CN102216321A - 治疗性抗病毒肽 - Google Patents
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Abstract
本文中揭示以本文中所述的式1所表示的化合物。也揭示与所述化合物相关的治疗方法、组合物、药剂和剂型。
Description
技术领域
本发明涉及治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、其合成方法、治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的组合物和方法。
背景技术
丙型肝炎病毒(HCV)感染是美国最常见的慢性血源性感染。尽管新感染的数量已下降，但慢性感染的负担仍相当大，据疾病防治中心(Center for Disease Control)估计，美国受感染人数达3,900,000个(1.8％)。在美国，慢性肝病是引起成人死亡的第十大病因，并且每年造成约25,000人死亡，或者说占所有死亡人数的约1％。研究指出，40％的慢性肝病与HCV相关，据估计，其导致每年8,000-10,000人死亡。与HCV相关的末期肝病是成人肝移植的最常见适应症。
针对慢性丙型肝炎的抗病毒疗法在过去十年中发展迅速，其治疗功效取得了显著改良。尽管如此，即使使用聚乙二醇化IFN-α加上利巴韦林的组合疗法，对40％到50％的患者仍治疗无效，即这些患者为无反应者(nonresponder)或复发者(relapser)。目前尚无有效治疗这些患者的替代方案。具体点说，肝活组织检查发现的患有晚期纤维化或硬化的患者发展晚期肝病并发症的风险较高，这些并发症包括腹水、黄疸、静脉曲张出血、脑病变和进行性肝衰竭，以及患肝细胞癌的风险明显增加。
慢性HCV感染的高盛行率对美国未来慢性肝病的负担具有重大的公共健康影响。来源于国立健康与营养普查(National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES III)的数据指示，从1960年代末到1980年代初，新HCV感染的发生率大量增加，尤其是年龄介于20岁到40岁之间的人。据估计，患有长期HCV感染(20年或20年以上)的人数从1990年到2015年翻了四倍以上，从750,000人增至超过3,000,000人。感染30年或40年的人数的比例增加甚至将更大。因为与HCV相关的慢性肝病的风险与感染持续时间有关，感染超过20年的人发生硬化的风险渐进式增加，所以此将导致在1965年到1985年之间受感染的患者中与硬化相关的发病率和死亡率大幅增加。
HCV为黄病毒家族中的包膜正链RNA病毒。单链HCV RNA基因组的长度约为9500个核苷酸，并这一基因组具有编码约3000个氨基酸的单一大型聚合蛋白质的单一开放阅读框架(ORF)。在受感染细胞中，此聚合蛋白质的多个位点经细胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解而产生病毒的结构和非结构(NS)蛋白质。在HCV的状况下，成熟非结构蛋白质(NS2、NS3、NS4、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生是由两种病毒蛋白酶实现。第一种病毒蛋白酶裂解聚合蛋白质的NS2-NS3接合点。第二种病毒蛋白酶为NS3的N末端区域内所含的丝氨酸蛋白酶(本文中称作“NS3蛋白酶”)。NS3蛋白酶介导聚合蛋白质中相对于NS3位置处于下游的位点(即，位于NS3的C末端与聚合蛋白质C末端之间的位点)处的所有后续裂解事件。NS3蛋白酶以顺式方式(在NS3-NS4裂解位点)与反式方式(对于其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B位点)展现活性。相信NS4A蛋白质可发挥多种功能，其充当NS3蛋白酶的辅因子，并且可能协助NS3和其它病毒复制酶组分的膜定位。显然，NS3与NS4A之间形成复合物是NS3介导的加工事件所必需的，并且会增强由NS3识别的所有位点处的蛋白水解效率。NS3蛋白酶也展现核苷三磷酸酶和RNA解螺旋酶活性。NS5B是HCV RNA复制中所涉及的RNA依赖性RNA聚合酶。
发明内容
一些实施例提供一种式1所表示的化合物，
或其医药学上可接受的盐，其中Ar为任选经取代的稠合双环杂芳基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的异吲哚啉基；z为0或1；G为
B为任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的杂芳基；Ro为H或C1-12烃基；D为C1-10烷基或NR11R12，其中R11和R12独立地为H或C1-5烷基且其中R11与R12可连接形成一个或一个以上环；且E为C1-6烃基。
Ar、z、G、B、D和E的这些定义应理解为适用于本文所描述的未明确定义这些变量中任一者的结构。
一个实施例为一种抑制NS3/NS4蛋白酶活性的方法，其包含使NS3/NS4蛋白酶与本文所揭示的化合物接触。
另一实施例为一种通过调节NS3/NS4蛋白酶来治疗肝炎的方法，其包含使NS3/NS4蛋白酶与本文所揭示的化合物接触。
另一实施例为一种医药组合物，其包含：a)本文所揭示的化合物；和b)医药学上可接受的载剂。
另一实施例为一种治疗个体的丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包含对所述个体投予有效量的包含本文所揭示的化合物的组合物。
另一实施例为一种治疗个体的肝纤维化的方法，所述方法包含对所述个体投予有效量的包含本文所揭示的化合物的组合物。
另一实施例为一种增强感染丙型肝炎病毒的个体的肝功能的方法，所述方法包含对所述个体投予有效量的包含本文所揭示的化合物的组合物。
下文将更详细地描述这些和其它实施例。
具体实施方式
定义
本文中使用的术语“肝脏纤维化(hepatic fibrosis)可与“肝纤维化(liver fibrosis)”互换使用，意思指肝中疤痕组织的生长，其可在慢性肝炎感染的情形中出现。
术语“个体”、“宿主”、“受试者”和“患者”在本文中可互换使用，并且指哺乳动物，包括(但不限于)鼠类、灵长类动物(包括猿和人)、哺乳动物类农畜、哺乳动物类竞技型动物和哺乳动物类宠物。
本文中使用的术语“肝功能”是指肝的正常功能，包括(但不限于)：合成功能，包括(但不限于)诸如血清蛋白(例如白蛋白、凝血因子、碱性磷酸酶、氨基转移酶(例如丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶)、5′-核苷酶、γ-谷氨酰转肽酶等)等蛋白质的合成、胆红素的合成、胆固醇的合成和胆汁酸的合成；肝代谢功能，包括(但不限于)碳水化合物代谢、氨基酸和氨代谢、激素代谢和脂质代谢；外来药物解毒；血液动力学功能，包括内脏和门脉血液动力学；等等。
本文中使用的术语“持续病毒反应”(SVR；也称作“持续反应”或“持久反应”)是指个体对HCV感染治疗方案的反应，其是依据血清HCV滴度而言。一般说来，“持续病毒反应”是指在治疗停止之后至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月或至少约6个月的时间里，在患者血清中未发现可检测的HCVRNA(例如每毫升血清少于约500个、少于约200个或少于约100个基因组拷贝)。
本文中使用的“治疗无效患者”一般是指未能对HCV先前疗法起反应的感染HCV的患者(称作“无反应者”)或最初对先前疗法起反应但治疗反应未得到维持的感染HCV的患者(称作“复发者”)。先前疗法一般可包括用IFN-α单药疗法或IFN-α组合疗法治疗，其中组合疗法可包括投予IFN-α和抗病毒剂(诸如利巴韦林(ribavirin))。
“治疗”或其另一形式是指使用化合物、组合物、治疗活性剂或药物来诊断、治愈、减轻、治疗或预防哺乳动物的疾病或其它不需要的病状。
本文中使用的术语“I型干扰素受体激动剂”是指人I型干扰素受体的任何天然存在或非天然存在的配体，其结合于受体，并经由受体引起信号转导。I型干扰素受体激动剂包括干扰素，包括天然存在干扰素、经修饰干扰素、合成干扰素、聚乙二醇化干扰素、包含干扰素和异源蛋白的融合蛋白、经改组的干扰素；对干扰素受体具有特异性的抗体；非肽化学激动剂等。
本文中使用的术语“II型干扰素受体激动剂”是指人II型干扰素受体的任何天然存在或非天然存在的配体，其结合于受体并经由受体引起信号转导。II型干扰素受体激动剂包括天然人干扰素-γ、重组IFN-γ类、糖基化IFN-γ类、聚乙二醇化IFN-γ类、经修饰或变异型IFN-γ类、IFN-γ融合蛋白、对受体具有特异性的抗体激动剂、非肽激动剂等。
本文中使用的术语“III型干扰素受体激动剂”是指人IL-28受体α(“IL-28R”)的任何天然存在或非天然存在的配体，其氨基酸序列如夏帕德(Sheppard)等人(见下文)所描述，其结合于受体，并经由受体引起信号转导。
本文中使用的术语“干扰素受体激动剂”是指任何I型干扰素受体激动剂、II型干扰素受体激动剂或III型干扰素受体激动剂。
本文中使用的术语“给药事件”是指对有需要的患者投予抗病毒剂，这一事件可涵盖由药物分配装置一次或一次以上释放抗病毒剂。因此，本文中使用的术语“给药事件”包括(但不限于)安装连续传递装置(例如泵或其它可控制释放的可注射系统)；和单次皮下注射，随后安装连续传递系统。
术语“芳基”是指芳环或芳环系统，诸如苯基、萘基、联苯基等。术语“C6-10芳基”是指具有6到10个碳原子的芳环或芳环系统。
术语“杂芳基”是指具有一个或一个以上氧原子、氮原子、硫原子或其组合作为环或环系统的一部分的芳环或芳环系统。实例包括噻吩基、呋喃基、吡啶基、喹啉基、噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、异吲哚啉基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、噁唑基等。术语“稠合双环杂芳基”是指具有2个环构成的环系统的杂芳基，其中所述系统的2个环共用2个相邻环原子。实例包括(但不限于)喹啉基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、异吲哚啉基等。
术语“任选经取代”拟指“任选经取代”的特征可以是未经取代的，或具有一个或一个以上取代基。因此，举例来说，“任选经取代的苯基”可为未经取代的苯基，或可为具有一个或一个以上取代基的苯基。“取代基”是指置换母基团的一个或一个以上氢原子的部分，这一部分就是所述母基团的取代基。在一些实施例中，取代基由0到10个碳原子、0到26个氢原子、0到5个氧原子、0到5个氮原子、0到5个硫原子、0到7个氟原子、0到3个氯原子、0到3个溴原子和/或0到3个碘原子组成。实例包括C1-C6烷基(诸如甲基；乙基；丙基异构体，包括正丙基、异丙基等；丁基异构体，诸如正丁基、叔丁基等；戊基异构体；己基异构体；等)、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C6环烷基(诸如环丙基；环丁基异构体，包括环丁基、甲基环丙基等；环戊基异构体；环己基异构体；等等)、C3-C6杂环烷基(例如四氢呋喃基)、卤基(例如氯基、溴基、碘基和氟基)、C1-C6卤烷基(诸如C1-C6氟烷基，包括C1-C6全氟烷基，例如CF3、C2F5、C3F7等)、氰基、羟基、C1-C6烷氧基(诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基异构体、丁氧基异构体、戊氧基异构体、己氧基异构体等)、其它C1-C6醚(诸如烷基亚乙基氧化物、烷基二亚乙基氧化物、
等)、C1-C6卤烷氧基(诸如C1-C6氟烷氧基，包括C1-C6全氟烷氧基，诸如-OCF3)、C1-C6羧酸酯、C1-C10酰胺(诸如-CONCH2CH2N(CH3)2、
-NCOCH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3、-NCOCH2OCH3，(诸如-CO2CH3、-CO2CH2CH3等)、C1-C10磺酰胺(诸如
)、C1-C6芳氧基、硫氢基(巯基)、C1-C6烷硫基、芳硫基、单(C1-C6)烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基、季铵盐、氨基(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷硫基、氰基氨基、硝基、氨甲酰基、酮基(氧代基(oxo))、羰基、羧基、羟乙酰基、甘氨酰基、肼基、脒基、氨磺酰基、磺酰基、亚磺酰基、硫羰基、硫羧基、任选经取代的芳基(例如任选经上述任一取代基取代的任何芳基，诸如C6-C12芳基)、任选经取代的杂芳基(例如任选经上述任一取代基(诸如烷基，包括异丙基)取代的任何杂芳基，诸如任选经取代的C3-C10杂芳基，包括任选经取代的噻唑基)，及其组合。可形成上述取代基的保护性衍生物的保护基为所属领域技术人员所知且可见于参考文献中，诸如格里尼(Greene)和伍兹(Wuts)，有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)；约翰威立出版公司(John Wiley and Sons)：纽约(New York，)1999。
术语“烃基”是指仅含有氢原子和碳原子的部分，包括烷基、烯基和炔基部分。术语“C1-10烃基”是指具有1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳原子的烃基。术语“C1-6烃基”是指具有1个、2个、3个、4个、5个或6个碳原子的烃基。术语“C4-6烃基”是指具有4个、5个或6个碳原子的烃基。
术语“烷基”是指不具有双键或三键的烃部分。“C1-10烷基”是指具有1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳原子的烷基。“C1-6烷基”是指具有1个、2个、3个、4个、5个或6个碳原子的烷基。“C1-4烷基”是指具有1个、2个、3个或4个碳原子的烷基。实例包括甲基、乙基、丙基异构体、环丙基、丁基异构体、环丁基等。“C1-3烷基”是指具有1个、2个或3个碳原子的烷基，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基等。
术语“烷基醚”是指由碳、氢和至少一个-O-基团构成的部分。在一些实施例中，如果烷基醚包含超过一个-O-基团，那么对于烷基醚中的每个-O-基团可存在至少2个碳原子。C1-10烷基醚是由1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳原子、1个氢以及1个、2个、3个、4个或5个-O-基团构成。实例包括-OCH3、-CH2OCH3、-OCH2CH2、-OCH2CH2OCH2CH2OCH3等。也包括环醚结构，诸如氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基等。
术语“烷氧基”是指具有式-O-烷基的部分。术语“C1-6烷氧基”是指烷基具有1个、2个、3个、4个、5个或6个碳原子的烷氧基。
术语“烷基胺”是指由碳、氢和至少一个氮原子构成的部分。“C1-10烷基胺”是指由1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳原子、1个氢和1到3个氮原子构成的胺。实例包括-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH2NH2等。也包括环胺结构，诸如哌啶基、哌嗪基等。
C1-10烷基、C1-10烷基醚与C1-10烷基胺的组合是由烷基、烷基醚和烷基胺的任何组合构成的具有1到10个碳原子的部分，其限制条件为对于每个氮原子或-O-基团存在至少2个碳原子。举例来说，涵盖诸如-CH2OCH2CH2NHCH3、-CH2NCH2CH2OCH2CH3等部分。也包括环醚-胺结构，诸如N-吗啉基(morpholino)。
术语“全氟烷基”是指由碳和氟构成的不含双键或三键的部分。“C1-6全氟烷基”是指具有1个、2个、3个、4个、5个或6个碳原子的全氟烷基。实例包括CF3、C2F5、C3F7、C4F9、C5F11等。
术语“全氟烷氧基”是指具有式-O-全氟烷基的部分。术语“C1-6全氟烷氧基”是指全氟烷基具有1个、2个、3个、4个、5个或6个碳原子的全氟烷氧基。
在诸如“具有0到3个取代基”中术语“具有”的使用欲指示取代基数目为0个、1个、2个或3个。类似地，“具有1到3个”碳原子欲指示碳原子数目为1个、2个或3个。在“具有”一词涉及许多原子、部分或取代基的情况下，这一词的类似使用欲具有相同意义。
“4-氟异吲哚啉-2-基”是指：
“4-氯异吲哚啉-2-基”是指：
“4-氟苯基”是指：
“3-三氟甲基苯基”是指：
“3-氯苯基”是指：
“噻唑基”是指如下所示的基本环结构。可在任何可能位置与分子其余部分连接。当任选经取代时，可在任何可能位置添加取代基。
“喹啉基”是指如下所示的基本环结构。可在任何可能位置与分子其余部分连接。当任选经取代时，可在任何可能位置添加取代基。
“喹啉-4-基”是指如下所示的基本环结构。当任选经取代时，可在任何可能位置添加取代基。
“异喹啉基”是指如下所示基本环结构。可在任何可能位置与分子其余部分连接。当任选经取代时，可在任何可能位置添加取代基。
“3-(噻唑-2-基)异喹啉基”是指如下所示的基本环结构。可在异喹啉基环系统上的任何可能位置与分子其余部分连接。当任选经取代时，可在任何可能位置添加取代基。
“3-(噻唑-2-基)异喹啉-1-基”是指如下所示的基本环结构。当任选经取代时，可在任何可能位置添加取代基。
“异吲哚啉基”是指如下所示的基本环结构。可在任何可能位置与分子其余部分连接。当任选经取代时，可在任何可能位置添加取代基。
“苯并噁唑基”是指如下所示的基本环结构。可在任何可能位置与分子其余部分连接。当任选经取代时，可在任何可能位置添加取代基。
“苯并噁唑-2-基”是指如下所示的基本环结构。当任选经取代时，可在任何可能位置添加取代基。
“苯并噻唑基”是指如下所示的基本环结构。可在任何可能位置与分子其余部分连接。当任选经取代时，可在任何可能位置添加取代基。
“苯并噻唑-2-基”是指如下所示的基本环结构。当任选经取代时，可在任何可能位置添加取代基。
“苯并咪唑-2-基”是指如下所示的基本环结构。当任选经取代时，可在任何可能位置添加取代基。
“异吲哚啉-2-基”是指如下所示的基本环结构。当任选经取代时，可在任何可能位置添加取代基。
术语“5元或6元杂芳基”是指环中具有5个或6个原子的单环杂芳基环。实例包括(但不限于)吡啶基、噻吩基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、呋喃基、吡嗪基、嘧啶基等。就式1而言，在D为NR11R12(其中R11和R12独立地为H或C1-5烷基，R11与R12可连接形成一个或一个以上环)的实施例中，这一术语是指如下可能情况：NR11R12可为诸如以下基团：
以及如下可能情况：NR11R12可不具有任何连接R11与R12的键，诸如：
所述化合物中可存在不对称碳原子。所有所述立体异构体(呈纯形式或呈异构体混合物形式)都打算包括在所述化合物的范围内。在某些情况下，化合物可以互变异构形式存在。所有互变异构形式都打算包括在所述范围内。同样，当化合物含有双键时，可能存在化合物的顺式和反式异构形式。涵盖呈纯形式的顺式与反式异构体以及顺式与反式异构体的混合物。因此，除非本文另作明确规定，否则本文中所提到化合物包括上述所有异构形式。
实施例中包括替代形式，包括替代固体形式。诸如多晶型物、溶剂化物、水合物等替代固体形式是化学实体的替代形式，其涉及以下至少一者：固体堆积排列的差异、与至少一种溶剂的非共价相互作用以及与水的非共价相互作用。盐涉及相关化学实体的离子形式与带有相反电荷的相对离子之间的至少一种离子相互作用。化合物的盐可由所属领域技术人员已知的方法来制备。举例来说，可通过使适当碱或酸与化学计量当量的化合物反应来制备化合物的盐。前药为如下化合物：其在展现药理学作用之前经历与向动物投予化合物相关的生物转化(化学转化)。举例来说，前药由此可视为含有用于以短暂方式改变或消除母分子的不合需要的特性的特定保护基的药物。因此，除非本文另作明确规定，否则本文中所提到的化合物包括上述所有形式。
当提供值的范围时，应了解，除非本文另作明确规定，否则在所述范围的上限与下限之间的各居中值(精确到下限单位的十分之一)以及在所述规定范围内的任何其它规定值或居中值都涵盖于实施例中。这些较小范围的上限和下限可独立地包括在较小范围内，且也涵盖于本发明中，其受制于规定范围内任何特别排除的界限。当规定范围包括一个或两个界限时，排除所包括的界限中任一者或两者的范围也包括在实施例中。
除非另作定义，否则本文中使用的所有科技术语都具有与实施例所属领域技术人员通常所理解相同的含义。尽管在实施例的实施或测试中也可使用与本文所述的方法和材料类似或相当的任何方法和材料，但现描述优选方法和材料。本文提到的所有公开案都以引用的方式并入本文中，用以揭示和描述连同所述公开案一起引用的方法和/或材料。
须注意，除非本文另作明确规定，否则本文和所附权利要求书中使用的单数形式“一个(种)”、“和”以及“所述”包括多个(种)指示物。因此，举例来说，提到的“一种方法”包括多种所述方法，且提到的“一个剂量”包括提到一个或一个以上剂量及所属领域技术人员已知的其等效物等等。
化合物
除非另作指示，否则在使用一种术语来描述本文所揭示化合物的一种以上结构特征时，应假定这一术语对于所有所述特征都具有相同意义。类似地，这一术语的子群适用于所述术语所描述的每个结构特征。
在一些实施例中，用于本文所述的应用的化合物不为以下化合物：
一些实施例是由式2表示：
在以式1或式2表示的一些实施例中，涵盖Ar、B、D和E的某些特定部分。
在一些实施例(包括以式1或式2表示的实施例)中，Ar可为任选经取代的喹啉基，包括任选经取代的喹啉-4-基、任选经取代的任选经取代的
任选经取代的3-(噻唑-2-基)异喹啉基；或未经取代的异喹啉基。在一些实施例中，Ar可具有一个或一个以上独立地选自以下的取代基：任选经取代的苯基、任选经取代的噻唑基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、CF3、F、Cl、Br、I、OCF3和
其中x为1、2或3。在一些所述实施例中，Ar可具有0到3个独立地选自以下的取代基：CF3、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCF3和
其中x为1、2或3。
在一些实施例(包括式1或式2所表示的实施例)中，B可为：任选经取代的苯基；任选经取代的苯并噁唑-2-基；任选经取代的苯并噻唑-2-基；任选经取代的苯并咪唑-2-基；任选经取代的苯并噻唑-2-基；任选经取代的异吲哚啉-2-基；或任选经取代的5元或6元杂芳基，包括(但不限于)吡啶基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、噻吩基或呋喃基。在一些实施例(包括B为上述特定环或环系统中的一者的实施例)中，B可具有一个或一个以上独立地选自以下的取代基：OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6全氟烷基、CF3、卤基、C1-6全氟烷氧基。在一些实施例(包括B为上述特定环或环系统中的一者的实施例)中，B可具有1到3个独立地选自以下的取代基：CF3、F、Cl、Br、I、C1-3烷基、OCH3和OCF3。在一些实施例(包括式1或式2所表示的实施例)中，B可为以下一者：
在一些实施例(包括式1或式2所表示的实施例)中，D可为1-甲基环丙基、环丙基或N(CH3)2。
在一些实施例(包括式1或式2所表示的实施例)中，E可为乙基、乙烯基或环丙基。在一些实施例(包括式1或式2所表示的实施例)中，E可为C1-6烷基。
一些实施例(包括式1或式2所表示的实施例)涵盖上文所列的Ar、B、D和E中一者或一者以上的特定组合。
在一些实施例(包括式1或式2所表示的实施例)中，Ar为任选经取代的苯并咪唑-2-基且B为任选经取代的苯基。在一些所述实施例中，Ar为苯并咪唑-2-基，其具有0到3个独立地选自以下的取代基：CF3、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCF3和
其中x为1、2或3。这些实施例中有一些进一步涵盖上文所列的D(即1-甲基环丙基、环丙基或N(CH3)2)和E(即乙基、乙烯基或环丙基)中一者或一者以上的特定组合。
在一些实施例(包括式1或式2所表示的实施例)中，Ar为任选经取代的苯并噻唑-2-基，B为任选经取代的苯基且D为C4-6烃基。在一些所述实施例中，Ar可为苯并噻唑-2-基，其具有0到3个独立地选自以下的取代基：CF3、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCF3和
其中x为1、2或3。在一些所述实施例中，E可为乙基、乙烯基或环丙基。
在一些实施例(包括式1或式2所表示的实施例)中，Ar为未经取代的异喹啉基且E为C1-6烷基。这些实施例中有一些进一步涵盖上文所列的B和D中一者或一者以上的特定组合。
在一些实施例中，Ar为任选经取代的异吲哚啉-2-基；z为1；且B为任选经取代的苯基。在一些所述实施例中，Ar为异吲哚啉-2-基，其具有0到3个独立地选自以下的取代基：CF3、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCF3和其中x为1、2或3。这些实施例中有一些进一步涵盖上文所列的D(即1-甲基环丙基、环丙基或N(CH3)2)和E(即乙基、乙烯基或环丙基)中一者或一者以上的特定组合。这些实施例中有一些包括以下限制条件：如果D为环丙基，那么：B为氟三氟-甲基苯基且E为环丙基。
一些实施例提供式1化合物，其中所述化合物不为下文所描述的化合物中的一者。
一些实施例提供一种式3所表示的化合物：
其中B和E与上文有关式1或式2的任何实施例中的B和E相同。
一些实施例提供一种式4所表示的化合物：
其中虚线表示存在或不存在一键；X为-CO-或单键；R2为芳基或杂芳基，其具有0到3个独立地选自以下的取代基：-CO2H、-CO2-C1-4烷基、卤基、-CF3、-OCF3、-CN、-CO(CH2)2NMe2、
其中Y为-CO-或-SO2-；R4为氢或C1-4烷基；且
1)A为
且R1为具有0到6个取代基的异喹啉基；或具有1到3个独立地选自-F和-NHCOR3的取代基的异吲哚啉基，且R3为C1-10烷基、C1-10烷基醚、C1-10烷基胺或其组合，其限制条件为如果R1为4-氟异吲哚啉-2-基，那么R2不为4-氟苯基、3-三氟甲基苯基或5-三氟甲基吡啶-3-基；
或
2)A为
且R1为3-氯苯基，其限制条件为如果R4为氢，那么R2不为4-氟苯基。
虚线表示存在或不存在一键。因此，以下结构式表示所涵盖的个别实施例。
X为CO或单键。因此，以下结构式表示所涵盖的个别实施例：
R2为苯基，其具有0到3个独立地选自以下的取代基：CO2H、CO2CH3、-CO2CH2CH3、F、CF3、OCF3、CN、CO(CH2)2NMe2、其中Y为CO或SO2。
以文字描述的结构特征：CO2H、CO2CH3、CO2CH2CH3、CF3、OCF3、-CN和CO(CH2)2NMe2也可用以下图示的结构式表示。
除非另作指示，否则以文字描述的类似结构特征具有相似的结构。
因为Y为CO或SO2，所以R2也可以为具有以下描述的一个取代基的苯基。
在一些实施例中，R2或B为：
在一些实施例中，R2或B为：
在一些实施例中，R2或B为：
在一些实施例中，R2或B为：
在一些实施例中，R2或B为：
在一些实施例中，R2或B为：
在一些实施例中，R2或B为：
在一些实施例中，R2或B为：
在一些实施例中，R2或B为：
在一些实施例中，R2或B为：
在一些实施例中，R2或B为：
在一些实施例中，R2或B为：
在一些实施例中，R2或B为：
在一些实施例中，R2或B为：
在一些实施例中，R2或B为：
在一些实施例中，R2或B为：
R4为氢或C1-4烷基。因此，以下各结构式表示所涵盖的一些实施例。
C3烷基为环丙烷、丙烷或其异构体。
C4烷基为环丁烷或其异构体，或丁烷或其异构体。
一些实施例提供一种下式所表示的化合物：
其中R1为具有0到6个取代基的异喹啉基；或具有1到3个独立地选自-F和-NHCOR3的取代基的异吲哚啉基，且R3为C1-10烷基、C1-10烷基醚、C1-10烷基胺或其组合，其限制条件为如果R1为4-氟异吲哚啉-2-基，那么R2不为4-氟苯基或3-三氟甲基苯基。
一些实施例提供一种下式所表示的化合物：
其中R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地为取代基。
在一些实施例中，R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自-F、-Cl、-Br、-CF3、C1-4烷基和-NHCOR3，其中R3为C1-10烷基、C1-10烷基醚、C1-10烷基胺或其组合。
一些实施例提供一种下式所表示的化合物：
其中各R5和R6独立地选自氢、-F和-NHCOR3；其中R3为C1-10烷基、C1-10烷基醚、C1-10烷基胺或其组合，其限制条件为R5或R6中至少一者为氢。
一些实施例提供一种下式所表示的化合物：
其限制条件为如果R4为氢，那么R2不为4-氟苯基。
一些实施例提供一种下式所表示的化合物：
其中R2为具有0到3个独立地选自以下的取代基的苯基：-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-OCF3、-CN、-CO(CH2)2NMe2、
Y为-CO-或-SO2-。
在一些实施例中，R4为氢。
一些实施例提供一种下式所表示的化合物：
一些实施例提供一种下式所表示的化合物：
一些实施例提供一种下式所表示的化合物：
一些实施例提供一种下式所表示的化合物：
一些实施例提供一种下式所表示的化合物：
一些实施例提供一种下式所表示的化合物：
一些实施例提供一种下式所表示的化合物：
一些实施例提供一种下式所表示的化合物：
一些实施例提供一种下式所表示的化合物：
一些实施例提供一种下式所表示的化合物：
一些实施例提供一种下式所表示的化合物：
一些实施例提供一种下式所表示的化合物：
一些实施例提供一种下式所表示的化合物：
一些实施例提供一种下式所表示的化合物：
一些实施例提供一种下式所表示的化合物：
一些实施例提供一种下式所表示的化合物：
一些实施例提供一种下式所表示的化合物：
一些实施例提供一种下式所表示的化合物：
一些实施例提供一种下式所表示的化合物：
一些实施例提供一种下式所表示的化合物：
一些实施例提供一种下式所表示的化合物：
一些实施例提供一种下式所表示的化合物：
一些实施例提供一种下式所表示的化合物：
一些实施例提供一种下式所表示的化合物：
一些实施例提供一种下式所表示的化合物：
一些实施例提供一种下式所表示的化合物：
一些实施例提供一种下式所表示的化合物：
一些实施例提供一种下式所表示的化合物：
一些实施例提供一种下式所表示的化合物：
一些实施例提供一种下式所表示的化合物：
一些实施例提供一种下式所表示的化合物：
一些实施例提供一种下式所表示的化合物：
一些实施例提供一种选自以下的化合物：
本发明实施例提供一种抑制NS3/NS4蛋白酶活性的方法，其包含使NS3/NS4蛋白酶与本文所揭示的化合物接触。
本发明实施例提供一种通过调节NS3/NS4蛋白酶来治疗肝炎的方法，其包含使NS3/NS4蛋白酶与本文所揭示的化合物接触。
本发明医药组合物包含本发明化合物；和医药学上可接受的赋形剂。此项技术中已知多种医药学上可接受的赋形剂，且无需在本文中详细论述。医药学上可接受的赋形剂已详尽地描述于众多出版物中，包括例如杰那罗(A.Gennaro)(2000)“雷明顿：药学技术和实践(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)”，第20版，利平科特威廉斯&威尔金斯出版公司(Lippincott，Williams，&Wilkins)；医药剂型和药物传递系统(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)(1999)安塞尔(H.C.Ansel)等人编，第7版，利平科特威廉斯&威尔金斯出版公司；及医药赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)(2000)凯贝(A.H.Kibbe)等人编，第3版，美国制药协会(Amer.Pharmaceutical Assoc)。
诸如媒剂、佐剂、载剂或稀释剂等医药学上可接受的赋形剂易于为公众所用。此外，医药学上可接受的辅助性物质，诸如pH值调节剂和缓冲剂、张力调节剂、稳定剂、湿润剂等，也易于为公众所用。
在许多实施例中，本发明化合物抑制丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶的酶活性。本发明化合物是否抑制HCV NS3蛋白酶可使用任何已知方法容易地确定。典型方法涉及确定包含NS3识别位点的HCV聚合蛋白质或其它多肽是否会在所述药剂存在下被NS3裂解。在许多实施例中，与不存在本发明化合物情况下NS3的酶活性相比，所述化合物抑制至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或者至少约90％或90％以上的NS3酶活性。
在许多实施例中，本发明化合物以小于约50μM的IC50抑制HCV NS3蛋白酶的酶活性，例如，本发明化合物以小于约40μM、小于约25μM、小于约10μM、小于约1μM、小于约100nM、小于约80nM、小于约60nM、小于约50nM、小于约25nM、小于约10nM或者小于约1nM或更低的IC50抑制HCV NS3蛋白酶。
在许多实施例中，本发明化合物抑制丙型肝炎病毒(HCV)NS3解螺旋酶的酶活性。本发明化合物是否抑制HCV NS3解螺旋酶可使用任何已知方法容易地确定。在许多实施例中，与不存在本发明化合物情况下NS3的酶活性相比，所述化合物抑制至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或者至少约90％或90％以上的NS3酶活性。
在许多实施例中，本发明化合物抑制HCV病毒复制。举例来说，与不存本发明化合物情况下HCV的病毒复制相比，所述化合物抑制至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或者至少约90％或90％以上的HCV病毒复制。本发明化合物是否抑制HCV病毒复制可使用此项技术中已知的方法(包括体外病毒复制分析法)来确定。
治疗肝炎病毒感染
本文所述的方法和组合物一般适用于治疗HCV感染。
可由病毒负荷降低、血清转化(在患者血清中不可检测到病毒)时间缩短、对疗法的持续病毒反应率增加、临床结果中发病率或死亡率降低或疾病反应的其它指标来确定本发明方法是否有效治疗HCV感染。
一般说来，本文所揭示的化合物和任选使用的一种或一种以上其它抗病毒剂的有效量是有效降低病毒负荷或达成对疗法的持续病毒反应的量。
可通过测量病毒负荷，或通过测量与HCV感染相关的参数，来确定本发明方法是否有效治疗HCV感染，所述参数包括(但不限于)肝纤维化、血清转氨酶含量升高和肝中坏死性炎症活动。下文将详细论述肝纤维化的各项指标。
所述方法涉及投予有效量本文所揭示的化合物，任选组合有效量的一种或一种以上其它抗病毒剂。在一些实施例中，本文所揭示的化合物和任选使用的一种或一种以上其它抗病毒剂的有效量是有效使病毒滴度降低到不可检测的水平的量，例如降低到每毫升血清约1000个到约5000个、约500个到约1000个或者约100个到约500个基因组拷贝。在一些实施例中，本文所揭示的化合物和任选使用的一种或一种以上其它抗病毒剂的有效量是有效使病毒负荷降低到每毫升血清少于100个基因组拷贝的量。
在一些实施例中，本文所揭示的化合物和任选使用的一种或一种以上其它抗病毒剂的有效量是有效达成个体血清中的病毒滴度降低1.5-log、2-log、2.5-log、3-log、3.5-log、4-log、4.5-log或5-log的量。
在许多实施例中，本文所揭示的化合物和任选使用的一种或一种以上其它抗病毒剂的有效量是有效达成持续病毒反应的量，例如在疗法停止之后至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月或至少约6个月的时间里，在患者血清中未发现可检测或实质上可检测的HCV RNA(例如每毫升血清少于约500个、少于约400个、少于约200个或少于约100个基因组拷贝)。
如上所述，可通过测量与HCV感染相关的参数(诸如肝纤维化)来确定本发明方法是否有效治疗HCV感染。下文将详细论述确定肝纤维化程度的方法。在一些实施例中，肝纤维化的血清标记物含量指示肝纤维化的程度。
在一个非限制性实例中，使用标准分析法来测量血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)的含量。一般来说，ALT含量低于约45个国际单位认为是正常的。在一些实施例中，本文所揭示的化合物和任选使用的一种或一种以上其它抗病毒剂的有效量是有效使ALT含量降低到每毫升血清低于约45IU的量。
本文所揭示的化合物和任选使用的一种或一种以上其它抗病毒剂的治疗有效量是与未经治疗个体或经安慰剂治疗的个体体内肝纤维化标记物的含量相比，有效使肝纤维化标记物的血清含量降低至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％或者至少约80％或80％以上的量。测量血清标记物的方法包括使用对给定血清标记物具有特异性的抗体进行的基于免疫学的方法，例如酶联结免疫吸附剂分析法(ELISA)、放射免疫分析法等。
在许多实施例中，本文所揭示的化合物与另一抗病毒剂的有效量是协同量。如本文中所使用，本文所揭示的化合物与另一抗病毒剂的“协同组合”或“协同量”为与仅由以下(i)与(ii)的相加组合所预测或预期的治疗结果的增加的改良效果相比，可更有效地治疗性或预防性治疗HCV感染的组合剂量：(i)当以与单药疗法相同的剂量投予时，本文所揭示的化合物的治疗或预防效益；和(ii)当以与单药疗法相同的剂量投予时，另一抗病毒剂的治疗或预防效益。
在一些实施例中，当用于针对某种疾病的组合疗法中时，本文所揭示的化合物的所选用量和另一抗病毒剂的所选用量是有效的，但当用于针对所述疾病的单药疗法中时，本文所揭示的化合物的所选用量和/或另一抗病毒剂的所选用量为无效的。因此，所述实施例涵盖方案(1)：当用于针对某种疾病的组合疗法中时，所选用量的另一抗病毒剂将增强所选用量的本文所揭示化合物的治疗效益，其中所选用量的所述另一抗病毒剂当用于针对所述疾病的单药疗法中时不提供治疗效益；方案(2)：当用于针对某种疾病的组合疗法中时，所选用量的本文所揭示的化合物将增强所选用量的另一抗病毒剂的治疗效益，其中所选用量的本文所揭示化合物当用于针对所述疾病的单药疗法中时不提供治疗效益；和方案(3)：当用于针对某种疾病的组合疗法中时，所选用量的本文所揭示的化合物和所选用量的另一抗病毒剂将提供治疗效益，其中所选用量的本文所揭示化合物和所述另一抗病毒剂各自在分别用于针对所述疾病的单药疗法中时不提供治疗效益。如本文中所使用，本文所揭示化合物和另一抗病毒剂的“协同有效量”及其语法等效物，应理解为包括上述(1)-(3)中任一者所涵盖的任何方案。
纤维化
实施例提供治疗肝纤维化(包括由HCV感染所致或与HCV感染相关的肝纤维化形式)的方法，其一般涉及投予治疗量的本文所揭示化合物和任选使用的一种或一种以上其它抗病毒剂。下文将论述在存在和不存在一种或一种以上其它抗病毒剂情况下本文所揭示化合物的有效量，以及给药方案。
可利用测量肝纤维化和肝功能的众多公认技术中的任一种来确定用本文所揭示的化合物和任选使用的一种或一种以上其它抗病毒剂进行治疗是否有效减少肝纤维化。肝纤维化的减少是通过分析肝活组织检查样品来确定。对肝活组织检查的分析包含评估2个主要组成部分：坏死性炎症，由作为严重程度和进行性疾病活动的量度的“等级”评估；以及纤维化和实质或血管重塑的病变，由反映长期疾病进程的“时期”评估。参见例如，布兰特(Brunt)(2000)肝脏病学(Hepatol.)31：241-246；和米特韦(METAVIR)(1994)肝脏病学(Hepatology)20：15-20。根据对肝活组织检查的分析，指定得分。存在许多标准化评分系统，这些系统将提供对纤维化程度和严重程度的定量评估。所述系统包括米特韦(METAVIR)、科诺德(Knodell)、斯凯悦(Scheuer)、路德维格(Ludwig)和伊萨克(Ishak)评分系统。
米特韦评分系统是基于分析肝活组织检查的各种特征，包括纤维化(门脉纤维化、小叶中心纤维化和硬化)；坏死(碎片状坏死(piecemeal necrosis)和小叶坏死、嗜酸性收缩(acidophilic retraction)和气球样变性)；炎症(汇管区(portal tract)炎症、门脉淋巴聚集和门脉炎症分布)；胆管变化；和科诺德指数(门脉周围坏死(periportal necrosis)、小叶坏死、门脉炎症、纤维化和整体疾病活动的评分)。米特韦系统各分期的定义如下：得分：0，无纤维化；得分：1，汇管区星状扩张但不形成隔膜；得分：2，汇管区扩张，并形成极少隔膜；得分：3，形成许多隔膜，但未肝硬化；和得分：4，肝硬化。
科诺德评分系统(也称作肝炎活动指数)基于以下4类组织学特征评分对试样分类：I.门脉周围和/或桥接坏死；II.小叶内变性和局灶性坏死；III.门脉炎症；和IV.纤维化。在科诺德分期系统中，评分如下：得分：0，无纤维化；得分：1，轻度纤维化(纤维性门脉扩张)；得分：2，中度纤维化；得分：3，重度纤维化(桥接纤维化)；和得分：4，肝硬化。得分愈高，则肝组织损伤愈严重。科诺德(Knodell)(1981)肝脏学(Hepatol.)1：431。
在斯凯悦评分系统中，评分如下：得分：0，无纤维化；得分：1，纤维化汇管区扩张；得分：2，形成门脉周围或门脉-门脉隔膜，但结构完整；得分：3，纤维化伴有结构扭曲，但无明显肝硬化；得分：4，可能或确定的肝硬化。斯凯悦(Scheuer)(1991)肝脏病学杂志(J.Hepatol.)13：372。
伊萨克评分系统描述于伊萨克(Ishak)(1995)肝脏病学杂志(J.Hepatol.)22：696-699中。0期，无纤维化；1期，一些门脉区纤维性扩张，出现或不出现短的纤维性隔膜；2期，大部分门脉区纤维性扩张，出现或不出现短的纤维性隔膜；3期，大部分门脉区纤维性扩张，偶尔伴有门脉-门脉(P-P)桥接；4期，门脉区纤维性扩张，伴有明显的桥接(P-P)以及门脉-中心(P-C)桥接；5期，明显的桥接(P-P和/或P-C)，偶尔伴有结节(不完全肝硬化)；6期，可能或确定的肝硬化。
也可通过使用乔德-普格(Child-Pugh)评分系统来测量和评估抗纤维化疗法的益处，这一评分系统包含基于血清胆红素含量、血清白蛋白含量、凝血酶原时间异常、腹水的存在和严重程度以及脑病的存在和严重程度的多组分点系统(multicomponent point system)。根据这些参数异常的存在和严重程度，可将患者归为严重程度递增的三类临床疾病中的一类：A、B或C。
在一些实施例中，本文所揭示的化合物和任选使用的一种或一种以上其它抗病毒剂的治疗有效量是实现基于疗法前和疗法后肝活组织检查的纤维化阶段的一个单位或一个单位以上改变的量。在特定实施例中，本文所揭示的化合物和任选使用的一种或一种以上其它抗病毒剂的治疗有效量在米特韦、科诺德、斯凯悦、路德维格或伊萨克评分系统中使肝纤维化降低至少一个单位。
也可使用肝功能的二级或间接指数来评估用本文所揭示化合物治疗的功效。还可以测量基于肝纤维化的胶原蛋白和/或血清标记物的特异性染色的定量肝纤维化程度的计算机辅助式半自动形态评估(morphometric computerized semi-automated assessment)来指示本发明治疗方法的功效。肝功能的二级指数包括(但不限于)血清转氨酶含量、凝血酶原时间、胆红素、血小板计数、门脉压力、白蛋白含量和乔德-普格得分评估。
本文所揭示的化合物和任选使用的一种或一种以上其它抗病毒剂的有效量是与未经治疗个体或经安慰剂治疗的个体的肝功能指数相比，有效使肝功能指数增加至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％或者至少约80％或80％以上的量。所属领域技术人员使用标准分析方法可容易地测量所述肝功能指数，这些分析方法中有许多在市面上有售，并且常用于临床环境中。
还可测量肝纤维化的血清标记物以指示本发明治疗方法的功效。肝纤维化的血清标记物包括(但不限于)透明质酸盐、III型前胶原N末端肽、IV型胶原蛋白的7S结构域、I型前胶原的C末端肽和层粘连蛋白(laminin)。肝纤维化的其它生化标记物包括α-2-巨球蛋白、结合球蛋白、γ-球蛋白、载脂蛋白A和γ-谷氨酰转肽酶。
本文所揭示的化合物和任选使用的一种或一种以上其它抗病毒剂的治疗有效量是与未经治疗个体或经安慰剂治疗的个体体内标记物的含量相比，有效使肝纤维化标记物的血清含量降低至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％或者至少约80％或80％以上的量。所属领域技术人员使用标准分析方法可容易地测量这些肝纤维化血清标记物，这些分析方法中有许多在市面上有售，并且常用于临床环境中。测量血清标记物的方法包括使用对给定血清标记物具有特异性的抗体进行的基于免疫学的方法，例如酶联结免疫吸附剂分析法(ELISA)、放射免疫分析法等。
也可使用功能性肝储备的定量测试来评估用干扰素受体激动剂和吡非尼酮(pirfenidone)(或吡非尼酮类似物)治疗的功效。这些测试包括：吲哚菁绿清除率(indocyanine green clearance，ICG)、半乳糖清除能力(galactose elimination capacity，GEC)、氨基比林呼气测试(aminopyrine breath test，ABT)、安替比林清除率(antipyrine clearance)、单乙基甘氨酸-二甲苯胺(monoethylglycine-xylidide，MEG-X)清除率和咖啡碱清除率(caffeine clearance)。
本文中使用的“与肝硬化相关的并发症”是指作为失代偿性肝病的后遗症(即，或在肝纤维化出现后发生并且由肝纤维化发展所引起)的病症，且其包括(但不限于)出现腹水、静脉曲张出血、门脉高压、黄疸、进行性肝功能不全、脑病变、肝细胞癌、需要肝移植的肝衰竭和与肝相关的死亡。
本文所揭示的化合物和任选使用的一种或一种以上其它抗病毒剂的治疗有效量是与未经治疗个体或经安慰剂治疗的个体相比，有效使与肝硬化相关的病症的发病率(例如个体会发展疾病的可能性)降低至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％或者至少约80％或80％以上的量。
所属领域技术人员可容易地确定用本文所揭示的化合物和任选使用的一种或一种以上其它抗病毒剂治疗是否有效降低与肝硬化相关的病症的发病率。
肝纤维化的减少会增强肝功能。因此，实施例提供增强肝功能的方法，其一般涉及投予治疗有效量的本文所揭示的化合物和任选使用的一种或一种以上其它抗病毒剂。肝功能包括(但不限于)诸如血清蛋白(例如白蛋白、凝血因子、碱性磷酸酶、氨基转移酶(例如丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶)、5′-核苷酶、γ-谷氨酰转肽酶等)等蛋白质的合成、胆红素的合成、胆固醇的合成和胆汁酸的合成；肝代谢功能，包括(但不限于)碳水化合物代谢、氨基酸和氨代谢、激素代谢和脂质代谢；外来药物的解毒；血液动力学功能，包括内脏和门脉血液动力学；等等。
所属领域技术人员使用公认的肝功能测试可容易地确定肝功能是否增强。因此，可通过使用标准免疫学分析法和酶分析法测量血清中诸如白蛋白、碱性磷酸酶、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、胆红素等肝功能标记物的含量来评估这些标记物的合成。内脏循环和门脉血液动力学可使用标准方法通过门脉楔压(portal wedge pressure)和/或阻力来测量。代谢功能可通过测量血清中的氨含量来测量。
