MX2008016369A

MX2008016369A - Nuevos inhibidores de la replicacion del virus de hepatitis c.

Info

Publication number: MX2008016369A
Application number: MX2008016369A
Authority: MX
Inventors: Leonid Beigelman; Lawrence M Blatt; Steven W Andrews; Timothy Kercher; Scott Seiwert; April L Kennedy
Original assignee: Intermune Inc
Priority date: 2006-07-05
Filing date: 2007-07-05
Publication date: 2009-02-10
Also published as: US20080019942A1; US20100209391A1; JP2009542690A; EP2044032A2; CA2657035A1; AR061817A1; RU2008152171A; WO2008005511A8; WO2008005511A3; TW200815430A; WO2008005511A2; US7781474B2; AU2007269606A1; KR20090024834A

Abstract

Las modalidades proporcionan compuestos de la Formula general I, así como composiciones, incluyendo composiciones farmacéuticas, que comprenden el compuesto objetivo. Las modalidades proporcionan compuestos de la Formula general II, así como composiciones, incluyendo composiciones farmacéuticas, que comprenden el compuesto objetivo. Las modalidades proporcionan compuestos de la Formula general III, así como composiciones, incluyendo composiciones farmacéuticas, que comprenden el compuesto objetivo. Las modalidades proporcionan además métodos de tratamiento, incluyendo métodos para tratar una infección del virus de hepatitis C y métodos para tratar fibrosis hepática, incluyendo los métodos en general administrar a un individuo con necesidad de la misma una cantidad efectiva del compuesto o composición objetivo.

Description

NUEVOS INHIBIDORES DE LA REPLICACION DEL VIRUS DE HEPATITIS C SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de E.U. No. 60/819,128, presentada en Julio 6 de 2006, y 60/818,914 presentada en Julio 5 de 2006 ambas incorporadas en la presente mediante la referencia en su totalidad. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos, procesos para su síntesis, composiciones y métodos para el tratamiento de una infección por virus de hepatitis C (VHC) . Descripción de la Técnica Relacionada La infección por virus de hepatitis C (VHC) es la infección crónica de transmisión sanguínea más común en los Estados Unidos. Aunque los números de nuevas infecciones han declinado, la carga de infección crónica es sustancial, con estimados de los Centros para el Control de las Enfermedades de 3.9 millones (1.8%) de personas infectadas en los Estados Unidos. La enfermedad hepática crónica es la décima causa principal de muerte entre adultos en los Estados Unidos, y responde por aproximadamente 25,000 muertes anualmente, o aproximadamente 1% de todas las muertes. Los estudios indican que el 40% de la enfermedad hepática crónica se relaciona con VHC, dando como resultado un estimado de 8,000- 10,000 muertes cada año. La enfermedad hepática asociada al VHC en etapa terminal es la indicación más frecuente para el transplante de hígado entre adultos. La terapia antiviral de la hepatitis C crónica ha evolucionado rápidamente durante la última década, con mejoras significativas observadas en la eficacia del tratamiento. No obstante, incluso con terapia de combinación utilizando IFN- pegilado más ribavirina, de 40% a 50% de los pacientes fallan a la terapia, i.e., no responden o recaen. Estos pacientes no tienen actualmente una alternativa terapéutica efectiva. En particular, los pacientes que tienen fibrosis o cirrosis avanzada en la biopsia hepática, se encuentran en riesgo significativo de desarrollar complicaciones de enfermedad hepática avanzada, incluyendo, ascitis, ictericia, sangrado variceal, encefalopatía y falla hepática progresiva, así como un riesgo marcadamente incrementado de carcinoma hepatocelular. La alta prevalencia de la infección por VHC crónica tiene importantes implicaciones en la salud pública para la carga futura de la enfermedad hepática crónica en los Estados Unidos. Los datos derivados de la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) indican que un gran incremento en la tasa de nuevas infecciones por VHC ocurrió a partir de fines de los 60' s hasta el principio de los 80' s, particularmente entre personas entre 20 y 40 años de edad.

Se estima que el número de personas con infección por VHC de larga duración de 20 años o mayor, podría más que cuadruplicarse de 1990 a 2015, de 750,000 a más de 3 millones. El incremento proporcional en las personas infectadas en 30 o 40 años sería incluso mayor. Dado que el riesgo de la enfermedad hepática crónica relacionada con VHC se relaciona con la duración de la infección, incrementando progresivamente el riesgo de cirrosis para las personas infectadas por más de 20 años, esto dará como resultado un incremento sustancial en la morbilidad y mortalidad relacionada a la cirrosis entre los pacientes infectados entre los años de 1965-1985. El VHC es un virus de ARN envuelto de cadena positiva en la familia Flaviviridae . El genoma de ARN del VHC monocatenario es de aproximadamente 9500 nucleótidos de longitud y tiene un solo marco abierto de lectura (ORF) que codifica para una sola poliproteína grande de aproximadamente 3000 aminoácidos. En células infectadas, esta poliproteína se desdobla en múltiples sitios mediante proteasas celulares y virales para producir las proteínas estructurales y no estructurales (NS) del virus. En el caso del VHC, la generación de proteínas no estructurales maduras (NS2, NS3, NS4 , NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) se efectúa mediante dos proteasas virales. La primera proteasa viral se desdobla en la unión NS2-NS3 de la poliproteína. La segunda proteasa viral es serina proteasa contenida en la región de terminación N de NS3 (referida en la presente como "NS3 proteasa") . La NS3 proteasa media todos los eventos de desdoblamiento subsecuentes en sitios corriente abajo relativos a la posición de NS3 en la poliproteina (i.e., sitios localizados entre la terminación C de NS3 y la terminación C de la poliproteina) . La NS3 proteasa exhibe actividad tanto en cis, en el sitio de desdoblamiento de NS3-NS4, como en trans, para los sitios NS4A-NS4B, NS4B-NS5A y NS5A-NS5B restantes. Se cree que la proteina NS4A sirve para múltiples funciones, actuando como un cofactor para la NS3 proteasa y ayudando posiblemente en la localización de membrana de NS3 y otros componentes de replicasa viral. Aparentemente, la formación del complejo entre NS3 y NS4A es necesaria para los eventos de procesamiento mediados por NS3 y mejora la eficiencia proteolitica en todos los sitios reconocidos por NS3. La NS3 proteasa también exhibe actividades de nucleósido trifosfatasa y ARN helicasa. NS5B es una ARN polimerasa dependiente del ARN, implicada en la replicación del ARN de VHC. Literatura METAVIR (1994) Hepatology 20:15-20; Brunt (2000) Hepatol. 31:241-246; Alpini (1997) J. Hepatol. 27:371-380; Baroni et al., (1996) Hepatol. 23:1189-1199; Czaja et al., (1989) Hepatol. 10:795-800; Grossman et al., (1998) J.

Gastroenterol. Hepatol . 13:1058-1060; Rockey y Chung (1994) J. Invest. Med. 42:660-670; Sakaida et al., (1998) J. Hepatol. 28:471-479; Shi et al., (1997) Proc. Nati Acad Sci. EUA 94:10663-10668; Baroni et al., (1999) Liver 19:212-219; Lortat-Jacob et al., (1997) J. Hepatol. 26:894-903; Llorent et al-, (1996) J. Hepatol 24:555-563; Patente de E.U. No. 5,082,659; Solicitud de Patente Europea EP 294,160; Patente de E.U. No. 4,806,347; Balish et al., (1992) J. Infect. Diseases 166:1401-1403; Katayama et al., (2001) J. Viral Hepatitis 8:180-185; Patente de E.U. No. 5,082,659; Patente de E.U. No. 5, 190,751; Patente de E.U. No, 4, 806, 347; andl et al., (1992) Br. J. Haematol. 81:516-519; Solicitud de Patente Europea No. 294,160; Patente Canadiense No. 1,321,348; Solicitud de Patente Europea No. 276,120; Wandl et al., (1992) Sem. Oncol. 19:88-94; Balish et al., (1992) J. Infectious Diseases 166:1401-1403; Van Dijk et al., (1994) Int. J. Cáncer 56:262-268; Sundmacher et al., (1987) Current Eye Res. 6:273-276; Patentes de E.U. Nos. 6,172,046; 6,245,740; 5,824,784; 5,372,808; 5,980,884; Solicitudes de Patente Internacional Publicadas WO 96/21468; WO 96/11953; WO 00/59929; WO 00/66623; WO 2003/064416; WO 2003/064455; WO 2003/064456; WO 97/06804; WO 98/17679; WO 98/22496; WO 97/43310; WO 98/46597; WO 98/46630; WO 99/07733; WO 99/07734; WO 00/09543; WO 00/09558; WO 99/38888; WO 99/64442; WO 99/50230; WO 95/33764; Torre et al., (2001) J. Mol. Virol. 64:455-459; Bekkering et al., (2001) J. Hepatol. 34:435-440; Zeuzem et al., (2001) Gastroenterol . 120:1438-1447; Zeuzem (1999) J. Hepatol. 31:61-64; Keeffe y Hollinger (1997) Hepatol. 26 : 101S-107S; Wills (1990) Clin. Pharmacokinet . 19:390-399; Haethcote et al . , (2000) New Engl . J. Med. 343:1673-1680; Husa y Husova (2001) Bratisl. Lek. Listy 102:248-252; Glue et al., (2000) Clin. Pharmacol. 68:556-567; Bailón et al., (2001) Bioconj . Chem. 12:195-202; y Neumann et al., (2001) Science 282:103; Zalipsky (1995) Adv. Drug Delivery Reviews S. 16, 157-182; Mann et al., (2001) Lancet 358:958-965; Zeuzem et al., (2000) New Engl. J. Med. 343:1666-1672; Patentes de E.U. Nos. 5,663,388; 5,866,684; 6,018,020; 5,869,253; 6, 608,027; 5,985,265; 5, 908,121; 6,177,074; 5,985,263; 5,711,944; 5,382,657 y 5,908,121; Oshborn et al., (2002) J. Pharmacol Exp. Therap. 303:540-548; Sheppard et al., (2003) Nat. Immunol. 4:63-68; Chang et al., (1999) Nat. Biotechnol. 17:793-797; Adolf (1995) Múltiple Sclerosis 1 Supl. 1:S44-S47; Chu et al., Tet . Lett . (1996), 7229-7232; Ninth Conference on Antiviral Research, Urabandai, Fukyshima, Japón (1996) (Antiviral Research (1996), 30:1, A23 (extracto 19)); Steinkuhler et al., Biochem. 37:8899-8905; Ingallinella et al., Biochem. 37:8906-8914. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Las presentes modalidades proporcionan compuestos de la Fórmula general I: (I) o una sal, profármaco o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: R1 y R2 son cada uno independientemente grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados de H, halógeno, CN, CF3, alcoxilo Ci_8, alquilo Ci-s, cicloalquilo C3_7, cicloalquil-alquilo C4-i0, arilalquilo C7-10 o heteroarilalquilo ¿-i2, o R1 y R2 tomados conjuntamente forman un anillo de cicloalquilo C3_7, arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido ; R3 y R4 son cada uno independientemente residuos sustituidos o no sustituidos seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo Ci_8, cicloalquilo C3_7, cicloalquil-alquilo C4-10, arilalquilo C7_i0 y heteroarilalquilo C6-i2 o R3 y R4 tomados conjuntamente forman un anillo de cicloalquilo C3-7 sustituido o no sustituido; R5 es un residuo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo Ci-s, cicloalquilo C3_7, cicloalquil-alquilo C4_io, arilo, arilalquilo C7-i0, heteroarilo, heteroarilalquilo s-12, alquilo-Ci-8-NHC (0) 0Rla, -cicloalquilo-C3-7-NHC (0) 0Rla, cicloalquil-alquilo-C4-io-NHC (0) 0Rla, -arilo-NHC (0) 0Rla, arilalquilo-C-7-xo-NHC (0) 0Rla, -heteroarilo-NHC (0) 0Rla y heteroarilalquilo-C6_i2-NHC (0) 0Rla; Y tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste de -C (0) NHS (0) 2Rla, -C (0) NHS (0) 2NRlaRlb, C(0)C(0)NRlaRlb, C(0)C(0)0H, -C(0)NHRla, -C(0)Rla, -C(0)0Rla, -C (O)NHC (0) Rla y -C(0)0H; en donde Rla y Rlb son cada uno independientemente grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo C1- 6 , cicloalquilo C3-7, cicloalquil-alquilo C4-10, arilo, arilalquilo C7_i0, heteroarilo, y heteroarilalquilo C6_i2 o NRlaRlb forman una amina secundaria cíclica de alquilo sustituida o no sustituida de tres a seis miembros, o NRlaRlb es un anillo heteroarilo o heterocíclico . Las presentes modalidades proporcionan compuestos de la fórmula general II: R5 ^O 0 (II) o una sal, profármaco o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: (a) Zi es un grupo configurado para el enlace de hidrógeno a un residuo de imidazol His57 de NS3 proteasa y para el enlace de hidrógeno a un átomo de nitrógeno Glyl37 de NS3 proteasa; (b) ??' es un grupo configurado para formar una interacción no polar con al menos un pequeño residuo SI' de NS3 proteasa seleccionado del grupo que consiste de Lysl36, Glyl37, Serl38, His57, Gly58, Gln41 Gly42 y Phe43; (c) L es un grupo de enlace que consiste de 1 a 5 átomos seleccionados del grupo que consiste de carbono, oxigeno, nitrógeno, hidrógeno y azufre; (d) P2 se selecciona del grupo que consiste de arilo no sustituido, arilo sustituido, heteroarilo no sustituido, heteroarilo sustituido, heterociclico no sustituido y heterociclico sustituido; encontrándose P2 colocado por L para formar una interacción no polar con al menos un pequeño residuo S2 de NS3 proteasa seleccionado del grupo que consiste de His57, Argl55, Val78, Asp79 y Gln80; y (e) R5 es un residuo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo Ci_8, cicloalquilo C3-7, cicloalquil-alquilo C4_io, arilo, arilalquilo C7_i0, heteroarilo, heteroarilalquilo C6-i2, alquilo-Ci-8-NHC (O) ORla, -cicloalquilo-C3_7-NHC (O) ORla, cicloalquil-alquilo-C -io- -NHC(0)OR , arilo-NHC (O) OR , arilalquilo-C7-io-NHC (O) ORla, -heteroarilo-NHC (0) ORla y heteroarilalquilo-C6-i2-NHC (0) 0RLA; en donde Rla es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil-alquilo C4-10, arilo, arilalquilo C7-10, heteroarilo, y heteroarilalquilo C6-i2 · Las presentes modalidades proporcionan compuestos de la Fórmula general III: (III) o una sal, profármaco o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: \ H |-N V A es OH O 3 R4 ; R3 y R4 son cada uno independientemente residuos sustituidos o no sustituidos seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo Ci-a, cicloalquilo C3-7, cicloalquil-alquilo C4-10, arilalquilo C7_10 y heteroarilalquilo C6-12 o R3 y R4 tomados conjuntamente forman un anillo de cicloalquilo C3-7 sustituido o no sustituido; R5a es un residuo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo Ci-s, cicloalquilo C3-7, cicloalquil-alquilo C4-i0, arilo, arilalquilo C7-10, heteroarilo, y heteroarilalquilo C6-12; Y tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste de -C (0) NHS (0) 2Rla, -C (0) NHS (0) 2NRlaRlb, C(0)C(0)NRlaRlb, C(0)C(0)0H, -C(0)NHRla, -C(0)Rla, -C(0)0Rla, -C(0)NHC(0)Rla y -C(0)0H; en donde Rla y Rlb son cada uno independientemente grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3_7, cicloalquil-alquilo C4-i0, arilo, arilalquilo C7_io, heteroarilo, y heteroarilalquilo C6-i2 o NRlaRlb forma una amina secundaria cíclica de alquilo sustituida o no sustituida de tres a seis miembros, o NRlaRlb es un anillo heteroarilo o heterocíclico; y Z es CH2 o tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste de >NC(0)R2a, >NC(0)0R2a, >NC (0) NR2aR2b, >NS (0)2NR2aR2b y >NR2a; en donde Ra y R2b son cada uno independientemente grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo C1- 6 , cicloalquilo C3_7, cicloalquil-alquilo C4-10, arilo, arilalquilo C7-10, heteroarilo, y heteroarilalquilo C6-i2 o NR2aR2b forma una amina secundaria cíclica de alquilo sustituida o no sustituida de tres a seis miembros, o NR2aR2b es un anillo heteroarilo o heterocíclico.

Las presentes modalidades proporcionan un método para inhibir la actividad de NS3/NS4 proteasa que comprende poner en contacto una NS3/NS4 proteasa con un compuesto descrito en la presente. Las presentes modalidades proporcionan un método para tratar la hepatitis modulando la NS3/NS4 proteasa, que comprende poner en contacto una NS3/NS4 proteasa con un compuesto descrito en la presente. Las modalidades preferidas proporcionan una composición farmacéutica que comprende: a) un compuesto preferido; y b) un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las modalidades preferidas proporcionan un método para tratar una infección por virus de hepatitis C en un individuo, comprendiendo el método administrar al individuo una cantidad efectiva de una composición que comprende un compuesto preferido. Las modalidades preferidas proporcionan un método para tratar la fibrosis hepática en un individuo, comprendiendo el método administrar al individuo una cantidad efectiva de una composición que comprende un compuesto preferido . Las modalidades preferidas proporcionan un método para incrementar la función hepática en un individuo que tiene infección por virus de hepatitis C, comprendiendo el método administrar al individuo una cantidad efectiva de una composición que comprende un compuesto preferido. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES Definiciones Como se utiliza en la presente, el término "fibrosis hepática", utilizado de manera intercambiable en la presente con "fibrosis de hígado", se refiere al crecimiento de tejido de cicatrización en el hígado que puede ocurrir en el contexto de una infección de hepatitis crónica. Los términos "individuo", "huésped", "sujeto" y "paciente" se utilizan de manera intercambiable en la presente, y se refieren a un mamífero, incluyendo, pero sin limitarse a, primates, incluyendo simios y humanos. Como se utiliza en la presente, el término "función hepática" se refiere a una función normal del hígado, incluyendo, pero sin limitarse a, una función sintética, incluyendo, pero sin limitarse a, síntesis de proteínas tales como proteínas de suero (e.g., albúmina, factores de coagulación, alcalina fosfatasa, aminotransferasas (e.g., alanina transaminasa , aspartato transaminasa) , 5'-nucleosidasa, ?-glutaminiltranspeptidasa, etc.), síntesis de bilirrubina, síntesis del colesterol, y síntesis de ácidos biliares; una función metabólica del hígado, incluyendo, pero sin limitarse a, metabolismo de carbohidratos, metabolismo de aminoácidos y amonio, metabolismo de hormonas, y metabolismo de lípidos; desintoxicación de drogas exógenas; una función hemodinámica , incluyendo hemodinámica visceral y portal; y lo similar . El término "respuesta viral sostenida" (SVR: referida también como "respuesta sostenida" o una "respuesta duradera"), como se utiliza en la presente, se refiere a la respuesta de un individuo a un régimen de tratamiento para la infección por VHC, en términos de titulación de VHC en suero. Generalmente, una "respuesta viral sostenida" se refiere a ARN de VHC no detectable (e.g., menos que aproximadamente 500, menos que aproximadamente 200, o menos que aproximadamente 100 copias del genoma por milímetro de suero) encontrado en el suero del paciente durante un período de al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente dos meses, al menos aproximadamente tres meses, al menos aproximadamente cuatro meses, al menos aproximadamente cinco meses o al menos aproximadamente seis meses después de cesar el tratamiento. "Pacientes que fallan al tratamiento" como se utiliza en la presente, se refiere generalmente a pacientes infectados con VHC que fallaron en su respuesta a la terapia previa para VHC (referidos como "que no responden") o que respondieron inicialmente a la terapia previa, pero en quienes no se mantuvo la respuesta terapéutica (referidos como "recurrentes"). La terapia previa generalmente puede incluir el tratamiento con monoterapia de IFN-a o terapia de combinación de IFN-a, en donde la terapia de combinación puede incluir la administración de IFN- y un agente antiviral tal como ribavirina. Como se utilizan en la presente, los términos "tratamiento", "tratar" y lo similar, se refieren a obtener un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado. El efecto puede ser profiláctico en términos de evitar completa o parcialmente una enfermedad o un síntoma de la misma y/o puede ser terapéutico en términos de una cura parcial o completa para una enfermedad y/o un efecto adverso atribuible a la enfermedad. "Tratamiento", como se utiliza en la presente, cubre cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamífero, particularmente un humano, e incluye: (a) evitar que se presente la enfermedad en un sujeto que puede encontrarse predispuesto a la enfermedad, pero que aún no se ha diagnosticado que la tiene; (b) inhibir la enfermedad, i.e., evitar su desarrollo; y (c) aliviar la enfermedad, i.e., ocasionar la regresión de la enfermedad. Los términos "individuo", "huésped", "sujeto" y "paciente" se utilizan de manera intercambiable en la presente y se refieren a un mamífero, incluyendo, pero sin limitarse a, murinos, simios, humanos, animales mamíferos de granja, animales mamíferos para deportes, y mascotas mamíferos . Como se utiliza en la presente, el término "agonista del receptor de interferón Tipo I" se refiere a cualquier ligando de origen natural o de origen no natural del receptor humano de interferón Tipo I, que se une a y ocasiona una transducción de señal a través de el receptor. Los agonistas del receptor de interferón Tipo I incluyen interferones, incluyendo interferones de origen natural, interferones modificados, interferones sintéticos, interferones pegilados, proteínas de fusión que comprenden un interferón y una proteína heteróloga, interferones de arrastre; anticuerpos específicos para un receptor de interferón; agonistas químicos no péptido; y lo similar. Como se utiliza en la presente, el término "agonista del receptor de interferón Tipo II" se refiere a cualquier ligando de origen natural o de origen no natural del receptor humano de interferón Tipo II, que se une a y ocasiona una transducción de señal a través de el receptor. Los agonistas del receptor de interferón Tipo II incluyen interferón-? humano nativo, especies de IFN-? recombinante, especies de IFN-? glicosilado, especies de IFN-? pegilado, especies de IFN-? modificadas o variantes, proteínas de fusión de IFN-?, agonistas de anticuerpo específicos para el receptor, agonistas no péptido, y lo similar. Como se utiliza en la presente, el término "un agonista del receptor de interferón Tipo III" se refiere a cualquier ligando de origen natural o de origen no natural del receptor alfa de IL-28 humano ("IL-28R"), cuya secuencia de aminoácidos se describe por Sheppard et al., infra, que se une a y ocasiona una transducción de señal a través del receptor . Como se utiliza en la presente, el término "agonista del receptor de interferón" se refiere a cualquier agonista del receptor de interferón Tipo I, agonista del receptor de interferón Tipo II o agonista del receptor de interferón Tipo III. El término "evento de dosificación" como se utiliza en la presente, se refiere a la administración de un agente antiviral a un paciente que lo necesita, cuyo evento puede abarcar una o más liberaciones de un agente antiviral desde un dispositivo de suministro de drogas. Por tanto, el término "evento de dosificación", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, la instalación de un dispositivo de suministro continuo (e.g., una bomba u otro sistema inyectable de liberación controlada) ; y una sola inyección subcutánea seguida por la instalación de un sistema de suministro continuo. "Suministro continuo" como se utiliza en la presente (e.g., en el contexto del "suministro continuo de una sustancia a un tejido") pretende referirse al movimiento del fármaco hacia un sitio de suministro, e.g., dentro de un tejido de una manera que proporciona el suministro de una cantidad deseada de la sustancia dentro del tejido durante un periodo de tiempo seleccionado, en donde se recibe aproximadamente la misma cantidad del fármaco por el paciente a cada minuto durante el periodo de tiempo seleccionado. "Liberación controlada" como se utiliza en la presente (e.g., en el contexto de "liberación controlada del fármaco") pretende abarcar la liberación de la sustancia (e.g., agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III, e.g., IFN-a) a una tasa, intervalo y/o cantidad seleccionada o de otra manera controlable, que no se encuentra sustancialmente influenciada por el entorno de uso. "Liberación controlada" abarca, por tanto, pero no se limita necesariamente a, el suministro sustancialmente continuo y al suministro por patrones (e.g., suministro intermitente durante un periodo de tiempo que se interrumpe durante intervalos de tiempo regulares o irregulares) . "Por patrones" o "temporal" como se utiliza en el contexto del suministro de drogas, significa el suministro de una droga en un patrón, generalmente un patrón sustancialmente regular, durante un periodo de tiempo pre-seleccionado (e.g., diferente a un periodo asociado con por ejemplo, una inyección rápida) . Suministro de drogas "por patrones" o "temporal" pretende abarcar el suministro del fármaco en una tasa o rango de tasas incrementado, disminuido, sustancialmente constante o pulsatorio (e.g., la cantidad de droga por unidad de tiempo o el volumen de la formulación de droga por unidad de tiempo) y abarca además el suministro que es continuo o sustancialmente continuo o crónico . El término "dispositivo de suministro controlado de droga" pretende abarcar cualquier dispositivo en donde la liberación (e.g., tasa, tiempo de liberación) de una droga u otra sustancia deseada contenida en la misma, se controla por o se determina mediante el dispositivo mismo y no se influencia sustancialmente por el entorno de uso, o la liberación a una tasa que puede reproducirse dentro del entorno de uso. Por "sustancialmente continuo" corno se utiliza, por ejemplo, en el contexto de "infusión sustancialmente continua" o "suministro sustancialmente continuo" pretende referirse al suministro del fármaco de una manera que se interrumpe sustancialmente durante un periodo pre-seleccionado de suministro del fármaco, en donde la cantidad de droga recibida por el paciente durante cualquier intervalo de 8 horas en el período pre-seleccionado nunca cae a cero. Además, suministro de droga "sustancialmente continuo" puede abarcar también el suministro de una droga a una tasa o rango de tasas pre-seleccionado sustancialmente constante (e.g., la cantidad de droga por unidad de tiempo o el volumen de la formulación de droga por unidad de tiempo) que se interrumpe sustancialmente durante un período pre-seleccionado de suministro de droga. Por "estado sustancialmente estable" como se utiliza en el contexto de un parámetro biológico gue puede variar como una función de tiempo, se entiende gue el parámetro biológico exhibe un valor sustancialmente constante durante un curso de tiempo, de tal manera gue el área bajo la curva definida por el valor del parámetro biológico como una función de tiempo durante cualguier período de 8 horas durante el curso de tiempo (AUC 8 horas) se encuentra no más de aproximadamente 20% por arriba o de aproximadamente 20% por debajo, y preferentemente no más de aproximadamente 15% por arriba o de aproximadamente 15% por debajo, y más preferentemente no más de aproximadamente 10% por arriba o de aproximadamente 10% por debajo, del área promedio bajo la curva del parámetro biológico durante un período de 8 horas durante el curso de tiempo (AUC 8 horas promedio) . El AUC 8 horas promedio se define como el cociente (g) del área bajo la curva del parámetro biológico durante la totalidad del curso de tiempo (AUC total) dividido entre el número de intervalos de 8 horas en el curso de tiempo (total/3 días), i.e., g = (AUC total) / (total/3 días). Por ejemplo, en el contexto de la concentración en suero de una droga, la concentración en suero del fármaco se mantiene en un estado sustancialmente estable durante un curso de tiempo en el gue el área bajo la curva de concentración en suero del fármaco al paso del tiempo durante cualquier periodo de 8 horas durante el curso de tiempo (AUC 8 horas) es de no más de aproximadamente 20% por arriba o de aproximadamente 20% por debajo del área promedio bajo la curva de concentración en suero del fármaco durante un periodo de 8 horas en el curso de tiempo (AUC 8 horas promedio), i.e., el AUC 8 horas es de no más de aproximadamente 20% por arriba o de aproximadamente 20% por debajo del AUC 8 horas promedio para la concentración en suero del fármaco durante el curso de tiempo. El término "alquilo" utilizado en la presente, se refiere a un radical monovalente de cadena recta o ramificada de desde uno hasta veinte átomos de carbono, incluyendo, pero sin limitarse a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-hexilo y lo similar. El término "halo" utilizado en la presente se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. El término "alcoxi" utilizado en la presente se refiere a un radical de alquilo de cadena recta o ramificada covalentemente unido a la molécula de origen a través de un enlace -O--. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, n-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi y lo similar. El término "alquenilo" utilizado en la presente se refiere a un radical monovalente de cadena recta o ramificada de desde dos hasta veinte átomos de carbono que contiene una unión doble de carbono incluyendo, pero sin limitarse a, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-l-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y lo similar. El término "alquinilo" utilizado en la presente se refiere a un radical monovalente de cadena recta o ramificada de desde dos hasta veinte átomos de carbono que contiene una unión triple de carbono incluyendo, pero sin limitarse a, 1-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo y lo similar. El término "arilo" utilizado en la presente se refiere a un radical homociclico aromático ya sea fusionado o no fusionado. Ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, bifenilo, fenantrenilo, naftacenilo y lo similar. El término "cicloalquilo" utilizado en la presente se refiere a un radical de un sistema de anillo alifático saturado que tiene de tres a veinte átomos de carbono incluyendo, pero sin limitarse a, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y lo similar. El término "cicloalquenilo" utilizado en la presente se refiere a un radical de un sistema de anillo alifático que tiene de tres a veinte átomos de carbono que tienen al menos una unión doble de carbono-carbono en el anillo. Ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y lo similar. El término "policicloalquilo" utilizado en la presente se refiere a un radical de un sistema de anillo alifático saturado que tiene al menos dos anillos que se encuentran fusionados con o sin carbonos de punta de puente. Ejemplos de grupos de policicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, biciclo [ .4.0] decanilo, biciclo [2.2.1] heptanilo, adamantilo, norbornilo y lo similar. El término "policicloalquenilo" utilizado en la presente se refiere a un radical de un sistema de anillo alifático que tiene al menos dos anillos que se encuentran fusionados con o sin carbonos de punta de puente en el cual al menos uno de los anillos tiene una unión doble de carbono-carbono. Ejemplos de grupos policicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, norbornilenilo, 1, 1' -biciclopentenilo, y lo similar. El término "hidrocarburo policiclico" utilizado en la presente, se refiere a un radical de un sistema de anillo en el cual todos los miembros de anillo son átomos de carbono. Los hidrocarburos policiclicos pueden ser aromáticos o pueden contener menos que el número máximo de uniones dobles no acumulativas. Ejemplos de hidrocarburo policiclico incluyen, pero no se limitan a, naftilo, dihidronaftilo, indenilo, fluorenilo y lo similar. El término "heterociclico" o "heterociclilo" utilizado en la presente se refiere a un radical de un sistema de anillo cíclico que tiene al menos un sistema de anillo en el cual uno o más átomos del anillo no son carbono, a saber heteroátomos . Los heterociclos pueden ser no aromáticos o aromáticos. Ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, pirolidinilo, oxazolilo, piranilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo y lo similar. El término "heteroarilo" utilizado en la presente se refiere a un grupo heterocíclico formalmente derivado de un areno mediante el reemplazo de uno o más grupos de metina y/o vinileno por heteroátomos trivalente o bivalentes, respectivamente, de tal manera que se mantiene el sistema aromático. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, piridilo, pirrolilo, oxazolilo, indolilo y lo similar . El término "arilalquilo" utilizado en la presente se refiere a uno o más grupos arilo anexos a un radical de alquilo. Ejemplos de grupos arilalquilo incluyen, pero no se limitan a, bencilo, fenetilo, fenpropilo, fenbutilo y lo similar . El término "cicloalquilalquilo" utilizado en la presente se refiere a uno o más grupos cicloalquilo anexos a un radical de alquilo. Ejemplos de cicloalquilalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo y lo similar . El término "heteroarilalquilo" utilizado en la presente se refiere a uno o más grupos heteroarilo anexos a un radical de alquilo. Ejemplos de heteroarilalquilo incluyen, pero no se limitan a, piridilmetilo, furanilmetilo, tiofeniletilo y lo similar. El término "heterociclilalquilo" utilizado en la presente se refiere a uno o más grupos heterociclilo anexos a un radical de alquilo. Ejemplos de heterociclilalquilo incluyen, pero no se limitan a, morfolinilmetilo, morfoliniletilo, morfolinilpropilo, tetrahidrofuranilmetilo, pirrolidinilpropilo y lo similar. El término "ariloxi" utilizado en la presente se refiere a un radical de arilo covalentemente unido a la molécula de origen a través de un enlace -O--. El término "alquiltio" utilizado en la presente se refiere a un radical de alquilo de cadena recta o ramificada covalentemente unido a la molécula de origen a través de un enlace -S--. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, n-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi y lo similar. El término "ariltio" utilizado en la presente se refiere a un radical de arilo covalentemente unido a la molécula de origen a través de un enlace -S--.

