DE602004010666T2

DE602004010666T2 - Trisubstituiertes aryl- und heteroarylderivate als stoffwechselmodulatoren und die prophylaxe und behandlung von damit in zusammenhang stehenden erkrankungen

Info

Publication number: DE602004010666T2
Application number: DE602004010666T
Authority: DE
Inventors: Robert M. San Diego JONES; Graeme San Diego SEMPLE; Yifeng San Diego XIONG; Young-Jun San Diego SHIN; Albert S. San Diego REN; Imelda San Diego CALDERON; Jin Sun San Diego CHOI; Beatriz Tucson FIORAVANTI; Juerg San Diego LEHMANN; Marc A. Escondido BRUCE
Original assignee: Arena Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Arena Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2003-07-11
Filing date: 2004-07-09
Publication date: 2009-01-22
Anticipated expiration: 2024-07-10
Also published as: IS8290A; PE20051125A1; MXPA06000444A; ES2298820T3; CA2532152A1; MA27909A1; IS2572B; US7838525B2; ECSP066279A; ZA200600009B; AR045047A1; US20050070562A1; WO2005007647A1; AU2004257261B2; EP1923390A1; NZ544140A; CA2532152C; US20070155763A1; ATE380809T1; DE602004010666D1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte trisubstituierte Aryl- und Heteroarylderivate, bei denen es sich um Modulatoren des Glucosestoffwechsels handelt. Demgemäß sind Verbindungen der vorliegenden Erfindung zweckdienlich für die Prophylaxe oder Behandlung von Stoffwechselstörungen und damit zusammenhängenden Komplikationen, wie z. B. Diabetes und Adipositas.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Diabetes mellitus ist eine ernste Krankheit, von der weltweit über 100 Millionen Menschen betroffen sind. In den USA gibt es über 12 Millionen Diabetiker, und jedes Jahr werden 600.000 neue Fälle diagnostiziert.
Diabetes mellitus ist ein Sammelbegriff der Diagnostik für eine Gruppe von Erkrankungen, die durch anomale Glucosehomöostase gekennzeichnet sind, was zu erhöhtem Blutzucker führt. Es gibt viele Arten von Diabetes, aber die häufigsten sind Typ I (auch als insulinabhängiger Diabetes mellitus oder IDDM bezeichnet) und Typ II (auch als nicht insulinabhängiger Diabetes mellitus oder NIDDM bezeichnet).
Die Ätiologie der verschiedenen Arten von Diabetes ist nicht gleich; alle an Diabetes Leidenden haben aber zwei Dinge gemeinsam: eine Überproduktion von Glucose durch die Leber und kaum oder keine Fähigkeit, Glucose vom Blut in die Zellen zu transportieren, wo es zum Haupttreibstoff des Körpers wird.
Menschen, die nicht Diabetes haben, brauchen Insulin, ein in der Bauchspeicheldrüse gebildetes Hormon, um Glucose vom Blut in die Körperzellen zu transportieren. Menschen, die an Diabetes leiden, produzieren jedoch entweder kein Insulin oder können das Insulin, das sie bilden, nicht effizient nutzen; folglich können sie Glucose nicht in ihre Zellen transportieren. So sammelt sich Glucose im Blut an und führt zu einem Zustand, der Hyperglykämie genannt wird, was im Laufe der Zeit ernste Gesundheitsprobleme verursachen kann.
Diabetes ist ein Syndrom mit miteinander in Zusammenhang stehenden metabolischen, vaskulären und neuropathischen Komponenten. Das metabolische Syndrom, das allgemein durch Hyperglykämie gekennzeichnet ist, umfasst Veränderungen im Kohlenwasserstoff-, Fett- und Proteinstoffwechsel, die durch fehlende oder auffällig verringerte Insulinsekretion und/oder ineffiziente Insulinwirkung verursacht werden. Das vaskuläre Syndrom besteht aus Anomalien in den Blutgefäßen, die zu kardiovaskulären, retinalen und renalen Komplikationen führen. Anomalien im peripheren und im autonomen Nervensystem sind ebenfalls Teil des Diabetessyndroms.
Menschen mit IDDM, die etwa 5% bis 10% der Diabetiker ausmachen, produzieren kein Insulin und müssen deshalb Insulin spritzen, um ihre Blutzuckerspiegel im normalen Bereich zu halten. IDDM ist durch geringe oder nicht nachweisbare endogene Insulinproduktionswerte gekennzeichnet, die durch die Zerstörung der insulinproduzierenden β-Zellen der Bauchspeicheldrüse verursacht werden, das Kennzeichen, das IDDM am deutlichsten von NIDDM unterscheidet. IDDM, der früher Jugenddiabetes genannt wurde, betrifft junge und ältere Erwachsene gleichermaßen.
Etwa 90 bis 95% der Diabetiker haben Typ II (oder NIDDM). Individuen mit NIDDM produzieren zwar Insulin, aber die Zellen in ihrem Körper sind insulinresistent: die Zellen reagieren nicht richtig auf das Hormon, sodass sich Glucose in ihrem Blut ansammelt. NIDDM ist gekennzeichnet durch ein relatives Ungleichgewicht zwischen endogener Insulinproduktion und dem Insulinbedarf, was zu erhöhten Blutzuckerspiegeln führt. Im Gegensatz zu IDDM ist bei NIDDM immer eine gewisse endogene Insulinproduktion vorhanden; viele NIDDM-Patienten weisen normale oder sogar erhöhte Blutinsulinwerte auf, während andere NIDDM-Patienten unzureichende Insulinproduktion aufweisen (R. Rotwein et al., N. Engl. J. Med. 308, 65–71 (1983)). Die meisten Menschen, bei denen NIDDM diagnostiziert wird, sind 30 Jahre oder älter, und die Hälfte aller neuen Fälle ist 55 Jahre oder älter. Im Vergleich zu Weißen und Asiaten tritt NIDDM bei Ureinwohnern Amerikas, Afroamerikanern, Latinos und Hispaniern häufiger auf. Außerdem kann der Ausbruch schleichend oder sogar klinisch unauffällig erfolgen, was die Diagnose erschwert.
Die primäre krankhafte Veränderung bei NIDDM ist noch nicht geklärt. Oft wurde vorgeschlagen, dass zuerst eine primäre Insulinresistenz des peripheren Gewebes auftritt. Genetische epidemiologische Studien stützen diese Ansicht. Aber auch Anomalien bei der Insulinsekretion wurden als primärer Defekt bei NIDDM angeführt. Es ist wahrscheinlich, dass beide Phänomene stark zum Krankheitsverlauf beitragen (D.L. Rimoin et al., Emery and Rimoin's Principles and Practice of Medical Genetics, 3. Aufl., 1, 1401–1402 (1996)).
Viele Menschen mit NIDDM haben eine sitzende Lebensweise und sind adipös; sie wiegen etwa 20% mehr als für ihre Größe und ihren Körperbau empfohlen wird. Außerdem ist Adipositas durch Hyperinsulinämie und Insulinresistenz, ein Merkmal, das sie mit NIDDM teilt, sowie Hypertension und Atherosklerose gekennzeichnet.
Adipositas und Diabetes gehören zu den häufigsten Gesundheitsproblemen von Menschen aus Industriegesellschaften. In Industrieländern weist ein Drittel der Bevölkerung ein Übergewicht von zumindest 20% auf. In den USA ist der prozentuelle Anteil an adipösen Personen von 25% Ende der 1970er auf 33% Anfang der 1990er gestiegen. Adipositas ist einer der wichtigsten Risikofaktoren für NIDDM. Es gibt unterschiedliche Definitionen von Adipositas, aber im Allgemeinen wird ein Individuum, das zumindest 20% mehr wiegt, als für seine Größe und seinen Körperbau empfohlen wird, als adipös erachtet. Das Risiko, an NIDDM zu erkranken, verdreifacht sich bei Individuen mit einem Übergewicht von 30%, und drei Viertel aller NIDDM-Patienten sind übergewichtig.
Adipositas, das aus einem Ungleichgewicht zwischen Kalorienaufnahme und Energieverbrauch resultiert, korreliert in Versuchstieren und -personen stark mit Insulinresistenz und Diabetes. Die an Adipositas-Diabetes-Syndromen beteiligten molekularen Mechanismen sind jedoch noch nicht geklärt. Im frühen Entwicklungsstadium von Adipositas gleicht eine erhöhte Insulinsekretion die Insulinresistenz aus und schützt Patienten vor Hyperglykämie (Le Stunff et al., Diabetes 43, 696–702 (1989)). Nach einigen Jahrzehnten nimmt die β-Zell-Funktion jedoch ab und bei etwa 20% der adipösen Bevölkerung tritt nicht-insulinabhängiger Diabetes auf (P. Pederson, Diab. Metab. Rev. 5, 505–509 (1989)) und (F. Brancati et al., Arch. Intern. Med. 159, 957–963 (1999)). Angesichts seiner hohen Prävalenz in modernen Gesellschaften hat sich Adipositas so zum größten Risikofaktor für NIDDM entwickelt (J.O. Hill et al., Science 280, 1371–1374 (1998)). Die Faktoren, die einen Teil der Patienten für eine Veränderung in der Insulinsekretion als Reaktion auf Fettansammlung prädisponieren, sind jedoch noch nicht bekannt.

Ob jemand als übergewichtig oder adipös klassifiziert wird, wird normalerweise anhand des Body-Mass-Index (BMI) bestimmt, der berechnet wird, indem das Körpergewicht (kg) durch die das Quadrat der Körpergröße (m²) dividiert wird. Die Einheit des BMI ist somit kg/m², und es ist so möglich, den BMI-Bereich zu berechnen, der in den einzelnen Jahrzehnten mit einer minimalen Mortalität assoziiert ist. Übergewicht ist als BMI im Bereich 25–30 kg/m² definiert, und Adipositas als BMI über 30 kg/m² (siehe nachstehende Tabelle). Das Problem dieser Definition ist, dass das Körpermassenverhältnis zwischen Muskeln und Fett (Fettgewebe) nicht berücksichtigt wird. Um dem Rechnung zu tragen kann Adipositas auch anhand des Körperfettgehalts definiert werden: mehr als 25% oder 30% bei Männern bzw. Frauen. GEWICHTSBEWERTUNG NACH DEM BODY-MASS-INDEX (BMI)

BMI	BEWERTUNG
< 18,5	Untergewicht
18,5–24,9	Normalgewicht
25,0–29,9	Übergewicht
30,0–34,9	Adipositas (Grad I)
35,0–39,9	Adipositas (Grad II)
> 40	Extreme Adipositas (Grad III)

Wenn der BMI steigt, erhöht sich das Risiko, an verschiedenen anderen Ursachen zu sterben, unabhängig von anderen Risikofaktoren. Die häufigsten Erkrankungen bei Adipositas sind Herz-Kreislauf-Erkrankungen (insbesondere Hypertension), Diabetes (Adipositas fördert die Entstehung von Diabetes), Gallenblasenerkrankungen (insbesondere Krebs) und Fortpflanzungsstörungen. Die Forschung hat gezeigt, dass sogar eine mäßige Verringerung des Körpergewichts zu einer deutlichen Reduktion des Risikos führen kann, koronare Herzerkrankungen zu bekommen.
Verbindungen, die als Mittel gegen Adipositas vertrieben werden, umfassen Orlistat (XENICAL^TM) und Sibutramin. Orlistat (ein Lipase-Inhibitor), hemmt direkt die Fettabsorption und führt häufig zu einer hohen Inzidenz von unangenehmen (relativ harmlosen) Nebenwirkungen, wie z. B. Diarrhoe. Sibutramin (ein gemischter 5-HT/Noradrenalin-Wiederaufnahmeinhibitor) kann bei manchen Patienten zu erhöhtem Blutdruck und zu erhöhter Herzfrequenz führen. Es wurde berichtet, dass die Serotonin-Freisetzer/Wiederaufnahmeinhibitoren Fenfluramin (Pondimin^TM) und Dexfenfluramin (Redux^TM) die Nahrungsmittelaufnahme und das Körpergewicht über einen längeren Zeitraum (über 6 Monate) verringern. Beide Produkte wurden aber nach Berichten über Hinweise auf Herzklappenanomalien im Zusammenhang mit ihrer Anwendung wieder vom Markt genommen. Demgemäß besteht Bedarf an der Entwicklung eines sichereren Mittels gegen Adipositas.
Adipositas führt auch zu einer deutlichen Erhöhung des Risikos, Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu bekommen. Koronarinsuffizienz, atheromatöse Erkrankungen und Herzinsuffizienz sind an der Spitze der Herz-Kreislauf-Probleme, die durch Adipositas ausgelöst werden. Es wird geschätzt, dass, wenn die gesamte Bevölkerung Idealgewicht hätte, das Risiko für Koronarinsuffizienz um 25% abnehmen würde und das Risiko für Herzinsuffizienz und Schlaganfällen um 35%. Die Inzidenz von Koronarerkrankungen verdoppelt sich bei Individuen unter 50 Jahren, die 30% Übergewicht aufweisen. Diabetes-Patienten haben eine 30% niedriger Lebensdauer. Ab einem Alter von 45 haben Personen mit Diabetes dreimal häufiger ernste Herzerkrankungen als Personen ohne Diabetes und ein fünfmal höheres Risiko, einen Schlaganfall zu erleiden. Diese Ergebnisse betonen die Wechselbeziehung zwischen Risikofaktoren für NIDDM und koronaren Herzerkrankungen sowie den potentiellen Wert eines integrierten Ansatzes zur Vorbeugung dieser Leiden basierend auf der Vorbeugung von Adipositas (I.J. Perry et al., BMJ310, 560–564 (1995)).
Diabetes wurde auch mit dem Auftreten von Nierenerkrankungen, Augenerkrankungen und Problemen mit dem Nervensystem in Verbindung gebracht. Nierenerkrankungen, auch Nephropathien genannt, treten auf, wenn der „Filtermechanismus" der Niere beeinträchtigt ist und Proteine in übermäßigen Mengen in den Urin gelangen und schließlich die Niere versagt. Diabetes ist auch eine der Hauptursachen für Schädigungen der Retina auf der Hinterseite des Auges und ein erhöhtes Risiko für Katarakte und Glaukome. Und schließlich ist Diabetes auch mit Nervenschäden, insbesondere in den Beinen und Füßen, assoziiert, was die Fähigkeit, Schmerz zu empfinden, beeinträchtigt und zu ersten Infektionen beiträgt. Alles in allem sind diabetische Komplikationen eine der Haupttodesursachen in den USA.
In der WO 03/002544 A1 (Bristol-Myers Squibb Company) sind bestimmte Verbindungen beschrieben, die anscheinend die Cytokinproduktion mittels Hemmung von p38-Kinase hemmen und die anscheinend bei der Behandlung von Leiden zweckdienlich sind, die mit unangemessener p38-Kinase-Aktivität oder TNF-α-Expression in Zusammenhang stehen, wie z. B. rheumatoide Arthritis. Beispiel 60 auf Seite 65 darin beschreibt die folgende Verbindung:
Im US-Patent Nr. 5.948.786 (Fujiwara et al., Sumitomo Pharmaceuticals Company Limited) sind Verbindungen beschrieben, die anscheinend die Produktion und/oder Sekretion von Tumornekrosefaktor (TNF) hemmen und die anscheinend für die Behandlung verschiedener Leiden zweckdienlich sind (siehe z. B. Absatz 14, Zeilen 14–26 darin), einschließlich nicht insulinabhängiger Diabetes mellitus. Die Verbindungen weisen die folgende Formel auf, worin X¹ Amino oder Hydroxyl ist und R³ Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder -(CH₂)_m-A' ist, worin A' verschiedene Gruppen, einschließlich Aryl und Heteroaryl, umfasst:
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die an einen GPCR, der hierin als RUP3 bezeichnet wird, binden und dessen Aktivität modulieren, sowie Anwendungen dafür. Die Bezeichnung RUP3, wie sie hierin verwendet wird, umfasst die menschlichen Sequenzen, die unter den GeneBank Zugangsnummern XM_066873 und AY-288416 zu finden sind, natürlich vorkommende Allelvarianten, Säugetier-Orthologe und rekombinante Mutanten davon. Ein bevorzugter RUP3 zur Verwendung beim Screenen und Testen der Verbindungen der Erfindung ist in der Nucleotidsequenz von Seq.-ID Nr. 1 und der entsprechenden Aminosäuresequenz von Seq.-ID Nr. 2 bereitgestellt.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung umfasst trisubstituierte Aryl- und Heteroarylderivate, wie sie in der Formel (I) dargestellt sind:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Hydrat, Solvat oder N-Oxid davon; worin:
A und B jeweils unabhängig voneinander C_1-3-Alkylen sind, das gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die aus der aus C_1-3-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Carboxy, Cyano, C_1-3-Halogenalkyl und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählt sind;
D N-R₂ ist;
E N, C oder CR₄ ist;
--- eine Einfachbindung ist, wenn E N oder CR₄ ist, oder eine Doppelbindung ist, wenn E C ist;
V₁ eine Bindung ist;
V₂ C_3-6-Cycloalkylen oder C_1-3-Alkylen ist, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sind, die aus der aus C_1-3-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Carboxy, Cyano, C_1-3-Halogenalkyl und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählt sind; oder V₂ eine Bindung ist;
W NR₆, O, S, S(O) oder S(O)₂ ist; oder W fehlt;
Q NR₆, O, S, S(O) oder S(O)₂ ist;
X N oder CR₇ ist;
Y N oder CR₈ ist;
Z aus der aus C_1-5-Acyl, C_1-5-Acyloxy, C_2-6-Alkenyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Alkylthiocarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylthioureyl, C_1-4-Alkylureyl, Amino, C_1-2-Alkylamino, C_2-4-Dialkylamino, Carbamimidoyl, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, C_4-8-Diacylamino, C_2-6-Dialkylcarboxamid, C_2-6-Dialkylthiocarboxamid, C_2-6-Dialkylsulfonamid, C_2-6-Dialkylsulfonylamino, Formyl, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylcarboxamid, C_1-4-Halogenalkylsulfinyl, C_1-4-Halogenalkylsulfonyl, C_1-4-Halogenalkylthio, Halogen, Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl, Hydroxyl, Hydroxycarbamimidoyl, Hydroxylamino, Nitro und Tetrazolyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, worin C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl und Heterocyclyl jeweils gegebenenfalls mit 1, 2, 3 oder 4 Gruppen substituiert sind, die aus der aus C_1-5-Acyl, C_1-5-Acyloxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylureyl, Amino, C_1-2-Alkylamino, C_2-4-Dialkylamino, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, Formyl, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkylsulfinyl, C_1-4-Halogenalkylsulfonyl, C_1-4-Halogenalkylthio, Halogen, Hydroxyl, Hydroxylamino und Nitro bestehenden Gruppe ausgewählt sind, und worin das C_1-7-Alkyl gegebenenfalls mit Amino substituiert ist; oder
Z eine Gruppe der Formel (A) ist:
worin:
R₉ H, C_1-8-Alkyl oder C_3-7-Cycloalkyl ist; und
R₁₀ H, Nitro oder Nitril ist;
Ar₁ Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Benzofuranyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Chinolin, Benzoxazol, Benzothiazol, 1H-Benzimidazol, Isochinolin, Chinazolin oder Chinoxalin ist, die jeweils gegebenenfalls mit R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ und R₁₅ substituiert sind; worin R₁₁ aus der aus C_1-5-Acyl, C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-5-Acyloxy, C_2-6-Alkenyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-6-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylthiocarboxamid, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylthioureyl, C_1-4-Alkylureyl, Amino, Arylsulfonyl, Carbamimidoyl, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyloxy, C_2-6-Dialkylamino, C_2-6-Dialkylcarboxamid, C_2-6-Dialkylthiocarboxamid, Guanidinyl, Halogen, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylsulfinyl, C_1-4-Halogenalkylsulfonyl, C_1-4-Halogenalkylthio, Heterocyclyl, Heterocyclyloxy, Heterocyclylsulfonyl, Heterocyclylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroarylcarbonyl, Hydroxyl, Nitro, C_4-7-Oxocycloalkyl, Phenoxy, Phenyl, Sulfonamid, Sulfonsäure und Thiol bestehenden Gruppe ausgewählt ist, und worin C_1-5-Acyl, C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Arylsulfonyl, Carbamimidoyl, C_2-6-Dialkylamino, Heterocyclyl, Heterocyclylcarbonyl, Heteroaryl, Phenoxy und Phenyl gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus der aus C_1-5-Acyl, C_1-5-Acyloxy, C_2-6-Alkenyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylureyl, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyloxy, C_2-6-Dialkylamino, C_2-6-Dialkylcarboxamid, Halogen, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylsulfinyl, C_1-4-Halogenalkylsulfonyl, C_1-4-Halogenalkylthio, Heteroaryl, Heterocyclyl, Hydroxyl, Nitro, Phenyl und Phosphonooxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind, worin das C_1-7-Alkyl und C_1-4-Alkylcarboxamid jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die aus der aus C_1-4-Alkoxy und Hydroxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind; oder
R₁₁ eine Gruppe der Formel (B) ist:
worin:
"p" und "r" jeweils unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3 sind; und R₁₆ H, C_1-5-Acyl, C_2-6-Alkenyl, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Alkylsulfonamid, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-6-Dialkylcarbox amid, Halogen, Heteroaryl oder Phenyl ist, und worin das Heteroaryl oder Phenyl gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus der aus C_1-4-Alkoxy, Amino, C_1-4-Alkylamino, C_2-6-Alkinyl, C_2-8-Dialkylamino, Halogen, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl und Hydroxyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind; und
R₁₂, R₁₃, R₁₄ und R₁₅ jeweils unabhängig voneinander aus der aus C_1-5-Acyl, C_1-5-Acyloxy, C_2-6-Alkenyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylureyl, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-6-Dialkylcarboxamid, Halogen, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylsulfinyl, C_1-4-Halogenalkylsulfonyl, C_1-4-Halogenalkylthio, Hydroxyl und Nitro bestehenden Gruppe ausgewählt sind; oder
zwei benachbarte Gruppen, die aus der aus R₁₂, R₁₃, R₁₄ und R₁₅ bestehenden Gruppe ausgewählt sind, gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine 5-, 6- oder 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Heterocyclylgruppe bilden können, die mit Ar₁ fusioniert ist, worin die 5-, 6- oder 7-gliedrige Gruppe gegebenenfalls mit Halogen substituiert ist;
R₁, R₇ und R₈ jeweils unabhängig voneinander H sind;
R₂ ausgewählt aus der aus C_1-8-Alkyl, Amino, Aryl, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, Halogen, Heteroaryl und Hydroxyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist; und worin C_1-8-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die aus der aus C_1-5-Acyl, C_1-5-Acyloxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylthiocarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylthioureyl, C_1-4-Alkylureyl, Amino, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_3-6-Cycloalkyl, C_3-6-Cycloalkyl-C_1-3-heteroalkylen, C_2-8-Dialkylamino, C_2-6-Dialkylcarboxamid, C_2-6-Dialkylthiocarboxamid, C_2-6-Dialkylsulfonamid, C_1-4-Alkylthioureyl, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylsulfinyl, C_1-4-Halogenalkylsulfonyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylthio, Halogen, Heterocyclyl, Hydroxyl, Hydroxylamino und Nitro bestehenden Gruppe ausgewählt sind; oder
R₂ -Ar₂-Ar₃ ist, worin Ar₂ und Ar₃ jeweils unabhängig voneinander Aryl oder Heteroaryl sind, die gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die aus der aus H, C_1-5-Acyl, C_1-5-Acyloxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylthiocarboxamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Amino, C_1-4-Alkylamino, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_3-6-Cycloalkyl, C_2-8-Dialkylamino, C_2-6-Dialkylcarboxamid, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, Halogen, Hydroxyl und Nitro bestehenden Gruppe ausgewählt sind; oder
R₂ eine Gruppe der Formel (C) ist:
worin:
R₁₇ H, C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder OR₁₉ ist; und R₁₈ F, Cl, Br, CN oder NR₂₀R₂₁ ist; worin R₁₉ H, C_1-8-Alkyl oder C_3-7-Cycloalkyl ist, und R₂₀ und R₂₁ jeweils unabhängig voneinander H, C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Aryl, oder Heteroaryl sind; oder
R₂ eine Gruppe der Formel (D) ist:
worin:
G -CR₂₃R₂₄C(O)-, -C(O)-, -CR₂₃R₂₄C(O)NR₂₅-, -C(O)NR₂₃-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(S)NR₂₃-, -C(S)O-, -CR₂₃R₂₄-, -S(O)₂- oder eine Bindung ist,
worin R₂₃, R₂₄ und R₂₅ jeweils unabhängig voneinander H oder C_1-8-Alkyl sind; und R₂₂ H, C_1-8-Alkyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die aus der aus C_1-5-Acyl, C_1-5-Acyloxy, C_2-6-Alkenyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylthiocarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylthioureyl, C_1-4-Alkylureyl, Amino, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-8-Dialkylamino, C_2-6-Dialkylcarboxamid, C_2-6-Dialkylthiocarboxamid, C_2-6-Dialkylsulfonamid, C_1-4-Alkyl thioureyl, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylsulfinyl, C_1-4-Halogenalkylsulfonyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylthio, Halogen, Heteroaryl, Heterocyclyl, Hydroxyl, Hydroxylamino, Nitro, Phenyl, Phenoxy und Sulfonsäure bestehenden Gruppe ausgewählt sind, worin das C_1-7-Alkyl, Heteroaryl, Phenyl und Phenoxy jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die aus der aus C_1-5-Acyl, C_1-5-Acyloxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylthiocarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylthioureyl, C_1-4-Alkylureyl, Amino, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-8-Dialkylamino, C_2-6-Dialkylcarboxamid, C_2-6-Dialkylthiocarboxamid, C_2-6-Dialkylsulfonamid, C_1-4-Alkylthioureyl, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylsulfinyl, C_1-4-Halogenalkylsulfonyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylthio, Halogen, Heterocyclyl, Hydroxyl, Hydroxylamino und Nitro bestehenden Gruppe ausgewählt sind; und
R₄, R₅ und R₆ jeweils unabhängig voneinander H, C_1-8-Alkyl oder C_3-7-Cycloalkyl sind, worin das C_1-8-Alkyl gegebenenfalls mit C_1-4-Alkoxy, C_3-7-Cycloalkyl oder Heteroaryl substituiert ist.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die zumindest eine Verbindung der vorliegenden Erfindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen.
Außerdem sind hierin Verfahren zur Behandlung einer mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehenden Störung eines Individuums beschrieben, welche die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon an das Individuum, das eine solche Behandlung benötigt, umfassen.
Außerdem sind hierin Verfahren zur Verringerung der Nahrungsaufnahme eines Individuums beschrieben, welche die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon an das Individuum, das dies benötigt, umfassen.
Außerdem sind hierin Verfahren zur Erzeugung eines Sättigungsgefühls in einem Individuum beschrieben, welche die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon an das Individuum, das dies benötigt, umfassen.
Außerdem sind hierin Verfahren zur Kontrolle oder Senkung der Gewichtszunahme eines Individuums beschrieben, welche die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon an das Individuum, das dies benötigt, umfassen.
Außerdem sind hierin Verfahren zur Modulation eines RUP3-Rezeptors in einem Individuum beschrieben, welche das Kontaktieren des Rezeptors mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung umfassen. In manchen Ausführungsformen ist die Verbindung ein Agonist des RUP3-Rezeptors. In manchen Ausführungsformen ist die Modulation des RUP3-Rezeptors die Behandlung einer mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehenden Störung.
Außerdem ist hierin ein Verfahren zur Modulation eines RUP3-Rezeptors in einem Individuum beschrieben, welches das Kontaktieren des Rezeptors mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung umfasst, worin die Modulation des RUP3-Rezeptors die Nahrungsaufnahme des Individuum verringert.
Außerdem ist hierin ein Verfahren zur Modulation eines RUP3-Rezeptors in einem Individuum beschrieben, welches das Kontaktieren des Rezeptors mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung umfasst, worin die Modulation des RUP3-Rezeptors ein Sättigungsgefühl im Individuum erzeugt.
Außerdem ist hierin ein Verfahren zur Modulation eines RUP3-Rezeptors in einem Individuum beschrieben, welches das Kontaktieren des Rezeptors mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung umfasst, worin die Modulation des RUP3-Rezeptors die Gewichtszunahme des Individuums steuert oder senkt.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehenden Störung eines Individuums.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Verringerung der Nahrungsmittelaufnahme eines Individuums.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Erzeugung eines Sättigungsgefühls in einem Individuum.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Kontrolle oder Senkung der Gewichtszunahme eines Individuums.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der vorliegenden Erfindung zur Verwendung in einem Behandlungsverfahren für den menschlichen oder tierischen Körper durch Therapie.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der vorliegenden Erfindung zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung einer mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehenden Störung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der vorliegenden Erfindung zur Verwendung in einem Verfahren zur Verringerung der Nahrungsmittelaufnahme des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der vorliegenden Erfindung zur Verwendung in einem Verfahren zur Erzeugung eines Sättigungsgefühls in einem menschlichen oder tierischen Körper durch Therapie.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der vorliegenden Erfindung zur Verwendung in einem Verfahren zur Kontrolle oder Senkung der Gewichtszunahme eines menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie.
Einige Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verfahren, worin der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 18,5 bis etwa 45 aufweist. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 30 bis etwa 45 auf. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 35 bis etwa 45 auf.
In manchen Ausführungsformen ist das Individuum ein Säugetier. In manchen Ausführungsformen ist das Säugetier ein Mensch.
In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehenden Störung Hyperlipidämie, Typ-I-Diabetes, Typ-II-Diabetes, idiopathischer Typ-I-Diabetes (Typ Ib), Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA), Early-Onset Typ-II-Diabetes (EOD), Youth-Onset Atypical Diabetes (YOAD), Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY), Diabetes bei Mangelernährung, Schwangerschaftsdiabetes, eine koronare Herzkrankheit, ein ischämischer Schlaganfall, Restenose nach Angioplastie, eine periphere Gefäßerkrankung, Claudicatio intermittens, ein Myokardinfarkt (z. B. Nekrose und Apoptose), Dyslipidämie, postprandiale Lipämie, Leiden im Zusammenhang mit gestörter Glucosetoleranz (IGT), Leiden im Zusammenhang mit gestörter Nüchternplasmaglucose, metabolische Azidose, Ketose, Arthritis, Obesität, Osteoporose, Hypertonie, Stauungsinsuffizienz, Linksherzhypertrophie, eine periphere Arterienerkrankung, diabetische Retinopathie, Makuladegeneration, Katarakt, diabetische Nephropathie, Glomerulosklerose, chronisches Nierenversagen, diabetische Neuropathie, metabolisches Syndrom, Syndrom X, prämenstruelles Syndrom, eine koronare Herzerkrankung, Angina pectoris, eine Thrombose, Atherosklerose, ein Myokardinfarkt, eine transitorische ischämische Attacke, ein Schlaganfall, vaskuläre Restenose, Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Insulinresistenz, gestörter Glucosestoffwechsel, Leiden im Zusammenhang mit gestörter Glucosetoleranz, Leiden im Zusammenhang mit gestörter Nüchtern plasmaglucose, Obesität, erektile Dysfunktion, Haut- und Bindegewebeerkrankungen, eine Ulzeration am Fuß und Colitis ulcerosa, eine endotheliale Dysfunktion und gestörte Gefäßelastizität.
In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehende Störung Typ-I-Diabetes, Typ-II-Diabetes, eingeschränkte Glucosetoleranz, Insulinresistenz, Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Dyslipidämie oder Syndrom X. In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehende Störung Typ-II-Diabetes. In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehende Störung Hyperglykämie. In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehende Störung Hyperlipidämie. In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehende Störung Hypertriglyceridämie. In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehende Störung Typ-I-Diabetes. In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehende Störung Dyslipidämie. In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehende Störung Syndrom X.
Ein Aspekt der Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend das Vermischen zumindest einer Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers.
Diese Anmeldung ist mit zwei vorläufigen US-Patentanmeldungen mit den Seriennummern 60/486.728, eingereicht am 11. Juli 2003, und 60/487.370, eingereicht am 14. Juli 2003, verwandt.
Die Anmelderin behält sich das Recht vor, eine oder mehrere der Verbindungen aus beliebigen der Ausführungsformen der Erfindung auszuschließen. Außerdem behält sich die Anmelderin das Recht vor, jegliche Krankheiten, Leiden oder Störungen aus beliebigen der Ausführungsformen der Erfindung auszuschließen.
KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1A zeigt eine RT-PCR-Analyse von RUP3-Expression in menschlichen Geweben. Ingesamt wurden zweiundzwanzig (22) menschliche Gewebe untersucht.
1B zeigt die cDNA-Dot-Blot-Analyse von RUP3-Expression in menschlichen Geweben.
1C zeigt eine Analyse von RUP3 durch RT-PCR mit isolierten menschlichen Langerhans-Inseln.
1D zeigt eine Analyse von RUP3-Expression mit cDNAs von Ratten durch RT-PCR.
2A zeigt einen polyklonalen Anti-RUP3-Antikörper, der in Kaninchen gebildet wurde.
2B zeigt die Expression von RUP3 in insulinproduzierenden β-Zellen von Langerhans-Inseln.
3 zeigt funktionelle Aktivitäten von RUP3 in vitro.
4 zeigt einen RUP3-RNA-Blot.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
DEFINITIONEN
In der wissenschaftlichen Literatur zum Thema Rezeptoren haben sich einige Begriffe durchgesetzt, um Liganden mit verschiedenen Auswirkungen auf Rezeptoren zu bezeichnen. Zur Klarheit und zum besseren Verständnis werden die folgenden Definitionen im gesamten Dokument dieses Patents verwendet.
AGONISTEN sind Gruppierungen, die mit dem Rezeptor, z. B. dem RUP3-Rezeptor, Wechselwirken und diesen aktivieren und eine physiologische oder pharmakologische Reaktion initiieren, die charakteristisch für diesen Rezeptor ist. Beispielsweise, wenn Gruppierungen die intrazelluläre Reaktion aktivieren, wenn sie an den Rezeptor binden, oder die GTP-Bindung an Membranen fördern.

Als ABKÜRZUNGEN FÜR AMINOSÄUREN werden die in Tabelle 1 angeführten verwendet:

TABELLE 1
ALANIN	ALA	A
ARGININ	ARG	R
ASPARAGIN	ASN	N
ASPARAGINSÄURE	ASP	D
CYSTEIN	CYS	C
GLUTAMINSÄURE	GLU	E
GLUTAMIN	GLN	Q
GLYCIN	GLY	G
HISTIDIN	HIS	H
ISOLEUCIN	ILE	I
LEUCIN	LEU	L
LYSIN	LYS	L
METHIONIN	MET	M
PHENYLALANIN	PHE	F
PROLIN	PRO	P
SERIN	SER	S
THREONIN	THR	T
TRYPTOPHAN	TRP	W
TYROSIN	TYR	Y
VALIN	VAL	V
ALANIN	ALA	A

Die Bezeichnung ANTAGONIST bezieht sich auf Gruppierungen, die an der gleichen Stelle wie Agonisten kompetitiv an den Rezeptor binden (z. B. am endogenen Liganden), die aber keine intrazelluläre Reaktion aktivieren, die durch die aktive Form des Rezeptors initiiert wird, und so die intrazellulären Reaktionen aufgrund von Agonisten oder partiellen Agonisten hemmen können. Antagonisten verringern die intrazelluläre Grundlinienreaktion in Abwesenheit eines Agonisten oder partiellen Agonisten nicht.
CHEMISCHE GRUPPEN, GRUPPIERUNGEN ODER RESTE:
Der Begriff „C_1-5-Acyl" bezeichnet einen Alkylrest, der an ein Carbonyl gebunden ist, worin Alkyl wie hierin definiert ist; Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Acetyl, Propionyl, n-Butanoyl, Isobutanoyl, sec-Butanoyl, t-Butanoyl (d. h. Pivaloyl), Pentanoyl und dergleichen.
Der Begriff „C_1-5-Acyloxy" bezeichnet einen Acylrest, der an ein Sauerstoffatom gebunden ist, worin Acyl wie hierin definiert ist; Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Acetyloxy, Propionyloxy, Butanoyloxy, Isobutanoyloxy, sec-Butanoyloxy, t-Butanoyloxy und dergleichen.
Der Begriff „C_1-6-Acylsulfonamid" bezeichnet ein C_1-6-Acyl, das direkt an den Stickstoff des Sulfonamids gebunden ist, worin C_1-6-Acyl und Sulfonamid wie hierin definiert sind und C_1-6-Acylsulfonamid durch die folgende Formel dargestellt sein kann:
In manchen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist Acylsulfonamid ein C_1-5-Acylsulfonamid, in manchen Ausführungsformen C_1-4-Acylsulfonamid, in manchen Ausführungsformen C_1-3-Acylsulfonamid und in manchen Ausführungsformen C_1-2-Acylsulfonamid. Beispiele für Acylsulfonamid umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Acetylsulfamoyl [-S(=O)₂NHC(=O)Me], Propionylsulfamoyl [-S(=O)₂NHC(=O)Et], Isobutyrylsulfamoyl, Butyrylsulfamoyl, 2-Methylbutyrylsulfamoyl, 3-Methylbutyrylsulfamoyl, 2,2-Dimethylpropionylsulfamoyl, Pentanoylsulfamoyl, 2-Methyl pentanoylsulfamoyl, 3-Methylpentanoylsulfamoyl, 4-Methylpentanoylsulfamoyl und dergleichen.
Der Begriff „C_2-6-Alkenyl" bezeichnet einen Rest mit 2 bis 6 Kohlenstoffen, worin zumindest eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung vorhanden ist, wobei manche Ausführungsformen 2 bis 4 Kohlenstoffe, manche Ausführungsformen 2 bis 3 Kohlenstoffe und manche Ausführungsformen 2 Kohlenstoffe aufweisen. Sowohl E- als auch Z-Isomere sind im Begriff „Alkenyl" enthalten. Außerdem umfasst der Begriff „Alkenyl" Di- und Trialkenyle. Wenn also mehr als eine Doppelbindung vorhanden ist, dann können die Bindungen alle E oder Z oder ein Gemisch aus E und Z sein. Beispiele für Alkenyl umfassen Vinyl, Allyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexanyl, 2,4-Hexadienyl und dergleichen.
Der Begriff „C_1-4-Alkoxy" bezeichnet hierin einen Alkylrest, wie er hierin definiert ist, der direkt an ein Sauerstoffatom gebunden ist. Beispiele umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, t-Butoxy, Isobutoxy und dergleichen.
Der Begriff „Alkyl" bezeichnet einen unverzweigten oder verzweigten Kohlenstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffen, wobei manche Ausführungsformen 1 bis 7 Kohlenstoffe, manche Ausführungsformen 1 bis 6 Kohlenstoffe, manche Ausführungsformen 1 bis 3 Kohlenstoffe und manche Ausführungsformen 1 oder 2 Kohlenstoffe umfassen. Beispiele für Alkyl umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, t-Pentyl, neo-Pentyl, 1-Methylbutyl [d. h. -CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃], 2-Methylbutyl [d. h. -CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃], n-Hexyl und dergleichen.
Der Begriff „C_1-6-„ oder „C_1-4-Alkylcarboxamido" bezeichnet eine einzelne C_1-6- oder C_1-4-Alkylgruppe, die an den Stickstoff oder Kohlenstoff einer Amidgruppe gebunden ist, worin Alkyl wie hierin definiert ist. Das Alkylcarboxamid kann durch die folgenden Formeln dargestellt sein:
Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf N-Methylcarboxamid, N-Ethylcarboxamid, N-n-Propylcarboxamid, N-Isopropylcarboxamid, N-n-Butylcarboxamid, N-sec-Butylcarboxamid, N-Isobutylcarboxamid, N-t-Butylcarboxamid und dergleichen.
Der Begriff „C_1-3-Alkylen" bezieht sich auf eine zweiwertige unverzweigte C_1-3-Kohlenwasserstoffgruppe. In manchen Ausführungsformen bezieht sich C_1-3-Alkylen auf beispielsweise -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- und dergleichen. In manchen Ausführungsformen bezieht sich C_1-3-Alkylen auf -CH-, -CHCH₂-, -CHCH_2CH2- und dergleichen, worin sich diese Beispiele im Allgemeinen auf „A" beziehen.
Der Begriff „C_1-4-Alkylsulfinyl" bezeichnet einen C_1-4-Alkylrest, der an einen Sulfoxidrest der Formel -S(O)- gebunden ist, worin der Alkylrest wie hierin definiert ist. Beispiele umfassen Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, n-Propylsulfinyl, Isopropylsulfinyl, n-Butylsulfinyl, sec-Butylsulfinyl, Isobutylsulfinyl, t-Butyl und dergleichen.
Der Begriff "C_1-4-Alkylsulfonamid" bezeichnet die Gruppen:
worin C_1-4-Alkyl wie hierin beschrieben definiert ist.
Der Begriff „C_1-4-Alkylsulfonyl" bezeichnet einen C_1-4-Alkylrest, der an einen Sulfonrest der Formel -S(O)₂- gebunden ist, worin der Alkylrest wie hierin beschrieben definiert ist. Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, n-Butylsulfonyl, sec-Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, t-Butyl und dergleichen.
Der Begriff „C_1-4-Alkylthio" bezeichnet einen C_1-4-Alkylrest, der an ein Sulfid der Formel -S- gebunden ist, worin der Alkylrest wie hierin beschrieben definiert ist. Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Methylsulfanyl (d. h. CH₂S-), Ethylsulfanyl, n-Propylsulfanyl, Isopropylsulfanyl, n-Butylsulfanyl, sec-Butylsulfanyl, Isobutylsulfanyl, t-Butyl und dergleichen.
Der Begriff „C_1-4-Alkylthiocarboxamid" bezeichnet ein Thioamid der folgenden Formeln:
worin C_1-4-Alkyl wie hierin beschrieben definiert ist.
Der Begriff „C_1-4-Alkylthioureyl" bezeichnet die Gruppe der Formel -NC(S)N-, worin einer oder beide der Stickstoffe mit der gleichen oder mit unterschiedlichen C_1-4-Alkylgruppen substituiert sind und Alkyl wie hierin definiert ist. Beispiele für Alkylthioureyl umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf CH₃NHC(S)NH-, NH₂C(S)NCH₃-, (CH₃)₂N(S)NH-, (CH₃)₂N(S)NH-, (CH₃)₂N(S)NCH₃-, CH₃CH₂NHC(S)NH-, CH₃CH₂NHC(S)NCH₃- und dergleichen.
Der Begriff „C_1-4-Alkylureyl" bezeichnet die Gruppe der Formel -NC(O)N, worin einer oder beide der Stickstoffe mit der gleichen oder mit unterschiedlichen C_1-4-Alkylgruppen substituiert sind, worin Alkyl wie hierin definiert ist. Beispiele für Alkylureyl umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf CH₃NHC(O)NH-, NH₂C(O)NCH₃-, (CH₃)₂N(O)NH-, (CH₃)₂N(O)NH-, (CH₃)₂N(O)NCH₃-, CH₃CH₂NHC(O)NH-, CH₃CH₂NHC(O)NCH₃- und dergleichen.
Der Begriff „C_2-6-Alkinyl" bezeichnet einen Rest mit 2 bis 6 Kohlenstoffen und zumindest einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung, wobei manche Ausführungsformen 2 bis 4 Kohlenstoffe, manche Ausführungsformen 2 bis 3 Kohlenstoffe und manche Ausführungsformen 2 Kohlenstoffe aufweisen. Beispiele für Alkinyl umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Bu tinyl, 3-Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl und dergleichen. Der Begriff „Alkinyl" umfasst auch Di- und Triine.
Der Begriff „Amino" bezeichnet die Gruppe -NH₂.
Der Begriff „C_1-4-Alkylamino" bezeichnet einen Alkylrest, der an einen Aminorest gebunden ist, worin der Alkylrest wie hierin definiert ist. Manche Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, n-Butylamino, sec-Butylamino, isobutylamino, t-Butylamino und dergleichen. Manche Ausführungsformen sind „C_1-2-Alkylamino".
Der Begriff „Aryl" bezeichnet einen Rest eines aromatischen Rings mit 6 bis 10 Ringatomen. Beispiele umfassen Phenyl und Naphthyl.
Der Begriff „Arylalkyl" bezeichnet ein C₁-C₄-Alkylen, wie z. B. -CH₂-, -CH₂CH₂- und dergleichen, das mit einer Arylgruppe weitersubstituiert ist. Beispiele für ein „Arylalkyl" umfassen Benzyl, Phenethylen und dergleichen.
Der Begriff „Arylcarboxamido" bezeichnet eine einzelne Arylgruppe, die an das Amin eines Amids gebunden ist, worin Aryl wie hierin definiert ist. Ein Beispiel ist N-Phenylcarboxamid.
Der Begriff „Arylureyl" bezeichnet die Gruppe -NC(O)N-, worin einer der Stickstoffe mit Aryl substituiert ist.
Der Begriff „Benzyl" bezeichnet die Gruppe -CH₂C₆H₅.
Der Begriff „Carbamimidoyl" bezieht sich auf eine Gruppe der folgenden chemischen Formel:
und in manchen Ausführungsformen sind einer oder beide der Wasserstoffe durch eine andere Gruppe ersetzt. Beispielsweise kann ein Wasserstoff durch eine Hydroxylgruppe ersetzt sein, um eine N-Hydroxycarbamimidoylgruppe zu erhalten, oder ein Wasserstoff kann durch eine Alkylgruppe ersetzt sein, um N-Methylcarbamimidoyl, N-Ethylcarbamimidoyl, N-Propylcarbamimidoyl, N-Butylcarbamimidoyl zu erhalten, und dergleichen.
Der Begriff „Carbo-C_1-6-alkoxy" bezieht sich auf einen Alkylester einer Carbonsäure, worin die Alkylgruppe wie hierin definiert ist. Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Carbomethoxy, Carboethoxy, Carbopropoxy, Carboisopropoxy, Carbobutoxy, Carbo-sec-butoxy, Carboisobutoxy, Carbo-t-butoxy, Carbo-n-pentoxy, Carboisopentoxy, Carbo-t-pentoxy, Carboneopentoxy, Carbo-n-hexyloxy und dergleichen.
Der Begriff „Carboxamid" bezieht sich auf die Gruppe -CONH₂.
Der Begriff „Carboxy" oder „Carboxyl" bezeichnet die Gruppe -CO₂H; diese wird auch als Carbonsäuregruppe bezeichnet.
Der Begriff „Cyano" bezeichnet die Gruppe -CN.
Der Begriff „C_3-7-Cycloalkenyl" bezeichnet den Rest eines nichtaromatischen Rings mit 3 bis 6 Ringkohlenstoffen und zumindest einer Doppelbindung; manche Ausführungsformen enthalten 3 bis 5 Kohlenstoffe; manche Ausführungsformen enthalten 3 bis 4 Kohlenstoffe. Beispiele umfassen Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und dergleichen.
Der Begriff „C_3-7-Cycloalkyl" bezeichnet den Rest eines gesättigten Rings mit 3 bis 6 Kohlenstoffen; manche Ausführungsformen enthalten 3 bis 5 Kohlenstoffe; manche Ausführungsformen enthalten 3 bis 4 Kohlenstoffe. Beispiele umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dergleichen.
Der Begriff „C_3-6-Cycloalkylen" bezeichnet einen zweiwertigen Cycloalkylrest, worin Cycloalkyl wie hierin definiert ist, mit 3 bis 6 Kohlenstoffen; manche Ausführungsformen enthalten 3 bis 5 Kohlenstoffe, manche Ausführungsformen enthalten 3 bis 4 Kohlenstoffe. In manchen Ausführungsformen sind die beiden Bindungsgruppen am gleichen Kohlenstoff vorhanden, wie z. B.:
In manchen Ausführungsformen sind die beiden Bindungsgruppen an unterschiedlichen Kohlenstoffen vorhanden.
Der Begriff „C_4-8-Diacylamino" bezeichnet eine Aminogruppe, die mit zwei Acylgruppen wie hierin definiert verbunden ist, worin die Acylgruppen gleich oder unterschiedlich sein können, wie z. B.:
Beispiele für C_4-8-Dialkylaminogruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Diacetylamino, Dipropionylamino, Acetylpropionylamino und dergleichen.
Der Begriff „C_2-6-Dialkylamino" bezeichnet ein Amino, das mit zwei gleichen oder unterschiedlichen Alkylresten substituiert ist, worin der Alkylrest wie hierin definiert ist. Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Dimethylamino, Methylethylamino, Diethylamino, Methylpropylamino, Methylisopropylamino, Ethylpropylamino, Ethylisopropylamino, Dipropylamino, Propylisopropylamino und dergleichen. Manche Ausführungsformen sind „C_2-4-Dialkylamino".
Der Begriff „C_1-4-Dialkylcarboxamido" oder „C_1-4-Dialkylcarboxamid" bezeichnet zwei Alkylreste, die gleich oder unterschiedlich sind und an eine Amidogruppe gebunden sind, worin Alkyl wie hierin definiert ist. Ein C_1-4-Dialkylcarboxamido kann durch die folgenden Gruppen dargestellt sein:
worin C_1-4 wie hierin definiert ist. Beispiele für ein Dialkylcarboxamid umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf N,N-Dimethylcarboxamid, N-Methyl-N-ethylcarboxamid, N,N-Diethylcarboxamid, N-Methyl-N-isopropylcarboxamid und dergleichen.
Der Begriff „C_2-6-Dialkylsulfonamid" bezieht sich auf eine der folgenden Gruppen:
worin C_1-3 wie hierin definiert ist, und Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und dergleichen.
Der Begriff „C_2-6-Dialkylthiocarboxamido" oder „C_2-6-Dialkylthiocarboxamid" bezeichnet zwei Alkylreste, die gleich oder unterschiedlich sind und an eine Thioamidgruppe gebunden sind, worin Alkyl wie hierin definiert ist. Ein C_1-4-Dialkylthiocarboxamido kann durch die folgenden Gruppen dargestellt sein:
Beispiele für ein Dialkylcarboxamid umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf N,N-Dimethylthiocarboxamid, N-Methyl-N-ethylthiocarboxamid und dergleichen.
Der Begriff „C_2-6-Dialkylsulfonylamino" bezieht sich auf eine Aminogruppe, die mit zwei C_1-3-Alkylsulfonylgruppen wie hierin definiert verbunden ist.
Der Begriff „Ethinylen" bezieht sich auf die nachstehend dargestellte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung:
Der Begriff „Formyl" bezieht sich auf die Gruppe -CHO.
Der Begriff „Guanidin" bezieht sich auf eine Gruppe der folgenden chemischen Formel:
Der Begriff „C_1-4-Halogenalkoxy" bezeichnet ein Halogenalkyl, wie es hierin definiert ist, das direkt an einen Sauerstoff gebunden ist. Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Pentafluorethoxy und dergleichen.
Der Begriff „C_1-4-Halogenalkyl" bezeichnet eine C_1-4-Alkylgruppe, wie sie hierin definiert ist, worin das Alkyl mit einem Halogen bis zu vollständig substituiert ist, und ein vollständig substituiertes C_1-4-Halogenalkyl kann durch die Formel C_nL2_n+1 dargestellt sein, worin L ein Halogen ist und „n" = 1, 2, 3 oder 4 ist; wenn mehr als ein Halogen vorhanden ist, dann können diese gleich oder unterschiedlich sein und aus der aus F, Cl, Br und I bestehenden Gruppe ausgewählt sein, vorzugsweise ist es F. Beispiele für C_1-4-Halogenalkylgruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, 2,2,2-Trifluormethyl, Pentafluorethyl und dergleichen.
Der Begriff „C_1-4-Halogenalkylcarboxamid" bezeichnet eine Alkylcarboxamidogruppe, wie sie hierin definiert ist, worin das Alkyl mit einem Halogen bis zu vollständig substituiert ist, wie durch die Formel C_nL_2n+1 dargestellt ist, worin L ein Halogen ist und „n" = 1, 2, 3 oder 4 ist. Wenn mehr als ein Halogen vorhanden ist, können diese gleich oder unterschiedlich sein und aus der aus F, Cl, Br und I bestehenden Gruppe ausgewählt sein, vorzugsweise ist es F.
Der Begriff „C_1-4-Halogenalkylsulfinyl" bezeichnet einen Halogenalkylrest, der an ein Sulfoxid der Formel -S(O)- gebunden ist, worin der Halogenalkylrest wie hierin definiert ist. Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Trifluormethylsulfinyl, 2,2,2-Trifluorethylsulfinyl, 2,2-Difluorethylsulfinyl und dergleichen.
Der Begriff „C_1-4-Halogenalkylsulfonyl" bezeichnet einen Halogenalkylrest, der an ein Sulfon der Formel -S(O)₂- gebunden ist, worin Halogenalkyl wie hierin definiert ist. Beispiele umfassen Trifluormethylsulfonyl, 2,2,2-Trifluorethlylsulfonyl, 2,2-Difluorethylsulfonyl und dergleichen.
Der Begriff „C_1-4-Halogenalkylthio" bezeichnet einen Halogenalkylrest, der an einen Schwefel gebunden ist, worin Halogenalkyl wie hierin definiert ist. Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Trifluormethylthio (d. h. CF₃S-), 1,1-Difluorethylthio, 2,2,2-Trifluorethylthio und dergleichen.
Der Begriff „Halogen" bezeichnet eine Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodgruppe.
Der Begriff „C_1-2-Heteroalkylen" bezieht sich auf ein C_1-2-Alkylen, das an ein aus O, S, S(O), S(O)₂ und NH ausgewähltes Heteroatom gebunden ist. Repräsentative Beispiele umfassen die Gruppen der folgenden Formeln, sind jedoch nicht darauf beschränkt:
und dergleichen.
Der Begriff „Heteroaryl" bezeichnet ein aromatisches Ringsystem, das aus einem einzelnen Ring, zwei fusionierten Ringen oder drei fusionierten Ringen bestehen kann, worin zumindest ein Ringkohlenstoff durch ein Heteroatom ersetzt ist, das aus der aus O, S und N bestehenden Gruppe ausgewählt ist, nicht jedoch darauf beschränkt ist, worin N gegebenenfalls mit H, C_1-4-Acyl oder C_1-4-Alkyl substituiert ist. Beispiele für Heteroarylgruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Pyridyl, Benzofuranyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Chinolin, Benzoxazol, Benzothiazol, 1H-Benzimidazol, Isochinolin, Chinazolin, Chinoxalin und dergleichen. In manchen Ausführungsformen ist das Heteroarylatom O, S, NH, wobei Beispiele Pyrrol, Indol und dergleichen umfassen, nicht jedoch darauf beschränkt sind. Weitere Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf die in Tabelle 2A und Tabelle 4 angeführten und dergleichen.
Der Begriff „Heterocyclyl" bzw. „heterozyklisch" bezeichnet einen nichtaromatischen Kohlenstoffring (d. h. Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, wie sie hierin definiert sind), worin ein, zwei oder drei Ringkohlenstoffe durch ein Heteroatom ersetzt sind, das aus O, S und N ausgewählt ist, nicht jedoch darauf beschränkt ist, worin das N gegebenenfalls mit H, C_1-4-Acyl oder C_1-4-Alkyl substituiert ist und Ringkohlenstoffatome gegebenenfalls mit Oxo oder Thioxo substituiert sind, sodass sie eine Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe bilden. Die Heterocyclylgruppe ist ein 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedriger Ring. Beispiele für eine Heterocyclylgruppe umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Aziridin-1-yl, Aziridin-2-yl, Azetidin-1-yl, Azetidin-2-yl, Azetidin-3-yl, Piperidin-1-yl, Piperidin-4-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, Piperazin-4-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-3-yl, [1,3]-Dioxolan-2-yl und dergleichen. Weitere Beispiele für Heterocyclylgruppen sind in den nachstehenden Tabellen 2B, 2C, 2D, 2E, 2F und 2G dargestellt.
Der Begriff „Heterocyclylcarbonyl" bezeichnet eine Heterocyclylgruppe, wie sie hierin definiert ist, die direkt an den Kohlenstoff einer Carbonylgruppe (d. h. C=O) gebunden ist und ein Amid bildet. Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf:
In manchen Ausführungsformen ist der Ringkohlenstoff an die Carbonylgruppe gebunden, die eine Ketongruppe bildet. Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf,
Der Begriff „Heterocyclyloxy" bezieht sich auf eine Heterocyclylgruppe, wie sie hierin definiert ist, die direkt an ein Sauerstoffatom gebunden ist. Beispiele umfassen die folgenden:
Der Begriff „Heterocyclylsulfonyl" bezeichnet eine Heterocyclylgruppe, wie sie hierin definiert ist, worin der Ringstickstoff direkt an eine SO₂-Gruppe gebunden ist und ein Sulfonamid bildet. Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf:
Der Begriff „Hydroxyl" bezeichnet die Gruppe -OH.
Der Begriff „Hydroxylamino" bezeichnet die Gruppe -NHOH.
Der Begriff „Nitro" bezeichnet die Gruppe -NO₂.
Der Begriff „C_4-7-Oxocycloalkyl" bezeichnet ein C_4-7-Cycloalkyl, wie es hierin definiert ist, worin einer der Ringkohlenstoffe durch ein Carbonyl ersetzt ist. Beispiele für C_4-7-Oxocycloalkyl umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf 2-Oxocyclobutyl, 3-Oxocyclobutyl, 3-Oxocyclopentyl, 4-Oxocyclohexyl und dergleichen und sind durch die folgenden Strukturen dargestellt:
Der Begriff „Perfluoralkyl" bezeichnet die Gruppe der Formel -C_nF_2n+1; anders gesagt ist ein Perfluoralkyl ein Alkyl, wie es hierin definiert ist, worin das Alkyl vollständig mit Fluoratomen substituiert ist und somit als Untergruppe von Halogenalkyl angesehen wird. Beispiele für Perfluoralkyle umfassen CF₃, CF₂CF₃, CF₂CF₂CF₃, CF(CF₃)₂, CF₂CF₂CF₂CF₃, CF₂CF(CF₃)₂, CF(CF₃)CF₂CF₃ und dergleichen.
Der Begriff „Phenoxy" bezeichnet die Gruppe C₆H₅O-.
Der Begriff „Phenyl" bezeichnet die Gruppe C₆H₅-.
Der Begriff „Phosphonooxy" bezeichnet eine Gruppe mit der folgenden chemischen Struktur:
Der Begriff „Sulfonamid" bezeichnet die Gruppe -SO₂NH₂.
Der Begriff „Sulfonsäure" bezeichnet die Gruppe -SO₃H.
Der Begriff „Tetrazolyl" bezeichnet ein fünfgliedriges Heteroaryl der folgenden Formeln:
In manchen Ausführungsformen ist die Tetrazolylgruppe an der 1- bzw. 5-Position mit einer Gruppe weiter substituiert, die aus der aus C_1-3-Alkyl, C_1-3-Halogenalkyl und C_1-3-Alkoxy bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Der Begriff „Thiol" bezeichnet die Gruppe -SH.
CODON steht für eine Gruppe von drei Nucleotiden (oder Äquivalenten von Nucleotiden), die im Allgemeinen ein Nucleosid [Adenosin (A), Guanosin (G), Cytidin (C), Uridin (U) und Thymidin (T)] umfassen, das an eine Phosphatgruppe gebunden ist und bei Translation für eine Aminosäure kodiert.
ZUSAMMENSETZUNG steht für ein Material, das zumindest zwei Verbindungen oder zwei Komponenten umfasst; eine pharmazeutische Zusammensetzung kann, muss jedoch nicht, eine Zusammensetzung sein, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
KONTAKT oder KONTAKTIEREN bedeutet, dass die angegebenen Gruppierungen zusammengebracht werden, sei es in einem In-vitro-System oder in einem In-vivo-System. Somit umfasst das „Kontaktieren" eines RUP3-Rezeptors mit einer Verbindung der Erfindung die Verabreichung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung an ein Individuum, vorzugsweise einen Menschen, das/der einen RUP3-Rezeptor aufweist, sowie beispielsweise die Einführung einer Verbindung der Erfindung in eine Probe, die ein zelluläres oder stärker gereinigtes Präparat mit einem RUP3-Rezeptor enthält.
EINER PROPHYLAXE ODER BEHANDLUNG BEDÜRFEN, wie hierin verwendet, bezieht sich auf das Urteil eines Verantwortlichen (z. B. Arzt, Krankenschwester, Krankenpfleger usw. im Falle von Menschen; Veterinär im Falle von Tieren, einschließlich nichtmenschlichen Säugetieren), dass ein Individuum oder Tier eine Prophylaxe oder Behandlung braucht oder von einer solchen profitiert. Dieses Urteil basiert auf verschiedenen Faktoren, die dem Fachwissen des Verantwortlichen unterliegen, auf jeden Fall aber das Wissen umfasst, dass das Individuum oder Tier sich als Folge einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung, die durch die Verbindungen der Erfindung behandelt werden können, schlecht fühlt. Im Allgemeinen bezieht sich „einer Prophylaxe bedürfen" auf das Urteil eines Verantwortlichen, dass das Individuum erkranken wird. In diesem Zusammenhang werden die Verbindungen der Erfindung zum Schutz oder zur Vorbeugung eingesetzt. „Einer Behandlung bedürfen" bezieht sich andererseits auf das Urteil eines Verantwortlichen, dass das Individuum schon krank ist, weshalb die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Linderung, Eindämmung oder Besserung des Leidens, der Krankheit oder der Störung eingesetzt wird.
INDIVIDUUM bezieht sich hierin auf ein beliebiges Tier, einschließlich Säugetiere, vorzugsweise Mäuse, Ratten, andere Nager, Kaninchen, Hunde, Katzen, Schweine, Rinder, Schafe, Pferde oder Primaten, insbesondere Menschen.
HEMMEN oder HEMMUNG in Bezug auf den Begriff „Reaktion" bedeutet, dass eine Reaktion in Gegenwart einer Verbindung im Vergleich zur Abwesenheit der Verbindung verringert oder verhindert wird.
INVERSE AGONISTEN sind Gruppierungen, welche die endogene Form des Rezeptors oder die konstitutiv aktivierte Form des Rezeptors binden und die durch die aktive Form des Rezeptors initiierte intrazelluläre Basisreaktion unter den normalen Basiswert der Aktivität, der in Abwesenheit von Agonisten oder partiellen Agonisten zu beobachten ist, senken oder die GTP-Bindung an Membranen verringern. Vorzugsweise wird die intrazelluläre Basisreaktion in Gegenwart des inversen Agonisten im Vergleich zur Basisreaktion in Abwesenheit des inversen Agonisten um zumindest 30%, noch bevorzugter zumindest 50%, insbesondere zumindest 75%, gehemmt.
LIGAND steht für ein endogenes, natürlich vorkommendes Molekül, das für einen endogenen, natürlich vorkommenden Rezeptor spezifisch ist.
Der Begriff MODULIEREN oder MODULATION bezieht sich hierin auf eine Steigerung oder Verringerung der Menge, Qualität, Reaktion oder Wirkung einer/s bestimmten Aktivität, Funktion oder Moleküls.
PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNG bezieht sich auf eine Zusammensetzung, die zumindest einen Wirkstoff umfasst, wodurch die Zusammensetzung für die Erforschung eines spezifizierten, wirksamen Ergebnisses in einem Säugetier (beispielsweise, nicht jedoch ausschließlich, einem Menschen) geeignet ist. Verfahren zur Bestimmung, ob ein Wirkstoff das auf den Bedürfnissen der fachkundigen Person basierende gewünschte Ergebnis liefert, sind Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung allgemein bekannt.
THERAPEUTISCH WIRKSAME MENGE bezieht sich hierin auf jene Menge einer aktiven Verbindung oder eines pharmazeutische Wirkstoffs, welche die biologische oder medizinische Reaktion in einem Gewebe, System, Tier, Individuum oder Men schen auslöst, die von Forschern, Veterinären, Ärzten oder anderem medizinischem Personal erwünscht ist und Folgendes umfasst:

(1) Vorbeugung gegen die Krankheit; z. B. Vorbeugung gegen eine Krankheit, ein Leiden oder eine Störung in einem Individuum, das anfällig für die Krankheit, das Leiden oder die Störung ist, bisher jedoch noch an keinen Manifestationen oder Symptomen der Krankheit leidet oder solche aufweist;
(2) Hemmung der Krankheit; z. B. Hemmung einer Krankheit eines Leidens oder einer Störung in einem Individuum, das an Manifestationen oder Symptomen der Krankheit leidet oder solche aufweist (z. B. Verhinderung der Weiterentwicklung der Manifestationen und/oder Symptome); und
(3) Linderung der Krankheit; z. B. Linderung einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung in einem Individuum, das an Manifestationen oder Symptomen der Krankheit, des Leidens oder der Störung leidet oder solche aufweist (z. B. Umkehr der Manifestationen und/oder Symptome).