通常由肝分泌的血清蛋白是否在正常范围内可通过使用标准免疫学分析法和酶分析法测量所述蛋白质的含量来确定。所属领域技术人员已知这些血清蛋白的正常范围。以下为非限制性实例。丙氨酸转氨酶的正常含量为每毫升血清约45IU。天冬氨酸转氨酶的正常范围为每升血清约5个单位到约40个单位。胆红素是使用标准分析法测量。正常胆红素含量通常小于约1.2mg/dL。血清白蛋白含量是使用标准分析法测量。血清白蛋白的正常含量在约35g/L到约55g/L的范围内。凝血酶原时间的延长是使用标准分析法测量。正常的凝血酶原时间相比对照时间延长不到约4秒。
本文所揭示的化合物和任选使用的一种或一种以上其它抗病毒剂的治疗有效量是有效使肝功能增强至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或80％以上的量。举例来说，本文所揭示的化合物和任选使用的一种或一种以上其它抗病毒剂的治疗有效量是有效使肝功能血清标记物的较高含量降低至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或80％以上，或有效使肝功能血清标记物的含量降低到正常范围内的量。本文所揭示的化合物和任选使用的一种或一种以上其它抗病毒剂的治疗有效量也是有效使肝功能血清标记物的较低含量增加至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或80％以上，或有效使肝功能血清标记物的含量增加到正常范围内的量。
剂量、调配物和投药途径
在本发明方法中，可使用能够产生所需治疗效果的任何适宜方式，将活性剂(例如，如本文所述的化合物，和任选使用的一种或一种以上其它抗病毒剂)投予宿主。因此，所述药剂可并入多种调配物中以供治疗性投药。更具体点说，可通过将实施例的药剂与适当医药学上可接受的载剂或稀释剂组合而调配成医药组合物，并且可调配成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，诸如片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、软膏、溶液、栓剂、注射液、吸入剂和气雾剂。
调配物
可使用众所周知的试剂和方法调配上述活性剂。组合物是以与医药学上可接受的赋形剂的调配物形式提供。多种医药学上可接受的赋形剂在此项技术中为已知的且无需在本文中详细论述。医药学上可接受的赋形剂已详尽地描述于众多出版物中，包括例如杰纳罗(A.Gennaro)(2000)“雷明顿：药学科学与实践(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)”，第20版，利平科特威廉姆斯与威尔金斯出版公司(Lippincott，Williams，&Wilkins)；药物剂型与药物传递系统(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)(1999)安塞尔(H.C.Ansel)等人编，第7版，利平科特威廉姆斯与威尔金斯出版公司；和医药赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)(2000)凯贝(A.H.Kibbe)等人编，第3版，美国制药协会(Amer.Pharmaceutical Assoc.)。
诸如媒剂、佐剂、载剂或稀释剂等医药学上可接受的赋形剂易于为公众所用。此外，医药学上可接受的辅助性物质，诸如pH值调节剂和缓冲剂、张力调节剂、稳定剂、湿润剂等，也易于为公众所用。
在一些实施例中，在水性缓冲液中调配药剂。适宜的水性缓冲液包括(但不限于)浓度在约5mM到约100mM内变化的乙酸盐、丁二酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐缓冲液。在一些实施例中，水性缓冲液包括提供等渗溶液的试剂。这些试剂包括(但不限于)氯化钠；和糖，例如甘露糖醇、右旋糖、蔗糖等。在一些实施例中，水性缓冲液进一步包括非离子表面活性剂，诸如聚山梨醇酯20或80。调配物可任选进一步包括防腐剂。适宜的防腐剂包括(但不限于)苯甲醇、苯酚、氯丁醇、苯扎氯铵(benzalkonium chloride)等。在许多情况下，调配物是储存于约4℃下。也可将调配物冻干，在此情况下，其一般包括低温保护剂，诸如蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、甘露糖醇等。冻干的调配物可储存较长的时间，甚至在环境温度下也是如此。
因此，药剂的投予可以多种方式实现，包括经口、经颊、经直肠、不经肠、腹膜内、皮内、皮下、肌肉内、经皮、气管内等方式投予。在许多实施例中，投药是通过快速注射进行，例如皮下快速注射、肌肉内快速注射等。
可经口、不经肠或经由植入式贮器来投予实施例医药组合物。优选经口投药或注射投药。
实施例医药组合物的皮下投予是使用标准方法和装置实现，所述装置为例如针和注射器、皮下注射口传递系统等。参见例如，美国专利第3,547,119号、第4,755,173号、第4,531,937号、第4,311,137号和第6,017,328号。皮下注射口与经由所述口对患者投予实施例医药组合物的装置的组合在本文中称作“皮下注射口传递系统”。在许多实施例中，皮下投药是经由针和注射器快速传递来实现。
在医药剂型中，药剂可以其医药学上可接受的盐的形式投予，或其也可单独使用或与其它医药活性化合物适当联合以及组合而使用。以下方法和赋形剂仅为例示性的，而决不是限制性的。
对于口服制剂，可将药剂单独使用或与适当添加剂组合以制成片剂、散剂、颗粒剂或胶囊，所述添加剂例如为常规添加剂，诸如乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉；粘合剂，诸如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶(acacia)、玉米淀粉或明胶；崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠；润滑剂，诸如滑石或硬脂酸镁；且必要时使用的稀释剂、缓冲剂、湿润剂、防腐剂和调味剂。
可通过在水性或非水性溶剂(诸如植物油或其它类似油，合成脂肪酸甘油酯、高级脂肪酸的酯或丙二醇酯)中溶解、悬浮或乳化药剂，来将药剂调配成供注射用的制剂，并且在必要时，其中可使用常规添加剂，诸如增溶剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂。
此外，还可通过将药剂与多种基质(诸如乳化基质或水溶性基质)混合来制成制成栓剂。实施例化合物可经由栓剂经直肠投予。栓剂可包括媒剂，诸如可可脂、卡波蜡(carbowax)和聚乙二醇，其在体温下熔化，但在室温下凝固。
可提供经口或经直肠投药的单位剂型，诸如糖浆、酏剂和悬浮液，其中各剂量单位(例如满茶匙、满汤匙、片剂或栓剂)含有预定量的含有一种或一种以上抑制剂的组合物。类似地，供注射或静脉内投药的单位剂型可包含呈于无菌水、生理食盐水或另一医药学上可接受的载剂中的溶液形式的组合物中的抑制剂。
本文中使用的术语“单位剂型”是指适于作为单剂量(unitary dosage)用于人类和动物受试者的物理上不连续的单位，各单位含有预定量的实施例化合物，所述预定量是经计算足以与医药学上可接受的稀释剂、载剂或媒剂联合而产生所要效果的量。实施例新颖单位剂型的规格视所用特定化合物和欲实现的效果，以及宿主体内与各化合物相关的药效学而定。
诸如媒剂、佐剂、载剂或稀释剂等医药学上可接受的赋形剂易于为公众所用。此外，医药学上可接受的辅助性物质，诸如pH值调节剂和缓冲剂、张力调节剂、稳定剂、湿润剂等，也易于为公众所用。
其它抗病毒剂或抗纤维化剂
如上文所论述，在一些实施例中，本发明方法将通过投予本文所揭示的化合物和任选使用的一种或一种以上其它抗病毒剂来进行。
在一些实施例中，所述方法进一步包括投予一种或一种以上干扰素受体激动剂。干扰素受体激动剂描述于本文中。
在其它实施例中，所述方法进一步包括投予吡非尼酮或吡非尼酮类似物。吡非尼酮和吡非尼酮类似物描述于本文中。
适用于组合疗法中的其它抗病毒剂包括(但不限于)核苷酸和核苷类似物。非限制性实例包括叠氮胸苷(AZT)(齐多夫定(zidovudine))，及其类似物和衍生物；2′，3′-二脱氧肌苷(DDI)(地丹诺辛(didanosine))，及其类似物和衍生物；2′，3′-二脱氧胞苷(DDC)(双脱氧胞苷(dideoxycytidine))，及其类似物和衍生物；2′，3′-二脱氢-2′，3′-二脱氧胸苷(D4T)(司他夫定(stavudine))，及其类似物和衍生物；可比韦(combivir)；阿巴卡韦(abacavir)；阿德福韦酯(adefovir dipoxil)；西多夫韦(cidofovir)；利巴韦林；利巴韦林类似物；等等。
在一些实施例中，所述方法进一步包括投予利巴韦林。利巴韦林，即1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺，可购自位于美国加利福尼亚州哥斯大米萨的ICN医药公司(ICN Pharmaceuticals，Inc.，Costa Mesa，Calif.)，其描述于默克索引(Merck Index)，化合物第8199号，第11版中。其制备和调配描述于美国专利第4,211,771号中。一些实施例还涉及使用利巴韦林衍生物(参见例如，美国专利第6,277,830号)。利巴韦林可以胶囊或片剂形式经口投予，或以与NS-3抑制剂化合物相同或不同的投药形式和相同或不同的途径投予。当然，也涵盖使这两种药剂可利用的其它投药类型，诸如经鼻喷雾、经皮、静脉内、经由栓剂、经由持续释放剂型投予等。只要能够在不破坏活性成分的情况下传递适当剂量，任何投药形式都将起作用。
在一些实施例中，所述方法进一步包括投予利托那韦(ritonavir)。利托那韦，10-羟基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3，6-二氧代-8，11-双(苯甲基)-2，4，7，12-四氮杂十三烷-13-酸，5-噻唑基甲酯[5S-(5R*，8R*，10R*，11R*)]，可购自雅培制药有限公司(Abbott Laboratories)，是人免疫缺陷病毒蛋白酶以及人体内治疗性分子的肝脏代谢常常涉及的细胞色素P450 3A和P450 2D6肝酶的抑制剂。由于利托那韦对细胞色素P450 3A具有强抑制作用，并且对细胞色素P450 2D6具有抑制作用，故其可以低于正常治疗剂量的剂量与其它蛋白酶抑制剂组合，以在降低所需剂量单位数量、给药频率或二者的同时，达到第二蛋白酶抑制剂的治疗水平。
低剂量利托那韦的共投药还可用于补偿倾向于降低由CYP3A所代谢的蛋白酶抑制剂的含量的药物相互作用。利托那韦的结构、合成、制造和调配描述于美国专利第5,541,206号、美国专利第5,635,523号、美国专利第5,648,497号、美国专利第5,846,987号和美国专利第6,232,333号中。利托那韦可以胶囊或片剂或者口服溶液的形式经口投予，或以与NS-3抑制剂化合物相同或不同的投药形式和相同或不同的途径投予。当然，也涵盖使这两种药剂可利用的其它投药类型，诸如经鼻喷雾、经皮、静脉内、经由栓剂、经由持续释放剂型投予等。只要能够在不损害活性成分的情况下传递适当剂量，任何投药形式都将起作用。
在一些实施例中，在NS3抑制剂化合物治疗的整个过程中投予另一抗病毒剂。在其它实施例中，投予另一抗病毒剂的持续时间与NS3抑制剂化合物治疗的时间重叠，例如，所述另一抗病毒剂的治疗可在NS3抑制剂化合物治疗开始之前开始，并在NS3抑制剂化合物治疗结束之前结束；所述另一抗病毒剂的治疗可在NS3抑制剂化合物治疗开始之后开始，并在NS3抑制剂化合物治疗结束之后结束；所述另一抗病毒剂的治疗可在NS3抑制剂化合物治疗开始之后开始，并在NS3抑制剂化合物治疗结束之前结束；或所述另一抗病毒剂的治疗可在NS3抑制剂化合物治疗开始之前开始，并在NS3抑制剂化合物治疗结束之后结束。
治疗方法
单药疗法
本文所述的化合物可用于HCV疾病的短程或长程疗法中。在许多实施例中，投予化合物持续约1天到约7天，或约1周到约2周，或约2周到约3周，或约3周到约4周，或约1个月到约2个月，或约3个月到约4个月，或约4个月到约6个月，或约6个月到约8个月，或约8个月到约12个月，或至少一年，并且可投予更长时间段。NS3抑制剂化合物可每天5次、每天4次、每天3次(tid)、每天2次(bid)、每天1次(qd)、隔天1次(qod)、每周2次(biw)、每周3次(tiw)、每周1次(qw)、隔周1次(qow)、每月3次或每月1次投予。在其它实施例中，NS3抑制剂化合物是以连续输注的方式投予。
在许多实施例中，本文所述化合物是经口投予。
对于上述治疗患者的HCV疾病的方法，可以每天1到5次分剂量对患者投予每天每公斤患者体重约0.01mg到约100mg剂量的本文所述的NS3抑制剂化合物。在一些实施例中，以每天1到5次分剂量投予每天每公斤患者体重约0.5mg到约75mg剂量的NS3抑制剂化合物。
可与载剂物质组合产生剂型的活性成分的量可视待治疗的宿主和特定投药模式而变化。典型的医药制剂可含有约5％到约95％活性成分(w/w)。在其它实施例中，医药制剂可含有约20％到约80％活性成分。
所属领域技术人员将易于了解，剂量可随特定NS3抑制剂化合物、症状严重程度和受试者对副作用的易感性而变化。给定NS3抑制剂化合物的优选剂量可由所属领域技术人员利用多种方式容易地确定。优选方式是测量给定干扰素受体激动剂的生理学效力。
在许多实施例中，投予多剂NS3抑制剂化合物。举例来说，将NS3抑制剂化合物每月投予1次、每月2次、每月3次、隔周1次(qow)、每周1次(qw)、每周2次(biw)、每周3次(tiw)、每周4次、每周5次、每周6次、隔天1次(qod)、每天1次(qd)、每天2次(qid)或每天3次(tid)，持续在约1天到约1周、约2周到约4周、约1个月到约2个月、约2个月到约4个月、约4个月到约6个月、约6个月到约8个月、约8个月到约1年、约1年到约2年，或者约2年到约4年范围内或更长的时间。
与利巴韦林的组合疗法
在一些实施例中，所述方法提供组合疗法，其包含投予上文所述的NS3抑制剂化合物和有效量的利巴韦林。利巴韦林可以每天约400mg、约800mg、约1000mg或约1200mg的剂量投予。
一个实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包括对患者共投予治疗有效量的利巴韦林，持续NS3抑制剂化合物治疗的所需疗程的持续时间。
另一实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包括每天经口对患者共投予约800mg到约1200mg利巴韦林，持续NS3抑制剂化合物治疗的所需疗程的持续时间。在另一实施例中，上述方法中的任一种可经修改以包括对患者(a)每天经口共投予1000mg利巴韦林(如果患者的体重不到75公斤)；或(b)每天经口共投予1200mg利巴韦林(如果患者的体重大于或等于75公斤)，其中任选将利巴韦林的每天剂量分成2剂，持续NS3抑制剂化合物治疗的所需疗程的持续时间。
与左旋韦林(levovirin)的组合疗法
在一些实施例中，所述方法提供组合疗法，其包含投予上文所述的NS3抑制剂化合物和有效量的左旋韦林。左旋韦林一般以在每天约30mg到约60mg、约60mg到约125mg、约125mg到约200mg、约200mg到约300mg、约300mg到约400mg、约400mg到约1200mg、约600mg到约1000mg或约700mg到约900mg范围内的量，或以每天每公斤体重约10mg的量投予。在一些实施例中，左旋韦林是以每天约400、约800、约1000或约1200mg的剂量经口投予，持续NS3抑制剂化合物治疗的所需疗程。
与伟拉咪定(viramidine)的组合疗法
在一些实施例中，所述方法提供组合疗法，其包含投予上文所述的NS3抑制剂化合物和有效量的伟拉咪定。伟拉咪定一般以在每天约30mg到约60mg、约60mg到约125mg、约125mg到约200mg、约200mg到约300gm、约300mg到约400mg、约400mg到约1200mg、约600mg到约1000mg或约700mg到约900mg范围内的量，或以每天每公斤体重约10mg的量投予。在一些实施例中，伟拉米啶是以每天约800或约1600mg的剂量经口投予，持续NS3抑制剂化合物治疗的所需疗程。
与利托那韦的组合疗法
在一些实施例中，所述方法提供组合疗法，其包含投予上文所述的NS3抑制剂化合物和有效量的利托那韦。利托那韦一般以每天2次在约50mg到约100mg、约100mg到约200mg、约200mg到约300mg、约300mg到约400mg、约400mg到约500mg或约500mg到约600mg范围内的量投予。在一些实施例中，利托那韦是以每天2次约300mg，或约400mg，或约600mg的剂量经口投予，持续NS3抑制剂化合物治疗的所需疗程。
与α-葡糖苷酶抑制剂的组合疗法
适宜的α-葡糖苷酶抑制剂包括上述亚氨基糖中的任一种，包括如美国专利公开案第2004/0110795号中所揭示的亚氨基糖的长烷基链衍生物；内质网相关α-葡糖苷酶的抑制剂；膜结合型α-葡糖苷酶的抑制剂；米格列醇(miglitol，Glyset
)及其活性衍生物和类似物；和阿卡波糖(acarbose，Precose
)，及其活性衍生物和类似物。
在许多实施例中，所述方法提供组合疗法，其包含投予上文所述的NS3抑制剂化合物和有效量的α-葡糖苷酶抑制剂，所述α-葡糖苷酶抑制剂投予约1天到约7天，或约1周到约2周，或约2周到约3周，或约3周到约4周，或约1个月到约2个月，或约3个月到约4个月，或约4个月到约6个月，或约6个月到约8个月，或约8个月到约12个月，或至少一年的时间，并且可投予更长时间段。
α-葡糖苷酶抑制剂可每天投予5次、每天4次、每天3次、每天2次、每天1次、隔天1次、每周2次、每周3次、每周1次、隔周1次、每月3次或每月1次。在其它实施例中，α-葡糖苷酶抑制剂是以连续输注的方式投予。
在许多实施例中，α-葡糖苷酶抑制剂是经口投予。
对于上述治疗黄病毒感染、治疗HCV感染和治疗由HCV感染所引起的肝纤维化的方法，所述方法提供组合疗法，其包含投予上文所述的NS3抑制剂化合物和有效量的α-葡糖苷酶抑制剂，所述α-葡糖苷酶抑制剂是以分次剂量以每天约10mg到每天约600mg的剂量投予患者，例如每天约10mg到每天约30mg、每天约30mg到每天约60mg、每天约60mg到每天约75mg、每天约75mg到每天约90mg、每天约90mg到每天约120mg、每天约120mg到每天约150mg、每天约150mg到每天约180mg、每天约180mg到每天约210mg、每天约210mg到每天约240mg、每天约240mg到每天约270mg、每天约270mg到每天约300mg、每天约300mg到每天约360mg、每天约360mg到每天约420mg、每天约420mg到每天约480mg或每天约480mg到每天约600mg。
在一些实施例中，所述方法提供组合疗法，其包含投予上文所述的NS3抑制剂化合物和有效量的α-葡糖苷酶抑制剂，所述α-葡糖苷酶抑制剂是每天3次以约10mg的剂量投予。在一些实施例中，α-葡糖苷酶抑制剂是每天3次以约15mg的剂量投予。在一些实施例中，α-葡糖苷酶抑制剂是每天3次以约20mg的剂量投予。在一些实施例中，α-葡糖苷酶抑制剂每天3次以约25mg的剂量投予。在一些实施例中，α-葡糖苷酶抑制剂是每天3次以约30mg的剂量投予。在一些实施例中，α-葡糖苷酶抑制剂是每天3次以约40mg的剂量投予。在一些实施例中，α-葡糖苷酶抑制剂是每天3次以约50mg的剂量投予。在一些实施例中，α-葡糖苷酶抑制剂是每天3次以约100mg的剂量投予。在一些实施例中，α-葡糖苷酶抑制剂是以2次或3次分剂量以每天约75mg到每天约150mg的剂量投予，其中所述个体重60kg或更少。在一些实施例中，α-葡糖苷酶抑制剂是以2次或3次分剂量以每天约75mg到每天约300mg的剂量投予，其中所述个体重60kg或更多。
可与载剂物质组合产生剂型的活性成分(例如α-葡糖苷酶抑制剂)的量可视待治疗的宿主和特定投药模式而变化。典型的医药制剂可含有约5％到约95％活性成分(w/w)。在其它实施例中，医药制剂可含有约20％到约80％活性成分。
所属领域技术人员将易于了解，剂量可随特定α-葡糖苷酶抑制剂、症状严重程度和受试者对副作用的易感性而变化。给定α-葡糖苷酶抑制剂的优选剂量可易于由所属领域技术人员利用多种方式来确定。典型方式是测量给定活性剂的生理学效力。
在许多实施例中，投予多剂α-葡糖苷酶抑制剂。举例来说，所述方法提供组合疗法，其包含投予上文所述的NS3抑制剂化合物和有效量的α-葡糖苷酶抑制剂，所述α-葡糖苷酶抑制剂是每月投予1次、每月2次、每月3次、隔周1次(qow)、每周1次(qw)、每周2次(biw)、每周3次(tiw)、每周4次、每周5次、每周6次、隔天1次(qod)、每天1次(qd)、每天2次(qid)或每天3次(tid)，持续在约1天到约1周、约2周到约4周、约1个月到约2个月、约2个月到约4个月、约4个月到约6个月、约6个月到约8个月、约8个月到约1年、约1年到约2年或约2年到约4年范围内或更长的时间。
与胸腺素-α(thymosin-α)的组合疗法
在一些实施例中，所述方法提供组合疗法，其包含投予上文所述的NS3抑制剂化合物和有效量的胸腺素-α。胸腺素-α(ZadaxinTM)一般是经由皮下注射来投予。胸腺素-α可每天3次、每天2次、每天1次、隔天1次、每周2次、每周3次、每周1次、隔周1次、每月3次、每月1次、实质上连续或连续投予，持续NS3抑制剂化合物治疗的所需疗程。在许多实施例中，胸腺素-α是每周投予2次，持续NS3抑制剂化合物治疗的所需疗程。胸腺素-α的有效剂量在约0.5mg到约5mg，例如约0.5mg到约1.0mg、约1.0mg到约1.5mg、约1.5mg到约2.0mg、约2.0mg到约2.5mg、约2.5mg到约3.0mg、约3.0mg到约3.5mg、约3.5mg到约4.0mg、约4.0mg到约4.5mg或约4.5mg到约5.0mg的范围内。在特定实施例中，胸腺素-α是以含有1.0mg或1.6mg量的剂量投予。
胸腺素-α的投予可持续在约1天到约1周、约2周到约4周、约1个月到约2个月、约2个月到约4个月、约4个月到约6个月、约6个月到约8个月、约8个月到约1年、约1年到约2年或约2年到约4年范围内或更长的时间。在一实施例中，投予胸腺素-α持续NS3抑制剂化合物治疗的所需疗程。
与干扰素的组合疗法
在许多实施例中，所述方法提供组合疗法，其包含投予上文所述的NS3抑制剂化合物和有效量的干扰素受体激动剂。在一些实施例中，在本文所述的治疗方法中共投予本文所揭示的化合物和I型或III型干扰素受体激动剂。适用于本文中的I型干扰素受体激动剂包括任何干扰素-α(IFN-α)。在某些实施例中，干扰素-α为聚乙二醇化干扰素-α。在某些其它实施例中，干扰素-α为复合干扰素，诸如INFERGEN
复合干扰素-1(interferon alfacon-1)。在其它实施例中，干扰素-α为单聚乙二醇(30kD，线性)化复合干扰素。
IFN-α的有效剂量在约3μg到约27μg、约3MU到约10MU、约90μg到约180μg或约18μg到约90μg的范围内。Infergen复合IFN-α的有效剂量包括每剂约3μg、约6μg、约9μg、约12μg、约15μg、约18μg、约21μg、约24μg、约27μg或约30μg药物。IFN-α2a和IFN-α2b的有效剂量在每剂3个百万单位(MU)到10MU的范围内。PEGASYS聚乙二醇化IFN-α2a的有效剂量含有每剂约90μg到270μg，或约180μg量的药物。PEG-INTRON
聚乙二醇化IFN-α2b的有效剂量含有每公斤体重每剂约0.5μg到3.0μg量的药物。聚乙二醇化复合干扰素(PEG-CIFN)的有效剂量含有每剂PEG-CIFN约18μg到约90μg，或约27μg到约60μg，或约45μg量的CIFN氨基酸重量。单聚乙二醇(30kD，线性)化CIFN的有效剂量含有每剂约45μg到约270μg，或约60μg到约180μg，或约90μg到约120μg量的药物。IFN-α可每天1次、隔天1次、每周1次、每周3次、隔周1次、每月3次、每月1次、实质上连续或连续投予。
在许多实施例中，投予I型或III型干扰素受体激动剂和/或II型干扰素受体激动剂持续约1天到约7天，或约1周到约2周，或约2周到约3周，或约3周到约4周，或约1个月到约2个月，或约3个月到约4个月，或约4个月到约6个月，或约6个月到约8个月，或约8个月到约12个月，或至少一年的时间，并且可投予更长时间段。剂量方案可包括每天3次、每天2次、每天1次、隔天1次、每周2次、每周3次、每周1次、隔周1次、每月3次或每月1次投药。一些实施例提供上述方法中的任一种，其中所需剂量的IFN-α是每天1次、隔天1次、每周3次、每周2次、每周1次、隔周1次、每月3次或每月1次通过快速传递经皮下投予患者，或者每天通过实质上连续或连续传递经皮下投予患者，持续所需的治疗持续时间。在其它实施例中，可实施上述方法中的任一种，其中所需剂量的聚乙二醇化IFN-α(PEG-IFN-α)是每周1次、隔周1次、每月3次或每月1次通过快速传递经皮下投予患者，持续所需的治疗持续时间。
在其它实施例中，在实施例治疗方法中共投予NS3抑制剂化合物和II型干扰素受体激动剂。适用于本文中的II型干扰素受体激动剂包括任何干扰素-γ(IFN-γ)。
视患者的体型而定，IFN-γ的有效剂量可在约0.5μg/m2到约500μg/m2，通常约1.5μg/m2至200μg/m2的范围内。此活性是以每50微克蛋白质106个国际单位(U)计。IFN-γ可每天1次、隔天1次、每周3次，或实质上连续或连续投予。
在相关特定实施例中，IFN-γ是以约25μg到约500μg、约50μg到约400μg或约100μg到约300μg的单位剂型投予个体。在相关特定实施例中，剂量为约200μg IFN-γ。在许多相关实施例中，投予IFN-γ1b。
当剂量为每剂200μg IFN-γ时，每公斤体重IFN-γ的量(假定体重范围为约45公斤到约135公斤)在每公斤体重约4.4μg IFN-γ到每公斤体重约1.48μg IFN-γ的范围内。
受试个体的体表面积一般在约1.33m2到约2.50m2的范围内。因此，在许多实施例中，IFN-γ剂量在约150μg/m2到约20μg/m2的范围内。举例来说，IFN-γ剂量在约20μg/m2到约30μg/m2、约30μg/m2到约40μg/m2、约40μg/m2到约50μg/m2、约50μg/m2到约60μg/m2、约60μg/m2到约70μg/m2、约70μg/m2到约80μg/m2、约80μg/m2到约90μg/m2、约90μg/m2到约100μg/m2、约100μg/m2到约110μg/m2、约110μg/m2到约120μg/m2、约120μg/m2到约130μg/m2、约130μg/m2到约140μg/m2或约140μg/m2到约150μg/m2的范围内。在一些实施例中，剂量组在约25μg/m2到约100μg/m2的范围内。在其它实施例中，剂量组在约25μg/m2到约50μg/m2的范围内。
在一些实施例中，I型或III型干扰素受体激动剂是按第一给药方案，随后按第二给药方案投予。I型或III型干扰素受体激动剂的第一给药方案(也称作“诱导方案”)一般涉及投予较高剂量的I型或III型干扰素受体激动剂。举例来说，在Infergen复合IFN-α(CIFN)的情况下，第一给药方案包含投予约9μg、约15μg、约18μg或约27μgCIFN。第一给药方案可涵盖单个给药事件或至少2个或2个以上给药事件。I型或III型干扰素受体激动剂的第一给药方案可每天1次、隔天1次、每周3次、隔周1次、每月3次、每月1次、实质上连续或连续投予。
将I型或III型干扰素受体激动剂的第一给药方案投予第一时间段，所述时间段可为至少约4周、至少约8周或至少约12周。
I型或III型干扰素受体激动剂的第二给药方案(也称作“维持给药”)一般涉及投予较低量的I型或III型干扰素受体激动剂。举例来说，在CIFN的情况下，第二给药方案包含投予至少约3μg、至少约9μg、至少约15μg或至少约18μg剂量的CIFN。第二给药方案可涵盖单个给药事件或至少2个或2个以上给药事件。
I型或III型干扰素受体激动剂的第二给药方案可每天1次、隔天1次、每周3次、隔周1次、每月3次、每月1次、实质上连续或连续投予。
在一些实施例中，当投予I型或III型干扰素受体激动剂的“诱导”/“维持”给药方案时，包括II型干扰素受体激动剂(例如IFN-γ)的“启动(priming)”剂量。在这些实施例中，在开始用I型或III型干扰素受体激动剂治疗之前，投予IFN-γ持续约1天到约14天、约2天到约10天或约3天到约7天的时间。这一时间段称作“启动”期。
在一些所述实施例中，在用I型或III型干扰素受体激动剂治疗的整个时期，持续II型干扰素受体激动剂治疗。在其它实施例中，在用I型或III型干扰素受体激动剂治疗结束之前，停止II型干扰素受体激动剂治疗。在这些实施例中，用II型干扰素受体激动剂治疗的总时间(包括“启动”期)为约2天到约30天、约4天到约25天、约8天到约20天、约10天到约18天或约12天到约16天。在其它实施例中，一旦I型或III型干扰素受体激动剂治疗开始，即停止II型干扰素受体激动剂治疗。
在其它实施例中，以单一给药方案投予I型或III型干扰素受体激动剂。举例来说，在CIFN的情况下，CIFN的剂量一般在约3μg到约15μg或约9μg到约15μg的范围内。一般每天1次、隔天1次、每周3次、隔周1次、每月3次、每月1次或实质上连续投予I型或III型干扰素受体激动剂的剂量。将I型或III型干扰素受体激动剂的剂量投予一段时间，所述时间段可为例如至少约24周到至少约48周，或更长时间。
在一些实施例中，当投予I型或III型干扰素受体激动剂的单一给药方案时，包括II型干扰素受体激动剂(例如IFN-γ)的“启动”剂量。在这些实施例中，在开始用I型或III型干扰素受体激动剂治疗之前，投予IFN-γ持续约1天到约14天、约2天到约10天或约3天到约7天的时间。这一时间段称作“启动”期。在一些所述实施例中，在用I型或III型干扰素受体激动剂治疗的整个时期，持续II型干扰素受体激动剂治疗。在其它实施例中，在用I型或III型干扰素受体激动剂治疗结束之前，停止II型干扰素受体激动剂治疗。在这些实施例中，用II型干扰素受体激动剂治疗的总时间(包括“启动”期)为约2天到约30天、约4天到约25天、约8天到约20天、约10天到约18天或约12天到约16天。在其它实施例中，一旦I型或III型干扰素受体激动剂治疗开始，即停止II型干扰素受体激动剂治疗。
在其它实施例中，将共投予NS3抑制剂化合物、I型或III型干扰素受体激动剂和II型干扰素受体激动剂，持续本文所述方法中治疗所需的持续时间。在一些实施例中，共投予NS3抑制剂化合物、干扰素-α和干扰素-γ，持续本文所述方法中治疗所需的持续时间。
在一些实施例中，本发明提供使用一定量I型或III型干扰素受体激动剂、II型干扰素受体激动剂和NS3抑制剂化合物有效治疗患者的HCV感染的方法。一些实施例提供使用有效量的IFN-α、IFN-γ和NS3抑制剂化合物治疗患者的HCV感染的方法。一个实施例提供一种使用有效量的复合IFN-α、IFN-γ和NS3抑制剂化合物治疗患者的HCV感染的方法。
一般来说，适用于实施例方法中的复合干扰素(CIFN)和IFN-γ的有效量是以1μgCIFN∶10μg IFN-γ的剂量比提供，其中CIFN与IFN-γ都为未经聚乙二醇化且未经糖基化的物质。
在一个实施例中，本发明提供上述方法中的任一种，其经修改以使用有效量的INFERGEN复合IFN-α和IFN-γ治疗患者的HCV感染，所述方法包含对患者每天1次、隔天1次、每周3次、每周2次、每周1次、隔周1次、每月3次、每月1次或每天实质上连续或连续皮下投予一定剂量INFERGEN
(每剂INFERGEN含有约1μg到约30μg量药物)，并且每天1次、隔天1次、每周3次、每周2次、每周1次、隔周1次、每月3次、每月1次或每天实质上连续或连续皮下投予一定剂量IFN-γ(每剂IFN-γ含有约10μg到约300μg量药物)，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。另一实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以使用有效量的INFERGEN
复合IFN-α和IFN-γ治疗患者的病毒感染，其包含对患者每天1次、隔天1次、每周3次、每周2次、每周1次、隔周1次、每月3次、每月1次或每天实质上连续或连续皮下投予一定剂量INFERGEN
(每剂INFERGEN
含有约1μg到约9μg量药物)，并且每天1次、隔天1次、每周3次、每周2次、每周1次、隔周1次、每月3次、每月1次或每天实质上连续或连续皮下投予一定剂量IFN-γ(每剂IFN-γ含有约10μg到约100μg量药物)，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
另一实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以使用有效量的INFERGEN
复合IFN-α和IFN-γ治疗患者的病毒感染，其包含对患者每天1次、隔天1次、每周3次、每周2次、每周1次、隔周1次、每月3次、每月1次或每天实质上连续或连续皮下投予一定剂量INFERGEN(每剂INFERGEN含有约1μg量药物)，并且每天1次、隔天1次、每周3次、每周2次、每周1次、隔周1次、每月3次、每月1次或每天实质上连续或连续皮下投予一定剂量IFN-γ(每剂IFN-γ含有约10μg到约50μg量药物)，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
另一实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以使用有效量的INFERGEN复合IFN-α和IFN-γ治疗患者的病毒感染，其包含对患者每天1次、隔天1次、每周3次、每周2次、每周1次、隔周1次、每月3次、每月1次或每天实质上连续或连续皮下投予一定剂量INFERGEN
(每剂INFERGEN
含有约9μg量药物)，并且每天1次、隔天1次、每周3次、每周2次、每周1次、隔周1次、每月3次、每月1次或每天实质上连续或连续皮下投予一定剂量IFN-γ(每剂IFN-γ含有约90μg到约100μg量药物)，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
另一实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以使用有效量的INFERGEN
复合IFN-α和IFN-γ治疗患者的病毒感染，其包含对患者每天1次、隔天1次、每周3次、每周2次、每周1次、隔周1次、每月3次、每月1次或每天实质上连续或连续皮下投予一定剂量INFERGEN(每剂INFERGEN
含有约30μg量药物)，并且每天1次、隔天1次、每周3次、每周2次、每周1次、隔周1次、每月3次、每月1次或每天实质上连续或连续皮下投予一定剂量IFN-γ(每剂IFN-γ含有约200μg到约300μg量药物)，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
另一实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以使用有效量的聚乙二醇化复合IFN-α和IFN-γ治疗患者的病毒感染，其包含对患者每周1次、隔周1次、每月3次或每月1次皮下投予一定剂量聚乙二醇化复合IFN-α(PEG-CIFN)(每剂PEG-CIFN含有约4μg到约60μg量的CIFN氨基酸重量)，并且以分次给药方式每天1次、隔天1次、每周3次、每周2次皮下投予或实质上连续或连续投予总每周剂量的IFN-γ(含有每周约30μg到约1,000μg量药物)，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
另一实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以使用有效量的聚乙二醇化复合IFN-α和IFN-γ治疗患者的病毒感染，其包含对患者每周1次、隔周1次、每月3次或每月1次皮下投予一定剂量聚乙二醇化复合IFN-α(PEG-CIFN)(每剂PEG-CIFN含有约18μg到约24μg量的CIFN氨基酸重量)，并且以分次给药方式每天1次、隔天1次、每周3次、每周2次皮下投予或实质上连续或连续投予总每周剂量的IFN-γ(含有每周约100μg到约300μg量药物)，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
一般来说，适用于实施例方法中的IFN-α2a或IFN-α2b或IFN-α2c和IFN-γ的有效量是以1个百万单位(MU)IFN-α2a或IFN-α2b或IFN-α2c∶30μg IFN-γ的剂量比提供，其中IFN-α2a或IFN-α2b或IFN-α2c与IFN-γ都是未经聚乙二醇化且未经糖基化的物质。
另一实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以使用有效量的IFN-α2a或IFN-α2b或IFN-α2c和IFN-γ治疗患者的病毒感染，其包含对患者每天1次、隔天1次、每周3次、每周2次或每天实质上连续或连续皮下投予一定剂量IFN-α2a、IFN-α2b或IFN-α2c(每剂IFN-α2a、IFN-α2b或IFN-α2c含有约1MU到约20MU量药物)，并且每天1次、隔天1次、每周3次、每周2次或每天实质上连续或连续皮下投予一定剂量IFN-γ(每剂IFN-γ含有约30μg到约600μg量药物)，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
另一实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以使用有效量的IFN-α2a或IFN-α2b或IFN-α2c和IFN-γ治疗患者的病毒感染，其包含对患者每天1次、隔天1次、每周3次、每周2次或每天实质上连续或连续皮下投予一定剂量IFN-α2a、IFN-α2b或IFN-α2c(每剂IFN-α2a、IFN-α2b或IFN-α2c含有约3MU量药物)，并且每天1次、隔天1次、每周3次、每周2次或每天实质上连续或连续皮下投予一定剂量IFN-γ(每剂IFN-γ含有约100μg量药物)，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
另一实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以使用有效量的IFN-α2a或IFN-α2b或IFN-α2c和IFN-γ治疗患者的病毒感染，其包含对患者每天1次、隔天1次、每周3次、每周2次或每天实质上连续或连续皮下投予一定剂量IFN-α2a、IFN-α2b或IFN-α2c(每剂IFN-α2a、IFN-α2b或IFN-α2c含有约10MU量药物)，并且每天1次、隔天1次、每周3次、每周2次或每天实质上连续或连续皮下投予一定剂量IFN-γ(每剂IFN-γ含有约300μg量药物)，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
另一实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以使用有效量的PEGASYS
聚乙二醇化IFN-α2a和IFN-γ治疗患者的病毒感染，其包含对患者每周1次、隔周1次、每月3次或每月1次皮下投予一定剂量PEGASYS(每剂PEGASYS
含有约90μg到约360μg量药物)，并且以分次给药方式每天1次、隔天1次、每周3次或每周2次皮下投予或实质上连续或连续投予总每周剂量的IFN-γ(含有每周约30μg到约1,000μg量的药物)，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
另一实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以使用有效量的PEGASYS
聚乙二醇化IFN-α2a和IFN-γ治疗患者的病毒感染，其包含对患者每周1次、隔周1次、每月3次或每月1次皮下投予一定剂量PEGASYS
(每剂PEGASYS
含有约180μg量药物)，并且以分次给药方式每天1次、隔天1次、每周3次或每周2次皮下投予或实质上连续或连续投予总每周剂量的IFN-γ(含有每周约100μg到约300μg量的药物)，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
另一实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以使用有效量的PEG-INTRON聚乙二醇化IFN-α2b和IFN-γ治疗患者的病毒感染，其包含对患者每周1次、隔周1次、每月3次或每月1次皮下投予一定剂量PEG-INTRON
(每剂PEG-INTRON
含有每公斤体重约0.75μg到约3.0μg量药物)，并且以分次给药方式每天1次、隔天1次、每周3次或每周2次皮下投予或实质上连续或连续投予总每周剂量的IFN-γ(含有每周约30μg到约1,000μg量的药物)，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
另一实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以使用有效量的PEG-INTRON
聚乙二醇化IFN-α2b和IFN-γ治疗患者的病毒感染，其包含对患者每周1次、隔周1次、每月3次或每月1次皮下投予一定剂量PEG-INTRON
(每剂PEG-INTRON
含有每公斤体重约1.5μg量药物)，并且以分次给药方式每天1次、隔天1次、每周3次或每周2次皮下投予或实质上连续或连续投予总每周剂量的IFN-γ(含有每周约100μg到约300μg量的药物)，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
一个实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包含对感染HCV的个体投予有效量的NS3抑制剂；以及投予以下方案：每天1次或每周3次皮下投予9μg INFERGEN复合IFN-α，和每天1次经口投予利巴韦林，其中疗法持续时间为48周。在此实施例中，对于体重低于75公斤的个体投予1000mg量的利巴韦林，而对于体重为75公斤或75公斤以上的个体投予1200mg量的利巴韦林。
一个实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包含对感染HCV的个体投予有效量的NS3抑制剂；以及投予以下方案：每天1次或每周3次皮下投予9μg INFERGEN
复合IFN-α、每周3次皮下投予50μg Actimmune
人IFN-γ1b，和每天1次经口投予利巴韦林，其中疗法持续时间为48周。在此实施例中，对于体重低于75公斤的个体投予1000mg量的利巴韦林，而对于体重为75公斤或75公斤以上的个体投予1200mg量的利巴韦林。
一个实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包含对感染HCV的个体投予有效量的NS3抑制剂；以及投予以下方案：每天1次或每周3次皮下投予9μg INFERGEN
复合IFN-α、每周3次皮下投予100μg Actimmune
人IFN-γ1b，和每天1次经口投予利巴韦林，其中疗法持续时间为48周。在此实施例中，对于体重低于75公斤的个体投予1000mg量的利巴韦林，而对于体重为75公斤或75公斤以上的个体投予1200mg量的利巴韦林。
一个实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包含对感染HCV的个体投予有效量的NS3抑制剂；以及投予以下方案：每天1次或每周3次皮下投予9μg INFERGEN
复合IFN-α和每周3次皮下投予50μg Actimmune人IFN-γ1b，其中疗法持续时间为48周。
一个实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包含对感染HCV的个体投予有效量的NS3抑制剂；以及投予以下方案：每天1次或每周3次皮下投予9μg INFERGEN
复合IFN-α和每周3次皮下投予100μg Actimmune
人IFN-γ1b，其中疗法持续时间为48周。
一个实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包含对感染HCV的个体投予有效量的NS3抑制剂；以及投予以下方案：每天1次或每周3次皮下投予9μg INFERGEN
复合IFN-α、每周3次皮下投予25μg Actimmune
人IFN-γ1b和每天1次经口投予利巴韦林，其中疗法持续时间为48周。在此实施例中，对于体重低于75公斤的个体投予1000mg量的利巴韦林，而对于体重为75公斤或75公斤以上的个体投予1200mg量的利巴韦林。
一个实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包含对感染HCV的个体投予有效量的NS3抑制剂；以及投予以下方案：每天1次或每周3次皮下投予9μg INFERGEN
复合IFN-α、每周3次皮下投予200μg Actimmune
人IFN-γ1b和每天1次经口投予利巴韦林，其中疗法持续时间为48周。在此实施例中，对于体重低于75公斤的个体投予1000mg量的利巴韦林，而对于体重为75公斤或75公斤以上的个体投予1200mg量的利巴韦林。
一个实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包含对感染HCV的个体投予有效量的NS3抑制剂；以及投予以下方案：每天1次或每周3次皮下投予9μg INFERGEN
复合IFN-α和每周3次皮下投予25μg Actimmune
人IFN-γ1b，其中疗法持续时间为48周。
一个实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包含对感染HCV的个体投予有效量的NS3抑制剂；以及投予以下方案：每天1次或每周3次皮下投予9μg INFERGEN
复合IFN-α和每周3次皮下投予200μg Actimmune
人IFN-γ1b，其中疗法持续时间为48周。
一个实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包含对感染HCV的个体投予有效量的NS3抑制剂；以及投予以下方案：每10天或每周1次皮下投予100μg单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α和每天1次经口投予利巴韦林，其中疗法持续时间为48周。在此实施例中，对于体重低于75公斤的个体投予1000mg量的利巴韦林，而对于体重为75公斤或75公斤以上的个体投予1200mg量的利巴韦林。
一个实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包含对感染HCV的个体投予有效量的NS3抑制剂；以及投予以下方案：每10天或每周1次皮下投予100μg单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α、每周3次皮下投予50μg Actimmune
人IFN-γ1b和每天1次经口投予利巴韦林，其中疗法持续时间为48周。在此实施例中，对于体重低于75公斤的个体投予1000mg量的利巴韦林，而对于体重为75公斤或75公斤以上的个体投予1200mg量的利巴韦林。
一个实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包含对感染HCV的个体投予有效量的NS3抑制剂；以及投予以下方案：每10天或每周1次皮下投予100μg单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α、每周3次皮下投予100μg Actimmune
人IFN-γ1b和每天1次经口投予利巴韦林，其中疗法持续时间为48周。在此实施例中，对于体重低于75公斤的个体投予1000mg量的利巴韦林，而对于体重为75公斤或75公斤以上的个体投予1200mg量的利巴韦林。
一个实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包含对感染HCV的个体投予有效量的NS3抑制剂；以及投予以下方案：每10天或每周1次皮下投予100μg单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α和每周3次皮下投予50μg Actimmune