El término "alquilamino" utilizado en la presente se refiere a un radical de nitrógeno con uno o más grupos alquilo unidos al mismo. Por tanto, monoalquilamino se refiere a un radical de nitrógeno con un grupo alquilo unido al mismo y dialquilamino se refiere a un radical de nitrógeno con dos grupos alquilo unidos al mismo. El término "cianoamino" utilizado en la presente se refiere a un radical de nitrógeno con un grupo nitrilo unido al mismo. El término "carbamilo" utilizado en la presente se refiere a RNHCOO— . El término "ceto" y "carbonilo" utilizados en la presente se refieren a C = O. El término "carboxi" utilizado en la presente, se refiere a -COOH. El término "sulfamilo" utilizado en la presente se refiere a -S02NH2. El término "sulfonilo" utilizado en la presente se refiere a -S02-. El término "sulfinilo" utilizado en la presente se refiere a -SO-. El término "tiocarbonilo" utilizado en la presente se refiere a C = S. El término "tiocarboxi" utilizado en la presente se refiere a CSOH.

Como se utiliza en la presente, un radical indica especies con un solo electrón no formado en pares, de tal manera que las especies que contienen el radical pueden encontrarse covalentemente unidas a otras especies. De aquí que, en este contexto, un radical no es necesariamente un radical libre. Por el contrario, un radical indica una porción especifica de una molécula más grande. El término "radical" puede utilizarse de manera intercambiable con el término "grupo". Como se utiliza en la presente, un grupo sustituido se deriva de la estructura de origen no sustituida en la cual ha habido un intercambio de uno o más átomos de hidrógeno por otro átomo o grupo. Al sustituirse, el (los) grupo (s) sustituyente (s) es (son) uno o más grupos seleccionados individualmente e independientemente de alquilo C1-C6, alquenilo Ci-C6, alquinilo Ci~C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, (e.g., tetrahidrofurilo) , arilo, heteroarilo, halo (e.g., cloro, bromo, yodo y fluoro) , ciano, hidróxi, alcoxi Ci-C6, ariloxi, sulfhidrilo (mercapto) , alquiltio Ci-C6, ariltio, mono y di- (Ci~C6) alquil amino, sales de amonio cuaternario, amino (C!-C6) alcoxi , hidroxi (Ci~ C6) alquilamino, amino (Ci-Ce) alquiltio, cianoamino, nitro, carbamilo, ceto (oxi) , carbonilo, carboxi, glicolil, glicil, hidrazino, guanilo, sulfamilo, sulfonilo, sulfinilo, tiocarbonilo, tiocarboxi y combinaciones de los mismos. Los grupos de protección que pueden formar los derivados protectores de los sustituyentes anteriores son conocidos por los expertos en la técnica y pueden encontrarse en referencias tales como Greene y Wuts Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos protectores en la síntesis orgánica); John Wiley and Sons; New York, 1999. Cuando se describe un sustituyente como "opcionalmente sustituido" ese sustituyente puede sustituirse con los sustituyentes anteriores . Como se utiliza en la presente, "enlace de hidrógeno" se refiere a una fuerza de atracción entre un átomo electronegativo (tal como oxígeno, nitrógeno, azufre o halógeno) y un átomo de hidrógeno que se encuentra covalentemente unido a otro átomo electronegativo (tal como oxígeno, nitrógeno, azufre o halógeno). Ver, e.g., Stryer et al., "Biochemistry", Quinta Edición 2002, Freeman & Co., N.Y. Típicamente, el enlace de hidrógeno es entre un átomo de hidrógeno y dos electrones no compartidos de otro átomo. Un enlace de hidrógeno entre hidrógeno y un átomo electronegativo no covalentemente unido al hidrógeno, puede encontrarse presente cuando el átomo de hidrógeno se encuentra a una distancia de aproximadamente 2.5 angstroms a aproximadamente 3.8 angstroms desde el átomo electronegativo no covalentemente unido, y el ángulo formado por los tres átomos (el átomo electronegativo covalentemente unido a hidrógeno, el hidrógeno y el átomo electronegativo no covalentemente unido al átomo electronegativo) se desvia desde 180 grados por aproximadamente 45 grados o menos. La distancia entre el átomo de hidrógeno y el átomo electronegativo no covalentemente unido puede referirse en la presente como la "longitud del enlace de hidrógeno", y el ángulo formado por los tres átomos (el átomo electronegativo covalentemente unido a hidrógeno, el hidrógeno y el átomo electronegativo no covalentemente unido al átomo electronegativo) puede referirse en la presente como el "ángulo de enlace a hidrógeno". En algunas instancias, se forman enlaces de hidrógeno más fuertes cuando la longitud de enlace de hidrógeno es más corta; por tanto, en algunas instancias las longitudes de enlace de hidrógeno pueden variar de aproximadamente 2.7 angstroms a aproximadamente 3.6 angstroms, o de aproximadamente 2.9 angstroms a aproximadamente 3.4 angstroms. En algunas instancias, se forman enlaces de hidrógeno más fuertes cuando el ángulo de enlace de hidrógeno se encuentra más cercano a ser lineal; por tanto, en algunas instancias, los ángulos de enlace de hidrógeno pueden desviarse desde 180 grados por aproximadamente 25 grados o menos, o por aproximadamente 10 grados o menos . Como se utiliza en la presente, "interacción no polar" se refiere a la proximidad de moléculas o residuos no polares, o a la proximidad de moléculas o residuos con baja polaridad, suficiente para la interacción van der Waals entre los residuos y/o suficiente para excluir las moléculas de solvente polar tales como las moléculas de agua. Ver, e.g., Stryer et al., "Biochemistry" , Quinta Edición 2002, Freeman & Co. N.Y. Típicamente, la distancia entre los átomos (excluyendo los átomos de hidrógeno) de los residuos no polares que interactúan, puede variar de aproximadamente 2.9 angstroms a aproximadamente 6 angstroms. En algunas instancias, el espacio que separa a los residuos no polares que interactúan es menor que el espacio que acomodaría una molécula de agua. Como se utiliza en la presente, un residuo no polar o un residuo con baja polaridad, se refiere a residuos con momentos bipolares bajos (típicamente momentos bipolares menores que el momento bipolar de los enlaces O-H de H20 y los enlaces N-H de NH3) y/o residuos que típicamente no se encuentran presentes en el enlace de hidrógeno o en interacciones electrostáticas. Los residuos ejemplares con baja polaridad son residuos de alquilo, alquenilo y de arilo no sustituido. Como se utiliza en la presente, un pequeño residuo SI' de NS3 proteasa se refiere a un residuo de la NS3 proteasa que interactúa con el aminoácido que coloca un residuo de terminal C en el sitio de desdoblamiento del polipéptido de sustrato desdoblado mediante la NS3 proteasa (e.g., los residuos de NS3 proteasa que interactúan con el aminoácido S en el sustrato de polipéptido DLEVVT-STWVLV) . Los residuos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, átomos de la estructura de péptido o cadenas laterales de los aminoácidos Lysl36, Glyl37, Serl39, His57, Gly58, Gln41, Ser42 y Phe43, ver Yao et al., Structure 1999, 7, 1353. Como se utiliza en la presente, un pequeño residuo S2 de NS3 proteasa se refiere a un residuo de la NS3 proteasa que interactúa con el aminoácido que coloca dos residuos de terminal N en el sitio de desdoblamiento del polipéptido de sustrato desdoblado mediante la NS3 proteasa (e.g., los residuos de NS3 proteasa que interactúan con el aminoácido V en el sustrato de polipéptido DLEVVT-STWVLV) . Los residuos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, átomos de la estructura de péptido o cadenas laterales de los aminoácidos His57, Argl55, Val78, Asp79, Gln80 y Asp81, ver Yao et al., Structure 1999, 7, 1353. Como se utiliza en la presente, un primer residuo "colocado por" un segundo residuo, se refiere a la orientación espacial de un primer residuo determinada por las propiedades de un segundo residuo al cual se encuentra covalentemente enlazado el primer átomo o residuo. Por ejemplo, un fenil carbono puede colocar un átomo de oxigeno unido al fenil carbono en una posición espacial de tal manera que el átomo de oxigeno se enlaza por hidrógeno con un residuo hidroxilo en un sitio NS3 activo. Como se emplean en la presente, los siguientes términos tienen su significado aceptado en la literatura química . anhid. anhidroso ac . acuoso Boc ter-butoxicarbonilo Bu n-butilo Bz benzoilo Cat . catalítico CDI 1, 1' -carbonildiimidazol °C temperatura en grados centígrados DBU 1,8, diazabiciclo (5.4.0) undec-7-eno DCC 1, 3-diciclohexilcarbodiimida DCE 1, 2-dicloroetano DC diclorometano DIEA diisopropiletilamina DMF , N-dimetilformamida DMF ?,?' -dimetilformamida DMSO dimetil sulfóxido Et20 dietil éter EtOAc etil acetato EtOH etanol HATU hexafluorofosfato de ?,?,?',] tetrametil-O- ( 7-azabenzotriazol-l-il ) uronio MeOH metanol MeCN acetonitrilo NBS N-bromosuccinimida NH4Oac acetato de amonio Ph fenilo f factor de retraso (cromatografía) Rt temperatura ambiente TEA trietilamina Ter terciario THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa delgada /Pueden encontrarse presentes átomos de carbono asimétricos en los compuestos descritos. Todos tales isómeros, incluyendo diastereómeros y enantiómeros, así como sus mezclas pretenden encontrarse incluidos en el alcance del compuesto citado. En ciertos casos, los compuestos pueden existir en formas tautoméricas . Todas las formas tautoméricas pretenden encontrarse incluidas en el alcance del compuesto citado. De manera similar, cuando los compuestos contienen un grupo alquenilo o alquenileno, existe la posibilidad de las formas isoméricas cis y trans de los compuestos. Se contemplan los isómeros tanto cis como trans, así como las mezclas de isómeros cis y trans. Por tanto, la referencia en la presente a un compuesto incluye todas las formas isoméricas antes mencionadas a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Diversas formas se incluyen en las modalidades, incluyendo polimorfos, solvatos, hidratos, conformadores, sales, y derivados de prodroga. Un polimorfo es una composición que tiene la misma fórmula química, pero una estructura diferente. Un solvato es una composición formada mediante solvación (la combinación de moléculas de solvente con moléculas o iones de soluto) . Un hidrato es un compuesto formado mediante la incorporación de agua. Un conformador es una estructura que es un isómero de conformación. El isomerismo de conformación es el fenómeno de moléculas con la misma fórmula estructural pero diferentes conformaciones (conformadores) de átomos alrededor de una unión giratoria. Las sales de compuestos pueden prepararse mediante métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, las sales de compuestos pueden prepararse haciendo reaccionar la base o ácido apropiado con un equivalente estequiométrico equivalente del compuesto. Un profármaco es un compuesto que experimenta una biotransformación (conversión química) antes de exhibir sus efectos farmacológicos. Por ejemplo, un profármaco puede visualizarse por tanto como una droga que contiene grupos protectores especializados utilizados de manera transitoria para alterar o para eliminar las propiedades indeseables en la molécula de origen. Por tanto, la referencia en la presente a un compuesto incluye todas las formas antes mencionadas a menos que el contexto' lo dicte claramente de otra manera. Cuando se proporciona un rango de valores, se entiende que cada valor que interviene, hasta la décima de la unidad del limite más bajo, a menos que el contexto lo dicte claramente de otra manera, entre el limite superior e inferior de ese rango y cualquier otro valor declarado o que interviene en el rango declarado, se encuentra abarcado dentro de las modalidades. Los limites superior e inferior de estos rangos más pequeños que pueden incluirse independientemente en los rangos más pequeños se encuentran también abarcados dentro de la invención, sujetos a cualquier limite específicamente excluido en el rango declarado. Cuando el rango declarado incluye uno o ambos límites, los rangos que excluyen ambos de estos límites incluidos se encuentran incluidos también en las modalidades. A menos que se defina de otra manera, todos los térmicos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado entendido comúnmente por el de experiencia ordinaria en la técnica a la cual pertenecen las modalidades. Aunque todos los métodos y materiales similares o equivalentes a aquellos descritos en la presente también pueden utilizarse en la práctica o prueba de las modalidades, se describen ahora los métodos y materiales preferidos. Todas las publicaciones mencionadas en la presente se incorporan en la presente mediante la referencia para detallar y describir los métodos y/o materiales en conexión con los cuales se citan las publicaciones. Debe notarse que, como se utilizan en la presente y en las reivindicaciones anexas, las formas en singular "un", "una" y "el/la", incluyen los referentes en plural a menos que el contexto lo dicte claramente de otra manera. Por tanto, por ejemplo, la referencia a "un método" incluye una pluralidad de tales métodos y la referencia a "una dosis" incluye una referencia a una o más dosis y equivalentes de las mismas conocidos por los expertos en la técnica, etcétera . Las presentes modalidades proporcionan compuestos de la Fórmula I, asi como composiciones y formulaciones farmacéuticas que comprenden cualquier compuesto de la Fórmula I. Un compuesto sujeto es útil para tratar la infección VHC y otros trastornos, como se trata a continuación . Las presentes modalidades proporcionan compuestos de la Fórmula II, asi como composiciones y formulaciones farmacéuticas que comprenden cualquier compuesto de la Fórmula II. Un compuesto sujeto es útil para tratar la infección VHC y otros trastornos, como se trata a continuación . Las presentes modalidades proporcionan compuestos de la Fórmula III, así como composiciones y formulaciones farmacéuticas que comprenden cualquier compuesto de la Fórmula III. Un compuesto sujeto es útil para tratar la infección VHC y otros trastornos, como se trata a continuación . Composiciones Las presentes modalidades proporcionan compuestos de la Fórmula general I: (I) o una sal, profármaco o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: R1 y R2 son cada uno independientemente grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados de H, halógeno, CN, CF3, alcoxilo Ci-g, alquilo Ci_8, cicloalquilo C3_7, cicloalquil-alquilo C4-10, arilalquilo C7-i0 o heteroarilalquilo C6_i2, o R1 y R2 tomados conjuntamente forman un anillo de cicloalquilo C3_7, arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; R3 y R4 son cada uno independientemente residuos sustituidos o no sustituidos seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo Ci_e, cicloalquilo C3-7, cicloalquil-alquilo C4-10, arilalquilo C7-10 y heteroarilalquilo C6-i2 o R3 y R4 tomados conjuntamente forman un anillo de cicloalquilo C3-7 sustituido o no sustituido; R5 es un residuo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo Ci-8, cicloalquilo C3--7, cicloalquil-alquilo C4-10, arilo, arilalquilo C7-io, heteroarilo, heteroarilalquilo 0^-12, alquilo-Ci-8-NHC (O) ORla, -cicloalquilo-C3-7-NHC (O) ORla, cicloalquil-alquilo-C4_10- NHC(0)0Rla, -arilo-NHC (0) 0Rla, arilalquilo-C7-io-NHC (0) 0Rla, -heteroarilo-NHC (0) 0Rla y heteroarilalquilo-C6-i2-NHC (0) 0Rla; Y tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste de -C (0) NHS (0) 2Rla, -C (0) NHS (0) 2NRlaRlb, C (0) C (0) NRlaRlb, C(0)C(0)0H, -C(0)NHRla, -C(0)Rla, -C(0)0Rla, -C (0) NHC (0) Rla y -C(0)0H; en donde Rla y Rlb son cada uno independientemente grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3.7, cicloalquil-alquilo C4-ior arilo, arilalquilo C7-10, heteroarilo, y heteroarilalquilo C6-12 o NRlaRlb forma una amina secundaria cíclica de alquilo sustituida o no sustituida de tres a seis miembros, o NRlaRlb es un anillo heteroarilo o heterocíclico .

Las presentes modalidades proporcionan un método para inhibir la actividad de NS3/NS4 proteasa que comprende poner en contacto una NS3/NS4 proteasa con un compuesto descrito en la presente. Las presentes modalidades proporcionan un método para tratar la hepatitis modulando la NS3/NS4 proteasa, que comprende poner en contacto una NS3/NS4 proteasa con un compuesto descrito en la presente. Las modalidades proporcionan compuestos que tienen la fórmula general II: (?) o una sal, profármaco o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: (a) Zi es un grupo configurado para el enlace de hidrógeno a un residuo de imidazol His57 de NS3 proteasa y para el enlace de hidrógeno a un átomo de nitrógeno Glyl37 de NS3 proteasa; (b) Pi' es un grupo configurado para formar una interacción no polar con al menos un pequeño residuo SI' de NS3 proteasa seleccionado del grupo que consiste de Lysl36, Glyl37, Serl38, His57, Gly58, Gln41, Gly42 y Phe43; (c) L es un grupo de enlace que consiste de 1 a 5 átomos seleccionados del grupo que consiste de carbono, oxigeno, nitrógeno, hidrógeno y azufre; (d) P2 se selecciona del grupo que consiste de arilo no sustituido, arilo sustituido, heteroarilo no sustituido, heteroarilo sustituido, heterocíclico no sustituido y heterocíclico sustituido; encontrándose P2 colocado por L para formar una interacción no polar con al menos un pequeño residuo S2 de NS3 proteasa seleccionado del grupo que consiste de His57, Argl55, Val78, Asp79 y Gln80; y (e) R5 es un residuo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo Ci-e, cicloalquilo C3-7, cicloalquil-alquilo C4-io, arilo, arilalquilo C7_i0, heteroarilo, heteroarilalquilo C6-i2, alquilo-Ci-8-NHC (O) ORla, -cicloalquilo-C3-7-NHC (O) ORla, cicloalquil-alquilo-C„-10- NHC(0)ORla, -arilo-NHC (O) ORla, arilalquilo-C7-io-NHC (O) ORla, -heteroarilo-NHC (O) ORla y heteroarilalquilo-C6-i2-NHC (O) ORla; en donde Rla es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil-alquilo Ct-io, arilo, arilalquilo C7-i0, heteroarilo, y heteroarilalquilo C6-i2. También se proporcionan en la presente compuestos que contienen residuos configurados para interactuar con regiones particulares, residuos de aminoácido particulares o átomos particulares de NS3 proteasa. Algunos compuestos proporcionados en la presente contienen uno o más residuos configurados para formar un enlace de hidrógeno con NS3 proteasa en una región, residuo de aminoácido o átomo particular. Algunos compuestos proporcionados en la presente contienen uno o más residuos configurados para formar una interacción no polar con NS3 proteasa en una región, residuo de aminoácido o átomo particular. Por ejemplo, el compuesto que tiene la Fórmula general II puede contener uno o más residuos que forman un enlace de hidrógeno con un átomo de estructura de péptido o un residuo de cadena lateral ubicado en la bolsa de enlace de sustrato de NS3 proteasa. En otro ejemplo, el compuesto que tiene la Fórmula general II puede contener uno o más residuos que forman interacciones no polares con estructuras de péptido o un átomo i átomos de cadena lateral ubicados en la bolsa de enlace de sustrato de NS3 proteasa. Como se proporciona en el compuesto que tiene la Fórmula general II, Zx puede configurarse para formar un enlace de hidrógeno con un átomo de estructura de péptido o un residuo de cadena lateral ubicado en la bolsa de enlace de sustrato de NS3 proteasa, incluyendo, pero sin limitarse a, un residuo de imidazol His57 de NS3 proteasa y un átomo de nitrógeno Glyl37 de NS3 proteasa. En algunas instancias, Zi puede configurarse para formar un enlace de hidrógeno tanto con el residuo de imidazol His57 de NS3 proteasa como con el átomo de nitrógeno Glyl37 de NS3 proteasa. El grupo ??' del compuesto que tiene la Fórmula general II puede configurarse para formar una interacción no polar con la estructura del péptido o el átomo o átomos de cadena lateral ubicados en la bolsa de enlace de sustrato de NS3 proteasa, incluyendo, pero sin limitarse a, los residuos de aminoácido que forman la bolsa SI' de NS3 proteasa. Por ejemplo, el grupo Pi' puede formar una interacción no polar con al menos un aminoácido seleccionado de Lysl36, Glyl37, Serl39, His57, Gly58, Gln41, Ser42, y Phr43. El grupo P2 del compuesto que tiene la Fórmula general II puede configurarse para formar una interacción no polar con la estructura del péptido o el átomo o átomos de cadena lateral ubicados en la bolsa de enlace de sustrato de NS3 proteasa, incluyendo, pero sin limitarse a, los residuos de aminoácido que forman la bolsa S2 de NS3 proteasa. Por ejemplo, el grupo P2 puede formar una interacción no polar con al menos un aminoácido seleccionado de His57, Arg55, Val78, Asp79, Gln80 y Asp81. El grupo P2 también puede configurarse para formar un enlace de hidrógeno con la estructura de péptido o el átomo o átomos de cadena lateral ubicados en la bolsa de enlace de sustrato de NS3 proteasa, incluyendo, pero sin limitarse a, los residuos de aminoácido que forman la bolsa S2 de NS3 proteasa. Por ejemplo, el grupo P2 puede formar un enlace de hidrógeno con al menos un aminoácido seleccionado de His57, Argl55, Val78, Asp79, Gln80 y Asp81. En algunas instancias, P2 puede formar una interacción no polar y un enlace de hidrógeno con la estructura de péptido o los residuos o átomos de cadena lateral ubicados en la bolsa de enlace de sustrato de NS3 proteasa, seleccionados tales aminoácidos de His57, Argl55, Val78, Asp79, Gln80 y Asp81. Tal enlace de hidrógeno e interacciones no polares pueden presentarse con el mismo residuo de aminoácido o con diferentes residuos de aminoácido en la bolsa S2 de NS3 proteasa. En algunas modalidades, P2 puede seleccionarse del grupo que consiste de arilo no sustituido, arilo sustituido, heteroarilo no sustituido, heteroarilo sustituido, heterociclico no sustituido y heterociclico sustituido. En algunas modalidades, la posición del grupo P2 se determina por el enlazador L. Por ejemplo, P2 puede colocarse mediante el enlazador L para formar una interacción no polar con la estructura de péptido o el átomo o átomos de cadena lateral ubicados en la bolsa de enlace de sustrato de NS3 proteasa, incluyendo, pero sin limitarse a, los residuos de aminoácido que forman la bolsa S2 de NS3 proteasa. Por ejemplo, el grupo P2 puede colocarse mediante L para formar una interacción no polar con al menos un aminoácido seleccionado de His57, Argl55, Val78, Asp79, Gln80, y Asp81. En otro ejemplo, P2 puede colocarse mediante el enlazador L para formar un enlace de hidrógeno con la estructura de péptido o el átomo o átomos de cadena lateral ubicados en la bolsa de enlace de sustrato de NS3 proteasa, incluyendo, pero sin limitarse a, los residuos de aminoácido que forman la bolsa S2 de NS3 proteasa. Por ejemplo, el grupo P2 puede colocarse mediante L para formar un enlace de hidrógeno con al menos un aminoácido seleccionado de His57, Argl55, Val78, Asp79, Gln80, y Asp81. En algunas instancias, P2 puede colocarse para formar tanto una interacción no polar como un enlace de hidrógeno con la estructura de péptido o el átomo o átomos de cadena lateral ubicados en la bolsa de enlace de sustrato de NS3 proteasa, tal como un aminoácido seleccionado de His57, Argl55, Val78, Asp79, Gln80 y Asp81. Tal enlace de hidrógeno e interacciones no polares pueden presentarse con el mismo residuo de aminoácido o con diferentes residuos de aminoácido en la bolsa S2 de NS3 proteasa. Como se proporciona en el compuesto que tiene la Fórmula general II, L puede ser un grupo enlazador que enlaza P2 a la estructura heterociclica del compuesto de la Fórmula II. El enlazador L puede contener cualquiera de una variedad de átomos y residuos adecuados para colocar P2 en la bolsa de enlace de sustrato de NS3 proteasa. En una modalidad, L puede contener de 1 a 5 átomos seleccionados del grupo que consiste de carbono, oxigeno, nitrógeno, hidrógeno y azufre. En otra modalidad, L puede contener de 2 a 5 átomos seleccionados del grupo que consiste de carbono, oxigeno, nitrógeno, hidrógeno y azufre. Por ejemplo, L puede contener un grupo que tiene la fórmula -W-C (=V) , en donde V y W se seleccionan cada uno individualmente de 0, S o NH. Los grupos ejemplares específicos para L incluyen, pero no se limitan a, éster, amida, carbamato, tioéster y tioamida. El compuesto de la Fórmula II también puede contener un grupo R5, en donde el grupo R5 puede ser un residuo alifático, cíclico alifático, aromático o heteroaromático siendo cualquiera de tales residuos sustituido o no sustituido. El residuo R5 puede seleccionarse del grupo que consiste de H, alquilo Ci-s, cicloalquilo C3_7, cicloalquil-alquilo C4-10, arilo, arilalquilo C7-io, heteroarilo, heteroarilalquilo C6-i2, alquilo-Ca.-8-NHC (0) 0Rla, -cicloalquilo-C3-7-NHC (0) 0Rla, cicloalquil-alquilo-C4-i0- NHC(0)0Rla, -arilo-NHC (0) 0Rla, arilalquilo-C7-io-NHC (0) 0Rla, -heteroarilo-NHC (0) 0Rla y heteroarilalquilo-C6-i2-NHC (0) 0Rla. Alquilo-Ci-8-NHC (0) 0Rla . En una modalidad, R5 es -CH2NHC (0) 0Rla . En una modalidad, R5 es -CH2NHC (0) ) -ter-butilo. Las presentes modalidades proporcionan compuestos de la Fórmula general III: R (III) o una sal, profármaco o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: R3 y R4 son cada uno independientemente residuos sustituidos o no sustituidos seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo Ci-8, cicloalquilo C3-7, cicloalquil-alquilo C4-10, arilalquilo C7-10 y heteroarilalquilo C6-i2 o R3 y R4 tomados conjuntamente forman un anillo de cicloalquilo C3_7 sustituido o no sustituido; R5a es un residuo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo Ci-a, cicloalquilo C3-7, cicloalquil-alquilo C4-10, arilo, arilalquilo C7-10, heteroarilo, y heteroarilalquilo C6-12; Y tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste de -C (O) NHS (O) 2Rla, -C (O) NHS (O) 2NRlaRlb, C (O) C (O) NRlaRlb, C(0)C(0)OH, -C(0)NHRla, -C(0)Rla, -C(0)ORla, -C (O) NHC (O) Rla y -C(0)OH; en donde Rla y Rlb son cada uno independientemente grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil-alquilo C_i0, arilo, arilalquilo C7-10, heteroarilo, y heteroarilalquilo C6-i2 o NRlaRlb forma una amina secundaria cíclica de alquilo sustituida o no sustituida de tres a seis miembros, o NR R es un anillo heteroarilo o heterociclico; y Z es CH2 o tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste de >NC(0)R2a, >NC(0)OR2a, >NC (0) NR2aR2b, >NS (0) 2NR2aR2b y >NRa; en donde Ra y R2b son cada uno independientemente grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil-alquilo C4-10, arilo, arilalquilo C7-i0, heteroarilo, y heteroarilalquilo C6-i2 o NR2aR2b forma una amina secundaria cíclica de alquilo sustituida o no sustituida de tres a seis miembros, o NR2aR2b es un anillo heteroarilo o heterociclico . Las presentes modalidades proporcionan un método para inhibir la actividad de NS3/NS4 proteasa que comprende poner en contacto una NS3/NS4 proteasa con un compuesto descrito en la presente. Las presentes modalidades proporcionan un método para tratar la hepatitis modulando la NS3/NS4 proteasa, que comprende poner en contacto una NS3/NS4 proteasa con un compuesto descrito en la presente. Los compuestos ejemplares de la Fórmula I se describen en la Tabla 1 y en los compuestos 90.91 abajo. Los compuestos preferidos incluyen los Compuestos 90.91.

