JP2010526146A - ［６，５］−二環式ｇｐｒ１１９ｇタンパク質結合受容体アゴニスト - Google Patents

［６，５］−二環式ｇｐｒ１１９ｇタンパク質結合受容体アゴニスト Download PDF

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Abstract

ＧＰＲ１１９ Ｇタンパク質共役受容体調節因子である、新規化合物が提供される。ＧＰＲ１１９ Ｇタンパク質共役受容体調節因子は、ＧＰＲ１１９ Ｇタンパク質共役受容体調節因子治療が必要な疾患の治療、予防、または進行を遅延させるのに有用である。これらの新規化合物は構造式：
Figure 2010526146

（式中、ｎ２、ｎ３、ｎ４、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｙ、Ｒ１およびＲ２は本明細書で定義されている）を有する化合物、あるいはそれの立体異性体、プロドラッグ、または医薬的に許容される塩である。

Description

（関連出願）
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２００７年５月４日に出願された米国仮出願第６０／９１５，９５２号の利益を主張する。
真性糖尿病は、世界で１億を超える人を苦しめる深刻な疾患である。米国では、１２００万人を超える糖尿病患者が存在し、毎年新たに６０万人の症例が診断されている。真性糖尿病は、血糖上昇をもたらす異常なグルコース恒常性を特徴とする一群の疾患に対する診断用語である。多くの型の糖尿病があるが、最も一般的な２つは、１型（インスリン依存性糖尿病またはＩＤＤＭとも称される）および２型（インスリン非依存性糖尿病またはＮＩＤＤＭとも称される）である。
型が異なる糖尿病の病因は同じではないが、しかし、糖尿病を有する人は誰でも以下の２つのことを共通に有する：肝臓によるグルコースの過剰産生およびグルコースを血液からそれが身体の主要な燃料になる細胞中へ移動させる能力がほとんどないかまたは全くないこと。
糖尿病を有しない人は、グルコースを血液から身体の細胞中に移動させる、膵臓で作られたホルモンであるインスリンに依存する。しかし、糖尿病を有する人はインスリンを作ることができないか、またはそれらが作るインスリンを有効に使うことができず、したがって、グルコースを細胞中に移動させることができない。グルコースは血液中に蓄積し、高血糖と呼ばれる状態を作り出し、時間経過とともに、深刻な健康問題を引き起こし得る。
糖尿病は、相互に関連のある代謝性、血管性、および神経障害性要素を有する症候群である。一般に高血糖を特徴とするメタボリックシンドロームは、インスリン分泌の欠如もしくは顕著な減少および／または無効なインスリン作用によって引き起こされる炭水化物、脂肪およびタンパク質の代謝における変化を含むメタボリックシンドロームである。血管症候群は、心血管、網膜、および腎臓の合併症を引き起こす血管の異常からなる。末梢神経系および自律神経系の異常も、糖尿病症候群の一部である。
糖尿病はまた、腎疾患、眼疾患および神経系障害の発症に関与してきた。腎障害とも呼ばれる腎疾患は、腎臓の「ろ過機構」が損傷され、タンパク質が過剰量で尿中に漏れ、ついには腎臓が機能しなくなる際に起こる。糖尿病はまた、眼の裏側の網膜の損傷の主な原因であり、白内障および緑内障のリスクを増加させる。最後に、糖尿病は、特に脚部および足部における神経障害に関連し、感覚痛に対する能力に干渉し、重大な感染の一因となる。総合すれば、糖尿病合併症は国の主要な死因の一つである。
ＮＩＤＤＭ患者は、ほとんど体を動かさない生活習慣をもち、肥満であり；その身長および体格に関して推奨される体重を約２０％超えている。さらに、肥満は、高インスリン血症およびインスリン耐性（ＮＩＤＤＭと共有される特徴）、高血圧およびアテローム性動脈硬化症を特徴とする。
カロリー摂取とエネルギー消費の不均衡の結果である肥満は、実験動物およびヒトにおいてインスリン耐性および糖尿病と非常に相関している。しかし、肥満−糖尿病症候群に関与する分子メカニズムは明らかでない。肥満の初期発症の間、インスリン分泌増加はインスリン耐性と平衡を保ち、患者を高血糖から守る（Le Stunff et al.、Diabetes、43:696〜702頁（1989年））。しかし、時間とともに、β細胞機能は低下し、肥満人口の約２０％でインスリン非依存性糖尿病が発症する（Pederson, P.、Diab. Metab. Rev.、5:505〜509頁（1989年）およびBrancati, F.L. et al.、Arch. Intern. Med.、159:957〜963頁（1999年））。現代社会におけるその高い有病率を考えると、肥満はこのようにＮＩＤＤＭに関してその主な危険因子になる（Hill, J.O. et al.、Science、280:1371〜1374頁（1998年））。しかし、一部の患者が、脂肪蓄積に応じてインスリン分泌を変化させる素因となる因子はいまだに知られていない。肥満とともに最もよく見られる疾患は、心疾患（特に高血圧）、糖尿病（肥満は糖尿病の進行を悪化させる）、胆嚢疾患（特に癌）および生殖疾患である。研究では、体重の緩やかな減少でさえも冠状動脈性心臓病の発症リスクの有意な減少に対応し得ることが示されている。
肥満は同様に、心血管疾患を発症させるリスクも著しく増加させる。冠不全、アテローム疾患、および心不全は、肥満によって引き起こされる心血管合併症の第一に挙げられるものである。全体の母集団が理想体重を有する場合、冠不全のリスクは２５％、並びに心不全のリスクおよび脳血管傷害のリスクは３５％減少することが推定される。冠疾患発生率は、３０％太り過ぎている５０歳未満の患者では２倍である。糖尿病患者は３０％減少した寿命に直面している。４５歳を超える糖尿病に罹った人は、糖尿病に罹っていない人より重大な心疾患を約３倍有しやすく、脳卒中を５倍まで有しやすい。これらの所見から、ＮＩＤＤＭに対するリスク因子である肥満と冠状動脈性心臓病との間の相互関係、並びに肥満と糖尿病の両方の治療を含む統合手法の潜在的価値が強調される（Perry, I.J. et al.、BMJ、310:560〜564頁（1995年））。
２型糖尿病は、インスリン耐性の存在下で膵臓β細胞機能の進行性喪失から生じ、インスリン生産の全体的な減少をもたらす（Prentki, M. et al.、「Islet failure in type 2 diabetes」、J. Clin. Invest.、116:1802〜1812頁（2006年））。β細胞は、血漿グルコースの上昇に応じて、または食物の消化の後の消化管からのホルモン信号に応じてインスリンを貯蔵および放出する細胞型である。証拠によれば、２型糖尿病では、β細胞の細胞死（アポトーシス）の速度が、新たなβ−細胞発生の速度を上回り、β細胞数の全体的な消失を生じることが示唆される（Butler, A.E. et al.、「β-cell deficit and increased β-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes」、Diabetes、52:102〜110頁（2003年））。β細胞アポトーシスは、血漿グルコース濃度（糖毒性）および／または血漿脂質濃度（脂肪毒性）の持続的上昇から起こり得る。
β細胞上に発現されるＧタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）は、血漿グルコース濃度の変化に応じてインスリンの放出を調節することが知られている（Ahren, B.、「Automatic regulation of islet hormones secretion-Implications for health and disease」、Diabetologia、43:393〜410頁（2003年））。Ｇタンパク質のＧｓアルファサブユニットを介してｃＡＭＰの上昇に特に共役したそれらのＧＰＣＲが、β細胞からのグルコース刺激インスリン放出を増強することが示されている。β細胞上の環状ＡＭＰ刺激ＧＰＣＲには、ＧＬＰ−１、ＧＩＰ、β２−アドレナリン受容体およびＧＰＲ１１９が含まれる。β細胞中のｃＡＭＰ濃度を増加させると、β細胞の表面上のカリウムチャネルの開口を阻止すると考えられるＰＫＡの活性化につながることが知られている。Ｋ＋流出の減少はβ細胞を脱分極し、インスリンの放出を促進するＣａ＋＋の流入につながる。
ＧＰＲ１１９（例えば、ヒトＧＰＲ１１９、ＧｅｎＢａｎｋ．ＲＴＭ．アクセション番号ＡＡＰ７２１２５およびその対立遺伝子；例えば、マウスＧＰＲ１１９、ＧｅｎＢａｎｋ．ＲＴＭ．アクセション番号ＡＹ２８８４２３およびその対立遺伝子）は、染色体位置Ｘｐ２６．１に位置したＧＰＣＲである（Fredricksson, R. et al.、「Seven evolutionarily conserved human rhodopsin G protein-coupled receptors lacking close relatives」、FEBS Lett.、554:381〜388頁（2003年））。この受容体はＧｓに結合し、刺激されると、β細胞由来インスリノーマを含む種々の細胞型におけるｃＡＭＰの上昇を生じる（Soga, T. et al.、「Lysophosphatidylcholine enhances glucose-dependent insulin secretion via anorphan G-protein-coupled receptor」、Biochem. Biophys. Res. Comm.、326:744〜751頁（2005年）、国際出願の国際公開第０４／０６５３８０号、同第０４／０７６４１３号、同第０５／００７６４７号、同第０５／００７６５８号、同第０５／１２１１２１号、同第０６／０８３４９１号、および欧州特許第１３３８６５１号）。この受容体は、胃腸管のいくつかの種、並びに特定の細胞型において膵臓のβ細胞に局在することが示されている。リソホスファチジルコリンなどのアゴニストリガンドでＧＰＲ１１９を活性化すると、一次マウス膵島並びにＮＩＴ−１およびＨＩＴ−Ｔ１５などの種々のインスリノーマ細胞株からのインスリン分泌のグルコース依存性増加を生じる（Soga, T. et al.、「Lysophosphatidylcholine enhances glucose-dependent insulin secretion via an orphan G-protein-coupled receptor」、Biochem. Biophys. Res. Comm.、326:744〜751頁（2005年）; Chu, Z.L. et al.、「A role for β-cell-expressed GPR119 in glycemic control by enhancing glucose-dependent insulin release」、Endocrinology（2007年）doi:10.1210/en.2006-1608）。
ＧＰＲ１１９の活性剤が、経口ブドウ糖負荷試験の前に、正常マウスまたは遺伝変種のために糖尿病になりやすいマウスのいずれかに投与される場合、ブドウ糖負荷の改善が見られる。血漿グルカゴン様ペプチド−Ｉおよび血漿インスリン濃度の一時的な増加も、これらの処置動物に見られる（Chu, Z.L. et al.、「A role for β-cell-expressed GPR119 in glycemic control by enhancing glucose-dependent insulin release」、Endocrinology（2007年）doi:10.1210/en.2006-1608）。血漿グルコース濃度に対する効果に加えて、ＧＰＲ１１９活性剤は、長期投与後にラットにおける急性の食物摂取低下を生じるとともに、体重を低下させることも実証されている（Overton, H.A. et al.、「Deorphanization of a G protein-coupled receptor for oleoylethanolamide and its use in the discovery of small-molecule hypophagic agents」、Cell Metabolism、3:167〜175頁（2006年）、国際公開第０５／００７６４７号、国際公開第０５／００７６５８号）。
本発明によれば、式Ｉ：
Figure 2010526146
 （式中、ｎ２、ｎ３、ｎ４、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、J、Ｙ、Ｒ１およびＲ２は、以下に定義される）
の一般構造式を有するアリールおよびヘテロサイクリル並びに関連化合物が提供される。
本発明の化合物は、Ｇタンパク質共役受容体の活性を調節する。好ましくは、本発明の化合物は、ＧＰＲ１１９ Ｇタンパク質共役受容体（「ＧＰＲ１１９」）の活性を調節する。したがって、本発明の化合物は、糖尿病および関連症状、糖尿病関連微小血管合併症、糖尿病関連大血管合併症、心疾患、メタボリックシンドロームおよびその要素症状、肥満症並びに他の疾病などの、ＧＰＲ１１９関連の多発性疾患または障害の治療に使用され得る。本発明によって予防、調節、または治療され得るＧＰＲ１１９ Ｇタンパク質共役受容体の調節関連の疾患または障害の例には、糖尿病、高血糖、耐糖能異常、インスリン耐性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒の遅延、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、心臓機能異常、心筋虚血、脳卒中、メタボリックシンドローム、高血圧症、肥満症、異脂肪血症、脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、高ＬＤＬ、非心臓性虚血、感染症、癌、血管再狭窄、膵炎、神経変性疾患、脂質代謝異常、認知障害および痴呆症、骨障害、ＨＩＶプロテアーゼ関連のリポジストロフィーおよび緑内障が含まれるが、これらに限定されない。一般に、本発明の試験化合物は、＜１０μＭのＥＣ５０を有するＧＰＲ１１９機能活性を示す。
本発明では、式Ｉの化合物、このような化合物を用いる医薬組成物、およびこのような化合物を使用する方法が提供される。特に、本発明では、単独でまたは薬学的に許容される担体と組み合わせて、治療上の有効量の式Ｉの化合物を含む医薬組成物が提供される。
さらに、本発明によれば、例えば、上におよび以下に定義されるようなＧＰＲ１１９ Ｇタンパク質共役受容体の活性関連疾患または障害の進行または発症を予防、調節、または治療する方法であって、治療上の有効量の式Ｉの化合物が治療を必要としている哺乳動物、すなわち、ヒトの患者に投与される方法が提供される。
本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、または１もしくはそれ以上の他の薬剤と組み合わせて使用され得る。
さらに、本発明では、上におよび以下に定義されるような疾患を予防、調節、または治療する方法であって、治療上の有効量の式Ｉの化合物および式Ｉの別の化合物並びに／または少なくとも１種の他の種類の治療薬の組合せを、治療を必要としている哺乳動物、すなわち、ヒトの患者に投与される方法が提供される。
（発明の詳細）
本発明において、式Ｉ：
Figure 2010526146
 ［式中、
Ａ、ＢおよびＤは独立して、ＣＲ４ｂまたはＮであるが、ただしＡ、ＢまたはＤの少なくとも１つがＮであり；
Ｅは、ＣＲ９Ｒ９、ＣＲ９、Ｏ、ＮおよびＮＨからなる群（さらに特定した群は、ＣＨ２、ＣＨ、Ｏ、ＮおよびＮＨ）より選択され；
Ｇは、ＣＨまたはＮであり；
Ｊは、ＣＲ９Ｒ９、ＣＲ９、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＮであり；
点線は適宜二重結合を表すが、ただし二重結合が存在する場合、ＪはＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣＲ９Ｒ９ではなく；
Ｙは、−ＮＲ３、ＯまたはＳであり；
ｎ２およびｎ３は各々独立して、０〜２から選択され；
ｎ４は、０〜３であり；
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであって、そのそれぞれはＲ４から選択される１またはそれ以上（特に、Ｒ４の１〜５つ）の置換基で適宜置換されてもよく；
Ｒ２はシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５からなる群より選択され、その中でシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６（特に、１〜５つのＲ６）で置換されてもよく；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキル（特に、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキルの場合は、それぞれがＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１〜４つ含む）からなる群より選択され；
Ｒ４は各々独立して、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８または−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され、その中でアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６（特に１〜５つのＲ６）で置換されてもよく；
Ｒ４ｂは各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され、その中でアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６（特に１〜５つのＲ６）で置換されてもよく；
Ｒ５は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群より選択され、そのそれぞれは１またはそれ以上のＲ６（特に１〜５つのＲ６）で適宜置換されてもよく；
Ｒ６は各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され；
Ｒ８は各々独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群より選択され；
Ｒ９は各々独立して、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキルからなる群より選択され、その中でアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルはそれぞれ適宜、０〜５つのＲ９ａで置換されてもよく、またヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキルはそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含んでもよく；
Ｒ９ａは各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ１４、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ２）Ｒ８およびアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１０は各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキルからなる群より選択され、その中でアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルはそれぞれ適宜、０〜５つのＲ１０ａで置換されてもよく、またヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキルはそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含み；
Ｒ１０ａは各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ１４、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ２）Ｒ８およびアリールアルキルからなる群より選択され；並びに
Ｒ１４は各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキルおよびアリールからなる群より選択される］
の化合物、並びにそれのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび医薬的に許容される塩 が提供される。
１番目の特定の態様において、式Ｉで、
ＡおよびＤが各々独立してＣＲ４ｂまたはＮであり、並びにＢがＣＲ４ｂであるが、ただしＡおよびＤの少なくとも１つがＮである、
式Ｉの化合物が提供される。
２番目の特定の態様において、式Ｉで、
ＡおよびＤが各々独立してＣＲ４ｂまたはＮであり、ＢがＣＲ４ｂであるが、ただしＡおよびＤの少なくとも１つがＮであり、並びに
ＥがＮ、ＯまたはＣＨである、
式Ｉの化合物が提供される。
３番目の特定の態様において、式Ｉで、
ＡおよびＤがそれぞれＮであり、並びに
ＢがＣＲ４ｂである
式Ｉの化合物が提供される。
４番目の特定の態様において、式Ｉで、
ＡおよびＤがそれぞれＮであり、
ＢがＣＲ４ｂであり、並びに
ＥがＮ、ＯまたはＣＨである、
式Ｉの化合物が提供される。
５番目の態様において、式Ｉで、
ＡがＮであり、並びに
ＢおよびＤがそれぞれＣＲ４ｂである、
式Ｉの化合物が提供される。
さらなる６番目の特定の態様において、式Ｉで、
ＡがＮであり、
ＢおよびＤがそれぞれＣＲ４ｂであり、並びに
ＥがＮ、ＯまたはＣＨである、
式Ｉの化合物が提供される。
７番目の特定の態様において、式Ｉで、
ＧがＮである、
式Ｉの化合物が提供される。
８番目の特定の態様において、式Ｉで、
Ｒ４ｂが水素である、
式Ｉの化合物が提供される。
９番目の特定の態様において、式Ｉで、
Ｊが、ＣＲ９Ｒ９、ＣＲ９、Ｃ＝ＯまたはＮであり；
点線は適宜二重結合を表すが、ただし二重結合が存在する場合、ＪはＣ＝ＯまたはＣＲ９Ｒ９ではなく；
Ｙが、−ＮＲ３、ＯまたはＳであり；
ｎ２およびｎ３が、独立して１または２であり；
ｎ４が、０〜３であり；
Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは適宜Ｒ４から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ２がシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５であり、その中でシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルは、１またはそれ以上のＲ６で適宜置換されてもよく；
Ｒ３が水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ４が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ４ｂが各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群より選択され、その中でアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ５がアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群より選択され、そのそれぞれは適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ６が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され；
Ｒ８が各々独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群より選択され；
Ｒ９が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群より選択され、その中でアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは０〜５つのＲ９ａで適宜置換されてもよく、またヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含み；
Ｒ９ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；
Ｒ１０が各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群より選択され、その中でアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、０〜５つのＲ１０ａで置換されてもよく、またヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含み；
Ｒ１０ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４、および−ＯＨから選択され；並びに
Ｒ１４が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリールから選択される、
式Ｉの化合物が提供される。
１０番目の特定の態様において、式Ｉで、
Ｊが、ＣＲ９Ｒ９、ＣＲ９、Ｃ＝Ｏ、またはＮであり；
点線は適宜二重結合を表すが、ただし二重結合が存在する場合、ＪはＣ＝ＯまたはＣＲ９Ｒ９ではなく；
Ｙが、−ＮＲ３、ＯまたはＳであり；
ｎ２およびｎ３が、各々独立して１または２であり；
ｎ４が、０〜３であり；
Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは適宜Ｒ４から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ２がアリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５からなる群より選択され、その中でアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ３が、水素またはアルキルであり；
Ｒ４が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ４ｂが各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０および−ＳＲ１０からなる群より選択され、その中でアルキル、シクロアルキル、およびアリールはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ５が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群より選択され、そのそれぞれは適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ６が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され；
Ｒ８が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群より選択され；
Ｒ９が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群より選択され、その中でアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、０〜５つのＲ９ａで置換されてもよく、またヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含み；
