ES2328596T3 - Prolinas sustituidas como inhibidores de la serina proteasa del virus ns3 de la hepatitis c. - Google Patents

Prolinas sustituidas como inhibidores de la serina proteasa del virus ns3 de la hepatitis c. Download PDF

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Abstract

Un compuesto, o los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, y racematos de dicho compuesto, o una de las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura general mostrada en la Fórmula I: **(Ver fórmula)** donde: Z se selecciona del grupo que consiste en un radical heterociclilo, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -N(H)(cicloalquilo), -N(cicloalquilo)2, -N(H)(arilo, -N(arilo)2, -N(H)(heterociclilo), -N(heterociclilo)2, -N(H)(heteroarilo), y -N(heteroarilo)2; R1 es H, OR8, NR9R10, o CHR9R10, donde R8, R9 y R10 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, arilo-, heteroalquilo-, heteroarilo-, cicloalquilo-, heterociclilo-, arilalquilo-, y heteroarilalquilo, o alternativamente R9 y R10 en NR9R10 se conectan entre sí de manera que NR9R10 forma un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, y del mismo modo independientemente alternativamente R9 y R10 en CHR9R10 se conectan entre sí de manera que CHR9R10 forma un cicloalquilo de cuatro a ocho miembros; R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo; Y se selecciona entre los radicales siguientes: **(Ver fórmula)** donde G es NH u O; y R15, R16, R17, R18, R19, R20 y R21 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, o alternativamente (i) R17 y R18 se conectan independientemente entre sí para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros; (ii) del mismo modo independientemente R15 y R19 se conectan entre sí para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; (iii) del mismo modo independientemente R15 y R16 se conectan entre sí para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; y (iv) del mismo modo independientemente R15 y R20 se conectan entre sí para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; donde cada uno de dichos alquilo puede estar insustituido u opcionalmente independientemente sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carboxi, carboalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo, ciano, y nitro y donde cada uno de dichos arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede estar insustituido u opcionalmente independientemente sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carboxi, carboalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo, ciano, nitro, alquenilo, alquinilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroaril-alquinilo, alquilheteroarilo, hidroxialquilo, aralcoxi, acilo, aroilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, heteroarilsulfonilo, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquilo), Y1Y2N-, Y1Y2N-alquilo-, Y1Y2NC (O)-, Y1Y2NSO2- y -SO2NY1Y2, donde Y1 y Y2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, y aralquilo y donde un solo radical puede remplazar simultáneamente dos átomos de hidrógeno disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema anular.

Description

Prolinas sustituidas como inhibidores de la serina proteasa del virus NS3 de la hepatitis C.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a inhibidores de proteasa del virus de la hepatitis C ("VHC") novedosos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de tales inhibidores, métodos para preparar tales inhibidores y métodos de utilización de tales inhibidores para tratar la hepatitis C y trastornos relacionados. Esta invención describe adicionalmente compuestos que contienen radicales prolina novedosos en la posición P2 como inhibidores de la proteasa de serina NS3/NS4a de VHC. Esta solicitud reclama prioridad de la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos con el Núm. de Serie 60/573.191 presentada el 20 de Mayo de 2004.
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Antecedentes de la invención
El virus de la hepatitis C (VHC) es un virus con ARN monocatenario de sentido (+) que ha sido implicado como agente causal principal de la hepatitis no A, no B (HNANB), particularmente HNANB asociada a la sangre (HNANB-AS) (véanse, la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional Núm. WO 89/04669 y la Publicación de la Solicitud de Patente Europea Núm. EP 381 216). La HNANB se debe distinguir de otros tipos de enfermedades hepáticas inducidas por virus, tales como el virus de la hepatitis A (VHA), el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis delta (VHD), el citomegalovirus (CMV) y el virus de Epstein-Barr (VEB), así como de otras formas de enfermedades hepáticas tales como el alcoholismo y la cirrosis biliar primaria.
Recientemente, se ha identificado, clonado y expresado una proteasa de VHC necesaria para el procesamiento de polipéptidos y la replicación viral. (Véase, p. ej., la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.712.145). Esta poliproteína de aproximadamente 3000 aminoácidos contiene, desde el extremo amino al extremo carboxi, una proteína de la nucleocápside (C), las proteínas de la envoltura (E1 y E2) y varias proteínas no estructurales (NS1, 2, 3, 4a, 5a y 5b). NS3 es una proteína de aproximadamente 68 kda, codificada por aproximadamente 1893 nucleótidos del genoma de VHC, y tiene dos dominios distintos: (a) un dominio serina proteasa que consiste en aproximadamente 200 de los aminoácidos N-terminales; y (b) un dominio ATPasa dependiente de ARN en el extremo C de la proteína. Se considera que la proteasa NS3 es un miembro de la familia de la quimotripsina debido a similitudes en la secuencia proteica, la estructura tridimensional global y el mecanismo de catálisis. Otras enzimas de tipo quimotripsina son la elastasa, el factor Xa, la trombina, la tripsina, la plasmina, la uroquinasa, el tPA y el PSA. La serina proteasa NS3 de VHC es responsable de la proteolisis del polipéptido (poliproteína) en los empalmes NS3/NS4a, NS4a/NS4b, NS4b/NS5a y NS5a/NS5b y de este modo es responsable de la generación de cuatro proteínas virales durante la replicación viral. Esto ha hecho de la serina proteasa NS3 de VHC una diana atractiva para la quimioterapia antiviral. Los compuestos de la invención pueden inhibir tal proteasa. También pueden modular el procesamiento del polipéptido del virus de la hepatitis C (VHC).
Se ha determinado que la proteína NS4a, un polipéptido de aproximadamente 6 kda, es un cofactor para la actividad de la serina proteasa de NS3. La autoescisión del empalme NS3/NS4a por la serina proteasa NS3/NS4a se produce intramolecularmente (es decir, cis) mientras que los otros sitios de escisión se procesan intermolecularmente (es decir, trans).
El análisis de los sitios de escisión naturales para la proteasa de VHC revelaron la presencia de cisteína en P1 y serina en P1' y que estos residuos se conservan estrictamente en los empalmes NS4a/NS4b, NS4b/NS5a y NS5a/NS5b. El empalme NS3/NS4a contiene una treonina en P1 y una serina en P1'. Se postula que la sustitución Cis\rightarrowThr en NS3/NS4a cuenta con el requerimiento de un procesamiento cis en lugar de trans en este empalme. Véanse, p. ej., Pizzi et al. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci (USA) 91:888-892, Failla et al. (1996) Folding & Design 1:35-42. El sitio de escisión NS3/NS4a también es más tolerante a la mutagénesis que los otros sitios. Véase, p. ej., Kollykhalov et al. (1994) J. Virol. 68:7525-7533. También se ha encontrado que se requieren residuos ácidos en la región aguas arriba del sitio de escisión para una escisión eficaz. Véase, p. ej., Komoda et al. (1994) J. Virol. 68:7351-
7357.
Los inhibidores de la proteasa de VHC que han sido referidos incluyen antioxidantes (véase, la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional Núm. WO 98/14181), algunos péptidos y análogos peptídicos (véanse, Publicación de la Solicitud de Patente Internacional Núm. WO 98/17679, Landro et al. (1997) Biochem. 36:9340-9348, Ingallinella et al. (1998) Biochem. 37:8906-8914, Llinàs-Brunet et al. (1998) Bioorg. Med. Chem. Lett. 8:1713-1718), inhibidores basados el polipéptido de 70 aminoácidos eglina c (Martin et al. (1998) Biochem. 37:11459-11468, inhibidores de afinidad seleccionados entre el inhibidor del secretor pancreático de tripsina (hPSTI-C3) y repertorios de minibodies (MBip) (Dimasi et al. (1997) J. Virol. 71:7461-7469), cV_{H}E2 (un fragmento de anticuerpo del dominio variable de "camélido") (Martin et al. (1997) Protein Eng. 10:607-614), y \alpha1-antiquimotripsina (ACT) (Elzouki et al.) (1997) J. Hepat. 27:42-28). Recientemente se ha descrito una ribozima diseñada para destruir selectivamente el ARN del virus de la hepatitis C (véase, BioWorld Today 9(217): 4 (10 de Noviembre de
1998)).
\newpage
También se hace referencia a las Publicaciones PCT, Núm. WO 98/17679, publicada el 30 de Abril de 1998 (Vertex Pharmaceuticals Incorporated); WO 98/22496, publicada el 28 de Mayo de 1998 (F. Hoffmann-La Roche AG); y WO 99/07734, publicada el 18 de Febrero de 1999 (Boehringer Ingelheim Canada Ltd.).
El VHC ha sido implicado en la cirrosis hepática y en la inducción del carcinoma hepatocelular. La prognosis de los pacientes que sufren la infección por VHC es mala actualmente. La infección por VHC es más difícil de tratar que otras formas de hepatitis debido a la carencia de inmunidad o remisión asociada con la infección por VHC. Los datos actuales indican una tasa de supervivencia de menos de 50% a los cuatro años del diagnóstico de cirrosis. Los pacientes diagnosticados de carcinoma hepatocelular extirpable localizado tienen una tasa de supervivencia a los cinco años de 10-30%, mientras que aquellos con carcinoma hepatocelular no extirpable localizado tienen una tasa de supervivencia a los cinco años menor de 1%.
Se hace referencia al documento WO 00/59929 (US 6.608.027, Cesionario: Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd.; Publicado el 12 de Octubre de 2000) que describe derivados peptídicos de fórmula:
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1 
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Se hace referencia a A. Marchetti et al, Sinlett, S1, 1000-1002 (1999) que describe la síntesis de análogos bicíclicos de un inhibidor de la proteasa NS3 de VHC. Un compuesto descrito ahí tiene la fórmula:
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2 
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También se hace referencia a W. Han et al, Bioorganics & Medicinal Chem. Lett, (2000) 10, 711-713, que describe la preparación de ciertas \alpha-cetoamidas, \alpha-cetoésteres y \alpha-dicetonas que contienen funcionalidades alilo y etilo.
\newpage
También se hace referencia al documento WO 00/09558 (Cesionario: Boehringer Ingelheim Limited; Publicado el 24 de Febrero de 2000) que describe derivados peptídicos de fórmula:
3
donde los diferentes elementos se definen ahí. Un compuesto ilustrativo de esa series es:
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4 
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También se hace referencia al documento WO 00/09543 (Cesionario: Boehringer Ingelheim Limited; Publicado el 24 de Febrero de 2000) que describe derivados peptídicos de fórmula:
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5 
\newpage
donde los diferentes elementos se definen ahí. Un compuesto ilustrativo de esta serie es:
6
También se hace referencia al documento U.S. 6.608.027 (Boehringer Ingelheim, Canada) que describe inhibidores de proteasa NS3 de tipo:
7
donde los diferentes radicales se definen ahí.
Las terapias actuales para la hepatitis C incluyen interferón \alpha (INF_{\alpha}) y terapia combinada con ribavirina e interferón. Véase, p. ej., Beremguer et al. (1998) Proc. Assoc. Am. Physicians 110(2):98-112. Estas terapias adolecen de una baja tasa de respuesta sostenida y frecuentes efectos secundarios. Véase, p. ej., Hoofnagle et al. (1997) N. Engl. J. Med. 336:347. Actualmente, no está disponible una vacuna para la infección por VHC.
Se hace referencia adicionalmente al documento WO 01/74768 (Cesionario: Vertex Pharmaceuticals Inc) publicado el 11 de Octubre de 2001, que describe algunos compuestos de la siguiente fórmula general (R se define ahí) como inhibidores de proteasa de serina NS3 del virus de la hepatitis C:
8
Un compuesto específico descrito en el documento WO 01/74768 anteriormente mencionado tiene la siguiente fórmula:
9
Las Publicaciones PCT WO 01/77113; WO 01/081325; WO 02/08198; WO 02/08256; WO 02/08187; WO
02/08244; WO 02/48172; WO 02/08251; y la solicitud de patente de los Estados Unidos con el Núm. de Serie 10/052.386, presentada el 18 de Enero de 2002, describen diferentes tipos de péptidos y/u otros compuestos como inhibidores de proteasa de serina NS-3 del virus de la hepatitis C.
Existe la necesidad de nuevos tratamientos y terapias para la infección por VHC. Existe la necesidad de compuestos útiles en el tratamiento o la prevención o la mejora de uno o más síntomas de la hepatitis C.