En algunas modalidades, varios átomos del compuesto de la Fórmula II pueden tener una quiralidad particular. Los compuestos ejemplares de la Fórmula III se describen en la Tabla II y en los compuestos 101-112 abajo. Los compuestos preferidos de la Fórmula III incluyen los Compuestos 101-112. Las modalidades preferidas proporcionan un método para tratar una infección por virus de hepatitis C en un individuo, comprendiendo el método administrar al individuo una cantidad efectiva de una composición que comprende un compuesto preferido. Las modalidades preferidas proporcionan un método para tratar fibrosis hepática en un individuo, comprendiendo el método administrar al individuo una cantidad efectiva de una composición que comprende un compuesto preferido. Las modalidades preferidas proporcionan un método para incrementar la función hepática en un individuo que tiene una infección por virus de hepatitis C, comprendiendo el método administrar al individuo una cantidad efectiva de una composición que comprende un compuesto preferido. Las modalidades preferidas de los compuestos de la Fórmula II proporcionan compuestos en los cuales L consiste de 2 a 5 átomos. En modalidades preferidas, las modalidades de los compuestos de la Fórmula II proporcionan compuestos que tienen la Fórmula general II, en la cual L comprende un grupo -C-C(=V)- en donde V y se seleccionan cada uno individualmente de 0, S o NH. En modalidades preferidas, las modalidades de los compuestos de la Fórmula II proporcionan compuestos que tienen la Fórmula general II, en la cual L se selecciona del grupo que consiste de éster, amida, carbamato, tioéster y tioamida . En modalidades preferidas, las modalidades de los compuestos de la Fórmula II proporcionan compuestos que tienen la Fórmula general II, en la cual P2 se coloca además mediante L para formar una interacción de enlace a hidrógeno con al menos un residuo de la bolsa S2 de NS3 proteasa seleccionado del grupo que consiste de His57, Argl55, Val78, Asp79, Gln80 y Asp81. Las modalidades presentes proporcionan además composiciones, incluyendo composiciones farmacéuticas, que comprenden los Compuestos de la Fórmula general I o la Fórmula general II incluyendo sales, ásteres u otros derivados de los mismos. Las presentes modalidades proporcionan además composiciones, incluyendo composiciones farmacéuticas, que comprenden los compuestos de la Fórmula general II incluyendo sales, ásteres u otros derivados de los mismos. Una composición farmacéutica sujeto comprende un compuesto sujeto; y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Se conoce en la técnica una amplia variedad de excipientes farmacéuticamente aceptables y no es necesario tratarlos en detalle en la presente. Los excipientes farmacéuticamente aceptables se han descrito ampliamente en una variedad de publicaciones, incluyendo, por ejemplo, A Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy" (Remington: ¦ La ciencia y práctica de farmacia), 20a edición, Lippincott, Williams & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Formas de dosis farmacéuticas y sistemas de suministro de drogas) (1999) H.C. Ansel et al., eds . , 7a edición, Lippincott, Williams & Wilkins; y Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe et al., eds., 3a ed. Amer. Pharmaceutical Assoc. Los excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como vehículos, adyuvantes, portadores o diluyentes, se encuentran fácilmente disponibles al público. Además, las sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables, tales como los agentes de ajuste de pH y amortiguadores, agentes de ajuste de tonicidad, estabilizadores, agentes humectantes y lo similar, se encuentran fácilmente disponibles al público. En muchas modalidades, un compuesto sujeto inhibe la actividad enzimática de una NS3 proteasa del virus de hepatitis C (VHC) . Puede determinarse fácilmente si un compuesto sujeto inhibe la NS3 proteasa de VHC utilizando cualquier método conocido. Los métodos típicos implican determinar si una poliproteina de VHC u otro polipéptido que comprende un sitio de reconocimiento de NS3 se desdobla mediante NS3 en presencia del agente. En muchas modalidades, un compuesto sujeto inhibe la actividad enzimática de NS3 por al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80% o al menos aproximadamente 90% o más, en comparación con la actividad enzimática de NS3 en ausencia del compuesto. En muchas modalidades, un compuesto sujeto inhibe la actividad enzimática de NS3 proteasa de VHC con un IC5o de menos de aproximadamente 50 µ?, e.g., un compuesto sujeto inhibe una NS3 proteasa de VHC con un IC50 de menos que aproximadamente 40 µ?, menos que aproximadamente 25 µ?, menos que aproximadamente 10 µ?, menos que aproximadamente 1 µ?, menos que aproximadamente 100 nM, menos que aproximadamente 80 nM, menos que aproximadamente 60 nM, menos que aproximadamente 50 nM, menos que aproximadamente 25 nM, menos que aproximadamente 10 nM, o menos que aproximadamente 1 nM, o menos. En muchas modalidades, un compuesto sujeto inhibe la actividad enzimática de una NS3 helicasa del virus de hepatitis C (VHC) . Puede determinarse fácilmente si un compuesto sujeto inhibe la NS3 helicasa de VHC utilizando cualquier método conocido. En muchas modalidades, un compuesto sujeto inhibe la actividad enzimática de NS 3 por al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente ¡ 80% o al menos aproximadamente 90% o más , en comparación con la actividad enzimática de NS3 en ausencia del compuesto. En muchas modalidades, un compuesto suj eto inhibe la replicación viral de VHC. Por ejemplo, un compuesto sujeto inhibe la replicación viral de VHC por al menos aproximadamente 10% , al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20% , al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30% , al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50% , al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70% , al menos aproximadamente 80% o al menos aproximadamente 90% o más, en comparación con la replicación viral de VHC en ausencia del compuesto. Puede determinarse si un compuesto sujeto inhibe la replicación viral de VHC utilizando métodos conocidos en la técnica, incluyendo un análisis de replicación viral in vitro. Tratamiento de una infección por virus de hepatitis Los métodos y composiciones descritos en la presente son generalmente útiles en el tratamiento de una infección por VHC. Puede determinarse si un método sujeto es efectivo en el tratamiento de una infección por VHC mediante una reducción en la carga viral, una reducción en el tiempo para seroconversión (virus no detectable en el suero del paciente) , un incremento en la tasa de la respuesta viral sostenida a la terapia, una reducción de la morbilidad o mortalidad en procedimientos clínicos, u otro indicador de respuesta a la enfermedad. En general, una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que es efectiva para reducir la carga viral o para lograr una respuesta viral sostenida a la terapia. Puede determinarse si un método sujeto es efectivo en el tratamiento de una infección por VHC midiendo la carga viral, o midiendo un parámetro asociado con la infección por VHC, incluyendo, pero sin limitarse a, fibrosis hepática, elevaciones en los niveles de transaminasa en suero, y actividad necroinflamatoria en el hígado. Los indicadores de fibrosis hepática se tratan en detalle abajo. El método implica administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III, opcionalmente en combinación con una cantidad efectiva de uno o más agentes antivirales adicionales. En algunas modalidades, una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que es efectiva para reducir las titulaciones virales a niveles no detectables, e.g., de aproximadamente 1000 hasta aproximadamente 5000, de aproximadamente 500 hasta aproximadamente 1000, o de aproximadamente 100 hasta aproximadamente 500 copias del genoma/ml de suero. En algunas modalidades, una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que es efectiva para reducir la carga viral a menos que 100 copias del genoma/ml de suero. En algunas modalidades, una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que es efectiva para lograr una reducción de 1.5-log, 2.5-log, 3-log, 3.5-log, 4-log, 4.5-log, o 5-log en una titulación viral en el suero del individuo. En muchas modalidades, una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que es efectiva para lograr una respuesta viral sostenida, e.g., un ARN de VHC no detectable o sustancialmente no detectable (e.g., menos que aproximadamente 500, menos que aproximadamente 400, menos que aproximadamente 200, o menos que aproximadamente 100 copias del genoma por mililitro de suero) se encuentra en el suero del paciente durante un periodo de al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente dos meses, al menos aproximadamente tres meses, al menos aproximadamente cuatro meses, al menos aproximadamente cinco meses, o al menos aproximadamente seis meses después de cesar la terapia. Como se anotó anteriormente, puede determinarse si un método sujeto es efectivo para tratar una infección por VHC midiendo un parámetro asociado con la infección por VHC tal como fibrosis hepática. Los métodos para determinar el grado de fibrosis hepática se tratan en detalle abajo. En algunas modalidades, el nivel de un marcador en suero de fibrosis hepática indica el grado de fibrosis hepática. Como un ejemplo no limitante, los niveles de alanina aminotransferasa en suero (ALT) se miden utilizando análisis estándar. En general, un nivel ALT de menos de aproximadamente 45 unidades internacionales se considera normal. En algunas modalidades, una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula II y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad efectiva para reducir los niveles ALT a menos que aproximadamente 45 IU/ml de suero.

Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que es efectiva para reducir el nivel en suero de un marcador <de fibrosis hepática por al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35% al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 5S"6 r al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 65%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 75% o al menos aproximadamente 80% O ]más en comparación con el nivel del marcador en un individuo no tratado o en un individuo tratado con placebo. Los métodos para medir marcadores en suero incluyen métodos de base inmunológica , e.g., análisis inmunoabsorbentes enlazados a enzimas (ELISA) , radioinmunoanálisis , y lo similar, utilizando un anticuerpo especifico para un marcador en suero dado. En muchas modalidades, una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula II y un agente antiviral adicional es una cantidad sinergistica . Como se utiliza en la presente una "combinación sinergistica" o una "cantidad sinergistica" de un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula II y un agente antiviral adicional, es una dosis combinada que es más efectiva en el tratamiento terapéutico o profiláctico de una infección por VHC que la mejoría incrementada en el procedimiento del tratamiento que se predice o se espera de una combinación meramente aditiva de (i) el beneficio terapéutico o profiláctico de un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula II cuando se administra en esa misma dosis como monoterapia y (ii) el beneficio terapéutico o profiláctico del agente antiviral adicional cuando se administra en la misma dosis que la monoterapia. En algunas modalidades, una cantidad seleccionada de un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula II y una cantidad seleccionada de un agente antiviral adicional son efectivas cuando se utilizan en terapia de combinación para una enfermedad, pero la cantidad seleccionada del compuesto de la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula II y/o la cantidad seleccionada del agente antiviral adicional no es efectiva al utilizarse en monoterapia para la enfermedad. Por tanto, las modalidades abarcan (1) regímenes en los cuales una cantidad seleccionada del agente antiviral adicional mejora el beneficio terapéutico de una cantidad seleccionada del compuesto de la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula II cuando se utiliza en terapia de combinación para una enfermedad, en donde la cantidad seleccionada del agente antiviral adicional no proporciona ningún beneficio terapéutico al utilizarse en monoterapia para la enfermedad, (2) regímenes en los cuales una cantidad seleccionada del compuesto de la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula II mejora el beneficio terapéutico de una cantidad seleccionada del agente antiviral adicional cuando se utiliza en terapia de combinación para una enfermedad, en donde la cantidad seleccionada del compuesto de la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula II no proporciona ningún beneficio terapéutico al utilizarse en monoterapia para la enfermedad, y (3) regímenes en los cuales una cantidad seleccionada del compuesto de la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula II y una cantidad seleccionada del agente antiviral adicional proporcionan un beneficio terapéutico cuando se utilizan en terapia de combinación para una enfermedad, en donde cada una de las cantidades seleccionadas del compuesto de la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula II y del agente antiviral adicional, respectivamente, no proporciona ningún beneficio terapéutico al utilizarse en monoterapia para la enfermedad. Como se utiliza en la presente, debe entenderse que una "cantidad sinergísticamente efectiva" de un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula II y de un agente antiviral adicional, y sus equivalentes gramaticales, incluye cualquier régimen abarcado por cualquiera de (l)-(3) anteriores. Fibrosis Las modalidades proporcionan métodos para tratar fibrosis hepática (incluyendo formas de fibrosis hepática resultantes de o asociadas con infección por VHC) , que implican generalmente administrar una cantidad terapéutica de un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula II y opcionalmente uno o más agentes antivirales. Las cantidades efectivas de los Compuestos de la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula II con y sin uno o más agentes antivirales adicionales, asi como los regímenes de dosis, son como ser trata abajo. Se determina si el tratamiento con un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula II y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es efectivo para reducir la fibrosis hepática mediante cualquiera de un número de técnicas muy establecidas para medir la fibrosis hepática y la función hepática. La reducción de la fibrosis hepática se determina analizando una muestra de biopsia de hígado. Un análisis de una biopsia de hígado comprende la evaluación de dos componentes principales: necroinflamación evaluada por "grado" como una medida de la severidad y de la actividad de la enfermedad activa, y las lesiones de fibrosis y remodelado parenquimal o vascular evaluados por "etapa" siendo que reflejan el progreso de la enfermedad a largo plazo. Ver, e.g., Brunt (2000) Hepatol . 31:241-246; y METAVIR (1994) Hepatology 20:15-20. En base al análisis de la biopsia de hígado, se asigna una marca. Existe un número de sistemas de marcación estandarizados que proporcionan una evaluación cuantitativa del grado y severidad de la fibrosis. Estos incluyen los sistemas de marcación METAVIR, Knodell, Scheuer, Ludwig, e Ishak. El sistema de marcación METAVIR se basa en un análisis de varias características de una biopsia de hígado, incluyendo fibrosis (fibrosis portal, fibrosis centrolobular y cirrosis) ; necrosis (necrosis por tramos y lobular, retracción acidofílica, y degeneración englobada) ; inflamación (inflamación del tracto portal, agregados linfoides de portal, y distribución de la inflamación portal); cambios en el conducto biliar; e índice Knodell (marcaciones de necrosis periportal, necrosis lobular, inflamación portal, fibrosis y actividad total de la enfermedad) . Las definiciones de cada etapa en el sistema METAVIR son como sigue: marcación: 0, sin fibrosis; marcación: 1, agrandamiento estrellado del tracto portal pero sin formación de tabique; marcación 2, agrandamiento del tracto portal con rara formación de tabique; marcación 3, numerosos tabiques sin cirrosis; y marcación 4, cirrosis. El sistema de marcación de Knodell, también llamado el índice de actividad de hepatitis, clasifica especímenes en base a las marcaciones en cuatro categorías de características histológicas: 1. Necrosis periportal y/o de puente; II. Degeneración intralobular y necrosis focal; III.

Inflamación portal; y IV. Fibrosis. En el sistema por etapas Knodell, las marcaciones son como sigue: marcación: 9, sin fibrosis; marcación: 1, fibrosis suave (expansión portal fibrosa); marcación: 2, fibrosis moderada; marcación 3, fibrosis severa (fibrosis de puente); y marcación: 4, cirrosis. Entre más alta sea la marcación, es más severo el daño del tejido hepático. Knodell (1981) Hepatol. 1:431. En el sistema de marcación Scheuer las marcaciones son como sigue: marcación: 0, sin fibrosis; marcación: 1, tractos portales fibróticos agrandados; marcación :2, tabique periportal o portal-portal, pero arquitectura intacta; marcación: 3, fibrosis con distorsión arquitectónica, pero ninguna cirrosis obvia; marcación: 4, cirrosis probable o definida. Scheuer (1991) J. Hepatol. 13:372. El sistema de marcación Ishak se describe en Ishak (1995) J. Hepatol. 22:696-699. Etapa 0, sin fibrosis, expansión fibrosa de algunas áreas portales con o sin tabique fibroso corto; etapa 2, expansión fibrosa de las áreas más portales con o sin tabique fibroso corto; etapa 3, expansión fibrosa de las áreas más portales con puente ocasional de portal a portal (P-P); etapa 4, expansión fibrosa de las áreas portales con marcado puente (P-P) asi como portal-central (P-C) ; etapa 5, marcado puente (P-P y/o P-C) con nodulos ocasionales (cirrosis incompleta) ; etapa 6, cirrosis, probable o definida.

El beneficio de la terapia anti-fibrótica también puede medirse y evaluarse utilizando un sistema de marcación Child-Pugh que comprende un sistema de punto multicomponentes en base a las anormalidades en el nivel de bilirrubina en suero, en el nivel de albúmina en suero, el tiempo de protrombina, la presencia y severidad de ascitis, y la presencia y severidad de encefalopatía. En base a la presencia y severidad de anormalidades de estos parámetros, los pacientes pueden colocarse en una de tres categorías de incremento de severidad de enfermedad clínica: A, B o C. En algunas modalidades, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que efectúa un cambio de una unidad o más en la etapa de fibrosis en base a las biopsias hepáticas pre y post-terapia . En modalidades particulares, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, reduce la fibrosis hepática por al menos una unidad en el sistema de marcación METAVIR, el Knodell, el Scheuer, el Ludwig o el Ishak. También pueden utilizarse índices secundarios o indirectos de la función hepática para evaluar la eficacia del tratamiento con un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III. También puede medirse la evaluación morfométrica computarizada semi-automati zada del grado cuantitativo de fibrosis hepática en base a la coloración especifica de marcadores de colágeno y/o suero de fibrosis hepática, como una indicación de la eficacia de un método de tratamiento sujeto. Los Índices secundarios de la función hepática incluyen, pero no se limitan a, niveles de transaminasa en suero, tiempo de protrombina, bilirrubina, cuenta de plaquetas, presión portal, nivel de albúmina y evaluación de la marcación Child-Pugh. Una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que es efectiva para incrementar el índice de la función hepática por al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35"o r al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 55~o r al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 65%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 75% o al menos aproximadamente 80% o más en comparación con el índice de la función hepática en un individuo no tratado o en un individuo tratado con placebo. Los expertos en la técnica pueden medir fácilmente tales índices de función hepática, utilizando métodos de análisis estándar, de los cuales muchos se encuentran comercialmente disponibles y se utilizan rutinariamente en instalaciones clínicas. Los marcadores en suero de fibrosis hepática también pueden medirse como una indicación de la eficacia de un método de tratamiento sujeto. Los marcadores en suero de fibrosis hepática incluyen, pero no se limitan a, hialuronato, péptido de procolágeno III de terminación N, dominio 7S de colágeno tipo IV, péptido de procolágeno I de terminación C, y laminina. Marcadores bioquímicos adicionales de fibrosis hepática incluyen, alfa-2-macroglobulina, haptoglobina, gama globulina, apolipoproteína A, y gamma glutamil transpeptidasa . Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que es efectiva para reducir el nivel en suero de un marcador de fibrosis hepática por al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 55%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 65%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 75% o al menos aproximadamente 80% o más en comparación con el nivel del marcador en un individuo no tratado o en un individuo tratado con placebo. Los expertos en la técnica pueden medir fácilmente tales marcadores en suero de fibrosis hepática, utilizando métodos de análisis estándar, de los cuales muchos se encuentran comercialmente disponibles y se utilizan rutinariamente en instalaciones clínicas. Los métodos para medir marcadores en suero incluyen métodos de base inmunológica, e.g., análisis inmunoabsorbentes enlazados a enzimas (ELISA) , radioinmunoanálisis , y lo similar, utilizando un anticuerpo específico para un marcador en suero dado. También pueden utilizarse pruebas cuantitativas de reserva de hígado funcional para evaluar la eficacia del tratamiento con un agonista del receptor de interferón y pirfenidona (o un análogo de pirfenidona) . Estas incluyen: despeje con verde de indocianina (ICG), capacidad de eliminación de galactosa (GEC) , prueba de aliento de aminopirina (ABT) , despeje con antipirina, despeje con monoetilglicina-xilidida (MEG-X) , y despeje con cafeína. Como se utiliza en la presente, una "complicación asociada con la cirrosis del hígado" se refiere a un trastorno que es una secuela de la enfermedad hepática descompensada, i.e., o se presenta subsecuentemente a y como resultado del desarrollo de la fibrosis hepática, e incluye, pero no se limita a, desarrollo de ascitis, sangrado varicial, hipertensión portal, ictericia, insuficiencia hepática progresiva, encefalopatía, carcinoma hepatocelular , falla hepática que requiere transplante de hígado, y mortalidad relacionada con el hígado. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que es efectiva para reducir la incidencia (e.g., la probabilidad de que un individuo lo desarrolle) de un trastorno asociado con cirrosis del hígado por al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 55%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 65%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 75% o al menos aproximadamente 80% o más en comparación con un individuo no tratado o con un individuo tratado con placebo. Puede determinarse fácilmente por los expertos en la técnica si el tratamiento con un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales es efectivo para reducir la incidencia de un trastorno asociado con la cirrosis del hígado.

La reducción en la fibrosis hepática incrementa la función hepática. Por tanto, las modalidades proporcionan métodos para incrementar la función hepática, que implican generalmente administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales. Las funciones hepáticas incluyen, pero no se limitan a, síntesis de proteínas tales como proteínas de suero (e.g., albúmina, factores de coagulación, alcalina fosfatasa, aminotransferasas (e.g., alanina transaminasa , aspartato transaminasa ) , 5 ' -nucleosidasa , ?-glutaminiltranspeptidasa , etc.), síntesis de bilirrubina, síntesis del colesterol, y síntesis de ácidos biliares; una función metabólica del hígado, incluyendo, pero sin limitarse a, metabolismo de carbohidratos, metabolismo de aminoácidos y amonio, metabolismo de hormonas, y metabolismo de lípidos; desintoxicación de drogas exógenas; una función hemodinámica , incluyendo hemodinámica visceral y portal; y lo similar. Se averigua fácilmente si la función hepática se incrementa por los expertos en la técnica, utilizando pruebas muy establecidas de la función hepática. Por tanto, la síntesis de marcadores de la función hepática tales como albúmina, alcalina fosfatasa, alanina transaminasa, aspartato transaminasa, bilirrubina, y lo similar, puede evaluarse midiendo el nivel de estos marcadores en el suero, utilizando análisis inmunológicos y enzimáticos estándar. La circulación visceral y la hemodinámica portal pueden medirse mediante presión y/o resistencia de cuña de portal utilizando métodos estándar. Las funciones metabólicas pueden medirse midiendo el nivel de amonio en el suero. Puede determinarse si las proteínas en suero normalmente secretadas por el hígado se encuentran en el rango normal midiendo los niveles de tales proteínas, utilizando análisis inmunológicos y enzimáticos estándar. Los expertos en la técnica conocen los rangos normales para tales proteínas en suero. Los siguientes son ejemplos no limitantes. El nivel normal de alanina transaminasa es de aproximadamente 45 IU por milímetro de suero. El rango normal de aspartato transaminasa es de aproximadamente 5 a aproximadamente 40 unidades por litro de suero. La bilirrubina se mide utilizando análisis estándar. Los niveles normales de bilirrubina son comúnmente menores que aproximadamente 1.2 mg/dl. Los niveles de albúmina en suero se miden utilizando análisis estándar. Los niveles normales de albúmina en suero se encuentran en el rango de aproximadamente 35 a aproximadamente 55 g/1. La prolongación del tiempo de protrombina se mide utilizando análisis estándar. Un tiempo de protrombina normal es menor que aproximadamente 4 segundos más largo que el del control. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una que es efectiva para incrementar la función hepática por al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80% o más. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula. I, Fórmula II o Fórmula III, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad efectiva para reducir un nivel elevado de un marcador en suero de la función hepática por al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80% o más, o para reducir el nivel del marcador en suero de la función hepática a dentro de un rango normal. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es también una cantidad efectiva para incrementar un nivel reducido de un marcador en suero de la función hepática por al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80% o más, o para incrementar el nivel del marcador en suero de la función hepática a dentro de un rango normal. Dosis, Formulaciones y Vías de Administración En los métodos sujeto, el (los) agente (s) activo (s) (e.g., un compuesto o compuestos de la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales) puede (n) administrarse al huésped utilizando cualquier medio conveniente capaz de dar como resultado el efecto terapéutico deseado. Por tanto, el agente puede incorporarse dentro de una variedad de formulaciones para administración terapéutica. Más particularmente, los agentes de las modalidades pueden formularse dentro de formulaciones farmacéuticas mediante la combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, y pueden formularse dentro de preparaciones en formas sólidas, semi-sólidas , líquidas o gaseosas tales como, tabletas, cápsulas, polvos, gránulos, ungüentos, soluciones, supositorios, inyecciones, inhaladores y aerosoles. Formulaciones El (los) agente (s) activo (s) antes tratado (s) (e.g., los Compuestos 1-10 descritos en las Tablas 1-2 abajo) puede (n) formularse utilizando reactivos y métodos muy conocidos. Las composiciones se proporcionan en formulación con un excipiente ( s ) farmacéuticamente aceptable (s) . Se conoce en la técnica una amplia variedad de excipientes farmacéuticamente aceptables y no es necesario tratarlos en detalle en la presente. Los excipientes farmacéuticamente aceptables se han descrito ampliamente en una variedad de publicaciones incluyendo, por ejemplo, A Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy" (Remington: La ciencia y práctica de farmacia) , 20a edición, Lippincott, Williams & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Formas de dosis farmacéuticas y sistemas de suministro de drogas) (1999) H.C. Ansel et al., eds . , 7a edición, Lippincott, Williams & Wilkins; y Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe et al., eds., 3a ed. Amer. Pharmaceutical Assoc. Los excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como vehículos, adyuvantes, portadores o diluyentes, se encuentran fácilmente disponibles al público. Además, las sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables, tales como los agentes de ajuste de pH y amortiguadores, agentes de ajuste de tonicidad, estabilizadores, agentes humectantes y lo similar, se encuentran fácilmente disponibles al público. En algunas modalidades, un agente se formula en un amortiguador acuoso. Los amortiguadores acuosos adecuados incluyen, pero no se limitan a, amortiguadores de acetato, succinato, citrato, y fosfato variando en resistencia de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 100 mM. En algunas modalidades, el amortiguador acuoso incluye reactivos que proporcionan una solución isotónica. Tales reactivos incluyen, pero no se limitan a, cloruro de sodio; y azúcares, e.g., mannitol, dextrosa, sucrosa y lo similar. En algunas modalidades, el amortiguador acuoso incluye además un surfactante no iónico tal como polisorbato 20 u 80. Opcionalmente, las formulaciones pueden incluir además un conservador. Los conservadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, alcohol bencílico, fenol, clorobutanol , cloruro de benzalconio, y lo similar. En muchos casos, la formulación se almacena a aproximadamente 4°C. Las formulaciones también pueden liofilizarse, en cuyo caso incluyen generalmente crioprotectores tales como sucrosa, trehalosa, lactosa, maltosa, mannitol, y lo similar. Las formulaciones liofilizadas pueden almacenarse durante extensos períodos de tiempo, incluso a temperaturas ambiente. Como tal, la administración de los agentes puede lograrse de varias maneras, incluyendo administración oral, bucal, rectal, parenteral, intraperitoneal , intradérmica, subcutánea, intramuscular, transdérmica , intratecal, etc. En muchas modalidades, la administración es mediante inyección rápida, e.g., inyección rápida subcutánea, inyección rápida intramuscular, y lo similar. Las composiciones farmacéuticas de las modalidades pueden administrarse oralmente, parenteralmente o mediante un depósito implantado. Se prefiere la administración oral o la administración mediante inyección. La administración subcutánea de una composición farmacéutica de las modalidades se logra utilizando métodos y dispositivos estándar, e.g., aguja y jeringa, un sistema de suministro de puerto de inyección subcutánea y lo similar. Ver, e.g., Patentes de E.U. Nos. 3,547,119; 4,755,173; 4,531,937; 4,311,137 y 6,017,328. Una combinación de un puerto de inyección subcutánea y un dispositivo para la administración de una composición farmacéutica de las modalidades a un paciente a través del puerto, se refiere en la presente como un "sistema de suministro de puerto de inyección subcutánea". En muchas modalidades, la administración subcutánea se logra mediante suministro rápido mediante aguja y jeringa. En formas de dosis farmacéutica, los agentes pueden administrarse en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, o también pueden utilizarse solos o en la asociación apropiada, asi como en combinación con otros compuestos farmacéuticamente activos. Los siguientes métodos y excipientes son meramente ejemplares y de ninguna manera limitantes . Para ' preparaciones orales, los agentes pueden utilizarse solos o en combinación con aditivos apropiados para producir tabletas, polvos, gránulos o cápsulas, por ejemplo, con aditivos convencionales tales como lactosa, manitol, almidón de maíz o almidón de patata; con unidores, tales como celulosa cristalina, derivados de celulosa, acacia, almidón de maíz o gelatinas; con desintegradores, tales como almidón de maíz, almidón de patata o carboximetilcelulosa de sodio; con lubricantes, tales como talco o estearato de magnesio; y si se desea, con diluyentes, agentes de amortiguador, agentes humectantes, conservadores y agentes saborizantes . Los agentes pueden formularse dentro de preparaciones para inyección disolviéndolos, suspendiéndolos o emulsificándolos en un solvente acuoso o no acuoso, tal como aceites vegetales u otros similares, glicéridos sintéticos de ácido alifático, ésteres de ácidos alifáticos mayores o glicol propileno; y si se desea, con aditivos convencionales tales como solubilizadores, agentes isotónicos, agentes de suspensión, agentes emulsificantes , estabilizadores y conservadores. Además, los agentes pueden prepararse en supositorios mezclando con una variedad de bases tales como bases emulsificantes o bases solubles en agua. Los compuestos de las modalidades pueden administrarse rectalmente a través de un supositorio. El supositorio puede incluir vehículos tales como manteca de cacao, carboceras y glicoles de polietileno, que se funden a la temperatura corporal, y sin embargo, se solidifican a temperatura ambiente . Pueden proporcionarse formas de dosis unitaria para administración oral o rectal tales como jarabes, elixires, y suspensiones, en donde cada dosis unitaria, por ejemplo, una cucharada pequeña, una cucharada sopera, tableta o supositorio, contiene una cantidad predeterminada de la composición que contiene uno o más inhibidores. De manera similar, las formas de dosis unitaria para inyección o administración intravenosa pueden comprender el (los) inhibidor (es ) en una composición como una solución en agua estéril, salina normal u otro vehículo farmacéuticamente aceptable . El término "forma de dosis unitaria" como se utiliza en la presente, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y animales, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de los compuestos de las modalidades calculada en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado en asociación con un diluyente, portador o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las especificaciones para las nuevas formas de dosis unitaria de las modalidades dependen del compuesto particular empleado y del efecto que va a lograrse, y de la farmacodinámica asociada con cada compuesto en el huésped. Los excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como vehículos, adyuvantes, portadores o diluyentes, se encuentran fácilmente disponibles al público. Además, las sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de ajuste de pH y agentes de amortiguador, agentes de ajuste de tonicidad, estabilizadores, agentes humectantes y lo similar, se encuentran fácilmente disponibles al público. Otros agentes antivirales o antifibróticos Como se trató anteriormente, un método sujeto, en algunas modalidades, se llevará a cabo administrando un inhibidor de NS3 que es un compuesto descrito en la presente, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales. En algunas modalidades, el método incluye además la administración de uno o más agonistas del receptor de interferón. Los agonistas del receptor de interferón se describieron anteriormente. En otras modalidades, el método incluye además la administración de pirfenidona o un análogo de pirfenidona. La pirfenidona y los análogos de pirfenidona se describieron anteriormente . Los agentes antivirales adicionales que son adecuados para su uso en terapia de combinación incluyen, pero no se limitan a, análogos de nucleótido y nucleósido.