人IFN-γ1b，其中疗法持续时间为48周。
一个实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包含对感染HCV的个体投予有效量的NS3抑制剂；以及投予以下方案：每10天或每周1次皮下投予100μg单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α和每周3次皮下投予100μg Actimmune
人IFN-γ1b，其中疗法持续时间为48周。
一个实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包含对感染HCV的个体投予有效量的NS3抑制剂；以及投予以下方案：每10天或每周1次皮下投予150μg单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α和每天1次经口投予利巴韦林，其中疗法持续时间为48周。在此实施例中，对于体重低于75公斤的个体投予1000mg量的利巴韦林，而对于体重为75公斤或75公斤以上的个体投予1200mg量的利巴韦林。
一个实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包含对感染HCV的个体投予有效量的NS3抑制剂；以及投予以下方案：每10天或每周1次皮下投予150μg单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α、每周3次皮下投予50μg Actimmune
人IFN-γ1b和每天1次经口投予利巴韦林，其中疗法持续时间为48周。在此实施例中，对于体重低于75公斤的个体投予1000mg量的利巴韦林，而对于体重为75公斤或75公斤以上的个体投予1200mg量的利巴韦林。
一个实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包含对感染HCV的个体投予有效量的NS3抑制剂；以及投予以下方案：每10天或每周1次皮下投予150μg单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α、每周3次皮下投予100μg Actimmune
人IFN-γ1b和每天1次经口投予利巴韦林，其中疗法持续时间为48周。在此实施例中，对于体重低于75公斤的个体投予1000mg量的利巴韦林，而对于体重为75公斤或75公斤以上的个体投予1200mg量的利巴韦林。
一个实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包含对感染HCV的个体投予有效量的NS3抑制剂；以及投予以下方案：每10天或每周1次皮下投予150μg单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α和每周3次皮下投予50μg Actimmune人IFN-γ1b，其中疗法持续时间为48周。
一个实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包含对感染HCV的个体投予有效量的NS3抑制剂；以及投予以下方案：每10天或每周1次皮下投予150μg单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α和每周3次皮下投予100μg Actimmune
人IFN-γ1b，其中疗法持续时间为48周。
一个实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包含对感染HCV的个体投予有效量的NS3抑制剂；以及投予以下方案：每10天或每周1次皮下投予200μg单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α和每天1次经口投予利巴韦林，其中疗法持续时间为48周。在此实施例中，对于体重低于75公斤的个体投予1000mg量的利巴韦林，而对于体重为75公斤或75公斤以上的个体投予1200mg量的利巴韦林。
一个实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包含对感染HCV的个体投予有效量的NS3抑制剂；以及投予以下方案：每10天或每周1次皮下投予200μg单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α、每周3次皮下投予50μg Actimmune
人IFN-γ1b和每天1次经口投予利巴韦林，其中疗法持续时间为48周。在此实施例中，对于体重低于75公斤的个体投予1000mg量的利巴韦林，而对于体重为75公斤或75公斤以上的个体投予1200mg量的利巴韦林。
一个实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包含对感染HCV的个体投予有效量的NS3抑制剂；以及投予以下方案：每10天或每周1次皮下投予200μg单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α、每周3次皮下投予100μg Actimmune
人IFN-γ1b和每天1次经口投予利巴韦林，其中疗法持续时间为48周。在此实施例中，对于体重低于75公斤的个体投予1000mg量的利巴韦林，而对于体重为75公斤或75公斤以上的个体投予1200mg量的利巴韦林。
一个实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包含对感染HCV的个体投予有效量的NS3抑制剂；以及投予以下方案：每10天或每周1次皮下投予200μg单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α和每周3次皮下投予50μg Actimmune
人IFN-γ1b，其中疗法持续时间为48周。
一个实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包含对感染HCV的个体投予有效量的NS3抑制剂；以及投予以下方案：每10天或每周1次皮下投予200μg单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α和每周3次皮下投予100μg Actimmune
人IFN-γ1b，其中疗法持续时间为48周。
可通过投予有效量的TNF-α拮抗剂(例如，除吡非尼酮或吡非尼酮类似物以外的TNF-α拮抗剂)来加强涉及投予NS3抑制剂、I型干扰素受体激动剂(例如IFN-α)和II型干扰素受体激动剂(例如IFN-γ)的上述方法中的任一种。适用于这些组合疗法中的例示性非限制性TNF-α拮抗剂包括ENBRELREMICADE
和HUMIRATM。
一个实施例提供一种使用有效量的ENBREL
有效量的IFN-α、有效量的IFN-γ和有效量的NS3抑制剂治疗患者的HCV感染的方法，其包含对患者每天1次、隔天1次、每周3次、每周2次、每周1次、隔周1次、每月3次、每月1次或隔月1次，或每天实质上连续或连续皮下投予一定剂量的ENBREL
每剂ENBREL含有约0.1μg到约23mg、约0.1μg到约1μg、约1μg到约10μg、约10μg到约100μg、约100μg到约1mg、约1mg到约5mg、约5mg到约10mg、约10mg到约15mg、约15mg到约20mg或约20mg到约23mg量，持续所需的治疗持续时间。
一个实施例提供一种使用有效量的REMICADE
有效量的IFN-α、有效量的IFN-γ和有效量的NS3抑制剂治疗患者的HCV感染的方法，其包含对患者每天1次、隔天1次、每周3次、每周2次、每周1次、隔周1次、每月3次、每月1次或隔月1次，或每天实质上连续或连续静脉内投予一定剂量的REMICADE
每剂REMICADE
含有约0.1mg/kg到约4.5mg/kg、约0.1mg/kg到约0.5mg/kg、约0.5mg/kg到约1.0mg/kg、约1.0mg/kg到约1.5mg/kg、约1.5mg/kg到约2.0mg/kg、约2.0mg/kg到约2.5mg/kg、约2.5mg/kg到约3.0mg/kg、约3.0mg/kg到约3.5mg/kg、约3.5mg/kg到约4.0mg/kg或约4.0mg/kg到约4.5mg/kg量，持续所需的治疗持续时间。
一个实施例提供一种使用有效量的HUMIRATM、有效量的IFN-α、有效量的IFN-γ和有效量的NS3抑制剂治疗患者的HCV感染的方法，其包含对患者每天1次、隔天1次、每周3次、每周2次、每周1次、隔周1次、每月3次、每月1次或隔月1次，或每天实质上连续或连续皮下投予一定剂量的HUMIRATM，每剂HUMIRATM含有约0.1μg到约35mg、约0.1μg到约1μg、约1μg到约10μg、约10μg到约100μg、约100μg到约1mg、约1mg到约5mg、约5mg到约10mg、约10mg到约15mg、约15mg到约20mg、约20mg到约25mg、约25mg到约30mg或约30mg到约35mg量，持续所需的治疗持续时间。
与吡非尼酮的组合疗法
在许多实施例中，所述方法提供组合疗法，其包含投予上文所述的NS3抑制剂化合物和有效量的吡非尼酮或吡非尼酮类似物。在一些实施例中，在实施例治疗方法中共投予NS3抑制剂化合物、一种或一种以上干扰素受体激动剂和吡非尼酮或吡非尼酮类似物。在某些实施例中，共投予NS3抑制剂化合物、I型干扰素受体激动剂和吡非尼酮(或吡非尼酮类似物)。在其它实施例中，共投予NS3抑制剂化合物、I型干扰素受体激动剂、II型干扰素受体激动剂和吡非尼酮(或吡非尼酮类似物)。适用于本文中的I型干扰素受体激动剂包括任何IFN-α，诸如干扰素α-2a、干扰素α-2b、复合干扰素-1，和聚乙二醇化IFN-α，诸如聚乙二醇化干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素α-2b和聚乙二醇化复合干扰素(诸如单聚乙二醇(30kD，线性)化复合干扰素)。适用于本文中的II型干扰素受体激动剂包括任何干扰素-γ。
吡非尼酮或吡非尼酮类似物可每月1次、每月两次、每月3次、每周1次、每周2次、每周3次、每周4次、每周5次、每周6次、每天1次或以每天1次到每天5次范围内的每天分次给药来投予，持续在约1天到约1周、约2周到约4周、约1个月到约2个月、约2个月到约4个月、约4个月到约6个月、约6个月到约8个月、约8个月到约1年、约1年到约2年或约2年到约4年范围内或更长的时间。
吡非尼酮或特定吡非尼酮类似物的有效剂量包括以每天1次到5次分次给药经口投予的在每天约5mg/kg到每天约125mg/kg范围内的基于体重的剂量，或每天约400mg到约3600mg，或每天约800mg到约2400mg，或每天约1000mg到约1800mg，或每天约1200mg到约1600mg的固定剂量。适用于治疗纤维化疾病的吡非尼酮和特定吡非尼酮类似物的其它剂量和调配物描述于美国专利第5,310,562号、第5,518,729号、第5,716,632号和第6,090,822号中。
一个实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以包括对患者共投予治疗有效量的吡非尼酮或吡非尼酮类似物，持续NS3抑制剂化合物治疗所需的疗程持续时间。
与TNF-α拮抗剂的组合疗法
在许多实施例中，所述方法提供组合疗法，其包含投予有效量的上文所述的NS3抑制剂化合物与有效量的TNF-α拮抗剂的组合疗法以治疗HCV感染。
TNF-α拮抗剂的有效剂量在每剂0.1μg到40mg，例如每剂约0.1μg到约0.5μg、每剂约0.5μg到约1.0μg、每剂约1.0μg到每剂约5.0μg、每剂约5.0μg到约10μg、每剂约10μg到约20μg、每剂约20μg到每剂约30μg、每剂约30μg到每剂约40μg、每剂约40μg到每剂约50μg、每剂约50μg到每剂约60μg、每剂约60μg到每剂约70μg、每剂约70μg到约80μg、每剂约80μg到每剂约100μg、每剂约100μg到约150μg、每剂约150μg到约200μg、每剂约200μg到每剂约250μg、每剂约250μg到约300μg、每剂约300μg到约400μg、每剂约400μg到约500μg、每剂约500μg到约600μg、每剂约600μg到约700μg、每剂约700μg到约800μg、每剂约800μg到约900μg、每剂约900μg到约1000μg、每剂约1mg到约10mg、每剂约10mg到约15mg、每剂约15mg到约20mg、每剂约20mg到约25mg、每剂约25mg到约30mg、每剂约30mg到约35mg或每剂约35mg到约40mg的范围内。
在一些实施例中，TNF-α拮抗剂的有效剂量是以每公斤体重的毫克数表示。在这些实施例中，TNF-α拮抗剂的有效剂量为每公斤体重约0.1mg到每公斤体重约10mg，例如每公斤体重约0.1mg到每公斤体重约0.5mg、每公斤体重约0.5mg到每公斤体重约1.0mg、每公斤体重约1.0mg到每公斤体重约2.5mg、每公斤体重约2.5mg到每公斤体重约5.0mg、每公斤体重约5.0mg到每公斤体重约7.5mg或每公斤体重约7.5mg到每公斤体重约10mg。
在许多实施例中，投予TNF-α拮抗剂持续约1天到约7天，或约1周到约2周，或约2周到约3周，或约3周到约4周，或约1个月到约2个月，或约3个月到约4个月，或约4个月到约6个月，或约6个月到约8个月，或约8个月到约12个月，或至少1年的时间，且可投予更长时间段。可每天3次、每天2次、每天1次、隔天1次、每周2次、每周3次、每周1次、隔周1次、每月3次、每月1次、实质上连续或连续投予TNF-α拮抗剂。
在许多实施例中，投予多剂TNF-α拮抗剂。举例来说，每月1次、每月2次、每月3次、隔周1次(qow)、每周1次(qw)、每周2次(biw)、每周3次(tiw)、每周4次、每周5次、每周6次、隔天1次(qod)、每天1次(qd)、每天2次(bid)或每天3次(tid)、实质上连续或连续投予TNF-α拮抗剂，持续在约1天到约1周、约2周到约4周、约1个月到约2个月、约2个月到约4个月、约4个月到约6个月、约6个月到约8个月、约8个月到约1年、约1年到约2年，或约2年到约4年的范围内或更长的时间。
TNF-α拮抗剂和NS3抑制剂一般是以独立调配物形式投予。TNF-α拮抗剂与NS3抑制剂可实质上同时投予，或彼此间隔在约30分钟内、约1小时内、约2小时内、约4小时内、约8小时内、约16小时内、约24小时内、约36小时内、约72小时内、约4天内、约7天内或约2周内投予。
一个实施例提供一种使用有效量的TNF-α拮抗剂和有效量的NS3抑制剂治疗患者的HCV感染的方法，其包含对患者每天1次、隔天1次、每周3次或每周2次，或每天实质上连续或连续皮下投予一定剂量TNF-α拮抗剂，每剂TNF-α拮抗剂含有约0.1μg到约40mg量，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
一个实施例提供一种使用有效量的ENBREL
和有效量的NS3抑制剂治疗患者的HCV感染的方法，其包含对患者每天1次、隔天1次、每周3次、每周2次、每周1次、隔周1次、每月3次、每月1次或隔月1次，或每天实质上连续或连续皮下投予一定剂量ENBREL
每剂ENBREL
含有约0.1μg到约23mg、约0.1μg到约1μg、约1μg到约10μg、约10μg到约100μg、约100μg到约1mg、约1mg到约5mg、约5mg到约10mg、约10mg到约15mg、约15mg到约20mg或约20mg到约23mg量，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
一个实施例提供一种使用有效量的REMICADE
和有效量的NS3抑制剂治疗患者的HCV感染的方法，其包含对患者每天1次、隔天1次、每周3次、每周2次、每周1次、隔周1次、每月3次、每月1次或隔月1次，或每天实质上连续或连续静脉内投予一定剂量REMICADE
每剂REMICADE
含有约0.1mg/kg到约4.5mg/kg、约0.1mg/kg到约0.5mg/kg、约0.5mg/kg到约1.0mg/kg、约1.0mg/kg到约1.5mg/kg、约1.5mg/kg到约2.0mg/kg、约2.0mg/kg到约2.5mg/kg、约2.5mg/kg到约3.0mg/kg、约3.0mg/kg到约3.5mg/kg、约3.5mg/kg到约4.0mg/kg或约4.0mg/kg到约4.5mg/kg量，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
一个实施例提供一种使用有效量的HUMIRATM和有效量的NS3抑制剂治疗患者的HCV感染的方法，其包含对患者每天1次、隔天1次、每周3次、每周2次、每周1次、隔周1次、每月3次、每月1次或隔月1次，或每天实质上连续或连续皮下投予一定剂量HUMIRATM，每剂HUMIRATM含有约0.1μg到约35mg、约0.1μg到约1μg、约1μg到约10μg、约10μg到约100μg、约100μg到约1mg、约1mg到约5mg、约5mg到约10mg、约10mg到约15mg、约15mg到约20mg、约20mg到约25mg、约25mg到约30mg或约30mg到约35mg量，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
与胸腺素-α的组合疗法
在许多实施例中，所述方法提供组合疗法，其包含投予有效量的上文所述的NS3抑制剂化合物与有效量的胸腺素-α的组合疗法以治疗HCV感染。
胸腺素-α的有效剂量在约0.5mg到约5mg，例如约0.5mg到约1.0mg、约1.0mg到约1.5mg、约1.5mg到约2.0mg、约2.0mg到约2.5mg、约2.5mg到约3.0mg、约3.0mg到约3.5mg、约3.5mg到约4.0mg、约4.0mg到约4.5mg或约4.5mg到约5.0mg的范围内。在特定实施例中，以含有1.0mg或1.6mg量的剂量投予胸腺素-α。
一个实施例提供一种使用有效量的ZADAXINTM胸腺素-α和有效量的NS3抑制剂治疗患者的HCV感染的方法，其包含对患者每周2次皮下投予一定剂量ZADAXINTM(每剂含有约1.0mg到约1.6mg量)，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
与TNF-α拮抗剂和干扰素的组合疗法
一些实施例提供一种治疗感染HCV的个体的HCV感染的方法，所述方法包含投予有效量的NS3抑制剂和有效量的TNF-α拮抗剂以及有效量的一种或一种以上干扰素。
一个实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以使用有效量的IFN-γ和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者的HCV感染，其包含对患者每天1次、隔天1次、每周3次、每周2次、每周1次、隔周1次、每月3次、每月1次或每天实质上连续或连续皮下投予一定剂量IFN-γ(每剂IFN-γ含有约10μg到约300μg量药物)，并且每天1次、隔天1次、每周3次或每周2次，或每天实质上连续或连续皮下投予一定剂量TNF-α拮抗剂(每剂TNF-α拮抗剂含有约0.1μg到约40mg量)，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
一个实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以使用有效量的IFN-γ和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者的HCV感染，其包含对患者每天1次、隔天1次、每周3次、每周2次、每周1次、隔周1次、每月3次、每月1次或每天实质上连续或连续皮下投予一定剂量IFN-γ(每剂IFN-γ含有约10μg到约100μg量药物)，并且每天1次、隔天1次、每周3次或每周2次，或每天实质上连续或连续皮下投予一定剂量TNF-α拮抗剂(每剂TNF-α拮抗剂含有约0.1μg到约40mg量)，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
另一实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以使用有效量的IFN-γ和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者的病毒感染，其包含对患者以分次给药方式每天1次、隔天1次、每周3次、每周2次皮下投予或实质上连续或连续投予总每周剂量的IFN-γ(含有每周约30μg到约1,000μg量的药物)，并且每天1次、隔天1次、每周3次或每周2次，或每天实质上连续或连续皮下投予一定剂量TNF-α拮抗剂(每剂TNF-α拮抗剂含有约0.1μg到约40mg量)，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
另一实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以使用有效量的IFN-γ和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者的病毒感染，其包含对患者以分次给药方式每天1次、隔天1次、每周3次、每周2次皮下投予或实质上连续或连续投予总每周剂量的IFN-γ(含有每周约100μg到约300μg量的药物)，并且及每天1次、隔天1次、每周3次或每周2次，或每天实质上连续或连续皮下投予一定剂量TNF-α拮抗剂(每剂TNF-α拮抗剂含有约0.1μg到约40mg量)，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
一个实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以使用有效量的INFERGEN
复合IFN-α和TNF-α拮抗剂治疗患者的HCV感染，其包含对患者每天1次、隔天1次、每周3次、每周2次、每周1次、隔周1次、每月3次、每月1次或每天实质上连续或连续皮下投予一定剂量INFERGEN
(每剂INFERGEN
含有约1μg到约30μg量药物)，并且每天1次、隔天1次、每周3次或每周2次，或每天实质上连续或连续皮下投予一定剂量TNF-α拮抗剂(每剂TNF-α拮抗剂含有约0.1μg到约40mg量)，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
一个实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以使用有效量的INFERGEN复合IFN-α和TNF-α拮抗剂治疗患者的HCV感染，其包含对患者每天1次、隔天1次、每周3次、每周2次、每周1次、隔周1次、每月3次、每月1次或每天实质上连续或连续皮下投予一定剂量INFERGEN(每剂INFERGEN
含有约1μg到约9μg量药物)，并且每天1次、隔天1次、每周3次或每周2次，或每天实质上连续或连续皮下投予一定剂量TNF-α拮抗剂(每剂TNF-α拮抗剂含有约0.1μg到约40mg量)，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
另一实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以使用有效量的聚乙二醇化复合IFN-α和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者的病毒感染，其包含对患者每周1次、隔周1次、每月3次或每月1次皮下投予一定剂量聚乙二醇化复合IFN-α(PEG-CIFN)(每剂PEG-CIFN含有约4μg到约60μg量的CIFN氨基酸重量)，并且每天1次、隔天1次、每周3次或每周2次，或每天实质上连续或连续皮下投予一定剂量TNF-α拮抗剂(每剂TNF-α拮抗剂含有约0.1μg到约40mg量)，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
另一实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以使用有效量的聚乙二醇化复合IFN-α和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者的病毒感染，其包含对患者每周1次、隔周1次、每月3次或每月1次皮下投予一定剂量聚乙二醇化复合IFN-α(PEG-CIFN)(每剂PEG-CIFN含有约18μg到约24μg量的CIFN氨基酸重量)，并且每天1次、隔天1次、每周3次或每周2次，或每天实质上连续或连续皮下投予一定剂量TNF-α拮抗剂(每剂TNF-α拮抗剂含有约0.1μg到约40mg量)，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
另一实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以使用有效量的IFN-α2a或IFN-α2b或IFN-α2c和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者的病毒感染，其包含对患者每天1次、隔天1次、每周3次、每周2次或每天实质上连续或连续皮下投予一定剂量IFN-α2a、IFN-α2b或IFN-α2c(每剂IFN-α2a、IFN-α2b或IFN-α2c含有约1MU到约20MU量药物)，并且每天1次、隔天1次、每周3次或每周2次，或每天实质上连续或连续皮下投予一定剂量TNF-α拮抗剂(每剂TNF-α拮抗剂含有约0.1μg到约40mg量)，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
另一实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以使用有效量的IFN-α2a或IFN-α2b或IFN-α2c和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者的病毒感染，其包含对患者每天1次、隔天1次、每周3次、每周2次或每天实质上连续或连续皮下投予一定剂量IFN-α2a、IFN-α2b或IFN-α2c(每剂IFN-α2a、IFN-α2b或IFN-α2c含有约3MU量药物)，并且每天1次、隔天1次、每周3次或每周2次，或每天实质上连续或连续皮下投予一定剂量TNF-α拮抗剂(每剂TNF-α拮抗剂含有约0.1μg到约40mg量)，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
另一实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以使用有效量的IFN-α2a或IFN-α2b或IFN-α2c和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者的病毒感染，其包含对患者每天1次、隔天1次、每周3次、每周2次或每天实质上连续或连续皮下投予一定剂量IFN-α2a、IFN-α2b或IFN-α2c(每剂IFN-α2a、IFN-α2b或IFN-α2c含有约10MU量药物)，并且每天1次、隔天1次、每周3次或每周2次，或每天实质上连续或连续皮下投予一定剂量TNF-α拮抗剂(每剂TNF-α拮抗剂含有约0.1μg到约40mg量)，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
另一实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以使用有效量的PEGASYS
聚乙二醇化IFN-α2a和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者的病毒感染，其包含对患者每周1次、隔周1次、每月3次或每月1次皮下投予一定剂量PEGASYS
(每剂PEGASYS
含有约90μg到约360μg量药物)，并且每天1次、隔天1次、每周3次或每周2次，或每天实质上连续或连续皮下投予一定剂量TNF-α拮抗剂(每剂TNF-α拮抗剂含有约0.1μg到约40mg量)，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
另一实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以使用有效量的PEGASYS
聚乙二醇化IFN-α2a和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者的病毒感染，其包含对患者每周1次、隔周1次、每月3次或每月1次皮下投予一定剂量PEGASYS
(每剂PEGASYS
含有约180μg量药物)，并且每天1次、隔天1次、每周3次或每周2次，或每天实质上连续或连续皮下投予一定剂量TNF-α拮抗剂(每剂TNF-α拮抗剂含有约0.1μg到约40mg量)，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
另一实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以使用有效量的PEG-INTRON
聚乙二醇化IFN-α2b和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者的病毒感染，其包含对患者每周1次、隔周1次、每月3次或每月1次皮下投予一定剂量PEG-INTRON
(每剂PEG-INTRON含有每公斤体重约0.75μg到约3.0μg量药物)，并且每天1次、隔天1次、每周3次或每周2次，或每天实质上连续或连续皮下投予一定剂量TNF-α拮抗剂(每剂TNF-α拮抗剂含有约0.1μg到约40mg量)，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
另一实施例提供上述方法中的任一种，其经修改以使用有效量的PEG-INTRON
聚乙二醇化IFN-α2b和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者的病毒感染，其包含对患者每周1次、隔周1次、每月3次或每月1次皮下投予一定剂量PEG-INTRON
(每剂PEG-INTRON
含有每公斤体重约1.5μg量药物)，并且每天1次、隔天1次、每周3次或每周2次，或每天实质上连续或连续皮下投予一定剂量TNF-α拮抗剂(每剂TNF-α拮抗剂含有约0.1μg到约40mg量)，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
与其它抗病毒剂的组合疗法
诸如HCV NS3解螺旋酶抑制剂等其它药剂也是值得关注的组合疗法药物，并且预期可用于本文所述的组合疗法中。与HCV蛋白质序列互补并且抑制病毒核心蛋白表达的核酶(诸如HeptazymeTM)和硫代磷酸寡核苷酸也适用于本文所述的组合疗法中。
在一些实施例中，在用本文所述的NS3抑制剂化合物治疗的整个过程中投予其它抗病毒剂，并且其治疗时期的开始和结束重合。在其它实施例中，投予其它抗病毒剂持续一段与NS3抑制剂化合物治疗时期重叠的时间，例如，其它抗病毒剂的治疗在NS3抑制剂化合物治疗开始之前开始，并且在NS3抑制剂化合物治疗结束之前结束；其它抗病毒剂的治疗在NS3抑制剂化合物治疗开始之后开始，并且在NS3抑制剂化合物治疗结束之后结束；其它抗病毒剂的治疗在NS3抑制剂化合物治疗开始之后开始，并且在NS3抑制剂化合物治疗结束之前结束；或其它抗病毒剂的治疗在NS3抑制剂化合物治疗开始之前开始，并且在NS3抑制剂化合物治疗结束之后结束。
NS3抑制剂化合物可与一种或一种以上其它抗病毒剂一起投予(即，以独立调配物同时投予；以同一调配物同时投予；以独立调配物且在约48小时内、约36小时内、约24小时内、约16小时内、约12小时内、约8小时内、约4小时内、约2小时内、约1小时内、约30分钟内或约15分钟内或更短时间内投予)。
作为非限制性实例，特征为IFN-α方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明IFN-α方案替换为单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α方案，所述方案包含每周1次、每8天1次或每10天1次皮下投予一定剂量单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α(每剂含有100μg量药物)，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为IFN-α方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明IFN-α方案替换为单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α方案，所述方案包含每周1次、每8天1次或每10天1次皮下投予一定剂量单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α(每剂含有150μg量药物)，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为IFN-α方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明IFN-α方案替换为单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α方案，所述方案包含每周1次、每8天1次或每10天1次皮下投予一定剂量单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α(每剂含有200μg量药物)，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为IFN-α方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明IFN-α方案替换为INFERGEN
复合干扰素-1方案，所述方案包含每天1次或每周3次皮下投予一定剂量INFERGEN复合干扰素-1(每剂含有9μg量药物)，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为IFN-α方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明IFN-α方案替换为INFERGEN
复合干扰素-1方案，所述方案包含每天1次或每周3次皮下投予一定剂量INFERGEN
复合干扰素-1(每剂含有15μg量药物)，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为IFN-γ方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明IFN-γ方案替换为以下IFN-γ方案，所述方案包含每周3次皮下投予一定剂量IFN-γ(每剂含有25μg量药物)，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为IFN-γ方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明IFN-γ方案替换为以下IFN-γ方案，所述方案包含每周3次皮下投予一定剂量IFN-γ(每剂含有50μg量药物)，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为IFN-γ方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明IFN-γ方案替换为以下IFN-γ方案，所述方案包含每周3次皮下投予一定剂量IFN-γ(每剂含有100μg量药物)，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为IFN-α与IFN-γ的组合方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明IFN-α与IFN-γ组合方案替换为以下IFN-α与IFN-γ组合方案，所述方案包含：(a)每周1次、每8天1次或每10天1次皮下投予一定剂量单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α，每剂含有100μg量药物，和(b)每周3次皮下投予一定剂量IFN-γ，每剂含有50μg量药物；持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为TNF拮抗剂方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明TNF拮抗剂方案替换为以下TNF拮抗剂方案，所述方案包含投予一定剂量选自以下群组的TNF拮抗剂：(a)每周2次皮下投予的依那西普(etanercept)，每剂含有25mg量药物，(b)第0周、第2周和第6周以及此后每8周静脉内投予的英利昔单抗(infliximab)，每剂含有每公斤体重3mg量药物，或(c)每周1次或每2周1次皮下投予的阿达木单抗(adalimumab)，每剂含有40mg量药物；持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为IFN-α与IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明IFN-α与IFN-γ组合方案替换为以下IFN-α与IFN-γ组合方案，所述方案包含：(a)每周1次、每8天1次或每10天1次皮下投予一定剂量单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α，每剂含有100μg量药物；和(b)每周3次皮下投予一定剂量IFN-γ，每剂含有100μg量药物；持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为IFN-α与IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明IFN-α与IFN-γ组合方案替换为以下IFN-α与IFN-γ组合方案，所述方案包含：(a)每周1次、每8天1次或每10天1次皮下投予一定剂量单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α，每剂含有150μg量药物；和(b)每周3次皮下投予一定剂量IFN-γ，每剂含有50μg量药物；持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为IFN-α与IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明IFN-α与IFN-γ组合方案替换为以下IFN-α与IFN-γ组合方案，所述方案包含：(a)每周1次、每8天1次或每10天1次皮下投予一定剂量单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α，每剂含有150μg量药物；和(b)每周3次皮下投予一定剂量IFN-γ，每剂含有100μg量药物；持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为IFN-α与IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明IFN-α与IFN-γ组合方案替换为以下IFN-α与IFN-γ组合方案，所述方案包含：(a)每周1次、每8天1次或每10天1次皮下投予一定剂量单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α，每剂含有200μg量药物；和(b)每周3次皮下投予一定剂量IFN-γ，每剂含有50μg量药物；持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为IFN-α与IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明IFN-α与IFN-γ组合方案替换为以下IFN-α与IFN-γ组合方案，所述方案包含：(a)每周1次、每8天1次或每10天1次皮下投予一定剂量单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α，每剂含有200μg量药物；和(b)每周3次皮下投予一定剂量IFN-γ，每剂含有100μg量药物；持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为IFN-α与IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明IFN-α与IFN-γ组合方案替换为以下IFN-α与IFN-γ组合方案，所述方案包含：(a)每周3次皮下投予一定剂量INFERGEN
复合干扰素-1，每剂含有9μg量药物；和(b)每周3次皮下投予一定剂量IFN-γ，每剂含有25μg量药物；持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为IFN-α与IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明IFN-α与IFN-γ组合方案替换为以下IFN-α与IFN-γ组合方案，所述方案包含：(a)每周3次皮下投予一定剂量INFERGEN
复合干扰素-1，每剂含有9μg量药物；和(b)每周3次皮下投予一定剂量IFN-γ，每剂含有50μg量药物；持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为IFN-α与IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明IFN-α与IFN-γ组合方案替换为以下IFN-α与IFN-γ组合方案，所述方案包含：(a)每周3次皮下投予一定剂量INFERGEN复合干扰素-1，每剂含有9μg量药物；和(b)每周3次皮下投予一定剂量IFN-γ，每剂含有100μg量药物；持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为IFN-α与IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明IFN-α与IFN-γ组合方案替换为以下IFN-α与IFN-γ组合方案，所述方案包含：(a)每天1次皮下投予一定剂量INFERGEN
复合干扰素-1，每剂含有9μg量药物；和(b)每周3次皮下投予一定剂量IFN-γ，每剂含有25μg量药物；持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为IFN-α与IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明IFN-α与IFN-γ组合方案替换为以下IFN-α与IFN-γ组合方案，所述方案包含：(a)每天1次皮下投予一定剂量INFERGEN
复合干扰素-1，每剂含有9μg量药物；和(b)每周3次皮下投予一定剂量IFN-γ，每剂含有50μg量药物；持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为IFN-α与IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明IFN-α与IFN-γ组合方案替换为以下IFN-α与IFN-γ组合方案，所述方案包含：(a)每天1次皮下投予一定剂量INFERGEN
复合干扰素-1，每剂含有9μg量药物；和(b)每周3次皮下投予一定剂量IFN-γ，每剂含有100μg量药物；持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为IFN-α与IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明IFN-α与IFN-γ组合方案替换为以下IFN-α与IFN-γ组合方案，所述方案包含：(a)每周3次皮下投予一定剂量INFERGEN
复合干扰素-1，每剂含有15μg量药物；和(b)每周3次皮下投予一定剂量IFN-γ，每剂含有25μg量药物；持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为IFN-α与IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明IFN-α与IFN-γ组合方案替换为以下IFN-α与IFN-γ组合方案，所述方案包含：(a)每周3次皮下投予一定剂量INFERGEN
复合干扰素-1，每剂含有15μg量药物；和(b)每周3次皮下投予一定剂量IFN-γ，每剂含有50μg量药物；持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为IFN-α与IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明IFN-α与IFN-γ组合方案替换为以下IFN-α与IFN-γ组合方案，所述方案包含：(a)每周3次皮下投予一定剂量INFERGEN
复合干扰素-1，每剂含有15μg量药物；和(b)每周3次皮下投予一定剂量IFN-γ，每剂含有100μg量药物；持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为IFN-α与IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明IFN-α与IFN-γ组合方案替换为以下IFN-α与IFN-γ组合方案，所述方案包含：(a)每天1次皮下投予一定剂量INFERGEN
复合干扰素-1，每剂含有15μg量药物；和(b)每周3次皮下投予一定剂量IFN-γ，每剂含有25μg量药物；持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为IFN-α与IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明IFN-α与IFN-γ组合方案替换为以下IFN-α与IFN-γ组合方案，所述方案包含：(a)每天1次皮下投予一定剂量INFERGEN
复合干扰素-1，每剂含有15μg量药物；和(b)每周3次皮下投予一定剂量IFN-γ，每剂含有50μg量药物；持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为IFN-α与IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明IFN-α与IFN-γ组合方案替换为以下IFN-α与IFN-γ组合方案，所述方案包含：(a)每天1次皮下投予一定剂量INFERGEN