Existe la necesidad de métodos de tratamiento o prevención o mejora de uno o más síntomas de la hepatitis C.
Existe la necesidad de métodos para modular la actividad de las serina proteasas, particularmente la serina proteasa NS3/NS4a de VHC, utilizando los compuestos proporcionados en la presente memoria.
Existe la necesidad de métodos para modular el procesamiento del polipéptido de VHC utilizando los compuestos proporcionados en la presente memoria.
Compendio de la invención
En sus muchas realizaciones, la presente invención proporciona una clase novedosa de inhibidores de la proteasa de VHC, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos, métodos para preparar formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de tales compuestos, y métodos de tratamiento o prevención de VHC o mejora de uno o más de los síntomas de la hepatitis C utilizando uno o más de tales compuestos o una o más de tales formulaciones. Los compuestos proporcionados en la presente memoria se pueden utilizar en métodos para modular la interacción de un polipéptido de VHC con la proteasa de VHC. Entre los compuestos proporcionados en la presente memoria, se prefieren los compuestos que inhiben la actividad de la proteasa de serina NS3/NS4a de VHC. La presente invención describe compuestos que tienen la estructura general mostrada en la Fórmula estructural 1:
10
donde:
\quad
Z se selecciona del grupo que consiste en un radical heterociclilo, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)_{2}, -N(H)(cicloal- quilo), -N(cicloalquilo)_{2}, -N(H)(arilo, -N(arilo)_{2}, -N(H)(heterociclilo), -N(heterociclilo)_{2}, -N(H)(heteroarilo), y -N(heteroarilo)_{2};
\quad
R^{1} es H, OR^{8}, NR^{9}R^{10}, o CHR^{9}R^{10}, donde R^{8}, R^{9} y R^{10} pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, arilo-, heteroalquilo-, heteroarilo-, cicloalquilo-, heterociclilo-, arilalquilo-, y heteroarilalquilo, o alternativamente R^{9} y R^{10} en NR^{9}R^{10} se conectan entre sí de manera que NR^{9}R^{10} forma un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, y del mismo modo independientemente alternativamente R^{9} y R^{10} en CHR^{9}R^{10} se conectan entre sí de manera que CHR^{9}R^{10} forma un cicloalquilo de cuatro a ocho miembros;
\quad
R^{2} y R^{3} pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo;
\quad
Y se selecciona entre los radicales siguientes:
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11 
\global\parskip0.920000\baselineskip
12
donde G es NH u O; y R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20} y R^{21} pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, o alternativamente (i) R^{17} y R^{18} se conectan independientemente entre sí para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros; (ii) del mismo modo independientemente R^{15} y R^{19} se conectan entre sí para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; (iii) del mismo modo independientemente R^{15} y R^{16} se conectan entre sí para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; y (iv) del mismo modo independientemente R^{15} y R^{20} se conectan entre sí para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros;
donde cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede estar insustituido u opcionalmente independientemente sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carboxi, carboalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo, ciano, y nitro, y donde dichos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes del sistema anular definidos más adelante.
En las definiciones indicadas antes, el alquilo preferido está formado por uno a diez átomos de carbono, el alquenilo o alquinilo preferido está formado por dos a diez átomos de carbono, el cicloalquilo preferido está formado por tres a ocho átomos de carbono, y el heteroalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo (heterociclilo) preferido tiene de uno a seis átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre, o fósforo.
Los compuestos representados por la Fórmula I, por sí mismos o combinados con uno o más de otros agentes adecuados descritos en la presente memoria, pueden ser útiles para tratar enfermedades tales como, por ejemplo, VHC, VIH, SIDA (Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida), y trastornos relacionados, así como para modular la actividad de la proteasa del virus de la hepatitis C (VHC), prevenir el VHC, o mejorar uno o más síntomas de la hepatitis C. Tal modulación, tratamiento, prevención o mejora se puede realizar con los compuestos de la invención así como con composiciones farmacéuticas o formulaciones que comprenden tales compuestos. Sin estar limitado por la teoría, se cree que la proteasa de VHC puede ser la proteasa NS3 o NS4a. Los compuestos de la invención pueden inhibir tal proteasa. También pueden modular el procesamiento del polipéptido del virus de la hepatitis C (VHC).
Descripción detallada
En una realización, la presente invención describe compuestos que están representados por la Fórmula estructural 1 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, donde los diferentes radicales se definen como antes.
En otra realización, el compuesto de Fórmula 1 existe en la siguiente forma estereomérica:
13
donde los diferentes radicales se definen como para la Fórmula I.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En otra realización, Z se selecciona del grupo que consiste en los radicales siguientes:
14 
\vskip1.000000\baselineskip
15
donde k= 0-4, m= 0-4, k y m pueden ser iguales o diferentes, R^{26} y R^{27} pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carboxi, carboalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo, ciano, y nitro.
En otra realización, R^{1} es NR^{9}R^{10}, y R^{9} es H, R^{10} es H, o R^{14}
donde R^{14} es alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquil-arilo, alquil-heteroarilo, aril-alquilo, alquenilo, alquinilo o heteroaril-alquilo.
En otra realización, R^{14} se selecciona del grupo que consiste en:
16
17
En otra realización, R^{2} se selecciona del grupo que consiste en los radicales siguientes:
18 
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
19 
\newpage
En una realización adicional, R^{3} se selecciona del grupo que consiste en:
20
21 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{31} es OH u O-alquilo; y
R^{32} es H, C(O)CH_{3}, C(O)OtBu o C(O)N(H)tBu. En una realización adicional, R^{3} se selecciona del grupo que consiste en los radicales siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
22
23 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización más, G es NH.
En una realización adicional, Y se selecciona entre los radicales siguientes:
24
donde R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20} y R^{21} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, o alternativamente (i) R^{17} y R^{18} se conectan independientemente entre sí para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros; (ii) del mismo modo independientemente R^{15} y R^{19} se conectan entre sí para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; (iii) del mismo modo independientemente R^{15} y R^{16} se conectan entre sí para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; y (iv) del mismo modo independientemente R^{15} y R^{20} se conectan entre sí para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros;
donde cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede estar insustituido u opcionalmente independientemente sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste en: hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carboxi, carboalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo, ciano, y nitro.
En otra realización adicional, el radical:
25
se selecciona entre los siguientes:
26 
\vskip1.000000\baselineskip
27
donde Y^{32} se selecciona del grupo que consiste en:
28
En una realización más, Y se selecciona entre:
29 
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
30 
\newpage
31 
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización adicional, Z se selecciona del grupo que consiste en las siguientes estructuras:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde k= 0-4, m= 0-4, k y m pueden ser iguales o diferentes, R^{26} y R^{27} pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carboxi, carboalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo, ciano, y nitro.
En otra realización adicional, Z se selecciona del grupo que consiste en los radicales:
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\vskip1.000000\baselineskip
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33 
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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En otra realización adicional, Z se selecciona entre los radicales siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
34 
\newpage
En otra realización adicional, R^{1} es NH_{2} o NHR^{14}, donde R^{14} se selecciona del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\vskip1.000000\baselineskip
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R^{2} se selecciona del grupo que consiste en los radicales siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
36
37 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en los radicales siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
38
Z se selecciona entre
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
e Y se selecciona entre:
40
41 
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En otra realización más de la invención describe los compuestos mostrados en la Tabla 1.
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TABLA 1
42
43
44
45
46
47
48
49
Según se han utilizado antes, y a lo largo de esta descripción, se deberá entender que los siguientes términos, a no ser que se indique lo contrario, tienen los siguientes significados:
\quad
"Paciente" incluye tanto seres humanos como animales.
\quad
"Mamífero" significa seres humanos y otros animales mamíferos.
\quad
"Alquilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que puede ser lineal o ramificado y que comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquílica lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. El término "alquilo sustituido" significa que el grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)_{2}, carboxi y -C(O)O-alquilo. Los ejemplos no limitantes de los grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo.
\quad
"Alquenilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquenílica lineal. "Alquenilo inferior" significa de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. El término "alquenilo sustituido" significa que el grupo alquenilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, alcoxi y -S(alquilo). Los ejemplos no limitantes de los grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo.
\quad
"Alquinilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquinílica lineal. "Alquinilo inferior" significa de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos no limitantes de los grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metilbutinilo. El término "alquinilo sustituido" significa que el grupo alquinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente del grupo que consiste en alquilo, arilo y cicloalquilo.
\quad
"Arilo" significa un sistema anular monocíclico o multicíclico aromático que comprende de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes, y se definen como en la presente memoria. Los ejemplos no limitantes de los grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo.
\quad
"Heteroarilo" significa un sistema anular monocíclico o multicíclico aromático que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos anulares, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos anulares, donde uno o más de los átomos anulares es un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o combinado. Los heteroarilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos anulares. El "heteroarilo" puede estar sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes, y se definen como en la presente memoria. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz del heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está presente como átomo anular. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo se puede oxidar opcionalmente al N-oxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de los heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (incluyendo piridonas N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxoindolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares. El término "heteroarilo" también se refiere a radicales heteroarilo parcialmente saturados tales como, por ejemplo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y similares.
\quad
"Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquilo donde el arilo y el alquilo se describen como antes. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de los grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace hacia el radical de origen es a través del alquilo.
\quad
"Alquilarilo" significa un grupo alquil-arilo donde el alquilo y el arilo se describen como antes. Los alquilarilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Un ejemplo no limitante de un grupo alquilarilo adecuado es tolilo. El enlace hacia el radical de origen es a través del arilo.
\quad
"Cicloalquilo" significa un sistema anular no aromático mono- o multicíclico que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos de cicloalquilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos anulares. El cicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes, y se definen como antes. Los ejemplos no limitantes de los cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos no limitantes de los cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares, así como especies parcialmente saturadas tales como, por ejemplo, indanilo, tetrahidronaftilo y similares.
\quad
"Halógeno" o "halo" significa fluoro, cloro, bromo, o yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo.
\quad
"Sustituyente del sistema anular" significa un sustituyente unido a un sistema anular aromático o no aromático que, por ejemplo, remplaza un hidrógeno disponible en el sistema anular. Los sustituyentes del sistema anular pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquil-heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, -C(=N-CN)-NH_{2}, -C(=NH)-NH_{2}, -C(=NH)-NH(alquilo), Y_{1}Y_{2}N-, Y_{1}Y_{2}N-alquilo-, Y_{1}Y_{2}NC(O)-, Y_{1}Y_{2}NSO_{2}- y -SO_{2}NY_{1}Y_{2}, donde Y_{1} y Y_{2} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, y aralquilo. "Sustituyente del sistema anular" puede significar también un radical sencillo que remplaza simultáneamente dos hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema anular. Los ejemplos de tal radical son metilendioxi, etilendioxi, -C(CH_{3})_{2}- y similares que forman radicales tales como, por ejemplo:
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50 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
"Heterociclilo" significa un sistema anular monocíclico o multicíclico saturado no aromático que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos anulares, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos anulares, donde uno o más de los átomos en el sistema anular es un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o combinado. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema anular. Los heterociclilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos anulares. El prefijo aza, oxa o tia después del nombre raíz del heterociclilo significa que está presente al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente como átomo anular. Cualquier -NH en un anillo de heterociclilo puede existir protegido tal como, por ejemplo, un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y similares; tales protecciones son también consideradas parte de esta invención. El heterociclilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes, y se definen como en la presente memoria. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo se puede oxidar opcionalmente al N-oxido, S-oxido o S,S-dioxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de los anillos heterociclilo monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, lactama, lactona, y similares.
Se debe observar que en los sistemas anulares que contienen heteroátomos de esta invención, no hay grupos hidroxilo en átomos de carbono adyacentes a N, O o S, así como no hay grupos N o S en carbonos adyacentes a otros heteroátomos. Así, por ejemplo, en el anillo:
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51 
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no hay -OH anclado directamente a los carbonos indicados como 2 y 5.
También se debe observar que la forma tautomérica tal como, por ejemplo, los radicales:
\vskip1.000000\baselineskip
52 
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se consideran equivalentes en ciertas realizaciones de esta invención.