Los ejemplos no limitantes incluyen azidotimidina (AZT) (zidovudina) y análogos y derivados de la misma; 2'.3'-dideoxiinosina (DDI) (didanosina) y análogos y derivados de la misma; 2 ' , 3 ' -dideoxicitidina (DDC) (dideoxicitidina ) , y análogos y derivados de la misma; 2' , 3' -didehidro-2 ' , 3' -dideoxitimidina (D4T) (estavudina) , y análogos y derivados de la misma; combivir; abacavir; adefovir dipoxil; cidofovir; ribavirina; análogos de ribavirina; y lo similar. En algunas modalidades, el método incluye además la administración de ribavirina. La ribavirina, 1-beta-D-ribofuranosil-lH-1 , 2, 4-triazol-3-carboxamida, disponible de ICN Pharmaceuticals , Inc., Costa Mesa, California, se describe en el índice Merck, compuesto No 8199, Undécima Edición. Su manufactura y formulación se describen en la Patente de E.U. No. 4,211,711. Algunas modalidades también implican el uso de derivados de ribavirina (ver, e.g., la Patente de E.U. No. 6,277,830). La ribavirina puede administrarse oralmente en forma de cápsula o tableta, o en la misma o diferente forma de administración y en la misma o diferente vía que el agonista del receptor de interferón. Por supuesto, se contemplan otros tipos de administración de ambos medicamentos a medida que se hacen disponibles, tales como rocío nasal, transdérmicamente, intravenosamente, mediante supositorio, mediante forma de dosis de liberación sostenida, etc. Cualquier forma de administración funcionará siempre que se suministren las dosis apropiadas sin destruir el ingrediente activo. En algunas modalidades, el método incluye además la administración de ritonavir. El ritonavir ácido 10-hidroxi-2-metil-5- (1-metiletil) -1- [2- ( 1-metiletil) -4-triazolil] -3, 6-dioxo-8, 11-bis (fenilmetil) -2,4,7, 12-tetraazatridecan-13-oico, 5-tiazolilmetil éster [5S-(5R*, 8R*, 10R*, 11R*), disponible de Abbott Laboratories, es un inhibidor de la proteasa del virus de inmunodeficiencia humano y también de las enzimas hepáticas de citocromo P450 3A y P450 2D6 frecuentemente implicadas en el metabolismo hepático de las moléculas terapéuticas en el hombre. Debido a su fuerte efecto inhibidor en el citocromo P450 3A y al efecto inhibidor en el citocromo P450 2D6, ritonavir en dosis terapéuticas menores a las normales, puede combinarse con otros inhibidores de proteasa para lograr los niveles terapéuticos del segundo inhibidor de proteasa mientras reduce el número de unidades de dosis requeridas, la frecuencia de la dosis, o ambos. La co-administración de ritonavir a bajas dosis, puede utilizarse también para compensar las interacciones del fármaco que tienden a disminuir los niveles de un inhibidor de proteasa metabolizado por medio de CYP3A. Su estructura, síntesis, fabricación y formulación, se describen en la Patente de E.U. No. 5,541,206, Patente de E.U. No, 5,635,523, Patente de E.U. No, 5,648,497, Patente de E.U. No. 5,846,987 y Patente de E.U. No. 6,232,333. El ritonavir puede administrarse oralmente en forma de cápsula o tableta o solución oral o en la misma o diferente forma de administración y en la misma o diferente vía que el compuesto inhibidor NS-3. Por supuesto, se contemplan otros tipos de administración de ambos medicamentos, mientras se encuentren disponibles, tales como aerosol nasal, transdérmicamente , intravenosamente, mediante supositorio, mediante forma de dosis de liberación sostenida, etc. Cualquier forma de administración funcionará siempre que se suministren las dosis apropiadas sin destruir el ingrediente activo. En algunas modalidades, se administra un agente antiviral adicional durante el curso completo del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. En otras modalidades, se administra un agente antiviral adicional durante un periodo de tiempo que se sobrepone con el del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3, e.g., el tratamiento con agente antiviral adicional puede iniciarse antes de comenzar el tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3 y terminar antes de finalizar el tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3; el tratamiento con agente antiviral adicional puede iniciarse después de comenzar el tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3 y terminar después de finalizar el tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3; el tratamiento con agente antiviral adicional puede iniciarse después de comenzar el tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3 y terminar antes de finalizar el tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3; o el tratamiento con agente antiviral adicional puede iniciarse antes de comenzar el tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3 y terminar después de finalizar el tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. Métodos de Tratamiento Monoterapias Los compuestos inhibidores de NS3 descritos en la presente pueden utilizarse en terapia aguda < D crónica para la enfermedad por VHC . En muchas modalidades, el compuesto inhibidor de NS3 se administra durante un periodo de aproximadamente 1 día a aproximadamente 7 días, o de aproximadamente 1 semana a aproximadamente 2 semanas , o de aproximadamente 2 semanas a aproximadamente 3 semanas , o de aproximadamente 3 semanas a aproximadamente 4 semanas , o de aproximadamente 1 mes £i aproximadamente 2 meses, o de aproximadamente 3 meses a aproximadamente 4 meses , o de aproximadamente 4 meses a aproximadamente 6 meses , o de aproximadamente 6 meses a aproximadamente 8 meses , o de aproximadamente 8 meses a aproximadamente 12 meses, o al menos un año, y pueden administrarse durante periodos de tiempo más largos. El compuesto inhibidor de NS3 puede administrarse 5 veces al dia, 4 veces al día, tid, bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, tres veces al mes, o una vez al mes.

En otras modalidades, el compuesto inhibidor de NS3 se administra como una infusión continua. En muchas modalidades, un compuesto inhibidor de NS3 de las modalidades se administra oralmente. En conexión con los métodos antes descritos para el tratamiento de enfermedad por VHC en un paciente, un compuesto inhibidor de NS3 como se describe en la presente puede administrarse a un paciente a un dosis de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg/kg del peso corporal del paciente por día, en de 1 a 5 dosis divididas por día. En algunas modalidades, el compuesto inhibidor de NS3 se administra a una dosis de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 75 mg/kg del pero corporal del paciente por día, en de 1 a 5 dosis divididas por día. La cantidad del ingrediente activo que puede combinarse con materiales de vehículo para producir una forma de dosis puede variar dependiendo del huésped que se trata y del modo particular de administración. Una típica preparación farmacéutica puede contener de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% del ingrediente activo (peso/peso) . En otras modalidades, la preparación farmacéutica puede contener de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% del ingrediente activo . Los expertos en la técnica apreciarán fácilmente que los niveles de dosis pueden variar como una función del compuesto inhibidor de NS3 especifico, la severidad de los síntomas y la susceptibilidad del sujeto a los efectos secundarios. Las dosis preferidas para un compuesto inhibidor de NS3 dado se determinan fácilmente por los expertos en la técnica mediante una variedad de medios. Un medio preferido es medir la potencia fisiológica de un agonista del receptor de interferón dado. En muchas modalidades, se administran dosis múltiples del compuesto inhibidor de NS3. Por ejemplo, un compuesto inhibidor de NS3 se administra una vez al mes, dos veces al mes, tres veces al mes, cada tres semanas (qow) , una vez a la semana (qw) , dos veces por semana (biw) , tres veces por semana (tiw) , cuatro veces por semana, cinco veces por semana, seis veces por semana, cada tercer día (qod) , diariamente (qd) , dos veces al día (qid) , o tres veces al día (tid) , durante un período de tiempo que varía de aproximadamente un día a aproximadamente una semana, de aproximadamente dos semanas a aproximadamente cuatro semanas, de aproximadamente un mes a aproximadamente dos meses, de aproximadamente dos meses a aproximadamente cuatro meses, de aproximadamente cuatro meses a aproximadamente seis meses, de aproximadamente seis meses a aproximadamente ocho meses, de aproximadamente ocho meses a aproximadamente 1 año, de aproximadamente 1 año a aproximadamente 2 años o de aproximadamente 2 años a aproximadamente 4 años, o más.

Terapias de combinación con ribavirina En algunas modalidades, los métodos proporcionan una terapia de combinación que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 como se describió anteriormente y una cantidad efectiva de ribavirina. La ribavirina puede administrarse en dosis de aproximadamente 400 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 1000 mg, o aproximadamente 1200 mg por día. Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para incluir la co-administración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de ribavirina por la duración del curso deseado del tratamiento con compuesto inhibidor de NS3. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para incluir la coadministración al paciente de aproximadamente 800 mg a aproximadamente 1200 mg de ribavirina oralmente al día, por la duración del curso deseado del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. En otra modalidad, cualquiera de los métodos antes descritos puede modificarse para incluir la co-administración al paciente de (a) 1000 mg de ribavirina oralmente por día, si el paciente tiene un peso corporal menor que 75 kg o (b) 1200 mg de ribavirina oralmente por día, si el paciente tiene un peso corporal mayor que o igual a 75 kg, en donde la dosis diaria de ribavirina se divide opcionalmente en 2 dosis por la duración del curso deseado del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. Terapias de combinación con levovirina En algunas modalidades, los métodos proporcionan una terapia de combinación que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 como se describió anteriormente y una cantidad efectiva de levovirina. La levovirina se administra generalmente en una cantidad que varia de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 125 mg , de aproximadamente 125 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 300 g, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 1200 mg, de aproximadamente 600 mg a aproximadamente 1000 mg, o de aproximadamente 700 a aproximadamente 900 mg por dia, o de aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por dia. En algunas modalidades la levovirina se administra oralmente en dosis de aproximadamente 400, aproximadamente 800, aproximadamente 1000, o aproximadamente 1200 mg por dia durante el curso deseado del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. Terapias de combinación con viramidina En algunas modalidades, los métodos proporcionan una terapia de combinación que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 como se describió anteriormente y una cantidad efectiva de viramidina. La viramidina se administra generalmente en una cantidad que varia de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 125 mg , de aproximadamente 125 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 300 g, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 1200 mg, de aproximadamente 600 mg a aproximadamente 1000 mg, o de aproximadamente 700 a aproximadamente 900 mg por día, o de aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día. En algunas modalidades la viramidina se administra oralmente en dosis de aproximadamente 800, o de aproximadamente 1600 mg por día durante el curso deseado del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. Terapias de combinación con ritonavir En algunas modalidades, los métodos proporcionan terapia de combinación que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 como se describió anteriormente y una cantidad efectiva de ritonavir. El ritonavir se administra generalmente en una cantidad que varia de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 500 mg, o de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 600 mg dos veces al día. En algunas modalidades, el ritonavir se administra oralmente en dosis de aproximadamente 300 mg o de aproximadamente 400 mg, o de aproximadamente 600 dos veces al día durante el curso deseado del tratamiento con el compuesto inhibidor NS3. Terapias de combinación con inhibidores de alfa-glucosidasa Los inhibidores de alfa-glucosidasa adecuados incluyen cualquiera de los imino-azúcares antes descritos, incluyendo derivados de alquilo de cadena larga de imino azúcares como se describe en la Publicación de Patente de E.U. No. 2004/0110795; inhibidores de alfa-glucosidasas asociadas al retículo endoplásmico; inhibidores de alfa-glucosidasa unidos a membrana; miglitol (Glyset®) , y derivados activos, y análogos de los mismos; y acarbosa (Precose®) y derivados activos y análogos de la misma. En muchas modalidades, los métodos proporcionan una terapia de combinación que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 como se describió anteriormente y una cantidad efectiva de un inhibidor de alfa-glucosidasa administrados durante un período de aproximadamente 1 día a aproximadamente 7 días, o de aproximadamente 1 semana a aproximadamente 2 semanas, o de aproximadamente 2 semanas a aproximadamente 3 semanas, o de aproximadamente 3 semanas a aproximadamente 4 semanas r o de aproximadamente 1 mes a aproximadamente 2 meses, O de aproximadamente 3 meses a aproximadamente 4 meses, o de aproximadamente 4 meses a aproximadamente 6 meses , o de aproximadamente 6 meses a aproximadamente 8 meses, o de aproximadamente 8 meses a aproximadamente 12 meses o al menos un año, y pueden administrarse durante periodos de tiempo más largos. Un inhibidor de alfa-glucosidasa puede administrarse 5 veces por día, 4 veces por día, tid (tres veces diarias), bid, qd, qod, biw, tiw, q , qow, tres veces por mes, o una vez al mes. En otras modalidades, un inhibidor de alfa-glucosidasa se administra como una infusión continua . En muchas modalidades, un inhibidor de alfa-glucosidasa se administra oralmente. En conexión con los métodos antes descritos para el tratamiento de una infección por flavivirus, tratamiento de infección por VHC, y tratamiento de fibrosis hepática que se presenta como resultado de una infección por VHC, los métodos proporcionan una terapia de combinación que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 como se describió anteriormente y una cantidad efectiva de un inhibidor de alfa-glucosidasa administrados al paciente en una dosis de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 600 mg al día en dosis divididas, e.g., de aproximadamente 10 mg al dia a aproximadamente 30 mg al día, de aproximadamente 30 mg al dia a aproximadamente 60 mg al dia, de aproximadamente 60 mg al dia a aproximadamente 75 mg al dia, de aproximadamente 75 mg al dia a aproximadamente 90 mg al dia, de aproximadamente 90 mg al dia a aproximadamente 120 mg al dia, de aproximadamente 120 mg al dia a aproximadamente 150 mg al dia, de aproximadamente 150 mg al dia a aproximadamente 180 mg al dia, de aproximadamente 180 mg al dia a aproximadamente 210 mg al dia, de aproximadamente 210 mg al dia a aproximadamente 240 mg al dia, de aproximadamente 240 mg al dia a aproximadamente 270 mg al dia, de aproximadamente 270 mg al dia a aproximadamente 300 mg al dia, de aproximadamente 300 mg al dia a aproximadamente 360 mg al dia, de aproximadamente 360 mg al dia a aproximadamente 420 mg al dia, de aproximadamente 420 mg al dia a aproximadamente 480 mg al dia o de aproximadamente 480 mg a aproximadamente 600 mg al dia. En algunas modalidades, los métodos proporcionan una terapia de combinación que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 como se describió anteriormente y una cantidad efectiva de un inhibidor de alfa-glucosidasa administrados en una dosis de aproximadamente 10 mg tres veces diarias. En algunas modalidades, un inhibidor de alfa-glucosidasa se administra en una dosis de aproximadamente 15 mg tres veces diarias. En algunas modalidades, un inhibidor de alfa-glucosidasa se administra en una dosis de aproximadamente 20 mg tres veces diarias. En algunas modalidades, un inhibidor de alfa-glucosidasa se administra en una dosis de aproximadamente 25 mg tres veces al día. En algunas modalidades, un inhibidor de alfa-glucosidasa se administra en una dosis de aproximadamente 30 mg tres veces al día. En algunas modalidades, un inhibidor de alfa-glucosidasa se administra en una dosis de aproximadamente 40 mg tres veces al día. En algunas modalidades, un inhibidor de alfa-glucosidasa se administra en una dosis de aproximadamente 50 mg tres veces al día. En algunas modalidades, un inhibidor de alfa-glucosidasa se administra en una dosis de aproximadamente 100 mg tres veces al día. En algunas modalidades, un inhibidor de alfa-glucosidasa se administra en una dosis de aproximadamente 75 mg al día a aproximadamente 150 mg al día en dos o tres dosis divididas, en donde el individuo pesa 60 kg o menos. En algunas modalidades, un inhibidor de alfa-glucosidasa se administra en una dosis de aproximadamente 75 mg al día a aproximadamente 300 mg al dia en dos o tres dosis divididas, en donde el individuo pesa 60 kg o más. La cantidad del ingrediente activo (e.g., inhibidor de alfa-glucosidasa) que puede combinarse con materiales de vehículo para producir una forma de dosis puede variar dependiendo del huésped que va a tratarse y del modo particular de administración. Una típica preparación farmacéutica puede contener de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% del ingrediente activo (peso/peso) . En otras modalidades, la preparación farmacéutica puede contener de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% del ingrediente activo. Los expertos apreciarán fácilmente que los niveles de dosis pueden variar como una función del inhibidor de alfa-glucosidasa especifico, de la severidad de los síntomas y de la susceptibilidad del sujeto a los efectos secundarios. Las dosis preferidas para un inhibidor de alfa-glucosidasa dado se determinan fácilmente por los expertos en la técnica mediante una variedad de medios. Un medio típico es medir la potencia fisiológica de un agente activo dado. En muchas modalidades, se administran dosis múltiples de un inhibidor de alfa-glucosidasa . Por ejemplo, los métodos proporcionan una terapia de combinación que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 como se describió anteriormente y una cantidad efectiva de un inhibidor de alfa-glucosidasa administrados una vez al mes, dos veces al mes, tres veces al mes, cada tres semanas (qow) , una vez a la semana (qw) , dos veces por semana (biw) , tres veces por semana (tiw) , cuatro veces por semana, cinco veces por semana, seis veces por semana, cada tercer día (qod) , diariamente (qd) , dos veces al día (qid) , o tres veces al día (tid) , durante un período de tiempo que varía de aproximadamente un día a aproximadamente una semana, de aproximadamente dos semanas a aproximadamente cuatro semanas, de aproximadamente un mes a aproximadamente dos meses, de aproximadamente dos meses a aproximadamente cuatro meses, de aproximadamente cuatro meses a aproximadamente seis meses, de aproximadamente seis meses a aproximadamente ocho meses, de aproximadamente ocho meses a aproximadamente 1 año, de aproximadamente 1 año a aproximadamente 2 años o de aproximadamente 2 años a aproximadamente 4 años, o más. Terapias de combinación con timosin- En algunas modalidades, los métodos proporcionan una terapia de combinación que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 como se describió anteriormente y una cantidad efectiva de timosin-a. Timosin-a (Zadaxin™) se administra generalmente mediante inyección subcutánea. La timosin-a puede administrarse tid, bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, tres veces al mes, una vez al mes, sustancialmente de manera continua o continuamente durante el curso deseado del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. En muchas modalidades, timosin-a se administra dos veces a la semana durante el curso deseado del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. Las dosis efectivas de timosin-a varían de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 5 mg, e.g., de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 1.0 mg, de aproximadamente 1.0 mg a aproximadamente 1.5 mg, de aproximadamente 1.5 mg a aproximadamente 2.0 mg, de aproximadamente 2.0 mg a aproximadamente 2.5 mg, de aproximadamente 2.5 mg a aproximadamente 3.0 mg, de aproximadamente 3.0 mg a aproximadamente 3.5 mg, de aproximadamente 3.5 mg a aproximadamente 4.0 mg, de aproximadamente 4.0 mg a aproximadamente 4.5 mg, o de aproximadamente 4.5 mg a aproximadamente 5.0 mg . En modalidades particulares, timosin-a se administra en dosis que contienen una cantidad de 1.0 mg o 1.6 mg . Timosin -a puede administrarse durante un periodo de tiempo que varia de aproximadamente un día a aproximadamente una semana, de aproximadamente dos semanas a aproximadamente cuatro semanas, <de aproximadamente un mes a aproximadamente cuatro meses, de aproximadamente dos meses a aproximadamente cuatro meses, de aproximadamente cuatro meses a aproximadamente seis meses, de aproximadamente seis meses a aproximadamente ocho meses, de aproximadamente ocho meses a aproximadamente 1 año, de aproximadamente 1 año a aproximadamente 2 años, o de aproximadamente 2 años a aproximadamente 4 años o más. En una modalidad, timosin- se administra durante el curso deseado del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. Terapias de combinación con interferón (es) En muchas modalidades, los métodos proporcionan una terapia de combinación que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 como se describió anteriormente, y una cantidad efectiva de un agonista del receptor de interferón. En algunas modalidades, un compuesto descrito en la presente y un agonista del receptor de interferón Tipo I o III se coadministran en los métodos de tratamientos descritos en la presente. Los agonistas del receptor de interferón Tipo I adecuados para su uso en la presente incluyen cualquier interferón-a (IFN- ) . En ciertas modalidades el interferón-es un interferón a pegilado. En ciertas otras modalidades, el interferón a es un interferón de consenso, tal como interferón alfacon-1 INFERGEN®. Aún en otras modalidades, el interferón es un interferón de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado . Las dosis efectivas de un IFN-a varían de aproximadamente 3 yg a aproximadamente 27 yg, de aproximadamente 3 MU a aproximadamente 10 MU, de aproximadamente 90 yg a aproximadamente 180 yg, o de aproximadamente 18 yg a aproximadamente 90 yg. Las dosis efectivas del IFN- de consenso Infergen® incluyen aproximadamente 3 yg, aproximadamente 6 yg, aproximadamente 9 yg, aproximadamente 12 yg, aproximadamente 15 yg, aproximadamente 18 yg, aproximadamente 21 yg, aproximadamente 24 yg, aproximadamente 27 yg, o aproximadamente 30 yg, del fármaco por dosis. Las dosis efectivas de IFN-a2a e IFN-a2b varían de 3 millones de unidades (MU) a 10 MU por dosis. Las dosis efectivas de IFN-a2a PEGASYS® pegilado contienen una cantidad de aproximadamente 90 yg a aproximadamente 270 yg, o de aproximadamente 180 yg, del fármaco por dosis. Las dosis efectivas de IFN- 2b PEG-INTRON® pegilado contienen una cantidad de aproximadamente 0.5 yg a 3.0 yg del fármaco por kg del peso corporal por dosis. Las dosis efectivas de interferón de consenso pegilado (PEG-CIFN) contienen una cantidad de aproximadamente 18 yg a aproximadamente 90 yg, o de aproximadamente 27 yg a aproximadamente 600 yg, o de aproximadamente 45 yg, de aminoácido CIFN de peso por dosis de PEG-CIFN. Las dosis efectivas de CIFN monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado contienen una cantidad de aproximadamente 45 yg a aproximadamente 270 yg, o de aproximadamente 60 yg a aproximadamente 180 yg, o de aproximadamente 90 yg a aproximadamente 120 yg del fármaco por dosis. El IFN-a puede administrarse diariamente, cada tercer día, una vez a la semana, tres veces a la semana, cana tres semanas, tres veces por mes, una vez al mes, sustancialmente de manera continua o continuamente . En muchas modalidades, el agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III y/o el agonista del receptor de interferón Tipo II se administra durante un periodo de aproximadamente 1 día a aproximadamente 7 días, o de aproximadamente 1 semana a aproximadamente 2 semanas, o de aproximadamente 2 semanas a aproximadamente 3 semanas, o de aproximadamente 3 semanas a aproximadamente 4 semanas, o de aproximadamente 1 mes a aproximadamente 2 meses, o de aproximadamente 3 meses a aproximadamente 4 meses, o de aproximadamente 4 meses a aproximadamente 6 meses, o de aproximadamente 6 meses a aproximadamente 8 meses, o de aproximadamente 8 meses a aproximadamente 12 meses, o al menos un año, y puede administrarse durante periodos de tiempo más largos. Los regímenes de dosis pueden incluir tid, bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, tres veces al mes o administraciones mensuales. Algunas modalidades proporcionan cualquiera de los métodos antes descritos en los cuales la dosis deseada de un IFN-a se administra de manera subcutánea al paciente mediante suministro rápido qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces al mes, o mensualmente , o se administra de manera subcutánea al paciente por día mediante suministro sustancialmente continuo o continuo durante la duración deseada del tratamiento. En otras modalidades, puede practicarse cualquiera de los métodos antes descritos en los cuales la dosis deseada de IFN-a pegilado (PEG- IFN-a) se administra de manera subcutánea al paciente mediante suministro rápido qw, qow, tres veces al mes, o mensualmente por la duración deseada del tratamiento. En otras modalidades, un compuesto inhibidor de NS3 y un agonista del receptor de interferón Tipo II se co-administran en los métodos de tratamiento de las modalidades.

Los agonistas del receptor de interferón Tipo II adecuados para su uso en la presente incluyen cualquier interferón-? (IFN-Y) . Las dosis efectivas de IFN-? pueden variar de aproximadamente 0.5 yg/m2 a aproximadamente 500 yg/m2, comúnmente de aproximadamente 1.5 yg/m2 a 200 µq/m2 dependiendo de la talla del paciente. Esta actividad se basa en 106 unidades internacionales (U) por 50 yg de la proteina. el IFN-? puede administrarse diariamente, cada tercer día, tres veces por semana, o sustancialmente de manera continua o continuamente . En modalidades especificas de interés, el IFN-? se administra a un individuo en una forma de dosis unitaria de desde aproximadamente 25 yg a aproximadamente 500 yg, de aproximadamente 50 yg a aproximadamente 400 yg, o de aproximadamente 100 µq a aproximadamente 300 yg . En modalidades particulares de interés, la dosis es de aproximadamente 200 µq de IFN-?. En muchas modalidades de interés, se administra el IFN-ylb. Cuando la dosis es de 200 yg de IFN-? por dosis, la cantidad de IFN-? por peso corporal (asumiendo un rango de pesos corporales de aproximadamente 45 kg a aproximadamente 135 kg) se encuentra en el rango de aproximadamente 4.4 yg de IFN-? por kg de peso corporal a aproximadamente 1.48 yg de IFN-? por kg de peso corporal.