Verbindungen der vorliegenden Erfindung
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft trisubstituierte Aryl- und Heteroarylderivate, wie sie in der Formel (I) dargestellt sind:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder N-Oxid davon, worin Ar₁, V₁, V₂, W, Q, X, Y, Z, A, B, D, E, --- und R₁ wie hierin vor- und nachstehend beschrieben definiert sind.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen trisubstituierte Aryl- und Heteroarylderivate, wie sie in der Formel (I) dargestellt sind, worin: A und B jeweils unabhängig voneinander C_1-3-Alkylen sind, das gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus: C_1-3-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Carboxy, Cyano, C_1-3-Halogenalkyl und Halogen;
D N-R₂ ist;
E N, C oder CR₄ ist;
--- eine Einfachbindung ist, wenn E N oder CR₄ ist, oder eine Doppelbindung ist, wenn E C ist;
V₁ eine Bindung ist;
V₂ aus der aus C_1-3-Alkylen, gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert, die ausgewählt sind aus: C_1-3-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Carboxy, Cyano, C_1-3-Halogenalkyl und Halogen, bestehenden Gruppe ausgewählt ist; oder V₂ eine Bindung ist;
W NR₅, O, S, S(O) oder S(O)₂ ist; oder: W fehlt;
Q NR₆, O, S, S(O) oder S(O)₂ ist;
X N oder CR₇ ist;
Y N oder CR₈ ist;
Z aus der aus C_1-5-Acyl, C_1-5-Acyloxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylthiocarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylthioureyl, C_1-4-Alkylureyl, Amino, C_1-3-Alkylamino, C_2-4-Dialkylamino, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_4-8-Diacylamino, C_2-6-Dialkylcarboxamid, C_2-6-Dialkylthiocarboxamid, C_2-6-Dialkylsulfonamid, C_2-6-Dialkylsulfonylamino, Formyl, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylcarboxamid, C_1-4-Halogenalkylsulfinyl, C_1-4-Halogenalkylsulfonyl, C_1-4-Halogenalkylthio, Halogen, Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl, Hydroxyl, Hydroxylamino, Nitro und Tetrazolyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, worin C_1-8-Alkyl gegebenenfalls mit 1, 2, 3 oder 4 Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind aus: C_1-5-Acyl, C_1-5-Acyloxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylureyl, Amino, C_1-2-Alkylamino, C_2-4-Dialkylamino, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, Formyl, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkylsulfinyl, C_1-4-Halogenalkylsulfonyl, C_1-4-Halogenalkylthio, Halogen, Hydroxyl, Hydroxylamino und Nitro; oder
Z eine Gruppe der Formel (A) ist:
worin:
R₉ H, C_1-8-Alkyl oder C_3-7-Cycloalkyl ist; und
R₁₀ H, Nitro oder Nitril ist;
Ar₁ Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Benzofuranyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Chinolin, Benzoxazol, Benzothiazol, 1H-Benzimidazol, Isochinolin, Chinazolin oder Chinoxalin ist, die jeweils gegebenenfalls mit R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ und R₁₅ substituiert sind; worin R₁₁ aus der aus C_1-5-Acyl, C_1-5-Acyloxy, C_2-6-Alkenyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-6-Alkylcarboxamid, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylthioureyl, Amino, Arylsulfonyl, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-6-Dialkylthiocarboxamid, Halogen, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylsulfinyl, C_1-4-Halogenalkylsulfonyl, C_1-4-Halogenalkylthio, Heterocyclyl, Heterocyclylsulfonyl, Heteroaryl, Hydroxyl, Nitro, C_4-7-Oxocycloalkyl, Phenoxy, Phenyl, Sulfonamid und Sulfonsäure bestehenden Gruppe ausgewählt ist, und worin C_1-5-Acyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylsulfonamid, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroaryl, Phenoxy oder Phenyl gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus der aus C_1-5-Acyl, C_1-5-Acyloxy, C_2-6-Alkenyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylureyl, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-6-Dialkylcarboxamid, Halogen, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylsulfinyl, C_1-4-Halogenalkylsulfonyl, C_1-4-Halogenalkylthio, Heteroaryl, Heterocyclyl, Hydroxyl, Nitro und Phenyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind; oder
R₁₁ eine Gruppe der Formel (B) ist:
worin:
"p" und "r" jeweils unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3 sind; und
R₁₆ H, C_1-5-Acyl, C_2-6-Alkenyl, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Alkylsulfonamid, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-6-Dialkylcarboxamid, Halogen, Heteroaryl oder Phenyl ist, und worin das Heteroaryl oder Phenyl gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus der aus C_1-4-Alkoxy, Amino, C_1-4-Alkylamino, C_2-6-Alkinyl, C_2-8-Dialkylamino, Halogen, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl und Hydroxyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind;
R₁₂, R₁₃, R₁₄ und R₁₅ jeweils unabhängig voneinander aus der aus C_1-5-Acyl, C_1-5-Acyloxy, C_2-6-Alkenyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylureyl, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-6-Dialkylcarboxamid, Halogen, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylsulfinyl, C_1-4-Halogenalkylsulfonyl, C_1-4-Halogenalkylthio, Hydroxyl und Nitro bestehenden Gruppe ausgewählt sind; oder zwei benachbarte Gruppen, ausgewählt aus: R₁₂, R₁₃, R₁₄ und R₁₅, gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine 5-, 6- oder 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Heterocyclylgruppe bilden können, die mit Ar₁ fusioniert ist, worin die 5-, 6- oder 7-gliedrige Gruppe gegebenenfalls mit Halogen substituiert ist;
R₁, R₇ und R₈ jeweils unabhängig voneinander H sind;
R₂ aus der aus H, C_1-8-Alkyl, Amino, Aryl, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, Halogen, Heteroaryl und Hydroxyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist; und worin C_1-8-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die aus der aus C_1-5-Acyl, C_1-5-Acyloxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylthiocarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylthioureyl, C_1-4-Alkylureyl, Amino, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_3-6-Cycloalkyl, C_3-6-Cycloalkyl-C_1-3-heteroalkylen, C_2-8-Dialkylamino, C_2-6-Dialkylcarboxamid, C_2-6-Dialkylthiocarboxamid, C_2-6-Dialkylsulfonamid, C_1-4-Alkylthioureyl, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylsulfinyl, C_1-4-Halogen alkylsulfonyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylthio, Halogen, Heterocyclyl, Hydroxyl, Hydroxylamino und Nitro bestehenden Gruppe ausgewählt sind; oder
R₂ -Ar₂-Ar₃ ist, worin Ar₂ und Ar₃ jeweils unabhängig voneinander Aryl oder Heteroaryl sind, die gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die aus der aus H, C_1-5-Acyl, C_1-5-Acyloxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylthiocarboxamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Amino, C_1-4-Alkylamino, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_3-6-Cycloalkyl, C_2-8-Dialkylamino, C_2-6-Dialkylcarboxamid, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, Halogen, Hydroxyl und Nitro bestehenden Gruppe ausgewählt sind; oder
R₂ eine Gruppe der Formel (C) ist:
worin:
R₁₇ H, C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder OR₁₉ ist; und R₁₈ F, Cl, Br, CN oder NR₂₀R₂₁ ist; worin R₁₉ H, C_1-8-Alkyl oder C_3-7-Cycloalkyl ist; und R₂₀ und R₂₁ jeweils unabhängig voneinander H, C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Aryl, oder Heteroaryl sind; oder
R₂ eine Gruppe der Formel (D) ist:
worin:
G C(O), C(O)NR₂₃, C(O)O, C(S)NR₂₃, C(S)O, CR₂₃R₂₄ oder -S(O)₂- ist, worin R₂₃ und R₂₄ jeweils unabhängig voneinander H oder C_1-8-Alkyl sind; und
R₂₂ C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Phenyl oder Heteroaryl ist, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die aus der aus C_1-5-Acyl, C_1-5-Acyloxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylthiocarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylthioureyl, C_1-4-Alkylureyl, Amino, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_3-6-Cycloalkyl, C_2-8-Dialkylamino, C_2-6-Dialkylcarboxamid, C_2-6-Dialkylthio carboxamid, C_2-6-Dialkylsulfonamid, C_1-4-Alkylthioureyl, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylsulfinyl, C_1-4-Halogenalkylsulfonyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylthio, Halogen, Hydroxyl, Hydroxylamino und Nitro bestehenden Gruppe ausgewählt sind; und
R₄, R₅ und R₆ jeweils unabhängig voneinander H oder C_1-8-Alkyl sind; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Hydrat oder Solvat davon.
Es gilt anzumerken, dass bestimmte Merkmale der Erfindung, die der Klarheit halber im Zusammenhang mit separaten Ausführungsformen beschrieben sind, auch zusammen in einer einzigen Ausführungsform bereitgestellt sein können. Umgekehrt können verschiedene Merkmale der Erfindung, die der Kürze halber im Zusammenhang mit einer einzigen Ausführungsform beschrieben sind, separat oder in jeder beliebigen geeigneten Subkombination bereitgestellt sein können.
„Substituiert" bedeutet hierin, dass zumindest ein Wasserstoffatom der chemischen Gruppe durch einen Nicht-Wasserstoff-Substituenten oder eine solche Gruppe substituiert ist, wobei der Nicht-Wasserstoff-Substituent oder die Gruppe einwertig oder zweiwertig sein kann. Wenn der Substituent oder die Gruppe zweiwertig ist, dann versteht es sich, dass diese Gruppe mit einem anderen Substituenten oder einer anderen Gruppe weitersubstituiert ist. Wenn eine chemische Gruppe hierin „substituiert" ist, kann sie Substitutionen bis zur vollen Wertigkeit aufweisen; eine Methylgruppe kann beispielsweise mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein, eine Methylengruppe kann mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein, eine Phenylgruppe kann mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten substituiert sein, eine Naphthylgruppe kann mit 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 Substituenten substituiert sein. „Mit einem oder mehreren Substituenten substituiert" bezieht sich gleichermaßen auf die Substitution einer Gruppe mit einem Substituenten bis hin zur Gesamtanzahl an Substituenten, die physikalisch für die Gruppe zulässig sind. Wenn eine Gruppe mit mehr als einer Gruppe substituiert ist, können diese außerdem identisch oder unterschiedlich sein.
Es versteht sich, dass Verbindungen der vorliegenden Erfindung ein oder mehrere Chiralitätszentren aufweisen können und somit als Enantiomere und/oder Diastereo mere vorliegen können. Die Erfindung umfasse alle solchen Enantiomere, Diastereomere und Gemische davon, einschließlich, nicht jedoch beschränkt darauf, von Racematen. Demgemäß betreffen manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I) und mit Formeln, die in dieser Offenbarung dargestellt sind und R-Enantiomere sind. Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen außerdem Verbindungen der Formel (I) und mit Formeln, die in dieser Offenbarung dargestellt sind und S-Enantiomere sind. In Beispielen, in denen mehr als ein Chiralitätszentrum vorhanden ist, umfassen manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen, die RS- oder SR-Enantiomere sind. In weiteren Ausführungsformen sind Verbindungen der vorliegenden Erfindung RR- oder SS-Enantiomere. Es versteht sich, dass Verbindungen der Formel (I) und mit Formeln, die in dieser Offenbarung dargestellt sind, alle Enantiomere und Gemische davon umfassen, solange nicht anders angegeben oder angeführt.
Zahlreiche geometrische Isomere von Olefinen, C=N-Doppelbindungen, disubstituiertem Cycloalkyl (d. h. 1,4-Cyclohexylgruppen) und dergleichen können ebenfalls in den hierin beschriebenen Verbindungen enthalten sein, und alle solchen stabilen Isomere sind in der vorliegenden Erfindung vorgesehen. Geometrische cis- und trans-Isomere der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind beschrieben und können als Isomerengemisch oder als separate Isomerformen isoliert werden.
Verbindungen der Erfindung können auch tautomere Formen, wie z. B. Keto-Enol-Tautomere, umfassen. Tautomere Formen können im Gleichgewicht vorliegen oder durch geeignete Substitution in einer Form sterisch blockiert sein. Es versteht sich, dass die verschiedenen tautomeren Formen zu den Verbindungen der vorliegenden Erfindung zählen.
Verbindungen der Erfindung können auch alle Isotope von Atomen umfassen, die in den Zwischenprodukten und/oder Endverbindungen vorkommen. Isotope umfassen jene Atome mit gleicher Ordnungszahl aber unterschiedlichen Massenzahlen. Isotope von Wasserstoff umfassen beispielsweise Deuterium und Tritium.
In manchen Ausführungsformen sind X und Y jeweils unabhängig voneinander N oder CH, mit der Maßgabe, dass, wenn entweder X oder Y CH ist, das andere N ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin W NR₅ ist. In manchen Ausführungsformen ist R₅ H.
In manchen Ausführungsformen ist W NH.
In manchen Ausführungsformen können Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch die nachstehende Formel (Ia) dargestellt sein:
worin die einzelnen Variablen in Formel (Ia) die hierin vor- und nachstehend erläuterte Bedeutung haben. In manchen Ausführungsformen ist V₁ eine Bindung. In weiteren Ausführungsformen sind V₁ und V₂ beide eine Bindung.
In manchen Ausführungsformen ist W O.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin W O ist, und können durch die nachstehende Formel (Ic) dargestellt sein:
worin die einzelnen Variablen in Formel (Ic) die hierin vor- und nachstehend erläuterte Bedeutung haben. Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betref fen Verbindungen der Formel (Ic), worin V₁ fehlt. In manchen Ausführungsformen ist Y ein Sauerstoffatom. In weiteren Ausführungsformen ist Y ein Sauerstoffatom, und V₁ und V₂ sind beide eine Bindung.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin W S, S(O) oder S(O)₂ ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin W fehlt.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin Q NR₆ ist.
In manchen Ausführungsformen ist R₆ H.
In manchen Ausführungsformen ist R₆ C_1-8-Alkyl.
In manchen Ausführungsformen ist R₆ aus der aus Methyl, Ethyl, Isopropyl und n-Propyl bestehenden Gruppe ausgewählt.
In manchen Ausführungsformen ist R₆ Isopropyl.
In manchen Ausführungsformen ist R₆ C_3-7-Cycloalkyl.
In manchen Ausführungsformen ist R₆ aus der aus Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclopentyl bestehenden Gruppe ausgewählt.
In manchen Ausführungsformen ist R₆ Cyclopropyl.
In manchen Ausführungsformen ist Q NH.
In manchen Ausführungsformen ist R₆ Cyclopropylmethyl.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin Q NH ist, und können durch die nachstehende Formel (Ie) dargestellt sein:
worin die einzelnen Variablen in Formel (Ie) die hierin vor- und nachstehend erläuterte Bedeutung haben. In manchen Ausführungsformen ist V₂ eine Bindung.
In manchen Ausführungsformen ist Q O.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin Q O (d. h. ein Sauerstoffatom) ist, und können durch die nachstehende Formel (Ig) dargestellt sein:
worin die einzelnen Variablen in Formel (Ig) die hierin vor- und nachstehend erläuterte Bedeutung haben. In manchen Ausführungsformen ist V₂ -CH₂-. In weiteren Ausführungsformen ist V₂ -CH₂CH₂-.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin Q S, S(O) oder S(O)₂ ist.
In manchen Ausführungsformen ist Q S.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin V₁ eine Bindung ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin V₂ eine Bindung ist.
In manchen Ausführungsformen sind V₁ und V₂ beide eine Bindung.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin V₂ -CH₂- ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin V₂ -CH₂CH₂- ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin A und B unabhängig voneinander C_1-2-Alkylen sind, das gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die aus der aus C_1-3-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Carboxy, Cyano, C_1-3-Halogenalkyl und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin A und B beide eine C₁-Alkylengruppe sind, worin A und B gegebenenfalls mit 1 bis 2 Methylgruppen substituiert sind.
In manchen Ausführungsformen sind A und B beide -CH₂-. In manchen Ausführungsformen können Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch die nachstehende Formel (Ik) dargestellt sein:
worin die einzelnen Variablen in Formel (Ik) die hierin vor- und nachstehend erläuterte Bedeutung haben.
In manchen Ausführungsformen sind A und B beide -CH₂-, und E ist CH.
In manchen Ausführungsformen sind A und B beide -CH₂-, E ist CH, und D ist N-R₂.
In manchen Ausführungsformen ist A -CH₂CH₂-, und B ist -CH₂-.
In manchen Ausführungsformen ist A -CH₂CH₂-, B ist -CH₂-, und E ist CH.
In manchen Ausführungsformen ist A -CH₂CH₂-, B ist -CH₂-, E ist CH, und D ist N-R₂.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin A eine C₁-Alkylengruppe ist und B eine C₂-Alkylengruppe ist, worin A gegebenenfalls mit 1 bis 2 Methylgruppen substituiert ist und B gegebenenfalls mit 1 bis 4 Methylgruppen substituiert ist.
In manchen Ausführungsformen können Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch die nachstehende Formel (Im) bzw. (In) dargestellt sein:
worin die einzelnen Variablen in den Formeln (Im) und (In) die hierin vor- und nachstehend erläuterten Bedeutungen haben. In manchen Ausführungsformen ist A -CH₂- und B -CH₂CH₂-. In weiteren Ausführungsformen ist A -CH₂-, B -CH₂CH₂- und V₂ -CH₂- oder -CH₂CH₂-.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin A eine C₁-Alkylengruppe ist und B eine C₃-Alkylengruppe ist, worin A gegebenenfalls mit 1 bis 2 Methylgruppen substituiert ist und B -CH₂CH₂CH₂- ist, und können durch die nachstehenden Formeln (Ip) bzw. (Iq) dargestellt sein:
worin die einzelnen Variablen in den Formeln (Ip) und (Iq) die hierin vor- und nachstehend erläuterten Bedeutungen haben.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin A eine C₂-Alkylengruppe ist und B eine C₁-Alkylengruppe ist, worin A gegebenenfalls mit 1 bis 4 Methylgruppen substituiert ist und B gegebenenfalls mit 1 bis 2 Methylgruppen substituiert ist. In manchen Ausführungsformen ist A -CHCH₂- und B -CH₂-; diese Ausführungsformen können durch die nachstehende Formel (It) dargestellt sein:
worin die einzelnen Variablen in Formel (It) die hierin vor- und nachstehend erläuterten Bedeutungen haben.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin A CH₂ ist und B -CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)-, -CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH(CF₃)- oder -CH(CF₃)CH₂- ist. In manchen Ausführungsformen sind Verbindungen der Erfindung durch die nachstehenden Formeln (Iv), (Iw) und (Ix) dargestellt:
worin die einzelnen Variablen in den Formeln (Iv), (Iw) und (Ix) die hierin vor- und nachstehend erläuterten Bedeutungen haben. In manchen Ausführungsformen ist D N-R₂. In weiteren Ausführungsformen ist D N-R₂, worin R₂ durch die Formel (D) dargestellt ist. In weiteren Ausführungsformen ist D N-R₂, worin R₂ -C(O)OC_1-8-Alkyl ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin A eine C₃-Alkylengruppe ist und B eine C₁-Alkylengruppe ist, worin A gegebenenfalls mit 1 bis 4 Methylgruppen substituiert ist und B gegebenenfalls mit 1 bis 2 Methylgruppen substituiert ist. In manchen Ausführungsformen ist A -CHCH₂CH₂- und B -CH₂-, und Verbindungen sind durch die nachstehende Formel (IIa) dargestellt:
worin die einzelnen Variablen in Formel (IIa) die hierin vor- und nachstehend erläuterten Bedeutungen haben.
In manchen Ausführungsformen sind A und B beide -CH₂CH₂-.
In manchen Ausführungsformen sind A und B beide -CH₂CH₂-, und E ist CH.
In manchen Ausführungsformen sind A und B beide -CH₂CH₂-, E ist CH, und D ist N-R₂.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin A und B beide eine C₂-Alkylengruppe sind, worin A und B gegebenenfalls mit 1 bis 4 Methylgruppen substituiert sind.
In manchen Ausführungsformen ist A -CH₂CH₂- oder -CHCH₂- und B -CH₂CH₂-. In manchen Ausführungsformen können Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch die nachstehenden Formeln (IIc) und (IId) dargestellt sein:
worin die einzelnen Variablen in den Formeln (IIc) und (IId) die hierin vor- und nachstehend erläuterten Bedeutungen haben. In manchen Ausführungsformen sind A und B beide -CH₂CH₂-, D ist N-R₂, und E ist CR₄; diese Ausführungsformen sind durch die nachstehende Formel (IIf) dargestellt:
worin die einzelnen Variablen in Formel (IIf) die hierin vor- und nachstehend erläuterten Bedeutungen haben. In manchen Ausführungsformen weisen Verbindungen die Formel (IIf) auf, und R₄ ist H. I einer weiteren Ausführungsform ist V₂ eine Bindung. In weiteren Ausführungsformen ist V₂ -CH₂- oder -CH₂CH₂-.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin A eine C₂-Alkylengruppe ist und B eine C₃-Alkylengruppe ist, worin A und B gegebenenfalls mit 1 bis 4 Methylgruppen substituiert sind. In manchen Ausführungsformen ist A -CH₂CH₂- oder -CHCH₂-, und B ist -CH₂CH₂CH₂-, und Verbindungen können durch die nachstehenden Formeln (IIh) und (IIi) dargestellt sein:
worin die einzelnen Variablen in den Formeln (IIh) und (IIi) die hierin vor- und nachstehend erläuterten Bedeutungen haben.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin A eine C₃-Alkylengruppe ist und B eine C₂-Alkylengruppe ist, worin A und B gegebenenfalls mit 1 bis 4 Methylgruppen substituiert sind. In manchen Ausführungsformen ist A -CHCH₂CH₂- und B -CH₂CH₂-; diese Ausführungsformen können durch die nachstehende Formel (IIk) dargestellt sein:
worin die einzelnen Variablen in Formel (IIk) die hierin vor- und nachstehend erläuterten Bedeutungen haben.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin A und B beide eine C₃-Alkylengruppe sind, worin A und B gegebenenfalls mit 1 bis 4 Methylgruppen substituiert sind. In manchen Ausführungsformen ist A -CH₂CH₂CH₂- oder -CHCH₂CH₂- und B -CH₂CH₂CH₂-, und Verbindungen sind durch die nachstehenden Formeln (IIm) und (In) dargestellt:
worin die einzelnen Variablen in den Formeln (IIm) und (In) die hierin vor- und nachstehend erläuterten Bedeutungen haben.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin --- eine Einfachbindung ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin E ein Stickstoffatom (d. h. N) ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin E CR₄ ist. In manchen Ausführungsformen ist R₄ H, und Verbindungen können durch die nachstehende Formel (IIp) dargestellt sein:
worin die einzelnen Variablen in Formel (IIp) die hierin vor- und nachstehend erläuterten Bedeutungen haben. In weiteren Ausführungsformen ist V₂ eine Bindung, und Verbindungen sind durch die Formel (IIr) dargestellt:
worin die einzelnen Variablen in Formel (IIp) die hierin vor- und nachstehend erläuterten Bedeutungen haben. In manchen Ausführungsformen weisen Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Formel (IIr) auf, und Q ist NH. In manchen Ausführungsformen weisen Verbindungen die Formel (IIr) auf, und Q ist O (d. h. ein Sauerstoffatom).
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin --- eine Doppelbindung ist. Es versteht sich, dass, wenn --- eine Doppelbindung ist, E C (d. h. ein Kohlenstoffatom) und nicht N (d. h. ein Stickstoffatom) ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin V₂ eine CH₂- oder CH₂CH₂-Gruppe ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin V₁ eine Bindung ist und V₂ eine CH₂- oder CH₂CH₂-Gruppe ist.
Eine Klasse von Gruppen, die hierin genannt werden, sind Heteroaryle, die 5 Atome im aromatischen Ring umfassen und durch die folgenden Formeln dargestellt sind: TABELLE 2A
worin das 5-gliedrige Heteroaryl an eine beliebige verfügbare Position des Rings gebunden ist, so kann beispielsweise ein Imidazolylring an einem der Ringstickstoffe (d. h. Imidazol-1-yl-Gruppe) oder an einem der Ringkohlenstoffe (d. h. Imidazol-2-yl-, Imidazol-4-yl- oder Imidazol-5-yl-Gruppe) gebunden sein.
Eine Klasse von Gruppen, die hierin genannt werden, sind Heterocyclylgruppen, die beispielsweise durch die Formeln in Tabelle 2B dargestellt sind. TABELLE 2B
Es versteht sich, dass beliebige der in den Tabellen 2B bis 2E dargestellten Heterocyclylgruppen an einen beliebigen verfügbaren Ringkohlenstoff oder Ringstickstoff gebunden sein können, wenn dies durch die jeweilige Formel erlaubt ist. Beispielsweise kann eine 2,5-Dioxoimidazolidinyl-Gruppe an den Ringkohlenstoff oder an einen der beiden Ringstickstoffe gebunden sein, um eine der folgenden Formeln zu erhalten:
Eine Klasse von Gruppen, die hierin genannt werden, sind Heterocyclyle, die beispielsweise durch die Formeln in Tabelle 2C dargestellt sind. TABELLE 2C
Eine Klasse von Gruppen, die hierin genannt werden, sind Heterocyclyle, die beispielsweise durch die Formeln in Tabelle 2D dargestellt sind. TABELLE 2D
Eine Klasse von Gruppen, die hierin genannt werden, sind Heterocyclyle, die beispielsweise durch die Formeln in Tabelle 2E dargestellt sind. TABELLE 2E
Eine Klasse von Gruppen, die hierin genannt werden, sind Heterocyclyle, die beispielsweise durch die Formeln in Tabelle 2F dargestellt sind, worin die C_1-6-Alkylgruppen an den jeweiligen Ringstickstoffatomen gleich oder unterschiedlich sein können. TABELLE 2F
Eine Klasse von Gruppen, die hierin genannt werden, sind Heterocyclyle, die beispielsweise durch die Formeln in Tabelle 2G dargestellt sind, worin die C_1-6-Alkylgruppen an den jeweiligen Ringstickstoffatomen gleich oder unterschiedlich sein können. TABELLE 2G
Eine Klasse von Gruppen, die hierin genannt werden, sind Heteroaryle, die 5 Atome im aromatischen Ring umfassen und durch die folgenden in Tabelle 3 angeführten Formeln dargestellt sind: TABELLE 3
worin das 5-gliedrige Heteroaryl an einer beliebigen verfügbaren Position des Rings gebunden ist, so kann beispielsweise ein Imidazolylring an einem der Ringstickstoffe (d. h. Imidazol-1-yl-Gruppe) oder an einem der Ringkohlenstoffe (d. h. Imidazol-2-yl-, Imidazol-4-yl- oder Imidazol-5-yl-Gruppe) gebunden sein, und Ar₃ ist an ein beliebiges verbleibendes verfügbares Ringatom gebunden.
Eine Klasse von Gruppen, die hierin genannt werden, sind 6-gliedrige Heteroaryle, wie sie beispielsweise in der Tabelle 4 dargestellt sind. TABELLE 4
worin die Heteroarylgruppe an einem beliebigen Ringkohlenstoff gebunden ist. In allen Ausführungsformen ist D N-R₂.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen, worin D N-R₂ ist und die durch die nachstehende Formel (IIv) dargestellt sind:
worin die einzelnen Variablen in Formel (IIv) die hierin vor- und nachstehend erläuterten Bedeutungen haben.
In manchen Ausführungsformen ist R₂ C_1-8-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl, gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert, die aus der aus C_1-5-Acyl, C_1-5-Acyloxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylthiocarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylthioureyl, C_1-4-Alkylureyl, Amino, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_3-6-Cycloalkyl, C_3-6-Cycloalkyl-C_1-3-heteroalkylen, C_2-8-Dialkylamino, C_2-6-Dialkylcarboxamid, C_2-6-Dialkylthiocarboxamid, C_2-6-Dialkylsulfonamid, C_1-4-Alkylthioureyl, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylsulfinyl, C_1-4-Halogenalkylsulfonyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylthio, Halogen, Heterocyclyl, Hydroxyl, Hydroxylamino und Nitro bestehenden Gruppe ausgewählt sind. In manchen Ausführungsformen ist R₂ Pyridyl. In manchen Ausführungsformen ist R₂ 2-Pyridyl. In manchen Ausführungsformen ist R₂ aus der aus CH₂CH₂C(CH₃)₃, CH₂CH₂CH(CH₃)₂ und CH₂(CH₂)₄CH₃. In manchen Ausführungsformen ist R₂ aus der aus CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH(CH₃)(CH₂CH₃), CH₂(CH₂)₂CH₃ und CH₂(CH₂)₃CH₃ bestehenden Gruppe ausgewählt. In manchen Ausführungsformen ist R₂ aus der aus CH₂OCH₃, CH₂CH₂OCH₃, CH₂OCH₂CH₃, CH₂OCH₂CH₂CH₃, CH₂, CH₂OCH₂CH₃, CH₂CH₂OCH₂CH₂CH₃, CH₂OCH(CH₃)₂, CH₂OCH₂CH(CH₃)₂, CH₂CO₂H, CH₂CH₂CO₂H, CH₂OH, CH₂CH₂OH und CH₂CH₂CH₂OH bestehenden Gruppe ausgewählt. In manchen Ausführungsformen ist R₂ aus der aus CH₂SCH₃, CH₂SCH₂CH₃, CH₂SCH₂CH₂CH₃, CH₂SCH(CH₃)₂, CH₂SCH₂(CH₂)₂CH₃, CH₂CH₂SCH₃, CH₂CH₂SCH₂CH₃, CH₂CH₂SCH₂CH₂CH₃, CH₂CH₂SCH(CH₃)₂, CH₂CH₂SCH₂(CH₂)₂CH₃, CH₂S(O)CH₃, CH₂S(O)CH₂CH₃, CH₂S(O)CH₂CH₂CH₃, CH₂S(O)CH(CH₃)₂, CH₂S(O)CH₂(CH₂)₂CH₃, CH₂CH₂S(O)CH₃, CH₂CH₂S(O)CH₂CH₃, CH₂CH₂S(O)CH₂CH₂CH₃, CH₂CH₂S(O)CH(CH₃)₂, CH₂CH₂S(O)CH₂(CH₂)₂CH₃, CH₂S(O)₂CH₃, CH₂S(O)₂CH₂CH₃, CH₂S(O)₂CH₂CH₂CH₃, CH₂S(O)₂CH(CH₃)₂, CH₂S(O)₂CH₂(CH₂)₂CH₃, CH₂CH₂S(O)₂CH₃, CH₂CH₂S(O)₂CH₂CH₃, CH₂CH₂S(O)₂CH₂CH₂CH₃, CH₂CH₂S(O)₂CH(CH₃)₂ und CH₂CH₂S(O)₂CH₂(CH₂)₂CH₃ bestehenden Gruppe ausgewählt. In manchen Ausführungsformen ist R₂ CH₂-Cyclopropyl. In manchen Ausführungsformen ist R₂ aus der aus CH₂OCH₂-Cyclopropyl, CH₂OCH₂-Cyclobutyl, CH₂OCH₂-Cyclopentyl, CH₂OCH₂-Cyclohexyl, CH₂OCH₂CH₂-Cyclopropyl, CH₂OCH₂CH₂-Cyclobutyl, CH₂OCH₂CH₂-Cyclopentyl, CH₂OCH₂CH₂-Cyclohexyl, CH₂CH₂OCH₂-Cyclopropyl, CH₂CH₂OCH₂-Cyclobutyl, CH₂CH₂OCH₂-Cyclopentyl, CH₂CH₂OCH₂-Cyclohexyl, CH₂CH₂OCH₂CH₂-Cyclopropyl, CH₂CH₂OCH₂CH₂-Cyclobutyl, CH₂CH₂OCH₂CH₂-Cyclopentyl und CH₂CH₂OCH₂CH₂-Cyclohexyl bestehenden Gruppe ausgewählt. In manchen Ausführungsformen ist R₂ aus der aus 1,2,4-Oxadiazol-3,yl, 1,2,4-Oxadiazol-5-yl, 1,3,4-Oxadiazol-2-yl, 1,2,4-Triazol-5-yl und 1,2,4-Triazol-1-yl, 3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl, 3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl, 3-Ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl, 3-Ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl, 5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 5-Ethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 3-Methyl-1,2,4-triazol-5-yl, 3-Ethyl-1,2,4-triazol-5-yl, 3-Methyl-1,2,4-triazol-1-yl, 3-Ethyl-1,2,4-triazol-1-yl, 5-Methyl-1,2,4-triazol-1-yl und 5-Ethyl-1,2,4-triazol-1-yl bestehenden Gruppe ausgewählt.
In manchen Ausführungsformen weisen Verbindungen die Formel (IIv) auf, und R₂ ist ein Heteroaryl, das 5 Atome im aromatischen Ring aufweist, die aus der in Tabelle 2A angeführten Gruppe ausgewählt sind. In manchen Ausführungsformen ist R₂ ein 5-gliedriges Heteroaryl, das gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die aus der aus C_1-5-Acyl, C_1-5-Acyloxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylthiocarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylthioureyl, C_1-4-Alkylureyl, Amino, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_3-6-Cycloalkyl, C_3-6-Cycloalkyl-C_1-3-heteroalkylen, C_2-8-Dialkylamino, C_2-6-Dialkylcarboxamid, C_2-6-Dialkylthiocarboxamid, C_2-6-Dialkylsulfonamid, C_1-4-Alkylthioureyl, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylsulfinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylthio, Halogen, Heterocyclyl, Hydroxyl, Hydroxylamino und Nitro bestehenden Gruppe ausgewählt sind. In manchen Ausführungsformen ist R₂ ein Heteroaryl, das aus der Gruppe aus Tabelle 2 ausgewählt, nicht jedoch auf diese Gruppe beschränkt ist. In manchen Ausführungsformen ist R₂ ein 5-glideriges Heteroaryl, das gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die aus der aus C_1-5-Acyl, C_1-5-Acyloxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylthiocarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylthioureyl, C_1-4-Alkylureyl, Amino, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_3-6-Cycloalkyl-C_1-3-heteroalkylen, C_2-8-Dialkylamino, C_2-6-Dialkylcarboxamid, C_2-6-Dialkylthiocarboxamid, C_2-6-Dialkylsulfonamid, C_1-4-Alkylthioureyl, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylsulfinyl, C_1-4-Halogenalkylsulfonyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylthio, Halogen, Heterocyclyl, Hydroxyl, Hydroxylamino und Nitro bestehenden Gruppe ausgewählt sind. In manchen Ausführungsformen ist R₂ eine Heterocyclylgruppe, die aus den in Tabelle 2B bis Tabelle 2G dargestellten Gruppen ausgewählt ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (IIV), worin R₂ -Ar₂-Ar₃ ist, worin Ar₂ und Ar₃ unabhängig voneinander Aryl oder Heteroaryl sind, die gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die aus der aus H, C_1-5-Acyl, C_1-5-Acyloxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylthiocarboxamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Amino, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C3-6-Cycloalkyl, C_2-6-Dialkylcarboxamid, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, Halogen, Hydroxyl und Nitro bestehenden Gruppe ausgewählt sind. In manchen Ausführungsformen ist Ar₂ Heteroaryl, das 5 Atome im aromatischen Ring umfasst und aus der in Tabelle 3 angeführten Gruppe ausgewählt ist. In manchen Ausführungsformen ist Ar₂ ein Heteroaryl und Ar₃ Phenyl. In manchen Ausführungsformen ist Ar₂ ein Phenyl und Ar₃ Heteroaryl (wie z. B. ein aus der obigen Tabelle 2A oder Tabelle 4 ausgewähltes Heteroaryl). In manchen Ausführungsformen sind das Heteroaryl und das Phenyl gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert, die aus der aus H, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, Halogen, Hydroxyl und Nitro bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin D N-R₂ ist. In manchen Ausführungsformen weist R₂ die Formel (C) auf:
worin:
R₁₇ C_1-8-Alkyl oder C_3-7-Cycloalkyl ist; und R₁₈ F, Cl, Br oder CN ist. In manchen Ausführungsformen ist R₁₇ C_1-8-Alkyl und R₁₈ F, Cl oder CN.
In manchen Ausführungsformen ist R₂ aus der aus Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl und n-Pentyloxycarbonyl bestehenden Gruppe ausgewählt. In manchen Ausführungsformen ist R₂ Isopropoxycarbonyl oder t-Butoxycarbonyl.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin D N-R₂ ist. In manchen Ausführungsformen weist R₂ die Formel (D) auf:
worin:
G -C(O)-, -C(O)NR₂₃-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(S)NR₂₃-, -C(S)O-, -CR₂₃R₂₄- oder -S(O)₂- ist; worin R₂₃, R₂₄ und R₂₅ jeweils unabhängig voneinander H oder C_1-8-Alkyl sind; und R₂₂ C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Phenyl oder Heteroaryl ist, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die aus der aus C_1-5-Acyl, C_1-5-Acyloxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylthiocarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylthioureyl, C_1-4-Alkylureyl, Amino, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_3-6-Cycloalkyl, C_2-8-Dialkylamino, C_2-6-Dialkylcarboxamid, C_2-6-Dialkylthiocarboxamid, C_2-6-Dialkylsulfonamid, C_1-4-Alkylthioureyl, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylsulfinyl, C_1-4-Halogenalkylsulfonyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylthio, Halogen, Hydroxyl, Hydroxylamino und Nitro bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin D N-R₂ ist. In manchen Ausführungsformen weist R₂ die Formel (D) auf, und R₂₂ ist C_1-8-Alkyl, das gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die aus der aus C_1-5-Acyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Carboxamid, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylsulfinyl, C_1-4-Halogenalkyl, Halogen, und Hydroxyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind. In manchen Ausführungsformen ist D N-R₂, worin R₂ die Formel (D) aufweist (d. h. -G-R₂₂) und -G-R₂₂ aus der aus C(O)CH₃, C(O)CH₂CH₃, C(O)CH₂CH₂CH₃, C(O)CH(CH₃)₂, C(O)CH₂CH₂CH₂CH₃, C(O)C(CH₃)₃, C(O)CH₂C(CH₃)₃, CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH(CH₃)(CH₂CH₃), CH₂(CH₂)₂CH₃, C(CH₃)₃, CH₂(CH₂)₃CH₃, C(O)NHCH₃, C(O)NHCH₂CH₃, C(O)NHCH₂CH₂CH₃, C(O)NHCH(CH₃)₂, C(O)NHCH₂(CH₂)₂CH₃, C(O)N(CH₃)₂, C(O) N(CH₃)CH₂CH₃, C(O)NH(CH₂CH₃)₂, CO₂CH₃, CO₂CH₂CH₃, CO₂CH₂CH₂CH₃, CO₂CH(CH₃)₂ und CO₂CH₂(CH₂)₂CH₃ bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin D N-R₂ ist. In manchen Ausführungsformen weist R₂ die Formel (D) auf, und R₂₂ ist Phenyl, das gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die aus der aus C_1-5-Acyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Carboxamid, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylsulfinyl, C_1-4-Halogenalkylsulfonyl, C_1-4-Halogenalkyl, Halogen und Hydroxyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin D N-R₂ ist. In manchen Ausführungsformen weist R₂ die Formel (D) auf, und R₂₂ ist Heteroaryl, das gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die aus der aus C_1-5-Acyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-5-Alkyl, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Carboxamid, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylsulfinyl, C_1-4-Halogenalkylsulfonyl, C_1-4-Halogenalkyl, Halogen und Hydroxyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind. In manchen Ausführungsformen ist R₂₂ aus der aus Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl bestehenden Gruppe ausgewählt. In manchen Ausführungsformen ist R₂₂ Pyridinyl.
In manchen Ausführungsformen ist R₂ eine Gruppe der Formel (D):
worin:
G -CR₂₃R₂₄C(O)-, -C(O)-, -CR₂₃R₂₄C(O)NR₂₅-, -C(O)NR₂₃-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(S)NR₂₃-, -C(S)O-, -CR₂₃R₂₄-, -S(O)₂- oder eine Bindung ist; worin R₂₃ und R₂₄ jeweils unabhängig voneinander H oder C_1-8-Alkyl sind; und
R₂₂ H, C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die aus der aus C_1-5- Acyl, C_1-5-Acyloxy, C_2-6-Alkenyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylthiocarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylthioureyl, C_1-4-Alkylureyl, Amino, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-8-Dialkylamino, C_2-6-Dialkylcarboxamid, C_2-6-Dialkylthiocarboxamid, C_2-6-Dialkylsulfonamid, C_1-4-Alkylthioureyl, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylsulfinyl, C_1-4-Halogenalkylsulfonyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylthio, Halogen, Heteroaryl, Heterocyclyl, Hydroxyl, Hydroxylamino, Nitro, Phenyl, Phenoxy und Sulfonsäure bestehenden Gruppe ausgewählt sind, worin das C_1-7-Alkyl, Heteroaryl, Phenyl und Phenoxy jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die aus der aus C_1-5-Acyl, C_1-5-Acyloxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylthiocarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylthioureyl, C_1-4-Alkylureyl, Amino, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-8-Dialkylamino, C_2-6-Dialkylcarboxamid, C_2-6-Dialkylthiocarboxamid, C_2-6-Dialkylsulfonamid, C_1-4-Alkylthioureyl, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylsulfinyl, C_1-4-Halogenalkylsulfonyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylthio, Halogen, Heterocyclyl, Hydroxyl, Hydroxylamino und Nitro bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
In manchen Ausführungsformen ist Formel (D) -C(O)OR₂₂.
In manchen Ausführungsformen ist Formel (D) -C(O)R₂₂.
In manchen Ausführungsformen ist Formel (D) -CR₂₃R₂₄-R₂₂.
In manchen Ausführungsformen ist Formel (D) -R₂₂ (d. h. -G- ist eine Bindung).
In manchen Ausführungsformen ist Formel (D) -S(O)₂R₂₂.
In manchen Ausführungsformen ist Formel (D) -CR₂₃R₂₄C(O)R₂₂.
In manchen Ausführungsformen ist Formel (D) -CR₂₃R₂₄C(O)NR₂₅R₂₂.
In manchen Ausführungsformen ist R₂ -C(O)R₂₂, und R₂₂ ist C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die aus der aus C_2-6-Alkenyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Amino, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxy, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-8-Dialkylamino, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, Halogen, Heteroaryl, Heterocyclyl, Hydroxyl, Phenyl, Phenoxy und Sulfonsäure bestehenden Gruppe ausgewählt sind, worin das C_1-7-Alkyl, Phenyl und Phenoxy jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die aus der aus Amino, C_1-4-Halogenalkoxy und Heterocyclyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
In manchen Ausführungsformen ist R₂ -C(O)OR₂₂, und R₂₂ ist C_1-8-Alkyl oder C_3-7-Cycloalkyl, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die aus der aus C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Carboxy, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-8-Dialkylamino, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, Halogen, Heteroaryl, Heterocyclyl, Hydroxyl, Phenyl, Phenoxy und Sulfonsäure bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
In manchen Ausführungsformen ist R₂ -C(O)OR₂₂, und R₂₂ ist C_1-8-Alkyl oder C_3-7-Cycloalkyl, worin das C_3-7-Cycloalkyl gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die aus der aus C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, Carboxy, C_2-8-Dialkylamino und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
In manchen Ausführungsformen ist R₂ -C(O)OR₂₂, und R₂₂ ist C_1-8-Alkyl oder C_3-7-Cycloalkyl.
In manchen Ausführungsformen ist R₂ -C(O)R₂₂, und R₂₂ ist C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die aus der aus C_2-6-Alkenyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Amino, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxy, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-8-Dialkylamino, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, Halogen, Heteroaryl, Heterocyclyl, Hydroxyl, Phenyl, Phenoxy und Sulfonsäure bestehenden Gruppe ausgewählt sind, worin das C_1-7-Alkyl, Phenyl und Phenoxy jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die aus der aus Amino, C_1-4-Halogenalkoxy und Heterocyclyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
In manchen Ausführungsformen ist R₂ -C(O)R₂₂, und R₂₂ ist C_1-8-Alkyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die aus der aus H, C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, Amino, Carboxy, Halogen, Heteroaryl, Hydroxyl, Phenoxy und Sulfonsäure bestehenden Gruppe ausgewählt sind, worin das C_1-7-Alkyl und Phenoxy gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die aus der aus Amino, C_1-4-Halogenalkoxy und Heterocyclyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
In manchen Ausführungsformen ist R₂ -CH₂R₂₂ oder -R₂₂, und R₂₂ ist C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die aus der aus C_1-5-Acyl, C_2-6-Alkenyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Amino, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxy, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-8-Dialkylamino, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, Halogen, Heteroaryl, Heterocyclyl, Hydroxyl, Phenyl, Phenoxy und Sulfonsäure bestehenden Gruppe ausgewählt sind, worin das C_1-7-Alkyl, Phenyl und Phenoxy jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die aus der aus Amino, C_1-4-Halogenalkoxy und Heterocyclyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
In manchen Ausführungsformen ist R₂ -CH₂R₂₂ oder -R₂₂, und R₂₂ ist C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder Heteroaryl, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die aus der aus C_1-5-Acyl, C_2-6-Alkenyl, C_1-4-Alkoxy, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxy, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl und Hydroxyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
R₂ ist -S(O)₂R₂₂, und R₂₂ ist C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die aus der aus C_2-6-Alkenyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Amino, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxy, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-8-Dialkylamino, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, Halogen, Heteroaryl, Heterocyclyl, Hydroxyl, Phenyl, Phenoxy und Sulfonsäure bestehenden Gruppe ausgewählt sind, worin das C_1-7-Alkyl, Phenyl und Phenoxy jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die aus der aus Amino, C_1-4-Halogenalkoxy und Heterocyclyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
In manchen Ausführungsformen ist R₂ -S(O)₂R₂₂, und R₂₂ ist C_1-8-Alkyl oder Heteroaryl und das Heteroaryl ist gegebenenfalls mit 1 bis 5 C_1-7-Alkylen substituiert.
In manchen Ausführungsformen ist R₂ -CR₂₃R₂₄C(O)R₂₂, worin R₂₃ und R₂₄ jeweils unabhängig voneinander H oder C_1-8-Alkyl sind; und R₂₂ ist C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die aus der aus C_2-6-Alkenyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Amino, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxy, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-8-Dialkylamino, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, Halogen, Heteroaryl, Heterocyclyl, Hydroxyl, Phenyl, Phenoxy und Sulfonsäure bestehenden Gruppe ausgewählt sind, worin das C_1-7-Alkyl, Phenyl und Phenoxy jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die aus der aus Amino, C_1-4-Halogenalkoxy und Heterocyclyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
In manchen Ausführungsformen ist R₂ -CR₂₃R₂₄C(O)R₂₂, worin R₂₃ und R₂₄ jeweils unabhängig voneinander H oder C_1-8-Alkyl sind; und R₂₂ ist Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die aus der aus C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Cyano, C_2-8-Dialkylamino, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, Halogen, Heteroaryl und Phenyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
In manchen Ausführungsformen ist R₂ -CR₂₃R₂₄C(O)NR₂₅R₂₂, worin R₂₃, R₂₄ und R₂₅, jeweils unabhängig voneinander H oder C_1-8-Alkyl sind; und R₂₂ ist C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die aus der aus C_2-6-Alkenyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Amino, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxy, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-8-Dialkylamino, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, Halogen, Heteroaryl, Heterocyclyl, Hydroxyl, Phenyl, Phenoxy und Sulfonsäure bestehenden Gruppe ausgewählt sind, worin das C_1-7-Alkyl, Phenyl und Phenoxy jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die aus der aus Amino, C_1-4-Halogenalkoxy und Heterocyclyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
In manchen Ausführungsformen ist R₂ -CH₂C(O)NHR₂₂, und R₂₂ ist Phenyl, das gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die aus der aus C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Halogenalkyl und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
In manchen Ausführungsformen sind A und B beide -CH₂CH₂-, D ist NR₂, E ist CR₄, --- ist eine Einfachbindung, und V₁ und V₂ sind beide eine Einfachbindung; diese Ausführungsformen können durch die nachstehende Formel (IIx) dargestellt sein:
worin die einzelnen Variablen in Formel (IIx) die hierin vor- und nachstehend erläuterten Bedeutungen haben. In manchen Ausführungsformen ist weisen Verbindungen die Formel (IIx) auf, und W ist NR₅. In manchen Ausführungsformen ist R₅ H. In manchen Ausführungsformen ist Z Cyano. In weiteren Ausführungsformen ist Q NR₆, O, S, S(O) oder S(O)₂. In weiteren Ausführungsformen ist Q NH oder O.
In manchen Ausführungsformen weisen Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Formel (IIx) auf, worin R₂ die Formel (D) aufweist; diese Ausführungsformen können durch die nachstehende Formel (IIy) dargestellt sein:
worin die einzelnen Variablen in Formel (IIy) die hierin vor- und nachstehend erläuterten Bedeutungen haben. In manchen Ausführungsformen ist G C(O), C(O)NR₂₃, C(O)O, C(S), C(S)NR₂₃, C(S)O, CR₂₃R₂₄ oder S(O)₂. In manchen Ausführungsformen ist G C(O) und kann durch die nachstehende Formel (IIz) dargestellt sein:
worin die einzelnen Variablen in Formel (IIz) die hierin vor- und nachstehend erläuterten Bedeutungen haben. In manchen Ausführungsformen ist G C(O)O und kann durch die nachstehende Formel (IIIa) dargestellt sein:
worin die einzelnen Variablen in Formel (IIIa) die hierin vor- und nachstehend erläuterten Bedeutungen haben.
In manchen Ausführungsformen weisen Verbindungen entweder Formel (IIz) oder (IIIa) auf, und R₂₂ ist C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Phenyl oder Heteroaryl, das gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die aus der aus C_1-5-Acyl, C_1-5-Acyloxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylthiocarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylthioureyl, C_1-4-Alkylureyl, Amino, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_3-6-Cycloalkyl, C_2-8-Dialkylamino, C_2-6-Dialkylcarboxamid, C_2-6-Dialkylthiocarboxamid, C_2-6-Dialkylsulfonamid, C_1-4-Alkylthioureyl, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylsulfinyl, C_1-4-Halogenalkylsulfonyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylthio, Halogen, Hydroxyl, Hydroxylamino und Nitro bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
In manchen Ausführungsformen weisen Verbindungen entweder Formel (IIz) oder (IIIa) auf, und R₂₂ ist C_1-8-Alkyl, das gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die aus der aus C_1-5-Acyl, C_1-5-Acyloxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkyl amino, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylthiocarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylthioureyl, C_1-4-Alkylureyl, Amino, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_3-6-Cycloalkyl, C_2-8-Dialkylamino, C_2-6-Dialkylcarboxamid, C_2-6-Dialkylthiocarboxamid, C_2-6-Dialkylsulfonamid, C_1-4-Alkylthioureyl, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylsulfinyl, C_1-4-Halogenalkylsulfonyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylthio, Halogen, Hydroxyl, Hydroxylamino und Nitro bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
In manchen Ausführungsformen ist weisen Verbindungen entweder Formel (IIz) oder (IIIa) auf, und R₂₂ ist Phenyl, das gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die aus der aus C_1-5-Acyl, C_1-5-Acyloxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylthiocarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylthioureyl, C_1-4-Alkylureyl, Amino, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_3-6-Cycloalkyl, C_2-8-Dialkylamino, C_2-6-Dialkylcarboxamid, C_2-6-Dialkylthiocarboxamid, C_2-6-Dialkylsulfonamid, C_1-4-Alkylthioureyl, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylsulfinyl, C_1-4-Halogenalkylsulfonyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylthio, Halogen, Hydroxyl, Hydroxylamino und Nitro bestehenden Gruppe ausgewählt sind. In manchen Ausführungsformen ist Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten substituiert, die aus der aus C_1-5-Acyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Carboxamid, Carboxy, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-8-Dialkylamino, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylsulfinyl, C_1-4-Halogenalkylsulfonyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylthio und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählt sind. In manchen Ausführungsformen ist das Phenyl mit 1 bis 4 Substituenten substituiert, die aus der aus C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Halogenalkylsulfonyl und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
In manchen Ausführungsformen weisen Verbindungen entweder Formel (IIz) oder (IIIa) auf, und R₂₂ ist Heteroaryl, das gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die aus der aus C_1-5-Acyl, C_1-5-Acyloxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylthiocarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylthioureyl, C_1-4-Alkylureyl, Ami no, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_3-6-Cycloalkyl, C_2-8-Dialkylamino, C_2-6-Dialkylcarboxamid, C_2-6-Dialkylthiocarboxamid, C_2-6-Dialkylsulfonamid, C_1-4-Alkylthioureyl, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylsulfinyl, C_1-4-Halogenalkylsulfonyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylthio, Halogen, Hydroxyl, Hydroxylamino und Nitro bestehenden Gruppe ausgewählt sind. In manchen Ausführungsformen das ist Heteroaryl mit 1 bis 4 Substituenten substituiert, die aus der aus C_1-5-Acyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Carboxamid, Carboxy, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-8-Dialkylamino, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylsulfinyl, C_1-4-Halogenalkylsulfonyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylthio und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählt sind. In manchen Ausführungsformen ist das Heteroaryl mit 1 bis 4 Substituenten substituiert, die aus der aus C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Halogenalkylsulfonyl und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählt sind. In manchen Ausführungsformen ist das Heteroaryl ein 5-gliedriges Heteroaryl, wie es beispielsweise in der obigen Tabelle 2A dargestellt ist. In manchen Ausführungsformen ist das Heteroaryl ein 6-gliedriges Heteroaryl, wie es beispielsweise in der obigen Tabelle 4 dargestellt ist. In manchen Ausführungsformen ist das Heteroaryl aus der aus Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl bestehenden Gruppe ausgewählt. In manchen Ausführungsformen ist das Heteroaryl Pyridinyl.
In manchen Ausführungsformen ist R₂₂ 1-Methyl-1H-imidazol-4-yl oder 2,4-Dimethylthiazol-5-yl.
In manchen Ausführungsformen ist weisen Verbindungen die Formel (IIy), (IIx) oder (IIIa) auf, und W ist NR₅. In manchen Ausführungsformen ist R₅ H. In manchen Ausführungsformen ist Z Cyano. In weiteren Ausführungsformen ist Q NR₆, O, S(O), oder S(O)₂. In weiteren Ausführungsformen ist Q NH oder O.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel I, worin (D) O, S, S(O) oder S(O)₂ ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin R₂₃ und R₂₄ unabhängig voneinander H oder C_1-2-Alkyl sind. In manchen Ausführungsformen sind R₂₃ und R₂₄ H.
In manchen Ausführungsformen ist Z aus der aus C_1-5-Acyl, C_1-8-Alkyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Alkylsulfonamid, Amino, Carbamimidoyl, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, Heterocyclyl und Hydroxycarbamimidoyl bestehenden Gruppe ausgewählt, worin C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl und Heterocyclyl gegebenenfalls mit 1, 2, 3 oder 4 Gruppen substituiert sind, die aus der aus C_1-5-Acyl, C_1-5-Acyloxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylureyl, Amino, C_1-2-Alkylamino, C_2-4-Dialkylamino, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, Formyl, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkylsulfinyl, C_1-4-Halogenalkylsulfonyl, C_1-4-Halogenalkylthio, Halogen, Hydroxyl, Hydroxylamino und Nitro bestehenden Gruppe ausgewählt sind, worin das C_1-7-Alkyl gegebenenfalls mit Amino substituiert ist.
In manchen Ausführungsformen ist Z aus der aus C_1-5-Acyl, C_1-8-Alkyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Alkylsulfonamid, Amino, Carbamimidoyl, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, Heterocyclyl und Hydroxycarbamimidoyl bestehenden Gruppe ausgewählt, worin das Heterocyclyl gegebenenfalls mit einer -CH₂NH₂-Gruppe substituiert ist.
In manchen Ausführungsformen ist Z aus der aus C(O)CH₃, C(O)CH₂CH₃, CH₃, CH₂CH₃, C≡CH, NHS(O)₂CH₃, Amino, Carbamimidoyl, Cyano, Cyclopropyl, 4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl, 5-Aminomethyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl und Hydroxycarbamimidoyl bestehenden Gruppe ausgewählt.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin Z aus der aus C_1-5-Acyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylthiocarboxamid, C_1-4-Alkylthioureyl, C_1-4-Alkylureyl, Carboxamid, Carboxy, Cyano, Formyl, Aryl, C_1-4Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylcarboxamid, Heteroaryl, Hydroxyl, Hydroxylamino, Nitro und Tetrazolyl bestehenden Gruppe aus gewählt ist. In manchen Ausführungsformen ist Z aus der aus Formyl, NHC(O)CH₃, NHC(O)CH₂CH₃, NHC(O)CH(CH₃)₂, CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₂CH₃, NHC(O)CF₃, Carboxy, Cyano, CF₃, CF₂CF₃, Nitro und 1H-Tetrazol-5-yl bestehenden Gruppe ausgewählt. In manchen Ausführungsformen ist Z aus der aus Carboxy, CF₃, Nitro und 1H-Tetrazol-5-yl bestehenden Gruppe ausgewählt. In manchen Ausführungsformen ist Z Cyano. In weiteren Ausführungsformen ist Z Formyl [d. h. -C(O)H].
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin Z Formel (A) aufweist:
worin:
R₉ H, C_1-8-Alkyl oder C_3-7-Cycloalkyl ist; und R₁₀ H, Nitro oder Nitril ist. In manchen Ausführungsformen ist R₉ H oder C_1-8-Alkyl.
In manchen Ausführungsformen ist Ar₁ Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Benzofuranyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Chinolin, Benzoxazol, Benzothiazol, 1H-Benzimidazol, Isochinolin, Chinazolin oder Chinoxalin, die jeweils gegebenenfalls mit R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ und R₁₅ substituiert sind; worin R₁₁ aus der aus C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-6-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Amino, Carbamimidoyl, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_2-6-Dialkylamino, Halogen, Heterocyclyl, Heterocyclyloxy, Heterocyclylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroarylcarbonyl und Sulfonamid bestehenden Gruppe ausgewählt ist, und worin C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylsulfonamid, Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Carbamimidoyl, C_2-6-Dialkylamino, Heterocyclyl, Heterocyclylcarbonyl und Heteroaryl jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus der aus C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, Carboxy, C_3-7-Cycloalkyloxy, C_2-6-Dialkylamino, C_2-6-Dialkylcarboxamid, Heteroaryl, Heterocyclyl, Hydroxyl, Phenyl und Phosphonooxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind, worin das C_1-7-Alkyl und C_1-4-Alkylcarboxamid jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die aus der aus C_1-4-Alkoxy und Hydroxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind; und
R₁₂, R₁₃, R₁₄ und R₁₅ jeweils unabhängig voneinander aus der aus C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Amino, Carbamimidoyl, Carboxamid, Cyano, C_2-6-Dialkylamino und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
In manchen Ausführungsformen ist Ar₁ Phenyl oder Naphthyl.
In manchen Ausführungsformen ist Ar₁ Phenyl, das gegebenenfalls mit R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ und R₁₅ substituiert ist; worin R₁₁ aus der aus C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-6-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Amino, Carbamimidoyl, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_2-6-Dialkylamino, Halogen, Heterocyclyl, Heterocyclyloxy, Heterocyclylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroarylcarbonyl und Sulfonamid bestehenden Gruppe ausgewählt ist, und worin C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Carbamimidoyl, C_2-6-Dialkylamino, Heterocyclyl, Heterocyclylcarbonyl und Heteroaryl jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus der aus C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, Carboxy, C_3-7-Cycloalkyloxy, C_2-6-Dialkylamino, C_2-6-Dialkylcarboxamid, Heteroaryl, Heterocyclyl, Hydroxyl, Phenyl und Phosphonooxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind, worin das C_1-7-Alkyl und C_1-4-Alkylcarboxamid jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die aus der aus C_1-4-Alkoxy und Hydroxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind; und R₁₂, R₁₃, R₁₄ und R₁₅ jeweils unabhängig voneinander aus der aus C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Amino, Carbamimidoyl, Carboxamid, Cyano, C_2-6-Dialkylamino und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
In manchen Ausführungsformen ist Ar₁ Phenyl, das gegebenenfalls mit R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ und R₁₅ substituiert ist; worin R₁₁ aus der aus C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-6-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Carbamimidoyl, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_2-6-Dialkylamino, Halogen, Heterocyclyl, Heterocyclyloxy, Heterocyclylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroarylcarbonyl und Sulfonamid bestehenden Gruppe ausgewählt ist, und worin C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-6-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Carbamimidoyl, C_2-6-Dialkylamino, Heterocyclyl, Heterocyclylcarbonyl und Heteroaryl jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus der aus C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, Carboxy, C_2-6-Dialkylamino, C_2-6-Dialkylcarboxamid, Heteroaryl, Heterocyclyl, Hydroxyl, Phenyl und Phosphonooxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind, worin das C_1-7-Alkyl und C_1-4-Alkylcarboxamid jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die aus der aus C_1-4-Alkoxy und Hydroxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind; und R₁₂, R₁₃, R₁₄ und R₁₅ jeweils unabhängig voneinander aus der aus C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Amino, Carbamimidoyl, Carboxamid, Cyano, C_2-6-Dialkylamino und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
In manchen Ausführungsformen ist Ar₁ Phenyl, das gegebenenfalls mit R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ und R₁₅ substituiert ist; worin R₁₁ aus der aus C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-6-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Carbamimidoyl, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_2-6-Dialkylamino, Halogen, Heterocyclyl, Heterocyclyloxy, Heterocyclylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroarylcarbonyl und Sulfonamid bestehenden Gruppe ausgewählt ist, und worin C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-6-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Carbamimidoyl, C_2-6-Dialkylamino, Heterocyclyl, Heterocyclylcarbonyl und Heteroaryl jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus der aus C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, Carboxy, C_2-6-Dialkylamino, C_2-6-Dialkylcarboxamid, Heteroaryl, Heterocyclyl, Hydroxyl, Phenyl und Phospho nooxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind, worin das C_1-7-Alkyl und C_1-4-Alkylcarboxamid jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die aus der aus C_1-4-Alkoxy und Hydroxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind; und R₁₂, R₁₃, R₁₄ und R₁₅ jeweils unabhängig voneinander aus der aus C_1-8-Alkyl und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin Ar₁ Phenyl ist. In manchen Ausführungsformen ist das Phenyl gegebenenfalls mit R₁₁ substituiert. In manchen Ausführungsformen ist R₁₁ aus der aus H, C_1-5-Acyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Carboxamid, C_3-7-Cycloalkyl, Halogen und Sulfonamid bestehenden Gruppe ausgewählt. In manchen Ausführungsformen ist R₁₁ aus der aus C(O)CH₃, C(O)CH₂CH₃, C(O)CH₂CH₂CH₃, C(O)CH(CH₃)₂, C(O)CH₂CH₂CH₂CH₃, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₂CH₃, CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH(CH₃)(CH₂CH₃), CH₂(CH₂)₂CH₃, CH₂(CH₂)₃CH₃, CH₂(CH₂)₄CH₃, CH₂(CH₂)₅CH₃, C(O)NHCH₃, C(O)NHCH₂CH₃, C(O)NHCH₂CH₂CH₃, C(O)NHCH(CH₃)₂, C(O)NHCH₂(CH₂)₂CH₃, CCH, S(O)₂NHCH₃, S(O)₂NHCH₂CH₃, S(O)₂NHCH₂CH₂CH₃, S(O)₂NHCH(CH₃)₂, S(O)₂NHCH₂(CH₂)₂CH₃, S(O)₂NHCH(CH₃)CH₂CH₃, S(O)CH₃, S(O)CH₂CH₃, S(O)CH₂CH₂CH₃, S(O)CH(CH₃)₂, S(O)CH₂(CH₂)₂CH₃, S(O)CH(CH₃)CH₂CH₃, S(O)₂CH₃, S(O)₂CH₂CH₃, S(O)₂CH₂CH₂CH₃, S(O)₂CH(CH₃)₂, S(O)₂CH₂(CH₂)₂CH₃, S(O)₂CH(CH₃)CH₂CH₃, SCH₃, SCH₂CH₃, SCH₂CH₂CH₃, SCH(CH₃)₂ und SCH₂(CH₂)₂CH₃ bestehenden Gruppe ausgewählt. In manchen Ausführungsformen ist R₁₁ aus der aus Amino, Arylsulfonyl, Carboxy, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, Halogen, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Haloegnalkyl und C_1-4-Halogenalkylthio bestehenden Gruppe ausgewählt. In manchen Ausführungsformen ist R₁₁ aus der aus Phenylsulfonyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cl, F, Br, OCF₃, OCHF₂, OCH₂CF₃, CF₃, CHF₂, CH₂CF₃, SCF₃, SCHF₂ und SCH₂CF₃ bestehenden Gruppe ausgewählt. In manchen Ausführungsformen ist R₁₁ aus der aus Heterocyclyl, Heteroaryl, C_4-7-Ooxocycloalkyl, Phenoxy und Phenyl bestehenden Gruppe ausgewählt. In manchen Ausführungsformen ist R₁₁ aus der aus Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, 1-Oxo-1λ⁴-thiomorpholin-4-yl, 1,1-Dioxo-1λ⁶-thiomorpholin- 4-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, 4-Ethylpiperazin-1-yl, 4-Propylpiperazin-1-yl, Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 2,5-Dioxoimidazolidin-4-yl, 2,4-Dioxothiazolidin-5-yl, 4-Oxo-2-thioxothiazolidin-5-yl, 3-Methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl, 3-Methyl-2,4-dioxothiazolidin-5-yl, 3-Methyl-4-oxo-2-thioxothiazolidin-5-yl, 3-Ethyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl, 3-Ethyl-2,4-dioxothiazolidin-5-yl und 3-Ethyl-4-oxo-2-thioxothiazolidin-5-yl bestehenden Gruppe ausgewählt. In manchen Ausführungsformen ist R₁₁ aus der aus 1H-Imidazol-4-yl, [1,2,4]Triazol-1-yl, [1,2,3]Triazol-1-yl, [1,2,4]Triazol-4-yl, Pyrrol-1-yl, Pyrazol-1-yl, 1H-Pyrazol-3-yl, Imidazol-1-yl, Oxazol-5-yl, Oxazol-2-yl, [1,3,4]Oxadiazol-2-yl, [1,3,4]Thiadiazol-2-yl, [1,2,4]Oxadiazol-3-yl, [1,2,4]Thiadiazol-3-yl, Tetrazol-1-yl, Pyrimidin-5-yl, Pyrimidin-2-yl, Pyrimidin-4-yl, Pyridazin-3-yl, Pyridazin-4-yl, Pyrazin-2-yl, 1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl und [1,2,3]Thiadiazol-4-yl bestehenden Gruppe ausgewählt. In manchen Ausführungsformen ist R₁₁ C_1-8-Alkyl oder C_1-4-Alkoxy, das gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der aus C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, Heterocyclyl, Hydroxyl und Phenyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind. In manchen Ausführungsformen ist R₁₁ C_1-4-Alkylsulfonyl, das gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der aus C_1-4-Alkxoy, Carboxamid, Heteroaryl, Heterocyclyl und Phenyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind. In manchen Ausführungsformen ist C_1-4-Alkylsulfonyl mit der Heteroarylgruppe substituiert. In manchen Ausführungsformen ist die Heteroarylgruppe aus der aus 1H-Imidazol-4-yl, [1,2,4]Triazol-1-yl, [1,2,3]Triazol-1-yl, [1,2,4]Triazol-4-yl, Pyrrol-1-yl, Pyrazol-1-yl, 1H-Pyrazol-3-yl, Imidazol-1-yl, Oxazol-5-yl, Oxazol-2-yl, [1,3,4]Oxadiazol-2-yl, [1,3,4]Thiadiazol-2-yl, [1,2,4]Oxadiazol-3-yl, [1,2,4]Thiadiazol-3-yl, Tetrazol-1-yl, Pyrimidin-5-yl, Pyrimidin-2-yl, Pyrimidin-4-yl, Pyridazin-3-yl, Pyridazin-4-yl, Pyrazin-2-yl, 1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl und [1,2,3]Thiadiazol-4-yl bestehenden Gruppe ausgewählt. In manchen Ausführungsformen ist R₁₁ Arylsulfonyl, Heteroaryl, Phenoxy oder Phenyl, das gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der aus C_1-5-Acyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Carboxamid, Carboxy, Cyano, Halogen, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylthio und Hydroxyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
In manchen Ausführungsformen ist R₁₁ Arylsulfonyl, Heteroaryl, Phenoxy oder Phenyl, das gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die aus der aus C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, Cyano, Halogen, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl und Hydroxyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin Ar₁ Phenyl ist. In manchen Ausführungsformen ist das Phenyl gegebenenfalls mit R₁₁ substituiert. In manchen Ausführungsformen ist R₁₁ eine Gruppe der Formel (B):
worin:
"p" und "r" jeweils unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3 sind; und R₁₆ H, C_1-5-Acyl, C_2-6-Alkenyl, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Alkylsulfonamid, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-6-Dialkylcarboxamid, Halogen, Heteroaryl oder Phenyl ist, und worin das Heteroaryl oder Phenyl gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus der aus C_1-4-Alkoxy, Amino, C_1-4-Alkylamino, C_2-6-Alkinyl, C_2-8-Dialkylamino, Halogen, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl und Hydroxyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind. In manchen Ausführungsformen ist R₁₆ Heteroaryl oder Phenyl, das gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der aus C_1-4-Alkoxy, Amino, C_1-4-Alkylamino, C_2-6-Alkinyl, C_2-8-Dialkylamino, Halogen, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl und Hydroxyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind. In manchen Ausführungsformen ist das Heteroaryl aus der aus 1H-Imidazol-4-yl, [1,2,4]Triazol-1-yl, [1,2,3]Triazol-1-yl, [1,2,4]Triazol-4-yl, Pyrrol-1-yl, Pyrazol-1-yl, 1H-Pyrazol-3-yl, Imidazol-1-yl, Oxazol-5-yl, Oxazol-2-yl, [1,3,4]Oxadiazol-2-yl, [1,3,4]Thiadiazol-2-yl, [1,2,4]Oxadiazol-3-yl, [1,2,4]Thiadiazol-3-yl, Tetrazol-1-yl, Pyrimidin-5-yl, Pyrimidin-2-yl, Pyrimidin-4-yl, Pyridazin-3-yl, Pyridazin-4-yl, Pyrazin-2-yl, 1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl und [1,2,3]Thiadiazol-4-yl bestehenden Gruppe ausgewählt. In manchen Ausführungsformen ist p = 0 und r = 1. In man chen Ausführungsformen ist R₁₆ Carbo-C_1-6-alkoxy oder Carboxy. In manchen Ausführungsformen ist p = 2 und r = 1. In manchen Ausführungsformen ist R₁₆ H, C_1-5-Acyl oder C_1-8-Alkyl.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin Ar₁ Phenyl ist. In manchen Ausführungsformen ist Phenyl gegebenenfalls mit R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ und R₁₅ substituiert. In manchen Ausführungsformen sind R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ und R₁₅ unabhängig voneinander aus der aus H, C_1-5-Acyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylureyl, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, Halogen, C_1-4-Halogenalkoxy und C_1-4-Halogenalkyl bestehenden Gruppe ausgewählt.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin Ar₁ Phenyl ist und R₁₁ in para-Stellung am Phenyl substituiert; diese Ausführungsformen können durch die nachstehende Formel (IIIc) dargestellt sein:
worin die einzelnen Variablen in Formel (IIIc) die hierin vor- und nachstehend erläuterten Bedeutungen haben.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin Ar₁ Phenyl ist und zwei benachbarte R₁₂-, R₁₃-, R₁₄- und R₁₅-Gruppen gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine 5-, 6- oder 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Heterocyclylgruppe bilden, die mit Ar₁ fusioniert ist, worin die 5-, 6- oder 7-gliedrige Gruppe gegebenenfalls mit Halogen substituiert ist. In manchen Ausführungsformen bilden das Phenyl und zwei benachbarte R₁₂-, R₁₃-, R₁₄- und R₁₅-Gruppen ein 5-, 6- oder 7-gliedriges Cycloalkyl, wie es in Tabelle 5 dargestellt ist: TABELLE 5
worin „a" 1, 2 oder 3 ist, um ein 5-, 6- oder 7-gliedriges Cycloalkyl zu erhalten, das mit der Phenylgruppe fusioniert ist, wobei zwei der Ringkohlenstoffe von der Cycloalkyl- und der Phenylgruppe geteilt werden. In manchen Ausführungsformen sind 1, 2 oder 3 Ringkohlenstoffe durch ein Heteroatom ersetzt, das aus O, S und N ausgewählt ist, nicht jedoch auf diese eingeschränkt ist, worin N mit H oder C_1-4-Alkyl substituiert ist. In manchen Ausführungsformen bilden die beiden benachbarten Gruppen eine 5-gliedrige Heterocyclylgruppe mit der Phenylgruppe. In manchen Ausführungsformen ist die 5-gliedrige Gruppe mit der Phenylgruppe zusammen eine 2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl- oder Benzo[1,3]dioxol-5-yl-Gruppe. In manchen Ausführungsformen bilden die beiden benachbarten Gruppen eine 6-gliedrige Heterocyclylgruppe mit der Phenylgruppe. In manchen Ausführungsformen ist die 6-gliedrige Heterocyclylgruppe mit der Phenylgruppe zusammen eine 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl- oder 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-2-yl-Gruppe. In manchen Ausführungsformen bilden die beiden benachbarten Gruppen eine 7-gliedrige Heterocyclylgruppe mit der Phenylgruppe. In manchen Ausführungsformen ist die 7-gliedrige Heterocyclylgruppe mit der Phenylgruppe zusammen eine 3,4-Dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl-Gruppe.
In manchen Ausführungsformen ist Ar₁ Pyridyl, Benzofuranyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Chinolin, Benzoxazol, Benzothiazol, 1H-Benzimidazol, Isochinolin, Chinazolin oder Chinoxalin.
In manchen Ausführungsformen ist Ar₁ Pyridyl, das gegebenenfalls mit R₁₁, R₁₂, R₁₃ und R₁₄ substituiert ist; worin R₁₁ aus der aus C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-6-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Amino, Carbamimidoyl, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_2-6-Dialkylamino, Halogen, Heterocyclyl, Heterocyclyloxy, Heterocyclylcarbonyl, Heteroaryl und Sulfonamid, und worin C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylsulfonamid, Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Carbamimidoyl, C_2-6-Dialkylamino, Heterocyclyl, Heterocyclylcarbonyl und Heteroaryl jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus der aus C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, Carboxy, C_3-7-Cycloalkyloxy, C_2-6-Dialkylamino, C_2-6-Dialkylcarboxamid, Heteroaryl, Heterocyclyl, Hydroxyl, Phenyl und Phosphonooxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind, worin das C_1-7-Alkyl und C_1-4-Alkylcarboxamid jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die aus der aus C_1-4-Alkoxy und Hydroxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind; und R₁₂, R₁₃ und R₁₄ jeweils unabhängig voneinander aus der aus C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Amino, Carbamimidoyl, Carboxamid, Cyano, C_2-6-Dialkylamino und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
In manchen Ausführungsformen ist Ar₁ Pyridyl, das gegebenenfalls mit R₁₁, R₁₂, R₁₃ und R₁₄ substituiert ist, worin R₁₁ aus der aus C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Amino, C_2-6-Dialkylamino, Halogen, Heterocyclyl und Sulfonamid bestehenden Gruppe ausgewählt ist, und worin C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, C_2-6-Dialkylamino und Heterocyclyl gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus der aus C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_3-7-Cycloalkoxy, Heteroaryl, Hydroxyl, Phenyl und Phosphonooxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind; und R₁₂, R₁₃ und R₁₄ jeweils unabhängig voneinander aus der aus C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Amino, Carbamimidoyl, Carboxamid, Cyano, C_2-6-Dialkylamino und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
In manchen Ausführungsformen ist Ar₁ Pyridyl, das gegebenenfalls mit R₁₁, R₁₂, R₁₃ und R₁₄ substituiert ist; worin R₁₁ aus der aus C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Amino, C_2-6-Dialkylamino, Halogen, Heterocyclyl und Sulfonamid bestehenden Gruppe ausgewählt ist, und worin C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, C_2-6-Dialkylamino und Heterocyclyl gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus der aus C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_3-7-Cycloalkoxy, Heteroaryl, Hydroxyl, Phenyl und Phosphonooxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind; und R₁₂, R₁₃ und R₁₄ jeweils unabhängig voneinander aus der aus C_1-8-Alkyl und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin Ar₁ Pyridyl, Benzofuranyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Chinolin, Benzoxazol, Benzothiazol, 1H-Benzimidazol, Isochinolin, Chinazolin oder Chinoxalin ist. In manchen Ausführungsformen ist Pyridyl, Benzofuranyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Chinolin, Benzoxazol, Benzothiazol, 1H-Benzimidazol, Isochinolin, Chinazolin oder Chinoxalin gegebenenfalls mit R₁₁ substituiert. In manchen Ausführungsformen ist R₁₁ aus der aus C_1-5-Acyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Carboxamid, C_3-7-Cycloalkyl, Halogen und Sulfonamid bestehenden Gruppe ausgewählt. In manchen Ausführungsformen ist R₁₁ aus der aus C(O)CH₃, C(O)CH₂CH₃, C(O)CH₂CH₂CH₃, C(O)CH(CH₃)₂, C(O)CH₂CH₂CH₂CH₃, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂CH₂CH₃, CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, CH(CH₃)(CH₂CH₃), CH₂(CH₂)₂CH₃, CH₂(CH₂)₃CH₃, CH₂(CH₂)₄CH₃, CH₂(CH₂)₅CH₃, C(O)NHCH₃, C(O)NHCH₂CH₃, C(O)NHCH₂CH₂CH₃, C(O)NHCH(CH₃)₂, C(O)NHCH₂(CH₂)₂CH₃, CCH, S(O)₂NHCH₃, S(O)₂NHCH₂CH₃, S(O)₂NHCH₂CH₂CH₃, S(O)₂NHCH(CH₃)₂, S(O)₂NHCH₂(CH₂)₂CH₃, S(O)₂NHCH(CH₃)CH₂CH₃, S(O)CH₃, S(O)CH₂CH₃, S(O)CH₂CH₂CH₃, S(O)CH(CH₃)₂, S(O)CH₂(CH₂)₂CH₃, S(O)CH(CH₃)CH₂CH₃, S(O)₂CH₃, S(O)₂CH₂CH₃, S(O)₂CH₂CH₂CH₃, S(O)₂CH(CH₃)₂, S(O)₂CH₂(CH₂)₂CH₃, S(O)₂CH(CH₃)CH₂CH₃, SCH₃, SCH₂CH₃, SCH₂CH₂CH₃, SCH(CH₃)₂ und SCH₂(CH₂)₂CH₃ bestehenden Gruppe ausgewählt. In manchen Ausführungsformen ist R₁₁ aus der aus Amino, Arylsulfonyl, Carboxy, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, Halogen, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Haloegnalkyl und C_1-4-Halogenalkylthio bestehenden Gruppe ausgewählt. In manchen Ausführungsformen ist R₁₁ aus der aus Phenylsulfonyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cl, F, Br, OCF₃, OCHF₂, OCH₂CF₃, CF₃, CHF₂, CH₂CF₃, SCF₃, SCHF₂ und SCH₂CF₃ bestehenden Gruppe ausgewählt. In manchen Ausführungsformen ist R₁₁ aus der aus Heterocyclyl, Heteroaryl, C_4-7-Ooxocycloalkyl, Phenoxy und Phenyl bestehenden Gruppe ausgewählt. In manchen Ausführungsformen ist R₁₁ aus der aus Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, 1-Oxo-1λ⁴-thiomorpholin-4-yl, 1,1-Dioxo-1λ⁶-thiomorpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, 4-Ethylpiperazin-1-yl, 4-Propylpiperazin-1-yl, Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 2,5-Dioxoimidazolidin-4-yl, 2,4-Dioxothiazolidin-5-yl, 4-Oxo-2-thioxothiazolidin-5-yl, 3-Methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl, 3-Methyl-2,4-dioxothiazolidin-5-yl, 3-Methyl-4-oxo-2-thioxothiazolidin-5-yl, 3-Ethyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl, 3-Ethyl-2,4-dioxothiazolidin-5-yl und 3-Ethyl-4-oxo-2-thioxothiazolidin-5-yl bestehenden Gruppe ausgewählt. In manchen Ausführungsformen ist R₁₁ aus der aus 1H-Imidazol-4-yl, [1,2,4]Triazol-1-yl, [1,2,3]Triazol-1-yl, [1,2,4]Triazol-4-yl, Pyrrol-1-yl, Pyrazol-1-yl, 1H-Pyrazol-3-yl, Imidazol-1-yl, Oxazol-5-yl, Oxazol-2-yl, [1,3,4]Oxadiazol-2-yl, [1,3,4]Thiadiazol-2-yl, [1,2,4]Oxadiazol-3-yl, [1,2,4]Thiadiazol-3-yl, Tetrazol-1-yl, Pyrimidin-5-yl, Pyrimidin-2-yl, Pyrimidin-4-yl, Pyridazin-3-yl, Pyridazin-4-yl, Pyrazin-2-yl, 1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl und [1,2,3]Thiadiazol-4-yl bestehenden Gruppe ausgewählt. In manchen Ausführungsformen ist R₁₁ C_1-8-Alkyl oder C_1-4-Alkoxy, das gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der aus C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, Heterocyclyl, Hydroxyl und Phenyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind. In manchen Ausführungsformen ist R₁₁ C_1-4-Alkylsulfonyl, das gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der aus C_1-4-Alkxoy, Carboxamid, Heteroaryl, Heterocyclyl und Phenyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind. In manchen Ausführungsformen ist C_1-4-Alkylsulfonyl mit der Heteroarylgruppe substituiert. In manchen Ausführungsformen ist das Heteroaryl aus der aus 1H-Imidazol-4-yl, [1,2,4]Triazol-1-yl, [1,2,3]Triazol-1-yl, [1,2,4]Triazol-4-yl, Pyrrol-1-yl, Pyrazol-1-yl, 1H-Pyrazol-3-yl, Imidazol-1-yl, Oxazol-5-yl, Oxazol-2-yl, [1,3,4]Oxadiazol-2-yl, [1,3,4]Thiadiazol-2-yl, [1,2,4]Oxadiazol-3-yl, [1,2,4]Thiadiazol-3-yl, Tetrazol-1-yl, Pyrimidin-5-yl, Pyrimidin-2-yl, Pyrimidin-4-yl, Pyridazin-3-yl, Pyridazin-4-yl, Pyrazin-2-yl, 1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl und [1,2,3]Thiadiazol-4-yl bestehenden Gruppe ausgewählt. In manchen Ausführungsformen ist R₁₁ Arylsulfonyl, Heteroaryl, Phenoxy oder Phenyl, das gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der aus C_1-5-Acyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Carboxamid, Carboxy, Cyano, Halogen, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylthio und Hydroxyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind. In manchen Ausführungsformen ist R₁₁ Arylsulfonyl, Heteroaryl, Phenoxy oder Phenyl, das gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die aus der aus C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, Cyano, Halogen, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl und Hydroxyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin Ar₁ Pyridyl, Benzofuranyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Chinolin, Benzoxazol, Benzothiazol, 1H-Benzimidazol, Isochinolin, Chinazolin oder Chinoxalin ist. In manchen Ausführungsformen ist Pyridyl, Benzofuranyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Chinolin, Benzoxazol, Benzothiazol, 1H-Benzimidazol, Isochinolin, Chinazolin oder Chinoxalin ist gegebenenfalls mit R₁₁ substituiert. In manchen Ausführungsformen weist R₁₁ Formel (B) auf:
worin:
"p" und "r" jeweils unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3 sind; und R₁₆ H, C_1-5-Acyl, C_2-6-Alkenyl, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Alkylsulfonamid, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-6-Dialkylcarboxamid, Halogen, Heteroaryl oder Phenyl ist, und worin das Heteroaryl oder Phenyl gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus der aus C_1-4-Alkoxy, Amino, C_1-4-Alkylamino, C_2-6-Alkinyl, C_2-8-Dialkylamino, Halogen, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl und Hydroxyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind. In manchen Ausführungsformen ist das Heteroaryl aus der aus 1H-Imidazol-4-yl, [1,2,4]Triazol-1-yl, [1,2,3]Triazol-1-yl, [1,2,4]Triazol-4-yl, Pyrrol-1-yl, Pyrazol-1-yl, 1H-Pyrazol-3-yl, Imidazol-1-yl, Oxazol-5-yl, Oxazol-2-yl, [1,3,4]Oxadiazol-2-yl, [1,3,4]Thiadiazol-2-yl, [1,2,4]Oxadiazol-3-yl, [1,2,4]Thiadiazol-3-yl, Tetrazol-1-yl, Pyrimidin-5-yl, Pyrimidin-2-yl, Pyrimidin-4-yl, Pyridazin-3-yl, Pyridazin-4-yl, Pyrazin-2-yl, 1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl und [1,2,3]Thiadiazol-4-yl bestehenden Gruppe ausgewählt. In manchen Ausführungsformen ist p = 0 und r = 1. In manchen Ausführungsformen ist R₁₆ Carbo-C_1-6-alkoxy oder Carboxy. In manchen Ausführungsformen ist p = 2 und r = 1. In manchen Ausführungsformen ist R₁₆ H, C_1-5-Acyl oder C_1-8-Alkyl.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin Ar₁ Pyridyl, Benzofuranyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Chinolin, Benzoxazol, Benzothiazol, 1H-Benzimidazol, Isochinolin, Chinazolin oder Chinoxalin ist. In manchen Ausführungsformen ist Pyridyl, Benzofuranyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Chinolin, Benzoxazol, Benzothiazol, 1H-Benzimidazol, Isochinolin, Chinazolin oder Chinoxalin ist gegebenenfalls mit R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ und R₁₅ substituiert. In manchen Ausführungsformen sind R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ und R₁₅ unabhängig voneinander aus der aus H, C_1-5-Acyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylureyl, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, Halogen, C_1-4-Halogenalkoxy und C_1-4-Halogenalkyl bestehenden Gruppe ausgewählt.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin Ar₁ Pyridyl, Benzofuranyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Chinolin, Benzoxazol, Benzothiazol, 1H-Benzimidazol, Isochinolin, Chinazolin oder Chinoxalin ist. In manchen Ausführungsformen ist Pyridyl, Benzofuranyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Chinolin, Benzoxazol, Benzothiazol, 1H-Benzimidazol, Isochinolin, Chinazolin oder Chinoxalin ist gegebenenfalls mit R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ und R₁₅ substituiert, worin zwei benachbarte R₁₁-, R₁₂-, R₁₃-, R₁₄- und R₁₅-Gruppen gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine 5-, 6- oder 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Heterocyclylgruppe bilden, die mit Ar₁ fusioniert ist, worin die 5-, 6- oder 7-gliedrige Gruppe gegebenenfalls mit Halogen substituiert ist. In manchen Ausführungsformen bilden die zwei benachbarten Gruppen eine 5-gliedrige Heterocyclylgruppe mit der Pyridyl-, Benzofuranyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Triazinyl-, Chinolin-, Benzoxazol-, Benzothiazol-, 1H-Benzimidazol-, Isochinolin-, Chinazolin- oder Chinoxalingruppe. In manchen Ausführungsformen bilden die zwei benachbarten Gruppen eine 6-gliedrige Heterocyclylgruppe mit der Pyridyl-, Benzofuranyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Triazinyl-, Chinolin-, Benzoxazol-, Benzothiazol-, 1H-Benzimidazol-, Isochinolin-, Chinazolin- oder Chinoxalingruppe. In manchen Ausführungsformen bilden die zwei benachbarten Gruppen eine 7-gliedrige Heterocyclylgruppe mit der Pyridyl-, Benzofuranyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Triazinyl-, Chinolin-, Benzoxazol-, Benzothiazol-, 1H-Benzimidazol-, Isochinolin-, Chinazolin- oder Chinoxalingruppe.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin R₄, R₅ und R₆ unabhängig voneinander H oder CH₃ sind.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin X N ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin X N ist und Y CH ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin X CH ist und Y N ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin X und Y N sind.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin X und Y CH sind.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin:
A und B jeweils unabhängig voneinander -CH₂CH₂- oder -CH₂- sind;
D N-R₂ ist;
V₁ eine Bindung ist;
V₂ -CH₂-, -CH₂CH₂- oder eine Bindung ist;
W und Q jeweils unabhängig voneinander NH oder O sind;
X und Y jeweils unabhängig voneinander N oder CH sind, mit der Maßgabe, dass, wenn: entweder X oder Y CH ist, dann: das andere N ist;
Z aus der aus Nitro, C_1-5-Acyl, C_1-8-Alkyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Alkylsulfonamid, Amino, Carbamimidoyl, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, Heterocyclyl und Hydroxycarbamimidoyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, worin das Heterocyclyl gegebenenfalls mit einer Gruppe -CH₂NH₂ substituiert ist;
R₂ -C(O)OR₂₂, -C(O)R₂₂, -CH₂R₂₂, -R₂₂, -S(O)₂R₂₂, -CR₂₃R₂₄C(O)R₂₂ oder -CR₂₃R₂₄C(O)NR₂₅R₂₂ ist, worin R₂₂ C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die aus der aus C_2-6-Alkenyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Amino, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxy, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-8-Dialkylamino, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, Halogen, Heteroaryl, Heterocyclyl, Hydroxyl, Phenyl, Phenoxy und Sulfonsäure bestehenden Gruppe ausgewählt sind, worin das C_1-7-Alkyl, Phenyl und Phenoxy jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die aus der aus Amino, C_1-4-Halogenalkoxy und Heterocyclyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind; und R₂₃ und R₂₄ jeweils unabhängig voneinander H oder C_1-8-Alkyl sind;
Ar₁ Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Benzofuranyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Chinolin, Benzoxazol, Benzothiazol, 1H-Benzimidazol, Isochinolin, Chinazolin oder Chinoxalin ist, die jeweils gegebenenfalls mit R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ und R₁₅ substituiert sind; worin R₁₁ aus der aus C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-6-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Amino, Carbamimidoyl, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_2-6-Dialkylamino, Halogen, Heterocyclyl, Heterocyclyloxy, Heterocyclylcarbonyl, Heteroaryl und Sulfonamid bestehenden Gruppe ausgewählt ist, und worin C_1-6-Acylsulfon amid, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylsulfonamid, Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Carbamimidoyl, C_2-6-Dialkylamino, Heterocyclyl, Heterocyclylcarbonyl und Heteroaryl jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus der aus C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, Carboxy, C_3-7-Cycloalkyloxy, C_2-6-Dialkylamino, C_2-6-Dialkylcarboxamid, Heteroaryl, Heterocyclyl, Hydroxyl, Phenyl und Phosphonooxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind, worin das C_1-7-Alkyl und C_1-4-Alkylcarboxamid jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die aus der aus C_1-4-Alkoxy und Hydroxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind; und
R₁₂, R₁₃, R₁₄ und R₁₅ jeweils unabhängig voneinander aus der aus C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Amino, Carbamimidoyl, Carboxamid, Cyano, C_2-6-Dialkylamino und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin:
A und B beide -CH₂CH₂- sind;
D N-R₂ ist;
V₁ und V₂ beide eine Bindung sind;
W und Q jeweils unabhängig voneinander NH oder O sind;
X und Y beide N sind;
Z ausgewählt ist aus: Nitro, C(O)CH₃, C(O)CH₂CH₃, CH₃, CH₂CH₃, C≡CH, NHS(O)₂CH₃, Amino, Carbamimidoyl, Cyano, Cyclopropyl, 4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl, 5-aminomethyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl und Hydroxycarbamimidoyl;
R₂ -C(O)OR₂₂ ist, worin R₂₂ C_1-8-Alkyl oder C_3-7-Cycloalkyl ist, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die aus der aus C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Amino, Carboxy, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-8-Dialkylamino, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, Halogen und Hydroxyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind;
Ar₁ Phenyl ist, das gegebenenfalls mit R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ und R₁₅ substituiert ist;
worin R₁₁ aus der aus C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-6-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Carbamimidoyl, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_2-6-Dialkylamino, Halogen, Heterocyclyl, Heterocyclyloxy, Heterocyclylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroarylcarbonyl und Sulfonamid bestehenden Gruppe ausgewählt ist, und worin C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-6-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Carbamimidoyl, C_2-6-Dialkylamino, Heterocyclyl, Heterocyclylcarbonyl und Heteroaryl jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus der aus C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, Carboxy, C_2-6-Dialkylamino, C_2-6-Dialkylcarboxamid, Heteroaryl, Heterocyclyl, Hydroxyl, Phenyl und Phosphonooxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind, worin das C_1-7-Alkyl und C_1-4-Alkylcarboxamid jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die aus der aus C_1-4-Alkoxy und Hydroxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind; und
R₁₂, R₁₃, R₁₄ und R₁₅ jeweils unabhängig voneinander aus der aus C_1-8-Alkyl und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin:
A und B beide -CH₂CH₂- sind;
D N-R₂ ist;
V₁ und V₂ beide eine Bindung sind;
W NH ist;
Q O ist;
X und Y beide N sind;
Z Nitro, Cyano, C(O)CH₃, Amino, CH₃, CH₂CH₃ oder C≡CH ist;
R₂ -C(O)OR₂₂, -C(O)R₂₂, -R₂₂ oder -S(O)₂R₂₂ ist, worin R₂₂ C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die aus der aus C_1-5-Acyl, C_2-6-Alkenyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Amino, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxy, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-8-Dialkylamino, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, Halogen, Heteroaryl, Heterocyclyl, Hydroxyl, Phenyl, Phenoxy und Sulfonsäure bestehenden Gruppe ausgewählt sind, worin das C_1-7-Alkyl, Phenyl und Phenoxy jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die aus der aus Amino, C_1-4-Halogenalkoxy und Heterocyclyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind;
Ar₁ Phenyl, 3-Pyridyl oder 2-Pyridyl ist, die jeweils gegebenenfalls mit R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ und R₁₅ substituiert sind,
worin R₁₁ aus der aus C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-6-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Carbamimidoyl, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_2-6-Dialkylamino, Halogen, Heterocyclyl, Heterocyclyloxy, Heterocyclylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroarylcarbonyl und Sulfonamid bestehenden Gruppe ausgewählt sind, und worin C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-6-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Carbamimidoyl, C_2-6-Dialkylamino, Heterocyclyl, Heterocyclylcarbonyl und Heteroaryl jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus der aus C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, Carboxy, C_2-6-Dialkylamino, C_2-6-Dialkylcarboxamid, Heteroaryl, Heterocyclyl, Hydroxyl, Phenyl und Phosphonooxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind, worin das C_1-7-Alkyl und C_1-4-Alkylcarboxamid jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die aus der aus C_1-4-Alkoxy und Hydroxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind; und
R₁₂, R₁₃, R₁₄ und R₁₅ jeweils unabhängig voneinander CH₃ oder F sind.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (I), worin:
A und B beide -CH₂CH₂- sind;
D N-R₂ ist;
V₁ und V₂ beide eine Bindung sind;
W und Q beide O sind;
X und Y beide N sind;
Z ausgewählt ist aus: CH₃, CH₂CH₃, Cyclopropyl oder C≡CH;
R₂ -C(O)OR₂₂, -C(O)R₂₂, -R₂₂, -CH₂C(O)R₂₂ oder -CH₂C(O)NHR₂₂ ist, worin R₂₂ C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die aus der aus C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Amino, Carboxy, Cyano, C_2-8-Dialkylamino, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, Halogen, Heteroaryl, Hydroxyl, Phenyl und Phenoxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind, worin das C_1-7-Alkyl gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die aus der aus C_1-4-Halogenalkoxy und Heterocyclyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind;
Ar₁ Phenyl, 2-Pyridyl oder 3-Pyridyl ist, die jeweils gegebenenfalls mit R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ und R₁₅ substituiert sind,
worin R₁₁ aus der aus C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-6-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Amino, Carbamimidoyl, Carboxy, Cyano, C_2-6-Dialkylamino, Halogen, Heterocyclyl, Heterocyclyloxy, Heterocyclylcarbonyl, Heteroaryl und Sulfonamid bestehenden Gruppe ausgewählt ist, und worin C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-6-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, C_2-6-Dialkylamino und Heteroaryl jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus der aus C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylcarboxamid, Heteroaryl, Hydroxyl und Phosphonooxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind, worin das C_1-7-Alkyl und C_1-4-Alkylcarboxamid jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die aus der aus C_1-4-Alkoxy und Hydroxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind; und
R₁₂, R₁₃, R₁₄ und R₁₅ jeweils unabhängig voneinander aus der aus C_1-8-Alkyl und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
In manchen Ausführungsformen liegen Verbindungen der vorliegenden Erfindung vor, wenn R₁₁ aus folgender Gruppe ausgewählt ist:
Sulfamoyl [-S(O)₂NH₂],
Acetylsulfamoyl [-S(O)₂NHC(O)CH₃],
Propionylsulfamoyl [-S(O)₂NHC(O)CH₂CH₃],
Butyrylsulfamoyl [-S(O)₂NHC(O)CH₂CH₂CH₃],
Pentanoylsulfamoyl [-S(O)₂NHC(O)CH₂CH₂CH₂CH₃],
Methansulfonyl [-S(O)₂CH₃],
Ethansulfonyl [-S(O)₂CH₂CH₃],
Propan-1-sulfonyl [-S(O)₂CH₂CH₃],
Hydroxymethyl (-CH₂OH),
2-Hydroxyethyl (-CH₂CH₂OH),
3-Hydroxypropyl (-CH₂CH₂CH₂OH),
4-Hydroxybutyl (-CH₂CH₂CH₂CH₂OH),
Phosphonooxymethyl [-CH₂OP(O)(OH)₂],
2-Phosphonooxyethyl [-CH₂CH₂OP(O)(OH)₂],
3-Phosphonooxypropyl [-CH₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂], und
4-Phosphonooxybutyl [-CH₂CH₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂].
In manchen Ausführungsformen ist R₁₁ Methoxy, Ethoxy, Isobutoxy oder 3-Methylbutoxy.
In manchen Ausführungsformen ist R₁₁ Pyridyl, das gegebenenfalls mit C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, Halogen oder Hydroxy substituiert ist.
In manchen Ausführungsformen ist R₁₁ 2-Pyridyl, das gegebenenfalls mit C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, Halogen oder Hydroxy substituiert ist.
In manchen Ausführungsformen ist R₁₁ 3-Pyridyl, das gegebenenfalls mit C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, Halogen oder Hydroxy substituiert ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen eine oder mehrere der in Tabelle A, B, C, D und E dargestellten Verbindungen; diese Tabellen finden sich nachstehend, worin „(REF)" eine Bezugsverbindung bezeichnet. TABELLE A