"Alquinilalquilo" significa un grupo alquinil-alquilo- donde el alquinilo y el alquilo se describen como antes. Los alquinilalquilos preferidos contienen un alquinilo inferior y un grupo alquilo inferior. El enlace hacia el radical de origen es a través del alquilo. Los ejemplos no limitantes de los grupos alquinilalquilo adecuados incluyen propargilmetilo.
"Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquilo- donde el heteroarilo y el alquilo se describen como antes. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de los grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo, y quinolin-3-ilmetilo. El enlace hacia el radical de origen es a través del alquilo.
"Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquilo- donde el alquilo se define como antes. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de los grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo.
"Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)- o cicloalquil-C(O)-, donde los diferentes grupos se describen como antes. El enlace hacia el radical de origen es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de los grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoilo.
"Aroilo" significa un grupo aril-C(O)- donde el grupo arilo se describe como antes. El enlace hacia el radical de origen es a través del carbonilo. Los ejemplos no limitantes de los grupos adecuados incluyen benzoilo y 1-naftoilo.
"Alcoxi" significa un grupo alquil-O- donde el grupo alquilo se describe como antes. Los ejemplos no limitantes de los grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi. El enlace hacia el radical de origen es a través del oxígeno del éter.
"Ariloxi" significa un grupo aril-O- donde el grupo arilo se describe como antes. Los ejemplos no limitantes de los grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace hacia el radical de origen es a través del oxígeno del éter.
"Aralquiloxi" significa un grupo aralquil-O- donde el grupo aralquilo se describe como antes. Los ejemplos no limitantes de los grupos aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1- o 2-naftalenometoxi. El enlace hacia el radical de origen es a través del oxígeno del éter.
"Alquiltio" significa un grupo alquil-S- donde el grupo alquilo se describe como antes. Los ejemplos no limitantes de los grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio y etiltio. El enlace hacia el radical de origen es a través del azufre.
"Ariltio" significa un grupo aril-S- donde el grupo arilo se describe como antes. Los ejemplos no limitantes de los grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace hacia el radical de origen es a través del azufre.
"Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S- donde el grupo aralquilo se describe como antes. Un ejemplo no limitante de un grupo aralquiltio adecuado es benciltio. El enlace hacia el radical de origen es a través del azufre.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-CO-. Los ejemplos no limitantes de los grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace hacia el radical de origen es a través del carbonilo.
"Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(O)-. Los ejemplos no limitantes de los grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace hacia el radical de origen es a través del carbonilo.
"Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-C(O)-. El ejemplo no limitante de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. El enlace hacia el radical de origen es a través del carbonilo.
"Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S(O_{2})-. Los grupos preferidos son aquellos donde el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace hacia el radical de origen es a través del sulfonilo.
"Arilsulfonilo" significa un grupo aril-S(O_{2})-. El enlace hacia el radical de origen es a través del sulfonilo.
El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado se remplazan por una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal de los átomos designados en las circunstancias existentes, y que la substitución de como resultado un compuesto estable. Son permisibles combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables. Por "compuesto estable" o "estructura estable" se significa un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz.
El término "uno o más" o "al menos uno", cuando indica el número de sustituyentes, los compuestos, los agentes combinados y similares, hace referencia al menos a uno, y hasta el número máximo de sustituyentes, compuestos, agentes combinados y similares químicamente y físicamente permisibles, que están presentes o se añaden, dependiendo del contexto. Tales técnicas y conocimientos son bien conocidos por los expertos en la técnica implicados.
El término "sustituido opcionalmente" significa la sustitución opcional con los grupos, radicales o porciones especificados.
El término "aislado" o "en forma aislada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de ser aislado de un procedimiento sintético o una fuente natural o de sus combinaciones. El término "purificado" o "en forma purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de ser obtenido de un procedimiento o varios procedimientos de purificación descritos en la presente memoria o bien conocidos por los expertos en la técnica, con una pureza suficiente para ser caracterizable mediante las técnicas analíticas convencionales descritas en la presente memoria o bien conocidas por los expertos en la técnica.
También se debe observar que también se supone que cualquier carbono o heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, los esquemas, los ejemplos y las Tablas en la presente memoria tiene el átomo o los átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias.
Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina "protegido", esto significa que el grupo está en forma modificada para excluir reacciones secundarias no deseadas en el sitio protegido cuando el compuesto es sometido a una reacción. Los grupos protectores adecuados serán reconocidos por los expertos normales en la técnica así como mediante la referencia a libros de texto convencionales tales como, por ejemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups in Orgánicos Synthesis (1991), Wiley, New York.
Cuando cualquier variable (p. ej., arilo, heterociclo, R^{2}, etc.) aparece más de una vez en cada elemento o en la Fórmula 1, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cada una de las otras apariciones.
Según se utiliza en la presente memoria, se pretende que el término "composición" abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como de cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Los solvatos de los compuestos de la invención también se contemplan en la presente memoria.
"Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física implica grados variables de unión iónica y covalente, incluyendo enlaces de hidrógeno. En algunos casos el solvato será susceptible de aislamiento, por ejemplo cuando una o más moléculas de disolvente se incorporan al entramado cristalino del sólido cristalino. "Solvato" abarca los solvatos en fase de solución y aislables. Los ejemplos no limitantes de los solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos, y similares. "Hidrato" es un solvato donde la molécula de disolvente es H_{2}O.
Se pretende que "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" describa una cantidad de compuesto o una composición de la presente invención eficaz para inhibir la serina proteasa y producir de este modo el efecto terapéutico, mejorador, inhibidor o preventivo deseado.
Los compuestos de Fórmula 1 pueden formar sales que están también dentro del alcance de esta invención. Se entiende que la referencia a un compuesto de Fórmula 1 en la presente memoria incluye la referencia a sus sales, a no ser que se indique lo contrario. El término "sal o sales", según se emplea en la presente memoria, indica sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales alcalinas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de Fórmula 1 contiene tanto un radica alcalino, tal como, pero no limitado a piridina o imidazol, y un radical ácido, tal como, pero no limitado a un ácido carboxílico, se pueden formar zwiteriones ("sales internas") y están incluidos en el término "sal o sales" según se utiliza en la presente memoria. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, fisiológicamente aceptables, no tóxicas), aunque también son útiles otras sales. Las sales de los compuestos de Fórmula 1 se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula 1 con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que precipite la sal o en un medio acuoso seguido de liofilización.
Las sales de adición de ácido ilustrativas incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, hidrocloruros, hidrobromuros, hidroyoduros, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos,) y similares. Adicionalmente, los ácidos que se consideran generalmente adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos alcalinos, por ejemplo, son comentados por P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio en la red).
Las sales alcalinas ilustrativas incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como las sales de sodio, litio, y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como las sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butilaminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno alcalino se pueden cuaternarizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior (p. ej. cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, y butilo), sulfatos de dialquilo (p. ej. sulfatos de dimetilo, dietilo, y dibutilo), haluros de cadena larga (p. ej. cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, y estearilo), haluros de aralquilo (p. ej. bromuros de bencilo y fenetilo), y otros.
Se pretende que todas estas sales de ácido y sales de bases sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales de ácidos y de bases son consideradas equivalentes a la forma libre de los compuestos correspondientes para los fines de la invención.
Los compuestos de Fórmula 1, y sus sales, solvatos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, en forma de una amida o iminoéter). Todas estas formas tautoméricas están contempladas en la presente memoria como parte de la presente invención.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo los de las sales, solvatos de los compuestos), tales como los que pueden existir debido a carbonos asimétricos en diferentes sustituyentes, incluyendo la forma enantiomérica (que puede existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), la forma rotamérica, los atropisómeros, y la forma diastereomérica, están contemplados dentro del alcance de esta invención, puesto que son isómeros posicionales (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden estar, por ejemplo, esencialmente libres de otros isómeros, o se pueden mezclar, por ejemplo, en forma de racematos o con todos los demás, u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se define en IUPAC 1974 Recommendations. Se pretende que el uso de los términos "sal", "solvato" y similares, se aplique igualmente a la sal, solvato de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales, racematos de los compuestos de la invención.
Se debe entender que la utilidad de los compuestos de Fórmula 1 para las aplicaciones terapéuticas comentadas en la presente memoria es aplicable a cada compuesto por sí mismo o a la combinación o combinaciones de uno o más compuestos de Fórmula 1 como se ilustra, por ejemplo, en el siguiente párrafo inmediato. La misma interpretación se aplica también a la composición o las composiciones farmacéuticas que comprenden tal compuesto o tales compuestos y al método o los métodos de tratamiento que implican a tal compuesto o tales compuestos.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden tener propiedades farmacológicas; en particular, los compuestos de Fórmula 1 puede ser inhibidores de la proteasa de VHC, cada compuesto por sí mismo o uno o más compuestos de Fórmula 1 pueden ser combinados con uno o más compuestos seleccionados entre los de Fórmula 1. El compuesto o los compuestos pueden ser útiles para tratar enfermedades tales como, por ejemplo, VHC, VIH, (SIDA, Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida), y trastornos relacionados, así como para modular la actividad de la proteasa del virus de la hepatitis C (VHC), prevenir el VHC, o mejorar uno o más síntomas de la hepatitis
C.
Los compuestos de Fórmula 1 se pueden utilizar para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos asociados con la proteasa de VHC, por ejemplo, comprendiendo el método poner en contacto íntimo un compuesto de Fórmula 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, esta invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto o los compuestos de la invención como ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas generalmente comprenden adicionalmente al menos un diluyente portador, excipiente o portador farmacéuticamente aceptable (colectivamente referido en la presente memoria como sustancias portadoras). Debido a su actividad inhibidora de VHC, tales composiciones farmacéuticas poseen utilidad para tratar la hepatitis C y los trastornos relacionados.
En otra realización más, la presente invención describe métodos para preparar composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención como ingrediente activo. En las composiciones farmacéuticas y los métodos de la presente invención, los ingredientes activos se administrarán típicamente mezclados con sustancias portadoras adecuadas seleccionadas adecuadamente con respecto a la forma de administración deseada, es decir comprimidos orales, cápsulas (cargadas con sólido, cargadas como semisólido o cargadas con líquido), polvos para su reconstitución, geles orales, elixires, gránulos dispersables, jarabes, suspensiones, y similares, y coherentes con las prácticas farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, para la administración oral en forma de comprimidos o cápsulas, el componente farmacológico activo se puede combinar con cualquier portador inerte farmacéuticamente aceptable oral no tóxico, tal como lactosa, almidón, sacarosa, celulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato cálcico, talco, manitol, alcohol etílico (forma líquida) y similares. Por otra parte, cuando se desee o necesite, también se pueden incorporar a la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados. Los polvos y los comprimidos pueden comprender de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de la composición de la invención.
Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol y ceras. Entre los lubricantes se pueden mencionar para su uso en estas formas de dosificación, ácido bórico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico, y similares. Los disgregantes incluyen almidón, metilcelulosa, goma guar y similares.
También se pueden incluir agentes edulcorantes y aromatizantes y conservantes cuando sea apropiado. Algunos de los términos indicados antes, por ejemplo disgregantes, diluyentes, lubricantes, aglutinantes y similares, se comentan con más detalle más abajo.
Adicionalmente, las composiciones de la presente invención se pueden formular en una forma de liberación sostenida para proporcionar la liberación de velocidad controlada de uno o más cualesquiera de los componentes o ingredientes activos para optimizar los efectos terapéuticos, es decir la actividad inhibidora de VHC y similares. Las formas de dosificación adecuadas para la liberación sostenida incluyen comprimidos estratificados que contienen capas con velocidades de disgregación variables o matrices poliméricas de liberación controlada impregnadas con los componentes activos y moldeadas en forma de comprimido o cápsulas que contienen tales matrices poliméricas porosas impregnadas o encapsuladas.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo se pueden mencionar el agua o las soluciones de agua-propilenglicol para inyecciones parenterales o la adición de edulcorantes y opacificadores para las soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma líquida pueden incluir también soluciones para la administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para la inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que se pueden combinar con un portador farmacéuticamente aceptable tal como un gas comprimido inerte, p. ej. nitrógeno.
Para preparar supositorios, se funde primero una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos tales como manteca de cacao, y el ingrediente activo se dispersa ahí homogéneamente agitando o mezclando de uno modo similar. La mezcla homogénea reblandecida se vierte después en moldes del tamaño conveniente, se deja enfriar y de ese modo se solidifica.