Ｒ９ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；
Ｒ１０が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群より選択され、その中でアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、０〜５つのＲ１０ａで置換されてもよく、またヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含み；
Ｒ１０ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；並びに
Ｒ１４が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ６〜１０アリールからなる群より選択される、
式Ｉの化合物が提供される。
１１番目の態様において、式Ｉで、
Ｊが、ＣＲ９Ｒ９、ＣＲ９、Ｃ＝ＯまたはＮであり；
点線は適宜二重結合を表すが、ただし二重結合が存在する場合、ＪはＣ＝ＯまたはＣＲ９Ｒ９ではなく；
Ｙが、−ＮＲ３、ＯまたはＳであり；
ｎ２およびｎ３が、各々独立して１または２であり；
ｎ４が、０または２であり；
Ｒ１が、Ｃ６〜１０アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは適宜、Ｒ４から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ２が、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５からなる群より選択され、その中でアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ３が、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ４ｂが各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０および−ＳＲ１０からなる群より選択され、その中でアルキル、シクロアルキルおよびアリールはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ５が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そのそれぞれは適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ６が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され；
Ｒ８が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ９が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、その中でアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ適宜、０〜５つのＲ９ａで置換されてもよく、またヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含み；
Ｒ９ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；
Ｒ１０が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、その中でアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ適宜、０〜５つのＲ１０ａで置換されてもよく、またヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含み；
Ｒ１０ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；並びに
Ｒ１４が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ６〜１０アリールからなる群より選択される、
式Ｉの化合物が提供される。
１２番目の態様において、式Ｉで、
Ｊが、ＣＲ９またはＮであり；
点線は、二重結合を表し；
Ｙが、−ＮＲ３、ＯまたはＳであり；
ｎ２およびｎ３が、独立して１または２であり；
ｎ４が、０または２であり；
Ｒ１が、Ｃ６〜１０アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは適宜、Ｒ４から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ２が、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５であり、その中でヘテロアリールは、１またはそれ以上のＲ６で適宜置換されてもよく；
Ｒ３が、水素であり；
Ｒ４が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ４ｂが各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択され、その中でアルキル、シクロアルキル、およびアリールはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ５が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択され、そのそれぞれは適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ６が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８または−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され；
Ｒ８が各々独立して、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ６〜１０アリールからなる群より選択され；
Ｒ９が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、その中でアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ適宜、０〜５つのＲ９ａで置換されてもよく、またヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含み；
Ｒ９ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；
Ｒ１０が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、その中でアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ適宜、０〜５つのＲ１０ａで置換されてもよく、またヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含み；
Ｒ１０ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；並びに
Ｒ１４が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ６〜１０アリールからなる群より選択される、
式Ｉの化合物が提供される。
１３番目の特定の態様において、式Ｉで、
Ｊが、ＣＲ９またはＮであり；
点線は、二重結合を表し；
Ｙが、−ＮＲ３、ＯまたはＳであり；
ｎ２およびｎ３が、独立して１または２であり；
ｎ４が、０であり；
Ｒ１が、Ｃ６〜１０アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは適宜、Ｒ４から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ２が、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５であり、その中でヘテロアリールは、１またはそれ以上のＲ６で適宜置換されてもよく；
Ｒ３が、水素であり；
Ｒ４が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ４ｂが各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択され、その中でアルキルおよびシクロアルキルはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ５が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリールまたはＣ３〜６シクロアルキルであり、そのそれぞれは適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ６が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され；
Ｒ８が各々独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ６〜１０アリールであり；
Ｒ９が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ６〜１０アリールからなる群より選択され、その中でアリールは、０〜５つのＲ９ａで適宜置換されてもよく；
Ｒ９ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；
Ｒ１０が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリールであり、その中でアリールで適宜置換されてもよく０−５Ｒ１０ａ；
Ｒ１０ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；並びに
Ｒ１４が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ６〜１０アリールである、
式Ｉの化合物が提供される。
１４番目の特定の態様において、式Ｉで、
ＡおよびＤが各々独立してＣＨまたはＮであるが、ただしＡおよびＤの少なくとも１つがＮであり；
Ｂが、ＣＨであり；
Ｅが、ＣＨまたはＮであり；
Ｇが、ＣＨまたはＮであり；
Ｊが、ＣＲ９またがＮであり；
点線が、二重結合であり；
Ｙが、−ＮＲ３またはＯであり；
ｎ２およびｎ３が、それぞれ１であり；
ｎ４が、０であり；
Ｒ１が、フェニルまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは適宜、Ｒ４から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ２が、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５であり、その中でヘテロアリールは、１またはそれ以上のＲ６で適宜置換されてもよく；
Ｒ３が、水素であり；
Ｒ４が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され、その中でアルキル、フェニル、またはヘテロアリールはそれぞれ適宜、１またはそれ以上（例えば、１〜５）のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ４ｂが各々独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ５が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはフェニルであり、そのそれぞれは１またはそれ以上（例えば、１〜５）のＲ６で適宜置換されてもよく；
Ｒ６が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され；
Ｒ８が各々独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ９が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはフェニルであり、その中でフェニルは、０〜５つのＲ９ａで適宜置換されてもよく；
Ｒ９ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；
Ｒ１０が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはフェニルであり、その中でフェニルは、０〜５つのＲ１０ａで適宜置換されてもよく；
Ｒ１０ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；並びに
Ｒ１４が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルである、
式Ｉの化合物が提供される。
１５番目の特定の態様において、式Ｉで、
ＡおよびＤが各々独立してＣＨまたはＮであるが、ただしＡおよびＤの少なくとも１つがＮであり；
Ｂが、ＣＨであり；
Ｅが、ＣＨまたはＮ（特にＮ）であり；
Ｇが、Ｎであり；
Ｊが、ＣＲ９またはＮであり；
点線が、二重結合であり；
Ｙが、−ＮＲ３またはＯであり；
ｎ２およびｎ３が、１であり；
ｎ４が、０であり；
Ｒ１が、フェニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、そのそれぞれは適宜、Ｒ４から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ２が、ピリミジニル、ピリジル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾールまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５であり、その中でヘテロアリールは、１またはそれ以上（例えば、１〜５）のＲ６で適宜置換されてもよく；
Ｒ３が、水素であり；
Ｒ４が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され、その中でアルキル、フェニルおよびヘテロアリールはそれぞれ適宜、１またはそれ以上（例えば、１〜５）のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ４ｂが、各々水素であり；
Ｒ５が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはフェニルであり、そのそれぞれは適宜、１またはそれ以上（例えば、１〜５）のＲ６で置換されてもよく；
Ｒ６が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され；
Ｒ８が各々独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ９が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはフェニルであり、その中でフェニルは適宜、０〜５つのＲ９ａで置換されてもよく；
Ｒ９ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；
Ｒ１０が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはフェニルであり、その中でフェニルは適宜、０〜５つのＲ１０ａで置換されてもよく；
Ｒ１０ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；並びに
Ｒ１４が各々独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである、
式Ｉの化合物が提供される。
１６番目の特定の態様において、該化合物が式Ｉａ：
Figure 2010526146
 の化合物である、式Ｉの化合物が提供される。
式Ｉａのさらなるサブグループには、本明細書で記載する個々のサブセット（例えば、１〜１５および１７〜２６の態様であるが、ｎ４＝０に限定される場合）が含まれる。
本発明の一般的説明に関して、並びに、本明細書に記載される態様１〜２６のそれぞれに関して、より特定の意味は以下のとおりである。
「Ｃ６〜１０アリール」は、フェニルという、より特定の意味を有する。
「ヘテロアリール」は、その１〜４個、さらにより特に１〜３個の原子がそれぞれ、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択され、その残りが炭素であるように選択される６個の原子を有する単環という、より特定の意味（特にＲ４およびＲ６に対する）を有する。ヘテロアリールに対するさらにより特定の意味は、オキサゾール、トリアゾール、イミダゾールおよびピラゾールである。
「１またはそれ以上のＲ６」は、その態様に対してＲ６のために列挙された定義から独立して選択される１〜５個のＲ６のという、より特定の意味を有する。
「ヘテロサイクリル」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個の原子であって、残りの原子が炭素であるというより特定の意味；並びにＯ、ＳおよびＮから選択される１〜２個の構成員を有し、その残りの原子が炭素である４から６員の環というさらなる特定の意味を含む。
「Ｒ４から選択される１またはそれ以上の置換基」は、１〜５個のＲ４という、より特定の意味を有する。
１７番目の特定の態様において、本発明の化合物は実施例で例証される化合物から選択される。
１８番目の特定の態様において、本発明は、単独でまたは、適宜含まれる、薬学的に許容される担体および／または１もしくはそれ以上の他の薬剤、例えば、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニストもしくはその断片と組み合わせて、本発明の化合物の治療上の有効量を含む医薬組成物に関する。
１９番目の態様において、本発明は、ＧＰＲ１１９ Ｇタンパク質結合受容体の活性を調節する方法であって、本発明の化合物の治療上の有効量を、単独であるいは、適宜含まれる、本発明の別の化合物および／または少なくとも１種の他の種類の治療薬と組み合わせて、それを必要としている哺乳類患者（例えば、ヒト患者）に投与することを特徴とする方法に関する。
２０番目の態様において、本発明は、ＧＰＲ１１９ Ｇタンパク質結合受容体の活性関連疾患または障害の進行または発症を予防、調節、または治療する方法であって、本発明の化合物の治療上の有効量を、単独であるいは、適宜含まれる、本発明の別の化合物および／または少なくとも１種の他の種類の治療薬と組み合わせて、予防、調節、または治療を必要としている哺乳類患者（例えば、ヒト患者）に投与することを特徴とする方法に関する。
本発明によって予防、調節、または治療され得るＧＰＲ１１９ Ｇタンパク質結合受容体の活性関連疾患または障害の例には、糖尿病、高血糖、耐糖能異常、インスリン耐性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒の遅延、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、心臓機能異常、心筋虚血、脳卒中、メタボリックシンドローム、高血圧症、肥満症、異脂肪血症、脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、高ＬＤＬ、非心臓性虚血、感染症、癌、血管再狭窄、膵炎、神経変性疾患、脂質障害、認知障害および痴呆症、骨障害、ＨＩＶプロテアーゼ関連のリポジストロフィーおよび緑内障が含まれるが、これらに限定されない。
２１番目の特定の態様において、本発明は、糖尿病、高血糖、肥満症、異脂肪血症、高血圧および認識機能障害の進行または発症を予防、調節、または治療する方法であって、本発明の化合物の治療上の有効量を、単独であるいは、適宜含まれる、本発明の別の化合物および／または少なくとも１種の他の種類の治療薬と組み合わせて、予防、調節、または治療を必要としている哺乳類患者（例えば、ヒト患者）に投与することを特徴とする方法に関する。
２２番目の特定の態様において、本発明は、糖尿病の進行または発症を予防、調節、または治療する方法であって、本発明の化合物の治療上の有効量を、単独であるいは、適宜含まれる、本発明の別の化合物および／または少なくとも１種の他の種類の治療薬と組み合わせて、予防、調節、または治療を必要としている哺乳類患者（例えば、ヒト患者）に投与することを特徴とする方法に関する。
２３番目の特定の態様において、本発明は、高血糖の進行または発症を予防、調節、または治療する方法であって、本発明の化合物の治療上の有効量を、単独であるいは、適宜含まれる、本発明の別の化合物および／または少なくとも１種の他の種類の治療薬と組み合わせて、予防、調節、または治療を必要としている哺乳類患者（例えば、ヒト患者）に投与することを特徴とする方法に関する。
２４番目の態様において、本発明は、肥満の進行または発症を予防、調節、または治療する方法であって、本発明の化合物の治療上の有効量を、単独であるいは、適宜含まれる、本発明の別の化合物および／または少なくとも１種の他の種類の治療薬と組み合わせて、予防、調節、または治療を必要としている哺乳類患者（例えば、ヒト患者）に投与することを特徴とする方法に関する。
２５番目の特定の態様において、本発明は、異脂肪血症の進行または発症を予防、調節、または治療する方法であって、本発明の化合物の治療上の有効量を、単独であるいは、適宜含まれる、本発明の別の化合物および／または少なくとも１種の他の種類の治療薬と組み合わせて、予防、調節、または治療を必要としている哺乳類患者（例えば、ヒト患者）に投与することを特徴とする方法に関する。
２６番目の特定の態様において、本発明は、高血圧の進行または発症を予防、調節、または治療する方法であって、本発明の化合物の治療上の有効量を、単独であるいは、適宜含まれる、本発明の別の化合物および／または少なくとも１種の他の種類の治療薬と組み合わせて、予防、調節、または治療を必要としている哺乳類患者（例えば、ヒト患者）に投与することを特徴とする方法に関する。
本発明は、その精神または本質的な属性から逸脱することなく、他の具体的な形態で具体化され得る。本発明はまた、本明細書で留意される本発明の代替の態様のすべての組合せを包含する。本発明の任意およびすべての態様は、本発明のさらなる態様を記載するために任意の他の態様とともに行ってもよいことが理解される。さらに、態様の任意の要素は、さらなる態様を記載するために任意の態様からの任意およびすべての他の要素と組み合わせてもよい。
（定義）
この定義の項は便宜上記載されるが、本明細書および実施例のいずれかに記載される態様および実施例に与えられる具体的でより狭い定義に従う。
本明細書で記載される化合物は、不斉中心を有し得る。不斉に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性形態またはラセミ形態で単離され得る。ラセミ形態の分割によってまたは光学活性出発物質からの合成によってなどで光学活性形態を調製する仕方は当分野においてよく知られている。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も、本明細書で記載される化合物中に存在してもよく、このような安定な異性体はすべて本発明において企図される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体は、異性体の混合物としてまたは分離された異性体の形態として記載され、かつ単離され得る。具体的な立体化学または異性体の形態が具体的に示されない限り、構造のキラル、ジアステレオマー、ラセミ形態のすべておよび幾何異性体形態のすべてが意図される。
式Ｉの化合物の１つのエナンチオマーは、他と比べて優れた活性を示し得る。したがって、その立体化学のすべては本発明の一部であると考えられる。必要に応じて、ラセミ物質の分離は、キラルカラムを用いる高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、またはSteven D. Young, S.D. et al.、Antimicrobial Agents and Chemotherapy、2602〜2605頁（1995年）にあるような樟脳酸クロリドなどの分割剤を用いる分割によって達成され得る。
式Ｉの化合物、およびその塩が、それらの互変異性形態で存在し得る程度にまで、このような互変異性形態のすべては本発明の一部として本明細書で企図される。
本明細書で用いられるように、「置換された」という用語は、指定された原子または環原子の通常の原子価を超えず、置換が安定な化合物をもたらすことを条件として、指定された原子または環上の任意の１またはそれ以上の水素が、示された群からの選択で置き換えられていることを意味する。置換がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、その原子上の２個の水素が置き換えられている。
任意の可変要素（例えば、Ｒ４）が、化合物のための任意の構成要素または式に２回以上存在する場合、それぞれにおけるその定義は、他のすべてにおけるその定義から独立している。したがって、例えば、基が（Ｒ４）ｍで置換されることが示され、ｍが０〜３である場合、該基は最大３個までのＲ４基で適宜置換されてもよく、それぞれにおけるＲ４はＲ４の定義から独立して選択される。また、置換および／または可変要素の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合のみ許容される。
置換基への結合が環における２個の原子を連結する結合を横切って示される場合、このような置換基はその環上の任意の原子に結合され得る。このような置換基がそれを介して所与の式の化合物の残基に結合しているその原子を示すことなく、置換基が記載されている場合、このような置換基はこのような置換基における任意の原子を介して結合され得る。置換および／または可変要素の組合せは、このような組合せが安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。
本明細書で用いられるように、「アルキル」は、その直鎖中に１から２０個の炭素、好ましくは１から１０個の炭素、より好ましくは１から８個の炭素を含む、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図され、その例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチル−ペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、それらの種々の分岐鎖異性体などを含むことが意図され、並びにそのような基には、例えば、ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、もしくはＩ、またはＣＦ３）、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール（アリール）もしくはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキル、および／またはアルキルチオなどの１〜４個の置換基が適宜含まれ得る。
特に断らない限り、それ自体または別の基の一部として本明細書で用いられるような「アルケニル」という用語は、直鎖における２から２０個の炭素、好ましくは２から１２個の炭素、より好ましくは１から８個の炭素の直鎖または分岐鎖のラジカルを指し、これには、例えば、ビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル、４，８，１２−テトラデカトリエニルなどの、直鎖における１から６つの二重結合が含まれ、かつこれらは、１から４個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニル−アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオ、および／または本明細書で提示される任意のアルキル置換基で適宜置換され得る。
