3H)，8.11(s，1H)，835(d，1H)，8.58(d，1H)，8.91(s，1H)。C₂₄H₂₇FN₄O₄S的精确质量计算486.56，实验值487.4(MH⁺)。

实例11.9制备2-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酮(化合物C21)

以类似于实例11.7所述的过程并通过制备型HPLC纯化制备化合物C21。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 2.22(s，3H)，2.33(m，2H)，2.48(m，2H)，3.14(s，3H)，3.69(m，4H)，4.78(s，2H)，5.58(m，1H)，7.34(d，2H)，7.44(t，1H)，7.79(m，2H)，7.99(d，2H)，8.22(s，1H)。C₂₆H₂₅F₄N₃O₆S的精确质量计算583.14，实验值584.3(MH⁺)。

实例11.10制备4-{6-[6-(2-甲氧基-乙磺酰基)-2-甲基-吡啶-3-基氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C24)

将1mL亚甲基氯中的4-{6-[6-(2-甲氧基-乙磺酰基)-2-甲基-吡啶-3-基氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(8.8mg，0.0185mmol)溶液在冰浴中冷却并加入3-氯过氧苄酸(9.4mg，0.038mmol)。在冰浴中搅拌一小时后，用碳酸氢盐水溶液中止混合物并通过HPLC纯化产生呈白色固体的化合物C24(TFA盐，7.6mg，66％)。¹H NMR(MeOH-d₄，400MHz)δ 1.22-1.23(d，6H)，1.70-1.80(m，2H)，1.95-2.02(m，2H)，2.20(s，3H)，2.43(s，3H)，3.14(s，3H)，3.35-4.45(m，2H)，3.64-3.66(t，J-5.9Hz，3H)，3.70-3.76(m，4H)，4.82-4.88(m，1H)，5.35-539(m，1H)，7.72-7.75(d，J＝8.36Hz，1H)，8.13(s，1H)。C₂₃H₃₂N₄O₆S的精确质量计算508.20，实验值509.4(MH⁺)。

实例11.11制备4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-6-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-5-甲基-嘧啶(化合物C27)步骤1：制备N-羟基-异丁脒

将EtOH(2.0L)中的异丁腈(276g，4.0mol)溶液与羟胺(50％水溶液，1.1L，16mol)化合物并使其回流5h。接着在真空中移除溶剂并在甲苯中共沸移除残余水。将残余物溶解于CH₂Cl₂，通过MgSO₄干燥并将溶剂移除产生白色固体(402g，产率98％)。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.94(br s，1H)，4.55(br s，2H)，2.47(m，1H)，1.20(d，6H，J＝7.1Hz)。

步骤2：制备1-氰基-4-羟基哌啶

将5L，3口烧瓶装配机械搅拌机、回流冷凝器和粉末加料漏斗。通过粉末加料漏斗边搅拌边加入碳酸氢钠(840g，10mmol)，接着在剧烈搅拌形成稠、均一浆液时逐步加入水(约300-400mL)。接着将烧瓶置于冰浴中，接着加入CH₂Cl₂(1.0L)中的4-羟基哌啶(506g，5.00mol)溶液，并将内容物剧烈搅拌冷却。历时2h将CH₂Cl₂(600mL)中的溴化氰(640g，6.0mol)溶液逐滴加入，并再继续搅拌30min。

移除冰浴，用电磁搅拌器代替机械搅拌器并将反应混合物搅拌16h。将烧瓶再次置于机械搅拌器中并并加入碳酸钠(100g)以确保完全中和。加入MgSO₄(500g)并继续剧烈搅拌15min。过滤所得悬浮液并用CH₂Cl₂(2.0L)冲洗。当溶剂移除时获得蛋琥珀色粘稠油，产生1-氰基-4-羟基哌啶(574g，91％产率)。¹H NMR(CDCl₃)δ 3.80(m，1H)，3.39(m，2H)，3.05(m，2H)，1.87(m，2H)，1.70(br s，1H)，1.62(m，2H)，MS m/z212.1(M⁺)。

步骤3：制备1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-醇

在Yarovenko等人(Bull.Acad.Sci.USSR，Div.Chem.Sci.1991，40，1924)所述方法的变体中，历时15min将ZnCl₂(醚中1N，120mL，120mmol)逐滴加入剧烈搅拌的乙酸乙酯(500mL)中的N-羟基-异丁脒(12.2g，120mmol)和4-羟基-哌啶-1-腈(12.6g，100mmol)溶液中。加料时迅速形成沉淀，并且在一点搅拌棒被固定于基质中，需要手工摇动反应物来继续剩余加料。静止15min后，倒出上层清液并过滤，将残余物用醚冲洗两次，形成白色沉淀，通过过滤收集所述沉淀。将所述材料溶解于浓HCl(50mL)，用EtOH(100mL)稀释成4N并回流1h。冷却时，通过过滤移除白色沉淀，接着将滤液减少至50mL并用100mL水稀释。加入固体Na₂CO₃直至混合物为碱性，加入CH₂Cl₂，并将所得混合物过滤，用CH₂Cl₂冲洗。分离有机萃取物，经MgSO₄干燥，并将溶剂移除产生呈稠、琥珀色油的1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-醇(15.0g，产率71％)：¹H NMR(CDCl₃)δ 3.95(m，3H)，3.37(m，2H)，2.88(m，1H)，234(br s，1H)，1.93(m，2H)，1.63(m，2H)，1.28(d，6H，J＝7.1Hz)，MS mlz 212.3(M⁺)。

步骤4：制备4-氯-6-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-5-甲基-嘧啶

向THF(70mL)中的1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-醇(3.65g，17mmol)和4，6-二氯-5-甲基嘧啶(2.83g，17mmol)溶液中逐滴加入THF(16mL，16mmol)中的IM叔丁醇钾。在室温下将混合物搅拌10min。通过硅胶管柱层析法(己烷/乙酸乙酯(3:1体积比))纯化粗混合物产生呈固体的4-氯-6-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-yl)-哌啶-4-基氧基]-5-甲基-嘧啶(4.15g，71％)。C₁₅H₂₀ClN₅O₂的精确质量计算337.13，实验值338.2(MH⁺)。

步骤5：制备4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-6-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-5-甲基-嘧啶(化合物C27)

将DMAA(30mL)中的60％矿物油分散液(232mg，5.81mmol)中的4-氯-6-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-5-甲基-嘧啶(756mg，2.24mmol)、2-氟-4-甲磺酰基-苯酚(635mg，3.33mmol)和氢化钠混合物分装入20mL微波管瓶中并在150℃下在微波辐射中加热1小时。通过HPLC纯化粗混合物产生呈固体的化合物C27(TFA盐，75.5mg，5.6％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.28-1.31(d，J＝6.32Hz，6H)，1.96-2.02(m，2H)，2.08-2.15(m，2H)，2.20(s，3H)，2.91-2.98(m，1H)，3.09(s，3H)，3.65-3.71(m，2H)，3.82-3.89(m，2H)，5.42-5.46(m，1H)，7.41-7.44(m，1H)，7.77-7.81(m，2H)8.21(s，1H)。C₂₂H₂₆FN₅O₅S的精确质量计算491.16，实验值492.3(MH⁺)。

实例11.12制备4-(6-{2-氟-4-[(2-羟基-乙基氨甲酰基)-甲基]-苯氧基}-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C13)

以类似于实例11.36所述的方式获得呈固体的化合物C31(39mg，24％)。¹H NMR(MeOH-d₄，400MHz)δ 1.20(d，6H)，1.63-1.72(m，2H)，1.89-1.99(m，2H)，2.11(s，3H)，3.19-3.26(m，3H)，3.33-3.43(m，2H)，3.44-3.56(m，4H)，3.64-3.73(m，2H)，4.80(s，1H)，5.30(h，1H)，7.02-7.16(m，3H)，8.03(s，1H)。C₂₄H₃₁FN₄O₆的精确质量计算490.52，实验值491.4(MH⁺)。

实例11.13制备4-[6-(5-碘-吡啶-2-基氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶1-甲酸异丙酯(化合物C34)

在150℃下载微波照射下将15mLDMF中的4-(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(1.02g，3.25mmol)、2-羟基-5-碘吡啶和碳酸钾(903mg，6.53mmol)混合物加热1小时。通过HPLC纯化混合物产生呈白色固体的化合物C34(TFA盐，177mg，9％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.24-1.25(d，6H)，1.75-1.83(m，2H)，1.97-2.03(m，2H)，220(s，3H)，3.40-3.45(m，2H)，3.71-3.79(m，2H)，4.91-4.97(m，1H)，5.33-5.39(m，1H)，6.93-6.95(d，1H)，8.04-8.07(dd，1H)，8.31(s，1H)，8.51-8.52(d，1H)。C₁₉H₂₃IN₄O₄的精确质量计算498.08，实验值499.2(MH⁺)。

实例11.14制备4-(6-{2-氟-4-[N-(2-异丙氧基-乙基)-氨基甲酰亚氨基]-苯氧基}-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C36)和4-[6-(4-氨甲酰基-2-氟-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C139)

步骤1：制备4-[6-(2-氟-4-苯基硫基氨基甲酰亚氨基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯

在HBr气氛下在冰浴中将Et₂O(1mL)中的4-[6-(4-氰基-2-氟-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(TFA盐，109mg，0.21mmol)和苯硫酚(27μl，0.21mmol)混合物搅拌30min。将粗化合物不经进一步纯化用于下一步骤。C₂₇H₂₉FN₄O₄S的精确质量计算524.19，实验值525.3(MH⁺)。

步骤2：制备4-(6-{2-氟-4-[N-(2-异丙氧基-乙基)-氨基甲酰亚氨基]-苯氧基}-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C36)和4-[6-(4-氨甲酰基-2-氟-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C139)

在室温下将MeOH(2mL)中的4-[6-(2-氟-4-苯基硫基氨基甲酰亚氨基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(108.4mg，0.21mmol)和2-氨基乙基异丙基醚(101μl，0.83mmol)的混合物搅拌30min。另外加入2-氨基乙基异丙基醚(2mL，16.3mmol)并在70℃下将混合物搅拌10min。通过HPLC纯化粗混合物产生呈固体的化合物C36(TFA盐，19.6mg，15％)和呈固体的化合物C139(TFA盐，23.7mg，21％)作为副产物。化合物C36：¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.13-1.20(m，6H)，1.26-1.27(d，6H)，1.78-1.80(m，2H)，1.98-1.99(m，2H)，2.19-2.20(d，3H)，2.82(s，5H)，3.39-3.46(m，3H)，3.68-3.79(m，4H)，4.92-4.95(m，1H)，5.34-5.35(m，1H)，738-7.44(m，1H)，7.68-7.71(t，1H)，8.13-8.19(d，1H)。化合物C36，C₂₆H₃₆FN₅O₅的精确质量计算517.27，实验值518.5(MH⁺)，并且化合物C139，C₂₁H₂₅FN₄O₅的精确质量计算432.18，实验值433.1(MH+)。

实例11.15制备4-[6-(4-羧基-2-氟-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C38)

在160℃下在微波中将DMSO中的4-(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(300mg，0.96mmol)、2(150mg，0.96mmol)和碳酸钾(160mg，1.15mmol)的混合物加热4h。通过HPLC纯化混合物产生呈固体的化合物C38(200mg，48％)和化合物C9作为副产物。化合物C38：¹H NMR(MeOH-d₄，400MHz)δ 1.15(d，6H)，1.64-1.67(m，2H)，1.88-1.92(m，2H)，2.09(s，3H)，329-3.31(m，2H)，3.62-3.66(m，2H)，4.72-4.78(m，1H)，5.25-5.28(m，1H)，7.23(t，1H)，7.70(d，1H)，7.77(d，1H)，8.02(s，1H)。C₂₁H₂₄FN₃O₆的精确质量计算433.2，实验值434.3(MH⁺)。化合物C9：₂₀H₂₄FN₃O₄的精确质量计算389.2，实验值390.3(MH⁺)。

实例11.16制备4-(4-溴-2-氟-苯氧基)-6-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-5-甲基-嘧啶(化合物C40)

在150℃下在微波中将15mLDMF中的4-氯-6-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-5-甲基-嘧啶(1.51g，4.46mmol)、碳酸钾(1.25g，9.03mmol)和4-溴-2-氟苯酚(1.11g，5.82mmol)混合物加热1h。通过硅胶管柱层析法(己烷/乙酸乙酯(3:1体积比))纯化混合物产生呈油状的化合物C40(1.05g，48％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.20-1.22(d，6H)，1.83-1.91(m，2H)，1.98-2.05(m，2H)，2.11(s，3H)，2.77-2.87(m，1H)，3.53-3.59(m，2H)，3.74-3.80(m，2H)，5.31-5.36(m，1H)，6.99-7.03(m，1H)，7.22-7.29(m，2H)，8.13(s，1H)。C₂₁H₂₃BrFN₅O₃的精确质量计算491.1，实验值492.4(MH⁺)。

实例11.17制备4-[6-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C42)

在160℃下在微波辐射下将1.5mL中DMSO中的4-[6-(5-碘-吡啶-2-基氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(TFA盐，35.1mg，0.07mmol)、甲亚磺酸钠(21.4mg，0.21mmol)、三氟甲磺酸甲苯铜(I)络合物(3.5mg，0.007mmol)和N，N-二甲基-乙-1，2-二胺混合物加热30分钟。通过HPLC纯化混合物产生呈白色固体的化合物A81(TFA盐，11.5mg，30％/o)。¹H NMR(MeOH-d₄，400MHz)δ 1.21-1.22(d，6H)，1.71-1.79(m，2H)，1.96-2.07(m，5H)，3.16(s，3H)，3.35-4.42(m，2H)，3.80-3.87(m，2H)，4.80-4.86(m，1H)，5.38-5.42(m，1H)，7.32-7.34(d，1H)，8.29(s，1H)，8.35-8.37(dd，1H)，8.69(s，1H)。C₂₀H₂₆N₄O₆S的精确质量计算450.16，实验值451.4(MH⁺)。

实例11.18制备4-{6-[6-(2-羟基-乙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C43)向亚甲基氯中的4-{6-[6-(2-甲氧基-乙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(TFA盐，87mg，0.152mmol)溶液加入三甲基硅烷基碘(300μl，1.5mmol)。在室温下搅拌3h后，将混合物用甲醇中止并通过HPLC纯化产生呈白色固体的化合物C43(TFA盐，40.6mg，48％)。¹H NMR(MeOH-d₄，400MHz)δ 1.22-1.23(d，J＝6.2Hz，6H)，1.69-1.77(m，2H)，1.94-2.02(m，2H)，2.17(s，3H)，2.31(s，3H)，3.32-3.40(m，2H)，3.52-3.55(t，J＝5.1Hz，2H)，3.70-3.80(m，4H)，4.84-4.88(m，1H)，5.34-5.38(m，1H)，6.93-6.95(d，J＝9.6Hz，1H)，7.70-7.73(d，J＝9.6Hz，1H)，8.13(s，1H)。C₂₂H₃₁N₅O₅的精确质量计算445.23，实验值446.3(MH⁺)。

实例11.19制备4-[5-环丙基-6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C44)

步骤1：制备4-(6-氯-5-环丙基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯

在0℃下在氮气下向无水THF中的4，6-二氯-5-乙基-嘧啶(700mg，3.70mmol)和4-羟基-哌啶-1-甲酸异丙酯(636.6mg，3.70mmol)溶液逐滴加入叔丁醇钾(THF中1M溶液，4.45mL)。在室温下将反应搅拌30min。用水中止混合物并用EtOAc(3x)萃取。用水、饱和NH₄Cl和盐水洗涤有机层，接着经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过急骤层析法(0-20％ EtOAc/己烷)纯化所得油产生呈无色油状的4-(6-氯-5-环丙基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(0.927g，73.7％)。C₁₆H₂₂ClN₃O₃的精确质量计算339.13，实验值340.3(MH⁺)。

步骤2：制备4-[5-环丙基-6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C44)

将4-(6-氯-5-乙基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(200mg，0.152mmol)、2-氟-4-甲磺酰基-苯酚(168mg，0.883mmol)和氢化钠(60％矿物油中分散液，53mg，1.325mmol)溶解于DMSO(2mL)并在室温下在氮气下将混合物加热10min。接着在150℃下在微波辐射下将混合物加热1h。将粗产物用水中止并用EtOAc(3x)萃取。浓缩有机层并通过HPLC纯化产生呈油状的化合物C44(51mg，14.3％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 0.90-0.97(m，2H)，1.01-1.06(m，2H)，1.23-1.27(d，J＝6.06Hz，6H)，1.76-1.91(m，2H)，1.92-2.02(m，2H)，3.08(s，3H)，3.46-3.55(m，2H)，3.63-3.72(m，2H)，4.87-4.98(m，1H)，5.32-5.39(m，1H)，736-7.42(m，1H)，7.73-7.80(m，2H)，8.17(s，1H)。C₂₃H₂₈FN₃O₆S的精确质量计算493.17，实验值494.5(MH⁺)。