También están incluidas las preparaciones en forma sólida que se pretende convertir, inmediatamente después de su uso, el preparaciones en forma líquida para la administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención pueden ser también liberables transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden estar incluidas en un parche transdérmico de tipo matriz o reservorio como es convencional en la técnica para este propósito.
Los compuestos de la invención se pueden administrar también oralmente, intravenosamente, intratecalmente, intranasalmente o subcutáneamente.
Los compuestos de la invención pueden comprender también preparaciones que están en una forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias del tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas de los componentes activos, p. ej., una cantidad eficaz para lograr el propósito deseado.
La cantidad de composición activa de la invención en una dosis unitaria de preparación puede variarse o ajustarse generalmente de aproximadamente 1,0 miligramos a aproximadamente 1.000 miligramos, preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 950 miligramos, más preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 500 miligramos, y típicamente de aproximadamente 1 a aproximadamente 250 miligramos, de acuerdo con la aplicación concreta. La dosificación real empleada puede variarse dependiendo de la edad, el sexo, el peso del paciente y de la gravedad de la afección que esté siendo tratada. Tales mecanismos son bien conocidos por los expertos en la técnica.
Generalmente, la forma de dosificación oral para seres humanos que contiene los ingredientes activos puede ser administrada 1 o 2 veces al día. La cantidad y la frecuencia de la administración serán reguladas de acuerdo con el criterio del médico clínico que atienda. Un régimen de dosificación diario recomendado generalmente para la administración oral puede variar de aproximadamente 1,0 miligramos a aproximadamente 1.000 miligramos al día, en dosis únicas o divididas. Más abajo se describen algunos términos útiles:
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Cápsula - hace referencia a un recipiente o receptáculo especial elaborado de metilcelulosa, poli(alcoholes vinilicos), o gelatinas o almidón desnaturalizados para albergar o contener composiciones que comprenden los ingredientes activos. Las cápsulas de cubierta dura se elaboran típicamente de combinaciones de gelatinas de hueso y piel de cerdo con resistencia de gel relativamente alta. Las propias cápsulas pueden contener pequeñas cantidades de colorantes, agentes opacificadores, plastificantes y conservantes.
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Comprimido - hace referencia a una forma de dosificación sólida comprimida o moldeada que contiene los ingredientes activos con diluyentes adecuados. El comprimido puede ser preparado mediante compresión de mezclas o granulaciones obtenidas mediante granulación en mojado, granulación en seco o mediante compactación.
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Gel oral - hace referencia a los ingredientes activos dispersados o solubilizados en una matriz semisólida hidrófila.
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Polvo para su reconstitución hace referencia a combinaciones de polvos que contienen los ingredientes activos y diluyentes adecuados que pueden ser suspendidos en agua o zumos.
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Diluyente - hace referencia a sustancias que usualmente constituyen la porción principal de la composición o forma de dosificación. Los diluyentes adecuados incluyen azúcares tales como lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol; almidones derivados de trigo, maíz, arroz y patata; y celulosas tales como celulosa microcristalina. La cantidad de diluyente en la composición puede oscilar de aproximadamente 10 a aproximadamente 90% en peso de la composición total, preferiblemente de aproximadamente 25 a aproximadamente 75%, más preferiblemente de aproximadamente 30 a aproximadamente 60% en peso, incluso más preferiblemente de aproximadamente 12 a aproximadamente 60%.
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Disgregante - hace referencia a sustancias añadidas a la composición para ayudarla a romperse (disgregarse) y liberar los medicamentos. Los disgregantes adecuados incluyen almidones; almidones modificados "solubles en agua fría" tales como carboximetilalmidón sódico; gomas naturales y sintéticas tales como goma de algarroba, karaya, guar, tragacanto y agar; derivados de celulosa tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica; celulosas microcristalina y celulosas microcristalinas entrecruzadas tales como croscarmelosa sódica; alginatos tales como ácido algínico y alginato sódico; arcillas tales como bentonitas; y mezclas efervescentes. La cantidad de disgregante en la composición puede oscilar de aproximadamente 2 a aproximadamente 15% en peso de la composición, más preferiblemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 10% en peso.
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Aglutinante - hace referencia a sustancias que unen o "pegan" los polvos entre sí y los hacen cohesivos formando gránulos, sirviendo como "adhesivo" en la formulación. Los aglutinantes añaden fuerza cohesiva ya disponible en el diluyente o el agente para conferir volumen. Los aglutinantes adecuados incluyen azúcares tales como sacarosa; almidones derivados de trigo, maíz, arroz y patata; gomas naturales tales como acacia, gelatina y tragacanto; derivados de algas tales como ácido algínico, alginato sódico y alginato de amonio y calcio; materiales celulósicos tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica e hidroxipropilmetilcelulosa; polivinilpirrolidona; e inorgánicos tales como silicato de magnesio y aluminio. La cantidad de aglutinante en la composición puede oscilar de aproximadamente 2 a aproximadamente 20% en peso de la composición, más preferiblemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 10% en peso, incluso más preferiblemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 6% en peso.
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Lubricante - hace referencia a una sustancia añadida a la forma de dosificación para posibilitar que el comprimido, los gránulos, etc. después de haber sido comprimidos, se liberen del molde o troquel reduciendo la fricción o el desgaste. Los lubricantes adecuados incluyen estearatos metálicos tales como estearato de magnesio, estearato de calcio o estearato de potasio; ácido esteárico; ceras de bajo punto de fusión; y lubricantes solubles en agua tales como cloruro sódico, benzoato sódico, acetato sódico, oleato sódico, polietilenglicoles y d,l-leucina. Los lubricantes se añaden usualmente en la última etapa antes de la compresión, puesto que deben estar presentes en las superficies de los gránulos y entre ellos y las piezas de la prensa para comprimidos. La cantidad de lubricante en la composición puede oscilar de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 5% en peso de la composición, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2%, más preferiblemente de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 1,5% en peso.
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Antiapelmazante - material que previene la aglutinación y mejora las características de flujo de las granulaciones, de manera que el flujo es suave y uniforme. Los antiapelmazantes adecuados incluyen dióxido de silicio y talco. La cantidad de antiapelmazante en la composición puede oscilar de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5% en peso de la composición total, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2% en peso.
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Agentes colorantes - excipientes que proporcionan coloración a la composición o a la forma de dosificación. Tales excipientes pueden incluir colorantes de calidad alimentaria y colorantes de calidad alimentaria adsorbidos sobre un adsorbente adecuado tal como arcilla u óxido de aluminio. La cantidad del agente colorante puede variar de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5% en peso de la composición, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1%.
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Biodisponibilidad - hace referencia a la velocidad y al grado al que el ingrediente farmacológico activo o radical terapéutico es absorbido en la circulación general desde una forma de dosificación administrada en comparación con un patrón o control.
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Los métodos convencionales para preparar comprimidos son conocidos. Tales métodos incluyen métodos en seco tales como la compresión directa y la compresión de granulación producida mediante compactación, o métodos en mojado u otros procedimientos especiales. También son bien conocidos los métodos convencionales para elaborar otra forma para la administración tal como, por ejemplo, cápsulas, supositorios y similares.
Los compuestos de la invención se pueden utilizar para el tratamiento del VHC en seres humanos en modo de monoterapia o en un modo de terapia combinada (p. ej., combinación dual, combinación triple etc.) tal como, por ejemplo, combinados con agentes antivirales y/o inmunomoduladores. Los ejemplos de tales agentes antivirales y/o inmunomoduladores incluyen Ribavirina (de Schering-Plough Corporación, Madison, New Jersey) y Levovirin® (de ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, California), VP 50406® (de Viropharma, Incorporated, Exton, Pennsilvania), ISIS 14803^{TM} (de ISIS Pharmaceuticals, Carlsbad, California), Heptazyme® (de Ribozyme Pharmaceuticals, Boulder, Colorado), VX 497® (de Vertex Pharmaceuticals, Cambridge, Massachusetts), Thimosin® (de SciClone Pharmaceuticals, San Mateo, California), Maxamine® (Maxim Pharmaceuticals, San Diego, California), micofenolato de mofetilo (de Hoffman-LaRoche, Nutley, New Jersey), interferón (tal como, por ejemplo, interferón alfa, productos conjugados de PEG-interferón alfa) y similares. Los "productos conjugados de PEG-interferón alfa" son moléculas de interferón alfa unidas covalentemente a una molécula de PEG. Los productos conjugados de PEG-interferón alfa ilustrativos incluyen interferón alfa-2a (Roferon®, de Hoffman La-Roche, Nutley, New Jersey) en forma de interferón alfa-2a pegilado (p. ej., comercializado con el nombre de fábrica Pegasys®), interferón alfa-2b (Intron®, de Schering-Plough Corporation) en forma de interferón alfa-2b pegilado (p. ej., comercializado con el nombre de fábrica PEG-Intron®), interferón alfa-2c (Berofor Alpha®, de Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Alemania) o interferón consenso según se define mediante la determinación de una secuencia consenso de interferones alfa de origen natural (Infergen®, de Amgen, Thousand Oaks, California).
Según se ha establecido antes, la invención incluye también tautómeros, rotámeros, enantiómeros y otros estereoisómeros de los compuestos de la invención. De este modo, como aprecia un experto en la técnica, algunos de los compuestos de la invención pueden existir en formas isoméricas adecuadas. Tales variaciones están contempladas dentro del alcance de la invención.
Otra realización de la invención describe un método para elaborar los compuestos descritos en la presente memoria. Los compuestos se pueden preparar mediante diversos mecanismos conocidos en la técnica. Los procedimientos ilustrativos se esbozan en los siguientes esquemas de reacción. Las ilustraciones no deben ser consideradas limitantes del alcance de la invención que está definida en las reivindicaciones adjuntas. Las rutas mecánicas alternativas y las estructuras análogas alternativas resultarán evidentes para los expertos en la técnica.
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Abreviaturas
Las abreviaturas que se utilizan en las descripciones de los esquemas, las preparaciones y los ejemplos que siguen son:
THF: Tetrahidrofurano
DMF: N,N-Dimetilformamida
EtOAc: Acetato de etilo
AcOH: Ácido acético
HOOBt: 3-Hidroxi-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona
EDCI: Hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
NMM: N-Metilmorfolina
ADDP: 1,1'-(Azodicarbonil)dipiperidina
DEAD: Azodicarboxilato de dietilo
MeOH: Metanol
EtOH: Etanol
Et2O: Éter dietílico
DMSO: Dimetilsulfóxido
HOBt: N-Hidroxibenzotriazol
PyBrOP: Hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfonio
DCM: Diclorometano
DCC: 1,3-Diciclohexilcarbodiimida
TEMPO: 2,2,6,6-Tetrametil-1-piperidiniloxi
Phg: Fenilglicina
Chg: Ciclohexilglicina
Bn: Bencilo
Bzl: Bencilo
Et: Etilo
Ph: Fenilo
iBoc: isobutoxicarbonilo
iPr: isopropilo
^{t}Bu o Bu^{t}: terc-Butilo
Boc: terc-Butiloxicarbonilo
Cbz: Benciloxicarbonilo
Cp: Ciclopentildienilo
Ts: p-toluenosulfonilo
Me: Metilo
HATU: Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
DMAP: 4-N,N-Dimetilaminopiridina
BOP: Benzotriazol-1-il-oxi-tris(dimetilamino)hexafluorofosfato
PCC: Clorocromato de piridinio
KHMDS: Hexametildisilazida de potasio o bis(trimetilsililamiduro) de potasio
NaHMDS: Hexametildisilazida de sodio o bis(trimetilsililamiduro) de sodio
LiHMDS: Hexametildisilazida de litio o bis(trimetilsililamiduro) de litio
Pd/C 10%: Paladio sobre carbono al 10% (en peso).
TG: Tioglicerol
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Ejemplos Preparación de los intermedios Preparación del Intermedio 1.01
Etapa 1
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53 
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A una solución del derivado de 4-hidroxiprolina 1.02 (1,0 g, 4,1 mmoles) en diclorometano (50 mL) a 0ºC se le añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (2,46 g, 12,2 mmoles) seguido de piridina (0,987 mL, 12,2 mmoles). Al cabo de 15 minutos a esa temperatura, el matraz de reacción se guardó en el congelador (-20ºC), durante la noche (16 hr). La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 mL) y se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio (2 x 100 mL), salmuera (100 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía sobre sílice utilizando EtOAc/hexanos 20/80 a 50/50 para proporcionar 1.03 (1,5 g).