El área de superficie corporal de los individuos sujeto generalmente varia de aproximadamente 1.33 m2 a aproximadamente 2.50 m2. Por tanto, en muchas modalidades, una dosis de IFN-? varia de aproximadamente 150 pg/m2 a aproximadamente 20 pg/m2. Por ejemplo, una dosis de IFN-? varia de aproximadamente 20 pg/m2 a aproximadamente 30 pg/m2, de aproximadamente 30 pg/m ™2 a aproximadamente 4Cl pg/m2, de aproximadamente 40 pg/m2 a aproximadamente 50 pg/m2, de aproximadamente 50 pg/m2 a aproximadamente 60 pg/m2, de aproximadamente 60 pg/m2 a aproximadamente 70 pg/m2, de aproximadamente 70 pg/m2 a aproximadamente 80 pg/m2, de aproximadamente 80 pg/m2 a aproximadamente 90 pg/m2, de aproximadamente 90 pg/m2 a aproximadamente 100 pg/m2, de aproximadamente 100 pg/m2 a aproximadamente 110 pg/m2, de aproximadamente 110 pg/m2 a aproximadamente 120 pg/m2, de aproximadamente 120 pg/m2 a aproximadamente 130 pg/m2, de aproximadamente 130 pg/m2 a aproximadamente 140 pg/m2, o de aproximadamente 140 pg/m2 a aproximadamente 150 pg/m2. En algunas modalidades, los grupos de dosis varían de aproximadamente 25 pg/m2 a aproximadamente 100 pg/m2. En otras modalidades, los grupos de dosis varían de aproximadamente 25 pg/m2 a aproximadamente 50 pg/m2. En algunas modalidades, se administra un agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III en un primer régimen de dosificación, seguido por un segundo régimen de dosificación. El primer régimen de dosificación del agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III (también referido como "el régimen de inducción") generalmente implica la administración de una dosis más alta del agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III. Por ejemplo, en el caso del IFN-a de consenso Infergen® (CIFN) , el primer régimen de dosificación comprende administrar el CIFN a aproximadamente 9 µq, aproximadamente 15 yg, aproximadamente 18 yg o aproximadamente 27 yg. El primer régimen de dosificación puede abarcar un solo evento de dosificación, o al menos dos o más eventos de dosificación. El primer régimen de dosificación del agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III puede administrarse diariamente, cada tercer día, tres veces a la semana, cada tres semanas, tres veces por mes, una vez al mes, sustancialmente de manera continua o continuamente. El primer régimen de dosificación del agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III se administra durante un primer periodo de tiempo, cuyo periodo de tiempo puede ser de al menos aproximadamente 4 semanas, al menos aproximadamente 8 semanas o al menos aproximadamente 12 semanas . El segundo régimen de dosificación del agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III (también referido como "la dosis de mantenimiento") generalmente implica la administración de una menor cantidad del agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III. Por ejemplo, en el caso del CIFN, el segundo régimen de dosificación comprende la administración del CIFN a una dosis de al menos aproximadamente 3 , al menos aproximadamente 9 yg, al menos aproximadamente 15 iq o al menos aproximadamente 18 yg . El segundo régimen de dosificación puede abarcar un solo evento de dosificación, o al menos dos o más eventos de dosificación . El segundo régimen de dosificación del agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III puede administrarse diariamente, cada tercer día, tres veces a la semana, cada tres semanas, tres veces por mes, una vez al mes, sustancialmente de manera continua o continuamente. En algunas modalidades, en donde se administra un régimen de dosificación de "inducción"/"mantenimiento" de un agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III, se incluye una dosis de "estimulación previa" de un agonista del receptor de interferón Tipo II (e.g., IFN-?) . En estas modalidades, el IFN-? se administra durante un período de tiempo de aproximadamente 1 día a aproximadamente 14 días, de aproximadamente 2 días a aproximadamente 10 días, o de aproximadamente 3 días a aproximadamente 7 días, antes del inicio del tratamiento con el agonista del receptor de interferón Tipo III. Este período de tiempo se refiere como la fase de "estimulación previa". En algunas de estas modalidades, el tratamiento con agonista del receptor de interferón Tipo II continúa a través de todo el periodo completo de tratamiento con el agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III. En otras modalidades, el tratamiento con agonista del receptor de interferón Tipo II se discontinúa antes de finalizar el tratamiento con el agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III. En estas modalidades, el tiempo total de tratamiento con el agonista del receptor de interferón Tipo II (incluyendo la fase de "estimulación previa ") es aproximadamente 2 días a aproximadamente 30 dias, aproximadamente 4 días a aproximadamente 25 dias , de aproximadamente 8 días a aproximadamente 20 dias , de aproximadamente 10 días a aproximadamente 18 días o de aproximadamente 12 días a aproximadamente 16 dias Aún otras modalidades, el tratamiento con agonista del receptor de interferón Tipo II de discontinúa una vez que inicia el tratamiento con el agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III. En otras modalidades el agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III se administra en un régimen de dosificación única. Por ejemplo, en el caso del CIFN, la dosis del CIFN se encuentra generalmente en un rango de aproximadamente 3 pg a aproximadamente 15 yg, o de aproximadamente 9 yg a aproximadamente 15 yg. La dosis del agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III se administra generalmente diariamente, cada tercer día, tres veces a la semana, cada tres semanas, tres veces al mes, una vez al mes, o sustancialmente de manera continua. La dosis del agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III se administra durante un periodo de tiempo, cuyo periodo puede ser, por ejemplo, de al menos aproximadamente 24 semanas a al menos aproximadamente 48 semanas o mayor. En algunas modalidades, en donde se administra un régimen de dosificación única de un agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III, se incluye una dosis de "estimulación previa" de un agonista del receptor de interferón Tipo II (e.g., IFN-?) . En estas modalidades, el IFN-? se administra durante un periodo de tiempo de aproximadamente 1 dia a aproximadamente 14 días, de aproximadamente 2 días a aproximadamente 10 días, o de aproximadamente 3 días a aproximadamente 7 dias, antes del inicio del tratamiento con el agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III. Este periodo de tiempo se refiere como la fase de "estimulación previa". En algunas de estas modalidades, el tratamiento con agonista del receptor de interferón Tipo II continúa a través de todo el periodo completo de tratamiento con el agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III. En otras modalidades, el tratamiento con agonista del receptor de interferón Tipo II se discontinúa antes de finalizar el tratamiento con el agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III. En estas modalidades, el tiempo total de tratamiento con el agonista del receptor de interferón Tipo II (incluyendo la fase de "estimulación previa") es de aproximadamente 2 días a aproximadamente 30 días, de aproximadamente 4 días a aproximadamente 25 días, de aproximadamente 8 días a aproximadamente 20 días, de aproximadamente 10 días a aproximadamente 18 días o de aproximadamente 12 días a aproximadamente 16 días. Aún en otras modalidades, el tratamiento con agonista del receptor de interferón Tipo II de discontinúa una vez que inicia el tratamiento con el agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III. En modalidades adicionales, se co-administra un compuesto inhibidor de NS3, un agonista del receptor de interferón Tipo I o III, y un agonista del receptor de interferón Tipo II durante la duración deseada del tratamiento en los métodos descritos en la presente. En algunas modalidades, se co-administra un compuesto inhibidor de NS3, un interferón-alfa y un interferón-gamma durante la duración deseada del tratamiento en los métodos descritos en la presente. En algunas modalidades, la invención proporciona métodos que utilizan una cantidad del agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo II, un agonista del receptor de interferón Tipo II y un compuesto inhibidor de NS3, efectiva para el tratamiento de la infección por VHC en un paciente. Algunas modalidades proporcionan métodos que utilizan una cantidad efectiva de un IFN-a, IFN-? y un compuesto inhibidor de NS3 en el tratamiento de la infección por VHC en un paciente. Una modalidad proporciona un método que utiliza una cantidad efectiva de un IFN-a de consenso, IFN-? y un compuesto inhibidor de NS3 en el tratamiento de la infección por VHC en un paciente. En general, una cantidad efectiva de un interferón de consenso (CIFN) y un IFN-? adecuada para su uso en los métodos de las modalidades, se proporciona mediante una relación de dosificación de 1 yg de CIFN: 10 yg de IFN-?, en donde tanto el CIFN como el IFN-? son especies no pegiladas y no glicosiladas . En una modalidad, la invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN-a de consenso INFERGEN®, e IFN-? en el tratamiento de la infección por VHC en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de INFERGEN® que contiene una cantidad de aproximadamente 1 yg a aproximadamente 30 pg del fármaco por dosis de INFERGEN®, de manera subcutánea, qd, qod, tiw, biw, qw, qo , tres veces por mes, una vez al mes, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, en combinación con una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 1 yg a aproximadamente 300 yg del fármaco por dosis de IFN-? de manera subcutánea, qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez al mes, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN-a de consenso INFERGEN®, e IFN-? en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de INFERGEN® que contiene una cantidad de aproximadamente 1 pg a aproximadamente 9 pg del fármaco por dosis de INFERGEN®, de manera subcutánea, qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez al mes, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, en combinación con una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 10 µq a aproximadamente 100 yg del fármaco por dosis de IFN-? de manera subcutánea, qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez al mes, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN-a de consenso INFERGEN®, e IFN-? en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de INFERGEN® que contiene una cantidad de aproximadamente 1 µg del fármaco por dosis de INFERGEN®, de manera subcutánea, qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez al mes, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, en combinación con una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 10 yg a aproximadamente 50 yg del fármaco por dosis de IFN-? de manera subcutánea, qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez al mes, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN-a de consenso INFERGEN®, e IFN-? en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de INFERGEN® que contiene una cantidad de aproximadamente 9 yg del fármaco por dosis de INFERGEN®, de manera subcutánea, qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez al mes, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, en combinación con una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 90 yg a aproximadamente 100 yg del fármaco por dosis de IFN-? de manera subcutánea, qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez al mes, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN-a de consenso INFERGEN®, e IFN-? en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de INFERGEN® que contiene una cantidad de aproximadamente 30 yg del fármaco por dosis de INFERGEN®, de manera subcutánea, qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez al mes, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, en combinación con una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 200 yg a aproximadamente 300 yg del fármaco por dosis de IFN-? de manera subcutánea, qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez al mes, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN-a de consenso pegilado, e IFN-? en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de IFN-de consenso pegilado (PEG-CIFN) que contiene una cantidad de aproximadamente 4 pg a aproximadamente 60 pg de aminoácido CIFN por peso por dosis de PEG-CIFN, de manera subcutánea, qw, qow, tres veces por mes, o una vez al mes, en combinación con una dosis total semanal de IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 30 yg a aproximadamente 100 µq del fármaco por semana en dosis divididas administradas de manera subcutánea, qd, qod, tiw, biw, o administradas sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN-a de consenso pegilado, e IFN-? en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de IFN-a de consenso pegilado (PEG-CIFN) que contiene una cantidad de aproximadamente 18 yg a aproximadamente 24 yg de aminoácido CIFN por peso por dosis de PEG-CIFN, de manera subcutánea, qw, qow, tres veces por mes, o una vez al mes, en combinación con una dosis total semanal de IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 100 pg a aproximadamente 300 pg del fármaco por semana en dosis divididas administradas de manera subcutánea, qd, qod, tiw, biw, o administradas sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. En general, una cantidad efectiva de un I FN-a 2a, 2b o 2c y un I FN-? adecuada para su uso en los métodos de las modalidades, se proporciona mediante una relación de dosificación de 1 millón de unidades (MU) de I FN- 2a, 2b o 2c : 30 µq de I FN-?, en donde tanto el I FN -OÍ 2a, 2b o 2c como el I FN-? son especies no pegiladas y no glicosiladas . Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para utilizar una cantidad efectiva de I FN-a 2a, 2b o 2c e I FN-? en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de I FN-a 2a, 2b o 2c que contiene una cantidad de aproximadamente 1 MU a aproximadamente 20 MU del fármaco por dosis del I FN-a 2a, 2b o 2c, de manera subcutánea qd, qod, tiw, biw, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, en combinación con una dosis del I FN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 30 pg a aproximadamente 600 g del fármaco por dosis del I FN-? de manera subcutánea qd, qod, tiw, biw o por día sustancialmente de manera continua o continuamente durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN-a 2a, 2b o 2c e I FN-? en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de I FN-a 2a, 2b o 2c que contiene una cantidad de aproximadamente 3 MU del fármaco por dosis del I FN- 2a, 2b o 2c, de manera subcutánea qd, qod, tiw, biw, o por dia sustancialmente de manera continua o continuamente, en combinación con una dosis del I FN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 100 \ig del fármaco por dosis del I FN-? de manera subcutánea qd, qod, tiw, biw o por dia sustancialmente de manera continua o continuamente durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN-a 2a, 2b o 2c e IFN-? en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de I FN-a 2a, 2b o 2c que contiene una cantidad de aproximadamente 10 MU del fármaco por dosis del I FN -OÍ 2a, 2b o 2c, de manera subcutánea qd, qod, tiw, biw, o por dia sustancialmente de manera continua o continuamente, en combinación con una dosis del I FN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 300 yg del fármaco por dosis del I FN-? de manera subcutánea qd, qod, tiw, biw o por día sustancialmente de manera continua o continuamente durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN- 2a, pegilado PEGASYS® e IFN-? en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de PEGASYS® que contiene una cantidad de aproximadamente 90 pg a aproximadamente 360 µq del fármaco por dosis de PEGASYS®, de manera subcutánea qw, qow, tres veces al mes, o mensualmente , en combinación con una dosis semanal total del IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 30 yg a aproximadamente 1,000 µg del fármaco por semana administrada en dosis divididas de manera subcutánea qd, qod, tiw, o biw o administrada sustancialmente de manera continua o continuamente durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN-a2a, pegilado PEGASYS® e IFN-? en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de PEGASYS® que contiene una cantidad de aproximadamente 180 pg del fármaco por dosis de PEGASYS®, de manera subcutánea qw, qow, tres veces al mes, o mensualmente, en combinación con una dosis semanal total del IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 100 \iq a aproximadamente 300 pg del fármaco por semana administrada en dosis divididas de manera subcutánea qd, qod, tiw, o biw o administrada sustancialmente de manera continua o continuamente durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN-a2b, pegilado PEG-INTRON® e IFN-? en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de PEG-INTRON® que contiene una cantidad de aproximadamente 0.75 \iq a aproximadamente 3.0 µq del fármaco por kilogramo de peso corporal por dosis de PEG-INTRON®, de manera subcutánea qw, qow, tres veces al mes, o mensualmente, en combinación con una dosis semanal total del IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 30 pg a aproximadamente 1,000 g del fármaco por semana administrada en dosis divididas de manera subcutánea qd, qod, tiw, o biw o administrada sustancialmente de manera continua o continuamente durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN-a2b, pegilado PEG-INTRON® e IFN-? en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de PEG-INTRON® que contiene una cantidad de aproximadamente 1.5 µ? del fármaco por kilogramo de peso corporal por dosis de PEG-INTRON®, de manera subcutánea qw, qow, tres veces al mes, o mensualmente, en combinación con una dosis semanal total del IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 100 µ? a aproximadamente 300 pg del fármaco por semana administrada en dosis divididas de manera subcutánea qd, qod, tiw, o biw o administrada sustancialmente de manera continua o continuamente durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración, a un individuo que tiene una infección por VHC, de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 9 g del IFN- de consenso INFERGEN® administrado de manera subcutánea qd o tiw, y ribavirina administrada oralmente qd, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta modalidad, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos que 75 kg, y de 1200 mg para individuos que pesan 75 kg o más. Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración, a un individuo que tiene una infección por VHC, de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 9 yg del IFN-a de consenso INFERGEN® administrado de manera subcutánea qd o tiw; 50 yg del IFN-ylb humano Actimmune® administrado de manera subcutánea tiw; y ribavirina administrada oralmente qd, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta modalidad, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos que 75 kg, y de 1200 mg para individuos que pesan 75 kg o más. Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración, a un individuo que tiene una infección por VHC, de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 9 yg del IFN-a de consenso INFERGEN® administrado de manera subcutánea qd o tiw; 100 yg del IFN-ylb humano Actimmune® administrado de manera subcutánea tiw; y ribavirina administrada oralmente qd, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta modalidad, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos que 75 kg, y de 1200 mg para individuos que pesan 75 kg o más. Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración, a un individuo que tiene una infección por VHC, de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 9 pg del IFN-a de consenso INFERGEN® administrado de manera subcutánea qd o tiw; 50 pg del IFN-ylb humano Actimmune® administrado de manera subcutánea tiw; y ribavirina administrada oralmente qd, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración, a un individuo que tiene una infección por VHC, de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 9 pg del IFN-a de consenso INFERGEN® administrado de manera subcutánea qd o tiw; y 100 pg del IFN-ylb humano Actimmune® administrado de manera subcutánea tiw, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración, a un individuo que tiene una infección por VHC, de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 9 g del IFN-a de consenso INFERGEN® administrado de manera subcutánea qd o tiw; 25 µq del IFN-ylb humano Actimmune® administrado de manera subcutánea tiw; y ribavirina administrada oralmente qd, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta modalidad, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos que 75 kg, y de 1200 mg para individuos que pesan 75 kg o más.

Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración, a un individuo que tiene una infección por VHC, de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 9 yg del IFN-a de consenso INFERGEN® administrado de manera subcutánea qd o tiw; 200 yg del IFN-ylb humano Actimmune® administrado de manera subcutánea tiw; y ribavirina administrada oralmente qd, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta modalidad, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos que 75 kg, y de 1200 mg para individuos que pesan 75 kg o más. Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración, a un individuo que tiene una infección por VHC, de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 9 yg del IFN-OÍ de consenso INFERGEN® administrado de manera subcutánea qd o tiw; y 25 yg del IFN-ylb humano Actimmune® administrado de manera subcutánea tiw, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración, a un individuo que tiene una infección por VHC, de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 9 yg del IFN- de consenso INFERGEN® administrado de manera subcutánea qd o tiw; y 200 pg del IFN-ylb humano Actimmune® administrado de manera subcutánea tiw, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración, a un individuo que tiene una infección por VHC, de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 100 pg del IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado administrado de manera subcutánea cada 10 días o qw; y ribavirina administrada oralmente qd, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta modalidad, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos que 75 kg, y de 1200 mg para individuos que pesan 75 kg o más. Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración, a un individuo que tiene una infección por VHC, de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 100 pg del IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado administrado de manera subcutánea cada 10 días o qw; y 50 g del IFN-ylb humano Actimmune® administrado de manera subcutánea tiw, y ribavirina administrada oralmente qd, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta modalidad, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos que 75 kg, y de 1200 mg para individuos que pesan 75 kg o más. Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración, a un individuo que tiene una infección por VHC, de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 100 \iq del IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado administrado de manera subcutánea cada 10 días o qw; 100 g del IFN-Ylb humano Actimmune® administrado de manera subcutánea tiw, y ribavirina administrada oralmente qd, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta modalidad, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos que 75 kg, y de 1200 mg para individuos que pesan 75 kg o más. Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración, a un individuo que tiene una infección por VHC, de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 100 pg del IFN- de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado administrado de manera subcutánea cada 10 días o qw; y 50 ig del IFN-ylb humano Actimmune® administrado de manera subcutánea tiw, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas . Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración, a un individuo que tiene una infección por VHC, de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 100 g del IFN- de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado administrado de manera subcutánea cada 10 dias o qw; y 100 µ? del IFN-ylb humano Actimmune® administrado de manera subcutánea tiw, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas . Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración, a un individuo que tiene una infección por VHC, de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 150 g del IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado administrado de manera subcutánea cada 10 dias o qw; y ribavirina administrada oralmente qd, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta modalidad, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos que 75 kg, y de 1200 mg para individuos que pesan 75 kg o más. Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración, a un individuo que tiene una infección por VHC, de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 150 yg del IFN- de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado administrado de manera subcutánea cada 10 dias o qw; 50 pg del IFN-ylb humano Actimmune® administrado de manera subcutánea tiw, y ribavirina administrada oralmente qd, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta modalidad, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos que 75 kg, y de 1200 mg para individuos que pesan 75 kg o más. Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración, a un individuo que tiene una infección por VHC, de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 150 µg del IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado administrado de manera subcutánea cada 10 dias o qw; 100 pg del IFN-ylb humano Actimmune® administrado de manera subcutánea tiw, y ribavirina administrada oralmente qd, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta modalidad, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos que 75 kg, y de 1200 mg para individuos que pesan 75 kg o más. Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración, a un individuo que tiene una infección por VHC, de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 150 pg del IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado administrado de manera subcutánea cada 10 dias o qw; y 50 pg del IFN-ylb humano Actimmune® administrado de manera subcutánea tiw, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas.

Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración, a un individuo que tiene una infección por VHC, de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 150 µ? del IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado administrado de manera subcutánea cada 10 días o qw; y 100 µ? del IFN-ylb humano Actimmune® administrado de manera subcutánea tiw, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas . Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración, a un individuo que tiene una infección por VHC, de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 200 pg del IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado administrado de manera subcutánea cada 10 días o qw, y ribavirina administrada oralmente qd, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta modalidad, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos que 75 kg, y de 1200 mg para individuos que pesan 75 kg o más. Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración, a un individuo que tiene una infección por VHC, de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 200 µg del IFN-OÍ de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado administrado de manera subcutánea cada 10 días o qw; 50 µq del IFN-ylb humano Actimmune® administrado de manera subcutánea tiw, y ribavirina administrada oralmente qd, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta modalidad, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos que 75 kg, y de 1200 mg para individuos que pesan 75 kg o más. Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración, a un individuo que tiene una infección por VHC, de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 200 g del IFN-OÍ de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado administrado de manera subcutánea cada 10 días o qw; 100 pg del IFN-ylb humano Actimmune® administrado de manera subcutánea tiw, y ribavirina administrada oralmente qd, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta modalidad, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos que 75 kg, y de 1200 mg para individuos que pesan 75 kg o más. Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración, a un individuo que tiene una infección por VHC, de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 200 g del IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado administrado de manera subcutánea cada 10 días o qw; y 50 pg del IFN-ylb humano Actimmune® administrado de manera subcutánea tiw, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas . Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración, a un individuo que tiene una infección por VHC, de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 200 µ? del IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado administrado de manera subcutánea cada 10 días o qw; y 100 yg del IFN-ylb humano Actimmune® administrado de manera subcutánea tiw, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas . Cualquiera de los métodos antes descritos que implican la administración de un inhibidor de NS3, el agonista del receptor de interferón Tipo I (e.g., un IFN-a) , y un agonista del receptor de interferón Tipo II (e.g., IFN-?) , pueden aumentarse mediante la administración de una cantidad efectiva de un antagonista de TNF-a (e.g., un antagonista de TNF-a diferente a pirfenidona o un análogo de pirfenidona). Los antagonistas de TNF-a ejemplares no limitantes que son adecuados para su uso en tales terapias de combinación incluyen ENBREL®, REMICADE® y HUMIRA™. Una modalidad proporciona un método que utiliza una cantidad efectiva de ENBREL®; una cantidad efectiva de IFN-a; una cantidad efectiva de IFN-?; y una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3 en el tratamiento de una infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de ENBREL® que contiene una cantidad de desde aproximadamente 0.1 g hasta aproximadamente 23 mg por dosis, de aproximadamente 0.1 µ? hasta aproximadamente 1 de aproximadamente 1 \iq hasta aproximadamente 10 de aproximadamente 10 \iq hasta aproximadamente 100 de aproximadamente 100 pg hasta aproximadamente 1 mg," de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 15 mg hasta aproximadamente 20 mg, o de aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 23 mg de ENBREL®, de manera subcutánea qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez al mes, o una vez cada tres meses, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento. Una modalidad proporciona un método que utiliza una cantidad efectiva de REMICADE®; una cantidad efectiva de IFN-a; una cantidad efectiva de IFN-?; y una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3 en el tratamiento de una infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de REMICADE® que contiene una cantidad de desde aproximadamente 0.1 mg/kg hasta aproximadamente 4.5 mg/kg, de aproximadamente 0.1 mg/kg hasta aproximadamente 0.5 mg/kg, de aproximadamente 0.5 mg/kg hasta aproximadamente 1.0 mg/kg, de aproximadamente 1.0 mg/kg hasta aproximadamente 1.5 mg/kg, de aproximadamente 1.5 mg/kg hasta aproximadamente 2.0 mg/kg, de aproximadamente 2.0 mg/kg hasta aproximadamente 2.5 mg/kg, de aproximadamente 2.5 mg/kg hasta aproximadamente 3.0 mg/kg, de aproximadamente 3.0 mg/kg hasta aproximadamente 3.5 mg/kg, de aproximadamente 3.5 mg/kg hasta aproximadamente 4.0 mg/kg, o de aproximadamente 4.0 mg/kg hasta aproximadamente 4.5 mg/kg por dosis de REMICADE®, de manera intravenosa qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez al mes, o una vez cada tres meses, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente durante la duración deseada del tratamiento. Una modalidad proporciona un método que utiliza una cantidad efectiva de HUMIRA™, una cantidad efectiva de IFN- ; una cantidad efectiva de IFN-?; y una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3 en el tratamiento de una infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de HUMIRA™ que contiene una cantidad de desde aproximadamente 0.1 pg hasta aproximadamente 35 mg, de aproximadamente 0.1 pg hasta aproximadamente 1 de aproximadamente 1 yg hasta aproximadamente 10 ug, de aproximadamente 10 g hasta aproximadamente 100 yg. de aproximadamente 100 g hasta aproximadamente 1 mg, de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 15 mg hasta aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 30 mg o de aproximadamente 30 mg hasta aproximadamente 35 mg por dosis de HUMIRA®, de manera subcutánea qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez al mes, o una vez cada tres meses, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento. Terapias de combinación con pirfenidona En muchas modalidades, los métodos proporcionan una terapia de combinación que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 como se describió anteriormente y una cantidad efectiva de pirfenidona o un análogo de pirfenidona. En algunas modalidades, se co-administra un compuesto inhibidor de NS3, uno o más agonistas del receptor de interferón y pirfenidona o análogo de pirfenidona en los métodos de tratamiento de las modalidades. En ciertas modalidades, se co-administra un compuesto inhibidor de NS3, un agonista del receptor de interferón Tipo I y pirfenidona (o un análogo de pirfenidona) . En otras modalidades, se coadministra un compuesto inhibidor de NS3, un agonista del receptor de interferón Tipo I, un agonista del receptor de interferón Tipo II, y pirfenidona (o un análogo de pirfenidona) . Los agonistas del receptor de interferón Tipo I adecuados para su uso en la presente incluyen cualquier IFN-a, tal como interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfacon-1 e IFN-as pegilados tales como peginterferón alfa-2a, peginterferón alfa-2b e interferones de consenso pegilados, tales como el interferón de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado . Los agonistas del receptor de interferón Tipo II adecuados para su uso en la presente incluyen cualquier interferón ?. La pirfenidona o análogo de pirfenidona puede administrarse una vez por mes, dos veces por mes, tres meses por mes, una vez a la semana, dos veces a la semana, tres veces a la semana, cuatro veces a la semana, cinco veces a la semana, seis veces a la semana, diariamente, o en dosis diarias divididas que varian de una vez diaria a cinco veces diarias durante un periodo de tiempo que varia de aproximadamente un día a aproximadamente una semana, de aproximadamente dos semanas a aproximadamente cuatro semanas, de aproximadamente un mes a aproximadamente dos meses, de aproximadamente dos meses a aproximadamente cuatro meses, de aproximadamente cuatro meses a aproximadamente seis meses, de aproximadamente seis meses a aproximadamente ocho meses, de aproximadamente ocho meses a aproximadamente 1 año, de aproximadamente 1 año a aproximadamente 2 años, o de aproximadamente 2 años a aproximadamente 4 años o más. Las dosis efectivas de pirfenidona o un análogo de pirfenidona especifico incluyen una dosis en base al peso en el rango de aproximadamente 5 mg/kg/dia a aproximadamente 125 mg/kg/dia, o una dosis fija de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 3600 mg por día, o de aproximadamente 800 mg a aproximadamente 2400 mg por día, o de aproximadamente 1000 mg a aproximadamente 1800 mg por día, o de aproximadamente 1200 mg a aproximadamente 1600 mg por día, administrada oralmente en de una a cinco dosis divididas por día. Otras dosis y formulaciones de pirfenidona y análogos de pirfenidona específicos adecuadas para su uso en el tratamiento de enfermedades fibróticas se describen en las Patentes de E.U. Nos. 5,310,562; 5,518,729; 5,716,632; y 6, 090, 822. Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para incluir la co-administración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de pirfenidona o un análogo de pirfenidona durante la duración del curso deseado del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. Terapias de combinación con antagonistas de TNF-g En muchas modalidades, los métodos proporcionan una terapia de combinación que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto inhibidor de NS3 como se describió anteriormente y una cantidad efectiva de un antagonista de TNF-a, en una terapia de combinación para el tratamiento de una infección por VHC. Las dosis efectivas de un antagonista de TNF-a varían de 0.1 yg a 40 mg por dosis, e.g., de aproximadamente 0.1 yg hasta aproximadamente 0.5 yg por dosis, de aproximadamente 0.5 yg hasta aproximadamente 1.0 yg por dosis, de aproximadamente 1.0 yg hasta aproximadamente 5.0 yg por dosis, de aproximadamente 5.0 yg hasta aproximadamente 10 yg por dosis, de aproximadamente 10 yg hasta aproximadamente 20 yg por dosis, de aproximadamente 20 yg hasta aproximadamente 30 yg por dosis, de aproximadamente 30 yg hasta aproximadamente 40 yg por dosis, de aproximadamente 40 yg hasta aproximadamente 50 yg por dosis, de aproximadamente 50 yg hasta aproximadamente 60 yg por dosis, de aproximadamente 60 yg hasta aproximadamente 70 yg por dosis, de aproximadamente 70 yg hasta aproximadamente 80 yg por dosis, de aproximadamente 80 yg hasta aproximadamente 100 yg por dosis, de aproximadamente 100 yg hasta aproximadamente 150 yg por dosis, de aproximadamente 150 yg hasta aproximadamente 200 yg por dosis, de aproximadamente 200 yg hasta aproximadamente 250 yg por dosis, de aproximadamente 250 yg hasta aproximadamente 300 yg por dosis, de aproximadamente 300 yg hasta aproximadamente 400 yg por dosis, de aproximadamente 400 yg hasta aproximadamente 500 yg por dosis, de aproximadamente 500 yg hasta aproximadamente 600 yg por dosis, de aproximadamente 600 yg hasta aproximadamente 700 yg por dosis, de aproximadamente 700 yg hasta aproximadamente 800 yg por dosis, de aproximadamente 800 yg hasta aproximadamente 900 yg por dosis, de aproximadamente 900 yg hasta aproximadamente 1000 yg por dosis, de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 10 mg por dosis, de aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 15 mg por dosis, de aproximadamente 15 mg hasta aproximadamente 20 mg por dosis, de aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 25 mg por dosis, de aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 30 mg por dosis, de aproximadamente 30 mg hasta aproximadamente 35 mg por dosis, o de aproximadamente 35 mg hasta aproximadamente 40 mg por dosis. En algunas modalidades, las dosis efectivas de un antagonista de TNF-a se ! expresan como mg/kg de peso corporal.