特に断らない限り、それ自体または別の基の一部として本明細書で用いられるような「アルキニル」という用語は、直鎖における２から２０個の炭素、好ましくは２から１２個の炭素、より好ましくは２から８個の炭素の直鎖または分岐鎖のラジカルを指し、これには、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニル、４−ドデシニルなどの、直鎖における１つの三重結合が含まれ、かつこれらは、１から４個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオ、並びに／あるいは本明細書で提示される任意のアルキル置換基で適宜置換され得る。
特に断らない限り、単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いられるような「シクロアルキル」という用語には、単環式アルキル、二環式アルキル（またはビシクロアルキル）および三環式アルキルを含む、１から１０環、好ましくは１から３環を含む飽和または部分不飽和（１または２つの二重結合を含む）の環式炭化水素基が含まれ、該用語は、環を形成する合計で３から２０個の炭素、環を形成する好ましくは３から１５個の炭素、より好ましくは３から１０個の炭素を含み、アリールに関して記載されたような１または２個の芳香族環に縮合されてもよく、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、シクロヘキセニル、
Figure 2010526146
 が含まれ、これらの任意の基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオ、並びに／あるいはアルキルに関して上に定義された任意の置換基などの１から４個の置換基で適宜置換され得る。
上に定義されたとおりのアルキル基が異なる２個の炭素原子において他の基への結合のための単結合を有する場合、それらは「アルキレン」基と称され、「アルキル」に関して上に定義されたように適宜置換され得る。
上に定義されたとおりのアルケニル基および上に定義されたとおりのアルキニル基が、それぞれ、異なる２個の炭素原子において結合のための単結合を有する場合、それらは、それぞれ、「アルケニレン基」および「アルキニレン基」と称され、「アルケニル」および「アルキニル」に関して上に定義されたように適宜置換され得る。
本明細書で用いられるような「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指し；「ハロアルキル」は、１またはそれ以上のハロゲン（例えば、−ＣｖＦｗ（ここで、ｖ＝１から３およびｗ＝１から（２ｖ＋１）））で置換された特定数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基、例えば、ＣＦ３を含むことが意図される。
特に断らない限り、単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いられるような「アリール」という用語は、環部分（フェニルまたは、１−ナフチルおよび２−ナフチルを含むナフチルなど）において６から１０個の炭素を含む単環式および二環式芳香族基を指し、炭素環式環またはヘテロ環式環（アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキル環）に縮合した１から３個のさらなる環、例えば、
Figure 2010526146
 を適宜含んでもよく、１、２、または３個の置換基、例えば、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル−アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ［ここで、アミノには１または２個の置換基（これらはアルキル、アリール、またはその定義において言及される任意の他のアリール化合物）が含まれる］、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノ、もしくはアリールスルホン−アミノカルボニル、および／または本明細書で提示される任意のアルキル置換基で利用可能な炭素原子によって適宜置換され得る。
特に断らない限り、単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いられるような「低級アルコキシ」、「アルコキシ」、「アリールオキシ」または「アラルコキシ」という用語には、酸素原子に連結された任意の上記のアルキル、アラルキル、またはアリール基が含まれる。
特に断らない限り、単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いられるような「アミノ」という用語は、同じであっても異なっていてもよい１または２個の置換基、例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはチオアルキルで置換されていてもよいアミノを指す。これらの置換基は、カルボン酸および／または任意のＲ１基もしくは上に提示されたようなＲ１に関する置換基でさらに置換されていてもよい。さらに、アミノ置換基は、これらが結合しているその窒素原子と一緒になって、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、またはヒドロキシで適宜置換された、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリニル、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−アリールアルキル−１−ピペラジニル、４−ジアリールアルキル−１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、または１−アゼピニルを形成してもよい。
特に断らない限り、単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いられるような「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「アリールチオ」または「アラルキルチオ」という用語には、硫黄原子に連結された任意の上記のアルキル、アラルキル、またはアリール基が含まれる。
特に断らない限り、単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いられるような「低級アルキルアミノ」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」または「アリールアルキルアミノ」という用語には、窒素原子と連結された任意の上記のアルキル、アリール、またはアリールアルキル基が含まれる。
本明細書で用いられるように、「ヘテロサイクリル」または「ヘテロ環式系」という用語は、飽和、部分的不飽和または不飽和（芳香族）である安定な４から１４員の単環式、二環式または三環式のヘテロ環式環を意味することが意図され、これは、炭素原子並びに、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子からなり、任意の上記定義のヘテロ環式環がベンゼン環に縮合している任意の二環式基を含む。窒素および硫黄のヘテロ原子は、所望により酸化されていてもよい。ヘテロ環式環は任意のヘテロ原子または炭素原子においてそのペンダント基に結合していてもよく、これは安定な構造をもたらす。得られる化合物が安定であれば、本明細書で記載されるヘテロ環式環は炭素原子上または窒素原子上で置換されていてもよい。具体的に記載される場合、ヘテロ環中の窒素は所望により四級化されていてもよい。ヘテロ環中のＳ原子およびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないことが好ましい。本明細書で用いられるように、「芳香族ヘテロ環式系」または「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子並びに、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１から４個のヘテロ原子からなり、事実上芳香族である安定な５から７員の単環式もしくは二環式または７から１０員の二環式ヘテロ環式芳香族環を意味することが意図される。
ヘテロ環の例には、１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、１Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、β−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンズイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、およびキサンテニルが含まれるが、これらに限定されない。本発明の別の態様において、ヘテロ環には、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、およびピリミジニルが含まれるが、これらに限定されない。また、例えば、上記ヘテロ環を含む縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
ヘテロアリールの例は、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、インドリル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、β−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンズイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピラゾロトリアジニル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエノフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、およびキサンテニルである。本発明の別の態様において、ヘテロアリールの例は、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾロトリアジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、チアゾリル、チエニル、およびテトラゾリルである。
単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いられるような「ヘテロサイクリルアルキル」または「ヘテロサイクリル」という用語は、アルキル鎖にＣ原子またはヘテロ原子によって連結された上に定義されたとおりのヘテロサイクリル基を指す。
単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いられるような「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルケニル」という用語は、上に定義されたとおりのアルキル鎖、アルキレン、またはアルケニレンにＣ原子またはヘテロ原子によって連結された上に定義されたとおりのヘテロアリール基を指す。
本明細書で用いられるような「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を指す。
本明細書で用いられるような「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を指す。
本明細書で用いられるような「ヒドロキシ」という用語は、ＯＨ基を指す。
「薬学的に許容される」という表現は、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に相応して、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を有しないでヒトおよび動物の組織と接触して使用するために適切であるそれらの化合物、物質、組成物、および／または剤形を指す。
本明細書で用いられるように、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩または塩基塩を作ることによって変性される開示された化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸残基のアルカリ塩または有機塩などが含まれるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性無機酸または有機酸から形成される、親化合物の従来の非毒性の塩または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような従来の非毒性の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸由来のもの；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン二スルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製される塩が含まれる。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成され得る。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離の酸または塩基形態を化学量論的量の適切な塩基または酸と、水中もしくは有機溶媒中、またはこれらの２つの混合物中で反応させることによって調製され得；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。好適な塩の一覧は、Remington's Pharmaceutical Sciences、第17版、Mack Publishing Company、Easton、PA、1418頁（1985年）に見出され、この開示は参照により本明細書に組み込まれる。
インビボで変換されて生物活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）を与え得る任意の化合物は、本発明の範囲および精神の範囲内のプロドラッグである。
本明細書で用いられるような「プロドラッグ」という用語には、当業者に知られている手順を用いて、１種または複数の式Ｉの化合物のヒドロキシルをアルキル、アルコキシ、またはアリール置換アシル化剤と反応させて、酢酸塩、ピバリン酸、メチルカーボネート、安息香酸塩などを生成させることによって形成されるエステルおよびカーボネートが含まれる。
様々な形態のプロドラッグが当分野でよく知られており、以下に記載されている：
ａ）The Practice of Medicinal Chemistry、Camille G. Wermuth et al.、第31章、（Academic Press、1996年）；
ｂ）Design of Prodrugs、H. Bundgaard編（Elsevier、1985年）；
ｃ）A Textbook of Drug Design and Development、P. Krogsgaard-LarsonおよびH. Bundgaard編、第5章、113〜191頁（Harwood Academic Publishers、1991年）；並びに
ｄ）Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism、Bernard TestaおよびJoachim M. Mayer、（Wiley-VCH、2003年）。
これらの引用文献は参照により本明細書に組み込まれる。
さらに、式Ｉの化合物は、それらの調製の後で、好ましくは単離および精製されて、重量で９９％に等しいかそれを超える量の式Ｉの化合物（「実質的に純粋な」化合物Ｉ）を含む組成物を得て、次いで、本明細書で記載されるように使用または処方される。このような式Ｉの「実質的に純粋な」化合物も、本発明の一部として本明細書において企図される。
本発明の化合物のすべての立体異性体は、混合形態でまたは純粋形態でもしくは実質的に純粋形態でのいずれかで企図される。本発明の化合物は、Ｒ置換基のいずれか１つを含む任意の炭素原子で不斉中心を有しおよび／または多形を示し得る。したがって、式Ｉの化合物はエナンチオマー、もしくはジアステレオマーの形態、またはそれらの混合物で存在し得る。調製のための方法では、出発物質としてラセミ化合物、エナンチオマー、またはジアステレオマーを用い得る。ジアステレオマーまたはエナンチオマー生成物が調製される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフまたは分別結晶で分離され得る。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な程度の純度への単離、および有効な治療薬への処方に耐えるために十分強い化合物を示すことが意味される。本発明では、安定な化合物を具体化することが意図される。
「治療上の有効量」は、ＧＰＲ１１９を調節するのに有効なまたは種々の疾患を治療もしくは予防するのに有効な、本発明の化合物単独の量もしくは請求の範囲に記載された化合物の組合せの量または他の活性成分と組み合わせた本発明の化合物の量を含むことが意図される。本発明で用いられるように、化合物の治療上の有効量は、１日当たり０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲にあると考えられる。
本明細書で用いられるように、「治療する」または「治療」は、哺乳動物における、特にヒトにおける疾患状態の治療に及び、以下が含まれる：（ａ）疾患状態が哺乳動物に起こることから予防すること（特に、このような哺乳動物が疾患状態に罹患しやすいが、まだそれを有すると診断されていない場合）；（ｂ）疾患状態を調節すること、すなわち、その進行を止めること；および／または（ｃ）疾患状態を緩和すること、すなわち、疾患状態の退行を引き起こすこと。
（合成）
本発明の化合物は、有機合成の当業者によく知られているいくつかの方法で調製され得る。本発明の化合物は、合成有機化学の分野で知られている合成方法、または当業者によって理解されているようなそれに基づく変形と一緒に、以下に記載される方法を用いて合成され得る。好ましい方法には、以下に記載されるものが含まれるが、これに限定されない。本明細書で引用される全ての参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
式Ｉの新規な化合物は、本項に記載される反応および技術を用いて調製され得る。反応は、用いられる反応剤および物質に適した溶媒中で行われ、かつ行われる変換に好適である。また、以下に記載される合成方法の説明において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験期間および後処理手順を含む提唱反応条件の全ては、その反応に標準的な条件であるように選択されることが理解されるべきであり、これは当業者に容易に認められる。有機合成の当業者は、そのエディクト分子（edict molecule）の様々な部分上に存在する官能性が、提唱される反応剤および反応と適合しなければならないことを理解する。所与の分類に入る式Ｉの化合物の全てが、記載される一部の方法に必要とされる一部の反応条件に適合しなくてもよい。反応条件に適合しているという、置換基へのこのような制限は、当業者に容易に明らかであり、代わりの方法が用いられなければならない。
簡単にするために、以下のスキームで記載される合成経路は、合成がピペリジンまたはシクロヘキサン環を含む式Ｉの化合物について記載されるように、式Ｉ（ここで、ＧがＮまたはＣＨであり、ｎ２およびｎ３は１であり、ｎ４は０である）の化合物について示される。以下のスキームに記載される合成経路が、式Ｉ（ここで、ＧはＮまたはＣＨであり、ｎ２およびｎ３は独立して０〜２であり、ｎ４は０〜３である）の化合物にも容易に適用され得ることは当業者によって理解される。式Ｉ（ここで、ＧはＮまたはＣＨであり、ｎ２およびｎ３は独立して０〜２であり、ｎ４は０〜３である）のそれらの化合物に対する適切な出発物質は市販されているか、または当業者に知られている標準的手順によって容易に調製され得るのいずれかであることがさらに理解される。
式Ｉ（ここで、ＥはＮまたはＮＨである）の化合物の合成は、スキーム１に記載される。これらの化合物は市販されているか、または当業者によって容易に調製され得るかのいずれかであるジクロロニトロ化合物（１）から調製され得る。例えば、４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（１、ＡおよびＤはＮであり、ＢはＣＨである）は市販されているが、２，４−ジクロロ−３−ニトロピリジン（１、ＡはＮであり、ＢおよびＤはＣＨである）は、２，４−ジヒドロキシピリジンから容易に得られる（Norman, M.H. et al.、J. Med. Chem.、43:4288頁（2000年）を参照のこと）。溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはメチレンクロライド中塩基、例えば、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムの存在下で、（１）をアミン（２）で処理すると、（３）が得られる。ニトロ基還元は、種々の反応剤、例えば、Ｚｎ／ＮＨ４ＣｌまたはＳｎＣｌ２を用いて、または当業者に知られているいくつかの他の反応剤を用いて行い、ジアミン（４）を得ることができる。酸性媒体、例えば、酢酸またはＨＣｌ水溶液中ジアゾ化反応剤、例えば、亜硝酸ナトリウムでジアミン（４）を処理すると、第一級アニリンのジアゾ化およびその後の環化をもたらし、縮合トリアゾール（５）が得られる。好ましい手順には、室温で氷酢酸中（４）を亜硝酸ナトリウムで処理して、（５）を得ることが含まれる。溶媒、例えば、トルエンと一緒にまたは一緒にではなくのいずれかで、高温で（４）を種々の反応剤、例えば、トリメチルオルトホルメート、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールもしくはギ酸（ここで、Ｒ９はＨである）で、または種々のオルトエステルもしくはカルボン酸（ここで、Ｒ９はアルキルまたはアリールである）で処理すると、縮合イミダゾール（６）が得られる。Ｒ９が水素である場合の好ましい手順には、正味のトリメチルオルトホルメート中（４）を６０〜１００℃で加熱して、（６）を得ることが含まれる。溶媒、例えば、メチレンクロライドまたはＴＨＦ中塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で、（４）をホスゲンまたはホスゲン同等物、例えば、トリホスゲンもしくはカルボニルジイミダゾールで処理すると、縮合環状尿素（７）が得られる。好ましい手順には、室温で（４）をＴＨＦ中ホスゲンおよびトリエチルアミンで処理して、（７）を得ることが含まれる。（９）を得るために（５〜７）を適切な反応剤Ｒ１−ＹＨ（８）（ここで、Ｙ＝ＮＲ３、ＯまたはＳ）で処理することは、当業者に知られている広範で様々な条件下で行うことができる。例えば、ＹがＮＲ３である場合、反応は、高温で適切な溶媒、例えば、ＤＭＦ、トルエン、ＴＨＦまたはＤＭＥ中適切なバラジウム触媒、例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ＯＡｃ）２など、および適切なリガンド、例えば、ＢＩＮＡＰ、ＰＰｈ３、Ｐ（ｔＢｕ）３、ｏ−（ビフェニル）Ｐ（ｔＢｕ）２など、および塩基、例えば、限定されないが、ＮａＯｔＢｕまたはＣｓ２ＣＯ３を用いて、パラジウム触媒カップリング条件下で行い、（９）を得ることができる（Yang, B.H. et al.、J. Organomet. Chem.、576:125頁（1999年）およびUrganonkar,S. et al.、J. Org. Chem.、68:8416頁（2003年）、並びにそれらの中に引用された参考文献を参照のこと）。好ましい手順において、マイクロ波照射を用いてまたは用いずに、１００℃でトルエン中触媒としてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、リガンドとしてＢＩＮＡＰ、塩基としてＮａＯｔＢｕを用いて、（５〜７）を適切なアニリン（８）で処理すると、化合物（９）が得られる。ＹがＯである場合、反応は、種々のパラジウム触媒カップリング条件で行い、ジアリールエーテル（９）を得ることができる。例えば、高温で適切な溶媒、例えば、ＤＭＦ、トルエン、ＴＨＦまたはＤＭＥ中パラジウム触媒、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３など、リガンド、例えば、ＤＰＰＦ、ＢＩＮＡＰ、Ｐ（ｔＢｕ）３、ｏ−（ビフェニル）Ｐ（ｔＢｕ）２など、および塩基、例えば、限定されないが、Ｋ２ＣＯ３またはＫ３ＰＯ４の存在下で、（５〜７）をフェノール（８）で処理すると、エーテル（９）が得られる（ジアリールエーテル合成の最近の概説に関しては、Frlan, R. et al.、Synthesis、2271頁（2006年）を参照のこと）。ジアリールエーテル（９）はまた、ウルマンカップリング反応によって調製することもでき、これには、高温で適切な溶媒、例えば、ピリジン、トルエン、ＤＭＦ、ＭｅＣＮなどの中、添加されるリガンド、例えば、１，１０−フェナントロリン、Ｃｈｘｎ−Ｐｙ−Ａｌ、ＰＰｈ３などと一緒にまたは一緒にではなくのいずれかで、銅（Ｉ）塩、例えば、Ｃｕ２Ｏ、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、ＣｕＰＦ６（ＭｅＣＮ）など、適切な塩基、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３またはＮａＯｔＢｕの存在下で、（５〜７）をフェノール（８）またはそのナトリウム塩で処理すると、エーテル（９）が得られることが含まれる（Frlan, R. et al.、Synthesis、2271頁（2006年）を参照のこと）。ＹがＳである場合、反応は、例えば、高温で溶媒としてジオキサンまたはトルエン中触媒としてＰｄ２（ｄｂａ）３またはＰｄ（ＯＡｃ）２、リガンド、例えば、ＸａｎｔｐｈｏｓまたはＤＰＥｐｈｏｓ、塩基、例えば、Ｈｕｎｉｇ’ｓ塩基または炭酸カリウムを用いることにより、（５〜７）をアリールチオール（８）でパラジウム触媒カップリングすることによって、ジアリールチオエーテル（９）を得ることもできる（Itoh, T. et al.、Org. Lett.、6:4587頁（2004年）およびその中の参考文献を参照のこと）。あるいは、ジアリールチオエーテル（９）は、ジアリールエーテルに関して記載されたものと同様のウルマンカップリング反応によっても調製され得る。例えば、高温で適切な溶媒、例えば、ピリジン、トルエン、ＤＭＦ、ＭｅＣＮなどの中、添加されるリガンド、例えば、１，１０−フェナントロリン、Ｃｈｘｎ−Ｐｙ−Ａｌ、ＰＰｈ３などと一緒にまたは一緒にではなくのいずれかで、銅（Ｉ）塩、例えば、Ｃｕ２Ｏ、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、ＣｕＰＦ６（ＭｅＣＮ）など、適切な塩基、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３またはＮａＯｔＢｕの存在下で、（５〜７）をチオフェノール（８）で処理すると、チオエーテル（９）が得られる。したがって、スキーム１では、式Ｉ（ここで、ＥはＮまたはＮＨである）の化合物を調製する一般的な経路が与えられる。