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Etapa 2
54
A una solución agitada del derivado de prolina 1.03 (1,5 g, 3,66 mmoles) en diclorometano (30 mL) a 0ºC se le añadieron 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,55 mL, 4,39 mmoles) y DIPEA (2,02 mL, 10,98 mmoles). Al cabo de 15 minutos a esa temperatura, el matraz de reacción se guardó en el congelador (-20ºC), durante la noche (16 hr). La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (70 mL) y se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio (100 mL), una solución saturada de bicarbonato de sodio (3 x 100 mL), salmuera (100 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía sobre sílice utilizando EtOAc/diclorometano 5/95 a 25/75 para proporcionar 1,4 g de la sustancia requerida, 1.04, LC-MS: 405,1 (M+H)^{+}.
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Etapa 3
55
A la sustancia obtenida de antes, 1.04 (1,4 g) se le añadió HCl 4M en dioxano (25 mL). La reacción se mantuvo a RT durante 1 h y después se concentró para proporcionar el intermedio requerido 1.01 con un rendimiento cuantitativo que se utilizó sin purificación.
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Preparación de los Intermedios 10.11 y 10.12
Etapa 1
56
Una solución agitada de cetimina 10.01 (50 g, 187,1 mmoles) en N_{2} en THF seco (400 mL) se enfrió a -78ºC y se trató con una solución 1 M de K-^{t}BuO (220 mL, 1,15 equiv.) en THF. La mezcla de reacción se templó a 0ºC y se agitó durante 1 h y se trató con bromometilciclobutano (28 mL, 249 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en Et_{2}O (300 mL) y se trató con HCl ac. (2 M, 300 mL). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y se extrajo con Et_{2}O (1 L). La capa acuosa se alcalinizó a pH \sim12-14 con NaOH (ac. al 50%) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x300 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron para producir la amina pura (10.02, 18 g) en forma de un aceite incoloro.
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Etapa 2
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57 
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Una solución de la amina 10.02 (18 g, 105,2 mmoles) a 0ºC en CH_{2}Cl_{2} (350 mL) se trató con dicarbonato de di-terc-butilo (23 g, 105,4 mmoles) y se agitó a rt. durante 12 h. Una vez completada la reacción (TLC), la mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se disolvió en THF/H_{2}O (200 ml, 1:1) y se trató con LiOH\cdotH_{2}O (6,5 g, 158,5 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró y la capa acuosa alcalina se extrajo con Et_{2}O. La capa acuosa se aciduló con HCl conc. a pH \sim1-2 y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron a vacío para producir 10.03 en forma de un aceite viscoso incoloro que se utilizó para la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
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Etapa 3
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58 
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Una solución del ácido 10.03 (15,0 g, 62 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (250 mL) se trató con reactivo BOP (41,1 g, 93 mmoles), N-metilmorfolina (27 mL), hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (9,07 g, 93 mmoles) y se agitó durante la noche a rt. La mezcla de reacción se diluyó con HCl ac. 1 N (250 mL), y se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x300 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío y se purificaron mediante cromatografía (SiO_{2}, EtOAc/Hex 2:3) para producir la amida 10.04 (15,0 g) en forma de un sólido incoloro.
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Etapa 4
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59 
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Una solución de la amida 10,04 (15 g, 52,1 mmoles) en THF seco (200 mL) se trató gota a gota con una solución de LiAIH_{4} (1 M, 93 mL, 93 mmoles) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se sofocó cuidadosamente a 0ºC con una solución de KHSO_{4} (10% aq.) y se agitó durante 0,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con HCl ac. (1 M, 150 mL) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl ac. (1 M), NaHCO_{3} saturado, salmuera, y se secaron (MgSO_{4}). La mezcla se filtró y se concentró a vacío para producir 10.05 en forma de un aceite incoloro viscoso (14 g).
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Etapa 5
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60 
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Una solución del aldehído 10.05 (14 g, 61,6 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (50 mL), se trató con Et_{3}N (10,73 mL, 74,4 mmoles), y acetona-cianhidrina (10,86 g, 127,57 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 hrs. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se diluyó con HCl ac. (1 M, 200 mL) y se extrajo en CH_{2}Cl_{2} (3x200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O, salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, se concentraron a vacío y se purificaron mediante cromatografía (SiO_{2}, EtOAc/Hex 1:4) para producir 10.06 (10,3 g) en forma de un líquido incoloro.
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Etapa 6
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61 
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Metanol saturado con HCl*, preparado haciendo burbujear gas HCl a través de CH_{3}OH (700 ml) a 0ºC, se trató con la cianhidrina 10.06 y se calentó a reflujo durante 24 h. La reacción se concentró a vacío para producir 10.07, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.
* Alternativamente también se puede utilizar HCl 6M preparado mediante la adición de AcCl a metanol seco.
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Etapa 7
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62 
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Una solución del hidrocloruro de amina 10.07 en CH_{2}Cl_{2} (200 mL) se trató con Et_{3}N (45,0 mL, 315 mmoles) y Boc_{2}O (45,7 g, 209 mmoles) a -78ºC. La mezcla de reacción se agitó después a temperatura ambiente durante la noche y se diluyó con HCl (2 M, 200 mL) y se extrajo en CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) se filtraron, se concentraron a vacío y se purificaron mediante cromatografía (EtOAc/Hex 1:4) para producir el hidroxiéster 10.08.
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Etapa 8
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63 
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Una solución del éster metílico 10.08 (3 g, 10,5 mmoles) en THF/H_{2}O (1:1) se trató con LiOH\cdotH_{2}O (645 mg, 15,75 mmoles) y se agitó a rt durante 2 h. La mezcla de reacción se aciduló con HCl ac. (1 M, 15 mL) y se concentró a vacío. El residuo se secó a vacío para proporcionar 10.09 con un rendimiento cuantitativo.
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Etapa 9
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64 
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Una solución del ácido 10.09 (de antes) en CH_{2}Cl_{2} (50 mL) y DMF (25 mL) se trató con NH_{4}Cl (2,94 g, 55,5 mmoles), EDCl (3,15 g, 16,5 mmoles), HOOBt (2,69 g, 16,5 mmoles), y NMM (4,4 g, 44 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 d. Los disolventes se eliminaron a vacío y el residuo se diluyó con HCl ac. (250 mL) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO_{3} ac. saturado, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, se concentraron a vacío para obtener 10.10, que se utilizó tal cual en las siguientes etapas. (Alternativamente 10.10 se puede obtener también directamente mediante reacción de 10.06 (4,5 g, 17,7 mmoles) con H_{2}O_{2} ac. (10 mL), LiOH\cdotH_{2}O (820 mg, 20,8 mmoles) a 0ºC en 50 mL de CH_{3}OH durante 0,5 h).
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Etapa 10
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65 
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Una solución de 10.10 obtenido en la etapa previa se disolvió en HCl 4 N en dioxano y se agitó a rt. durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío para producir el intermedio 10.11 en forma de un sólido, que se utilizó sin purificación adicional.
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Etapa 11
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66
El intermedio requerido 10.12 se obtuvo a partir del compuesto 10.09 utilizando esencialmente los procedimientos descritos antes en las Etapas 9,10 con los reactivos apropiados.
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Preparación de Intermedio 11.01
Etapa 1
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67 
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A una solución de 4-pentin-1-ol, 11.02 (4,15 g; Aldrich) se le añadió Peryodinano de Dess-Martin (30,25 g; Aldrich) y la mezcla resultante se agitó durante 45 min. después de la adición de (terc-Butoxicarbonilmetileno)trifenilfosforano (26,75 g; Aldrich). La reacción de color oscuro resultante se agitó durante la noche, se diluyó con EtOAc), se lavó con sulfito sódico acuoso, NaHCO_{3} ac. sat., agua, salmuera y se secó. Las sustancias volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc al 1% en hexanos como eluyente para producir el compuesto deseado, 11.03 (3,92 g). También se obtuvieron algunas fracciones impuras pero se retiraron en este momento.
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Etapa 2
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68 
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Utilizando el alqueno 11.03 (1,9 g) en n-propanol (20 ml; Aldrich)), carbamato de bencilo (4,95 g; Aldrich) en n-propanol (40 ml), NaOH (1,29 g) en agua (79 ml), hipoclorito de terc-butilo (3,7 ml), (DHQ)_{2}PHAL (0,423 g; Aldrich)) en n-propanol (37,5 ml), y osmiato de potasio:deshidratado (0,1544 g; Aldrich) y el procedimiento expuesto en Angew. Chem. Int. Ed. Engl (1998), 35, (23/24), págs. 2813-7, se proporcionó un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc:Hexanos (1:5) para producir el amino alcohol 11.04 (1,37 g, 37%) deseado en forma de un sólido.
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Etapa 3
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69 
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Al éster 11.04 (0,700 g) se le añadió HCl 4M en dioxano (20 ml; Aldrich) y la mezcla resultante se dejó estar a temperatura ambiente durante la noche. Las sustancias volátiles se eliminaron a presión reducida para producir el ácido 11.05 (0,621 g) en forma de un sólido.
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Etapa 4
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70 
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Se añadió reactivo BOP (3,65 g; Sigma) seguido de trietilamina (3,45 ml) a una solución en diclorometano (20 ml) del ácido carboxílico 11.05 (2,00 g) y alilamina (0,616 ml) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y HCl ac. al 10%. La fase orgánica se separó, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua, se secó (sulfato de magnesio). El producto de reacción bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando (EtOAc:Hexanos; 70:30) como eluyente para proporcionar la amida 11.01 (1,73 g) deseada en forma de un aceite viscoso de color amarillo.
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Preparación de los Intermedios 12.03 y 12.04
Etapa 1
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71 
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El compuesto 12.01 se convirtió en la sustancia requerida 12.02 utilizando esencialmente los procedimientos descritos para el Intermedio 10.11, Etapas 3-8.
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Etapa 2
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72 
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El compuesto 12.02 se convirtió en el intermedio requerido 12.03 utilizando esencialmente los procedimientos descritos para el Intermedio 10.11, Etapas 9, 10.
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Etapa 3
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73 
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El compuesto 12.02 se convirtió en el intermedio requerido 12.03 utilizando esencialmente los procedimientos descritos para el Intermedio 10.12, Etapa 11.
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Preparación de los Intermedios 13,01 y 13,06
Etapa 1
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74 
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A una solución agitada de 1-nitrobutano, 13.02 (16,5 g, 0,16 moles) y ácido glioxílico en H_{2}O (28,1 g, 0,305 moles) y MeOH (122 mL) a 0ºC-5ºC, se le añadió gota a gota trietilamina (93 mL, 0,667 moles) a lo largo de 2 hrs. La solución se templó a temperatura ambiente, se agitó durante la noche y se concentró hasta sequedad para producir un aceite. El aceite se disolvió después en H_{2}O y se aciduló a pH =1 con HCl al 10%, seguido de extracción con EtOAc. La solución orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta sequedad para producir el producto 13.03 (28,1 g, rendimiento 99%).
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Etapa 2
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75 
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A una solución agitada del compuesto 13.03 (240 g, 1,35 moles) en ácido acético (1,25 L) se le añadió Pd/C al 10% (37 g). La solución resultante se hidrogenó a 4,15 kg/cm^{2} durante 3 hrs y después a 4,22 kg/cm^{2} durante la noche. El ácido acético se evaporó después y se formó el azeotropo 3 veces con tolueno, después se trituró con MeOH y éter. La solución se filtró después y se formó el azeotropo dos veces con tolueno para proporcionar 13.04 en forma de un sólido de color blanquecino (131 g, 0,891 mol, 66%).
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Etapa 3
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76 
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A una solución agitada del aminoácido 13.04 (2,0 g, 13,6 mmoles) en dioxano (10 mL) y H_{2}O (5 mL) a 0ºC, se le añadió una solución de NaOH 1N (4,3 mL, 14,0 mmoles). La solución resultante se agitó durante 10 minutos, seguido de la adición de dicarbonato de di-t-butilo (0,110 g, 14,0 mmoles) y se agitó a 0ºC durante 15 minutos. La solución se templó después a temperatura ambiente, se agitó durante 45 minutos y se mantuvo en un refrigerador durante la noche y se concentró hasta sequedad para producir una sustancia bruta. A la solución de esta sustancia bruta en EtOAc (100 mL) y hielo, se le añadieron KHSO_{4} (3,36 g) y H_{2}O (32 mL) y se agitó durante 4-6 minutos. La capa orgánica se separó después y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y la capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta sequedad para proporcionar el producto 13.05 en forma de una goma clara (3,0 g, rendimiento 89%).