En estas modalidades, las dosis efectivas de un antagonista de TNF-a son de aproximadamente 0.1 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, e.g . , de aproximadamente 0.1 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 0.5 mg/kg de peso corporal , de aproximadamente 0.5 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 1.0 mg/kg de peso corporal , de aproximadamente 1.0 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 2.5 mg/kg de peso corporal , de aproximadamente 2.5 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 5.0 mg/kg de peso corporal , de aproximadamente 5.0 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 7.5 mg/kg de peso corporal o de aproximadamente 7.5 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal. En muchas modalidades, un antagonista de TNF- se administra durante un periodo de aproximadamente 1 día hasta aproximadamente 7 días, o de aproximadamente 1 semana a aproximadamente 2 semanas, o de aproximadamente 2 semanas a aproximadamente 3 semanas, o de aproximadamente 3 semanas a aproximadamente 4 semanas, o de aproximadamente 1 mes a aproximadamente 2 meses, o de aproximadamente 3 meses a aproximadamente 4 meses, o de aproximadamente 4 meses a aproximadamente 6 meses, o de aproximadamente 6 meses a aproximadamente 8 meses, o de aproximadamente 8 meses a aproximadamente 12 meses, o al menos un año, y puede administrarse durante periodos de tiempo más largos. Un antagonista de TNF-OÍ puede administrarse tid, bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, tres veces al mes, una vez al mes, sustancialmente de manera continua o continuamente. En muchas modalidades, se administran dosis múltiples de un antagonista de TNF-a. Por ejemplo, un antagonista de TNF-a se administra una vez al mes, dos veces al mes, tres veces al mes, cada tres semanas (qow) , una vez a la semana (qw) , dos veces por semana (biw) , tres veces por semana (tiw) , cuatro veces por semana, cinco veces por semana, seis veces por semana, cada tercer día (qod) , diariamente (qd) , dos veces al día (qid) , o tres veces al día (tid) , sustancialmente de manera continua o continuamente durante un periodo de tiempo que varia de aproximadamente un día a aproximadamente una semana, de aproximadamente dos semanas a aproximadamente cuatro semanas, de aproximadamente un mes a aproximadamente dos meses, de aproximadamente dos meses a aproximadamente cuatro meses, de aproximadamente cuatro meses a aproximadamente seis meses, de aproximadamente seis meses a aproximadamente ocho meses, de aproximadamente ocho meses a aproximadamente 1 año, de aproximadamente 1 año a aproximadamente 2 años o de aproximadamente 2 años a aproximadamente 4 años, o más. Un antagonista de TNF-a y un inhibidor de NS3 se administran generalmente en formulaciones separadas. Un antagonista de TNF-a y un inhibidor de NS3 pueden administrarse sustancialmente de manera simultánea o dentro de aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 16 horas, aproximadamente 24 horas, aproximadamente 36 horas, aproximadamente 72 horas, aproximadamente 4 días, aproximadamente 7 días o aproximadamente 2 semanas uno del otro . Una modalidad proporciona un método que utiliza una cantidad efectiva de un antagonista de TNF- y una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3 en el tratamiento de una infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de un antagonista de TNF-a que contiene una cantidad de desde aproximadamente 0.1 pg hasta aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-a, de manera subcutánea qd, qod, tiw o biw, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Una modalidad proporciona un método que utiliza una cantidad efectiva de ENBREL® y una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3 en el tratamiento de una infección por VHC en un paciente, que comprende administrar a un paciente una dosis de ENBREL® que contiene una cantidad de desde aproximadamente 0.1 pg hasta aproximadamente 23 mg por dosis, de aproximadamente 0.1 pg hasta aproximadamente 1 pg, de aproximadamente 1 pg hasta aproximadamente 10 pg, de aproximadamente 10 pg hasta aproximadamente 100 pg, de aproximadamente 100 pg hasta aproximadamente 1 mg, de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 15 mg hasta aproximadamente 20 mg, o de aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 23 mg de ENBREL®, de manera subcutánea qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez al mes, o una. vez cada tres meses, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento. Una modalidad proporciona un método que utiliza una cantidad efectiva de REMICADE® y una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3 en el tratamiento de una infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de REMICADE® que contiene una cantidad de desde aproximadamente 0.1 mg/kg hasta aproximadamente 4.5 mg/kg, de aproximadamente 0.1 mg/kg hasta aproximadamente 0.5 mg/kg, de aproximadamente 0.5 mg/kg hasta aproximadamente 1.0 mg/kg, de aproximadamente 1.0 mg/kg hasta aproximadamente 1.5 mg/kg, de aproximadamente 1.5 mg/kg hasta aproximadamente 2.0 mg/kg, de aproximadamente 2.0 mg/kg hasta aproximadamente 2.5 mg/kg, de aproximadamente 2.5 mg/kg hasta aproximadamente 3.0 mg/kg, de aproximadamente 3.0 mg/kg hasta aproximadamente 3.5 mg/kg, de aproximadamente 3.5 mg/kg hasta aproximadamente 4.0 mg/kg, o de aproximadamente 4.0 mg/kg hasta aproximadamente 4.5 mg/kg por dosis de REMICADE®, de manera intravenosa qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez al mes, o una vez cada tres meses, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente durante la duración deseada del tratamiento. Una modalidad proporciona un método que utiliza una cantidad efectiva de HUMIRA™, y una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3 en el tratamiento de una infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de HUMIRA™ que contiene una cantidad de desde aproximadamente 0.1 ug hasta aproximadamente 35 mg, de aproximadamente 0.1 pg hasta aproximadamente 1 g, de aproximadamente 1 g hasta aproximadamente 10 g, de aproximadamente 10 g hasta aproximadamente 100 yg, de aproximadamente 100 yg hasta aproximadamente 1 mg, de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 15 mg hasta aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 30 mg o de aproximadamente 30 mg hasta aproximadamente 35 mg por dosis de HUMIRA®, de manera subcutánea qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez al mes, o una vez cada tres meses, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento. Terapias de combinación con timosin-a En muchas modalidades, los métodos proporcionan una terapia de combinación que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto inhibidor de NS3 como se describió anteriormente y una cantidad efectiva de timosin-a, en una terapia de combinación para el tratamiento de una infección por VHC. Las dosis efectivas de timosin -a varían de aproximadamente 0. 5 mg a aproximadamente 5 mg e.g. , de aproximadamente 0 .5 mg a aproximadamente 1. 0 mg, de aproximadamente 1 .0 mg a aproximadamente 1. 5 mg, de aproximadamente 1 .5 mg a aproximadamente 2. 0 mg, de aproximadamente 2 .0 mg a aproximadamente 2. 5 mg, de aproximadamente 2 .5 mg a aproximadamente 3. 0 mg, de aproximadamente 3 .0 mg a aproximadamente 3. 5 mg, de aproximadamente 3 .5 mg a aproximadamente 4. 0 mg, de aproximadamente 4. 0 mg a aproximadamente 4.5 mg, o de aproximadamente 4. .5 mg a aproximadamente 5.0 mg . En modalidades particulares, timosin-a se administra en dosis que contienen una cantidad de 1.0 mg o 1.6 mg . Una modalidad proporciona un método que utiliza una cantidad efectiva de timosin-a ZADAXIN™ y una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3 en el tratamiento de una infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de ZADAXIN™ que contiene una cantidad de desde aproximadamente 1.0 mg hasta aproximadamente 1.6 mg por dosis, de manera subcutánea dos veces por semana durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. Terapias de combinación con un antagonista de TNF-g y un interferón Algunas modalidades proporcionan un método para tratar una infección por VHC en un individuo que tiene una infección por VHC, comprendiendo el método administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3, y una cantidad efectiva de un antagonista de TNF-a y una cantidad efectiva de uno o más interferones . Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificados para utilizar una cantidad efectiva de un IFN-? y una cantidad efectiva de un antagonista de TNF- en el tratamiento de una infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de un IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 10 yg hasta aproximadamente 300 yg del fármaco por dosis de IFN-?, de manera subcutánea qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces al mes, una vez al mes o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, en combinación con una dosis de un antagonista de TNF- que contiene una cantidad de desde aproximadamente 0.1 iq hasta aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-a, de manera subcutánea qd, qod, tiw o biw, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificados para utilizar una cantidad efectiva de un IFN-? y una cantidad efectiva de un antagonista de TNF-a en el tratamiento de una infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de un IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 10 pg hasta aproximadamente 100 µg del fármaco por dosis de IFN-?, de manera subcutánea qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces al mes, una vez al mes o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, en combinación con una dosis de un antagonista de TNF-a que contiene una cantidad de desde aproximadamente 0.1 pg hasta aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-a, de manera subcutánea qd, qod, tiw o biw, o por día sustancialmente de manera continua o" continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificados para utilizar una cantidad efectiva de un IFN-? y una cantidad efectiva de un antagonista de TNF-a en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis semanal total de IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 30 g hasta aproximadamente 1,000 yg del fármaco por semana en dosis divididas administradas de manera subcutánea qd, qod, tiw, biw, o administrada sustancialmente de manera continua o continuamente, en combinación con una dosis de un antagonista de TNF-a que contiene una cantidad de desde aproximadamente 0.1 pg hasta aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-a, de manera subcutánea qd, qod, tiw o biw, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificados para utilizar una cantidad efectiva de un IFN-? y una cantidad efectiva de un antagonista de TNF-a en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis semanal total de IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 100 µg hasta aproximadamente 300 µq del fármaco por semana en dosis divididas administradas de manera subcutánea qd, qod, tiw, biw, o administrada sustancialmente de manera continua o continuamente, en combinación con una dosis de un antagonista de TNF-a que contiene una cantidad de desde aproximadamente 0.1 yg hasta aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-a, de manera subcutánea qd, qod, tiw o biw, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN-a de consenso INFERGEN®, y un antagonista de TN F-a en el tratamiento de la infección por VHC en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de I N FERGEN® que contiene una cantidad de aproximadamente 1 pg a aproximadamente 3 0 yg del fármaco por dosis de I N FERGEN® , de manera subcutánea, qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez al mes, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, en combinación con una dosis del antagonista de TN F-a que contiene una cantidad de aproximadamente 0 . 1 yg a aproximadamente 4 0 mg por dosis del antagonista de TN F- OÍ, de manera subcutánea, qd, qod, tiw, o biw, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de N S 3 . Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para utilizar una cantidad efectiva de I FN- de consenso I N FERGEN®, y un antagonista de TN F- en el tratamiento de la infección por VHC en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de I N FE RGEN® que contiene una cantidad de aproximadamente 1 g a aproximadamente 9 yg del fármaco por dosis de I N FERGEN®, de manera subcutánea, qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez al mes, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, en combinación con una dosis del antagonista de TN F-a que contiene una cantidad de aproximadamente 0.1 yg a aproximadamente 40 mg por dosis del antagonista de TNF-a, de manera subcutánea, qd, qod, tiw, o biw, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN-a de consenso pegilado, y una cantidad efectiva de un antagonista de TNF-a en el tratamiento de la infección por virus en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de IFN-a de consenso pegilado (PEG-CIFN) que contiene una cantidad de aproximadamente 4 \iq a aproximadamente 60 yg de aminoácido de CIFN por peso por dosis de PEG-CIFN, de manera subcutánea, qw, qow, tres veces por mes, una vez al mes, en combinación con una dosis del antagonista de TNF-a que contiene una cantidad de aproximadamente 0.1 \iq a aproximadamente 40 mg por dosis del antagonista de TNF-a, de manera subcutánea, qd, qod, tiw, o biw, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN-a de consenso pegilado, y una cantidad efectiva de un antagonista de TNF- en el tratamiento de la infección por virus en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de IFN-a de consenso pegilado (PEG-CIFN) que contiene una cantidad de aproximadamente 18 yg a aproximadamente 24 pg de aminoácido de CIFN por peso por dosis de PEG-CIFN, de manera subcutánea, qw, qow, tres veces por mes, una vez al mes, en combinación con una dosis del antagonista de TNF- que contiene una cantidad de aproximadamente 0.1 g a aproximadamente 40 mg por dosis del antagonista de TNF-a, de manera subcutánea, qd, qod, tiw, o bi , o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN-a 2a, o 2b o 2c, y una cantidad efectiva de un antagonista de TNF-a en el tratamiento de la infección por virus en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de IFN-a 2a, o 2b o 2c que contiene una cantidad de aproximadamente 1 MU a aproximadamente 20 MU del fármaco por dosis de IFN-a 2a, o 2b o 2c de manera subcutánea, qd, qod, tiw, biw, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, en combinación con una dosis del antagonista de TNF-a que contiene una cantidad de aproximadamente 0.1 \iq a aproximadamente 40 mg por dosis del antagonista de TNF-a, de manera subcutánea, qd, qod, tiw, o biw, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN-OÍ 2a, o 2b o 2c, y una cantidad efectiva de un antagonista de TNF- en el tratamiento de la infección por virus en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de IFN-a 2a, o 2b o 2c que contiene una cantidad de aproximadamente 3 MU del fármaco por dosis de IFN-OÍ 2a, o 2b o 2c de manera subcutánea, qd, qod, tiw, biw, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, en combinación con una dosis del antagonista de TNF-a que contiene una cantidad de aproximadamente 0.1 yg a aproximadamente 40 mg por dosis del antagonista de TNF-a, de manera subcutánea, qd, qod, tiw, o biw, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN-a 2a, o 2b o 2c, y una cantidad efectiva de un antagonista de TNF-a en el tratamiento de la infección por virus en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de IFN-a 2a, o 2b o 2c que contiene una cantidad de aproximadamente 10 MU del fármaco por dosis de IFN-a 2a, o 2b o 2c de manera subcutánea, qd, qod, tiw, biw, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, en combinación con una dosis del antagonista de TNF-a que contiene una cantidad de aproximadamente 0.1 pg a aproximadamente 40 mg por dosis del antagonista de TNF-a, de manera subcutánea, qd, qod, tiw, o biw, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN-a 2a, pegilado PEGASYS© y una cantidad efectiva de un antagonista de TNF-a en el tratamiento de la infección por virus en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de PEGASYS® que contiene una cantidad de aproximadamente 90 pg a aproximadamente 360 iq del fármaco por dosis de PEGASYS® de manera subcutánea, qw, qow, tres veces al mes, o mensualmente en combinación con una dosis del antagonista de TNF-a que contiene una cantidad de aproximadamente 0.1 g a aproximadamente 40 mg por dosis del antagonista de TNF-a, de manera subcutánea, qd, qod, tiw, o biw, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN-OÍ 2a, pegilado PEGASYS® y una cantidad efectiva de un antagonista de TNF-a en el tratamiento de la infección por virus en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de PEGASYS® que contiene una cantidad de aproximadamente 180 pg del fármaco por dosis de PEGASYS® de manera subcutánea, qw, qow, tres veces al mes, o mensualmente en combinación con una dosis del antagonista de TNF-a que contiene una cantidad de aproximadamente 0.1 yg a aproximadamente 40 mg por dosis del antagonista de TNF-a, de manera subcutánea, qd, qod, tiw, o biw, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN-a 2b, pegilado PEG-INTRON® y una cantidad efectiva de un antagonista de TNF-a en el tratamiento de la infección por virus en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de PEG-INTRON® que contiene una cantidad de aproximadamente 0.75 µq a aproximadamente 3.0 µ? del fármaco por kilogramo de peso corporal por dosis de PEG-INTRON® de manera subcutánea, qw, qow, tres veces al mes, o mensualmente en combinación con una dosis del antagonista de TNF-a que contiene una cantidad de aproximadamente 0.1 g a aproximadamente 40 mg por dosis del antagonista de TNF-a, de manera subcutánea, qd, qod, tiw, o biw, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN-a 2b, pegilado PEG-INTRON® y una cantidad efectiva de un antagonista de TNF-a en el tratamiento de la infección por virus en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de PEG-INTRON® que contiene una cantidad de aproximadamente 1.5 yg del fármaco por kilogramo de peso corporal por dosis de PEG-INTRON® de manera subcutánea, qw, qow, tres veces al mes, o mensualmente en combinación con una dosis del antagonista de TNF-a que contiene una cantidad de aproximadamente 0.1 iq a aproximadamente 40 mg por dosis del antagonista de TNF- , de manera subcutánea, qd, qod, tiw, o biw, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Terapias de combinación con otros agentes antivirales Otros agentes tales como los inhibidores de NS3 helicasa de VHC también son drogas atractivas para terapia de combinación, y se contemplan para su uso en las terapias de combinación descritas en la presente. También son adecuadas las ribozimas tales como Heptazyme™ y oligonucleótidos de fosforotioato que son complementarios a las secuencias de proteínas de VHC y que inhiben la expresión de proteínas de núcleo viral, para su uso en las terapias de combinación descritas en la presente. En algunas modalidades el (los) agente (s) antiviral ( es ) adicional (es ) se administra (n) durante el curso total del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3 descrito en la presente, y el inicio y el final de los períodos de tratamiento coinciden. En otras modalidades, el (los) agente (s) antiviral (es ) adicional (es ) se administra (n) durante un período de tiempo que se sobrepone con el del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3, e.g., el tratamiento con el (los) agente (s) antiviral (es ) adicional (es) se inicia antes de comenzar el tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3 y termina antes de finalizar el tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3; el tratamiento con el (los) agente (s) antiviral (es) adicional (es) se inicia después de comenzar el tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3 y termina después de finalizar el tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3; el tratamiento con el (los) agente (s) antiviral (es ) adicional (es ) se inicia después de comenzar el tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3 y termina antes de finalizar el tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3; o el tratamiento con el (los) agente (s) antiviral (es) adicional (es ) se inicia antes de comenzar el tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3 y termina después de finalizar el tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. El compuesto inhibidor de NS3 puede administrarse conjuntamente con (i.e., simultáneamente en formulaciones separadas; simultáneamente en la misma formulación; administrado en formulaciones separadas y dentro de aproximadamente 48 horas, dentro de aproximadamente 36 horas, dentro de aproximadamente 24 horas, dentro de aproximadamente 16 horas, dentro de aproximadamente 12 horas, dentro de aproximadamente 8 horas, dentro de aproximadamente 4 horas, dentro de aproximadamente 2 horas, dentro de aproximadamente 1 hora, dentro de aproximadamente 30 minutos o dentro de aproximadamente 15 minutos o menos) uno o más agentes antivirales adicionales. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de IFN-a puede modificarse para reemplazar el régimen de IFN-a sujeto con un régimen de IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado, que comprende administrar una dosis de IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado que contiene una cantidad de 100 yg del fármaco por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de IFN-a puede modificarse para reemplazar el régimen de IFN-a sujeto con un régimen de IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado, que comprende administrar una dosis de IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado que contiene una cantidad de 150 yg del fármaco por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de IFN-a puede modificarse para reemplazar el régimen de IFN-a sujeto con un régimen de IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado, que comprende administrar una dosis de IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado que contiene una cantidad de 200 yg del fármaco por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de IFN-a puede modificarse para reemplazar el régimen de IFN-a sujeto con un régimen de alfacon-1 de interferón INFERGEN®, que comprende administrar una dosis de alfacon-1 de interferón INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 pg del fármaco por dosis, de manera subcutánea una vez al dia o tres veces a la semana, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de IFN-a puede modificarse para reemplazar el régimen de IFN-a sujeto con un régimen de alfacon-1 de interferón INFERGEN®, que comprende administrar una dosis de alfacon-1 de interferón INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 yiq del fármaco por dosis, de manera subcutánea una vez al dia o tres veces a la semana, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos · no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de IFN-? puede modificarse para reemplazar el régimen de IFN-? sujeto con un régimen de IFN-? que comprende administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 25 µg del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de IFN-? puede modificarse para reemplazar el régimen de IFN-? sujeto con un régimen de IFN-? que comprende administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 50 µg del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de IFN-? puede modificarse para reemplazar el régimen de IFN-? sujeto con un régimen de IFN-? que comprende administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 100 yg del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a e IFN-? puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a e IFN-? sujeto con un régimen de combinación de IFN-a e IFN-? que comprende: (a) administrar una dosis de IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado que contiene una cantidad de 100 pg del fármaco por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; y (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 50 yg del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de antagonista de TNF sujeto con un régimen de antagonista de TNF que comprende administrar una dosis del antagonista de TNF seleccionado del grupo de: (a) etanercept en una cantidad de 25 mg del fármaco por dosis de manera subcutánea dos veces a la semana, (b) infliximab en una cantidad de 3 mg del fármaco por kilogramo de peso corporal por dosis de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (c) adalimumab en una cantidad de 40 mg por dosis de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada 2 semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a e IFN-? puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a e IFN-? sujeto con un régimen de combinación de IFN- e IFN-? que comprende: (a) administrar una dosis de IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado que contiene una cantidad de 100 µ? del fármaco por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 dias o una vez cada 10 días; y (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 100 µ? del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a e IFN-? puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a e IFN-? sujeto con un régimen de combinación de IFN- e IFN-? que comprende: (a) administrar una dosis de IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado que contiene una cantidad de 150 g del fármaco por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; y (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 50 pg del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a e IFN-? puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a e IFN-? sujeto con un régimen de combinación de IFN-a e IFN-? que comprende: (a) administrar una dosis de IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado que contiene una cantidad de 150 yg del fármaco por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; y (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 100 del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN- e IFN-? puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a e IFN-? sujeto con un régimen de combinación de IFN-a e IFN-? que comprende: (a) administrar una dosis de IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado que contiene una cantidad de 200 yg del fármaco por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; y (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 50 iq del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a e IFN-? puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN- e IFN-? sujeto con un régimen de combinación de IFN-a e IFN-? que comprende: (a) administrar una dosis de IFN- de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado que contiene una cantidad de 200 yg del fármaco por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; y (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 100 yg del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a e IFN-? puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a e IFN-? sujeto con un régimen de combinación de IFN- e IFN-? que comprende: (a) administrar una dosis de alfacon-1 de interferón INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 yg del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 25 yg del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a e IFN-? puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a e IFN-? sujeto con un régimen de combinación de IFN- e IFN-? que comprende: (a) administrar una dosis de alfacon-1 de interferón INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 pg del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 50 yg del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a e IFN-? puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a e IFN-? sujeto con un régimen de combinación de IFN-a e IFN-? que comprende: (a) administrar una dosis de alfacon-1 de interferón INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 pg del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 100 iq del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN- e IFN-? puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a e IFN-? sujeto con un régimen de combinación de IFN-a e IFN-? que comprende: (a) administrar una dosis de alfacon-1 de interferón INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 g del fármaco por dosis, de manera subcutánea una vez al día; y (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 25 pg del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a e IFN-? puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN- e IFN-? sujeto con un régimen de combinación de IFN-OÍ e IFN-? que comprende: (a) administrar una dosis de alfacon-1 de interferón INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 \iq del fármaco por dosis, de manera subcutánea una vez al día; y (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 50 pg del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a e IFN-? puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN- e IFN-? sujeto con un régimen de combinación de IFN-a e IFN-? que comprende: (a) administrar una dosis de alfacon-1 de interferón INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 yg del fármaco por dosis, de manera subcutánea una vez al día; y (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 100 yg del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a e IFN-? puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a e IFN-? sujeto con un régimen de combinación de IFN-a e IFN-? que comprende: (a) administrar una dosis de alfacon-1 de interferón INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 yg del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 25 yg del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a e IFN-? puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a e IFN-? sujeto con un régimen de combinación de IFN- e IFN-? que comprende: (a) administrar una dosis de alfacon-1 de interferón INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 yg del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (b) administrar una dosis de I FN-? que contiene una cantidad de 50 µ? del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de I FN-a e I FN-? puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de I FN-a e I FN-? sujeto con un régimen de combinación de I FN-a e I FN-? que comprende: (a) administrar una dosis de alfacon-1 de interferón IN FERGEN® que contiene una cantidad de 15 pg del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (b) administrar una dosis de I FN-? que contiene una cantidad de 100 pg del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de I FN-a e I FN-? puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de I FN -OÍ e I FN-? sujeto con un régimen de combinación de I FN- e I FN-? que comprende: (a) administrar una dosis de alfacon-1 de interferón I N FERGEN® que contiene una cantidad de 15 µ? del fármaco por dosis, de manera subcutánea una vez al día; y (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 25 g del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a e IFN-? puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a e IFN-? sujeto con un régimen de combinación de IFN- e IFN-? que comprende: (a) administrar una dosis de alfacon-1 de interferón INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 g del fármaco por dosis, de manera subcutánea una vez al día; y (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 50 yg del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a e IFN-? puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a e IFN-? sujeto con un régimen de combinación de IFN-a e IFN-? que comprende: (a) administrar una dosis de alfacon-1 de interferón INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 iq del fármaco por dosis, de manera subcutánea una vez al día; y (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 100 pg del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosis de IFN- de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado que contiene una cantidad de 100 pg del fármaco por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 100 iq del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg del fármaco por dosis de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg del fármaco por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por dosis de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada 2 semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a, IFN-Y y antagonista de TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosis de IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado que contiene una cantidad de 100 pg del fármaco por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 50 pg del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg del fármaco por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tres semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN- a, IFN-? y antagonista de TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosis de IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado que contiene una cantidad de 150 µq del fármaco por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 50 g del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg del fármaco por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tres semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-OÍ, IFN-? y antagonista de TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosis de IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado que contiene una cantidad de 150 µ? del fármaco por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 100 pg del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg del fármaco por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tres semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-OÍ, IFN-? y antagonista de TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosis de IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado que contiene una cantidad de 200 g del fármaco por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 dias o una vez cada 10 días; (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 50 \iq del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg del fármaco por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tres semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosis de IFN- de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado que contiene una cantidad de 200 µg del fármaco por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 100 pg del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg del fármaco por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tres semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosis de alfacon-1 de interferón INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 pg del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 25 yg del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg del fármaco por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tres semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-OÍ, IFN-? y antagonista de TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosis de alfacon-1 de interferón INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 pg del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 50 \iq del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg del fármaco por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tres semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-OÍ, IFN-Y y antagonista de TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosis de alfacon-1 de interferón INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 µg del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 100 g del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg del fármaco por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tres semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-OÍ, IFN-? y antagonista de TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosis de alfacon-1 de interferón INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 yg del fármaco por dosis, de manera subcutánea una vez al día; (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 25 yg del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg del fármaco por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tres semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-OÍ, IFN-Y y antagonista de TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosis de alfacon-1 de interferón INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 yg del fármaco por dosis, de manera subcutánea una vez al día; (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 50 g del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg del fármaco por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tres semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-OÍ, IFN-? y antagonista de TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosis de alfacon-1 de interferón INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 µg del fármaco por dosis, de manera subcutánea una vez al día; (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 100 g del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg del fármaco por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tres semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-OÍ, IFN-? y antagonista de TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosis de alfacon-1 de interferón INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 g del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 25 µq del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg del fármaco por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tres semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN- , IFN-? y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-OÍ, IFN-Y y antagonista de TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosis de alfacon-1 de interferón INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 µg del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 50 pg del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg del fármaco por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tres semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a, IFN-Y y antagonista de TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosis de alfacon-1 de interferón INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 yg del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 100 yg del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg del fármaco por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tres semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosis de alfacon-1 de interferón INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 yg del fármaco por dosis, de manera subcutánea una vez al día; (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 25 g del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg del fármaco por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tres semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-OÍ, IFN-y y antagonista de TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosis de alfacon-1 de interferón INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 g del fármaco por dosis, de manera subcutánea una vez al día; (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 50 yg del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg del fármaco por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tres semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de I FN-a, I FN-? y antagonista de TN F puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de I FN -OÍ , I FN -Y y antagonista de TN F sujeto con un régimen de combinación de I FN -OÍ , I FN-? y antagonista de TN F que comprende: (a) administrar una dosis de alfacon-1 de interferón IN FERGEN® que contiene una cantidad de 15 g del fármaco por dosis, de manera subcutánea una vez al día; (b) administrar una dosis de I FN-? que contiene una cantidad de 100 g del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista TN F seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg del fármaco por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tres semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a, y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a, y antagonista de TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-OÍ, y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosis de IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado que contiene una cantidad de 100 yg del fármaco por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; y (b) administrar una dosis de un antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg del fármaco por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tres semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a, y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN- , y antagonista de TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-a, y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosis de IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado que contiene una cantidad de 150 yg del fármaco por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; y (b) administrar una dosis de un antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg del fármaco por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tres semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a, y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a, y antagonista de TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-a, y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosis de IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado que contiene una cantidad de 200 yg del fármaco por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 dias o una vez cada 10 dias; y (b) administrar una dosis de un antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg del fármaco por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tres semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de I FN-a, y antagonista de TN F puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de I FN- , y antagonista de TN F sujeto con un régimen de combinación de I FN -OÍ, y antagonista de TN F que comprende: (a) administrar una dosis de alfacon-1 de interferón I N FERGEN® que contiene una cantidad de 9 g del fármaco por dosis, de manera subcutánea una vez al dia o tres veces por semana; y (b) administrar una dosis de un antagonista TN F seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg del fármaco por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tres semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a, y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a, y antagonista de TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-a, y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosis de alfacon-1 de interferón INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 g del fármaco por dosis, de manera subcutánea una vez al día o tres veces por semana; y (b) administrar una dosis de un antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg del fármaco por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tres semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-?, y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-?, y antagonista de TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-?, y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 25 yg del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces por semana; y (b) administrar una dosis de un antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg del fármaco por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tres semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-?, y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-?, y antagonista de TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-?, y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 50 yg del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces por semana; y (b) administrar una dosis de un antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg del fármaco por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tres semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-?, y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-?, y antagonista de TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-?, y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 100 yg del fármaco por dosis, de manera subcutánea tres veces por semana; y (b) administrar una dosis de un antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg del fármaco por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tres semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que incluye un régimen de IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado puede modificarse para reemplazar el régimen de IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado con un régimen de alfa-2a de peginterferón que comprende administrar una dosis de alfa-2a peginterferón que contiene una cantidad de 180 del fármaco por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que incluye un régimen de IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado puede modificarse para reemplazar el régimen de IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado con un régimen de alfa-2a de peginterferón que comprende administrar una dosis de alfa-2a peginterferón que contiene una cantidad de 1.0 yg a 1.5 iq del fármaco por kilogramo de peso corporal por dosis, de manera subcutánea una o dos veces a la semana durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos puede modificarse para incluir administrar una dosis de ribavirina que contiene una cantidad de 400 mg, 800 mg, 1000 mg o 1200 mg del fármaco oralmente por día, opcionalmente en dos o más dosis divididas por día, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos puede modificarse para incluir administrar una dosis de ribavirina que contiene (i) una cantidad de 1000 mg del fármaco oralmente por día para pacientes que tienen un peso corporal de menos de 75 kg o (ii) una cantidad de 1200 mg del fármaco oralmente por día para pacientes que tienen un peso corporal mayor o igual a 75 kg, opcionalmente en dos o más dosis divididas por día, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos puede modificarse para reemplazar el régimen de inhibidor del NS3 sujeto con un régimen de inhibidor de NS3 que comprende administrar una dosis de 0.01 mg a 0.1 mg del fármaco por kilogramo de peso corporal oralmente diariamente, opcionalmente en dos o más dosis divididas por día, durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos puede modificarse para reemplazar el régimen de inhibidor del NS3 sujeto con un régimen de inhibidor de NS3 que comprende administrar una dosis de 0.1 mg a 1 mg del fármaco por kilogramo de peso corporal oralmente diariamente, opcionalmente en dos o más dosis divididas por día, durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos puede modificarse para reemplazar el régimen de inhibidor del NS3 sujeto con un régimen de inhibidor de NS3 que comprende administrar una dosis de 1 mg a 10 mg del fármaco por kilogramo de peso corporal oralmente diariamente, opcionalmente en dos o más dosis divididas por día, durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos puede modificarse para reemplazar el régimen de inhibidor del NS3 sujeto con un régimen de inhibidor de NS3 que comprende administrar una dosis de 10 mg a 100 mg del fármaco por kilogramo de peso corporal oralmente diariamente, opcionalmente en dos o más dosis divididas por día, durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de inhibidor de NS5B puede modificarse para reemplazar el régimen de inhibidor del NS5B sujeto con un régimen de inhibidor de NS5B que comprende administrar una dosis de 0.01 mg a 0.1 mg del fármaco por kilogramo de peso corporal oralmente diariamente, opcionalmente en dos o más dosis divididas por día, durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de inhibidor de NS5B puede modificarse para reemplazar el régimen de inhibidor del NS5B sujeto con un régimen de inhibidor de NS5B que comprende administrar una dosis de 0.1 mg a 1 mg del fármaco por kilogramo de peso corporal oralmente diariamente, opcionalmente en dos o más dosis divididas por dia, durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de inhibidor de NS5B puede modificarse para reemplazar el régimen de inhibidor del NS5B sujeto con un régimen de inhibidor de NS5B que comprende administrar una dosis de 1 mg a 10 mg del fármaco por kilogramo de peso corporal oralmente diariamente, opcionalmente en dos o más dosis divididas por dia, durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de inhibidor de NS5B puede modificarse para reemplazar el régimen de inhibidor del NS5B sujeto con un régimen de inhibidor de NS5B que comprende administrar una dosis de 10 mg a 100 mg del fármaco por kilogramo de peso corporal oralmente diariamente, opcionalmente en dos o más dosis divididas por dia, durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. Identificación del Paciente En ciertas modalidades, el régimen especifico de la terapia de droga utilizado en el tratamiento del paciente de VHC se selecciona de acuerdo con ciertos parámetros de enfermedad exhibidos por el paciente, tales como la carga viral inicial, el genotipo de la infección de VHC en el paciente, la histología hepática y/o la etapa de la fibrosis hepática en el paciente. Por tanto, algunas modalidades proporcionan cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de la infección por VHC en el cual el método sujeto se modifica para tratar una falla al tratamiento en el paciente durante una duración de 48 semanas. Otras modalidades proporcionan cualquiera de los métodos antes descritos para VHC en los cuales el método sujeto se modifica para tratar a un paciente de no respuesta, en donde el paciente recibe un curso de terapia de 48 semanas . Otras modalidades proporcionan cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de la infección por VHC en el cual el método sujeto se modifica para tratar a un paciente recurrente, en donde el paciente recibe un curso de terapia de 48 semanas. Otras modalidades proporcionan cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de la infección por VHC en el cual el método sujeto se modifica para tratar a un paciente naive infectado con el genotipo 1 de VHC, en donde el paciente recibe un curso de terapia de 48 semanas. Otras modalidades proporcionan cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de la infección por VHC en el cual el método sujeto se modifica para tratar a un paciente naive infectado con el genotipo 4 de VHC, en donde el paciente recibe un curso de terapia de 48 semanas. Otras modalidades proporcionan cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de la infección por VHC en el cual el método sujeto se modifica para tratar a un paciente naive infectado con el genotipo 1 de VHC, en donde el paciente tiene una alta carga viral (HVL) , en donde "HVL" se refiere a una carga viral de VHC mayor que 2 x 106 copias del genoma de VHC por mi en suero y en donde el paciente recibe un curso de terapia de 48 semanas. Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de la infección por VHC en el cual el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar a un paciente que tiene una etapa avanzada o severa de fibrosis hepática medida por una marcación Knodell de 3 o 4 y después (2) administrar al paciente la terapia de droga del método sujeto durante un periodo de tiempo de aproximadamente 24 semanas a aproximadamente 60 semanas, o de aproximadamente 30 semanas a aproximadamente un año, o de aproximadamente 36 semanas a aproximadamente 50 semanas o de aproximadamente 40 semanas a aproximadamente 48 semanas, o de al menos aproximadamente 24 semanas, o de al menos aproximadamente 30 semanas, o de al menos aproximadamente 36 semanas, o de al menos aproximadamente 40 semanas, o de al menos aproximadamente 48 semanas, o de al menos aproximadamente 60 semanas. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de la infección por VHC en el cual el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar a un paciente que tiene una etapa avanzada o severa de fibrosis hepática medida por una marcación Knodell de 3 o 4 y después (2) administrar al paciente la terapia de droga del método sujeto durante un periodo de tiempo de aproximadamente 40 semanas a aproximadamente 50 semanas o de aproximadamente 48 semanas. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de la infección por VHC en el cual el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar a un paciente que tiene una infección por el genotipo 1 de VHC y una carga viral inicial de más de 2 millones de copias del genoma viral por mi del suero del paciente y después (2) administrar al paciente la terapia de droga del método sujeto durante un periodo de tiempo de aproximadamente 24 semanas a aproximadamente 60 semanas, o de aproximadamente 30 semanas a aproximadamente un año, o de aproximadamente 36 semanas a aproximadamente 50 semanas, o de aproximadamente 40 semanas a aproximadamente 48 semanas, o al menos de aproximadamente 24 semanas, o de al menos aproximadamente 30 semanas, o de al menos aproximadamente 36 semanas, o de al menos aproximadamente 40 semanas, o de al menos aproximadamente 48 semanas, o de al menos aproximadamente 60 semanas. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de la infección por VHC en el cual el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar a un paciente que tiene una infección por el genotipo 1 de VHC y una carga viral inicial de más de 2 millones de copias del genoma viral por mi del suero del paciente y después (2) administrar al paciente la terapia de droga del método sujeto durante un periodo de tiempo de aproximadamente 40 semanas a aproximadamente 50 semanas, o aproximadamente 48 semanas. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de la infección por VHC en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar a un paciente que tiene una infección por el genotipo 1 de VHC y una carga viral inicial de más de 2 millones de copias del genoma viral por mi del suero del paciente y ninguna o una etapa temprana de fibrosis hepática medida por medio de una marcación Knodell de 0, l o 2 y después (2) administrar al paciente la terapia de droga del método sujeto durante un periodo de tiempo de aproximadamente 24 semanas a aproximadamente 60 semanas, o de aproximadamente 30 semanas a aproximadamente un año, o de aproximadamente 36 semanas a aproximadamente 50 semanas, o de aproximadamente 40 semanas a aproximadamente 48 semanas, o al menos de aproximadamente 24 semanas, o de al menos aproximadamente 30 semanas , o de al menos aproximadamente 36 semanas, o de al menos aproximadamente 40 semanas, o de al menos aproximadamente 48 semanas, o de al menos aproximadamente 60 semanas. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de la infección por VHC en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar a un paciente que tiene una infección por el genotipo 1 de VHC y una carga viral inicial de más de 2 millones de copias del genoma viral por mi del suero del paciente y ninguna o una etapa temprana de fibrosis hepática medida por medio de una marcación Knodell de 0, l o 2 y después (2) administrar al paciente la terapia de droga del método sujeto durante un periodo de tiempo de aproximadamente 40 semanas a aproximadamente 50 semanas, o de aproximadamente 48 semanas. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de la infección por VHC en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar a un paciente que tiene una infección por el genotipo 1 de VHC y una carga viral inicial menor que o igual a 2 millones de copias del genoma viral por mi del suero del paciente y después (2) administrar al paciente la terapia de droga del método sujeto durante un periodo de tiempo de aproximadamente 20 semanas a aproximadamente 50 semanas, o de aproximadamente 24 semanas a aproximadamente 48 semanas, o de aproximadamente 30 semanas a aproximadamente 40 semanas, o de hasta aproximadamente 20 semanas, o de hasta aproximadamente 24 semanas, o de hasta aproximadamente 30 semanas, o de hasta de aproximadamente 36 semanas, o de hasta aproximadamente 48 semanas. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de la infección por VHC en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar a un paciente que tiene una infección por el genotipo 1 de VHC y una carga viral inicial menor que o igual a 2 millones de copias del genoma viral por mi del suero del paciente y después (2) administrar al paciente la terapia de droga del método sujeto durante un periodo de tiempo de aproximadamente 20 semanas a aproximadamente 24 semanas. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de la infección por VHC en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar a un paciente que tiene una infección por el genotipo 1 de VHC y una carga viral inicial menor que o igual a 2 millones de copias del genoma viral por mi del suero del paciente y después (2) administrar al paciente la terapia de droga del método sujeto durante un periodo de tiempo de aproximadamente 24 semanas a aproximadamente 48 semanas. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de la infección por VHC en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar a un paciente que tiene una infección por el genotipo 2 o 3 de VHC y después (2) administrar al paciente la terapia de droga del método sujeto durante un periodo de tiempo de aproximadamente- 24 semanas a aproximadamente 60 semanas, o de aproximadamente 30 semanas a aproximadamente un año, o de aproximadamente 36 semanas a aproximadamente 50 semanas, o de aproximadamente 40 semanas a aproximadamente 48 semanas, o al menos de aproximadamente 24 semanas, o al menos de aproximadamente 30 semanas, o al menos de aproximadamente 36 semanas, o al menos de aproximadamente 40 semanas, o al menos de aproximadamente 48 semanas, o al menos de aproximadamente 60 semanas. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de la infección por VHC en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar a un paciente que tiene una infección por el genotipo 2 o 3 de VHC y después (2) administrar al paciente la terapia de droga del método sujeto durante un periodo de tiempo de aproximadamente 20 semanas a aproximadamente 50 semanas, o de aproximadamente 24 semanas a aproximadamente 48 semanas, o de aproximadamente 30 semanas a aproximadamente 40 semanas, o de hasta aproximadamente 20 semanas, o de hasta aproximadamente 24 semanas, o de hasta aproximadamente 30 semanas o de hasta aproximadamente 36 semanas, o de hasta aproximadamente 48 semanas. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de la infección por VHC en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar a un paciente que tiene una infección por el genotipo 2 o 3 de VHC y después (2) administrar al paciente la terapia de droga del método sujeto durante un periodo de tiempo de aproximadamente 20 semanas a aproximadamente 24 semanas. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de la infección por VHC en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar a un paciente que tiene una infección por el genotipo 2 o 3 de VHC y después (2) administrar al paciente la terapia de droga del método sujeto durante un periodo de tiempo de al menos aproximadamente 24 semanas . Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de la infección por VHC en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar a un paciente que tiene una infección por el genotipo 1 o 4 de VHC y después (2) administrar al paciente la terapia de droga del método sujeto durante un periodo de tiempo de aproximadamente 24 semanas a aproximadamente 60 semanas, o de aproximadamente 30 semanas a aproximadamente un año, o de aproximadamente 36 semanas a aproximadamente 50 semanas, o de aproximadamente 40 semanas a aproximadamente 48 semanas, o al menos de aproximadamente 24 semanas, o al menos de aproximadamente 30 semanas, o al menos de aproximadamente 36 semanas, o al menos de aproximadamente 40 semanas, o al menos de aproximadamente 48 semanas, o al menos de aproximadamente 60 semanas. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de la infección por VHC en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar a un paciente que tiene una infección por VHC caracterizada por cualquiera de los genotipos 5, 6, 7, 8, y 9 de VHC y después (2) administrar al paciente la terapia de droga del método sujeto durante un periodo de tiempo de aproximadamente 20 semanas a aproximadamente 50 semanas. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de la infección por VHC en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar a un paciente que tiene una infección por VHC caracterizada por cualquiera de los genotipos 5, 6, 7, 8 y 9 de VHC y después (2) administrar al paciente la terapia de droga del método sujeto durante un periodo de tiempo de al menos aproximadamente 24 semanas y hasta aproximadamente 48 semanas. Sujetos Adecuados para el Tratamiento Cualquiera de los regímenes de tratamiento anteriores puede administrarse a individuos que se han diagnosticado con una infección de VHC. Cualquiera de los regímenes de tratamiento anteriores puede administrarse a individuos que han fallado a un previo tratamiento para la infección por VHC ("pacientes que fallan al tratamiento", incluyendo de no respuesta y recurrentes) . Los individuos que han sido diagnosticados clínicamente infectados con VHC son de interés particular en muchas modalidades. Los individuos que se encuentran infectados con VHC se identifican teniendo ARN de VHC en su sangre, y/o teniendo un anticuerpo anti-VHC en su suero. Tales individuos incluyen individuos positivos a ELISA anti-VHC, e individuos con un análisis de inmunomanchado recombinante positivo (RIBA) . Tales individuos también pueden, pero no necesariamente, tener elevados niveles de ALT en suero. Los individuos diagnosticados clínicamente infectados con VHC incluyen individuos naive (e.g., individuos no previamente tratados para VHC, particularmente aquellos que no han recibido previamente terapia a base de IFN-o¡ y/o a base de ribavirina) e individuos que han fallado al tratamiento previo para VHC (pacientes "que fallan al tratamiento") . Los pacientes que fallan al tratamiento incluyen de no respuesta (i.e., individuos en quienes la titulación de VHC no fue significativa o suficientemente reducida por un tratamiento previo para VHC, e.g., una monoterapia previa de IFN-a, una terapia previa de combinación de IFN-a y ribavirina, o una terapia previa de combinación de IFN-a pegilado y ribavirina) ; y recurrentes (i.e., individuos que fueron previamente tratados para VHC, e.g., que recibieron una monoterapia previa de IFN-a, una terapia previa de combinación de IFN-a y ribavirina, o una terapia previa de combinación de IFN-a pegilado y ribavirina, cuya titulación de VHC disminuyó y subsecuentemente se incrementó) . En modalidades particulares de interés, los individuos tienen una titulación de VHC de al menos aproximadamente 105, al menos aproximadamente 5 x 105 o al menos aproximadamente 106, o al menos aproximadamente 2 x 106, copias del genoma de VHC por milímetro de suero. El paciente puede encontrarse infectado con cualquier genotipo de VHC (el genotipo 1, incluyendo la, y Ib, 2, 3, 4, 6, etc., y los subtipos (e.g., 2a, 2b, 3a, etc.)), particularmente un genotipo difícil de tratar tal como el genotipo 1 de VHC y subtipos y cuasiespecies de VHC particulares. También son de interés los individuos positivos a VHC (como se describió anteriormente) quienes exhiben ¦ fibrosis severa o cirrosis temprana (no descompensada, clase A de Child-Pugh' o menor) , o cirrosis más avanzada (descompensada, clase B o C de Child-Pugh) debido a infección crónica por VHC y que son virémicos a pesar de un tratamiento antiviral previo con terapias a base de IFN-a o que no pueden tolerar las terapias a base de IFN-a, o que tienen una contra indicación a tales terapias. En modalidades particulares de interés, los individuos, positivos a VHC con fibrosis hepática en etapa 3 o 4 de acuerdo con el sistema de marcación METAVIR, son adecuados para el tratamiento con los métodos descritos en la presente. En otras modalidades, los individuos adecuados para el tratamiento con los métodos de las modalidades son pacientes con cirrosis descompensada con manifestaciones clínicas, incluyendo pacientes con cirrosis hepática muy avanzada, incluyendo aquellos que esperan por un transplante de hígado. Aún en otras modalidades, los individuos adecuados para el tratamiento con los métodos descritos en la presente, incluyen pacientes con grados más suaves de fibrosis incluyendo aquellos con fibrosis temprana (etapas 1 y 2 en los sistemas de marcación METAVIR, Ludwig y Scheuer; o etapas 1, 2, o 3 en el sistema de marcación Ishak) . Preparación de Inhibidores de NS3 METODOLOGÍA Los inhibidores de HCV proteasa en las secciones siguientes pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos y esquemas mostrados en cada sección. Ciertos compuestos e intermediarios utilizados en la síntesis se han descrito en alguna otra parte. Por ejemplo, en el Esquema 1 de la Sección 1 siguiente, las síntesis del intermediario etil éster de ácido 1 (R) -ter-butoxicarbonilamino-2 (S) -vinil-ciclopropanocarboxílico (la) se llevó a cabo de una manera similar a la descrita en la Solicitud Internacional PCT/US2004/033970 (Publicación Internacional No. WO 2005/037214) y la PCT/CA00/00353 (Publicación No. WO 00/59929) . La numeración en cada una de las secciones de Preparación del Inhibidor de NS3 se destina solamente a esa sección específica y no debe considerarse o confundirse con la misma numeración en otras secciones. PREPARACIÓN DE INHIBIDORES DE NS3: SECCIÓN I Un esquema sintético para la preparación de inhibidores de NS3 descrita en esta sección, se ilustra en el Esquema 1 siguiente y se ejemplifica mediante la siguiente descripción de la síntesis del compuesto 90: Esquema 1 Síntesis del Compuesto 90 A. Síntesis de ter-butil éster de ácido 2S(1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil ) -4R-hidroxi-pirrolidina-l-carboxílico (3) 1a 2 3 (1R, 2S)/(1S,2R) (1R. 2S) A un matraz cargado con etil- (IR, 2S) / (1S, 2R) -1-amino-2-vinilciclopropil carboxilato (la, 1.0 g, 5.2 mol), trans-N- ( ter-butoxicarbonil ) -4-hidroxi-L-prolina (2, 1.3 g, 1.1 equiv.) y HATU (2.7 g, 1.1 equiv.) se agregaron 30 mi de DMF para elaborar una solución. Esta se enfrió a 0°C en un baño de agua helada, seguido por una lenta adición de una solución de DIEA (4.4 mi, 4 equiv.) en DMF (15 mi) mientras se agitó. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después de 16 horas, la reacción fue completa monitoreada mediante HPLC. Ésta se diluyó con EtOAc (100 mi), se lavó con agua (3 x 40 mi), NaHC03 saturado (2 x 40 mi) , y salmuera (2 x 40 mi) , después se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar un aceite de color cobre oscuro. El crudo se purificó sobre gel de sílice (eluyente: acetona/hexanos 3:7), proporcionando 3 puro como un polvo espumoso bronceado (770 mg, 32%). Etapa 2: (lR,2S)-etil 1- ( (2S, 4R) -l-acetil-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamido) -2- vinilciclopropanocarboxilato 3 5 El compuesto 3 (134 mg, 0.33 mol) se disolvió en 2 mi de 4N de HC1 (dioxano) y se dejó a temperatura ambiente durante 90 minutos para retirar el grupo de protección Boc. Éste se concentró entonces, se absorbió en acetonitrilo y se concentró de nuevo dos veces. A este residuo café claro se agregaron 1.6 mi de DCE seguido por la adición de DIEA (174 ul, 1 mol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Enseguida, se agregó por goteo anhídrido acético (31 ul, 0.33 mol) y la reacción se agitó durante otra hora a temperatura ambiente. LC/MS mostró la reacción completa en este momento. La reacción se cargó sobre una muestra Biotage 25 + C-18 y se purificó utilizando cromatografía de fase inversa eluyendo con un gradiente de 0 a 50% de acetonitrilo/agua para proporcionar 5 (30 mg, 29%) en las fracciones 16-20 utilizando tubos de ensayo de 13 mm y recolectando las fracciones de un volumen de 6 mi . Etapa 3: ( 3R, 5S ) -l-acetil-5- ( ( 1R-2S ) -1-(etoxicarbonil) -2-vinilciclopropilcarbamoil) pirrolidin-3-il -flúoroísoindolina-2 carboxilato El intermediario 5 (30 mg, 0.1 mol) se disolvió en THF (0.5 mi), seguido por la adición de CDI (24 mg, 0.15 mol) en una porción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de 15 horas la reacción se completó monitoreada por medio de TLC (DCM/MeOH 9:1). Se agregó hidrocloruro de 4-fluoroisoindolina (25 mg, 0.15 mol) a la reacción en una porción seguido por trietil amina (30 ul, 0.2 mol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de 22 horas, la TLC mostró la reacción completa. La reacción se cargó en una muestra Biotage 12 + C-18 y se purificó utilizando cromatografía de fase inversa eluyendo con un gradiente de 0 a 50% acetonitrilo/agua para proporcionar 6 (32 mg, 69%) en las fracciones 21 y 22 utilizando tubos de ensayo de 13 mm y recolectando las fracciones de un volumen de 6 mi . Etapa 4: Ácido (lR,2S)-2-((2S,4R) -l-acetil-4- ( -fluoroisoindolina-2-carboniloxi ) pirrolidina-2- (carboxamido) -2-vinilciclopropano carboxílico El intermediario 6 (32 mg, 0.07 mol) se disolvió en 0.4 mi de un solvente mezclado (THF/H20 3:1) seguido por la adición de L1OH-H2O (18 mg, 6 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de 18 horas, la TLC (DCM/MeOH 9:1) mostró un nuevo punto limpio con una Rf menor. La reacción se cargó sobre una muestra Biotage 12 + C-18 y se purificó utilizando cromatografía de fase inversa eluyendo con un gradiente de 0 a 75% de acetonitrilo/agua para proporcionar 7 (18 mg, 60%) en las fracciones 13-16 utilizando tubos de ensayo de 13 mm y recolectando las fracciones de un volumen de 6 mi . MS m/z 444.2 (M~l) . Etapa 5: ( 3R, 5S ) -l-acetil-5- ( ( 1R-2S ) -1- ( ciclopropilstlfonilcarbamoil ) -2-vinilciclopropilcarbamoil ) pirrolidin-3-il 4-fluoroisoindolina-2-carboxilato El ácido macrociclico (18 mg, 0.04 mol) se disolvió en 0.2 mi de DriSolve® DCM, seguido por la adición de CDI (7.1 mg, 1.1 equiv. ) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y la TLC mostró la reacción completa. Después se agregó ciclopropilsulfonamida (5 mg, 1.0 equiv.) a la reacción seguido por DBU (6 ul, 1.1 equiv.) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y la LCMS mostró la reacción completa. El crudo se cargó directamente sobre una columna Biotage 12 C-18 y se purificó mediante cromatografía de fase inversa (eluyente = gradiente de 0 a 60% de acetonitrilo/agua sobre fracciones de 40-6 mi) , proporcionando el producto final deseado como un sólido blanco (8 mg, 38%). MS m/z 547. e2 ( -1, APCI-) . Los inhibidores de NS3 reivindicados, alternativamente pueden prepararse utilizando el procedimiento general descrito en el Esquema 2, en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definió anteriormente para la Fórmula (I) y R es Rla como se definió anteriormente para la Fórmula ( I ) .