TABELLE B
TABELLE C

TABELLE D
TABELLE E
Außerdem umfassen Verbindungen der vorliegenden Erfindung alle pharmazeutisch annehmbaren Salze, Solvate und insbesondere Hydrate davon.
Allgemeine Syntheseverfahren
Aufgrund ihrer großen biologischen Bedeutung in höheren Eukaryoten und der Verwendung von Pyrimidinkernen in einer Reihe von auf dem Markt erhältlichen Arzneimitteln (Schema 1) und anderen medizinisch relevanten Verbindungen spielen Pyrimidine und Pyridine eine entscheidende Rolle als Chemotypen bei der Suche nach Arzneimitteln. Als direkte Folge davon gibt es umfassende wissenschaftliche Literatur über ihre synthetische Herstellung sowie über chemische Modifikationen und Weiterentwicklungen dieser Klasse von Heterozyklen.
Schema 1
Die neuen substituierten Pyrimidine und Pyridine der vorliegenden Erfindung können durch verschiedene Syntheseeingriffe hergestellt werden, die Fachleuten auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie alle bekannt sind. Bestimmte Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf die in den im folgenden Abschnitt der Beschreibung und in den nachfolgenden Beispielen dargelegten Schemata 2–13.
Herkömmliche Dihalogen-substituierte Zwischenprodukte 9.1 und 9.2, die als Ausgangspunkt für die Synthese von Verbindungen der vorliegenden Erfindung eingesetzt wurden, sind im Handel erhältlich oder können durch auf dem Gebiet der Erfindung bekannte Verfahren hergestellt werden, wie beispielsweise in Schema 2a dargestellt.
Schema 2a
Dies wird in zwei Schritten aus einem Di-C_1-6-alkylmalonat erreicht, wobei ein besonders nützliches Di-C_1-6-alkylmalonat Diethylmalonat 5 ist. Die Cyclisierung des C5-Z-substituierten 4,6-Dihydroxypyrimidins 8 wird mittels einer anfänglichen Alkalimetallbasen-basierten Deprotonierung, eine Alkylierungsstrategie oder mittels Bildung des einatomigen Anions unter Einsatz von Natrium/EtOH gefolgt von Alkylierung unter Verwendung von Z-Hal erreicht, wonach die Monoalkylspezies 6 in Gegenwart eines Alkalimetallalkoxids mit Formamidin umgesetzt wird, indem das Malonat und das gesamte oder ein Teil des Formamidins mit dem Alkoxid oder mit dem Alkoxid und dem Rest des Formamids vermischt wird. Alternative Reagenzien, wie z. B. Dimethylmalonat, Natriummethoxid, Formamid, in niedermolekularen alkoholischen Lösungsmitteln, einschließlich Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dergleichen, können bei der Synthese durch Erhitzen auf einen Temperaturbereich zwischen etwa 80°C und etwa 100°C über einen Zeitraum von etwa 30 min bis etwa 90 min, gefolgt von der Aufarbeitung mit einer Mineralsäure, eingesetzt werden. In einer bevorzugten Variante kann das chlorierte Zwischenprodukt 6.1 als Ausgangspunkt zum Erhalt von Pyrimidinen eingesetzt werden, worin alternative C5-Substituenen, wie z. B. R₉R_hN, eingeführt werden, indem thermische nucleophile Ersetzungen durchgeführt werden. Die Herstellung von Dihydroxypyrimidinen kann auch unter Verwendung von Mikro- Organismen, wie z. B. Thodococcus (siehe WO97008153 A1 ), erfolgen. Eine ortho-Metallierungsstrategie kann eingesetzt werden, um die C3-Alkylierung des entsprechenden 2,4-Dichlorpyridylkerns 15 zu erleichtern, und zwar durch die Verwendung von n-BuLi bei –78°C unter wasserfreien/inerten Bedingungen, gefolgt vom Einfangen des resultierenden einatomigen Anions mit einem geeigneten Alkylbromid oder -iodid (Schema 2c) [siehe F. Mongin, G. Queguiner, Advances in the directed metalation of azines and diazines (pyridines, pyrimidines, pyrazines, pyridazines, quinolines, benzodiazines and carbolines). Part 1: Metallation of pyridines, quinolines and carbolines. Tetrahedron 57(19), 4059–4090 (2001); A. Turck, N. Ple, F. Mongin, G. Queguiner, Advances in the directed metalation of azines and diazines (pyridines, pyrimidines, pyrazines, pyridazines, quinolines, benzodiazines and carbolines). Part 2: Metalation of pyridines, quinolines and carbolines. Tetrahedron 57(21), 4489–4505 (2001)].
Die Chlorierung der 4- und 6-Ringpositionen zur Bildung des Zwischenprodukts 8 kann durch Umsetzung von 8 mit einem Chlorierungsreagens, wie z. B. Phosgen, POCl₃ (siehe A. Gomtsyan et al., J. Med. Chem. 45, 3639–3648 (2002), Thionylchlorid, Oxalylchlorid, und durch Gemische der oben genannten Reagenzien, einschließlich PCl₃/POCl₃, bei erhöhten Reaktionstemperaturen erfolgen.
Schema 2b
In manchen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind andere Funktionalitäten an der C5-Pyrimidinylposition erforderlich, um das gewünschte biologische Ergebnis zu erzielen. Solch eine Funktionalität kann mittels verschiedenster organischer Syntheseverfahren eingebracht werden. Mehrere Beispiele sind in Schema 2b dargestellt, worin ein herkömmliches Zwischenprodukt 10 durch auf dem Gebiet der Erfindung bekannte Synthesechemie in Zwischenprodukte wie 11, 12, 13 übergeführt werden kann. Die Schemata 2bii und 2biii hängen anfangs von einer Eintopfvariante einer Chlorierung-Formylierung der Villsmeier-Haack-Reaktion ab, bei der „Synthesegriffe" an den Ringpositionen 3, 4 und 5 des Kerns gleichzeitig gebildet werden (siehe W. Kloetzer, M. Herberz, Chlorinating formylation reactions with pyrimidines, Monatshefte für Chemie 96(5), 1567–72 (1965); Gontsyan et al., Journal of Medicinal Chemistry 45, 3639–3648 (2002) und darin angeführte Literaturverweise), Wenn Z = Nitro war, dann wurde im Handel erhältliches 2,6-Dichlor-5-nitropyrimidin eingesetzt. Falls erforderlich können alle Zwischenprodukt-Dichlorpyrimidine (9.1, 11, 12, 13 usw.), die in der vorliegenden Erfindung als Kern-Bausteine eingesetzt werden, gegebenenfalls durch einen Halogenaustausch unter Verwendung von Natriumiodid und 45%iger Iodwasserstoffsäure in 4,6-Diiodpyrimidine übergeführt werden, wie in Schema 2a dargestellt ist.
Schema 2c
Herkömmliche thermische aromatische Substitutionsreaktionen von Aminen und Alkoholen mit halogenierten Pyrimidinen wurden schon umfassend dokumentiert (siehe z. B. A.G. Arvantis et al., J. Medicinal Chemistry 42, 805–818 (1999) und darin angeführte Literaturverweise). Nucleophile aromatische (SN_Ar) Substitutionsreaktionen von halogenierten Pyrimidinen mit Elektronenmangel sind normalerweise schnell und ergeben hohe Ausbeuten. In bestimmten Fällen, wie z. B. bei elektronenreichen oder neutralen halogenierten Heterozyklen, wird eine erfolgreiche Substitution durch längeres Erhitzen erreicht.
Um einen raschen Übergang in viele der Verbindungen der Erfindung zu erleichtern wurde Mikrowellensynthese eingesetzt (Schemata 3 und 4). Der Smith-Synthesizer von Personal Chemistry ist ein im Handel erhältliches Heizgerät mit einem fokussierten Feld, das sicherere und gleichförmigere Bedingungen zur Durchführung der in den Schemata 3a, 3b und 3c dargestellten basenkatalysierten Substitutionsreaktionen bereitstellt. Basen, die für solche Überführungen eingesetzt werden (wobei Q = N ist), umfassen tertiäre Amine, wie z. B. Triethylamin, Hünig-Base (d. h. Diisopropylethylamin), N-Methylmorpholin und dergleichen. Alternativ dazu können Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung Alkalimetallhydride, Alkalimetallcarbonate Li₂CO₃, Na₂CO₃, K₂CO₃ und dergleichen), Alkalimetallhydrogencarbonat (wie z. B. LiHCO₃, NaHCO₃, KHCO₃ und dergleichen) einsetzen. Wenn Q = N ist, kann ein inertes alkoholisches Niederalkyllösungsmittel eingesetzt werden (wie z. B. MeOH, EtOH, i-PrOH, n-BuOH und dergleichen), oder wenn Q = O ist, kann ein Ether-Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und dergleichen, eingesetzt werden. Die Reaktionsdauer zur Erreichung typischer monosubstituierter Zwischenprodukte, wie z. B. 15 und 16, reichen von etwa 300 s bis 3000 s, und wenn herkömmliche thermische Verfahren eingesetzt werden (worin Q = O) ist, von etwa 20 min bis etwa 120 min. Schema 3
Verfahren zur Überführung von monosubstituierten Zwischenprodukt-Pyrimidinen und -Pyridinen 15 und 16 sind in Schema 4 dargestellt. Beispiele, worin Q = NR₆ ist (Schemata 4a, 4b und 4d) wurden unter Verwendung von Palladium-katalysierten Aminierung erhalten. Diese Synthesestrategie hat sich in letzter Zeit als wirksames Werkzeug zur Synthese von substituierten Aryl- und Hereroarylanilinen herauskristallisiert (siehe S. L. Buchwald, Top. Curr. Chem. 219, 131 (2002) und darin angeführte Literaturverweise). Umsetzung eines geeigneten substituierten Amins (wie z. B. Zwischenprodukt 17) in Gegenwart eines Palladium- oder alternativen Übergangsmetallkatalysators, ausgewählt aus, nicht jedoch eingeschränkt auf Pd₂(dba)₃, Pd(OAc)₂, Cul, Cu(OTf)₂, Ni(COD)₂, Ni(acac)₂ in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel (wie z. B. THF, 1,4-Dioxan und dergleichen) mit einer starken Akalimetallalkoxidbase (wie z. B. NaOtBu, KOtBu und dergleichen). Ein geeigneter Ligand, der in dieser Stufe eingesetzt werden kann, ist ausgewählt aus BINAP, P(o-tolyl)₃, tBu₃P, DPPF, P[N(iBu)CH₂CH₃]₃N und dergleichen, wenn der Katalysator ein von Palladium abgeleiteter Komplex ist.
Alternativ dazu können für Arylaminierungen vom „Ullmann-Typ", die durch von Kupfer abgeleitete Komplexe katalysiert werden, die eingesetzten Basen aus einem Alkalimetallcarbonat in einem aprotischen polaren Lösungsmittel (wie z. B. N,N-Dimethylacetamid, DMF, DMSO und dergleichen) mit L-Prolin, N-Methylglycin oder Diethylsalicyclamid als Ligand (siehe D. Ma, Organic Lett. 5, 14, 2453–2455 (2003)) ausgewählt werden.
Schema 4
Verbindungen der allgemeinen Formeln 19 bis 22 können auch durch Umkehr der Reihenfolge der Reaktionsschritte erhalten werden (d. h. Einführung von W, gefolgt von Q), worin der anfängliche Schritt die Einführung eines der Zwischenprodukte 17 oder 18 unter Verwendung einer Base in iPrOH gefolgt vom Zusatz von 4 N HCl in Dioxan umfasst.
Wie in Schema 5 dargestellt wurden ähnliche übergangsmetallkatalysierte Kupplungen eingesetzt, um Moleküle der allgemeinen Formeln 24 und 27 zu erhalten (Sche ma 5.1), worin der Ar₁-Substituent (Hal = Br, I) des Zwischenprodukts 23 modifiziert wird, um Analoga mit Alkylaminosubstituenten zu erhalten (d. h. NR_aR_b, worin R_a und R_b jeweils unabhängig voneinander H, C_1-6-Alkyl oder ein substituiertes C_1-6-Alkyl sind oder R_a und R_b zusammen mit dem Stickstoff einen heterozyklischen Ring bilden, wie hierin beschrieben ist). Alternativ dazu kann das Linkeratom Sauerstoff sein, indem das Cul-katalysierte Verfahren für eine aromatische C-O-Bildung eingesetzt wird, wie es von Buchwald beschrieben wurde (siehe S. L. Buchwald, Organic Lett. 4, 6, 973–976 (2002)), beispielsweise unter Verwendung von 10 Mol-% Cul, 20 Mol-% 1,10-Phenanthrolin, 2 Äquivalente Cs₂CO₃, bei 110°C, 18 h lang (Schema 5d), mit einer Ar₁-Iod-Substitution im Substrat. Weitere wichtige organometallische Transformationen von Halogen-Zwischenprodukten 23 zu aktiven Analoga der vorliegenden Erfindung umfassen die allgemein bekannten palladiumkatalysierten Kupplungen von passend substituierten Arylboronsäuren mittels „Suzuki-Kupplungsreaktion" (Schema 5e) Schema 5.1
Die Suzuki-Kupplung ist ein weit verbreitetes Verfahren zur Synthese von Biarylverbindungen und wird schon industriell eingesetzt. Lange Zeit war diese Reaktion auf die Verwendung von Arylbromiden, Aryliodiden oder Arylchloriden mit Elektronenmangel als Ausgangsmaterialien eingeschränkt. Somit war ein allgemeiner Zugang zu den gewünschten Biarylverbindungen unter Verwendung der billigen und leicht verfügbaren Arylchloride nicht möglich. In den letzten beiden Jahren wurden jedoch mehrere neue Vorschriften für die Suzuki-Kupplung mit Arylchloriden entwickelt. Diese Verfahren ermöglichen eine effiziente Synthese von Biarylen, unabhängig vom Substitutionsmuster und von den elektronischen Eigenschaften der Ausgangsmaterialien. Diese Konzepte, die von der Forschungsgruppe Fu, Buchwald, Guram, Geller sowie Trudelt und Nolan entwickelt wurden, sind in „Modern methods of the Suzuki cross coupling: the Jong expected general synthetic routes using aryl chlorides", Groger, Harald, Journal für Praktische Chemie 342(4), 334–339, Weinheim, Deutschland (2000) beschrieben. Alternativ dazu können weitere Funktionalitäten eingeführt werden, und zwar unter Einsatz anderer metallkatalysierter Transformationen, wie z. B. Cyanierung unter Verwendung von Zink(II)-cyanid unter Mikrowellenbestrahlungsbedingungen, um Verbindungen der allgemeinen Formel 25 zu erhalten, oder unter Verwendung der umfassend dokumentierten Pd-katalysierten "Sonogashira-Reaktion" (Schema 5c) zur Einführung von terminalen Alkinen. Vor kurzem wurde berichtet, dass die Sonogashira-Kupplung in völliger Abwesenheit eines Palladium-Katalysators nahezu quantitative Ausbeuten eines gewünschte Produkts ergibt, wenn geeignete Reaktionsbedingungen eingesetzt werden (siehe "First Examples of Transition-Metal Free Sonogashira-Type Couplings", Leadbeater, E Nicholas.; Maria, Marco; Bonnie J. Tominack, Organic Letters 5 (21), 3919–3922 (2003), und auch Transition-metal-free Sonogashira-type coupling reactions in water, Prasad, Appukkuttan; Wim, Dehaen; Erik, Van der Eycken, European Journal of Organic Chemistry (24), 4713–4716 (2003). In anderen bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung kann eine solche Organoübergangsmetallchemie verwendet werden, um ähnliche funktionelle Gruppen in die C5-Position oder die C3-Position der jeweiligen Pyridmidin- und Pyridyl-Kerne einzuführen. Beispielsweise können C5-Brom- oder Iod-Zwischenprodukte cyaniert oder alkinyliert werden, wie in Schemata 5.2 und 5.3 dargestellt ist. Tatsächlich können fortgeschrittene Nitrilderivate der vorliegenden Erfindung gegebenenfalls mittels synthetischer Manipulationen modifiziert werden, die in den Schemata 5.1f und 5.2a-c dargestellt sind. Schema 5.2
Eine spezielle Ausführungsform liegt vor, wenn die Hal-Gruppe auf Ar in para-Stellung eines Phenylrings (Ar) liegt. In einer weiteren speziellen Ausführungsform ist die Hal-Gruppe Chlor an der 2-Position einer trisubstituierten Pyridylgruppierung (Zwi schenprodukt 28). Organoübergangsmetall-katalysierte Verfahren zur Substitution dieses Halogens sind in Schema 6 dargestellt. Schema 5.3
Eine spezielle Substitution für die Verbindungen 19–29 liegt vor, wenn D = NCOOR_c ist, worin R_c C_1-6-Alkyl oder C_3-7-Cycloalkyl ist und beide weiter substituiert sein können. Urethane dieser Art können direkt aus Zwischenprodukten hergestellt werden, wie in den Schemata 3 und 4 dargestellt ist, wenn D = NH ist. In bestimmten Reaktionen kann die Verwendung einer geeigneten Stickstoff-Schutzgruppe (wie z. B. tBoc, Cbz, Moz, Alloc, Fmoc und dergleichen) während einer weiteren chemischen Modifikation des Kerns notwendig sein. Die Entfernung der Schutzgruppen mithilfe von Standardreagenzien, die Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung bekannt sind, erfolgen (dazu können TFA, Mineralsäure, Palladium/Wasserstoffgas und dergleichen in einem alkoholischen oder Ether-Lösungsmittelsystem gehören, das aus Methanol, Ethanol, tert-Butanol, THF, 1,4-Dioxan und dergleichen ausgewählt ist). Wenn das Zielmolekül 2 Schutzgruppen enthält, kann eine orthogonale Schutzstrategie eingesetzt werden. Das entschützte sekundäre Amin (D = NH) kann anschließend passend modifiziert werden.
Schema 6
Die Schemata 7, 8 und 9 zeigen solch eine Chemie, worin die Bildung eines Carbamats, Harnstoffs oder Amids unter Einsatz einer geeigneten Reaktion in Gegenwart einer Base, beispielsweise einer tertiären Aminbase, wie z. B. TEA, DIEA und dergleichen, in einem inerten Lösungsmittelsystem durchgeführt werden kann.
Wie in Schema 7 dargestellt kann Urethan 19 durch eine Urethanreaktion unter Einsatz von R_cOCO-Halogenid (worin R_a wie oben beschrieben ist und Halogenid Chlor, Brom oder Iod ist, wobei Chlor besonders gut geeignet ist) in einem inerten Lösungsmittel mit oder ohne Base erhalten werden. Geeignete Basen umfassen Alkalimetallcarbonate (wie z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen), Alkalimetallhydrogencarbonate (wie z. B. Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und dergleichen), Alkalimetallhydroxide (wie z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen), tertiäre Amine (wie z. B. N,N-Diisopropylethylamin, Triethylamin, N-Methylmorpholin und dergleichen) oder aromatische Amine (wie z. B. Pyridin, Imidazol, Poly(4-vinylpyridin) und dergleichen). Das inerte Lösungsmittel umfasst niedere halogenierte Kohlenwasserstofflösungsmittel (wie z. B. Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform und dergleichen), Ether-Lösungsmittel (wie z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen), aromatische Lösungsmittel (wie z. B. Benzol, Toluol und dergleichen) oder polare Lösungsmittel (wie z. B. N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen). Die Reaktionstemperatur reicht von etwa –20°C bis 120°C, vorzugsweise etwa 0°C bis 100°C.
Schema 7
Wie in Schema 8a dargestellt kann das durch saure Entfernung der Schutzgruppen von 30 erhaltene Amin-Zwischenprodukt zu Aminen funktionalisiert werden, die durch die Spezies 32 dargestellt sind. Carbamat 20 wird zuerst mit 4 N HCl in Dioxan oder alternativ dazu TFA in Dichlormethan umgesetzt und dann mit einer Carbonsäure (R_dCO₂H, worin, wie in Schema 8a verwendet, R_d Ar oder ein C_1-6-Alkylen-Ar ist; Ar kann substituiert oder unsubstituiert sein und hat die hierin beschriebene Bedeutung) mit einem dehydratisierenden Kondensationsmittel in einem inerten Lösungsmittel mit oder ohne Base weiter umgesetzt, um das Amid 23 der vorliegenden Erfindung bereitzustellen. Das dehydratisierende Kondensationsmittel umfasst Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1,3-Diisopropylcarbodiimid (DIC), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (EDC·HCl), Bromtrispyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphat (PyBroP), Benzotriazoloyloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HATU) oder 1-Cyclohexyl-3-methylpolystyrolcarbodiimid. Die Base umfasst tertiäre Amine (wie z. B. N,N-Diisopropylethylamin, Triethylamin und dergleichen). Das inerte Lösungsmittel umfasst niedere halogenierte Kohlenwasserstofflösungsmittel (wie z. B. Dichloromethan, Dichlorethan, Chloroform und dergleichen), Ether-Lösungsmittel (wie z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen), Nitrillösungsmittel (wie z. B. Acetonitril und dergleichen), Amidlösungsmittel (N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen) und Gemische davon. Gegebenenfalls können 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT), HOBT-6-carboxamidomethylpolystyrol oder 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (HORT) als Reaktionsmittel ein gesetzt werden. Die Reaktionstemperatur reicht von etwa –20°C bis 50°C, vorzugsweise etwa 0°C bis 40°C. Schema 8
Alternativ dazu können Amide 32 der vorliegenden Erfindung durch eine Amidierungsreaktion unter Verwendung eines Säurehalogenids (wie z. B. R_dCOCl) und einer Base in einem inerten Lösungsmittel erhalten werden (Schema 8a). Die Base umfasst Alkalimetallcarbonate (wie z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen), Alkalimetallhydrogencarbonate (wie z. B. Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und dergleichen), Alkalimetallhydroxide (wie z. B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid und dergleichen), tertiäre Amine (wie z. B. N,N-Diisopropylethylamin, Triethylamin, N-Methylmorpholin und dergleichen) oder aromatische Amine (wie z. B. Pyridin, Imidazol, Poly-(4-vinylpyridin und dergleichen) Das inerte Lösungsmittel umfasst niedere halogenierte Kohlenwasserstofflösungsmittel (wie z. B. Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform und dergleichen), Ether-Lösungsmittel (wie z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen), Amidlösungsmittel (wie z. B. N,N-Di methylacetamid, N,N-Dimethylformamid und dergleichen), aromatische Lösungsmittel (Benzol, Toluol, Pyridin und dergleichen) und Gemische davon. Die Reaktionstemperatur reicht von etwa –20°C bis 50°C, vorzugsweise etwa 0°C bis 40°C.
Ebenfalls in Schema 8 dargestellt ist, dass Amid 32 mit einem Reduktionsmittel in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt werden kann, um das Amin 33 der vorliegenden Erfindung zu erhalten. Das Reduktionsmittel umfasst Alkalimetallaluminiumhydride (wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid und dergleichen), Alkalimetallborhydride (wie z. B. Lithiumborhydrid und dergleichen), Alkalimetalltrialkoxyaluminumhydride (wie z. B. Lithiumtri-tert-butoxyaluminumhydrid und dergleichen), Dialkylaluminumhydride (wie z. B. Diisobutylaluminumhydrid und dergleichen), Boran, Dialkylborane (wie z. B. Diisoamylboran und dergleichen), Alkalimetalltrialkylborhydride (wie z. B. Lithiumtriethylborhydrid und dergleichen). Das inerte Lösungsmittel umfasst Ether-Lösungsmittel (wie z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen), aromatische Lösungsmittel (wie z. B. Toluol und dergleichen) und Gemische davon. Die Reaktionstemperatur reicht von etwa –78°C bis 200°C, wie z. B. 50°C bis 120°C.
Alternativ dazu kann das Amin 33 der vorliegenden Erfindung durch eine reduktive Aminierungsreaktion unter Verwendung des säureentschützten sekundären Aminzwischenprodukts mit einem Aldehyd (R₆CHO) und einem Reduktionsmittel in einem inerten Lösungsmittel mit oder ohne Säure erhalten werden. Das Reduktionsmittel umfasst Natriumtriacetoxyborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Natriumborhydrid, Bor-Pyridin-Komplexe und dergleichen. Das inerte Lösungsmittel umfasst Niederalkylalkohollösungsmittel (wie z. B. Methanol, Ethanol und dergleichen), niedere halogenierte Kohlenwasserstofflösungsmittel (wie z. B. Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform und dergleichen), Ether-Lösungsmittel (wie z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan und. dergleichen), aromatische Lösungsmittel (wie z. B. Benzol, Toluol und dergleichen) und Gemische davon. Die Säure umfasst anorganische Säuren (wie z. B. Salzsäure und dergleichen) oder organische Säuren (wie z. B. Essigsäure und dergleichen).
Auf alternative Weise kann das Aminzwischenprodukt der Säureentschützung von 30 direkt mit einem Alkylierungsmittel, wie z. B. R₆-Halogenid (worin R₅ substituiertes oder unsubstituiertes C_1-6-Alkyl oder substituiertes oder unsubstituiertes C_1-6-Alkyl-Ar ist und Halogenid Chlor, Brom und Iod ist) alkyliert werden, und zwar in Gegenwart einer Base und in einem inerten Lösungsmittel, um das Amin 33 bereitzustellen. Die Base umfasst Alkalimetallcarbonate (wie z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen), Alkalimetallhydride (wie z. B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid und dergleichen), Alkalimetallalkoxide (wie z. B. Kalium-tert-butoxid, Natrium-tert-butoxid und dergleichen); Alkyllithium (wie z. B. tert-Butyllithium, n-Butyllithium und dergleichen). Die inerten Lösungsmittel umfassen Ether-Lösungsmittel (wie z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan), aromatische Lösungsmittel (wie z. B. Benzol, Toluol und dergleichen), Amid-lösungsmittel (wie z. B. N,N-Dimethylformamid und dergleichen) und Gemische davon. Die Reaktionstemperatur reicht von etwa –20°C bis 120°C, vorzugsweise etwa 0°C bis 100°C.
Ebenfalls in Schema 8 dargestellt ist die Herstellung von weiteren Verbindungen der Erfindung mittels Alkylierung des Stickstoffs von durch 32 dargestellten Harnstoffen mit einem Alkylhalogenid (worin das Halogenid Chlor, Brom und Iod ist), und zwar in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel, um einen disubstituierten Harnstoff bereitzustellen. Die Base umfasst Alkalimetallhydride (wie z. B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid und dergleichen), Alkalimetallalkoxide (wie z. B. Kalium-tert-butoxid, Natrium-tert-butoxid und dergleichen); Alkyllithium (wie z. B. tert-Butyllithium, n-Butyllithium und dergleichen). Die inerten Lösungsmittel umfassen Ether-Lösungsmittel (wie z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan), aromatische Lösungsmittel (wie z. B. Benzol, Toluol und dergleichen), Amidlösungsmittel (wie z. B. N,N-Dimethylformamid und dergleichen) und Gemische davon. Die Reaktionstemperatur reicht von etwa –20°C bis 120°C, vorzugsweise etwa 0°C bis 100°C.
Außerdem kann ein Harnstoff 34, wie in Schema 9a dargestellt, durch Entfernung der Schutzgruppen von einem herkömmlichen Zwischenprodukt 30 erhalten werden, was es dem Amin (d. h. D = NH) erlaubt, mit verschiedenen Isocyanaten (R_aNCO, worin R_a die hierin beschriebene Bedeutung hat) in einem inerten Lösungsmittel mit oder ohne Base zu reagieren. Geeignete Basen umfassen Alkalimetallcarbonate (wie z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen), Alkalimetallhydrogen carbonate (wie z. B. Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und dergleichen), Alkalimetallhydroxide (wie z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen), tertiäre Amine (wie z. B. N,N-Diisopropylethylamin, Triethylamin, N-Methylmorpholin und dergleichen) oder aromatische Amine (wie z. B. Pyridin, Imidazol und dergleichen). Das inerte Lösungsmittel umfasst niedere halogenierte Kohlenwasserstofflösungsmittel (wie z. B. Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform und dergleichen), Ether-Lösungsmittel (wie z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen), aromatische Lösungsmittel (wie z. B. Benzol, Toluol und dergleichen) oder polare Lösungsmittel (wie z. B. N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen). Die Reaktionstemperatur reicht von etwa –20°C bis 120°C, vorzugsweise etwa 0°C bis 100°C. Schema 9
Wie in Schema 9b dargestellt kann weiters Thioharnstoff 35 durch Entfernung der Schutzgruppen von einem herkömmlichen Zwischenprodukt 30 erhalten werden, was es dem Amin (d. h. D = NH) erlaubt, mit verschiedenen Thioisocyanaten (R_aNCS, worin R_a die hierin beschriebene Bedeutung hat) in einem inerten Lösungsmittel mit oder ohne Base zu reagieren. Geeignete Basen umfassen Alkalimetallcarbonate (wie z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen), Alkalimetallhydrogencarbonate (wie z. B. Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und dergleichen), Alkalimetallhydroxide (wie z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen), tertiäre Amine (wie z. B. N,N-Diisopropylethylamin, Triethylamin, N-Methylmorpholin und dergleichen) oder aromatische Amine (wie z. B. Pyridin, Imidazol und dergleichen). Das inerte Lösungsmittel umfasst niedere halogenierte Kohlenwasserstofflösungsmittel (wie z. B. Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform und dergleichen), Ether-Lösungsmittel (wie z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen), aromatische Lösungsmittel (wie z. B. Benzol, Toluol und dergleichen) oder polare Lösungsmittel (wie z. B. N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen). Die Reaktionstemperatur reicht von etwa –20°C bis 120°C, vorzugsweise etwa 0°C bis 100°C.
Schema 10 veranschaulicht die Synthese von p-Alkylsulfonen (37), die als Aryl-Bausteine in Schema 4 der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, worin R₁₀-R₁₃ die hierin beschriebene Bedeutung haben. Die herkömmlichen Verfahren zur Herstellung dieser Sulfone umfassen die Oxidation von Sulfiden oder die Sulfonylierung von Arenen unter Einsatz von Arylsulfonylhalogeniden oder Arylsulfonsäuren in Gegenwart eines starken Säurekatalysators (für allgemeine Informationen siehe: The Organic Chemistry of Sulfur; S. Oae, Hrsg.; Plenum Press: New York (1977)). Eine optimale Überführung in das gegebenenfalls 2,5-disubstituierte Aren 37 wurden thermisch erreicht, worin Hal vorzugsweise Iod ist, und zwar unter Verwendung von 5 Mol-% (CuOTf)₂·PhH und 10 Mol-% N,N'-Dimethylethylendiamin in DMSO, gemäß dem Verfahren nach Wang et al. (siehe Z. Wang; J.M. Baskin, Org. Lett. 4, 25, 4423–4425 (2002)). In manchen Ausführungsformen sind R₁₀ und R₁₃ jeweils unabhängig voneinander H, Halogen oder C_1-6-Alkyl; R₁₁ und R₁₂ sind beide H; Hal = Br, I; und Q1 = OH oder NH₂.
Schema 10
Alternative organische Standardsyntheseverfahren können eingesetzt werden, um alternative Substituenten in die Ar-Komponente einzuführen. In einem Beispiel, worin das Linkeratom Q = N ist, kann die Änderung durch Schützen der Anilin-Aminofunktionalität unter Verwendung von herkömmliche FmocCl- und CbzCl-Schützungs- und Entschützungsschritten, die Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung bekannt sind (Schema 11, worin R₁₀-R₁₃ die hierin beschriebene Bedeutung haben), und darauf folgende Verwendung des entschützten Anilins in nachfolgenden Schritten, wie sie beispielsweise in Schema 4 dargestellt sind, erfolgen. Nitril 39 kann alternativ dazu in Amidine übergeführt werden (siehe Tabelle der Verbindungen), indem Hydroxylamin-HCl eingesetzt wird, gefolgt von einer Reduktion unter Verwendung von Zink/Essigsäure. In manchen Ausführungsformen der Erfindung ist R₁₀ Halogen und R₁₀ H oder Halogen.
Schema 11
Das Syntheseschema 11.1 zeigt mehrere der organischen Synthesestrategien der vorliegenden Erfindung, um fortgeschrittene aromatische Bausteine zu erhalten, die für Schema 4c erforderlich sind, worin R₁₀-R₁₃ vorzugsweise Halogen, Alkoxy oder ein kurzes Alkyl sind. Nach dem Einbau in Analoge der vorliegenden Erfindung mittels der in Schema 4c dargestellten Verfahren, können Schutzgruppen von Zwischenprodukten, wie z. B. jenen von Typ 38.3, unter Verwendung von geeigneten Silyl-Schutzgruppenentfernungsmitteln, wie z. B. TBAF oder HF, entfernt werden. Die resultierenden terminalen Alkohole können gegebenenfalls weiter modifiziert werden (siehe T. Matsui et al., Biorg. Med. Chem, 10, 3787 (2002)). Schema 11.1
Schema 11.2
Die Synthese der 3,5-Oxadiazolo-Variante ist in Schema 12 dargestellt. Mit Zink(II)chlorid katalysierte Kupplung von Amidoxim 44 mit aus 4-Hydroxypiperidin und CNBr erhaltenem 46 ergab Baustein 47 nach saurer Aufarbeitung, das anschließend in den in Schema 3 dargestellten Reaktionsabfolgen eingesetzt wurde. Schema 12
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann eine Sulfonamidgruppe in meta- oder para-Stellung von Ar eingeführt werden. Dies kann mithilfe verschiedener geeigneter Mehrstufensyntheseverfahren erreicht werden, einschließlich der Umsetzung von Ammoniak mit Sulfonylchloriden (Schema 13A), oder alternativ dazu können Sulfonamide durch Umsetzung von Sulfonsäuresalzen mit einer elektrophilen Stickstoffquelle, wie z. B. Hydroxylamin-O-sulfonsäure oder Bis-(2,2,2-trichlorethyl)azodicarboxylat, erhalten werden. Vorzugsweise dient 3-Methoxy-3-oxapropan-1-sulfinat als Sulfonat-Donatorgruppierung, und zwar durch eine einfache Alkylierung, und diese kann anschließend mittels einer β-Eliminierungsreaktion ent fernt werden. Die Reaktion des resultierenden Sulfinats mit einer elektrophilen Stickstoffquelle ergib das primäre Sulfonamidanalogon der vorliegenden Erfindung. Solche Zwischenprodukte können gegebenenfalls zu Amiden weiter modifiziert werden, wie sie beispielsweise durch die allgemeine Formel 49 dargestellt sind. Acylsulfonamide dieser Art können durch eine Amidierungsreaktion erhalten werden, und zwar unter Verwendung eines Säurehalogenids oder -anhydrids (wie z. B. R_gCOCl oder (R_gCO)₂O) und einer Base in einem inerten Lösungsmittel (Schema 13C). Die Base umfasst Alkalimetallcarbonate (wie z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen), Alkalimetallhydrogencarbonate (wie z. B. Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und dergleichen), Alkalimetallhydroxide (wie z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen), tertiäre Amine (wie z. B. N,N-Diisopropylethylamin, Triethylamin, N-Methylmorpholin und dergleichen) oder aromatische Amine (wie z. B. Pyridin, Imidazol und dergleichen). Das inerte Lösungsmittel umfasst niedere halogenierte Kohlenwasserstofflösungsmittel (wie z. B. Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform und dergleichen), Ether-Lösungsmittel (wie z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen), aromatische Lösungsmittel (wie z. B. Benzol, Toluol und dergleichen) oder polare Lösungsmittel (wie z. B. N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen). Die Reaktionstemperatur reicht von etwa –20°C bis 50°C, vorzugsweise etwa 0°C bis 40°C. Schema 13
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß den hierin beschriebenen allgemeinen Syntheseschemata sowie gemäß Verfahren aus relevanten Veröffentlichungen, die von Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung herangezogen werden, hergestellt werden. Beispiele für Reagenzien und Verfahren für diese Reaktionen finden sich in den folgenden Arbeitsbeispielen. Die Einführung und Entfernung von Schutzgruppen kann durch Verfahren erfolgen, die auf dem Gebiet der Erfindung allgemein bekannt sind (siehe z. B. T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3. Aufl., Wiley (1999)).
Die vorliegende Erfindung umfasst auch Diastereomere sowie optische Isomere, z. B. Gemische von Enantiomeren, einschließlich racemischer Gemische, sowie einzelne Enantiomere und Diastereomere, die als Folge einer strukturellen Asymmetrie in bestimmten Verbindungen der Formel (I) auftreten. Die Trennung der einzelnen Isomere oder die selektive Synthese der einzelnen Isomere erfolge durch Anwendung verschiedener Verfahren, die Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung allgemein bekannt sind.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch Diastereomere sowie optische Isomere, z. B. Gemische von Enantiomeren, einschließlich racemischer Gemische, sowie einzelne Enantiomere und Diastereomere, die als Folge einer strukturellen Asymmetrie in bestimmten Verbindungen der Formel (I) auftreten. Die Trennung der einzelnen Isomere oder die selektive Synthese der einzelnen Isomere erfolge durch Anwendung verschiedener Verfahren, die Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung allgemein bekannt sind.
INDIKATIONEN UND VERFAHREN ZUR PROPHYLAXE UND/ODER BEHANDLUNG
Neben den oben genannten vorteilhaften Anwendungen für Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wie sie hierin geoffenbart sind, sind die Verbindungen der Erfindung auch bei der Behandlung weiterer Krankheiten von Nutzen. Nichteinschränkende Beispiele umfassen die folgenden.
Die wichtigsten Manifestationen von Typ-II-Diabetes sind gestörte Insulin-Signaltransduktion an den Zielgeweben („Insulinresistenz") und ein Defekt der insulinproduzierenden Zellen des Pankreas bei der Sekretion eines angemessenen Maßes an Insulin als Reaktion auf ein hyperglykämisches Signal. Derzeitige Therapien zur Behandlung des Letzteren umfassen Inhibitoren des ATP-empfindlichen Kaliumkanals der β-Zellen, um die Freisetzung von endogenen Insulinspeichern auszulösen, oder die Verabreichung von exogenem Insulin. Keine davon führt jedoch zu eine exakten Normalisierung der Blutzuckerspiegel, und bei beiden besteht das Risiko, dass Hypoglykämie ausgelöst wird. Aus diesen Gründen besteht großes Interesse an der Entwicklung von Pharmazeutika, die auf glucoseabhängige Weise funktionieren, d. h. von die Glucose-Signaltransduktion potenzierenden Substanzen. Physiologische Signaltransduktionssysteme, die auf diese Weise funktionieren, wurden umfassend beschrieben und umfassen die Darmpeptide GLP1, GIP und PACAP. Diese Hormone wirken über ihren zugehörigen G-Protein-gekoppelten Rezeptor, um die Produktion von cAMP in β-Zellen des Pankreas zu stimulieren. Die cAMP-Erhöhung scheint bei Nahrungskarenz oder im präprandialen Zustand nicht zu einer Stimulierung von Insulinfreisetzung zu führen. Eine Reihe von biochemischen Zielen der cAMP-Signaltransduktion, einschließlich des ATP-empfindlichen Kaliumkanals, spannungsempfindlicher Kaliumkanäle und des Exozytosemechanismus, wird auf eine Weise modifiziert, dass die Insulinsekretionsreaktion auf einen postprandialen Glucosestimulus deutlich erhöht wird. Demgemäß würden auch Agonisten von neuen, auf ähnliche Weise funktionierenden β-Zell-GPCRs, einschließlich RUP3, die Freisetzung von endogenem Insulin stimulieren und folglich Normoglykämie bei Typ-II-Diabetes fördern.
Es wurde auch nachgewiesen, dass eine cAMP-Erhöhung, beispielsweise als Ergebnis einer GLP1-Stimulierung, β-Zell-Proliferation fördert, β-Zell-Tod hemmt und so die Inselmasse verbessert. Es ist zu erwarten, dass diese positive Auswirkung auf die β-Zell-Masse sich sowohl bei Typ-II-Diabetes, bei dem nicht ausreichend Insulin produziert wird, und Typ-I-Diabetes, bei dem β-Zellen durch eine unangemessene Autoimmunantwort zerstört werden, positiv auswirkt.
Manche β-Zellen-GPCRs, einschließlich RUP3, sind auch im Hypothalamus vorhanden, wo sie Hunger und Sättigung modulieren, die Nahrungsmittelaufnahme verringern, das Gewicht regeln oder Verringern und den Energieverbrauch beeinflussen. Aufgrund ihrer Funktion in der Verschaltung des Hypothalamus verringern somit Agonisten oder inverse Agonisten dieser Rezeptoren den Hunger, fördern das Sättigungsgefühl und beeinflussen so das Gewicht.
Außerdem ist allgemein anerkannt, dass sich Stoffwechselwerkrankungen negativ auf andere physiologische Systeme auswirken. Somit kommt es häufig zum gleichzeitigen Auftreten mehrerer Krankheiten (z. B. Typ-I-Diabetes, Typ-II-Diabetes, mangelhafte Glucosetoleranz, Insulinresistenz, Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Dyslipidämie, Adipositas oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen beim „Syndrom X") oder von Sekundärkrankheiten, die offensichtlich aufgrund von Diabetes entstehen (z. B. Nierenkrankheiten, periphere Neuropathie). Folglich ist zu erwarten, dass eine wirksame Behandlung des Diabetesleidens sich auch vorteilhaft auf solche damit zusammenhängenden Erkrankungen auswirkt.
In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehenden Störung Hyperlipidämie, Typ-I-Diabetes, Typ-II-Diabetes mellitus, idiopathischer Typ-I-Diabetes (Typ Ib), Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA), Early-Onset Typ-II-Diabetes (EOD), Youth-Onset Atypical Diabetes (YOAD), Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY), Diabetes bei Mangelernährung, Schwangerschaftsdiabetes, eine koronare Herzkrankheit, ein ischämischer Schlaganfall, Restenose nach Angioplastie, eine periphere Gefäßerkrankung, Claudicatio intermittens, ein Myokardinfarkt (z. B. Nekrose und Apoptose), Dyslipidämie, postprandiale Lipämie, Leiden im Zusammenhang mit gestörter Glucosetoleranz (IGT), Leiden im Zusammenhang mit gestörter Nüchternplasmaglucose, metabolische Azidose, Ketose, Arthritis, Obesität, Osteoporose, Hypertonie, Stauungsinsuffizienz, Linksherzhypertrophie, eine periphere Arterienerkrankung, diabetische Retinopathie, Makuladegeneration, Katarakt, diabetische Nephropathie, Glomerulosklerose, chronisches Nierenversagen, diabetische Neuropathie, metabolisches Syndrom, Syndrom X, prä menstruelles Syndrom, eine koronare Herzerkrankung, Angina pectoris, eine Thrombose, Atherosklerose, ein Myokardinfarkt, eine transitorische ischämische Attacke, ein Schlaganfall, vaskuläre Restenose, Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Insulinresistenz, gestörter Glucosestoffwechsel, Leiden im Zusammenhang mit gestörter Glucosetoleranz, Leiden im Zusammenhang mit gestörter Nüchternplasmaglucose, Obesität, erektile Dysfunktion, Haut- und Bindegewebeerkrankungen, eine Ulzeration am Fuß und Colitis ulcerosa, eine endotheliale Dysfunktion und gestörte Gefäßelastizität.
Außerdem sind hierin Verfahren zur Behandlung einer mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehenden Störung eines Individuums beschrieben, welche die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon an das Individuum, das eine solche Behandlung benötigt, umfassen. In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehende Störung Typ-I-Diabetes, Typ-II-Diabetes, eingeschränkte Glucosetoleranz, Insulinresistenz, Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Dyslipidämie oder Syndrom X. In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehende Störung Typ-II-Diabetes. In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehende Störung Hyperglykämie. In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehende Störung Hyperlipidämie. In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehende Störung Hypertriglyceridämie. In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehende Störung Typ-I-Diabetes. In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehende Störung Dyslipidämie. In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehende Störung Syndrom X. In manchen Ausführungsformen ist das Individuum ein Säugetier. In manchen Ausführungsformen ist das Säugetier ein Mensch.
Außerdem sind hierin Verfahren zur Verringerung der Nahrungsaufnahme eines Individuums beschrieben, welche die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon an das Individuum, das dies benötigt, umfassen. In manchen Ausführungsformen ist das Individuum ein Säugetier. In manchen Ausführungsformen ist das Säugetier ein Mensch.
Außerdem sind hierin Verfahren zur Erzeugung eines Sättigungsgefühls in einem Individuum beschrieben, welche die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon an das Individuum, das dies benötigt, umfassen. In manchen Ausführungsformen ist das Individuum ein Säugetier. In manchen Ausführungsformen ist das Säugetier ein Mensch.
Außerdem sind hierin Verfahren zur Kontrolle oder Senkung der Gewichtszunahme eines Individuums beschrieben, welche die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon an das Individuum, das dies benötigt, umfassen. In manchen Ausführungsformen ist das Individuum ein Säugetier. In manchen Ausführungsformen ist das Säugetier ein Mensch.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verfahren, worin der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 18,5 bis etwa 45 aufweist. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 30 bis etwa 45 auf. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 35 bis etwa 45 auf.
Außerdem sind hierin Verfahren zur Modulation eines RUP3-Rezeptors in einem Individuum beschrieben, welche das Kontaktieren des Rezeptors mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung umfassen. In manchen Ausführungsformen ist die Verbindung ein Agonist. In manchen Ausführungsformen ist die Verbindung ein inverser Agonist. in manchen Ausführungsformen ist die Verbindung ein Antagonist. In manchen Ausführungsformen ist die Modulation des RUP3-Rezeptors die Behandlung einer mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehenden Störung. In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehende Störung Typ-I-Diabetes, Typ-II-Diabetes, eingeschränkte Glucosetoleranz, Insulinresistenz, Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Dyslipidämie oder Syndrom X. In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehende Störung Typ-II-Diabetes. In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehende Störung Hyperglykämie. In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehende Störung Hyperlipidämie. In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehende Störung Hypertriglyceridämie. In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehende Störung Typ-I-Diabetes. In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehende Störung Dyslipidämie. In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehende Störung Syndrom X. In manchen Ausführungsformen ist das Individuum ein Säugetier. In manchen Ausführungsformen ist das Säugetier ein Mensch.
Außerdem ist hierin ein Verfahren zur Modulation eines RUP3-Rezeptors in einem Individuum beschrieben, welches das Kontaktieren des Rezeptors mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung umfasst, worin die Modulation des RUP3-Rezeptors die Nahrungsaufnahme des Individuum verringert. In manchen Ausführungsformen ist das Individuum ein Säugetier. In manchen Ausführungsformen ist das Säugetier ein Mensch. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 18,5 bis etwa 45 auf. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 30 bis etwa 45 auf. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 35 bis etwa 45 auf.
Außerdem ist hierin ein Verfahren zur Modulation eines RUP3-Rezeptors in einem Individuum beschrieben, welches das Kontaktieren des Rezeptors mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung umfasst, worin die Modulation des RUP3-Rezeptors ein Sättigungsgefühl im Individuum erzeugt. In manchen Ausführungsformen ist das Individuum ein Säugetier. In manchen Ausführungsformen ist das Säugetier ein Mensch. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 18,5 bis etwa 45 auf. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 30 bis etwa 45 auf. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 35 bis etwa 45 auf.
Außerdem ist hierin ein Verfahren zur Modulation eines RUP3-Rezeptors in einem Individuum beschrieben, welches das Kontaktieren des Rezeptors mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung umfasst, worin die Modulation des RUP3-Rezeptors die Gewichtszunahme des Individuums steuert oder senkt. In manchen Ausführungsformen ist das Individuum ein Säugetier. In manchen Ausführungsformen ist das Säugetier ein Mensch. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 18,5 bis etwa 45 auf. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 30 bis etwa 45 auf. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 35 bis etwa 45 auf.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehenden Störung eines Individuums. In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehende Störung Typ-II-Diabetes, mangelhafte Glucosetoleranz, Insulinresistenz, Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Dyslipidämie oder Syndrom X.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Verringerung der Nahrungsmittelaufnahme eines Individuums. In manchen Ausführungsformen ist das Individuum ein Säugetier. In manchen Ausführungsformen ist das Säugetier ein Mensch. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 18,5 bis etwa 45 auf. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 30 bis etwa 45 auf. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 35 bis etwa 45 auf.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung, wie sie hierin beschrieben sind, zur Herstellung eines Medikaments zur Erzeugung eines Sättigungsgefühls in einem Individuum. In manchen Ausführungsformen ist das Individuum ein Säugetier. In manchen Ausführungsformen ist das Säugetier ein Mensch. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 18,5 bis etwa 45 auf. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 30 bis etwa 45 auf. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 35 bis etwa 45 auf.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Kontrolle oder Senkung der Gewichtszunahme eines Individuums. In manchen Ausführungsformen ist das Individuum ein Säugetier. In manchen Ausführungsformen ist das Säugetier ein Mensch. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 18,5 bis etwa 45 auf. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 30 bis etwa 45 auf. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 35 bis etwa 45 auf.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, zur Verwendung in einem Behandlungsverfahren für den menschlichen oder tierischen Körper durch Therapie.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung einer mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehenden Störung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, zur Verwendung in einem Verfahren zur Verringerung der Nahrungsmittelaufnahme des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, zur Verwendung in einem Verfahren zur Erzeugung eines Sättigungsgefühls in einem menschlichen oder tierischen Körper durch Therapie.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, zur Verwendung in einem Verfahren zur Kontrolle oder Senkung der Gewichtszunahme eines menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie.
PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) oder einer beliebigen hierin geoffenbarten Formel und einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Träger umfassen. Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welches das Vermischen zumindest einer Verbindung gemäß einer der hierin geoffenbarten Ausführungsformen der Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
Formulierungen können durch ein beliebiges geeignetes Verfahren hergestellt werden, typischerweise durch homogenes Vermischen der aktiven Verbindung(en) mit Flüssigkeiten oder fein verteilten festen Trägern oder beidem, in den erforderlichen Anteilen, gefolgt, falls erforderlich, vom Formen des resultierenden Gemischs zur gewünschten Gestalt.
Herkömmliche Exzipienten, wie z. B. Bindemittel, Füllstoffe, annehmbare Netzmittel, Tablettengleitmittel und Zerfallsbeschleuniger können in Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung eingesetzt werden. Flüssige Präparate zur oralen Verabrei chung können in Form von Lösungen, Emulsionen wässrigen oder öligen Suspensionen und Sirupen bereitgestellt werden. Alternativ dazu können die oralen Präparate in Form von Trockenpulver vorliegen, das vor der Verwendung mit Wasser oder einem anderen geeigneten flüssigen Vehikel rekonstituiert wird. Weitere Additive, wie z. B. Suspensions- oder Emulsionsmittel, nichtwässrige Vehikel (einschließlich Speiseölen), Konservierungsstoffe und Geschmacks- und Farbstoffe, können ebenfalls zu den flüssigen Präparaten zugesetzt werden. Parenterale Verabreichungsformen können durch Auflösen der Verbindung der Erfindung in einem geeigneten flüssigen Vehikel und Filtersterilisieren der Lösung vor der Abfüllung und Versiegelung in einer geeigneten Phiole oder Ampulle hergestellt werden. Dies sind nur einige Beispiele für die vielen möglichen Verfahren, die auf dem Gebiet der Erfindung zur Herstellung von Dosierungsformen bekannt sind.
Eine Verbindung der vorliegenden Erfindung kann unter Verwendung von auf dem Gebiet der Erfindung allgemein bekannten Verfahren zu pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert werden. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Träger, die nicht hierin genannt sind, sind auf dem Gebiet der Erfindung bekannt; siehe beispielsweise Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20. Aufl., Lippincott Williams & Wilkins, Hrsg.: A.R. Genarro et al. (2000).
Obwohl es möglich ist, dass eine zur Prophylaxe oder Behandlung bestimmte Verbindung der Erfindung in einer alternativen Verwendung als rohe oder reine Chemikalie verabreicht wird, liegt die Verbindung oder der aktive Bestandteil jedoch vorzugsweise als pharmazeutische Formulierung oder Zusammensetzung vor, die weiters einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
Die Erfindung stellt also außerdem pharmazeutische Formulierungen bereit, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Derivat davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern davon und/oder prophylaktischen Bestandteilen umfassen. Der/die Träger muss/müssen in dem Sinne „annehmbar" sein, dass er/sie mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel und für den Rezipienten nicht allzu schädlich sind.
Pharmazeutische Formulierungen umfassen solche, die zur oralen, rektalen, nasalen, topischen (einschließlich bukkalen und sublingualen), vaginalen oder parenteralen (einschließlich intramuskulären, subkutanen und intravenösen) Verabreichung geeignet sind oder in einer Form vorliegen, die zur Verabreichung durch Inhalation, Insufflation oder mittels eines transdermalen Pflasters geeignet sind. Transdermale Pflaster geben ein Arzneimittel mit geregelter Geschwindigkeit ab, indem das Arzneimittel auf effiziente Weise und mit minimalem Abbau des Arzneimittels zur Absorption bereitgestellt wird. Typischerweise umfassen transdermale Pflaster eine undurchlässige Trägerschicht, einen einzelnen druckempfindlichen Kleber und eine ablösbare Schutzschicht mit einer Trennmittelfolie. Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung werden verstehen, dass die für die Herstellung eines gewünschten wirksamen transdermalen Pflasters geeigneten Verfahren von den Anforderungen der jeweiligen Fachleute abhängen.
Die Verbindungen der Erfindung können also zusammen mit einem herkömmlichen Adjuvans, Träger oder Verdünnen in die Form von pharmazeutischen Formulierungen gebracht und zu Einheitsdosierungen verarbeitet werden, und in dieser Form können sie als Feststoffe, wie z. B. Tabletten oder gefüllte Kapseln, oder Flüssigkeiten, wie z. B. Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere, Gele oder damit gefüllte Kapseln, vorliegen, die alle zur oralen Verwendung bestimmt sind, oder in Form von Zäpfchen zur rektalen Verabreichung; oder in Form von sterilen injizierbaren Lösungen zur parenteralen (einschließlich subkutanen) Verwendung. Solche pharmazeutische Zusammensetzungen und Einheitsdosierungsformen daraus können herkömmliche Bestandteile in herkömmlichen Anteilen enthalten, mit oder ohne zusätzliche(n) aktive(n) Verbindungen oder Bestandteile(n), und solche Einheitsdosierungsformen können auch beliebige geeignete wirksame Mengen des aktiven Bestandteils entsprechend des gewünschten Tagesdosisbereichs, der eingesetzt werden soll, enthalten.
Zur oralen Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung in Form von beispielsweise einer Tablette, Kapsel, Suspension oder Flüssigkeit vorliegen. Die pharmazeutische Zusammensetzung liegt vorzugsweise in Form einer Dosierungseinheit vor, die eine bestimmte Menge des aktiven Bestandteils umfasst. Beispiele für solche Dosierungseinheiten sind Kapseln, Tabletten, Pulver, Granulate oder Suspensionen mit herkömmlichen Additiven, wie z. B. Lactose, Mannit, Maisstärke oder Kartoffelstärke; mit Bindemitteln, wie z. B. kristalliner Cellulose, Cellulosederivaten, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine; mit Zerfallsbeschleunigern, wie z. B. Maisstärke, Kartoffelstärke oder Natriumcarboxymethylcellulose; und mit Gleitmitteln, wie z. B. Talk oder Magnesiumstearat. Der aktive Bestandteil kann auch durch Injektion als Zusammensetzung verabreicht werden, in der beispielsweise Kochsalzlösung, Dextrose oder Wasser als geeigneter pharmazeutisch annehmbarer Träger eingesetzt werden kann.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder ein Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon kann als aktiver Bestandteil in pharmazeutischen Zusammensetzungen eingesetzt werden, genauer gesagt als RUP3-Rezeptor-Modulatoren. Der Begriff „aktiver Bestandteil" ist im Zusammenhang mit einer „pharmazeutischen Zusammensetzung" definiert und bezeichnet eine Komponente einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche die primäre pharmakologische Wirkung bereitstellt, im Gegensatz zu einem „inaktiven Bestandteil", der im Allgemeinen keinen pharmazeutischen Nutzen bringt.
Bei Verwendung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann die Dosis innerhalb weiter Bereiche variieren, und üblicherweise wird sie vom Arzt in jedem einzelnen Fall an die individuellen Bedingungen angepasst. Sie hängt beispielsweise von der Art und Schwere der zu behandelnden Krankheit, vom Zustand des Patienten, von der eingesetzten Verbindung oder davon ab, ob ein akuter oder chronischer Krankheitszustand behandelt werden oder eine Prophylaxe durchgeführt werden soll oder ob zusätzlich zu den Verbindungen der vorliegenden Erfindung weitere aktive Verbindungen verabreicht werden sollen. Repräsentative Dosen der vorliegenden Erfindung umfassen etwa 0,001 mg bis etwa 5000 mg, 0,001 mg bis etwa 2500 mg, 0,001 mg bis etwa 1000 mg, 0,001 bis etwa 500 mg, 0,001 mg bis etwa 250 mg, etwa 0,001 mg bis 100 mg, etwa 0,001 bis etwa 50 mg und etwa 0,001 mg bis etwa 25 mg. Über den Tag können mehrere Dosen verabreicht werden, vor allem wenn anscheinend relativ große Mengen benötigt werden, beispielsweise 2, 3 oder 4 Dosen. Je nach Individuum und Einschätzung des Arztes oder Betreuers kann es notwendig sein, die hierin beschriebenen Dosen nach oben oder unten abzuändern.
Die Menge des aktiven Bestandteils oder eines aktiven Salzes oder Derivats davon, die zur Behandlung erforderlich ist, variiert nicht nur mit dem gewählten Salz sondern auch mit dem Verabreichungsweg, der Art des zu behandelnden Leidens und dem Alter und Zustand des Patienten und unterliegt letztendlich dem Ermessen des Arztes. Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung wissen im Allgemeinen, wie in einem Modellsystem, typischerweise einem Tiermodell, erhaltene In-vivo-Daten auf ein anderes, wie z. B. einen Menschen, extrapoliert werden. Typischerweise umfassen Tiermodelle die Nagetier-Diabetes-Modelle, die im nachstehenden Beispiel 5 beschrieben sind, sind aber nicht darauf beschränkt (weitere Tiermodelle wurden von Reed und Scribner in Diabetes, Obesity and Metabolism 1, 75–86 (1999) beschrieben). In manchen Fällen basieren diese Extrapolierungen lediglich auf dem Gewicht des Tiermodells im Vergleich zu einem anderen, wie z. B. einem Säugetier, vorzugsweise einem Menschen, aber häufiger basieren diese Extrapolierungen nicht nur auf dem Gewicht, sondern umfassen verschiedene Faktoren. Repräsentative Faktoren umfassen Art, Alter, Gewicht, Geschlecht, Ernährung und medizinischen Zustand des Patienten, die Schwere der Krankheit, den Verabreichungsweg, pharmakologische Überlegungen, wie z. B. Aktivitäts-, Wirksamkeits-, Pharmakokinetik- und Toxikologieprofile der jeweils verwendeten Verbindung, ob ein Arzneimittelzufuhrsystem verwendet wird, ob ein akuter oder chronischer Krankheitszustand behandelt oder eine Prophylaxe durchgeführt wird oder ob zusätzlich zu den Verbindungen der Formel (I) weitere aktive Verbindungen verabreicht werden und diese als Teil einer Arzneimittelkombination verabreicht werden. Das Dosierungsschema zur Behandlung einer Krankheit mit den Verbindungen und/oder Zusammensetzungen dieser Erfindung wird in Übereinstimmung mit verschiedenen Faktoren gewählt, wie sie oben beschrieben sind. Somit kann das tatsächlich angewendete Dosierungsschema stark variieren und von einem bevorzugten Dosierungsschema abweichen, wobei Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung erkennen werden, dass Dosierungen und Dosierungsschemata außerhalb dieser typischen Bereiche getestet und, falls angebracht, in den Verfahren dieser Erfindung verwendet werden können.
Die gewünschte Dosis wird am besten in einer Einzeldosis oder als geteilte Dosen, die in geeigneten Abständen, beispielsweise in zwei, drei, vier oder mehr Subdosen pro Tag, verabreicht werden. Die Subdosis selbst kann weiter unterteilt werden, beispielsweise in eine Reihe von diskreten, eher beliebig beabstandeten Verabreichungen. Die tägliche Dosis kann, vor allem wenn anscheinend relativ große Mengen erforderlich sind, in mehrere, beispielsweise 2, 3 oder 4, Teilverabreichungen unterteilt werden. Falls angemessen kann es, je nach individuellem Verhalten, erforderlich sein, die angegebenen Tagesdosis nach oben oder unten abzuändern.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in verschiedensten oralen und parenteralen Dosierungsformen verabreicht werden. Für Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung wird offensichtlich sein, dass die folgenden Dosierungsformen als aktiven Bestandteil entweder eine Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der vorliegenden Erfindung umfassen können.
Zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen aus den Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann ein geeigneter pharmazeutisch annehmbarer Träger entweder fest, flüssig oder ein Gemisch aus beiden sein. Feste Präparate umfassen Pulver, Tabletten, Pillen, Gelatinekapseln, Stärkekapseln, Zäpfchen und dispergierbare Granulate. Ein fester Träger kann aus einer oder mehreren Substanzen bestehen, die auch als Verdünner, Geschmacksstoffe, Löslichmacher, Gleitmittel, Suspensionsmittel, Bindemittel, Konservierungsstoffe, Tablettenabbaumittel oder Einkapselungsmaterial dienen können.
In Pulvern ist der Träger ein fein verteilter Feststoff, der in einem Gemisch mit dem fein verteilten aktiven Bestandteil vorliegt.
In Tabletten ist der aktive Bestandteil mit dem Träger mit der notwendigen Bindefähigkeit in geeigneten Anteilen vermischt und zur gewünschten Form und Größe gepresst.
Die Pulver und Tabletten können unterschiedliche Prozentsätze der aktiven Verbindung enthalten. Eine repräsentative Menge in einem Pulver oder einer Tablette kann 0,5 bis 90 Prozent der aktiven Verbindung enthalten; Fachleute wissen jedoch, wann Mengen außerhalb dieses Bereichs erforderlich sind. Geeignete Träger für Pulver und Tabletten sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein tiefschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen. Der Begriff „Präparat" umfasst die Formulierung der aktiven Verbindung mit einem Einkapselungsmaterial als Träger, das eine Kapsel bereitstellt, in welcher der aktive Bestandteil, mit oder ohne Träger, von einem Träger umgeben ist, der so gemeinsam damit eingesetzt wird. Gleichermaßen sind auch Stärkekapseln und Pastillen eingeschlossen. Tabletten, Pulver, Gelatinekapseln, Pillen, Stärkekapseln und Pastillen können als zur oralen Verabreichung geeignete feste Formen verwendet werden.
Zur Herstellung von Zäpfchen wird zuerst ein tiefschmelzendes Wachs, wie z. B. ein Gemisch aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, geschmolzen und dann wird der aktive Bestandteil homogen darin dispergiert, beispielsweise durch Rühren. Das geschmolzene homogene Gemisch wird dann in Formen mit geeigneter Größe gegossen, abkühlen gelassen und so verfestigt.
Formulierungen, die zur vaginalen Verabreichung geeignet sind, können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprays vorliegen, die neben dem aktiven Bestandteil auch Träger umfassen, die auf dem Gebiet der Erfindung als geeignet bekannt sind.
Flüssige Präparate umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, beispielsweise Wasser- oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen. Flüssige parenterale Injektionspräparate können beispielsweise als Lösungen in einer wässrigen Polyethylen glykol-Lösungen formuliert werden. Injizierbare Präparate, beispielsweise sterile injizierbare wässrige oder ölige Suspensionen, können beispielsweise gemäß dem Stand der Technik unter Verwendung von geeigneten Dispersions- oder Benetzungsmitteln und Suspensionsmitteln formuliert werden. Das sterile injizierbare Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen, parenteral annehmbaren Verdünnungs- oder Lösungsmittel, wie z. B. eine Lösung in 1,3-Butandiol, sein. Zu den annehmbaren Vehikeln und Lösungsmitteln, die eingesetzt werden können, gehören Wasser, Ringer-Lösungen und isotonische Natriumchloridlösungen. Außerdem sind sterile, gehärtete Öle als Lösungsmittel oder Suspensionsmedium geeignet. Zu diesem Zweck kann jedes beliebige blande gehärtete Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Weiters finden Fettsäuren, wie z. B. Ölsäure, bei der Herstellung von Injektionspräparaten Anwendung.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können so zur parenteralen Verabreichung (z. B. durch Injektion, beispielsweise Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion) formuliert und in Einheitsdosisform in Ampullen, vorgefüllten Spritzen, Infusionen mit kleinem Volumen oder Mehrfachdosisbehältern mit einem zugesetzten Konservierungsmittel bereitgestellt werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in verschiedenen Formen, beispielsweise als Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln, vorliegen und können Formulierungsmittel, wie z. B. Suspensions-, Stabilisierungs- und/oder Dispersionsmittel, enthalten. Alternativ dazu kann der aktive Bestandteil in Pulverform vorliegen, die durch aseptische Isolation eines sterilen Feststoffs oder durch Gefriertrocknen aus einer Lösung, erhalten wird und vor der Verwendung mit einem geeigneten Vehikel, z. B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, auf die ursprünglichen Konzentration verdünnt wird.
Wässrige Formulierungen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können durch Lösen oder Suspendieren der aktiven Komponente in Wasser und, falls gewünscht, Zusetzen geeigneter Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Stabilisatoren und Verdickungsmittel hergestellt werden.
Wässrige Suspensionen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können durch Dispergieren der fein verteilten aktiven Komponente in Wasser mit viskosem Material, wie z. B. natürlichen oder synthetischen Kautschuks, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose oder anderen allgemein bekannten Suspensionsmitteln, hergestellt werden.
Auch feste Präparate, die kurz vor ihrer Verwendung in flüssige Präparate zur oralen Verabreichung übergeführt werden sollen, sind eingeschlossen. Solche flüssigen Formen umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Diese Präparate können neben der aktiven Komponente auch Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßstoffe, Dispersionsmittel, Verdickungsmittel und Löslichmacher umfassen.
Zur topischen Verabreichung auf der Epidermis können die Verbindungen der Erfindung als Salben, Cremes oder Lotionen oder als transdermale Pflaster formuliert werden.
Salben und Cremes können beispielsweise mit einer wässrigen oder öligen Basis hergestellt werden, zu der ein geeignetes Verdickungsmittel und/oder Geliermittel zugesetzt wird. Lotionen können mit einer wässrigen oder öligen Basis formuliert werden und umfassen im Allgemeinen auch ein(en) oder mehrere Emulgatoren, Stabilisatoren, Dispersionsmittel, Verdickungsmittel oder Farbstoffe.
Formulierungen, die zur topischen Verabreichung im Mund geeignet sind, umfassen Pastillen, die den Wirkstoff in einer Basis mit Geschmack umfassen, üblicherweise Saccharose oder Akaziengummi oder Tragant; Pastillen, die den aktiven Bestandteil, in einer inerten Basis, wie z. B. Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Akaziengummi, umfassen; und Mundwasser, die den aktiven Bestandteil in einem geeigneten flüssigen Träger umfassen.
Lösungen oder Suspensionen werden durch herkömmliche Mittel direkt in der Nasenhöhle eingesetzt, beispielsweise mithilfe eines Tropfers, einer Pipette oder eines Sprays. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisform bereitgestellt werden. Im letzteren Fall kann diese mithilfe eines Tropfers oder eine Pipette erreicht werden, indem dem Patienten ein geeignetes, vorbestimmtes Volumen der Lösung oder Suspension verabreicht wird. Im Falle eines Sprays kann diese beispielsweise mithilfe eines Dosierzerstäubungspumpsprays erreicht werden.
Die Verabreichung über die Atemwege kann auch mithilfe einer Aerosol-Formulierung erreicht werden, in welcher der aktive Bestandteil in einer unter Druck stehenden Verpackung und mit einem geeigneten Treibmittel bereitgestellt wird. Wenn die Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, als Aerosole verabreicht werden, beispielsweise als nasale Aerosole oder durch Inhalation, kann dies beispielsweise mithilfe eines Sprays, eines Zerstäubers, eines Pumpzerstäubers, eines Inhalationsgeräts, eines Dosierinhalators oder eines Trockenpulverinhalators erfolgen. Pharmazeutische Formen zur Verabreichung der Verbindungen der Formel (I) als Aerosol können durch Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung allgemein bekannte Verfahren hergestellt werden. Bei ihrer Herstellung können beispielsweise Lösungen oder Dispersionen der Verbindungen der Formel (I) in Wasser, Wasser/Alkohol-Gemischen oder geeigneten Kochsalzlösungen mit herkömmlichen Additiven, z. B. Benzylalkohol oder anderen geeigneten Konservierungsstoffen, Absorptionsverstärkern zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit, Löslichmachern, Dispersionsmitteln und, falls geeignet, herkömmlichen Treibmitteln, wie beispielsweise Kohlendioxid, FCKWs, wie z. B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan oder Dichlortetrafluorethan, verwendet werden. Das Aerosol enthält normalerweise auch ein Tensid, wie z. B. Lecithin. Die Arzneimitteldosis kann durch die Bereitstellung eines Dosierventils geregelt werden.
In Formulierungen, die zur Verabreichung über die Atemwege bestimmt sind, einschließlich intranasaler Formulierungen, weist die Verbindung normalerweise eine geringe Teilchengröße auf, beispielsweise im Bereich von 10 μm oder weniger. Solch eine Teilchengröße kann durch auf dem Gebiet der Erfindung bekannte Mittel erhalten werden, beispielsweise durch Mikronisierung. Falls erwünscht können For mulierungen verwendet werden, die auf eine verzögerte Freisetzung des aktiven Bestandteils ausgerichtet sind.
Alternativ dazu können die aktiven Bestandteile in Form eines Trockenpulvers bereitgestellt werden, beispielsweise als Pulvergemisch der Verbindung in einer geeigneten Pulverbasis, beispielsweise Lactose, Stärke, Stärkederivaten, wie z. B. Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon (PVP). Am besten bildet der Pulverträger in der Nasenhöhle ein Gel. Die Pulverzusammensetzung kann in Einheitsdosisform bereitgestellt werden, beispielsweise in Kapseln aus z. B. Gelatine oder Blisterpackungen, aus denen das Pulver mithilfe eines Inhalators verabreicht wird.
Die pharmazeutischen Präparate liegen vorzugsweise in Einheitsdosisform vor. In solch einer Form wird das Präparat in Einheitsdosen unterteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten. Die Einheitsdosisform kann ein verpacktes Präparat sein, wobei die Verpackung drei diskrete Mengen des Präparats enthält, wie beispielsweise verpackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen. Außerdem kann die Einheitsdosisform eine Kapsel, Tablette, Stärkekapsel oder Pastille selbst sein, oder sie kann eine geeignete Anzahl davon in verpackter Form umfassen.
Tabletten oder Kapseln zur oralen Verabreichung und Flüssigkeiten zur intravenösen Verabreichung sind bevorzugte Zusammensetzungen.
Die Verbindungen der Erfindung liegen gegebenenfalls als pharmazeutisch annehmbare Salze vor, einschließlich pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze, die aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Säuren, einschließlich anorganischer und organischer Säuren, bestehen. Veranschaulichende Säuren umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Essig-, Benzolsulfon-, Benzoe-, Camphersulfon-, Citronen-, Ethersulfon-, Dichloressig-, Ameisen-, Fumar-, Glucon-, Glutamin-, Hippur-, Bromwasserstoff-, Chlorwasserstoff-, Isethion-, Milch-, Malein-, Äpfel-, Mandel-, Methansulfon-, Schleim-, Salpeter-, Oxal-, Pamoa-, Pantothen-, Phosphor-, Bernstein-, Schwefel-, Wein-, Oxal-, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen, wie z. B. die in Journal of Pharmaceutical Science 66, 2 (1977) aufgelisteten pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Die Säureadditionssalze können als direkte Produkte der Synthese einer Verbindung erhalten werden. Als Alternative kann die freie Base in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst werden, das die passende Säure enthält, wonach das Salz durch Abdampfen des Lösungsmittels erhalten wird oder das Salz und das Lösungsmittel auf andere Weise getrennt werden. Die Verbindungen dieser Erfindung können Solvate mit herkömmlichen niedermolekularen Lösungsmitteln bilden, wobei Fachleuten bekannte Verfahren eingesetzt werden.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in „Prodrugs" übergeführt werden. Der Begriff „Prodrug" bezieht sich auf Verbindungen, die mit bestimmten chemischen Gruppen, die auf dem Gebiet der Erfindung bekannt sind, modifiziert wurden, wobei diese Gruppen bei Verabreichung an ein Individuum eine Biotransformation durchlaufen, um die Elternverbindung bereitzustellen. Prodrugs können somit als Verbindungen der Erfindung betrachtet werden, die eine oder mehrere spezifische, nichttoxische Schutzgruppen auf vorübergehende Weise enthalten, sodass eine Eigenschaft der Verbindung verändert oder eliminiert wird. In einem allgemeinen Aspekt wird der „Prodrug"-Ansatz verwendet, um die orale Absorption zu vereinfachen. Eine eingehende Erläuterung findet sich in T. Higuchi und V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery System, A.C.S. Symposium Series, Bd. 14; und in Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, Hrsg., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987).
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für eine „Kombinationstherapie", welche die Verabreichung zumindest einer Verbindung gemäß einer der hierin geoffenbarten Ausführungsformen der Verbindung zusammen mit zumindest einem bekannten Pharmazeutikum, wie hierin beschrieben, und einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
In manchen Ausführungsformen ist das Pharmazeutikum aus folgender Gruppe ausgewählt: Inhibitoren des Apolipoprotein-B-Sekretions-/mikrosomalen Triglyceridtransfer-Proteins (apo-B/MTP), MCR-4-Agonisten, Cholescystokinin-A-(CCK-A)Agonisten, Serotonin- und Norepinephrin-Wiederaufnahmeinhibitoren (z. B. Sibutramin), Sympathomimetika, β3-Rezeptor-Agonisten, Dopaminagonisten (z. B. Bromcriptin), Rezeptoranaloga des melanozytenstimulierenden Hormons, Cannabinoid-1-Rezeptor-Antagonisten [z. B. SR141716: N-(Piperidin-1-yl)-5-(4-chlorphenyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-4-methyl-1H-pyrazol-3-carboxamid], Antagonisten des Melanin-konzentrierenden Hormons, Leptone (das OB-Protein), Leptin-Analoga, Leptin-Rezeptor-Agonisten, Galanin-Antagonisten, Lipase-Inhibitoren (wie z. B. Tetrahydrolipstatin, d. h. Orlistat), Anorektika (wie z. B. Bombesin-Agonist), Neuropeptid-Y-Antagonisten, Thyromimetika, Dehydroepiandrosteron oder ein Analogon davon, Glucocorticoidrezeptor-Agonisten oder Antagonisten, Orexinreceptor-Antagonisten, Antagonisten des urocortinbindenden Proteins, Agonisten des Glucagon-ähnlichen Peptid-1-Rezeptors, Ciliary Neutrotrophic Factor (wie z. B. Axokine^TM), menschliche Agouti-Related Proteine (AGRP), Ghrelin-Rezeptor-Antagonisten, Histamin-3-Rezeptor-Antagonisten oder reverse Agonisten, Neuromedin-U-Rezeptor-Agonisten, noradrenerge Anorexika (z. B. Phentermin, Mazindol und dergleichen), Appetithemmer (z. B. Bupropion) und dergleichen. In weiteren Ausführungsformen ist das Pharmazeutikum aus der aus Orlistat, Sibutramin, Bromcriptin, Ephedrin, Leptin und Pseudoephedrin bestehenden Gruppe ausgewählt.
In manchen Ausführungsformen ist das Pharmazeutikum aus folgender Gruppe ausgewählt: Sulfonylharnstoffe, Meglitinide, Biguanide, α-Glucosidase-Inhibitoren, Agonisten des Peroxisomproliferator-aktivierten Rezeptors-γ (d. h. PPAR-γ), Insulin, Insulinanaloga, HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, cholesterinsenkende Arzneimittel (z. B: Fibrate, die folgende umfassen: Fenofibrat, Bezafibrat, Gemfibrozil, Clofibrat und dergleichen; Gallensäure-Maskierungsmittel, die folgende umfassen: Cholestyramin, Colestipol und dergleichen; und Niacin), Antithrombozytenmittel (z. B. Aspirin und Adenosindiphosphatrezeptor-Antagonisten, die folgende umfassen: Clopidogrel, Ticlopidin und dergleichen), Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitoren, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und Adiponectin.
Es gilt anzumerken, dass, wenn die RUP3-Rezeptor-Modulatoren als aktive Bestandteile in einer pharmazeutischen Zusammensetzung eingesetzt werden, diese nicht nur zur Anwendung an Menschen bestimmt sind, sondern auch an anderen Säugetieren. Jüngste Fortschritte im Bereich der Tiermedizin legen tatsächlich nahe, dass der Verwendung von Wirkstoffen, wie z. B. RUP3-Rezeptor-Modulatoren, zur Behandlung von Obesität bei Haustieren (z. B. Katzen und Hunden) sowie RUP3-Rezeptor-Modulatoren bei anderen Haustieren, bei denen keine Krankheit und kein Leiden erkennbar ist (z. B. mit der Nahrungsmittelversorgung in Zusammenhang stehende Tiere, wie z. B. Kühe, Hühner, Fische usw.), mehr Aufmerksamkeit geschenkt werden muss. Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung werden die Nützlichkeit solcher Verbindungen in diesem Bereichen leicht verstehen.
KOMBINATIONSTHERAPIE – PROPHYLAXE UND BEHANDLUNG
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung kann eine Verbindung der Formel (I) oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon zur Modulation der Aktivität von RUP3-Rezeptor-vermittelten Erkrankungen, Leiden und/oder Störungen eingesetzt werden. Beispiele für die Modulation der Aktivität von RUP3-Rezeptor-vermittelten Erkrankungen umfassen die Prophylaxe oder Behandlung von mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehenden Störungen, wie z. B., nicht jedoch beschränkt auf Typ-I-Diabetes, Typ-II-Diabetes, eingeschränkte Glucosetoleranz, Insulinresistenz, Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Dyslipidämie oder Syndrom X. Weitere Beispiele für die Modulation der Aktivität von RUP3-Rezeptor-vermittelten Erkrankungen umfassen die Prophylaxe oder Behandlung von Obesität und/oder Übergewicht durch Verringerung der Nahrungsmittelaufnahme, Erzeugung eines Sättigungsgefühls (z. B. das Gefühl, Kontrolle der Gewichtszunahme, Senkung des Körpergewichts und/oder Beeinflussung des Stoffwechsels, sodass der Empfänger Gewicht verliert und/oder das Gewicht hält.
Die Verbindungen der Erfindung können zwar als alleinige pharmazeutische Wirkstoffe verabreicht werden (d. h. Monotherapie), aber sie können auch in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen eingesetzt werden (d. h. Kombinationstherapie), um die hierin beschriebenen Erkrankungen/Leiden/Störungen zu behandeln.
Außerdem sind hierin Verfahren zur Prophylaxe und/oder Behandlung einer mit dem Stoffwechsel in Zusammenhang stehenden Störung oder einer mit dem Gewicht in Zusammenhang stehenden Störung, wie z. B. Obesität, beschrieben, welche die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, beispielsweise der Formel (I), in Kombination mit einem oder mehreren anderen pharmazeutischen Wirkstoffen, wie hierin beschrieben, an ein Individuum umfasst, das eine Prophylaxe und/oder Behandlung benötigt.
Geeignete Pharmazeutika, die in Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen Mittel gegen Obesität, wie z. B. Apolipoprotein-B-Sekretions-/mikrosomalen Triglyceridtransferproteins (apo-B/MTP), MCR-4-Agonisten, Cholescystokinin-A-(CCK-A)Agonisten, Serotonin- und Norepinephrin-Wiederaufnahmeinhibitoren (z. B. Sibutramin), Sympathomimetika, β₃-Rezeptor-Agonisten, Dopaminagonisten (z. B. Bromcriptin), Rezeptoranaloga des melanozytenstimulierenden Hormons, Cannabinoid-1-Rezeptor-Antagonisten [z. B. SR141716: N-(Piperidin-1-yl)-5-(4-chlorphenyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-4-methyl-1H-pyrazol-3-carboxamid], Antagonisten des Melanin-konzentrierenden Hormons, Leptone (das OB-Protein), Leptin-Analoga, Leptin-Rezeptor-Agonisten, Galanin-Antagonisten, Lipase-Inhibitoren (wie z. B. Tetrahydrolipstatin, d. h. Orlistat), Anorektika (wie z. B. Bombesin-Agonist), Neuropeptid-Y-Antagonisten, Thyromimetika, Dehydroepiandrosteron oder ein Analogon davon, Glucocorticoidrezeptor-Agonisten oder Antagonisten, Orexinreceptor-Antagonisten, Antagonisten des urocortinbindenden Proteins, Agonisten des Glucagon-ähnlichen Peptid-1-Rezeptors, Ciliary Neutrotrophic Factor (wie z. B. Axokine^TM), menschliche Agouti-Related Proteine (AGRP), Ghrelin-Rezeptor-Antagonisten, Histamin-3-Rezeptor-Antagonisten oder reverse Agonisten, Neuromedin-U-Rezeptor-Agonisten, noradrenerge Anorexika (z. B. Phentermin, Mazindol und dergleichen), Appetithemmer (z. B. Bupropion).
Weitere Mittel gegen Obesität, einschließlich der nachstehend angeführten Mittel, sind allgemein bekannt oder sind für Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung im Lichte der vorliegenden Offenbarung offensichtlich.
In manchen Ausführungsformen sind die Mittel gegen Obesität aus der aus Orlistat, Sibutramin, Bromcriptin, Ephedrin, Leptin und Pseudoephedrin bestehenden Gruppe ausgewählt. In einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und Kombinationstherapien in Verbindung mit Bewegung und/oder einer vernünftigen Ernährung verabreicht.
Es versteht sich, dass der Schutzumfang der Kombinationstherapie der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit anderen Mitteln gegen Obesität, Anorektika, Appetithemmern und ähnlichen Mitteln nicht auf die oben beschriebenen beschränkt ist, sondern im Prinzip jede Kombination mit einem beliebigen Pharmazeutikum oder einer beliebigen pharmazeutischen Zusammensetzung umfasst, die zur Behandlung von übergewichtigen und adipösen Individuen geeignet sind.
Andere geeignete Pharmazeutika, neben den Mitteln gegen Obesität, die in Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, umfassen Mittel, die bei der Behandlung von mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehenden Störungen und/oder Begleiterkrankungen davon eingesetzt werden können. Dazu gehören beispielsweise, nicht jedoch ausschließlich, Stauungsinsuffizienz, Typ-I-Diabetes, Typ-II-Diabetes, eingeschränkte Glucosetoleranz, Insulinresistenz, Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Dyslipidämie, Syndrom X, Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie. Die Prophylaxe oder Behandlung einer oder mehrerer der hierin angeführten Erkrankungen umfasst die Verwendung eines oder mehrerer auf dem Gebiet der Erfindung bekannter Pharmazeutika, die zu den genannten Arzneimittelklassen gehören, die beispielsweise folgende umfassen, nicht jedoch darauf beschränkt sind: Sulfonylharnstoffe, Megliti nide, Biguanide, α-Glucosidase-Inhibitoren, Agonisten des Peroxisomproliferatoraktivierten Rezeptors-γ (d. h. PPAR-γ), Insulin, Insulinanaloga, HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, cholesterinsenkende Arzneimittel (z. B. Fibrate, die folgende umfassen: Fenofibrat, Bezafibrat, Gemfibrozil, Clofibrat und dergleichen; Gallensäure-Maskierungsmittel, die folgende umfassen: Cholestyramin, Colestipol und dergleichen; und Niacin), Antithrombozytenmittel (z. B. Aspirin und Adenosindiphosphatrezeptor-Antagonisten, die folgende umfassen: Clopidogrel, Ticlopidin und dergleichen), Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitoren, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Adiponectin und dergleichen. Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung kann eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in Kombination mit einem oder mehreren Pharmazeutika eingesetzt werden, die zu einer oder mehreren der hierin angeführten Arzneimittelklassen gehören.
Es versteht sich, dass die Kombinationstherapie unter Einsatz der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit anderen Pharmazeutika nicht auf die hierin vor- und nachstehend angeführten beschränkt ist, sondern im Prinzip jede Kombination mit jedem beliebigen pharmazeutischen Mittel oder jeder beliebigen pharmazeutischen Verbindung umfasst, die für die Prophylaxe oder Behandlung von Erkrankungen, Leiden oder Störungen geeignet sind, die mit Stoffwechselstörungen in Verbindung stehen.
Weiters sind hierin Verbindung zur Prophylaxe oder Behandlung einer Erkrankung, einer Störung, eine Leidens oder einer Komplikation davon, wie hierin beschrieben, dargelegt, welche die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge oder Dosis einer Verbindung der vorliegenden Erfindung in Kombination mit zumindest einem pharmazeutischen Wirkstoff umfasst, der aus folgender Gruppe ausgewählt ist: Sulfonylharnstoffe, Meglitinide, Biguanide, α-Glucosidase-Inhibitoren, Agonisten des Peroxisomproliferator-aktivierten Rezeptors-γ (d. h. PPAR-γ), Insulin, Insulinanaloga, HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, cholesterinsenkende Arzneimittel (z. B. Fibrate, die folgende umfassen: Fenofibrat, Bezafibrat, Gemfibrozil, Clofibrat und dergleichen; Gallensäure-Maskierungsmittel, die folgende umfassen: Cholestyramin, Coles tipol und dergleichen; und Niacin), Antithrombozytenmittel (z. B. Aspirin und Adenosindiphosphatrezeptor-Antagonisten, die folgende umfassen: Clopidogrel, Ticlopidin und dergleichen), Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitoren, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und Adiponectin. In manchen Ausführungsformen umfassen Verfahren der vorliegenden Erfindung die separate Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung und der Pharmazeutika. In weiteren Ausführungsformen werden Verbindungen der vorliegenden Erfindung und die Pharmazeutika gemeinsam verabreicht.
Geeignete Pharmazeutika, die gemeinsam mit Verbindungen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, umfassen Sulfonylharnstoffe. Die Sulfonylharnstoffe (SU) sind Arzneimittel, welche die Insulinsekretion durch pankreatische β-Zellen durch Übertragung von Insulinsekretionssignalen über SU-Rezeptoren in den Zellmembranen fördern, Beispiele für die Sulfonylharnstoffe umfassen Glyburid, Glipizid, Glimerpirid und andere auf dem Gebiet der Erfindung bekannt Sulfonylharnstoffe.
Geeignete Pharmazeutika, die gemeinsam mit Verbindungen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, umfassen die Meglitinide. Die Meglitinide sind Benzoesäurederivate, die eine neue Klasse von Insulin-Sekretagoga darstellen. Diese Mittel zielen auf postprandiale Hyperglykämie ab und weisen bei der Reduktion von HbA1c eine mit Sulfonylharnstoffen vergleichbare Wirksamkeit auf. Beispiele für Meglitinide umfassen Repaglinid, Nateglinid und andere auf dem Gebiet der Erfindung bekannte Meglitinide.
Geeignete Pharmazeutika, die gemeinsam mit Verbindungen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, umfassen die Biguanide. Die Biguanide sind eine Klasse von Arzneimitteln, die anaeroben Glucoseabbau stimulieren, die Empfindlichkeit in den peripheren Geweben gegenüber Insulin erhöhen, Glucoseabsorption aus dem Darm hemmen, hepatische Glykogenese unterdrücken und Fettsäureoxidation hemmen. Beispiele für Biguanide umfassen Phenformin, Metformin, Buformin und auf dem Gebiet der Erfindung bekannte Biguanide.
Geeignete Pharmazeutika, die gemeinsam mit Verbindungen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, umfassen α-Glucosidase-Inhibitoren. Die α-Glucosidase-Inhibitoren hemmen Verdauungsenzyme, wie z. B. α-Amylase, Maltase, α-Dextrinase, Sucrase usw., im Pankreas und/oder Dünndarm kompetitiv. Die reversible Hemmung durch α-Glucosidase-Inhibitoren führt zu einer Verzögerung, Senkung oder sonstigen Reduktion des Blutzuckerspiegels durch Verzögerung des Abbaus von Stärke und Zucker. Beispiele für α-Glucosidase-Inhibitoren umfassen Acarbose, N-(1,3-Dihydroxy-2-propyl)valiolamin (generische Bezeichnung: Voglibose), Miglitol und α-Glucosidase-Inhibitoren, die auf dem Gebiet der Erfindung bekannt sind.
Geeignete Pharmazeutika, die gemeinsam mit Verbindungen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, umfassen Agonisten des Peroxisomproliferator-aktivierten Rezeptors-γ (d. h. PPAR-γ). Die Agonisten des Peroxisomproliferator-aktivierten Rezeptors-γ stellen eine Klasse von Verbindungen dar, die den Kern-Rezeptor PPAR-γ aktivieren und so die Transkription von auf Insulin reagierenden Genen reguliert, die an der Regelung der Produktion, des Transports und der Nutzung von Glucose beteiligt sind. Mittel dieser Klasse erleichtern auch die Regulierung des Fettsäurestoffwechsels. Beispiele für PPAR-γ-Agonisten umfassen Rosiglitazon, Pioglitazon, Tesaglitazar, Netoglitazon, GW-409544, GW-501516 und auf dem Gebiet der Erfindung bekannte PPAR-γ-Agonisten.
Geeignete Pharmazeutika, die gemeinsam mit Verbindungen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, umfassen die HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren. Die HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sind Mittel, die auch als Statinverbindungen bezeichnet werden und zu einer Klasse von Arzneimitteln gehören, welche den Blutcholesterinspiegel durch Hemmung von Hydroxymethylglutaryl-CoA-(HMG-CoA-)Reduktase senken. HMG-CoA-Reduktase ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym der Cholesterin-Biosynthese. Die Statine senken Serum-LDL-Konzentrationen durch Hochregulierung der Aktivität von LDL-Rezeptoren und sind für die Entfernung von LDL aus dem Blut verantwortlich. Veranschaulichende Beispiele für die Statin verbindungen umfassen Rosuvastatin, Pravastatin und sein Natriumsalz, Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Cerivastatin und auf dem Gebiet der Erfindung bekannte HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren.
Geeignete Pharmazeutika, die gemeinsam mit Verbindungen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, umfassen die Fibrate. Fibratverbindungen gehören zu einer Klasse von Arzneimittel, welche den Blutcholesterinspiegel durch Hemmung der Synthese und Sekretion von Triglyceriden in der Leber und Aktivierung einer Lipoproteinlipase senken. Es ist bekannt, dass Fibrate Peroxisomproliferator-aktivierte Rezeptoren aktivieren und Lipoproteinlipaseexpression induzieren. Beispiele für Fibratverbindungen umfassen Bezafibrat, Beclobrat, Binifibrat, Ciplofibrat, Clinofibrat, Clofibrat, Clofibrinsäure, Etofibrat, Fenofibrat, Gemfibrozil, Nicofibrat, Pirifibrat, Ronifibrat, Simfibrat, Theofibrat und auf dem Gebiet der Erfindung bekannte Fibrate.
Geeignete Pharmazeutika, die gemeinsam mit Verbindungen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, umfassen die Angiotensin-Konversionsenzym(ACE-)Inhibitoren. Die Angiotensin-Konversionsenzym-Inhibitoren gehören zu einer Klasse von Arzneimitteln, die teilweise den Blutzuckerwert sowie den Blutdruck senken, indem sie Angiotensin-Konversionsenzyme hemmen. Beispiele für die Angiotensin-Konversionsenzym-Inhibitoren umfassen Captopril, Enalapril, Alacepril, Delapril; Ramipril, Lisinopril, Imidapril, Benazepril, Ceronapril, Cilazapril, Enalaprilat, Fosinopril, Moveltopril, Perindopril, Quinapril, Spirapril, Temocapril, Trandolapril und auf dem Gebiet der Erfindung bekannte Angiotensin-Konversionsenzym-Inhibitoren.
Geeignete Pharmazeutika, die gemeinsam mit Verbindungen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, umfassen die Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten. Die Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten zielen auf den Angiotensin-II-Rezeptor-Subtyp 1 (d. h. AT1) ab und weisen eine vorteilhafte Wirkung auf Hypertonie auf. Beispiele für Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten umfassen Losartan (und die Kaliumsalzform) und auf dem Gebiet der Erfindung bekannte Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten.
Andere Behandlungen für eine oder mehrere der hierin angeführten Erkrankungen umfassen die Verwendung von Pharmazeutika, die auf dem Gebiet der Erfindung bekannt sind und zu den genannten Arzneimittelklassen gehören, einschließlich, nicht jedoch beschränkt auf: Amylinagonisten (z. B. Pramlintid), Insulin-Sekretagoga (LB. GLP-1-Agonisten; Exendin-4; Insulinotropin (NN2211); Dipeptylpeptidase-Inhibitoren (z. B. NVP-DPP-728), Acyl-CoA-Cholesterin-Acetyltransferase-Inhibitoren (z. B. Ezetimib, Eflucimib und ähnliche Verbindungen), Cholesterinabsorptionsinhibitoren (z. B. Ezetimib, Pamaquesid und ähnliche Verbindungen), Cholesterinestertransferproteininhibitoren (z. B. CP-529414, JTT-705, CETi-1, und ähnliche Verbindungen), Inhibitoren des mikrosomalen Triglyceridtransferproteins (z. B. Implitapid und ähnliche Verbindungen), Cholesterinmodulatoren (z. B. NO-1886 und ähnliche Verbindungen), Gallensäure-Modulatoren (z. B. GT103-279 und ähnliche Verbindungen) und Squalensynthase-Inhibitoren.
Squalensynthese-Inhibitoren gehören zu einer Arzneimittelklasse, welche den Blutcholesterinspiegel durch Hemmung der Synthese von Squalen senken. Beispiele für Squalensynthese-Inhibitoren umfassen (S)-α-[Bis[2,2-dimethyl-1-oxopropoxy)methoxy]phosphinyl]-3-phenoxybenzolsbutansulfonsäure, Monokaliumsalz (BMS-188494) und auf dem Gebiet der Erfindung bekannte Squalensynthese-Inhibitoren.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die Kombination verwendet werden, indem die jeweiligen aktiven Bestandteile entweder alle gemeinsam oder einzeln wie oben beschrieben mit einem physiologisch annehmbaren Träger, Exzipienten, Bindemittel, Verdünner usw. vermischt werden und das Gemisch oder die Gemische dann entweder oral oder nichtoral als pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht werden. Wenn eine Verbindung oder ein Gemisch aus Verbindungen der Formel (I) in Form einer Kombinationstherapie gemeinsam mit einer anderen Wirkstoffverbindung verabreicht werden, dann können die Therapeutika als separate pharmazeutische Zusammensetzungen formuliert werden, die gleichzeitig oder zu unterschiedlichen Zeitpunkten verabreicht werden, oder die Therapeutika können als eine einzige Zusammensetzung verabreicht werden.
WEITERE ANWENDUNGSMÖGLICHKEITEN
Hierin sind außerdem radioaktiv markierte Verbindungen der Formel (I) beschrieben, die nicht nur in Bildgebungsverfahren unter Verwendung von radioaktiven Substanzen, sondern auch in Tests, sowohl in vitro als auch in vivo, zur Lokalisierung und Quantifizierung des RUP3-Rezeptors in Gewebeproben, einschließlich menschlicher, und zur Identifikation von RUP3-Rezeptor-Liganden durch Hemmung der Bindung einer radioaktiv markierten Verbindung nützlich wären. Ein weiteres Ziel dieser Erfindung besteht in der Entwicklung von neuen RUP3-Rezeptor-Tests, die solche radioaktiv markierten Verbindungen umfassen.
Die vorliegende Erfindung umfasst isotopenmarkierte Verbindungen der Formel (I) und jegliche Untergattungen davon, wie z. B., nicht jedoch ausschließlich, solche der Formeln (Ia) bis (Is). „Isotopenmarkierte" oder „radioaktiv markierte" Verbindungen sind solche, die mit hierin geoffenbarten Verbindungen identisch sind, bis auf die Tatsache, dass ein oder mehrere Atome durch ein Atom mit einer Atommasse oder Massenzahl, die sich von der typischerweise in der Natur vorkommenden (d. h. natürlich vorkommenden) Atommasse oder Massenzahl unterscheidet, ersetzt oder substituiert sind. Geeignete Radionuklide, die in Verbindungen der vorliegenden Erfindung eingebaut werden können, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf ³H (auch als T für Tritium bezeichnet), ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ¹⁸F, ³⁵S, ³⁶Cl, ⁸²Br, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I und ¹³¹I. Welches Radionuklid in die betreffenden radioaktiv markierten Verbindungen eingebaut wird, hängt von der jeweiligen Anwendung dieser radioaktiv markierten Verbindung ab. Für In-vitro-RUP3-Markierung und Konkurrenztests sind somit Verbindungen am nützlichsten, die ³H, ¹⁴C, ⁸²Br, ¹²⁸I, ¹³¹I, ³⁵S enthalten. Für Bildgebungsverfahren unter Verwendung von radioaktiven Substanzen sind normalerweise ¹¹C, ¹⁸F, ¹²⁵I, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br und ⁷⁷Br am nützlichsten.
Es versteht sich, dass „radioaktiv markiert" und „markierte Verbindung" für eine Verbindung der Formel (I) steht, in die zumindest ein Radionuklid eingebaut wurde; in manchen Ausführungsformen ist das Radionuklid aus der aus ³H, ¹⁴C, ¹²⁵I, ³⁵S und ⁸²Br bestehenden Gruppe ausgewählt. Bestimmte isotopenmarkierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in Verbindungs- und/oder Substrat-Gewebeverteilungstests nützlich. In manchen Ausführungsformen sind das Radionuklid ³H und/oder das ¹⁴C-Isotop nützlich. Weiters kann eine Substitution mit schwereren Isotopen, wie z. B. Deuterium (d. h. ²H) bestimmte therapeutische Vorteile bringen, die aus einer höheren metabolischen Stabilität (d. h. erhöhter In-vivo-Halbwertszeit oder verringerter Dosenanforderung) resultieren, sodass sie in bestimmten Fällen bevorzugt sind. Isotopenmarkierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung können im Allgemeinen durch Verfahren hergestellt werden, die analog zu den in den oben dargestellten Schemata und den nachfolgenden Beispielen erläuterten verlaufen, indem ein nichtisotopenmarkiertes Reagens durch ein isotopenmarkiertes Reagens ersetzt wird. Weitere Syntheseverfahren, die zweckdienlich sind, sind nachstehend erläutert. Außerdem versteht sich, dass alle in den Verbindungen der Erfindung dargestellten Atome entweder das am häufigsten auftretende Isotop solcher Atome oder das seltenere Radioisotop oder nicht radioaktive Isotop sein können.
Syntheseverfahren zum Einbau von Radioisotopen in organische Verbindungen, einschließlich solcher, die für die Verbindungen der Erfindung anwendbar sind, sind auf dem Gebiet der Erfindung allgemein bekannt. Diese Syntheseverfahren, beispielsweise der Einbau der Aktivitätswerte von Tritium in Zielmoleküle, sehen wie folgt aus:

A. Katalytische Reduktion mit Tritiumgas – Dieses Verfahren ergibt normalerweise Produkte mit hochspezifischer Aktivität und erfordert halogenierte oder ungesättigte Vorläufer.
B. Reduktion mit Natriumborhydrid-[³H] – Dieses Verfahren ist eher kostengünstig und erfordert Vorläufer, die reduzierbare funktionelle Gruppen, wie z. B. Aldehyde, Ketone, Lactone, Ester und dergleichen, enthalten.
C. Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid-[³H] – Dieses Verfahren ergibt Produkte mit nahezu theoretischen spezifischen Aktivitäten. Außerdem erfordert es Vorläufer, die reduzierbare funktionelle Gruppen, wie z. B. Aldehyde, Ketone, Lactone, Ester und dergleichen, enthalten.
D. Markierung durch Tritiumgaseinwirkung – Dieses Verfahren umfasst das Aussetzen von Vorläufern mit austauschbaren Protonen gegenüber Tritiumgas in Gegenwart eines geeigneten Katalysators.
E. N-Methylierung unter Verwendung von Methyliodid-[³H] – Dieses Verfahren wird üblicherweise eingesetzt, um O-Methyl- oder N-Methyl-(³H)-Produkte zu bilden, indem geeignete Vorläufer mit Methyliodid (³H) mit hochspezifischer Aktivität behandelt werden. Dieses Verfahren ermöglicht im Allgemeinen Aktivität mit hoher Spezifität, wie z. B. etwa 70–90 Ci/mmol.

Syntheseverfahren zum Einbau von Aktivitätswerten von ¹²⁵I in Zielmoleküle umfassen:

A. Sandmeyer- und ähnliche Reaktionen – Dieses Verfahren wandelt ein Aryl- oder Heteroarylamin in ein Diazoniumsalz, wie z. B. ein Tetrafluorboratsalz, und danach in eine ¹²⁵I-markierte Verbindung um, wobei Na¹²⁵I verwendet wird. Ein Verfahren wurde von D.G. Zhu und seinen Kollegen in J. Org. Chem. 67, 943–948 (2002) beschrieben.
B. Ortho-¹²⁵-Iodierung von Phenolen – Dieses Verfahren erlaubt den Einbau von 1251 an der ortho-Position eines Phenols, wie von T.L. Collier und seinen Mitarbeitern in J. Labeled Compd. Radiopharm. 42, 264–266 (1999) beschrieben.
C. Aryl- und Heteroarylbromidaustausch mit ¹²⁵I – Dieses Verfahren ist im Allgemeinen ein Zweistufenverfahren. Die erste Stufe besteht in der Überführung des Aryl- oder Heteroarylbromids in das entsprechende Trialkylzinn-Zwischenprodukt, beispielsweise unter Verwendung einer Pd-katalysierten Reaktion [d. h. Pd(Ph₃P)₄] oder durch ein Aryl- oder Heteroaryllithium, und zwar in Gegenwart eines Trialkylzinnhalogenids oder Hexaalkyldizinns [z. B. (CH₃)₃SnSn(CH₃)₃]. Ein Verfahren wurde von M.D. Bas und seinen Kollegen in J. Labelled Compd. Radiopharm. 44, 280–282 (2001) beschrieben.

Eine radioaktiv markierte RUP3-Rezeptor-Verbindung der Formel (I) kann in einem Screening-Test verwendet werden, um Verbindungen zu identifizieren/beurteilen. Ganz allgemein gesagt kann eine neu synthetisierte oder identifizierte Verbindung (d. h. eine Testverbindung) auf ihre Fähigkeit beurteilt werden, die Bindung der „radioaktiv markierten Verbindung der Formel (I)" an den RUP3-Rezeptor zu reduzieren. Demgemäß steht die Fähigkeit einer Testverbindung, mit der „radioaktiv markierten Verbindung der Formel (I)" um die Bindung an den RUP3-Rezeptor zu konkurrieren in direktem Zusammenhang mit ihrer Bindungsaffinität.
Die markierten Verbindungen der vorliegenden Erfindung binden an den RUP3-Rezeptor. In einer Ausführungsform weist die markierte Verbindung eine IC₅₀ von weniger als etwa 500 μM auf, in einer anderen Ausführungsform weist die markierte Verbindung eine IC₅₀ von weniger als etwa 100 μM auf, in einer anderen Ausführungsform weist die markierte Verbindung eine IC₅₀ von weniger als etwa 10 μM auf, in einer anderen Ausführungsform weist die markierte Verbindung eine IC₅₀ von weniger als etwa 1 μM auf, und in einer anderen Ausführungsform weist die markierte Verbindung eine IC₅₀ von weniger als etwa 0,1 μM auf.
Weitere Anwendungsmöglichkeiten der geoffenbarten Rezeptoren und Verfahren ergeben sich für Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung unter anderem durch die vorliegende Beschreibung.
Wie zu erkennen ist, müssen die Stufen der Verfahren der vorliegenden Erfindung nicht in einer bestimmten Anzahl oder in einer bestimmten Reihenfolge durchgeführt werden. Weitere Ziele, Vorteile und neue Merkmale dieser Erfindung werden für Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung nach Durchsicht der folgenden Beispiele, die zur Veranschaulichung und nicht zur Einschränkung dienen, offensichtlich sein.
BEISPIELE
Die Beispiele dienen der näheren Definition der Erfindung, ohne dass die Erfindung jedoch auf die Angaben dieser Beispiele beschränkt ist.
Beispiel 1
96-Well-Membrantest auf RUP3 mit zyklischem AMP
Materialien:

1) Testset „Adenylyl Cyclase Activation FlashPlate Assay" von Perkin Elmer – 96 Wells (SMP004B) und ¹²⁵I-Tracer (NEX130), der mit dem Set geliefert wird. Im Kühlschrank in einem Behälter lagern, und die Flashplates nicht Licht aussetzen.
2) Phosphocreatin – Sigma P-7936
3) Creatinphosphokinase – Sigma C-3755
4) GTP – Sigma G-8877
5) ATP – Sigma A-2383
6) IBMX – Sigma I-7018
7) Hepes – 1 M Lösung in destilliertem Wasser – Gibco Nr. 15630080
8) MgCl₂ – Sigma M-1028 – 1 M Lösung
9) NaCl – Sigma – S6546 – 5 M Lösung
10) Testset „Bradford Protein Assay" – Biorad Nr. 5000001
11) Proclin 300 – Sigma Nr. 4-8126

Bindungspuffer – durch einen 45-μm-Nalgene-Filter filtrieren und im Kühlschrank aufbewahren. Alle Puffer und Membranen sollten während der Durchführung des Tests kühl gehalten werden (in einem Eiskübel).
20 mM Hepes, pH 7,4
1 mM MgCl₂
100 mM NaCl
2 × Regenerationspuffer (Herstellung im Bindungspuffer):
20 mM Phosphocreatin (1,02 mg/200 ml Bindepuffer)
20 Einheiten Creatinphosphokinase (4 mg/200 ml)
20 μM GTP (Herstellung von 10,46 mg/ml im Bindungspuffer und Zusatz von 200 μl/200 ml)
0,2 mM ATP (22,04 mg/200 ml)
100 mM IBMX (zuerst Lösung von 44,4 mg IBMX in 1 ml 100% DMSO, dann Zusatz der gesamten Menge zu 200 ml Puffer).
Der Regenerationspuffer kann in Portionen von 40–45 ml aufgeteilt werden (in 50 ml fassenden sterilen Röhrchen) und bis zu 2 Monate lang eingefroren werden. Das Röhrchen wird dann einfach am Tag des Tests in ein Wasser mit Raumtemperatur enthaltendes Becherglas gefüllt, um den Regenerationspuffer aufzutauen.
A. Testverfahren

1) Mithilfe eines 8-Kanal-Pipettierers Matrix 1250 werden in alle 96 Wells 50 μl Regenerationspuffer pipettiert.
2) 5 μl DMSO werden in Säule 1 sowie Säule 11 und 12 pipettiert.
3) 50 μl cAMP-Standards werden wie folgt in die Säulen 11 und 12 pipettiert: 50 pmol/Well in Reihe A, 25 pmol/Well in Reihe B, 12,5 pmol/Well in Reihe C, 5 pmol/Well in Reihe D, 2,5 pmol/Well in Reihe E, 1,25 pmol/Well in Reihe F, 0,5 pmol/Well in Reihe G und 0 pmol/Well (nur Puffer) in Reihe H.
4) 5 μl Verbindung aus den einzelnen Wells einer Verbindungsverdünnungsplatte für IC₅₀-Bestimmungen werden nach dem folgenden Verdünnungsschema abpipettiert: Well H: 400 μM Verbindung (Endkonzentration der Verbindung im Reaktionsgemisch = 5/100 × 400 μM = 20 μM Well G: 1:10-Verdünnung von Well H (d. h. 5 μl Verbindung aus Well H + 45 μl 100% DMSO) (Endkonzentration = 2 μM) Well F: 1:10-Verdünnung von Well G (Endkonzentration = 0,2 μM) Well E: 1:10-Verdünnung von Well F (Endkonzentration = 0,02 μM) Well D: 1:10-Verdünnung von Well E (Endkonzentration = 0,002 μM) Well C: 1:10-Verdünnung von Well D (Endkonzentration = 0,0002 μM) Well B: 1:10-Verdünnung von Well C (Endkonzentration = 0,00002 μM) Well A: 1:10-Verdünnung von Well B (Endkonzentration = 0,000002 μM) IC₅₀- oder EC₅₀-Werte werden in dreifacher Ausführung bestimmt. Eine Flashplate kann somit für 3 Verbindungen eingerichtet werden (d. h. die Säulen 2, 3 und 4 für Verbindung Nr. 1, die Säulen 5, 6 und 7 für Verbindung Nr. 2, und die Säulen 8, 9 und 10 für Verbindung Nr. 3).
5) Zu allen Wells in den Säulen 2 bis 10 werden 50 μl RUP3-Membranen zugesetzt. (Vor Beginn des Tests werden die gefrorenen Membran-Pellets für RUP3 und CMV (mit einem Expressionsplasmid, das keine RUP3-Sequenzen enthält, transfizierte Zellen) im Bindungspuffer suspendiert, üblicherweise in 1 ml Bindungspuffer pro Membranplatte. Die Membranen werden die gesamte Zeit über in Eis gehalten, und ein Polytron (Brinkmann-Polytron, Modell Nr. PT-3100) wird eingesetzt (Einstellung 6–7, 15–20 Sekunden), um eine homogene Membransuspension zu erhalten.) Die Proteinkonzentration wird mit einem Bradford-Proteintestsets gemäß den Anleitungen im Set bestimmt, wobei der mit dem Set gelieferte Standart als Bezug verwendet wird. Die Proteinkonzentration der Membranen wird mit einem Bindungspuffer eingestellt, sodass 50 μm Membranen = 15 μg Protein entsprechen (d. h. 0,3 mg/ml Protein).
6) Zu den Wells, A, B, C und D in Säule 1 werden 50 μl RUP3-Membranen zugesetzt. Zu den Wells E, F, G und H werden 50 μl CMV-Membranen zugesetzt (CMV-Membranen weisen die gleiche Proteinkonzentration auf wie die RUP3-Membranen).
7) Das Ganze wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur unter Schütteln auf einem rotierenden Plattenschüttler inkubiert. Während des Schüttelns mit einer Folie abdecken.
8) Nach 1 Stunde werden (zu allen 96 Wells) 100 μl des ¹²⁵I-Tracers in einem Detektionspuffer, der mit dem Flashplate-Set geliefert wird, und Proclin zugesetzt, die wie folgt hergestellt wurden: Pro 10 ml pro Flashplate werden pipettiert: 100 ml Detektionspuffer + 1 ml ¹²⁵I + 0,2 ml Proclin (das Proclin hilft, die cAMP-Produktion zu stoppen). Bei weniger Platten wird eine geringere Menge Detektionspuffergemisch hergestellt.
9) Die Platten auf einem Rotations-Plattform-Schüttler 2 Stunden lang schütteln, wobei die Platten mit einer Bleifolie abgedeckt werden.
10) Die Platten werden mit den Kunststofffolien abgedichtet, die mit dem Flashplate-Set geliefert werden.
11) Die Platten mithilfe eines TRILUX 1450 Microbeta Counters zählen. Der Zählvorgang wird laut den Angaben an der Tür des Zählers festgelegt.
12) Die Daten werden auf dem Arena Database gemäß dem RUP3-Nichtfusions-IC₅₀EC₅₀-96-Well-cAMP-Membrantest analysiert, und die Verbindungszahlen und die Konzentrationen der Verbindungen müssen vom Anwender eingegeben werden.

B. Membran-Cyclase-Kriterien
1) Signal-Rausch-Verhältnis
Ein angemessenes Signal-Rausch-Verhältnis für RUP3 kann von 4 bis 6 variieren. Die Roh-cmp-Werte betragen etwa 1800 bis 2500 für RUP3 und 3500–4500 für CMV. Die cmp (oder letztendlich die pmol cAMP/Well) können nicht außerhalb der Standardkurve liegen und sollten sich nicht dem Well A der Standardkurve (50 pmol/Well) und Well H (kein CAMP) nähern. Im Allgemeinen liegen die pmol cAMP, die von einem RUP3-Rezeptor produziert werden bei etwa 11 bis 13 pmol/Well (für 15 μg/Well Protein), und für CMV zwischen 2 und 3 pmol/Well (für 15 μg Protein/Well).
2) Standardkurve:
Die Steigung sollte linear verlaufen, und die Fehlerbalken für Zweitbestimmungen sollten sehr klein sein. Die Rezeptor- und CMV-Kontrollen können nicht von der Standardkurve abweichen, wie oben beschrieben ist. Wenn die Rezeptorkontrollen über das obere Ende der Standardkurve hinausgehen, d. h. über 50 pmol/Well oder mehr betragen, dann muss das Experiment unter Einsatz von einer geringeren Proteinmenge wiederholt werden. Solch ein Fall ist jedoch mit vorübergehend transfizierten RUP3-Membranen (10 μg DNA/15 cm Platte, unter Verwendung von 60 μl Lipofectamin, und Herstellung von Membranen 24 Stunden nach der Transfektion) bisher nicht aufgetreten.

3) Die IC₅₀- oder EC₅₀-Kurve sollte bei 100% (+ oder –20%) der Kontroll-RUP3-Membranen an der Spitze verlaufen und bis zu 0 (oder bis zu 20%) nach unten verlaufen. Der Standardfehler der Dreifachbestimmungen sollte + oder –10% betragen.

C. Stimulierung von cAMP in HIT-T15-Zellen
HIT-T15 (ATCC CRL Nr. 1777) ist eine immortalisierte insulinproduzierende Hamster-Zelllinie. Diese Zellen exprimieren RUP3 und können deshalb verwendet werden, um die Fähigkeit von RUP3-Liganden zu bewerten, cAMP-Akkumulation mittels seines endogen exprimierten Rezeptors zu stimulieren oder zu hemmen. Bei diesem. Test werden Zellen bis zu 80% Konfluenz gezüchtet und dann in einer 96-Well-Flashplate (50.000 Zellen/Well) verteilt, um cAMP mittels eines „cAMP Flashplate Assay" nachzuweisen (NEN, Kat.-Nr. SMP004). Kurz gesagt werden Zellen in Anti-cAMP-Antikörper-beschichtete Wells gefüllt, die entweder ein Vehikel, den/die Testliganden in einer Konzentration von Interesse oder 1 μM Forskolin enthalten. Letz teres ist ein direkter Aktivator von Adenylylcyclase und dient als positive Kontrolle für die Stimulierung von cAMP in HIT-T15-Zellen. Alle Bedingungen werden dreifach getestet. Nach 1 Stunde Inkubation, um eine Stimulierung von cAMP zu ermöglichen, wird ein ¹²⁵I-cAMP enthaltendes Detektionsgemisch zu jedem Well zugesetzt, und die Platte wird eine weitere Stunde inkubieren gelassen. Dann werden die Wells abgesaugt, um ungebundenes ¹²⁵I-cAMP zu entfernen. Gebundenes ¹²⁵I-cAMP wird mithilfe eines Wallac Microbeta Counters nachgewiesen. Die cAMP-Menge in den einzelnen Proben wird anhand eines Vergleichs mit einer Standardkurve bestimmt, die erhalten wurde, indem bekannte Konzentrationen von cAMP in einige Wells auf der Platte gefüllt wurden.
Eine Reihe der hierin geoffenbarten Verbindungen wurden mithilfe des oben beschriebenen Tests gescreent. Veranschaulichende Verbindungen und ihre entsprechenden EC₅₀-Werte sind in der nachfolgenden Tabelle 6 angegeben: TABELLE 6

Verbindung RUP3 (EC₅₀) (μM)

A1 0,020

A34 0,027

A35 0,059
D. Stimulierung von Insulinsekretion in HIT-T15-Zellen
Es ist bekannt, dass die Stimulierung von cAMP in HIT-T15-Zellen zu einer Steigerung der Insulinsekretion führt, wenn die Glucosekonzentration im Kulturmedium von 3 mM auf 15 mM geändert wird. Somit können RUP3-Liganden auch auf ihre Fähigkeit getestet werden, glucoseabhängige Insulinsekretion (GSIS) in HIT-T15-Zellen zu stimulieren. Bei diesem Test werden 30.000 Zellen/Well 2 Stunden lang in einer 12-Well-Platte in einem Kulturmedium inkubiert, das 3 mM Glucose und kein Serum ent hält. Dann wird das Medium ausgetauscht; in die Wells wird entweder ein Medium mit 3 mM oder 15 mM Glucose gefüllt, und in beiden Fällen enthält das Medium entweder ein Vehikel (DMSO) oder einen RUP3-Liganden in einer Konzentration von Interesse. In manche Wells wird ein Medium mit 1 μM Forskolin als positive Kontrolle gefüllt. Alle Bedingungen werden dreifach getestet. Die Zellen werden 30 Minuten lang inkubiert, und die Menge an Insulin, die in das Medium sekretiert wird, wird mittels ELISA bestimmt, wobei ein entweder Set von Peninsula Laborstories (Kat.-Nr. ELIS-7536) oder Crystal Chem Inc. (Kat.-Nr. 90060) verwendet wird.
E. Stimulierung von Insulinsekretion in isolierten Ratten-Langerhans-Inseln
Wie bei HIT-T15-Zellen ist bekannt, dass die Stimulierung von cAMP in isolierten Ratten-Inselzellen zu einer Steigerung der Insulinsekretion führt, wenn die Glucosekonzentration im Kulturmedium von 60 mg/dl auf 300 mg/dl verändert wird. RUP3 ist ein endogen exprimierter GPCR in den insulinproduzierenden Zellen von Ratten-Inselzellen. Somit können RUP3-Liganden auch auf ihre Fähigkeit getestet werden, GSIS in Ratten-Inselzellkulturen zu stimulieren. Dieser Test wird wie folgt durchgeführt.

A. Für die einzelnen Testbedingungen werden 75–150 Inselzelläquivalente (IEQ) mithilfe eines Seziermikroskops ausgewählt. Das Ganze wird über Nacht in glucosearmem Kulturmedium inkubiert (optional).
B. Die Inselzellen werden gleichmäßig in drei Proben unterteilt, wobei jede Probe 25–40 Inselzelläquivalente enthält. Das Ganze wird in sterile 40-μm-Mesh-Zellsiebe in Wells einer 6-Well-Platte gefüllt, die 5 ml eines glucosearmen Krebs-Ringer-Puffer-(KRB-)Testmediums enthalten.
C. 30 Minuten lang (1 Stunde lang, wenn der Schritt über Nacht ausgelassen. wird) bei 37°C und 5% CO₂ inkubieren. Die Überstände aufbewahren, wenn eine positive Kontrolle für den RIA erwünscht ist.
D. Die Siebe mit den Inselzellen werden in neue Wells mit 5 ml/Well glucosearmem KRB gefüllt. Dies ist die zweite Vorinkubation und dient dazu, restliches oder verschlepptes Insulin aus dem Kulturmedium zu entfernen. 30 Minuten lang inkubieren.
E. Die Siebe werden zu den nächsten Wells (Low 1) mit 4 oder 5 ml glucosearmem KRB gebracht. 30 Minuten lang bei 37°C inkubieren. Die Überstände werden in schwach bindende Polypropylenröhrchen gefüllt, die zu Identifikationszwecken vorher markiert wurden, und kalt gestellt.
F. Die Siebe werden in glucosereiche Wells (300 mg/dl, was 16,7 mM entspricht) eingebracht. Wie oben inkubieren und Überstände abnehmen. Die Inselzellen werden in ihren Sieben in glucosearmem Medium gespült, um restliches Insulin zu entfernen. Wenn die Spülflüssigkeit zu Analysezwecken gesammelt werden soll, nur einen Spülwell pro Bedingung (d. h. Dreifachbestimmungen) verwenden.
G. Die Siebe werden in die endgültigen Wells mit einem glucosearmen Testmedium eingebracht (Low 2). Wie zuvor inkubieren und Überstände abnehmen.
H. Während das Ganze kalt gehalten wird, die Überstände bei 1800 U/min 5 Minuten lang bei 4–8°C zentrifugieren, um kleine Inselzellen/Inselzellstücke zu entfernen, die durch das 40-mm-Mesh-Sieb gefallen sind. Alles bis auf die unteren 0,5–1 ml entfernen und in doppelter Ausfertigung in vormarkierte schwach bindende Röhrchen geben. Einfrieren und bei < –20°C lagern, bis die Insulinkonzentrationen bestimmt werden können.
I. Insulinbestimmungen erfolgen wie oben oder werden von Linco Labs als Dienstleistung durchgeführt, wobei deren Ratten-Insulin-RIA (Kat.-Nr. RI-13K) eingesetzt wird.