实例11.20制备4-{6-[6-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C46)

以类似于实例11.4所述制备化合物C10的过程，获得呈棕褐色固体的化合物C43(TFA盐，27.0mg，30％)。¹H NMR(MeOH-d₄，400MHz)δ 1.05-1.06(d，6H)，1.64-1.72(m，2H)，1.88-1.97(m，2H)，2.12(s，3H)，2.27(s，3H)，2.98(s，3H)，3.29-3.37(m，2H)，3.43-3.46(t，2H)，3.65-3.71(m，2H)，3.86-3.89(t，2H)，4.78-4.82(m，1H)，5.29-5.33(m，1H)，6.90-6.92(d，1H)，7.72-7.74(d，1H)，8.07(s，1H)。C₂₃H₃₃N₅O₆S的精确质量计算507.22，实验值508.6(MH⁺)。

实例11.21制备1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-5-甲基-己-1-酮(化合物C121)

将4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶(42mg，0.1mmol)、5-甲基-己酸(0.12mmol，1.2当量)、HATU(0.12mmol，1.2当量)和三乙胺(0.2mmol，2当量)溶解于DMF(1mL)中，并接着在室温下搅拌1h。过滤粗产物并接着通过制备型LCMS5-95％纯化产生呈白色固体的化合物C121(28.2mg，57％)。C₂₄H₃₂FN₃O₅S的精确质量计算为493.2，LCMS(ESI)m/z 494.5(M+H⁺，100％)。

实例11.22制备4-{6-[6-(2-甲氧基-乙基硫基)-2-甲基-吡啶-3-基氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C56)

向1mL THF中的化合物C12(15mg，0.0324mmol)的溶液加入氢化钠(8mg，0.2mmol)分散液。10分钟后，加入甲基碘(20μL，0.32mmol)并在室温下将混合物搅拌17h。通过管柱层析法(AcOEt/己烷)纯化混合物产生呈白色固体的化合物C56(10.1mg，65％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.25-1.27(d，J＝6.3Hz，6H)，1.75-1.85(m，2H)，1.95-2.05(m，2H)，2.19(s，3H)，2.34(s，3H)，3.37-3.45(m，7H)，3.65-3.68(t，J＝6.7Hz，2H)，3.75-3.81(m，2H)，4.91-4.97(m，1H)，5.32-5.36(m，1H)，7.07-7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22-7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，8.19(s，1H)。C₂₃H₃₂N₄O₅S的精确质量计算476.21，实验值477.4(MH⁺)。

实例11.23制备1-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-(4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-基}-乙酮(化合物C60)

以类似于实例11.7所述的过程获得呈油状的化合物C60(35.9mg，64％)。C₂₇H₃₀FN₃O₇S的精确质量计算为559.2，实验值LCMS(ESI)m/z560.4(MH⁺)。

实例11.24制备4-[6-(6-氯-2-甲基-吡啶-3-基氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C65)

在150℃下在微波中将15mL DMF中的4-(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(1.03g，3.27mmol)、6-氯-2-甲基-吡啶-3-醇(470mg，3.27mmol)和碳酸钾(903mg，6.53mmol)混合物加热1小时。纯化混合物产生呈白色固体的化合物C65(0.975g，71％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 0.92-.94(d，6H)，1.74-1.82(m，2H)，1.95-2.02(m，2H)，2.19(s，3H)，2.47(s，3H)，3.39-3.45(m，2H)，3.74-3.79(m，2H)，4.91-4.97(m，1H)，5.33-5.36(m，1H)，7.21-7.23(d，1H)，7.36-7.38(d，1H)，8.19(s，1H)。C₂₀H₂₅CIN₄O₄的精确质量计算420.16，实验值421.3(MH⁺)。

实例11.25制备1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3，3-二甲基-丁-2-酮(化合物C78)

以类似于实例11.7所述的过程获得呈油状的化合物C78(26mg，54％)。C₂₃H₃₀FN₃O₅S的精确质量计算为479.2，实验值LCMS(ESI)m/z 480.4(MH⁺)。

实例11.26制备2-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-吡啶-2-基乙酮(化合物C22)

以类似于实例11.7所述的过程并通过制备型HPLC纯化制备化合物C22。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 2.24(s，3H)，2.29(m，1H)，2.42(m，1H)，2.57(m，2H)，3.11(s，3H)，3.51(m，2H)，3.77(m，2H)，4.98(s，2H)，5.60(m，1H)，7.43(t，1H)，7.61(m，1H)，7.82(m，2H)，7.91(m，1H)，8.23(m，1H)，8.67(m，1H)。C₂₄H₂₅FN₄O₅S的精确质量计算500.15，实验值501.3(MH⁺)。

实例11.27制备2-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-(3-氟-苯基)-乙酮(化合物C16)

以类似于实例11.7所述的过程并通过制备型HPLC纯化制备化合物C16。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 2.31(s，3H)，2.34(m，2H)，2.39(m，2H)，3.11(s，3H)，3.68(m，4H)，4.78(s，2H)，5.59(m，1H)，7.36(m，1H)，7.46(m，1H)，7.52(m，1H)，7.63(m，1H)，7.71(m，1H)，7.82(m，2H)，8.22(s，1H)。C₂₅H₂₅F₂N₃O₅S的精确质量计算517.15，实验值518.3(MH⁺)。

实例11.28制备4-(6-{2-氟-4-[(2-异丙氧基-乙基氨甲酰基)-甲基]-苯氧基}-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C101)

以类似于实例11.36所述的方式获得呈固体的化合物C101(30mg，20％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ 1.08(d，6H)，1.21(d，6H)，1.62-1.73(m，2H)，1.92-2.01(m，2H)，2.16(s，3H)，3.21(q，2H)，3.31-3.41(m，4H)，3.48(s，2H)，3.50-3.60(m，1H)，3.61-3.71(m，2H)，4.80(h，1H)，5.33(h，1H)，7.13(d，1H)，7.22-7.30(m，2H)，8.17(t，1H)，8.26(s，1H)。C₂₇H₃₇FN₄O₆的精确质量计算532.60，实验值533.4(MH⁺)。

实例11.29制备4-{6-[2-氟-4-(2-异丙氧基-乙基氨甲酰基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C113)

以类似于实例11.36所述的方式获得呈固体的化合物C113(25mg，83％)。¹HNMR(MeOH-d₄，400MHz)δ 1.03(d，6H)，1.12(d，6H)，1.62-1.65(m，2H)，1.86-1.91(m，2H)，2.07(s，3H)，3.25-3.31(m，2H)，3.38-3.44(m，2H)，3.48-3.53(m，3H)，3.60-3.68(m，2H)，4.74-4.76(m，1H)，5.24-5.27(m，1H)，7.21(t，1H)，4.56-7.59(m，2H)，8.00(s，1H)，8.43(t，1H)。C₂₆H₃₅FN₄O₆的精确质量计算518.2，实验值519.5(MH⁺)。

实例11.30制备1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-丁-1-酮(化合物C115)

以类似于实例11.21所述的方式制得呈白色粉末的化合物C115(27.1mg，60％)。C₂₁H₂₆FN₃O₅S的精确质量计算451.2，实验值452.2(MH⁺)。

实例11.31制备1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-戊-1-酮(化合物C116)

以类似于实例11.21所述的方式制得呈白色粉末的化合物C116(29.9mg，64％)。C₂₂H₂₈FN₃O₅S的精确质量计算465.2，实验值466.4(MH⁺)。

实例11.32制备4-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶1-甲酸异丙酯(化合物C117)

在150℃下在微波辐射下将DMF(11mL)中的4-(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(1.0g，3.19mmol)、2，4-二氟-苯酚(585mg，4.5mmol)和碳酸钾(882mg，6.38mmol)混合物加热80min。在真空中浓缩粗混合物并通过HPLC将其纯化产生呈米色固体的化合物C117(890mg，69％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.19(d，6H)，1.66-1.76(m，2H)，1.86-1.95(m，2H)，2.11(s，3H)，3.30-3.40(m，2H)，3.63-3.73(m，2H)，4.86(m，1H)，5.26(m，1H)，6.80-6.91(m，2H)，7.09(q，1H)，7.19(s，1H)。C₂₀H₂₃F₂N₃O₄的精确质量计算407.41，实验值408.3(MH⁺)。

实例11.33制备1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3-甲基-丁-1-酮(化合物A119)

以类似于实例11.21所述的方式获得呈白色粉末的化合物C119(28.5mg，61％)。C₂₂H₂₈FN₃O₅S的精确质量计算465.2，实验值466.4(MH⁺)。

实例11.34制备1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-4-甲基-戊-1-酮(化合物C120)

以类似于实例11.21所述的方式获得呈油状的化合物C120(33.3mg，69％)。C₂₃H₃₀FN₃O₅S的精确质量计算为479.2，实验值LCMS(ESI)m/z 480.4(MH⁺)。

实例11.35制备4-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-4-酮基-丁酸(化合物C51)

以类似于实例11.21所述的方式获得呈白色粉末的化合物C51(11.9mg，25％)。C_21IH₂₄FN₃O₇S的精确质量计算为481.1，实验值LCMS(ESI)m/z 482.2(MH⁺)。

实例11.36制备4-(6-[2-氟-4-(2-甲氧基-乙基氨甲酰基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C122)

在室温下将DMF(5mL)中的4-[6-(4-Carboxy-2-fluoro-phenoxy)-5-methyl-pyrimidin-4-yloxy]-piperidine-1-carboxylicacid isopropyl ester(150mg，0.346mmol)，2-Methoxy-ethylamine(31mg，0.41mmol)，HATU(157mg，0.42mmol)and triethyl amine(70mg，0.7mmol)混合物搅拌2h。通过HPLC纯化混合物产生呈固体的化合物C122(115mg，68％)。

¹H NMR(MeOH-d₄，400MHz)δ 1.22(d，J＝6.82Hz，6H)，1.71-1.74(m，2H)，1.97-2.00(m，2H)，2.16(s，3H)，3.34(s，3H)，3.35-3.39(m，2H)，3.53(s，4H)，3.71-3.74(m，2H)，4.81-4.84(m，1H)，5.33-5.36(m，1H)，7.30(t，J＝8.1Hz，1H)，7.66-7.69(m，2H)，8.09(s，1H)。C₂₄H₃₁FN₄O₆的精确质量计算490.2，实验值491.4(MH⁺)。

实例11.37制备4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C127)

步骤1：制备4-[6-(4-溴-2-氟-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯

在150℃下在微波中将15mL DMF中的4-(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(1.0098g，3.2mmol)、碳酸钾(889.5mg，6.43mmol)和4-溴-2-氟苯酚(458μ1，4.18mmol)混合物加热1h。通过HPLC纯化混合物产生呈棕褐色固体TFA盐形式的4-[6-(4-溴-2-氟-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C130，741mg，39％)。C₂₀H₂₃BrFN₃O₄的精确质量计算467.09，实验值468.3(MH⁺)。

步骤2：制备4-[6-(4-溴-2-氟-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C127)

在160℃下在微波中将10mLDMSO中的4-[6-(4-溴-2-氟-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(741mg，1.27mmol)、甲亚磺酸钠(288.4mg，2.82mmol)、和N，N′-二甲基-乙二胺(28mg，0.317mmol)和三氟甲磺酸苯铜(I)络合物(95.6mg，0.190mmol)的混合物加热30分钟。通过HPLC纯化混合物产生呈白色固体的化合物A84(TFA盐，327.1mg，44％)。¹H NMR(CD₃CN-d₃，400MHz)δ 1.21-1.23(d，J＝6.32Hz，6H)，1.69-1.77(m，2H)，1.93-1.95(m，2H)，2.184(s，3H)，3.125(s，3H)，3.359-3.441(m，2H)，3.650-3.734(m，2H)，4.84(七重峰，J＝6.32Hz，1H)，5.313-5.380(m，1H)，7.470-7.526(m，1H)，7.781-7.846(m，2H)8.158(s，1H)。C₂₁H₂₆FN₃O₆S的精确质量计算467.15，实验值468.4(MH⁺)。

实例11.38制备4-(6-[2-氟-4-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C132)

以类似于实例11.36所述的方式获得呈油状的化合物C132(40mg，85％)。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.26(d，J＝6.32Hz，6H)，1.75-1.83(m，2H)，1.96-2.02(m，2H)，2.18(s，3H)，3.38(s，3H)，3.39-3.46(m，2H)，3.60(s，3H)，3.71-3.77(m，2H)，4.93(七重峰，J＝632Hz，1H)，5.31-5.36(m，1H)，7.21-7.26(m，1H)，7.58-7.62(m，2H)，8.20(s，1H)。C₂₃H₂₉FN₄O₆的精确质量计算476.2，实验值477.3(MH⁺)。

实例11.39制备1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3-甲氧基丁-丙-1-酮(化合物C133)

以类似于实例11.21所述的方式制得呈白色粉末的化合物C132(30.5mg，65％)。C₂₁H₂₆FN₃O₆S的精确质量计算为467.1，实验值LCMS(ESI)m/z 468.2(MH⁺)。

实例11.40制备4-[6-(4-氰基-2-氟-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C134)

用氩气吹扫DMF(15mL)中4-[6-(4-溴-2-氟-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C130，1.14g，2.4mmol)、氰化锌(290mg，2.42mmol)和肆三苯基膦钯(0)(281mg，0.24mmol)混合物并在180℃下在微波辐射下加热8min。通过HPLC纯化粗混合物产生呈固体的化合物C134(TFA盐，318mg，27％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.27-1.28(d，J＝6.32Hz，6H)，1.81-1.84(m，2H)，1.99-2.02(m，2H)，2.20(s，3H)，3.43-3.49(m，2H)，3.75-3.77(m，2H)，4.94-4.97(m，J-6.32Hz，1H)，5.35-5.36(m，J-3.79Hz，1H)，7.33-7.37(m，1H)，7.49-7.54(m，2H)，8.21(s，1H)。C₂₁H₂₃FN₄O₄的精确质量计算414.17，实验值415.4(MH⁺)。

实例11.41制备4-[5-{5-氨基甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C135)

在装配有冷凝器和N2入口的100mL圆底烧瓶中放置搅拌棒，4-[5-氰基-6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(1g，2mmol)、ZnCl₂(30mg，0.2mmol)、1，3-二氨基-丙-2-醇(180mg，2mmol)和氯苯(20mL)。将反应混合物加热回流隔夜。在其冷却至室温后，用H₂O中止反应。用EtOAc萃取所得悬浮液。干燥有机萃取物并使其在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化粗残余物产生化合物C135。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.25(d，6H)，1.73(m，2H)，1.94(m，2H)，2.98(s，3H)，3.31(m，2H)，3.46(m，2H)，3.69(m，4H)，4.48(m，1H)，4.83(m，1H)，5.36(m，1H)，7.40(d，1H)，7.49(d，1H)，8.36(t，1H)，8.44(s，1H)，9.52(m，2H)。C₂₄H₃₁FN₆O₆S的精确质量计算550.20，实验值551.3(MH⁺)。

实例11.42制备4-{6-[6-(2-甲氧基-乙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C136)

以类似于实例11.4所述制备化合物C10的过程，获得呈棕褐色固体的化合物C136(TFA盐，167.8mg，65％)。¹H NMR(MeOH-d₄，400MHz)δ 1.48-1.49(d，6H)，1.95-2.02(m，2H)，2.21-2.28(m，2H)，2.43(s，3H)，2.58(s，3H)，3.61-3.67(m，5H)，3.85-3.89(m，4H)，3.95-4.03(m，2H)，5.10-5.13(m，1H)，7.20-7.22(d，1H)，7.98-8.00(d，1H)，7.98-8.00(d，1H)，8.40(s，1H)。C₂₃H₃₃N₅O₅的精确质量计算459.25，实验值460.3(MH⁺)。

实例11.43制备4-{6-[6-(3-甲磺酰基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C137)

以类似于实例11.4所述制备化合物C10的过程，获得呈油状的化合物C137(TFA盐，54.4mg，58％)。¹H NMR(MeOH-d₄，400MHz)δ 1.22-1.23(d，6H)，1.69-1.77(m，2H)，1.95-2.02(m，2H)，2.18(s，3H)，2.38(s，3H)，2.52-2.70(m，2H)，3.07(s，3H)，3.32-3.42(m，2H)，3.71-4.19(m，8H)，5.35-5.38(m，1H)，6.97-6.99(d，1H)，7.80-7.83(d，1H)，8.12(s，1H)。C₂₅H₃₅N₅O₆S的精确质量计算533.23，实验值534.5(MH⁺)。

实例11.44制备4-[6-(6-苄基氨基-2-甲基-吡啶-3-基氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C138)

以类似于实例11.4所述制备化合物C10的过程，获得呈油状的化合物C138(TFA盐，80.8mg，61％)。¹H NMR(MeOH-d₄，400MHz)δ 1.07-1.10(d，6H)，1.68-1.77(m，2H)，1.93-1.91(m，2H)，2.17(s，3H)，2.34(s，3H)，3.31-3.41(m，2H)，3.69-3.78(m，2H)，3.94(s，1H)，4.61(s，2H)，5.31-5.36(m，1H)，6.89-6.91(d，1H)，7.30-7.39(m，5H)，7.73-7.75(d，1H)，8.13(s，1H)。C₂₇H₃₃N₅O₄的精确质量计算491.25，实验值492.5(MH⁺)。