Esquema 2 Tabla 1 PREPARACIÓN DE INHIBIDORES DE NS3: SECCIÓN II Los inhibidores de NS3 descritos en la presente pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos y esquemas mostrados a continuación. La síntesis del Compuesto 104 señalada en el Esquema 3, es ejemplar de los métodos que pueden utilizarse para sintetizar otros compuestos descritos en la presente.

Esquema 3 Síntesis de -butilo 3-etilo 4-oxopiperidina-l , 3-dicarboxilato 1b A una mezcla bifásica de hidrocloruro de 4-oxopiperidina-3-carboxilato (5.35 g, 25.0 mol) en 1 M de Na2C03 (75 mi) y CH2C12 (100 mi), se agregó Boc20 (5.73 g, 26.3 mol) en una porción. La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 6.5 horas y se trató con 2M de HC1 a un pH = 2. La capa orgánica se retiró y la porción acuosa se extrajo con CH2C12 (2 x) . Las fracciones de CH2C12 combinadas se secaron sobre Na2S04 y se filtraron a través de un tapón de Celita empacado tapado con MgS04. La solución se concentró para proporcionar un aceite viscoso que se disolvió en Et20. La solución se concentró para proporcionar el compuesto 2b del título como un sólido blanco granulado; 6.70 g, 99%, 1H NMR (400 MHz, DMSO) delta 1.29 (t, 3H) , 1.38 (s, 9H) , 2.25-2.60 (m, 2H) , 3.40-3.62 (m, 2H) , 3.66-3.72 (m, 1H) , 3.81-3.90 (m, 1H) , 4.15-4.19 (m, 1H) , 4.22 (q, 2H) . 1-ter-butilo 3-etilo 5- ( (dimetilamino) metileno) -4- oxopiperidina-1 , 3-dicarboxilato (3b) a una solución de 2b (272 mg, 1.00 mol) en tolueno seco (4.0 mi) se agregó reactivo de Bredereck (183 mg, 1.05 mol) por goteo durante 2 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se calentó a 60°C durante 24 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó en una columna de Si02 (CH2C12, 50% EtOAc-hexanos después EtOAc para elución) para proporcionar un aceite viscoso. El aceite se disolvió en 50% de Et20-hexanos y se concentró para proporcionar el compuesto 3b del titulo como un sólido blanco tipo cera; 243 mg, 75%. Este material se utilizó inmediatamente sin purificación adicional. 5-ter-butilo 7-etilo 6, 7-dihidro-2H-pirazolo [4 , 3-c] piridina-5, 7- (4H) -dicarboxilato (4b) 3b 4b Una solución de enaminocetona 3b (327 mg, 1.00 mol) en EtOH absoluto (10 mi) se enfrió a 0°C y se agregó monohidrógeno cloruro de hidrazina en una porción. La mezcla se agitó durante 18 horas durante cuyo tiempo la temperatura alcanzó la temperatura ambiente después de 2 horas. La mezcla se concentró y el residuo se dividió con H20 y EtOAc. La capa orgánica se retiró y la porción acuosa se extrajo con EtOAc (2 x) . Las porciones de EtOAc combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se filtraron a través de un tapón de Si02 tapado con una capa de MgSC (EtOAc para elución) . La solución se concentró para proporcionar el compuesto del titulo 4b como una espuma blanca brillante triturada a un sólido blanco; 253 mg, 87%, MS m/z 240.0, 194.0 (ESI +, M-tBu, M-Boc) . Ácido 5- ( ter-butoxicarbonil ) -4,5,6, 7-tetrahidro-2H-pirazol [4, 3-c] piridina-7-carboxílico ( 5b) 4b 5b Una solución de etil éster 4b (250 mg, .846 mol) en THF (5 mi) se enfrió a 0°C y se agregó 1 M de LiOH (2.12 mi, 2.12 mol). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas.

El THF se retiró in vacuo y la solución acuosa restante se diluyó con H20 desionizada hasta un volumen total de 8 mi.