Beispiel 2
A. RT-PCR-Analyse von RUP3-Expression in menschlichen Geweben (1A)
Eine RT-PCR wurde verwendet, um die Gewebeverteilung von RUP3 zu bestimmen. Die für die PCR eingesetzten Oligonucleotide wiesen die folgenden Sequenzen auf:
ZC47: 5'-CATTGCCGGGCTGTGGTTAGTGTC-3' (Vorwärts-Primen) (Seq.-ID Nr. 3);
ZC48: 5'-GGCATAGATGAGTGGGTTGAGCAG-3' (Rückwärts-Primer) (Seq.-ID Nr. 4);
und die menschlichen Mehrfachgewebe-cDNA-Panels (MTC, Clontech) wurden als Matrizen eingesetzt (1 ng cDNA pro PCR-Amplifikation). Zweiundzwanzig (22) menschliche Gewebe wurden analysiert. Die PCR wurde mithilfe eines Platinum PCR SuperMix (Life Technologies, Inc.; laut den Anleitungen des Herstellers) in einer 50-μl-Reaktion wie folgt durchgeführt: Schritt 1, 95°C, 4 min lang; Schritt 2, 95°C, 1 min lang; Schritt 3, 60°C, 30 s lang; Schritt 4, 72°C, 1 min lang; Schritt 5, 72°C, 7 min lang. Die Schritte 2 bis 4 wurden 35-mal wiederholt.
Die resultierenden PCR-Reaktionen (15 μl) wurden auf ein 1,5-%-Agarosegel aufgetragen, um die RT-PCR-Produkte zu analysieren, und ein spezifisches, 466 Basenpaare großes Fragment, das RUP3 darstellte, wurde aus cDNA mit Pankreas-Ursprung spezifisch amplifiziert. Eine geringe Expression wurde auch in Subregionen des Hirns nachgewiesen.
B. cDNA-Dot-Blot-Analyse von RUP3-Expression in menschlichen Geweben (1B)
Die Ergebnisse aus der RT-PCR-Analyse wurden durch eine cDNA-Dot-Blot-Analyse weiter bestätigt. Bei diesem Test wurde eine Dot-Blot-Membran, die cDNA aus 50 menschlichen Geweben enthielt (Clontech), mit einer mit ³²P radioaktiv markierten DNA-Sonde hybridisiert, die von menschlichen RUP3 abgeleitete Sequenzen enthielt. Hybridisierungssignale wurden im Pankreas und in fötaler Leber nachgewiesen, was vermuten lässt, dass diese Gewebe RUP3 exprimieren. In anderen analysierten Geweben wurde keine signifikante Expression gefunden.
C. Analyse von RUP3 durch RT-PCR mit isolierten menschlichen Langerhans-Inseln (1C)
Eine weitere Analyse von RUP3 durch RT-PCR mit isolierten menschlichen Langerhans-Inseln zeigte eine stabile Expression von RUP3 in Langerhans-Inseln, nicht aber in Kontrollproben auf.
D. Analyse von RUP3-Expression mit cDNAs von Ratten durch RT-PCR (1D)
Die RUP3-Expression wurde mit cDNAs von Ratten weiters mittels eines RT-PCR-Verfahrens analysiert. Gewebe-cDNAs, die für diesen Test eingesetzt wurden, wurden von Clontech erhalten, mit Ausnahme der Hypothalamus- und Langerhans-Insel-cDNAs, die im Haus hergestellt wurden. Die Konzentrationen der einzelnen cDNA-Proben wurden mittels einer Kontroll-RT-PCR-Analyse des Haushaltsgens GAPDH normalisiert, bevor die RUP3-Expression getestet wurde. Die für die PCR verwendeten Oligonucleotide wiesen die folgenden Sequenzen auf:
Ratten-RUP3 („rRUP3") Vorwärts: 5'-CATGGGCCCTGCACCTTCTTTG-3' (Seq.-ID Nr. 5)
rRUP3 Rückwärts: 5'-GCTCCGGATGGCTGATGATAGTGA-3' (Seq.-ID Nr. 6).
Die PCR wurde mithilfe eines Platinum PCR SuperMix (Life Technologies, Inc.; laut den Anleitungen des Herstellers) in einer 50-μl-Reaktion wie folgt durchgeführt: Schritt 1, 95°C, 4 min lang; Schritt 2, 95°C, 1 min lang; Schritt 3, 60°C, 30 s lang; Schritt 4, 72°C, 1 min lang; Schritt 5, 72°C, 7 min lang. Die Schritte 2 bis 4 wurden 35-mal wiederholt.
Die resultierenden PCR-Reaktionen (15 μl) wurden auf ein 1,5-%-Agarosegel aufgetragen, um die RT-PCR-Produkte zu analysieren, und ein spezifisches, 547 Basenpaare großes Fragment, das RUP3 darstellte, wurde aus cDNA mit Pankreas-Ursprung spezifisch amplifiziert, was ein ähnliches Expressionsprofil wie beim Menschen ergab. Vor allem ist anzumerken, dass in Isolierten Inselzellen und im Hypothalamus eine stabile Expression vorhanden war.
Beispiel 3
RUP3-Proteinexpression ist auf die -Zelllinie von Langerhans-Inseln beschränkt (2)
A. Ein polyklonaler Anti-RUP3-Antikörper wurde in Kaninchen hergestellt (2A)
Kaninchen wurden mit einem antigenen Peptid mit einer von Ratten-RUP3 („rRUP3") abgeleiteten Sequenz immunisiert. Die Peptidsequenz war RGPERTRESAYHIVTISHPELDG und wies in der entsprechenden Region 100% Identität mit Maus-RUP3 auf. Ein Cysteinrest wurde am N-terminalen Ende dieses antigenen Peptids eingebaut, um die K1H-Vernetzung zu vereinfachen, bevor die Injektion am Kaninchen vorgenommen wurde. Die resultierenden Antiseren („Anti-rRUP3") und die entsprechenden Präimmunseren („Prä-rRUP3") wurden in Immunblotting-Tests (Spuren 1 bis 4) auf ihre Immunreaktivität auf Maus-RUP3 getestet. Bei diesem Test konnte das GST-RUP3-Fusionsprotein leicht von den Anti-rRUP3-Antiseren erkannt werden (Spur 4), nicht aber von den Präimmunseren (Spur 2). Das Immunreaktivitätssignal konnte effizient eliminiert werden, als der Immunblotting-Test in Gegenwart von überschüssigem antigenem Peptid durchgeführt wurde (Spur 6).
B. RUP3-Expression in insulinproduzierenden β-Zellen von Langerhans-Inseln (2B)
Ratten-Pankreas wurde mit 4% Paraformaldehyd (PFA) in PBS perfundiert und in einem OCT-Einbettungsmedium eingebettet. 10-μm-Schnitte wurden hergestellt, auf Glasträgern fixiert und mit entweder Prä-rRUP3 (2B, Feld a) oder mit Anti-rRUP3-Antiseren (2B, Felder c und e) immungefärbt, gefolgt von einer zweiten Färbung mit Esel-Anti-Kaninchen-IgG, das an das Fluorochrom Cy-3 konjugiert war. Jeder Schnitt wurde außerdem gleichzeitig zuerst mit einem monoklonalen Anti-Insulin-Antikörper gefärbt (Santa Cruz, 2B, Felder b und d) und als zweites mit an FITC konjugiertem Esel-Anti-Maus-IgG, oder mit einem Ziegen-Anti-Glucagon-Anti körper (Santa Cruz, 2B, Feld f) und an FITC gekoppeltem Esel-Anti-Ziegen-IgG gefärbt. Immunfluoreszenzsignale wurde unter einem Fluoreszenzmikroskop untersucht. Es wurde herausgefunden, dass RUP3 in insulinproduzierenden Zellen exprimiert wird (Felder c und d), nicht jedoch in Glucagon-produzierenden Zellen (Felder e und f). Diese Daten zeigen, dass RUP3 in β-Zellen, nicht jedoch in α-Zellen der Ratten-Langerhans-Inseln exprimiert wird. Analoge Ergebnisse wurden erhalten, als Maus-Pankreas-Schnitte auf RUP3-Expression untersucht wurden.
Beispiel 4
Funktionelle Aktivitäten von RUP3 in vitro (3)
Es wurde herausgefunden, dass RUP3 die Produktion von cAMP stimuliert, indem 293-Zellen mit (1) einem CRE-Luciferase-Reporter, worin die Fähigkeit zur Stimulierung der Produktion von Glühwürmchen-Luciferase von einer cAMP-Erhöhung in Zellen abhängt, und (2) einem Expressionsplasmid, das für die menschliche Form von RUP3 kodiert, cotransfiziert wurden (3A). Es gilt anzumerken, dass mit einem Expressionsplasmid, das keine RUP3-Sequenzen enthält („CMV” in 3A), co-transfizierte Zellen, sehr wenig Luciferase-Aktivität erzeugen, während Zellen, die mit einem Expressionsplasmid transfiziert sind, das für RUP3 kodiert („RUP3” in 3A), eine zumindest 10fache Steigerung der Luciferase-Aktivität aufweisen. Dies zeigt, dass RUP3 die Produktion von cAMP stimuliert, wenn es in 293-Zellen eingeführt wird. Diese Eigenschaften von RUP3 bleibt über verschiedene Spezies hinweg erhalten, das Hamster-RUP3 Luciferase-Aktivität stimuliert, wenn es in 293-Zellen eingeführt wird, und zwar auf die gleiche Weise wie für menschliches RUP3 beschrieben wurde (3B).
Es wurde festgestellt, dass eine Erhöhung von cAMP in insulinproduzierenden Zellen des Pankreas dazu führt, dass diese Zellen eine verstärkte Fähigkeit zur Sekretion von Insulin aufweisen, wenn die Glucosekonzentrationen steigen. Um zu testen, ob RUP3 verstärkte glucoseabhängige Insulinfreisetzung vermitteln könnte, wurde ein menschliches RUP3 enthaltender Retrovirus verwendet, um Tu6-Zellen zu bilden, die hohe Werte an RUP3 exprimieren. Tu6-Zellen produzieren Insulin, exprimieren aber keine nennenswerten Mengen an RUP3 und weisen normalerweise keine Steigerung der Insulinfreisetzung auf, wenn vermehrt Glucose im Kulturmedium vorhanden ist. Wie in 3C dargestellt, sind Tu6-Zellen, die mit einem Kontrollvirus transduziert sind, der keinen Rezeptor enthält, immer noch in der Lage, Insulin zu produzieren, weisen aber keine Steigerung der Insulinsekretion auf, wenn die Konzentration von Glucose im Kulturmedium von 1 mM auf 16 mM geändert wird. Im Gegensatz dazu weisen Tu6-Zellen, die mit einem RUP3-hältigen Retrovirus transduziert sind, eine signifikante glucoseabhängige Insulinsekretion auf (3C).
Beispiel 5
In-vivo-Wirkungen von RUP3-Agonisten auf die Glucose-Homöostase in Ratten
A. Oraler Glucosetoleranztest (oGTT)
Männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von etwa 200–250 g wurden 15 Stunden lang nicht gefüttert und willkürlich in Gruppen (n = 6) zur Verabreichung eines RUP3-Agonisten (Verbindungen A78, A88 oder A118) in 3, 10 oder 30 mg/kg eingeteilt. Die Verbindungen wurden oral mittels Fütterungsspritzen (p.o., Volumen 3 ml/kg) verabreicht. Zum Zeitpunkt 0 wurden die Blutzuckerspiegel mithilfe eines Glucometers (Elite XL, Bayer) bestimmt, und den Ratten wurde entweder ein Vehikel (20% Hydroxypropyl-β-cyclodextrin) oder eine Testverbindung verabreicht. Dreißig Minuten nach der Verabreichung einer Testverbindung wurden die Blutzuckerwerte erneut bestimmt, und den Ratten wurde oral 2 g/kg Dextrose verabreicht. Blutzuckermessungen wurden dann nach 30 min, 60 min und 120 min vorgenommen. Tabelle 7 zeigt die mittlere prozentuelle Hemmung des Glucoseanstiegs für die einzelnen Testverbindungen, und zwar als Mittel der sechs Tiere einer Behandlungsgruppe. Diese Ergebnisse zeigten, dass RUP3-Agonisten, die Verbindungen A78, A88 und A118, den Blutzucker nach Provokation mit Glucose senkten. TABELLE 7 Mittlere % Hemmung des Glucosenanstiegs

Verbindung % Hemmung des Glucoseanstiegs (Dosis, mg/kg)

A78 39% (10)

A88 38% (30)