复合干扰素-1，每剂含有15μg量药物；和(b)每周3次皮下投予一定剂量IFN-γ，每剂含有100μg量药物；持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替换为以下IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，所述方案包含：(a)每周1次、每8天1次或每10天1次皮下投予一定剂量单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α，每剂含有100μg量药物；(b)每周3次皮下投予一定剂量IFN-γ，每剂含有100μg量药物；及(c)投予一定剂量选自以下的TNF拮抗剂：(i)每周2次皮下投予的25mg量的依那西普，(ii)第0周、第2周和第6周以及此后每8周静脉内投予的每公斤体重3mg药物量的英利昔单抗，或(iii)每周1次或隔周1次皮下投予的40mg量的阿达木单抗；持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替换为以下IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，所述方案包含：(a)每周1次、每8天1次或每10天1次皮下投予一定剂量单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α，每剂含有100μg量药物；(b)每周3次皮下投予一定剂量IFN-γ，每剂含有50μg量药物；及(c)投予一定剂量选自以下的TNF拮抗剂：(i)每周2次皮下投予的25mg量的依那西普，(ii)第0周、第2周和第6周以及此后每8周静脉内投予的每公斤体重3mg药物量的英利昔单抗，或(iii)每周1次或隔周1次皮下投予的40mg量的阿达木单抗；持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替换为以下IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，所述方案包含：(a)每周1次、每8天1次或每10天1次皮下投予一定剂量单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α，每剂含有150μg量药物；(b)每周3次皮下投予一定剂量IFN-γ，每剂含有50μg量药物；及(c)投予一定剂量选自以下的TNF拮抗剂：(i)每周2次皮下投予的25mg量的依那西普，(ii)第0周、第2周和第6周以及此后每8周静脉内投予的每公斤体重3mg药物量的英利昔单抗，或(iii)每周1次或隔周1次皮下投予的40mg量的阿达木单抗；持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替换为以下IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，所述方案包含：(a)每周1次、每8天1次或每10天1次皮下投予一定剂量单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α，每剂含有150μg量药物；(b)每周3次皮下投予一定剂量IFN-γ，每剂含有100μg量药物；及(c)投予一定剂量选自以下的TNF拮抗剂：(i)每周2次皮下投予的25mg量的依那西普，(ii)第0周、第2周和第6周以及此后每8周静脉内投予的每公斤体重3mg药物量的英利昔单抗，或(iii)每周1次或隔周1次皮下投予的40mg量的阿达木单抗；持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替换为以下IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，所述方案包含：(a)每周1次、每8天1次或每10天1次皮下投予一定剂量单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α，每剂含有200μg量药物；(b)每周3次皮下投予一定剂量IFN-γ，每剂含有50μg量药物；及(c)投予一定剂量选自以下的TNF拮抗剂：(i)每周2次皮下投予的25mg量的依那西普，(ii)第0周、第2周和第6周以及此后每8周静脉内投予的每公斤体重3mg药物量的英利昔单抗，或(iii)每周1次或隔周1次皮下投予的40mg量的阿达木单抗；持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替换为以下IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，所述方案包含：(a)每周1次、每8天1次或每10天1次皮下投予一定剂量单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α，每剂含有200μg量药物；(b)每周3次皮下投予一定剂量IFN-γ，每剂含有100μg量药物；及(c)投予一定剂量选自以下的TNF拮抗剂：(i)每周2次皮下投予的25mg量的依那西普，(ii)第0周、第2周和第6周以及此后每8周静脉内投予的每公斤体重3mg药物量的英利昔单抗，或(iii)每周1次或隔周1次皮下投予的40mg量的阿达木单抗；持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替换为以下IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，所述方案包含：(a)每周3次皮下投予一定剂量INFERGEN
复合干扰素-1，每剂含有9μg量药物；(b)每周3次皮下投予一定剂量IFN-γ，每剂含有25μg量药物；及(c)投予一定剂量选自以下的TNF拮抗剂：(i)每周2次皮下投予的25mg量的依那西普，(ii)第0周、第2周和第6周以及此后每8周静脉内投予的每公斤体重3mg药物量的英利昔单抗，或(iii)每周1次或隔周1次皮下投予的40mg量的阿达木单抗；持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替换为以下IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，所述方案包含：(a)每周3次皮下投予一定剂量INFERGEN
复合干扰素-1，每剂含有9μg量药物；(b)每周3次皮下投予一定剂量IFN-γ，每剂含有50μg量药物；及(c)投予一定剂量选自以下的TNF拮抗剂：(i)每周2次皮下投予的25mg量的依那西普，(ii)第0周、第2周和第6周以及此后每8周静脉内投予的每公斤体重3mg药物量的英利昔单抗，或(iii)每周1次或隔周1次皮下投予的40mg量的阿达木单抗；持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替换为以下IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，所述方案包含：(a)每周3次皮下投予一定剂量INFERGEN
复合干扰素-1，每剂含有9μg量药物；(b)每周3次皮下投予一定剂量IFN-γ，每剂含有100μg量药物；及(c)投予一定剂量选自以下的TNF拮抗剂：(i)每周2次皮下投予的25mg量的依那西普，(ii)第0周、第2周和第6周以及此后每8周静脉内投予的每公斤体重3mg药物量的英利昔单抗，或(iii)每周1次或隔周1次皮下投予的40mg量的阿达木单抗；持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替换为以下IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，所述方案包含：(a)每天1次皮下投予一定剂量INFERGEN复合干扰素-1，每剂含有9μg量药物；(b)每周3次皮下投予一定剂量IFN-γ，每剂含有25μg量药物；及(c)投予一定剂量选自以下的TNF拮抗剂：(i)每周2次皮下投予的25mg量的依那西普，(ii)第0周、第2周和第6周以及此后每8周静脉内投予的每公斤体重3mg药物量的英利昔单抗，或(iii)每周1次或隔周1次皮下投予的40mg量的阿达木单抗；持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替换为以下IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，所述方案包含：(a)每天1次皮下投予一定剂量INFERGEN
复合干扰素-1，每剂含有9μg量药物；(b)每周3次皮下投予一定剂量IFN-γ，每剂含有50μg量药物；及(c)投予一定剂量选自以下的TNF拮抗剂：(i)每周2次皮下投予的25mg量的依那西普，(ii)第0周、第2周和第6周以及此后每8周静脉内投予的每公斤体重3mg药物量的英利昔单抗，或(iii)每周1次或隔周1次皮下投予的40mg量的阿达木单抗；持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替换为以下IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，所述方案包含：(a)每天1次皮下投予一定剂量INFERGEN
复合干扰素-1，每剂含有9μg量药物；(b)每周3次皮下投予一定剂量IFN-γ，每剂含有100μg量药物；及(c)投予一定剂量选自以下的TNF拮抗剂：(i)每周2次皮下投予的25mg量的依那西普，(ii)第0周、第2周和第6周以及此后每8周静脉内投予的每公斤体重3mg药物量的英利昔单抗，或(iii)每周1次或隔周1次皮下投予的40mg量的阿达木单抗；持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替换为以下IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，所述方案包含：(a)每周3次皮下投予一定剂量INFERGEN
复合干扰素-1，每剂含有15μg量药物；(b)每周3次皮下投予一定剂量IFN-γ，每剂含有25μg量药物；及(c)投予一定剂量选自以下的TNF拮抗剂：(i)每周2次皮下投予的25mg量的依那西普，(ii)第0周、第2周和第6周以及此后每8周静脉内投予的每公斤体重3mg药物量的英利昔单抗，或(iii)每周1次或隔周1次皮下投予的40mg量的阿达木单抗；持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替换为以下IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，所述方案包含：(a)每周3次皮下投予一定剂量INFERGEN
复合干扰素-1，每剂含有15μg量药物；(b)每周3次皮下投予一定剂量IFN-γ，每剂含有50μg量药物；及(c)投予一定剂量选自以下的TNF拮抗剂：(i)每周2次皮下投予的25mg量的依那西普，(ii)第0周、第2周和第6周以及此后每8周静脉内投予的每公斤体重3mg药物量的英利昔单抗，或(iii)每周1次或隔周1次皮下投予的40mg量的阿达木单抗；持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替换为以下IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，所述方案包含：(a)每周3次皮下投予一定剂量INFERGEN
复合干扰素-1，每剂含有15μg量药物；(b)每周3次皮下投予一定剂量IFN-γ，每剂含有100μg量药物；及(c)投予一定剂量选自以下的TNF拮抗剂：(i)每周2次皮下投予的25mg量的依那西普，(ii)第0周、第2周和第6周以及此后每8周静脉内投予的每公斤体重3mg药物量的英利昔单抗，或(iii)每周1次或隔周1次皮下投予的40mg量的阿达木单抗；持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替换为以下IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，所述方案包含：(a)每天1次皮下投予一定剂量INFERGEN
复合干扰素-1，每剂含有15μg量药物；(b)每周3次皮下投予一定剂量IFN-γ，每剂含有25μg量药物；及(c)投予一定剂量选自以下的TNF拮抗剂：(i)每周2次皮下投予的25mg量的依那西普，(ii)第0周、第2周和第6周以及此后每8周静脉内投予的每公斤体重3mg药物量的英利昔单抗，或(iii)每周1次或隔周1次皮下投予的40mg量的阿达木单抗；持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替换为以下IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，所述方案包含：(a)每天1次皮下投予一定剂量INFERGEN
复合干扰素-1，每剂含有15μg量药物；(b)每周3次皮下投予一定剂量IFN-γ，每剂含有50μg量药物；及(c)投予一定剂量选自以下的TNF拮抗剂：(i)每周2次皮下投予的25mg量的依那西普，(ii)第0周、第2周和第6周以及此后每8周静脉内投予的每公斤体重3mg药物量的英利昔单抗，或(iii)每周1次或隔周1次皮下投予的40mg量的阿达木单抗；持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替换为以下IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，所述方案包含：(a)每天1次皮下投予一定剂量INFERGEN
复合干扰素-1，每剂含有15μg量药物；(b)每周3次皮下投予一定剂量IFN-γ，每剂含有100μg量药物；及(c)投予一定剂量选自以下的TNF拮抗剂：(i)每周2次皮下投予的25mg量的依那西普，(ii)第0周、第2周和第6周以及此后每8周静脉内投予的每公斤体重3mg药物量的英利昔单抗，或(iii)每周1次或隔周1次皮下投予的40mg量的阿达木单抗；持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为IFN-α与TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明IFN-α与TNF拮抗剂组合方案替换为以下IFN-α与TNF拮抗剂组合方案，所述方案包含：(a)每周1次、每8天1次或每10天1次皮下投予一定剂量单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α，每剂含有100μg量药物；和(b)投予一定剂量选自以下的TNF拮抗剂：(i)每周2次皮下投予的25mg量的依那西普，(ii)第0周、第2周和第6周以及此后每8周静脉内投予的每公斤体重3mg药物量的英利昔单抗，或(iii)每周1次或隔周1次皮下投予的40mg量的阿达木单抗；持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为IFN-α与TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明IFN-α与TNF拮抗剂组合方案替换为以下IFN-α与TNF拮抗剂组合方案，所述方案包含：(a)每周1次、每8天1次或每10天1次皮下投予一定剂量单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α，每剂含有150μg量药物；和(b)投予一定剂量选自以下的TNF拮抗剂：(i)每周2次皮下投予的25mg量的依那西普，(ii)第0周、第2周和第6周以及此后每8周静脉内投予的每公斤体重3mg药物量的英利昔单抗，或(iii)每周1次或隔周1次皮下投予的40mg量的阿达木单抗；持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为IFN-α与TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明IFN-α与TNF拮抗剂组合方案替换为以下IFN-α与TNF拮抗剂组合方案，所述方案包含：(a)每周1次、每8天1次或每10天1次皮下投予一定剂量单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α，每剂含有200μg量药物；和(b)投予一定剂量选自以下的TNF拮抗剂：(i)每周2次皮下投予的25mg量的依那西普，(ii)第0周、第2周和第6周以及此后每8周静脉内投予的每公斤体重3mg药物量的英利昔单抗，或(iii)每周1次或隔周1次皮下投予的40mg量的阿达木单抗；持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为IFN-α与TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明IFN-α与TNF拮抗剂组合方案替换为以下IFN-α与TNF拮抗剂组合方案，所述方案包含：(a)每天1次或每周3次皮下投予一定剂量INFERGEN
复合干扰素-1，每剂含有9μg量药物；和(b)投予一定剂量选自以下的TNF拮抗剂：(i)每周2次皮下投予的25mg量的依那西普，(ii)第0周、第2周和第6周以及此后每8周静脉内投予的每公斤体重3mg药物量的英利昔单抗，或(iii)每周1次或隔周1次皮下投予的40mg量的阿达木单抗；持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为IFN-α与TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明IFN-α与TNF拮抗剂组合方案替换为以下IFN-α与TNF拮抗剂组合方案，所述方案包含：(a)每天1次或每周3次皮下投予一定剂量INFERGEN
复合干扰素-1，每剂含有15μg量药物；和(b)投予一定剂量选自以下的TNF拮抗剂：(i)每周2次皮下投予的25mg量的依那西普，(ii)第0周、第2周和第6周以及此后每8周静脉内投予的每公斤体重3mg药物量的英利昔单抗，或(iii)每周1次或隔周1次皮下投予的40mg量的阿达木单抗；持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为IFN-γ与TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明IFN-γ与TNF拮抗剂组合方案替换为以下IFN-γ与TNF拮抗剂组合方案，所述方案包含：(a)每周3次皮下投予一定剂量IFN-γ，每剂含有25μg量药物；和(b)投予一定剂量选自以下的TNF拮抗剂：(i)每周2次皮下投予的25mg量的依那西普，(ii)第0周、第2周和第6周以及此后每8周静脉内投予的每公斤体重3mg药物量的英利昔单抗，或(iii)每周1次或隔周1次皮下投予的40mg量的阿达木单抗；持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为IFN-γ与TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明IFN-γ与TNF拮抗剂组合方案替换为以下IFN-γ与TNF拮抗剂组合方案，所述方案包含：(a)每周3次皮下投予一定剂量IFN-γ，每剂含有50μg量药物；和(b)投予一定剂量选自以下的TNF拮抗剂：(i)每周2次皮下投予的25mg量的依那西普，(ii)第0周、第2周和第6周以及此后每8周静脉内投予的每公斤体重3mg药物量的英利昔单抗，或(iii)每周1次或隔周1次皮下投予的40mg量的阿达木单抗；持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为IFN-γ与TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明IFN-γ与TNF拮抗剂组合方案替换为以下IFN-γ与TNF拮抗剂组合方案，所述方案包含：(a)每周3次皮下投予一定剂量IFN-γ，每剂含有100μg量药物；和(b)投予一定剂量选自以下的TNF拮抗剂：(i)每周2次皮下投予的25mg量的依那西普，(ii)第0周、第2周和第6周以及此后每8周静脉内投予的每公斤体重3mg药物量的英利昔单抗，或(iii)每周1次或隔周1次皮下投予的40mg量的阿达木单抗；持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，包括单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α方案的上述方法中的任一种可修改成将所述单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α方案替换为以下聚乙二醇化干扰素α-2a方案，所述方案包含每周1次皮下投予一定剂量聚乙二醇化干扰素α-2a，每剂含有180μg量药物，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，包括单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α方案的上述方法中的任一种可修改成将所述单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-α方案替换为以下聚乙二醇化干扰素α-2b方案，所述方案包含每周1次或每周2次皮下投予一定剂量聚乙二醇化干扰素α-2b，每剂含有每公斤体重1.0μg到1.5μg量药物，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，上述方法中的任一种可经修改以包括任选以每天2次或2次以上分次给药，每天经口投予一定剂量利巴韦林，其含有400mg、800mg、1000mg或1200mg量药物，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，上述方法中的任一种可经修改以包括任选以每天2次或2次以上分次给药，投予一定剂量利巴韦林，其含有(i)对于体重低于75公斤的患者，每天经口投予的1000mg量的药物；或(ii)对于体重大于或等于75公斤的患者，每天经口投予的1200mg量的药物，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，上述方法中的任一种可修改成将本发明NS3抑制剂方案替换为以下NS3抑制剂方案，所述方案包含任选以每天2次或2次以上分次给药，每天经口投予每公斤体重0.01mg到0.1mg剂量的药物，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，上述方法中的任一种可修改成将本发明NS3抑制剂方案替换为以下NS3抑制剂方案，所述方案包含任选以每天2次或2次以上分次给药，每天经口投予每公斤体重0.1mg到1mg剂量的药物，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，上述方法中的任一种可修改成将本发明NS3抑制剂方案替换为以下NS3抑制剂方案，所述方案包含任选以每天2次或2次以上分次给药，每天经口投予每公斤体重1mg到10mg剂量的药物，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，上述方法中的任一种可修改成将本发明NS3抑制剂方案替换为以下NS3抑制剂方案，所述方案包含任选以每天2次或2次以上分次给药，每天经口投予每公斤体重10mg到100mg剂量的药物，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为NS5B抑制剂方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明NS5B抑制剂方案替换为以下NS5B抑制剂方案，所述方案包含任选以每天2次或2次以上分次给药，每天经口投予每公斤体重0.01mg到0.1mg剂量的药物，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为NS5B抑制剂方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明NS5B抑制剂方案替换为以下NS5B抑制剂方案，所述方案包含任选以每天2次或2次以上分次给药，每天经口投予每公斤体重0.1mg到1mg剂量的药物，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为NS5B抑制剂方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明NS5B抑制剂方案替换为以下NS5B抑制剂方案，所述方案包含任选以每天2次或2次以上分次给药，每天经口投予每公斤体重1mg到10mg剂量的药物，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
作为非限制性实例，特征为NS5B抑制剂方案的上述方法中的任一种可修改成将本发明NS5B抑制剂方案替换为以下NS5B抑制剂方案，所述方案包含任选以每天2次或2次以上分次给药，每天经口投予每公斤体重10mg到100mg剂量的药物，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
患者鉴别
在某些实施例中，用于治疗HCV患者的特定药物疗法方案是根据患者所显现的某些疾病参数选择，这些参数为诸如初始病毒负荷、患者HCV感染的基因型，患者的肝组织结构和/或肝纤维化的阶段。
因此，一些实施例提供上述方法中的任一种来治疗HCV感染，其中本发明方法经修改以对治疗无效患者进行达48周持续时间的治疗。
其它实施例提供针对HCV的上述方法中的任一种，其中本发明方法经修改以治疗无反应患者，其中所述患者接受48周的疗程。
其它实施例提供上述方法中的任一种来治疗HCV感染，其中本发明方法经修改以治疗复发患者，其中所述患者接受48周的疗程。
其它实施例提供上述方法中的任一种来治疗HCV感染，其中本发明方法经修改以治疗感染HCV基因型1型的未经治疗患者，其中所述患者接受48周的疗程。
其它实施例提供上述方法中的任一种来治疗HCV感染，其中本发明方法经修改以治疗感染HCV基因型4型的未经治疗患者，其中所述患者接受48周的疗程。
其它实施例提供上述方法中的任一种来治疗HCV感染，其中本发明方法经修改以治疗感染HCV基因型1型的未经治疗患者，其中所述患者具有高病毒负荷(HVL)，其中“HVL”是指每毫升血清大于2×106个HCV基因组拷贝的HCV病毒负荷，且其中所述患者接受48周的疗程。
一个实施例提供上述方法中的任一种来治疗HCV感染，其中本发明方法经修改以包括以下步骤：(1)鉴别如由科诺德得分为3分或4分所判断的患有晚期或重症期肝纤维化的患者，和接着(2)对患者投予本发明方法的药物疗法，持续约24周到约60周，或约30周到约1年，或约36周到约50周，或约40周到约48周，或至少约24周，或至少约30周，或至少约36周，或至少约40周，或至少约48周，或至少约60周的时间。
另一实施例提供上述方法中的任一种来治疗HCV感染，其中本发明方法经修改以包括以下步骤：(1)鉴别如由科诺德得分为3分或4分所判断的患有晚期或重症期肝纤维化的患者，和接着(2)对患者投予本发明方法的药物疗法，持续约40周到约50周，或约48周时间。
另一实施例提供上述方法中的任一种来治疗HCV感染，其中本发明方法经修改以包括以下步骤：(1)鉴别感染1型HCV基因型且初始病毒负荷大于每毫升患者血清2,000,000个病毒基因组拷贝的患者，和接着(2)对患者投予本发明方法的药物疗法，持续约24周到约60周，或约30周到约1年，或约36周到约50周，或约40周到约48周，或至少约24周，或至少约30周，或至少约36周，或至少约40周，或至少约48周，或至少约60周的时间。
另一实施例提供上述方法中的任一种来治疗HCV感染，其中本发明方法经修改以包括以下步骤：(1)鉴别感染1型HCV基因型且初始病毒负荷大于每毫升患者血清2,000,000个病毒基因组拷贝的患者，和接着(2)对患者投予本发明方法的药物疗法，持续约40周到约50周，或约48周的时间。
另一实施例提供上述方法中的任一种来治疗HCV感染，其中本发明方法经修改以包括以下步骤：(1)鉴别感染1型HCV基因型且初始病毒负荷大于每毫升患者血清2,000,000个病毒基因组拷贝，并且如由科诺德得分为0分、1分或2分所判断的无肝纤维化或患有早期肝纤维化的患者，和接着(2)对患者投予本发明方法的药物疗法，持续约24周到约60周，或约30周到约1年，或约36周到约50周，或约40周到约48周，或至少约24周，或至少约30周，或至少约36周，或至少约40周，或至少约48周，或至少约60周的时间。
另一实施例提供上述方法中的任一种来治疗HCV感染，其中本发明方法经修改以包括以下步骤：(1)鉴别感染1型HCV基因型且初始病毒负荷大于每毫升患者血清2,000,000个病毒基因组拷贝，并且如由科诺德得分为0分、1分或2分所判断的无肝纤维化或患有早期肝纤维化的患者，和接着(2)对患者投予本发明方法的药物疗法，持续约40周到约50周，或约48周的时间。
另一实施例提供上述方法中的任一种来治疗HCV感染，其中本发明方法经修改以包括以下步骤：(1)鉴别感染1型HCV基因型且初始病毒负荷小于或等于每毫升患者血清2,000,000个病毒基因组拷贝的患者，和接着(2)对患者投予本发明方法的药物疗法，持续约20周到约50周，或约24周到约48周，或约30周到约40周，或长达约20周，或长达约24周，或长达约30周，或长达约36周，或长达约48周的时间。
另一实施例提供上述方法中的任一种来治疗HCV感染，其中本发明方法经修改以包括以下步骤：(1)鉴别感染1型HCV基因型且初始病毒负荷小于或等于每毫升患者血清2,000,000个病毒基因组拷贝的患者，和接着(2)对患者投予本发明方法的药物疗法，持续约20周到约24周的时间。
另一实施例提供上述方法中的任一种来治疗HCV感染，其中本发明方法经修改以包括以下步骤：(1)鉴别感染1型HCV基因型且初始病毒负荷小于或等于每毫升患者血清2,000,000个病毒基因组拷贝的患者，和接着(2)对患者投予本发明方法的药物疗法，持续约24周到约48周的时间。
另一实施例提供上述方法中的任一种来治疗HCV感染，其中本发明方法经修改以包括以下步骤：(1)鉴别感染2型或3型HCV基因型的患者，和接着(2)对患者投予本发明方法的药物疗法，持续约24周到约60周，或约30周到约1年，或约36周到约50周，或约40周到约48周，或至少约24周，或至少约30周，或至少约36周，或至少约40周，或至少约48周，或至少约60周的时间。
另一实施例提供上述方法中的任一种来治疗HCV感染，其中本发明方法经修改以包括以下步骤：(1)鉴别感染2型或3型HCV基因型的患者，和接着(2)对患者投予本发明方法的药物疗法，持续约20周到约50周，或约24周到约48周，或约30周到约40周，或长达约20周，或长达约24周，或长达约30周，或长达约36周，或长达约48周的时间。
另一实施例提供上述方法中的任一种来治疗HCV感染，其中本发明方法经修改以包括以下步骤：(1)鉴别感染2型或3型HCV基因型的患者，和接着(2)对患者投予本发明方法的药物疗法，持续约20周到约24周的时间。
另一实施例提供上述方法中的任一种来治疗HCV感染，其中本发明方法经修改以包括以下步骤：(1)鉴别感染2型或3型HCV基因型的患者，和接着(2)对患者投予本发明方法的药物疗法，持续至少约24周的时间。
另一实施例提供上述方法中的任一种来治疗HCV感染，其中本发明方法经修改以包括以下步骤：(1)鉴别感染1型或4型HCV基因型的患者，和接着(2)对患者投予本发明方法的药物疗法，持续约24周到约60周，或约30周到约1年，或约36周到约50周，或约40周到约48周，或至少约24周，或至少约30周，或至少约36周，或至少约40周，或至少约48周，或至少约60周的时间。
另一实施例提供上述方法中的任一种来治疗HCV感染，其中本发明方法经修改以包括以下步骤：(1)鉴别感染以5型、6型、7型、8型和9型HCV基因型中任一者为特征的HCV的患者，和接着(2)对患者投予本发明方法的药物疗法，持续约20周到约50周的时间。
另一实施例提供上述方法中的任一种来治疗HCV感染，其中本发明方法经修改以包括以下步骤：(1)鉴别感染以5型、6型、7型、8型和9型HCV基因型中任一者为特征的HCV的患者，和接着(2)对患者投予本发明方法的药物疗法，持续至少约24周且至多约48周的时间。
适于治疗的受试者
上述治疗方案中任一种可投予已诊断出感染HCV的个体。上述治疗方案中任一种可投予先前针对HCV感染治疗无效的个体(“治疗无效患者”，包括无反应者和复发者)。
在许多实施例中，临床上诊断为感染HCV的个体特别值得关注。感染HCV的个体经鉴别为在其血液中具有HCV RNA和/或在其血清中具有抗HCV抗体。这些个体包括抗HCV ELISA阳性个体，和重组免疫印迹分析(recombinant immunoblot assay，RIBA)呈阳性的个体。这些个体也可能(但未必)具有较高的血清ALT含量。
临床上诊断为感染HCV的个体包括未经治疗的个体(例如，先前未针对HCV进行治疗的个体，尤其先前未接受基于IFN-α和/或基于利巴韦林的疗法的个体)和先前针对HCV治疗无效的个体(“治疗无效”患者)。治疗无效患者包括无反应者(即，先前针对HCV的治疗，例如先前的IFN-α单药疗法、先前的IFN-α与利巴韦林组合疗法或先前的聚乙二醇化IFN-α与利巴韦林组合疗法，未显著或充分降低HCV滴度的个体)；和复发者(即，先前针对HCV进行治疗，例如接受过先前的IFN-α单药疗法、先前的IFN-α与利巴韦林组合疗法或先前的聚乙二醇化IFN-α与利巴韦林组合疗法，HCV滴度降低而随后升高的个体)。
在相关特定实施例中，个体的HCV滴度为每毫升血清至少约105、至少约5×105，或至少约106，或至少约2×106个HCV基因组拷贝。患者可能感染任何HCV基因型(1型(包括1a和1b)、2型、3型、4型、6型等基因型，及亚型(例如2a、2b、3a等))，尤其是难以治疗的基因型，诸如1型HCV基因型和特定HCV亚型及准种(quasispecies)。
还值得关注的是展现由慢性HCV感染引起的重度纤维化或早期肝硬化(非失偿性，乔德-普格(Child′s-Pugh)A级或更低)或更晚期肝硬化(失代偿性，乔德-普格B级或C级)的HCV阳性个体(如上文所述)，和尽管先前用基于IFN-α的疗法进行抗病毒治疗但仍患病毒血症(viremic)的HCV阳性个体，或不能耐受基于IFN-α的疗法的HCV阳性个体，或对所述疗法有禁忌的HCV阳性个体。在相关特定实施例中，根据米特韦评分系统患有第3期或第4期肝纤维化的HCV阳性个体适于用本文所述的方法治疗。在其它实施例中，适于用实施例方法治疗的个体是出现临床症状的失代偿性肝硬化患者，包括患有深度晚期肝硬化的患者，包括等待肝移植的患者。在其它实施例中，适于用本文所述的方法治疗的个体包括患有较轻程度纤维化的患者，包括患有早期纤维化(在米特韦、路德维格和斯凯悦评分系统中为第1期和第2期；或在伊萨克评分系统中为第1期、第2期或第3期)的患者。
制备NS3抑制剂
方法
可根据以下部分中所示的程序和方案来制备各部分中的HCV蛋白酶抑制剂。以下制备NS3抑制剂的各部分中的编号仅指某一特定部分，而不应视为其它部分中的相同编号或与其它部分中的相同编号混淆。
制备N-芳基叔亮氨酸氨基酸
一般程序：I-1
在40℃下，于加压反应管中，通过用氮气净化5分钟来将3-碘吡啶(156mg，0.76mmol，1.0当量)、L-叔亮氨酸(200mg，1.53mmol，2.0当量)、碳酸钾(316mg，2.29mmol，3.0当量)和碘化铜(I)(29mg，0.15mmol，0.2当量)于叔丁醇(5mL)中的悬浮液脱气。密封压力管，并在120℃下搅拌反应混合物过夜。接着在真空中蒸发反应混合物。将残余物吸收到硅胶(1mL)上，放到硅胶柱上，并利用甲醇∶二氯甲烷(1∶9)洗脱进行纯化，得到120mg(75％)所要产物。
1H NMR(250MHz，MeOD)δ8.21(d，J＝8.07Hz，1H)，7.14-8.31(m，3H)，3.81(s，1H)，1.13(s，9H)。
LC-MS：纯度74％(UV)，tR 0.90分钟，m/z[M+H]+209.05
I-2
程序如关于I-1所述。产量：745mg(67％)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ6.97-7.06(m，1H)，6.84(qq，1H)，6.73-6.81(m，1H)，3.73(s，1H)，1.10(d，J＝0.92Hz，9H)。LC-MS：纯度99％(UV)，tR 2.15分钟，m/z[M+H]+294.00
I-3
程序如关于I-1所述。产量：137mg(50％)
1H NMR(250MHz，氯仿-d)δ7.27-7.36(m，1H)，7.08(dd，J＝0.84，7.69Hz，1H)，6.94-7.02(m，1H)，6.86(dt，J＝1.16，8.19Hz，1H)，3.85(s，1H)，3.58-3.79(m，4H)，2.84-3.13(m，4H)，1.11(s，9H)
LC-MS：纯度91％(UV)，tR 1.81分钟，m/z[M+H]+357.05
I-4
程序如关于I-1所述。产量：414mg(97％)
1H NMR(250MHz，氯仿-d)δppm 7.23(d，J＝8.68Hz，2H)6.57(d，J＝8.68Hz，2H)3.76(s，1H)3.67(宽单峰，8H)1.08(s，9H)
LC-MS：纯度92％(UV)，tR 1.60分钟，m/z[M+H]+321.10
I-5
程序如关于I-1所述。产量：276mg(58％)
1H NMR(250MHz，氯仿-d)δ7.29-7.39(m，1H)，7.06-7.15(m，1H)，6.97-7.06(m，1H)，6.82-6.93(m，1H)，3.86(s，1H)，3.68-3.79(m，4H)，2.96-3.05(m，4H)，1.12(s，9H)
LC-MS：纯度94％(UV)，tR 1.94分钟，m/z[M+H]+357.05
I-6
程序如关于I-1所述。产量：61mg(10％)
1H NMR(250MHz，氯仿-d)δppm 7.54(d，J＝8.68Hz，2H)6.69(d，J＝8.38Hz，2H)4.58-4.76(m，1H)3.89(宽单峰，1H)3.43-3.57(m，4H)2.86-3.00(m，4H)1.42(s，9H)1.12(s，9H)
LC-MS：纯度89％(UV)，tR 2.06分钟，m/z[M+Na]+478.15。
I-7
程序如关于I-1所述。产量：234mg(55％)
1H NMR(250MHz，MeOD)δppm 7.10-7.20(m，1H)6.99-7.10(m，2H)6.77-6.91(m，1H)3.64(宽单峰，1H)3.51(t，J＝6.93Hz，2H)2.60(t，J＝6.85Hz，2H)2.34(s，6H)1.05-1.13(m，9H)
LC-MS：纯度97％(UV)，tR 1.16分钟，m/z[M+H]+322.10
I-8
程序如关于I-1所述。产量：64.7mg(40％)
1H NMR(250MHz，氯仿-d)δ7.17(t，J＝8.15Hz，1H)，6.53-6.67(m，2H)，6.50(s，1H)，3.78(s，1H)，1.05-1.15(m，9H)
LC-MS：纯度85％(UV)，tR 2.18分钟，m/z[M+H]+292.00
I-9
程序如关于I-1所述。产量：1.22g(86％)
1H NMR(250MHz，氯仿-d)δ7.56-7.86(m，2H)，6.29-6.70(m，2H)，3.63-3.86(m，3H)，3.03-3.39(m，1H)，0.95(s，9H)
LC-MS：纯度90％(UV)，tR 1.26分钟，m/z[M+H]+266.10
I-10
程序如关于I-1所述。产量：250mg(58％)
1H NMR(250MHz，氯仿-d)δppm 7.16(t，J＝7.92Hz，1H)6.68-6.78(m，2H)6.63(d，J＝8.22Hz，1H)4.44-4.60(m，4H)4.33-4.41(m，2H)3.78(s，1H)3.47-3.54(m，2H)1.29-1.35(m，3H)1.12(s，9H)
LC-MS：纯度93％(UV)，tR 1.87分钟，m/z[M+H]+322.20
I-11
程序如关于I-1所述。产量：287mg(79％)
1H NMR(250MHz，氯仿-d)δ7.67-7.81(m，2H)，7.41(d，J＝8.83Hz，2H)，6.71(d，J＝8.83Hz，2H)，6.40-6.46(m，1H)，3.79(s，1H)，2.08(d，J＝10.20Hz，1H)，1.05-1.18(m，9H)
LC-MS：纯度93％(UV)，tR 1.77分钟，m/z[M+H]+274.15
合成异吲哚啉中间物
制备1-N-Boc-5-氨基-异吲哚啉
反应方案：
阶段1：5-硝基-异吲哚啉(I-12)
在低于-20℃下，搅拌异吲哚啉(3.9g，32.8mmol，1.0当量)于二氯甲烷(20mL)中的溶液，在排除水分同时，逐滴添加硫酸(98％，16.0mL)。使双层混合物达到20℃，接着在真空下去除二氯甲烷。
搅拌所得浅棕色溶液，并保持低于20℃，同时逐滴添加硝酸(70％，3.9mL)。在搅拌下，将所得浅橙红色溶液添加到冰/水(300mL)和叔丁基甲基醚(100mL)中。分数份添加碳酸氢钠(59g)，且最后添加4M氢氧化钠水溶液(10mL)。
分离各层，并用叔丁基甲基醚(4×150mL)萃取水相。干燥(硫酸钠)合并的有机相并蒸发，得到红棕色胶状物(4.6g，85％)，其未经纯化即用于下一阶段中。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)δppm 8.05-8.19(m，2H)7.38(d，J＝8.83Hz，1H)4.32(s，4H)2.14(宽单峰，1H)
阶段2：2-N-boc-5-硝基-异吲哚啉(I-13)
将5-硝基异吲哚啉(4.6g，28.0mmol，1.0当量)溶解于无水吡啶(10mL)中，并添加二氯甲烷(25mL)(注意到一些沉淀)。添加二碳酸二叔丁酯(6.8g，31.2mmol，1.1当量)，引起溶液轻微沸腾。将溶液静置3小时，接着在真空下蒸发。用甲醇(25mL)湿磨所得胶状物，得到呈浅米色固体状的标题产物(5.1g，69％)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.03-8.25(m，2H)7.34-7.51(m，1H)4.76(d，J＝15.59Hz，4H)1.53(s，9H)
阶段3：2-N-boc-5-氨基-异吲哚啉(I-14)
将2-N-Boc-5-硝基-异吲哚啉(4.45g，16.86mmol，1.0当量)溶解于乙醇(300mL)中。将溶液添加到含有10％钯/木炭(1.0g，50％湿糊状物)的1L圆底烧瓶中。用氮气净化反应烧瓶3次，且再用氢气净化3次。将烧瓶连接到氢化器以便监测所消耗的氢气体积。20分钟后，氢气吸收停止。停止反应，且t.l.c分析(纯二氯甲烷)显示反应完成。通过过滤分离催化剂，并在真空下去除溶剂，得到4.4g(99％，针对残余乙醇进行校正)呈橄榄油状的标题化合物，其含有残余乙醇。所述产物未经进一步纯化即用于下一步骤中。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 6.90-7.10(m，1H)6.45-6.65(m，2H)4.50-4.63(m，4H)3.52(宽单峰，2H)1.51(s，9H)
LC-MS：纯度96％(UV)，tR 0.98分钟，m/z[M+H]+235.10
合成5-经取代-异吲哚啉
反应方案：
阶段1a：5-(溴乙酰氨基)-异吲哚啉(I-15)
将5-氨基-异吲哚啉(3.68g，15.7mmol，1.0当量)溶解于四氢呋喃(40mL)中。一次性添加吡啶(2.5mL，31.4mmol，2.0当量)，并将反应混合物冷却到0℃。逐滴添加溴乙酰氯(2.6mL，31.4mmol，2.0当量)，并使反应混合物升温到环境温度。在环境温度下再继续搅拌15小时，此时LCMS分析显示所有起始物质都已消耗。在真空中去除溶剂，并通过使用乙酸乙酯∶庚烷梯度(2∶8到4∶6)进行快速柱色谱来纯化残余物。合并相关洗脱部分，并在真空下去除溶剂后，分离出3.5g(65％)标题化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.12-8.42(m，1H)7.45-7.73(m，1H)7.14-7.43(m，2H)4.55-4.78(m，4H)4.01-4.25(m，2H)1.52(s，9H)
LC-MS：纯度97％(UV)，tR 1.28分钟，m/z[M+H]+255.00
阶段2a：I-16
将氢化钠(于油中的60％分散液，40mg，1mmol，1.3当量)和乙腈(2mL)装入10mL圆底烧瓶中。逐滴添加甲氧基乙氧基乙醇(120mg，1mmol，1.3当量)，并在环境温度下搅拌反应混合物30分钟。一次性添加5-(溴乙酰氨基)-异吲哚啉(272mg，0.77mmol，1.0当量)，继而添加乙腈(1mL)，并在环境温度下搅拌反应混合物15小时。约1小时后，注意到开始形成浅米色悬浮液。在真空下去除溶剂，并使残余物于水(10mL)与叔丁基甲基醚(10mL)之间分配。收集有机相，并且再用叔丁基甲基醚(10mL)萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤且在真空下去除溶剂，得到309mg(99％)呈黄色油状的标题化合物，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
LC-MS：纯度85％(UV)，tR 1.85分钟，m/z[M+Na]+417.20
阶段2a：I-17
将5-(溴乙酰氨基)-异吲哚啉(400mg，1.12mmol，1.0当量)、吗啉(0.108mL，1.24mmol，1.1当量)、碳酸钾(156mg，1.12mmol，1.0当量)和乙腈(59mL)装入100mL圆底烧瓶中。在80℃下将反应混合物加热15小时。蒸发溶剂并使残余物于水(25mL)与二氯甲烷(25mL)之间分配。收集有机相，并用二氯甲烷(25mL)反萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤且在真空下去除溶剂，得到380mg(95％)呈浅灰色粘性固体状的标题化合物。
1H NMR(250MHz，MeOD)δppm 7.61(s，1H)7.40-7.51(m，1H)7.21-7.29(m，1H)4.57-4.67(m，4H)3.74-3.81(m，4H)3.18(s，2H)2.53-2.66(m，4H)1.53(s，9H)
LC-MS：纯度97％(UV)，tR 1.33分钟，m/z[M+H]+362.55
阶段3a：I-18
将阶段2a中间物(300mg，0.761mmol，1.0当量)溶解于二氯甲烷(15mL)中，并冷却到0℃。逐滴添加三氟乙酸(1mL)，并在0℃下搅拌反应混合物30分钟。使反应混合物升温到环境温度，并在此温度下再搅拌2小时。2小时后，LCMS显示完全转化为所要产物。在真空下去除溶剂，得到305mg(99％)标题化合物，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 0.80分钟，m/z[M+H]+295.15
阶段3a：I-19
将阶段2a中间物(380mg，1.05mmol，1.0当量)溶解于三氟乙酸∶二氯甲烷溶液(2∶8，5mL)中，并在环境温度下再搅拌反应混合物0.5小时。LCMS显示完全转化为所要产物。在真空下去除溶剂，得到390mg(99％)标题化合物，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
LC-MS：纯度100％(ELS)，tR 0.24分钟，m/z[M+H]+262.10
合成N-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-2-甲氧基-乙酰胺.三氟-乙酰胺
反应方案：
阶段1：
在0℃下，将甲氧基乙酰氯(562μL，6.14mmol，2.0当量)逐滴添加到异吲哚啉(720mg，3.07mmol，1.0当量)和吡啶(497μL，6.14mmol，2.0当量)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中，并搅拌过夜，同时使其升温到环境温度。在真空下蒸发反应混合物，通过用乙酸乙酯∶庚烷(2∶8到6∶4)洗脱进行的硅胶柱色谱法来纯化，得到850mg(90％)所要产物。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)δ8.27(宽单峰，1H)，7.06-7.89(m，3H)，4.45-4.85(m，4H)，3.94-4.20(m，2H)，3.36-3.65(m，3H)，1.52(s，9H)
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 1.26分钟，m/z 206.00
阶段2：
在0℃下，将TFA的二氯甲烷溶液添加到BOC异吲哚啉中，并搅拌4小时。接着在真空中蒸发反应混合物，且其未经进一步纯化即使用。