La mezcla acuosa se extrajo con Et20 (3 x) y se enfrió a 0°C. Se agregaron 2M de HC1 para obtener un pH = 3 y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x) . Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se filtraron a través de un tapón de Celite tapado con una capa de MgS04. La solución se concentró para proporcionar el compuesto 5b del titulo como una espuma marfil brillante triturada en un sólido marfil; 136 mg, 60%, MS m/z 266.0 (ESI -, M-l) . Síntesis de ter-butil 7- ( ( 1R-2S) -1- (etoxicarbonil ) -2-vinilciclopropilcarbamoil ) -6, 7-dihidro-2H-pirazol [4,3-c]piridina-5(4H) -carboxilato (7b) J_| O 5b 6b 7b Una solución del ácido 5b (93.0 mg, .348 mol), amina hidrocloruro 6b (80.0 mg, .418 mol) y HATU (139 mg, .365 mol) en DMF seco (2 mi) se enfrió a 0°C y se agregó DIEA (.182 mi, 1.04 mol) por goteo durante 5 minutos. Se permitió que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente durante 2 horas y se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se vació en H20 desionizada (10 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x) . Los extractos combinados se lavaron secuencialmente con 1 M de Na2C03, H20 desionizada, 0.5 M de HC1 (2 x) y salmuera. La solución de EtOAc se secó sobre MgS04 y se filtró a través de un tapón de Si02 tapado con una capa de MgS04. La solución se concentró para proporcionar el compuesto 7b del titulo como un vidrio bronce que se ralló en un sólido bronceado; 81 mg, 58%, MS m/z 403.1 (ESI-, M-l). Ácido (IR, 2S) -1- (5- (ter-butoxicarbonil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazol [4, 3-c] piridina-7-carboxamido) -2-vinilciclopropanocarboxílico (8b) Una solución de etil éster 7b (80.0 mg, .198 mol) en THF (1.5 mi) se enfrió a 0°C y se agregó 1 M de LiOH (1.00 mi, 1.00 mol). La mezcla se agitó durante 20 horas durante cuyo tiempo la temperatura alcanzó la temperatura ambiente después de 1.5 horas. El THF se retiró in vacuo y la solución acuosa restante se diluyó con H20 desionizada hasta un volumen final de 3 mi. La mezcla acuosa se extrajo con Et20 (3 x) y se enfrió a 0°C. se agregaron 2 M de HC1 para obtener un pH = 3. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x) y las porciones de EtOAc combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se filtraron a través de un tapón de Celite tapado con una capa de MgS04. La solución de EtOAc se concentró para proporcionar el ácido 8b del titulo como una espuma bronce rallada en un sólido crema; 62 mg, 83%, MS m/z 375.1 (ESI-, M-l) . Ter-butil 7- ( (1R-2S) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2-vinilciclopropilcarbamoil ) -6, 7-dihidro-2H-pirazol [4,3-c] piridina-5 ( 4H) -carboxilato ( 104 ) Una solución del ácido 8b (47.0 mg, .125 mol) y CDI (22.3 mg, .150 mol) en DCE seco (1.0 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La ciclopropil sulfonamida 9b (18.2 mg, .150 mol) y DBU (22.8 mg, .150 mol) se agregaron secuencialmente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El solvente se evaporó y el residuo se diluyó con EtOAc (2 mi) . La mezcla se lavó secuencialmente con 0.5 M de HC1 (2 x) , H20 desionizada y salmuera. La solución de EtOAc se secó sobre MgS04, se filtró a través de un tapón de Celite tapado con una capa de MgSOí y se concentró. El producto crudo se purificó mediante una columna de Si02 (CH2C12, 25% EtOAc/hexanos después 50% de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto como un sólido marfil; mezcla de diastereómeros 3:2, 27 mg, 45% (mezcla de diastereómeros 3:2), MS m/z 478.1 (APCI-, M-l) . Hidrocloruro de N- (( 1R-2S ) -1- ( ciclopropilsulfonilcarbamoil ) - 2-vinilciclopropil ) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazol [4, 3-c] piridina-7-carboxamida (111) Una solución del compuesto Boc protegido 104 en EtOAc (2 mi) se trató con 4 M de HCl-dioxano (1 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se secó al vacio para proporcionar amina hidrocloruro 111 como un sólido blanco, 17 mg, 98%, MS m/z 380.0 (APCI +, M+l). N- ( (IR, 2S) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2-vinilciclopropil) -5- (2-fenilacetil ) -4,5,6, 7-tetrahidro-2H-pirazol [4, 3-c] piridina-7-carboxamida ( 103 ) Un tubo de resina de 3 mi se cargó con ácido fenilacético cargado sobre resina de tetrafluorofenol poliestireno (50 mg, .0385 mol, carga 1.3 mol/g) y la sal de HCI amina 111 (7.00 mg, .0168 mol). Se agregó secuencialmente CH2C12 (1.0 mi) y DIEA (.0586 mi, .0337 mol) y el tubo se selló. La mezcla de reacción se agitó en un agitador de plataforma a temperatura ambiente durante 19 horas y la solución se drenó seguido por lavados de la resina con CH2CI2 seco. La solución de CH2C12 se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con 0.5 de HC1 (2 x) , H20 y salmuera. La solución de EtOAc se secó sobre MgSC , se filtró a través de Celite y se concentró. El residuo crudo se disolvió en CH2C12 y la solución se trató con exceso de Si02-triamina (10 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas después de lo cual la mezcla se cargó sobre una pipeta conteniendo un tapón de Celite. La columna de resina se eluyó con 5% de HOAc/EtOAc para liberar el producto. La solución se concentró para proporcionar el producto del titulo como un sólido marfil; mezcla de diastereómeros 1:1, MS m/z 496.0 (APCI-, M-l) . La mayoría de los inhibidores de NS3 mostrados en la Tabla 2 siguiente, se prepararon de una manera similar a la descrita para los Compuestos 104, 111 y 103. Tabla 2 Ejemplo A: Análisis de NS3-NS4 proteasa Formación del complejo de NS3 con NS4A-2 Se diluyó E. coli recombinante o bacilovirus NS3 de longitud total a 3.33 uM con amortiguador de análisis y se transfirió el material a un tubo Eppendorf y se colocó en un baño de agua en un refrigerador a 4°C. Se agregó la cantidad apropiada de NS4A-2 a 8.3 mM en amortiguador de análisis a un volumen igual de NS3 en la etapa 2.1.1 (factor de conversión - 3.8 mg/272 ul de amortiguador de análisis) . El material se transfirió a un tubo Eppendorf y se colocó en un baño de agua en un refrigerador a 4°C. Después de equilibrar a 4°C, se combinaron volúmenes iguales de soluciones de NS3 y NS4A-2 en un tubo Eppendorf, se mezcló suavemente con una pipeta manual y se incubó la mezcla durante 15 minutos en el baño de agua a 4°C. Las concentraciones finales en la mezcla son 1.67 uM de NS3, 4.15 mM de NS4A-2 (exceso molar de 2485 veces de NS4A-2). Después de 15 minutos a 4°C, el tubo Eppendorf con NS3/NS4A-2 se retiró y se colocó en un baño de agua a temperatura ambiente durante 10 minutos. el NS3/NS4A-2 se alicuotó a volúmenes apropiados y se almacenó a -80°C (E. coli NS3 corren a 2 nM en el análisis, alícuota a 25 ul. BV NS3 corre a 3 nM en el análisis, alícuota a 30 ul) . Ejemplo B: Análisis de inhibición de NS3 Los compuestos de muestra se disolvieron a 10 mM en DMSO, después se diluyeron a 2.5 mM (1:4) en DMSO. Típicamente, los compuestos se agregaron a una placa de análisis a una concentración de 2.5 mM, produciendo al diluirse una concentración de inicio de 50 microM en la curva de inhibición del análisis. Los compuestos se diluyeron en serie en amortiguador de análisis para proporcionar las soluciones de prueba a concentraciones más bajas. El E. coli NS3/NS4A-2 se diluyó a 4 nM de NS3 (1:417.5 de reserva de 1.67 uM - 18 ul de reserva de 1.67 uM + 7497 ul de amortiguador de análisis) . El BV NS3/NS4A-2 se diluyó a 6 nM de NS3 (1:278.3 de reserva de 1.67 uM - 24 ul de reserva de 1.67 uM + 6655 ul de amortiguador de análisis) . Al utilizar la pipeta manual multicanales , teniendo cuidado de no introducir burbujas en la placa, se agregaron 50 ul de amortiguador de análisis a los pozos A01-H01 de una placa negra Costar de almacenamiento de polipropileno de 96 pozos. Utilizando la pipeta manual multicanales , teniendo cuidado de no introducir burbujas en la placa, se agregaron 50 ul del NS3/NS4A-2 diluido de la etapa 2.2.6 a los pozos A02-H02 de la placa de la etapa 2.2.7. Utilizando la pipeta manual multicanales, teniendo cuidado de no introducir burbujas en la placa, se transfirieron 25 ul de los pozos en la placa de dilución de droga en la etapa 2.2.5 a los pozos correspondientes en la placa de análisis en la etapa 2.2.8. Se cambiaron las puntas de la pipeta multicanales para cada fila de compuestos transferida. Utilizando la pipeta manual multicanales, teniendo cuidado de no introducir burbujas en la placa, se mezclaron los pozos de la placa de análisis en la etapa 2.2.9 aspirando y suministrando 35 ul de los 75 ul en cada pozo cinco veces. Se cambiaron las puntas de la pipeta multicanales para cada fila de pozos mezclada. La placa se cubrió con una tapa de placa de poliestireno y se pre-incubó la placa de la etapa 2.2.10 conteniendo NS3 proteasa y los compuestos de muestra 10 minutos a temperatura ambiente. Mientras la placa de la etapa 2.2.11 se pre-incuba, se diluye el sustrato RETS1 en un tubo de centrifuga de polipropileno de 15 mi. El sustrato RETS1 se diluyó a 8 uM (1:80 reserva de 646 uM - 65 ul reserva de 646 uM + 5184 ul de amortiguador de análisis).

Después de efectuar la pre-incubación de la placa en la etapa, y utilizando el multicanales manual, se agregaron 25 ul del sustrato a todos los pozos en la placa, Se mezcló rápidamente la placa como en la etapa 2.2.10, se mezclaron 65 ul de los 100 ul en los pozos. Se leyó la placa en modo cinético en el lector de placa Molecular Devices SpectraMax Gemini XS . Ajustes del lector: Tiempo de lectura: 30 minutos, Intervalo: 36 segundos, Lecturas: 51, Excitación lambda: 335 nm, Emisión lambda: 495 nm, corte: 475 nm, Automezclado : apagado, Calibrado: una vez, PMT : alto, Lecturas/pozo: 6, Vmax pts: 21 o 28/51 dependiendo de la longitud de linealidad de la reacción . Las IC50 se determinan utilizando una ecuación de ajuste de curva de cuatro parámetros y se convirtieron en Ki's utilizando los siguientes Km's: E- coli NS3 de longitud total - 2.03 uM BV NS3 de longitud total - 1.74 uM en donde Ki = IC50/ ( 1+ [S] /Km) ) Cuantificación mediante ELISA de la proteina marcadora seleccionable, Neomicina fosfotransferasa II (NPTOO) en el Replicón Sub-genómico de VHC, GS4.3 El replicón sub-genómico de VHC (I377/MS3-3' , No. de acceso AJ242652), mantenido establemente en células de hepatoma HuH-7, se creó por Lohmann et al., Science 285: 110-113 (1999) . El cultivo celular conteniendo el replicón, designado GS4.3, se obtuvo del Dr. Christoph Seeger del Institute for Cáncer Research, Fox Chase Cáncer Center, Philadelphia, Pennsylvania . Las células GS .3 se mantuvieron a 37°C, 5% de C02, en DMEM (Gibco 11965-092) suplementado con L-glutamina 200 mM (100 x) (Gibco 25030-081), aminoácidos no esenciales (NEAA) (Biowhittaker 13-114E) , suero fetal bovino inactivado con calor (HI) (FBS) (Hyclone SH3007.03) y 750 ug/ml de geneticina (G418) (Gibco 10131-035). Las células se sub-dividieron 1:3 o 4 cada 2-3 dias. 24 horas antes del análisis, las células GS4.3 se recolectaron, se contaron y se colocaron en placas de 96 pozos (Costar 3585) a 7500 células/pozo en 100 ul de un medio estándar de mantenimiento (anterior) y se incubaron en las condiciones anteriores. Para iniciar el análisis, el medio de cultivo se retiró, las células se lavaron una vez con PBS (Gibco 10010-023) y se agregaron 90 ul del medio de análisis (DMEM, L-glutamina, NEAA, 10% de HI FBS, sin G418). Los inhibidores se elaboraron como una reserva de 10X en medio de análisis, (diluciones 3 veces a partir de una concentración final de 10 uM a 56 pM, concentración final de DMSO 1%), se agregaron 10 ul a pozos en duplicado, las placas se balancearon para mezclar y se incubaron como en lo anterior durante 72 horas. Se obtuvo un equipo de Elisa NPTII de AGDIA, Inc. (Compound direct ELISA test system for Neomycin Phosphotransferase II, (Sistema de prueba ELISA directo al compuesto para neomicina fosfotransferasa II), PSP 73000/4800) . Se siguieron las instrucciones del fabricante con algunas modificaciones. El amortiguador de lisis 10X PEB-1 se preparó para incluir 50 uM de PMSF (Sigma P7626, 50 mM de reserva en isopropanol) . Después de 72 horas de incubación, las células se lavaron una vez con PBS y se agregaron 150 ul de PEB-1 con PMSD por pozo. Las placas se agitaron vigorosamente durante 15 minutos, a temperatura ambiente, después se congelaron a -70°C. las placas se descongelaron, los lisados se mezclaron completamente y se aplicaron 100 ul a una placa de Elisa NPTII. Se elaboró una curva estándar. El lisado de las células de control DMSO-tratadas se vació, se diluyó en serie con PEB-1 con PMSF y se aplicó a pozos en duplicado de la placa ELISA, en un rango de cantidad inicial de lisado de 150 ul-2.5 ul . Además, se aplicaron 100 ul de amortiguador solo en duplicado como blanco. Las placas se sellaron y se agitaron suavemente a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la incubación de captura, las placas se lavaron 5 x 300 ul con PBS-T (0.5% Tween-20, se suministró PBS-T en el equipo ELISA) . Para la detección, se elaboró una dilución de IX del diluyente de conjugado de enzima MRS-2 (5X) en PBS-T, a lo cual se agregaron diluciones de 1:100 de los conjugados de enzima A y B, según las instrucciones. Las placas se resellaron y se incubaron con agitación, se cubrieron a temperatura ambiente durante 2 horas. Se repitió entonces el lavado y se agregaron 100 ul de sustrato de TMB a temperatura ambiente. Después de aproximadamente 30 minutos de incubación (temperatura ambiente, en agitación, cubierta) , la reacción se detuvo con 50 ul de 3 M de ácido sulfúrico. Las placas se leyeron a 450 nm en un lector de placa Molecular Devices Versamax. El efecto inhibidor se expresó como un porcentaje de la señal de control de DMSO-tratado y las curvas de inhibición se calcularon utilizando una ecuación de 4 parámetros : y = A + ( (B-A) / ( 1+ ( (C/x) D) ) ) , en donde C es la actividad media máxima o la EC50. EJEMPLOS DE ACTIVIDAD: Tabla 3 Compuesto NS3-NS4 IC's, 90 D 91 C 10 1 A 102 B 103 B 104 A Compues to NS3-NS4 I » 105 A 106 A 107 A 108 B 109 A 1 1 0 B 1 1 1 A 1 1 2 B En donde A indica una IC50 de entre 10 y 50 uM. B indica una IC50 de entre 1 y 10 uM, C indica una IC50 de entre 0.1 y 1 uM, y D indica una IC50 de menos de 0.1 uM. Conclusión Se han desarrollado potentes inhibidores de molécula pequeña de la NS3 proteasa de VHC. Aunque la presente invención se ha descrito con referencia a las modalidades especificas de la misma, debe entenderse por los expertos en la técnica que pueden efectuarse varios cambios y los equivalentes pueden sustituirse sin apartarse del espíritu real y el alcance de la invención. Además, pueden efectuarse muchas modificaciones para adaptarse a una situación, materia, composición de material, proceso, etapa o etapas de proceso particulares, para el objetivo, espíritu y alcance de la presente invención. Todas tales modificaciones pretenden encontrarse dentro del alcance de las reivindicaciones anexas a la misma.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la Fórmula (I) (I) o una sal, profármaco o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: R1 y R2 son cada uno independientemente grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados del grupo que consiste de H, halógeno, CN, CF3, alcoxilo Ci_8, alquilo Ci-s, cicloalquilo C3-7, cicloalquil-alquilo C4-i0, arilalquilo C7-i0 y heteroarilalquilo C6-i2f o R1 y R2 tomados conjuntamente forman un anillo de cicloalquilo C3-7, arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; R3 y R4 son cada uno independientemente residuos sustituidos o no sustituidos seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo Ci-8, cicloalquilo C3-7, cicloalquil-alquilo C4-10, arilalquilo C7-io y heteroarilalquilo C6-i2 o R3 y R4 tomados conjuntamente forman un anillo de cicloalquilo C3-7 sustituido o no sustituido; R5 es un residuo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo Ci-s, cicloalquilo C3-7, cicloalquil-alquilo C4-10, arilo, arilalquilo C7-10, heteroarilo, heteroarilalquilo C6-i2, alquilo-Ci-8-NHC (0) 0Rla, -cicloalquilo-C3-7-NHC (0) 0Rla, cicloalquil-alquilo-C4-i0-NHC (0) 0Rla, -arilo-NHC (0) 0Rla, arilalquilo-C7-io-NHC (0) 0Rla, -heteroarilo-NHC (0) 0Rla y heteroarilalquilo-C6-i2-NHC (0) 0Rla; y Y tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste de -C (0) NHS (0) 2Rla, -C (0) NHS (0) 2NRlaRlb, C(0)C(0)NRlaRlb, -C(0)C(0)0H, -C(0)NHRla, -C(0)Rla, -C(0)0Rla, -C (O)NHC (0) Rla y -C(0)0H; en donde Rla y Rlb son cada uno independientemente grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil-alquilo C4-10, arilo, arilalquilo C7-10, heteroarilo, y heteroarilalquilo C6-12 0 NRlaRlb forma una amina cíclica de alquilo sustituido o no sustituido de tres a seis miembros, o NRlaRlb es un anillo heteroarilo o heterocíclico . 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R3 y R4 son cada uno independientemente residuos sustituidos o no sustituidos seleccionados del grupo que consiste de H, y alquilo C1-8, o R3 y R4 tomados conjuntamente forman un anillo de cicloalquilo C3-7 sustituido o no sustituido. 3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R5 es H . 4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R5 es metilo. 5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R5 es -alquilo-Ci-8-NHC(0)ORla. 6. El compuesto de la reivindicación 5, en donde R5 es -CH2NHC (0) 0Rla. 7. El compuesto de la reivindicación 6, en donde R5 es -CH2NHC (0) 0-ter-but ilo . 8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Y tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste de -C (0) NHS (0) 2Rla, -C (O)NHS (0) 2NRlaRlb, -C (0) C (O) NRlaRlb, C(0)C(0)0H, -C(0)NHRla y -C(0)0H. 9. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Y tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste de -C (0) NHS (0) 2Rla, -C(0)0Rla y -C(0)0H. 10. El compuesto de la reivindicación 9, en donde Rla es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo Ci_6 y cicloalquilo C3-7. 11. El compuesto de la reivindicación 9, en donde Rl es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo C1-6 y arilalquilo C7-10. 12. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste de: compuesto de 'la Fórmula (II) (II) o una sal, profármaco o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: (a) Zi es un grupo configurado para el enlace de hidrógeno a un residuo de imidazol His57 de NS3 proteasa y para el enlace de hidrógeno a un átomo de nitrógeno Glyl37 de NS3 proteasa; (b) Pi' es un grupo configurado para formar una interacción no polar con al menos un pequeño residuo SI' de NS3 proteasa seleccionado del grupo que consiste de Lysl36, Glyl37, Serl38, His57, Gly58, Gln41, Gly42 y Phe43; (c) L es un grupo de enlace que consiste de 1 a 5 átomos seleccionados del grupo que consiste de carbono, oxigeno, nitrógeno, hidrógeno y azufre; (d) P2 se selecciona del grupo que consiste de arilo no sustituido, arilo sustituido, heteroarilo no sustituido, heteroarilo sustituido, heterociclico no sustituido y heterociclico sustituido; encont ándose P2 colocado por L para formar una interacción no polar con al menos un pequeño residuo S2 de NS3 proteasa seleccionado del grupo que consiste de His57, Argl55, Val78, Asp79 y Gln80; y (e) R5 es un residuo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo Ci_e, cicloalquilo C3_7, cicloalquil-alquilo C4-10, arilo, arilalquilo C7-10, heteroarilo, heteroarilalquilo C6-i2, alquilo-Ci-8-NHC (0)ORla, -cicloalquilo-C3-7-NHC (0) 0Rla, cicloalquil-alquilo-C4-io-NHC (O) 0Rla, -arilo-NHC (O) 0Rla, arilalquilo-C7-io-NHC (0) 0Rla, -heteroarilo-NHC (0) ORla y heteroarilalquilo-C6-i2-NHC (0) 0Rla; en donde Rla es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil-alquilo C4-10, arilo, arilalquilo C7_io, heteroarilo, y heteroarilalquilo C6_i2. 14. El compuesto de la reivindicación 13 en el cual L consiste de desde 2 a 5 átomos. 15. El compuesto de la reivindicación 13 en el cual L comprende un grupo -W-C(=V)-, en donde V y W se seleccionan cada uno individualmente de 0, S o NH. 16. El compuesto de la reivindicación 13 en el cual L se selecciona del grupo que consiste de éster, amida, carbamato, tioéster y tioamida. 17. El compuesto de la reivindicación 13 en el cual P2 se ubica además mediante L para formar una interacción de enlace de hidrógeno con al menos un pequeño residuo S2 de NS3 proteasa seleccionado del grupo que consiste de His57, Argl55, Val78, Asp79 y Gln80. 18. Un compuesto de la Fórmula (III) : (III) o una sal, profármaco o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: A es OH o R3 R4 R3 y R4 son cada uno independientemente residuos sustituidos o no sustituidos seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo Ci_8, cicloalquilo C3-7, cicloalquil-alquilo C4-i0, arilalquilo C7_i0 y heteroarxlalquilo C6-i2 o R3 y R4 tomados conjuntamente forman un anillo de cicloalquilo C3-7 sustituido o no sustituido; R5a es un residuo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo Ci_8, cicloalquilo C3_7, cicloalquil-alquilo C4-10, arilo, arilalquilo C7-10, heteroarilo, y heteroarilalquilo C6-12; Y tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste de -C (0) NHS (0) 2Rla, -C (0) NHS (0) 2NRlaRlb, C(0)C(0)NRlaRlb, -C(0)C(0)0H, -C(0)NHRla, -C(0)Rla, -C(0)0Rla, -C (0) NHC (0) Rla y -C(0)0H; en donde Rla y RIb son cada uno independientemente grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo C1- 6 , cicloalquilo C3_7, cicloalquil-alquilo C4-io, arilo, arilalquilo C7-io, heteroarilo, y heteroarilalquilo C6-12 o NRlaRlb forma una amina cíclica de alquilo sustituido o no sustituido de tres a seis miembros, o NRlaRlb es un anillo heteroarilo o heterocíclico; y Z es CH2 o tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste de >NC(0)R2a, >NC(0)0R2a, >NC (0) NR2aR2b, >NS (0) 2NR2aR2b y >NRa; en donde R2a y R2b son cada uno independientemente grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3_7, cicloalquil-alquilo C4-10, arilo, arilalquilo C7_i0, heteroarilo, y heteroarilalquilo C6-i2 o NR R forma una amina cíclica de alquilo sustituido o no sustituido de tres a seis miembros, o NR2aR2b es un anillo heteroarilo o heterocíclico . 19. El compuesto de la reivindicación 18, en donde R3 y R4 son cada uno independientemente residuos sustituidos o no sustituidos seleccionados del grupo que consiste de H, y alquilo Ci-s, o R3 y R4 tomados conjuntamente forman un anillo de cicloalquilo C3-7 sustituido o no sustituido. 20. El compuesto de la reivindicación 18, en donde R5a es H. 21. El compuesto de la reivindicación 18, en donde Y tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste de -C(0)NHS(0)2Rla, -C(0)NHS(0)2NRlaRlb, -C (O) C (O) NRlaRlb, C(0)C(0)OH, -C(0)NHRla y -C(0)OH. 22. El compuesto de la reivindicación 18, en donde Y tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste de -C (O) NHS (O) 2Rla, -C(0)ORla, y -C(0)OH. 23. El compuesto de la reivindicación 22, en donde Rla es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo Ci-6 y cicloalquilo C3.7. 24. El compuesto de la reivindicación 18, en donde Z es CH2 o tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste de >NC (O) R2a, >NC(0)OR2a y >NRa. 25. El compuesto de la reivindicación 24, en donde R2a es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo 0?-6 y arilalquilo C7_i0. 26. El compuesto de la reivindicación seleccionado del grupo que consiste de: 27. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes. 28. Un método para inhibir la actividad in Vitro de NS3/NS4 proteasa, que comprende poner en contacto una NS3/NS4 proteasa con un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-26. 29. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-26 o una composición de la reivindicación 27 para la preparación de un medicamento para inhibir la actividad de NS3/NS4 proteasa en un individuo. 30. El uso de la reivindicación 29, en donde el individuo sufre de una infección de hepatitis C. 31. El uso de la reivindicación 30, en donde se logra una respuesta viral sostenida. 32. El uso de la reivindicación 29, en la cual la inhibición se conduce ex vivo. 33. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-26 o una composición de la reivindicación 27 en la preparación de un medicamento para tratar una infección del virus de hepatitis C en un individuo. 34. El uso de la reivindicación 33, en donde el medicamento se elabora para utilizarse en combinación con una cantidad efectiva de un análogo de nucleósido. 35. El uso de la reivindicación 34, en donde el análogo de nucleósido se selecciona de ribavirina, levovirina, viramidina, un L-nucleósido e isatoribina. 36. El uso de la reivindicación 33, en donde el medicamento se elabora para utilizarse en combinación con una cantidad efectiva de un inhibidor de proteasa del virus 1 de inmunodeficiencia humana. 37. El uso de la reivindicación 36, en donde el inhibidor de proteasa es ritonavir. 38. El uso de la reivindicación 33, en donde el medicamento se elabora para utilizarse en combinación con una cantidad efectiva de un inhibidor NS5B de ARN polimerasa dependiente de ARN. 39. El uso de la reivindicación 33, en donde el medicamento se elabora para utilizarse en combinación con una cantidad efectiva de interferon gamma (IFN-?) . 40. El uso de la reivindicación 39, en donde el IFN-? se administra de manera subcutánea en una cantidad desde aproximadamente 10 µg hasta aproximadamente 300 µg . 41. El uso de la reivindicación 33, en donde el medicamento se elabora para utilizarse en combinación con una cantidad efectiva de interferon alfa (IFN-a) . 42. El uso de la reivindicación 41, en donde el IFN-a es IFN-a de consenso monoPEG-ilado administrado a un intervalo de dosificación desde cada 8 días hasta cada 14 días . 43. El uso de la reivindicación 41, en donde el IFN-a es IFN-a de consenso monoPEG-ilado administrado a un intervalo de dosificación de una vez cada 7 días. 44. El uso de la reivindicación 41, en donde el IFN-oc es IFN-oc de consenso INFERGEN. 45. El uso de la reivindicación 33, en donde el medicamento se elabora para utilizarse en combinación con una cantidad efectiva de un agente seleccionado de 3'-azidotimidina , 2' , 3' -dideoxinosina, 2' , 3' -dideoxicitidina , 2 , 3-didehidro-2 ' , 3 ' -dideoxitimidina , conbivir, abacavir, adefovir dipoxil, cidofovir y un inhibidor de inosina monofosfato deshidrogenasa. 46. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-26 o una composción de la reivindicación 27 en la preparación de un medicamento para tratar fibrosis hepática en un individuo. 47. El uso de la reivindicación 46, en donde el medicamento se elabora para utilizarse en combinación con una cantidad efectiva de un análogo de nucleósido. 48. El uso de la reivindicación 47, en donde el análogo de nucleósido se selecciona de ribavirina, levovirina, viramidina, un L-nucleósido e isatoribina. 49. El uso de la reivindicación 46, en donde el medicamento se elabora para utilizarse en combinación con una cantidad efectiva de un inhibidor de proteasa del virus 1 de inmunodeficiencia humana. 50. El uso de la reivindicación 49, en donde el inhibidor de proteasa es ritonavir. 51. El uso de la reivindicación 46, en donde el medicamento se elabora para utilizarse en combinación con una cantidad efectiva de un inhibidor NS5B de ARN polimerasa dependiente de ARN. 52. El uso de la reivindicación 46, en donde el medicamento se elabora para utilizarse en combinación con una cantidad efectiva de interferon gamma (IFN-?). 53. El uso de la reivindicación 52, en donde el IFN-? se administra de manera subcutánea en una cantidad desde aproximadamente 10 µq hasta aproximadamente 300 µq . 54. El uso de la reivindicación 46, en donde el medicamento se elabora para utilizarse en combinación con una cantidad efectiva de interferon alfa (IFN-a). 55. El uso de la reivindicación 54, en donde el IFN-a es IFN-a de consenso monoPEG-ilado administrado a un intervalo de dosificación desde cada 8 dias hasta cada 14 días . 56. El uso de la reivindicación 54, en donde el IFN-a es IFN-a de consenso monoPEG-ilado administrado a un intervalo de dosificación de una vez cada 7 dias. 57. El uso de la reivindicación 54, en donde el IFN-a es IFN-a de consenso INFERGEN. 58. El uso de la reivindicación 46, en donde el medicamento se elabora para utilizarse en combinación con una cantidad efectiva de un agente seleccionado de 3'-azidotimidina , 2 ' , 3' -dideoxinosina, 2 ' , 3' -dideoxicitidina , 2 , 3-didehidro-2 ' , 3 ' -dideoxitimidina , conbivir, abacavir, adefovir dipoxil, cidofovir y un inhibidor de inosina monofosfato deshidrogenasa. 59. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-26 o una composición de la reivindicación 27 en la preparación de un medicamento para incrementar la función hepática en un individuo que tiene una infección del virus de hepatitis C. 60. El uso de la reivindicación 59, en donde el medicamento se elabora para utilizarse en combinación con una cantidad efectiva de un análogo de nucleosido. 61. El uso de la reivindicación 60, en donde el análogo de nucleosido se selecciona de ribavirina, levovirina, viramidina, un L-nucleósido e isatoribina. 62. El uso de la reivindicación 59, en donde el medicamento se elabora para utilizarse en combinación con una cantidad efectiva de un inhibidor de proteasa del virus 1 de inmunodeficiencia humana. 63. El uso de la reivindicación 62, en donde el inhibidor de proteasa es ritonavir. 64. El uso de la reivindicación 59, en donde el medicamento se elabora para utilizarse en combinación con una cantidad efectiva de un inhibidor NS5B de ARN polimerasa dependiente de ARN. 65. El uso de la reivindicación 59, en donde el medicamento se elabora para utilizarse en combinación con una cantidad efectiva de interferon gamma (IFN-?) . 66. El uso de la reivindicación 65, en donde el IFN-? se administra de manera subcutánea en una cantidad desde aproximadamente 10 µg hasta aproximadamente 300 µg . 67. El uso de la reivindicación 59, en donde el medicamento se elabora para utilizarse en combinación con una cantidad efectiva de interferon alfa (IFN-a) . 68. El uso de la reivindicación 67, en donde el IFN-a es IFN-a de consenso monoPEG-ilado administrado a un intervalo de dosificación desde cada 8 días hasta cada 14 días . 69. El uso de la reivindicación 67, en donde el IFN-a es IFN-a de consenso monoPEG-ilado administrado a un intervalo de dosificación de una vez cada 7 días. 70. El uso de la reivindicación 67, en donde el IFN-a es IFN-a de consenso INFERGEN. 71. El uso de la reivindicación 59, en donde el medicamento se elabora para utilizarse en combinación con una cantidad efectiva de un agente seleccionado de 3'- azidotimidina , 2' , 3' -dideoxinosina, 2 ' , 3 ' -dideoxicitidina , 2, 3-didehidro-2' , 3' -dideoxitimidina, conbivir, abacavir, adefovir dipoxil, cidofovir y un inhibidor de inosina monofosfato deshidrogenasa.