A118 43% (30)
Beispiel 6
Bildung von stabilen Tu6/RUP3-Linien
Um Tu6-Zellen zu produzieren, die RUP3 stark exprimieren, wurde ein Retrovirus gebildet, der eine Expressionskassette für RUP3 trug. Kurz gesagt wurde eine für RUP3 kodierende Sequenz in den retroviralen Vektor pLNCX2 (Clontech, Kat.-Nr. 6102-1) kloniert. Die amphotrope Verpackungszelllinie PT-67 (Clontech, K1060-D) wurde dann unter Verwendung von Lipofectamin mit entweder dem Ausgangsvektor pLNCX2 oder pLNCX2/RUP3 transfiziert, und stabile Linien wurden anhand der Richtlinien des PT-67-Verkäufers erhalten. Retrovirushältiger Überstand wurde gewonnen, indem Medien von den resultierenden stabilen Linien gemäß den Anleitungen des Herstellers abgenommen wurden. Tu6-Zellen in einer 10-cm-Schale wurden dann mit einem Retrovirus infiziert, indem sie 24 h lang in einer Lösung von 1 ml viralem Überstand/9 ml Kulturmedium mit 40 μg/ml Polypren inkubiert wurden. Das Medium wurde dann durch ein Kulturmedium mit 300 μg/ml G428 ersetzt. G428-resistente Klone wurde schließlich mithilfe der neomycinresistenten Genkassette erzeugt, die im pLNCX2-Vektor vorhanden war, was eine erfolgreiche Integration des Retrovirus in das Tu6-Genom aufzeigt. Die Expression von RUP3 in den G428-resistenten Tu6/RUP3-Kolonien wurde durch einen Northern Blot bestätigt.
Beispiel 7
Insulinsekretion, stabile Tu6-Linien
Um die Insulinsekretion von insulinproduzierenden Nagetier-Zelllinien zu messen, wurden zuerst Zellen über Nacht in einem serumfreien, glucosearmen Medium kultiviert. Am folgenden Morgen wurden die Zellen in das gleiche Medium, ergänzt mit entweder 1 mM oder 16 mM Glucose, gefüllt. Nach 4-stündiger Inkubation wurde das Medium gewonnen und mithilfe eines Rat Insulin Enzyme-Immunoassay-(EIA-)Systems (Amersham Pharmacia Biotech, Kat.-Nr. RPN 2567) auf seinen Insulingehalt analysiert. Typischerweise wurde der Test unter Einsatz mehrerer Verdünnungen eines Probenmediums durchgeführt, um sicherzustellen, dass die Probenmessungen innerhalb der Grenzen der Standardkurve (die unter Verwendung bekannter Mengen an Insulin erhalten wurde) liegen, wie vom Hersteller empfohlen wird.
Beispiel 8
Rezeptorbindungstest
Neben den hierin beschriebenen Verfahren besteht eine weitere Möglichkeit zur Beurteilung einer Testverbindung in der Bestimmung von Bindungsaffinitäten zum RUP3-Rezeptor. Diese Art von Test erfordert im Allgemeinen einen radioaktiv markierten Liganden an den RUP3-Rezeptor. Stehen keine bekannte Liganden für den RUP3-Rezeptor und radioaktive Markierungen dafür zur Verfügung, können Verbindungen der Formel (Ia) mit einem Radioisotop markiert und in einem Test zur Beurteilung der Affinität einer Testverbindung für den RUP3-Rezeptor eingesetzt werden.
Eine radioaktiv markierte RUP3-Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, kann in einem Screening-Test eingesetzt werden, um Verbindungen zu identifizieren/bewerten. Allgemein gesagt kann eine neu synthetisierte oder identifizierte Verbindung (d. h. eine Testverbindung) auf ihre Fähigkeit bewertet werden, die Bindung der „radioaktiv markierten Verbindung der Formel (Ia)" an den RUP3-Rezeptor zu verringern. Demgemäß hängt die Fähigkeit, mit der „radioaktiv markierten Verbindung der Formel (Ia)" oder dem radioaktiv markierten RUP3-Liganden um die Bindung an den RUP3-Rezeptor zu konkurrieren, direkt mit der Bindungsaffinität der Testverbindung zum RUP3-Rezeptor zusammen.
TESTVORSCHRIFT ZUR BESTIMMUNG DER REZEPTORBINDUNG FÜR RUP3:
A. RUP-3-REZEPTOR-HERSTELLUNG
293-Zellen (menschliche Niere, ATCC), die vorübergehend mit 10 μg menschlichem RUP3-Rezeptor und 60 μl Lipofectamin (pro 15-cm-Schale) transfiziert waren, wurden 24 Stunden lang in der Schale gezüchtet (75% Konfluenz), wobei das Medium einmal ausgetauscht wurde, und mit 10 ml/Schale Hepes-EDTA-Puffer (20 mM Hepes + 10 mM EDTA, pH 7,4) entfernt. Die Zellen wurden dann in einer Zentrifuge Beckman Coulter 20 Minuten lang bei 17.000 U/min zentrifugiert (JA-25.50-Rotor). Danach wurde das Pellet in 30 mM Hepes + 1 mM EDTA, pH 7,4 resuspendiert und mit einem 50-ml-Dounce-Homogenisator homogenisiert und erneut zentrifugiert. Nachdem der Überstand entfernt worden war, wurden die Pellets bei –80°C gelagert, bis sie im Bindungstest eingesetzt wurden. Bei Verwendung im Test wurden die Membranen 20 Minuten lang auf Eis aufgetaut, wonach 10 ml Inkubationspuffer (20 mM Hepes, 1 mM MgCl₂, 100 mM NaCl, pH 7,4) zugesetzt wurden. Die Membranen wurden dann gewirbelt, um das rohe Membranpellet zu resuspendieren, und mit einem Homogenisator Brinkmann PT-3100 Polytron 15 s lang bei Einstellung 6 homogenisiert. Die Konzentration des Membranproteins wurde mithilfe des BRL-Bradford-Proteintests bestimmt.
B. BINDUNGSTEST
Für die Gesamtbindung wird ein Gesamtvolumen von 50 μl passend verdünnter Membranen (verdünnt in einem Testpuffer, umfassend 50 mM Tris HCl (pH 4,7), 10 mM MgCl₂ und 1 mM EDTA enthielt; 5–50 μm Protein) zu 96-Well-Polypropylen-Mikrotiterplatten zugesetzt, gefolgt vom Zusatz von 100 μl Testpuffer und 50 μl radio aktiv markiertem RUP3-Liganden. Für nichtspezifische Bindung werden 50 μl Testpuffer anstelle von 100 μl zugesetzt, und weitere 50 μl 10 μM kaltes RUP3 werden zugesetzt, bevor 50 μl radioaktiv markierter RUP3-Ligand zugesetzt werden. Die Platten werden dann bei Raumtemperatur 16–120 Minuten lang inkubiert. Die Bindungsreaktion wird beendet, indem die Testplatten durch eine Filtrationsplatte Microplate Devices GF/C Unifilter mit einem Brandell-96-Well-Platten-Harvester filtriert werden, gefolgt von einem Waschschritt mit kaltem 50 mM Tris HCl, pH 7,4 mit 0,9% NaCl. Dann wird der Boden der Filtrationsplatte abgedichtet, 50 μl Optiphase Supermix werden zu jedem Well zugesetzt, die Oberseite der Platten werden abgedichtet, und die Platten werden in einem Szintillationszähler Trilux MicroBeta gezählt. Für Verbindungskonkurrenzstudien werden anstelle von 100 μl Testpuffer 100 μl passend verdünnte Testverbindung zu geeigneten Wells zugesetzt, gefolgt vom Zusatz von 50 μl radioaktiv markiertem RUP3-Ligand.
C. BERECHNUNGEN
Die Testverbindungen werden anfangs bei 1 und 0,1 μM getestet, und dann bei einer Reihe von Konzentrationen, die so gewählt sind, dass die mittlere Dosis etwa 50% Hemmung einer Radio-RUP3-Liganden-Bindung bewirken würde (d. h. IC₅₀). Spezifische Bindung in Abwesenheit einer Testverbindung (B_O) entspricht der Differenz aus Gesamtbindung (B_T) minus nichtspezifischer Bindung (NSB), und genauso entspricht die spezifische Bindung (in Gegenwart einer Testverbindung) (B) der Differenz aus Verdrängungsbindung (B_D) minus nichtspezifischer Bindung (NSB). Die IC₅₀ wird aus einer Inhibitionsreaktionskurve bestimmt, d. h. einem Logit-Log-Plot von % B/B_O über der Konzentration der Testverbindung.
K_i wird anhand der Cheng-Prustoff-Gleichung berechnet: Ki = IC50/(I + [L]/KD)worin [L] die Konzentration eines Radio-RUP3-Liganden ist, der im Test eingesetzt wird, und Kp die Dissoziationskonstante eines Radio-RUP3-Liganden ist, die unabhängig unter den gleichen Bindungsbedingungen bestimmt wird.
CHEMISCHE BEISPIELE SYNTHESE VON VERBINDUNGEN DER VORLIEGENDEN ERFINDUNG
BEISPIEL 9
Die Verbindungen der Erfindung und ihre Synthese sind in den folgenden Beispielen im Detail veranschaulicht. Die folgenden Beispiele dienen der näheren Definition der Erfindung, ohne dass die Erfindung jedoch auf diese Beispiele beschränkt wäre. Die hierin vor- und nachstehend beschriebenen Verbindungen werden gemäß CS Chem Draw Ultra Version 7.0.1, AutoNom Version 2.2 bezeichnet. In bestimmten Fällen werden Trivialnamen verwendet, und es versteht sich, dass diese Trivialnamen von Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung erkannt werden.
Chemie: Protonenkernresonanz-(¹H-NMR-)Spektren wurden auf einem Varian Mercury Vx-400 erstellt, das mit einem automatisch umschaltbaren Probenkopf für 4 Kerne und einem z-Gradienten ausgestattet war, oder auf einem Bruker Avance-400, das mit einem QNP (Quad Nucleus Probe) oder einem BBI (Broad Band Inverse) und einem z-Gradienten ausgestattet war. Chemische Verschiebungen sind in Teilen pro Million (ppm) angegeben, wobei das Restlösungsmittelsignal als Referenz verwendet wurde. NMR-Abkürzungen werden wie folgt verwendet: s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, m = Multiplett, br = breit. Mikrowellenbestrahlungen wurden unter Verwendung eines Emyrs-Synthesizers (Personal Chemistry) durchgeführt. Dünnschichtchromatographie (DC) wurde auf Kieselgel 60 F₂₅₄ (Merck) durchgeführt, präparative Dünnschichtchromatographie (präg. DC) wurde auf PK6F-Kieselgel-60-A-1-mm-Platten (Whatman) durchgeführt, und Säulenchromatographie wurde auf einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Kieselgel 60, 0,063–0,200 mm durchgeführt (Merck). Das Eindampfen wurde im Vakuum auf einem Buchi-Rotationsverdampfer durchgeführt. Celite 545^® wurde bei den Palladium-Filtrationen eingesetzt.
LCMS-Spektren: 1) PC: HPLC-Pumpen: LC-10AD VP, Shimadzu Inc.; HPLC-Systemregler: SCL-10A VP, Shimadzu Inc.; UV-Detektor: SPD-10A VP, Shimadzu Inc.; Autosampler: CTC HTS, PAL, Leap Scientific; Massenspektrometer: API 150 EX mit Turbo-Ion-Spray-Quelle, AB/MDS Sciex; Software: Analyst 1.2. 2) Mac: HPLC-Pumpen: LC-8A VP, Shimadzu Inc.; HPLC-Systemregler: SCL-10A vp; Shimadzu Inc. UV-Detektor: SPD-10A VP, Shimadzu Inc.; Autosampler: 215 Liquid Handler, Gilson INC.; Massenspektrometer: API 150EX mit Turbo-Ion-Spray-Quelle, AB/MDS Sciex Software: Masschrom 1.5.2.
Beispiel 9.1: Herstellung von 4-[6-(4-Methansulfonylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (Verbindung A1)
4-Hydroxypiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (3,03 mmol, 610 mg) und Natriumhydrid (10,6 mmol, 255 mg) wurden in trockenem THF (20 ml) gelöst und 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde (6-Chlor-5-nitropyrimidin-4-yl)-(4-methansulfonylphenyl)amin (3,03 mmol, 1,0 g) zugesetzt. Die Reaktion wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Fortschritt wurde durch Dünnschichtchromatographie und LCMS überwacht. Natriumhydrid wurde mit Wasser gequencht, und die gewünschte Verbindung wurde in Ethylacetat extrahiert. Die organischen Lösungsmittel wurden im Vakuum abgedampft.
Flashchromatographie (Silicagel 60; 30/70 EtOAc/Hexan) ergab Verbindung A1 als gelben Feststoff (1,2 g, 68%). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 10,10 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 5,51 (Heptett, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 1,84 (m, 4H), 1,36 (s, 9H). LCMS (ESI), m/z 494,4 (M+H+, 100%).
Beispiel 9.2: Herstellung von (4-Methansulfonylphenyl)-(5-nitro-6-(piperidin-4-yloxy)pyrimidin-4-yl]amin (Verbindung A2)
Verbindung A1 (1,42 mmol, 700 mg) wurde in einer im Handel erhältlichen 4 M HCl-Lösung in 1,4-Dioxan (25 ml) gelöst. Das Gemisch wurde 1,0 h lang bei 40°C gerührt. Die Entfernung der organischen Lösungsmittel im Vakuum ergab Verbindung A2 als gelben Feststoff (580 mg, 100%). ¹H-NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ (ppm): 8,29 (s, 1H), 7,81 (Quartett, 4H), 5,56 (m, 1H), 3,21 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 2,07 (m, 4H). LCMS (ESI), m/z 394,1 (M+H+, 100%).
Beispiel 9.3: Herstellung von 1-(4-[6-(4-Methansulfonylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-3,3-dimethylbutan-1-on (Verbindung A3)
Verbindung A2 (0,12 mmol, 50 mg), 3,3-Dimethylbutyrylchlorid (0,18 mmol, 24 mg) und Triethylamin (0,63 mmol, 88 μl) wurden in DMF gelöst und 5 min lang bei 80°C Mikrowellen ausgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die Entfernung der organischen Lösungsmittel im Vakuum ergab Verbindung A3 als gelben Feststoff (46 mg, 78%). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 9,98 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 5,44 (Heptett, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,48 (m, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,11 (Quartett, 2H), 1,76 (m, 4H), 0,85 (s, 9H). LCMS (ESI), m/z 492,4 (M+H+, 100%).
Beispiel 9.4: Herstellung von (4-Methansulfonylphenyl)-(5-nitro-6-(1-thiophen-3-ylmethylpiperidin-4-yloxy)pyrimidin-4-yl]thiophen-3-ylmethylamin (Verbindung A4)
Verbindung A2 (0,12 mmol, 50 mg), 3-Chlormethylthiophen (0,12 mmol, 16 mg) und Triethylamin (0,63 mmol, 88 μl) wurden in DMF gelöst und 10 min lang bei 80°C Mikrowellen ausgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Reinigung durch HPLC ergab Verbindung A4 als gelben Feststoff (24 mg, 34%). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 8,35 (s, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,79 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 5,68 (m, 1H), 4,08 (m, 4H), 3,36 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,86 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,07 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 586,1 (M+H+, 100%).
Beispiel 9.5: Herstellung von (4-Methansulfonylphenyl)-[5-nitro-6-(1-pyridin-2-ylmethylpiperidin-4-yloxy)pyrimidin-4-yl]amin (Verbindung A5)
Verbindung A2 (0,12 mmol, 50 mg), 2-Chlormethylpyridin (0,12 mmol, 20 mg) und Triethylamin (0,63 mmol, 88 μl) wurden in DMF gelöst und 10 min lang bei 80°C Mikrowellen ausgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die Entfernung des organischen Lösungsmittels im Vakuum ergab Verbindung A5 rein als gelben Feststoff (27 mg, 47%). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 10,09 (s, 1H), 8,51 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,60 (t, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,13 (t, 1H), 5,40 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,91 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 484,5 (M+H+, 100%).
Beispiel 9.6: Herstellung von (4-Methansulfonylphenyl)-[5-nitro-6-(1-pyridin-3-ylmethylpiperidin-4-yloxy)pyrimidin-4-yl]amin (Verbindung A6)
Verbindung A2 (0,12 mmol, 50 mg), 3-Chlormethylpyridin (0,12 mmol, 20 mg) und Triethylamin (0,63 mmol, 88 μl) wurden in DMF gelöst und 10 min lang bei 80°C Mikrowellen ausgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die Entfernung des organischen Lösungsmittels im Vakuum ergab Verbindung A6 rein als gelben Feststoff (39 mg, 66%). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 10,09 (s, 1H), 8,45 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 5,41 (Heptett, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,94 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 484,3 (M+H+, 100%).
Beispiel 9.7: Herstellung von (6-[1-(3,3-Dimethylbutyl)piperidin-4-yloxy]-5-nitropyrimidin-4-yl}-(4-methansulfonylphenyl)amin (Verbindung A7)
Verbindung A2 (0,20 mmol, 80 mg), und 3,3-Dimethylbutyraldehyd (0,24 mmol, 30 μl) wurden in Methanol (2 ml) gelöst und 5 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Natriumborhydrid (0,25 mmol, 8,7 mg) zugesetzt und das Ganze wurde 10 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung (1 ml) gequencht, gefolgt von einer Extraktion mit Dichlormethan. Die Entfernung des organischen Lösungsmittels im Vakuum und Reinigung durch präg. LCMS ergab Verbindung A7 als gelben Feststoff (12 mg, 13 %). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 10,17 (s, 1H), 836 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 5,71 (s br, 1H), 3,51 (d, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,97 (m, 5H), 2,38 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 0,85 (s, 9H). LCMS (ESI), m/z 478,3 (M+H+, 100%).
Beispiel 9.8: Herstellung von (4-Methansulfonylphenyl)-{6-[1-(3-methylbutyl)piperidin-4-yloxy]-5-nitropyrimidin-4-yl}amin (Verbindung A8)
Verbindung A2 (0,15 mmol, 60 mg) und 3-Methylbutyraldehyd (0,15 mmol, 13 mg) wurden in Methanol (2 ml) gelöst und 5 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Natriumborhydrid (0,18 mmol, 6,3 mg) bei 0°C zusetzt. Die Reaktion war direkt nach dem Zusatz von Natriumborhydrid abgeschlossen. Das Gemisch wurde mit einer gesättigtem Ammoniumchloridlösung (1 ml) gequencht, gefolgt von einer Extraktion mit Dichlormethan. Die Entfernung des organischen Lösungsmittels im Vakuum und Reinigung durch HPLC ergab Verbindung A8 als gelben Feststoff (25 mg, 36%). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 10,17 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 5,72 (s br, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,96 (m, 5H), 2,40 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,60 (m, 3H), 0,85 (d, 6H). LCMS (ESI), m/z 464,4 (M+H+, 100 %).
Beispiel 9.9: Herstellung von (4-Methansulfonylphenyl)-[5-nitro-6-(3,4,5,6-tetra-hydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yloxy)pyrimidin-4-yl]amin (Verbindung A9)
Verbindung A2 (0,13 mmol, 50 mg), und 2-Brompyridin (0,53 mmol, 53 μl) wurden in DMF (1 ml) und Triethylamin (0,46 mmol, 63 μl) gelöst. Die Reaktion wurde 40 min lang mittels Mikrowellen auf 165°C erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die Entfernung des organischen Lösungsmittels im Vakuum und Reinigung durch präg. DC ergab Verbindung A9 als gelben Feststoff (12 mg, 20%). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 10,10 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,81 (d, 2H), 7,42 (m, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,55 (m, 1H), 5,58 (Heptett, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,02 (m, 2H), 1,91 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 471,4 (M+H+, 100%).
Beispiel 9.10: Herstellung von 4-[6-(4-Methansulfonylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureethylester (Verbindung A10)
Verbindung A2 (0,13 mmol, 50 mg) und Ethylchlorformiat (0,13 mmol, 13 μl) wurden in DMF (1 ml) und Triethylamin (0,36 mmol, 50 μl) gelöst. Die Reaktion wurde 4 min lang mittels Mikrowellen auf 80°C erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser ge quencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die Entfernung des organischen Lösungsmittels im Vakuum ergab Verbindung A10 als gelben Feststoff (50 mg, 89%). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 9,97 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 5,41 (Heptett, 1H), 3,96 (q, 2H), 3,47 (m, 4H), 2,88 (s, 3H), 1,72 (m, 4H), 1,08 (t, 3H). LCMS (ESI), m/z 466,3 (M+H+, 100%).
Beispiel 9.11: Herstellung von 1-{4-(6-(4-Methansulfonylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-3,3-dimethylbutan-2-on (Verbindung A11)
Verbindung A2 (0,12 mmol, 50 mg) und 1-Brom-3,3-dimethylbutan-2-on (0,12 mmol, 16 μl) wurden in DMF (1 ml) und Triethylamin (0,36 mmol, 50 μl) gelöst. Die Reaktion wurde 4 min lang mittels Mikrowellen auf 80°C erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die Entfernung des organischen Lösungsmittels im Vakuum und Reinigung durch HPLC ergab Verbindung A11 als gelben Feststoff (15 mg, 25%). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 10,11 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 5,49 (s br, 1H), 3,53 (s br, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,78 (m, 4H), 2,18 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,20 (s, 9H). LCMS (ESI), m/z 492,3 (M+H+, 100%).
Beispiel 9.12: Herstellung von {6-[1-(2-Ethoxyethyl)piperidin-4-yloxy]-5-nitropyrimidin-4-yl}-(4-methansulfonylphenyl)amin (Verbindung A12)
Verbindung A12 (0,13 mmol, 50 mg) und 1-Brom-2-ethoxyethan (0,65 mmol, 99 mg) wurden in DMF (1 ml) und Triethylamin (0,91 mmol, 127 μl) gelöst. Die Reaktion wurde 20 min lang mittels Mikrowellen auf 80°C erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die Entfernung des organischen Lösungsmittels im Vakuum und Reinigung durch präg. DC ergab Verbindung A12 als gelben Feststoff (20 mg, 33%). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 10,06 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,74 (d, 2H), 5,39 (s br, 1H), 3,53 (m, 2H), 3,39 (q, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,77 (m, 2H), 2,65 (m, 3H), 2,04 (m, 2H), 1,92 (m, 3H), 1,09 (m 3H). LCMS (ESI), m/z 466,3 (M+H+, 100%).
Beispiel 9.13: Herstellung von 4-[6-(4-Methansulfonylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yloxymethyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (Verbindung A13)
4-Hydroxymethylpiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (1,0 mmol, 226 mg) und Natriumhydrid (1,0 mmol, 25 mg) wurden in Dimethylacetamid (1,0 ml) gelöst, und das Ganze wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde (6-Chlor-5-nitropyrimidin-4-yl)-(4-methansulfonylphenyl)amin (0,21 mmol, 70 mg) zugesetzt. Die Reaktion wurde 20 min lang bei 70°C gerührt, und der Fortschritt wurde durch Dünnschichtchromatographie und LCMS überwacht. Natriumhydrid wurde mit Wasser gequencht, und die gewünschte Verbindung wurde in Ethylacetat extrahiert. Die organischen Lösungsmittel wurden im Vakuum abgedampft. Flashchromatographie (Silicagel 60; 40/60 EtOAc/Hexan) ergab Verbindung A13 als gelben Feststoff (10 mg, 10%). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 10,21 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 4,39 (d, 2H), 4,17 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,76 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,59 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,30 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 408,2 (M+H+, 100%).
Beispiel 9.14: Herstellung von 4-{2-[6-(4-Methansulfonylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]ethyl}piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (Verbindung A14)
4-(2-Hydroxyethyl)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (1,0 mmol, 230 μl) und Natriumhydrid (1,0 mmol, 26 mg) wurden in Dimethylacetamid (1,0 ml) gelöst, und das Ganze wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde (6-Chlor-5-nitropyrimidin-4-yl)-(4-methansulfonylphenyl)amin (0,21 mmol, 70 mg) zugesetzt. Die Reaktion wurde 20 min lang bei 70°C gerührt. Der Fortschritt wurde durch Dünnschichtchromatographie und LCMS überwacht. Natriumhydrid wurde mit Wasser gequencht, und die gewünschte Verbindung wurde in Ethylacetat extrahiert. Die organischen Lösungsmittel wurden im Vakuum abgedampft. Flashchromatographie (Silicagel 60; 40/60 EtOAc/Hexan) ergab Verbindung A14 als gelbes Öl (90 mg, 82%). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 10,26 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 4,51 (t, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,73 (t, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,55 (q, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,15 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 422,2 (M+H+, 100%).
Beispiel 9.15: Herstellung von 3-[6-(4-Methansulfonylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester (Verbindung A15)
3-Hydroxypyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester (1,0 mmol, 197 mg) und Natriumhydrid (1,0 mmol, 26 mg) wurden in THF (1,5 ml) gelöst, und das Ganze wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde 6-Chlor-5-nitropyrimidin-4-yl)-(4-methansulfonylphenyl)amin (0,21 mmol, 70 mg) zugesetzt. Die Reaktion wurde 40 min lang bei 0°C gerührt. Der Fortschritt wurde durch Dünnschichtchromatographie und LCMS überwacht. Natriumhydrid wurde mit Wasser gequencht, und die gewünschte Verbindung wurde in Ethylacetat extrahiert. Die organischen Lösungsmittel wurden im Vakuum abgedampft. Flashchromatographie (Silicagel 60; 50/50 EtOAc/Hexan) ergab Verbindung A15 als gelbes Öl (60 mg, 60%). ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 10,18 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 5,78 (m, 2H), 5,78 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,26 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,48 (s, 9H). LCMS (ESI), m/z 480,4 (M+H+, 100%).
Beispiel 9.16: Herstellung von 3-[6-(4-Methansulfonylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yloxymethyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester (Verbindung A16)
3-Hydroxymethylpyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester (0,65 mmol, 131 mg) und Natriumhydrid (1,3 mmol, 31 mg) wurden in N,N-Dimethylacetamid (1,5 ml) gelöst, und das Ganze wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde (6-Chlor-5-nitropyrimidin-4-yl)-(4-methansulfonylphenyl)amin (0,26 mmol, 84 mg) zugesetzt. Die Reaktion wurde 30 min lang bei 70°C gerührt. Der Fortschritt wurde durch Dünnschichtchromatographie und LCMS überwacht. Natriumhydrid wurde mit Wasser gequencht, und die gewünschte Verbindung wurde in Ethylacetat extrahiert. Die organischen Lösungsmittel wurden im Vakuum abgedampft. Flashchromatogra- phie (Silicagel 60; 50/50 EtOAc/Hexan) ergab Verbindung A16 als gelben Feststoff (96 mg, 54%). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 10,21 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 4,52 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 1,84 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). LCMS (ESI), m/z 394,1 (M+H+, 100%).
Beispiel 9.17: Herstellung von 3-[6-(4-Methansulfonylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yloxymethyl]pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester (Verbindung A17)
(S)-3-Hydroxymethylpyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester (0,65 mmol, 131 mg) und Natriumhydrid (1,3 mmol, 31 mg) wurden in N,N-Dimethylacetamid (1,5 ml) gelöst, und das Ganze wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde (6-Chlor-5-nitropyrimidin-4-yl)-(4-methansulfonylphenyl)amin (0,26 mmol, 84 mg) zugesetzt. Die Reaktion wurde 30 min lang bei 70°C gerührt. Der Fortschritt wurde durch Dünnschichtchromatographie und LCMS überwacht. Natriumhydrid wurde mit Wasser gequencht, und die gewünschte Verbindung wurde in Ethylacetat extrahiert. Die organischen Lösungsmittel wurden im Vakuum abgedampft. Flashchromatographie (Silicagel 60; 50/50 EtOAc/Hexan) ergab Verbindung A17 als gelben Feststoff (26 mg, 15%). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 10,22 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 4,52 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,49 (s, 9H). LCMS (ESI), m/z 394,1 (M+H+, 100%).
Beispiel 9.18: Herstellung von 4-[5-Cyano-6-(6-methylsulfanylpyridin-3-ylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (Verbindung A18)
Zu einer Lösung von 4-Hydroxypiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (304 mg, 1,51 mmol) in DMF wurde Natriumhydrid (36 mg, 1,51 mmol), und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 30 min wurde 4-Chlor-6-(6-methylsulfanylpyridin-3-ylamino)pyrimidin-5-carbonitril zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde lang auf 70°C erhitzt, dann mit Ethylacetat und Natriumbicarbonat aufgearbeitet, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, um einen weißen Feststoff als Verbindung A18 (80,0 mg, 59,8%) zu erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 9,90 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,40 (s, 1H, Pyrimidin), 7,78 (m, 1H), 7,29 (d, 1H), 5,75 (s, 3H), 5,35 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), LCMS (ESI) für C₂₁H₂₆ClN₆OS: m/z 443,4 (M+H+, 100%).
Das Zwischenprodukt 4-Chlor-6-(6-methylsulfanylpyridin-3-ylamino)pyrimidin-5- carbonitril wurde auf folgende Weise hergestellt:
A. 4,6-Dichlorpyrimidin-5-carbaldehyd
Phosphoroxychlorid (200 ml, 2184,8 mmol) wurde (mittels Tropftrichter) zu auf 0°C abgekühltem DMF zugetropft. Nach 1 Stunde wurde 4,6-Dihydroxypyridimidin (50,0 g, 446,1 mmol) zugesetzt, und das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das resultierende heterogene Gemisch wurde 3 h lang rückflusserhitzt. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in Eiswasser gegossen und mit CHCl₃/Et₂O extrahiert, mit Natriumbicarbonat gewaschen und im Hochvakuum eingeengt. Das Endprodukt wurde durch einen Silicapfropfen unter Verwendung von CH₂Cl₂ gereinigt, um einen gelben Feststoff zu erhalten (54,0 g). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 10,3 (s, 1H, Aldehyd), 8,7 (s, 1H, Pyrimidin).
B. 4,6-Dichlorpyrimidin-5-carbonitril
4,6-Dichlorpyrimidin-5-carbaldehyd (15,0 g, 84,75 mmol, 1,0 Äquivalent) wurde in Ethylacetat (150 ml) gelöst und mit Hydroxylaminhydrochlorid in Wasser (30 ml) vermischt, und Natriumacetat wurde zugesetzt. Die Reaktion wurde 1,5 h lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wurde sie mit Ethylacetat und Natriumbicarbonat aufgearbeitet, mit Magnesiumsulfat getrocknet, rotationsverdampft und im Hochvakuum getrocknet, um einen weißen Feststoff zu erhalten (14,593 g). Der weiße Feststoff (Iminohydroxy-Zwischenprodukt) wurde bei 0°C unter Rühren zu Thionylchlorid (100 ml) zugesetzt, und das Ganze wurde 3 h lang auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktion wurde in Eis (500 g) gequencht, und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet, um einen weißen Feststoff als Produkt zu erhalten (10,739 g, 72,8%). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 8,95 (s, 1H, Pyrimidin).
C. 4-Chlor-6-(6-methylsulfanylpyridin-3-ylamino)pyrimidin-5-carbonitril
6-Methylsulfanylpyridin-3-ylamin (500,0 mg, 3,57 mmol, 1,0 Äquivalent) in DMF (1 ml) wurde bei 0°C unter Rühren zu einer Suspension von 4,6-Dichlorpyrimidin-5-carbonitril (616,9 mg, 3,57 mmol, 1,0 Äquivalente), Kaliumcarbonat (542,1 mg, 3,92 mmol, 1,1 Äquivalente) zugetropft. Die Reaktion wurde 1,5 h lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Produkt wurde unter Einsatz von Ethylacetat und Hexan kristallisiert, was einen gelben Feststoff als Produkt ergab (650,00 mg, 65,62%). LCMS (ESI) für C₁₁H₈ClN₅S: m/z 278,0 (M+H+, 100%).
Beispiel 9.19: Herstellung von 4-[5-Cyano-6-(6-methansulfonylpyridin-3-ylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (Verbindung A19)
Zu einer Lösung von Verbindung A18 (52,0 mg, 0,11 mmol) in CH₂Cl₂ (5 ml) wurde mCPBA (101,5 mg, 0,59 mmol) zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde rückflusserhitzt. Nach 30 min wurde das Gemisch mit Wasser (basische Bedingungen durch Verwendung von Ammoniumhydroxid, pH = 10), Dichlormethan und Natriumbicarbonat aufgearbeitet, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, um Verbindung A19 als weißen Feststoff zu erhalten (24,9 mg, 43,9%). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 8,92 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,46 (s, 1H, Pyrimidin), 8,10 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 5,45 (m, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,24 (m, 3H), 1,98 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), LCMS (ESI) für C₂₁H₂₆ClN₆OS: m/z 474,9 (M+H+, 100%).
Beispiel 9.20: Herstellung von [6-(1-Hexylpiperidin-4-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]-(4-methansulfonylphenyl)amin (Verbindung A20)
Allgemeines Verfahren; Alkoxid-Substitution von (6-Chlor-5-nitropyrimidin-4-yl)-(4-methansulfonylphenyl)amin: In eine 16 ml fassenden Reaktionsphiole wurden Natriumhydrid (25 mg, 60% in Öl, 0,625 mmol) und 1,5 ml THF gefüllt. 1-Hexylpiperidin-4-ol (30 mg, 0,162 mmol) wurde zur Suspension zugesetzt, und das Gemisch wurde 20 min lang bei Raumtemperatur unter N₂-Atmosphäre gerührt, gefolgt vom Zusatz von (6-Chlor-5-nitropyrimidin-4-yl)-(4-methansulfonylphenyl)amin (41 mg, 0,125 mmol). Nachdem das Ganze über Nacht unter N₂-Atmosphäre gerührt worden war, waren alle Ausgangs-Chlorpyrimidine vollständig übergeführt, wie durch LCMS gezeigt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum eingeengt und durch präparative HPLC gereinigt, um Verbindung A20 zu erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 0,89 (m, 2H), 1,37 (m, 6H), 1,80 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 5,79 (m, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,40 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 12,5 (s, 1H). Genaue, für C₂₂H₃₁N₅O₅S berechnete Masse 477,20, gefunden 478,4 (MH⁺).
Beispiel 9.21: Herstellung von [6-(1-Cyclopropylmethylpiperidin-4-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]-(4-methansulfonylphenyl)amin (Verbindung A21)
Verbindung A21 wurde auf ähnliche Weise wie oben beschrieben unter Verwendung von N-Cyclopropanyl-4-hydroxypiperidin hergestellt. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 0,43 (m, 2H), 0,82 (m, 2H), 1,18 (m, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 5,80 (m, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,44 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 12,0 (s, 1H). Genaue, für C₂₀H₂₅N₅O₅S berechnete Masse 447,16, gefunden 448,3 (MH⁺).
Beispiel 9.22: Herstellung von 4-[6-(4-Methansulfonylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung A22)
Allgemeines Verfahren für die Synthese von Carbamaten, Pyridinamiden und Sulfonamiden: In ein 16 ml fassendes Reaktionsgefäß wurde (4-Methansulfonylphenyl)-[5-nitro-6-(piperidin-4-yloxy)pyrimidin-4-yl]amin (d. h. Verbindung A2) (42 mg, 0,1 mmol) gefüllt, und Triethylamin (90 μl) und DMF (1,5 ml) wurden zugesetzt, um das feste Material vollständig aufzulösen. Isopropylchlorformiat (0,15 ml, 1,0 M in Toluol) wurde zur Lösung zugesetzt, und das Gemisch wurde 30 min lang bei Raumtemperatur unter N₂ gerührt. Nachdem das gesamte Ausgangsamin vollständig übergeführt worden war, wie durch LCMS nachgewiesen wurde, wurde die Reaktion durch Quenchen mit Wasser gestoppt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und durch präparative HPLC gereinigt, um Verbindung A22 zu erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,26 (d, 6H), 1,89 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 4,94 (m, 1H), 5,61 (m, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,40 (s, 1H), 10,18 (s, 1H). Genaue, für C₂₀H₂₅N₅O₇S berechnete Masse 479,15, gefunden 480,4 (MH⁺).
Beispiel 9.23: Herstellung von 4-[6-(4-Methansulfonylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäure-2-isopropyl-5-methylcyclohexylester (Verbindung A23)
Verbindung A23 wurde auf ähnliche Weise wie oben beschrieben unter Verwendung von (4-Methansulfonylphenyl)-[5-nitro-6-(piperidin-4-yloxy)pyrimidin-4-yl]amin (d. h. Verbindung A2) (15 mg, 0,035 mmol), Triethylamin (50 μl), Menthylchlorformiat (10 mg, 0,046 mmol), DMF (0,6 ml) hergestellt. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 0,81 (d, 3H), 0,92 (d, 6H), 1,06 (m, 1H), 1,10 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,67 (m, 2H), 1,94 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 4,58 (m, 1H), 5,60 (m, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,41 (s, 1H), 10,18 (s, 1H). Genaue, für C₂₇H₃₇N₅O₇S berechnete Masse 575,24, gefunden 576,4 (MH⁺).
Beispiel 9.24: Herstellung von {4-[6-(4-Methansulfonylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}pyridin-3-ylmethanon (Verbindung A24)
Verbindung A24 wurde auf ähnliche Weise wie oben beschrieben unter Verwendung von (4-Methansulfonylphenyl)-[5-nitro-6-(piperidin-4-yloxy)pyrimidin-4-yl]amin (d. h. Verbindung A2) (16 mg, 0,037 mmol), Triethylamin (50 μl), Nicotinoylchlorid (10 mg, 0,046 mmol), DMF (1 ml) hergestellt. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,95 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 5,72 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,70 (m, 2H), 10,20 (s, 1H). Genaue, für C₂₂H₂₂N₆O₆S berechnete Masse 498,13, gefunden 499,3 (MH⁺).
Beispiel 9.25: Herstellung von (2-Chlorpyridin-3-yl)-{4-[6-(4-methansulfonylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}methanon (Verbindung A25)
Verbindung A25 wurde auf ähnliche Weise wie oben beschrieben unter Verwendung von (4-Methansulfonylphenyl)-[5-nitro-6-(piperidin-4-yloxy)pyrimidin-4-yl]amin (d. h. Verbindung A2) (16 mg, 0,037 mmol), Triethylamin (50 μl), 2-Chlornicotinoylchlorid (10 mg, 0,046 mmol), DMF (1 ml) hergestellt. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,91 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 2,14 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,36 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 5,72 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7. 87 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,41 (m, 1H), 8,47 (m, 1H), 10,20 (s, 1H). Genaue, für C₂₂H₂₁ClN₆O₆S berechnete Masse 532,09, gefunden 533,3 (MH⁺).
Beispiel 9.26: Herstellung von {4-[6-(4-Methansulfonylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}pyridin-2-yl-methanon (Verbindung A26)
Verbindung A26 wurde auf ähnliche Weise wie oben beschrieben unter Verwendung von (4-Methansulfonylphenyl)-[5-nitro-6-(piperidin-4-yloxy)pyrimidin-4-yl]amin (d. h. Verbindung A2) (16 mg, 0,037 mmol), Triethylamin (50 μl), Pyridin-2-carbonylchlorid (10 mg, 0,046 mmol) [Pyridin-2-carbonylchlorid wurde durch 3-stündiges Rückflusserhitzen von Picolinsäure mit SOCl₂ hergestellt und auf herkömmliche Weise aufgearbeitet], DMF (1 ml) hergestellt. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,95 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 5,72 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,60 (m, 2H), 10,19 (s, 1H). Genaue, für C₂₂H₂₂N₆O₆S berechnete Masse 498,13, gefunden 499,3 (MH⁺).
Beispiel 9.27: Herstellung von (4-Methansulfonylphenyl)-[6-(1-methansulfonylpiperidin-4-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]amin (Verbindung A27)
Verbindung A27 wurde auf ähnliche Weise wie oben beschrieben unter Verwendung von (4-Methansulfonylphenyl)-[5-nitro-6-(piperidin-4-yloxy)pyrimidin-4-yl]amin (d. h. Verbindung A2) (15 mg, 0,035 mmol), Triethylamin (50 μl), Methansulfonylchlorid (10 mg, 0,087 mmol), DMF (1 ml) hergestellt. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 2,13. (m, 4H), 2,85 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 5,69 (m, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,42 (s, 1H), 10,21 (s, 1H). Genaue, für C₁₇H₂₁N₅O₇S₂ berechnete Masse 471,09, gefunden 472,3 (MH⁺).
Beispiel 9.28: Herstellung von (4-Methansulfonylphenyl)-{5-nitro-6-[1-(propan-1-sulfonyl)piperidin-4-yloxy]-pyrimidin-4-yl}amin (Verbindung A28)
Verbindung A28 wurde auf ähnliche Weise wie oben beschrieben unter Verwendung von (4-Methansulfonylphenyl)-[5-nitro-6-(piperidin-4-yloxy)pyrimidin-4-yl]amin (d. h. Verbindung A2) (15 mg, 0,035 mmol), Triethylamin (20 μl), Propan-1-sulfonylchlorid (8 mg, 0,056 mmol), DMF (0,6 ml) hergestellt. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,09 (t, 3H), 1,90 (m, 2H), 2,07 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 5,67 (m, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,41 (s, 1H), 10,21 (s, 1H). Genaue, für C₁₉H₂₅N₅O₇S2 berechnete Masse 499,12, gefunden 500,3 (MH⁺).
Beispiel 9.29: Herstellung von {6-[1-(Butan-1-sulfonyl)piperidin-4-yloxy]-5-nitropyrimidin-4-yl}-(4-methansulfonylphenyl)amin (Verbindung A29)
Verbindung A29 wurde auf ähnliche Weise wie oben beschrieben unter Verwendung von (4-Methansulfonylphenyl-[5-nitro-6-(piperidin-4-yloxy)pyrimidin-4-yl]amin (d. h. Verbindung A2) (15 mg, 0,035 mmol), Triethylamin (20 μl), Butan-1-sulfonylchlorid (8 mg, 0,056 mmol), DMF (0,6 ml) hergestellt. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 0,98 (t, 3H), 1,51 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,07 (m, 4H), 2,97 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 5,68 (m, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,41 (s, 1H), 10,21 (s, 1H). Genaue, für C₂₀H₂₇N₅O₇S₂ berechnete Masse 513,14, gefunden 514,4 (MH⁺).
Beispiel 9.30: Herstellung von (4-Methansulfonylphenyl)-{5-nitro-6-[1-(thiophen-2-sulfonyl)piperidin-4-yloxy]pyrimidin-4-yl}amin (Verbindung A30)
Verbindung A30 wurde auf ähnliche Weise wie oben beschrieben unter Verwendung von (4-Methansulfonylphenyl)-[5-nitro-6-(piperidin-4-yloxy)pyrimidin-4-yl]amin (d. h. Verbindung A2) (15 mg, 0,035 mmol), Triethylamin (20 μl), Thiophen-2-sulfonylchlorid (9 mg, 0,049 mmol), DMF (0,6 ml) hergestellt. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 2,07 (m, 4H), 3,08 (s, 3H), 3,14 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 5,53 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,95 (m, 2H), 8,37 (s, 1H), 10,14 (s, 1H). Genaue, für C₂₀H₂₁N₅O₇S₃ berechnete Masse 39,06, gefunden 540,2 (MH⁺).
Beispiel 9.31: Herstellung von (4-Methansulfonylphenyl)-{6-[1-(1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)piperidin-4-yloxy]-5-nitropyrimidin-4-yl}amin (Verbindung A31)
Verbindung A31 wurde auf ähnliche Weise wie oben beschrieben unter Verwendung von (4-Methansulfonylphenyl)-[5-nitro-6-(piperidin-4-yloxy)pyrimidin-4-yl]amin (d. h. Verbindung A2) (15 mg, 0,035 mmol), Triethylamin (20 μl), 1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonylchlorid (9 mg, 0,050 mmol), DMF (0,6 ml) hergestellt. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 2,07 (m, 4H), 3,08 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 5,55 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,38 (s, 1H), 10,16 (s, 1H). Genaue, für C₂₀H₂₃N₇O₇S₂ berechnete Masse 537,11, gefunden 538,4 (MH⁺).
Beispiel 9.32: Herstellung von (6-[1-(2,4-Dimethylthiazol-5-sulfonyl)piperidin-4-yloxy]-5-nitropyrimidin-4-yl}-(4-methansulfonylphenyl)amin (Verbindung A32)
Verbindung A32 wurde auf ähnliche Weise wie oben beschrieben unter Verwendung von (4-Methansulfonylphenyl-[5-nitro-6-(piperidin-4-yloxy)pyrimidin-4-yl]amin (d. h. Verbindung A2) (15 mg, 0,035 mmol), Triethylamin (20 μl), 2,4-Dimethylthiazol-5-sulfonylchlorid (10 mg, 0,047 mmol), DMF (0,6 ml) hergestellt. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 2,09 (m, 4H), 2,67 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 5,58 (m, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,38 (s, 1H), 10,14 (s, 1H). Genaue, für C₂₁H₂₄N₆O₇S₃ berechnete Masse 568,09, gefunden 569,4 (MH⁺).
Beispiel 9.33: Herstellung von 4-[5-Cyano-6-(3-fluor-4-methansulfonylphenylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (Verbindung A33)
Verbindung A33 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9.1 beschrieben als gelber Feststoff hergestellt (78%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,48 (s, 9H), 1,80-1,86 (m, 2H), 1,90-1,98 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,34-3,40 (m, 2H), 3,73-3,78 (m, 2H), 5,44-5,46 (m, 1H), 7,34-7,37 (m, 2H), 7,92-7,96 (m, 1H), 8,04-8,07 (m, 1H), 8,55 (s, 1H). Genaue, für C₂₂H₂₆FN₅O₅S berechnete Masse 491,1, gefunden 492,3 (MH⁺).
Beispiel 9.34: Herstellung von 4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (Verbindung A34)
Verbindung A34 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9.1 beschrieben als gelber Feststoff hergestellt (287 mg, 93%). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 10,3 (s, NH), 8,69 (t, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,78 (t, 2H), 5,60 (m, 1H), 3,64-3,61 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 1,88-1,84 (m, 2H), 1,48 (s, 9H). Genaue, für C₂₁H₂₆FN₅O₇S berechnete Masse 511,15, LCMS (ESI) m/z 534,3 (M⁺H⁺+Na, 100%).
Beispiel 9.35: Herstellung von 4-(5-Cyano-6-(4-methansulfonylphenylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (Verbindung A35)
Verbindung A35 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9.1 beschrieben als weißer Feststoff hergestellt (1,930 g, 72%). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 8,51 (s, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 7,37 (s, NH), 5,44 (m, 1H), 3,78-3,73 (m, 2H), 3,40-3,33 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 1,85-1,82 (m, 2H), 1,48 (s, 9H). Genaue, für C₂₂H₂₇N₅O₅S berechnete Masse 473,17, LCMS (ESI) m/z 474,1 (M+H+, 100%).
Beispiel 9.36: Herstellung von 4-[6-(6-Methansulfonylpyridin-3-ylamino)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (Verbindung A36)
Verbindung A36 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9.1 beschrieben als gelber Feststoff hergestellt (1,848 g, 76%). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 10,2 (s, NH), 8,92 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 5,61 (m, 1H), 3,64-3,61 (m, 2H), 3,56-3,51 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 1,91-1,88 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), Genaue, für C₂₀H₂₆N₆O₇S berechnete Masse 494,16, LCMS (ESI) m/z 495,1 (M+H+, 100%).
Beispiel 9.37: Herstellung von 4-[5-Acetyl-6-(6-methansulfonylpyridin-3-ylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (Verbindung A37)
4-Hydroxypiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (3,2 mmol, 633 mg) und Natriumhydrid (3,2 mmol, 76 mg) wurden in N,N-Dimethylacetamid (1,5 ml) gelöst, und das Ganze wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Verbindung 1-[4-Chlor-6-(6-methansulfonylpyridin-3-ylamino)pyrimidin-5-yl]ethanon (0,63 mmol, 207 mg) zugesetzt. Die Reaktion wurde 30 min lang bei 70°C gerührt. Der Fortschritt der Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie und LCMS überwacht. Natriumhydrid wurde vorsichtig mit Wasser gequencht, und die gewünschte Verbindung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Lösungsmittel wurden im Vakuum abgedampft und durch Flashchromatographie gereinigt (Silicagel 60; 50/50 EtOAc/Hexan), um Verbindung A37 als gelben Feststoff zu erhalten (156 mg, 50%). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 12,19 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 5,56 (h, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,11 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,48 (s, 9H). LCMS (ESI), m/z 492,4 (M+H+, 100%).
Beispiel 9.38: Herstellung von 4-[5-Amino-6-(2-fluor-4-methansulfonylphenylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (Verbindung A38)
Verbindung A34 wurde Hydrierungsbedingungen, H₂ in Gegenwart von 10% Pd/C und Ethylacetat, ausgesetzt, um Verbindung A38 als gelben Feststoff bereitzustellen (503 mg, 89%). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 8,63 (t, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,16 (s, NH), 5,32 (m, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,30-3,24 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,03 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,48 (s, 9H). Genaue, für C₂₁H₂₈FN₅O₅S berechnete Masse 481,18, LCMS (ESI) m/z 482,3 (M+H+, 100%).
Beispiel 9.39: Herstellung von 4-[5-Cyano-6-(4-methansulfonylphenylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung A39)
Verbindung A39 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9.10 beschrieben als Feststoff erhalten (80%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,26 (d, 6H), 1,82-1,86 (m, 2H), 1,90-1,99 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,39-3,45 (m, 2H), 3,76-3,82 (m, 2H), 4,94 (Heptett, 1H), 5,44-5,48 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,85-7,87 (m, 2H), 7,95-7,97 (m, 2H), 8,52 (s, 1H). Genaue, für C₂₁H₂₅N₅O₅S berechnete Masse 459,2, gefunden 460,2 (MH⁺).
Beispiel 9.40: Herstellung von 4-[5-Cyano-6-(4-methansulfonylphenylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureethylester (Verbindung A40)
Verbindung A40 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9.10 beschrieben als Feststoff erhalten (75%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,28 (t, 3H), 1,82-1,86 (m, 2H), 1,90-1,99 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,39-3,45 (m, 2H), 3,76-3,82 (m, 2H), 4,16 (q, 2H), 5,44-5,48 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,85-7,87 (m, 2H), 7,95-7,97 (m, 2H), 8,52 (s, 1H). Genaue, für C₂₀H₂₃N₅O₅S berechnete Masse 445,1, gefunden 446,2 (MH⁺).
Beispiel 9.41: Herstellung von 4-[5-Cyano-6-(4-methansulfonylphenylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisobutylester (Verbindung A41)
Verbindung A41 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9.10 beschrieben als Feststoff erhalten (76%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 0,95 (d, 6H), 1,82-1,86 (m, 2H), 1,90-1,99 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,42-3,48 (m, 2H), 3,76-3,82 (m, 2H), 3,89 (d, 2H), 5,44-5,48 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,85-7,87 (m, 2H), 7,95-7,97 (m, 2H), 8,52 (s, 1H). Genaue, für C₂₂H₂₇N₅O₅S berechnete Masse 473,2, gefunden 474,3 (MH⁺).
Beispiel 9.42: Herstellung von 4-(4-Methansulfonylphenylamino)-6-[1-(tetrahydrofuran-2-carbonyl)piperidin-4-yloxy]pyrimidin-5-carbonitril (Verbindung A42)
Verbindung A42 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9.24 beschrieben als Feststoff erhalten (75%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,87-2,06 (m, 8H), 2,31-2,34 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,49-3,50 (m, 1H), 3,74-3,99 (m, 4H), 4,64 (t, 1H), 5,54-5,56 (m, 1H), 7,40-7,42 (m, 1H), 7,85-7,88 (m, 2H), 7,95-7,97 (m, 2H), 8,52 (s, 1H). Genaue, für C₂₂H₂₅N₅O₅S berechnete Masse 471,2, gefunden 472,2 (MH⁺).
Beispiel 9.43: Herstellung von 4-[1-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)piperidin-4-yloxy]-6-(4-methansulfonylphenylamino)pyrimidin-5-carbonitril (Verbindung A43)
Verbindung A43 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9.5 beschrieben als Feststofferhalten (70%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,17 (s, 9H), 1,95-1,99 (m, 2H), 2,00-2,11 (m, 2H), 2,48-2,52 (m, 2H), 2,70-2,75 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 5,44-5,48 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,85-7,87 (m, 2H), 7,95-7, 97 (m, 2H), 8,52 (s, 1H). Genaue, für C₂₃H₂₉N₆O₄S berechnete Masse 471,2, gefunden 472,2 (MH⁺).
Beispiel 9.44: Herstellung von 4-(4-Methansulfonylphenylamino)-6-[1-(pyridin-3-carbonyl)piperidin-4-yloxy]pyrimidin-5-carbonitril (Verbindung A44)
Verbindung A44 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9.24 beschrieben als Feststofferhalten (88%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,80-2,14 (m, 4H), 3,07 (s, 3H), 3,40-4,01 (m, 4H), 5,56-5,60 (m, 1H), 7,38-7,44 (m, 2H), 7,79-7,81 (m, 1H), 7,85-7,87 (m, 2H), 7,95-7,97 (m, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,70 (s, 1H). Genaue, für C₂₃H₂₂N₆O₄S berechnete Masse 478,1, gefunden 479,3 (MH⁺).
Beispiel 9.45: Herstellung von 4-(1-Formylpiperidin-4-yloxy)-6-(4-methansulfonylphenylamino)pyrimidin-5-carbonitril (Verbindung A45)
Verbindung A45 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9.24 beschrieben als Feststofferhalten (60%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,93-2,07 (m, 4H), 3,07 (s, 3H), 3,42-3,48 (m, 1H), 3,66-3,76 (m, 3H), 5,56-5,60 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,85-7,87 (m, 2H), 7,96-7,98 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,53 (s, 1H). Genaue, für C₁₈H₁₉N₅O₄S berechnete Masse 401,1, gefunden 402,4 (MH⁺).
Beispiel 9.46: Herstellung von 4-(4-Methansulfonylphenylamino)-6-[1-(pyridin-2-carbonyl)piperidin-4-yloxy]pyrimidin-5-carbonitril (Verbindung A46)
Verbindung A46 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9.24 beschrieben als Feststofferhalten (23%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,90-2,14 (m, 4H), 3,07 (s, 3H), 3,46-3,48 (m, 1H), 3,69-3,97 (m, 3H), 5,56-5,60 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,54-7,58 (m, 1H), 7,70-7,72 (m, 1H), 7,85-7,87 (m, 2H), 7,95-7,97 (m, 2H), 8,01-8,03 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,73-8,74 (m, 1H). Genaue, für C₂₃H₂₂N₆O₄S berechnete Masse 478,1, gefunden 479,2 (MH⁺).
Beispiel 9.47: Herstellung von 4-(5-Cyano-6-(2-fluor-4-isopropylaminophenylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung A63)
4-[5-Cyano-6-(2-fluor-4-iodphenylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (250 mg, 0,48 mmol), Isopropylamin (408 μl, 4,8 mmol), Prolin (99 mg, 0,86 mmol), Kupferiodid (92 mg, 0,48 mmol) und Kaliumcarbonat (152 mg, 1,1 mmol) wurden in DMSO (4 ml) miteinander vermischt. Der Reaktionsbehälter wurde 1,0 h lang mittels Mikrowellen auf 80°C erhitzt. Der Fortschritt der Reaktion wurde mittels DC und LCMS überwacht. Reinigung durch HPLC ergab Verbindung A63 als weißen Feststoff (50 mg, 23%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 8,37 (s, 1H), 7,99 (t, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,93 (t, 2H), 5,38 (h, 1H), 4,87 (h, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,26 (d, 6H), 1,13 (d, 6H). Genaue, für C₂₃H₂₉FN₆O₃ berechnete Masse 456,51, gefunden 457,1 (MH⁺).
Beispiel 9.48: Herstellung von 4-(5-Cyano-6-(2-fluor-4-propylaminophenylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung A64)
4-[5-Cyano-6-(2-fluor-4-iodphenylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (250 mg, 0,48 mmol), n-Propylamin (408 μl, 4,8 mmol), Prolin (99 mg, 0,86 mmol), Kupferiodid (92 mg, 0,48 mmol) und Kaliumcarbonat (152 mg, 1,1 mmol) wurden in DMSO (4 ml) miteinander vermischt. Der Reaktionsbehälter wurde 30 min lang mittels Mikrowellen auf 80°C erhitzt. Der Fortschritt der Reaktion wurde mittels DC und LCMS überwacht. Reinigung durch HPLC ergab Verbindung A64 als weißen Feststoff (80 mg, 37%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 9,37 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,91 (m, 2H), 5,27 (h, 1H), 4,71 (h, 1H), 3,53 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,54 (m, 4H), 1,13 (d, 6H), 0,88 (t, 3H). Genaue, für C₂₃H₂₉FN₆O₃ berechnete Masse 456,51, gefunden 457,4 (MH⁺).
Beispiel 9.49: Herstellung von 4-[5-Cyano-6-(2-fluor-4-propoxyphenylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung A65)
Ein Gemisch aus 4-[5-Cyano-6-(2-fluor-4-iodphenylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (250 mg, 0,48 mmol), Propan-1-ol (2 ml, Überschuss), Kupferiodid (9,1 mg, 0,48 mmol), 1,10-Phenanthrolin (18,1 mg, 0,096 mmol) und Cäsiumcarbonat (313 mg, 0,96 mmol) in Dioxan (3,5 ml) wurde unter Mikrowellenbestrahlung 30 min lang auf 90°C erhitzt. Das Rohgemisch wurde im Vakuum eingeengt und durch HPLC gereinigt, um Verbindung A65 als weißen Feststoff zu erhalten (10 mg, 12%). Genaue, für C₂₃H₂₈FN₅O₄ berechnete Masse 457,50, gefunden 458,8 (MH⁺).
Beispiel 9.50: Herstellung von 4-[5-Cyano-6-(6-propylpyridin-3-ylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung A66)
In einen 25 ml fassenden Rundkolben, der mit einem Rückflusskühler und einem N₂-Einleitrohr ausgestattet war, wurden 4-[6-(6-Chlorpyridin-3-ylamino)-5-cyanopyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (100 mg, 1,3 mmol), n-Propylzinkbromid (0,5 M in THF, 0,72 ml), Tetrakis(triphenylphosphino)palladium (28 mg, 0,024 mmol), und THF (3,5 ml) gefüllt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter N₂-Atmosphäre rückflusserhitzt. Das Produkt wurde durch präparative HPLC gereinigt. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,03 (t, 3H), 1,26 (d, 6H), 1,85 (m, 4H), 1,98 (m, 2H), 3,04 (t, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 4,94 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 7,57 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 9,42 (s, 1H). Genaue, für C₂₂H₂₈N₆O₃ berechnete Masse 424,22, gefunden 425,2 (MH⁺).
Beispiel 9.51: Herstellung von 4-{5-Cyano-6-[4-(2-dimethylaminoethylsulfanyl)-2-fluorphenylamino]pyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung A67)
In ein Mikrowellen-Reaktionsröhrchen wurden 4-[5-Cyano-6-(2-fluor-4-iodphenylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (10 mg, 0,19 mmol), 2-Dimethylaminoethanthiol (27 mg, 0,19 mmol), Di-m-brombis(tri-t-butylphosphino)dipalladium(I) (8 mg, 0,0095 mmol), Natrium-t-butoxid (55 mg, 0,57 mmol) und DMSO (0,5 ml) gefüllt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h lang mittels Mikrowellen auf 120°C erhitzt. Das resultierende Gemisch wurde durch ein Spritzenfilter filtriert und durch präparative HPLC gereinigt. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,26 (d, 6H), 1,86 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 2,86 (s, 6H), 3,20 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,94 (m, 1H), 5,44 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 8,11 (t, 1H), 8,45 (s, 1H). Genaue, für C₂₄H₃₁FN₆O₃S berechnete Masse 502,22, gefunden 503,2 (MH⁺).
Beispiel 9.52: Herstellung von 4-{5-Cyano-6-(4-(2-dimethylaminoethansulfonyl)-2-fluorphenylamino]-3-oxypyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung A68)
In einen 50 ml fassenden Rundkolben, der in ein Eisbad eingetaucht war, wurden ein Rührstäbchen, 4-{5-Cyano-6-[4-(2-dimethylaminoethylsulfanyl)-2-fluorphenylamino]pyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (25 mg, 0,04 mmol) und CH₂Cl₂ (15 ml) gefüllt. mCPBA (20 mg, 0,089 mmol), das in CH₂Cl₂ (2 ml) gelöst war, wurde bei 0°C zugetropft. Das resultierende Gemisch wurde 1 h lang bei 0°C gerührt und anschließend mit einer Natriumbisulfitlösung gequencht. Die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum eingeengt, um das Rohprodukt zu erhalten. Das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt. Genaue, für C₂₄H₃₁FN₆O₆S berechnete Masse 550,20, gefunden 551,2 (MH⁺).
Beispiel 9.53: Herstellung von 4-[5-Cyano-6-(2-fluor-4-morpholin-4-ylphenylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung A71)
Ein Gemisch aus 4-[5-Cyano-6-(2-fluor-4-iodphenylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (60 mg, 0,114 mmol), Morpholin (50 μL, 0,571 mmol), Cul (21 mg, 0,114 mmol), Prolin (23 mg, 0,205 mmol) und Kaliumcarbonat (36 mg, 0,262 mmol) in DMSO (1 ml) wurde 30 min lang mittels Mikrowellen auf 80°C erhitzt. Das Gemisch wurde durch HPLC gereinigt, um Verbindung A71 als Feststoff zu erhalten (25,1 mg, 45%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (s, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,69 (m, 2H), 5,35 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 3,82 (m, 4H), 3,68 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,19 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,18 (d, 6H). Genaue, für C₂₄H₂₉FN₆O₄ berechnete Masse 484,22, gefunden 485,2 (MH⁺).
Beispiel 9.54: Herstellung von 4-[5-Cyano-6-(4-dimethylamino-2-fluorphenylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung A73)
Verbindung A73 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9.53 beschrieben als bräunlicher Feststoff hergestellt (20 mg, 39,6%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 8,41 (s, 1H), 7,97 (t, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,99 (m, 2H), 5,42 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,09 (s, 6H), 1,95 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,23 (d, 6H). Genaue, für C₂₂H₂₇FN₆O₃ berechnete Masse 442,49, gefunden 443,3 (MH⁺).
Beispiel 9.55: Herstellung von 4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenylamino)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung A75)
Verbindung A75 wurde als gelbbrauner Feststoff erhalten (HCl-Salz, 219 mg, 21%). ¹H-NMR (MeOH-d₄, 400 MHz) δ (ppm): 1,17-1,18 (d, 6H), 1,66-1,78 (m, 2H), 1,87-2,01 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,18-3,234 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,53-3,73 (m, 2H), 5,28-5,39 (m, 1H), 7,73-7,88 (m, 3H), 8,25 (s, 1H). Genaue, für C₂₁H₂₇FN₄O₅S berechnete Masse 466,17, gefunden 467,5 (MH⁺).
Beispiel 9.56: Herstellung von 4-[6-(2-Fluor-4-iodphenylamino)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung A77)
Stufe 1: Herstellung von 4-(6-Chlor-5-methylpyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester
Zu einer Lösung von 4-Hydroxypiperidin-1-carbonsäureisopropylester (6,26 g, 33,4 mmol) und 4,6-Dichlor-5-methylpyrimidin (5,45 g, 33,4 mmol) in 100 ml THF wurde langsam 1 M Kalium-tert-butoxid in THF (40 ml, 40 mmol) mithilfe einer Spritzenpumpe zugesetzt. Nach 1 Stunde war alles zugesetzt, und das Gemisch wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid und Wasser extrahiert. Die organi schen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um 4-(6-Chlor-5-methylpyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester als blassgelben Feststoff zu erhalten (10,3 g, 98%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,22-1,24 (d, 6H), 1,74-1,81 (m, 2H), 1,95-2,04 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 3,40-3,45 (m, 2H), 3,74-3,81 (m, 2H), 4,90-4,98 (m, 1H), 5,31-5,37 (m, 1H), 8,40 (s, 1H).
Stufe 2: Herstellung von 4-(6-(2-Fluor-4-iodphenylamino)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung A77)
Ein Gemisch aus 4-(6-Chlor-5-methylpyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester (2,58 g, 8,22 mmol), Palladiumacetat (185 mg, 0,82 mmol), Biphenyl-3-yl-di-tert-butylphosphan (25 mg, 0,08 mmol), Natrium-tert-butoxid (2,4 g, 21,2 mmol) und 4-Iold-2-fluoranilin (2,0 g, 8,4 mmol) in 15 ml Dioxan wurde 1 h lang mittels Mikrowellen auf 120°C erhitzt. Feststoffe wurden abfiltriert, und das Gemisch wurde durch Säulenchromatographie gereinigt und aus Hexan/AcOEt ausgefällt, um Verbindung A77 als gelbbraunen Feststoff zu erhalten (1,99 g, 47%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,15-1,16 (d, 6H), 1,61-1,71 (m, 2H), 1,85-1,90 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 3,27-3,33 (m, 2H), 3,63-3,66 (m, 2H), 4,82-4,85 (m, 1H), 5,20-5,23 (m, 1H), 6,35-6,36 (d, 1H), 7,33-7,36 (m, 2H), 8,08-8,13 (m, 1H), 8,22 (s, 1H). Genaue, für C₂₀H₂₄F₁N₄O₃ berechnete Masse 514,09, gefunden 515,2 (MH⁺).
Beispiel 9.57: Herstellung von 4-(6-(2-Fluor-4-morpholin-4-yl-phenylamino)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung A79)
Verbindung A79 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9.47 beschrieben als weißer Feststoff erhalten (HCl-Salz, 401 mg, 38%). ¹H-NMR (MeOH-d₄, 400 MHz) δ (ppm): 1,03-1,05 (d, 6H), 1,53-1,68 (m, 3H), 1,79-1,88 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 3,05-3,09 (m, 3H), 3,15-3,25 (m, 2H), 3,49-3,57 (m, 3H), 3,62-3,65 (m, 4H), 4,69-4,63 (m, 1H), 5,24-5,28 (m, 1H), 6,74-6,80 (m, 1H), 7,08-7,12 (m, 1H), 8,06 (s, 1H). Genaue, für C₂₅H₃₂FN₅O₄ berechnete Masse 473,24, gefunden 474,7 (MH⁺).
Beispiel 9.58: Herstellung von 4-[6-(2,5-Difluor-4-propoxyphenylamino)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung A80)
Ein Gemisch aus 4-(6-Chlor-5-methylpyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester (330 mg, 1,05 mmol), Palladiumacetat (23,6 mg, 0,01 mmol), Biphenyl-3-yl-di-tert-butylphosphan (4 mg, 0,013 mmol), Natrium-tert-butoxid (330 mg, 3,43 mmol) und 2,5-Difluor-4-propoxyphenylamin (HCl-Salz, 235 mg, 1,05 mmol) in 15 ml Dioxan wurde 1 h lang mittels Mikrowellen auf 120°C erhitzt. Das Gemisch wurde durch HPLC gereinigt und mit THF behandelt, um Verbindung A80 als weißen Feststoff zu erhalten (HCl-Salz, 140 mg, 27%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 0,88-0,92 (t, 3H), 1,08-1,09 (d, 6H), 1,62-1,73 (m, 4H), 1,83-1,91 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 3,22-3,30 (m, 2H), 3,53-3,60 (m, 2H), 3,88-3,91 (t, 2H), 4,70-4,74 (m, 1H), 5,29-5,30 (m, 1H), 6,99-7,04 (m, 1H), 7,10-7,15 (m, 1H), 8,12 (s, 1H). Genaue, für C₂₃H₃₀F₂N₄O₄ berechnete Masse 464,22, gefunden 465,4 (MH⁺).
Beispiel 9.59: Herstellung von 4-[6-(2-Fluor-4-propylaminophenylamino)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung A81)
Ein Gemisch aus 4-[6-(2-Fluor-4-iodphenylamino)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (100 mg, 196 mmol), L-Prolin (45 mg, 0,39 mmol), Kupferiodid (37,6 mg, 0,198 mmol) und Propylamin (321 μl, 3,91 mmol) in 4 ml DMSO wurde 1 h lang mittels Mikrowellen auf 80°C erhitzt. Das Gemisch wurde durch HPLC gereinigt, um Verbindung A81 als weißen Feststoff zu erhalten (TFA-Salz, 108,6 mg, 99%). ¹H-NMR (MeOH-d₄, 400 MHz) δ (ppm): 0,80-0,84 (t, 3H), 1,06-1,07 (d, 6H), 1,44-1,50 (m, 2H), 1,57-1,62 (m, 2H), 1,79-1,97 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 2,90-2,93 (m, 2H), 3,20-3,29 (m, 2H), 3,54-3,58 (m, 2H), 4,68-4,72 (m, 1H), 5,23-5,26 (m, 1H), 6,37-6,41 (m, 1H), 6,96-7,00 (m, 1H), 8,01 (s, 1H). Genaue, für C₂₂H₃₂FN₅O₃ berechnete Masse 445,25, gefunden 446,3 (MH⁺).
Beispiel 9.60: Herstellung von 4-{6-[2-Fluor-4-(2-methoxyethylamino)phenylamino]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung A82)
Ein Gemisch aus 4-[6-(2-Fluor-4-iodphenylamino)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (100 mg, 196 mmol), 1-Prolin (45 mg, 0,39 mmol), Kupferiodid (37,6 mg, 0,198 mmol) und 2-Methoxyethylamin (340 μl, 3,91 mmol) in 4 ml DMSO wurde 1 Stunde lang mittels Mikrowellen auf 80°C erhitzt. Das Gemisch wurde durch HPLC gereinigt, um Verbindung A82 als weißen Feststoff zu erhalten (TFA-Salz, 101,7 mg, 90%). ¹H-NMR (MeOH-d₄, 400 MHz) δ (ppm): 1,21-1,22 (d, 6H), 1,71-1,78 (m, 2H), 1,96-2,01 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,34-3,45 (m, 2H), 3,53-3,56 (t, 2H), 3,70-3,73 (m, 2H), 4,81-4,87 (m, 1H), 5,38-5,42 (m, 1H), 6,64-6,57 (m, 1H), 7,09-7,13 (m, 1H), 8,17 (s, 1H). Genaue, für C₂₂H₃₂FN₅O₃ berechnete Masse 461,24, gefunden 462,4 (MH⁺).
Beispiel 9.61: Herstellung von 4-(6-{2-Fluor-4-[(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)amino]phenylamino}-5-methylpyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung A83)
Ein Gemisch aus 4-[6-(2-Fluor-4-iodphenylamino)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (100 mg, 196 mmol), L-Prolin (45 mg, 0,39 mmol), Kupferiodid (37,6 mg, 0,198 mmol) und C-(Tetrahydrofuran-2-yl)methylamin (404 μl, 3,91 mmol) in 4 ml DMSO wurde 1 Stunde lang mittels Mikrowellen auf 80°C erhitzt. Das Gemisch wurde durch HPLC gereinigt, um Verbindung A83 als weißen Feststoff zu erhalten (TFA-Salz, 119 mg, 100%). ¹H-NMR (MeOH-d₄, 400 MHz) δ (ppm): 1,51-1,53 (d, 6H), 1,90-2,10 (m, 3H), 2,12-2,38 (m, 5H), 2,43 (s, 3H), 3,40-3,49 (m, 2H), 3,75-3,83 (m, 2H), 3,98-4,06 (m, 3H), 4,10-4,19 (m, 1H), 4,30-4,38 (m, 1H), 5,13-5,17 (m, 1H), 5,69-5,72 (m, 1H), 6,85-6,87 (m, 2H), 7,37-7,41 (m, 1H), 8,47 (s, 1H): Genaue, für C₂₂H₃₂FN₅O₃ berechnete Masse 487,26, gefunden 488,3 (MH⁺).
Beispiel 9.62: Herstellung von 4-{6-[2-Fluor-4-(2-methansulfonylethylamino)phenylamino]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung A84)
Ein Gemisch aus 4-[6-(2-Fluor-4-iodphenylamino)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (100 mg, 196 mmol), 1-Prolin (45 mg, 0,39 mmol), Kupferiodid (37,6 mg, 0,198 mmol) und 2-Methansulfonylethylamin (307 μl, 2,5 mmol) in 4 ml DMSO wurde 1 Stunde lang mittels Mikrowellen auf 80°C erhitzt. Das Gemisch wurde durch HPLC gereinigt, um Verbindung A84 als weißen Feststoff zu erhalten (TFA-Salz, 52,9 mg, 44%). ¹H-NMR (MeOH-d₄, 400 MHz) δ (ppm): 1,17-1,18 (d, 6H), 1,68-1,72 (m, 2H), 1,91-1,95 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 3,28-3,37 (m, 4H), 3,58-3,67 (m, 4H), 4,78-4,82 (m, 1H), 5,32-5,36 (m, 1H), 6,48-6,53 (s, 2H), 7,06-7,10 (m, 1H), 8,11 (s, 1H). Genaue, für C₂₃H₃₂FN₅O₅S berechnete Masse 509,21, gefunden 510,5 (MH⁺).
Beispiel 9.63: Herstellung von 4-(6-{2-Fluor-4-[(2-methansulfonylethyl)methylamino]phenylamino}-5-methylpyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung A85)
Ein Gemisch aus 4-[6-(2-Fluor-4-iodphenylamino)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (100 mg, 196 mmol), L-Prolin (45 mg, 0,39 mmol), Kupferiodid (37,6 mg, 0,198 mmol) und (2-Methansulfonylethyl)methylamin (268 μl, 1,95 mmol) in 4 ml DMSO wurde mittels Mikrowellen 3 h lang auf 80°C und 2 h lang auf 90°C erhitzt. Das Gemisch wurde durch HPLC gereinigt, um Verbindung A85 als weißen Feststoff zu erhalten (TFA-Salz, 22,4 mg, 18%). ¹H-NMR (MeOH-d₄, 400 MHz) δ (ppm): 1,04-1,06 (d, 6H), 1,51-1,62 (m, 2H), 1,78-1,89 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 3,19-3,23 (m, 4H), 3,50-3,60 (m, 2H), 3,68-3,72 (t, 2H), 4,66-4,70 (m, 1H), 5,19-5,22 (m, 1H), 6,50-6,53 (m, 2H), 7,01-7,06 (m, 1H), 7,96 (s, 1H). Genaue, für C₂₄H₃₄FN₅O₅S berechnete Masse 523,23, gefunden 524,4 (MH⁺).
Beispiel 9.64: Herstellung von 4-[6-(4-Brom-2,5-difluorphenylamino)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung A86)
Ein Gemisch aus 4-(6-Chlor-5-methylpyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester (1,03 g, 3,28 mmol), Palladiumacetat (74 mg, 0,33 mmol), Biphenyl-3-yl-di-tert-butylphosphan (9,7 mg, 0,033 mmol), Natrium-tert-butoxid (708 mg, 7,36 mmol) und 4-Brom-2,5-difluorphenylamin (706 mg, 3,39 mmol) in 15 ml Dioxan wurde 1 Stunde lang mittels Mikrowellen auf 120°C erhitzt. Feststoffe wurden abfiltriert, und das Gemisch wurde durch Säulenchromatographie (Hexan/AcOEt) gereinigt und aus Hexan/AcOEt kristallisiert, um Verbindung A86 als braungelben Feststoff zu erhalten (652 mg, 41%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,04-1,05 (d, 6H), 1,50-1,61 (m, 2H), 1,74-1,82 (m, 2H), 1,89 (s, 3H), 3,16-3,22 (m, 2H), 3,51-3,60 (m, 2H), 4,69-4,76 (m, 1H), 5,09-5,15 (m, 1H), 6,34-6,36 (m, 1H), 7,07-7,11 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,34-8,38 (m, 1H). Genaue, für C₂₀H₂₃BrF₂N₄O₃ berechnete Masse 484,09, gefunden 485,2 (MH⁺).
Beispiel 9.65: Herstellung von 4-[6-(4-Cyano-2-fluorphenylamino)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung A87)
Verbindung A87 wurde als gelbbrauner Feststoff erhalten (TFA-Salz, 387,1 mg, 28 %). ¹H-NMR (MeOH-d₄, 400 MHz) δ (ppm): 1,118-1,221 (d, J = 6,32 Hz, 6H), 1,608-1,724 (m, 2H), 1,859-1,966 (m, 2H), 2,064 (s, 3H), 3,289-3,404 (m, 2H), 3,607-3,727 (m, 2H), 4,73-4,82 (m, 1H), 5,220-5,310 (m, 1H), 7,409 (d, 1H), 7,545 (d, 1H), 7,954-8,031 (t, J = 8,08 Hz, 1H), 8,145 (s, 1H). Genaue, für C₂₁H₂₄FN₅O₃ berechnete Masse 413,19, gefunden 414,4 (MH⁺).
Beispiel 9.66: Herstellung von 4-[6-(4-Cyano-2,5-difluorphenylamino)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung A88)
Verbindung A88 wurde als weißer Feststoff erhalten (TFA-Salz, 309,8 mg, 22%). ¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ (ppm): 1,18-1,20 (d, J = 6,32 Hz, 6H), 1,57-1,66 (m, 2H), 1,89-1,94 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 3,30-3,35 (m, 2H), 3,59-3,65 (m, 1H), 4,73-4,82 (m, J = 6, 32 Hz, 2H), 5,24-5,30 (m, J = 3,79 Hz, 1H), 7,88-7,93 (dd, J = 11,37, 6,57 Hz, 1H), 7,93-7,98 (dd, J = 10,36, 6,06 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,72 (s, 1H). Genaue, für C₂₁H₂₃F₂N₅O₃ berechnete Masse 431,18, gefunden 432,3 (MH⁺).
Beispiel 9.67: Herstellung von 4-[6-(2,5-Difluor-4-morpholin-4-yl-phenylamino)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung A89)
Ein Gemisch aus 4-[6-(4-Brom-2,5-difluorpheny)amino)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsuäreisopropylester (645 mg, 1,33 mmol), L-Prolin (306 mg, 2,66 mmol), Kupferiodid (253 mg, 1,33 mmol), Kaliumcarbonat (211 mg, 1,53 mmol), und Morpholin (2,3 ml, 26 mmol) in 15 ml DMSO wurde 18 h lang mittels Mikrowellen auf 80°C erhitzt. Das Gemisch wurde durch HPLC gereinigt, um Verbindung A89 als gelbbraunen Feststoff zu erhalten (HCl-Salz, 251 mg, 30%). ¹H-NMR (MeOH-d₄, 400 MHz) δ (ppm): 1,05-1,07 (d, 6H), 1,52-1,63 (m, 2H), 1,80-1,89 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 2,94-2,96 (m, 4H), 3,21-3,29 (m, 2H), 3,54-3,70 (m, 6H), 5,22-5,29 (m, 1H), 6,82-6,86 (m, 1H), 7,03-7,08 (m, 1H), 8,10 (s, 1H). Genaue, für C₂₄H₃₁F₂N₅O₄ berechnete Masse 491,23, gefunden 492,5 (MH⁺).
Beispiel 9.68: Herstellung von 4-[6-(6-Chlor-2-methylpyridin-3-ylamino)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung A90)
Ein Gemisch aus 4-(6-Chlor-5-methylpyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester (1,546 g, 4,93 mmol), Palladiumacetat (110 mg, 0,49 mmol), Biphenyl-3-yl-di-tert-butylphosphan (18,5 mg, 0,062 mmol), Natrium-tert-butoxid (1,20 g, 12,5 mmol) und 6-Chlor-2-methylpyridin-3-ylamin (709 mg, 4,97 mmol) in 15 ml Dioxan wurde 2 h lang mittels Mikrowellen auf 120°C erhitzt. Feststoffe wurden abfiltriert, und das Gemisch wurde gereinigt, um Verbindung A90 als gelbbraunen Feststoff zu erhalten (640 mg, 31%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,11-1,12 (d, 6H), 1,52-1,62 (m, 2H), 1,81-1,89 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 2,23 (m, 3H), 3,21-3,30(m, 2H), 3,59-3,70 (m, 3H), 5,14-5,17 (m, 1H), 6,83-6,91 (m, 1H), 7,14-7,16 (d, 1H), 7,55-7,57 (d, 1H), 7,87 (s, 1H). Genaue, für C₂₀H₂₆ClN₅O₃ berechnete Masse 419,17, gefunden 419,9 (MH⁺).
Beispiel 9.69: Herstellung von 4-[5-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-6-(2-fluor-4-methansulfonylphenylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung A92)
Zu einer Lösung von Zinkchlorid (28 mg, 0,149 mmol) und 4-[5-Cyano-6-(2-fluor-4-methansulfonylphenylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (1 g, 2,09 mmol) in Chlorbenzol (15 ml) wurde Ethan-1,2-diamin (0,100 ml, 1,463 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 24 h lang rückflusserhitzt. LCMS zeigte das gewünschte Produkt an. Das Rohprodukt wurde im Vakuum eingeengt und durch HPLC gereinigt, um Verbindung A92 als gelben Feststoff zu erhalten (303 mg, 23%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,23 (d, 6H), 1,68-1,77 (m, 2H), 2,05-2,09 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,16-3,23 (m, 2H), 3,84-3,92 (m, 2H), 4,07 (s, 4H), 4,87-4,92 (m, 1H), 5,42-5,47 (m, 1H), 7,50-7,62 (m, 2H), 7,79-7,83 (m, 1H), 8,35 (s, 1H). Genaue, für C₂₃H₂₉FN₆O₅S berechnete Masse 520,19, gefunden 521,5 (MH⁺).
Beispiel 9.70: Herstellung von (2-Fluor-4-methansulfonylphenyl)-16-[1-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yloxy]-5-methylpyrimidin-4-yl}amin (Verbindung A93)
Ein Gemisch aus (6-Chlor-5-methylpyrimidin-4-yl)-(2-fluor-4-methansulfonylphenyl)amin (HCl-Salz, 1,76 g, 5,0 mmol) und 1-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-ol (1,05 g, 5,0 mmol) in wasserfreiem THF (10 ml) wurde mit Kalium-t-butoxid (20 ml, 20 mmol) behandelt, unter Inertatmosphäre gesetzt und 4 h lang rückflusserhitzt, wonach die Reaktion bei 60% Umsatz stehen geblieben war. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit Wasser (30 ml) gequencht, und mit Ether (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser (20 ml) und dann mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit siedendem Ether (2 × 20 ml) gewaschen, und die vereinigten Waschlösungen wurden zum Abkühlen beiseite gestellt. Kristallisation ergab einen weißen Feststoff (91% Reinheit laut LCMS), der in heißem Ether pulverisiert und heiß filtriert wurde, um Verbindung A93 als weißen Feststoff mit einer Reinheit von > 95% zu erhalten (731 mg, 30% Ausbeute). Dieses Material wurde in CH₂Cl₂ (10 ml) aufgenommen, wozu 1 N HCl/Ether (1,5 ml) zugesetzt wur de. Durch Entfernung des Lösungsmittels wurde ein hellgrauer Schaum erhalten (800 mg): ¹H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10,26 (brs, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,83-7,71 (m, 3H), 5,33 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,83 (m 1H), 2,13 (s, 3H), 2,04 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,20 (d, 6 H, J = 6,9 Hz), MS m/z 491,2 (M⁺).
Beispiel 9.71: Herstellung von 4-{6-[2-Fluor-4-(2-methansulfonylethoxy)phenylamino]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung A95)
Allgemeines Verfahren zur Kupplung von Alkohol an Arylhalogenide: Ein Gemisch aus 4-[6-(2-Fluor-4-iodphenylamino)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (103 mg, 0,2 mmol), Cäsiumcarbonat (130 mg, 0,4 mmol), Kupferiodid (8 mg, 0,04 mmol) und 1,10-Phenanthrolin (14 mg, 0,08 mmol) in 2-Methansulfonylethanol (3 ml) wurde 1 Stunde lang unter Mikrowellenbestrahlung auf 150°C erhitzt. Das Rohgemisch wurde durch HPLC gereinigt, um Verbindung A95 als gelben Feststoff zu erhalten (3 mg, 3%). Genaue, für C₂₃H₃₁FN₄O₆S berechnete Masse 510,2, gefunden 511,3 (MH⁺).
Beispiel 9.72: Herstellung von 4-[6-(2-Fluor-4-propoxyphenylamino)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung A94)
Verbindung A94 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9.71 als Feststoff erhalten (38 mg, 84%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,04 (t, 3H), 1,26 (d, 6H), 1,75-1,84 (m, 7H), 1,97-2,02 (m, 2H), 3,35-3,41 (m, 2H), 3,74-3,77 (m, 2H), 3,91 (t, 2H), 4,93 (Heptett, 1H), 5,37-5,40 (m, 1H), 6,67-6,72 (m, 2H), 7,27-7,30 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,30 (s, 1H). Genaue, für C₂₃H₃₁FN₄O₄ berechnete Masse 446,2, gefunden 447,3 (MH⁺).
Beispiel 9.73: Herstellung von 4-{6-[2-Fluor-4-(2-methoxyethoxy)phenylamino]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung A96)
Verbindung A96 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9.71 als gelbbrauner Feststofferhalten (76 mg, 83%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,25 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,74-1,79 (m, 2H), 1,81 (s, 3H), 1,97-2,05 (m, 2H), 3,35-3,41 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,75-3,77 (m, 4H), 4,10-4,12 (m, 2H), 4,93 (Heptett, J = 6,3 Hz, 1H), 5,36-5,41 (m, 1H), 6,72-6,75 (m, 2H), 7,36 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 9,15 (s, NH). Genaue, für C₂₃H₃₁FN₄O₅ berechnete Masse 462,2, gefunden 463,5 (MH⁺).
Beispiel 9.74: Herstellung von 4-{6-[2-Fluor-4-(2-isopropoxyethoxy)phenylamino]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung A97)
Verbindung A97 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9.71 als gelber Feststoff erhalten (86 mg, 88%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,21 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,25 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,75-1,79 (m, 2H), 1,80 (s, 3H), 1,97-2,02 (m, 2H), 3,35-3,42 (m, 2H), 3,70 (Heptett, J = 6,3 Hz, 1H), 3,76 (dd, J = 4,0 Hz, 4,8 Hz, 4H), 4,09 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,93 (Heptett, J = 6,3 Hz, 1H), 5,37-5,41 (m, 1H), 6,73 (dd, J = 11,6 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,36 (s, NH). Genaue, für C₂₅H₃₅FN₄O₅ berechnete Masse 490,3, gefunden 491,4 (MH⁺).
Beispiel 9.75: Herstellung von 4-[6-(6-Chlor-4-methylpyridin-3-ylamino)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung A98)
Ein Gemisch aus 4-(6-Chlor-5-methylpyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester (1,80 g, 5,74 mmol), Palladiumacetat (155 mg, 0,69 mmol), Biphenyl-3-yl-di-tert-butylphosphan (21,5 mg, 0,072 mmol), Natrium-tert-butoxid (1,38 g, 14,4 mmol) und 6-Chlor-4-methylpyridin-3-ylamin (838 mg, 5,80 mmol) in 20 ml Dioxan wurde 1 Stunde lang mittels Mikrowellen auf 120°C erhitzt. Feststoffe wurden abfiltriert, und das Gemisch wurde durch Säulenchromatographie (Hexan/AcOEt) gereinigt, um Verbindung A98 als gelbbraunen Feststoff zu erhalten (702 mg, 29%). ¹H- NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,24-1,26 (d, 6H), 1,72-1,81 (m, 2H), 1,95-2,02 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,37-3,43 (m, 2H), 3,74-3,77 (m, 2H), 4,90-4,97 (m, 1H), 5,29-5,34 (m, 1H), 5,91 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,57 (s, 1H). Genaue, für C₂₀H₂₆ClN₅O₃ berechnete Masse 419,17, gefunden 420,4 (MH⁺).
Beispiel 9.76: Herstellung von 4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenylamino)-5-(N-hydroxycarbamimidoyl)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung A99)
4-[5-Cyano-6-(2-fluor-4-methansulfonylphenylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (0,5 g, 1,04 mmol) wurde in einem Gemisch Ethanol/Wasser (30 ml/14 ml) gelöst und auf 80°C erhitzt. Hydroxylaminhydrochlorid (7,22 g, 104 mmol) und Kaliumcarbonat (14,5 g, 105 mmol) wurden langsam zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 h lang bei 80°C weiter gerührt. Das Rohprodukt wurde abfiltriert, und der erhaltene Feststoff wurde gründlich mit Acetonitril gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt, was einen gelben Feststoff ergab, der durch HPLC gereinigt wurde, um Verbindung A99 zu erhalten (0,51 g, 78%). Genaue, für C₂₁H₂₇FN₅O₆S berechnete Masse 510,17, gefunden 511,2 (MH⁺).
Beispiel 9.77: Herstellung von 4-[5-Carbamimidoyl-6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung A100)
4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenylamino)-5-(N-hydroxycarbamimidoyl)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (0,510 g, 0816 mmol) wurde in Eisessig (20 ml) gelöst, und Zinkstaub (1 g, 16,32 mmol) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 40 min lang auf 70°C erhitzt. Das Rohprodukt wurde abfiltriert, das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde durch HPLC gereinigt, um Verbindung A100 (43 mg, 8,65%) zu erhalten. Genaue, für C₂₁H₂₇FN₆O₅S berechnete Masse 494,17, gefunden 495,5 (MH⁺).
Beispiel 9.78: Herstellung von 4-{6-[2-Fluor-4-(tetrahydrofuran-2-ylmethoxy)phenylamino]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung A101)
Verbindung A101 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9.71 als Feststoff erhalten (35 mg, 24%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,15 (d, 6H), 1,66-1,73 (m, 5H), 1,87-2,02 (m, 6H), 3,27-3,34 (m, 2H), 3,66-3,89 (m, 6H), 4,19-4,21 (m, 1H), 4,85 (Heptett, 1H), 5,28-5,30 (m, 1H), 6,64-6,67 (m, 2H), 7,32 (t, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,90 (s, 1H). Genaue, für C₂₅H₃₃FN₄O₅ berechnete Masse 488,2, gefunden 489,5 (MH⁺).
Beispiel 9.79: Herstellung von 4-{6-[6-(2-Methoxyethoxy)-2-methylpyridin-3-ylamino]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung A103)
Ein Gemisch aus 4-[6-(6-Chlor-2-methylpyridin-3-ylamino)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (507 mg, 1,21 mmol) und Kaliumcarbonat (1,62 g, 12 mmol) in 4,5 ml 2-Methoxyethanol wurde 16,5 h lang mittels Mikrowellen auf 180°C erhitzt. Das Gemisch wurde durch HPLC gereinigt, um Verbindung A103 als gelbbraunen Feststoff zu erhalten (HCl-Salz, 103,5 mg, 17%). ¹H-NMR (MeOH-d₄, 400 MHz) δ (ppm): 1,15-1,17 (d, 6H), 1,68-1,74 (m, 2H), 1,92-1,96 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,28-3,37 (m, 5H), 3,64-3,70 (m, 4H), 4,43-4,46 (m, 2H), 4,74-4,79 (m, 1H), 5,35-5,39 (m, 1H), 6,92-6,94 (d, 1H), 7,70-7,73 (d, 1H), 8,16 (s, 1H). Genaue, für C₂₃H₃₃N₅O₅ berechnete Masse 459,25, gefunden 460,5 (MH⁺).
Beispiel 9.80: Herstellung von 4-{6-[6-(2-Methoxyethoxy)-4-methylpyridin-3-ylamino]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung A104)
Ein Gemisch aus 4-[6-(6-Chlor-4-methylpyridin-3-ylamino)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (353 mg, 0,84 mmol) und Kaliumcarbonat (1,1 g, 7,96 mmol) in 4 ml 2-Methoxyethanol wurde 17 h lang mittels Mikrowellen auf 180°C erhitzt. Das Gemisch wurde durch HPLC gereinigt, um Verbindung A104 als gelbbraunen Feststoff zu erhalten (HCl-Salz, 61,8 mg, 15%). ¹H-NMR (MeOH-d₄, 400 MHz) δ (ppm): 1,07-1,08 (d, 6H), 1,60-1,65 (m, 2H), 1,83-1,87 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,21-3,32 (m, 5H), 3,54-3,61 (m, 4H), 4,34-4,36 (m, 2H), 4,67-4,73 (m, 1H), 5,27-5,31 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,09 (s, 1H). Genaue, für C₂₃H₃₃N₅O₅ berechnete Masse 459,25, gefunden 460,3 (MH⁺).
Beispiel 9.81: Herstellung von 4-{6-[2-Fluor-4-(2-isopropoxyethylsulfamoyl)phenylamino]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung A106)
Ein Gemisch aus 4-Amino-3-fluor-N-(2-isopropoxyethyl)benzolsulfonamid (116 mg, 0,42 mmol), 4-(6-Chlor-5-methylpyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester (100 mg, 0,3 mmol), Palladiumacetat (3 mg, 0,017 mmol), Biphenyl-2-yl-di-tert-butylphosphan (7,1 mg, 0,034 mmol) und Natrium-t-butoxid (87 mg, 0,90 mmol) in Dioxan (2 ml) wurde 60 min lang mittels Mikrowellen auf 150°C erhitzt. Das Rohgemisch wurde im Vakuum eingeengt und durch HPLC gereinigt, um Verbindung A106 als braunen Feststoff zu erhalten (50 mg, 22%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,04 (d, 6H), 1,19 (d, 6H), 1,67-1,78 (m, 2H), 1,89-1,99 (m, 5H), 3,05 (t, 2H), 3,30-3,40 (m, 4H), 3,42-3,52 (m, 1H), 3,66-3,76 (m, 1H), 4,87 (h, 1H), 5,19-5,38 (m, 2H), 7,58 (t, 3H), 7,90-7,98 (s br, 1H), 8,24 (t, 1H), 8,35 (s, 1H). Genaue, für C₂₃H₃₆FN₅O₆S berechnete Masse 553,65, gefunden 554,6 (MH⁺).
Beispiel 9.82: Herstellung von 4-{6-[2,5-Difluor-4-(N-hydroxycarbamimidoyl)phenylamino]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung A107) und
4-[6-(4-Carbamoyl-2,5-difluorphenylamino)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung A108)
Ein Gemisch aus 4-[6-(4-Cyano-2,5-difluorphenylamino)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (TFA-Salz, 181 mg, 0,332 mmol), Hydroxylamin (283,8 mg, 4,08 mmol) und Kaliumcarbonat (283,9 mg, 2,05 mmol in 6 ml EtOH/H₂O (2:1 Vol./Vol.) wurde 45 min lang bei 75°C gerührt. Das rohe Gemisch wurde durch HPLC gereinigt, um Verbindung A107 als Öl (TFA-Salz, 111 mg, 58%) und Verbindung A108 als Öl als Nebenprodukt zu erhalten (TFA-Salz, 74 mg, 40%). ¹H-NMR von A107 (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 1,19-1,20 (d, J = 6,32 Hz, 6H), 1,61-1,63 (m, 2H), 1,88-1,95 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 3,30-3,37 (m, 2H), 3,61-3,63 (m, 2H), 4,75-4,82 (m, J = 6,32 Hz, 1H), 5,25-5,29 (m, J = 3,79 Hz, 1H), 7,64-7,68 (dd, J = 10,36, 6,32 Hz, 1H), 7,72-7,76 (dd, J = 11,62, 6,32 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,11 (s, 1H). Genaue, für A107 berechnete Masse C₂₁H₂₆F₂N₆O₄ 464,2, gefunden 465,5 (MH⁺) und für A108 C₂₁H₂₅F₂N₅O₄ 449,19, gefunden 450,3 (MH⁺).
Beispiel 9.83: Herstellung von 4-[6-(4-Carbamimidoyl-2,5-difluorphenylamino)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung A110)
Ein Gemisch aus Verbindung A107 (TFA-Salz, 107,5 mg, 0,186 mmol) und Zinkstaub (242,6 mg, 3,71 mmol) in Essigsäure (3 ml) wurde 45 min lang bei 75°C gerührt. Das Rohgemisch wurde durch HPLC gereinigt, um Verbindung A110 als Feststoff zu erhalten (TFA-Salz, 97,4 mg, 93%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,24-1,26 (d, J = 6,32 Hz, 6H), 1,76-1,78 (m, 2H), 1,97-1,98 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 3,37-3,43 (m, 2H), 3,75-3,77 (m, 2H), 4,89-4,96 (m, 1H), 5,33-5,37 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,59-7,64 (dd, J = 10,61, 6,82 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,62-8,68 (m, 1H), 10,42 (s, 2H). Genaue, für C₂₁H₂₆F₂N₆O₃ berechnete Masse 448,2, gefunden 449,2 (MH⁺).
Beispiel 9.84: Herstellung von 4-(6-[4-(2-Ethoxy-ethoxy)-2-Fluor-phenylamino]-5-methylpyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung A111)
Verbindung A111 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9.71 beschrieben als brauner Feststoff erhalten (52 mg, 55%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,75-1,79 (m, 2H), 1,79 (s, 3H), 1,97-2,02 (m, 2H), 3,35-3,42 (m, 2H), 3,61 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,75-3,76 (m, 2H), 3,80 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,93 (Heptett, J = 6,3 Hz, 1H), 5,36-5,40 (m, 1H), 6,72 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 9,41 (s, NH). Genaue, für C₂₄H₃₃FN₄O₅ berechnete Masse 476,2, gefunden 477,4 (MH⁺).
Beispiel 9.85: Herstellung von 4-{6-[2-Fluor-4-(tetrahydropyran-4-yloxy)phenylamino]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung A112)
Verbindung A112 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9.71 als oranger Feststoff erhalten (71 mg, 49%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,26 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,78-1,86 (m, 4H), 1,90 (s, 3H), 1,99-2,07 (m, 4H), 3,37-3,44 (m, 2H), 3,62-3,68 (m, 2H), 3,76-3,79 (m, 2H), 3,98-4,04 (m, 2H), 4,49 (m, 1H), 4,94 (Heptett, J = 6,1 Hz, 1H), 5,42-5,44 (m, 1H), 6,72-6,74 (m, 1H), 6,74-6,76 (m, 1H), 7,25 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,75 (s, NH). Genaue, für C₂₅H₃₃FN₄O₅ berechnete Masse 488,2, gefunden 489,5 (MH⁺).
Beispiel 9.86: Herstellung von 4-{6-[2-Fluor-4-(2-hydroxyethoxy)phenylamino]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung A113)
Verbindung A113 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9.71 als oranger Feststoff erhalten (76 mg, 84%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,25 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,75-1,79 (m, 2H), 1,84 (s, 3H), 1,97-2,02 (m, 2H), 3,35-3,42 (m, 2H), 3,74-3,78 (m, 2H), 3,98 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 4,93 (Heptett, J = 6,3 Hz, 1H), 5,36-5,40 (m, 1H), 6,72-6,74 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,35 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 9,15 (s, NH). Genaue, für C₂₂H₂₉FN₄O₅ berechnete Masse 448,2, gefunden 449,3 (MH⁺).
Beispiel 9.87: Herstellung von 4-(6-[2-Fluor-4-(pyridin-2-ylmethoxy)phenylamino]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung A117)
Verbindung A117 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9.71 als weißer Feststoff erhalten (11 mg, 11%). Genaue, für C₂₆H₃₀FN₅O₄ berechnete Masse 495,2, gefunden 496,3 (MH⁺).
Beispiel 9.88: Herstellung von 4-[2-(2-Fluor-4-methansulfonylphenylamino)-3-methylpyridin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung A118)
Stufe 1: Herstellung von 2,4-Dichlor-3-methylpyridin
1,6 M n-Butyllithium in Hexan (3,75 ml, 6,0 mmol) und wasserfreiem THF (5 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre zu einem flammengetrockneten Kolben zugesetzt. Diese Lösung wurde auf –78°C abgekühlt, 2,4-Dichlorpyridin wurde unter Rühren zugetropft, und das Gemisch wurde 30 min lang bei –78°C gerührt, wonach Methyliodid (0,374 ml, 6,0 mmol) bei –78°C zugetropft wurde. Dieses Gemisch wurde 1 h lang unter Stickstoffatmosphäre bei –78°C gerührt, wonach Eisessig (0,114 ml, 2,0 mmol) zugesetzt wurde, um einen pH des Reaktionsgemischs (feuchtes pH-Papier) von 5–6 zu erreichen. Das Reaktionsgemisch wurde in Et₂O (100 ml) gelöst, die organische Phase wurde mit Wasser (10 ml) und dann Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, mit MgSO₄ getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, um ein Öl zu erhalten, das durch Flashchromatographie unter Verwendung von Hexan:CH₂Cl₂ (50:50 Vol./Vol.) gereinigt wurde, um 2,4-Dichlor-3-methylpyridin als weißen Feststoff zu erhalten (589 mg, 72%). Es fiel auf, dass 2,4-Dichlor-3-methylpyridin im Vakuum leicht sublimiert. ¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ (ppm): 8,15 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 2,50 (s, 3H). LRMS berechnet für C₆H₅Cl₂N: 160,98, gefunden: (MH)⁺ 161,9.
Stufe 2: Herstellung von 4-(2-Chlor-3-methylpyridin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester
4-Hydroxypiperidin-1-carbonsäureisopropylester (0,496 ml, 2,90 mmol), gelöst in wasserfreiem Dimethylacetamid (DMA, 5 ml), NaH (60% Öldispersion, 116 mg, 2,90 mmol), wurde zugesetzt und dieses Gemisch wurde 45 min lang bei 23°C gerührt, dann wurde dieses Gemisch zu 2,4-Dichlor-3-methylpyridin zugetropft, das dann in wasserfreiem DMA (4 ml) gelöst wurde. Dieses Gemisch wurde 2 h lang bei 23°C gerührt, dann auf 15 h lang auf 50°C erhitzt, wonach das Gemisch mit Et₂O (140 ml) verdünnt und mit Wasser (14 ml) und zweimal mit Kochsalzlösung (2 × 14 ml) gewaschen wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit MgSO₄ getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, um ein Öl zu erhalten, das durch Flashchromatographie unter Verwendung von Hexan-EtOAc, 75:25 Vol./Vol., dann Hexan-EtOAc, 50:50, Vol./Vol., gereinigt wurde, um 4-(2-Chlor-3-methylpyridin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester als Feststoff zu erhalten (223 mg, 27%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 8,09 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,24 d, 6H). LRMS berechnet für C₁₅H₂₁ClN₂O₃: 312,12, gefunden: (MH)⁺ 313,4.
Stufe 3: Herstellung von 4-[2-(2-Fluor-4-methansulfonylphenylamino)-3-methylpyridin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung A118)
Die freie Basenform von Verbindung A118 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9.64 beschrieben, jedoch mit Modifikationen erhalten, worin Pd₂dba₃ anstelle von Pd(OAc)₂ und Toluol anstelle von Dioxan verwendet wurde und die Reaktion 4 h anstelle von 2 h lang erhitzt wurde. Außerdem wurde keine Aufarbeitung durchgeführt, und das Reaktionsgemisch wurde direkt Flashchromatographie unter Verwendung von Hexan:CH₂Cl₂:EtOAc (10:30:60, Vol./Vol./Vol.) unterzogen, um die freie Basenform von Verbindung A118 als Feststoff zu erhalten (166 mg, 51%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,24 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,86 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,75 (Heptett, J = 6,3 Hz, 1H), 4,92 (m, 1H), 6,74 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,65 (m, 3H), 8,00 (d, J = 6,5 Hz, 1H). LRMS berechnet für C₂₂H₂₈FN₃O₅S: 465,17, gefunden: 466,5 (MH)⁺.
Beispiel 9.89: Herstellung von 1-[4-(1-Benzylazetidin-3-yloxy)-6-(6-methansulfonylpyridin-3-ylamino)pyrimidin-5-yl]ethanon (Verbindung A61)
Verbindung A61 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9.37 beschrieben hergestellt, wobei 1-Benzylazetidin-3-ol verwendet wurde. Genaue, für C₂₂H₂₃N₅O₄S berechnete Masse 453,15, gefunden 489,6 (MH⁺).
Beispiel 9.90: Herstellung von 4-[5-Acetyl-6-(6-methansulfonylpyridin-3-ylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisobutylester (Verbindung A60)
Ein Gemisch aus 1-[4-(6-Methansulfonylpyridin-3-ylamino)-6-(piperidin-4-yloxy)pyrimidin-5-yl]ethanon (48 mg, 0,11 mmol), Isobutylchlorformiat (14,0 μl, 0,11 mmol) und Triethylamin (45 μl, 0,34 mmol) in DMF (1,0 ml) wurde 3 min lang unter Mikrowellenbestrahlung auf 80°C erhitzt. Das Rohgemisch wurde durch HPLC gereinigt, um Verbindung A60 als weißen Feststoff zu erhalten (35 mg, 65%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 0,97 (d, 6H), 1,82-1,92 (m, 2H), 2,10-2,19 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,37 (m, 2H), 3,89-3,96 (m, 5H), 5,59 (h, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,49-8,57 (m, 2H), 8,92 (d, 2H). Genaue, für C₂₂H₂₉N₅O₆S berechnete Masse 491,18, gefunden 492,3 (MH⁺).
Beispiel 9.91: Herstellung von 4-[5-Methyl-6-(4-methyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-ylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung A102)
Eine Lösung von 4-[6-(6-Chlor-4-methylpyridin-3-ylamino)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (223 mg, 0,53 mmol) in 4,5 ml Morpholin wurde 16 h lang unter Mikrowellenbestrahlung bei 180°C umgesetzt. Das Gemisch wurde eingeengt und durch HPLC gereinigt, um Verbindung A102 als weißen Feststoff zu erhalten (200 mg, 74%). ¹HNMR (MeOH-d₄, 400 MHz) δ (ppm): 1,16-1,18 (d, 6H), 1,64-1,71 (m, 2H), 1,89-1,98 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,31-3,38 (m, 2H), 3,61-3,69 (m, 6H), 3,78-3,80 (m, 4H), 4,77-4,82 (m, 1H), 5,28-5,35 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,16 (s, 1H). Genaue, für C₂₄H₃₄N₆O₄ berechnete Masse 470,26, gefunden 471,4 (MH⁺).
Beispiel 9.92: Herstellung von 4-[5-Methyl-6-(2-methyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-ylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung A91)
Eine Lösung von 4-[6-(6-Chlor-2-methylpyridin-3-ylamino)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (613 mg, 1,46 mmol) in 15 ml Morpholin wur de 14 h lang unter Mikrowellenbestrahlung bei 180°C umgesetzt. Das Gemisch wurde eingeengt und durch HPLC gereinigt, um Verbindung A91 als weißen Feststoff zu erhalten (427 mg, 58%). ¹H-NMR (MeOH-d₄, 400 MHz) δ (ppm): 1,03-1,05 (d, 6H), 1,51-1,60 (m, 2H), 1,78-1,85 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,19-3,25 (m, 2H), 3,54-3,58 (m, 6H), 3,65-3,67 (m, 4H), 4,65-4,70 (m, 1H), 5,20-5,25 (m, 1H), 7,08-7,10 (d, 1H), 7,68-7,71 (d, 1H), 8,07 (s, 1H). Genaue, für C₂₄H₃₄N₆O₄ berechnete Masse 470,26, gefunden 471,3 (MH⁺).
Beispiel 9.93: Herstellung von 4-[5-Amino-6-(2-fluor-4-methansulfonylphenylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung A120)
Ein Gemisch aus 4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (197 mg, 0,3 mmol), Zn-Staub (2,4 mmol, 8 Äqu.) und 1 ml ges. NH₂Cl-Lösung in 2 ml THF und 2 ml H₂O wurde 25 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Zn-Staub wurde durch Celite abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 1/2, Rf = 0,44) gereinigt, um Verbindung A120 als gelbes Öl zu erhalten (100 mg, 71%). ¹H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 1,19 (d, 6H), 1,62-1,68 (m, 2H), 1,88-1,93 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,33-3,39 (m, 2H), 3,64-3,70 (m, 2H), 4,77 (Heptett, 1H), 5,28-5,29 (m, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,06 (t, 1H), 8,41 (sb, NH). Genaue, für C₂₀H₂₆FN₅O₅S berechnete Masse 467,2, gefunden 468,5 (MH⁺).
Beispiel 9.94: Herstellung von 1-(4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenylamino)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}butan-1-on (Verbindung A114)
Allgemeines Verfahren der Amidbildung
HBTU (1,2 Äqu., 24 mg) wurde in DMF (0,5 ml) gelöst und Buttersäure (1,2 Äqu., 5,8 μl), gefolgt von Diisopropylethylamin (2,2 Äqu., 20,3 μl) zugesetzt. Nach etwa 3 min wurde (2-Fluor-4-methansulfonylphenyl)-[5-methyl-6-(piperidin-4-yloxy)pyrimidin-4-yl]amin (0,053 mmol) zugesetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionen wurden durch 0,1-μm-Spritzenfilter filtriert und durch präg. LCMS gerei nigt. Die Fraktionen wurde eingefroren und zu festen Produkten gefriergetrocknet. Genaue Masse: 450,2, gefunden: 451,3 (MH⁺).
Beispiel 9.95: Herstellung von 1-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenylamino)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}pentan-1-on (Verbindung A115)
Verbindung A115 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9.94 beschrieben hergestellt. Genaue Masse: 464,2, gefunden: 465,4 (MH⁺).
Beispiel 9.96: Herstellung von 1-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenylamino)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-3-methyl-betan-1-on (Verbindung A116)
Verbindung A116 wurde auf ähnliche Weise hergestellt wie in Beispiel 9.94 beschrieben. Genaue Masse: 464,2, gefunden: 465,6 (MH⁺).
Beispiel 9.97: Herstellung von 4-{6-[2,5-Difluor-4-(2-methoxyethoxy)phenylamino]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung A105)
Verbindung A105 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9.71 beschrieben als Feststoff erhalten (TFA-Salz, 222,5 mg, 16%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,23-1,25 (d, J = 6,32 Hz, 6H), 1,72-1,79 (m, 2H), 1,88 (s, 3H), 1,95-2,00 (m, 2H), 3,34-3,41 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,71-3,77 (m, 4H), 4,14-4,16 (m, 2H), 4,87-4,96 (Heptett, J = 6,32 Hz, 1H), 5,31-5,37 (m, 1H), 6,79-6,84 (dd, J = 11,62, 7,58 Hz, 1H), 7,50-7,55 (dd, J = 11,62, 7,58 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,56 (s, 1H). Genaue, für C₂₃H₃₀F₂N₄O₅ berechnete Masse 480,22, gefunden 481,3 (MH⁺).
BEISPIEL 10
Synthese von Verbindungen der vorliegenden Erfindung
Beispiel 10.1: Herstellung von 4-[6-(4-Methansulfonylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-ylamino]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (Verbindung B1) Allgemeines Verfahren für die Addition von Amin an Pyrimidin:
(6-Chlor-5-nitropyrimidin-4-yl)-(4-methansulfonylphenyl)amin (132 mg, 0,4 mmol), 4-Aminopiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (0,4 mmol, 1 Äqu.) und K₂CO₃ (0,4 mmol, 1 Äqu.) wurden in DMF gelöst, und das Gemisch wurde 1 h lang bei 60°C gerührt. Das Endprodukt wurde mit Wasser ausgefällt, um Verbindung B1 als gelben Feststoff zu erhalten (152 mg, 77%). ¹H-NMR (400 MHz CDCl₃) δ (ppm): 10,8 (s, 1H), 9,18 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 4,39-4,32 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,95-2,90 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,57-1,50 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). Genaue, für C₂₁H₂₈N₆O₆S berechnete Masse 492,18, LCMS (ESI) m/z 493,4 (M+H⁺, 100%).
Beispiel 10.2: Herstellung von N-(4-Methansulfonylphenyl)-5-nitro-N'-piperidin-4-yl-pyrimidin-4,6-diamin (Verbindung B2)
Allgemeines Verfahren: Ein Gemisch aus Verbindung B1 und 4 M HCl in Dioxan wurde über Nacht bei 40°C gerührt und eingeengt. Überschüssiges HCl wurde mit Isopropylalkohol abgedampft, was Verbindung B2 als gelben Feststoff ergab (261 mg, 97%). ¹H-NMR (400 MHz CDCl₃) δ (ppm): 10,9 (s, 1H), 8,96 (d, 2H), 8,17 (s, 1H), 7,84 (d, 4H), 4,40-4,37 (m, 1H), 3,25-3,22 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,01-2,93 (m, 2H), 2,04-2,01 (m, 2H), 1,88-1,78 (m, 2H). Genaue, für C₁₆H₂₀N₆O₄S berechnete Masse 392,13, LCMS (ESI) m/z 393,1 (M+H⁺, 100%).