合成三肽最终产物：
制备三肽类似物的一般程序：合成1
反应方案：
阶段1：I-20
在0℃下，将CDI(0.99g，6.12mmol，1.5当量)添加到N-BOC-反-4-羟基-L-脯氨酸甲酯(1.00g，4.08mmol，1.0当量)于四氢呋喃(26mL)中的溶液中，并搅拌过夜，同时使其升温到环境温度。接着将4-氯异吲哚啉盐酸盐(0.74g，3.87mmol，0.95当量)添加到反应混合物中，继而添加三乙胺(1.14mL，8.15mmol，0.95当量)，并在环境温度下搅拌过夜。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，并用0.5M盐酸(100mL)洗涤，接着用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在真空中去除溶剂。通过用乙酸乙酯∶庚烷(2∶3)洗脱进行快速柱色谱来纯化，得到1.1g(66％)所要产物。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)δ6.88-7.38(m，3H)，5.29-5.38(m，1H)，4.66-4.81(m，4H)，4.31-4.56(m，1H)，3.60-3.86(m，5H)，2.36-2.60(m，1H)，2.17-2.33(m，1H)，1.32-1.59(m，9H)
LC-MS：纯度95％(UV)，tR 1.49分钟，m/z[M+1-100]+325.00
阶段2：I-21
在0℃下，将单水合氢氧化锂(148mg，3.53mmol，1.5当量)于水(5mL)中的溶液添加到所述甲酯(1.00g，2.35mmol，1.0当量)于四氢呋喃∶甲醇(2∶1，15mL)中的溶液中，并搅拌15分钟，随后在环境温度下再继续搅拌2小时。接着在真空中浓缩反应混合物。添加乙酸乙酯(25mL)和盐水(25mL)，并用1M盐酸将混合物酸化到pH 3。分离有机层，且再用乙酸乙酯(25mL)萃取水层。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤且在真空中蒸发，得到0.85g(88％)所要产物。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)δppm 7.10-7.27(m，3H)5.34(宽单峰，1H)4.62-4.86(m，4H)4.49-4.62(m，1H)4.32-4.50(m，1H)3.65-3.83(m，2H)2.43-2.63(m，1H)2.21-2.43(m，0H)1.38-1.53(m，9H)
LC-MS：纯度94％(UV)，tR 1.34分钟，m/z[M+Na]+433.10
阶段3：I-22
在0℃下，将二异丙基乙胺(1.08mL，6.20mmol，3.0当量)添加到上述脯氨酸(0.85g，2.07mmol，1.0当量)和HATU(1.18g，3.10mmol，1.5当量)于二氯甲烷中的经搅拌悬浮液中。1小时后，添加环丙烷磺酸((1R，2R)-1-氨基-2-乙基-环丙烷羰基)-酰胺(0.55g，2.07mmol，1.0当量)，并将其搅拌过夜，同时使其升温到环境温度。用盐水(50mL)洗涤反应混合物，接着用二氯甲烷(50mL)萃取水相。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤且在真空中蒸发。通过用甲醇∶二氯甲烷梯度(1∶99到2∶98)洗脱、接着再用乙酸乙酯∶庚烷梯度(7∶3)洗脱进行快速柱色谱来纯化，得到0.61g(47％)所要产物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ10.01(宽单峰，1H)，6.87-7.27(m，3H)，5.31-5.40(m，1H)，4.62-4.87(m，4H)，4.27(d，J＝7.89Hz，1H)，3.56-3.84(m，2H)，2.88-3.09(m，1H)，2.26-2.56(m，2H)，1.70(d，J＝5.96Hz，1H)，1.62(宽单峰，2H)，1.50(d，J＝3.30Hz，9H)，1.29-1.47(m，3H)，1.15-1.26(m，1H)，0.95-1.10(m，5H)
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 2.25分钟，m/z[M+Na]+647.25
阶段4：I-23
在0℃下，将4M HCl的二噁烷溶液(16mL)添加到BOC衍生物(668mg，1.06mmol，1.0当量)的溶液中，并搅拌15分钟，接着在环境温度下再搅拌2小时。使反应混合物静置过夜，接着蒸发至干。接着自二氯甲烷(2×25mL)中蒸发残余物，且其未经任何进一步纯化即用于下一阶段中。
LC-MS：纯度99％(UV)，tR 1.40分钟，m/z[M+H]+525.00
阶段5-1(化合物1)：
在0℃下，将二异丙基乙胺(111μL，0.64mmol，3.0当量)添加到(S)-3，3-二甲基-2-(吡啶-3-基氨基)-丁酸(43mg，0.21mmol，1.0当量)、HATU(106mg，0.28mmol，1.3当量)和阶段4中间物(1.06mmol)于二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中，并搅拌过夜，同时使其升温到环境温度。用乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，并用水(2×25mL)洗涤。经硫酸钠干燥有机层且蒸发。通过用甲醇∶二氯甲烷(5∶95)洗脱进行快速柱色谱来纯化，得到27.7mg(18％)呈米色固体状的所要产物。
1H NMR(250MHz，MeOD)δ8.06(宽单峰，1H)，7.06-7.62(m，5H)，6.87-7.01(m，1H)，5.26-5.46(m，1H)，4.61-4.84(m，3H)，4.32-4.56(m，2H)，4.13-4.30(m，3H)，3.91(m，1H)，2.98(m，1H)，2.25-2.46(m，1H)，2.04-2.24(m，1H)，1.44-1.71(m，4H)，1.27-1.36(m，1H)，1.16-1.21(m，1H)，1.05-1.15(m，11H)，0.98(m，3H)
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 3.35分钟，m/z[M+H]+715.45
合成具有4-Cl-异吲哚啉和4-F-异吲哚啉P2基团的最终产物
阶段5：化合物2
程序如关于1所述。产量：370mg(74％)
1H NMR(250MHz，MeOD)δ7.54-7.73(m，2H)，7.21-7.43(m，1H)，6.86-7.17(m，2H)，6.73(dd，J＝2.66，8.91Hz，2H)，5.28-5.49(m，1H)，4.65(s，2H)，4.33-4.56(m，2H)，4.27(d，J＝3.81Hz，2H)，3.97-4.17(m，1H)，3.90(dd，J＝2.97，12.26Hz，1H)，3.43-3.77(m，3H)，2.99(m，1H)，2.36(ddd，J＝6.74，7.01，13.21Hz，1H)，2.00-2.21(m，1H)，1.42-1.76(m，4H)，1.22-1.41(m，2H)，1.03-1.23(m，12H)，0.99(t，J＝6.85Hz，3H)
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 4.46分钟，m/z[M+H]+756.05
阶段5：化合物3
程序如关于1所述。
将单水合氢氧化锂(35.5mg，0.84mmol)于水(1mL)中的溶液添加到所述甲酯(320mg，0.42mmol)于四氢呋喃∶甲醇(2∶1，3mL)中的溶液中，并在环境温度下搅拌过夜，随后添加于四氢呋喃∶甲醇∶H2O(2∶1∶1，4mL)中的另一份单水合氢氧化锂(17.8mg，0.42mmol)，并搅拌1小时。添加另一份单水合氢氧化锂(35.5mg，0.84mmol)，并在50℃下搅拌反应物过夜。在真空中蒸发溶剂。添加乙酸乙酯(10mL)，继而添加水(5mL)，接着用1M盐酸(约3mL)将其酸化到pH 3。收集有机层，经硫酸钠干燥，过滤且蒸发。通过用乙酸乙酯∶庚烷梯度(8∶2到1)洗脱进行快速柱色谱来纯化，接着通过“制备型HPLC”进一步纯化，得到30mg(10％)所要产物。
1H NMR(250MHz，MeOD)δ7.67(dd，J＝8.83，18.88Hz，2H)，7.20-7.51(m，1H)，6.86-7.22(m，2H)，6.75(t，J＝8.60Hz，1H)，5.20-5.57(m，1H)，4.67(d，J＝6.70Hz，2H)，4.37-4.58(m，2H)，4.06-4.37(m，3H)，3.76-4.06(m，1H)，2.96-3.09(m，1H)，2.27-2.59(m，1H)，2.05-2.30(m，1H)，1.43-1.76(m，4H)，1.26-1.38(m，3H)，1.08-1.25(m，11H)，0.94-1.07(m，3H)
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 4.24分钟，m/z[M+H]+742.40
阶段5：化合物4
程序如关于1所述。产量：410mg(65％)
1H NMR(250MHz，MeOD)δ7.30-7.55(m，2H)，6.83-7.25(m，5H)，5.39(d，J＝3.05Hz，1H)，4.67(s，2H)，4.29-4.53(m，2H)，3.81-4.28(m，6H)，2.84-3.18(m，1H)，2.24-2.52(m，1H)，1.99-2.25(m，1H)，1.40-1.76(m，4H)，1.25-1.41(m，5H)，1.04-1.28(m，12H)，0.92-1.10(m，3H)。
LC-MS：纯度97％(UV)，tR 4.85分钟，m/z[M+H]+770.05
阶段5：化合物5
程序如关于1所述。产量：200mg(59％)
如关于化合物3所述一般将乙酯水解。
1H NMR(250MHz，MeOD)δ7.67(dd，J＝8.83，18.88Hz，2H)，7.20-7.51(m，1H)，6.86-7.22(m，2H)，6.75(t，J＝8.60Hz，2H)，5.20-5.57(m，1H)，4.67(d，J＝6.70Hz，2H)，4.37-4.58(m，2H)，4.06-4.37(m，3H)，3.76-4.06(m，1H)，2.96-3.09(m，1H)，2.27-2.59(m，1H)，2.05-2.30(m，1H)，1.43-1.76(m，4H)，1.26-1.38(m，3H)，1.08-1.25(m，11H)，0.94-1.07(m，3H)
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 4.37分钟，m/z[M+H]+742.30
阶段5：化合物8
程序如关于1所述。产量：26mg(29％)
1H NMR(250MHz，MeOD)δ7.28-7.48(m，1H)，6.97-7.26(m，3H)，6.77-6.93(m，2H)，6.52(d，J＝7.16Hz，1H)，5.36(宽单峰，1H)，4.29-4.80(m，6H)，3.81-4.29(m，4H)，3.39-3.67(m，2H)，2.99-3.32(m，4H)，2.97(s，3H)，2.26-2.49(m，1H)，2.01-2.22(m，1H)，1.43-1.80(m，4H)，1.23-1.45(m，3H)，1.06-1.24(m，12H)，0.94-1.07(m，3H)
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 3.29分钟，m/z[M+H]+824.50
阶段5：化合物9
程序如关于1所述，接着如下进行。
在0℃下，将4M HCl的二噁烷溶液(2mL)添加到BOC衍生物中，并搅拌15分钟。去除冰浴并使反应继续，同时使其升温到环境温度。1小时后，在真空中蒸发反应混合物。通过用甲醇∶二氯甲烷梯度(6∶94到8∶92)洗脱进行快速柱色谱来纯化，得到46mg(58％，经2个步骤)所要产物。
1H NMR(500MHz，MeOD)δ7.28-7.42(m，1H)，6.95-7.26(m，3H)，6.60-6.94(m，2H)，6.36-6.58(m，1H)，5.33(d，J＝2.93Hz，1H)，4.61-4.78(m，2H)，4.26-4.64(m，3H)，3.98-4.23(m，2H)，3.90(d，J＝11.92Hz，1H)，3.46-3.87(m，4H)，2.97-3.28(m，4H)，2.89-2.99(m，1H)，2.36(dd，J＝7.34，13.75Hz，1H)，2.01-2.22(m，1H)，1.39-1.73(m，4H)，1.17-1.33(m，2H)，1.06-1.18(m，10H)，0.92-1.08(m，5H)
LC-MS：纯度97％(UV)，tR 3.19分钟，m/z[M+H]+810.45
阶段5：化合物10
程序如关于1所述。产量：115mg(66％)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ10.16(宽单峰，1H)，7.30(dd，J＝5.41，7.43Hz，1H)，6.92-7.17(m，5H)，6.77-6.89(m，2H)，5.41(宽单峰，1H)，4.62-4.84(m，3H)，4.50(s，1H)，4.27-4.38(m，2H)，3.88-4.04(m，2H)，3.62-3.80(m，4H)，2.91-3.04(m，5H)，2.24-2.46(m，2H)，1.71(dd，J＝5.59，8.16Hz，1H)，1.62-1.67(m，1H)，1.33-1.47(m，3H)，1.27-1.34(m，1H)，1.12(s，9H)，1.02-1.10(m，2H)，0.97(t，J＝7.34Hz，3H)，0.89(t，J＝6.97Hz，2H)
LC-MS：纯度99％(UV)，tR 4.65分钟，m/z[M+H]+847.30
阶段5：化合物11
程序如关于1所述。产量：111mg(67％)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ10.13(宽单峰，1H)，7.24-7.34(m，1H)，7.16(dd，J＝4.77，8.44Hz，2H)，6.90-7.11(m，3H)，6.58(dd，J＝5.78，8.34Hz，2H)，5.40(d，J＝1.65Hz，1H)，4.67-4.80(m，3H)，4.44-4.64(m，2H)，4.39(d，J＝7.70Hz，1H)，3.92-4.05(m，3H)，3.61(宽单峰，8H)，2.90-2.95(m，1H)，2.28-2.46(m，2H)，1.65-1.72(m，1H)，1.49-1.65(m，2H)，1.32-1.46(m，3H)，1.23-1.30(m，1H)，1.10(s，9H)，1.01-1.08(m，2H)，0.97(t，J＝7.34Hz，3H)
LC-MS：纯度98％(UV)，tR 4.28分钟，m/z[M+H]+811.45
阶段5：化合物12
程序如关于1所述。产量：65mg(40％)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ10.09(m，2H)，7.27-7.34(m，1H)，6.83-7.12(m，4H)，6.51(ddd，J＝2.75，2.89，8.12Hz，1H)，6.45(s，1H)，6.18-6.32(m，1H)，5.41(s，1H)，4.72(d，J＝6.05Hz，2H)，4.38-4.54(m，2H)，4.14-4.24(m，1H)，3.83-3.98(m，3H)，2.89-3.01(m，1H)，2.38-2.49(m，1H)，2.26-2.36(m，1H)，1.67(dd，J＝5.50，8.25Hz，1H)，1.51-1.64(m，2H)，1.33-1.45(m，3H)，1.19-1.31(m，1H)，1.01-1.15(m，12H)，0.98(t，J＝7.34Hz，3H)
LC-MS：纯度99％(UV)，tR 5.15分钟，m/z[M+H]+782.35
阶段5：化合物13
程序如关于1所述。产量：33mg(19％)
1H NMR(500MHz，MeOD)δ7.32-7.42(m，1H)，6.87-7.22(m，6H)，5.20-5.39(m，1H)，4.67(s，2H)，4.35-4.61(m，2H)，4.12-4.35(m，2H)，4.01(d，J＝7.34Hz，1H)，3.66-3.81(m，2H)，3.55-3.67(m，1H)，3.32-3.47(m，2H)，2.99-3.07(m，1H)，2.93-3.01(m，6H)，2.23-2.42(m，1H)，1.98-2.12(m，1H)，1.48-1.78(m，4H)，1.24-1.38(m，2H)，1.19(dd，J＝4.77，8.44Hz，1H)，1.15(s，9H)，1.05-1.13(m，2H)，0.94-1.07(m，3H)
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 3.26分钟，m/z[M-H]-810.30
阶段5：化合物14
程序如关于1所述。产量：73mg(44％)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ10.27-10.40(m，1H)，7.30-7.41(m，1H)，6.79-7.18(m，4H)，6.63-6.73(m，1H)，6.07-6.23(m，1H)，5.23-5.34(m，1H)，4.69-4.84(m，3H)，4.31-4.53(m，5H)，4.07-4.30(m，4H)，3.79-3.89(m，3H)，3.49(d，J＝8.80Hz，1H)，3.31-3.44(m，1H)，2.14-2.32(m，2H)，1.55-1.73(m，3H)，1.41-1.49(m，0H)，1.34-1.38(m，4H)，1.30-1.34(m，3H)，1.12(s，9H)，1.02-1.08(m，2H)，0.95-1.02(m，3H)，0.89(t，J＝6.97Hz，2H)
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 4.86分钟，m/z[M+H]+812.45
阶段5：化合物15
程序如关于1所述。产量：52mg(34％)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ10.14(s，1H)，7.28-7.34(m，1H)，6.93-7.10(m，3H)，6.73-6.87(m，3H)，5.40(宽单峰，1H)，4.75(宽单峰，2H)，4.51(t，J＝15.31Hz，1H)，4.36-4.46(m，1H)，4.24-4.35(m，1H)，3.89-3.99(m，2H)，3.82(d，J＝3.12Hz，1H)，2.90-2.98(m，1H)，2.45-2.67(m，1H)，2.31-2.44(m，2H)，1.69(dd，J＝5.59，8，16Hz，1H)，1.53-1.65(m，2H)，1.33-1.46(m，3H)，1.27(dd，J＝5.41，9.45Hz，1H)，1.02-1.15(m，11H)，0.97(td，J＝2.02，7.34Hz，3H)
LC-MS：纯度99％(UV)，tR 4.74分钟，m/z[M+H]+741.35
阶段5：化合物16
程序如关于1所述。产量：45mg(29％)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ10.10(s，1H)，7.39-7.54(m，2H)，7.32(d，J＝8.80Hz，1H)，7.08-7.23(m，2H)，6.71-6.95(m，2H)，6.67(dd，J＝8.89，10.36Hz，2H)，6.25(dt，J＝1.97，18.98Hz，1H)，5.34-5.41(m，1H)，4.62-4.76(m，2H)，4.39-4.54(m，2H)，4.23-4.30(m，1H)，4.01-4.08(m，1H)，3.96(d，J＝6.79Hz，1H)，3.92(dd，J＝3.48，11.92Hz，1H)，2.91-3.01(m，1H)，2.38-2.48(m，3H)，2.27-2.36(m，1H)，1.68(dd，J＝5.59，8.16Hz，1H)，1.49-1.64(m，2H)，1.33-1.44(m，3H)，1.24(dd，J＝5.50，9.35Hz，1H)，1.11(d，J＝4.03Hz，9H)，1.01-1.09(m，2H)，0.97(td，J＝2.84，7.38Hz，3H)
LC-MS：纯度95％(UV)，tR 4.63分钟，m/z[M+H]+764.40
阶段5：化合物17
程序如关于1所述。产量：63mg(94％)
1H NMR(500MHz，MeOD)δ7.41-7.52(m，2H)，7.28-7.37(m，1H)，7.11(dd，1H)，6.97-7.05(m，1H)，6.85(dd，J＝8.89，15.68Hz，2H)，5.31-5.39(m，1H)，4.57-4.76(m，3H)，4.41-4.54(m，2H)，4.19-4.33(m，2H)，3.85-3.96(m，1H)，3.19-3.27(m，4H)，3.08-3.18(m，4H)，3.00(s，2H)，2.34-2.44(m，1H)，2.08-2.17(m，1H)，1.48-1.70(m，4H)，1.24-1.33(m，4H)，1.16-1.21(m，1H)，1.06-1.16(m，10H)，0.97-1.02(m，3H)，0.78-0.97(m，2H)
LC-MS：纯度94％(UV)，tR 3.29分钟，m/z[M+H]+846.40
合成具有5-经取代-异吲哚啉R
1
基团的最终产物：
一般途径
阶段3a：化合物18
程序如关于1所述。产量：64mg(23％)
1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 7.54-7.72(1H，m)，7.45-7.54(1H，m)，7.05-7.32(1H，m)，6.91(1H，宽单峰)，6.65-6.77(1H，m)，6.32-6.43(1H，m)，5.37-5.44(1H，m)，4.57-4.71(2H，m)，4.38-4.52(2H，m)，4.18-4.33(3H，m)，4.16(2H，s)，3.97(1H，dt，J＝12.44，3.47Hz)，3.69-3.82(8H，m)，3.56-3.62(2H，m)，3.36(3H，d，J＝8.39Hz)，2.96-3.04(1H，m)，2.37-2.44(1H，m)，2.12-2.20(1H，m)，2.02-2.05(3H，m)，1.60-1.70(2H，m)，1.49-1.59(2H，m)，1.29-1.36(2H，m)，1.12-1.18(9H，m)，1.11(2H，d，J＝8.09Hz)，1.00(3H，t，J＝7.10Hz)
LC-MS：纯度95％(UV)，tR 4.78分钟，m/z[M+H]+941.45
替代途径
阶段1b：I-25
在0℃下，将HATU(1.15mg，3.02mmol)添加到N-芳基叔亮氨酸(680mg，2.32mmol)于二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中，并在环境温度下搅拌15分钟。接着添加羟基脯氨酸甲酯盐酸盐(505mg，2.78mmol)，继而添加二异丙基乙胺(1.8mL，6.96mmol)。搅拌反应混合物过夜，同时使其升温到环境温度。在真空中浓缩反应混合物，将其溶解于乙酸乙酯(50mL)中，用水(50mL)、接着盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且蒸发。通过用乙酸乙酯∶庚烷(4∶6)洗脱进行快速柱色谱来纯化，得到700mg(72％)呈白色固体状的所要产物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ6.55-6.68(m，2H)，6.44(d，J＝11.19Hz，1H)，4.79(d，J＝9.72Hz，1H)，4.58-4.69(m，2H)，3.84-3.95(m，2H)，3.67-3.81(m，4H)，2.28(d，J＝8.07Hz，1H)，2.03-2.20(m，1H)，1.67(宽单峰，1H)，1.12(s，9H)
阶段2b：I-26
在0℃下，将羟基脯氨酸衍生物(130mg，0.31mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液缓慢添加到光气(2M甲苯溶液，170μL，0.34mmol)和吡啶(50μL，0.618mmol)于二氯甲烷中的经搅拌溶液中，并搅拌5分钟。接着再搅拌反应混合物30分钟，同时使其升温到环境温度。接着在0℃下将DMAP添加到反应混合物中，继而添加异吲哚啉(99mg，0.31mmol)，接着添加二异丙基乙胺(270μL，1.55mmol)。搅拌反应物1小时，接着用甲醇(5mL)淬灭反应，搅拌15分钟，接着在真空中蒸发。通过用乙酸乙酯∶庚烷梯度(4∶6到1∶1)洗脱进行快速柱色谱来纯化，得到147mg(73％)呈白色固体状的所要产物。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)δ8.19-8.38(m，1H)，7.27-7.83(m，2H)，7.01-7.25(m，1H)，6.54-6.71(m，1H)，6.33-6.45(m，1H)，5.31-5.49(m，1H)，4.51-4.92(m，4H)，4.38-4.51(m，1H)，4.24(d，J＝8.68Hz，1H)，4.03(s，2H)，3.84-3.98(m，3H)，3.77(s，2H)，3.53(d，J＝1.52Hz，3H)，2.41-2.64(m，1H)，2.09-2.30(m，1H)，1.36-1.53(m，2H)，1.06-1.15(m，9H)
阶段3b：化合物19
在0℃下，将单水合氢氧化锂(14.2mg，0.338mmol)于水(0.5mL)中的溶液添加到所述甲酯(147mg，0.225mmol)于四氢呋喃∶甲醇(2∶1，1.5mL)中的溶液中，并搅拌15分钟。继续搅拌，同时使其升温到环境温度。
2小时后，用1M盐酸中和溶液，并在真空中浓缩。使用二氯甲烷∶甲醇(90∶10)溶液使粗产物通过小硅胶垫，接着蒸发至干且其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
在0℃下，将二异丙基乙胺(235μL，1.35mmol)添加到上述产物环丙烷磺酸((1R，2R)-1-氨基-2-乙基-环丙烷羰基)-酰胺(52.3mg，0.225mmol)和HATU(111.2mg，0.293mmol)于二甲基甲酰胺(2.5mL)中的溶液中，并搅拌过夜，同时使其升温到环境温度。接着在真空中蒸发反应混合物，并通过用乙酸乙酯∶庚烷(4∶6到7∶3)洗脱进行快速柱色谱来纯化残余物，得到168mg(88％)所要产物。
1H NMR(500MHz，MeOD)δ7.54-7.72(m，1H)，7.43-7.53(m，1H)，7.04-7.34(m，1H)，6.85-6.96(m，1H)，6.68-6.76(m，1H)，6.29-6.44(m，1H)，5.40(宽单峰，1H)，4.65(宽单峰，2H)，4.38-4.51(m，2H)，4.17-4.31(m，3H)，4.06(s，2H)，3.92-4.00(m，1H)，3.52(d，J＝2.44Hz，3H)，2.96-3.06(m，1H)，2.35-2.44(m，1H)，2.10-2.20(m，1H)，1.50-1.73(m，4H)，1.39(dd，J＝3.81，6.71Hz，2H)，1.21(dd，J＝4.96，8.47Hz，1H)，1.07-1.18(m，11H)，1.00(t，J＝7.02Hz，3H)
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 4.82分钟，m/z[M+H]+853.35
阶段3b：化合物20
程序如上文关于19所述。产量：30mg(8％)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ10.14(宽单峰，1H)，8.93-9.43(m，1H)，7.62-7.88(m，1H)，7.31-7.51(m，2H)，6.99-7.24(m，2H)，6.58-6.70(m，1H)，6.30-6.47(m，2H)，5.37-5.46(m，1H)，4.79-4.99(m，1H)，4.68(宽单峰，3H)，4.42(宽单峰，1H)，4.24(s，1H)，3.98(宽单峰，2H)，3.91(s，1H)，3.83(宽单峰，5H)，3.65(宽单峰，5H)，2.88-2.99(m，2H)，2.81(s，1H)，2.56-2.80(m，3H)，2.38(宽单峰，2H)，1.10(d，J＝5.95Hz，12H)，1.01-1.08(m，3H)
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 3.78分钟，m/z[M+H]+908.45
制备I-107的程序
制备I-102的程序
向化合物I-101(2g，10.3mmol)于50ml甲醇中的溶液中添加2mL浓盐酸。在回流温度下搅拌所得混合物5小时。真空去除蒸发的溶剂，得到残余物，将其溶解于50mL水中，用饱和NaHCO3水溶液将pH值调节到8，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到呈油状的化合物I-102(2.1g，100％)，其未经进一步纯化即使用。MS(ESI)m/e(M+H+)207.1
制备I-103的程序
在室温下，向化合物I-102(4g，19.3mmol)于100mL无水THF中的溶液中添加(Boc)2O(5.2g，23.2mmol)和Et3N(10.7g，96.5mmol)。在相同温度下搅拌所得混合物过夜。添加50mL水，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，用1N稀盐酸、水、接着盐水洗涤合并的有机层，过滤且浓缩，得到化合物I-103的粗产物(1.76g，44.5％)，其未经进一步纯化即直接使用。MS(ESI)m/e(M+H+)307.1
制备I-104的程序
向化合物I-103(1.88g，6.1mmol)于60mL无水NMP中的溶液中相继添加1-氯-3-碘苯(1.45g，6.1mmol)、2，2，6，6-四甲基庚烷-3，5-二酮(1.1g，6.1mmol)、Cs2CO3(3.9g，12.2mmol)和CuCl(0.29g，3.0mmol)。搅拌所得混合物16小时，接着用MTBE(80mL)稀释，经硅藻土过滤，用1M HCl、1M NaOH和盐水洗涤，经Na2SO4干燥有机相且浓缩，得到呈油状的化合物I-104(1.86g，73.1％)，其未经进一步纯化即直接使用。MS(ESI)m/e(M+H+)417.1
制备I-105的程序
向化合物I-104(1.0g，2.4mmol)于20mL THF∶H2O(1∶1)中的溶液中添加LiOH(0.39g，9.6mmol)，在回流下搅拌2小时。将反应物冷却到室温，用1N稀盐酸酸化到pH＝3，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，用盐水洗涤有机相，浓缩得到呈油状的化合物I-105(0.9g，93.3％)，其足够纯以供下一步骤用。MS(ESI)m/e(M+H+)403.1
制备I-106的程序
向化合物I-105(1.7g，4.2mmol)于50mL乙腈中的溶液中添加HATU(1.7g，4.6mmol)和DIEA(2.2g，16.8mmol)。搅拌此混合物30分钟，随后添加(1R，2S)-乙基-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯(0.7g，4.2mmol)，接着搅拌过夜。用乙酸乙酯(50mL)稀释反应物，用1N稀盐酸、水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，浓缩得到残余物，由二氧化硅柱(含5％到10％石油的乙酸乙酯作为洗脱剂)进行纯化，得到呈白色固体状的化合物I-106(1.7g，74.5％)。MS(ESI)m/e(M+H+)540.2
制备I-107的程序
向化合物I-106(0.6g，1.1mmol)于10mL DCM中的溶液中添加TFA(2mL)。在真空下去除溶剂，添加水，用饱和NaHCO3碱化，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，用盐水洗涤合并的有机层，浓缩，得到化合物I-107的一对非对映异构体(0.46g，95.0％)，其未经纯化即用于下一步骤中。MS(ESI)m/e(M+H+)440.1
制备化合物25、26、27和28的程序
参考记录中以下方案中这两对非对映异构体的构型，且其可能未必为绝对构型。
制备I-115的程序
向(S)-2-(4-氟苯基氨基)-3，3-二甲基丁酸(52.0mg，0.23mmol)于5mL DCM中的溶液中添加HATU(105mg，0.26mmol)和DIEA(118mg，0.92mmol)。搅拌此混合物30分钟，随后添加化合物7(100mg，0.23mmol)，接着搅拌过夜。用乙酸乙酯(10mL)稀释反应物，用1N稀盐酸、水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，浓缩得到残余物，通过制备型TLC将其纯化，得到化合物I-115的非对映异构体(100mg，67.1％)。MS(ESI)m/e(M+H+)647.3
制备I-116的程序
向化合物I-115(200mg，0.31mmol)于30mL乙醇中的溶液中添加NaOH(50mg，1.3mmol)，在室温下搅拌2小时。用1N稀盐酸将反应物酸化到pH＝3，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，用盐水洗涤有机相，浓缩得到呈固体状的化合物1-116(180mg，93.8％)，其足够纯以供下一步骤用。MS(ESI)m/e(M+H+)619.2
制备化合物25和26的程序
向化合物16(180mg，0.29mmol)于5mL DCM中的溶液中添加CDI(140mg，0.9mmol)。搅拌此混合物1.5小时，随后添加DBU(220mg，1.45mmol)和1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(202.5mg，1.5mmol)，接着再搅拌24小时。浓缩反应物，得到残余物，对其应用制备型HPLC，得到呈白色固体状的各非对映异构体化合物25(63.0mg，29.5％)和化合物26(38.3mg，17.9％)。MS(ESI)m/e(M+H+)736.2
制备化合物27和28的程序
一般程序与制备化合物25和化合物26的相同，且各非对映异构体的产率对于化合物25为35.0％且对于化合物28为22.8％。MS(ESI)m/e(M+H+)722.2
制备化合物21、22、23和24的程序
参考记录中以下方案中的这两对非对映异构体的构型，且其可能未必为绝对构型。
a)制备I-117的程序
一般程序与制备化合物I-115的相同，产率为70.1％。MS(ESI)m/e(M+H+)697.2
b)制备I-118的程序
一般程序与制备化合物I-116的相同，产率为94.0％。MS(ESI)m/e(M+H+)669.2
c)制备化合物21和22的程序
一般程序与制备化合物25和化合物26的相同，且各非对映异构体的产率对于化合物22为15.5％且对于化合物21为14.3％。MS(ESI)m/e(M+H+)786.2
d)制备化合物23和24的程序
一般程序与制备化合物25和化合物26的相同，且各非对映异构体的产率对于化合物24为42.4％且对于化合物23为40.1％。MS(ESI)m/e(M+H+)772.2
合成开链蛋白酶：
制备化合物203a：
在0℃下，向化合物201(3.0g，12.1mmol)于DMSO(60ml)中的悬浮液中添加t-BuOK(3.4g，30.25mmol)。搅拌所得混合物1.5小时，接着一次性添加化合物202(3.6g，13.3mmol)。搅拌反应物1天，接着将反应混合物倾倒入冰水中。将水溶液酸化到pH＝4.6，过滤，获得白色固体，且在冷冻干燥器中干燥，得到粗化合物203(3.9g，69.6％)，其未经纯化即直接使用。
制备化合物203b：
向化合物201(2.31g，10mmol)于80ml无水THF中的溶液中添加NaH(60％，2g，50mmol)。搅拌反应混合物10分钟。向所得溶液中添加于无水THF中的化合物202(2.03g，12mmol)。搅拌反应混合物过夜。接着将反应混合物倾倒入冰水中，并用石油醚洗涤水相以去除原料化合物202，接着用HCl水溶液(2N)酸化到pH＝2。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取混合物且经Na2SO4干燥。去除溶剂，得到粗产物203b(3.64g，100％)，其未经纯化即直接使用。
制备化合物203c：
化合物203c的制备类似于化合物203b的制备(3.75g，100％)。
制备化合物205的一般程序：
向化合物204(2.5g，5.4mmol)于无水DCM(20mL)中的溶液中接着添加化合物203(2当量)，继而添加HATU(3.5g，9.2mmol)和4.7mL NMM，并在室温下搅拌反应混合物1天。浓缩所得混合物以去除溶剂，用EtOAc稀释，用缓冲液(pH＝4.0)和饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥且浓缩，得到残余物。通过柱色谱法纯化残余物，得到化合物205。
205a：670mg，21.6％。
205b：400mg，81％。
205c：410mg，82％。
制备化合物206的一般程序：
向化合物205的无水DCM溶液中添加HCl的甲醇溶液(4N)。在室温下搅拌反应混合物3小时。LCMS分析显示反应完成。浓缩反应混合物，得到粗化合物206(90％)，其未经进一步纯化即直接使用。
206a：520mg，90％。
206b：318mg，100％。
206c：328mg，100％。
制备化合物208的一般程序：
向化合物206(1当量)的DMF溶液中添加DIPEA(8当量)，接着添加化合物207(1当量)，继而添加HATU(1.5当量)。搅拌反应混合物过夜。LCMS分析显示反应完成。通过添加水淬灭混合物，并用EtOAc萃取3次，经Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩。通过TLC(PE∶EA＝1∶1)纯化残余物，得到化合物208。
208a：570mg，93.3％。
208b：430mg，81％。
208c：320mg，59％。
制备化合物209的一般程序：
在室温下，向化合物208(1当量)于MeOH(5mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(6N，10当量)。在室温下搅拌反应混合物2天。LCMS分析显示反应完成。在冰水浴下，用1N HCl溶液将混合物酸化到pH＝4～5。用EtOAc萃取所得混合物3次。经Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩，得到粗化合物209，其未经进一步纯化即直接使用。
209a：450mg，91％。
209b：220mg，52％。
209c：308mg，100％。
制备最终化合物210的一般程序：
遵循一般程序制备最终化合物210。
使用此方法制备以下化合物：
230：
60mg，17.2％。MS(ESI)m/z(M+H)+850.2。
231：
33mg，12.6％。MS(ESI)m/z(M+H)+750。
232：
95mg，26％。MS(ESI)m/z(M+H)+761。
阶段5：化合物6
程序如关于230所述。产量：51mg(56％)
1H NMR(500MHz，MeOD)δ7.98(d，J＝5.87Hz，1H)，7.83(dd，J＝5.04，7.98Hz，2H)，7.72(t，J＝7.70Hz，1H)，7.45(t，J＝7.70Hz，1H)，7.36(d，J＝5.87Hz，1H)，6.90-7.02(m，1H)，6.62(d，J＝9.17Hz，1H)，6.28(t，J＝9.63Hz，1H)，5.86(宽单峰，1H)，5.70-5.82(m，1H)，5.29(d，J＝17.06Hz，1H)，5.08-5.20(m，1H)，4.59(s，1H)，4.51(dd，J＝6.97，10.27Hz，1H)，4.34(d，J＝11.92Hz，1H)，4.00-4.14(m，2H)，2.93-2.98(m，1H)，2.57(dd，J＝7.15，13.57Hz，1H)，2.14-2.35(m，2H)，1.88(dd，J＝5.59，8.16Hz，1H)，1.44(dd，J＝5.41，9.45Hz，1H)，1.24-1.33(m，3H)，1.12(s，9H)
LC-MS：纯度96％(UV)，tR 5.23分钟，m/z[M+H]+746.30
阶段5：化合物7
程序如关于230所述。产量：53mg(58％)
1H NMR(500MHz，MeOD)δ7.93(d，J＝5.87Hz，1H)，7.85(d，J＝8.25Hz，1H)，7.79(d，J＝8.25Hz，1H)，7.67(t，J＝7.61Hz，1H)，7.40(t，J＝7.70Hz，1H)，7.31(d，J＝5.87Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.57(d，J＝11.55Hz，1H)，6.39(d，J＝8.80Hz，1H)，5.89(宽单峰，1H)，5.71-5.81(m，1H)，5.29(d，J＝16.87Hz，1H)，5.12(d，J＝10.45Hz，1H)，4.87-4.92(m，1H)，4.52(dd，J＝7.15，10.27Hz，1H)，4.35(d，J＝12.47Hz，1H)，4.17(s，1H)，4.11(dd，J＝3.48，12.10Hz，1H)，2.92-2.98(m，1H)，2.56-2.62(m，1H)，2.24-2.32(m，1H)，2.18-2.23(m，1H)，1.88(dd，J＝5.50，7.89Hz，1H)，1.44(dd，J＝5.50，9.54Hz，1H)，1.20-1.37(m，3H)，1.13(s，10H)，1.06-1.11(m，2H)
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.20分钟，m/z[M+H]+746.05
制备N-芳基叔亮氨酸氨基酸
一般程序：(2S)-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基氨基)-3，3-二甲基-丁酸(250)
将L-叔亮氨酸(4.0g，30.5mmol，1.0当量)、氯化锂(129mg，3.05mmol，0.1当量)、碘化铜(I)(289mg，1.52mmol，0.05当量)和碳酸铯(7.5g，22.9mmol，0.75当量)装入250mL烧瓶中。添加叔丁醇(100mL)，并在40℃下搅拌所得混合物20分钟，此时乳白色溶液变成蓝色。逐滴添加3-氟-5-三氟甲基-溴苯(7.41g，30.5mmol，1当量)，并在100℃下将反应混合物加热15小时。对等分试样的LCMS分析显示约20％(UV)的3-氟-5-三氟甲基-溴苯未反应。再添加碘化铜(I)(289mg，0.05当量)，并在100℃下再搅拌反应混合物24小时。LCMS分析显示约16％(UV)的3-氟-5-三氟甲基-溴苯剩余。停止加热，并在真空下去除溶剂，得到蓝色固体。使固体于乙酸乙酯(100mL)与水(100mL)之间分配。用4M盐酸(10mL)将水相的pH值调整到pH＝1。收集有机相，用2M盐酸(2×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在真空下去除溶剂，得到6.90g(77％)呈橙色固体状的标题化合物，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 6.61-6.75(m，2H)6.49(dt，J＝10.68，2.14Hz，1H)4.48(宽单峰，1H)3.79(s，1H)1.11(s，9H)
LC-MS：纯度100％(ELS)90％(UV)，tR 2.14分钟，m/z[M+H]+294.10
遵循关于250所述的一般程序来制备以下氨基酸。
(2S)-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基氨基)-3.3-二甲基-丁酸(251)：
3.86g(50％)棕色固体。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)δppm 6.93-7.06(m，1H)6.84(dd，J＝5.56，2.97Hz，1H)6.71-6.81(m，1H)6.21(宽单峰，2H)3.73(s，1H)1.10(s，9H)
LC-MS：纯度97％(UV)，tR 2.12分钟，m/z[M+H]+294.00(MET/CR/1278)
(2S)-2-(3-三氟甲氧基苯基氨基)-3，3-二甲基-丁酸(252)：
407mg(11％)棕色固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.17(t，J＝8.24Hz，1H)，6.54-6.66(m，2H)，6.50(s，1H)，3.78(s，1H)，1.04-1.14(m，9H)
LC-MS：纯度66％(UV)，tR 2.14分钟，m/z[M+H]+292.15(MET/CR/1278)
(2S)-2-(4-三氟甲基苯基氨基)-3，3-二甲基-丁酸(253)：
3.6g(71％)暗棕色固体。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)δ7.50-7.74(m，2H)，7.45(d，J＝8.53Hz，2H)，6.78(d，J＝8.53Hz，2H)，3.87(s，1H)，1.04-1.20(m，9H)
LC-MS：纯度86％(UV)，tR 2.18分钟，m/z[M+H]+276.10(MET/CR/1278)
制备新颖P1/P1′类似物
反应方案：
阶段1的一般方法：254
将N-Boc氨基酸(3.17g，13.14mmol，1.0当量)溶解于二氯乙烷(50mL)中，并在环境温度下将其与分子筛(4g)一起搅拌1小时。过滤后，将CDI(2.98g，18.39mmol，1.4当量)添加到溶液中。在50℃下搅拌混合物1.5小时。接着将溶液冷却到环境温度，接着添加环丙烷磺酰胺(2.82g，23.26mmol，1.77当量)和DBU(5.31mL，35.48mmol，2.7当量)。在50℃下搅拌混合物15小时。在真空下去除溶剂。将残余物溶解于DCM(40mL)中，并用0.5M盐酸(3×40mL)洗涤。经硫酸钠干燥有机相，过滤且在真空下去除溶剂，得到2.04g(45％)呈灰白色固体状的所要化合物。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)δ9.82(宽单峰，1H)，5.02-5.26(m，1H)，2.87-3.10(m，1H)，1.66-1.80(m，1H)，1.37-1.55(m，11H)，1.15-1.25(m，1H)，1.02-1.15(m，3H)，0.73(宽单峰，1H)，0.45-0.63(m，2H)，0.25-0.45(m，2H)
LC-MS：纯度81％(UV)，tR 1.82分钟，m/z[M+Na]+367.05(MET/CR/1278)
遵循阶段1的一般方法来制备以下P1/P1′衍生物。
阶段1：255
625mg(21％)所要产物。产物未经纯化即用于下一步骤中
1H NMR：未记录此阶段中的光谱图。
LC-MS：纯度52％(UV)，tR 1.99分钟，m/z[M+Na]+381.50(MET/CR/1278)。