Figure 2010526146
これらの化合物（ここで、ＹはＯまたはＳである）の代替の調製が、スキーム２に示される。（３）を反応剤（８）（ここで、ＹはＯまたはＳである）でカップリングすることは、二環式環の形成より前に起こり、（１０）を与え得る。この反応は、マイクロ波照射を用いてまたは用いずに、室温または高温で適切な溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはメチレンクロライド中塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはＮａＨの存在下で、（３）を（８）（ここで、ＹはＯまたはＳである）で処理することによって容易に行い、（１０）を得ることができる。好ましい手順には、５０〜７０℃でＴＨＦ中トリエチルアミンの存在下、（３）を反応剤（８、Ｙ＝Ｏ）で処理して、（１０）を得ることが含まれる。次いで、ニトロ基の還元を、Ｚｎ／ＮＨ４ＣｌもしくはＳｎＣｌ２、または様々な他の知られている手順を用いて、前述のように行い、ジアミン（１１）を得ることができる。スキーム１において前述されたように、二環式環の形成は、トリアゾール（１２）を生成させるために酸性媒体中亜硝酸ナトリムを用いて、イミダゾール（１３）を生成させるためにトリメチルオルトホルメート、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、もしくはギ酸を用いて、または尿素（１４）を得るために適切な塩基の存在下でホスゲンもしくはホスゲン同等物を用いて行うことができる。化合物（１２〜１４）は、式Ｉ（ここで、ＥはＮである）の化合物を表す。
Figure 2010526146
式Ｉ（ここで、ＥはＣＨであり、ＪはＮである）の化合物の調製は、スキーム３で記載される。化合物（１５）は市販されているか、または当業者に知られている方法で容易に調製されるかのいずれかである。例えば、４，６−ジクロロ−５−ホルミルピリミジン（１５、ＸはＣｌであり、ＡおよびＤはＮであり、ＢはＣＨである）は市販されているが、２，４−ジクロロ−３−ホルミルピリジン（１５、ＸはＣｌであり、ＡはＮであり、ＢおよびＤはＣＨである）は２，４−ジクロロピリジンから容易に調製され得る（Radniv, R., et al.、J. Org. Chem.、56:4793頁（1991年）を参照のこと）。溶媒、例えば、ＴＨＦ、メチレンクロライドまたはＤＭＦ中、塩基、限定されないが、トリエチルアミン、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムの存在下で、（１５）を保護ヒドラジン（１６）で処理すると、化合物（１９）が得られる。ヒドラジン（１６）は、ＰＧがＢＯＣである場合、対応するケトン（１７）および適切なモノ保護ヒドラジン（１８）、例えば、限定されないが、ｔ−ブチルカルバゼートから調製され得る。したがって、例えば、トルエン中還流させることによってなどの、脱水条件下で（１７）を（１８）と縮合させると、ヒドラゾン中間体が得られ、これは、種々の反応剤、例えば、限定されないが、ナトリウムボロヒドリド、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、またはナトリウムシアノボロヒドリドによって還元され得る。（１９）から保護基ＰＧを除去することは、例えば、ＰＧがＢＯＣである場合、容易に行われ、この反応は、溶媒、例えば、エーテル、ＴＨＦもしくはジオキサン中ＨＣｌを用いることによって、または正味でもしくは溶媒、例えば、メチレンクロライド中でのいずれかでトリフルオロ酢酸を用いることによって行い得る。広範で種々の保護基がヒドラジン（１８）上で使用することができ、広範で種々の条件が（１９）から種々の保護基を除去するために利用できることは当業者によって理解される（Greene, T. et al.、Protecting Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons, Inc.、New York、NY（1991年）を参照のこと）。（１９）から保護基を除去すると遊離のアミンが遊離され、これは、自然的にまたは、例えば、酸触媒、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸を用いてまたは用いずに、トルエン中還流させることによってなどの脱水条件下でのいずれかで、アルデヒド基上に容易に縮合し、ディーンスタークトラップで水を除去すると、ピラゾール縮合二環式化合物（２０）が得られる。あるいは、加熱してまたは加熱せずに、溶媒、例えば、ＴＨＦ、メチレンクロライド、メタノールまたはＤＭＦ中塩基、例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウムまたは水酸化カリウムと一緒にまたは一緒ではなくのいずれかで、（１５）をヒドラジンで処理すると、ピラゾール（２１）が得られる。マイクロ波照射を用いてまたは用いずに、溶媒、例えば、ＴＨＦ、メチレンクロライドまたはＤＭＦ中塩基、例えば、限定されないが、トリエチルアミン、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムまたは炭酸セシウムの存在下で、（２１）を臭化物またはメシラート（２２）で処理すると、化合物（２０）が得られる。スキーム１で記載されるとおりの種々の条件下で化合物（２０）を反応剤（８）で処理すると、（２３）が得られ、これは、式Ｉ（ここで、ＥはＣＨであり、ＪはＮである）を表す。
Figure 2010526146
式Ｉ（ここで、ＥはＣＨまたはＣＨ２であり、ＪはＣＲ９またはＣＲ９Ｒ９であり、ここで、一方のＲ９はＨである）の化合物の調製は、スキーム４で記載される。溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはメチレンクロライド中塩基、例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムの存在下で、（１５）をアミン（２）で処理すると、（２４）が得られる。溶媒、例えば、ＴＨＦまたはＤＭＥ中、（２４）をメトキシトリフェニルホスホラン反応剤（２５）（これは、強塩基、例えば、ｎ−ＢｕＬｉまたはＫＯ−ｔ−Ｂｕで処理することによって適切な（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロライドから容易に生成され得る）で処理すると、ビニルエーテル中間体が得られ、これは、例えば、希ＨＣｌ水溶液またはｐ−トルエンスルホン酸を用いてなどで穏やかなに酸加水分解した後に、ホモログ化アルデヒドまたはケトン（２６）が得られる（Justus, K. et al.、Tetrahedron Lett.、32:5781頁（1991年）を参照のこと）。あるいは、（２６）への（２４）の変換は、アルデヒド（２４）を、逐次的に、エポキシド中間体を生成させるために溶媒、例えば、ＴＨＦまたはＤＭＳＯ中、ジメチルスルホニウムメチリドで、次いで、ホモログ化アルデヒド（２６、両方のＲ９はＨである）を得るために溶媒、例えば、ＴＨＦ中ルイス酸、例えば、ボロントリフルオライドエテラートで処理することによって行うことができる（Hong, C.Y. et al.、J. Am. Chem. Soc.、115:11028頁（1993年）を参照のこと）。化合物（２６）は、自然的にまたは、酸触媒、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸と一緒にまたは一緒にではなく、トルエン中還流させることによってなどの脱水条件下でのいずれかで、さらに縮合を行うことができ、ディーンスタークトラップで水を除去して、インドール縮合化合物（２７）を得る。インドリン（２８）へのインドール（２７）の還元は、当業者に知られている種々の手順によって行うことができる。酸性条件において、例えば、トリフルオロ酢酸の存在下で、（２７）をナトリウムボロヒドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリドで処理すると、還元生成物（２８）が得られる（Ketcha, D.M. et al.、Tetrahedron Lett.、30:6833頁（1989年））。あるいは、インドール（２７）はトリフルオロ酢酸中トリエチルシランでインドリン（２８）に還元され得る（Magnus, P. et al.、J. Am. Chem. Soc.、109:2706頁（1987年））。スキーム１で記載されたような種々の条件下でインドール（２７）またはインドリン（２８）を反応剤（８）で処理すると、それぞれ、化合物（２９）および（３０）が得られ、これは、式Ｉ（ここで、ＥはＣＨまたはＣＨ２であり、ＪはＣＲ９またはＣＲ９Ｒ９であり、ここで、一方のＲ９はＨである）を表す。反応剤（８）でカップリングした後に、（２８）への（２７）の変換に関して上記された手順によって、または、溶媒、例えば、メタノールもしくはエタノール中触媒として、例えば、炭素上パラジウムを用いて接触水素化することによって、あるいは当業者に知られている種々の他の手順によって、インドール（２９）をインドリン（３０）に還元することもできることは当業者によって理解される。
Figure 2010526146
式Ｉ（ここで、ＥはＣＨ２であり、ＪはＣ＝Ｏである）の化合物の調製は、スキーム５で記載される。当業者に知られている種々の手順によって、アルデヒド（２４）は、対応する酸（３４）またはエステル（３５）誘導体にホモログ化することができる（方法の概説に関しては、Katritzky, A.R. et al.、Synthesis、1425頁（1996年）を参照のこと）。例えば、溶媒、例えば、ＴＨＦ中（２４）をα−（Ｎ−メチルアニリノ）アセトニトリル（３１）のアニオンで処理し、その後、希ＨＣｌなどで酸性加水分解すると、酸誘導体（３４）が得られる（Takahashi, K. et al.、J. Org. Chem.、48:3566頁（1983年））。同様に、溶媒、例えば、ＴＨＦ中（２４）をトリメチルシリル（メトキシ）ベンゾトリアゾール−１−イルメタン（３２）のリチウムアニオンで処理し、その後溶媒、例えば、ジオキサン中高温で臭化亜鉛（ＩＩ）およびＨＣｌで処理すると、酸（３４）が得られる（Katritzky, A.R. et al.、Synthesis、1425頁（1996年）、およびその中の参考文献）。あるいは、溶媒、例えば、ＴＨＦ中（２４）を２−リチオ−２−（トリメチルシリル）−１，３−ジチアンで処理し、その後、ケテンチオアセタール中間体を塩化水銀（ＩＩ）触媒加メタノール分解すると、エステル（３５）が得られる（Boger, D.L. et al.、J. Org. Chem.、49:4050頁（1984年）およびその中の参考文献）。酸（３４）およびエステル（３５）は、自然的に、あるいは酸触媒、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸と一緒にもしくは一緒にではなく、高温で加熱することによって、または酸触媒、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸と一緒にもしくは一緒にではなく、ディーンスタークトラップによる水の除去とともにトルエン中還流させることによるなどの脱水条件下で加熱することによってのいずれかで、さらに縮合が行われ、ラクタム化合物（３６）を得ることができる。スキーム１で記載されたような種々の条件下でラクタム（３６）を反応剤（８）で処理すると、化合物（３７）が得られ、これは式（Ｉ）（ここで、ＥはＣＨ２であり、ＪはＣ＝Ｏである）を表す。
Figure 2010526146
式Ｉ（ここで、ＥはＣＨまたはＣＨ２であり、ＪはＣＨ、ＣＨ２またはＣ＝Ｏである）の化合物の代替の合成がスキーム６で記載される。スキーム４および５で記載された方法と対照的に、アルデヒド（２４）の１つの炭素のホモログ化を行うために、より段階的な方法を用いることもできる。例えば、任意の種々のヒドリド還元剤、例えば、ナトリウムボロヒドリドによって（２４）を還元すること、三臭化リンまたはメタンスルホニルクロライドおよび塩基、例えば、トリエチルアミンで処理することによってなどで、得られたアルコールを、それぞれ、対応する臭化物またはメシラートへ変換すること、その後、溶媒、例えば、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ中シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムで処理することによってなどで、臭化物またはメシラートをシアン化物で置き換えることを含む３工程の順序によりニトリル（３８）が得られ、ここで、アルデヒドは１個の炭素でホモログ化されている（Haning, H. et al.、Bioorg. Med. Chem. Lett.、15:1835頁（2005年）;Schubert, U.、Synthesis、364頁（1978年）を参照のこと）。アルデヒドへのニトリルの還元は、溶媒、例えば、メチレンクロライドまたはＴＨＦ中ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ）で処理することによって行い、アルデヒド（２６）を得ることができ（スキーム４を参照のこと）、これは縮合が行われて、スキーム４で記載されたような（２７）を得ることができる。（２８）を得るために（２７）を還元することは、スキーム４で記載されたように行うこともできる。あるいは、ニトリル（３８）を、高温で酸性条件下で加水分解して、カルボン酸（３４）を得ることができ（スキーム５を参照のこと）、これは縮合が行われて、スキーム５に記載されたような（３６）を得ることができる。ラクタム誘導体（３６）は、反応剤、例えば、水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリドまたはボランで処理することによって（２７）または（２８）のいずれかに還元され得る（Sirowej, H. et al.、Synthesis、84頁（1972年）およびHelv. Chim. Acta、73:1719頁（1990年）およびそれらの中の参考文献を参照のこと）。また、化合物（２７）は、反応剤、例えば、ジメチルジオキシランまたはＮ−ブロモスクシンイミドを用いることによってラクタム（３６）に酸化され得る（Zhang, X. et al.、J. Am. Chem. Soc.、115:8867頁（1993年）およびDeng, H. et al.、Org. Lett.、3:3001頁（2001年）を参照のこと）。前述のように、スキーム１で記載されたような種々の条件下で、化合物（２７）、（２８）または（３６）を反応剤（８）で処理すると、式Ｉ（ここで、ＥはＣＨまたはＣＨ２であり、ＪはＣＨ、ＣＨ２またはＣ＝Ｏである）の化合物が得られる。
Figure 2010526146
式Ｉ（ここで、ＥはＯであり、ＪはＣ＝ＯまたはＣＲ９Ｒ９である）の化合物は、スキーム７で記載されるように調製され得る。化合物（３９）は商業的供給元から、または当業者に知られている手順によってのいずれかで容易に得られる。硝酸および硫酸でこのアルコールに対するオルトを選択的にニトロ化すると、ニトロ化合物（４０）が得られる。例えば、２−クロロ−３−ヒドロキシピリジン（ＡはＮであり、ＢおよびＤはＣＨである）は、室温で硝酸および硫酸を用いて容易にニトロ化され、所望のニトロピリジン（４０）が得られる（ＵＳ２００６／０１５５１２８Ａ１を参照のこと）。例えば、限定されないが、メチルエーテル（ＰＧ＝メチル）または任意の種々のトリアルキルシリル基（ＰＧ＝Ｒ３Ｓｉ）でフェノールを保護すると、（４１）が得られる。メチルエーテルは、溶媒、例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ中塩基、例えば、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下で、（４０）をヨウ化メチルで処理することによって調製され得る。あるいは、メチルエーテルは、溶媒、例えば、アセトニトリル中（４０）をトリメチルシリルジアゾメタンで処理することによって調製し、（４１、ＰＧ＝メチル）を得ることができる。トリアルキルシリル保護基は、溶媒、例えば、ＴＨＦまたはＣＨ２Ｃｌ２中塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で（４０）を適切なトリアルキルシリルクロライドまたはトリフラートで処理することによって導入され得る。フェノール（４０）に対してさらなる保護基を用いることができることは当業者によって理解される。アルコールおよびフェノール保護基に関する優れた参考文献としては、Greene, T. et al.，Protecting Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons, Inc.、New York、NY（1991年）およびその中の参考文献を参照されたい。（４２）への（４１）の変換のために、（４１）のニトロ基を、当業者によく知られている種々の還元剤によって、例えば、Ｚｎ／ＮＨ４ＣｌまたはＳｎＣｌ２によって還元して、アミノ化合物を得ることができ、次いで、これはボロヒドリド還元剤、例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下でケトン（２）で還元アミノ化を行うことができる。あるいは、このアミノ化合物は、酸触媒、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下で、ケトン（２）で処理して、例えば、ディーンスタークトラップを備えた還流におけるトルエン中などで水を除去後にイミンを形成し得る。次いで、得られたイミンは、溶媒、例えば、メタノールまたはＴＨＦ中適切なボロヒドリド還元剤で、例えば、ナトリウムボロヒドリドで還元され得る。（４２）を脱保護してフェノールを遊離させると、（４３）が得られる。ＰＧがメチルである場合、脱保護は、三臭化ホウ素、ＴＭＳＩ、または当業者に知られている他の方法を用いて行い、フェノール（４３）を得ることができる。Ｇが窒素であり、かつＲ２が酸不安定保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である場合、酸性条件下での脱保護は、窒素保護基の喪失を生じることもあることは当業者によって理解される。このような場合（Ｇ＝Ｎ、Ｒ２＝ＢＯＣ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（ＢＯＣ２Ｏ）を用いてこの窒素を再保護して、（４３）を得ることができる。ＰＧがトリアルキルシリルである（４２）の場合、脱保護は、溶媒、例えば、ＴＨＦ中テトラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＢＡＦ）を用いて行うことができる（Greene, T. et al.，Protecting Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons, Inc.、New York、NY（1991年）およびその中の参考文献を参照のこと）。溶媒、例えば、メチレンクロライドまたはＴＨＦ中塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で（４３）をホスゲンまたはホスゲン同等物、例えば、トリホスゲンもしくはカルボニルジイミダゾールで処理すると、縮合環状カルバメート（４４）が得られる。前述のように、スキーム１に記載されたような種々の条件下で化合物（４４）を反応剤（８）で処理すると、化合物（４５）が得られ、これは、式Ｉ（ここで、ＥはＯであり、ＪはＣ＝Ｏである）の化合物を表す。あるいは、溶媒、例えば、エタノールまたはトルエン中、酸触媒、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸と一緒にまたは一緒にではなくのいずれかで、かつ加熱してまたは加熱せずにのいずれかで、化合物（４３）をアルデヒドまたはケトン（４６）で処理して、化合物（４７）を得ることができる。前述のように、スキーム１で記載されたような種々の条件下で化合物（４７）を反応剤（８）で処理すると、化合物（４８）が得られ、これは、式（Ｉ）（ここで、ＥはＯであり、ＪはＣＲ９Ｒ９である）の化合物を表す。
Figure 2010526146
あるいは、式（Ｉ）（ここで、ＥはＯであり、ＪはＣ＝ＯまたはＣＲ９Ｒ９である）の化合物は、スキーム８で記載されるように調製され得る。式（Ｉ）の特定の化合物に関して、市販されている、または標準的手段で容易に調製されるのいずれかである適切なジクロロ化合物、例えば、（４９）を出発物質として用いることができる。加熱してまたは加熱せずに、溶媒、例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ中塩基、例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムの存在下で（４９）をアミン（２）で処理すると、化合物（５０）が得られる。例えば、室温でＤＭＦ中炭酸カリウムの存在下で市販の４，６−ジクロロ−５−メトキシピリミジン（４９、ＡおよびＤはＮであり、ＢはＣＨである）をアミン（２）の１当量で処理すると、（５０、ＡおよびＤはＮであり、ＢはＣＨである）が得られる。脱メチル化は、スキーム７で記載されたようにＢＢｒ３またはＴＭＳＩで行い、ヒドロキシル化合物（４３）を得ることができる。Ｇが窒素であり、かつＲ２が酸不安定保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）である場合、酸性条件下での脱保護は、窒素保護基の喪失を生じることもあることは当業者によって理解される。このような場合（ＧはＮであり、Ｒ２はＢＯＣである）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（ＢＯＣ２Ｏ）を用いて窒素を再保護して、（４３）を得ることができる。スキーム７で記載されたように、（４３）を、塩基の存在下でホスゲンで、またはアルデヒドもしくはケトン（４６）で処理し、その後、スキーム１で記載されたように適切な反応剤（８）でカップリングすると、それぞれ、化合物（４５）および（４８）が得られ、これは、式Ｉ（ここで、ＥはＯであり、Ｊは、Ｃ＝ＯまたはＣＲ９Ｒ９である）の化合物を表す。
Figure 2010526146
Ｇが窒素である場合、式ＩにおけるＲ２基の性質は、例えば、スキーム９で示されるように、当業者に知られている種々の手順によって容易に変えることができる。Ｇが窒素である場合、先のスキームにおけるＲ２は、窒素保護基、例えば、限定されないが、ＢＯＣまたはＣＢＺカルバメートを表し得る。Ｒ２がＢＯＣである場合、（５１）の脱保護は、ＨＣｌまたはＴＦＡを用いて行い、（５２）を得ることができる。Ｒ２がＣＢＺである場合、脱保護は、接触水素化によって行い、（５２）を得ることができる。Ｒ２が種々の保護基の形態を取り得ることは当業者に理解される（Greene, T. et al.，Protecting Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons, Inc.、New York、NY（1991年）およびその中の参考文献を参照のこと）。（５２）を、溶媒、例えば、ＴＨＦもしくはメチレンクロライド中塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で、種々のアルキルまたはアリールクロロホルメートで処理するとカルバメート（５３）が得られる。あるいは、（５２）を、溶媒、例えば、ＴＨＦもしくはメチレンクロライド中塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で酸クロリドで、または溶媒、例えば、ＴＨＦもしくはメチレンクロライド中適切なペプチドカップリング剤、例えば、限定されないが、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）もしくはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ｐｙＢＯＰ）の存在下でカルボン酸で処理すると、アミド（５４）が得られる。有機合成の当業者は、（５３）および（５４）への（５２）の変換を行うために広範で種々の手順が知られていることを理解する。
Figure 2010526146
置換基Ｒ２を変えるためのさらなる方法がスキーム１０で記載され、ここで、Ｇは窒素である。適切なパラジウム触媒、リガンドおよび塩基の存在下で（５２）を、適宜置換されたハロゲン化アリールまたはアリールトリフラート（５５）で処理すると、アリール置換化合物（５６）が得られる（Yang, B.H. et al.、J. Organomet. Chem.、576:125（1999年）およびその中の参考文献を参照のこと）。還元剤、例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下でアミン（５２）を環状ケトン（５７）で処理すると、シクロアルキル置換類似体（５９）が得られる。あるいは、加熱してまたは加熱せずに、溶媒、例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ中塩基、例えば、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムの存在下で（５２）を環状臭化物またはメシラート（５８）で処理すると、類似体（５９）が得られる。加熱してまたは加熱せずに、溶媒、例えば、ＴＨＦもしくはＤＭＦ中塩基、例えば、炭酸カリウムもしくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で、または種々のパラジウム触媒カップリング条件下で、アミン（５２）を種々のハロゲン置換の５員および６員のヘテロ環式類似体（６０）または（６１）、例えば、２−クロロピリミジンで処理して（Yang, B.H. et al.、J. Organomet. Chem.、576:125（1999年）およびその中の参考文献を参照のこと）、ヘテロアリール置換類似体（６２）を得ることもできる。
Figure 2010526146
（利用性および組合せ）
Ａ．利用性
本発明の化合物は、ＧＰＲ１１９受容体のアゴニストとしての活性を有し、したがって、ＧＰＲ１１９受容体活性関連疾患の治療に用いることができる。ＧＰＲ１１９受容体の活性化によって、本発明の化合物は、好ましくは、インスリン産生を増加させもしくはＧＬＰ−１分泌を増加させる、またはその両方のために用いることができる。
したがって、本発明の化合物は、限定されないが、糖尿病および関連症状、糖尿病関連微小血管合併症、糖尿病関連大血管合併症、心疾患、メタボリックシンドロームおよびその要素症状、炎症性疾患並びに他の疾病を治療し、予防し、または進行を遅延させることを含む、種々の状態および障害の治療のために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与され得る。したがって、本発明の化合物は、糖尿病、高血糖症、耐糖能異常、インスリン耐性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒、アテローム性動脈硬化症およびその続発症（急性冠症候群、心筋梗塞、狭心症、末梢血管障害、間欠性跛行、心筋虚血、脳卒中、心不全）、メタボリックシンドローム、高血圧症、肥満症、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、高ＬＤＬ、血管再狭窄、末梢動脈疾患、脂質異常、骨障害（骨粗鬆症を含む）、ＰＣＯＳ、ＨＩＶプロテアーゼ関連脂質異栄養症、緑内障および炎症性疾患（例えば、乾癬、関節リウマチおよび骨関節炎）を予防、抑制、または治療、並びにコルチコステロイド治療由来の糖尿病、脂肪異栄養症および骨粗鬆症に関連した副作用の治療において使用され得ると考えられる。