Beispiel 10.3: Herstellung von 1-{4-[6-(4-Methansulfonylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-ylamino]piperidin-1-yl}ethanon (Verbindung B3)
Allgemeines Acetylierungsverfahren: Ein Gemisch aus B2 und Acetylchlorid wurde 2 h lang unter Mikrowellenbestrahlung bei 180°C gerührt, um Verbindung B3 als gelben Feststoff zu erhalten (10 mg, 18%). ¹H (400 MHz CDCl₃) δ (ppm): 9,06 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 4,42-4,37 (m, 1H), 4,35-4,30 (m, 1H), 3,74-3,71 (m, 1H), 3,19-3,13 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,82-2,76 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,00-1,97 (m, 2H), 1,46-1,37 (m, 2H). Genaue, für C₁₈H₂₂N₆O₅S berechnete Masse 434,14, LCMS (ESI) m/z 435,4 (M+H⁺, 100%).
Beispiel 10.4: Herstellung von 1-{4-[6-(4-Methansulfonylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-ylamino]piperidin-1-yl}-2,2-dimethylpropan-1-on (Verbindung B4)
Verbindung B4 wurde auf ähnliche Weise wie oben beschrieben als gelber Feststoff hergestellt (7 mg, 11%). ¹H-NMR (400 MHz CDCl₃) δ (ppm): 9,16 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 4,48-4,42 (m, 1H), 4,35-4,32 (m, 2H), 3,07-3,04 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,10-2,08 (m, 2H), 1,55-1,46 (m, 2H), 1,24 (s, 9H). Genaue, für C₂₁H₂₈N₆O₅S berechnete Masse 476,18, LCMS (ESI) m/z 477,3 (M+H⁺, 100%).
4-({[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenylamino)-5-methylpyrimidin-4-yl]isopropylamino}methyl)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (Verbindung B5)
Verbindung B5 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 10.1 als Feststoff (24 mg, 23%) hergestellt. Genaue, für C₂₆H₃₈FN₅O₄S berechnete Masse 535,2, gefunden 536,4 (MH⁺).
BEISPIEL 11
Synthese von Verbindungen der vorliegenden Erfindung
Beispiel 11.1: Herstellung von 4-[6-(2-Fluor-4-morpholin-4-yl-phenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C3)
Ein Gemisch aus 4-[6-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C130, 500 mg, 1,07 mmol), Morpholin (121 mg, 1,39 mmol), Palladiumacetat (3 mg, 0,011 mmol), Biphenyl-2-yl-di-tert-butylphosphan (4 mg, 0,012 mmol) und Natrium-t-butoxid (257 mg, 2,14 mmol) in Dioxan (3 ml) wurde 1 h lang unter Mikrowellenbestrahlung auf 150°C erhitzt. Das Rohgemisch wurde durch HPLC gereinigt, um Verbindung C3 als gelbes Öl zu erhalten (235 mg, 46%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,28 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,81-1,85 (m, 2H), 1,99-2,04 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 3,44-3,47 (m, 2H), 3,49-3,51 (m, 4H), 3,73-3,78 (m, 2H), 4,08-4,10 (m, 2H), 4,95 (Heptett, J = 6,3 Hz, 1H), 5,35-5,37 (m, 1H), 7,25 (d, J = 10,1 Hz, 2H), 7,32 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H). Genaue, für C₂₄H₃₁FN₄O₅ berechnete Masse 474,2, gefunden 475,4 (MH⁺).
Beispiel 11.2: Herstellung von (6-Aminopyridin-3-yl)-{4-[6-(2-fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}methanon (Verbindung C5)
6-Aminonicotinsäure (21,5 mg, 0,155 mmol), HATU (59 mg, 0,155 mmol) und Triethylamin (0,05 ml, 0,359 mmol) wurden in DMF eingemischt und 20 min lang bei Raumtemperatur gerührt. 4-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methyl-6-(piperidin-4-yloxy)pyrimidin wurde dann zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohprodukt wurde durch HPLC gereinigt, um Verbindung C5 als gelben Feststoff zu erhalten (67 mg, 90,7%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,88-1,87 (m, 2H), 1,99-2,01 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 3,58-3,60 (m, 2H), 3,77-3,78 (m, 2H), 5,37-5,41 (m, 1H), 6,78-6,82 (d, 1H), 7,33-7,38 (m, 1H), 7,69-7,74 (m, 2H), 7,87-7,96 (m, 2H), 8,14 (s, 1H). Genaue, für C₂₃H₂₄FN₅O₅S berechnete Masse 501,15, gefunden 502,4 (MH⁺).
Beispiel 11.3: Herstellung von 4-[5-Ethyl-6-(2-fluor-4-methansulfonylphenoxy)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C6)
Stufe 1: Herstellung von 4-(6-Chlor-5-ethylpyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester
Zu einer Lösung von 4,6-Dichlor-5-ethylpyrimidin (1 g, 5,65 mmol) und 4-Hydroxypiperidin-1-carbonsäureisopropylester (1,05 g, 5,65 mmol) in trockenem THF wurde unter Stickstoff bei 0°C Kalium-tert-butoxid (1M-Lösung in THF, 6,78 ml) zugetropft. Die Reaktion wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser gequencht und mit EtOAc (3×) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser, ges. NH₄Cl und Kochsalzlösung gewaschen, gefolgt von Trocknung über Natriumsulfat und Einengung im Vakuum. Das resultierende Öl wurde durch HPLC gereinigt, um 4-(6-Chlor-5-ethylpyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureiso propylester (0,74 g, 39,8%) als farbloses Öl zu erhalten. Genaue, für C₁₅H₂₂ClN₃O₃ berechnete Masse 327,13, gefunden 328,2 (MH⁺).
Stufe 2: Herstellung von 4-[5-Ethyl-6-(2-fluor-4-methansulfonylphenoxy)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C6)
4-(6-Chlor-5-ethylpyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester (50 mg, 0,152 mmol), 2-Fluor-4-methansulfonylphenol (43,5 mg, 0,228 mmol) und Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 7,28 mg, 0,182 mmol) wurden in DMSO (2 ml) gelöst, und das Gemisch wurde 1 h lang unter Mikrowellenbestrahlung auf 150 °C erhitzt. Das Rohprodukt wurde mit Wasser gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde eingeengt, und der Rückstand wurde durch HPLC gereinigt, um Verbindung C6 (20,3 mg, 27,6%) als weißes Pulver zu erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,13 (t, J = 7,33 Hz, 3H), 1,18 (d, J = 6,32 Hz, 6H), 1,72-1,76 (m, 2H), 1,89-1,94 (d, 2H), 2,64 (q, J = 7,33 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 3,35-3,41 (m, 2H), 3,63-3,66 (m, 2H), 4,85-4,88 (m, 1H), 5,25-5,32 (m, 1H), 7,35-7,37 (m, 1H), 7,69-7,74 (m, 2H), 8,13 (s, 1H). Genaue, für C₂₂H₂₈FN₃O₆S berechnete Masse 481,17, gefunden 482,4 (MH⁺).
Beispiel 11A: Herstellung von 4-{6-[6-(2-Isopropoxyethylamino)-2-methylpyridin-3-yloxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C10)
Ein Gemisch aus 4-[6-(6-Chlor-2-methylpyridin-3-yloxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (60 mg, 0,143 mmol), Palladiumacetat (12 mg, 0,05 mmol), 2,8,9-Triisobutyl-2,5,8,9-tetraaza-1-phosphabicyclo[3,3,3]undecan (5 ml, 0,015 mmol), 2-Isopropoxyethylamin (35 μl, 0,28 mmol) und Natrium-tert-butoxid in 1,5 ml Dioxan wurden unter Mikrowellenbestrahlung 1 h lang auf 120°C erhitzt. Das Gemisch wurde durch HPLC gereinigt, um Verbindung C10 als gelbbraunen Feststoff zu erhalten (TFA-Salz, 44,1 mg, 51%). ¹H-NMR (MeOH-d₄, 400 MHz) δ (ppm): 1,01-1,03 (d, 6H), 1,09-1,11 (d, 6H), 1,58-1,63 (m, 2H), 1,82-1,90 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 3,22-3,30 (m, 2H), 3,46-3,63 (m, 7H), 4,70-4,75 (m, 1H), 5,21-5,27 (m, 1H), 6,82-6,85 (d, 1H), 7,60-7,62 (d, 1H), 8,01 (s, 1H). Genaue, für C₂₅H₃₇N₅O₅ berechnete Masse 487,28, gefunden 488,6 (MH⁺).
Beispiel 11.5: Herstellung von 4-{6-[6-(2-Hydroxyethylsulfanyl)-2-methylpyridin-3-yloxyl-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C12)
Ein Gemisch aus 4-[6-(6-Chlor-2-methylpyridin-3-yloxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (835 mg, 1,98 mmol) und Kaliumcarbonat (305 mg, 2,2 mmol) in 3 ml 2-Mercaptoethanol wurde unter Mikrowellenbestrahlung bei 80°C gerührt. Nach 17 h wurde das Gemisch weitere 30 min lang bei 100°C und dann weitere 30 min lang bei 120°C gerührt. Das Gemisch wurde durch HPLC und Säulenchromatographie (Hexan/AcOEt) gereinigt, um Verbindung C12 als weißen Feststoff zu erhalten (16,4 mg, 2%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,07-1,09 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,68-1,78 (m, 2H), 1,90-1,99 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,23-3,25 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,32-3,38 (m, 2H), 3,68-3,71 (m, 2H), 3,91-3,94 (t, J 4,9 Hz, 2H), 4,84-4,90 (m, 1H), 5,24-5,30 (m, 1H), 7,12-7,21 (m, 2H), 8,12 (s, 1H). Genaue, für C₂₂H₃₀N₄O₅S berechnete Masse 462,19, gefunden 463,3 (MH⁺).
Beispiel 11.6: Herstellung von 4-[5-Methyl-6-(2-methyl-6-pentylpyridin-3-yloxy)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C15)
Zu einer Lösung von 4-[6-(6-Chlor-2-methylpyridin-3-yloxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (75,1 mg, 0,140 mmol) und Eisen(III)-acetylacetonat (3,1 mg, 0,0088 mmol) in 1 ml THF und 0,1 ml NMP wurde eine 2 M Pentylmagnesiumbromidlösung in Diethylether (135 μl, 0,275 mol) zugesetzt. Nach mehrstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch durch HPLC gereinigt, um Verbindung C15 als Öl zu erhalten (TFA-Salz, 1,8 mg, 2%). Genaue, für C₂₅H₃₆N₄O₄ berechnete Masse 456,27, gefunden 457,4 (MH⁺).
Beispiel 11.7: Herstellung von 1-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfony)phenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}butan-2-on (Verbindung C93)
4-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methyl-6-(piperidin-4-yloxy)pyrimidin-hydrochloridsalz (42 mg, 0,1 mmol), 1-Brombutan-2-on (0,1 mmol, 1 Äqu.) und Triethylamin (0,2 mmol, 2 Äqu.) wurden in DMF gelöst (1 ml) und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohprodukt wurde filtriert und dann mittels präg. LCMS 5–95% gereinigt, um Verbindung C93 als Öl zu erhalten (39,6 mg, 88%). Genaue, für C₂₁H₂₆FN₃O₅S berechnete Masse 451,2, gefunden 452,3 (MH⁺).
Beispiel 11.8: Herstellung von 4-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methyl-6-[1-(2-pyridin-3-yl-ethyl)piperidin-4-yloxy]pyrimidin (Verbindung C18)
Ein Gemisch aus 4-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methyl-6-(piperidin-4-yloxy)pyrimidin (100 mg, 0,24 mmol), Toluol-4-sulfonsäure-2-pyridin-3-yl-ethylester (133 mg, 0,48 mmol) und Triethylamin (167 μl, 1,2 mmol) in DMF (2 ml) wurde 60 min lang mittels Mikrowellen auf 150°C erhitzt. Das Rohgemisch wurde im Vakuum eingeengt und durch HPLC gereinigt, um Verbindung C18 als Öl zu erhalten (15 mg, 13%). ¹HNMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 2,15 (s, 3H), 2,18-2,38 (m, 4H), 3,04 (s, 3H), 3,07-3,22 (m, 2H), 3,29-3,43 (m, 4H), 3,44-3,65 (m, 2H), 5,43-5,51 (m, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,67-7,79 (m, 3H), 8,11 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,91 (s, 1H). Genaue, für C₂₄H₂₇FN₄O₄S berechnete Masse 486,56, gefunden 487,4 (MH⁺).
Beispiel 11.9: Herstellung von 2-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-1-(4-trifluoromethoxyphenyl)ethanon (Verbindung C21)
Verbindung C21 wurde unter Einsatz eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 11.7 beschrieben hergestellt und mittels präparativer HPLC gereinigt. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 2,22 (s, 3H), 2,33 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,69 (m, 4H), 4,78 (s, 2H), 5,58 (m, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,44 (t, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,99 (d, 2H), 8,22 (s, 1H). Genaue, für C₂₆H₂₅F₄N₃O₆S berechnete Masse 583,14, gefunden 584,3 (MH⁺).
Beispiel 11.10: Herstellung von 4-{6-[6-(2-Methoxyethansulfonyl)-2-methylpyridin-3-yloxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C24)
Eine Lösung von 4-{6-[6-(2-Methoxyethylsulfanyl)-2-methylpyridin-3-yloxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (8,8 mg, 0,0185 mmol) in 1 ml Methylenchlorid wurde in einem Eisbad gekühlt, und 3-Chlorperoxybenzoesäure (9,4 mg, 0,038 mmol) wurde zugesetzt. Nach einstündigem Rühren im Eisbad wurde das Gemisch mit einer wässrigen Bicarbonatlösung gequencht und durch HPLC gereinigt, um Verbindung C24 als weißen Feststoff zu erhalten (TFA-Salz, 7,6 mg, 66%). ¹H-NMR (MeOH-d₄, 400 MHz) δ (ppm): 1,22-1,23 (d, 6H), 1,70-1,80 (m, 2H), 1,95-2,02 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,35-4,45 (m, 2H), 3,64-3,66 (t, J = 5,9 Hz, 3H), 3,70-3,76 (m, 4H), 4,82-4,88 (m, 1H), 5,35-5,39 (m, 1H), 7,72-7,75 (d, J = 8,36 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H). Genaue, für C₂₃H₃₂N₄O₆S berechnete Masse 508,20, gefunden 509,4 (MH⁺).
Beispiel 11.11: Herstellung von 4-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-6-[1-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yloxy]-5-methylpyrimidin (Verbindung C27)
Stufe 1: Herstellung von N-hydroxyisobutyramidin
Eine Lösung von Isobutyronitril (276 g, 4,0 mol) in EtOH (2,0 l) wurde mit Hydroxylamin (50%ige wässrige Lösung, 1,1 l, 16 mol) vereinigt und 5 h lang rückflusserhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt, und das restliche Wasser wurde azeotrop mit Toluol entfernt. Der Rückstand wurde dann in CH₂Cl₂ aufgenommen, über MgSO₄ getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt, um einen weißen Feststoff zu erhalten (402 g, 98% Ausbeute). ¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 7,94 (br s, 1H), 4,55 (br s, 2H), 2,47 (m, 1H), 1,20 (d, 6 H, J = 7,1 Hz).
Stufe 2: Herstellung von 1-Cyano-4-hydroxypiperidin
Ein 5 Liter fassender 3-Halskolben wurde mit einem mechanischen Rührer, einem Rückflusskühler und einem Pulverzusatztrichter ausgestattet. Natriumbicarbonat (840 g, 10 mmol) wurde unter Rühren mithilfe des Pulvertrichters zugesetzt, wonach unter heftigem Rühren nach und nach Wasser (ca. 300–400 ml) zugesetzt wurde, um eine dicke, gleichförmige Aufschlämmung zu bilden. Der Kolben wurde anschließend in ein Eisbad gestellt, und eine Lösung von 4-Hydroxypiperidin (506 g, 5,00 mol) in CH₂Cl₂ (1,0 l) wurde zugesetzt, wonach der Inhalt unter Kühlung gründlich durchmischt wurde. Eine Lösung von Bromcyan (640 g, 6,0 mol) in CH₂Cl₂ (600 ml) wurde während 2 h zugetropft, und das Rühren wurde weitere 30 min lang fortgesetzt. Das Eisbad wurde entfernt, und der mechanische Rühren wurde durch einen Magnetrührer ersetzt, wonach das Gemisch 16 h lang gerührt wurde. Der Kolben wurde erneut mechanisch gerührt, und Natriumcarbonat (100 g) wurde zugesetzt, um vollständige Neutralisierung zu garantieren. MgSO₄ (500 g) wurde zugesetzt, und heftiges Rühren wurde 15 min lang fortgesetzt. Die resultierende Suspension wurde filtriert und mit CH₂Cl₂ (2,0 l) gespült. Ein hell-bersteinfarbenes, viskoses Öl wurde nach Entfernung des Lösungsmittels erhalten, bei dem es sich um 1-Cyano-4-hydroxypiperidin handelte (574 g, 91% Ausbeute). ¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 3,80 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,70 (br s, 1H), 1,62 (m, 2H), MS m/z 212,1 (M+).
Stufe 3: Herstellung von 1-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-ol
In einer Abwandlung des von Yarovenko et al, (Bull. Acad. Sci. USSR, Div. Chem. Sci. 40, 1924 (1991)) beschriebenen Verfahrens wurde ZnCl₂ (1 N in Ether, 120 ml, 120 mmol) über einen Zeitraum von 15 min zu einer magnetisch gerührten Lösung von N-Hydroxyisobutyramidin (12,2 g, 120 mmol) und 4-Hydroxypiperidin-1-carbonitril (12,6 g, 100 mmol) in Ethylacetat (500 ml) zugetropft. Direkt nach Beginn des Zusetzens bildete sich ein Niederschlag, und an einem Punkt blieb der Rührstab in der Matrix stecken, und die Reaktion musste während des Zusatzes des Rests händisch gerührt werden. Nach dem das Ganze 15 min lang stehen gelassen worden war, wurde der Überstand abdekantiert und filtriert, und der Rückstand wurde zweimal mit Ether gespült, was einen harten, weißen Niederschlag ergab, der abfiltriert wurde. Dieses Material wurde in konz. HCl (50 ml) aufgenommen, mit EtOH (100 ml) auf 4 N verdünnt und 1 h lang rückflusserhitzt. Nach dem Abkühlen wurde ein weißer Niederschlag abfiltriert, und das Filtrat wurde auf 50 ml eingeengt und mit 100 ml Wasser verdünnt. Festes Na₂CO₃ wurde zugesetzt, bis das Gemisch basisch war, CH₂Cl₂ wurde zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde filtriert und mit CH₂Cl₂ gespült. Der organische Extrakt wurde abgetrennt, über MgSO₄ getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt, um eine viskoses, bernsteinfarbenes Öl als 1-(3-Isopropyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-ol zu erhalten (15,0 g, 71% Ausbeute). ¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 3,95 (m, 3H), 3,37 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,34 (br s, 1H), 1,93 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,28 (d, 6 H, J = 7,1 Hz), MS m/z 212,3 (M⁺).
Stufe 4: Herstellung von 4-Chlor-6-[1-(3-isopropyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yloxy]-5-methylpyrimidin
Zu einer Lösung von 1-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-ol (3,65 g, 17 mmol) und 4,6-Dichlor-5-methylpyrimidin (2,83 g, 17 mmol) in THF (70 ml) wurde 1 M Kalium-t-butoxid in THF (16 ml, 16 mmol) zugetropft. Das Gemisch wurde 10 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohgemisch wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (3:1 Vol./Vol.) gereinigt, um 4-Chlor-6-[1-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yloxy]-5-methylpyrimidin als Feststoff zu erhalten (4,15 g, 71%). Genaue, für C₁₅H₂₀ClN₅O₂ berechnete Masse 337,13, gefunden 338,2 (MH⁺).
Stufe 5: Herstellung von 4-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-6-[1-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yloxy]-5-methylpyrimidin (Verbindung C27)
Ein Gemisch aus 4-Chlor-6-[1-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yloxy]-5-methylpyrimidin (756 mg, 2,24 mmol), 2-Fluor-4-methansulfonylphenol (635 mg, 3,33 mmol) und Natriumhydrid, 60%ige Dispersion in Mineralöl (232 mg, 5,81 mmol) in DMAA (30 ml) wurde in zwei 20-ml-Mikrowellenphiolen aufgeteilt und unter Mikrowellenbestrahlung 1 h lang auf 150°C erhitzt. Das Rohgemisch wurde durch HPLC gereinigt, um Verbindung C27 als Feststoff zu erhalten (TFA-Salz, 75,5 mg, 5,6%). ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,28-1,31 (d, J = 6,32 Hz, 6H), 1,96-2,02 (m, 2H), 2,08-2,15 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,91-2,98 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,65-3,71 (m, 2H), 3,82-3,89 (m, 2H), 5,42-5,46 (m, 1H), 7,41-7,44 (m, 1H), 7,77-7,81 (m, 2H) 8,21 (s, 1H). Genaue, für C₂₂H₂₆FN₅O₅S berechnete Masse 491,16, gefunden 492,3 (MH⁺).
Beispiel 11.12: Herstellung von 4-(6-{2-Fluor-4-[(2-hydroxyethylcarbamoyl)methyl]phenoxy}-5-methylpyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C31)
Verbindung C31 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11.36 beschrieben als Feststoff erhalten (39 mg, 24%). ¹H-NMR (MeOH-d₄, 400 MHz) δ (ppm): 1,20 (d, 6H), 1,63-1,72 (m, 2H), 1,89-1,99 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 3,19-3,26 (m, 3H), 3,33-3,43 (m, 2H), 3,44-3,56 (m, 4H), 3,64-3,73 (m, 2H), 4,80 (s, 1H), 5,30 (h, 1H), 7,02-7,16 (m, 3H), 8,03 (s, 1H). Genaue, für C₂₄H₃₁FN₄O₆ berechnete Masse 490,52, gefunden 491,4 (MH⁺).
Beispiel 11.13: Herstellung von 4-[6-(5-Iodpyridin-2-yloxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C34)
Ein Gemisch aus 4-(6-Chlor-5-methylpyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester (1,02 g, 3,25 mmol), 2-Hydroxy-5-iodpyridin und Kaliumcarbonat (903 mg, 6,53 mmol) in 15 ml DMF wurden unter Mikrowellenbestrahlung 1 Stunde lang auf 150°C erhitzt. Das Gemisch wurde durch HPLC gereinigt, um Verbindung C34 (TFA-Salz, 177 mg, 9%) als weißen Feststoff zu erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,24-1,25 (d, 6H), 1,75-1,83 (m, 2H), 1,97-2,03 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 3,40-3,45 (m, 2H), 3,71-3,79 (m, 2H), 4,91-4,97 (m, 1H), 5,33-5,39 (m, 1H), 6,93-6,95 (d, 1H), 8,04-8,07 (dd, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,51-8,52 (d, 1H). Genaue, für C₁₉H₂₃IN₄O₄ berechnete Masse 498,08, gefunden 499,2 (MH⁺).
Beispiel 11.14: Herstellung von 4-(6-{2-Fluor-4-[N-(2-isopropoxyethyl)carbamimidoyl]phenoxy}-5-methylpyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C36) und
4-[6-(4-Carbamoyl-2-fluorphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C139)
Stufe 1: Herstellung von 4-[6-(2-Fluor-4-phenylsulfanylcarbonimidoylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester
Ein Gemisch aus 4-[6-(4-Cyano-2-fluorphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (TFA-Salz, 109 mg, 0,21 mmol) und Thiophenol (27 μl, 0,21 mmol) in Et₂O (1 ml) wurde in einem Eisbad unter HBr-Atmosphäre 30 min lang gerührt. Die Rohverbindung wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt. Genaue, für C₂₇H₂₉FN₄O₄S berechnete Masse 524,19, gefunden 525,3 (MH⁺).
Stufe 2: Herstellung von 4-(6-{2-Fluor-4-[N-(2-isopropoxyethyl)carbamimidoyl]phenoxy}-5-methylpyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C36) und
4-[6-(4-Carbamoyl-2-fluor-phenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C139)
Ein Gemisch aus 4-[6-(2-Fluor-4-phenylsulfanylcarbonimidoylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (108,4 mg, 0,21 mmol) und 2-Aminoethylisopropylether (101 μl, 0,83 mmol) in MeOH (2 ml) wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Weiterer 2-Aminoethylisopropylether (2 ml, 16,3 mmol) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 10 min lang unterhalb von 70°C gerührt. Das Rohgemisch wurde durch HPLC gereinigt, um Verbindung C36 als Feststoff (TFA-Salz, 19,6 mg, 15%) und Verbindung C139 als Feststoff als Nebenprodukt (TFA-Salz, 23,7 mg, 21%) zu erhalten. Verbindung C36: ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,13-1,20 (m, 6H), 1,26-1,27 (d, 6H), 1,78-1,80 (m, 2H), 1,98-1,99 (m, 2H), 2,19-2,20 (d, 3H), 2,82 (s, SH), 3,39-3,46 (m, 3H), 3,68-3,79 (m, 4H), 4,92-4,95 (m, 1H), 5,34-5,35 (m, 1H), 7,38-7,44 (m, 1H), 7,68-7,71 (t, 1H), 8,13-8,19 (d, 1H). Genaue, für Verbindung C36, C₂₆H₃₆FN₅O₅ berechnete Masse 517,27, gefunden 518,5 (MH⁺); und genaue, für Verbindung C139, C₂₁H₂₅FN₄O₅ berechnete Masse 432,18, gefunden 433,1 (MH⁺).
Beispiel 11.15: Herstellung von 4-(6-(4-Carboxy-2-fluorphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C38)
Ein Gemisch aus 4-(6-Chlor-5-methylpyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester (300 mg, 0,96 mmol), 2 (150 mg, 0,96 mmol) und Kaliumcarbonat (160 mg, 1,15 mmol) in DMSO wurde mittels Mikrowellen 4 h lang auf 160°C erhitzt. Das Gemisch wurde durch HPLC gereinigt, um Verbindung C38 (200 mg, 48%) als Fest stoff und Verbindung C9 als Nebenprodukt zu erhalten. Verbindung C38: ¹H-NMR (MeOH-d₄, 400 MHz) δ (ppm): 1,15 (d, 6H), 1,64-1,67 (m, 2H), 1,88-1,92 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 3,29-3,31 (m, 2H), 3,62-3,66 (m, 2H), 4,72-4,78 (m, 1H), 5,25-5,28 (m, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,02 (s, 1H). Genaue, für C₂₁H₂₄FN₃O₆ berechnete Masse 433,2, gefunden 434,3 (MH⁺). Verbindung C9: Genaue, für C₂₀H₂₄FN₃O₄ berechnete Masse 389,2, gefunden 390,3 (MH⁺).
Beispiel 11.16: Herstellung von 4-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-6-(1-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yloxy]-5-methylpyrimidin (Verbindung C40)
Ein Gemisch aus 4-Chlor-6-[1-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yloxy]-5-methylpyrimidin (1,51 g, 4,46 mmol), Kaliumcarbonat (1,25 g, 9,03 mmol) und 4-Brom-2-fluorphenol (1,11 g, 5,82 mmol) in 15 ml DMF wurde 1 h lang mittels Mikrowellen auf 150°C erhitzt. Das Gemisch wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (3:1 Vol./Vol.) gereinigt, um Verbindung C40 als Öl zu erhalten (1,05 g, 48%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,20-1,22 (d, 6H), 1,83-1,91 (m, 2H), 1,98-2,05 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,77-2,87 (m, 1H), 3,53-3,59 (m, 2H), 3,74-3,80 (m, 2H), 5,31-5,36 (m, 1H), 6,99-7,03 (m, 1H), 7,22-7,29 (m, 2H), 8,13 (s, 1H). Genaue, für C₂₁H₂₃BrFN₅O₃ berechnete Masse 491,1, gefunden 492,4 (MH⁺).
Beispiel 11.17: Herstellung von 4-[6-(5-Methansulfonylpyridin-2-yloxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C42)
Ein Gemisch aus 4-[6-(5-Iodpyridin-2-yloxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (TFA-Salz, 35,1 mg, 0,07 mmol), Natriummethansulfinat (21,4 mg, 0,21 mmol), Kupfer(I)-trifluormethansulfonat-Benzol-Komplex (3,5 mg, 0,007 mmol) und N,N'-Dimethylethan-1,2-diamin in 1,5 ml DMSO wurde unter Mikrowellenbestrahlung 30 min lang auf 16°C erhitzt. Das Gemisch wurde durch HPLC gereinigt, um Verbindung C42 als weißen Feststoff zu erhalten (TFA-Salz, 11,5 mg, 30%). ¹H-NMR (MeOH-d₄, 400 MHz) δ (ppm): 1,21-1,22 (d, 6H), 1,71-1,79 (m, 2H), 1,96-2,07 (m, 5H), 3,16 (s, 3H), 3,35-4,42 (m, 2H), 3,80-3,87 (m, 2H), 4,80-4,86 (m, 1H), 5,38-5,42 (m, 1H), 7,32-7,34 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,35-8,37 (dd, 1H), 8,69 (s, 1H). Genaue, für C₂₀H₂₆N₄O₆S berechnete Masse 450,16, gefunden 451,4 (MH⁺).
Beispiel 11.18: Herstellung von 4-{6-[6-(2-Hydroxyethylamino)-2-methylpyridin-3-yloxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C43)
Zu einer Lösung von 4-{6-[6-(2-Methoxyethylamino)-2-methylpyridin-3-yloxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (TFA-Salz, 87 mg, 0,152 mmol) in Methylenchlorid wurde Trimethylsilyliodid (300 μl, 1,5 mmol) zugesetzt. Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur, wurde das Gemisch mit Methanol gequencht und durch HPLC gereinigt, um Verbindung C43 als weißen Feststoff zu erhalten (TFA-Salz, 40,6 mg, 48%). ¹H-NMR (MeOH-d₄, 400 MHz) δ (ppm): 1,22-1,23 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,69-1,77 (m, 2H), 1,94-2,02 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,32-3,40 (m, 2H), 3,52-3,55 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,70-3,80 (m, 4H), 4,84-4,88 (m, 1H), 5,34-5,38 (m, 1H), 6,93-6,95 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,70-7,73 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H). Genaue, für C₂₂H₃₁N₅O₅ berechnete Masse 445,23, gefunden 446,3 (MH⁺).
Beispiel 11.19: Herstellung von 4-[5-Cyclopropyl-6-(2-fluor-4-methansulfonylphenoxy)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C44)
Stufe 1: Herstellung von 4-(6-Chlor-5-cyclopropylpyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester
Zu einer Lösung von 4,6-Dichlor-5-cyclopropylpyrimidin (700 mg, 3,70 mmol) und 4-Hydroxypiperidin-1-carbonsäureisopropylester (636,6 mg, 3,70 mmol) in trockenem THF unter Stickstoff bei 0°C wurde Kalium-tert-butoxid (1 M Lösung in THF, 4,45 ml) zugetropft. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser gequencht und mit EtOAc (3×) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser, ges. NH₄Cl- und Kochsalzlösung gewaschen, gefolgt von Trocknung über Natriumsulfat und Einengen im Vakuum. Das resultierende Öl wurde durch Flashchromatographie (0–20% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 4-(6-Chlor-5- cyclopropylpyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester (0,927 g, 73,7%) als farbloses Öl zu erhalten. Genaue, für C₁₆H₂₂ClN₃O₃ berechnete Masse 339,13, gefunden 340,3 (MH⁺).
Stufe 2: Herstellung von 4-[5-Cyclopropyl-6-(2-fluor-4-methansulfonylphenoxy)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C44)
4-(6-Chlor-5-cyclopropylpyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester (200 mg, 0,588 mmol), 2-Fluor-4-methansulfonylphenol (168 mg, 0,883 mmol) und Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 53 mg, 1,325 mmol) wurden in DMSO (2 ml) gelöst, und das Gemisch wurde unter Stickstoff 10 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann unter Mikrowellenbestrahlung 1 h lang auf 150°C erhitzt. Das Rohprodukt wurde mit Wasser gequencht und mit EtOAc (3×) extrahiert. Die organische Phase wurde eingeengt, und der Rückstand wurde durch HPLC gereinigt, um Verbindung C44 (51 mg, 14,3%) als Öl zu erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 0,90-0,97 (m, 2H), 1,01-1,06 (m, 2H), 1,23-1,27 (d, J = 6,06 Hz, 6H), 1,76-1,91 (m, 2H), 1,92-2,02 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,46-3,55 (m, 2H), 3,63-3,72 (m, 2H), 4,87-4,98 (m, 1H), 5,32-5,39 (m, 1H), 7,36-7,42 (m, 1H), 7,73-7,80 (m, 2H), 8,17 (s, 1H). Genaue, für C₂₃H₂₈FN₃O₆S berechnete Masse 493,17, gefunden 494,5 (MH⁺).
Beispiel 11.20: Herstellung von 4-{6-[6-(2-Methansulfonylethylamino)-2-methylpyridin-3-yloxyl-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C46)
Unter Einsatz eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 11.4 für die Herstellung von Verbindung C10 beschrieben wurde Verbindung C46 als gelbbrauner Feststoff erhalten (TFA-Salz, 27,0 mg, 30%). ¹H-NMR (MeOH-d₄, 400 MHz) δ (ppm): 1,05-1,06 (d, 6H), 1,64-1,72 (m, 2H), 1,88-1,97 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 3,29-3,37 (m, 2H), 3,43-3,46 (t, 2H), 3,65-3,71 (m, 2H), 3,86-3,89 (t, 2H), 4,78-4,82 (m, 1H), 5,29-533 (m, 1H), 6,90-6,92 (d, 1H), 7,72-7,74 (d, 1H), 8,07 (s, 1H). Genaue, für C₂₃H₃₃N₅O₆S berechnete Masse 507,22, gefunden 508,6 (MH⁺).
Beispiel 11.21: Herstellung von 1-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-5-methylhexan-1-on (Verbindung C121)
4-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methyl-6-(piperidin-4-yloxy)pyrimidin (42 mg, 0,1 mmol), 5-Methylhexansäure (0,12 mmol, 1,2 Äqu.), HATU (0,12 mmol, 1,2 Äqu.) und Triethylamin (0,2 mmol, 2 Äqu.) wurden in DMF gelöst (1 ml) und dann 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohprodukt wurde filtriert und dann mittels präg. LCMS 5–95% gereinigt, um Verbindung C121 als weißes Pulver zu erhalten (28,2 mg, 57%). Genaue, für C₂₄H₃₂FN₃O₅S berechnete Masse 493,2, gefunden LCMS (ESI) m/z 494,5 (MH⁺).
Beispiel 11.22: Herstellung von 4-{6-[6-(2-Methoxyethylsulfanyl)-2-methylpyridin-3-yloxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C56)
Zu einer Lösung von Verbindung C12 (15 mg, 0,0324 mmol) in 1 ml THF, wurde eine Natriumhydriddispersion (8 mg, 0,2 mmol) zugesetzt. Nach 10 min wurde Methyliodid (20 μl, 0,32 mmol) zugesetzt, und das Gemisch wurde 17 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Gemisch durch Säulenchromatographie (AcOEt/Hexan) gereinigt, um Verbindung C56 als weißen Feststoff zu erhalten (10,1 mg, 65%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,25-1,27 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,75-1,85 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,37-3,45 (m, 7H), 3,65-3,68 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,75-3,81 (m, 2H), 4,91-4,97 (m, 1H), 5,32-5,36 (m, 1H), 7,07-7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22-7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H). Genaue, für C₂₃H₃₂N₄O₅S berechnete Masse 476,21, gefunden 477,4 (MH⁺).
Beispiel 11.23: Herstellung von 1-(2,5-Dimethoxyphenyl)-2-{4-[6-(2-fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}ethanon (Verbindung C60)
Verbindung C60 wurde unter Einsatz eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 11.7 beschrieben hergestellt und als Öl erhalten (35,9 mg, 64%). Genaue, für C₂₇H₃₀FN₃O₇S berechnete Masse 559,2, gefunden LCMS (ESI) m/z 560,4 (MH⁺).
Beispiel 11.24: Herstellung von 4-[6-(6-Chlor-2-methylpyridin-3-yloxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C65)
Ein Gemisch aus 4-(6-Chlor-5-methylpyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester (1,03 g, 3,27 mmol), 6-Chlor-2-methylpyridin-3-ol (470 mg, 3,27 mmol) und Kaliumcarbonat (903 mg, 6,53 mmol) in 15 ml DMF wurden mittels Mikrowellen 1 h lang auf 150°C erhitzt. Das Gemisch wurde gereinigt, um Verbindung C65 als weißen Feststoff zu erhalten (0,975 g, 71%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 0,92-0,94 (d, 6H), 1,74-1,82 (m, 2H), 1,95-2,02 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,39-3,45 (m, 2H), 3,74-3,79 (m, 2H), 4,91-4,97 (m, 1H), 5,33-5,36 (m, 1H), 7,21-7,23 (d, 1H), 7,36-7,38 (d, 1H), 8,19 (s, 1H). Genaue, für C₂₀H₂₅ClN₄O₄ berechnete Masse 420,16, gefunden 421,3 (MH⁺).
Beispiel 11.25: Herstellung von 1-{4-16-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-3,3-dimethylbutan-2-on (Verbindung C78)
Verbindung C78 wurde unter Einsatz eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 11.7 beschrieben hergestellt und wurde als Öl erhalten (26 mg, 54%). Genaue, für C₂₃H₃₀FN₃O₅S berechnete Masse 479,2, gefunden LCMS (ESI) m/z 480,4 (MH⁺).
Beispiel 11.26: Herstellung von 2-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-1-pyridin-2-ylethanon (Verbindung C22)
Verbindung C22 wurde unter Einsatz eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 11.7 beschrieben hergestellt und durch präparative HPLC gereinigt. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 2,24 (s, 3H), 2,29 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,57 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 5,60 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,91 (m, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,67 (m, 1H). Genaue, für C₂₄H₂₅FN₄O₅S berechnete Masse 500,15, gefunden 501,3 (MH⁺).
Beispiel 11.27: Herstellung von 2-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-1-(3-fluorphenyl)ethanon (Verbindung C16)
Verbindung C16 wurde unter Einsatz eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 11.7 beschrieben hergestellt und durch präparative HPLC gereinigt. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 2,31 (s, 3H), 2,34 (m, 2H), 2,39 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,68 (m, 4H), 4,78 (s, 2H), 5,59 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 8,22 (s, 1H). Genaue, für C₂₅H₂₅F₂N₃O₅S berechnete Masse 517,15, gefunden 518,3 (MH⁺).
Beispiel 11.28: Herstellung von 4-(6-{2-Fluor-4-[(2-isopropoxyethylcarbamoyl)methyl]phenoxy}-5-methylpyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C101)
Verbindung C101 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11.36 beschrieben als Feststoff erhalten (30 mg, 20%). ¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ (ppm): 1,08 (d, 6H), 1,21 (d, 6H), 1,62-1,73 (m, 2H), 1,92-2,01 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 3,21 (q, 2H), 3,31-3,41 (m, 4H), 3,48 (s, 2H), 3,50-3,60 (m, 1H), 3,61-3,71 (m, 2H), 4,80 (h, 1H), 5,33 (h, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,22-7,30 (m, 2H), 8,17 (t, 1H), 8,26 (s, 1H). Genaue, für C₂₇H₃₇FN₄O₆ berechnete Masse 532,60, gefunden 533,4 (MH⁺).
Bezugsbeispiel 11.29: Herstellung von 4-{6-[2-Fluor-4-(2-isopropoxyethylcarbamoyl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C113)
Verbindung C113 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11.36 beschrieben als Feststoff erhalten (25 mg, 83%). ¹H-NMR (MeOH-d₄, 400 MHz) δ (ppm): 1,03 (d, 6H), 1,12 (d, 6H), 1,62-1,65 (m, 2H), 1,86-1,91 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 3,25-3,31 (m, 2H), 3,38-3,44 (m, 2H), 3,48-3,53 (m, 3H), 3,60-3,68 (m, 2H), 4,74-4,76 (m, 1H), 5,24-5,27 (m, 1H), 7,21 (t, 1H), 4,56-7,59 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,43 (t, 1H). Genaue, für C₂₆H₃₅FN₄O₆ berechnete Masse 518,2, gefunden 519,5 (MH⁺).
Beispiel 11.30: Herstellung von 1-14-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}butan-1-on (Verbindung C115)
Verbindung C115 wurde auf ähnliche Weise hergestellt wie in Beispiel 11.21 beschrieben und als weißes Pulver erhalten (27,1 mg, 60%). Genaue, für C₂₁H₂₆FN₃O₅S berechnete Masse 451,2, gefunden 452,2 (MH⁺).
Beispiel 11.31: Herstellung von 1-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-pentan-1-on (Verbindung C116)
Verbindung C116 wurde auf ähnliche Weise hergestellt wie in Beispiel 11.21 beschrieben und als weißes Pulver erhalten (29,9 mg, 64%). Genaue, für C₂₂H₂₈FN₃O₅S berechnete Masse 465,2, gefunden 466,4 (MH⁺).
Beispiel 11.32: Herstellung von 4-[6-(2,4-Difluorphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C117)
Ein Gemisch aus 4-(6-Chlor-5-methylpyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester (1,0 g, 3,19 mmol), 2,4-Difluorphenol (585 mg, 4,5 mmol), und Kaliumcarbonat (882 mg, 6,38 mmol) in DMF (11 ml) wurde unter Mikrowellenbestrahlung 80 min lang auf 150°C erhitzt. Das Rohgemisch wurde im Vakuum eingeengt und durch HPLC gereinigt, um Verbindung C117 als beigen Feststoff zu erhalten (890 mg, 69%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,19 (d, 6H), 1,66-1,76 (m, 2H), 1,86-1,95 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 3,30-3,40 (m, 2H), 3,63-3,73 (m, 2H), 4,86 (m, 1H), 5,26 (m, 1H), 6,80-6,91 (m, 2H), 7,09 (q, 1H), 7,19 (s, 1H). Genaue, für C₂₀H₂₃F₂N₃O₄ berechnete Masse 407,41, gefunden 408,3 (MH⁺).
Beispiel 11.33: Herstellung von 1-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-3-methylbutan-1-on (Verbindung C119)
Verbindung C119 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11.21 beschrieben als weißes Pulver erhalten (28,5 mg, 61%). Genaue, für C₂₂H₂₈FN₃O₅S berechnete Masse 465,2, gefunden 466,4 (MH⁺).
Beispiel 11.34: Herstellung von 1-14-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-4-methylpentan-1-on (Verbindung C120)
Verbindung C120 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11.21 als Öl erhalten (33,3 mg, 69%). Genaue, für C₂₃H₃₀FN₃O₅S berechnete Masse 479,2, gefunden LCMS (ESI) m/z 480,4 (MH⁺).
Beispiel 11.35: Herstellung von 4-4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-4-oxobuttersäure (Verbindung C51)
Verbindung C51 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11.21 beschrieben als weißes Pulver erhalten (11,9 mg, 25%). Genaue, für C₂₁H₂₄FN₃O₇S berechnete Masse 481,1, gefunden LCMS (ESI) m/z 482,2 (MH⁺).
Beispiel 11.36: Herstellung von 4-{6-[2-Fluor-4-(2-methoxyethylcarbamoyl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C122)
Ein Gemisch aus 4-[6-(4-Carboxy-2-fluorphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (150 mg, 0,346 mmol), 2-Methoxyethylamin (31 mg, 0,41 mmol), HATU (157 mg, 0,42 mmol) und Triethylamin (70 mg, 0,7 mmol) in DMF (5 ml) wurde bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Das Gemisch wurde durch HPLC gereinigt, um Verbindung C122 (115 mg, 68%) als Feststoff zu erhalten. ¹H-NMR (MeOH-d₄, 400 MHz) δ (ppm): 1,22 (d, J = 6,82 Hz, 6H), 1,71-1,74 (m, 2H), 1,97-2,00 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,35-3,39 (m, 2H), 3,53 (s, 4H), 3,71-3,74 (m, 2H), 4,81-4,84 (m, 1H), 5,33-5,36 (m, 1H), 7,30 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66-7,69 (m, 2H), 8,09 (s, 1H). Genaue, für C₂₄H₃₁FN₄O₆ 490,2, gefunden 491,4 (MH⁺).
Beispiel 11.37: Herstellung von 4-(6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxyl-piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C127)
Stufe 1: Herstellung von 4-[6-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester
Ein Gemisch aus 4-(6-Chlor-5-methylpyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester (1,0098 g, 3,2 mmol), Kaliumcarbonat (889,5 mg, 6,43 mmol) und 4-Brom-2-fluorphenol (458 μl, 4,18 mmol) in 15 ml DMF wurde mittels Mikrowellen 1 h lang auf 150°C erhitzt. Das Gemisch wurde durch HPLC gereinigt, um 4-[6-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester als gelbbraunen Feststoff als TFA-Salz zu erhalten (Verbindung C130, 741 mg, 39%). Genaue, für C₂₀H₂₃BrFN₃O₄ berechnete Masse 467,09, gefunden 468,3 (MH⁺).
Stufe 2: Herstellung von 4-(6-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C127)
Ein Gemisch aus 4-[6-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (741 mg, 1,27 mmol), Natriummethansulfinat (288,4 mg, 2,82 mmol) und N,N'-Dimethylethylendiamin (28 mg, 0,317 mmol) und Kupfer(I)-trifluormethansulfonat-Benzol-Komplex (95,6 mg, 0,190 mmol) in 10 ml DMSO wurde mittels Mikrowellen 30 min lang auf 160°C erhitzt. Das Gemisch wurde durch HPLC gereinigt, um Verbindung C127 als weilen Feststoff zu erhalten (TFA-Salz, 327,1 mg, 44%). ¹H-NMR (CD₃CN-d₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,21-1,23 (d, J = 6,32 Hz, 6H), 1,69-1,77 (m, 2H), 1,93-1,95 (m, 2H), 2,184 (s, 3H), 3,125 (s, 3H), 3,359-3,441 (m, 2H), 3,650-3,734 (m, 2H), 4,84 (Hept, J = 6,32 Hz, 1H), 5,313-5,380 (m, 1H), 7,470-7,526 (m, 1H), 7,781-7,846 (m, 2H) 8,158 (s, 1H). Genaue, für C₂₁H₂₆FN₃O₆S berechnete Masse 467,15, gefunden 468,4 (MH⁺).
Bezugsbeispiel 11.38: Herstellung von 4-{6-[2-Fluor-4-(methoxymethylcarbamoyl)phenoxy]-5methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C132)
Verbindung C132 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11.36 als Öl erhalten (40 mg, 85%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,26 (d, J = 6,32 Hz, 6H), 1,75-1,83 (m, 2H), 1,96-2,02 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,39-3,46 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,71-3,77 (m, 2H), 4,93 (Hept, J 6,32 Hz, 1H), 5,31-5,36 (m, 1H), 7,21-7,26 (m, 1H), 7,58-7,62 (m, 2H), 8,20 (s, 1H). Genaue, für C₂₃H₂₉FN₄O₆ berechnete Masse 476,2, gefunden 477,3 (MH⁺).
Beispiel 11.39: Herstellung von 1-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-3-methoxypropan-1-on (Verbindung C133)
Verbindung C132 wurde auf ähnliche Weise hergestellt wie in Beispiel 11.21 beschrieben und als weißes Pulver erhalten (30,5 mg, 65%). Genaue, für C₂₁H₂₆FN₃O₆S berechnete Masse 467,1, gefunden LCMS (ESI) m/z 468,2 (MH⁺).
Beispiel 11.40: Herstellung von 4-[6-(4-Cyano-2-fluorphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C134)
Ein Gemisch aus 4-[6-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C130, 1,14 g, 2,4 mmol), Zinkcyanid (290 mg, 2,42 mmol) und Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0) (281 mg, 0,24 mmol) in DMF (15 ml) wurde mit Argon gespült und unter Mikrowellenbestrahlung 8 min lang auf 180°C erhitzt. Das Rohgemisch wurde durch HPLC gereinigt, um Verbindung C134 als Feststoff zu erhalten (TFA-Salz, 318 mg, 27%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,27-1,28 (d, J = 6,32 Hz, 6H), 1,81-1,84 (m, 2H), 1,99-2,02 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 3,43-3,49 (m, 2H), 3,75-3,77 (m, 2H), 4,94-4,97 (m, J = 6,32 Hz, 1H), 5,35-5,36 (m, J = 3,79 Hz, 1H), 7,33-7,37 (m, 1H), 7,49-7,54 (m, 2H), 8,21 (s, 1H). Genaue, für C₂₁H₂₃FN₄O₄ berechnete Masse 414,17, gefunden 415,4 (MH⁺).
Beispiel 11.41: Herstellung von 4-[5-(5-Aminomethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-6-(2-fluor-4-methansulfonylphenoxy)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C135)
In einen 100 ml fassenden Rundkolben, der mit einem Rückflusskühler und einem N₂-Einleitrohr ausgestattet war, wurden ein Rührstab, 4-[5-Cyano-6-(2-fluor-4-methansulfonylphenylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (1 g, 2 mmol), ZnCl₂ (30 mg, 0,2 mmol), 1,3-Diaminopropan-2-ol (180 mg, 2 mmol) und Chlorbenzol (20 ml) gefüllt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht rückflusserhitzt. Nachdem sie auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde die Reaktion mit H₂O gequencht. Die resultierende Suspension wurde mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der rohe Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt, um Verbindung C135 zu erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,25 (d, 6H), 1,73 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,69 (m, 4H), 4,48 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 5,36 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 8,36 (t, 1H), 8,44 (s, 1H), 9,52 (m, 2H). Genaue, für C₂₄H₃₁FN₆O₆S berechnete Masse 550,20, gefunden 551,3 (MH⁺).
Beispiel 11.42: Herstellung von 4-{6-[6-(2-Methoxyethylamino)-2-methylpyridin-3-yloxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C136)
Unter Einsatz eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 11.4 für die Herstellung von Verbindung C10 beschrieben wurde Verbindung C136 als gelbbrauner Feststoff erhalten (TFA-Salz, 167,8 mg, 65%). ¹H-NMR (MeOH-d₄, 400 MHz) δ (ppm): 1,48-1,49 (d, 6H), 1,95-2,02 (m, 2H), 2,21-2,28 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 3,61-3,67 (m, 5H), 3,85-3,89 (m, 4H), 3,95-4,03 (m, 2H), 5,10-5,13 (m, 1H), 7,20-7,22 (d, 1H), 7,98-8,00 (d, 1H), 7,98-8,00 (d, 1H), 8,40 (s, 1H). Genaue, für C₂₃H₃₃N₅O₅ berechnete Masse 459,25, gefunden 460,3 (MH⁺).
Beispiel 11.43: Herstellung von 4-{6-[6-(3-Methansulfonylpyrrolidin-1-yl)-2-methylpyridin-3-yloxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C137)
Unter Einsatz eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 11.4 für die Herstellung von Verbindung C10 beschrieben wurde Verbindung C137 als Öl erhalten (TFA-Salz, 54,4 mg, 58%). ¹H-NMR (MeOH-d₄, 400 MHz) δ (ppm): 1,22-1,23 (d, 6H), 1,69-1,77 (m, 2H), 1,95-2,02 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,52-2,70 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,32-3,42 (m, 2H), 3,71-4,19 (m, 8H), 5,35-5,38 (m, 1H), 6,97-6,99 (d, 1H), 7,80-7,83 (d, 1H), 8,12 (s, 1H). Genaue, für C₂₅H₃₅N₅O₆S berechnete Masse 533,23, gefunden 534,5 (MH⁺).
Beispiel 11.44: Herstellung von 4-[6-(6-Benzylamino-2-methylpyridin-3-yloxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C138)
Unter Einsatz eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 11.4 für die Herstellung von Verbindung C10 beschrieben wurde Verbindung C138 als Öl erhalten (TFA-Salz, 80,8 mg, 61%). ¹H-NMR (MeOH-d₄, 400 MHz) δ (ppm): 1,07-1,10 (d, 6H), 1,68-1,77 (m, 2H), 1,93-1,91 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,31-3,41 (m, 2H), 3,69-3,78 (m, 2H), 3,94 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 5,31-5,36 (m, 1H), 6,89-6,91 (d, 1H), 7,30-7,39 (m, 5H), 7,73-7,75 (d, 1H), 8,13 (s, 1H). Genaue, für C₂₇H₃₃N₅O₄ berechnete Masse 491,25, gefunden 492,5 (MH⁺).
Beispiel 11.45: Herstellung von 2-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-1-pyridin-2-ylethanon (Verbindung C61)
Verbindung C61 wurde auf ähnliche Weise hergestellt wie in Beispiel 11.7 beschrieben. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 2,18 (s, 3H), 2,24 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,57 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 5,60 (m, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,91 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,67 (m, 1H). Genaue, für C₂₄H₂₅FN₄O₅S berechnete Masse 500,15, gefunden 501,1 (MH⁺).
Beispiel 11.46: Herstellung von 4-{6-[2-Fluor-4-(2-isopropoxyethylamino)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C140)
Verbindung C140 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9.71 (Verbindung A95) beschrieben als oranges Öl erhalten (54 mg, 55%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,19 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,27 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,79-1,83 (m, 2H), 1,97-2,02 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 3,41-3,48 (m, 2H), 3,65-3,69 (m, 3H), 3,73-3,78 (m, 2H), 4,95 (Heptett, J = 6,3 Hz, 1H), 5,33-5,36 (m, 1H), 6,91-6,97 (m, 2H), 7,18 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H). Genaue, für C₂₅H₃₅FN₄O₅ berechnete Masse 490,3, gefunden 491,4 (MH⁺).
Beispiel 11.47: Herstellung von 4-(6-{2-Fluor-4-[(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)amino]phenoxy}-5-methylpyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C141)
Verbindung C141 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9.71 beschrieben als braungelber Feststoff erhalten (62 mg, 63%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,26 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,61-1,70 (m, 1H), 1,76-1,84 (m, 2H), 1,94-1,99 (m, 4H), 2,04-2,11 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 3,11 (dd, J = 12,4 Hz, 8,3 Hz 1H), 3,29 (dd, J = 12,4 Hz, 3,8 Hz, 1H), 3,41-3,47 (m, 2H), 3,72-3,79 (m, 2H), 3,80-3,84 (m, 2H), 3,88-3,94 (m, 2H), 4,17 (qd, J = 8,5 Hz, 3,5 Hz, 1H), 4,94 (Heptett, J = 6,3 Hz, 1H), 5,30-5,36 (m, 1H), 6,64 (dd, J = 12,1 Hz, 2,5 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 14,9 Hz, 2,5 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H). Genaue, für C₂₅H₃₃FN₄O₅ berechnete Masse 488,2, gefunden 489,4 (MH⁺).
Beispiel 11.48: Herstellung von 4-(6-{6-[(2-Methansulfonylethyl)methylamino]-2-methylpyridin-3-yloxy}-5-methylpyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C142)
Unter Einsatz eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 11.4 für die Herstellung von Verbindung C10 beschrieben wurde Verbindung C142 als Öl erhalten (TFA-Salz, 54,1 mg, 50%). ¹H-NMR (MeOH-d₄, 400 MHz) δ (ppm): 1,00-1,02 (d, 6H), 1,70-1,77 (m, 2H), 1,95-2,02 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,34- 3,41 (m, 2H), 3,49-3,53 (t, 2H), 3,70-3,76 (m, 2H), 3,94 (s, 1H), 4,09-4,12 (t, 2H), 5,33-5,36 (m, 1H), 6,84-6,86 (d, 1H), 7,53-7,55 (d, 1H), 8,10 (s, 1H). Genaue, für C₂₄H₃₅N₅O₆S berechnete Masse 521,23, gefunden 522,5 (MH⁺).
Bezugsbeispiel 11.49: Herstellung von 4-[6-(2-Fluor-4-hydroxycarbamoylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C143)
Verbindung C143 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11.36 beschrieben als Öl erhalten (66 mg, 80%). Genaue, für C₂₁H₂₅FN₄O₆ berechnete Masse 448,2, gefunden 449,3 (MH⁺).
Bezugsbeispiel 11.50: Herstellung von 4-{6-[2-Fluor-4-(2-pyrrolidin-1-ylethylcarbamoyl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C144)
Verbindung C144 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11.36 beschrieben als Feststoff erhalten (30 mg, 58%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,13 (d, 6H), 1,65-1,69 (m, 2H), 1,83-1,87 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,13-2,22 (m, 4H), 2,90-2,93 (m, 2H), 3,28-3,37 (m, 4H), 3,58-3,65 (m, 2H), 3,70-3,79 (m, 4H), 4,81 (Hept, 1H), 5,18-5,23 (m, 1H), 7,15-7,18 (m, 1H), 7,59-7,65 (m, 2H), 7,82 (t, 1H), 8,05 (s, 1H), 10,0 (s, 1H). Genaue, für C₂₇H₃₆FN₅O₅ berechnete Masse 529,3, gefunden 530,3 (MH⁺).
Beispiel 11.51: Herstellung von 4-{6-[2-Fluor-4-(4-isopropylpiperazin-1-carbonyl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C145)
Verbindung C145 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11.36 beschrieben als Feststoff erhalten (29 mg, 53%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,17 (d, 6H), 1,33 (d, 6H), 1,62-1,77 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 6H), 2,10 (s, 3H), 2,70-2,80 (m, 1H), 3,31-3,51 (m, 6H), 3,58-3,69 (m, 2H), 4,84 (Hept, 1H), 5,23-5,28 (m, 1H), 7,21-7,26 (m, 3H), 8,09 (s, 1H), 10,2 (s, 1H). Genaue, für C₂₈H₃₈FN₅O₅ berechnete Masse 543,3, gefunden 544,5 (MH⁺).
Beispiel 11.52: Herstellung von 4-(6-(2-Fluor-4-(2-morpholin-4-yl-ethyl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C146)
Stufe 1: Herstellung von (3-Fluor-4-hydroxyphenyl)essigsäuremethylester
Zu einer Lösung von (3-Fluor-4-hydroxyphenyl)essigsäure (20 g, 117,5 mmol) in MeOH (150 ml) wurde H₂SO₄ (3 Tropfen) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde erhitzt und 2 h lang auf Rückfluss gehalten. Dann wurde die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt, und 5 g NaHCO₃ wurden portionsweise zugesetzt. Die Reaktion wurde im Vakuum eingeengt und in Ether (200 ml) gelöst. Die Etherphase wurde mit ges. NaHCO₃ gewaschen. Dann wurde die Etherphase über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um die gewünschte Verbindung (19,9 g, 92%) als Öl zu erhalten. Die rohe Verbindung wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 9,92 (s, 1H), 7,01-7,20 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,61 (s, 3H). LCMS 185,1 [MH⁺].
Stufe 2: Herstellung von (4-Benzyloxy-3-fluorphenyl)essigsäuremethylester
Zu einer Lösung von (3-Fluor-4-hydroxyphenyl)essigsäuremethylester (15 g, 54,3 mmol) und Benzylbromid (9,28 g, 54,3 mmol) in DMF (50 ml) wurde K₂CO₃ (7,24 g, 54,3 mmol) bei Umgebungstemperatur zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 60°C erhitzt und 2 h lang auf dieser Temperatur gehalten. Dann wurde die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt und in H₂O (150 ml) gegossen. Die organische Verbindung wurde mit Ether (150 ml) extrahiert und mit ges. NaHCO₃ (100 ml) gewaschen. Die Etherphase wurde über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um die gewünschte Verbindung (12,9 g, 87,9%) als weiße Kristalle zu erhalten. Die rohe Verbindung wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 7,41-7,49 (m, 5H), 7,15-7,23 (m, 2H), 7,02-7,04 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,63 (s, 3H). LCMS 273,4 [MH⁺].
Stufe 3: Herstellung von 2-(4-Benzyloxy-3-fluorphenyl)ethanol
Zu einer Lösung von (4-Benzyloxy-3-fluorphenyl)essigsäuremethylester (7,1 g, 25,7 mmol) in Ether (150 ml) wurde LAH (1,07 g, 28,3 mmol) portionsweise bei 0°C zuge setzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Dann wurde die Reaktion mit H₂O (5 ml) bei 0°C gequencht. Das feste Material wurde abfiltriert und mit Ether (50 ml) gewaschen. Der Ether wurde über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um die gewünschte Verbindung (5,2 g, 82%) als weißen Feststoff zu erhalten. Die rohe Verbindung wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 7,34-7,48 (m, 5H), 7,09-7,17 (m, 2H), 6,96-6,98 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,66 (s, 1H), 3,60 (b, 2H), 2,68 (m, 2H). LCMS 246,3 [MH⁺].
Stufe 4: Herstellung von 1-Benzyloxy-4-(2-bromethyl)-2-fluorbenzol
Zu einer Lösung von 2-(4-Benzyloxy-3-fluorphenyl)ethanol (1,0 g, 4,0 mmol) und CBr₄ (1,5 g, 4,5 mmol) in CH₂Cl₂ (10 ml) wurde PPh₃ (1,2 g, 4,5 mmol) portionsweise bei 0°C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Dann wurde die Reaktion im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde in Ether (10 mmol) gerührt. Der Feststoff, der hauptsächlich aus Triphenylphosphinoxid bestand, wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über SiO₂ gereinigt, um die gewünschte Verbindung (1,15 g, 93,5 %) als weiße Kristalle zu erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 7,36-7,49 (m, 5H), 7,17-7,23 (m, 2H), 7,03-7,05 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,08 (t, 2H). LCMS 273,4 [MH⁺].
Stufe 5: Herstellung von 2-Fluor-4-(2-morpholin-4-yl-ethyl)phenol
Zu einer Lösung von 1-Benzyloxy-4-(2-bromethyl)-2-fluorbenzol (1,0 g, 3,2 mmol) und Morpholin (278 mg, 3,2 mmol) in DMF (5 ml) wurde K₂CO₃ (432 mg, 3,2 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 60°C erhitzt und 6 h lang auf dieser Temperatur gehalten. Dann wurde die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt und in H₂O (50 ml) gegossen. Die organische Verbindung wurde mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert und über MgSO₄ getrocknet. Die Ethylacetatphase wurde im Vakuum eingeengt und in Methanol (50 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Pd/C (20 mg) versetzt und unter H₂ (1 atm) 3 h lang gerührt. Das feste Material wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um die gewünschte Verbindung (790 mg, 93%) als weißes Öl zu erhalten. Die rohe Verbindung wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 7,33-7,45 (m, 5H), 7,09-7,15 (m, 2H), 6,97-7,01 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,56 (m, 4H), 2,64-2,68 (m, 2H), 2,44-2,50 (m, 2H), 2,39 (b, 2H). LCMS 310,5 [MH⁺].
Stufe 6: Herstellung von 4-{6-[2-Fluor-4-(2-morpholin-4-yl-ethyl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C146)
Zu einer Lösung von 4-(6-Chlor-5-methylpyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester (270 mg, 0,84 mmol) und 2-Fluor-4-(2-morpholin-4-yl-ethyl)phenol (225 mg, 0,84 mmol) in DMF (5 ml) wurde K₂CO₃ (137 mg, 0,84 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h lang bei 150°C mit Mikrowellen bestrahlt. Dann wurde die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt, in H₂O (50 ml) gegossen und mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Das Ethylacetat wurde über MgSO₄ getrocknet, im Vakuum eingeengt und über SiO₂ gereinigt, um Verbindung C146 (380 mg, 90%) als weißen Feststoff zu erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 8,06 (s, 1H), 7,09-7,02 (m, 1H), 6,93-6,91 (m, 2H), 5,12 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 3,46-3,37 (m, 6H), 3,18-3,13 (m, 2H), 2,61-2,57 (m, 2H), 2,38-2,26 (m, 2H), 2,25 (b, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,79-1,74 (m, 2H), 1,49-1,45 (m, 2H), 1,03 (d, 6H). LCMS 503,5 [M+1].
Beispiel 11.53: Herstellung von 4-{6-[2-Fluor-4-(2-methansulfonylethyl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C147)
Stufe 1: Herstellung von 1-Benzyloxy-2-fluor-4-(2-methansulfonylethyl)benzol
Zu einer Lösung von 1-Benzyloxy-4-(2-bromethyl)-2-fluorbenzol (1,9 g, 6,25 mmol) in MeOH (150 ml) wurde NaSCH₃ (439 mg, 6,25 mmol) bei 0°C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 5-stündigem Rühren wurde die Reaktion im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ (10 ml) gelöst, und mCPBA (2,7 g, 15,6 mmol) wurde portionsweise bei 0°C zugesetzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 3 h lang gerührt. Dann wurde die Reaktion mit Ether (20 ml) verdünnt und mit ges. NaHCO₃ gewaschen. Die Ether- Phase wurde über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über SiO₂ gereinigt, um die gewünschte Verbindung (1,92 g, 89,6%) als gelbliche Kristalle zu erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 7,49-7,33 (m, 5H), 7,23-7,15 (m, 2H), 7,05-7,03 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,42-3,36 (m, 2H), 2,96 2,93 (m, 2H), 2,94 (s, 3H). LCMS 309,5 [MH⁺].
Stufe 2: Herstellung von 2-Fluor-4-(2-methansulfonylethyl)phenol
Zu einer Lösung von 1-Benzyloxy-2-fluor-4-(2-methylsulfonylethyl)benzol (1,5 g, 4,87 mmol) in MeOH (25 ml) wurde Pd/C (50 mg) zugesetzt. Die Reaktion wurde unter H₂ (1 atm) 3 h lang gerührt. Das feste Material wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um die gewünschte Verbindung (981 mg, 92,4%) als gelblichen Feststoff zu erhalten. Die rohe Verbindung wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 9,73 (s, 1H), 7,14 7,11 (m, 1H), 6,94-6,87 (m, 2H), 3,43-3,37 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,95-2,91 (m, 2H). LCMS 228,2 [MH⁺].
Stufe 3: Herstellung von 4-(6-[2-Fluor-4-(2-methansulfonylethyl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C147)
Zu einer Lösung von 4-(6-Chlor-5-methylpyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester (270 mg, 0,84 mmol) und 2-Fluor-4-(2-2-methylsulfonylethyl)phenol (218 mg, 0,84 mmol) in DMF (5 ml) wurde K₂CO₃ (137 mg, 0,84 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h lang bei 150°C mit Mikrowellen bestrahlt. Dann wurde die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt und in H₂O (50 ml) gegossen und mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Das Ethylacetat wurde über MgSO₄ getrocknet, im Vakuum eingeengt und über SiO₂ gereinigt, um Verbindung C147 (286 mg, 68%) als weißen Feststoff zu erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 8,25 (s, 1H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,30-7,26 (m, 1H), 7,21-7,18 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 3,67 3,65 (m, 2H), 3,64-3,47 (m, 2H), 3,37-3,31 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,00-1,93 (m, 2H), 1,68-1,64 (m, 2H), 1,23 (d, 6H). LCMS 496,5 [MH⁺].
Beispiel 11.54: Herstellung von 4-{6-[2-Fluor-4-(2-hydroxyethyl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C148)
Stufe 1: Herstellung von 4-[2-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)ethyl]-2-fluorphenol
Zu einer Lösung von 2-(4-Benzyloxy-3-fluorphenyl)ethanol (9,2 g, 37,4 mmol) in CH₂Cl₂ (150 ml) und TBDMS-Cl (5,6 g, 37,4 mmol) wurde Et₃N (5,2 mmol, 37,4 mmol) portionsweise bei 0°C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 2 h lang bei dieser Temperatur gerührt. Dann wurde die Reaktion mit H₂O (150 ml) gewaschen. Das CH₂Cl₂ wurde über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Zu einer Lösung des Rückstands in MeOH (100 ml) wurde Pd/C (150 mg) zugesetzt. Die Reaktion wurde unter H₂ (1 atm) 5 h lang gerührt. Das feste Material wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um die gewünschte Verbindung (8,9 g, 88,3%) als gräulichen Feststoff zu erhalten. Die rohe Verbindung wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 9,53 (s, 1H), 6,99-6,96 (m, 1H), 6,83-6,81 (m, 2H), 3,70 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 0,83 (s, 9H), 0,01 (s, 6H).
Stufe 2: Herstellung von 4-{6-[2-Fluor-4-(2-hydroxyethyl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C148)
Zu einer Lösung von 4-(6-Chlor-5-methylpyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester (270 mg, 0,84 mmol) und 4-[2-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)ethyl]-2-fluorphenol (279 mg, 0,84 mmol) in DMF (5 ml) wurde K₂CO₃ (137 mg, 0,84 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h lang bei 150°C mit Mikrowellen bestrahlt. Dann wurde die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 1,0 M TRAF in THF (0,9 ml) behandelt. Nach 2-stündigem Rühren wurde die Reaktion in H₂O (50 ml) gegossen und mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Das Ethylacetat wurde über MgSO₄ getrocknet, im Vakuum eingeengt und über SiO₂ gereinigt, um die gewünschte Verbindung (321 mg, 89%) als weißen Feststoff zu erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 8,21 (s, 1H), 7,38-7,37 (m, 1H), 7,29-7,28 (m, 1H), 7,21 7,17 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 3,67-3,65 (m, 2H), 3,64-3,41 (m, 2H), 3,33-3,30 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 1,99-1,93 (m, 2H), 1,66-1,64 (m, 2H), 1,22 (d, 6H). LCMS 432.6 [MH⁺].
Beispiel 11.55: Herstellung von 4-[6-(4-Carboxymethyl-2-fluorphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C149)
Ein Gemisch aus 4-(6-Chlor-5-methylpyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester (1,6 g, 5,32 mmol), (3-Fluor-4-hydroxyphenyl)essigsäure (1,8 g, 10,64 mmol) und Natriumhydrid (638 mg, 26,61 mmol) in Dimethylacetamid (18 ml) wurde unter Mikrowellenbestrahlung 1 h lang auf 150°C erhitzt. Dann wurde die Reaktion mit Wasser gequencht, und das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde im Vakuum eingeengt und durch Flashchromatographie gereinigt, um Verbindung C149 als weißen Feststoff zu erhalten (3,4 g, 48%). ¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ (ppm): 1,12 (d, 6H), 1,53-1,63 (m, 2H), 1,82-1,92 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 3,22-3,31 (m, 2H), 3,37-3,52 (m, 2H), 3,52-3,61 (m, 2H), 4,71 (h, 1H), 5,19-5,28 (h, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,16-7,23 (m, 2H), 8,17 (s, 1H). Genaue, für C₂₂H₂₆FN₃O₆ berechnete Masse 447,46, gefunden 448,3 (MH⁺).
Beispiel 11.56: Herstellung von 4-[6-(4-Dimethylcarbamoylmethyl-2-fluorphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C150)
Ein Gemisch aus 4-[6-(4-Carboxymethyl-2-fluorphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (150 mg, 0,335 mmol) und HATU (178 mg, 0,469 mmol) in DMF (4 ml) wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Dimethylamin (235 μl, 0,47 mmol) zugesetzt, und die Reaktion wurde 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktion mit Wasser gequencht, und das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde im Vakuum eingeengt und durch HPLC gereinigt, um Verbindung C150 als weißen Feststoff zu erhalten (40 mg, 25%). ¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ (ppm): 1,21 (d, 6H), 1,62-1,72 (m, 2H), 1,92-2,01 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 3,32-3,41 (m, 2H), 3,61-3,69 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 4,08 (h, 1H), 5,33 (h, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,23-7,33 (m, 2H), 8,27 (s, 1H). Genaue, für C₂₄H₃₁FN₄O₅ berechnete Masse 474,53, gefunden 475,5 (MH⁺).
Beispiel 11.57: Herstellung von 4-[6-(2-Fluor-4-sulfamoylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C151)
Eine Lösung von 4-[6-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (475 mg, 1,01 mmol) in 5 ml Tetrahydrofuran wurde auf –78°C abgekühlt, und n-Butyllithium wurde zugesetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei –78°C wurde Schwefeldioxid 10 min lang heftig durch die Lösung perlen gelassen. Dann wurde die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und auf einem Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst, und Hexan wurde zugesetzt, bis sich eine weißer Niederschlag bildete. Der Feststoff wurde abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet (weißer Feststoff, 165 mg). Der weiße Feststoff wurde in 15 ml Methylenchlorid gelöst, und Sulfurylchlorid (100 μl, 1,2 mmol) wurde zugesetzt. Nach 10-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch eingeengt, der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet. Dann wurde der Rückstand in 1 ml Dioxan gelöst, in einem Eisbad gekühlt, und 5 ml Ammoniumhydroxid (28–30% NH₃) wurden zugesetzt. Nach 5-minütigem Rühren wurde das Gemisch eingeengt und durch HPLC gereinigt, um Verbindung C151 als weißen Feststoff zu erhalten (46,7 mg, 10%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,26-1,27 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,76-1,84 (m, 2H), 1,97-2,02 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 3,39-3,46 (m, 2H), 3,74-3,80 (m, 2H), 4,89 (s, 2H), 4,89-4,97 (m, 1H), 5,32-5,38 (m, 1H), 7,35-7,39 (m, 1H), 7,75-7,79 (m, 2H), 8,19 (s, 1H). Genaue, für C₂₀H₂₅FN₄O₆S berechnete Masse 468,15, gefunden 469,4 (MH⁺).
Beispiel 11.58: Herstellung von 4-(6-(2-Fluor-4-propionylsulfamoylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C152)
Zu einer Lösung von Verbindung C151 (33,5 mg, 0,0715 mmol) in 3 ml Methylenchlorid wurden Triethylamin (30 μl, 0,215 mmol) und Propionsäureanhydrid (27,7 μl, 0,215 mmol) zugesetzt. Nach 22-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung eingeengt und durch HPLC gereinigt. Fraktionen, die ein Zwischenprodukt enthielten, wurden eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in 2 ml Methanol gelöst, und Natriumbicarbonat (6,9 mg, 0,082 mmol) wurde zugesetzt. Nach 18-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung eingeengt, in Wasser/Acetonitril gelöst und gefriergetrocknet, um Verbindung C152 als weißen Feststoff zu erhalten (34,0 mg, 87%). ¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ (ppm): 0,85-0,88 (t, J = 7,6,3H), 1,19-1,20 (d, J = 6,2, 6H), 1,61-1,69 (m, 2H), 1,92-1,99 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 3,33-3,38 (m, 2H), 3,61-3,67 (m, 2H), 4,75-4,81 (m, 1H), 5,29-5,34 (m, 1H), 7,32-7,36 (m, 1H), 7,57-7,67 (m, 2H), 8,27 (s, 1H). Genaue, für C₂₃H₂₉FN₄O₇S berechnete Masse 524,17, gefunden 525,2 (MH⁺).
Beispiel 11.59: Herstellung von 4-[5-Ethinyl-6-(2-fluor-4-methansulfonylphenoxy)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C153)
4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-trimethylsilanylethinylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (10 mg, 0,018 mmol) wurde in THF (0,60 ml) und MeOH (0,30 ml) gelöst, 1,0 N NaOH (0,036 ml, 0,036 mmol) wurde zum Reaktionsgemisch zugesetzt, und das Ganze wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Eisessig (0,0041 ml, 0,072 mmol) wurde dann zugesetzt, um einen pH von 5 zu erreichen, wonach die Lösungsmittel im Vakuum abgedampft wurden, um Verbindung C153 als rohen Feststoff zu erhalten (11 mg), der 2 Moläqu. AcONa enthielt und zu 80% rein war (LCMS). LRMS, berechnet für C₂₂H₂₄FN₃O₆S 477,14, gefunden 478,3 (M+H)⁺.
Beispiel 11.60: Herstellung von 4-{6-[2-Fluor-4-(2-phosphonooxyethyl)phenoxy]-S-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C154)
Ein Gemisch aus 4-{6-[2-Fluor-4-(2-hydroxyethyl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (100 mg, 0,23 mmol) und Phosphoroxychlorid (0,105 ml, 1,15 mmol) in Dichlorethan (5 ml) wurde 5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdampfen des organischen Lösungsmittels wurde die Re aktion mit Wasser gequencht, und das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde im Vakuum eingeengt und durch HPLC gereinigt, um Verbindung C154 als weißen Feststoff zu erhalten (40 mg, 33%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,23 (d, 6H), 1,71-1,81 (m, 2H), 1,90-2,01 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,89 (t, 2H), 3,34-3,44 (m, 2H), 3,66-3,77 (m, 2H), 4,16 (q, 2H), 4,90 (h, 1H), 5,31 (h, 1H), 6,96-7,09 (m, 3H), 7,38-7,58 (s br, 2H), 8,18 (s, 1H). Genaue, für C₂₂H₂₉FN₃O₈P berechnete Masse 513,45, gefunden 514,3 (MH⁺).
Bezugsbeispiel 11.61: Herstellung von 4-(6-{2-Fluor-4-[2-(2-methansulfonylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]phenoxy}-5-methylpyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C156)
Verbindung C156 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11.56 beschrieben als Feststoff hergestellt (200 mg, 77%). Genaue, für C₂₇H₃₅FN₄O₇S berechnete Masse 578,65, gefunden 579,4 (MH⁺).
Beispiel 11.62: Herstellung von 4-[6-(4-Carbamoylmethyl-2-fluorphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C157)
Verbindung C157 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11.56 beschrieben als Feststoff hergestellt (80 mg, 40%). Genaue, für C₂₂H₂₇FN₄O₅ berechnete Masse 446,47, gefunden 447,6 (MH⁺).
Bezugsbeispiel 11.63: Herstellung von 4-[6-(2-Fluor-4-{[(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)carbamoyl]methyl}phenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C158)
Verbindung C158 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11.56 beschrieben als Feststoff hergestellt (230 mg, 97%). Genaue, für C₂₇H₃₅FN₄O₆ berechnete Masse 530,59, gefunden 531,5 (MH⁺).
Bezugsbeispiel 11.64: Herstellung von 4-(6-{2-Fluor-4-[2-(3-hydroxypiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]phenoxy}-5-methylpyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C166)
Verbindung C166 wurde auf ähnliche Weise hergestellt wie in Beispiel 11.56 beschrieben als Feststoff hergestellt (150 mg, 62%). Genaue, für C₂₇H₃₅FN₄O₅ berechnete Masse 530,59, gefunden 531,3 (MH⁺).
Bezugsbeispiel 11.65: Herstellung von 4-{6-[2-Fluor-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C167)
Verbindung C167 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11.56 beschrieben als Feststoff hergestellt (90 mg, 38%). Genaue, für C₂₆H₃₃FN₄O₆ berechnete Masse 516,56, gefunden 517,4 (MH⁺).
Beispiel 11.66: Herstellung von 4-{6-[2-Fluor-4-(2-imidazol-1-ylethyl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C168)
Allgemeine Alkylierungsvorschrift
Ein Gemisch aus 4-{6-[4-(2-Bromethyl)-2-fluorphenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (30,0 mg, 0,44 mmol) und Natriumhydrid (11,0 mg, 0,44 mmol) in DMF (4 ml) wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Imidazol (200 μl, 0,40 mmol) zugesetzt, und die Reaktion wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser gequencht, und das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde im Vakuum eingeengt und durch HPLC gereinigt, um Verbindung C168 als weißen Feststoff zu erhalten (28 mg, 15%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,17 (d, 6H), 1,66-1,76 (m, 2H), 1,85-1,96 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 3,06-3,14 (m, 2H), 3,30-3,37 (m, 2H), 3,62-3,72 (m, 2H), 3,33-3,40 (m, 2H), 4,86 (h, 1H), 5,24 (h, 1H), 6,80-6,95 (m, 3H), 7,09 (t, 1H), 7,32 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,72 (s, 1H). Genaue, für C₂₅H₃₀FN₅O₄ berechnete Masse 483,54, gefunden 484,4 (MH⁺).
Beispiel 11.67: Herstellung von 4-{6-[2-Fluor-4-(2-[1,2,3]triazol-1-ylethyl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C169)
Verbindung C169 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11.66 beschrieben als Feststoff hergestellt (105 mg, 54%). Genaue, für C₂₄H₂₉FN₆O₄ berechnete Masse 484,52, gefunden 485,4 (MH⁺).
Beispiel 11.68: Herstellung von 4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäure-(R)-tetrahydrofuran-3-ylester (Verbindung C177)
Zu einer Lösung von 1,1'-Carbonyldiimidazol (54,8 mg, 0,338 mmol) in 1 ml THF wurde (R)-(+)-3-Hydroxytetrahydrofuran (32 μl, 0,38 mmol) zugesetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 1 ml Triethylamin, 1 ml THF und 4-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methyl-6-(piperidin-4-yloxy)pyrimidin (70 mg, 0,166 mmol) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde bei 60°C 48 h lang gerührt und durch HPLC gereinigt, um Verbindung C177 als weißen Feststoff zu erhalten (35,3 mg, 42%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,81-1,88 (m, 2H), 1,96-2,09 (m, 3H), 2,12-2,20 (m, 4H), 3,10 (s, 3H), 3,42-3,48 (m, 2H), 3,75-3,81 (m, 2H), 3,84-3,97 (m, 4H), 5,27-5,31 (m, 1H), 5,34-5,38 (m, 1H), 7,41-7,45 (m, 1H), 7,77-7,82 (m, 2H), 8,20 (s, 1H). Genaue, für C₂₂H₂₆FN₃O₇S berechnete Masse 495,15, gefunden 496,3 (MH⁺).
Beispiel 11.69: Herstellung von 4-(6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäure-(S)-tetrahydrofuran-3-ylester (Verbindung C176)
Verbindung C176 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11.68 beschrieben als weißer Feststoff hergestellt (40,8 mg, 46%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,81-1,88 (m, 2H), 1,96-2,09 (m, 3H), 2,12-2,20 (m, 4H), 3,10 (s, 3H), 3,42-3,48 (m, 2H), 3,75-3,81 (m, 2H), 3,84-3,97 (m, 4H), 5,27-5,31 (m, 1H), 5,34-5,38 (m, 1H), 7,41-7,45 (m, 1H), 7,77-7,82 (m, 2H), 8,20 (s, 1H). Genaue, für C₂₂H₂₆FN₃O₇S berechnete Masse 495,15, gefunden 496,3 (MH⁺).
Beispiel 11.70: Herstellung von 4-{6-[2-Fluor-4-(6-methoxypyridin-3-yl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C181)
Ein Gemisch aus 4-[6-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (184 mg, 0,393 mmol), 6-Methoxypyridin-3-borsäure (67,3, 0,396 mmol), Kaliumcarbonat (164 mg, 1,24. mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (20 mg, 0,046 mmol) in 4 ml THF und 0,4 ml H₂O wurde unter Mikrowellenbestrahlung 1 h lang auf 120°C erhitzt. Das Gemisch wurde durch HPLC gereinigt, um Verbindung C181 als farbloses Öl zu erhalten (TFA-Salz, 186 mg, 78%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,27-1,29 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,80-1,88 (m, 2H), 1,98-2,05 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 3,44-3,50 (m, 2H), 3,74-3,80 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 4,93-4,99 (m, 1H), 5,34-5,39 (m, 1H), 5,34-5,39 (m, 1H), 7,06-7,08 (m, 1H), 7,33-7,39 (m, 3H), 8,07-8,10 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,57-8,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H). Genaue, für C₂₆H₂₉FN₄O₅ berechnete Masse 496,21, gefunden 497,4 (MH⁺).
Beispiel 11.71: Herstellung von 4-(5-Brom-6-(2-fluor-4-methansulfonylphenoxy)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C155)
4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (1,02 g, 2,25 mmol) und NBS (601 mg, 3,38 mmol) in Essigsäure (10 ml) wurde bei 40°C drei Tage lang gerührt. Das Gemisch wurde durch HPLC gereinigt, um Verbindung C155 als Feststoff zu erhalten (685 mg, 50%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,24 (d, 6H), 1,82-1,86 (m, 2H), 1,94-1,98 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,46-3,52 (m, 2H), 3,68-3,74 (m, 2H), 4,92 (Hept, 1H), 5,38-5,42 (m, 1H), 7,42-7,46 (m, 1H), 7,77-7,81 (m, 2H), 8,18 (s, 1H). Genaue, für C₂₀H₂₃FBrN₃O₆S berechnete Masse 531,1, gefunden 532,4/534,4 (MH⁺).
Beispiel 11.72: Herstellung von 4-[6-(4-Methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C179)
Verbindung C179 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11.15 beschrieben als Feststoff hergestellt (60 mg, 67%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,26 (d, 6H), 1,77-1,85 (m, 2H), 1,98-2,03 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,41-3,47 (m, 2H), 3,74-3,80 (m, 2H), 4,95 (Heptett, 1H), 5,35-5,39 (m, 1H), 7,30-7,33 (m, 2H), 7,98-8,01 (m, 2H), 8,28 (5, 1H). Genaue, für C₂₁H₂₇N₃O₆S berechnete Masse 449,2, gefunden 450,3 (MH⁺).
Beispiel 11.73: Herstellung von 4-[6-(2-Amino-4-ethansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C178)
Verbindung C178 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11.15 beschrieben als Feststoff hergestellt (66 mg, 69%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,11 (t, 3H), 1,20 (d, 6H), 1,59-1,66 (m, 2H), 1,90-1,95 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 3,19 (Quart, 2H), 3,30-3,35 (m, 2H), 3,60-3,67 (m, 2H), 4,78 (Hept, 1H), 5,24-5,30 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,99 (s, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,33 (d, 1H). Genaue, für C₂₂H₃ON₄O₆S berechnete Masse 478,2, gefunden 479,2 (MH⁺).
Beispiel 11.74: Herstellung von 4-[5-Methyl-6-(4-sulfophenoxy)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C185)
Verbindung C185 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11.15 beschrieben als Feststoff hergestellt (21 mg, 23%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,20 (d, 6H), 1,63-1,67 (m, 2H), 1,91-1,97 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 3,32-3,36 (m, 2H), 3,62-3,67 (m, 2H), 4,78 (Quint, 1H), 5,30-5,32 (m, 1H), 7,06-7,09 (m, 2H), 7,61-7,64 (m, 2H), 8,24 (s, 1H). Genaue, für C₂₀H₂₅N₃O₇S berechnete Masse 451,1, gefunden 452,3 (MH⁺).
Beispiel 11.75: Herstellung von 4-{6-[2-Fluor-4-(2-isopropoxyethoxy)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C184)
Ein Gemisch aus 4-(6-Chlor-5-methylpyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester (147 mg, 0,47 mmol), 2-Fluor-4-(2-isopropoxyethoxy)phenol (0,47 mmol, 1 Äqu.) und K₂CO₃ (0,75 mmol, 1,5 Äqu.) in 2 ml DMSO wurde unter Mikrowellenbestrahlung 40 min lang auf 150°C erhitzt. Das Gemisch wurde durch HPLC gereinigt, um Verbindung C184 als gelbes Öl zu erhalten (273 mg, 96%). ¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ (ppm): 1,23 (d, 6H), 1,27 (d, 6H), 1,79-1,86 (m, 2H), 1,97- 2,04 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 3,43-3,50 (m, 2H), 3,73-3,79 (m, 3H), 3,82 (t, 2H), 4,09 (t, 2H), 4,95 (Heptett, 1H), 5,33-5,36 (m, 1H), 6,70-6,78 (m, 2H), 7,08 (t, 1H), 8,27 (s, 1H). Genaue, für C₂₅H₃₄FN₃O₆ berechnete Masse 491,2, gefunden 492,4 (MH⁺).
Beispiel 11.76: Herstellung von 3-tert-Butoxy-1-{4-[6-(2-fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}propan-1-on (Verbindung C161)
Ein Gemisch aus 4-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methyl-6-(piperidin-4-yloxy)pyrimidin (76 mg, 0,2 mmol), 3-tert-Butoxypropionsäure (0,26 mmol, 1,3 Äqu.), HATU (0,26 mmol, 1,3 Äqu.) und Triethylamin (0,4 mmol, 2 Äqu.) in 2 ml DMF wurde bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Das Gemisch wurde durch HPLC gereinigt, um Verbindung C161 als weißen Feststoff zu erhalten (88 mg, 86%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,20 (s, 9H), 1,91-1,96 (m, 2H), 2,02-2,10 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,72 (t, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,62-3,64 (m, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,86-3,91 (m, 2H), 5,41-5,46 (m, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,78-7,82 (m, 2H), 8,23 (s, 1H). Genaue, für C₂₄H₃₂FN₃O₆S berechnete Masse 509,2, gefunden 510,6 (MH⁺).
Beispiel 11.77: Herstellung von 2-Ethoxy-1-{4-[6-(2-fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}ethanon (Verbindung C163)
Ein Gemisch 4-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methyl-6-(piperidin-4-yloxy)pyrimidin (76 mg, 0,2 mmol), 2-Ethoxyessigsäure (0,26 mmol, 1,3 Äqu.), HATU (0,26 mmol, 1,3 Äqu.) und TEA (0,4 mmol, 2 Äqu.) in 2 ml THF wurde unter Mikrowellenbestrahlung 30 min lang auf 120°C erhitzt. Das Gemisch wurde durch HPLC gereinigt, um Verbindung C163 als weißen Feststoff zu erhalten (55 mg, 59%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,25 (t, 3H), 1,86-1,90 (m, 2H), 2,01-2,09 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,51-3,69 (m, 2H), 3,59 (q, 2H), 3,76-3,87 (m, 2H), 4,21 (s, 2H), 5,41-5,44 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,78-7,82 (m, 2H), 8,21 (s, 1H). Genaue, für C₂₁H₂₆FN₃O₆S 467,2, gefunden 468,5 (MH⁺).
Beispiel 11.78: Herstellung von {4-(6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-(tetrahydrofuran-2-yl)methanon (Verbindung C164)
Ein Gemisch aus 4-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methyl-6-(piperidin-4-yloxy)pyrimidin (76 mg, 0,2 mmol), Tetrahydrofuran-2-carbonsäure (0,26 mmol, 1,3 Äqu.), HATU (0,26 mmol, 1,3 Äqu.) und TEA (0,4 mmol, 2 Äqu.) in 2 ml THF wurde unter Mikrowellenbestrahlung 30 min lang auf 120°C erhitzt. Das Gemisch wurde durch HPLC gereinigt, um Verbindung C164 als gelben Feststoff zu erhalten (78 mg, 81%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,85-2,17 (m, 8H), 2,21 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,75-3,80 (m, 2H), 3,86-3,91 (m, 2H), 3,96-4,01 (m, 2H), 4,68 (t, 1H), 5,40-5,45 (m, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,78-7,82 (m, 2H), 8,21 (s, 1H). Genaue, für C₂₂H₂₆FN₃O₆S berechnete Masse 479,2, gefunden 480,3 (MH⁺).
Beispiel 11.79: Herstellung von (S)-1-{4-(6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-3-methyl-2-methylaminobutan-1-on (Verbindung C165)
Verbindung C165 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11.78 beschrieben als gelber Feststoff hergestellt (7 mg, 7%). Genaue, für C₂₃H₃₁FN₄O₅S berechnete Masse 494,2, gefunden 495,5 (MH⁺).
Beispiel 11.80: Herstellung von (S)-1-{4-(6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-3-hydroxybutan-1-on (Verbindung C171)
Verbindung C171 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11.78 beschrieben als weißer Feststoff hergestellt (31 mg, 33%). Genaue, für C₂₁H₂₆FN₃O₆S berechnete Masse 467,2, gefunden 468,6 (MH⁺).
Beispiel 11.81: Herstellung von (R)-1-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-3-methyl-2-methylaminobutan-1-on (Verbindung C170)
Verbindung C170 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11.78 beschrieben als gelber Feststoff hergestellt (16 mg, 16%). Genaue, für C₂₃H₃₁FN₄O₅S berechnete Masse 494,2, gefunden 495,5 (MH⁺).
Beispiel 11.82: Herstellung von (R)-N-(1-{4-(6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonyl}-2-methylpropyl)acetamid (Verbindung C172)
Verbindung C172 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11.78 beschrieben als weißer Feststoff hergestellt (83 mg, 80%). ¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ (ppm): 0,95-0,99 (m, 6H), 1,78-1,91 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,04-2,05 (m, 2H), 2,23 (d, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,58-3,64 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,70 (d, 1H), 5,45-5,47 (m, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,84-7,88 (m, 2H), 8,16 (s, 1H). Genaue, für C₂₄H₃₁FN₄O₆S berechnete Masse 522,2, gefunden 523,5 (MH⁺).
Beispiel 11.83: Herstellung von (S)-N-(1-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonyl}-2-methylpropyl)acetamid (Verbindung C173)
Verbindung C173 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11.78 beschrieben als weißer Feststoff hergestellt (89 mg, 80%). ¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ (ppm): 0,96-0,99 (m, 6H), 1,77-1,82 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,04-2,10 (m, 2H), 2,23 (d, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,75-3,77 (m, 2H), 3,86-3,88 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,70 (d, 1H), 5,45-5,47 (m, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,85-7,89 (m, 2H), 8,17 (s, 1H). Genaue, für C₂₄H₃₁FN₄O₆S berechnete Masse 522,2, gefunden 523,5 (MH⁺).
Beispiel 11.84: Herstellung von (R)-N-(2-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-1-methyl-2-oxoethyl)acetamid (Verbindung C174)
Verbindung C174 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11.78 beschrieben als weißer Feststoff hergestellt (84 mg, 85%). ¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ (ppm): 1,32 (d, 3H), 1,79-1,91 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 2,04-2,10 (m, 2H), 2,23 (d, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,75-3,99 (m, 2H), 3,86-3,88 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 5,46-5,48 (m, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,85-7,89 (m, 2H), 8,17 (s, 1H). Genaue, für C₂₂H₂₇FN₄O₆S berechnete Masse 494,2, gefunden 495,5 (MH⁺).
Beispiel 11.85: Herstellung von (S)-N-(2-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-1-methyl-2-oxoethyl)acetamid (Verbindung C175)
Verbindung C175 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11.78 beschrieben als weißer Feststoff hergestellt (81 mg, 82%). ¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ (ppm): 1,32 (d, 3H), 1,82-1,99 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,24 (d, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,46-3,55 (m, 2H), 3,74-3,81 (m, 1H), 3,92-4,02 (m, 2H), 5,45-5,48 (m, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,85-7,90 (m, 2H), 8,17 (s, 1H). Genaue, für C₂₂H₂₇FN₄O₆S berechnete Masse 494,2, gefunden 495,5 (MH⁺).
Beispiel 11.86: Herstellung von 3-Amino-1-{4-[6-(2-fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-4-methylpentan-1-on (Verbindung C182)
Verbindung C182 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11.78 beschrieben als weißer Feststoff hergestellt (3 mg, 3%). Genaue, für C₂₃H₃₁FN₄O₅S berechnete Masse 494,2, gefunden 495,5 (MH⁺).
Bezugsbeispiel 11.87: Herstellung von (1-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methyl-pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonyl}-2-methylpropyl)carbaminsäure-tert-butylester (Verbindung C180)
Verbindung C180 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11.78 beschrieben als gelber Feststoff hergestellt (143 mg, 88%). Genaue, für C₂₇H₃₇FN₄O₇S berechnete Masse 580,2, gefunden 581,4 (MH⁺).
Beispiel 11.88: Herstellung von 2-Amino-1-{4-[6-(2-fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-3-methylbutan-1-on (Verbindung C183)
Ein Gemisch aus Verbindung C180 (68 mg, 0,12 mmol) in 4M HCl in Dioxan (1,5 ml) und Dioxan (2 ml) wurden 40 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde durch HPLC gereinigt, um Verbindung C183 als weißen Feststoff zu erhalten (50 mg, 86%). ¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ (ppm): 1,04 (d, 3H), 1,13 (d, 3H), 1,87-1,92 (m, 2H), 2,04-2,14 (m, 3H), 2,24 (d, NH2), 2,82 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,52-3,65 (m, 2H), 3,81-3,83 (m, 2H), 4,36 (m, 1H), 5,49-5,51 (m, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,86-7,90 (m, 2H), 8,18 (s, 1H). Genaue, für C₂₂H₂₉FN₄O₅S berechnete Masse 480,2, gefunden 481,3 (MH⁺).
Beispiel 11.89: Herstellung von 4-[6-(3-Fluorbiphenyl-4-yloxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C236)
Verbindung C236 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11.70 beschrieben als weißer Feststoff hergestellt (51 mg, 55%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,28 (d, 6H), 1,81-1,86 (m, 2H), 1,99-2,04 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 3,44-3,50 (m, 2H), 3,74-3,80 (m, 2H), 4,96 (Heptett, 1H), 5,34-5,38 (m, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,36-7,47 (m, 5H), 7,57 (d, 2H), 8,28 (s, 1H). Genaue, für C₂₆H₂₈FN₃O₄ berechnete Masse 465,2, gefunden 466,5.
Beispiel 11.90: Herstellung von 4-(6-(2-Fluor-4-pyridin-3-ylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C237)
Verbindung C237 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11.70 beschrieben als gelber Feststoff hergestellt (11 mg, 12%). ¹HNMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,27 (d, 6H), 1,80-1,83 (m, 2H), 1,98-2,02 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 3,41-3,47 (m, 2H), 3,74-3,79 (m, 2H), 4,94 (Heptett, 1H), 5,34-5,38 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,90-7,94 (m, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,43-8,46 (m, 1H), 8,83 (d, 1H), 9,12 (s, 1H). Genaue, für C₂₅H₂₇FN₄O₄ berechnete Masse 466,2, gefunden 467,6.
Beispiel 11.91: Herstellung von 4-(6-(2-Fluor-4-pyridin-4-ylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C235)
Verbindung C235 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11.70 beschrieben als gelber Feststoff hergestellt (13 mg, 14%). ¹HNMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,27 (d, 6H), 1,79-1,83 (m, 2H), 1,98-2,04 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 3,40-3,47 (m, 2H), 3,75-3,79 (m, 2H), 4,95 (Heptett, 1H), 5,34-5,38 (m, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,58-7,62 (m, 2H), 8,01 (d, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,90 (d, 2H). Genaue, für C₂₅H₂₇FN₄O₄ berechnete Masse 466,2, gefunden 467,6.
Beispiel 11.92: Herstellung von 4-[6-(2-Fluor-4-thiophen-3-ylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C239)
Verbindung C239 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11.70 als weißer Feststoff hergestellt (29 mg, 31%). ¹HNMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,27 (d, 6H), 1,78-1,83 (m, 2H), 1,97-2,01 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 3,40-3,47 (m, 2H), 3,73-3,79 (m, 2H), 4,94 (Heptett, 1H), 5,34-5,36 (m, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,39-7,45 (m, 4H), 8,24 (s, 1H). Genaue, für C₂₄H₂₆FN₃O₄S berechnete Masse 471,2, gefunden 472,4.
Beispiel 11.93: Herstellung von 4-[6-(2-Fluor-4-pyrimidin-5-ylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C238)
Verbindung C238 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11.70 beschrieben als weißer Feststoff hergestellt (10 mg, 11%). Genaue, für C₂₄H₂₆FN₅O₄ berechnete Masse 467,2, gefunden 468,6.
Beispiel 11.94: Herstellung von 4-{6-[2-Fluor-4-(5-methoxypyridin-3-yl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C234)
Verbindung C234 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11.70 beschrieben als weißer Feststoff hergestellt (TFA-Salz, 192 mg, 71%). ¹HNMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 1,26-1,28 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,77-1,83 (m, 2H), 1,98-2,06 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 3,40-3,46 (m, 2H), 3,76-3,85 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,92-4,98 (m, 1H), 5,33-5,38 (m, 1H), 7,37-7,45 (m, 3H), 7,77-7,78 (m, 1H), 8,23-8,24 (d, J = 4,67, 1H), 8,45-8,46 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H). Genaue, für C₂₆H₂₉FN₄O₅ berechnete Masse 496,21, gefunden 497,4.
Beispiel 11.95: Herstellung von 4-[6-(4-Ethinyl-2-fluorphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung C240)
Pd(II)-(PhCN)₂Cl₂ (15 mg, 0,039 mmol) und Cul (9 mg, 0,047 mmol) wurden in wasserfreiem Dioxan (3 ml) gelöst, 10 Gew.-% P(t-Bu)₃ in Hexan (0,200 ml, 13,6 mg, 0,067 mmol), NH(i-Pr)₂ (0,085 ml, 0,60 mmol), 4-[6-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (243 mg, 0,50 mmol), und TMS-Acetylen (0,083 ml, 0,60 mmol) wurden zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde verschlossen, mit Stickstoff gespült und bei Raumtemperatur 12 h lang gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit EtOAc (15 ml) verdünnt, das Gemisch wurde durch ein Kieselgelkissen filtriert, das Lösungsmittel wurde im Vakuum bei 23°C abgedampft, um ein dunkles Öl zu erhalten, das in THF (3,5 ml) und MeOH (1,5 ml) gelöst wurde. 1,0 N NaOH (0,75 ml, 0,75 mmol) wurde zugesetzt, und nach 5 min wurde Eisessig (0,086 ml, 1,5 mmol) zugesetzt. Nach dem Zusatz von Kieselgel (2,4 g) wurde das Lösungsmittel im Vakuum bei 25°C abdedampft, um einen Feststoff zu erhalten, der mit Stößel und Mörser pulverisiert wurde. Dieses Rohprodukt wurde an Silica adsorbiert und durch Flashchromatographie unter Verwendung von Hexan-EtOAc, 82:18, dann Hexan-EtOAc, 75:25, Vol./Vol., gereinigt, um die Titelverbindung C240 als Harz zu erhalten (67 mg, 32% über 2 Stufen). ¹H-NMR (400 HMz, CDCl₃) δ (ppm): 1,25 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,78 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 3,07 (s, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 4,92 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 8,18 (s, 1H). LRMS, berechnet für C₂₂H₂₄FN₃O₄ 413,18, gefunden 414,5 (M+H).
BEISPIEL 12
Synthese von Verbindungen der vorliegenden Erfindung
Beispiel 12.1: Herstellung von 4-{Cyclopropyl-(6-(2-fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]amino}methyl)piperidin-1-carbonsäuretert-butylester (Verbindung D1)
Ein Gemisch aus 4-{[(6-Chlor-5-methylpyrimidin-4-yl)cyclopropylamino]methyl}piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (200 mg, 0,5 mmol), Kaliumcarbonat (208 mg, 1,5 mmol) und 2-Fluor-4-methansulfonylphenol (95 mg, 0,5 mmol) in 2 ml DMF wurde unter Mikrowellenbestrahlung 4 h lang auf 160°C erhitzt. Das Gemisch wurde durch HPLC gereinigt, um Verbindung D1 als gelben Feststoff zu erhalten (93 mg, 35%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 0,69-0,73 (m, 2H), 0,97-1,02 (m, 2H), 1,10-1,17 2H), 1,45 (s, 9H), 1,71 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,98-2,07 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,72 (1, J = 12,4 Hz, 2H), 3,07-3,11 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,52 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,12 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,80-7,84 (m, 2H), 8,34 (s, 1H). Genaue, für C₂₆H₃₅FN₄O₅S berechnete Masse 534,2, gefunden 535,4 (MH⁺).
Beispiel 12.2: Herstellung von 4-({Cyclopropyl-(6-(2-fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]amino}-methyl)piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung D2)
Ein Gemisch aus Cyclopropyl-[6-(2-fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]piperidin-4-ylmethylamin (65 mg, 0,15 mmol) und Triethylamin (23 mg, 0,225 mmol) in 2 ml THF wurde bei Raumtemperatur 10 min lang gerührt. Zu diesem Gemisch wurde Isopropylchlorformiat (0,225 mmol) zugetropft. Dann wurde das Gemisch mit Wasser gequencht, mit Ethylacetat extrahiert und im Vakuum getrocknet, um Verbindung D2 als gelben Feststoff zu erhalten (65 mg, 83%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ (ppm): 0,69-0,64 (m, 2H), 0,83-0,88 (m, 2H), 1,12-1,15 (m, 2H), 1,23 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,72 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 1,94-2,02 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,73 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 2,97-3,17 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,49-3,55 (m, 2H), 4,09-4,23 (m, 2H), 4,90 (Heptett, J = 6,3 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,76-7,80 (m, 2H), 8,12 (s, 1H). Genaue, für C₂₅H₃₃FN₄O₅S berechnete Masse 520,2, gefunden 521,5 (MH⁺).
BEISPIEL 13
Synthese von Verbindungen der vorliegenden Erfindung
Beispiel 13.1: Herstellung von 4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenylamino)-5-methylpyrimidin-4-ylsulfanyl]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung E1)
Stufe 1: Herstellung von 4-(6-Chlor-5-methylpyrimidin-4-ylsulfanyl)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
Zu einem Gemisch aus 4-Mercaptopiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (1,5352 g, 7,06 mmol) und 4,6-Dichlor-5-methylpyrimidin (1,1512 g, 7,06 mmol) in 15 ml THF wurde Natrium-t-butoxid (1 M in THF, 8,3 ml, 8,3 mmol) zugetropft. Nach 5 min wurde das Gemisch eingeengt, und der Rückstand wurde mit CH₂Cl₂ und H₂O extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt, um 4-(6-Chlor-5-methylpyrimidin-4-ylsulfanyl)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als gelblichen Feststoff zu erhalten (2,3469 g, 97%). Genaue, für C₁₅H₂₂ClN₃O₂S berechnete Masse 343,11, gefunden 344,1 (MH⁺).
Stufe 2: Herstellung von 4-Chlor-5-methyl-6-(piperidin-4-ylsulfanyl)pyrimidin
Ein Gemisch aus 4-(6-Chlor-5-methylpyrimidin-4-ylsulfanyl)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (2,3469 g, 6,82 mmol) und 40 ml 4 M HCl in Dioxan wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt, um 4-Chlor-5-methyl- 6-(piperidin-4-ylsulfanyl)pyrimidin als gelblichen Feststoff zu erhalten (1,8985 g, 99 %). Genaue, für C₁₀H₁₄ClN₃S berechnete Masse 243,06, gefunden 244,1 (MH⁺).
Stufe 3: Herstellung von 4-(6-Chlor-5-methylpyrimidin-4-ylsulfanyl)piperidin-1-carbonsäureisopropylester
Ein Gemisch aus 4-Chlor-5-methyl-6-(piperidin-4-ylsulfanyl)pyrimidin (HCl-Salz, 1,8985 g, 6,77 mmol) und Triethylamin (2,825 ml, 0,02 mol) in 50 ml CH₃CN wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 15 min wurde Isopropylchlorformiat (1M in Toluol, 8,13 ml, 8,13 mmol) langsam bei 0°C zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 3 h wurde das Gemisch eingeengt und mit EtOAc und gesättigtem NaHCO₃ extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt, um 4-(6-Chlor-5-methylpyrimidin-4-ylsulfanyl)piperidin-1-carbonsäureisopropylester als gelbliches Öl zu erhalten (1,9143 g, 85%). Genaue, für C₁₄H₂₀ClN₃O₂S berechnete Masse 329,1, gefunden 330,3 (MH⁺).
Stufe 4: Herstellung von 4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenylamino)-5-methylpyrimidin-4-ylsulfanyl]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung E1)
Ein Gemisch aus 4-(6-Chlor-5-methylpyrimidin-4-ylsulfanyl)piperidin-1-carbonsäureisopropylester (1,2234 g, 3,7 mmol), 2-Fluor-4-methansulfonylphenylamin (702 mg, 3,7 mmol), Palladiumacetat (84,3 mg, 0,37 mmol), 2-(Di-t-butylphosphino)biphenyl (11 mg, 0,037 mmol) und Natrium-tert-butoxid (891,8 mg, 9,28 mmol) in 15 ml 1,4-Dioxan wurde mittels Mikrowellen 2 h lang auf 120°C erhitzt. Das Gemisch wurde dann durch HPLC gereinigt, um Verbindung E1 als gelbbraunen Feststoff zu erhalten (TFA-Salz, 601,1 mg, 27%). ¹HNMR (MeOH-d₄, 400 MHz) δ (ppm): 1,16-1,17 (d, J = 6,32 Hz, 6H), 1,49-1,58 (m, 2H), 2,00-2,04 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,21-3,23 (m, 2H), 3,90-3,94 (m, 2H), 4,01-4,08 (m, 1H), 4,75-4,81 (m, 1H), 7,66-7,68 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 8,01-8,05 (m, 1H), 8,27 (s, 1H). Genaue, für C₂₁H₂₇FN₄O₄S₂ berechnete Masse 482,15, gefunden 483,4 (MH⁺).
BEISPIEL 14
Vorschrift für RUP3-Dosis-Reaktionen in Melanophoren
Melanophoren werden wie von M.N. Potenza und M.R. Lerner in Pigment Cell Research 5, 372–378 (1992) beschrieben in Kultur gehalten und unter Einsatz von Elektroporation mit dem RUP3-Expressionsvektor (pCMV) transfiziert. Nach der Elektroporation werden die transfizierten Zellen für den Test in 96-Well-Platten ausplattiert. Dann werden die Zellen 48 h lang sich vermehren gelassen, damit sie sich vom Elektroporationsverfahren erholen und maximale Rezeptorexpressionswerte erreichen können.
Am Tag des Tests wird das Wachstumsmedium der Zellen mit serumfreiem Puffer, der 10 nM Melatonin enthielt, ersetzt. Das Melatonin wirkt über einen endogenen Gi-gekuppelten GPCR in den Melanophoren, um die intrazellulären cAMP-Werte zu senken. Als Reaktion auf gesenkte cAMP-Werte verlagern die Melanophoren ihr Pigment in das Zentrum der Zelle. Das Nettoergebnis davon ist eine deutliche Senkung des Absorptionswerts der Zellmonoschicht im Well, gemessen bei 600–650 nM.
Nach 1 Stunde Inkubation in Melatonin sind die Pigmente vollständig in den Zellen aggregiert. An diesem Punkt wird die Grundlinienabsorption abgelesen. Reihenverdünnungen von Testverbindungen werden dann zur Platte zugesetzt, und Verbindungen, die RUP3 stimulieren, führen zu Steigerungen der intrazellulären cAMP-Werte. Als Reaktion auf diese erhöhten cAMP-Werte verlagern die Melanophoren ihr Pigment zurück in die Zellperipherie. Nach einer Sunde sind die Pigmente der stimulierten Zellen vollständig dispergiert. Die Zellmonoschicht im dispergierten Zustand absorbiert viel mehr Licht im Bereich von 600–650 nm. Die gemessene Steigerung der Absorption im Vergleich zur Grundlinienablesung ermöglicht die Quantifizierung des Grads der Rezeptorstimulierung und die Darstellung einer Dosis-Wirkungs-Kurve.
Die Verbindungen in den obigen Beispielen wurde mithilfe des Melanophorentests gescreent. Veranschaulichende Beispiele und ihre entsprechenden EC₅₀-Werfe sind in der nachstehenden Tabelle 8 zusammengefasst. Tabelle 8