实例11.45制备2-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-吡啶-2-基-乙酮(化合物C61)

以类似于实例11.7所述的方式制备化合物C61。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 2.18(s，3H)，2.24(m，1H)，2.29(m，1H)，2.57(m，2H)，3.11(s，3H)，3.52(m，2H)，3.77(m，2H)，4.98(s，2H)，5.60(m，1H)，7.45(t，1H)，7.60(m，1H)，7.82(m，2H)，7.91(m，1H)，8.10(m，1H)，8.23(m，1H)，8.67(m，1H)。C₂₄H₂₅FN₄O₅S的精确质量计算500.15，实验值501.1(MH⁺)。

实例11.46制备4-(6-[2-氟-4-(2-异丙氧基-乙基氨基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C140)

以类似于实例9.71所述的方式获得呈橙色油状的化合物C140(54mg，55％)。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.19(d，J＝6.1Hz，6H)，1.27(d，J＝6.1Hz，6H)，1.79-1.83(m，2H)，157-2.02(m，2H)，220(s，3H)，3.41-3.48(m，2H)，3.65-3.69(m，3H)，3.73-3.78(m，2H)，4.95(九重峰，J＝6.3Hz，1H)，5.33-5.36(m，1H)，6.91-6.97(m，2H)，7.18(t，J＝8.3Hz，1H)，8.23(s，1H)C₂₅H₃₅FN₄O₅的精确质量计算490.3，实验值491.4(MH⁺)。

实例11.47制备4-(6-{2-氟-4-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯氧基}-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C141)

以类似于实例9.71所述的方式获得呈棕色固体的化合物C141(62mg，63％)。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.26(d，J＝6.3Hz，6H)，1.61-1.70(m，1H)，1.76-1.84(m，2H)，1.94-1.99(m，4H)，2.04-2.11(m，1H)，2.18(s，3H)，3.11(dd，J＝12.4Hz，8.3Hz 1H)，3.29(dd，J＝12.4Hz，3.8HZ，1H)，3.41-3.47(m，2H)，3.72-3.79(m，2H)，3.80-3.84(m，2H)，3.88-3.94(m，2H)，4.17(qd，J＝8.5Hz，3.5Hz，1H)，4.94(九重峰，J＝6.3Hz，1H)，5.30-5.36(m，1H)，6.64(dd，J＝12.1Hz，2.5HZ，1H)，6.66(dd，J＝14.9Hz，2.5Hz，1H)，7.05(t，J＝8.3Hz，1H)，8.23(s，1H)。C₂₅H₃₃FN₄O₅的精确质量计算488.2，实验值489.4(MH⁺)。

实例11.48制备4-(6-{6-[(2-甲磺酰基-乙基)-甲基-氨基]-2-甲基-吡啶-3-基氧基}-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C142)

以类似于实例11.4所述制备化合物C10的过程，获得呈油状的化合物C142(TFA盐，54.1mg，50％)。¹H NMR(MeOH-d₄，400MHz)δ 1.00-1.02(d，6H)，1.70-1.77(m，2H)，1.95-2.02(m，2H)，2.17(s，3H)，2.33(s，3H)，3.00(s，3H)，3.19(s，3H)，3.34-3.41(m，2H)，3.49-3.53(t，2H)，3.70-3.76(m，2H)，3.94(s，1H)，4.09-4.12(t，2H)，5.33-5.36(m，1H)，6.84-6.86(d，1H)，7.53-7.55(d，1H)，8.10(s，1H)。C₂₄H₃₅N₅O₆S的精确质量计算521.23，实验值522.5(MH⁺)。

实例11.49制备4-[6-(2-氟-4-羟基氨甲酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C143)

以类似于实例11.36所述的方式获得呈油状的化合物C143(66mg，80％)。C₂₁H₂₅FN₄O₆的精确质量计算448.2，实验值449.3(MH⁺)。

实例11.50制备4-{6-[2-氟-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨甲酰基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C144)

以类似于实例11.36所述的方式获得呈固体的化合物C144(30mg，58％)。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.13(d，6H)，1.65-1.69(m，2H)，1.83-1.87(m，2H)，2.06(s，3H)，2.13-2.22(m，4H)，2.90-2.93(m，2H)，3.28-3.37(m，4H)，3.58-3.65(m，2H)，3.70-3.79(m，4H)，4.81(七重峰，1H)，5.18-5.23(m，1H)，7.15-7.18(m，1H)，7.59-7.65(m，2H)，7.82(t，1H)，8.05(s，1H)，10.0(s，1H)。C₂₇H₃₆FN₅O₅的精确质量计算529.3，实验值530.3(MH⁺)。

实例11.51制备4-{6-[2-氟-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C145)

以类似于实例11.36所述的方式获得呈固体的化合物C145(29mg，53％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.17(d，6H)，1.33(d，6H)，1.62-1.77(m，2H)，1.85-1.95(m，6H)，2.10(s，3H)，2.70-2.80(m，1H)，3.31-3.51(m，6H)，3.58-3.69(m，2H)，4.84(七重峰，1H)，5.23-5.28(m，1H)，721-7.26(m，3H)，8.09(s，1H)，10.2(s，1H)。C₂₈H₃₈FN₅O₅的精确质量计算543.3，实验值544.5(MH⁺)。

实例11.52制备4-{6-[2-氟-4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C146)步骤1：制备(3-氟-4-羟基-苯基)-乙酸甲酯

向MeOH(150mL)中的(3-氟-4-羟基-苯基)-乙酸(20g，117.5mmol)加入H₂SO₄(3滴)。将反应混合物加热至回流并保持2小时。将反应混合物冷却至室温并逐份加入5g NaHCO₃。将反应在这空中浓缩并将其溶解于醚(200mL)中。用饱和NaHCO₃洗涤醚层。使醚层经MgSO₄干燥并使其在真空中浓缩产生呈油状的所要化合物(19.9g，92％)。粗化合物不经纯化用于下一步骤。¹H NMR(400MZ，DMSO-d₆)δ 9.92(s，1H)，7.01-7.20(m，2H)，3.62(s，2H)，3.61(s，3H)。LCMS 185.1[MH⁺]。

步骤2：制备(4-苄基氧基-3-氟-苯基)-乙酸甲酯

在室温下向DMF(50mL)中的(3-氟-4-羟基-苯基)-乙酸甲酯(15g，54.3mmol)和苄基溴(9.28g，54.3mmol)溶液加入K₂CO₃(7.24g，54.3mmol)。将反应混合物加热至60℃并保持2小时。将反应物冷却至室温并将其倒入H₂O(150mL)中。用醚(150mL)萃取有机化合物并用饱和NaHCO₃(100mL)洗涤。使醚层经MgSO₄干燥并使其在真空中浓缩产生呈白色晶体的所要化合物(125g，87.5％)。粗化合物不经纯化用于下一步骤。¹H NMR(400Mz，DMSO-d₆)δ 7.41-7.49(m，5H)，7.15-7.23(m，2H)，7.02-7.04(m，1H)，5.19(s，2H)，3.65(s，2H)，3.63(s，3H)LCMS 273.4[MH⁺]。

步骤3：制备2-(4-苄基氧基-3-氟-苯基)-乙酮

在0℃下向醚(150mL)中的(4-苄基氧基-3-氟-苯基)-乙酸甲酯(7.1g，25.7mmol)溶液逐份加入LAH(1.07g，28.3mmol)。在相同温度下将反应混合物搅拌2h。在0℃下用H₂O(5mL)中止反应。滤除固体材料并用醚(50mL)洗涤。使醚经MgSO₄干燥并使其在真空中浓缩产生呈白色固体的所要化合物(52g，82％)。粗化合物不经纯化用于下一步骤。¹H NMR(400Mz，DMSO-d₆)δ 7.34-7.48(m，5H)，7.09-7.17(m，2H)，6.56-6.98(m，1H)，5.17(s，2H)，4.66(s，1H)，3.60(b，2H)，2.68(m，2H)。LCMS 246.3[MH⁺]。

步骤4：制备1-苄基氧基-4-(2-溴-乙基)-2-氟-苯

在0℃下向CH₂Cl₂(10mL)中的2-(4-苄基氧基-3-氟-苯基)-乙醇(1.0g，4.0mmol)和CBr₄(1.5g，4.5mmol)溶液逐滴加入PPh₃(1.2g，4.5mmol)。在相同温度下将反应混合物搅拌2h。将反应物在真空中浓缩并将残余物在醚(10mmol)中搅拌。将主要为三苯基膦氧化物的固体滤除并将滤液在真空下浓缩。使残余物经SiO₂纯化产生呈白色晶体的所要化合物(1.15g，93.5％)。¹H NMR(400Mz，DMSO-d₆)δ 7.36-7.49(m，5H)，7.17-7.23(m，2H)，7.03-7.05(m，1H)，5.18(s，2H)，3.72(t，2H)，3.08(t，2H)。LCMS 273.4[MH⁺]。

步骤5：制备2-氟-4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯酚

向DMF(5mL)中的1-苄基氧基-4-(2-溴-乙基)-2-氟-苯(1.0g，3.2mmol)和吗啉(278mg，3.2mmol)。将反应混合物加热至60℃并保持6小时。将反应物冷却至室温并将其倒入H₂O(50mL)中。用乙酸乙酯(50mL)萃取有机化合物并使其经MgSO₄干燥。使乙酸乙酯层在真空中浓缩并使其溶解于甲醇(50mL)中。用Pd/C(20mg)处理溶液并将其在H₂(1atm)中搅拌3h。滤除固体材料并将滤液在真空中浓缩产生呈白色油状的所要化合物(790mg，93％)。粗化合物不经纯化用于下一步骤。¹H NMR(400Mz，DMSO-d₆)δ 7.33-7.45(m，5H)，7.09-7.15(m，2H)，6.97-7.01(m，1H)，5.13(s，2H)，3.56(m，4H)，2.64-2.68(m，2H)，2.44-2.50(m，2H)，2.39(b，2H)LCMS 310.5[MH⁺]。

步骤6：制备4-{6-[2-氟-4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C146)

向DMF(5mL)中的4-(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(270mg，0.84mmol)和2-氟-4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯酚(225mg，0.84mmol)溶液加入K₂CO₃(137mg，0.84mmol)。在150℃下使反应混合物受微波辐射1h。将反应混合物冷却至室温并将其倒入H₂O(50mL)并用乙酸乙酯萃取(50mL)。使乙酸乙酯经MgSO₄干燥并在真空中浓缩，并经SiO₂纯化产生呈白色固体的化合物C146(380mg，90％)。¹H NMR(400Mz，DMSO-d₆)δ 8.06(s，1H)，7.09～7.02(m，1H)，6.93～6.91(m，2H)，5.12(m，1H)，4.61(m，1H)，3.46-3.37(m，6H)，3.18～3.13(m，2H)，2.61～2.57(m，2H)，2.38～2.26(m，2H)，2.25(b，2H)，1.96(s，3H)，1.79～1.74(m，2H)，1.49～1.45(m，2H)，1.03(d，6H)。LCMS 503.5[MH⁺]。

实例11.53制备4-(6-[2-氟-4-(2-甲磺酰基-乙基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C147)

步骤1：制备1-苄基氧基-2-氟-4-(2-甲磺酰基-乙基)-苯

在0℃向MeOH(150mL)中的1-苄基氧基-4-(2-溴-乙基)-2-氟-苯(1.9g，6.25mmol)溶液加入NaSCH₃(439mg，6.25mmol)。将反应混合物温至室温。搅拌5h后，将反应物在真空中浓缩。在0℃下将残余物溶解于CH₂Cl₂(10mL)中并逐滴加入mCPBA(2.7g，15.6mmol)。将反应混合物温至室温并搅拌3h。将反应混物溶解于醚(20mL)并用饱和NaHCO₃洗涤。将醚层经MgSO₄干燥并在真空中浓缩。使残余物经SiO₂纯化产生呈微黄色晶体的所要化合物(1.92g，89.6％)。¹H NMR(400Mz，DMSO-d₆)δ 7.49～7.33(m，5H)，7.23～7.15(m，2H)，7.05～7.03(m，1H)，5.15(s，2H)，3.42～3.36(m，2H)，2.96-2.93(m，2H)，2.94(s，3H)LCMS309.5[MH⁺]。

步骤2：制备2-氟-4-(2-甲磺酰基-乙基)-苯酚向MeOH(25mL)中的1-苄基氧基-2-氟-4-(2-甲基磺酰基-乙基)-苯(1.5g，4.87mmol)溶液加入Pd/C(50mg)。将反应物在H₂(1atm)中搅拌3h。滤除固体材料并将滤液在真空中浓缩产生呈微黄色固体的所要化合物(981mg，92.4％)。粗化合物不经纯化用于下一步骤。¹H NMR(400Mz，DMSO-d₆)δ 9.73(s，1H)，7.14-7.11(m，1H)，6.94～6.87(m，2H)，3.43-3.37(m，2H)，2.98(s，3H)，2.95～2.91(m，2H)。LCMS 228.2[MH⁺]。

步骤3：制备4-(6-[2-氟-4-(2-甲磺酰基-乙基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C147)

向DMF(5mL)中的4-(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(270mg，0.84mmol)和2-氟-4-(2-2-甲基磺酰基-乙基)-苯酚(218mg，0.84mmol)溶液加入K₂CO₃(137mg，0.84mmol)。在150℃下使反应混合物受微波辐射1h。将反应混合物冷却至室温并将其倒入H₂O(50mL)并用乙酸乙酯萃取(50mL)。使乙酸乙酯经MgSO₄干燥并在真空中浓缩，并经SiO₂纯化产生呈白色固体的化合物C147(286mg，68％)。¹HNMR(400Mz，DMSO-d₆)δ 8.25(s，1H)，7.39～7.35(m，1H)，7.30-7.26(m，1H)，7.21-7.18(m，1H)，531(m，1H)，4.79(m，1H)，3.67-3.65(m，2H)，3.64-3.47(m，2H)，3.37～331(m，2H)，3.08(m，2H)，2.97(s，3H)，2.15(s，3H)，2.00-1.93(m，2H)，1.68-1.64(m，2H)，1.23(d，6H)。LCMS 496.5[MH⁺]。

实例11.54制备4-(6-[2-氟-4-(2-羟基-乙基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C148)

步骤1：制备4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基)-2-氟-苯酚

在0℃下向CH₂Cl₂(150mL)和TBDMS-Cl(5.6g，37.4mmol)中的2-(4-苄基氧基-3-氟-苯基)-乙醇(9.2g，37.4mmol)溶液逐滴加入Et₃N(5.2g，37.4mmol)。将反应混合物温至室温并在相同温度下将反应混合物搅拌2h。用H₂O(150mL)洗涤反应物。将CH₂Cl₂经MgSO₄干燥并在真空中浓缩。向MeOH(100mL)中残余物的溶液加入Pd/C(150mg)。将反应物在H₂(1atm)中搅拌5h。滤除固体材料并将滤液在真空中浓缩产生呈浅灰色固体的所要化合物(8.9g，88.3％)。粗化合物不经纯化用于下一步骤。¹H NMR(400Mz，DMSO-d₆)δ 9.53(s，1H)，6.99～6.96(m，1H)，6.83～6.81(m，2H)，3.70(t，2H)，2.63(t，2H)，0.83(s，9H)，0.01(s，6H)。

步骤2：制备4-(6-[2-氟-4-(2-羟基-乙基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C148)

向DMF(5mL)中的4-(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(270mg，0.84mmol)和4-[2-叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-2-氟-苯酚(279mg，0.84mmol)溶液加入K₂CO₃(137mg，0.84mmol)。在150℃下使反应混合物受微波辐射1h。将反应混合物冷却至室温并用THF(0.9mL)中的1.0M TBAF处理。搅拌2h后，将反应物倒入H₂O(50mL)中并用乙酸乙酯(50mL)萃取。使乙酸乙酯经MgSO₄干燥并在真空中浓缩，并经SiO₂纯化产生呈白色固体的所要化合物(321mg，89％)。¹H NMR(400Mz，DMSO-d₆)δ 8.21(s，1H)，7.38～7.37(m，1H)，7.29～7.28(m，1H)，7.21～7.17(m，1H)，5.30(m，1H)，4.75(m，1H)，3.67～3.65(m，2H)，3.64-3.41(m，2H)，3.33～3.30(m，2H)，3.02(m，2H)，2.91(s，3H)，1.99～1.93(m，2H)，1.66～1.64(m，2H)，1.22(d，6H)。LCMS 432.6[MH⁺]。

实例11.55制备4-[6-(4-羧基甲基-2-氟-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C149)