阶段1：256
1.36g(93％)所要产物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)d 9.50(宽单峰，1H)，5.16(宽单峰，1H)，2.96(s，6H)，1.57(宽单峰，2H)，1.36-1.51(m，11H)，1.09(宽单峰，1H)，1.02(s，3H)
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 1.93分钟，m/z[M+Na]+358.05(MET/CR/1278)。
阶段2的一般方法：257
将阶段1衍生物(592mg，1.72mmol，1当量)和二氯甲烷(5mL)装入25mL烧瓶中。将溶液冷却到0℃，并缓慢添加三氟乙酸(1.85mL)于二氯甲烷(5.5mL)中的溶液，且再继续搅拌30分钟，接着使反应物升温到环境温度，并搅拌2小时。在真空下去除溶剂，得到420mg(100％)所要产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
1H NMR：未记录此阶段的光谱图。
LC-MS：纯度98％(UV)，tR 0.73分钟，m/z[M+H]+245.00(MET/CR/1278)。
遵循阶段2的一般方法来制备以下P1/P1′衍生物。
阶段2：258
450mg(99％)所要产物。
1H NMR(250MHz，MeOD)δ1.59-1.86(m，1H)，1.50-1.58(m，1H)，1.49(s，3H)，1.31-1.47(m，2H)，1.08-1.21(m，1H)，0.95-1.08(m，1H)，0.75-0.95(m，1H)，0.60-0.74(m，1H)，0.38-0.60(m，2H)，0.12-0.36(m，2H)
LC-MS：纯度97％(UV)，tR 1.00分钟，m/z[M+H]+259.10(MET/CR/1278)。
阶段2：259
700mg(99％)橙色固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)d 7.97(宽单峰，4H)，2.92(s，6H)，1.73-1.82(m，1H)，1.58-1.68(m，2H)，1.41-1.54(m，2H)，1.02(t，J＝7.41Hz，3H)
LC-MS：纯度99％(UV)，tR 0.67分钟，m/z[M+H]+236.00(MET/CR/1278)。
合成非大环类最终产物：
遵循途径1制备非大环类类似物：
途径1的反应方案：
途径1的一般程序：合成260
阶段1：261
将CDI(5.15g，31.80mmol，1.3当量)添加到N-BOC-反-4-羟基-L-脯氨酸甲酯(6.00g，24.46mmol，1.0当量)于四氢呋喃(100mL)中的溶液中，并搅拌15小时，同时使其升温到环境温度。接着在0℃下，将4-氯异吲哚啉盐酸盐(4.62g，24.46mmol，1.0当量)添加到反应混合物中，继而添加三乙胺(7.1mL，50.92mmol，2.0当量)，并在环境温度下搅拌15小时。在真空下浓缩反应混合物，得到粉红色糊状物。将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，并用0.5M盐酸(2×100mL)洗涤2次。经硫酸钠干燥有机相，过滤且在真空下去除溶剂。通过用乙酸乙酯∶庚烷(纯庚烷到含50％EtOAc的庚烷)洗脱进行快速柱色谱来纯化残余物。合并相关洗脱部分，并在真空下去除溶剂，得到9.77g(94％)所要产物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.20-7.27(m，2H)，7.08-7.20(m，1H)，5.27-5.38(m，1H)，4.78(宽单峰，1H)，4.74(宽单峰，1H)，4.73(s，1H)，4.67(宽单峰，1H)，4.33-4.55(m，1H)，3.55-3.86(m，5H)，2.40-2.55(m，1H)，2.25(ddd，J＝5.11，8.43，13.77Hz，1H)，1.45(dd，J＝3.28，15.64Hz，9H)
LC-MS：纯度87％(UV)，tR 2.24分钟，m/z[M+H]+447.15(MET/CR/1278)。
阶段2：262
在0℃下，将单水合氢氧化锂(590mg，14.05mmol，1.5当量)于水(20mL)中的溶液添加到所述甲酯(3.98g，9.37mmol，1.0当量)于四氢呋喃∶甲醇(2∶1，60mL)中的溶液中，并搅拌15分钟，随后在环境温度下再继续搅拌15小时。接着在真空中浓缩反应混合物。添加乙酸乙酯(50mL)和盐水(50mL)，并用1M盐酸将混合物酸化到pH 3。分离有机层且再用乙酸乙酯(50mL)萃取水层。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤且在真空中蒸发，得到3.71g(96％)所要产物。
3.71g(96％)所要产物
1H NMR(250MHz，氯仿-d)d 7.10-7.27(m，3H)，5.34(宽单峰，1H)，4.62-4.86(m，4H)，4.49-4.62(m，1H)，4.32-4.50(m，1H)，3.65-3.83(m，2H)，2.43-2.63(m，1H)，2.21-2.43(m，0H)，1.38-1.53(m，9H)
LC-MS：纯度98％(UV)，tR 1.97分钟，m/z[M+Na]+433.10(MET/CR/1278)。
阶段3：263
在0℃下，将二异丙基乙胺(4.7mL，27.12mmol，3.0当量)添加到上述脯氨酸(3.73g，9.04mmol，1.0当量)和HATU(5.16g，13.56mmol，1.5当量)于二氯甲烷(100mL)中的经搅拌悬浮液中。1小时后，添加环丙烷磺酸((1R，2R)-1-氨基-2-乙基-环丙烷羰基)-酰胺(2.43g，9.04mmol，1.0当量)，并将其搅拌15小时，同时使其升温到环境温度。用盐水(100mL)洗涤反应混合物，接着用二氯甲烷(100mL)萃取水相。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤且在真空下蒸发。通过用乙酸乙酯∶庚烷(6∶4到7∶3)洗脱进行快速柱色谱来纯化残余物，以实现部分纯化。合并相关混合洗脱部分，并在真空下去除溶剂。通过用甲醇∶二氯甲烷梯度(含1％MeOH的DCM到含3％MeOH的DCM)洗脱进行快速柱色谱来二次纯化残余物。合并相关洗脱部分，并在真空下去除溶剂，得到4.10g(72％)所要产物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.27(s，1H)，7.09-7.22(m，1H)，6.95(宽单峰，1H)，5.34(宽单峰，1H)，4.61-4.85(m，4H)，4.22-4.31(m，1H)，3.70-3.77(m，1H)，3.63-3.70(m，1H)，2.94-3.02(m，1H)，2.40(宽单峰，1H)，2.34(宽单峰，1H)，2.18(s，2H)，1.69(宽单峰，1H)，1.60-1.66(m，2H)，1.50(d，J＝3.30Hz，9H)，1.36-1.46(m，2H)，1.34(宽单峰，1H)，1.21(宽单峰，1H)，1.07(宽单峰，2H)，0.96-1.03(m，3H)
LC-MS：纯度96％(UV)，tR 2.25分钟，m/z[M+Na]+647.25(MET/CR/1278)。
阶段4：264
在0℃下，将4M HCl的二噁烷溶液(16mL)添加到N-Boc衍生物(668mg，1.06mmol，1.0当量)的溶液中，并搅拌15分钟，接着在环境温度下再搅拌2小时。将反应混合物静置15小时，接着蒸发至干。接着自二氯甲烷(2×25mL)中蒸发残余物，且其未经任何进一步纯化即用于下一阶段中。
LC-MS：纯度99％(UV)，tR 1.40分钟，m/z[M+H]+525.00
阶段5-260
将(S)-3-氟-5-三氟甲基-2-(苯次甲基氨基)-丁酸(155mg，0.53mmol，1.1当量)和二甲基甲酰胺(5mL)装入7mL小瓶中，并在冰浴上冷却反应混合物。分别一次性添加HATU(237mg，0.62mmol，1.3当量)和二异丙基乙胺(0.585mL，3.36mmol，7.0当量)，并在0℃下再搅拌反应混合物30分钟。添加阶段4中间物(269mg，0.48mmol，1当量)，并在环境温度下再搅拌反应混合物15小时。用乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，并用水(2×25mL)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤且在真空下去除溶剂。通过用甲醇∶二氯甲烷梯度(含1％MeOH的DCM到含5％MeOH的DCM)洗脱进行快速柱色谱来纯化，得到210mg(55％)呈灰白色固体状的所要产物。
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.28分钟，m/z[M+H]+800.35(MET/CR/1416)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 9.99-10.19(m，1H)7.22-7.27(m，2H)6.97-7.20(m，1H)6.91-6.96(m，1H)6.63(d，1H)6.38(t，2H)5.40-5.47(m，1H)4.83(d，1H)4.77(s，1H)4.69-4.74(m，1H)4.48-4.55(m，1H)4.38-4.47(m，1H)4.25-4.34(m，1H)3.95-4.02(m，2H)3.89(dd，1H)2.90-2.98(m，1H)2.31-2.49(m，2H)1.67-1.72(m，1H)1.52-1.64(m，2H)1.34-1.46(m，3H)1.28-1.34(m，1H)1.10(s，9H)1.01-1.08(m，2H)0.97(t，J＝7.40Hz，3H)
遵循关于260所述的方法来制备以下4-氟-异吲哚啉和5-甲氧基-异吲哚啉衍生物。
阶段1：265
8.30g(83％)所要产物。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)δ7.27(s，1H)，6.90-7.12(m，2H)，5.31-5.40(m，1H)，4.74(d，J＝14.92Hz，4H)，4.32-4.57(m，1H)，3.77(s，5H)，2.36-2.59(m，1H)，2.25(ddd，J＝4.95，8.41，13.74Hz，1H)，1.38-1.54(m，9H)
LC-MS：纯度99％(UV)，tR 1.38分钟，m/z[M+H]+431.15(MET/CR/1278)。
阶段1：266
730mg(65％)所要产物。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)d 7.15(dd，J＝8.53，10.96Hz，1H)，6.63-6.95(m，2H)，5.33(宽单峰，1H)，4.65(dd，J＝9.44，15.38Hz，4H)，4.22-4.56(m，1H)，3.70-3.91(m，8H)，2.35-2.65(m，1H)，2.12-2.35(m，1H)，1.45(d，J＝7.16Hz，9H)
LC-MS：纯度99％(UV)，tR 1.54分钟，m/z[M+Na]+443.15(MET/CR/1278)。
阶段2：267
8.1g(99％)灰白色/米色泡沫状物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.26-7.36(m，1H)，6.89-7.15(m，2H)，5.25-5.45(m，1H)，4.64-4.88(m，4H)，4.35-4.62(m，1H)，3.57-3.90(m，2H)，2.23-2.68(m，2H)，1.43-1.56(m，9H)
LC-MS：纯度96％(UV)，tR 1.27分钟，m/z[M+H]+295.05(MET/CR/1278)。
阶段3：268
4.1g(70％)所要产物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.27(s，1H)，7.09-7.22(m，1H)，6.95(宽单峰，1H)，5.34(宽单峰，1H)，4.61-4.85(m，4H)，4.22-4.31(m，1H)，3.70-3.77(m，1H)，3.63-3.70(m，1H)，2.94-3.02(m，1H)，2.40(宽单峰，1H)，2.34(宽单峰，1H)，2.18(s，2H)，1.69(宽单峰，1H)，1.60-1.66(m，2H)，1.50(d，J＝3.30Hz，9H)，1.36-1.46(m，2H)，1.34(宽单峰，1H)，1.21(宽单峰，1H)，1.07(宽单峰，2H)，0.96-1.03(m，3H)
LC-MS：纯度96％(UV)，tR 2.25分钟，m/z[M+Na]+647.25(MET/CR/1278)
阶段3：269
1.26g(84％)灰白色固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ9.74(宽单峰，1H)，7.22-7.27(m，1H)，7.09-7.20(m，1H)，6.98-7.07(m，1H)，5.34(宽单峰，1H)，4.60-4.85(m，4H)，4.29(d，J＝7.48Hz，1H)，3.59-3.80(m，2H)，2.25-2.54(m，2H)，1.69-1.77(m，1H)，1.64-1.69(m，2H)，1.62(s，2H)，1.60(宽单峰，1H)，1.53-1.56(m，3H)，1.51(d，J＝4.12Hz，9H)，1.35-1.46(m，1H)，1.18(宽单峰，1H)，1.01(t，J＝6.87Hz，3H)，0.87-0.93(m，1H)，0.80-0.87(m，1H)
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 1.54分钟，m/z[M+Na]+661.25(MET/CR/1278)。
阶段3：270
543mg(70％)所要产物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ10.04(宽单峰，1H)，6.88-7.18(m，3H)，5.33(宽单峰，1H)，4.76(d，J＝6.87Hz，2H)，4.68(d，J＝8.09Hz，2H)，4.26(t，J＝7.63Hz，1H)，3.58-3.80(m，2H)，2.91-3.03(m，1H)，2.22-2.46(m，2H)，1.84(s，1H)，1.55-1.74(m，3H)，1.41-1.53(m，11H)，1.33-1.41(m，1H)，1.28-1.34(m，1H)，1.02-1.13(m，2H)，0.94-1.01(m，3H)
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 1.58分钟，m/z[M+Na]+631.35(MET/CR/1278)。
阶段3：271
2.85g(54％)灰白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.09-10.94(m，1H)，8.33-9.13(m，1H)，7.31-7.42(m，1H)，7.08-7.24(m，2H)，5.36-5.67(m，1H)，5.07-5.33(m，3H)，4.69(宽单峰，4H)，4.15-4.26(m，1H)，3.45-3.76(m，2H)，2.89(s，1H)，2.05-2.47(m，2H)，1.72(宽单峰，1H)，1.29-1.45(m，14H)，1.14-1.28(m，1H)，0.89(宽单峰，2H)
LC-MS：纯度98％(UV)，tR 2.19分钟，m/z[M+Na]+643.25(MET/CR/1278)。
阶段3：272
640mg(83％)所要产物。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)δ9.75(s，1H)，6.87-7.15(m，3H)，5.33(宽单峰，1H)，4.74(d，J＝19.80Hz，4H)，4.28(宽单峰，1H)，3.70(宽单峰，2H)，2.81(s，1H)，1.67(宽单峰，4H)，1.54(s，4H)，1.50(s，9H)，1.49(宽单峰，1H)，1.17(宽单峰，1H)，0.96-1.08(m，3H)，0.89(宽单峰，2H)
LC-MS：纯度57％(UV)，tR 1.49分钟，m/z[M+Na]+645.25(MET/CR/1278)。
阶段2-3：273/274
注意：阶段2中间物(假定定量产率)是以粗品形式用于阶段3且其未经充分表征。
600mg(56％)白色固体。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)d 9.77(s，1H)，7.16(dd，J＝8.38，13.40Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.70-6.91(m，2H)，5.27-5.40(m，1H)，4.53-4.76(m，4H)，4.28(t，J＝7.84Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.60-3.77(m，2H)，2.20-2.52(m，2H)，1.57-1.76(m，2H)，1.54(s，3H)，1.50(s，9H)，1.33-1.45(m，1H)，1.10-1.32(m，3H)，1.00(t，J＝7.23Hz，3H)，0.78-0.94(m，3H)
LC-MS：纯度99％(UV)，tR 1.47分钟，m/z[M+Na]+657.30(MET/CR/1278)。
阶段3：275
117mg(99％)所要产物。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)δ10.03(宽单峰，1H)，7.26(宽单峰，1H)，7.14(d，J＝16.90Hz，2H)，4.61-4.85(m，4H)，4.29(宽单峰，1H)，3.68(宽单峰，1H)，2.36(宽单峰，2H)，1.84(宽单峰，1H)，1.62(d，J＝1.98Hz，3H)，1.42-1.55(m，10H)，1.31-1.42(m，2H)，1.21(宽单峰，1H)，1.08(宽单峰，3H)，0.81-0.97(m，1H)，0.58(宽单峰，2H)，0.34(宽单峰，2H)
LC-MS：纯度76％(UV)，tR 5.33分钟，m/z[M+Na]+659.20(MET/CR/1278)。
阶段3：276
200mg(71％)所要产物。
H NMR(250MHz，氯仿-d)d 10.03(s，1H)，7.92(d，J＝9.14Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.23(d，J＝9.29Hz，1H)，7.05(d，J＝0.76Hz，1H)，6.91(s，1H)，5.42(宽单峰，1H)，4.35(t，J＝7.54Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.86-3.94(m，2H)，3.20(七重峰，1H)，2.92-3.05(m，1H)，2.71(s，3H)，2.52-2.64(m，1H)，1.64-1.78(m，2H)，1.47(s，10H)，1.39(d，J＝6.85Hz，9H)，1.07(d，J＝8.22Hz，3H)，0.99(t，J＝7.39Hz，4H)
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 2.50分钟，m/z[M+H]+742.30(MET/CR/1278)。
阶段3：277
1.7g(76％)灰白色固体。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)d 9.76(宽单峰，1H)，7.93(d，J＝9.14Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.24(d，J＝9.14Hz，1H)，7.04(s，2H)，5.41(宽单峰，1H)，4.39(t，J＝7.92Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.80-3.94(m，2H)，3.07-3.31(m，1H)，2.70(s，3H)，2.51-2.65(m，2H)，1.56-1.82(m，6H)，1.43-1.52(m，13H)，1.39(d，J＝7.01Hz，8H)，0.99(t，J＝7.31Hz，3H)
LC-MS：纯度100％(ELS)，tR 2.98分钟，m/z[M+H]+756.22(MET/CR/1278)。
阶段3：278
865mg(68％)所要产物。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)δ9.76(宽单峰，1H)，7.92(d，J＝9.14Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.23(d，J＝9.29Hz，1H)，7.05(d，J＝0.91Hz，1H)，6.93(s，1H)，5.41(宽单峰，1H)，4.37(s，1H)，4.00(s，3H)，3.81-3.94(m，2H)，3.11-3.30(m，1H)，2.95(s，6H)，2.71(s，3H)，2.48-2.64(m，2H)，1.67(宽单峰，1H)，1.58(d，J＝7.16Hz，2H)，1.48(s，9H)，1.39(d，J＝6.85Hz，7H)，1.19(宽单峰，1H)，1.00(t，J＝7.23Hz，3H)
LC-MS：纯度95％(UV)，tR 2.51分钟，m/z[M+H]+745.35(MET/CR/1981)。
阶段3：279
720mg(63％)所要产物。
1H NMR(250MHz，MeOD)δ7.11-7.41(m，3H)，5.28(宽单峰，1H)，4.59-4.81(m，4H)，4.19-4.45(m，1H)，3.59-3.83(m，2H)，2.81(s，2H)，2.29-2.47(m，1H)，2.05-2.23(m，1H)，1.74(宽单峰，1H)，1.38-1.66(m，14H)，1.30-1.35(m，1H)，1.01-1.18(m，1H)，0.92-0.99(m，1H)，0.44-0.69(m，2H)，0.22-0.43(m，2H)
LC-MS：纯度82％(UV)，tR 2.41分钟，m/z[M+Na]+673.30(MET/CR/1278)。
阶段4/5：280
84mg(35％)黄色固体。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)δ9.80(宽单峰，1H)，7.34-7.71(m，2H)，6.85-7.26(m，3H)，6.17-6.82(m，3H)，5.60-5.88(m，1H)，5.50(宽单峰，1H)，5.01-5.36(m，2H)，4.88(d，J＝11.12Hz，1H)，4.55(t，J＝8.15Hz，1H)，4.00-4.34(m，2H)，3.95(s，3H)，2.98-3.45(m，1H)，2.41-2.85(m，5H)，2.00-2.14(m，1H)，1.92(dd，J＝5.94，7.92Hz，1H)，1.57-1.71(m，2H)，1.47(s，3H)，1.39(d，J＝6.55Hz，7H)，1.02-1.17(m，10H)，0.73-0.95(m，2H)
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.28分钟，m/z[M+H]+929.68(MET/CR/1426)。
阶段4/5：281
78mg(26％)黄色固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 9.84(宽单峰，1H)8.04(d，J＝7.17Hz，2H)7.37-7.60(m，5H)7.21(宽单峰，1H)6.91-7.01(m，2H)6.64(s，1H)6.59(d，J＝8.24Hz，1H)6.40(d，J＝10.68Hz，1H)5.61-5.73(m，1H)5.40(宽单峰，1H)5.24(d，J＝17.24Hz，1H)5.14(d，J＝10.53Hz，1H)4.84(d，J＝10.07Hz，1H)4.54(t，J＝8.09Hz，1H)4.08-4.21(m，2H)3.92-3.98(m，4H)2.60(d，J＝7.02Hz，2H)2.09(d，J＝8.85Hz，1H)1.93(dd，J＝7.93，6.10Hz，1H)1.55-1.64(m，3H)1.48(s，3H)1.40(dd，J＝9.38，6.03Hz，1H)1.12(s，9H)0.81-0.92(m，2H)
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 4.30分钟，m/z[M+H]+866.40(MET/CR/1416)。
阶段4/5：282
200mg(66％)灰白色固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ9.76(d，J＝16.48Hz，1H)，7.21-7.31(m，1H)，6.91-7.21(m，3H)，6.82(d，J＝5.80Hz，1H)，6.66-6.77(m，1H)，6.60(t，J＝8.39Hz，1H)，5.40(宽单峰，1H)，4.65-4.88(m，2H)，4.56-4.65(m，1H)，4.40-4.56(m，2H)，4.12(t，J＝15.03Hz，1H)，3.75-4.04(m，3H)，2.42-2.71(m，1H)，2.16-2.42(m，1H)，1.71-1.78(m，1H)，1.61-1.71(m，2H)，1.45-1.57(m，5H)，1.32-1.43(m，1H)，1.14-1.24(m，1H)，1.05-1.13(m，9H)，1.01(t，J＝7.32Hz，3H)，0.83-0.94(m，2H)
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.34分钟，m/z[M+H]+796.1(MET/CR/1416)。
阶段4/5：283
235mg(76％)灰白色固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ9.77(d，J＝13.89Hz，1H)，7.21-7.31(m，2H)，6.93-7.21(m，2H)，6.63(d，J＝10.99Hz，1H)，6.18-6.51(m，2H)，5.42(宽单峰，1H)，4.60-4.94(m，3H)，4.44-4.61(m，2H)，4.24(d，J＝14.80Hz，1H)，3.77-4.03(m，3H)，2.44-2.70(m，1H)，2.35(dd，J＝7.93，14.19Hz，1H)，1.71-1.78(m，1H)，1.62-1.71(m，2H)，1.48-1.56(m，5H)，1.32-1.45(m，1H)，1.15-1.24(m，1H)，1.09(s，9H)，1.01(t，J＝7.32Hz，3H)，0.79-0.95(m，2H)
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.39分钟，m/z[M+H]+814.0(MET/CR/1416)。
阶段4/5：284
187mg(60％)灰白色固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ9.79(d，J＝6.87Hz，1H)，6.93-7.30(m，4H)，6.55-6.94(m，3H)，5.39(宽单峰，1H)，4.59-4.85(m，2H)，4.41-4.57(m，3H)，4.24(t，J＝14.65Hz，1H)，3.88-3.99(m，2H)，3.85(dd，J＝5.57，10.45Hz，1H)，2.51(ddd，J＝4.88，9.00，13.89Hz，1H)，2.16-2.42(m，1H)，1.70-1.80(m，1H)，1.63-1.71(m，2H)，1.48-1.60(m，5H)，1.32-1.44(m，1H)，1.15-1.24(m，1H)，1.04-1.15(m，9H)，1.00(d，J＝14.65Hz，3H)，0.82-0.93(m，2H)
LC-MS：纯度95％(UV)，tR 5.31分钟，m/z[M+H]+814.0(MET/CR/1416)。
阶段4/5：285
122mg(37％)灰白色固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ10.11(d，J＝14.50Hz，1H)，7.26-7.36(m，1H)，6.85-7.13(m，4H)，6.82(s，1H)，6.75(d，J＝7.63Hz，1H)，6.65(dd，J＝7.71，14.11Hz，1H)，5.41(宽单峰，1H)，4.72(d，J＝6.71Hz，2H)，4.62(dd，J＝8.09，10.38Hz，1H)，4.29-4.55(m，2H)，4.09-4.24(m，1H)，3.78-4.06(m，3H)，2.80-3.10(m，1H)，2.39-2.62(m，1H)，2.23-2.39(m，1H)，1.67-1.84(m，1H)，1.57-1.67(m，1H)，1.19-1.47(m，3H)，1.01-1.16(m，11H)，0.98(t，J＝7.40Hz，3H)，0.89(t，J＝6.87Hz，2H)
LC-MS：纯度99％(UV)，tR 5.13分钟，m/z[M+H]+766.0(MET/CR/1416)。
阶段4/5：286
101mg(30％)灰白色固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ10.09(d，J＝14.50Hz，1H)，7.25-7.38(m，1H)，6.84-7.12(m，4H)，6.52(d，J＝8.09Hz，1H)，6.45(s，1H)，6.15-6.32(m，1H)，5.41(宽单峰，1H)，4.72(d，J＝6.26Hz，2H)，4.51-4.66(m，1H)，4.34-4.52(m，2H)，4.12-4.28(m，1H)，3.82-4.04(m，3H)，2.87-3.08(m，1H)，2.38-2.59(m，1H)，2.21-2.40(m，1H)，1.66-1.79(m，1H)，1.57-1.66(m，1.5H)，1.32-1.49(m，3H)，1.18-1.31(m，1.5H)，1.02-1.19(m，11H)，0.98(t，J＝7.32Hz，3H)
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.17分钟，m/z[M+H]+782.0(MET/CR/1416)。
阶段4/5：287
70mg(23％)灰白色固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 7.96(d，J＝5.95Hz，1H)7.82(d，J＝8.39Hz，1H)7.73(d，J＝8.24Hz，1H)7.62-7.67(m，1H)7.37-7.44(m，1H)7.09(宽单峰，1H)6.55(s，1H)6.40(d，1H)6.27(d，1H)5.89(宽单峰，1H)5.67-5.77(m，1H)5.24-5.33(m，1H)5.17(d，J＝10.53Hz，1H)4.78(d，J＝10.38Hz，1H)4.60(t，J＝8.39Hz，1H)4.07-4.19(m，2H)3.90(d，J＝10.22Hz，1H)2.55-2.63(m，2H)2.05-2.14(m，1H)1.94-2.01(m，1H)1.70-1.78(m，1H)1.66(d，J＝6.56Hz，2H)1.52(s，3H)1.43(dd，J＝9.46，5.95Hz，1H)1.26(宽单峰，2H)1.07-1.14(m，7H)0.82-0.93(m，3H)
LC-MS：纯度98％(UV)，tR 5.44分钟，m/z[M+H]+760.4(MET/CR/1416)。
阶段4/5：288
125mg(40％)灰白色固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 9.86(宽单峰，1H)7.17-7.33(m，1H)6.82-7.09(m，2H)6.64(d，J＝13.28Hz，1H)6.28-6.45(m，2H)5.64-5.75(m，1H)5.43(宽单峰，1H)5.22-5.33(m，1H)5.17(d，J＝10.68Hz，1H)4.66-4.91(m，3H)4.44-4.57(m，2H)4.18-4.30(m，1H)3.82-4.04(m，3H)2.31-2.54(m，2H)2.04-2.19(m，1H)1.95(ddd，J＝8.13，5.84，2.82Hz，1H)1.57-1.68(m，4H)1.46-1.54(m，4H)1.40(ddd，J＝9.12，6.22，2.37Hz，1H)1.02-1.14(m，7H)0.77-0.91(m，2H)
LC-MS：纯度95％(UV)，tR 5.25分钟，m/z[M+H]+796.4(MET/CR/1416)。
阶段4/5：289
120mg(34％)米色固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 9.76(宽单峰，1H)7.23-7.37(m，1H)7.18(d，J＝9.77Hz，1H)6.82-7.09(m，3H)6.51(d，J＝8.24Hz，1H)6.45(s，1H)6.07-6.28(m，1H)5.39(宽单峰，1H)4.71(d，J＝6.10Hz，2H)4.56(dd，J＝10.38，6.10Hz，1H)4.34-4.53(m，2H)4.04-4.19(m，1H)3.80-4.00(m，3H)2.42-2.63(m，1H)2.31(dd，J＝14.34，7.63Hz，1H)1.64-1.80(m，2H)1.42-1.64(m，6H)1.30-1.42(m，1H)1.17(dt，J＝9.46，5.95Hz，1H)0.93-1.13(m，12H)0.73-0.93(m，2H)
LC-MS：纯度98％(UV)，tR 5.25分钟，m/z[M+H]+796.4(MET/CR/1416)。
阶段4/5：290
165mg(45％)灰白色固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 9.67-9.85(m，1H)7.28-7.35(m，1H)6.91-7.17(m，3H)6.79-6.90(m，1H)6.74(d，J＝8.24Hz，1H)6.61(dd，J＝16.56，7.55Hz，1H)5.39(宽单峰，1H)4.70(d，J＝7.02Hz，2H)4.61(dd，J＝10.22，7.02Hz，1H)4.47-4.54(m，1H)4.36-4.46(m，1H)4.10(t，J＝15.49Hz，1H)3.80-4.00(m，3H)2.46-2.61(m，1H)2.30(dd，J＝14.11，7.71Hz，1H)1.71-1.80(m，1H)1.61-1.70(m，3H)1.55(s，5H)1.32-1.44(m，1H)1.24-1.32(m，1H)1.14-1.23(m，1H)1.09(s，8H)1.01(t，J＝7.40Hz，3H)0.81-0.96(m，2H)
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.22分钟，m/z[M+H]+780.4(MET/CR/1416)。
阶段4/5：291
150mg(56％)灰白色固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 9.77(d，J＝0.92Hz，1H)6.94-7.19(m，2H)6.54-6.92(m，3H)6.23-6.52(m，2H)5.41(宽单峰，1H)4.80(d，J＝9.92Hz，1H)4.57-4.72(m，2H)4.45-4.56(m，1H)4.32-4.44(m，1H)4.13(dd，J＝14.50，7.32Hz，1H)3.87-4.01(m，3H)3.82(d，J＝8.54Hz，3H)2.51(ddd，J＝13.58，9.16，4.12Hz，1H)2.35(dd，J＝14.27，7.40Hz，1H)1.71-1.77(m，1H)1.62-1.70(m，2H)1.57(d，J＝7.32Hz，1H)1.47-1.55(m，4H)1.37(五重峰，J＝8.13Hz，1H)1.15-1.30(m，1H)1.05-1.14(m，9H)1.00(t，J＝7.32Hz，3H)0.80-0.94(m，2H)
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.26分钟，m/z[M+H]+810.25(MET/CR/1416)。
阶段4/5：292
140mg(29％)灰白色固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 10.02-10.14(m，1H)7.21-7.29(m，2H)6.95-7.19(m，2H)6.62(d，J＝12.82Hz，1H)6.32-6.42(m，2H)5.43(宽单峰，1H)4.79(d，J＝10.07Hz，1H)4.76(s，1H)4.71(宽单峰，1H)4.51(d，J＝14.95Hz，1H)4.41-4.47(m，1H)4.27(dd，J＝14.65，6.26Hz，1H)3.91-4.03(m，2H)3.88(dd，J＝10.22，1.68Hz，1H)2.92-2.99(m，1H)2.46(ddd，J＝13.85，9.27，4.65Hz，1H)2.35(dd，J＝14.11，7.40Hz，1H)1.79-1.86(m，1H)1.33-1.46(m，3H)1.05-1.15(m，10H)0.97-1.05(m，3H)0.57(dd，J＝13.35，8.62Hz，2H)0.29(d，J＝4，27Hz，2H)
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.33分钟，m/z[M+H]+812.4(MET/CR/1416)。
阶段4/5：293
47mg(10％)灰白色固体。
1H NMR(500MHz，MeOD)δ6.99-7.38(m，5H)，6.92(dd，J＝8.32，15.95Hz，1H)，6.43-6.60(m，1H)，5.38(d，J＝12.21Hz，1H)，4.69-4.80(m，1H)，4.56-4.69(m，1H)，4.47(d，J＝14.80Hz，1H)，4.37(ddd，J＝7.10，10.38，13.50Hz，1H)，4.12-4.20(m，3H)，3.89-3.99(m，1H)，2.96-3.03(m，1H)，2.34(dd，J＝6.94，13.81Hz，1H)，2.07-2.20(m，1H)，1.77(dd，J＝5.72，7.71Hz，1H)，1.29(宽单峰，2H)，1.05-1.19(m，13H)，0.78-0.91(m，1H)，0.48-0.65(m，2H)，0.27-0.38(m，2H)
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.17分钟，m/z[M+H]+794.30(MET/CR/1416)。
阶段4/5：294
32mg(7％)灰白色固体。
1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 0.32(d，J＝4.12Hz，2H)0.59(s，2H)0.81-0.90(m，1H)1.13(s，12H)1.30(宽单峰，2H)1.73-1.80(m，1H)2.16(s，1H)2.29-2.39(m，1H)3.00(s，1H)3.90-4.00(m，1H)4.06-4.15(m，3H)4.20-4.42(m，2H)4.46-4.56(m，1H)4.58-4.78(m，2H)5.33-5.42(m，1H)6.78-7.39(m，6H)
LC-MS：纯度91％(UV)，tR 5.14分钟，m/z[M+H]+812.25(MET/CR/1416)。
阶段4/5：295
112mg(62％)灰白色固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 10.11(s，1H)7.50(s，1H)7.43-7.48(m，1H)7.06(s，1H)6.99(d，J＝9.16Hz，1H)6.69-6.90(m，4H)6.57(d，J＝7.32Hz，1H)5.51(d，J＝2.14Hz，1H)4.61(d，J＝10.53Hz，1H)4.46(t，J＝8.32Hz，1H)4.22(d，J＝11.75Hz，1H)4.08-4.15(m，1H)3.99(d，J＝10.53Hz，1H)3.97(s，3H)3.07-3.36(m，1H)2.78-3.08(m，1H)2.70(s，3H)2.60(d，J＝8.39Hz，2H)1.71(dd，J＝8.24，5.49Hz，1H)1.32-1.44(m，9H)1.19-1.30(m，2H)1.14(s，9H)1.06(t，J＝8.77Hz，2H)0.96(t，J＝7.32Hz，3H)
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.29分钟，m/z[M+H]+899.40(MET/CR/1426)。
阶段4/5：296
251mg(35％)灰白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 10.30(宽单峰，1H)8.69(s，1H)7.58(d，J＝9.31Hz，1H)7.54(s，1H)7.48(s，1H)7.10-7.28(m，2H)6.64-6.82(m，3H)5.80(d，J＝9.92Hz，1H)5.66(宽单峰，1H)4.32-4.52(m，2H)4.23(d，J＝9.92Hz，1H)3.87-4.09(m，4H)3.10-3.23(m，1H)2.59(s，3H)2.19(t，J＝10.30Hz，1H)1.39-1.51(m，6H)1.30-1.38(m，9H)1.24(宽单峰，1H)1.07(s，9H)0.81-0.99(m，6H)
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.33分钟，m/z[M+H]+913.33(MET/CR/1426)。
阶段4/5：297
65mg(45％)灰白色固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 9.81(宽单峰，1H)7.50(宽单峰，1H)7.43(d，J＝9.16Hz，1H)7.06(s，1H)6.97(d，J＝9.31Hz，1H)6.91(s，1H)6.85(s，1H)6.74-6.84(m，2H)6.57(d，J＝7.78Hz，1H)5.50(宽单峰，1H)4.61(d，J＝10.53Hz，1H)4.50(t，J＝8.24Hz，1H)4.22(d，J＝11.75Hz，1H)4.05-4.13(m，1H)4.00(d，J＝10.38Hz，1H)3.96(s，3H)3.21(ddd，J＝13.35，6.56，6.33Hz，1H)2.94(s，6H)2.69(s，3H)2.55-2.65(m，2H)1.50-1.59(m，2H)1.40(dd，J＝6.87，1.83Hz，6H)1.34(dt，J＝16.14，8.03Hz，1H)1.27(t，J＝7.17Hz，1H)1.19(dd，J＝9.54，5.57Hz，1H)1.13(s，9H)0.98(t，J＝7.32Hz，3H)
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.29分钟，m/z[M+H]+902.42(MET/CR/1426)。
阶段4/5：298
73mg(24％)米色固体。
1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 7.01-7.37(m，3H)6.88(d，J＝9.61Hz，1H)6.64-6.72(m，1H)6.15-6.31(m，1H)5.41(d，J＝16.94Hz，1H)4.70-4.77(m，1H)4.60-4.70(m，1H)4.47-4.56(m，1H)4.37-4.47(m，1H)4.13-4.31(m，3H)3.93(dt，J＝12.36，3.13Hz，1H)2.81(s，1H)2.37(dt，J＝13.77，6.77Hz，1H)2.10-2.20(m，1H)1.73(dd，J＝8.09，5.34Hz，1H)1.51-1.63(m，5H)1.17-1.23(m，1H)1.04-1.17(m，11H)0.81(d，J＝7.48Hz，1H)0.48-0.64(m，2H)0.27-0.37(m，2H)
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.45分钟，m/z[M+H]+826.35(MET/CR/1416)。
阶段4/5：299
151mg(37％)米色固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 9.78(s，1H)7.62(d，J＝9.16Hz，1H)7.53(s，1H)7.11(d，J＝8.54Hz，2H)7.03-7.08(m，2H)6.91(s，1H)6.52(d，J＝8.54Hz，2H)5.50-5.56(m，1H)4.69-4.75(m，1H)4.52(s，1H)4.30-4.38(m，1H)4.12(s，1H)4.02(d，J＝10.38Hz，1H)3.96(s，3H)3.16-3.26(m，1H)2.70(s，3H)2.61-2.67(m，2H)1.63(宽单峰，3H)1.62(s，5H)1.48-1.59(m，0H)1.41(d，J＝7.02Hz，6H)1.32-1.39(m，1H)1.17-1.22(m，1H)1.14(s，9H)0.97(t，J＝7.32Hz，3H)0.81-0.93(m，2H)
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.27分钟，m/z[M+H]+913.42(MET/CR/1426)。
阶段4/5：300
201mg(49％)米色固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 9.58-9.93(m，1H)7.50(s，1H)7.47(d，J＝9.00Hz，1H)7.05(s，1H)6.95-7.02(m，2H)6.64(s，1H)6.50-6.57(m，1H)6.31-6.40(m，1H)5.45-5.55(m，1H)4.79-4.88(m，1H)4.50-4.60(m，1H)4.19(s，1H)4.06-4.12(m，1H)3.90-4.00(m，4H)3.15-3.26(m，1H)2.68(s，3H)2.65(宽单峰，2H)1.66-1.75(m，2H)1.64(宽单峰，5H)1.53(s，1H)1.40(dd，J＝6.87，1.83Hz，6H)1.33-1.37(m，1H)1.16-1.22(m，1H)1.11(s，9H)0.98(t，J＝7.40Hz，3H)0.80-0.93(m，2H)
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.36分钟，m/z[M+H]+931.40(MET/CR/1426)。
阶段4/5：301
159mg(39％)米色固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 9.72-9.84(m，1H)7.49(s，1H)7.40(d，J＝9.16Hz，1H)7.06(s，1H)7.03(d，J＝9.31Hz，1H)6.96(s，1H)6.81-6.88(m，1H)6.45(s，2H)5.45-5.53(m，1H)4.43-4.57(m，2H)4.16-4.24(m，1H)4.02-4.09(m，1H)3.98(s，3H)3.88(d，J＝10.68Hz，1H)3.15-3.26(m，1H)2.70(s，3H)2.56-2.67(m，2H)1.64-1.76(m，3H)1.60-1.64(m，4H)1.54(s，1H)1.40(dd，J＝6.87，1.98Hz，6H)1.32-1.38(m，1H)1.17-1.23(m，1H)1.12(s，9H)0.99(t，J＝7.40Hz，3H)0.82-0.94(m，2H))