メタボリックシンドロームまたは「症候群Ｘ」は、Ford et al.、J. Am. Med. Assoc.、287:356〜359（2002年）およびArbeeny et al.、Curr. Med. Chem. -Imm.、Endoc. & Metab. Agents、1:1〜24頁（2001年）に記載されている。
Ｂ．組合せ
本発明には、その範囲内に、活性成分として、単独でまたは薬学的担体もしくは希釈剤と組み合わせて治療上の有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物を含む医薬組成物が含まれる。適宜、本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、または１種もしくは複数の他の治療薬、例えば、抗糖尿病薬もしくは他の薬学的活性物質と組み合わせて使用され得る。
本発明の化合物は、他のＧＰＲ１１９受容体アゴニスト、または以下：抗糖尿病薬、抗高血糖症薬、抗高インスリン血症薬、抗網膜症薬、抗神経障害薬、抗腎障害薬、抗アテローム性動脈硬化症薬、抗虚血薬、降圧薬、抗肥満薬、抗異脂肪血症薬、抗脂質代謝異常薬、抗高脂血症薬、抗高トリグリセリド血症薬、抗高コレステロール血症薬、抗再狭窄薬、抗膵臓薬、脂質低下薬、食欲抑制剤、心不全のための治療薬、末梢動脈疾患のための治療薬および抗炎症薬を含む、前述の障害の治療に有用な１種もしくは複数の他の適切な治療薬と組み合わせて用いられ得る。
本発明の化合物と組み合わせて使用するための適切な抗糖尿病薬の例には、インスリンおよびインスリン類似体（例えば、ＬｙｓＰｒｏインスリン、インスリンを含む吸入製剤）；グルカゴン様ペプチド；スルホニル尿素および類似体（例えば、クロルプロパミド、グリベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、レパグリニド、メグリチニド）；ビグアニド（例えば、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン）；アルファ２−アンタゴニストおよびイミダゾリン（例えば、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン）；他のインスリン分泌促進薬（例えば、リノグリリド、インスリノトロピン、エクセンディン−４、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［２−（４−モルホリニル）フェニル］グアニジン（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（ＢＴＳ−６７５８２０）、（−）−Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキサンカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニン（Ａ−４１６６））；チアゾリジンジオンおよびＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト（例えば、シグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン）；ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト（例えば、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル）；ＰＰＡＲアルファ／ガンマデュアルアゴニスト（例えば、ムラグリタザール、ペリグリタザール）；ＳＧＬＴ２阻害薬（例えば、３−（ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−２’，６’−ジヒドロキシ−４’−メチルプロピオフェノン−２’−Ｏ−（６−Ｏ−メトキシカルボニル）−β−ｄ−グルコピラノシド（Ｔ−１０９５ Ｔａｎａｂｅ Ｓｅｉｙａｋｕ）、フロリジン、ＴＳ−０３３（Ｔａｉｓｈｏ）、ダパグリフロジン（ＢＭＳ）、セルグリフロジン（Ｋｉｓｓｅｉ）、ＡＶＥ２２６８（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ））；１型１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例えば、ＡＭＧ２２１、ＩＮＣＢ１３７３９）；ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ４）阻害薬（例えば、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、およびデナグリプチン）；グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体アゴニスト（例えば、エクセナチド（ＢｙｅｔｔａＴＭ）、ＭＮ２２１（リラグルチド、Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）、ＡＶＥ００１０（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ｒ１５８３（Ｒｏｃｈｅ／Ｉｐｓｅｎ）、ＳＵＮ Ｅ７００１（Ｄａｉｉｃｈｉ／Ｓａｎｔｏｒｙ）、ＧＳＫ−７１６１５５（ＧＳＫ／Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびエキセンディン−４（ＰＣ−ＤＡＣＴＭ）；アルドースレダクターゼ阻害薬（例えば、国際公開第９９／２６６５９号に開示されたもの）；ＲＸＲアゴニスト（例えば、レグリチザール（ＪＴＴ−５０１）、５−［［６−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−２−ナフタレニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン（ＭＣＣ−５５５）、５−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタレニル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチレン］−２，４−チアゾリジンジオン（ＭＸ−６０５４）、ＤＲＦ２５９３、ファルグリタザール、（±）−５−［（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル］−２−メトキシ−Ｎ−［［（４−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ベンズアミド（ＫＲＰ−２７９）、６−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタレニル）シクロプロピル］−３−ピリジンカルボン酸（ＬＧ１００２６８））；脂肪酸酸化阻害薬（例えば、クロモキシル、エトモキシル；α−グルコシダーゼ阻害薬；プレコース、アカルボース、ミグリトール、エミグリタート、ボグリボース、２，６−ジデオキシ−２，６−イミノ−７−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−グリセロ−Ｌ−グロ−ヘプチトール（ＭＤＬ−２５，６３７）、カミグリボース）；ベータ−アゴニスト（例えば、メチルエステル［４−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］フェノキシ］−酢酸（ＢＲＬ３５１３５）、２−［４−［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］フェノキシ］−酢酸（ＢＲＬ３７３４４）、４−［（３Ｒ）−３−［ビス［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］ブチル］−ベンズアミド（Ｒｏ１６−８７１４）、２−［４−［２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］エトキシ］フェノキシ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−アセトアミド（ＩＣＩ Ｄ７１１４）、５−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸、二ナトリウム塩（ＣＬ３１６，２４３）、ＴＡＫ−６６７、ＡＺ４０１４０）；ホスホジエステラーゼ阻害薬、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの両タイプ（例えば、シルデナフィ、９−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルプロピル）−２−メトキシ−６−（１−ピペラジニル）プリン塩酸塩（Ｌ−６８６３９８）、Ｌ−３８６，３９８）；アミリンアゴニスト（例えば、プラムリンチド）；リポキシゲナーゼ阻害薬（例えば、マソプロカル）；ソマトスタチン類似体（例えば、ランレオチド、セグリチド、オクトレオチド）；グルカゴンアンタゴニスト（例えば、ＢＡＹ２７６−９９５５）；インスリンシグナル伝達アゴニスト、インスリン模倣体、ＰＴＰ１Ｂ阻害薬（例えば、２−［２−（１，１−ジメチル−２−プロペニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−３，６−ジヒドロキシ−５−［７−（３−メチル−２−ブテニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，５−シクロヘキサジエン−１，４−ジオン（Ｌ−７８３２８１）、ＴＥＲ１７４１１、ＴＥＲ１７５２９）；グルコース新生阻害薬（例えば、ＧＰ３０３４）；ソマトスタチン類似体およびアンタゴニスト；抗脂肪分解剤（例えば、ニコチン酸、アシピモックス、Ｎ−シクロヘキシル−２’−Ｏ−メチル−アデノシン（ＷＡＧ９９４））；グルコース輸送刺激剤（例えば、４−クロロ−α−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−ベンゼンヘプタン酸（ＢＭ−１３０７９５））；グルコースシンターゼキナーゼ阻害薬（例えば、塩化リチウム、ＣＴ９８０１４、ＣＴ９８０２３）；ガラニン受容体アゴニスト；ケモカイン受容体アンタゴニストＣＣＲ２／５（例えば、ＮＣＢ３２８４、ＭＫ−０８１２、ＩＮＣＢ８６９６、マラビロック（Ｐｆｉｚｅｒ）およびビクリビロック）；甲状腺受容体アゴニスト（例えば、ＫＢ−２１１５（Ｋａｒｏ Ｂｉｏ））；グルコキナーゼ活性化剤（例えば、ＲＯ−２７−４３７５、ＲＯ−２８−１６７５（Ｒｏｃｈｅ）、６−［［３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］ベンゾイル］アミノ］−３−ピリジンカルボン酸（ＧＫＡ−５０ ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ））；ＧＰＲ１１９アゴニスト（例えば、１，１−ジメチルエチルエステル４−［［３−（４−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メトキシ］−１−ピペリジンカルボン酸（ＰＳＮ−６３２４０８ ＯＳＩ プロシヂオン））；ＧＤＩＲアゴニスト（例えば、ＡＰＤ６６８（Ａｒｅｎａ））；ＧＰＲ４０モジュレータ（例えば、（Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−３−（４−（（４−メチル−２−ｐ−トリルチアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸、６−クロロ−２−（４−クロロベンジルチオ）−１−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）が含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて使用するための適切な脂質低下薬および抗アテローム性動脈硬化症薬の例には、１種または複数の、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害薬（例えば、ジルロパチド、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−［４−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル−］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド、メタンスルホネート、ＣＰ−７４１９５２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＳＬｘ−４０９０（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｌｏｇｉｘ））；ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（例えば、アトルバスタチン、ロスバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン）；スクアレンシンセターゼ阻害薬、ＰＰＡＲアルファアゴニストおよびフィブリン酸誘導体（例えば、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル）；ＡＣＡＴ阻害薬；リポキシゲナーゼ阻害薬；コレステロール吸収阻害薬（例えば、エゼチミベ）；甲状腺受容体アゴニスト（例えば、上記のとおり）；回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体阻害薬（例えば、Drugs of the Future、24、425〜430頁（1990年）に開示されたとおりの化合物）；ＬＤＬ受容体活性のアップレギュレータ（例えば、（３Ｒ）−３−［（１３Ｒ）−１３−ヒドロキシ−１０−オキソテトラデシル］−５，７−ジメトキシ−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン（Ｔａｉｓｈｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ）および（３α，４α，５α）−４−（２−プロペニル）−コレスタン−３−オール（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）；胆汁酸封鎖剤（例えば、ＷＥＬＣＨＯＬ（登録商標）、ＣＯＬＥＳＴＩＤ（登録商標）、ＬＯＣＨＯＬＥＳＴ（登録商標）およびＱＵＥＳＴＲＡＮ（登録商標）；およびフィブリン酸誘導体、例えば、ＡＴＲＯＭＩＤ（登録商標）、ＬＯＰＩＤ（登録商標）およびＴＲＩＣＯＴ（登録商標））；コレステロールエステルトランスファータンパク質阻害薬（例えば、トルセトラピブおよび（２Ｒ）−３−｛［３−（４−クロロ−３−エチル−フェノキシ）−フェニル］−［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ｝−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール）；ニコチン酸およびその誘導体（例えば、ニアシン、アシピモックス）；ＰＣＳＫ９阻害薬；ＬＸＲアゴニスト（例えば、米国特許出願公開第２００３／０１８１４２０６号、同第２００５／００８０１１１号、および同第２００５／０２４５５１５号に開示されたもの）；リポキシゲナーゼ阻害薬（例えば、国際公開第９７／１２６１５号に開示されたとおりのベンズイミダゾール誘導体、国際公開第９７／１２６１３号に開示されたとおりの１５−ＬＯ阻害薬、国際公開第９６／３８１４４号に開示されたとおりのイソチアゾロン、およびSendobry et al.、「Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties」、Brit. J. Pharmacology、120:1199〜1206頁（1997年）およびCornicelli et al.、「15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease」、Current Pharmaceutical Design、5:11〜20頁（1999年）に開示されたとおりの１５−ＬＯ阻害薬）が含まれる。
好ましい脂質低下薬は、プラバスタチン、ロバスタチン、シムバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アタバスタチン、およびルスバスタチンである。
本発明の化合物と組み合わせて使用するための好適な降圧薬の例には、ベータアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬（Ｌ−型およびＴ−型；例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル）、利尿薬（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレネン、アミロリド、スピロノラクトン）、レニン阻害薬（例えば、アリスキレン）、ＡＣＥ阻害薬（例えば、キャプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体アンタゴニスト（例えば、シタクセタン、アトルセンタン、および米国特許第５，６１２，３５９号および同第６，０４３，２６５号に開示された化合物）、デュアルＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト（例えば、国際公開第００／０１３８９号に開示された化合物）、神経エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害薬、バソペプチダーゼ阻害薬（デュアルＮＥＰ−ＡＣＥ阻害薬）（例えば、オマパトリラトおよびゲモパトリラト）、硝酸塩、中枢性アルファアゴニスト（例えば、クロニジン）、アルファ１遮断薬（例えば、プラゾシン）、動脈血管拡張薬（例えば、ミノキシジル）、交感神経遮断薬（例えば、レスペリン）、レニン阻害薬（例えば、アリスキレン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ））が含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて使用するための好適な抗肥満薬の例には、カンナビノイド受容体１アンタゴニストまたは逆アゴニスト（例えば、リモナバント、（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４，５−ジヒドロ−Ｎ’−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミダミド（ＳＬＶ３１９）、ＣＰ−９４５５９８（Ｐｆｉｚｅｒ）、スリナバント（ＳＲ−１４７７７８、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパナミド（Ｍｅｒｃｋ）およびHertzog, D.L.、Expert Opin. Ther. Patents、14:1435〜1452頁（2004年）に開示のもの）；ベータ３アドレナリンアゴニスト（例えば、ラファベグロン（ＡＪ９６７７、Ｔａｋｅｄａ／Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ）、Ｎ−［４−［２−［［（２Ｓ）−３−［（６−アミノ−３−ピリジニル）オキシ］−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（１−メチルエチル）−ベンゼンスルホンアミド（Ｌ７５０３５５、Ｍｅｒｃｋ）、もしくはＣＰ３３１６４８（Ｐｆｉｚｅｒ）、またはラファベグロンとともに、米国特許第５，５４１，２０４号、同第５，７７０，６１５号、同第５，４９１，１３４号、同第５，７７６，９８３号、および同第５，４８８，０６４号に開示されたとおりの他の知られているベータ３アゴニスト、Ｎ−［４−［２−［［（２Ｓ）−３−［（６−アミノ−３−ピリジニル）オキシ］−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（１−メチルエチル）−ベンゼンスルホンアミド、ここで、ＣＰ３３１６４８が好ましい）；リパーゼ阻害薬（例えば、オルリスタットまたはセチリスタット、ここでオルリスタットが好ましい）；セロトニンおよびノルエピネフィリン再摂取阻害薬（例えば、シブトラミン、Ａｂｂｏｔｔおよびテソフェンシン、Ｎｅｕｒｏｓｅａｒｃｈ）（ここで、シブトラミンが好ましい）；ドーパミン再摂取阻害薬（例えば、ブプロプリオン、ＧＳＫ）；または５−ＨＴ２Ｃアゴニスト（例えば、ロルカセリン塩酸塩（Ａｒｅｎａ）、ＷＡＹ−１６３９０９［（７ｂＲ，１０ａＲ）−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ−［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１ｈｉ］インドール］：、ここでロルカセリン塩酸塩が好ましい）；５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト（ＳＵＶＥＮ、ＢＩＯＶＩＴＲＵＭ、ＥＰＩＸ）、抗てんかんトピラマート（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ）およびゾニサミド、毛様体神経栄養因子アゴニスト（例えば、アクソキン（ＲＥＧＥＮＥＲＯＮ）；脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、オレキシンアンタゴニスト、ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）モジュレータ、メラニン−濃縮ホルモン受容体（ＭＣＨＲ）アンタゴニスト（例えば、ＧＳＫ−８５６４６４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｔ−０９１０７９２（Ａｍｇｅｎ））；ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）阻害薬（例えば、ＢＡＹ−７４−４１１３（Ｂａｙｅｒ））；アセチル−ＣｏＡアルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害薬（例えば、Ｎ−（４−（４−（４−イソプロポキシフェノキシ）フェニル）ブト−３−イン−２−イル）アセトアミド（Ａ−８００４０、Ａｂｂｏｔｔ）、（Ｒ）−アントラセン−９−イル（３−モルホリン−４−カルボニル）−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）メタノン（ＣＰ−６４０１８６、Ｐｆｉｚｅｒ）、Jiang et al.、Diabetes 2004年、53、（abs653-p）によって記載されたとおりのＳＣＤ−１阻害薬；アミリン受容体アゴニスト（例えば、国際公開第２００５／０２５５０４号に開示された化合物）；甲状腺受容体アゴニスト（例えば、上記のとおり）；成長ホルモン分泌促進受容体（ＧＨＳＲ）アンタゴニスト（例えば、Ａ−７７８１９３（Ａｂｂｏｔｔ）、レプチンおよびレプチン模倣体（例えば、ＯＢ−３（Ａｅｇｉｓ／Ａｌｂａｎｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ）、レプチン類似体Ａ−１００およびＡ−２００（Ａｍｇｅｎ）、ＣＢＴ−００１４５２（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＭＬ−２２９５２（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ））、ＰＹＹ受容体アゴニスト（例えば、ＡＣ−１６２３５２（Ａｍｙｌｉｎ）、ＰＹＹ−３−３６（Ｅｍｉｓｈｅｒｅ）、ＰＹＹ（３−３６）ＮＨ２（Ｕｎｉｇｅｎｅ））、ＮＰＹ−Ｙ４アゴニスト（７ＴＭ ＰｈａｒｍａＷＯ２００５／０８９７８６（Ａ２、Ａ３）−１）、ＮＰＹ−５−アンタゴニスト（例えば、ＮＰＹ５ＲＡ−９７２（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＧＷ−５９４８８Ａ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｊ−１０４８７０（Ｂａｎｙｕ））；ＭＴＰ／ａｐｏＢ分泌阻害薬（上記のとおり）、および／または食欲抑制薬が含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて適宜用いてもよい食欲抑制薬には、デクスアンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、またはマジンドールが含まれ、デクスアンフェタミンが好ましい。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る他の化合物には、ＣＣＫ受容体アゴニスト（例えば、ＳＲ−２７８９５Ｂ）；ガラニン受容体アンタゴニスト；ＭＣＲ−４アンタゴニスト（例えば、Ｎ−アセチル−Ｌ−ノルロイシル−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−アルギニル−Ｄ−トリプトフィル−グリシンアミド、（ＨＰ−２２８）；ウロコルチン模倣体、ＣＲＦアンタゴニスト、およびＣＲＦ結合タンパク質（例えば、ミフェプリストン（ＲＵ−４８６）、ウロコルチン）が含まれる。
さらに、本発明の化合物は、限定されないが、ＲＥＹＡＴＡＺ（登録商標）およびＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）を含む、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬と組み合わせて使用され得る。
本発明の化合物と組み合わせて使用するための好適な記憶促進薬、抗痴呆薬、または認識促進薬の例には、ＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標）、ＲＡＺＡＤＹＮＥ（登録商標）、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、メマンチン、タクリン、メトリフォネート、ムスカリン、キサノメリン、デプレニルおよびフィソスチグミンが含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物と組み合わせて使用するための好適な抗炎症薬の例には、ＮＳＡＩＤＳ、プレドニゾン、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、スフェンタニル、スンリンダク、インターフェロンアルファ、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、フルカチゾン、ベタメタゾン、ヒドロコルチゾン、ベクロメタゾン、ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）、ＯＲＥＮＣＩＡ（登録商標）、およびＥＮＢＲＥＬ（登録商標）が含まれるが、これらに限定されない。
前述の特許および特許出願は参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物と組み合わせて用いられる場合、上記の他の治療薬は、例えば、上記に示された特許におけるように、またはそうでなければ、当業者によって決定されるように、Physician's Desk Referenceに示されるそれらの量で使用され得る。