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Etapa 4
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77 
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El compuesto 13.05 se convirtió en el intermedio requerido 13.01 utilizando esencialmente los procedimientos descritos para el Intermedio 10.12, Etapa 11.
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Etapa 5
78
El compuesto 13.05 se convirtió en el intermedio requerido 13.06 siguiendo esencialmente los procedimientos descritos para el Intermedio 10.12, Etapa 11, utilizando ciclopropilamina (en lugar de alilamina) en la reacción de acoplamiento.
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Preparación del Intermedio 14.01
Etapa 1
79
El compuesto 14.02 se convirtió en la sustancia requerida 14.03 utilizando esencialmente los procedimientos descritos para el Intermedio 13.01, Etapas 1-3.
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Etapa 2
80
El compuesto 14.03 se convirtió en el intermedio requerido 14.01 utilizando esencialmente los procedimientos descritos para el Intermedio 10.12, Etapa 11.
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Preparación del Intermedio 15.01
Etapa 1
81
A una suspensión de nitrito de plata (9 g, 58,5 mmoles) en éter dietílico (25 mL) a 0ºC se le añadió una solución de 4-yodo-1,1,1-trifluorobutano, 15.02 (10 g, 42,0 mmoles) en éter dietílico (25 mL) lentamente a través de un embudo de adición (aprox. 15 min). La mezcla resultante se agitó vigorosamente a 0ºC y se templó a rt. Al cabo de 50 h, la sustancia sólida se separó mediante filtración a través de un lecho de celite. La solución en éter dietílico resultante se concentró a vacío para producir 15.03 en forma de un aceite incoloro, que se utilizó sin purificación adicional.
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Etapa 2
82
El compuesto 15.03 se convirtió en la sustancia requerida 15.04 utilizando esencialmente los procedimientos descritos para el Intermedio 13.01, Etapas 1-3.
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Etapa 3
83
El compuesto 15.04 se convirtió en el intermedio requerido 15.01 utilizando esencialmente los procedimientos descritos para el Intermedio 10.12, Etapa 11.
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Preparación del Intermedio 16.01
84
El ácido 16.02 (Winkler, D.; Burger, K., Síntesis, 1996, 1419) se trata como se ha descrito antes (preparación del Intermedio 10.12) para producir el intermedio esperado 16.01.
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Preparación del Intermedio 50.01
Etapa 1
85
A una solución de 50.02 (15 g) en MeOH (150 mL) se le añadió HCl conc. (3-4, mL) y la mezcla se sometió a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se recogió en éter dietílico (250 mL) y se lavó con una solución fría saturada de bicarbonato de sodio, y salmuera. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para proporcionar el éster metílico 50.03 (12,98 g) que se hizo proseguir sin purificación adicional.
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Etapa 2
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86 
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El éster metílico 50.03 anterior se disolvió en cloruro de metileno (100 mL) y se enfrió a -78ºC, en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota DIBAL (solución 1,0 M en cloruro de metileno, 200 mL) a lo largo de un período de 2 h. La mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente a lo largo de 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota MeOH (5-8 mL). Se añadió lentamente una solución acuosa de tartrato de sodio y potasio al 10% (200 mL) agitando. Se diluyó con cloruro de metileno (100 mL) y se separó la capa orgánica (junto con algo de precipitado de color blanco). La capa orgánica se lavó con HCl 1 N (250 mL), salmuera (200 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para proporcionar el alcohol 50.04 (11,00 g) en forma de un aceite claro.
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Etapa 3
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87 
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El alcohol 50.04 anterior se disolvió en cloruro de metileno (400 mL) y se enfrió a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadió PCC (22,2 g) en porciones y la mezcla de reacción se templó lentamente a temperatura ambiente a lo largo de 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (500 mL) y se filtró a través de un lecho de celite. El producto filtrado se concentró y el residuo se recogió en éter dietílico (500 mL). Esto se hizo pasar a través de un lecho de gel de sílice y el producto filtrado se concentró para proporcionar el aldehído 50.05 que se hizo proseguir sin purificación adicional.
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Etapa 4
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88 
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El aldehído 50.05 anterior se convirtió en la sustancia 50.01 deseada utilizando esencialmente el método de Chakraborty et. al (Tetrahedron, 1995, 51 (33), 9179-90).
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Preparación del Intermedio 51.01 
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89 
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El intermedio requerido 51.01 se obtuvo a partir del aldehído 51.02 utilizando el procedimiento descrito en las publicaciones (T. K. Chakraborty et al., Tetrahedron, 1995, 51 (33), 9179-90).
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Preparación de Intermedio 60.01
Etapa 1
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90 
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A una solución de ftalimida (1,01 g) en 50 mL de THF seco se le añadió trifenilfosfina (3 eq) y N-t-boc-terc-leucinol 60.02 (1 eq). La mezcla se enfrió en un baño de agua con hielo y se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (2,5 eq). La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 10 min y se templó a temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 2,5 h hasta que no se detectó más sustancia de partida mediante TLC (acetato de etilo/hexanos; 3:7). La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en 80 mL de diclorometano. Los sólidos se separaron mediante filtración. El producto filtrado se concentró hasta la mitad de su volumen y se añadieron hexanos (30 mL). Los sólidos se separaron mediante filtración. El producto filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: acetato de etilo/hexanos; 1:9 a 4:6) para proporcionar el producto 60.03.
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Etapa 2
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91 
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La amina protegida con N-Boc 60.03 (1,4 g) se disolvió en 20 mL de una solución 4M de HCl en dioxano. La mezcla se agitó durante 2 h. Todas las sustancias volátiles se eliminaron a vacío. No se realizó ninguna purificación adicional y el producto requerido 60.04 se utilizó tal cual.
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Etapa 3
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92 
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Una mezcla de hidrocloruro amina 60.04 (1,14 g) en 20 mL de diclorometano y 20 mL de una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} a 0ºC se trató con fosgeno (10 mL, solución al 15% en tolueno) y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con 100 mL de diclorometano y se lavó con 30 mL de solución acuosa saturada de NaHCO_{3} fría. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se diluyó adicionalmente con 10 mL de tolueno. La mezcla se concentró y el producto 60.01 se mantuvo en forma de una solución 0,2M en tolueno.
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Preparación de Intermedio 61.01
Etapa 1
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93 
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El producto requerido 61.01 se obtuvo a partir de 60.02 y 4,4-dimetilglutarimida utilizando los procedimientos descrito antes para el intermedio 60.01.
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Síntesis del Intermedio 62.01
Etapa 1
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94 
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A la amida 62.02 (0,5 g, 1 eq) en THF se le añadió bromuro de ciclopropilmagnesio (4 eq, 7,68 mmoles) a 0ºC. La reacción se templó a RT al cabo de 15 min y la reacción se agitó a RT durante 5 hrs, después se sofocó mediante la adición de HCl 1 N. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se purificó mediante cromatografía en columna con EtOAc al 10% en hexano para obtener 0,2 g del producto 62.03, Rendimiento 43,1%.
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Etapa 2
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95 
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A la amina protegida con N-Boc 62.03 (0,2 g) se le añadió HCl 4M (en Dioxano). La reacción se agitó a RT durante 50 min cuya TLC indicó que se había completado la reacción. La mezcla se concentró hasta sequedad para producir 0,162 g del producto 62.04 requerido.
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Etapa 3
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96 
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A una mezcla de fosgeno en CH_{2}Cl_{2} (2 eq, 1,65 mmoles), NaHCO_{3} (5 mL de solución ac. sat.) se le añadió 62.04 a 0ºC. La mezcla se agitó a RT durante 2,5 h. Se separó la capa orgánica y se secó sobre Na_{2}SO_{4} (anhidro). Se concentro hasta la mitad de su volumen con un baño refrigerante. Se diluyó hasta 10 mL para obtener el isocianato 62.01 deseado en forma de una solución 0,083M en diclorometano.
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Síntesis del Intermedio 63.01
Etapa 1
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97 
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Se añadió KHMDS (200 ml de una solución 0,5M en tolueno), gota a gota a una solución agitada de ciclohexanocarboxilato de metilo 63.02 (11,1 g; 78 mmoles) en THF anhidro (200 ml), a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. Una vez completada la adición la reacción se mantuvo a esta temperatura durante 0,5 h adicionales. Después de la adición de éter bencilclorometílico (18,6 ml; 134 mmoles). La reacción se dejó templando a temperatura ambiente durante la noche y se añadió agua (100 ml). El tratamiento acuoso proporcionó un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc:hexanos (1:10) como eluyente para producir el éter intermedio, impuro, deseado (14,98 g) en forma de un aceite incoloro.
Una suspensión de color negro de Pd/C al 10% (0,5 g) y el éter bruto anteriormente mencionado (4,1 g) en MeOH (80 ml) se expuso a una atmósfera de nitrógeno (balón) a temp. ambiente, durante la noche. La reacción se filtró a través de un lecho de celite y el sólido se lavó cuidadosamente con metanol. El producto filtrado combinado se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc:hexanos (1:5) para producir el alcohol primario (63.03; 0,62 g), un aceite incoloro.
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Etapa 2
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98 
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Se añadieron cloruro de metanosulfonilo (0,31 ml) seguido de trietilamina (0,75 ml) a una solución agitada del alcohol primario (63.03, 0,62 g) a 0ºC, en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 0,5 h. La mezcla de reacción se extrajo en EtOAc y se lavó con HCl 1 M, NaHCO_{3} ac. sat., agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo (mesilato 63.04, 0,74 g), se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo, que se utilizó en etapas subsiguientes sin purificación.
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Etapa 3
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99 
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Se añadió dimetilformamida (20 ml; anhidra; Aldrich) a hidruro de sodio (0,56 g; Aldrich) y se añadió terc-butilmercaptano a la suspensión mientras se enfriaba en un baño de hielo en una atmósfera de nitrógeno. Una vez completada la adición se añadió el mesilato (63.04; preparado como antes a partir de 2,00 g del alcohol; 63.03) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se repartió entre EtOAc y agua y la fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}). La cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc-Hexanos (2:98) proporcionó el éster metílico-sulfuro (63.05; 1,75 g).
Se añadió EtOAc a la fase acuosa y se añadió HCl ac. al 10% hasta que el pH de la capa acuosa fue igual a 1. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó y se concentró a presión reducida para producir el sulfuro-ácido carboxílico (63.06; 0,747 g) en forma de un sólido.
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Etapa 4
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100 
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Al sulfuro (63.06; 2,287 g) en metanol (75 ml) se le añadió una solución de oxone (18,00 g; Aldrich) y la suspensión de color blanco resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Las sustancias volátiles se eliminaron a presión reducida y el sólido de color blanco se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separó, se secó y se concentró para proporcionar la sulfona (63.07; 2,52 g; contiene algo de disolvente).
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Etapa 5
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101 
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Una solución del ácido 63.07 (1,61 g) en 50 mL de tolueno se trató con DPPA (1 eq, 1,33 mL, d 1,270) y trietilamina (1 eq, 0,85 mL, d 0,726). La mezcla se calentó a 100ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con NaHCO_{3} ac. sat. y se extrajo con diclorometano (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO_{3} ac. sat. y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida hasta que quedaron aproximadamente 20 mL de disolvente. La solución del producto 63.01 se ajustó a una concentración 0,2 M de isocianato utilizando tolueno.
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Síntesis del Intermedio 64.01
Etapa 1
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102 
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A una solución de ftalimida 60.03 (7 g) en 100 mL de MeOH se le añadió hidrazina (0,9 mL, 28,68 mmol, 1,4 eq) y la mezcla se sometió a reflujo (en N2) durante 6 h. La TLC mostró que estaba presente algo de sustancia de partida y se añadió más hidrazina (0,45 mL) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante la noche. Se formó un precipitado de color blanco. Los sólidos se separaron mediante filtración y el producto filtrado se concentró para proporcionar el producto 64.02 (4,48 g) en forma de un sólido.