在150℃下在微波辐射下将二甲基乙酰胺(18mL)中的4-(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(1.6g，5.32mmol)、(3-氟-4-羟基-苯基)-乙酸(1.8g，10.64mmol)和氢化钠(638mg，26.61mmol)混合物加热1h。将有机层在真空中浓缩并通过急骤层析法纯化产生呈白色固体的化合物C149(3.4g，48％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.12(d，6H)，1.53-1.63(m，2H)，1.82-1.92(m，2H)，2.07(s，3H)，3.22-3.31(m，2H)，3.37-3.52(m，2H)，3.52-3.61(m，2H)，4.71(h，1H)，5.19-5.28(h，1H)，7.06(d，1H)，7.16-7.23(m，2H)，8.17(s，1H)。C₂₂H₂₆FN₃O₆的精确质量计算447.46，实验值448.3(MH⁺)。

实例11.56制备4-[6-(4-二甲基氨甲酰基甲基-2-氟-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C150)

在室温下将DMF(4mL)中的4-[6-(4-羧基甲基-2-氟-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(150mg，0.335mmol)和HATU(178mg，0.469mmol)混合物搅拌30分钟。接着，加入二甲胺(235μL，0.47mmol)并将反应物在室温下搅拌24h。将反应物用水中止并用乙酸乙酯萃取产物。将有机层在真空中浓缩并通过HPLC纯化产生呈白色固体的化合物C150(40mg，25％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ 1.21(d，6H)，1.62-1.72(m，2H)，1.92-2.01(m，2H)，2.16(s，3H)，2.87(s，3H)，3.06(s，3H)，332-3.41(m，2H)，3.61-3.69(m，2H)，3.75(s，2H)，4.08(h，1H)，5.33(h，1H)，7.08(d，1H)，7.23-7.33(m，2H)，8.27(s，1H)C₂₄H₃₁FN₄O₅的精确质量计算474.53，实验值475.5(MH⁺)。

实例11.57制备4-[6-(2-氟-4-氨磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C151)

将5mL四氢呋喃中的4-[6-(4-溴-2-氟-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(475mg，1.01mmol)溶液冷却至-78℃并加入正丁基锂。在-78℃下搅拌30分钟后，使二氧化硫通过溶液剧烈鼓泡10分钟。将溶液温至室温并使其在旋转蒸发器上浓缩。将残余物溶于2mL四氢呋喃中并加入己烷直至沉淀出白色固体。滤除固体并使其在高度真空中干燥(白色固体，265mg)。将白色固体溶解于15mL二氯甲烷中并加入磺酰氯(100μl，1.2mmol)。在室温下搅拌10分钟后，使混合物浓缩并使残余物在高度真空中干燥。将残余物溶解于1mL二噁烷中，使其在冰浴中冷却并加入5mL氢氧化铵(28-30％ NH₃)。搅拌5分钟后，使混合物浓缩并通过HPLC纯化产生呈白色固体的化合物C151(46.7mg，10％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.26-1.27(d，J＝6.3Hz，6H)，1.76-1.84(m，2H)，1.97-2.02(m，2H)，2.20(s，3H)，3.39-3.46(m，2H)，3.74-3.80(m，2H)，4.89(s，2H)，4.89-4.97(m，1H)，5.32-5.38(m，1H)，7.35-7.39(m，1H)，7.75-7.79(m，2H)，8.19(s，1H)。C₂₀H₂₅FN₄O₆S的精确质量计算468.15，实验值469.4(MH⁺)。

实例11.38制备4-[6-(2-氟-4-丙酰基硫基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C152)

向3mL二氯甲烷中的化合物C151(33.5mg，0.0715mmol)的溶液加入三乙胺(30μl，0.215mmol)和丙酸酐(27.7μL，0.215mmol)。在室温下搅拌22h后，使溶液浓缩并使其通过HPLC纯化。使含中间物的馏分浓缩并使其在高度真空中干燥。将残余物溶解于2mL甲醇中并加入碳酸氢钠(6.9mg，0.082mmol)。在室温下搅拌18h后，使溶液浓缩并将其溶解于水/乙腈中并将其冻干成呈白色固体的化合物C152(34.0mg，87％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ 0.85-0.88(t，J＝7.6，3H)，1.19-1.20(d，J＝6.2，6H)，1.61-1.69(m，2H)，1.92-1.99(m，4H)，2.14(s，3H)，3.33-3.38(m，2H)，3.61-3.67(m，2H)，4.75-4.81(m，1H)，5.29-5.34(m，1H)，7.32-7.36(m，1H)，7.57-7.67(m，2H)，827(s，1H)。C₂₃H₂₉FN₄O₇S的精确质量计算524.17，实验值525.2(MH⁺)。

实例11.59制备4-[5-乙炔基-6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C153)

将4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-三甲基硅烷基乙炔基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(10mg，0.018mmol)溶解于THF(0.60mL)和MeOH(0.30mL)中，并将0.1N NaOH(0.036mL，0.036mmol)加入反应混合物并将其在室温下搅拌1h。接着加入冰AcOH(0.0041mL，0.072mmol)使pH值为5，接着在真空中蒸发溶剂产生呈粗固体的化合物C153(11mg)，所述固体含有2mol当量的AcONa并且纯度为80％(LCMS)。C₂₂H₂₄FN₃O₆S的LRMS计算值：477.14，实验值：478.3(MH)⁺。

实例11.60制备4-(6-[2-氟-4-(2-膦酰氧基-乙基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C154)

在室温下将二氯乙烷(5mL)中的4-{6-[2-氟-4-(2-羟基-乙基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(100mg，0.23mmol)和.磷酰氯(0.105mg，1.15mmol)混合物搅拌5分钟。当有机溶剂蒸发时，用水中止反应并用乙酸乙酯萃取产物。将有机层在真空中浓缩并通过HPLC纯化产生呈白色固体的化合物C154(40mg，33％)。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.23(d，6H)，1.71-1.81(m，2H)，1.90-2.01(m，2H)，2.15(s，3H)，2.89(t，2H)，3.34-3.44(m，2H)，3.66-3.77(m，2H)，4.16(q，2H)，4.90(h，1H)，5.31(h，1H)，6.96-7.09(m，3H)，738-7.58(单宽峰，2H)，8.18(s，1H)。C₂₂H₂₉FN₃O₈P的精确质量计算513.45，实验值514.3(MH⁺)。

实例11.61制备4-(6-{2-氟-4-[2-(2-甲磺酰基-吡咯烷-1-基)-2-酮基-乙基]-苯氧基}-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C156)

以类似于实例11.56所述的方式制得呈固体的化合物C156(200mg，77％)。C₂₇H₃₅FN₄O₇S的精确质量计算578.65，实验值579.4(MH⁺)。

实例11.62制备4-[6-(4-氨甲酰基甲基-2-氟-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C157)

以类似于实例11.56所述的方式制得呈固体的化合物C157(80mg，40％)。C₂₂H₂₇FN₄O₅的精确质量计算446.47，实验值447.6(MH⁺)。

实例11.63制备4-(6-{2-氟-4-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨甲酰基]-甲基}-苯氧基-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C158)

以类似于实例11.56所述的方式制得呈固体的化合物C158(230mg，97％)。C₂₇H₃₅FN₄O₆的精确质量计算530.59，实验值531.5(MH⁺)。

实例11.64制备4-(6-{2-氟-4-[2-(3-羟基-哌啶-1-基)-2-酮基-乙基]-苯氧基}-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C166)

以类似于实例11.56所述的方式制得呈固体的化合物C166(150mg，62％)。C₂₇H₃₅FN₄O₆的精确质量计算530.59，实验值5313(MH⁺)。

实例11.65制备4-{6-[2-氟-4-(2-吗啉-4-基-2-酮基-乙基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C167)

以类似于实例11.56所述的方式制得呈固体的化合物C167(90mg，38％)。C₂₆H₃₃FN₄O₆的精确质量计算516.56，实验值517.4(MH⁺)。

实例11.66制备4-{6-[2-氟-4-(2-咪唑-1-基-乙基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C168)乙酰化的一般程序

在室温下将DMF(4mL)中的4-{6-[4-(2-溴-乙基)-2-氟-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(30.0mg，0.44mmol)和氢化钠(11.0mg，0.44mmol)混合物搅拌30分钟。接着，加入咪唑(200μL，0.40mmol)并将反应物在室温下搅拌2h。将反应物用水中止并用乙酸乙酯萃取产物。将有机层在真空中浓缩并通过HPLC纯化产生呈白色固体的化合物C168(28mg，15％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.17(d，6H)，1.66-1.76(m，2H)，1.85-1.96(m，2H)，2.11(s，3H)，3.06-3.14(m，2H)，3.30-3.37(m，2H)，3.62-3.72(m，2H)，3.33-3.40(m，2H)，4.86(h，1H)，5.24(h，1H)，6.80-6.95(m，3H)，7.09(t，1H)，7.32(s，1H)，8.11(s，1H)，8.72(s，1H)。C₂₅H₃₀FN₅O₄的精确质量计算483.54，实验值484.4(MH⁺)。

实例11.67制备4-{6-[2-氟-4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C169)

以类似于实例11.66所述的方式制得呈固体的化合物C169(105mg，54％)。C₂₄H₂₉FN₆O₄的精确质量计算484.52，实验值485.4(MH⁺)。

实例11.68制备4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸(R)-四氢-呋喃-3-基酯(化合物C177)

向1mL THF的1，1′-羰基二咪唑(54.8mg，0.338mmol)的溶液加入(R)-(+)-3-羟基四氢呋喃(32μl，038mmol)。在室温下搅拌30分钟后，加入1mL三乙胺、1mL THF和4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶(70mg，0.166mmol)。在60℃下将所得混合物搅拌48小时并通过HPLC纯化产生呈白色固体的化合物C177(35.3mg，42％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.81-1.88(m，2H)，1.96-2.09(m，3H)，2.12-2.20(m，4H)，3.10(s，3H)，3.42-3.48(m，2H)，3.75-3.81(m，2H)，3.84-3.97(m，4H)，5.27-5.31(m，1H)，5.34-538(m，1H)，7.41-7.45(m，1H)，7.77-7.82(m，2H)，8.20(s，1H)。C₂₂H₂₆FN₃O₇S的精确质量计算495.15，实验值496.3(MH⁺)。

实例11.69制备4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸(S)-四氢-呋喃-3-基酯(化合物C176)

以类似于实例11.68所述的方式制得呈白色固体的化合物C176(40.8mg，46％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.81-1.88(m，2H)，1.96-2.09(m，3H)，2.12-2.20(m，4H)，3.10(s，3H)，3.42-3.48(m，2H)，3.75-3.81(m，2H)，3.84-3.97(m，4H)，5.27-5.31(m，1H)，5.34-5.38(m，1H)，7.41-7.45(m，1H)，7.77-7.82(m，2H)，8.20(s，1H)。C₂₂H₂₆FN₃O₇S的精确质量计算495.15，实验值496.3(MH⁺)。

实例11.70制备4-(6-[2-氟-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C181)

在120℃下在微波辐射下将4mL THF和0.4mL H₂O中的4-[6-(4-溴-2-氟-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(184mg，0.393mmol)、6-甲氧基吡啶-3-硼酸(67.3，0.396mmol)、碳酸钾(164mg，1.24mmol)和肆(三苯基膦)钯(20mg，0.046mmol)混合物加热1h。通过HPLC纯化混合物产生呈无色油状的化合物181(TFA盐，186mg，78％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.27-1.29(d，J＝6.3Hz，6H)，1.80-1.88(m，2H)，1.98-2.05(m，2H)，2.23(s，3H)，3.44-3.50(m，2H)，3.74-3.80(m，2H)，4.12(s，3H)，4.93-4.99(m，1H)，5.34-539(m，1H)，5.34-539(m，1H)，7.06-7.08(m，1H)，7.33-739(m，3H)，8.07-8.10(m，1H)，8.27(s，1H)，8.57-8.58(d，J＝2.4Hz，1H)。C₂₆H₂₉FN₄O₅的精确质量计算496.21，实验值497.4(MH⁺)。

实例11.71制备4-[5-溴-6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C155)

在40℃下将乙酸(10mL)中的4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(1.02g，2.25mmol)和NBS(601mg，3.38mmol)搅拌三天。通过HPLC纯化混合物产生呈固体的化合物C155(685mg，50％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.24(d，6H)，1.82-1.86(m，2H)，1.94-1.98(m，2H)，3.08(s，3H)，3.46-3.52(m，2H)，3.68-3.74(m，2H)，4.92(七重峰，1H)，5.38-5.42(m，1H)，7.42-7.46(m，1H)，7.77-7.81(m，2H)，8.18(s，1H)。C₂₀H₂₃FBrN₃O₆S的精确质量计算531.1，实验值532.4/534.4(MH⁺)。

实例11.72制备4-[6-(4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C179)

以类似于实例11.15所述的方式制得呈固体的化合物C179(60mg，67％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.26(d，6H)，1.77-1.85(m，2H)，1.98-2.03(m，2H)，2.18(s，3H)，3.08(s，3H)，3.41-3.47(m，2H)，3.74-3.80(m，2H)，4.95(七重峰，1H)，5.35-5.39(m，1H)，7.30-7.33(m，2H)，7.98-8.01(m，2H)，8.28(s，1H)。C₂₁H₂₇N₃O₆S的精确质量计算449.2，实验值450.3(MH⁺)。

实例11.73制备4-[6-(2-氨基-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C178)

以类似于实例11.15所述的方式制得呈固体的化合物C178(66mg，69％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.11(t，3H)，1.20(d，6H)，1.59-1.66(m，2H)，1.90-1.95(m，2H)，2.08(s，3H)，3.19(四重峰，2H)，3.30-3.35(m，2H)，3.60-3.67(m，2H)，4.78(七重峰，1H)，5.24-5.30(m，1H)，7.10(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.99(s，2H)，8.27(s，1H)，8.33(d，1H)。C₂₂H₃₀N₄O₆S的精确质量计算478.2，实验值479.2(MH⁺)。

实例11.74制备4-[5-甲基-6-(4-磺基-苯氧基)-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C185)

以类似于实例11.15所述的方式制得呈固体的化合物C185(21mg，23％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.20(d，6H)，1.63-1.67(m，2H)，1.91-1.97(m，2H)，2.12(s，3H)，3.32-3.36(m，2H)，3.62-3.67(m，2H)，4.78(五重峰，1H)，5.30-5.32(m，1H)，7.06-7.09(m，2H)，7.61-7.64(m，2H)，8.24(s，1H)。C₂₀H₂₅N₃O₇S的精确质量计算451.1，实验值452.3(MH⁺)。

实例11.75制备4-(6-[2-氟-4-(2-异丙氧基-乙氧基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C184)

在150℃下在微波辐射下将2mL DMSO中的4-(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(147mg，0.47mmol)、2-氟-4-(2-异丙基-乙氧基)-苯酚(0.47mmol，1当量)和K₂CO₃(0.75mmole，1.5当量)加热40分钟。通过HPLC纯化混合物产生呈黄色油状的化合物C184(273mg，96％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ 1.23(d，6H)，1.27(d，6H)，1.79-1.86(m，2H)，1.97-2.04(m，1H)，2.20(s，3H)，3.43-3.50(m，2H)，3.73-3.79(m，3H)，3.82(t，2H)，4.09(t，2H)，4.95(九重峰，1H)，5.33-5.36(m，1H)，6.70-6.78(m，2H)，7.08(t，1H)，8.27(s，1H)。C₂₅H₃₄FN₃O₆的精确质量计算491.2，实验值492.4(MH⁺)。

实例11.76制备3-叔丁氧基-1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-基}-丙-1-酮(化合物C161)

在室温下将2mL DMF中的4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶(76mg，0.2mmol)、3-叔丁氧基-丙酸(0.26mmol，1.3当量)、HATU(0.26mmol，1.3当量)和三乙胺(0.4mmol，2当量)混合物搅拌2h。通过HPLC纯化混合物产生呈白色固体的化合物C161(88mg，86％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.20(s，9H)，1.91-1.96(m，2H)，2.02-2.10(m，2H)，2.22(s，3H)，2.72(t，2H)，3。11(s，3H)，3.62-3.64(m，2H)，3.72(t，2H)，3.86-3.91(m，2H)，5.41-5.46(m，1H)，7.44(t，1H)，7.78-7.82(m，2H)，8.23(s，1H)。C₂₄H₃₂FN₃O₆S的精确质量计算509.2，实验值510.6(MH⁺)。

实例11.77制备2-乙氧基-1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮(化合物C163)

在120℃下在微波辐射下将2mLTHF中的4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶(76mg，0.2mmol)、2-乙氧基乙酸(0.26mmol，13当量)、HATU(0.26mmol，13当量)和TEA(0.4mmol，2当量)混合物加热30分钟。通过HPLC纯化混合物产生呈白色固体的化合物C163(55mg，59％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.25(t，3H)，1.86-1.90(m，2H)，2.01-2.09(m，2H)，2.22(s，3H)，3.10(s，3H)，3.51-3.69(m，2H)，3.59(q，2H)，3.76-3.87(m，2H)，4.21(s，2H)，5.41-5.44(m，1H)，7.43(t，1H)，7.78-7.82(m，2H)，8.21(s，1H)。C₂₁H₂₆FN₃O₆S的精确质量计算467.2，实验值468.5(MH⁺)。