式Ｉの化合物は、任意の適切な手段によって、例えば、経口的に、例えば、錠剤、カプセル、顆粒または粉末；舌下に；頬側に；非経口的に、例えば、皮下、静脈内、筋内、もしくは胸骨内注射、または輸液技術（例えば、滅菌注射用水溶液もしくは非水溶液または水懸濁液もしくは非水懸濁液として）によって；鼻腔内（吸入スプレーによるなどの鼻粘膜への投与を含む）；局所的に、クリームまたは軟膏の形態でなどで）；あるいは坐薬の形態などで直腸に；非毒性の薬学的に許容されるビヒクルまたは希釈剤を含む投薬量単位製剤で、本明細書に記載される任意の使用のために投与され得る。
糖尿病および関連疾患を治療するために本発明の方法を実施する際に、薬学的ビヒクルまたは希釈剤と関連して、他の抗糖尿病薬および／または抗高脂血症薬並びに／あるいは他の種類の治療薬と一緒にまたは一緒にではなくのいずれかで、式Ｉの化合物を含む医薬組成物が用いられる。この医薬組成物は、従来の固形物もしくは液体のビヒクルまたは希釈剤、および薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤などの所望の投与の様式に適した種類の薬学的添加剤を用いて処方され得る。この化合物は、経口経路によって、例えば、錠剤、カプセル、ビーズ、顆粒または粉末の形態で、ヒト、サル、イヌなどを含む哺乳動物の患者に投与され得る。成人に対する用量は、好ましくは１日当たり１から２，０００ｍｇであり、これは、単回投与でまたは１日当たり１〜４回の別々の用量の形態で投与され得る。
経口投与のための通常のカプセルは、構造Ｉの化合物（２５０ｍｇ）、ラクトース（７５ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含有する。この混合物は６０メッシュ篩を通過させ、Ｎｏ．１ゼラチンカプセル中に詰め込まれる。
通常の注射用調製物は、２５０ｍｇの構造Ｉの化合物をバイアル中に無菌で入れ、無菌で凍結乾燥および密封することによって製造される。使用のために、バイアルの中身は、２ｍＬの生理食塩水と一緒に混合して、注射用調製物を製造する。
（ＧＰＲ１１９ Ｇタンパク質結合受容体活性のアッセイ）
ＧＰＲ１１９のインビボでの調節は、以下のように決定した。
ＨＩＴ−Ｔ１５ ｃＡＭＰアッセイ
ＨＩＴ−Ｔ１５ハムスターインスリノーマ細胞系をＡＴＣＣから購入して、ＡＴＣＣにより推奨される培地（すなわち、培養基：Ｆ１２ＫＭｅｄｉｕｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ２１１２７−０２２）；１０％Ｄ−ウマ血清；および２．５％ＦＢＳ）で生育させた。
ｃＡＭＰアッセイを行うために、細胞を培養基中ウェル当たり約４．５×１０４個の細胞の密度で９６ウェルプレート（例えば、ＢＤ Ｆａｌｃｏｎ：ＲＥＦ３５３９４８、黒色側面、透明底、ＴＣ表面）上にプレーティングし、一晩インキュベートする。インキュベーション後に、生育培地をウェルから取り除き、その後、Ｈｉｔ Ｈｕｎｔｅｒ ｃＡＭＰキット由来のアッセイバッファーで一回すすぎ洗いする（１００μｌ／ウェル）。すすぎ洗いの後に、２０μｌのアッセイバッファーを各ウェルに添加し、その後、１０μｌの３×濃度の化合物作業溶液を添加する。次いで、この溶液をよく混合する。化合物の最終濃度範囲は、約１０−５Ｍから約１０−１１Ｍである。この反応物を５％ＣＯ２中３７℃で１時間インキュベートする。インキュベーション後に、製造業者のプロトコルに従ってＨｉｔ Ｈｕｎｔｅｒ ｃＡＭＰキットを用いて、ｃＡＭＰ濃度を決定する。
ヒトＴｅｔ−誘導ｃＡＭＰアッセイ
Ｆｌｐ−Ｉｎ−Ｔ−ＲＥｘ２９３テトラサイクリン誘導遺伝子発現系を用いる細胞系を以下の成分を含む培養培地で培養する：ＤＭＥＭ＃１１９６５、１０％ＦＢＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン、２００μｇ／ｍｌのハイグロマイシンＢ、および１５μｇ／ｍｌのブラスチシジン。
ｃＡＭＰアッセイのために、１．０μｇ／ｍｌのテトラサイクリン（１．０ｍｇ／ｍｌ原液）を含む生育培地中ウェル当たり約４．５×１０４個の細胞密度で９６ウェルプレート（例えば、ＢＤ Ｆａｌｃｏｎ：ＲＥＦ３５３９４８、黒色側面、透明底、ＴＣ表面）に細胞をプレーティングする。次いで、この細胞を３７℃で４８時間インキュベートする。
インキュベーション後に、生育培地をウェルから取り除き、ウェルをＨｉｔ Ｈｕｎｔｅｒ ｃＡＭＰキットに含まれるアッセイバッファーですすぎ洗いする（１回）（１００μｌ／ウェル）。この洗浄の後に、２０μｌのアッセイバッファーを各ウェルに添加し、その後、１０μｌの３×濃度の化合物作業溶液を添加する。次いで、この溶液を混合する。化合物の最終濃度範囲は、約１０−５Ｍから約１０−１１Ｍである。次いで、この反応剤を５％ＣＯ２において３７℃で１時間インキュベートする。
ｃＡＭＰ決定のために製造業者のプロトコルに従ってもよい。Ｈｉｔ Ｈｕｎｔｅｒ ｃＡＭＰキットプロトコルは、上記ＨＩＴ−Ｔ１５ｃＡＭＰアッセイ用に概説されている。
ルシフェラーゼアッセイ
ＨＥＫ２９３細胞を、培養基中約３×１０４個の細胞／ウェルの密度でポリ−Ｄ−リシン処理した９６ウェルＢＤ黒色側面／透明底プレート上にプレーティングし得る。この培養基は、以下を含み得る：高グルコースおよび１０％ウシ胎児血清を有するＤ−ＭＥＭ（カタログ番号１２４３０）。
市販のベクター（例えば、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）およびトランスフェクション反応剤を用いて、天然または非天然のＧＰＲ１１９配列を含むベクターで細胞をトランスフェクトし得る。標準の製造業者のプロトコルに従って、細胞をトランスフェクトし得る。トランスフェクション後に、このトランスフェクション培地を取り除き、アッセイプレートのウェルにアッセイ培地を添加し得る。
アッセイプレートが調製されると、化合物希釈プレートを作製し得る。そうするために、ＤＭＳＯ中約１ｍＭに希釈した１０ｍＭの目的の化合物を用いて第１の化合物希釈プレートを作製する。次いで、自動液体処理器を用いて（ＤＭＳＯ中）化合物の１２点の半対数希釈物を作製する。次に、アッセイ培地を用いて第１のプレート中ウェルを１０倍（１０×）に希釈することによって第２の希釈プレートを作製する。これらのプレートが完了すると、最大用量は約１０μＭであり、最小用量は約０．０３ｎＭである。
希釈プレートが完了すると、一時的に細胞をトランスフェクトしたアッセイ培地を含むアッセイプレートに約１０μｌの１０×化合物希釈物を添加し得る。プレートの口を開けて反応剤を混合し、このプレートをインキュベータ中９５％Ｏ２、および５％ＣＯ２、３７℃で一晩インキュベートする。
インキュベーション後に、製造業者の説明書に従ってルシフェラーゼアッセイ系（例えば、Ｐｒｏｍｅｇａ社製Ｓｔｅａｄ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ系）を使用し得る。反応が終了した後、直ちにトップカウント発光測定装置を用いてアッセイの読み出しを測定する。
一般に、以下の実施例で開示される特定の化合物などの本発明の好ましい化合物を同定して、１０μＭ、好ましくは５μＭ、より好ましくは１μＭ、さらにより好ましくは０．１μＭに等しいか、またはそれを十分に超える濃度でＧＰＲ１１９ Ｇタンパク質結合受容体の機能的活性を調節して、それにより本発明の化合物をＧＰＲ１１９ Ｇタンパク質結合受容体の特に有効なモジュレータとして実証した。有効性は、計算して、ＥＣ５０値として表すことができ、上記アッセイ系を用いて測定した活性を指す。
（略語）
以下の略語は、本明細書の実施例およびその他の箇所で用いられる。
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム
Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム
ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム
ＳｉＯ２＝二酸化ケイ素
ＣＨ２Ｃｌ２＝塩化メチレン
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＨＣｌ＝塩酸
Ｃｓ２ＣＯ３＝炭酸セシウム
ＫＯＨ＝水酸化カリウム
ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ｔ−ＢｕＯＮａ＝ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＢＩＮＡＰ＝ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム
ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ＝塩化第一スズ
ＮａＮＯ２＝亜硝酸ナトリウム
ｍｉｎ＝分
ｈまたはｈｒ＝時間
ｍＬまたはｍｌ＝ミリリットル
ｇ＝グラム
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｍｏｌ＝ミリモル
μＭ＝マイクロモル
ｎＭ＝ナノモル
ＬＲＭＳ＝低分解能質量分析
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ｓａｔまたはｓａｔ’ｄ＝飽和
ａｑ．＝水性
（実施例）
以下で行われた実施例は、本発明の好ましい態様のいくつかをより明確に説明するために役立つのであり、限定するためではない。特に断りがなければ、これらは本明細書で開示される方法を用いて製造され、単離され、そして分析された。本明細書で用いる略語および用語は、上で定義した。化学記号は、通常および習慣的に用いられる意味を有する。
実施例１
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010526146
 実施例１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010526146
 ２，４−ジクロロ−３−ニトロピリジン（０.６０ｇ、３.１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）に、炭酸カリウム（０.６４ｇ、４.６５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（０.６２ｇ、３.１ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、反応混合物を周囲温度で３時間攪拌した。その後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで黄色の油状物に濃縮した。この黄色の油状物をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー（１:１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、実施例１Ａを黄色の固形物として得た（０.６５ｇ、５９％）。1H NMR (CDCl3）: δ 8.01 (d, 1H, J=6.1 Hz), 6.64 (d, 1H, J=6.0 Hz), 6.48 (d, 1H, J=6.5 Hz), 4.08-3.98 (m, 2H), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.50-1.42 (m, 2H), 1.44 (s, 9H). LRMS (ESI): 357.1/359.1 (M+H)+.
実施例１Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−アミノ−２−クロロピリジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010526146
 実施例１Ａ（９７ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）の混合物のメタノール溶液（４ｍＬ）に、塩化アンモニウム（７３ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ）および亜鉛ダスト（１０μ未満の３５３ｍｇ、５.４ｍｍｏｌ）を加えた。わずかな発熱が生じ、生じた懸濁液を周囲温度で１時間攪拌した。この反応中の終わりに、反応混合物をＥｔＯＡｃで約５:１のＥｔＯＡｃ／メタノールまで希釈した。生じた混合物をシリカゲル／セライト（登録商標）５４５濾過助剤のパッド（pad）で濾過し、次いで濃縮して、実施例１Ｂを蒼白色の固形物として得た（８５ｍｇ、９６％）。それはさらなる精製を要しなかった。1H NMR (CDCl3): δ 7.71 (d, 1H, J=4.9 Hz), 6.43 (d, 1H, J=5.5 Hz), 4.24 (broad s, 1H), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.49 (broad s, 2H), 3.46-3.40 (m, 1H), 2.95-2.87 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.44-1.35 (m, 2H). LRMS (ESI): 327.1/329.0 (M+H)+.
実施例１Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−クロロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010526146
 実施例１Ｂ（４３ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）の氷酢酸溶液（１ｍＬ）に、亜硝酸ナトリウム（１４ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）の水溶液（０.２ｍＬ）を加えた。添加の完了後、反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。その後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカゲルのパッドで濾過し、次いで濃縮して、実施例１Ｃを固形物として得た（４３ｍｇ、９８％）。1H NMR (CDCl3): δ 8.25 (d, 1H, J=5.5 Hz), 7.38 (d, 1H, J=5.5 Hz), 4.82-4.77 (m, 1H), 4.35-4.25 (m, 2H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 2.15-2.08 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). LRMS (ESI): 338.1 (M+H)+.
実施例１
実施例１Ｃ（４０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）の脱気トルエン溶液（２ｍＬ）に、２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリン（２３ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）、（＋）−ＢＩＮＡＰ（４ｍｇ、０.００６ｍｍｏｌ）、t−ＢｕＯＮａ（１２ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、（ＣＨ２Ｃｌ２と複合、３ｍｇ、０.００４ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、反応混合物を１１０℃の密封バイアルで４時間攪拌した。その後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）、飽和ＮａＨＣＯ３水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル（１:１）で溶離］で精製し、固形物を得た。固形物を酢酸エチル／エーテル（１:１）でトリチュレートし、次いでエーテルでトリチュレートし、次いで減圧下で乾燥して、実施例１を白色の固形物として得た（１５ｍｇ、２６％）。１H NMR (DMSO-D6): δ 9.80 (broad s, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H, J=6.1 Hz), 7.82 (dd, 1H, J=8.8, 2.2 Hz), 7.75 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.37 (d, 1H, J=6.0 Hz), 5.10-5.02 (m, 1H), 4.15-4.07 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.17-2.11 (m, 2H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). LRMS (ESI): 491.0 (M+H)+.
実施例２
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010526146
 実施例２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−３−ニトロピリジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010526146
 実施例１Ａ（２６５ｍｇ、０.７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、炭酸カリウム（０.１５ｇ、１.１１ｍｍｏｌ）および４−（メチルスルホニル）フェノール（０.１３ｇ、０.７４ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、反応混合物を６０℃で１８時間攪拌した。この反応中の終わりに、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮して、黄色の固形物を得た。得た固形物を温ヘキサン／酢酸エチル（２:１）中で攪拌し、冷却し、次いで濾過して固形物を得た。固形物を減圧下で乾燥して、実施例２Ａを淡黄色の固形物として得た（０.２７ｇ、７５％）。1H NMR (CDCl3): δ 7.95 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.80 (d, 1H, J=6.6 Hz), 7.38 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.27 (d, 1H, J=8.2 Hz), 6.90 (d, 1H, J=6.6 Hz), 3.95-3.88 (m, 2H), 3.80-3.73 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.92-2.82 (m, 2H), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.50-1.42 (m, 2H), 1.40 (s, 9H). LRMS (ESI): 493.0 (M+H)+.
実施例２Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−アミノ−２−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ピリジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010526146
 実施例２Ａ（２３７ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）の混合物のメタノール溶液（１２ｍＬ）に、塩化アンモニウム（１２８ｍｇ、２.４ｍｍｏｌ）および亜鉛ダスト（１０μ未満の６３０ｍｇ、９.６ｍｍｏｌ）を加えた。わずかな発熱が生じ、生じた懸濁液を周囲温度で２時間攪拌した。生じた混合物をＥｔＯＡｃで希釈して約５:１のＥｔＯＡｃ／メタノールとし、シリカゲル／セライト（登録商標）５４５濾過助剤のパッドで濾過し、次いで濃縮して固形物を得た。この物質を温ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３:１）でトリチュレートし、濾過し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、実施例２Ｂを蒼白色の固形物として得た（１６０ｍｇ、７３％）。1H NMR (CDCl3): δ 7.86 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.30 (d, 1H, J=5.5 Hz), 7.14 (d, 2H, J=8.8 Hz), 6.47 (d, 1H, J=5.5 Hz), 5.43 (d, 1H, J=7.2 Hz), 4.56 (broad s, 2H), 3.98-3.88 (m, 2H), 3.58-3.52 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.96-2.84 (broad m, 2H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.35-1.25 (m, 2H). LRMS (ESI): 463.1 (M+H)+.
実施例２
Figure 2010526146
 実施例２Ｂ（２５ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）の氷酢酸溶液（０.５ｍＬ）に、亜硝酸ナトリウム（６ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）の水溶液（０.１ｍＬ）を加えた。添加の完了後、反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。その後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカゲルのパッドで濾過し、次いで濃縮して固形物を得た。固形物をエーテルで２回トリチュレートし、減圧下で濃縮して、実施例２をオフホワイトの固形物として得た（１６ｍｇ、６４％）。1H NMR (DMSO-D6): δ 8.02 (d, 2H, J=8.8 Hz), 8.01 (d, 1H, J=6.0 Hz), 7.74 (d, 1H, J=6.0 Hz), 7.58 (d, 2H, J=8.8 Hz), 5.18-5.11 (m, 1H), 4.15-4.07 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.18-2.12 (m, 2H), 2.08-2.01 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). LRMS (ESI): 474.1 (M+H)+.
実施例３
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010526146
 実施例３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010526146
 ４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（３.８８ｇ、２０ｍｍｏｌ）および４−アミノ−１−ＢＯＣ−ピペリジン（４.０ｇ、２０ｍｍｏｌｌ）の混合物のＤＭＦ溶液（２５０ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（２.７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、反応混合物を周囲温度で約１６時間攪拌した。その後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、実施例３Ａを緑黄色の固形物として得た（４.０１ｇ、５８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.48 (s, 9H), 1.50 (m, 2H), 2.05 (dd,2H, J = 2.7, 7.7 Hz), 2.95 (broad s, 2H), 4.10 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 7.40 (d,1H, J = 7.1 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 7.1 Hz). LRMS (ESI): 358.1 [M + H]+.
実施例３Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010526146
 実施例３Ａ（１.８５ｇ、５.２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に、ＳｎＣｌ２.２Ｈ２Ｏ（２.４４ｇ、１０.８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。添加の完了後、反応混合物を周囲温度で約１６時間攪拌した。その後、反応混合物を濾過し、次いで濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離）で精製して、実施例３Ｂを黄色の固形物として得た（１.０２ｇ、６０％）。LRMS (ESI): 328.1 [M + H]+.
実施例３Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−クロロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010526146
 実施例３Ｂ（３２８ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（５ｍＬ）に、ＮａＮＯ２（１０４ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ、０.５ｍＬ水溶液）を滴下して加えた。添加の完了後、反応混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。この反応中の終わりに、反応混合物を濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶離）で精製して、実施例３Ｃを蒼白色の固形物として得た（１１９ｍｇ、６０％）。LRMS (ESI): 339.1 [M + H]+.
実施例３
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例３を、実施例１で上述したのと同様の方法を用いて、実施例３Ｃから製造した。粗製残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー（０〜７５％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶離液）で精製して、実施例３を固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.51 (s, 9H), 2.10 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 4.34 (broad s, 2H), 5.01 (m, 1H), 7.80 (m,2H), 8.37 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.15 (d, 1H). LRMS (ESI): 436.0 [M + H -C4H8]+.