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Etapa 2
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103 
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Una solución de la amina 64.02 (2,16 g, 10 mmoles) en 100 mL de diclorometano se enfrió a 0ºC y se trató con trietilamina (2 eq, 2,8 mL). Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1,2 eq, 0,93 mL). La mezcla heterogénea se agitó durante la noche (temp. de 0 a 25ºC). Los sólidos se separaron mediante filtración y el producto filtrado se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 mL), y salmuera (100 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se recogió en una cantidad mínima de diclorometano/acetato de etilo (aprox. 10 mL) y el sólido insoluble de color blanco se separó mediante filtración. El producto filtrado se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el producto 64.03 (2,7 g) en forma de un semisólido denso.
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Etapa 3
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104 
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Una solución de la sulfonamida 64.03 (2,2 g, 7,5 mmoles) en 50 mL de DMF seca se enfrió a 0ºC y se trató con carbonato de cesio (3 eq, 7,34 g). Se añadió gota a gota yodometano (5 eq, 2,34 mL) y la mezcla se agitó durante 45 min. El baño refrigerante se retiró y la mezcla se agitó durante 4 h adicionales. La reacción se sofocó mediante la adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (200 mL), salmuera (200 mL) y se secaron sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el producto 64.04 (2,16 g).
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Etapa 4
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105 
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La amina protegida con N-Boc 64.04 (2,1 g, 6,82 mmoles) se disolvió en 20 mL de HCl 4M en dioxano a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y después se eliminaron todas las sustancias volátiles a presión reducida para proporcionar el producto 64.05 con un rendimiento cuantitativo.
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Etapa 5
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106 
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Una mezcla de hidrocloruro de amina 64.05 en diclorometano y una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} solución a 0ºC se trató con fosgeno (solución al 15% en tolueno) y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución acuosa saturada fría de NaHCO_{3}. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se diluyó adicionalmente con tolueno. La mezcla se concentró y el producto 64.01 se ajustó y se mantuvo en forma de una solución 0,2 M en tolueno.
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Síntesis del Intermedio 65.01
Etapa 1
107
El isocianato 65.01 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el isocianato 64.01 empleando cloruro de 2-tiofenosulfonilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo en la etapa de síntesis de la sulfonamida.
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Síntesis de los ejemplos preparativos Síntesis del Ejemplo 101
Etapa 1
108
A una solución agitada del derivado de prolina 1.01 (3,66 mmoles, preparada como se ha descrito antes) en diclorometano (20 mL) y DMF (15 mL) a 0ºC se le añadieron L-boc-terc-leucina (930 mg, 4,03 mmoles), DIPEA (2,02 mL, 10,98 mmoles) y HATU (1,8 g, 4,76 mmoles). Al cabo de 15 minutos a esa temperatura, el matraz de reacción se guardó en el congelador (-20ºC), durante la noche (16 hr). La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (80 mL) y se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (80 mL), una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (80 mL), salmuera (80 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía sobre sílice utilizando EtOAc/hexanos de 25/75 a 50/50 para proporcionar 1,77 g de la sustancia requerida, 101a. LC-MS: 518,1 (M+H)^{+}.
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Etapa 2
109
A una solución del éster metílico 101a (1,21 g, 2,34 mmoles) en THF (10 mL) y MeOH (5 mL) se le añadió una solución acuosa de LiOH 1 M (5 mL). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 4 h. Después se concentró, se diluyó con agua (50 mL) y se aciduló con ácido cítrico sólido (pH de aproximadamente 3) cuando la sustancia sólida de color blanco se disgregó. Este sólido se separó mediante filtración, se lavó con agua y se secó a vacío para proporcionar 970 mg de 101b. LC-MS: 504,1 (M+H)^{+}.
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Etapa 3
110
El ácido 101b (503 mg, 1 mmoles) se acopló al intermedio 13.06 (334 mg, 1,5 mmoles) utilizando esencialmente el procedimiento descrito antes (Etapa 1, preparación de 101a) para proporcionar 101c que se utilizó sin purificación. MS: 672,37 (M+H)^{+}.
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Etapa 4
111
A una solución del compuesto hidroxilado 101c anterior en diclorometano (15 mL) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (848 mg, 2 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a RT durante 5 h. En este momento, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (30 mL) y se lavó con una mezcla 1:1 de una solución ac. de tiosulfato sódico al 10% y una solución saturada de bicarbonato de sodio (2 x 25 mL de cada), salmuera (50 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía sobre sílice utilizando acetona/hexanos 15/85 a 50/50 para proporcionar 410 mg de la sustancia requerida, 101d. LC-MS: 670,2 (M+H)^{+}.
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Etapa 5
112
La desprotección de la funcionalidad N-boc de 101d para proporcionar la sustancia requerida 101e se llevó a cabo como se ha descrito para el intermedio 1.01, Etapa 3 (tiempo de reacción = 2 h). LC-MS: 570,1 (M+H)^{+}.
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Etapas 6
113
A una solución de la sal de amina 101e (60 mg, 0,1 mmoles) en diclorometano (2 mL) a 0ºC se le añadió DIPEA (0,06 mL, 0,3 mmoles) seguido del isocianato intermedio 65.01 (solución 0,25 M en tolueno, 0,8 mL, 0,2 mmoles). Al cabo de 15 minutos a esa temperatura, el matraz de reacción se guardó en el congelador (-20ºC), durante la noche (16 hr). La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (20 mL) y se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio (20 mL), salmuera (20 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía sobre sílice utilizando acetona/hexanos 15/85 a 50/50 para proporcionar el compuesto 101 (53 mg) requerido; LC-MS: 872,2 (M+H)^{+}.
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Síntesis del Ejemplo 102
Etapa 1
114
El compuesto 102 requerido se preparó a partir de 101e y el intermedio 63.01 utilizando el procedimiento descrito antes para el Ejemplo 101, Etapa 6, LC-MS de 102: 829,2 (M+H)^{+}.
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Síntesis del Ejemplo 103
Etapa 1
115
El compuesto 103 requerido se preparó a partir de 101e y el intermedio 64.01 utilizando procedimiento descrito antes para el Ejemplo 101, Etapa 6, LC-MS de 103: 804,2 (M+H)^{+}.
En procedimientos similares a los descritos antes, se prepararon los otros compuestos de la Tabla 2. Adicionalmente, los compuestos de la Tabla 1 se pueden preparar también similarmente.
La presente invención se refiere a inhibidores de proteasa de VHC novedosos. Esta utilidad se puede manifestar en su capacidad para inhibir la proteasa de serina NS3/NS4a de VHC. Un procedimiento general para tal demostración se ilustra mediante el siguiente análisis in vitro.
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Análisis en busca de la Actividad Inhibidora de la Proteasa de VHC
Análisis espectrofotométrico: El análisis espectrofotométrico en busca de la serina proteasa de VHC se puede realizar sobre los compuestos de la invención siguiendo el procedimiento descrito por R. Zhang et al, en Analytical Biochemistry, 270 (1999) 268-275, cuya descripción se incorpora en la presente memoria como referencia. El análisis basado en la proteolisis de ésteres cromogénicos sustrato es adecuado para la verificación continua de la actividad de la proteasa NS3 de VHC. Los sustratos están derivados del lado P de la secuencia de empalme NS5A-NS5B (Ac-DTEDVVX(Nva), donde X = A o P) cuyos grupos carboxilo C-terminales están esterificados con uno de cuatro alcoholes cromofóricos diferentes (3- o 4-nitrofenol, 7-hidroxi-4-metil-cumarina, o 4-fenilazofenol). Más abajo se ilustran la síntesis, la caracterización y la aplicación de estos ésteres espectrofotométricos sustrato novedosos al escrutinio de alto rendimiento y a la evaluación cinética detallada de los inhibidores de la proteasa NS3 de
VHC.
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Materiales y Métodos
Materiales: Los reactivos químicos para el análisis de tampones relacionados se obtienen de Sigma Chemical Company (St. Louis, Missouri). Los reactivos para la síntesis de péptidos eran de Aldrich Chemicals, Novabiochem (San Diego, California), Applied Biosystems (Foster City, California) y Perseptive Biosystems (Framingham, Massachusetts). Los péptidos se sintetizan manualmente o en un sintetizador ABI modelo 431A automático (de Applied Biosystems). El espectrómero de UV/VIS modelo LAMBDA 12 era de Perkin Elmer (Norwalk, Connecticut) y las placas para UV de 96 pocillos se obtuvieron de Corning (Corning, New York). El bloque de precalentamiento puede ser de USA Scientific (Ocala, Florida) y el aparato de vórtice para placas de 96 pocillos es de Labline Instruments (Melrose Park, Illinois). El lector de placas de microtitulación con monocromador Spectramax Plus se obtiene de Molecular Devices (Sunnyvale, California).
Preparación de Enzima: La proteasa NS3/NS4A de VHC heterodimérica recombinante (cepa 1a) se prepara utilizando los procedimientos publicados previamente (D. L. Sali et al, Biochemistry, 37 (1998) 3392-3401). Las concentraciones de proteína se determinan mediante el método del colorante Biorad utilizando patrones de proteasa de VHC recombinante cuantificados previamente mediante análisis de aminoácidos. Antes del comienzo del análisis, el tampón de almacenamiento de la enzima (fosfato sódico 50 mM pH 8,0, NaCl 300 mM, glicerol al 10%, laurilmaltósido al 0,05% y DTT 10 mM) se cambia por el tampón de análisis (MOPS 25 mM pH 6,5, NaCl 300 mM, glicerol al 10%, laurilmaltósido al 0,05%, EDTA 5 \muM y DTT 5 \muM) utilizando una columna Biorad Bio-Spin P-6
precargada.
Síntesis de Sustrato y Purificación: La síntesis de los sustratos se realiza según informan R. Zhang et al, (ídem) y se inicia anclando Fmoc-Nva-OH a resina de cloruro de 2-clorotritilo utilizando un protocolo convencional (K. Barlos et al, Int. J. Pept. Protein Res., 37 (1991), 513-520). Los péptidos se ensamblan con posterioridad, utilizando la química Fmoc, manualmente o en un sintetizador de péptidos ABI modelo 431 automático. Los fragmentos peptídicos N-acetilados y completamente protegidos se escinden de la resina con ácido acético (HOAc) al 10% y trifluoroetanol (TFE) al 10% en diclorometano (DCM) durante 30 min, o con ácido trifluoroacético (TFA) 2% en DCM durante 10 min. El producto filtrado combinado y el lavado con DCM se evapora azeotrópicamente (o se extrae repetidamente con una solución acuosa de Na_{2}CO_{3}) para separar el ácido utilizado en la escisión. La fase de DCM se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora.
Los ésteres sustrato se ensamblan utilizando procedimientos de acoplamiento de ácido-alcohol convencionales (K. Holmber et al, Acta Chem. Scand., B33 (1979) 410-412). Los fragmentos peptídicos se disuelven en piridina anhidra (30-60 mg/ml) a la que se añadieron 10 equivalentes molares de cromóforo y una cantidad catalítica (0,1 eq.) de ácido para-toluenosulfónico (pTSA). Se añade diciclohexilcarbodiimida (DCC, 3 eq.) para iniciar las reacciones de acoplamiento. La formación de producto se verifica mediante HPLC y se puede encontrar que es completa después de 12-72 horas de reacción a temperatura ambiente. El disolvente de piridina se evapora a vacío y se elimina adicionalmente mediante evaporación azeotrópica con tolueno. El éster peptídico se desprotegió con TFA al 95% en DCM durante dos horas y se extrajo tres veces con éter etílico anhidro para eliminar el exceso de cromóforo. El sustrato desprotegido se purifica mediante HPLC de fase inversa en una columna C3 o C8 con un gradiente de acetonitrilo de 30% a 60% (utilizando seis volúmenes de la columna). El rendimiento global después de la purificación mediante HPLC puede ser de aproximadamente 20-30%. La masa molecular se puede confirmar mediante espectroscopia de masas de ionización por electropulverización. Los sustratos se almacenan en forma de polvo seco mediante
desecación.