实例11.78制备{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮(化合物C164)

在120℃下在微波辐射下将2mLTHF中的4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶(76mg，0.2mmol)、四氢-呋喃-2-甲酸(0.26mmol，1.3当量)、HATU(0.26mmol，1.3当量)和TEA(0.4mmol，2当量)混合物加热30分钟。通过HPLC纯化混合物产生呈黄色固体的化合物C164(78mg，81％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.85-2.17(m，8H)，2.21(s，3H)，3.10(s，3H)，3.75-3.80(m，2H)，3.86-3.91(m，2H)，3.96-4.01(m，2H)，4.68(t，1H)，5.40-5.45(m，1H)，7.44(t，1H)，7.78-7.82(m，2H)，8.21(s，1H)。C₂₂H₂₆FN₃O₆S的精确质量计算479.2，实验值480.3(MH⁺)。

实例11.79制备(S)-1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3-甲基-2-甲基氨基-丁-1-酮(化合物C165)

以类似于实例11.78所述的方式获得呈黄色固体的化合物C165(7mg，7％)。C₂₃H₃₁FN₄O₅S的精确质量计算494.2，实验值495.5(MH⁺)。

实例11.80制备(S)-1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3-羟基-丁-1-酮(化合物C171)

以类似于实例11.78所述的方式获得呈白色固体的化合物C171(31mg，33％)。C₂₁H₂₆FN₃O₆S的精确质量计算467.2，实验值468.6(MH⁺)。

实例11.81制备(R)-1-{4-(6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3-甲基-2-甲基氨基-丁-1-酮(化合物C170)

以类似于实例11.78所述的方式获得呈黄色固体的化合物C170(16mg，16％)。C₂₃H₃₁FN₄O₅S的精确质量计算494.2，实验值495.5(MH⁺)。

实例11.82制备(R)-N-{1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-羰基}-2-甲基-丙基)-乙酰胺(化合物C172)

以类似于实例11.78所述的方式获得呈白色固体的化合物C172(83mg，80％)。¹HNMR(CD₃OD，400MHz)δ 0.95-0.99(m，6H)，1.78-1.91(m，2H)，2.00(s，3H)，2.04-2.05(m，2H)，2.23(d，3H)，3.19(s，3H)，3.58-3.64(m，2H)，3.77(m，2H)，4.02(m，2H)，4.70(d，1H)，5.45-5.47(m，1H)，7.54(t，1H)，7.84-7.88(m，2H)，8.16(s，1H)。C₂₄H₃₁FN₄O₆S的精确质量计算522.2，实验值523.5(MH⁺)。

实例11.83制备(S)-N-(1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羰基}-2-甲基-丙基)-乙酰胺(化合物C173)

以类似于实例11.78所述的方式获得呈白色固体的化合物C173(89mg，80％)。¹HNMR(CD₃OD，400MHz)δ 0.96-0.99(m，6H)，1.77-1.82(m，2H)，2.00(s，3H)，2.04-2.10(m，2H)，2.23(d，3H)，3.19(s，3H)，3.75-3.77(m，2H)，3.86-3.88(m，2H)，4.02(m，2H)，4.70(d，1H)，5.45-5.47(m，1H)，7.55(t，1H)，7.85-7.89(m，2H)，8.17(s，1H)。C₂₄H₃₁FN₄O₆S的精确质量计算522.2，实验值523.5(MH⁺)。

实例11.84制备(R)-N-(2-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-甲基-2-酮基-乙基)-乙酰胺(化合物C174)

以类似于实例11.78所述的方式获得呈白色固体的化合物C174(84mg，85％)。¹HNMR(CD₃OD，400MHz)δ 1.32(d，3H)，1.79-1.91(m，2H)，1.98(s，3H)，2.04-2.10(m，2H)，223(d，3H)，320(s，3H)，3.75-3.99(m，2H)，3.86-3.88(m，1H)，4.02(m，2H)，5.46-5.48(m，1H)，7.55(t，1H)，7.85-7.89(m，2H)，8.17(s，1H)。C₂₂H₂₇FN₄O₆S的精确质量计算494.2，实验值495.5(MH⁺)。

实例11.85制备(S)-N-(2-(4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-甲基-2-酮基-乙基)-乙酰胺(化合物C175)

以类似于实例11.78所述的方式获得呈白色固体的化合物C175(81mg，82％)。¹HNMR(CD₃OD，400MHz)δ 1.32(d，3H)，1.82-1.99(m，2H)，2.01(s，3H)，2.05-2.15(m，2H)，2.24(d，3H)，3.20(s，3H)，3.46-3.55(m，2H)，3.74-3.81(m，1H)，3.92-4.02(m，2H)，5.45-5.48(m，1H)，7.55(t，1H)，7.85-7.90(m，2H)，8.17(s，1H)。C₂₂H₂₇FN₄O₆S的精确质量计算494.2，实验值495.5(MH⁺)。

实例11.86制备3-氨基-1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-基}-4-甲基-戊-1-酮(化合物C182)

以类似于实例11.78所述的方式获得呈白色固体的化合物C182(3mg，3％)。C₂₃H₃₁FN₄O₅S的精确质量计算494.2，实验值495.5(MH⁺)。

实例11.87制备(1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(化合物C180)

以类似于实例11.78所述的方式获得呈黄色固体的化合物C180(143mg，88％)。C2₇H₃₇FN₄O₇S的精确质量计算580.2，实验值581.4(MH⁺)。

实例11.88制备2-氨基-1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-基}-3-甲基-丁-1-酮(化合物C183)

在室温下将在二噁烷中的4N HCl中的化合物C180(68mg，0.12mmol)和二噁烷(2mL)的混合物搅拌40分钟。通过HPLC纯化混合物产生呈白色固体的化合物C183(50mg，86％)。¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ 1.04(d，3H)，1.13(d，3H)，1.87-1.92(m，2H)，2.04-2.14(m，3H)，2.24(d，NH₂)，2.82(s，3H)，3.20(s，3H)，3.52-3.65(m，2H)，3.81-3.83(m，2H)，4.36(m，1H)，5.49-5.51(m，1H)，7.55(t，1H)，7.86-7.90(m，2H)，8.18(s，1H)。C₂₂H₂₉FN₄O₅S的精确质量计算480.2，实验值481.3(MH⁺)。

实例11.89制备4-[6-(3-碘-联苯-2-基氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶1-甲酸异丙酯(化合物C236)

以类似于实例11.70所述的方式获得呈白色固体的化合物C236(51mg，55％)。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.28(d，6H)，1.81-1.86(m，2H)，1.99-2.04(m，2H)，2.23(s，3H)，3.44-3.50(m，2H)，3.74-3.80(m，2H)，4.96(九重峰，1H)，5.34-5.38(m，1H)，7.27(t，1H)，7.36-7.47(m，5H)，7.57(d，2H)，8.28(s，1H)。C₂₆H₂₈FN₃O₄的精确质量计算465.2，实验值466.5(MH⁺)。

实例11.90制备4-[6-(2-氟-4-吡啶-3-基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C237)

以类似于实例11.70所述的方式获得呈黄色固体的化合物C237(11mg，12％)。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.27(d，6H)，1.80-1.83(m，2H)，1.98-2.02(m，2H)，2.23(s，3H)，3.41-3.47(m，2H)，3.74-3.79(m，2H)，4.94(九重峰，1H)，5.34-5.38(m，1H)，7.43(t，1H)，7.48(d，2H)，7.90-7.94(m，1H)，8.23(s，1H)，8.43-8.46(m，1H)，8.83(d，1H)，9.12(s，1H)。C₂₅H₂₇FN₄O₄的精确质量计算466.2，实验值467.6(MH⁺)。

实例11.91制备4-[6-(2-氟-4-吡啶-4-基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C235)

以类似于实例11.70所述的方式获得呈黄色固体的化合物C235(13mg，14％)。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.27(d，6H)，1.79-1.83(m，2H)，1.98-2.04(m，2H)，2.23(s，3H)，3.40-3.47(m，2H)，3.75-3.79(m，2H)，4.95(九重峰，1H)，5.34-5.38(m，1H)，7.48(t，1H)，7.58-7.62(m，2H)，8.01(d，2H)，8.23(s，1H)，8.90(d，2H)。C₂₅H₂₇FN₄O₄的精确质量计算466.2，实验值467.6(MH⁺)。

实例11.92制备4-[6-(2-氟-4-噻吩-3-基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C239)

以类似于实例11.70所述的方式获得呈白色固体的化合物C239(29mg，31％)。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ 1.27(d，6H)，1.78-1.83(m，2H)，1.97-2.01(m，2H)，2.21(s，3H)，3.40-3.47(m，2H)，3.73-3.79(m，2H)，4.94(九重峰，1H)，5.34-5.36(m，1H)，7.22(t，1H)，7.34(d，1H)，7.39-7.45(m，4H)，8.24(s，1H)。C₂₄H₂₆FN₃O₄S的精确质量计算471.2，实验值472.4(MH⁺)。

实例11.93制备4-[6-(2-氟-4-嘧啶-5-基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C238)

以类似于实例11.70所述的方式获得呈白色固体的化合物C238(10mg，11％)。C₂₄H₂₆FN₅O₄的精确质量计算467.2，实验值468.6(MH⁺)。

实例11.94制备4-(6-[2-氟-4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C234)

以类似于实例11.70所述的方式获得呈白色固体的化合物C234(TFA盐，192mg，71％)。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)1.26-1.28(d，J＝6.3Hz，6H)，1.77-1.83(m，2H)，1.98-2.06(m，2H)，2.23(s，3H)，3.40-3.46(m，2H)，3.76-3.85(m，2H)，4.04(s，3H)，4.92-4.98(m，1H)，5.33-5.38(m，1H)，7.37-7.45(m，3H)，7.77-7.78(m，1H)，8.23-8.24(d，J＝4.67，IH)，8.45-8.46(d，J＝2.3Hz，1H)，8.61(s，1H)。C₂₆H₂₉FN₄O₅的精确质量计算496.21，实验值497.4(MH⁺)。

实例11.95制备4-[6-(4-乙炔基-2-氟-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物C240)

将Pd(II)(PhCN)₂Cl₂(15mg，0.039mmol)和CuI(9mg，0.047mmol)溶解于无水二噁烷(3mL)中，加入己烷(0.200mL，13.6mg，0.067mmol)中的10wt％P(t-Bu)₃、NH(i-Pr)₂(0.085mL，0.60mmol)、4-[6-(4-溴-2-氟-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(243mg，0.50mmol)和TMS-乙炔(0.083mL，0.60mmol)并将反应混合物密封，用氮气吹扫并在室温下搅拌12h。将反应混合物用EtOAc(15mL)稀释，并通过二氧化硅垫过滤混合物，在23℃下在真空中过滤溶剂产生深色油，并将其溶解于THF(3.5mL)和MeOH(1.5mL)中。加入1.0N NaOH(0.75mL，0.75mmol)并在5min后加入冰AcOH(0.086mL，1.5mmol)。加入二氧化硅(2.4g)后在25℃下在真空中蒸发溶剂产生固体，用研钵和研杵将所得固体磨成粉状。将粗产物吸附到二氧化硅上并通过急骤层析法(己烷-EtOAc，82:18，接着己烷-EtOAc，75:25，体积比)纯化产生呈胶质的标题化合物C240(67mg，经2步骤32％)。¹H NMR(400HMz，CDCl₃)δ 1.25(d，J＝6Hz，6H)，1.78(m，2H)，1.98(m，2H)，2.17(s，3H)，3.07(s，1H)，3.40(m，2H)，3.74(m，2H)，4.92(m，1H)，5.32(m，1H)，7.14(m，1H)，7.29(m，2H)，8.18(s，1H)。C₂₂H₂₄FN₃O₄的LRMS计算值：413.18，实验值：414.5(M+H)。

实例12

本发明化合物的化学合成

实例12.1制备4-({环丙基-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基)-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物D1)

在160℃下在微波辐射下将2mL DMF中的4-{[(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-环丙基-氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.5mmol)、碳酸钾(208mg，1.5mmol)和2-氟-4-甲磺酰基-苯酚(95mg，0.5mmol)混合物加热4h。通过HPLC纯化混合物产生呈黄色固体的化合物D1(93mg，35％)。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ 0.69-0.73(m，2H)，0.97-1.02(m，2H)，1.10-1.17(m，2H)，1.45(s，9H)，1.71(d，J＝12.4Hz，2H)，1.98-2.07(m，1H)，2.38(s，3H)，2.72(t，J＝12.4Hz，2H)，3.07-3.11(m，1H)，3.12(s，3H)，3.52(d，J＝7.3Hz，2H)，4.12(d，J＝12.9Hz，2H)，7.45(t，J＝8.3Hz，1H)，7.80-7.84(m，2H)，8.34(s，1H)。C₂₆H₃₅FN₄O₅S的精确质量计算534.2，实验值535.4(MH⁺)。

实例12.2制备4-({环丙基-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基)-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物D2)

在室温下将2mL THF中的环丙基-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-哌啶-4-基甲基-胺(65mg，0.15mmol)和三乙胺(23mg，0.225mmol)混合物搅拌10分钟。将氯甲酸异丙酯(0.225mmol)逐滴加入所述混合物。将混合物用水中止，用乙酸乙酯萃取，并在真空中干燥产生呈黄色固体的化合物D2(65mg，83％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ 0.69-0.64(m，2H)，0.83-0.88(m，2H)，1.12-1.15(m，2H)，1.23(d，J＝6.3Hz，6H)，1.72(d，J＝13.1Hz，2H)，1.94-2.02(m，1H)，2.04(s，3H)，2.73(t，J＝12.4Hz，2H)，2.97-3.17(m，1H)，3.10(s，3H)，3.49-3.55(m，2H)，4.09-4.23(m，2H)，4.90(九重峰，J＝6.3Hz，1H)，7.45(t，J＝8.3Hz，1H)，7.76-7.80(m，2H)，8.12(s，1H)C₂₅H₃₃FN₄O₅S的精确质量计算520.2，实验值521.5(MH⁺)。

实例13

本发明化合物的化学合成

实例13.1制备4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基硫基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物E1)

步骤1：制备4-(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基硫基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯

将叔丁醇盐(THF中1M，8.3mL，8.3mmol)逐滴加入15mL THF中的4-巯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5352g，7.06mmol)和4，6-二氯-5-甲基-嘧啶(1.1512g，7.06mmol)混合物。5min后，将混合物浓缩并用CH₂Cl₂和H₂O萃取残余物。使有机相经MgSO₄干燥，过滤并浓缩产生呈浅黄色固体的4-(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基硫基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.3469g，97％)。C₁₅H₂₂CIN₃O₂S的精确质量计算343.11，实验值344.1(MH⁺)。

步骤2：制备4-氯-5-甲基-6-(哌啶-4-基硫基)-嘧啶

在室温下将二噁烷中的4-(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基硫基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.3469g，6.82mmol)和40mL4M HCl搅拌隔夜。将混合物浓缩产生呈微黄色固体的4-氯-5-甲基-6-(哌啶-4-基硫基)-嘧啶(1.8985g，99％)。C₁₀H₁₄CIN₃S的精确质量计算243.06，实验值244.1(MH⁺)。

步骤3：制备4-(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基硫基)-哌啶-1-甲酸异丙酯

在室温下搅拌50mL CH₃CN中的4-氯-5-甲基-6-(哌啶-4-基硫基)-嘧啶(HCl盐，1.8985g，6.77mmol)和三乙胺(2.825mL，0.02mol)。15min后，在0℃下缓缓加入氯甲酸异丙酯(甲苯中1M，8.13mL，8.13mmol)。在室温下搅拌混合物。3h后，将混合物浓缩并用EtOAc和饱和NaHCO3萃取残余物I。使有机相经MgSO₄干燥，过滤并浓缩产生呈微黄色油状的4-(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基硫基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(1.9143g，85％)。C₁₄H₂₀ClN₃O₂S的精确质量计算329.1，实验值330.3(MH⁺)。

步骤4：制备4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基硫基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物E1)

在120℃下在微波中将15mL 1，4-二噁烷中的4-(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基硫基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(1.2234g，3.7mmol)、2-氟-4-甲磺酰基-苯胺(702mg，3.7mmol)、乙酸钯(84.3mg，0.37mmol)、2-(二-叔丁基膦基)联苯(11mg，0.037mmol)和叔丁醇钠(891.8mg，9.28mmol)混合物加热2h。通过HPLC纯化混合物产生呈棕褐色固体的化合物E1(TFA盐，601.1mg，27％)。¹H NMR(MeOH-d₄，400MHz)δ 1.16-1.17(d，J＝6.32Hz，6H)，1.49-1.58(m，2H)，2.00-2.04(m，2H)，2.14(s，3H)，3.07(s，3H)，3.21-3.23(m，2H)，3.90-3.94(m，2H)，4.01-4.08(m，1H)，4.75-4.81(m，1H)，7.66-7.68(d，J＝8.08Hz，2H)，8.01-8.05(m，1H)，8.27(s，1H)。C₂₁H₂₇FN₄O₄S₂的精确质量计算482.15，实验值483.4(MH⁺)。