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.31分钟，m/z[M+H]+931.40(MET/CR/1426)。
阶段4/5：302
86mg(31％)米色固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ9.80(宽单峰，1H)，7.36-7.65(m，3H)，7.01-7.10(m，1H)，6.96(d，J＝9.16Hz，1H)，6.86(宽单峰，1H)，6.67-6.82(m，2H)，6.56(d，J＝7.17Hz，1H)，5.55-5.70(m，1H)，5.44(宽单峰，1H)，5.22(d，J＝17.09Hz，1H)，5.11(d，J＝10.38Hz，1H)，4.72(d，J＝9.92Hz，1H)，4.57(t，J＝8.16Hz，1H)，4.21(d，J＝11.75Hz，1H)，4.04-4.14(m，1H)，3.99(d，J＝10.07Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.21(七重峰，J＝6.84Hz，1H)，2.59-2.76(m，4H)，2.47-2.59(m，1H)，2.10(q，J＝8.60Hz，1H)，1.81(t，J＝6.79Hz，1H)，1.53(宽单峰，1H)，1.36-1.49(m，9H)，1.33(dd，J＝5.95，9.16Hz，1H)，1.18-1.30(m，1H)，0.98-1.16(m，9H)，0.64-0.86(m，2H)
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.31分钟，m/z[M+H]+911.34(MET/CR/1426)。
阶段4/5：303
32mg(11％)米色固体。
1H NMR(500MHz，MeOD)δ7.21-7.37(m，2H)，6.83-7.11(m，4H)，6.41-6.59(m，1H)，5.37(d，J＝12.97Hz，1H)，4.67-4.78(m，1H)，4.57-4.67(m，1H)，4.45(d，J＝14.80Hz，1H)，4.33-4.42(m，1H)，4.12-4.24(m，2H)，3.88-3.98(m，1H)，2.30-2.39(m，1H)，2.13(qd，J＝4.50，9.74Hz，1H)，1.73(t，J＝6.71Hz，1H)，1.51-1.65(m，5H)，1.05-1.18(m，12H)，0.85-0.96(m，2H)，0.74-0.85(m，1H)，0.45-0.64(m，2H)，0.27-0.36(m，2H)
LC-MS：纯度94％(UV)，tR 5.38分钟，m/z[M+H]+808.35(MET/CR/1416)。
阶段4/5：304
34mg(11％)米色固体。
1H NMR(500MHz，MeOD)δ6.77-7.47(m，4H)，6.55-6.79(m，2H)，5.89-6.34(m，1H)，5.37(d，J＝14.34Hz，1H)，4.68-4.78(m，1H)，4.58-4.68(m，1H)，4.47(d，J＝14.65Hz，1H)，4.40(ddd，J＝7.17，10.26，12.78Hz，1H)，4.05-4.15(m，3H)，3.86-3.95(m，1H)，2.30-2.40(m，1H)，2.07-2.18(m，1H)，1.73(dd，J＝6.03，7.25Hz，1H)，1.50-1.63(m，5H)，1.26-1.33(m，1H)，1.18-1.21(m，1H)，1.15(宽单峰，11H)，0.76-0.85(m，1H)，0.45-0.64(m，2H)，0.26-0.37(m，2H)
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.50分钟，m/z[M+H]+824.20(MET/CR/1416)。
阶段4/5：305
117mg(41％)黄色固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ9.87(s，1H)，7.50(s，1H)，7.41(d，J＝9.16Hz，1H)，7.01-7.10(m，3H)，6.84(dd，J＝2.67，5.42Hz，1H)，6.41-6.54(m，2H)，5.65-5.76(m，1H)，5.50(d，J＝2.29Hz，1H)，5.26(d，J＝17.09Hz，1H)，5.16(d，J＝10.38Hz，1H)，4.52(t，J＝8.39Hz，1H)，4.19(d，J＝11.75Hz，1H)，4.06(dd，J＝3.13，11.67Hz，1H)，3.95-4.01(m，3H)，3.87(s，1H)，3.21(七重峰，J＝6.82Hz，1H)，2.71(s，3H)，2.64(d，J＝8.39Hz，2H)，2.03-2.11(m，1H)，1.96(dd，J＝6.03，8.01Hz，1H)，1.69-1.76(m，1H)，1.59-1.69(m，3H)，1.51(s，3H)，1.36-1.46(m，8H)，1.12(s，9H)
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.25分钟，m/z[M+H]+928.00(MET/CR/1426)。
阶段4/5：306
98mg(34％)黄色固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ10.21(s，1H)，7.50(s，1H)，7.42(d，J＝9.16Hz，1H)，7.02-7.09(m，2H)，6.87-6.93(m，1H)，6.85(dd，J＝2.59，5.49Hz，1H)，6.42-6.56(m，2H)，5.71-5.83(m，1H)，5.51(宽单峰，1H)，4.47(d，J＝10.38Hz，1H)，4.43(dd，J＝7.25，9.69Hz，1H)，4.14-4.22(m，1H)，4.06-4.13(m，1H)，3.98(s，3H)，3.86(d，J＝10.07Hz，1H)，3.21(七重峰，J＝6.92Hz，1H)，2.85-2.93(m，1H)，2.71(s，3H)，2.60-2.68(m，1H)，2.49-2.58(m，1H)，2.06(q，J＝8.54Hz，1H)，1.98(d，J＝6.41Hz，1H)，1.68(宽单峰，2H)，1.51(dd，J＝5.95，9.31Hz，1H)，1.40(dd，J＝1.98，6.87Hz，6H)，1.32-1.38(m，2H)，1.13(s，9H)，0.97-1.07(m，2H)
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.21分钟，m/z[M+H]+915.00(MET/CR/1426)。
阶段4/5：307
140mg(34％)米色固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)d 9.82(s，1H)，7.50(s，1H)，7.48(d，J＝9.14Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.99(d，J＝9.14Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.64(s，1H)，6.54(dd，1H)，6.36(d，1H)，5.50(宽单峰，1H)，4.84(dd，1H)，4.50(t，1H)，4.19(d，1H)，4.08-4.15(m，1H)，3.96(s，4H)，3.20(七重峰，1H)，2.94(s，6H)，2.68(s，3H)，2.59-2.64(m，2H)，1.64-1.67(m，1H)，1.51-1.59(m，2H)，1.40(dd，J＝1.66，6.86Hz，6H)，1.29-1.37(m，1H)，1.17-1.23(m，1H)，1.12(s，9H)，0.97(t，J＝7.33Hz，3H)
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.30分钟，m/z[M+H]+919.00(MET/CR/1426)。
阶段4/5：308
66mg(27％)黄色固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ10.13(s，1H)，7.50(s，1H)，7.42(d，J＝9.16Hz，1H)，7.02-7.09(m，2H)，6.84(dd，J＝2.44，5.34Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.42-6.53(m，2H)，5.51(宽单峰，1H)，4.40-4.50(m，1H)，4.15-4.22(m，1H)，4.05-4.14(m，1H)，3.98(s，3H)，3.87(s，1H)，3.21(dt，J＝6.85，13.62Hz，1H)，2.91-2.97(m，1H)，2.71(s，3H)，2.52-2.67(m，2H)，1.71(dd，J＝5.34，7.93Hz，1H)，1.51-1.68(m，4H)，1.40(dd，J＝1.83，6.87Hz，8H)，1.28(dd，J＝5.49，9.46Hz，1H)，1.13(s，9H)，1.06(t，J＝8.62Hz，2H)，0.95(t，J＝7.32Hz，3H)
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.28分钟，m/z[M+H]+916.00(MET/CR/1426)。
阶段4/5：309
230mg(56％)黄色固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 9.66-10.01(m，1H)7.50(s，1H)7.40(d，J＝9.14Hz，1H)7.06(s，1H)7.04(d，J＝9.30Hz，1H)6.84(s，2H)6.41-6.53(m，2H)5.50(宽单峰，1H)4.48(s，2H)4.18(s，1H)4.04-4.10(m，1H)3.98(s，3H)3.88(d，J＝10.72Hz，1H)3.21(七重峰，1H)2.95(s，6H)2.71(s，3H)2.57-2.65(m，2H)1.63-1.68(m，1H)1.56(五重峰，2H)1.40(dd，J＝6.86，1.81Hz，6H)1.30-1.38(m，1H)1.19-1.24(m，1H)1.13(s，9H)0.97(t，J＝7.41Hz，3H)
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.24分钟，m/z[M+H]+919.00(MET/CR/1426)。
遵循途径2制备非大环类类似物：
途径2的反应方案
合成310
阶段1：311
9.77g(94％)所要产物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.20-7.27(m，2H)，7.08-7.20(m，1H)，5.27-5.38(m，1H)，4.78(宽单峰，1H)，4.74(宽单峰，1H)，4.73(s，1H)，4.67(宽单峰，1H)，4.33-4.55(m，1H)，3.55-3.86(m，5H)，2.40-2.55(m，1H)，2.25(ddd，J＝5.11，8.43，13.77Hz，1H)，1.45(dd，J＝3.28，15.64Hz，9H)
LC-MS：纯度87％(UV)，tR 2.24分钟，m/z[M+H]+447.15(MET/CR/1278)。
阶段2-3：312
502mg(71％)所要产物。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)δ7.25-7.35(m，3H)，6.99-7.25(m，1H)，6.66-6.91(m，3H)，5.40(宽单峰，1H)，4.71-4.81(m，2H)，4.59-4.71(m，1H)，4.43-4.58(m，2H)，4.21-4.38(m，1H)，3.82-4.07(m，3H)，2.45-2.59(m，1H)，2.14-2.31(m，J＝4.89，4.89，9.31，13.95Hz，1H)，1.07-1.21(m，9H)，0.84-0.98(m，2H)
LC-MS：纯度92％(UV)，tR 2.60分钟，m/z[M+H]+600.30(MET/CR/1278)。
阶段4：313
482mg(98％)所要产物。
1H NMR(250MHz，MeOD)δ7.18-7.34(m，3H)，6.74-7.11(m，3H)，5.29-5.39(m，1H)，4.59-4.73(m，2H)，4.45-4.59(m，2H)，4.17-4.28(m，1H)，4.06-4.17(m，2H)，3.87(ddd，J＝3.43，5.52，12.37Hz，1H)，3.52-3.76(m，0H)，2.41-2.61(m，1H)，2.10-2.31(m，1H)，1.01-1.15(m，9H)
LC-MS：纯度90％(UV)，tR 2.341分钟，m/z[M+H]+586.15(MET/CR/1278)。
阶段5：310
50mg(15％)灰白色固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 9.83(宽单峰，1H)7.21-7.33(m，1H)6.98-7.22(m，2H)6.74-6.89(m，2H)6.64-6.74(m，1H)5.33-5.44(m，1H)4.64-4.88(m，2H)4.39-4.57(m，3H)4.17-4.32(m，1H)3.91(dd，J＝10.38，2.14Hz，2H)3.83(dd，J＝10.53，5.80Hz，1H)2.47-2.59(m，1H)2.28-2.40(m，1H)1.72-1.87(m，2H)1.62-1.70(m，1H)1.56(s，3H)1.23-1.32(m，1H)1.09-1.23(m，2H)1.04-1.10(m，9H)0.83-0.93(m，2H)0.73-0.83(m，1H)0.48-0.66(m，2H)0.25-0.39(m，2H)
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.33分钟，m/z[M+H]+826.30(MET/CR/1416)。
遵循途径3制备非大环类类似物：
制备5-(1-吗啉基乙基氨基)-异吲哚啉
反应方案：
阶段1a：5-溴-异吲哚啉盐酸盐
将5-溴-邻苯二甲酰胺(5.35g，23.7mmol，1当量)和四氢呋喃(230mL)装入1L烧瓶中。逐份添加硼氢化钠(9.30g，244mmol，10当量)，并将反应混合物冷却到-40℃。经10分钟逐滴添加醚合三氟化硼(39.4g，278mmol，1.2当量)，同时使温度升至-25℃。使反应混合物升温到环境温度，接着在70℃下将白色悬浮液加热15小时。将反应混合物冷却到0℃，并逐滴添加水(50mL)(注意到大量起泡)。添加乙酸乙酯(400mL)。收集有机层，用盐水(4×50mL)洗涤，经硫酸钠干燥且在真空下去除溶剂。使残余物于叔丁基甲基醚(150mL)与5M盐酸(75mL)之间分配，并在环境温度下搅拌所得混合物4小时，直至注意到不再有气体放出为止。收集水层且在真空下去除溶剂。用温的异丙醇(40mL)湿磨残余物，得到结晶固体，通过过滤收集所述固体。用冷异丙醇(3×5mL)冲洗滤饼，并在高真空下干燥2小时，得到2.80g(50％)呈灰白色结晶固体状的标题化合物。
1H NMR(250MHz，氧化氘)δppm 7.48-7.61(m，2H)7.29(d，J＝8.07Hz，1H)4.62(s，2H)4.58(s，2H)
LC-MS：纯度90％(UV)，tR 0.68分钟，m/z[M+H]+198/200(MET/CR/1278)。
阶段2a：N-Boc-5-溴-异吲哚啉
使5-溴-异吲哚啉盐酸盐(3.85g，16.4mmol)于叔丁基甲基醚(100mL)与0.5M氢氧化钠水溶液(50mL)之间分配。再用叔丁基甲基醚(2×50mL)萃取水层。合并有机相，经无水碳酸钾干燥，过滤且在真空下去除溶剂，得到1.55g米色固体。
将固体(1.55g，7.83mmol，1当量)溶解于吡啶(2.7mL)中。经5分钟逐滴添加预先溶解于二氯甲烷(6mL)中的二碳酸二叔丁酯(1.78g，8.15mmol，1.05当量)。在环境温度下继续搅拌15小时，并将反应混合物浓缩至干。使残余物于叔丁基甲基醚(25mL)与5％柠檬酸水溶液(20mL)之间分配。弃去水相，并经硫酸钠干燥有机相，过滤且在真空下去除溶剂，得到2.31g(99％)黄色油状物，其在静置时凝固。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)δppm 7.33-7.48(m，2H)7.04-7.21(m，1H)4.53-4.73(m，4H)1.52(s，9H)
LC-MS：纯度95％(UV)，tR 2.39分钟，m/z[M+H-tBu]+242.80(MET/CR/1278)。
阶段3a：N-Boc-5-(1-吗啉基乙基氨基)-异吲哚啉
将N-Boc-5-溴-异吲哚啉(298mg，1mmol，1当量)、磷酸三钾(425mg，2mmol，2当量)、碘化铜(I)(10mg，0.05mmol，0.05当量)、二乙基水杨酰胺(39mg，0.2mmol，0.2当量)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)装入压力管中。一次性添加2-吗啉基乙胺(195mg，1.5mmol，1.5当量)，并用氮气置换管顶部的大气。密封管，并在100℃下将反应混合物加热15小时。将反应混合物冷却到约30℃，且使其于水(10mL)与乙酸乙酯(15mL)之间分配。添加0.88％氨水(0.5mL)，且再搅拌两相混合物5分钟。收集有机相，并用乙酸乙酯(10mL)萃取水相。合并有机相，经无水碳酸钾干燥，过滤且在真空下去除溶剂。通过使用叔丁基甲基醚/甲醇梯度(达到含1％MeOH的TBME)进行色谱分离来纯化残余物。合并相关洗脱部分并在真空下去除溶剂后，分离出81mg(23％)呈无色胶状物的标题化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 6.99-7.12(m，1H)6.55-6.61(m，1H)6.45-6.56(m，1H)4.60(d，J＝17.42Hz，2H)4.56(d，J＝15.04Hz，2H)4.33(宽单峰，1H)3.73(t，J＝4.40Hz，4H)3.12-3.21(m，2H)2.64(t，J＝5.87Hz，2H)2.48(宽单峰，4H)1.52(s，9H)
LC-MS：纯度91％(ELS)，tR 1.40分钟，m/z[M+H]+348.10(MET/CR/1278)。
阶段4a：5-(1-吗啉基乙基氨基)-异吲哚啉
将N-Boc-5-(1-吗啉基乙基氨基)-异吲哚啉(410mg，1.180mmol，1当量)和二氯甲烷(7mL)装入25mL烧瓶中。将反应混合物冷却到0℃，并逐滴添加三氟乙酸(0.125mL)。使反应混合物升温到环境温度，且再继续搅拌2小时。在真空下去除溶剂，得到292mg(100％)固体，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
1H NMR：未提供
LC-MS：纯度98％(ELS)，tR 0.29分钟，m/z[M+H]+248.15(MET/CR/1278)
途径3的反应方案：合成314
合成314
阶段1：315
将(2S)-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基氨基)-3，3-二甲基-丁酸(480mg，1.637mmol，1.0当量)、(2S，4R)-N-boc-4-羟基-羟脯氨酸甲酯(357mg，1.964mmol，1.2当量)以及HATU(809mg，2.128mmol，1.13当量)和N，N-二甲基甲酰胺(6.5mL)装入25mL烧瓶中，并将反应混合物冷却到0℃。逐滴添加二异丙基乙胺(0.856mL，4.911mmol，3.0当量)，并在环境温度下搅拌反应混合物15小时。用乙酸乙酯(35mL)稀释反应混合物，并用盐水(2×35mL)洗涤。用乙酸乙酯(35mL)反萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤且在真空下去除溶剂。通过使用乙酸乙酯/庚烷(6∶4)作为洗脱剂进行快速柱色谱来纯化残余物。合并相关洗脱部分，并在真空下去除溶剂后，分离出578mg(84％)所要产物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ6.55-6.68(m，2H)，6.44(d，J＝11.19Hz，1H)，4.79(d，J＝9.72Hz，1H)，4.58-4.69(m，2H)，3.84-3.95(m，2H)，3.67-3.81(m，4H)，2.28(d，J＝8.07Hz，1H)，2.03-2.20(m，1H)，1.67(宽单峰，1H)，1.12(s，9H)
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 2.07分钟，m/z[M+H]+421.15(MET/CR/1278)。
阶段2：316
将光气(20％于甲苯中，0.687mL，1.3mmol，1.1当量)和二氯甲烷(12mL)装入50mL烧瓶中，并将溶液冷却到0℃。将阶段1中间物(496mg，1.18mmol，1.0当量)溶解于二氯甲烷(8mL)中，且经5分钟将所得溶液逐滴添加到反应烧瓶中。使反应混合物升温到环境温度，且再继续搅拌30分钟。对等分试样的LCMS分析显示约80％转化为所要的氯甲酸酯中间物。再添加光气(0.2当量)，且再继续搅拌30分钟。将反应混合物冷却到0℃。依序逐滴添加N，N-二甲基氨基吡啶(288mg，2.36mmol，2.0当量)、5-(1-吗啉基乙基氨基)-异吲哚啉(292mg，1.18mmol，1.0当量)和二异丙基乙胺(1.03mL，5.90mmol，5.0当量)。接着在环境温度下搅拌反应混合物15小时。用甲醇(20mL)淬灭反应混合物且继续搅拌15分钟。在真空下去除溶剂，并通过使用乙酸乙酯/庚烷梯度(3∶7到纯EtOAc)作为洗脱剂进行快速柱色谱来纯化残余物。由于在洗脱部分中未鉴别出产物，故用含10％甲醇的二氯甲烷冲洗柱。合并相关洗脱部分，并在真空下去除溶剂后，分离出175mg(21％)所要产物。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)δ6.84-7.10(m，1H)，6.27-6.68(m，5H)，5.32-5.43(m，1H)，4.80(宽单峰，1H)，4.60(t，J＝8.22Hz，3H)，4.29-4.41(m，1H)，4.04-4.19(m，1H)，3.83-4.02(m，3H)，3.73-3.83(m，8H)，1.49(s，4H)，1.21-1.28(m，2H)，1.03-1.16(m，11H)，0.80-0.92(m，2H)
LC-MS：纯度82％(UV)，tR 1.81分钟，m/z[M+H]+694.50(MET/CR/1278)。
阶段3：317
将阶段2中间物(175mg，0.252mmol，1.0当量)、四氢呋喃(1mL)、水(0.5mL)和甲醇(0.5mL)装入7mL小瓶中，并将反应混合物冷却到0℃。逐滴添加预先溶解于水(0.5mL)中的单水合氢氧化锂(16mg，0.378mmol，1.5当量)，并在0℃下再继续搅拌20分钟。接着在环境温度下再继续搅拌2小时，此时对等分试样的LCMS分析显示10％起始物质剩余。再添加氢氧化锂(0.5当量)，并在环境温度下搅拌反应混合物15小时。通过缓慢添加1M盐酸将反应混合物的pH值调整到pH＝7，且在真空下去除溶剂。通过使用甲醇/二氯甲烷梯度(纯DCM到含4％MeOH的DCM)作为洗脱剂进行快速柱色谱来纯化残余物。合并相关洗脱部分，并在真空下去除溶剂后，分离出78mg(42％)所要产物。
1H NMR(250MHz，MeOD)δ6.74-7.14(m，2H)，6.42-6.74(m，3H)，6.26-6.38(m，1H)，5.36(宽单峰，1H)，4.53(d，J＝10.66Hz，4H)，4.02-4.40(m，5H)，3.95(t，J＝4.57Hz，5H)，3.37(d，J＝14.16Hz，5H)，2.46-2.60(m，1H)，2.24(d，J＝12.33Hz，1H)，1.03-1.21(m，9H)，0.88(d，J＝6.70Hz，1H)
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 1.69分钟，m/z[M+H]+690.40(MET/CR/1278)。
阶段4：314
将阶段3中间物(73mg，0.107mmol，1.0当量)、HATU(53mg，0.139mmol，1.3当量)、(1R，2S)-1-氨基-2-乙基-环丙烷-1-羰基-(1′-甲基)-环丙烷-磺酰胺(26mg，0.107mmol，1.0当量)和N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)装入7mL小瓶中，并将反应混合物冷却到0℃。逐滴添加二异丙基乙胺(0.112mL，0.642mmol，6当量)。使反应混合物升温到环境温度且再搅拌15小时。在真空下去除溶剂，并通过使用甲醇/二氯甲烷梯度(纯DCM到含4％MeOH的DCM)作为洗脱剂进行快速柱色谱来纯化残余物。合并相关洗脱部分，并在真空下去除溶剂后，分离出30mg(31％)呈灰白色固体状的所要产物。
1H NMR(500MHz，MeOD)δ6.83-7.08(m，2H)，6.69-6.76(m，1H)，6.30-6.67(m，3H)，5.37(宽单峰，1H)，4.54(dd，J＝8.39，16.33Hz，2H)，4.43(t，J＝8.55Hz，1H)，4.33(t，J＝16.02Hz，1H)，4.17-4.23(m，2H)，4.04-4.16(m，2H)，3.93(dt，J＝3.49，12.40Hz，1H)，3.75(t，J＝4.50Hz，4H)，3.24-3.31(m，2H)，2.66-2.75(m，2H)，2.57-2.66(m，4H)，2.35-2.43(m，1H)，2.16(d，J＝8.09Hz，1H)，1.49-1.68(m，9H)，1.10-1.20(m，11H)，1.00(t，J＝7.17Hz，3H)
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 3.86分钟，m/z[M+H]+908.50(MET/CR/1416)。
遵循上文关于制备化合物210所述的程序来制备334、335和336。
335和336的钠盐形成为新颖的且有关此阶段的程序呈现于第2段中。
3种游离NH化合物和2种钠盐化合物的分析数据呈现于第3段中。
钠盐形成程序：335实例
将化合物335(110mg，0.122mmol，1当量，游离NH)装入10mL烧瓶中。添加2mL水，得到白色浆液。逐滴添加0.1N氢氧化钠水溶液(1.16mL，0.116mmol，0.95当量)。再用水(4mL)稀释所得浆液，但观察到未完全溶解。在环境温度下搅拌浆液15小时。此后，反应混合物仍然是白色浆液。测量上清液的pH值为6.5(专用6-8pH试纸范围)。
取出0.25mL等分试样，并在真空下去除溶剂。1H NMR分析显示磺酰胺质子消失(杂乱光谱(messy spectrum))，同时LCMS分析显示100％UV峰值，滞留时间与ITMN-8083游离NH相同(未注意到分解)。在真空下去除剩余反应混合物的溶剂，得到95mg(84％)白色固体。
分析数据：
334
84mg(35％)黄色固体。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)δ9.80(宽单峰，1H)，7.34-7.71(m，2H)，6.85-7.26(m，3H)，6.17-6.82(m，3H)，5.60-5.88(m，1H)，5.50(宽单峰，1H)，5.01-5.36(m，2H)，4.88(d，J＝11.12Hz，1H)，4.55(t，J＝8.15Hz，1H)，4.00-4.34(m，2H)，3.95(s，3H)，2.98-3.45(m，1H)，2.41-2.85(m，5H)，2.00-2.14(m，1H)，1.92(dd，J＝5.94，7.92Hz，1H)，1.57-1.71(m，2H)，1.47(s，3H)，1.39(d，J＝6.55Hz，7H)，1.02-1.17(m，10H)，0.73-0.95(m，2H)
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.28分钟，m/z[M+H]+929.68(MET/CR/1426)。
335
112mg(62％)白色固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 10.11(s，1H)7.50(s，1H)7.43-7.48(m，1H)7.06(s，1H)6.99(d，J＝9.16Hz，1H)6.69-6.90(m，4H)6.57(d，J＝7.32Hz，1H)5.51(d，J＝2.14Hz，1H)4.61(d，J＝10.53Hz，1H)4.46(t，J＝8.32Hz，1H)4.22(d，J＝11.75Hz，1H)4.08-4.15(m，1H)3.99(d，J＝10.53Hz，1H)3.97(s，3H)3.07-3.36(m，1H)2.78-3.08(m，1H)2.70(s，3H)2.60(d，J＝8.39Hz，2H)1.71(dd，J＝8.24，5.49Hz，1H)1.32-1.44(m，9H)1.19-1.30(m，2H)1.14(s，9H)1.06(t，J＝8.77Hz，2H)0.96(t，J＝7.32Hz，3H)
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.29分钟，m/z[M+H]+899.40(MET/CR/1426)
335Na
95mg(84％)白色固体。
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.28分钟，m/z[M+H]+899.41(MET/CR/1426)
336
410mg(55％)白色固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 9.76(s，1H)7.49(s，1H)7.42(d，J＝9.16Hz，1H)7.06(s，1H)7.03(s，1H)6.96(d，J＝9.31Hz，1H)6.85(s，1H)6.74-6.83(m，2H)6.56(d，J＝7.63Hz，1H)5.49(宽单峰，1H)4.60(d，J＝10.22Hz，1H)4.55(t，J＝8.24Hz，1H)4.23(d，J＝11.75Hz，1H)4.07(dd，J＝11.83，3.43Hz，1H)4.00(d，J＝10.38Hz，1H)3.96(s，3H)3.21(五重峰，J＝6.87Hz，1H)2.69-2.71(m，3H)2.64-2.69(m，1H)2.56-2.63(m，1H)1.63-1.77(m，1H)1.56-1.59(m，1H)1.54(s，3H)1.47-1.53(m，1H)1.40(dd，J＝6.87，1.98Hz，6H)1.36(d，J＝7.78Hz，1H)1.23-1.33(m，2H)1.19(dd，J＝9.54，5.57Hz，1H)1.12(s，9H)1.00(t，J＝7.40Hz，3H)0.83-0.94(m，2H)
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 2.42分钟，m/z[M+H]+913.45(MET/CR/1981)
336Na
396mg(94％)白色固体。
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.34分钟，m/z[M+H]+913.39(MET/CR/1426)
制备350和351：
制备化合物B3：
在密封管中，向L-叔亮氨酸(1.0g，7.7mmol)于EtOH(20mL)中的浆液中添加1-氟-2-硝基苯(812μL，7.7mmol)和K2CO3(2.3g，15.4mmol)。加热到110℃保持2小时后，过滤所得红色浆液以去除过量K2CO3，并用DCM洗涤。真空干燥溶剂，且用CH3OH/Et2O(V/V＝l/10)再结晶。获得呈红色固体状的标题化合物(1.7g，87％)。1H NMR：(400MHz，CD3OD)δ1.09(s，lH)，1.16(s，9H)，3.82(s，3H)，6.62(ddd，1H，J＝8.6，7.0，1.2Hz，1H)，7.01(d，J＝8.5Hz，1H)，7.43(ddd，J＝8.9，7.0，1.8Hz，1H)，8.13(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)。
制备化合物B6：
在0℃下，向化合物B4(3.0g，12.1mmol)于DMSO(60ml)中的悬浮液中添加t-BuOK(3.4g，30.2mmol)。搅拌所得混合物1.5小时，接着一次性添加化合物B5(4.4g，13.3mmol)。搅拌反应物l天，并将反应混合物倾倒入冰水中。将水溶液酸化到pH＝4.6，过滤获得白色固体，且在冷冻干燥器中干燥，得到粗化合物B6(4.1g，65.2％)，其未经纯化即直接使用。
制备化合物B8的一般程序：
向化合物B6(200mg，1当量)于无水DCM(10mL)中的溶液中添加胺B7(2当量)，继而添加HATU(1.5当量)和DIPEA(4当量)，并在室温下搅拌反应混合物1天。浓缩所得混合物以去除溶剂，用EtOAc稀释，用缓冲液(pH＝4.0)和饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥且浓缩，得到残余物。通过快速柱色谱法纯化残余物，得到化合物B8。
B8a：426mg，46.8％。
B8b：395mg，46.1％。
制备化合物9的一般程序：
向化合物B8(400mg)于无水DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(2.5mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时，此时LC-MS分析显示反应完成。浓缩反应混合物，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥且浓缩，得到粗化合物B9，其未经进一步纯化即直接使用。
B9a：304mg，90％。
B9b：312mg，92％。
制备化合物B10的一般程序：
向化合物B9(300mg，1当量)的DCM溶液中添加DIPEA(8当量)，接着添加化合物3(1.1当量)，继而添加HATU(1.5当量)。搅拌反应混合物过夜，此时LC-MS分析显示反应完成。通过添加水来淬灭混合物，并用EtOAc萃取。接着经Na2SO4干燥合并的有机层且浓缩。通过制备型TLC(PE∶EA＝1∶1)纯化残余物，得到化合物B10。
B10A：290mg，68％。
B10b：263mg，62％。
制备化合物B11的一般程序：
在室温下，向化合物B10(150mg，1当量)于MeOH(5mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(5N，10当量)。在室温下搅拌反应混合物2天，此时LC-MS分析显示反应完成。将反应容器放入冰水浴中，并用HCl水溶液(1N)将混合物酸化到pH值约6-7。用EtOAc萃取所得混合物，且经Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩，得到粗化合物B11，其未经进一步纯化即直接使用。
11a：141mg，96％。
11b：133mg，92％。
制备最终化合物12的一般程序：
遵循上文提到的一般程序来制备最终化合物B12(350和351)。
350：
50mg，48％。MS(ESI)m/z(M+H)+876.2。
351：
25mg，42％。MS(ESI)m/z(M+H)+874.3。
制备352和353：
制备化合物B14：
遵循用于制备B3的一般程序来制备化合物B14(产率15％)。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ7.04(t，J＝8.0Hz，2H)，6.66(d，J＝8.0Hz，2H)，6.52(t，J＝7.2Hz，1H)，5.42(宽单峰，1H)，3.60(s，1H)，1.01(s，9H)。
制备化合物B15：
使用一般程序来制备最终化合物15。
制备化合物B16：
使用一般程序来制备最终化合物B16。
制备最终化合物B17：
使用一般程序来制备最终化合物B17。使用此方法来制备以下化合物：
352：
120mg，75.4％。MS(ESI)m/z(M+H)+831.5
353：
300mg，67％。MS(ESI)m/z(M+H)+829.5
制备354：
制备化合物B19：
遵循一般程序来制备最终化合物B19。产率：50％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.79(宽单峰，1H)，6.91(s，1H)，6.73-6.63(m，2H)，6.45(d，J＝9.2Hz，1H)，3.74(d，J＝9.2Hz，1H)，1.02(s，9H)。
制备化合物B17：
向化合物B6a(1.1g，2mmol)于无水DCM(30ml)中的溶液中添加DIEA(1.29g，10mmol)，接着添加化合物B19(879mg，3mmol)，继而添加HATU(1.52g，4mmol)。搅拌反应混合物过夜，此时TLC分析显示反应完成。通过添加水淬灭混合物，并用DCM萃取，且干燥合并的有机层并浓缩。由硅胶(PE∶EA＝3∶1)纯化残余物，得到化合物B20(1.31g，79％)。
制备化合物21：
向化合物B20(1.31g，1.58mmol)于甲醇(30ml)和水(10ml)中的溶液中添加LiOH·H2O(2.33g，55.3mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。TLC分析显示反应完成。在冰浴下，用2M HCl水溶液将混合物酸化到pH＝3。用乙酸乙酯萃取所得混合物。干燥合并的有机层且浓缩，得到化合物B21(1.28g，100％)，其未经进一步纯化即直接使用。
制备354：
向化合物B21(1.28g，1.58mmol)于无水DCM(30ml)中的溶液中添加CDI(1.03g，6.36mmol)，并在30℃下搅拌混合物2小时。接着将DBU(2.4g，15.8mmol)添加到混合物中，继而添加环丙基磺酰胺(765mg，6.32mmol)。接着在30℃下搅拌反应混合物过夜，此时TLC分析显示反应完成。通过添加水淬灭混合物，用乙酸乙酯萃取，且干燥合并的有机层并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到354(95mg，7％)。MS(ESI)m/z(M+H)+917.3
制备400和401
制备N-芳基叔亮氨酸氨基酸
一般程序：(2S)-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基氨基)-3，3-二甲基-丁酸(450)
将L-叔亮氨酸(4.0g，30.5mmol，1.0当量)、氯化锂(129mg，3.05mmol，0.1当量)、碘化铜(I)(289mg，1.52mmol，0.05当量)和碳酸铯(7.5g，22.9mmol，0.75当量)装入250mL烧瓶中。添加叔丁醇(100mL)，并在40℃下搅拌所得混合物20分钟，此时乳白色溶液变成蓝色。逐滴添加3-氟-5-三氟甲基-溴苯(7.41g，30.5mmol，1当量)，并在100℃下将反应混合物加热15小时。对等分试样的LCMS分析显示约20％(UV)3-氟-5-三氟甲基-溴苯未反应。再添加碘化铜(I)(289mg，0.05当量)，并在100℃下再搅拌反应混合物24小时。LCMS分析显示约16％(UV)3-氟-5-三氟甲基-溴苯剩余。停止加热，并在真空下去除溶剂，得到蓝色固体。使固体于乙酸乙酯(100mL)与水(100mL)之间分配。用4M盐酸(10mL)将水相的pH值调整到pH＝1。收集有机相，用2M盐酸(2×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在真空下去除溶剂，得到6.90g(77％)呈橙色固体状的标题化合物，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 6.61-6.75(m，2H)6.49(dt，J＝10.68，2.14Hz，1H)4.48(宽单峰，1H)3.79(s，1H)1.11(s，9H)
LC-MS：纯度100％(ELS)90％(UV)，tR 2.14分钟，m/z[M+H]+294.10
遵循关于450所述的一般程序来制备以下氨基酸。
(2S)-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基氨基)-3，3-二甲基-丁酸(451)：
以与450相同的方式制备451。
3.86g(50％)棕色固体。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)δppm 6.93-7.06(m，1H)6.84(dd，J＝5.56，2.97Hz，1H)6.71-6.81(m，1H)6.21(宽单峰，2H)3.73(s，1H)1.10(s，9H)
LC-MS：纯度97％(UV)，tR 2.12分钟，m/z[M+H]+294.00(MET/CR/1278)
制备二甲基-磺酰胺P1/P1′中间物
反应方案：
程序
阶段1a：(1R，2S)-1-(叔丁氧基羰基氨基)-2-乙烯基-环丙烷-1-甲酸(452)：
将(1R，2S)-1-(叔丁氧基羰基氨基)-2-乙烯基-环丙烷-1-甲酸乙酯(61g，0.239mol，1.0当量)和四氢呋喃(700mL)装入放在冰/水浴中的2L圆底烧瓶中。将单水合氢氧化锂(30g，0.714mol，3.0当量)溶解于水(800mL)中，并缓慢添加到混合物中。在50℃下将反应混合物加热18小时。由LCMS监测反应转化，其显示一些起始物质残留，故添加氢氧化锂(20g，0.476mol，2当量)。再搅拌反应物5小时，接着在室温下搅拌2天。由LCMS监测反应转化，其显示完全转化。通过缓慢添加1M盐酸将反应混合物酸化到pH 3，接着用乙酸乙酯(4×900mL)萃取。将有机萃取物汇集，用盐水(600mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩至干。将环己烷(100mL)添加到经干燥的粗物质中且浓缩，得到71.44g(54.0g，100％，针对残余溶剂进行校正)呈浅黄色固体状的标题化合物，其含有残余环己烷(如由1HNMR计算为24.5％，重量比)。所述化合物未经进一步纯化即用于下一步骤中。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 5.79(dt，J＝17.01，9.65Hz，1H)5.27(宽单峰，1H)5.30(d，J＝17.09Hz，1H)5.14(d，J＝10.38Hz，1H)2.20(q，J＝8.85Hz，1H)1.70-1.90(m，1H)1.52-1.63(m，1H)1.45(s，9H)
LC-MS：纯度100％(UV)，m/z[M+Na]+250.00，1.60分钟(MET/CR/1278)。
阶段2a：(1R，2S)-1-(叔丁氧基羰基氨基)-2-乙烯基-环丙烷-1-羰基-(1′-甲基)-环丙烷磺
酰胺(453)：
将(1R，2S)-1-(叔丁氧基羰基氨基)-2-乙烯基-环丙烷-1-甲酸(1.3g，5.72mmol，1.0当量)、二氯乙烷(30mL)和分子筛装入100mL圆底烧瓶中。在室温下搅拌混合物15分钟。滤出分子筛，并用二氯乙烷(2×5mL)洗涤。逐份添加1，1′-羰基二咪唑(1.29g，8.01mmol，1.4当量)，并在50℃下剧烈搅拌反应混合物1小时，直至注意到不再有气体放出为止。逐份添加二甲基磺酰胺(1.70g，13.62mmol，1.7当量)，继而逐滴添加DBU(3.2mL，21.63mmol，2.7当量)。在50℃下再继续搅拌15小时，此时对反应混合物的LCMS分析显示起始物质完全消耗。用0.5M盐酸(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤反应混合物，经硫酸钠干燥且过滤。通过使用甲醇∶二氯甲烷梯度(纯二氯甲烷到含2％甲醇的二氯甲烷)进行快速柱色谱来纯化残余物。合并相关洗脱部分，并去除溶剂后，分离出1.5g(78％)呈白色固体状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.90-9.88(m，1H)5.46-5.73(m，2H)5.14(d，J＝10.38Hz，1H)2.90(s，6H)2.12(q，J＝8.70Hz，1H)1.87(dd，J＝7.93，5.80Hz，1H)1.45(宽单峰，9H)1.23-1.38(m，1H)。LC-MS：纯度99％(UV)，m/z[M+Na]+356.35，1.32分钟(MET/CR/1278)
制备400和401
反应方案：
阶段1b：合成N-boc-P1/P1′/P2中间物(454)：
将化合物453(1.5g，4.50mmol，1.0当量)和二噁烷(3mL)装入50mL圆底烧瓶中，并在冰浴上冷却反应混合物。添加4M HCl的二噁烷溶液(15mL)，并在环境温度下搅拌反应混合物1小时。此后，对等分试样的LCMS分析显示反应完成。在真空下去除溶剂，并将残余物与二氯甲烷(2×30mL)一起共沸2次。所述残余物未经进一步纯化即用于下一步骤中。
将MMQ-脯氨酸衍生物(2.05g，4.05mmol，0.9当量)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)装入50mL圆底烧瓶中，并将反应混合物冷却到0℃。逐份添加HATU(2.2g，5.85mmol，1.3当量)，继而添加二异丙基乙胺(4mL，22.5mmol，5.0当量)。在0℃下再继续搅拌15分钟。接着将氨基酸残余物的N，N-二甲基甲酰胺溶液(5mL)添加到反应混合物中。在环境温度下再搅拌反应混合物2小时，此时对等分试样的LCMS分析显示反应完成。在真空下去除溶剂，并将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中。用水(2×100mL)洗涤有机相，经硫酸钠干燥，过滤且在真空下去除溶剂。通过使用乙酸乙酯∶庚烷梯度(1∶9到7∶3的乙酸乙酯∶庚烷)进行快速柱色谱来纯化残余物。合并相关洗脱部分，并去除溶剂后，分离出2.40g(83％)呈浅黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 9.82(s，1H)7.92(d，J＝9.16Hz，1H)7.51(s，1H)7.24(d，J＝9.16Hz，1H)7.07(宽单峰，1H)7.05(s，1H)5.71-5.85(m，1H)5.43(宽单峰，1H)5.30(d，J＝17.09Hz，1H)5.17(d，J＝10.38Hz，1H)4.38(t，J＝7.93Hz，1H)4.00(s，3H)3.82-3.96(m，2H)3.20(七重峰，J＝6.82Hz，1H)2.93(s，6H)2.70(s，3H)2.60(d，J＝6.10Hz，2H)2.11(q，J＝8.65Hz，1H)1.97(dd，J＝8.01，5.87Hz，1H)1.47(s，9H)1.40-1.44(m，1H)1.39(d，J＝7.78Hz，6H)