Verbindung RUP3 (EC₅₀) (nM)

A11 86

A14 242

A24 185

A27 76,5

A32 43,5

A39 16,9

A90 52

B4 300

C168 28,3
Andere Verbindungen der Beispiele wiesen EC₅₀-Aktivitäten im Membrancyclasetest von weniger als etwa 10 μM auf.
BEISPIEL 15
Nahrungsmittelaufnahmeuntersuchung

Männlichen ZDF-(Zucker Diabetic Fatty)Ratten mit einem Gewicht von 350 g bis 400 g wurden unabhängig voneinander Dosen von zwei strukturell unterschiedlichen Chemotypen verabreicht, die Agonismus zum RUP3-Rezeptor aufweisen. Den Ratten wurde täglich oral mittels einer Sonde entweder ein Vehikel (100% PEG 400), eine erste Verbindung (30 mg/kg, 100 mg/kg) oder eine zweite Verbindung (10 mg/kg, 30 mg/kg) in eine Menge von 3 ml/kg verabreicht. Das Körpergewicht und die Nahrungsmittelaufnahme wurden überwacht und täglich aufgezeichnet. Die nachstehende Tabelle zeigt das Körpergewicht (g) und die gesamte Nahrungsmittelaufname (g) nach 7 Tagen und nach 14 Tagen Verabreichung.

		gesamte Nahrungsmittelaufnahme (g)		Körpergewicht (g)
Substanz	Dosis (mg/kg)	Woche 1	Woche 2	Woche 1	Woche 2
erste Verbindung	Vehikel	321	672	390	395
	30 mg/kg	271	557	383	383
	100 mg/kg	211	457	361	376
zweite Verbindung	Vehikel	261	563	393	393
	10 mg/kg	217	459	388	390
	30 mg/kg	159	307	377	373

Sequenzprotokoll

Claims

Verbindung, ausgewählt aus Verbindungen der Formel (I):
und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Hydraten, Solvaten und N-Oxiden davon; worin: A und B jeweils unabhängig voneinander C_1-3-Alkylen sind, das gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus: C_1-3-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Carboxy, Cyano, C_1-3-Halogenalkyl und Halogen; D N-R₂ ist; E N, C oder CR₄ ist; --- eine Einfachbindung ist, wenn E N oder CR₄ ist, oder: --- eine Doppelbindung ist, wenn E C ist; V₁ eine Bindung ist; V₂ C_3-6-Cycloalkylen oder C_1-3-Alkylen ist, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus: C_1-3-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Carboxy, Cyano, C_1-3-Halogenalkyl und Halogen; oder: V₂ eine Bindung ist; W NR₅, O, S, S(O) oder S(O)₂ ist; oder: W fehlt; Q NR₆, O, S, S(O) oder S(O)₂ ist; X N oder CR₇ ist; Y N oder CR₈ ist; Z ausgewählt ist aus: C_1-5-Acyl, C_1-5-Acyloxy, C_2-6-Alkenyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Alkylthiocarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylthioureyl, C_1-4-Alkylureyl, Amino, C_1-2-Alkylamino, C_2-4-Dialkylamino, Carbamimidoyl, Carbo-C_1-6-alkoxy, Car boxamid, Carboxy, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, C_4-8-Diacylamino, C_2-6-Dialkylcarboxamid, C_2-6-Dialkylthiocarboxamid, C_2-6-Dialkylsulfonamid, C_2-6-Dialkylsulfonylamino, Formyl, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylcarboxamid, C_1-4-Halogenalkylsulfinyl, C_1-4-Halogenalkylsulfonyl, C_1-4-Halogenalkylthio, Halogen, Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl, Hydroxyl, Hydroxycarbamimidoyl, Hydroxylamino, Nitro und Tetrazolyl, worin C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl und Heterocyclyl jeweils gegebenenfalls mit 1, 2, 3 oder 4 Gruppen substituiert sind, die ausgewählt sind aus: C_1-5-Acyl, C_1-5-Acyloxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylureyl, Amino, C_1-2-Alkylamino, C_2-4-Dialkylamino, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, Formyl, C_1-4-Halo genalkoxy, C_1-4-Halogenalkylsulfinyl, C_1-4-Halogenalkylsulfonyl, C_1-4-Halogenalkylthio, Halogen, Hydroxyl, Hydroxylamino und Nitro, und worin das C_1-7-Alkyl gegebenenfalls mit Amino substituiert ist; oder: Z eine Gruppe der Formel (A) ist:
worin: R₉ H, C_1-8-Alkyl oder C_3-7-Cycloalkyl ist; und R₁₀ H, Nitro oder Nitril ist; Ar₁ Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Benzofuranyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Chinolin, Benzoxazol, Benzothiazol, 1H-Benzimidazol, Isochinolin, Chinazolin oder Chinoxalin ist, die jeweils gegebenenfalls mit R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ und R₁₅ substituiert sind; worin: R₁₁ ausgewählt ist aus: C_1-5-Acyl, C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-5-Acyloxy, C_2-6-Alkenyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-6-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylthiocarboxamid, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylthioureyl, C_1-4-Alkylureyl, Amino, Arylsulfonyl, Carbamimidoyl, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyloxy, C_2-5-Dialkylamino, C_2-6-Dialkylcarboxamid, C_2-6-Dialkylthiocarboxamid, Guanidinyl, Halogen, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylsulfinyl, C_1-4-Halogenalkylsulfonyl, C_1-4-Halogenalkylthio, Heterocyclyl, Heterocyclyloxy, Heterocyclylsulfonyl, Heterocyclylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroarylcarbonyl, Hydroxyl, Nitro, C_4-7-Oxocycloalkyl, Phenoxy, Phenyl, Sulfonamid, Sulfonsäure und Thiol, und worin C_1-5-Acyl, C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Arylsulfonyl, Carbamimidoyl, C_2-6-Dialkylamino, Heterocyclyl, Heterocyclylcarbonyl, Heteroaryl, Phenoxy und Phenyl gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: C_1-5-Acyl, C_1-5-Acyloxy, C_2-6-Alkenyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylureyl, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyloxy, C_2-6-Dialkylamino, C_2-6-Dialkylcarboxamid, Halogen, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylsulfinyl, C_1-4-Halogenalkylsulfonyl, C_1-4-Halogenalkylthio, Heteroaryl, Heterocyclyl, Hydroxyl, Nitro, Phenyl und Phosphonooxy, worin das C_1-7-Alkyl und C_1-4-Alkylcarboxamid jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus: C_1-4-Alkoxy und Hydroxy; oder: R₁₁ eine Gruppe der Formel (B) ist:
worin: "p" und "r" jeweils unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3 sind; und R₁₆ H, C_1-5-Acyl, C_2-6-Alkenyl, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Alkylsulfonamid, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-6-Dialkylcarboxamid, Halogen, Heteroaryl oder Phenyl ist, und worin das Heteroaryl oder Phenyl gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: C_1-4-Alkoxy, Amino, C_1-4-Alkylamino, C_2-6-Alkinyl, C_2-8-Dialkylamino, Halogen, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl und Hydroxyl; und R₁₂, R₁₃, R₁₄ und R₁₅ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: C_1-5-Acyl, C_1-5-Acyloxy, C_2-6-Alkenyl_, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylureyl, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-6-Dialkylcarboxamid, Halogen, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylsulfinyl, C_1-4-Halogenalkylsulfonyl, C_1-4-Halogenalkylthio, Hydroxyl und Nitro; zwei benachbarte Gruppen, ausgewählt aus: R₁₂, R₁₃, R₁₄ und R₁₅, gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine 5-, 6- oder 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Heterocyclylgruppe bilden können, die mit Ar₁ fusioniert ist, worin die 5-, 6- oder 7-gliedrige Gruppe gegebenenfalls mit Halogen substituiert ist; R₁, R₇ und R₈ jeweils H sind; R₂ ausgewählt ist aus: C_1-8-Alkyl, Amino, Aryl, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, Halogen, Heteroaryl und Hydroxyl; und worin C_1-8-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus: C_1-5-Acyl, C_1-5-Acyloxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylthiocarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylthioureyl, C_1-4-Alkylureyl, Amino, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_3-6-Cycloalkyl, C_3-6-Cycloalkyl-C_1-3-heteroalkylen, C_2-8-Dialkylamino, C_2-6-Dialkylcarboxamid, C_2-6-Dialkylthiocarboxamid, C_2-6-Dialkylsulfonamid, C_1-4-Alkylthioureyl, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylsulfinyl, C_1-4-Halogenalkylsulfonyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylthio, Halogen, Heterocyclyl, Hydroxyl, Hydroxylamino und Nitro; oder: R₂ -Ar₂-Ar₃ ist worin: Ar₂ und Ar₃ jeweils unabhängig voneinander Aryl oder Heteroaryl sind, die gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus: H, C_1-5-Acyl, C_1-5-Acyloxy, C_1-4-Alkoxy_, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylthiocarboxamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Amino, C_1-4-Alkylamino, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_3-6-Cycloalkyl, C_2-8-Dialkyl amino, C_2-6-Dialkylcarboxamid, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, Halogen, Hydroxyl und Nitro; oder: R₂ eine Gruppe der Formel (C) ist:
worin: R₁₇ H, C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder OR₁₉ ist; R₁₈ F, Cl, Br, CN oder NR₂₀R₂₁ ist; worin: R₁₉ H, C_1-8-Alkyl oder C_3-7-Cycloalkyl ist; und R₂₀ und R₂₁ jeweils unabhängig voneinander H, C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Aryl, oder Heteroaryl sind; oder: R₂ eine Gruppe der Formel (D) ist:
worin: G -CR₂₃R₂₄C(O)-, -C(O)-, -CR₂₃R₂₄C(O)NR₂₅-, -C(O)NR₂₃-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(S)NR₂₃-, -C(S)O-, -CR₂₃R₂₄-, -S(O)₂- oder eine Bindung ist, worin: R₂₃, R₂₄ und R₂₅ jeweils unabhängig voneinander H oder C_1-8-Alkyl sind; und R₂₂ H, C_1-8-Alkyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus: C_1-5-Acyl, C_1-5-Acyloxy, C_2-6-Alkenyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylthiocarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylthioureyl, C_1-4-Alkylureyl, Amino, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-8-Dialkylamino, C_2-6-Dialkylcarboxamid, C_2-6-Dialkylthiocarboxamid, C_2-6-Dialkylsulfonamid, C_1-4-Alkylthioureyl, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylsulfinyl, C_1-4-Halogenalkylsulfonyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylthio, Halogen, Heteroaryl, Heterocyclyl, Hydroxyl, Hydroxylamino, Nitro, Phenyl, Phenoxy und Sulfonsäure, worin das C_1-7-Alkyl, Heteroaryl, Phenyl und Phenoxy jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus: C_1-5-Acyl, C_1-5-Acyloxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylthiocarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylthioureyl, C_1-4-Alkylureyl, Amino, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-8-Dialkylamino, C_2-6-Dialkylcarboxamid, C_2-6-Dialkylthiocarboxamid, C_2-6-Dialkylsulfonamid, C_1-4-Alkylthioureyl, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylsulfinyl, C_1-4-Halogenalkylsulfonyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylthio, Halogen, Heterocyclyl, Hydroxyl, Hydroxylamino und Nitro; und R₄, R₅ und R₆ jeweils unabhängig voneinander H, C_1-8-Alkyl oder C_3-7-Cycloalkyl sind, worin das C_1-8-Alkyl gegebenenfalls mit C_1-4-Alkoxy, C_3-7-Cycloalkyl oder Heteroaryl substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin X N ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin Y N ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin X und Y beide N sind.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin --- eine Einfachbindung ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin V₂ eine Bindung ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin V₂ eine Gruppe -CH₂- oder -CH₂CH₂- ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R₂ eine Gruppe der Formel (D) ist:
worin: G -CR₂₃R₂₄C(O)-, -C(O)-, -CR₂₃R₂₄C(O)NR₂₃-, -C(O)NR₂₃-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(S)NR₂₃-, -C(S)O-, -CR₂₃R₂₄-, -S(O)₂- oder eine Bindung ist; R₂₃ und R₂₄ jeweils unabhängig voneinander H oder C_1-8-Alkyl sind; und R₂₂ H, C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus: C_1-5-Acyl, C_1-5-Acyloxy, C_2-6-Alkenyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylthiocarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylthioureyl, C_1-4-Alkylureyl, Amino, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-8-Dialkylamino, C_2-6-Dialkylcarboxamid, C_2-6-Dialkylthiocarboxamid, C_2-6-Dialkylsulfonamid, C_1-4-Alkylthioureyl, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylsulfinyl, C_1-4-Halogenalkylsulfonyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylthio, Halogen, Heteroaryl, Heterocyclyl, Hydroxyl, Hydroxylamino, Nitro, Phenyl, Phenoxy und Sulfonsäure, worin das C_1-7-Alkyl, Phenyl und Phenoxy jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus: C_1-5-Acyl, C_1-5-Acyloxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylthiocarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylthioureyl, C_1-4-Alkylureyl, Amino, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-8-Dialkylamino, C_2-6-Dialkylcarboxamid, C_2-6-Dialkylthiocarboxamid, C_2-6-Dialkylsulfonamid, C_1-4-Alkylthioureyl, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylsulfinyl, C_1-4-Halogenalkylsulfonyl, C_1-4-Halogenalkyl; C_1-4-Halogenalkylthio, Halogen, Heterocyclyl, Hydroxyl, Hydroxylamino und Nitro.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin: R₂ die Formel (D) aufweist:
worin: G C(O), C(O)NR₂₃, C(O)O, C(S), C(S)NR₂₃, C(S)O, CR₂₃R₂₄ oder S(O)₂ ist; worin: R₂₃ und R₂₄ unabhängig voneinander H oder C_1-8-Alkyl sind; und R₂₂ C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Phenyl oder Heteroaryl ist, die gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus: C_1-5-Acyl, C_1-5-Acyloxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylthiocarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylthioureyl, C_1-4-Alkylureyl, Amino, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_3-6-Cycloalkyl, C_2-8-Dialkylamino, C_2-6-Dialkylcarboxamid, C_2-6-Dialkylthiocarboxamid, C_2-6-Dialkylsulfonamid, C_1-4-Alkylthioureyl, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylsulfinyl, C_1-4-Halogenalkylsulfonyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylthio, Halogen, Hydroxyl, Hydroxylamino und Nitro.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin: R₂ Heteroaryl ist, das gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus: C_1-5-Acyl, C_1-5-Acyloxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylthiocarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylthioureyl, C_1-4-Alkylureyl, Amino, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_3-6-Cycloalkyl, C_3-6-Cycloalkyl-C_1-3-Heteroalkylen, C_2-8-Dialkylamino, C_2-6-Dialkylcarboxamid, C_2-6-Dialkylthiocarboxamid, C_2-6-Dialkylsulfonamid, C_1-4-Alkylthioureyl, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylsulfinyl, C_1-4-Halogenalkylsulfonyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylthio, Halogen, Heterocyclyl, Hydroxyl, Hydroxylamino und Nitro.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin: R₂ ein 5-gliedriges Heteroaryl ist, das gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus: C_1-5-Acyl, C_1-5-Acyloxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylthiocarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylthioureyl, C_1-4-Alkylureyl, Amino, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_3-6-Cyclo alkyl-C_1-3-heteroalkylen, C_2-8-Dialkylamino, C_2-6-Dialkylcarboxamid, C_2-6-Dialkylthiocarboxamid, C_2-6-Dialkylsulfonamid, C_1-4-Alkylthioureyl, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylsulfinyl, C_1-4-Halogenalkylsulfonyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkylthio, Halogen, Heterocyclyl, Hydroxyl, Hydroxylamino und Nitro.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin: R₂ -C(O)OR₂₂ ist; und R₂₂ C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus: C_2-6-Alkenyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Amino, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxy, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-8-Dialkylamino, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, Halogen, Heteroaryl, Heterocyclyl, Hydroxyl, Phenyl, Phenoxy und Sulfonsäure, worin das C_1-7-Alkyl, Phenyl und Phenoxy jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus: Amino, C_1-4-Halogenalkoxy und Heterocyclyl.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin: R₂ -C(O)OR₂₂ ist, und R₂₂ C_1-8-Alkyl oder C_3-7-Cycloalkyl ist, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus: C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Carboxy, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-8-Dialkylamino, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, Halogen, Heteroaryl, Heterocyclyl, Hydroxyl, Phenyl, Phenoxy und Sulfonsäure.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin: R₂ -C(O)OR₂₂ ist; und R₂₂ C_1-8-Alkyl oder C_3-7-Cycloalkyl ist, worin das C_3-7-Cycloalkyl gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus: C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, Carboxy, C_2-8-Dialkylamino und Halogen.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin: R₂ -C(O)OR₂₂ ist; und R₂₂ C_1-8-Alkyl oder C_3-7-Cycloalkyl ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin: R₂ -C(O)R₂₂ ist; und R₂₂ C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus: C_2-6-Alkenyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Amino, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxy, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-8-Dialkylamino, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, Halogen, Heteroaryl, Heterocyclyl, Hydroxyl, Phenyl, Phenoxy und Sulfonsäure, worin das C_1-7-Alkyl, Phenyl und Phenoxy jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus: Amino, C_1-4-Halogenalkoxy und Heterocyclyl.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin: R₂ -C(O)R₂₂ ist; und R₂₂ C_1-8-Alkyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus: H, C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, Amino, Carboxy, Halogen, Heteroaryl, Hydroxyl, Phenoxy und Sulfonsäure, worin das C_1-7-Alkyl und Phenoxy gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus: Amino, C_1-4-Halogenalkoxy und Heterocyclyl.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin: R₂ -CH₂R₂₂ oder -R₂₂ ist; und R₂₂ C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus: C_1-5-Acyl, C_2-6-Alkenyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Amino, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxy, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-8-Dialkylamino, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, Halogen, Heteroaryl, Heterocyclyl, Hydroxyl, Phenyl, Phenoxy und Sulfonsäure, worin das C_1-7-Alkyl, Phenyl und Phenoxy jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus: Amino, C_1-4-Halogenalkoxy und Heterocyclyl.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin: R₂ -CH₂R₂₂ oder -R₂₂ ist; und R₂₂ C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder Heteroaryl ist, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus: C_1-5-Acyl, C_2-6-Alkenyl, C_1-4-Alkoxy, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxy, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl und Hydroxyl.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin: R₂ -S(O)₂R₂₂ ist; und R₂₂ C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus: C_2-6-Alkenyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Amino, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxy, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-8-Dialkylamino, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, Halogen, Heteroaryl, Heterocyclyl, Hydroxyl, Phenyl, Phenoxy und Sulfonsäure, worin das C_1-7-Alkyl, Phenyl und Phenoxy jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus: Amino, C_1-4-Halogenalkoxy und Heterocyclyl.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin: R₂ -S(O)₂R₂₂ ist; und R₂₂ C_1-8-Alkyl oder Heteroaryl ist und das Heteroaryl gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus: C_1-7-Alkyl.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin: R₂ -CR₂₃R₂₄C(O)R₂₂ ist; R₂₃ und R₂₄ jeweils unabhängig voneinander H oder C_1-8-Alkyl sind; und R₂₂ C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus: C_2-6-Alkenyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Amino, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxy, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-8-Dialkylamino, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, Halogen, Heteroaryl, Heterocyclyl, Hydroxyl, Phenyl, Phenoxy und Sulfonsäure, worin das C_1-7-Alkyl, Phenyl und Phenoxy jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus: Amino, C_1-4-Halogenalkoxy und Heterocyclyl.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin: R₂ -CR₂₃R₂₄C(O)R₂₂ ist; R₂₃ und R₂₄ jeweils unabhängig voneinander H oder C_1-8-Alkyl sind; und R₂₂ Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus: C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Cyano, C_2-8-Dialkylamino, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, Halogen, Heteroaryl und Phenyl.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin: R₂ -CR₂₃R₂₄C(O)NR₂₅R₂₂ ist; R₂₃, R₂₄ und R₂₅ jeweils unabhängig voneinander H oder C_1-8-Alkyl sind; und R₂₂ C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus: C_2-6-Alkenyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Amino, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxy, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-8-Dialkylamino, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, Halogen, Heteroaryl, Heterocyclyl, Hydroxyl, Phenyl, Phenoxy und Sulfonsäure, worin das C_1-7-Alkyl, Phenyl und Phenoxy jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus: Amino, C_1-4-Halogenalkoxy und Heterocyclyl.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin: R₂ -CH₂C(O)NHR₂₂ ist; und R₂₂ Phenyl ist, das gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus: C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Halogenalkyl und Halogen.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 25, worin E CR₄ ist.
Verbindung nach Anspruch 26, worin R₄ H ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 27, worin W NR₅ ist.
Verbindung nach Anspruch 28, worin R₅ H ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 27, worin W O ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 30, worin Q NR₆ ist.
Verbindung nach Anspruch 31, worin R₆ C_1-8-Alkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 31, worin R₆ C_3-7-Cycloalkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 31, worin R₆ H ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 30, worin Q O ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 30, worin Q S ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 36, worin A und B beide -CH₂- sind.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 36, worin A -CH₂CH₂- ist und B -CH₂- ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 36, worin A und B beide -CH₂CH₂- sind.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 39, worin: Ar₁ Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Benzofuranyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Chinolin, Benzoxazol, Benzothiazol, 1H-Benzimidazol, Isochinolin, Chinazolin oder Chinoxalin ist, die jeweils gegebenenfalls mit R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ und R15 substituiert sind; worin: R₁₁ ausgewählt ist aus: C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-6-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Amino, Carbamimidoyl, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_2-6-Dialkylamino, Halogen, Heterocyclyl, Heterocyclyloxy, Heterocyclylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroarylcarbonyl und Sulfonamid, und worin C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylsulfonamid, Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Carbamimidoyl, C_2-6-Dialkylamino, Heterocyclyl, Heterocyclylcarbonyl und Heteroaryl jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, Carboxy, C_3-7-Cycloalkyloxy, C_2-6-Dialkylamino, C_2-6-Dialkylcarboxamid, Heteroaryl, Heterocyclyl, Hydroxyl, Phenyl und Phosphonooxy, worin das C_1-7-Alkyl und C_1-4-Alkylcarboxamid jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus: C_1-4-Alkoxy und Hydroxy; und R₁₂, R₁₃, R₁₄ und R₁₅ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Amino, Carbamimidoyl, Carboxamid, Cyano, C_2-6-Dialkylamino und Halogen.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 39, worin Ar₁ Phenyl ist, das gegebenenfalls mit R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ und R₁₅ substituiert ist; worin: R₁₁ ausgewählt ist aus: C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-6-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Amino, Carbamimidoyl, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_2-6-Dialkylamino, Halogen, Heterocyclyl, Heterocyclyloxy, Heterocyclylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroarylcarbonyl und Sulfonamid, und worin C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Carbamimidoyl, C_2-6-Dialkylamino, Heterocyclyl, Heterocyclylcarbonyl und Heteroaryl jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, Carboxy, C_3-7-Cycloalkyloxy, C_2-6-Dialkylamino, C_2-6-Dialkylcarboxamid, Heteroaryl, Heterocyclyl, Hydroxyl, Phenyl und Phosphonooxy, worin das C_1-7-Alkyl und C_1-4-Alkylcarboxamid jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus: C_1-4-Alkoxy und Hydroxy; und R₁₂, R₁₃, R₁₄ und R₁₅ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Amino, Carbamimidoyl, Carboxamid, Cyano, C_2-6-Dialkylamino und Halogen.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 39, worin Ar₁ Phenyl ist, das gegebenenfalls mit R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ und R₁₅ substituiert ist; worin: R₁₁ ausgewählt ist aus: C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-6-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Carbamimidoyl, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_2-6-Dialkylamino, Halogen, Heterocyclyl, Heterocyclyloxy, Heterocyclylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroarylcarbonyl und Sulfonamid, und worin C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-6-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Carbamimidoyl, C_2-6-Dialkylamino, Heterocyclyl, Heterocyclylcarbonyl und Heteroaryl jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, Carboxy, C_2-6-Dialkylamino, C_2-6-Dialkylcarboxamid, Heteroaryl, Heterocyclyl, Hydroxyl, Phenyl und Phosphonooxy, worin das C_1-7-Alkyl und C_1-4-Alkylcarboxamid jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus: C_1-4-Alkoxy und Hydroxy; und R₁₂, R₁₃, R₁₄ und R₁₅ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Amino, Carbamimidoyl, Carboxamid, Cyano, C_2-6-Dialkylamino und Halogen.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 39, worin Ar₁ Phenyl ist, das gegebenenfalls mit R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ und R₁₅ substituiert ist; worin: R₁₁ ausgewählt ist aus: C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-6-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Carbamimidoyl, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_2-6-Dialkylamino, Halogen, Heterocyclyl, Heterocyclyloxy, Heterocyclylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroarylcarbonyl und Sulfonamid, und worin C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-6-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Carbamimidoyl, C_2-6-Dialkylamino, Heterocyclyl, Heterocyclylcarbonyl und Heteroaryl jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, Carboxy, C_2-6-Dialkylamino, C_2-6-Dialkylcarboxamid, Heteroaryl, Heterocyclyl, Hydroxyl, Phenyl und Phosphonooxy, worin das C_1-7-Alkyl und C_1-4-Alkylcarboxamid jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus: C_1-4-Alkoxy und Hydroxy; und R₁₂, R₁₃, R₁₄ und R₁₅ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: C_1-8-Alkyl und Halogen.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 39, worin Ar₁ Pyridyl ist, das gegebenenfalls mit R₁₁, R₁₂, R₁₃ und R₁₄ substituiert ist; worin: R₁₁ ausgewählt ist aus: C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-6-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Amino, Carbamimidoyl, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_2-6-Dialkylamino, Halogen, Heterocyclyl, Heterocyclyloxy, Heterocyclylcarbonyl, Heteroaryl und Sulfonamid, und worin C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylsulfonamid, Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Carbamimidoyl, C_2-6-Dialkylamino, Heterocyclyl, Heterocyclylcarbonyl und Heteroaryl jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, Carboxy, C_3-7-Cycloalkyloxy, C_2-6-Dialkylamino, C_2-6-Dialkylcarboxamid, Heteroaryl, Heterocyclyl, Hydroxyl, Phenyl und Phosphonooxy worin das C_1-7-Alkyl und C_1-4-Alkylcarboxamid jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus: C_1-4-Alkoxy und Hydroxy; und R₁₂, R₁₃ und R₁₄ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Amino, Carbamimidoyl, Carboxamid, Cyano, C_2-6-Dialkylamino und Halogen.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 39, worin Ar₁ Pyridyl ist, das gegebenenfalls mit R₁₁, R₁₂, R₁₃ und R₁₄ substituiert ist; worin: R₁₁ ausgewählt ist aus: C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Amino, C_2-6-Dialkylamino, Halogen, Heterocyclyl und Sulfonamid, und worin C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, C_2-6-Dialkylamino und Heterocyclyl jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_3-7-Cycloalkyloxy, Heteroaryl, Hydroxyl, Phenyl und Phosphonooxy; und R₁₂, R₁₃ und R₁₄ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Amino, Carbamimidoyl, Carboxamid, Cyano, C_2-6-Dialkylamino und Halogen.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 39, worin Ar₁ Pyridyl ist, das gegebenenfalls mit R₁₁, R₁₂, R₁₃ und R₁₄ substituiert ist; worin: R₁₁ ausgewählt ist aus: C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-3-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Amino, C_2-6-Dialkylamino, Halogen, Heterocyclyl und Sulfonamid, und worin C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, C_2-6-Dialkylamino und Heterocyclyl jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_3-7-Cycloalkyloxy, Heteroaryl, Hydroxyl, Phenyl und Phosphonooxy; und R₁₂, R₁₃ und R₁₄ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: C_1-8-Alkyl und Halogen.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 46, worin Z ausgewählt ist aus: C_1-5-Acyl, C_1-8-Alkyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Alkylsulfonamid, Amino, Carbamimidoyl, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, Heterocyclyl und Hydroxycarbamimidoyl, worin C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl und Heterocyclyl jeweils gegebenenfalls mit 1, 2, 3 oder 4 Gruppen substituiert sind, die ausgewählt sind aus: C_1-5-Acyl, C_1-5-Acyloxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylureyl, Amino, C_1-2-Alkylamino, C_2-4-Dialkylamino, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, Formyl, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkylsulfinyl, C_1-4-Halogenalkylsulfonyl, C_1-4-Halogenalkylthio, Halogen, Hydroxyl, Hydroxylamino und Nitro, und worin das C_1-7-Alkyl gegebenenfalls mit Amino substituiert ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 46, worin Z ausgewählt ist aus: C_1-5-Acyl, C_1-8-Alkyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Alkylsulfonamid, Amino, Carbamimidoyl, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, Heterocyclyl und Hydroxycarbamimidoyl, worin das Heterocyclyl gegebenenfalls mit -CH₂NH₂ substituiert ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 46, worin Z ausgewählt ist aus: C(O)CH₃, C(O)CH₂CH₃, CH₃, CH₂CH₃, C≡CH, NHS(O)₂CH₃, Amino, Carbamimidoyl, Cyano, Cyclopropyl, 4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl, 5-Aminomethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl und Hydroxycarbamimidoyl.
Verbindung nach Anspruch 1, worin: A und B jeweils unabhängig voneinander -CH₂CH₂- oder -CH₂- sind; D N-R₂ ist; V₁ eine Bindung ist; V₂ -CH₂-, -CH₂CH₂- oder eine Bindung ist; W und Q jeweils unabhängig voneinander NH oder O sind; X und Y jeweils unabhängig voneinander N oder CH sind, mit der Maßgabe, dass, wenn: entweder X oder Y CH ist, dann: das andere N ist; Z ausgewählt ist aus: Nitro, C_1-5-Acyl, C_1-8-Alkyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Alkylsulfonamid, Amino, Carbamimidoyl, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, Heterocyclyl und Hydroxycarbamimidoyl, worin das Heterocyclyl gegebenenfalls mit einer Gruppe -CH₂NH₂ substituiert ist; R₂ -C(O)OR₂₂, -C(O)R₂₂, -CH₂R₂₂, -R₂₂, -S(O)₂R₂₂, -CR₂₃R₂₄C(O)R₂₂ oder -CR₂₃R₂₄C(O)NR₂₅R₂₂ ist, worin: R₂₂ C_1-8-Alkyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus: C_2-6-Alkenyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Amino, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxy, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-8-Dialkylamino, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, Halogen, Heteroaryl, Heterocyclyl, Hydroxyl, Phenyl, Phenoxy und Sulfonsäure, worin das C_1-7-Alkyl, Phenyl und Phenoxy jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus: Amino, C_1-4-Halogenalkoxy und Heterocyclyl; und R₂₃ und R₂₄ jeweils unabhängig voneinander H oder C_1-8-Alkyl sind; Ar₁ Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Benzofuranyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Chinolin, Benzoxazol, Benzothiazol, 1H-Benzimidazol, Isochinolin, Chin azolin oder Chinoxalin ist, die jeweils gegebenenfalls mit R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ und R₁₅ substituiert sind; worin: R₁₁ ausgewählt ist aus: C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-6-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Amino, Carbamimidoyl, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_2-6-Dialkylamino, Halogen, Heterocyclyl, Heterocyclyloxy, Heterocyclylcarbonyl, Heteroaryl und Sulfonamid, und worin C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylsulfonamid, Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Carbamimidoyl, C_2-6-Dialkylamino, Heterocyclyl, Heterocyclylcarbonyl und Heteroaryl jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, Carboxy, C_3-7-Cycloalkyloxy, C_2-6-Dialkylamino, C_2-6-Dialkylcarboxamid, Heteroaryl, Heterocyclyl, Hydroxyl, Phenyl und Phosphonooxy, worin das C_1-7-Alkyl und C_1-4-Alkylcarboxamid jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus: C_1-4-Alkoxy und Hydroxy; und R₁₂, R₁₃, R₁₄ und R₁₅ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Amino, Carbamimidoyl, Carboxamid, Cyano, C_2-6-Dialkylamino und Halogen.
Verbindung nach Anspruch 1, worin: A und B beide -CH₂CH₂- sind; D N-R₂ ist; V₁ und V₂ beide eine Bindung sind; W und Q jeweils unabhängig voneinander NH oder O sind; X und Y beide N sind; Z ausgewählt ist aus: Nitro, C(O)CH₃, C(O)CH₂CH₃, CH₃, CH₂CH₃, C≡CH, NHS(O)₂CH₃, Amino, Carbamimidoyl, Cyano, Cyclopropyl, 4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl, 5-aminomethyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl und Hydroxycarbamimidoyl; R₂ -C(O)OR₂₂ ist, worin: R₂₂ C_1-8-Alkyl oder C_3-7-Cycloalkyl ist, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus: C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Amino, Carboxy, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-8-Dialkylamino, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, Halogen und Hydroxyl; Ar₁ Phenyl ist, das gegebenenfalls mit R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ und R₁₅ substituiert ist; worin: R₁₁ ausgewählt ist aus: C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-6-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Carbamimidoyl, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_2-6-Dialkylamino, Halogen, Heterocyclyl, Heterocyclyloxy, Heterocyclylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroarylcarbonyl und Sulfonamid, und worin C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-6-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Carbamimidoyl, C_2-6-Dialkylamino, Heterocyclyl, Heterocyclylcarbonyl und Heteroaryl jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, Carboxy, C_2-6-Dialkylamino, C_2-6-Dialkylcarboxamid, Heteroaryl, Heterocyclyl, Hydroxyl, Phenyl und Phosphonooxy, worin das C_1-7-Alkyl und C_1-4-Alkylcarboxamid jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus: C_1-4-Alkoxy und Hydroxy; und R₁₂, R₁₃, R₁₄ und R₁₅ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: C_1-8-Alkyl und Halogen.
Verbindung nach Anspruch 1, worin: A und B beide -CH₂CH₂- sind; D N-R₂ ist; V₁ und V₂ beide eine Bindung sind; W NH ist; Q O ist; X und Y beide N sind; Z Nitro, Cyano, C(O)CH₃, Amino, CH₃, CH₂CH₃ oder C≡CH ist; R₂ -C(O)OR₂₂, -C(O)R₂₂, -R₂₂ oder -S(O)₂R₂₂ ist, worin: R₂₂ C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus: C_1-5-Acyl, C_2-6-Alkenyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Amino, Carbo-C_1-6-alkoxy, Carboxy, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-8-Dialkylamino, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, Halogen, Heteroaryl, Heterocyclyl, Hydroxyl, Phenyl, Phenoxy und Sulfonsäure, worin das C_1-7-Alkyl, Phenyl und Phenoxy jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus: Amino, C_1-4-Halogenalkoxy und Heterocyclyl; Ar₁ Phenyl, 3-Pyridyl oder 2-Pyridyl ist, die jeweils gegebenenfalls mit R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ und R₁₅ substituiert sind, worin: R₁₁ ausgewählt ist aus: C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-6-Alkylcarboxamid, C_1-4-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Carbamimidoyl, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C_2-6-Dialkylamino, Halogen, Heterocyclyl, Heterocyclyloxy, Heterocyclylcarbonyl, Heteroaryl, Heteroarylcarbonyl und Sulfonamid, und worin C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-6-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Carbamimidoyl, C_2-6-Dialkylamino, Heterocyclyl, Heterocyclylcarbonyl und Heteroaryl jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, Carboxy, C_2-6-Dialkylamino, C_2-6-Dialkylcarboxamid, Heteroaryl, Heterocyclyl, Hydroxyl, Phenyl und Phosphonooxy, worin das C_1-7-Alkyl und C_1-4-Alkylcarboxamid jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus: C_1-4-Alkoxy und Hydroxy; und R₁₂, R₁₃, R₁₄ und R₁₅ jeweils unabhängig voneinander CH₃ oder F sind.
Verbindung nach Anspruch 1, worin: A und B beide -CH₂CH₂- sind; D N-R₂ ist; V₁ und V₂ beide eine Bindung sind; W und Q beide O sind; X und Y beide N sind; Z ausgewählt ist aus: CH₃, CH₂CH₃, Cyclopropyl oder C≡CH; R₂ -C(O)OR₂₂, -C(O)R22, -R₂₂, -CH₂C(O)R₂₂ oder -CH₂C(O)NHR₂₂ ist, worin: R₂₂ C_1-8-Alkyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus: C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Amino, Carboxy, Cyano, C_2-8-Dialkylamino, C_1-4-Halogenalkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, Halogen, Heteroaryl, Hydroxyl, Phenyl und Phenoxy, worin das C_1-7-Alkyl gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus: C_1-4-Halogenalkoxy und Heterocyclyl; Ar₁ Phenyl, 2-Pyridyl oder 3-Pyridyl ist, die jeweils gegebenenfalls mit R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ und R₁₅ substituiert sind, worin: R₁₁ ausgewählt ist aus: C_1-6-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-6-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Amino, Carbamimidoyl, Carboxy, Cyano, C_2-6-Dialkylamino, Halogen, Heterocyclyl, Heterocyclyloxy, Heterocyclylcarbonyl, Heteroaryl und Sulfonamid, und worin C_1-4-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-6-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, C_2-6-Dialkylamino und Heteroaryl jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: C_1-4-Alkoxy, C_1-7-Alkyl, C_1-4-Alkylcarboxamid, Heteroaryl, Hydroxyl und Phosphonooxy, worin das C_1-7-Alkyl und C_1-4-Alkylcarboxamid jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus: C_1-4-Alkoxy und Hydroxy; und R₁₂, R₁₃, R₁₄ und R₁₅ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: C_1-8-Alkyl und Halogen.
Verbindung nach einem der Ansprüche 50 bis 53, worin R₂ ausgewählt ist aus: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl und n-Pentyloxycarbonyl.
Verbindung nach einem der Ansprüche 50 bis 53, worin R₁₁ ausgewählt ist aus: Sulfamoyl, Acetylsulfamoyl, Propionylsulfamoyl, Butyrylsulfamoyl, Pentanoylsulfamoyl, Methansulfonyl, Ethansulfonyl, Propan-1-sulfonyl, Hydroxymethyl; 2-Hydroxyethyl; 3-Hydroxypropyl; 4-Hydroxybutyl; Phosphonooxymethyl; 2-Phosphonooxyethyl; 3-Phosphonooxypropyl; und 4-Phosphonooxybutyl.
Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung aus folgenden Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Hydraten, Solvaten und N-Oxiden davon ausgewählt ist: 3-[6-(4-Methansulfonylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yloxymethyl]pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester; 4-[5-Cyano-6-(6-methylsulfanylpyridin-3-ylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester; 4-[5-Cyano-6-(6-methansulfonylpyridin-3-ylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester; [6-(1-Hexylpiperidin-4-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]-(4-methansulfonylphenyl)amin; [6-(1-Cyclopropylmethylpiperidin-4-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]-(4-methansulfonylphenyl)amin; 4-[6-(4-Methansulfonylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[6-(4-Methansulfonylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäure-2-isopropyl-5-methylcyclohexylester; {4-[6-(4-Methansulfonylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}pyridin-3-ylmethanon; (2-Chlorpyridin-3-yl)-{4-[6-(4-methansulfonylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}methanon; {4-[6-(4-Methansulfonylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}pyridin-2-ylmethanon; (4-Methansulfonylphenyl)-[6-(1-methansulfonylpiperidin-4-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]amin; (4-Methansulfonylphenyl)-{5-nitro-6-[1-(propan-1-sulfonyl)piperidin-4-yloxy]pyrimidin-4-yl}amin; {6-[1-(Butan-1-sulfonyl)piperidin-4-yloxy]-5-nitropyrimidin-4-yl}-(4-methansulfonylphenyl)amin; (4-Methansulfonylphenyl)-{5-nitro-6-[1-(thiophen-2-sulfonyl)-piperidin-4-yloxy]pyrimidin-4-yl}amin; (4-Methansulfonylphenyl)-{6-[1-(1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)piperidin-4-yloxy]-5-nitropyrimidin-4-yl}amin; {6-[1-(2,4-Dimethylthiazol-5-sulfonyl)piperidin-4-yloxy]-5-nitropyrimidin-4-yl}-(4-methansulfonylphenyl)amin; 4-[5-Cyano-6-(3-fluor-4-methansulfonylphenylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester; 4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester; 4-[5-Cyano-6-(4-methansulfonylphenylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester; 4-[6-(6-Methansulfonylpyridin-3-ylamino)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester; 4-[5-Acetyl-6-(6-methansulfonylpyridin-3-ylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester; 4-[5-Amino-6-(2-fluor-4-methansulfonylphenylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester; 4-[5-Cyano-6-(4-methansulfonylphenylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[5-Cyano-6-(4-methansulfonylphenylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureethylester; 4-[5-Cyano-6-(4-methansulfonylphenylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisobutylester; 4-(4-Methansulfonylphenylamino)-6-[1-(tetrahydro-furan-2-carbonyl)-piperidin-4-yloxy]pyrimidin-5-carbonitril; 4-[1-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)piperidin-4-yloxy]-6-(4-methansulfonylphenylamino)pyrimidin-5-carbonitril; 4-(4-Methansulfonylphenylamino)-6-[1-(pyridine-3-carbonyl)piperidin-4-yloxy]pyrimidin-5-carbonitril; 4-(1-Formylpiperidin-4-yloxy)-6-(4-methansulfonylphenylamino)pyrimidin-5-carbonitril; und 4-(4-Methansulfonylphenylamino)-6-[1-(pyridine-2-carbonyl)piperidin-4-yloxy]pyrimidin-5-carbonitril.
Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung aus folgenden Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Hydraten, Solvaten und N-Oxiden davon ausgewählt ist: 4-[6-(4-Methansulfonylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester; (4-Methansulfonylphenyl)-[5-nitro-6-(piperidin-4-yloxy)pyrimidin-4-yl]amin; 1-{4-[6-(4-Methansulfonylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-3,3-dimethylbutan-1-on; (4-Methansulfonylphenyl)-[5-nitro-6-(1-pyridin-2-ylmethyl-piperidin-4-yloxy)pyrimidin-4-yl]amin;. (4-Methansulfonylphenyl)-[5-nitro-6-(1-pyridin-3-ylmethyl-piperidin-4-yloxy)pyrimidin-4-yl]amin; {6-[1-(3,3-Dimethylbutyl)piperidin-4-yloxy]-5-nitropyrimidin-4-yl}-(4-methansulfonylphenyl)amin; (4-Methansulfonylphenyl)-{6-[1-(3-methylbutyl)piperidin-4-yloxy]-5-nitropyrimidin-4-yl}amin; (4-Methansulfonylphenyl)-[5-nitro-6-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yloxy)pyrimidin-4-yl]amin; 4-[6-(4-Methansulfonylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureethylester; 1-{4-[6-(4-Methansulfonylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-3,3-dimethylbutan-2-on; {6-[1-(2-Ethoxyethyl)piperidin-4-yloxy]-5-nitropyrimidin-4-yl}-(4-methansulfonylphenyl)amin; 4-[6-(4-Methansulfonylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yloxymethyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester; 4-{2-[6-(4-Methansulfonylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]ethyl}piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester; 3-[6-(4-Methansulfonylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester; und 3-[6-(4-Methansulfonylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yloxymethyl]pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester.
Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung aus folgenden Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Hydraten, Solvaten und N-Oxiden davon ausgewählt ist: 4-[6-(4-Methansulfonylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-ylamino]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester; N-(4-Methansulfonylphenyl)-5-nitro-N'-piperidin-4-ylpyrimidin-4,6-diamin; 1-{4-[6-(4-Methansulfonylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-ylamino]piperidin-1-yl}ethanon; und 1-{4-[6-(4-Methansulfonylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-ylamino]piperidin-1-yl}-2,2-dimethylpropan-1-on.
Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung aus folgenden Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Hydraten, Solvaten und N-Oxiden davon ausgewählt ist: 4-[6-(4-Cyano-2-fluorphenylamino)-5-ethinylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[5-Ethinyl-6-(2-fluor-4-[1,2,4]triazol-1-ylphenylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{5-Ethinyl-6-[1-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yloxy]pyrimidin-4-ylamino}-3-fluorbenzonitril; {5-Ethinyl-6-[1-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yloxy]pyrimidin-4-yl}-(2-fluor-4-methansulfonylphenyl)amin; 4-{6-[2,5-Difluor-4-(2-methansulfonylethyl)phenylamino]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[6-(2-Fluorethyl)-2-methylpyridin-3-ylamino]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{2-[4-Fluor-6-(2-isopropoxyethyl)pyridin-3-ylamino]-3-methylpyridin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[2,5-Difluor-4-(2-[1,2,4]triazol-1-ylethyl)phenylamino]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{5-Ethinyl-6-[2-fluor-4-(4-methoxypyridin-2-yl)phenylamino]pyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[2-Fluor-4-(2-methansulfonylethyl)phenylamino]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; und 4-{6-[2,3-Difluor-4-(2-methansulfonylethyl)phenylamino]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester.
Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung aus folgenden Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Hydraten, Solvaten und N-Oxiden davon ausgewählt ist: 4-[5-Acetyl-6-(6-methansulfonylpyridin-3-ylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisobutylester; 1-[4-(1-Benzylazetidin-3-yloxy)-6-(6-methansulfonylpyridin-3-ylamino)pyrimidin-5-yl]ethanon; 4-[5-Cyano-6-(6-propylaminopyridin-3-ylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[5-Cyano-6-(2-fluor-4-isopropylaminophenylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[5-Cyano-6-(2-fluor-4-propylaminophenylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[5-Cyano-6-(2-fluor-4-propoxyphenylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[5-Cyano-6-(6-propylpyridin-3-ylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{5-Cyano-6-[4-(2-dimethylaminoethylsulfanyl)-2-fluorphenylamino]pyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{5-Cyano-6-[4-(2-dimethylaminoethansulfonyl)-2-fluorphenylamino]-3-oxypyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{5-Cyano-6-[2-fluor-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino]pyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{5-Cyano-6-[2-fluor-4-(3-methylbutylamino)phenylamino]pyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[5-Cyano-6-(2-fluor-4-morpholin-4-yl-phenylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{5-Cyano-6-[4-(2-dimethylaminoethylamino)-2-fluorphenylamino]pyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[5-Cyano-6-(4-dimethylamino-2-fluorphenylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{5-Cyano-6-[2-fluor-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)phenylamino]pyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenylamino)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{5-Cyano-6-[2-fluor-4-(2-morpholin-4-yl-ethylamino)phenylamino]pyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[6-(2-Fluor-4-iodphenylamino)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[5-Cyano-6-(2-fluor-4-methansulfonylphenylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[6-(2-Fluor-4-morpholin-4-yl-phenylamino)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[6-(2,5-Difluor-4-propoxyphenylamino)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[6-(2-Fluor-4-propylaminophenylamino)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[2-Fluor-4-(2-methoxyethylamino)phenylamino]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-(6-{2-Fluor-4-[(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)amino]phenylamino}-5-methylpyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[2-Fluor-4-(2-methansulfonylethylamino)phenylamino]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-(6-{2-Fluor-4-[(2-methansulfonylethyl)methylamino]phenylamino}-5-methylpyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[6-(4-Brom-2,5-difluorphenylamino)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[6-(4-Cyano-2-fluorphenylamino)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[6-(4-Cyano-2,5-difluorphenylamino)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[6-(2,5-Difluor-4-morpholin-4-yl-phenylamino)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[6-(6-Chlor-2-methylpyridin-3-ylamino)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[5-Methyl-6-(2-methyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-ylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[5-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-6-(2-fluor-4-methansulfonylphenylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; (2-Fluor-4-methansulfonylphenyl)-{6-[1-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yloxy]-5-methylpyrimidin-4-yl}amin; 4-[6-(2-Fluor-4-propoxyphenylamino)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[2-Fluor-4-(2-methansulfonylethoxy)phenylamino]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[2-Fluor-4-(2-methoxy-ethoxy)phenylamino]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[2-Fluor-4-(2-isopropoxy-ethoxy)phenylamino]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[6-(6-Chlor-4-methylpyridin-3-ylamino)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenylamino)-5-(N-hydroxycarbamimidoyl)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[5-Carbamimidoyl-6-(2-fluor-4-methansulfonylphenylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[2-Fluor-4-(tetrahydrofuran-2-ylmethoxy)phenylamino]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[5-Methyl-6-(4-methyl-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-ylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[6-(2-Methoxyethoxy)-2-methylpyridin-3-ylamino]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[6-(2-Methoxyethoxy)-4-methylpyridin-3-ylamino]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[2,5-Difluor-4-(2-methoxyethoxy)phenylamino]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[2-Fluor-4-(2-isopropoxyethylsulfamoyl)phenylamino]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[2,5-Difluor-4-(N-hydroxycarbamimidoyl)phenylamino]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[6-(4-Carbamoyl-2,5-difluorphenylamino)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[(2-Fluor-4-methansulfonylphenyl)-(2-methoxyethyl)amino]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[6-(4-Carbamimidoyl-2,5-difluorphenylamino)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[4-(2-Ethoxyethoxy)-2-fluorphenylamino]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[2-Fluor-4-(tetrahydropyran-4-yloxy)phenylamino]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[2-Fluor-4-(2-hydroxyethoxy)phenylamino]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 1-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenylamino)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}butan-1-on; 1-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenylamino)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}pentan-1-on; 1-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenylamino)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-3-methylbutan-1-on; 4-{6-[2-Fluor-4-(pyridin-2-ylmethoxy)phenylamino]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[2-(2-Fluor-4-methansulfonylphenylamino)-3-methylpyridin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[6-(6-Chlor-4-fluorpyridin-3-ylamino)-5-cyanopyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; und 4-[5-Amino-6-(2-fluor-4-methansulfonylphenylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus den folgenden Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Hydraten, Solvaten und N-Oxiden davon: 4-({[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenylamino)-5-methylpyrimidin-4-yl]isopropylamino}methyl)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester.
Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung aus folgenden Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Hydraten, Solvaten und N-Oxiden davon ausgewählt ist: 4-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-6-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yloxy]-5-methylpyrimidin; 1-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-3-methoxypropan-2-ol; 4-{6-[2-Fluor-4-(5-isopropoxymethyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[2-Fluor-4-(5-methoxypyridin-2-yl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[6-(2-Cyclopropoxyethylamino)-2-methylpyridin-3-yloxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[2-Fluor-4-(pyridin-2-carbonyl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methansulfonylaminopyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[6-(4-Methoxy-6'-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yloxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 1-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-2-(4-trifluormethoxyphenoxy)-propan-1-on; 1-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-2-(4-trifluormethoxyphenoxy)ethanon; N-(4-Chlorphenyl)-2-{4-[6-(2-fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}acetamid; N-(3-Chlorphenyl)-2-{4-[6-(2-fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}acetamid; N-(3,5-Dichlorphenyl)-2-{4-[6-(2-fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}acetamid; 2-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-N-(4-trifluormethylphenyl)acetamid; 2-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-N-phenylacetamid; 2-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-N-(4-isopropylphenyl)acetamid; 2-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-N-(4-methoxyphenyl)acetamid; 2-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-N-(3-trifluormethylphenyl)acetamid; 4-{6-[2-Fluor-4-(3-methoxypropane-1-sulfonyl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[6-(2-Isopropoxyethyl)-2-methylpyridin-3-yloxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{5-Methyl-6-[2-methyl-6-(2-pyridin-2-yl-ethoxy)-pyridin-3-yloxy]pyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[2-Fluor-4-(thiophen-2-carbonyl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-(6-{6-[(2-Isopropoxyethyl)methylamino]-2-methylpyridin-3-yloxy}-5-methylpyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[6-(2-Isopropoxyethansulfonyl)-2-methylpyridin-3-yloxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[6-(2-Hydroxyethansulfonyl)-2-methylpyridin-3-yloxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[6-(6-Amino-2-methylpyridin-3-yloxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methyl-6-[1-(3-methylbutyl)piperidin-4-yloxy]pyrimidin; 2-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}- 1-morpholin-4-yl-ethanon; 1-(3,4-Dichlorphenyl)-2-{4-[6-(2-fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}ethanon; 1-(3-Chlorphenyl)-2-{4-[6-(2-fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl)ethanon; 2-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl)-1-thiophen-3-yl-ethanon; 2-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-1-phenylethanon; 1-(2,4-Dimethoxyphenyl)-2-{4-[6-(2-fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}ethanon; 4-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methyl-6-[1-(4-methylpentyl)piperidin-4-yloxy]pyrimidin; 1-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-3-isopropoxypropan-1-on; 1-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-4-isopropoxybutan-1-on; 1-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-3-hydroxypropan-1-on; 2-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-1-(5-pyridin-2-yl-thiophen-2-yl)ethanon; 4-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methyl-6-[1-(5-methylhexyl)piperidin-4-yloxy]pyrimidin; 3-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-3-oxopropan-1-sulfonsäure; 2-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-1-thiophen-2-ylethanon; 4-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methyl-6-(1-pentylpiperidin-4-yloxy)pyrimidin; 4-(1-Butylpiperidin-4-yloxy)-6-(2-fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin; 4-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}cyclohexancarbonsäure; 1-(4-Diethylaminophenyl)-2-{4-[6-(2-fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}ethanon; 2-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-1-(2-methyl-4-phenylfuran-3-yl)ethanon; 4-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-6-(1-hexylpiperidin-4-yloxy)-5-methylpyrimidin; 4-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}buttersäure; 1-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}pentan-2-on; 1-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}hexan-2-on; 1-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}heptan-2-on; 1-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-4-methylpentan-2-on; 1-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-5-methylhexan-2-on; 1-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-6-methylheptan-2-on; 5-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-4-oxopentansäure; 5-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-4-oxopentansäurenitril; 1-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl)-2-pyridin-2-ylethanon; 2-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-1-pyridin-4-ylethanon; 2-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-ylmethyl}acrylsäure; 1-[1,4]Dioxan-2-yl-2-{4-[6-(2-fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}ethanon; 1-(2,3-Dihydro-[1,4]dioxin-2-yl)-2-{4-[6-(2-fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}ethanon; 2-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-1-p-tolylethanon; 2-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-1-(4-methoxyphenyl)ethanon; 1-(2-Chlorphenyl)-2-{4-[6-(2-fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}ethanon; 3-(2-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}acetyl)benzonitril; 1-(2,4-Dimethylphenyl)-2-{4-[6-(2-fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}ethanon; 1-(4-Chlor-3-methylphenyl)-2-{4-[6-(2-fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}ethanon; 1-(4-Difluormethoxyphenyl)-2-{4-[6-(2-fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}ethanon; 2-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-1-(5-phenylthiophen-2-yl)ethanon; 2-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-1-thiophen-2-yl-ethanon; {4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}essigsäureethylester; 1-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-3-methoxypropan-2-ol; 4-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-6-[1-(4-methoxy-cyclohexyl)piperidin-4-yloxy]-5-methylpyrimidin; 1-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl} hexan-1-on; 4-{6-[2-Fluor-4-(2-isobutoxyethoxy)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[4-(2-Cyclopropoxyethoxy)-2-fluorphenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[4-(2-Ethoxyethoxy)-2-fluorphenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[2-Fluor-4-(3-methoxypropoxy)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[2-Fluor-4-(2-pyridin-2-ylethoxy)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[2-Fluor-4-(tetrahydropyran-4-yloxy)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[4-(2-tert-Butoxyethoxy)-2-fluorphenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[6-(2-Fluor-4-sulfophenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[6-(2,5-Difluor-4-trifluormethoxyphenoxy)-5-ethinylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[6-(2,5-Difluor-4-trifluormethoxyphenoxy)-5-prop-1-inylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[5-Ethinyl-6-(2-fluor-4-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[5-Ethinyl-6-(6-methoxy-4-methylpyridin-3-yloxy)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{5-Ethinyl-6-[6-(2-isopropoxyethyl)-2-methylpyridin-3-yloxy]pyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[6-(4-Cyano-2-fluorphenoxy)-5-ethinylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[5-Ethinyl-6-(2-fluor-4-[1,2,4]triazol-4-ylphenoxy)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[5-Ethinyl-6-(2-fluor-4-[1,2,4]triazol-1-ylphenoxy)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 1-{4-[5-Ethinyl-6-(2-fluor-4-[1,2,4]triazol-1-ylphenoxy)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-3-pyridin-2-yl-propan-1-on; 4-{5-Ethinyl-6-[1-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yloxy]pyrimidin-4-yloxy}-3-fluorbenzonitril; 5-Ethinyl-4-(2-fluor-4-methansulfonylphenoxy)-6-[1-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yloxy]pyrimidin; 4-[1-(3-Ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidn-4-yloxy]-5-ethinyl-6-(2-fluor-4-methansulfonylphenoxy)pyrimidin; 4-[1-(3-Ethyl-[1,2,4]oxadazol-5-yl)piperidin-4-yloxy]-6-(2-fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin; 4-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methyl-6-[1-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yloxy]pyrimidin; 4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylaminophenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[2,5-Difluor-4-(2-methansulfonylethyl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[4-Fluor-6-(2-methansulfonylethyl)-pyridin-3-yloxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{5-Cyclopropyl-6-[2,5-difluor-4-(2-hydroxyethyl)phenoxy]pyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[2,5-Difluor-4-(2-morpholin-4-ylethyl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[6-(2-Fluor-ethyl)-2-methylpyridin-3-yloxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{2-[2,5-Difluor-4-(2-methansulfonylethyl)phenoxy]-3-methylpyridin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsureisopropylester; 4-{6-[4-Fluor-6-(2-morpholin-4-ylethyl)-pyridin-3-yloxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{5-Ethinyl-6-[4-fluor-6-(2-methansulfonylethyl)pyridin-3-yloxy]pyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{2-[2,5-Difluor-4-(2-isopropoxyethyl)phenoxy]-3-methylpyridin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[2,5-Difluor-4-(2-[1,2,4]triazol-1-ylethyl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[2,3-Difluor-4-(2-methansulfonylethyl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[6-(3-Fluor-1-oxypyridin-4-yloxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[6-(5'-Methoxy-6-methyl-[2,2']bipyridinyl-5-yloxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{5-Ethinyl-6-[2-fluor-4-(4-methoxypyridin-2-yl)phenoxy]pyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; und 4-{6-[2-Fluor-4-(3-methoxypyridin-2-yl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester.
Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung aus folgenden Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Hydraten, Solvaten und N-Oxiden davon ausgewählt ist: 4-[6-(2-Fluor-4-morpholin-4-ylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; {4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-[6-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-pyridin-3-yl]methanon; (6-Aminopyridin-3-yl)-{4-[6-(2-fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}methanon; 4-[5-Ethyl-6-(2-fluor-4-methansulfonylphenoxy)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[6-(2-Fluorphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[6-(2-Isopropoxyethylamino)-2-methylpyridin-3-yloxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[6-(2-Hydroxyethylsulfanyl)-2-methylpyridin-3-yloxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[5-Methyl-6-(2-methyl-6-pentylpyridin-3-yloxy)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 2-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-1-(3-fluor-phenyl)ethanon; 4-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methyl-6-[1-(2-pyridin-3-ylethyl)piperidin-4-yloxy]pyrimidin; 2-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-1-(4-trifluormethoxyphenyl)ethanon; 2-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-1-pyridin-2-ylethanon; 4-{6-[6-(2-Methoxyethansulfonyl)-2-methylpyridin-3-yloxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-6-[1-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yloxy]-5-methylpyrimidin; 4-(6-{2-Fluor-4-[(2-hydroxyethylcarbamoyl)methyl]phenoxy}-5-methylpyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[6-(5-Iodpyridin-2-yloxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-(6-{2-Fluor-4-[N-(2-isopropoxyethyl)carbamimidoyl]phenoxy}-5-methylpyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[6-(4-Carboxy-2-fluorphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-6-[1-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yloxy]-5-methylpyrimidin; 4-[6-(5-Methansulfonylpyridin-2-yloxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[6-(2-Hydroxyethylamino)-2-methylpyridin-3-yloxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[5-Cyclopropyl-6-(2-fluor-4-methansulfonylphenoxy)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[6-(2-Methansulfonylethylamino)-2-methylpyridin-3-yloxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-4-oxobuttersäure; 2-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-1-(3-trifluormethylphenyl)ethanon; 4-{6-[6-(2-Methoxyethylsulfanyl)-2-methylpyridin-3-yloxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 1-(2,5-Dimethoxyphenyl)-2-{4-[6-(2-fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}ethanon; 2-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-1-pyridin-2-ylethanon; 4-[6-(6-Chlor-2-methylpyridin-3-yloxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 2-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-1-(4-fluorphenyl)ethanon; 2-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl)-1-(4-trifluormethylphenyl)ethanon; 1-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-3,3-dimethylbutan-2-on; 2-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-1-pyridin-3-yl-ethanon; 1-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}butan-2-on; 4-(6-{2-Fluor-4-[(2-isopropoxyethylcarbamoyl)methyl]phenoxy}-5-methylpyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 2-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-1-(4-methansulfonylphenyl)ethanon; 1-(4-Chlorphenyl)-2-{4-[6-(2-fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}ethanon; 4-(2-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}acetyl)benzonitril; 1-(3,4-Difluorphenyl)-2-{4-[6-(2-fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}ethanon; 1-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}butan-1-on; 1-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}pentan-1-on; 4-[6-(2,4-Difluorphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 1-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-3-methylbutan-1-on; 1-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-4-methylpentan-1-on; 1-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-5-methylhexan-1-on; 4-{6-[2-Fluor-4-(2-methoxyethylcarbamoyl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[6-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 1-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-3-methoxypropan-1-on; 4-[6-(4-Cyano-2-fluorphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[5-(5-Aminomethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-6-(2-fluor-4-methansulfonylphenoxy)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[6-(2-Methoxyethylamino)-2-methylpyridin-3-yloxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[6-(3-Methansulfonylpyrrolidin-1-yl)-2-methylpyridin-3-yloxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[6-(6-Benzylamino-2-methylpyridin-3-yloxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[6-(4-Carbamoyl-2-fluorphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[2-Fluor-4-(2-isopropoxyethylamino)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-(6-{2-Fluor-4-[(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)amino]phenoxy}-5-methylpyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-(6-{6-[(2-Methansulfonylethyl)methylamino]-2-methylpyridin-3-yloxy}-5-methylpyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[2-Fluor-4-(4-isopropylpiperazin-1-carbonyl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[2-Fluor-4-(2-morpholin-4-yl-ethyl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[2-Fluor-4-(2-methansulfonylethyl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[2-Fluor-4-(2-hydroxyethyl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[6-(4-Carboxymethyl-2-fluorphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[6-(4-Dimethylcarbamoylmethyl-2-fluorphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[6-(2-Fluor-4-sulfamoylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[6-(2-Fluor-4-propionylsulfamoylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[5-Ethinyl-6-(2-fluor-4-methansulfonylphenoxy)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[2-Fluor-4-(2-phosphonooxyethyl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[5-Brom-6-(2-fluor-4-methansulfonylphenoxy)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[6-(4-Carbamoylmethyl-2-fluorphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[6-(2-Fluor-3-sulfamoylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 3-tert-Butoxy-1-{4-[6-(2-fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-propan-1-on; 2-Ethoxy-1-{4-[6-(2-fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}ethanon; {4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}(tetrahydrofuran-2-yl)methanon; (S)-1-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-3-methyl-2-methylaminobutan-1-on; 4-{6-[2-Fluor-4-(2-imidazol-1-ylethyl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[2-Fluor-4-(2-[1,2,3]triazol-1-ylethyl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; (R)-1-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-3-methyl-2-methylaminobutan-1-on; (S)-1-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-3-hydroxybutan-1-on; (R)-N-(1-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonyl}-2-methylpropyl)acetamid; (S)-N-(1-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonyl}-2-methylpropyl)acetamid; (R)-N-(2-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-1-methyl-2-oxoethyl)acetamid; (S)-N-(2-{4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-1-methyl-2-oxoethyl)acetamid; 4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäure-(S)-tetrahydrofuran-3-ylester; 4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäure-(R)-tetrahydrofuran-3-ylester; 4-[6-(2-Amino-4-ethansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[6-(4-Methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[2-Fluor-4-(6-methoxypyridin-3-yl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 3-Amino-1-{4-[6-(2-fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-4-methylpentan-1-on; 2-Amino-1-{4-[6-(2-fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-yl}-3-methylbutan-1-on; 4-{6-[2-Fluor-4-(2-isopropoxyethoxy)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; und 4-[5-Methyl-6-(4-sulfophenoxy)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester.
Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung aus folgenden Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Hydraten, Solvaten und N-Oxiden davon ausgewählt ist: 4-({Cyclopropyl-[6-(2-fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]amino}methyl)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester; 4-({Cyclopropyl-[6-(2-fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]amino}methyl)piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-({[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]isopropylamino}methyl)piperidin-1-carbonsäureisopropylester; und 4-({Cyclopropylmethyl-[6-(2-fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yl]amino}methyl)piperidin-1-carbonsäureisopropylester.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der folgenden Verbindung und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Hydraten, Solvaten und N-Oxiden davon: 4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenylamino)-5-methylpyrimidin-4-ylsulfanyl]piperidin-1-carbonsäureisopropylester.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus den folgenden Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Hydraten, Solvaten und N-Oxiden davon: (4-Methansulfonylphenyl)-[5-nitro-6-(1-thiophen-3-ylmethylpiperidin-4-yloxy)pyrimidin-4-yl]thiophen-3-ylmethylamin; 4-{6-[2-Fluor-4-(5-methoxypyridin-3-ylphenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[6-(2-Fluor-4-pyridin-4-ylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[6-(3-Fluorbiphenyl-4-yloxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[6-(2-Fluor-4-pyridin-3-ylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[6-(2-Fluor-4-pyrimidin-5-ylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[6-(2-Fluor-4-thiophen-3-ylphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[6-(4-Ethinyl-2-fluorphenoxy)-5-methylpyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; (R)-4-{6-[2-Fluor-4-(2-oxooxazolidin-4-yl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; und (S)-4-{6-[2-Fluor-4-(2-oxooxazolidin-4-yl)phenoxy]-5-methylpyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die zumindest eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 66 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend das Vermischen zumindest einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 66 und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 66 zur Verwendung in einem Behandlungsverfahren für den menschlichen oder tierischen Körper durch Therapie.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 66 zur Verwendung in einem Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung einer mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehenden Störung eines Individuums.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 66 zur Verwendung in einem Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung von Typ-I-Diabetes, Typ-II-Diabetes, mangelhafter Glucosetoleranz, Insulinresistenz, Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Dyslipidämie oder Syndrom X.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 66 zur Verwendung in einem Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung von Typ-II-Diabetes.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 66 zur Verwendung in einem Verfahren zur Verringerung der Nahrungsaufnahme eines Individuums.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 66 zur Verwendung in einem Verfahren zur Erzeugung eines Sättigungsgefühls in einem Individuum.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 66 zur Verwendung in einem Verfahren zur Kontrolle oder Senkung der Gewichtszunahme eines Individuums.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 66 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehenden Störung eines Individuums.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 66 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Typ-I-Diabetes, Typ-II-Diabetes, mangelhafter Glucosetoleranz, Insulinresistenz, Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Dyslipidämie oder Syndrom X.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 66 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Typ-II-Diabetes.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 66 zur Herstellung eines Medikaments zur Verringerung der Nahrungsaufnahme eines Individuums.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 66 zur Herstellung eines Medikaments zur Erzeugung eines Sättigungsgefühls in einem Individuum.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 66 zur Herstellung eines Medikaments zur Kontrolle oder Senkung der Gewichtszunahme eines Individuums.