实例14

黑素细胞中RUP3剂量响应程序

根据Potenza，M.N.and Lerner，M.R，in Pigment Cell Research，Vol.5，372-378,1992报道将黑素细胞保留在培养液中并通过电穿孔用RUP3表达载体(pCMV)转染。电穿孔后，将转染细胞植入96孔板中用于检验。接着使细胞生长48h使其从电穿孔过程恢复并达到最大受体表达水平。

在检验当天，用含10nM褪黑激素的无血清缓冲液代替细胞上的生长培养基。褪黑激素通过黑素细胞内源性Gi偶合GPCR作用来降低细胞内cAMP水平。响应于降低的cAMP水平，黑素细胞将色素转移至其细胞中心。这个的净效应是孔中的细胞单层读取的吸光率显著减少，经测量为600-650nM。

在褪黑激素中培养1h后，细胞完全被色素凝集。在这一点上收集到读取的基线吸收。接着将连续稀释的测试化合物加入板和促进增加细胞内cAMP水平的RUP3产生的化合物中。响应于所述增加的cAMP水平，黑素细胞将其色素转移回细胞外围。一小时后，受激细胞的色素完全分散。分散状态的细胞单层吸收600-650nm范围的更多的光。所测量增加的吸收和基线读取允许将受体的受激程度定量并绘成剂量-响应曲线。

用黑素细胞检验筛选以上实例的化合物。表8展示了代表性化合物及其相应EC₅₀值：

表8

化合物	RUP3(EC<sub>50</sub>)(nM)
化合物	RUP3(EC<sub>50</sub>)(nM)	A11	86
A14	242	A11	86
A14	242	A24	185
A27	76.5	A24	185
A27	76.5	A32	43.5
A39	16.9	A32	43.5
A39	16.9	A90	52
B4	300	A90	52
B4	300	C168	283

实例中其它化合物展示细胞膜环化酶检验中EC₅₀活性小于10μM。

实例15：食物摄取研究

用展示RUP3受体激动性的两个结构上趋异性化学型分别向体重350g-400g的雄性ZDF(Zucker糖尿病肥胖)大鼠给药。每日将媒剂(100％ PEG 400)、第一化合物(30mg/kg，100mg/kg)或第二化合物(10mg/kg，30mg/kg)以3ml/kg的体积口服管饲大鼠。每日监控和记录体重和食物摄取。下表说明给药7天和14天后的体重(g)和累积食物摄取(g)。

那些所属领域技术人员将意识到上文所述的说明性实例的各种修正、附加、取代和变化而不背离本发明的精神并因此认为是在本发明的范畴中。上文参考的所有文献，包括(但不限于)出版公开案和临时及正是专利申请案，以引用的方式全部并入本文中。

序列表

<110>艾尼纳制药公司

<120>作为新陈代谢调节剂的三取代芳基和杂芳基衍生物以及

预防和治疗与其相关之病症

<130>69.wo1

<150>60/487,370

<151>2003-07-14

<150>60/486,728

<151>2003-07-11

<160>7

<170>PatentIn version 3.2

<210>1

<211>1191

<212>DNA

<213>人类

<400>1

<210>2

<211>396

<212>PRT

<213>人类

<400>2

<210>3

<211>24

<212>DNA

<213>人工

<223>人类引子

<400>3

<210>4

<211>24

<212>DNA

<213>人工

<223>人类引子

<400>4

<210>5

<211>22

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>大鼠引子

<400>5

<210>6

<211>24

<212>DNA

<213>人工

<220>

<223>大鼠引子

<400>6

<210>7

<211>23

<212>PRT

<213>人工

<220>

<223>化学合成缩氨酸

<400>7

Claims

1.一种式(I)化合物：

或其医药学上可接受的盐；

其中：

A和B都是-CH₂CH₂-；

D为N-R₂；

E为CR₄；

为单键；

V₁为一键；

V₂为一键；

W为NH或O；

Q为NH或O；

X为N；

Y为N或CR₈；

Z选自由以下基团组成的群组：C_1-5酰基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_2-6炔基、C_1-4烷基磺酰胺基、氨基、氨基甲酰亚氨基、氰基、C_3-7环烷基、卤素、杂环基、羟基氨基甲酰亚氨基、及硝基，其中杂环基未被取代或被1、2、3或4个C_1-2烷基氨基取代；

Ar₁为各自未被取代或被R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄和R₁₅取代的苯基或吡啶基；其中R₁₁选自由以下基团所组成的群组：C_1-5酰基、C_1-6酰基磺酰胺基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-6烷基羧酰胺基、C_2-6炔基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、氨基、氨基甲酰亚氨基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_2-6二烷基氨基、卤素、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、杂环基、杂环基-氧基、杂环基-羰基、杂芳基、杂芳基羰基、磺酰胺基、和磺酸，且其中C_1-5酰基、C_1-6酰基磺酰胺基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、氨基甲酰亚氨基、C_2-6二烷基氨基、杂环基、杂环基-羰基、和杂芳基是未被取代或被1至5个独立选自由以下基团所组成的群组的取代基取代：C_1-5酰基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷基脲基、羧酰胺基、羧基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷氧基、C_2-6二烷基氨基、C_2-6二烷基羧酰胺基、卤素、杂芳基、杂环基、羟基、苯基和膦酰氧基，其中所述C_1-7烷基和C_1-4烷基羧酰胺基各自未被取代或被1至5个选自由C_1-4烷氧基和羟基所组成群组的取代基取代；或

R₁₁为式(B)基团：

其中：

“p”和“r”各自独立为0、1、2或3；且R₁₆为杂芳基；且

R₁₂、R₁₃、R₁₄、和R₁₅各自独立选自由以下基团所组成群组：C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_2-6炔基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、羧酰胺基、羧基、氰基、卤素、C_1-4卤烷氧基、和C_1-4卤烷基；

R₁和R₈各自为H；

R₂选自由以下基团所组成的群组：C_1-8烷基和杂芳基；且其中C_1-8烷基或杂芳基未被取代或被1至5个选自由以下基团所组成群组的取代基取代：C_1-5酰基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、羧基、C_3-6-环烷基、羟基；或

R₂为式(D)基团：

其中：

G为：-CR₂₃R₂₄C(O)-、-C(O)-、-CR₂₃R₂₄C(O)NR₂₅-、-C(O)O-、-CR₂₃R₂₄-、-S(O)₂-，或一键，

其中R₂₃、R₂₄和R₂₅各自为H；且R₂₂为H、各自未被取代或被1至5个选自由以下基团所组成群组的取代基取代的C_1-8烷基、C_3-7环烷基、苯基、杂芳基或杂环基：C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、氨基、羧基、氰基、C_3-7环烷基、C_2-8二烷基氨基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、卤素、杂芳基、杂环基、羟基、硝基、苯基、苯氧基和磺酸，其中所述C_1-7烷基、和苯氧基各自未被取代或被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代：C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、氨基、羧基、氰基、C_1-4卤烷氧基、杂环基、和羟基；且

R₄为H、C_1-8烷基或C_3-7环烷基，其中所述C_1-8烷基是未被取代或被C_1-4烷氧基、C_3-7环烷基或杂芳基取代；

其中：

杂芳基为吡啶基、苯并呋喃基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉、苯并噁唑、苯并噻唑、1H-苯并咪唑、异喹啉、喹唑啉、吡咯、吲哚、喹喔啉、噻吩、咪唑、噻唑、噁二唑、三唑、或呋喃；且

杂环基为3-、4-、5-、6-或7-元的环烷基或环烯基，所述环烷基或环烯基中的一、二或三个环碳原子各自独立被选自由O、S、和N所组成的群组的杂原子取代，其中N未被取代或被选自由H、C_1-4酰基和C_1-4烷基所组成的群组的取代基取代，且其中所述环碳原子未被取代或被独立选自由酮基和硫代酮基所组成的群组的取代基取代。

2.根据权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中X为N。

3.根据权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中Y为N。

4.根据权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中X和Y都为N。

5.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中二为一单键。

6.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中V₂为一键。

7.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R₂为式(D)基团：

其中：

G为-CR₂₃R₂₄C(O)-、-C(O)-、-CR₂₃R₂₄C(O)NR₂₃-、-C(O)O-、-CR₂₃R₂₄-、-S(O)₂-、或一键，其中R₂₃和R₂₄各自为H；且

R₂₂为H、各自未被取代或被1至5个选自由以下基团所组成群组的取代基取代的C_1-8烷基、C_3-7环烷基、苯基、杂芳基或杂环基：C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、氨基、羧基、氰基、C_3-7环烷基、C_2-8二烷基氨基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、卤素、杂芳基、杂环基、羟基、硝基、苯基、苯氧基和磺酸，其中所述C_1-7烷基和苯氧基各自未被取代或被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代：C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、氨基、羧基、氰基、C_1-4卤烷氧基、杂环基、和羟基。

8.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中：R₂为式(D)基团：

其中：

G为-C(O)-、-C(O)O-、-CR₂₃R₂₄-、或-S(O)₂；

其中

R₂₃和R₂₄各自为H；且

R₂₂是未被取代或被1至5个选自由以下基团所组成群组的取代基取代的C_1-8烷基、C_3-7环烷基、苯基、或杂芳基：C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、氨基、羧基、氰基、C_3-6环烷基、C_2-8二烷基氨基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、卤素、羟基、和硝基。

9.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中：R₂是杂芳基，其未被取代或被1至5个选自C_1-5酰基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、羧基、C_3-6环烷基、和羟基的取代基取代。

10.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中：R₂是5元杂芳基，其未被取代或被1至4个选自C_1-5酰基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、羧基、和羟基的取代基取代。

11.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R₂为-C(O)OR₂₂且R₂₂为各自未被取代或被1至5个选自由以下基团所组成群组取代基取代的C_1-8烷基、C_3-7环烷基、苯基、杂芳基或杂环基：C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基磺酰基、氨基、羧基、氰基、C_3-7环烷基、C_2-8二烷基氨基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、卤素、杂芳基、杂环基、羟基、苯基、苯氧基和磺酸，其中所述C_1-7烷基和苯氧基各自未被取代或被1至5个选自由氨基、C_1-4卤烷氧基和杂环基所组成的群组的取代基取代。

12.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R₂为-C(O)OR₂₂且R₂₂为各自未被取代或被1至5个选自由以下基团所组成群组的取代基取代的C_1-8烷基或C_3-7环烷基：C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基磺酰基、羧基、氰基、C_3-7环烷基、C_2-8二烷基氨基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、卤素、杂芳基、杂环基、羟基、苯基、苯氧基和磺酸。

13.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R₂为-C(O)OR₂₂且R₂₂为C_1-8烷基或C_3-7环烷基，其中所述C_3-7环烷基未被取代或被1至5个选自由C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、羧基、C_2-8二烷基氨基和卤素所组成的群组的取代基取代。

14.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R₂为-C(O)OR₂₂且R₂₂为C_1-8烷基或C_3-7环烷基。

15.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R₂为-C(O)OR₂₂且R₂₂为各自未被取代或被1至5个选自由以下基团所组成群组取代基取代的C_1-8烷基、C_3-7环烷基、苯基、杂芳基或杂环基：C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基磺酰基、氨基、羧基、氰基、C_3-7环烷基、C_2-8二烷基氨基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、卤素、杂芳基、杂环基、羟基、苯基、苯氧基和磺酸，其中所述C_1-7烷基和苯氧基各自未被取代或被1至5个选自由氨基、C_1-4卤烷氧基和杂环基所组成的群组的取代基取代。

16.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R₂为-C(O)R₂₂且R₂₂为各自未被取代或被1至5个选自由以下基团所组成群组的取代基取代的C_1-8烷基、杂芳基或杂环基：C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、氨基、羧基、卤素、杂芳基、羟基、苯氧基和磺酸，其中所述C_1-7烷基和苯氧基未被取代或被1至5个选自由氨基、C_1-4卤烷氧基和杂环基所组成的群组的取代基取代。

17.根据权利要求1-4中任一权利要求所述化合物或其医药学上可接受的盐，其中R₂为-CH₂R₂₂或-R₂₂且R₂₂为各自未被取代或被1至5个选自由以下基团所组成群组取代基取代的C_1-8烷基、C_3-7环烷基、苯基、杂芳基或杂环基：C_1-5酰基、C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基磺酰基、氨基、羧基、氰基、C_3-7环烷基、C_2-8二烷基氨基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、卤素、杂芳基、杂环基、羟基、苯基、苯氧基和磺酸，其中所述C_1-7烷基和苯氧基各自未被取代或被1至5个选自由氨基、C_1-4卤烷氧基和杂环基所组成的群组的取代基取代。

18.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R₂为-CH₂R₂₂或-R₂₂，且R₂₂为各自未被取代或被1至5个选自由以下基团所组成群组的取代基取代的C_1-8烷基、C_3-7环烷基或杂芳基：C_1-5酰基、C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、羧基、氰基、C_3-7环烷基和羟基。

19.根据权利要求1-4中任一权利要求所述化合物或其医药学上可接受的盐，其中R₂为S(O)₂R₂₂且R₂₂为各自未被取代或被1至5个选自由以下基团所组成的群组取代基取代的C_1-8烷基、C_3-7环烷基、苯基、杂芳基或杂环基：C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基磺酰基、氨基、羧基、氰基、C_3-7环烷基、C_2-8二烷基氨基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、卤素、杂芳基、杂环基、羟基、苯基、苯氧基和磺酸，其中所述C_1-7烷基和苯氧基各自未被取代或被1至5个选自由氨基、C_1-4卤烷氧基和杂环基所组成群组的取代基取代。

20.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R₂为-S(O)₂R₂₂且R₂₂为C_1-8烷基或杂芳基且所述杂芳基未被取代或被1至5个C_1-7烷基取代。

21.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R₂为-CR₂₃R₂₄C(O)R₂₂且其中R₂₃和R₂₄各自为H，且

R₂₂为未被取代或被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的C_1-8烷基、C_3-7环烷基、苯基、杂芳基或杂环基：C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基磺酰基、氨基、羧基、氰基、C_3-7环烷基、C_2-8二烷基氨基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、卤素、杂芳基、杂环基、羟基、苯基、苯氧基和磺酸，其中所述C_1-7烷基和苯氧基各自未被取代或被1至5个选自由氨基、C_1-4卤烷氧基和杂环基所组成群组的取代基取代。

22.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R₂为-CR₂₃R₂₄O)R₂₂且其中R₂₃和R₂₄各自为H；且

R₂₂为各自未被取代或被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的苯基、杂芳基或杂环基：C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基磺酰基、氰基、C_2-8二烷基氨基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、卤素、杂芳基和苯基。

23.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R₂为-CR₂₃R₂₄C(O)NR₂₅R₂₂且其中R₂₃、R₂₄和R₂₅各自为H，且

R₂₂为各自未被取代或被1至5个选自由以下基团所组成群组的取代基取代的C_1-8烷基、C_3-7环烷基、苯基、杂芳基或杂环基：C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基磺酰基、氨基、羧基、氰基、C_3-7环烷基、C_2-8二烷基氨基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、卤素、杂芳基、杂环基、羟基、苯基、苯氧基和磺酸，其中所述C_1-7烷基和苯氧基各自未被取代或被1至5个选自由氨基、C_1-4卤烷氧基和杂环基所组成的群组的取代基取代。

24.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R₂为-CH₂C(O)NHR₂₂且其中R₂₂为未被取代或被1至5个选自由以下基团所组成群组的取代基取代的苯基：C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4卤烷基和卤素。

25.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中E是CR₄。

26.根据权利要求26所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R₄是H。

27.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中W是NR₅。

28.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中W是O。

29.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中Q是NR₆。

30.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中Q是O。

31.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中A和B均为-CH₂CH₂-。

32.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中Ar₁为各自未被取代或被R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄和R₁₅取代的苯基或吡啶基；

其中R₁₁选自由以下基团所组成的群组：C_1-6酰基磺酰胺基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-6烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、氨基、氨基甲酰亚氨基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_2-6二烷基氨基、卤素、杂环基、杂环基-氧基、杂环基-羰基、杂芳基、杂芳基羰基和磺酰胺基，且其中C_1-6酰基磺酰胺基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基磺酰胺基、烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、氨基甲酰亚氨基、C_2-6二烷基氨基、杂环基、杂环基-羰基和杂芳基各自未被取代或被1至5个独立选自由以下基团所组成群组的取代基取代：C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基磺酰基、羧基、C_3-7环烷氧基、C_2-6二烷基氨基、C_2-6二烷基羧酰胺基、杂芳基、杂环基、羟基、苯基和膦酰氧基，其中所述C_1-7烷基和C_1-4烷基羧酰胺基各自未被取代或被1至5个选自由C_1-4烷氧基和羟基所组成的群组的取代基取代；且