実施例４
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−（４−シアノ−２−フルオロフェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010526146
 実施例４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010526146
 実施例３Ｂ（４８０ｍｇ、１.４６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１０ｍｇ）の混合物のオルトギ酸トリエチル溶液（５ｍＬ）を、１１０℃で約１６時間攪拌した。この反応中の終わりに、反応液をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶離）で精製して、実施例４Ａを白色の固形物として得た（３８１ｍｇ、７７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.50 (s, 9H), 2.05-2.22 (m, 4H), 2.96 (broad s, 2H), 4.38 (broad s, 2H), 4.71 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.75 (d, 1H, J = 6.0 Hz). LRMS (ESI): 338.1 [M + H]+.
実施例４
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−（４−シアノ−２−フルオロフェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例４を、実施例１で上述したのと同様の方法を用いて、実施例４Ａから製造した。粗製残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー（０〜７５％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶離液）で精製して、実施例４を固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.51 (s, 9H), 2.05 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.96 (broad s, 2H), 4.37 (broad s, 2H), 4.67 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H, J = 2.2, 11.0 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 8.04 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.62 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H, J = 8.0, 8.5 Hz). LRMS (ESI): 438.1 [M + H]+.
実施例５
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２−クロロ−４−シアノフェニルアミノ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010526146
 実施例１Ｃ（１４３ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）の脱気トルエン溶液（８ｍＬ）に、４−アミノ−３−クロロベンゾニトリル（６４ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）、（＋）−ＢＩＮＡＰ（１３ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４０ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（ＣＨ２Ｃｌ２と複合、９ｍｇ、０.０１３ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、反応混合物をマイクロ波照射下、１１０℃で１時間加熱した。その後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル（１:１）で溶離］で精製し、実施例５をオフホワイトの固形物として得た（１００ｍｇ、５２％）。1H NMR (CDCl3): δ 9.20 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.64 (broad s, 1H), 8.14 (d, 1H, J=6.0 Hz), 7.71 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.60 (dd, 1H, J=8.8, 1.6 Hz), 7.04 (d, 1H, J=6.0 Hz), 4.84-4.77 (m, 1H), 4.38-4.29 (m, 2H), 3.06-2.96 (m, 2H), 2.32-2.25 (m, 2H), 2.19-2.12 (m, 2H), 1.49 (s, 9H). LRMS (ESI): 454.1 (M+H)+.
実施例６
イソ−プロピル ４−（７−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010526146
 実施例６Ａ
Ｎ−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン、ＨＣｌ塩
Figure 2010526146
 実施例３（９７ｍｇ、０.１９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）に、ＨＣｌ（４Ｍ）の１，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ）を加えた。生じた溶液を室温で３０分間攪拌し、反応液を減圧下で蒸発させて、粗製の実施例６Ａを淡黄色の固形物として得た（１０１ｍｇ）。LRMS (ESI): 392.2 [M + H]+.
実施例６
イソ−プロピル ４−（７−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010526146
 実施例６Ａ（７０ｍｇ、０.１７９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０.０７５ｍＬ、０.５３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）に、クロロギ酸イソプロピル（１Ｍトルエン溶液中）（０.１８ｍＬ、０.１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１０分間攪拌した。反応液を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製し、実施例６を蒼白色の固形物として得た（７ｍｇ、８％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.22 - 1.32 (m, 6 H) 2.18 (d, J=11.00 Hz, 2 H) 2.34 - 2.48 (m, 2 H) 2.98 - 3.12 (m, 5 H) 4.38 (s, 2 H) 4.90 - 5.08 (m, 2 H) 7.75 - 7.81 (m, 1 H) 7.83 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 8.71 (s, 1 H) 9.07 - 9.16 (m, 1 H). LRMS (ESI): 478.2 [M + H]+.
実施例７
イソ−プロピル ４−（７−（２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010526146
 実施例７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−（２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010526146
 実施例７Ａを、実施例１で上述したのと同様の方法を用いて、実施例３Ｃから製造したが、ただし２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリンの代わりに２−クロロ−４−（メチルスルホニル）アニリンを用いた。 LRMS (ESI): 508.1 [M + H]+.
実施例７Ｂ
Ｎ−（２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン、ＨＣｌ塩
Figure 2010526146
 実施例７Ｂを、実施例６Ａで上述したのと同様の方法を用いて、実施例７Ａから製造した。 LRMS (ESI): 408.1 [M + H]+.
実施例７
イソ−プロピル ４−（７−（２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010526146
 実施例７を、実施例６で上述したのと同様の方法を用いて、実施例７Ｂから製造した。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.21 - 1.32 (m, 6 H) 2.18 (d, J=11.55 Hz, 2 H) 2.35 - 2.48 (m, 2 H) 2.99 - 3.12 (m, 5 H) 4.38 (s, 2 H) 4.91 - 5.09 (m, 2 H) 7.93 (dd, J=8.80, 2.20 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.65 - 8.73 (m, 2 H) 9.18 (d, J=8.80 Hz, 1 H). LRMS (ESI): 494.1 [M + H]+.
実施例８
Ｎ−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン
Figure 2010526146
 実施例６Ａ（３０ｍｇ、０.０７０ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリミジン（１１.１５ｍｇ、０.０７０ｍｍｏｌ）およびt−ＢｕＯＮａ（１３.４８ｍｇ、０.１４０ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）を１００℃で終夜攪拌した。反応液をフラッシュ・クロマトグラフィー（０〜１００％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶離液）で精製し、実施例８を固形物として得た（１２ｍｇ、３６.５％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2.72 - 2.83 (m, 2 H) 3.00 - 3.13 (m, 5 H) 4.78 (s, 2 H) 4.95 (d, J=13.75 Hz, 2 H) 5.14 - 5.24 (m, 1 H) 6.58 (t, J=4.95 Hz, 1 H) 7.78 - 7.88 (m, 2 H) 7.99 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 8.42 (d, J=4.95 Hz, 2 H) 8.99 (d, J=8.80 Hz, 1 H). LRMS (ESI): 470.1 [M + H]+.
実施例９
３−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン
Figure 2010526146
 実施例９を、実施例８で上述したのと同様の方法を用いて、実施例６Ａから製造したが、ただし２−ブロモピリミジンの代わりに２−クロロ−５−エチルピリミジンを用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.29 (t, J=7.70 Hz, 3 H) 2.42 (dd, J=13.75, 3.30 Hz, 2 H) 2.56 (q, J=10.45 Hz, 2 H) 2.64 (q, J=7.70 Hz, 2 H) 3.10 (s, 3 H) 3.57 (t, J=11.55 Hz, 2 H) 4.83 (d, J=14.30 Hz, 2 H) 5.19 - 5.29 (m, 1 H) 7.75 - 7.88 (m, 2 H) 8.47 (s, 2 H) 8.69 (s, 1 H) 8.91 (s, 1 H). LRMS (ESI): 498.3 [M + H]+.
実施例１０
イソ−プロピル ４−（６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010526146
 実施例１０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010526146
 実施例１０Ａを、実施例１で上述したのと同様の方法を用いて、実施例４Ａから製造した。LRMS (ESI): 491.2 [M + H]+.
実施例１０Ｂ
Ｎ−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−９−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン、ＨＣｌ塩
Figure 2010526146
 実施例１０Ｂを、実施例６Ａで上述したのと同様の方法を用いて、実施例１０Ａから製造した。LRMS (ESI): 391.1 [M + H]+.
実施例１０
イソ−プロピル ４−（６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010526146
 実施例１０を、実施例６で上述したのと同様の方法を用いて、実施例１０Ｂから製造した。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.21 - 1.30 (m, 6 H) 1.99 - 2.10 (m, 2 H) 2.15 - 2.25 (m, 2 H) 2.97 (s, 2 H) 3.06 (s, 3 H) 4.40 (s, 2 H) 4.62 - 4.72 (m, 1 H) 4.90 - 5.00 (m, 1 H) 7.72 (dd, J=9.90, 2.20 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.07 (d, J=3.30 Hz, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 9.09 - 9.18 (m, 1 H). LRMS (ESI): 477.1 [M + H]+.
実施例１１
Ｎ−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−９−（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
Figure 2010526146
 実施例１１を、実施例８で上述したのと同じ方法を用いて、実施例１０Ｂから製造した。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2.06 - 2.17 (m, 2 H) 2.31 (d, J=12.10 Hz, 2 H) 3.07 (s, 3 H) 3.13 (t, J=12.92 Hz, 2 H) 4.83 (t, J=12.10 Hz, 1 H) 5.08 (d, J=13.75 Hz, 2 H) 6.57 (s, 1 H) 7.73 (d, J=10.45 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.36 (d, J=4.40 Hz, 2 H) 8.63 (s, 1 H) 9.14 (t, J=7.97 Hz, 1 H). LRMS (ESI): 469.2 [M + H]+.
実施例１２
ベンジル ４−（４−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010526146
 実施例１２Ａ
ベンジル ４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010526146
 ベンジル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（４.０８ｇ、１７.５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５０ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ブチルカルバザート（２.３１ｇ、１７.５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮して、白い泡を得た。この残渣を、５０％氷酢酸（５０ｍＬ）に取り込んだ。生じた懸濁液にシアン化ホウ素ナトリウム（１.１ｇ、１７.５ｍｍｏｌ）を、室温で勢いよく攪拌しながら、少量ずつ加えた。添加の完了後、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を１ＮのＮａＯＨ／固体ＮａＯＨで中和し、次いで塩化メチレンで２回抽出した。有機物を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカゲルのパッドで濾過し、減圧下で濃縮して、実施例１２Ａのベンジル ４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを固形物として得た（６.０ｇ）。それは精製せずに用いるのに十分純粋だった。LRMS (ESI): 350.1 (M+H)+.
実施例１２Ｂ
ベンジル ４−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010526146
 ４，６−ジクロロピリミジン−５−カルバルデヒド（１.０８９ｇ、６.１５ｍｍｏｌ）および実施例１２Ａで得たベンジル ４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２.１５ｇ、６.１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２５ｍＬ）に、トリエチルアミン（２.１４４ｍＬ、１５.３８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を周囲温度で３時間攪拌した。反応フラスコを冷水浴に入れ、次いでＨＣｌ（２Ｎ）のエーテル溶液を反応混合物にゆっくり、そして直接加えた。５分間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃおよびＨＣｌ（１Ｎ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、シリカゲルのパッドで濾過し、減圧下で濃縮して、実施例１２Ｂのベンジル ４−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを油状物として得た（２.２６ｇ）。それは精製せずに用いるのに十分純粋だった。LRMS (ESI): 372.2 (M+H)+.
実施例１２
ベンジル ４−（４−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010526146
 実施例１２Ｂで得たベンジル ４−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０８ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ）の脱気トルエン溶液（６ｍＬ）に、２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）アニリン（１０６ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ）、（＋）−ＢＩＮＡＰ（１７ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５４ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（ＣＨ２Ｃｌ２と複合、１２ｍｇ、０.０１７ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、反応混合物をマイクロ波照射下、１１０℃で１時間加熱した。その後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル（１:１）で溶離］で精製し、実施例１２をオフホワイトの固形物として得た（７５ｍｇ、２６％）。1H NMR (CDCl3): δ 9.0 (t, 1H, J=8.3 Hz), 8.61 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.74 (dd, 1H, J=10.3, 2.2 Hz), 7.46 (broad s, 1H), 7.37-7.30 (m, 5H), 5.15 (broad s, 2H), 5.00-4.92 (m, 1H), 4.42-4.30 (m, 2H), 3.07 (3, 3H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H). LRMS (ESI): 525.1 (M+H)+.
実施例１３
イソプロピル ４−（４−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010526146
 実施例１３Ａ
Ｎ−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Figure 2010526146
 実施例１２で得たベンジル ４−（４−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、４.８ｍｍｏｌ）の無水エタノール溶液（２０ｍＬ）に、５％Ｐｄ／Ｃ触媒（６０ｍｇ）を加えた。生じた懸濁液を除去し、水素で数回流し、次いで１気圧の水素下（バルーンで維持）で１８時間攪拌した。混合物をセライト（登録商標）５４５濾過助剤のパッドで濾過し、減圧下で濃縮して、実施例１３Ａを黄色の油状物として得た（１６０ｍｇ、８５％）。それは精製をせずに用いるのに十分純粋だった。LRMS (ESI): 391.2 (M+H)+.
実施例１３
イソプロピル ４−（４−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010526146
 実施例１３Ａで得たＮ−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５４ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（４ｍＬ）に、トリエチルアミン（０.０３８ｍＬ、０.２８ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソプロピル（０.１４ｍＬの１.０Ｍトルエン溶液、０.１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）、飽和炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、シリカゲルのパッドで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル（１:１）で溶離］で精製し、実施例１３をオフホワイトの固形物として得た（３０ｍｇ、４５％）。1H NMR (CDCl3): δ 9.0 (t, 1H, J= 8.3 Hz), 8.61 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.79 (dd, 1H, J=8.8, 1.7 Hz), 7.75 (dd, 1H, J=10.2, 2.0 Hz), 7.42 (broad s, 1H), 4.98-4.88 (m, 2H), 4.42-4.30 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.02-2.92 (m, 2H), 2.28-2.18 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.25 (d, 6H, J=6.1 Hz). LRMS (ESI): 477.2 (M+H)+.
実施例１４
Ｎ−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Figure 2010526146
 実施例１３Ａで得たＮ−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５２ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、２−ブロモピリミジン（２１ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２.８ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を１００℃の密封バイアルで２時間攪拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、シリカゲルのパッドで濾過し、減圧下で濃縮して泡を得た。残渣をエーテルでトリチュレートし、減圧下で乾燥して、実施例１４を淡黄色の粉末として得た（３０ｍｇ、４８％）。1H NMR (CDCl3) δ ppm 2.09 (dd, J=12.37, 2.47 Hz, 2 H) 2.29 (ddd, J=24.61, 12.51, 4.12 Hz, 2 H) 3.07 (s, 3 H) 3.10 - 3.18 (m, 2 H) 4.97 (d, J=13.75 Hz, 2 H) 5.04 - 5.15 (m, 1 H) 6.49 (t, J=4.95 Hz, 1 H) 7.38 (s, 1 H) 7.74 (dd, 1 H) 7.80 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.32 (d, J=4.95 Hz, 2 H) 8.63 (s, 1 H) 9.02 (t, 1 H). LRMS (ESI): 469.1 (M+H)+.
実施例１５
１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Figure 2010526146
 実施例１３Ａで得たＮ−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５７ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、２−クロロ−５−エチルピリミジン（０.１８ｍＬ、０.１５ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を１１０℃の密封バイアルで６時間攪拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、シリカゲルのパッドで濾過し、減圧下で濃縮して泡を得た。残渣を温ヘキサン／酢酸エチル（２:１）でトリチュレートし、減圧下で乾燥して、実施例１５をオフホワイトの固形物として得た（１３ｍｇ、１８％）。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ ppm 1.14 (t, J=7.56 Hz, 3 H) 1.93 - 2.00 (m, 2 H) 2.00 - 2.07 (m, J=11.91, 3.21 Hz, 2 H) 2.44 (q, J=7.79 Hz, 2 H) 3.09 - 3.17 (m, 2 H) 3.28 (s, 3 H) 4.75 (d, J=12.83 Hz, 2 H) 5.00 - 5.07 (m, 1 H) 7.79 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.88 (dd, J=10.08, 1.83 Hz, 1 H) 8.22 (t, J=7.79 Hz, 1 H) 8.28 (s, 2 H) 8.37 (s, 1 H) 8.42 (s, 1 H). LRMS (ESI): 497.2 (M+H)+.
実施例１６
Ｎ−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Figure 2010526146
 実施例１３Ａで得たＮ−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５５ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、２−クロロ−５−プロピルピリミジン（０.１８ｍＬ、０.１４ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３.５ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を１００℃の密封バイアルで１８時間攪拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、シリカゲルのパッドで濾過し、減圧下で濃縮して泡を得た。残渣を温エーテルでトリチュレートし、減圧下で乾燥して、実施例１６をオフホワイトの固形物として得た（１５ｍｇ、２１％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 (t, J=7.42 Hz, 3 H) 1.53 - 1.61 (m, 2 H) 2.05 - 2.11 (m, 2 H) 2.24 - 2.33 (m, 2 H) 2.40 (s, 2 H) 3.07 (s, 3 H) 3.09 - 3.16 (m, 2 H) 3.47 (s, 1 H) 4.93 (d, J=13.75 Hz, 2 H) 5.04 - 5.12 (m, 1 H) 7.73 - 7.77 (m, 1 H) 7.80 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.17 (s, 2 H) 8.62 (s, 1 H) 8.98 - 9.03 (m, 1 H). LRMS (ESI): 511.2 (M+H)+.
実施例１７
ベンジル ４−（４−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩
Figure 2010526146
 実施例１２Ｂで得たベンジル ４−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２８８ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、２−メチルピリジン−３−オール（８５ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２１４ｍｇ、１.５５ｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１１０℃の密封バイアルで３時間攪拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して油状物を得た（２８５ｍｇ）。この残渣の一部（１８ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）およびエーテル（３ｍＬ）を塩酸（２Ｎエーテル溶液、０.０２４ｍＬ、０.０４８ｍｍｏｌ）と加えた。反応液を室温で１０分間攪拌し、すると溶液から固形物が沈殿した。溶媒をデカントし、固形物をエーテルでトリチュレートし、減圧下で乾燥して、実施例１７を淡黄色の固形物として得た（１０ｍｇ、５１％）。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ ppm 1.96 - 2.01 (m, 2 H) 2.06 (ddd, J=24.06, 12.23, 4.40 Hz, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.06 - 3.18 (m, 2 H) 4.16 (d, J=13.20 Hz, 2 H) 5.01 - 5.08 (m, 1 H) 5.11 (s, 2 H) 7.30 - 7.39 (m, 5 H) 7.58 - 7.63 (m, 1 H) 8.03 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 8.54 (s, 1 H) 8.56 (d, J=5.50 Hz, 1 H). LRMS (ESI): 445.2 (M+H)+.
実施例１８
イソプロピル ４−（４−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩
Figure 2010526146
 実施例１８Ａ
４−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
Figure 2010526146
 実施例１８で得たベンジル ４−（４−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２１０ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）の無水エタノール溶液（２０ｍＬ）に、５％Ｐｄ／Ｃ触媒（５０ｍｇ）を加えた。生じた懸濁液を除去し、水素で数回流し、次いで水素１気圧下（バルーンで維持）で４時間攪拌した。混合物をセライト（登録商標）５４５濾過助剤のパッドで濾過し、減圧下で濃縮して実施例１８Ａを油状物として得た（１３０ｍｇ、８９％）。それは精製をせずに用いるのに十分純粋だった。LRMS (ESI): 311.2 (M+H)+.