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 2.48分钟，m/z[M+H]+743.30(MET/CR/1981)
阶段1b：合成P1/P1′/P2中间物(455)：
将阶段1b中间物(1.4g，1.884mmol，1当量)和二噁烷(3mL)装入50mL圆底烧瓶中，并在冰浴上冷却反应混合物。添加4M HCl的二噁烷溶液(15mL)，并在环境温度下搅拌反应混合物1.5小时。此后，对等分试样的LCMS分析显示反应完成。在真空下去除溶剂，并将残余物与二氯甲烷(2×30mL)一起共沸2次，得到1.41g(99％)呈米色固体状的所要产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
1H NMR(250MHz，MeOD)δppm 9.19(s，1H)8.41(d，J＝9.44Hz，1H)7.77(s，1H)7.67(s，1H)7.58(d，J＝9.44Hz，1H)5.86(宽单峰，1H)5.49-5.71(m，1H)5.22-5.37(m，1H)5.14(dd，J＝10.36，1.22Hz，1H)4.70-4.83(m，1H)4.05(s，3H)3.96(s，2H)3.03(宽单峰，1H)2.78-2.93(m，6H)2.60(s，4H)2.31(s，1H)1.84-1.98(m，1H)1.42(d，J＝6.85Hz，6H)1.34(dd，J＝9.44，5.63Hz，1H)
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 1.55分钟，m/z[M+H]+643.25(MET/CR/1981)
阶段3b：合成400：
将(2S)-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基氨基)-3，3-二甲基-丁酸(118mg，0.404mmol，1.0当量)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中，并逐份添加HATU(200mg，0.525mmol，1.3当量)。在环境温度下搅拌反应混合物10分钟，接着冷却到0℃。一次性添加二异丙基乙胺(0.422mL，2.424mmol，6.0当量)，继而添加阶段2b中间物(274mg，0.404mmol，1.0当量)。在环境温度下搅拌反应物15小时，此时对等分试样的LCMS分析显示反应完成。在真空下去除溶剂，并使残余物于水(20mL)与乙酸乙酯(15mL)之间分配。再用水(3×15mL)洗涤有机相，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩至干。通过使用乙酸乙酯∶庚烷梯度(纯庚烷到1∶1的乙酸乙酯∶庚烷)进行快速柱色谱来纯化残余物。合并相关洗脱部分，并去除溶剂后，分离出106mg(29％)呈米色固体状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 9.93(宽单峰，1H)7.45-7.54(m，1H)7.34-7.44(m，1H)7.22-7.26(m，1H)6.98-7.08(m，2H)6.78-6.91(m，2H)6.38-6.52(m，2H)5.63-5.81(m，1H)5.43-5.55(m，1H)5.19-5.28(m，1H)5.09-5.19(m，1H)4.39-4.52(m，2H)4.12-4.22(m，1H)4.02-4.11(m，1H)3.92-4.02(m，3H)3.80-3.90(m，1H)3.12-3.26(m，1H)2.84-2.98(m，6H)2.65-2.74(m，3H)2.52-2.64(m，2H)1.99-2.11(m，1H)1.88-1.99(m，1H)1.34-1.42(m，6H)1.07-1.16(m，9H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.22分钟，m/z[M+H]+918.29(MET/CR/1426)
阶段1b：合成401：
遵循与400相同的方法来制备401。
120mg(32％)米色固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 9.89(宽单峰，1H)7.46-7.54(m，2H)7.05(s，1H)7.01(d，J＝9.16Hz，1H)6.91(宽单峰，1H)6.65(s，1H)6.55(d，J＝8.24Hz，1H)6.37(d，J＝10.83Hz，1H)5.68-5.79(m，1H)5.24(d，J＝17.24Hz，1H)5.16(d，J＝10.53Hz，1H)4.84(d，J＝10.07Hz，1H)4.48(t，J＝8.32Hz，1H)4.17-4.24(m，1H)4.09-4.17(m，1H)3.92-3.98(m，4H)3.20(七重峰，J＝6.69Hz，1H)2.90(d，J＝2.29Hz，6H)2.68(s，3H)2.55-2.66(m，2H)1.99-2.04(m，1H)1.91-1.98(m，1H)1.40(d，J＝6.87Hz，6H)1.26-1.34(m，2H)1.13(s，9H)
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.28分钟，m/z[M+H]+918.30(MET/CR/1426)
制备402和新颖衍生物
制备N-芳基叔亮氨酸氨基酸
反应方案：
阶段1c：(2S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酸叔丁酯(456)：
将叔亮氨酸(1.5g，11.43mmol，1.0当量)和乙酸叔丁酯(30mL)装入100mL圆底烧瓶中，并将反应混合物冷却到0℃。逐滴添加过氯酸(1.72g，1mL，17.2mmol，1.5当量)，并使反应混合物升温到环境温度且再搅拌48小时。用水(50mL)、接着1M盐酸(30mL)洗涤有机相。合并水相，并用1M碳酸钾水溶液将pH值调整到9。用二氯甲烷(3×40mL)萃取水相。合并第一有机相与二氯甲烷萃取物，经硫酸钠干燥，过滤且在真空下去除溶剂(注意：所要产物具有低沸点—保持布琪(Büchi)批料冷却且保持压力为约100毫巴(mbar))。通过使用乙酸乙酯∶庚烷(1∶1)作为洗脱剂进行快速柱色谱来纯化残余物。合并相关洗脱部分，并去除溶剂后，分离出1.20g(56％)呈无色油状的标题化合物。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)δppm 3.03(s，1H)1.56(s，2H)1.48(s，9H)0.97(s，9H)
阶段2c：(2S)-2-(3-甲基-5-三氟甲基苯基氨基)-3，3-二甲基-丁酸叔丁酯(457)：
将乙酸铜(II)(250mg，1.37mmol，1.1当量)和
分子筛(200mg)装入50mL圆底烧瓶中。一次性添加二氯甲烷(10mL，预先用空气饱和)。添加(2S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酸叔丁酯(233mg，1.25mmol，1.0当量)，且再搅拌反应混合物5分钟。添加3-甲基-5-三氟甲基苯硼酸(500mg，2.49mmol，2当量)，继而添加吡啶(0.200mL，2.49mmol，2当量)。在空气氛围下搅拌反应混合物过夜。添加1M盐酸(20mL)。收集有机层，并用二氯甲烷(20mL)萃取水相两次。合并有机萃取物，经硫酸钠干燥，过滤且在真空下去除溶剂。通过使用乙酸乙酯∶庚烷梯度(纯庚烷到含2.5％乙酸乙酯的庚烷)进行快速柱色谱来纯化残余物。合并相关洗脱部分，并去除溶剂后，分离出260mg(73％)呈浅黄色油状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 6.79(s，1H)6.69(s，1H)6.64(s，1H)3.67(s，1H)2.31(s，3H)1.43(s，9H)1.08(s，9H)
LC-MS：纯度96％(UV)，tR 2.78分钟，m/z[M+H]+346.15(MET/CR/1278)
阶段2c：(2S)-2-(3-氯-5-三氟甲基苯基氨基)-3，3-二甲基-丁酸叔丁酯(458)：
遵循与457相同的方法来制备458。
132mg(36％)黄色胶状物。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)δppm 6.93(s，1H)6.71-6.83(m，2H)4.45(d，J＝9.75Hz，1H)3.65(d，J＝9.90Hz，1H)1.39-1.51(m，9H)1.01-1.14(m，9H)
LC-MS：纯度97％(UV)，tR 5.90分钟，m/z [M-tBu+H]+309.90(MET/CR/1416)
阶段2c：(2S)-2-(3-氟-5-三氟甲氧基苯基氨基)-3，3-二甲基-丁酸叔丁酯(459)：
遵循与457相同的方法来制备459。
194mg(50％)黄色胶状物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 6.23-6.34(m，3H)4.39-4.46(m，1H)3.60(d，J＝10.07Hz，1H)1.44(s，9H)1.06(s，9H)
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.73分钟，m/z[M-tBu+H]+309.95(MET/CR/1416)
阶段3c：(2S)-2-(3-甲基-5-三氟甲基苯基氨基)-3，3-二甲基-丁酸(460)：
将(2S)-2-(3-甲基-5-三氟甲基苯基氨基)-3，3-二甲基-丁酸叔丁酯(260mg，0.858mmol，1当量)溶解于4M HCl的二噁烷溶液(4.2mL)中。在密封管中，将反应物在60℃下加热15小时。对反应等分试样的LCMS分析显示酯裂解完成。在真空下去除溶剂且再于真空下干燥残余物，得到219mg(88％)呈浅黄色胶状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 6.82(s，1H)6.69(s，1H)6.63(s，1H)3.81(s，1H)2.32(s，3H)1.11(s，9H)
LC-MS：纯度95％(UV)，tR 2.19分钟，m/z[M+H]+290.05(MET/CR/1278)
阶段3c：(2S)-2-(3-氯-5-三氟甲基苯基氨基)-3，3-二甲基-丁酸(461)：
遵循与460相同的方法来制备461。
166mg(98％)米色固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 6.97(s，1H)6.79(s，1H)6.76(s，1H)4.42(宽单峰，1H)3.83(s，1H)1.21-1.31(m，1H)1.11(s，9H)
LC-MS：纯度87％(UV)，tR 4.81分钟，m/z[M+H]+309.95(MET/CR/1416)
阶段3c：(2S)-2-(3-氟-5-三氟甲氧基苯基氨基)-3，3-二甲基-丁酸(462)：
遵循与460相同的方法来制备462。
159mg(97％)米色固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 6.33(d，J＝9.16Hz，1H)6.27-6.31(m，2H)4.40(宽单峰，1H)3.55-3.85(m，2H)1.10(s，9H)
LC-MS：纯度95％(UV)，tR 4.67分钟，m/z[M+H]+310.00(MET/CR/1416)
制备P2/P1/P1′构筑嵌段(507)
(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[2-(3′-异丙基-噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-氧基]-脯氨酸：
将(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基-脯氨酸(24.25g，105mmol，1.0当量)和二甲亚砜(350mL)装入2L圆底烧瓶中。在环境温度下，经10分钟逐份添加叔丁醇钾(23.56g，210mmol，2.0当量)。在环境温度下搅拌反应混合物1小时，同时颜色由浅黄色变成暗橙色。逐份添加2-(4-异丙基噻唑-2-基)-4-氯-7-甲氧基-8-甲基-喹啉(35.00g，105mmol，1.0当量)，形成棕色粘性残余物。再添加二甲亚砜(150mL)以帮助试剂溶解，并在35℃下再继续搅拌20分钟。因为反应混合物仍极稠，故再添加二甲亚砜(300mL)。在28℃下搅拌所得混合物15小时，此时对反应混合物的LCMS分析显示反应完成。用甲醇(300mL)稀释反应混合物，并搅拌30分钟。将反应混合物冷却到环境温度，并分成两部分以便于处理。如下以相同方式处理两部分。用乙酸乙酯(500mL)和水(300mL)稀释混合物。用1M盐酸(约80mL)将水相酸化到pH 3，并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并有机萃取物，用水(5×350mL)和盐水(300mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在真空下去除溶剂，分别得到24g和25g粗产物。通过在500g二氧化硅上且以二氯甲烷∶甲醇梯度(纯二氯甲烷到含5％甲醇的二氯甲烷)洗脱进行干柱快速色谱来独立地纯化各固体。合并相关洗脱部分，并去除溶剂后，分离出20.6g(37％)和21.7g(39％)呈黄色固体状的所要产物。合并产量为42.3g(76％)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 7.89-8.03(m，1H)7.44-7.56(m，1H)7.24(d，J＝9.16Hz，1H)7.04(宽单峰，1H)5.39(宽单峰，1H)4.69(s，1H)4.47-4.60(m，1H)4.00(s，3H)3.98(宽单峰，1H)3.78-3.88(m，1H)3.18-3.25(m，1H)2.71(s，3H)1.47(s，9H)1.42-1.45(m，1H)1.40(d，J＝6.71Hz，6H)1.36-1.38(m，1H)
LC-MS：纯度100％(UV)，m/z[M+Na]+550.20，2.65分钟(MET/CR/1981)。
化合物507
在氮气下，将(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[2-(3′-异丙基-噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-氧基]-脯氨酸(25.00g，47.38mmol，1.0当量)和N，N-二甲基甲酰胺(200mL)装入1L圆底烧瓶中。在0℃下，添加HATU(21.62g，56.86mmol，1.2当量)和二异丙基乙胺(50mL，284.3mmol，6.0当量)，并在环境温度下再搅拌反应混合物30分钟。在0℃下，经15分钟逐滴添加预先溶解于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的(1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基-环丙烷-1-羰基-(1′-甲基)环丙烷-磺酰胺盐酸盐(13.98g，49.75mmol，1.05当量)，并在环境温度下继续搅拌2小时。由LCMS监测反应转化，其显示起始物质完全消耗。在真空下去除溶剂，并使残余物于水(0.5L)与乙酸乙酯(0.5L)之间分配，由此沉淀出固体。分离各相，并使固体于乙酸乙酯(1.5L)与水(3L)之间分配。合并有机相，用水(2×1L)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在真空下去除溶剂。通过使用庚烷∶酸乙酯梯度(4∶1到纯EtOAc)进行干柱快速色谱来纯化残余物。合并相关洗脱部分并去除溶剂后，分离出21.0g(59％)呈黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 9.79(宽单峰，1H)7.93(d，J＝9.00Hz，1H)7.51(宽单峰，1H)7.24(d，J＝9.16Hz，1H)7.16(宽单峰，1H)7.05(s，1H)5.65-5.88(m，1H)5.37-5.48(m，1H)5.30(d，J＝17.09Hz，1H)5.17(d，J＝10.38Hz，1H)4.40(t，J＝7.78Hz，1H)4.00(s，3H)3.92(宽单峰，2H)3.12-3.30(m，1H)2.71(s，3H)2.54-2.68(m，2H)2.12(q，J＝8.70Hz，1H)1.99(dd，J＝8.09，5.80Hz，1H)1.61-1.78(m，3H)1.52(s，2H)1.44-1.50(m，9H)1.33-1.43(m，7H)0.76-0.95(m，2H)
LC-MS：纯度98％(UV)，m/z[M+H]+754.45，2.50分钟(MET/CR/1981)。
制备新颖衍生物
制备402：
将MMQ-脯氨酸中间物(5.404g，72.0mmol，1当量)溶解于二噁烷(10mL)中，接着逐份添加4M HCl的二噁烷溶液(50mL)。在环境温度下搅拌反应混合物15小时，此时对等分试样的LCMS分析显示反应完成。在真空下去除溶剂且固体(463)未经纯化即用于下一步骤中。
将氨基酸(460，160mg，0.554mmol，1.1当量)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(7mL)中，并逐份添加HATU(214mg，0.565mmol，1.1当量)。在环境温度下搅拌反应混合物10分钟，接着冷却到0℃。一次性添加二异丙基乙胺(390mg，3.03mmol，6当量)，继而添加MMQ-脯氨酸中间物(463，348mg，0.504mmol，1.0当量)。在环境温度下搅拌反应物15小时，此时对等分试样的LCMS分析显示反应完成。在真空下去除溶剂，并使残余物于水(20mL)与乙酸乙酯(20mL)之间分配。再用水(20mL)洗涤有机相，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩至干。通过使用甲醇∶二氯甲烷梯度(纯二氯甲烷到含3％甲醇的二氯甲烷)进行快速柱色谱来纯化残余物。须再次重复柱色谱法，因为初始产物纯度仍受HATU副产物污染。使用相同梯度来重复第二次柱色谱法。合并相关洗脱部分，并去除溶剂后，分离出199mg(43％)呈黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 9.87(宽单峰，1H)7.50(宽单峰，1H)7.40(d，J＝9.16Hz，1H)7.24(宽单峰，1H)7.06(s，1H)6.96(d，J＝9.31Hz，1H)6.66(d，J＝9.16Hz，2H)6.48(s，1H)5.61-5.75(m，1H)5.50(宽单峰，1H)5.26(d，J＝17.09Hz，1H)5.15(d，J＝10.83Hz，1H)4.61(d，J＝9.16Hz，1H)4.55(t，J＝8.24Hz，1H)4.07-4.23(m，2H)4.00(宽单峰，1H)3.95(s，3H)3.16-3.29(m，1H)2.67(s，3H)2.56-2.65(m，1H)2.05-2.13(m，1H)2.03(s，3H)1.93(dd，J＝7.93，6.10Hz，1H)1.68(dt，J＝10.80，5.36Hz，2H)1.58-1.65(m，2H)1.49(s，3H)1.40(dd，J＝6.71，1.83Hz，6H)1.12(s，9H)0.77-0.92(m，2H)
LC-MS：纯度92％(UV)，tR 5.40分钟，m/z[M+H]+925.29(MET/CR/1426)
制备403
遵循与402相同的方法来制备403。
224mg(48％)白色固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 9.82(宽单峰，1H)7.50(s，1H)7.46(d，J＝9.16Hz，1H)7.12(宽单峰，1H)7.05(s，1H)6.99(d，J＝9.16Hz，1H)6.82(s，1H)6.71(s，1H)6.67(s，1H)5.66-5.74(m，1H)5.52(宽单峰，1H)5.26(d，J＝17.24Hz，1H)5.15(d，J＝10.53Hz，1H)4.82(d，J＝10.22Hz，1H)4.54(t，J＝8.32Hz，1H)4.16-4.21(m，1H)4.12(dd，1H)3.98(s，1H)3.96(s，3H)3.20(七重峰，J＝6.92Hz，1H)2.68(s，3H)2.64(d，J＝8.39Hz，2H)2.08(q，J＝8.70Hz，1H)1.94(dd，J＝7.86，6.18Hz，1H)1.66-1.72(m，1H)1.59-1.65(m，1H)1.49(s，3H)1.41-1.44(m，1H)1.40(d，J＝8.24Hz，6H)1.12(s，9H)0.77-0.91(m，2H)
LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.49分钟，m/z[M+H]+945.25(MET/CR/1426)
制备404
遵循与402相同的方法来制备404。
243mg(55％)白色固体。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 9.82(宽单峰，1H)7.53(d，J＝9.16Hz，1H)7.50(s，1H)7.12(宽单峰，1H)7.01-7.07(m，2H)6.24(s，1H)6.16-6.22(m，2H)5.65-5.74(m，1H)5.51(宽单峰，1H)5.26(d，J＝17.09Hz，1H)5.15(d，J＝10.38Hz，1H)4.77(d，J＝10.07Hz，1H)4.55(t，J＝8.24Hz，1H)4.19(d，1H)4.10(dd，1H)3.97(s，3H)3.92(d，J＝10.22Hz，1H)3.20(七重峰，J＝6.94Hz，1H)2.69(s，3H)2.65(d，J＝8.09Hz，2H)2.08(q，J＝8.65Hz，1H)1.94(t，1H)1.66-1.72(m，1H)1.59-1.64(m，1H)1.49(s，3H)1.41-1.44(m，1H)1.40(d，J＝7.02Hz，6H)1.11(s，9H)0.79-0.90(m，2H)
LC-MS：纯度97％(UV)，tR 5.37分钟，m/z[M+H]+945.25(MET/CR/1426)
制备405
遵循与402相同的方法来制备405。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ：10.37(s，1H)，8.73(s，1H)，7.62(d，1H)，7.51(s，1H)，7.46(d，1H)，7.21(d，1H)，6.68-6.72(m，2H)，6.58(ddd，1H)，6.42(dd，1H)，6.22(ddd，1H)，5.64(m，1H)，5.48-5.58(m，2H)，5.16(dd，1H)，5.05(dd，1H)，4.43(d，1H)，4.34(dd，1H)，4.14(d，1H)，3.97(m，1H)，3.93(s，3H)，3.15(m，1H)，2.57(s，3H)，2.50-2.56(m，1H)，2.10-2.22(m，2H)，1.64(dd，1H)，1.28-1.41(m，11H)，1.05(s，9H)，0.86-0.90(m，2H)。
制备406
遵循与402相同的方法来制备406。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ：10.37(s，1H)，8.73(s，1H)，7.65(d，1H)，7.53(s，1H)，7.48(d，1H)，7.21(d，1H)，6.65-6.73(m，2H)，6.60(ddd，1H)，6.43(ddd，1H)，6.23(ddd，1H)，5.65(m，1H)，5.51-5.60(m，2H)，5.20(dd，1H)，5.09(dd，1H)，4.45(d，1H)，4.36(dd，1H)，4.16(d，1H)，3.97-4.00(m，1H)，3.96(s，3H)，3.18(m，1H)，2.78(s，6H)，2.50-2.56(m，1H)，2.09-2.24(m，2H)，1.67(dd，1H)，1.35(d，3H)，1.33(d，3H)，1.26-1.30(m，2H)，1.07(s，9H)。
HPLC方法：
可以类似于制备化合物295所用的方式来制备以下化合物。
可以类似于制备化合物295所用的方式来制备以下化合物。
实例A：NS3-NS4蛋白酶分析法
NS3与NS4A-2复合物的形成
用分析缓冲液将重组大肠杆菌或杆状病毒全长NS3稀释到3.33μM，并将物质转移到艾本多夫管(eppendorf tube)中，且放入4℃冰箱中的水浴中。添加用分析缓冲液稀释到8.3mM的适量NS4A-2，以与上述NS3体积相等(换算因子为3.8mg/272μL分析缓冲液)。将物质转移到艾本多夫管中，并放入4℃冰箱中的水浴中。
平衡到4℃后，在艾本多夫管中将等体积的NS3与NS4A-2溶液组合，用手动移液器轻轻混合，并在4℃水浴中培育混合物15分钟。混合物的最终浓度为1.67μM NS3、4.15mM NS4A-2(NS4A-2达到2485倍摩尔过量)。
在4℃下培育15分钟后，移出NS3/NS4A-2艾本多夫管，并将其放入室温水浴中，保持10分钟。将NS3/NS4A-2分成适当体积的数等份，并于-80℃下储存(大肠杆菌NS3在分析法中以2nM操作，每等份试样25μL；BV NS3在分析法中以3nM操作，每等份试样30μL)。
实例B：NS3抑制分析法
步骤a.将样品化合物溶解于DMSO中达到10mM，接着用DMSO稀释到2.5mM(1∶4)。通常，将2.5mM浓度化合物添加到分析板中，在稀释后即得到分析抑制曲线中50mM的起始浓度。用分析缓冲液连续稀释化合物以提供较低浓度的测试溶液。
步骤b.将大肠杆菌NS3/NS4A-2稀释到4nM NS3(以1∶417.5稀释1.67μM储备液-18μL 1.67μM储备液+7497μL分析缓冲液)。将BV NS3/NS4A-2稀释到6nM NS3(以1∶278.3稀释1.67μM储备液-24μL 1.67μM储备液+6655μL分析缓冲液)。
步骤c.使用手动多道移液器(multichannel pipettor)，并当心不要将气泡引入板中，将50μL分析缓冲液添加到黑色科斯塔(Costar)96孔聚丙烯储存板的孔A01-H01中。
步骤d.使用手动多道移液器，并当心不要将气泡引入板中，将50μL步骤b的经稀释NS3/NS4A-2添加到步骤c中的板的孔A02-H12中。
步骤e.使用手动多道移液器，并当心不要将气泡引入板中，将步骤a中药物稀释板各孔中的25μL内含物转移到步骤d中分析板中的相应孔中。转移每行化合物时更换多道移液器上的管头。
步骤f.使用手动多道移液器，并当心不要将气泡引入板中，通过将步骤e中分析板各孔中75μL内含物中的35μL抽吸并分配5次来混合这些孔中的内含物。混合每行孔时更换多道移液器上的管头。
步骤g.用聚苯乙烯板盖覆盖板，并在室温下将来自步骤f的含有NS3蛋白酶和样品化合物的板预培育10分钟。
在预培育步骤g的板的同时，在15mL聚丙烯离心管中稀释RETS1底物。将RETS1底物稀释到8μM(以1∶80.75稀释646μM储备液-65μL 646μM储备液+5184μL分析缓冲液)。
在预培育步骤g中的板后，使用手动多道移液器将25μL底物添加到板上所有孔中。如步骤f中一般，通过混合孔中100μL内含物中的65μL内含物，迅速混合板中各孔的内含物。
在分子仪器公司(Molecular Devices)的SpectraMax Gemini XS板读取器上以动力学模式读取板。读取器设置：读取时间：30分钟，时间间隔：36秒，读数：51个，激发λ：335nm，发射λ：495nm，截止(cutoff)：475nm，自动混合：关闭，校准：一次，PMT：高，读数/孔：6个，Vmax点：21或28/51，视反应线性长度而定。
使用四参数曲线拟合方程式来测定IC50，并使用以下Km将其转化为Ki：
全长大肠杆菌NS3-2.03μM
全长BV NS3-1.74μM
其中，Ki＝IC50/(1+[S]/Km)。
通过ELISA定量HCV亚基因组复制子GS4.3中的可选择标记蛋白新霉素磷酸转移
酶II(NPTII)
稳定维持于HuH-7肝癌细胞中的HCV亚基因组复制子(I377/NS3-3′，寄存编号：AJ242652)是根据罗曼(Lohmann)等人，科学(Science)285：110-113(1999)产生。自费城癌症研究所福克斯蔡司癌症研究中心(Institute for Cancer Research，Fox Chase Cancer Center；宾夕法尼亚州费城(Philadelphia，Pennsylvania))的克里斯托弗希格(Christoph Seeger)博士处获得含有复制子的细胞培养物(称为GS4.3)。
在37℃、5％CO2下，将GS4.3细胞维持于补充有200mM L-谷氨酰胺(100×)(吉博25030-081(Gibco 25030-081))、非必需氨基酸(NEAA)(拜耳怀克13-114E(Biowhittaker 13-114E))、热灭活(HI)胎牛血清(FBS)(海克伦SH3007.03(Hyclone SH3007.03))和750μg/mL遗传霉素(geneticin；G418)(吉博10131-035)的DMEM(吉博11965-092)中。每2到3天以1∶3或1∶4再分细胞。
在分析前24小时，收集GS4.3细胞，进行计数，并在96孔板(科斯塔3585(Costar3585))中以7500个细胞/孔接种于100μL标准维持培养基(上述)中，且在上述条件下培育。为起始分析，去除培养基，用PBS(吉博10010-023)洗涤细胞一次，并添加90μl分析培养基(DMEM、L-谷氨酰胺、NEAA、10％HI FBS，无G418)。以分析培养基将抑制剂制成10×储备液(自10μM 3倍稀释到56pM最终浓度，最终DMSO浓度为1％)，将10μL所述储备液添加到一式两份的孔中，摇动板以进行混合，并如上述培育72小时。
NPTII Elisa试剂盒是从艾吉塔有限公司(AGDIA，Inc.)(针对新霉素磷酸转移酶II的化合物直接ELISA测试系统，PSP 73000/4800)。遵循制造商的说明，并作出一些修改。补足10×PEB-1溶解缓冲液以包括500μM PMSF(西格玛P7626(Sigma P7626)，于异丙醇中的50mM储备液)。培育72小时后，用PBS洗涤细胞一次，并每孔添加150μL含有PMSF的PEB-1。在室温下剧烈振荡板15分钟，接着于-70℃下冷冻。将板解冻，充分混合溶解产物，并将100μl溶解产物涂覆于NPTII Elisa板上。作出标准曲线。汇集来自DMSO处理的对照细胞的溶解产物，用含有PMSF的PEB-1连续稀释，并以在150μL到2.5μL范围内的初始溶解产物量涂覆于ELISA板中一式两份的孔上。另外，一式两份，仅涂覆100μL缓冲液作为空白。将板密封，并在室温下轻轻振荡2小时。捕捉培育后，用PBS-T(0.5％吐温-20(Tween-20)，PBS-T是ELISA试剂盒中所提供)洗涤板5次，每次300μL。为进行检测，按照说明书，在PBS-T中进行酶结合物稀释液MRS-2(5×)的1×稀释，向其中添加酶结合物A与B的1∶100稀释液。将板再密封，并在室温下，于振荡下覆盖培育2小时。接着重复洗涤步骤，并添加100μL室温TMB底物。培育约30分钟(室温、振荡、覆盖)后，用50μL 3M硫酸使反应停止。在450nm下，于分子仪器公司(Molecular Devices)Versamax板读取器上读取板。
抑制剂作用表示为DMSO处理的对照信号的百分比，并使用以下四参数方程式来计算抑制曲线：y＝A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))，其中C为半数最大活性或EC50。
活性实例：
下表显示活性化合物的实例。
B指示EC50或IC50＞1μM
C指示EC50或IC50介于0.1μM与1μM之间
D指示EC50或IC50低于0.1μM
NA意思是不能得到数据。
结论
已开发出HCV NS3蛋白酶的有效小分子抑制剂。
虽然已参考本发明的特定实施例来描述本发明，但所属领域技术人员应了解，在不脱离本发明的真正精神和范围的情况下可进行各种改变且可进行等效物的取代。此外，可作出许多修改以使特定情形、物质、物质组合物、方法、方法步骤与本发明的目的、精神和范围相适应。预期所有这些修改都在所附权利要求书的范围内。
Claims (90)
1.一种下式所表示的化合物，
或其医药学上可接受的盐，
其中Ar为任选经取代的稠合双环杂芳基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的异吲哚啉基；
z为0或1；
G为
B为任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的杂芳基；
Ro为H或C1-12烃基；
D为C1-10烷基或NR11R12，其中R11和R12独立地为H或C1-5烷基且其中R11与R12可连接形成一个或一个以上环；且
E为C1-6烃基；
其限制条件为所述化合物不为：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中z为0。
3.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中G为
4.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中Ar为任选经取代的喹啉基。
5.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中Ar为任选经取代的喹啉-4-基。
6.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中Ar为：
7.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其进一步由下式表示：
其中B为任选经取代的苯并噻唑基、任选经取代的苯并噁唑基、任选经取代的苯基或任选经取代的5元或6元杂芳基；且
E为乙基、乙烯基或环丙基。
8.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，其中Ar为：
9.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中Ar为任选经取代的3-(噻唑-2-基)异喹啉基。
10.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中Ar为任选经取代的苯并噻唑-2-基，B为任选经取代的苯基且D为C4-6烃基。
11.根据权利要求1至3和10中任一权利要求所述的化合物，其中Ar为苯并噻唑-2-基，其具有0到3个独立地选自以下的取代基：CF3、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCF3和
其中x为1、2或3。
12.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中Ar为任选经取代的苯并咪唑-2-基且B为任选经取代的苯基。
13.根据权利要求1至3和12中任一权利要求所述的化合物，其中Ar为苯并咪唑-2-基，其具有0到3个独立地选自以下的取代基：CF3、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCF3和
其中x为1、2或3。
14.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中：
Ar为任选经取代的异吲哚啉-2-基；
z为1；且
B为任选经取代的苯基；
其限制条件为如果D为环丙基，那么：B为氟三氟-甲基苯基且E为环丙基。
15.根据权利要求1至3和14所述的化合物，其中Ar为异吲哚啉-2-基，其具有0到3个独立地选自以下的取代基：CF3、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCF3和
其中x为1、2或3。
16.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中Ar为未经取代的异喹啉基。
17.根据权利要求1至16中任一权利要求所述的化合物，其中B为任选经取代的苯基。
18.根据权利要求1至16中任一权利要求所述的化合物，其中B为苯基，其具有1到3个独立地选自以下的取代基：CF3、F、Cl、Br、I、C1-3烷基、OCH3和OCF3。
19.根据权利要求1至16中任一权利要求所述的化合物，其中B为任选经取代的苯并噁唑-2-基。
20.根据权利要求1至16中任一权利要求所述的化合物，其中B为苯并噁唑-2-基，其具有1到3个独立地选自以下的取代基：CF3、F、Cl、Br、I、C1-3烷基、OCH3和OCF3。
21.根据权利要求1至16中任一权利要求所述的化合物，其中B为任选经取代的苯并噻唑-2-基。
22.根据权利要求1至16中任一权利要求所述的化合物，其中B为苯并噻唑-2-基，其具有1到3个独立地选自以下的取代基：CF3、F、Cl、Br、I、C1-3烷基、OCH3和OCF3。
23.根据权利要求1至16中任一权利要求所述的化合物，其中B为任选经取代的5元或6元杂芳基。
24.根据权利要求1至16中任一权利要求所述的化合物，其中B为吡啶基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、噻吩基或呋喃基；且B具有1到3个独立地选自以下的取代基：CF3、F、Cl、Br、I、C1-3烷基、OCH3和OCF3。
25.根据权利要求1至24中任一权利要求所述的化合物，其中D为1-甲基环丙基。
26.根据权利要求1至24中任一权利要求所述的化合物，其中D为环丙基。
27.根据权利要求1至24中任一权利要求所述的化合物，其中D为N(CH3)2。
28.根据权利要求1至27中任一权利要求所述的化合物，其中E为C1-6烷基。
29.根据权利要求1至27中任一权利要求所述的化合物，其中E为乙基。
30.根据权利要求1至27中任一权利要求所述的化合物，其中E为乙烯基。
31.根据权利要求1至27中任一权利要求所述的化合物，其中E为环丙基。
32.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
33.根据权利要求1所述的化合物，其进一步由下式表示：
其中虚线表示存在或不存在的键；
X为-CO-或单键；
R2为芳基或杂芳基，其具有0到3个独立地选自以下的取代基：-CO2H、-CO2-C1-4烷基、卤基、-CF3、-OCF3、-CN、-CO(CH2)2NMe2、
Y为-CO-或-SO2-；
R4为氢或C1-4烷基；且
1)A为
且
R1为具有0到6个取代基的异喹啉基；或具有1到3个独立地选自-F和-NHCOR3的取代基的异吲哚啉基，且
R3为C1-10烷基、C1-10烷基醚、C1-10烷基胺或其组合，
其限制条件为如果R1为4-氟异吲哚啉-2-基，那么R2不为4-氟苯基、3-三氟甲基苯基或5-三氟甲基吡啶-3-基；
或
2)A为
且
R1为3-氯苯基，
其限制条件为如果R4为氢，那么R2不为4-氟苯基。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中R2为苯基，其具有0到3个独立地选自以下的取代基：-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-OCF3、-CN、-CO(CH2)2NMe2、
且
Y为-CO-或-SO2-。
35.根据权利要求33至34中任一权利要求所述的化合物，其进一步由下式表示：
36.根据权利要求33至35中任一权利要求所述的化合物，其进一步由下式表示：
其中R2为苯基，其具有0到3个独立地选自以下的取代基：-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-OCF3、-CN、-CO(CH2)2NMe2、
且
Y为-CO-或-SO2-。
37.根据权利要求33至35中任一权利要求所述的化合物，其进一步由下式表示：
38.根据权利要求33至35中任一权利要求所述的化合物，其进一步由下式表示：
39.根据权利要求33至35中任一权利要求所述的化合物，其进一步由下式表示：
40.根据权利要求33至35中任一权利要求所述的化合物，其进一步由下式表示：
41.根据权利要求33至40中任一权利要求所述的化合物，其中R4为氢。
42.根据权利要求33或34所述的化合物，其进一步由下式表示：
43.根据权利要求33至35、37、38、41和42中任一权利要求所述的化合物，其中X为单键。
44.根据权利要求33所述的化合物，其选自：
45.根据权利要求33所述的化合物，其进一步由下式表示：
46.根据权利要求33所述的化合物，其进一步由下式表示：
47.一种医药组合物，其包含医药学上可接受的赋形剂和根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物。
48.一种抑制NS3/NS4蛋白酶活性的方法，其包含使NS3/NS4蛋白酶与根据权利要求1至46中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求47所述的组合物接触。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述接触是在体内进行。
50.根据权利要求48所述的方法，其进一步包含鉴别感染丙型肝炎的受试者，和对所述受试者投予有效治疗所述感染的量的所述化合物。
51.根据权利要求49所述的方法，其中所述方法进一步包含对所述个体投予有效量的核苷类似物。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述核苷类似物选自利巴韦林(ribavirin)、左旋韦林(levovirin)、伟拉咪定(viramidine)、L-核苷和艾沙托立宾(isatoribine)。
53.根据权利要求49所述的方法，其中所述方法进一步包含对所述个体投予有效量的人免疫缺陷病毒1蛋白酶抑制剂。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述蛋白酶抑制剂为利托那韦(ritonavir)。
55.根据权利要求49所述的方法，其中所述方法进一步包含对所述个体投予有效量的NS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂。
56.根据权利要求49所述的方法，其中所述方法进一步包含对所述个体投予有效量的干扰素-γ(IFN-γ)。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述IFN-γ是以约10μg到约300μg的量皮下投予。
58.根据权利要求48所述的方法，其中所述方法进一步包含对所述个体投予有效量的干扰素-α(IFN-α)。
59.根据权利要求58所述的方法，其中所述IFN-α为单聚乙二醇化复合IFN-α，其是以每8天到每14天的给药间隔投予。
60.根据权利要求58所述的方法，其中所述IFN-α为单聚乙二醇化复合IFN-α，其是以每7天一次的给药间隔投予。
61.根据权利要求58所述的方法，其中所述IFN-α为INFERGEN复合IFN-α。
62.根据权利要求49所述的方法，其进一步包含投予有效量的选自以下的药剂：3′-叠氮胸苷、2′，3′-二脱氧肌苷、2′，3′-二脱氧胞苷、2-，3-二脱氢-2′，3′-二脱氧胸苷、可比韦(combivir)、阿巴卡韦(abacavir)、阿德福韦酯(adefovir dipoxil)、西多夫韦(cidofovir)和肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂。
63.根据权利要求49所述的方法，其中持续病毒反应得以实现。
64.根据权利要求48所述的方法，其中所述接触是离体进行。
65.一种治疗个体的肝纤维化的方法，所述方法包含对所述个体投予有效量的根据权利要求1所述的化合物。
66.根据权利要求65所述的方法，其中所述方法进一步包含对所述个体投予有效量的核苷类似物。
67.根据权利要求66所述的方法，其中所述核苷类似物选自利巴韦林、左旋韦林、伟拉咪定、L-核苷和艾沙托立宾。
68.根据权利要求65所述的方法，其中所述方法进一步包含对所述个体投予有效量的人免疫缺陷病毒1蛋白酶抑制剂。
69.根据权利要求68所述的方法，其中所述蛋白酶抑制剂为利托那韦。
70.根据权利要求65所述的方法，其中所述方法进一步包含对所述个体投予有效量的NS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂。
71.根据权利要求65所述的方法，其中所述方法进一步包含对所述个体投予有效量的干扰素-γ(IFN-γ)。
72.根据权利要求71所述的方法，其中所述IFN-γ是以约10μg到约300μg的量皮下投予。
73.根据权利要求65所述的方法，其中所述方法进一步包含对所述个体投予有效量的干扰素-α(IFN-α)。
74.根据权利要求73所述的方法，其中所述IFN-α为单聚乙二醇化复合IFN-α，其是以每8天到每14天的给药间隔投予。
75.根据权利要求73所述的方法，其中所述IFN-α为单聚乙二醇化复合IFN-α，其是以每7天一次的给药间隔投予。
76.根据权利要求73所述的方法，其中所述IFN-α为INFERGEN复合IFN-α。
77.根据权利要求65所述的方法，其进一步包含投予有效量的选自以下的药剂：3′-叠氮胸苷、2′，3′-二脱氧肌苷、2′，3′-二脱氧胞苷、2-，3-二脱氢-2′，3′-二脱氧胸苷、可比韦、阿巴卡韦、阿德福韦酯、西多夫韦和肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂。
78.一种增强感染丙型肝炎病毒的个体的肝功能的方法，所述方法包含对所述个体投予有效量的根据权利要求1至46中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求47所述的组合物。
79.根据权利要求78所述的方法，其中所述方法进一步包含对所述个体投予有效量的核苷类似物。
80.根据权利要求79所述的方法，其中所述核苷类似物选自利巴韦林、左旋韦林、伟拉咪定、L-核苷和艾沙托立宾。
81.根据权利要求78所述的方法，其中所述方法进一步包含对所述个体投予有效量的人免疫缺陷病毒1蛋白酶抑制剂。
82.根据权利要求81所述的方法，其中所述蛋白酶抑制剂为利托那韦。
83.根据权利要求78所述的方法，其中所述方法进一步包含对所述个体投予有效量的NS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂。
84.根据权利要求78所述的方法，其中所述方法进一步包含对所述个体投予有效量的干扰素-γ(IFN-γ)。
85.根据权利要求84所述的方法，其中所述IFN-γ是以约10μg到约300μg的量皮下投予。
86.根据权利要求78所述的方法，其中所述方法进一步包含对所述个体投予有效量的干扰素-α(IFN-α)。
87.根据权利要求86所述的方法，其中所述IFN-α为单聚乙二醇化复合IFN-α，其是以每8天到每14天的给药间隔投予。
88.根据权利要求86所述的方法，其中所述IFN-α为单聚乙二醇化复合IFN-α，其是以每7天一次的给药间隔投予。
89.根据权利要求86所述的方法，其中所述IFN-α为INFERGEN复合IFN-α。
90.根据权利要求78所述的方法，其进一步包含投予有效量的选自以下的药剂：3′-叠氮胸苷、2′，3′-二脱氧肌苷、2′，3′-二脱氧胞苷、2-，3-二脱氢-2′，3′-二脱氧胸苷、可比韦、阿巴卡韦、阿德福韦酯、西多夫韦和肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂。
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