R₁₂、R₁₃、R₁₄和R₁₅各自独立选自由以下基团所组成的群组：C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、羧酰胺基、氰基、和卤素。

33.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中Ar₁为未被取代或被R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄和R₁₅取代的苯基；

其中R₁₁选自由以下基团所组成群组：C_1-6酰基磺酰胺基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-6烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、氨基、氨基甲酰亚氨基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_2-6二烷基氨基、卤素、杂环基、杂环基-氧基、杂环基-羰基、杂芳基、杂芳基羰基和磺酰胺基，且其中C_1-6酰基磺酰胺基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、氨基甲酰亚氨基、C_2-6二烷基氨基、杂环基、杂环基-羰基和杂芳基各自未被取代或被1至5个独立选自由以下基团所组成的群组的取代基取代：C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、羧基、C_3-7环烷氧基、C_2-6二烷基氨基、C_2-6二烷基羧酰胺基、杂芳基、杂环基、羟基、苯基和膦酰氧基，其中所述C_1-7烷基和C_1-4烷基羧酰胺基各自未被取代或被1至5个选自由C_1-4烷氧基和羟基所组成群组的取代基取代；且

34.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中Ar₁为未被取代或被R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄和R₁₅取代的苯基；

其中R₁₁选自由以下基团所组成的群组：C_1-6酰基磺酰胺基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-6烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、氨基甲酰亚氨基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_2-6二烷基氨基、卤素、杂环基、杂环基-氧基、杂环基-羰基、杂芳基、杂芳基羰基和磺酰胺基，且其中C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、氨基甲酰亚氨基、C_2-6二烷基氨基、杂环基、杂环基-羰基和杂芳基各自未被取代或被1至5个独立选自由以下基团所组成群组的取代基取代：C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、羧基、C_2-6二烷基氨基、C_2-6二烷基羧酰胺基、杂芳基、杂环基、羟基、苯基和膦酰氧基，其中所述C_1-7烷基和C_1-4烷基羧酰胺基各自未被取代或被1至5个选自由C_1-4烷氧基和羟基所组成的群组的取代基取代；且

R₁₂、R₁₃、R₁₄和R₁₅各自独立选自由以下基团所组成群组：C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、羧酰胺基、氰基、和卤素。

35.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中Ar₁为未被取代或被R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄和R₁₅取代的苯基；

R₁₂、R₁₃、R₁₄和R₁₅各自独立选自由C_1-8烷基和卤素所组成群组。

36.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中Ar₁为未被取代或被R₁₁、R₁₂、R₁₃和R₁₄取代的吡啶基；

其中R₁₁选自由以下基团所组成的群组：C_1-6酰基磺酰胺基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-6烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、氨基、氨基甲酰亚氨基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_2-6二烷基氨基、卤素、杂环基、杂环基-氧基、杂环基-羰基、杂芳基和磺酰胺基，且其中C_1-6酰基磺酰胺基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基磺酰胺基、烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、氨基甲酰亚氨基、C_2-6二烷基氨基、杂环基、杂环基-羰基和杂芳基各自未被取代或被1至5个独立选自由以下基团所组成群组的取代基取代：C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、羧基、C_3-7环烷氧基、C_2-6二烷基氨基、C_2-6二烷基羧酰胺基、杂芳基、杂环基、羟基、苯基和膦酰氧基，其中所述C_1-7烷基和C_1-4烷基羧酰胺基各自未被取代或被1至5个选自由C_1-4烷氧基和羟基所组成的群组的取代基取代；且

R₁₂、R₁₃和R₁₄各自独立选自由以下基团所组成的群组：C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、羧酰胺基、氰基、和卤素。

37.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中Ar₁为未被取代或被R₁₁、R₁₂、R₁₃和R₁₄取代的吡啶基；

其中R₁₁选自由以下基团所组成的群组：C_1-6酰基磺酰胺基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、氨基、C_2-6二烷基氨基、卤素、杂环基和磺酰胺基，且其中C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、C_2-6二烷基氨基和杂环基各自未被取代或被1至5个独立选自由以下基团所组成群组的取代基取代：C_1-4烷氧基、C_1-4烷基磺酰基、C_3-7环烷氧基、杂芳基、羟基、苯基和膦酰氧基；且

38.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中Ar₁为未被取代或被R₁₁、R₁₂、R₁₃和R₁₄取代的吡啶基；

其中R₁₁选自由以下基团所组成的群组：C_1-6酰基磺酰胺基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、氨基、C_2-6二烷基氨基、卤素、杂环基和磺酰胺基，且其中C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、C_2-6二烷基氨基和杂环基各自未被取代或被1至5个独立选自由以下基团所组成的群组的取代基取代：C_1-4烷氧基、C_1-4烷基磺酰基、C_3-7环烷氧基、杂芳基、羟基、苯基和膦酰氧基；且

R₁₂、R₁₃和R₁₄各自独立选自由C_1-8烷基和卤素所组成的群组。

39.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中Z选自由以下基团所组成群组：C_1-5酰基、C_1-8烷基、C_2-6炔基、C_1-4烷基磺酰胺基、氨基、氨基甲酰亚氨基、氰基、C_3-7环烷基、杂环基和羟基氨基甲酰亚氨基，其中杂环基未被取代或被1、2、3或4个C_1-2烷基氨基取代。

40.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中Z选自由以下基团所组成的群组：C_1-5酰基、C_1-8烷基、C_2-6炔基、C_1-4烷基磺酰胺基、氨基、氨基甲酰亚氨基、氰基、C_3-7环烷基、杂环基和羟基氨基甲酰亚氨基，其中所述杂环基未被取代或被-CH₂NH₂基团取代。

41.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中Z选自由以下基团所组成的群组：C(O)CH₃、C(O)CH₂CH₃、CH₃、CH₂CH₃、C≡CH、NHS(O)₂CH₃、氨基、氨基甲酰亚氨基、氰基、环丙基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基、5-氨基甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基和羟基氨基甲酰亚氨基。

42.根据权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中：

A和B都是-CH₂CH₂-；

D为N-R₂；

V₁为一键；

V₂为一键；

W和Q各自独立为NH或O；

X是N且Y是N或CR₈；

Z选自由以下基团所组成的群组：硝基、C_1-5酰基、C_1-8烷基、C_2-6炔基、C_1-4烷基磺酰胺基、氨基、氨基甲酰亚氨基、氰基、C_3-7环烷基、杂环基和羟基氨基甲酰亚氨基，其中所述杂环基未被取代或被-CH₂NH₂基团取代；

R₂为-C(O)OR₂₂、-C(O)R₂₂、-CH₂R₂₂、-R₂₂、-S(O)₂R₂₂、-CR₂₃R₂₄C(O)R₂₂或-CR₂₃R₂₄C(O)NR₂₅R₂₂，其中R₂₂为各自未被取代或被1至5个独立选自由以下基团所组成群组的取代基取代的C_1-8烷基、C_3-7环烷基、苯基、杂芳基或杂环基：C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基磺酰基、氨基、羧基、氰基、C_3-7环烷基、C_2-8二烷基氨基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、卤素、杂芳基、杂环基、羟基、苯氧基和磺酸，其中所述C_1-7烷基、苯基和苯氧基各自未被取代或被1至5个选自由氨基、C_1-4卤烷氧基和杂环基所组成的群组的取代基取代；且R₂₃和R₂₄各自为H；

Ar₁为各自未被取代或被R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄和R₁₅取代的苯基或吡啶基；其中R₁₁选自由以下基团所组成的群组：C_1-6酰基磺酰胺基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-6烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、氨基、氨基甲酰亚氨基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_2-6二烷基氨基、卤素、杂环基、杂环基-氧基、杂环基-羰基、杂芳基和磺酰胺基，且其中C_1-6酰基磺酰胺基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基磺酰胺基、烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、氨基甲酰亚氨基、C_2-6二烷基氨基、杂环基、杂环基-羰基和杂芳基各自未被取代或被1至5个独立选自由以下基团所组成的群组的取代基取代：C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、羧基、C_3-7环烷氧基、C_2-6二烷基氨基、C_2-6二烷基羧酰胺基、杂芳基、杂环基、羟基、苯基和膦酰氧基，其中所述C_1-7烷基和C_1-4烷基羧酰胺基各自未被取代或被1至5个选自由C_1-4烷氧基和羟基所组成群组的取代基取代；且

43.根据权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中：

A和B都为-CH₂CH₂-；

D为N-R₂；

V₁和V₂都为一键；

W和Q各自独立为NH或O；

X和Y都为N；

Z选自由以下基团所组成的群组：硝基、C(O)CH₃、C(O)CH₂CH₃、CH₃、CH₂CH₃、C≡CH、NHS(O)₂CH₃、氨基、氨基甲酰亚氨基、氰基、环丙基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基、5-氨基甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基和羟基氨基甲酰亚氨基；

R₂为-C(O)OR₂₂，其中R₂₂为各自未被取代或被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的C_1-8烷基或C_3-7环烷基：C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基磺酰基、氨基、羧基、氰基、C_3-7环烷基、C_2-8二烷基氨基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、卤素和羟基；

Ar₁为未被取代或被R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄和R₁₅取代的苯基；

其中R₁₁选自由以下基团所组成的群组：C_1-6酰基磺酰胺基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-6烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、氨基甲酰亚氨基、羧酰胺基、羧基、氰基、C_2-6二烷基氨基、卤素、杂环基、杂环基-氧基、杂环基-羰基、杂芳基、杂芳基羰基和磺酰胺基，且其中C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基磺酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、氨基甲酰亚氨基、C_2-6二烷基氨基、杂环基、杂环基-羰基和杂芳基各自未被取代或被1至5个独立选自由以下基团所组成的群组的取代基取代：C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基羧酰胺基、C_1-4烷基磺酰基、羧基、C_2-6二烷基氨基、C_2-6二烷基羧酰胺基、杂芳基、杂环基、羟基、苯基和膦酰氧基，其中所述C_1-7烷基和C_1-4烷基羧酰胺基各自未被取代或被1至5个选自由C_1-4烷氧基和羟基所组成群组的取代基取代；且

44.根据权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中：

A和B都为-CH₂CH₂-；

D为N-R₂；

V₁和V₂都为一键；

W为NH；

Q为O；

X和Y都为N；

Z为硝基、氰基、C(O)CH₃、氨基、CH₃、CH₂CH₃或C≡CH；

R₂为-C(O)OR₂₂、-C(O)R₂₂、-R₂₂或-S(O)₂R₂₂，其中R₂₂为各自未被取代或被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的C_1-8烷基、C_3-7环烷基、苯基、杂芳基或杂环基：C_1-5酰基、C_2-6烯基、C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基磺酰基、氨基、羧基、氰基、C_3-7环烷基、C_2-8二烷基氨基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、卤素、杂芳基、杂环基、羟基、苯基、苯氧基和磺酸，其中所述C_1-7烷基和苯氧基各自未被取代或被1至5个选自由氨基、C_1-4卤烷氧基和杂环基所组成的群组的取代基取代；

Ar₁为各自未被取代或被R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄和R₁₅取代的苯基、3-吡啶基或2-吡啶基，

R₁₂、R₁₃、R₁₄和R₁₅各自独立为CH₃或F。

45.根据权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中

A和B都为-CH₂CH₂-；

D为N-R₂；

V₁和V₂都为一键；

W和Q都为O；

X和Y都为N；

Z选自由CH₃、CH₂CH₃、环丙基或C≡CH所组成的群组；

R₂为-C(O)OR₂₂、-C(O)R₂₂、-R₂₂、-CH₂C(O)R₂₂或-CH₂C(O)NHR₂₂，其中R₂₂为各自未被取代或被1至5个独立选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的C_1-8烷基、C_3-7环烷基、苯基、杂芳基或杂环基：C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基磺酰基、氨基、羧基、氰基、C_2-8二烷基氨基、C_1-4卤烷氧基、C_1-4卤烷基、卤素、杂芳基、羟基、苯基和苯氧基，其中所述C_1-7烷基未被取代或被1或2个选自由C_1-4卤烷氧基和杂环基所组成的群组的取代基取代；

Ar₁为未被取代或被R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄和R₁₅取代的苯基、2-吡啶基或3-吡啶基，

其中R₁₁选自由以下基团所组成的群组：C_1-6酰基磺酰氨基、C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、氨基、氨基甲酰亚氨基、羧基、氰基、C_2-6二烷基氨基、卤素、杂环基、杂环基-氧基、杂环基-羰基、杂芳基和磺酰氨基，且其中C_1-4烷氧基、C_1-8烷基、C_1-4烷基氨基、C_1-6烷基羧酰氨基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷硫基、C_2-6二烷基氨基和杂芳基各自未被取代或被1至5个独立选自由以下基团所组成的群组的取代基取代：C_1-4烷氧基、C_1-7烷基、C_1-4烷基羧酰氨基、杂芳基、羟基和膦酰氧基，其中所述C_1-7烷基和C_1-4烷基羧酰氨基各自未被取代或被1至5个选自由C_1-4烷氧基和羟基所组成群组的取代基取代；且

46.根据权利要求42至45中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R₂选自由以下基团组成的群组：甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丁氧基羰基和正戊氧基羰基。47.根据权利要求42至45中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R₁₁选自由以下基团所组成的群组：氨磺酰基、乙酰基氨磺酰基、丙酰基氨磺酰基、丁酰基氨磺酰基、戊酰基氨磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙-1-磺酰基、羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基、4-羟基-丁基、膦酰氧基甲基、2-膦酰氧基-乙基、3-膦酰氧基-丙基和4-膦酰氧基-丁基。

48.根据权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由以下化合物所组成的群组：

4-[5-氰基-6-(6-甲基硫基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；

4-[5-氰基-6-(6-甲磺酰基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；

[6-(1-己基-哌啶-4-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-(4-甲磺酰基-苯基)-胺；

[6-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-(4-甲磺酰基-苯基)-胺；

4-[6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸2-异丙基-5-甲基-环己酯；

{4-[6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-吡啶-3-基-甲酮；

(2-氯-吡啶-3-基)-{4-[6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；

{4-[6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-吡啶-2-基-甲酮；

(4-甲磺酰基-苯基)-[6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-5-硝基-嘧啶-4-基]-胺；

(4-甲磺酰基-苯基)-{5-硝基-6-[1-(丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基氧基]-嘧啶-4-基}-胺；

{6-[1-(丁-1-磺酰基)-哌啶-4-基氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(4-甲磺酰基-苯基)-胺；

(4-甲磺酰基-苯基)-{5-硝基-6-[1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-4-基氧基]-嘧啶-4-基}-胺；

(4-甲磺酰基-苯基)-{6-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-哌啶-4-基氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-胺；

{6-[1-(2，4-二甲基-噻唑-5-磺酰基)-哌啶-4-基氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(4-甲磺酰基-苯基)-胺；

4-[5-氰基-6-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；

4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；

4-[5-氰基-6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；

4-[6-(6-甲磺酰基-吡啶-3-基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；

4-[5-乙酰基-6-(6-甲磺酰基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；

4-[5-氨基-6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；

4-[5-氰基-6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[5-氰基-6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸乙酯；

4-[5-氰基-6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丁酯；

4-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-6-[1-(四氢-呋喃-2-羰基)-哌啶-4-基氧基]-嘧啶-5-腈；

4-[1-(3，3-二甲基-2-酮基-丁基)-哌啶-4-基氧基]-6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-5-腈；

4-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-6-[1-(吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基氧基]-嘧啶-5-腈；

4-{1-甲酰基-哌啶-4-基氧基)-6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-5-腈和

4-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-6-[1-(吡啶-2-羰基)-哌啶-4-基氧基]-嘧啶-5-腈。

49.根据权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由以下化合物所组成的群组：

4-[6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(4-甲磺酰基-苯基)-[5-硝基-6-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-基]-胺；

1-{4-[6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3，3-二甲基-丁-1-酮；

(4-甲磺酰基-苯基)-[5-硝基-6-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-基]-胺；

(4-甲磺酰基-苯基)-[5-硝基-6-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基氧基)-嘧啶-4-基]-胺；

{6-[1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-基氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(4-甲磺酰基-苯基)-胺；

(4-甲磺酰基-苯基)-{6-[1-(3-甲基-丁基)-哌啶-4-基氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-胺；

(4-甲磺酰基-苯基)-[5-硝基-6-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基氧基)-嘧啶-4-基]-胺；

4-[6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸乙酯；

1-{4-[6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3，3-二甲基-丁-2-酮；

{6-[1-(2-乙氧基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-5-硝基-嘧啶-4-基}-(4-甲磺酰基-苯基)-胺；

。

50.根据权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由以下化合物所组成的群组：

4-[6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；

N-(4-甲磺酰基-苯基)-5-硝基-N′-哌啶-4-基-嘧啶-4，6-二胺；

1-{4-[6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-基}-乙酮和

1-{4-[6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮。

51.根据权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由以下化合物所组成的群组：

4-[6-(4-氰基-2-氟-苯基氨基)-5-乙炔基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[5-乙炔基-6-(2-氟-4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{5-乙炔基-6-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-嘧啶-4-基氨基}-3-氟-苄腈；