Espectro de Sustratos y Productos: Los espectros de los sustratos y los productos cromofóricos correspondientes se obtienen en el tampón de análisis de pH 6,5. Se determinan los coeficientes de extinción a la longitud de onda óptima fuera del pico en cubetas de 1-cm (340 nm para 3-Np y HMC, 370 nm para PAP y 400 nm para 4-Np) utilizando diluciones múltiples. La longitud de onda óptima fuera del pico se define como la longitud de onda que produce la diferencia fraccional máxima en la absorbancia entre el sustrato y el producto (DO producto - DO sustrato)/DO sustrato).
Análisis de la Proteasa: los análisis de la proteasa de VHC se realizan a 30ºC utilizando una mezcla de reacción de 200 \mul en una placa de microtitulación de 96 pocillos. Las condiciones del tampón de análisis (MOPS 25 mM pH 6,5, NaCl 300 mM, glicerol al 10%, laurilmaltósido al 0,05%, EDTA 5 \muM y DTT 5 \muM) se optimizan para el heterodímero NS3/NS4A (D. L. Sali et al, ídem.)). Típicamente, se colocan 150 \mul de las mezclas de tampón, sustrato e inhibidor en los pocillos (concentración final de DMSO \leq4% v/v) y se dejan preincubando a 30ºC durante aproximadamente 3 minutos. Después se utilizan 50 \mul de proteasa precalentada (12 nM, 30ºC) en tampón de análisis para iniciar la reacción (volumen final de 200 \mul). Las placas se controlan a lo largo del análisis (60 minutos) en busca del cambio de absorbancia a la longitud de onda apropiada (340 nm para 3-Np y HMC, 370 nm para PAP, y 400 nm para 4-Np) utilizando un lector de placa de microtitulación Spectromax Plus equipado con un monocromador (se pueden obtener resultados aceptables con lectores de placa que utilizan filtros de corte). La escisión proteolítica del enlace éster entre Nva y el cromóforo se controla a la longitud de onda apropiada frente a un blanco sin enzima como control para la hidrólisis no enzimática. La evaluación de los parámetros cinéticos del sustrato se realiza a lo largo de un intervalo de concentración de sustrato de 30 veces (-6-200 \muM). Las velocidades iniciales se determinan utilizando regresión lineal y las constantes cinéticas se obtienen ajustando los datos a la ecuación de Michaelis-Menten utilizando análisis de regresión no lineal (Mac Curve Fit 1.1, K. Raner). Los números de recambio (k_{cat}) se calculan suponiendo que la enzima es completamente activa.
Evaluación de Inhibidores y Inactivadores: Las constantes de inhibición (K_{i}) para los inhibidores competitivos Ac-D-(D-Gla)-L-l-(Cha)-C-OH (27), Ac-DTEDVVA(Nva)-OH y Ac-DTEDVVP(Nva)-OH se determinan experimentalmente a concentraciones fijas de enzima y sustrato trazando v_{o}/v_{i} frente a la concentración de inhibidor ([I]_{o}) de acuerdo con la ecuación de Michaelis-Menten reordenada para cinéticas de inhibición competitiva:
v_{o}/v_{i} = 1 + [I]_{o}/(K_{i} (1 + [S]_{o}/K_{m})), donde v_{o} es la velocidad inicial no inhibida, v_{i} es la velocidad inicial en presencia de inhibidor a cualquier concentración dada de inhibidor ([I]_{o}) y [S]_{o} es la concentración de sustrato utilizada. Los datos resultantes se ajustan utilizando regresión lineal y la pendiente resultante, 1/(K_{i}(1+[S]_{o}/K_{m}), se utiliza para calcular el valor de K_{i}. Los valores de Ki* obtenido (en nanoMoles) para algunos de los compuestos de la invención se muestran más abajo en la Tabla 2.
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TABLA 2
116
117
118
119
120
121

Claims (37)

1. Un compuesto, o los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, y racematos de dicho compuesto, o una de las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura general mostrada en la Fórmula I:
122
donde:
\quad
Z se selecciona del grupo que consiste en un radical heterociclilo, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)_{2}, -N(H)(cicloal- quilo), -N(cicloalquilo)_{2}, -N(H)(arilo, -N(arilo)_{2}, -N(H)(heterociclilo), -N(heterociclilo)_{2}, -N(H)(heteroarilo), y -N(heteroarilo)_{2};
\quad
R^{1} es H, OR^{8}, NR^{9}R^{10}, o CHR^{9}R^{10}, donde R^{8}, R^{9} y R^{10} pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, arilo-, heteroalquilo-, heteroarilo-, cicloalquilo-, heterociclilo-, arilalquilo-, y heteroarilalquilo, o alternativamente R^{9} y R^{10} en NR^{9}R^{10} se conectan entre sí de manera que NR^{9}R^{10} forma un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, y del mismo modo independientemente alternativamente R^{9} y R^{10} en CHR^{9}R^{10} se conectan entre sí de manera que CHR^{9}R^{10} forma un cicloalquilo de cuatro a ocho miembros;
\quad
R^{2} y R^{3} pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo;
\quad
Y se selecciona entre los radicales siguientes:
123
1230 
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124 
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\vskip1.000000\baselineskip
donde G es NH u O; y R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20} y R^{21} pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, o alternativamente (i) R^{17} y R^{18} se conectan independientemente entre sí para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros; (ii) del mismo modo independientemente R^{15} y R^{19} se conectan entre sí para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; (iii) del mismo modo independientemente R^{15} y R^{16} se conectan entre sí para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; y (iv) del mismo modo independientemente R^{15} y R^{20} se conectan entre sí para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros;
donde cada uno de dichos alquilo puede estar insustituido u opcionalmente independientemente sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carboxi, carboalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo, ciano, y nitro y
donde cada uno de dichos arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede estar insustituido u opcionalmente independientemente sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carboxi, carboalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo, ciano, nitro, alquenilo, alquinilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroaril-alquinilo, alquilheteroarilo, hidroxialquilo, aralcoxi, acilo, aroilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, heteroarilsulfonilo, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, -C(=N-CN)-NH_{2}, -C(=NH)-NH_{2}, -C(=NH)-NH(alquilo), Y_{1}Y_{2}N-, Y_{1}Y_{2}N-alquilo-, Y_{1}Y_{2}NC(O)-, Y_{1}Y_{2}NSO_{2}- y -SO_{2}NY_{1}Y_{2}, donde Y_{1} y Y_{2} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, y aralquilo y donde un solo radical puede remplazar simultáneamente dos átomos de hidrógeno disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema
anular.
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2. El compuesto de la reivindicación 1, donde dicho compuesto tiene la fórmula:
125
donde los diferentes radicales se definen como en la reivindicación 1.
3. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{1} es NR^{9}R^{10}, y R^{9} es H, R^{10} es H, o R^{14} donde R^{14} es alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquil-arilo, alquil-heteroarilo, aril-alquilo, alquenilo, alquinilo o heteroaril-alquilo.
4. El compuesto de la reivindicación 3, donde R^{14} se selecciona del grupo que consiste en:
126 
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
1260
5. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{2} se selecciona del grupo que consiste en los radicales siguientes:
127
128
6. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{3} se selecciona del grupo que consiste en:
129
130
donde
R^{31} es OH u O-alquilo; y
R^{32} es H, C(O)CH_{3}, C(O)OtBu o C(O)N(H)tBu.
7. El compuesto de la reivindicación 6, donde R^{3} se selecciona del grupo que consiste en los radicales siguientes:
131
132 
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
8. El compuesto de la reivindicación 1, donde G es NH.
9. El compuesto de la reivindicación 8, donde Y se selecciona entre los radicales siguientes:
133
134
donde R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20}, R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24}, y R^{25} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, o alternativamente (i) R^{17} y R^{18} se conectan independientemente entre sí para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros; (ii) del mismo modo independientemente R^{15} y R^{19} se conectan entre sí para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; (iii) del mismo modo independientemente R^{15} y R^{16} se conectan entre sí para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; y (iv) del mismo modo independientemente R^{15} y R^{20} se conectan entre sí para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros;
donde cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede estar insustituido u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste en: hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carboxi, carboalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo, ciano, y nitro.
10. El compuesto de la reivindicación 9, donde el radical:
135 
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se selecciona entre los siguientes:
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136 
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donde Y^{32} se selecciona del grupo que consiste en:
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137 
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11. El compuesto de la reivindicación 9, donde Y se selecciona entre:
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138
139 
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12. El compuesto de la reivindicación 1, donde Z se selecciona del grupo que consiste en los radicales siguientes:
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140 
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donde k= 0-4, m= 0-4, k y m pueden ser iguales o diferentes, R^{26} y R^{27} pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carboxi, carboalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo, ciano, y nitro.
13. El compuesto de la reivindicación 12, donde Z se selecciona del grupo que consiste en los radicales:
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141 
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14. El compuesto de la reivindicación 13, donde Z se selecciona del grupo que consiste en:
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142 
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15. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{1} es NH_{2} o NHR^{14}, donde R^{14} se selecciona del grupo que consiste en:
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143 
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R^{2} se selecciona del grupo que consiste en los radicales siguientes:
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144
145 
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R^{3} se selecciona del grupo que consiste en los radicales siguientes:
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146
147 
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Z se selecciona entre
148
e Y se selecciona entre:
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149
150
16. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo al menos un compuesto de la reivindicación 1.
17. La composición farmacéutica de la reivindicación 16 para su uso en el tratamiento de trastornos asociados con el VHC.
18. La composición farmacéutica de la reivindicación 17 que comprende adicionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
19. La composición farmacéutica de la reivindicación 18, que contiene adicionalmente al menos un agente antiviral.
20. La composición farmacéutica de la reivindicación 19, que contiene adicionalmente al menos un interferón.
21. La composición farmacéutica de la reivindicación 20, donde dicho al menos un agente antiviral es la ribavirina y dicho al menos un interferón es el interferón \alpha o interferón pegilado.
22. El uso de cantidades terapéuticamente eficaces de al menos un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos asociados con el Virus de la Hepatitis C ("VHC").
23. El uso de la reivindicación 22, donde dicho medicamento es adecuado para la administración oral o subcutánea.
24. Un compuesto que exhibe actividad inhibidora de la proteasa de VHC, o los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, y racematos de dicho compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, seleccionándose dicho compuesto entre los compuestos de las estructuras enumeradas más abajo:
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151
152
153
154
155
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157
158 
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25. Un compuesto que exhibe actividad inhibidora de la proteasa de VHC, o los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, y racematos de dicho compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, seleccionándose dicho compuesto entre los compuestos de las estructuras enumeradas más abajo:
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159
160
161 
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26. Una composición farmacéutica para tratar trastornos asociados con el VHC, comprendiendo dicha composición una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la reivindicación 24 y un portador farmacéuticamente aceptable.
27. La composición farmacéutica de la reivindicación 26, que contiene adicionalmente al menos un agente antiviral.
28. La composición farmacéutica de la reivindicación 27, que contiene adicionalmente al menos un interferón o un producto conjugado de PEG-interferón alfa.
29. La composición farmacéutica de la reivindicación 28, donde dicho al menos un agente antiviral es la ribavirina y dicho al menos un interferón es interferón \alpha o interferón pegilado.
30. El uso de cantidades terapéuticamente eficaces de al menos un compuesto de la reivindicación 24 para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos asociados con virus de la hepatitis C.
31. El uso de cantidades terapéuticamente eficaces de al menos un compuesto de la reivindicación 24 para la fabricación de un medicamento para modular la actividad de la proteasa del virus de la hepatitis C (VHC).
32. El uso de cantidades terapéuticamente eficaces de al menos un compuesto de la reivindicación 24 para la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir, o mejorar uno o más síntomas del virus de la hepatitis C.
33. El uso de la reivindicación 31, donde la proteasa de VHC es la proteasa NS3/NS4a.
34. El uso de la reivindicación 33, donde el compuesto o compuestos inhiben la proteasa NS3/NS4a de VHC.
35. El uso de cantidades terapéuticamente eficaces de al menos un compuesto de la reivindicación 24 para la fabricación de un medicamento para modular el procesamiento del polipéptido del virus de la hepatitis C (VHC).
36. El uso de cantidades terapéuticamente eficaces de una composición farmacéutica para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos asociados con el VHC, comprendiendo dicha composición farmacéutica cantidades terapéuticamente eficaces de al menos un compuesto, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, y racematos de dicho compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, seleccionándose dicho compuesto entre los siguientes:
162
163
164
37. Un compuesto de la reivindicación 1 en forma purificada.
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