実施例１８
イソプロピル ４−（４−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩
Figure 2010526146
 実施例１８Ａで得た４−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（４４ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍＬ）に、トリエチルアミン（０.０２４ｍＬ、０.１７ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソプロピル（０.１４ｍＬの１Ｍトルエン溶液、０.１４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、シリカゲルのパッドで濾過し、減圧下で濃縮して油状物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのＩＳＣＯカートリッジ、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン、１５分間グラジエント）で精製して、イソプロピル ４−（４−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート遊離塩基を得た（１０ｍｇ）。エーテル（２ｍＬ）に取り込み、塩酸（２Ｎ、０.０７ｍＬ、０.１４ｍｍｏｌ）を加え、固形物に濃縮し、ヘキサンでトリチュレートし、減圧下で乾燥して、実施例１８をオフホワイトの固形物として得た（８ｍｇ、１４％）。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.28 (d, J=6.05 Hz, 6 H) 2.00 - 2.06 (m, 2 H) 2.16 - 2.25 (m, 2 H) 2.64 (s, 3 H) 3.05 - 3.16 (m, 2 H) 4.26 - 4.33 (m, 2 H) 4.90 - 4.94 (m, 1 H) 5.06 - 5.13 (m, 1 H) 7.94 (dd, J=8.25, 5.50 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.47 - 8.50 (m, 2 H) 8.69 (d, J=4.40 Hz, 1 H). LRMS (ESI): 397.2 (M+H)+.
実施例１９
イソプロピル ４−（４−（２−シアノピリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010526146
 実施例１９Ａ
イソプロピル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010526146
 ｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（４.０ｇ、２０.１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３０ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を加えた。反応液を室温の水浴で１０分間攪拌し、次いで水浴を除去し、反応液を室温で１８時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮して油状物を得た。この残渣を塩化メチレン（６６ｍＬ）に取り込み、次いでそこにトリエチルアミン（８.３９ｍＬ、６０.２ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコを室温の水浴に入れ、次いでクロロギ酸イソプロピル（２０.０８ｍＬの１Ｎトルエン溶液、２０.０８ｍｍｏｌ）を約５分かけて滴下ロートで加えた。反応液を室温で１時間攪拌した。ほとんどの溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、次いで反応液を酢酸エチルで希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）、飽和炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、シリカゲルのパッドで濾過し、減圧下で濃縮して実施例１９Ａを油状物として得た。それは精製せずに用いるのに十分純粋だった。1H NMR (CDCl3) δ 4.95 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 4H), 2.48-2.40 (m, 4H), 1.26 (d, 6H, J = 6.6 Hz).
実施例１９Ｂ
イソプロピル ４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010526146
 実施例１２Ａで記載した手順に従い、実施例１９Ａで得たイソプロピル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１.７４ｇ、９.３９ｍｍｏｌ）を変換して、実施例１９Ｂを白色の固形物として得た（２.４８ｇ、８８％）。それは精製をせずに用いるのに十分純粋だった。 LRMS (ESI): 246.3 (M+H)+.
実施例１９Ｃ
イソプロピル ４−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010526146
 実施例１２Ｂで記載した手順に従い、実施例１９Ｂで得たイソプロピル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１.７４ｇ、９.３９ｍｍｏｌ）を変換して、粗製イソプロピル４−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを油状物として得た。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇのＩＳＣＯカートリッジ、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、実施例１９Ｃを淡黄色の油状物として得た（１.５８ｇ、６５％）。それを置いておき、固体化した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.72 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 4.98-4.88 (m, 2 H) 4.40-4.25 (m, 2 H) 3.05-2.92 (m, 2 H) 2.28-2.18 (m, 2 H) 2.00-1.92 (m, 2 H) 1.24 (d, J=6.60 Hz, 6 H). LRMS (ESI): 324.2 (M+H)+.
実施例１９
イソプロピル ４−（４−（２−シアノピリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2010526146
 実施例１９Ｃで得たイソプロピル ４−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６３ｍｇ、０.１９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、３−ヒドロキシピコリノニトリル（２３.３７ｍｇ、０.１９５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５３.８ｍｇ、０.３８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカゲルのパッドで濾過し、減圧下で濃縮して油状物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのＩＳＣＯカートリッジ、０〜９０％酢酸エチル／ヘキサン、１５分間グラジエント）で精製して、実施例１９をオフホワイトの固形物として得た（２４ｍｇ、２９％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.29 (d, J=6.05 Hz, 6 H) 2.02 - 2.08 (m, 2 H) 2.25 - 2.35 (m, 2 H) 2.98 - 3.08 (m, 2 H) 4.38 (s, 2 H) 4.94 - 5.05 (m, 2 H) 7.68 (dd, J=8.52, 4.67 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 8.69 (d, J=4.40 Hz, 1 H). LRMS (ESI): 408.3 (M+H)+.
（データの例）
本発明の化合物の活性の範囲に関するデータには、以下の表１のデータが含まれる。
Figure 2010526146
Figure 2010526146
Figure 2010526146

Claims (20)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2010526146
     ［式中、
    Ａ、ＢおよびＤは、独立して選択されてＣＲ４ｂまたはＮであるが、ただしＡ、ＢまたはＤの少なくとも１つがＮであり；
    Ｅは、ＣＲ９Ｒ９、ＣＲ９、Ｏ、ＮおよびＮＨからなる群より選択され；
    Ｇは、ＣＨまたはＮであり；
    Ｊは、ＣＲ９Ｒ９、ＣＲ９、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＮであり；
    点線は適宜二重結合を表すが、ただし二重結合が存在する場合、ＪはＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣＲ９Ｒ９ではなく；
    Ｙは、−ＮＲ３、ＯまたはＳであり；
    ｎ２およびｎ３は、各々独立して０〜２であり；
    ｎ４は、０〜３であり；
    Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは適宜Ｒ４から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
    Ｒ２はシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５からなる群より選択され、その中でシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
    Ｒ３は、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキルからなる群より選択され；
    Ｒ４は各々独立して、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され、その中でアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
    Ｒ４ｂは各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され、その中でアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
    Ｒ５はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群より選択され、そのそれぞれは適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
    Ｒ６は各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され；
    Ｒ８は各々独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群より選択され；
    Ｒ９は各々独立して、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキルからなる群より選択され、その中でアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキルはそれぞれ適宜、０〜５つのＲ９ａで置換されてもよく、またヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキルはそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含んでもよく；
    Ｒ９ａは各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ１４、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ２）Ｒ８およびアリールアルキルからなる群より選択され；
    Ｒ１０は各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキルからなる群より選択され、その中でアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキルはそれぞれ適宜、０〜５つのＲ１０ａで置換されてもよく、またヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルアルキルはそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含み；
    Ｒ１０ａは各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ１４、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ２）Ｒ８およびアリールアルキルからなる群より選択され；並びに、
    Ｒ１４は各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキルおよびアリールからなる群より選択される］
    の化合物、並びにそれのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび医薬的に許容される塩。
  2. 前記のＡおよびＤが各々独立してＣＲ４ｂまたはＮであり、並びに前記ＢがＣＲ４ｂであるが、ただしＡおよびＤの少なくとも１つがＮである、請求項１の化合物。
  3. 前記のＡおよびＤが独立してＣＲ４ｂまたはＮであり、前記ＢがＣＲ４ｂであるが、ただしＡおよびＤの少なくとも１つがＮであり、並びに前記ＥがＮ、Ｏ、またはＣＨである、請求項１の化合物。
  4. （ａ）前記のＡおよびＤがＮであり、並びに前記ＢがＣＲ４ｂである、請求項１の化合物；
    （ｂ）前記のＡおよびＤがそれぞれＮであり、前記ＢがＣＲ４ｂであり、並びに前記ＥがＮ、ＯまたはＣＨである、請求項１の化合物；
    （ｃ）前記ＡがＮであり、並びに前記のＢおよびＤがそれぞれＣＲ４ｂである、請求項１の化合物；
    （ｄ）前記ＡがＮであり、前記のＢおよびＤがそれぞれＣＲ４ｂであり、並びに前記ＥがＮ、ＯまたはＣＨである、請求項１の化合物；並びに
    （ｅ）前記ＧがＮである、請求項１の化合物
    からなる群より選択される、請求項１の化合物。
  5. Ｊが、ＣＲ９Ｒ９、ＣＲ９、Ｃ＝Ｏ、またはＮであり；
    点線は適宜二重結合を表すが、ただし二重結合が存在する場合、ＪはＣ＝ＯまたはＣＲ９Ｒ９ではなく；
    Ｙが、−ＮＲ３、ＯまたはＳであり；
    ｎ２およびｎ３が、独立して１または２であり；
    ｎ４が、０〜３であり；
    Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは適宜Ｒ４から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
    Ｒ２がシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５からなる群より選択され、その中でシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
    Ｒ３が水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
    Ｒ４が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
    Ｒ４ｂが各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群より選択され、その中でアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
    Ｒ５が、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり、そのそれぞれは適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
    Ｒ６が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され；
    Ｒ８が各々独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群より選択され；
    Ｒ９が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群より選択され、その中でアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、０〜５つのＲ９ａで置換されてもよく、またヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含み；
    Ｒ９ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；
    Ｒ１０が各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群より選択され、その中でアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、０〜５つのＲ１０ａで置換されてもよく、またヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含み；
    Ｒ１０ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；並びに
    Ｒ１４が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ６〜１０アリールからなる群より選択される、
    請求項１の化合物。
  6. Ｊが、ＣＲ９Ｒ９、ＣＲ９、Ｃ＝Ｏ、またはＮであり；
    点線は適宜二重結合を表すが、ただし二重結合が存在する場合、ＪはＣ＝ＯまたはＣＲ９Ｒ９ではなく；
    Ｙが、−ＮＲ３、ＯまたはＳであり；
    ｎ２およびｎ３が、独立して１または２であり；
    ｎ４が、０〜３であり；
    Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは適宜Ｒ４から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
    Ｒ２が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５であり、その中でアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
    Ｒ３が、水素またはアルキルであり；
    Ｒ４が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
    Ｒ４ｂが各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０および−ＳＲ１０からなる群より選択され、その中でアルキル、シクロアルキルおよびアリールはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
    Ｒ５が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群より選択され、そのそれぞれは適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
    Ｒ６が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され；
    Ｒ８が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群より選択され；
    Ｒ９が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群より選択され、その中でアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、０〜５つのＲ９ａで置換されてもよく、またヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含み；
    Ｒ９ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；
    Ｒ１０が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群より選択され、その中でアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、０〜５つのＲ１０ａで置換されてもよく、またヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含み；
    Ｒ１０ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；並びに
    Ｒ１４が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ６〜１０アリールからなる群より選択される、
    請求項１の化合物。
  7. Ｊが、ＣＲ９Ｒ９、ＣＲ９、Ｃ＝Ｏ、またはＮであり；
    点線は適宜二重結合を表すが、ただし二重結合が存在する場合、ＪはＣ＝ＯまたはＣＲ９Ｒ９ではなく；
    Ｙが、−ＮＲ３、ＯまたはＳであり；
    ｎ２およびｎ３が、独立して１または２であり；
    ｎ４が、０または２であり；
    Ｒ１が、Ｃ６〜１０アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは適宜、Ｒ４から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
    Ｒ２が、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール，−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５であり、その中でアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
    Ｒ３が、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
    Ｒ４が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
    Ｒ４ｂが各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１０および−ＳＲ１０からなる群より選択され、その中でアルキル、シクロアルキルおよびアリールはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
    Ｒ５が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
    Ｒ６が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され；
    Ｒ８が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
    Ｒ９が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、その中でアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ適宜、０〜５つのＲ９ａで置換されてもよく、またヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含み；
    Ｒ９ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；
    Ｒ１０が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、その中でアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ適宜、０〜５つのＲ１０ａで置換されてもよく、またヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含み；
    Ｒ１０ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；並びに
    Ｒ１４が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ６〜１０アリールからなる群より選択される、
    請求項１の化合物、それのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、または塩。
  8. Ｊが、ＣＲ９またはＮであり；
    点線は、二重結合を表し；
    Ｙが、−ＮＲ３、ＯまたはＳであり；
    ｎ２およびｎ３が、各々独立して１または２であり；
    ｎ４が、０または２であり；
    Ｒ１が、Ｃ６〜１０アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは適宜、Ｒ４から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
    Ｒ２が、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５であり、その中でヘテロアリールは、１またはそれ以上のＲ６で適宜置換されてもよく；
    Ｒ３が、水素であり；
    Ｒ４が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
    Ｒ４ｂが各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択され、その中でアルキル、シクロアルキル、およびアリールはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
    Ｒ５が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリールまたはＣ３〜６シクロアルキルであり、そのそれぞれは適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
    Ｒ６が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され；
    Ｒ８が各々独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ６〜１０アリールであり；
    Ｒ９が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリールまたはヘテロアリールであり、その中でアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ適宜、０〜５つのＲ９ａで置換されてもよく、またヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含み；
    Ｒ９ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；
    Ｒ１０が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、その中でアリールおよびヘテロアリールはそれぞれ適宜、０〜５つのＲ１０ａで置換されてもよく、またヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を含み；
    Ｒ１０ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；並びに
    Ｒ１４が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ６〜１０アリールからなる群より選択される、
    請求項１の化合物。
  9. Ｊが、ＣＲ９またはＮであり；
    点線は、二重結合を表し；
    Ｙが、−ＮＲ３、ＯまたはＳであり；
    ｎ２およびｎ３が、独立して１または２であり；
    ｎ４が、０であり；
    Ｒ１が、Ｃ６〜１０アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは適宜、Ｒ４から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよく；
    Ｒ２が、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５であり、その中でヘテロアリールは、１またはそれ以上のＲ６で適宜置換されてもよく；
    Ｒ３が、水素であり；
    Ｒ４が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
    Ｒ４ｂが各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択され、その中でアルキルおよびシクロアルキルはそれぞれ適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
    Ｒ５が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリールまたはＣ３〜６シクロアルキルであり、そのそれぞれは適宜、１またはそれ以上のＲ６で置換されてもよく；
    Ｒ６が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され；
    Ｒ８が各々独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ６〜１０アリールであり；
    Ｒ９が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリールであり、その中でアリールは、０〜５つのＲ９ａで適宜置換されてもよく；
    Ｒ９ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；
    Ｒ１０が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリールであり、その中でアリールは、０〜５つのＲ１０ａで適宜置換されてもよく；
    Ｒ１０ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；並びに
    Ｒ１４が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ６〜１０アリールからなる群より選択される、
    請求項１の化合物。
  10. ＡおよびＤが各々独立してＣＨまたはＮであるが、ただしＡおよびＤの少なくとも１つがＮであり；
    Ｂが、ＣＨであり；
    Ｅが、ＣＨまたはＮであり；
    Ｇが、ＣＨまたはＮであり；
    Ｊが、ＣＲ９またはＮであり；
    点線は、二重結合であり；
    Ｙが、−ＮＲ３またはＯであり；
    ｎ２およびｎ３が、１であり；
    ｎ４が、０であり；
    Ｒ１が、フェニルまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは適宜、１〜５つのＲ４で置換されてもよく；
    Ｒ２が、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５であり、その中でヘテロアリールは、１〜５つのＲ６で適宜置換されてもよく；
    Ｒ３が、水素であり；
    Ｒ４が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され、その中でアルキル、フェニルおよびヘテロアリールはそれぞれ適宜、１〜５つのＲ６で置換されてもよく；
    Ｒ４ｂが各々独立して、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
    Ｒ５が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはフェニルであり、そのそれぞれは適宜、１〜５つのＲ６で置換されてもよく；
    Ｒ６が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され；
    Ｒ８が各々独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルであり；
    Ｒ９が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはフェニルであり、その中でフェニルは、０〜５つのＲ９ａで適宜置換されてもよく；
    Ｒ９ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；
    Ｒ１０が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはフェニルであり、その中でフェニルは、０〜５つのＲ１０ａで適宜置換されてもよく；
    Ｒ１０ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；並びに
    Ｒ１４が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびフェニルからなる群より選択される、
    請求項１の化合物、それのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、または塩。
  11. ＡおよびＤが各々独立して、ＣＨまたはＮであるが、ただしＡおよびＤの少なくとも１つがＮであり；
    Ｂが、ＣＨであり；
    Ｅが、ＣＨまたはＮであり；
    Ｇが、Ｎであり；
    Ｊが、ＣＲ９またはＮであり；
    点線は、二重結合であり；
    Ｙが、−ＮＲ３またはＯであり；
    ｎ２およびｎ３が、１であり；
    ｎ４が、０であり；
    Ｒ１が、フェニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、そのそれぞれは適宜、１〜５つのＲ４で置換されてもよく；
    Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５またはヘテロアリール（それは、ピリミジニル、ピリジル、オキサジアゾリルおよびベンゾオキサゾールからなる群より選択される）であり、その中でヘテロアリールは、１〜５つのＲ６で適宜置換されてもよく；
    Ｒ３が、水素であり；
    Ｒ４が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール（それは、６つの原子を有する単環で、その原子はＯ、ＳおよびＮから１〜３つが選択される）、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され、その中でアルキル、フェニルおよびヘテロアリールはそれぞれ適宜、１〜５つのＲ６で置換されてもよく；
    Ｒ４ｂが、各々水素であり；
    Ｒ５が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはフェニルであり、そのそれぞれは適宜、１〜５つのＲ６で置換されてもよく；
    Ｒ６が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＯＨ、−ＳＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ２）Ｒ８からなる群より選択され；
    Ｒ８が各々独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルであり；
    Ｒ９が各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはフェニルであり、その中でフェニルは、０〜５つのＲ９ａで適宜置換されてもよく；
    Ｒ９ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；
    Ｒ１０が各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され、その中でフェニルは、０〜５つのＲ１０ａで適宜置換されてもよく；
    Ｒ１０ａが各々独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１４および−ＯＨからなる群より選択され；並びに
    Ｒ１４が各々独立して、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群より選択される、
    請求項１の化合物、それのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、または塩。
  12. Figure 2010526146
    Figure 2010526146
    Figure 2010526146
    Figure 2010526146
     からなる群より選択される、請求項１の化合物。
  13. 請求項１の化合物の治療上の有効量を含む、医薬組成物。
  14. 医薬的に許容される担体をさらに含む、請求項１３の医薬組成物。
  15. 少なくとも１つの別の治療活性剤をさらに含む、請求項１３の医薬組成物。
  16. 前記の別の治療活性剤が、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニストまたはそれのフラグメントである、請求項１５の医薬組成物。
  17. 少なくとも１つの請求項１の化合物の治療上の有効量、および適宜含まれる少なくとも１つの他の治療薬を、治療が必要な哺乳類患者に投与することを特徴とする、ＧＰＲ１１９ Ｇタンパク質共役受容体の活性の調節方法。
  18. 少なくとも１つの請求項１の化合物の治療上の有効量、および適宜含まれる少なくとも１つの他の治療薬を、予防、調節、または治療が必要な哺乳類患者に投与することを特徴とする、ＧＰＲ１１９ Ｇタンパク質共役受容体の活性に伴う疾患または障害の、進行または発症における予防、調節、または治療方法。
  19. 前記の、予防、調節、または治療できる、ＧＰＲ１１９ Ｇタンパク質共役受容体の活性に伴う疾患または障害が、糖尿病、高血糖、耐糖能障害、インスリン耐性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒の遅延、アテローム性動脈硬化症およびそれの続発症、心臓機能異常、心筋虚血、脳卒中、メタボリックシンドローム、高血圧症、肥満症、異脂肪血症、脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、高ＬＤＬ、非心臓性虚血、感染症、癌、血管性再狭窄、膵炎、神経変性疾患、脂質障害、認知障害および痴呆症、骨障害、ＨＩＶプロテアーゼ関連のリポジストロフィーおよび緑内障である、請求項１８の方法。
  20. 少なくとも１つの請求項１の化合物の治療上の有効量、および適宜含まれる少なくとも１つの他の種類の治療薬を、予防、調節、または治療が必要な哺乳類患者（例えば、ヒト患者）に投与することを特徴とする、糖尿病、高血糖、肥満症、脂質代謝異常、高血圧症および認知障害からなる群より選択される疾患または症状の、進行または発症における予防、調節、または治療方法。
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