{5-乙炔基-6-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-嘧啶-4-基}-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-胺；

4-{6-[2，5-二氟-4-(2-甲磺酰基-乙基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{6-[6-(2-氟-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{2-[4-氟-6-(2-异丙氧基-乙基)-吡啶-3-基氨基]-3-甲基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{6-[2，5-二氟-4-(2-[1，2，4]三唑-1-基-乙基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{5-乙炔基-6-[2-氟-4-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{6-[2-氟-4-(2-甲磺酰基-乙基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；和

4-{6-[2，3-二氟-4-(2-甲磺酰基-乙基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯。

52.根据权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由以下化合物所组成的群组：

4-[5-乙酰基-6-(6-甲磺酰基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丁酯；

4-[5-氰基-6-(6-丙基氨基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[5-氰基-6-(2-氟-4-异丙基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[5-氰基-6-(2-氟-4-丙基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[5-氰基-6-{2-氟-4-丙氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[5-氰基-6-(6-丙基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{5-氰基-6-[4-(2-二甲基氨基-乙基硫基)-2-氟-苯基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{5-氰基-6-[4-(2-二甲基氨基-乙磺酰基)-2-氟-苯基氨基]-3-氧基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{5-氰基-6-[2-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{5-氰基-6-[2-氟-4-(3-甲基-丁基氨基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[5-氰基-6-(2-氟-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{5-氰基-6-[4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-2-氟-苯基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[5-氰基-6-(4-二甲基氨基-2-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{5-氰基-6-[2-氟-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{5-氰基-6-[2-氟-4-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[6-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[5-氰基-6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[6-(2-氟-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[6-(2，5-二氟-4-丙氧基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[6-(2-氟-4-丙基氨基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{6-[2-氟-4-(2-甲氧基-乙基氨基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-(6-{2-氟-4-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯基氨基}-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{6-[2-氟-4-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-(6-{2-氟-4-[(2-甲磺酰基-乙基)-甲基-氨基]-苯基氨基}-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[6-(4-溴-2，5-二氟-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[6-(4-氰基-2-氟-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[6-(4-氰基-2，5-二氟-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[6-(2，5-二氟-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[6-(6-氯-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[5-甲基-6-(2-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-6-{2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-{6-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基}-胺；

4-[6-(2-氟-4-丙氧基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{6-[2-氟-4-(2-甲磺酰基-乙氧基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{6-[2-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{6-[2-氟-4-(2-异丙氧基-乙氧基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[6-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-(N-羟基氨基甲酰亚氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[5-氨基甲酰亚氨基-6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{6-[2-氟-4-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[5-甲基-6-(4-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{6-[6-{2-甲氧基-乙氧基}2-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{6-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-4-甲基-吡啶-3-基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{6-[2，5-二氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{6-[2-氟-4-(2-异丙氧基-乙基氨磺酰基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{6-[2，5-二氟-4-(N-羟基氨基甲酰亚氨基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[6-(4-氨甲酰基-2，5-二氟-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[6-(4-氨基甲酰亚氨基-2，5-二氟-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{6-[4-(2-乙氧基-乙氧基)-2-氟-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{6-[2-氟-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{6-[2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-丁-1-酮；

1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-戊-1-酮；

1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3-甲基-丁-1-酮；

4-{6-[2-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[2-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-3-甲基-吡啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[6-(6-氯-4-氟-吡啶-3-基氨基)-5-氰基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；和

4-[5-氨基-6-{2-氟-4-甲磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯。

53.根据权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由以下化合物所组成的群组：

4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-6-[1-(3-甲氧基-丙基)-哌啶-4-基氧基]-5-甲基-嘧啶；

1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3-甲氧基-丙-2-醇；

4-{6-[2-氟-4)-(5-异丙氧基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{6-[2-氟-4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{6-[6-(2-环丙氧基-乙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{6-[2-氟-4-(吡啶-2-羰基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲磺酰基氨基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[6-(4-甲氧基-6′-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-2-{4-三氟甲氧基-苯氧基)-丙-1-酮；

1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-乙酮；

N-(4-氯-苯基)-2-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酰胺；

N-(3-氯-苯基)-2-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酰胺；

N-(3，5-二氯-苯基)-2-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酰胺；

2-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；

2-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-N-苯基-乙酰胺；

2-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-N-(4-异丙基-苯基)-乙酰胺；

2-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-N-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；

2-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-N-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；

4-{6-[2-氟-4-(3-甲氧基-丙-1-磺酰基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{6-[6-(2-异丙氧基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{5-甲基-6-[2-甲基-6-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-吡啶-3-基氧基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{6-[2-氟-4-(噻吩-2-羰基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-(6-{6-[(2-异丙氧基-乙基)-甲基-氨基]-2-甲基-吡啶-3-基氧基}-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{6-[6-(2-异丙氧基-乙磺酰基)-2-甲基-吡啶-3-基氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{6-[6-(2-羟基-乙磺酰基)-2-甲基-吡啶-3-基氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[6-(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-6-[1-(3-甲基-丁基)-哌啶-4-基氧基]-嘧啶；

2-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮；

1-(3，4-二氯-苯基)-2-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；

1-(3-氯-苯基)-2-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；

2-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-噻吩-3-基-乙酮；

2-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-苯基-乙酮；

1-(2，4-二甲氧基-苯基)-2-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；

4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-6-[1-(4-甲基-戊基)-哌啶-4-基氧基]-嘧啶；

1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3-异丙氧基-丙-1-酮；

1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-4-异丙氧基-丁-1-酮；

1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3-羟基-丙-1-酮；

2-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基)-乙酮；

4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-6-[1-(5-甲基-己基)-哌啶-4-基氧基]-嘧啶；

3-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3-酮基-丙-1-磺酸；

2-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-噻吩-2-基-乙酮；

4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-6-(1-戊基-哌啶-4-基氧基)-嘧啶；

4-(1-丁基-哌啶-4-基氧基)-6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶；

4-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-环己烷甲酸；

1-(4-二乙基氨基-苯基)-2-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；

2-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-(2-甲基-4-苯基-呋喃-3-基)-乙酮；

4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-6-{1-己基-哌啶-4-基氧基)-5-甲基-嘧啶；

4-{4-[6-{2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-丁酸；

1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-戊-2-酮；

1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-己-2-酮；

1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-庚-2-酮；

1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-4-甲基-戊-2-酮；

1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-5-甲基-己-2-酮；

1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-6-甲基-庚-2-酮；

5-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-4-酮基-戊酸；

5-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-4-酮基-戊腈；

1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-2-吡啶-2-基-乙酮；

2-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-吡啶-4-基-乙酮；

2-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基甲基}-丙烯酸；

1-[1，4]二噁烷-2-基-2-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；

1-(2，3-二氢-[1，4]二氧己环-2-基)-2-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；

2-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-对甲苯基-乙酮；

2-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮；

1-(2-氯-苯基)-2-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；

3-(2-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酰基)-苄腈；

1-(2，4-二甲基-苯基)-2-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；

1-(4-氯-3-甲基-苯基)-2-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；

1-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；

2-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-(5-苯基-噻吩-2-基)-乙酮；

{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酸乙酯；

4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-6-[1-(4-甲氧基-环己基)-哌啶-4-基氧基]-5-甲基-嘧啶；

1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-己-1-酮；

4-{6-[2-氟-4-(2-异丁氧基-乙氧基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{6-[4-(2-环丙氧基-乙氧基)-2-氟-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{6-[4-(2-乙氧基-乙氧基)-2-氟-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{6-[2-氟-4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{6-[2-氟-4-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{6-[2-氟-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{6-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-2-氟-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[6-(2-氟-4-磺基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[6-(2，5-二氟-4-三氟甲氧基-苯氧基)-5-乙炔-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[6-(2，5-二氟-4-三氟甲氧基-苯氧基)-5-丙-1-炔-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[5-乙炔基-6-(2-氟-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[5-乙炔基-6-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基氧基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{5-乙炔基-6-[6-(2-异丙氧基-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氧基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[6-(4-氰基-2-氟-苯氧基)-5-乙炔基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[5-乙炔基-6-(2-氟-4-[1，2，4]三唑-4-基-苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[5-乙炔基-6-(2-氟-4-[1，2，4]三唑-1-基-苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

1-{4-[5-乙炔基-6-(2-氟-4-[1，2，4]三唑-1-基-苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3-吡啶-2-基-丙-1-酮；

4-{5-乙炔基-6-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-嘧啶-4-基氧基}-3-氟-苄腈；

5-乙炔基-4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-6-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-嘧啶；

4-[1-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-5-乙炔基-6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-嘧啶；

4-[1-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶；

4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-6-[1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-嘧啶；

4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基氨基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{6-[2，5-二氟-4-(2-甲磺酰基-乙基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{6-[4-氟-6-(2-甲磺酰基-乙基)-吡啶-3-基氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{5-环丙基-6-[2，5-二氟-4-{2-羟基-乙基)-苯氧基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{6-[2，5-二氟-4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{6-[6-(2-氟-乙基)-2-甲基-吡啶-3-基氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{2-[2，5-二氟-4-(2-甲磺酰基-乙基)-苯氧基]-3-甲基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{6-[4-氟-6-(2-吗啉-4-基-乙基)-吡啶-3-基氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{5-乙炔基-6-[4-氟-6-(2-甲磺酰基-乙基)-吡啶-3-基氧基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{2-[2，5-二氟-4-(2-异丙氧基-乙基)-苯氧基]-3-甲基-吡啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{6-[2，5-二氟-4-(2-[1，2，4]三唑-1-基-乙基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{6-[2，3-二氟-4-{2-甲磺酰基-乙基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[6-(3-氟-1-氧基-吡啶-4-基氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[6-(5′-甲氧基-6-甲基-[2，2′]联吡啶-5-基氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{5-乙炔基-6-[2-氟-4-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；和

4-{6-[2-氟-4-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯。

54.根据权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由以下化合物所组成的群组：

4-[6-(2-氟-4-吗啉-4-基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-[6-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-吡啶-3-基]-甲酮；

(6-氨基-吡啶-3-基)-{4-[6-{2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；

4-[5-乙基-6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[6-(2-氟-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{6-[6-(2-异丙氧基-乙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[5-甲基-6-(2-甲基-6-戊基-吡啶-3-基氧基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

2-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-(3-氟-苯基)-乙酮；

4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-6-[1-(2-吡啶-3-基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-嘧啶；

2-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酮；

2-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-吡啶-2-基-乙酮；

4-{6-[6-(2-甲氧基-乙磺酰基)-2-甲基-吡啶-3-基氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-6-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-5-甲基-嘧啶；

4-(6-{2-氟-4-[(2-羟基-乙基氨甲酰基)-甲基]-苯氧基}-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[6-(5-碘-吡啶-2-基氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-(6-{2-氟-4-[N-(2-异丙氧基-乙基)-氨基甲酰亚氨基]-苯氧基}-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[6-(4-羧基-2-氟-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{4-溴-2-氟-苯氧基)-6-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-5-甲基-嘧啶；

4-[6-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{6-[6-(2-羟基-乙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[5-环丙基-6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{6-[6-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{4-[6-{2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-4-酮基-丁酸；

2-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酮；

1-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-{4-[6-{2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；

4-[6-(6-氯-2-甲基-吡啶-3-基氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

2-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-(4-氟-苯基)-乙酮；

2-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙酮；

1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3，3-二甲基-丁-2-酮；

2-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-吡啶-3-基-乙酮；

1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-丁-2-酮；

4-(6-{2-氟-4-[(2-异丙氧基-乙基氨甲酰基)-甲基]-苯氧基}-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯；

2-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-(4-甲磺酰基-苯基)-乙酮；

1-(4-氯-苯基)-2-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；

4-(2-{4-[6-{2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酰基)-苄腈；

1-(3，4-二氟-苯基)-2-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；

1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-丁-1-酮；

1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-戊-1-酮；

4-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3-甲基-丁-1-酮；

1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-4-甲基-戊-1-酮；

1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-5-甲基-己-1-酮；

4-{6-[2-氟-4-(2-甲氧基-乙基氨甲酰基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[6-(4-溴-2-氟-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3-甲氧基-丙-1-酮；

4-[6-{4-氰基-2-氟-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[5-(5-氨基甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{6-[6-(2-甲氧基-乙基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{6-[6-(3-甲磺酰基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[6-(6-苄基氨基-2-甲基-吡啶-3-基氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[6-(4-氨甲酰基-2-氟-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{6-[2-氟-4-(2-异丙氧基-乙基氨基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-(6-{2-氟-4-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯氧基}-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{6-{6-[(2-甲磺酰基-乙基)-甲基-氨基]-2-甲基-吡啶-3-基氧基}-5-甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{6-[2-氟-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{6-[2-氟-4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{6-[2-氟-4-(2-甲磺酰基-乙基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{6-[2-氟-4-(2-羟基-乙基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[6-(4-羧基甲基-2-氟-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[6-{4-二甲基氨甲酰基甲基-2-氟-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[6-(2-氟-4-氨磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[6-{2-氟-4-丙酰基氨磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[5-乙炔基-6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{6-[2-氟-4-(2-膦酰氧基-乙基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[5-溴-6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[6-(4-氨甲酰基甲基-2-氟-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[6-(2-氟-3-氨磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

3-叔丁氧基-1-{4-[6-{2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；

2-乙氧基-1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；

{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(四氢-呋喃-2-基)-甲酮；

(S)-1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3-甲基-2-甲基氨基-丁-1-酮；

4-{6-[2-氟-4-(2-咪唑-1-基-乙基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{6-[2-氟-4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

(R)-1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3-甲基-2-甲基氨基-丁-1-酮；

(S)-1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3-羟基-丁-1-酮；

(R)-N-(1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羰基}-2-甲基-丙基)-乙酰胺；

(S)-N-(1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羰基}-2-甲基-丙基)-乙酰胺；

(R)-N-{2-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-甲基-2-酮基-乙基)-乙酰胺；

(S)-N-(2-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-]-基}-1-甲基-2-酮基-乙基)-乙酰胺；

4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸(S)-四氢-呋喃-3-基酯；

4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸(R)-四氢-呋喃-3-基酯；

4-[6-(2-氨基-4-乙磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[6-(4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-{6-[2-氟-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

3-氨基-1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-4-甲基-戊-1-酮；

2-氨基-1-{4-[6-(2-氟-4-甲磺酰基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3-甲基-丁-1-酮；

4-{6-[2-氟-4-(2-异丙氧基-乙氧基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；和

4-[5-甲基-6-(4-磺基-苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯。

55.根据权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其具有式：

4-{6-[2-氟-4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[6-(2-氟-4-吡啶-4-基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[6-(3-氟-联吡啶-4-基氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[6-(2-氟-4-吡啶-3-基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[6-(2-氟-4-嘧啶-5-基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[6-(2-氟-4-噻吩-3-基-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

4-[6-(4-乙炔基-2-氟-苯氧基)-5-甲基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；

(R)-4-{6-[2-氟-4-(2-酮基-噁唑烷-4-基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；

(S)-4-{6-[2-氟-4-(2-酮基-噁唑烷-4-基)-苯氧基]-5-甲基-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯。

56.根据权利要求1至4、42至45、和48至55中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于通过疗法治疗人体或动物体的方法中。

57.根据权利要求1至4、42至45、和48至55中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于预防或治疗个体的与代谢相关的病症。

58.根据权利要求1至4、42至45、和48至55中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于预防或治疗以下病症：I型糖尿病、II型糖尿病、不当葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、高血糖症、高脂血症、高甘油三脂血症、高胆固醇血症、血脂异常、或X综合症。

59.根据权利要求1至4、42至45、和48至55中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于预防或治疗II型糖尿病。

60.根据权利要求1至4、42至45、和48至55中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于减少个体食物摄取的方法。

61.根据权利要求1至4、42至45、和48至55中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于诱导个体的饱腹感的方法。

62.根据权利要求1至4、42至45、和48至55中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于控制或减少个体体重增加的方法。

63.一种医药组合物，其包含至少一种根据权利要求1至55中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐、及医药学上可接受的载剂。

64.一种医药组合物的制备方法，其包括使至少一种根据权利要求1至55中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐与医药学上可接受的载剂混合。

65.一种根据权利要求1至55中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐在制造用于预防或治疗个体的与代谢相关病症的药物中的用途。

66.一种根据权利要求1至55中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐在制造药物方面的用途，所述药物用于预防或治疗以下病症：I型糖尿病、II型糖尿病、不当葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、高血糖症、高脂血症、高甘油三脂血症、高胆固醇血症、血脂异常、或X综合症。

67.一种根据权利要求1至55中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐在制造用于预防或治疗II型糖尿病的药物方面的用途。

68.一种根据权利要求1至55中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐在制造用于减少个体食物摄取的药物方面的用途。

69.一种根据权利要求1至55中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐在制造用于诱导个体的饱腹感的药物方面的用途。

70.一种根据权利要求1至55中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐在制造用于控制或减少个体体重增加的药物方面的用途。