MXPA06009810A - Cetoamidas novedosas con p4 ciclicos como inhibidores de ns3 serina proteasa del virus de hepatitis c - Google Patents

Abstract

La presente invención describe novedosos compuestos los cuales tienen actividad inhibitoria de la proteasa de VHC asícomo también métodos para preparar dichos compuestos;en otra modalidad, la invención describe composiciones farmacéuticas que comprenden ese tipo de compuestos asícomo también métodos para su utilización para tratar trastornos asociados con la proteasa de VHC.

Description

CETOA 1DAS NOVEDOSAS CON P4 CÍCLICOS COMO INHIBIDORES DE NS3 SERINA PROTEASA DEL VIRUS DE HEPATITIS C CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a novedosos inhibidores de proteasa del virus de hepatitis C ("VHC"), composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de tales ¡nhibidores, métodos para preparar ese tipo de inhibidores y métodos para utilizar ese tipo de inhibidores para tratar la hepatitis C y trastornos relacionados. Esta ¡nvención describe además novedosos compuestos macrocíclicos como inhibidores de la serina proteasa NS3/NS4a del VHC. Esta solicitud reivindica prioridad con respecto a la solicitud de patente provisoria estadounidense Número de Acta 60/548,506 presentada el 27 de febrero, 2004.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El virus de la hepatitis C (VHC) es un virus de ARN de estructura de cadena individual de sentido (+) que ha sido implicada como el principal agente causante en la hepatitis no A, no B (NANBH), particularmente en NANBH asociada con la sangre (ver, la Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 89/04669 y Publicación de Solicitud de Patente Europea EP 381 216). NANBH debe distinguirse de otros tipos de enfermedad del hígado inducida por virus, tales como el virus de la hepatitis A (VHA), virus de hepatitis B (VHB), virus hepatitis delta (VHD), citomegalovirus (CMV) y virus Epstein-Barr (VEB), así como también de otras formas de enfermedad de hígado tales como alcoholismo y cirrosis biliar primaria. Recientemente, se ha identificado, clonado y expresado una proteasa de VHC para el procesamiento polipeptídico y replicación viral. (Ver, por ejemplo, Patente de los Estados Unidos No. 5,712,145). Esta poliproteína de aproximadamente 3000 aminoácidos contiene, desde el término amino al término carboxi, una proteína de nucleocápside (C), proteína de cubierta (E1 y E2) y varias proteínas no estructurales (NS1 , 2, 3, 4a, 5a y 5b). NS3 es una proteína de aproximadamente 68 kda, codificada por aproximadamente 1893 nucleótidos del genoma de VHC, y tiene dos dominios distintos: (a) un dominio de serina proteasa que consiste en aproximadamente 200 de los aminoácidos de terminal N; y (b) un dominio de ATPasa ARN-dependiente en el término C de la proteína. La proteasa NS3 es considerada un miembro de la familia de quimotripsina debido a similitudes en la secuencia proteica, estructura tridimensional total y mecanismo de catálisis. Otras enzimas del tipo quimotripsina son elastasa, factor Xa, trombina, tripsina, plasmina, uroquinasa, tPA y PSA. La serina proteasa NS3 de VHC es responsable de la proteólisis del polipéptido (poliproteína) en las uniones NS3/NS4a, NS4a/NS4b, NS4b/NS5a y NS5a/NS5b y es así responsable de generar cuatro proteínas virales durante la replicación viral. Esto ha hecho de la serina proteasa NS3 de VHC un objetivo atractivo para la quimioterapia antiviral. Los compuestos de la ¡nvención pueden inhibir ese tipo de proteasa. También pueden modular el procesamiento del polipéptido del virus de la hepatitis C (VHC). Se ha determinado que la proteína NS4a, un polipéptido de aproximadamente 6 kda, es un co-factor para la actividad de serina proteasa de NS3. La autodisociación de la unión NS3/NS4a por la serina proteasa NS3/NS4a ocurre intramolecularmente (es decir, cis) mientras que los otros sitios de disociación son procesados intermolecularmente (es decir, trans). El análisis de los sitios de disociación naturales para la proteasa de VHC reveló la presencia de cisteína en P1 y serina en P1' y que estos residuos son estrictamente conservados en las uniones NS4a/NS4b, NS4b/NS5a y NS5a/NS5b. La unión NS3/NS4a contiene una treonina en P1 y una serina en P1'. Se presume que la sustitución CysvThr en NS3/NS4a es responsable del requerimiento de procesamiento de cis más que trans en esta unión. Ver, por ej., Pizzi et al. (1994) Proc. Nati. Acad. Sci. (USA) 91:888-892, Fallía et al. (1996) Folding & Design 1:35-42. El sitio de disociación NS3/NS4a es también más tolerante de la mutagénesis que los otros sitios. Ver, por ejemplo, Kollykhalov et al. (1994) J. Virol. 68:7525-7533. También se ha descubierto que los residuos ácidos en la región corriente arriba del sitio de disociación son necesarios para la disociación eficaz. Ver, por ejemplo, Komoda et al. (1994) J. Virol. 68:7351-7357. Los inhibidores de la proteasa de VHC que han sido reportados incluyen antioxidantes (ver, la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional No. WO 98/14181 ), ciertos péptidos y análogos peptídicos (ver, la Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 98/17679, Landro et al. (1997) Biochem. 36:9340-9348, Ingallinella et al. (1998) Biochem. 37:8906-8914, Llinás-Brunet et al. (1998) Bioorq. Med. Chem. Lett. 8:1713- 1718), inhibidores basados en el polipéptido de 70 aminoácidos eglin c (Martin et al. (1998) Biochem. 37:11459-11468, inhibidores de afinidad seleccionados de inhibidor de tripsina secretora pancreática humana (hPSTI-C3) y repertorios de minicuerpos (MBip) (Dimasi et al. (1997) J. Virol. 71 :7461-7469), cVHE2 (un fragmento de anticuerpo de dominio variable "camellizado") (Martin et al.(1997) Protein Enq. 10:607-614), y a1-antiqu¡motripsina (ACT) (Elzouki et al.) (1997) J. Hepat. 27:42-28). Una ribozima diseñada para destruir selectivamente ARN del virus de la hepatitis C ha sido descrita recientemente (ver, BioWorld Today 9(2M): 4 (10 de Noviembre, 1998)). También se hace referencia a las Publicaciones PCT, No. WO 98/17679, publicadas el 30 de abril, 1998 (Vértex Pharmaceuticals Incorporated); WO 98/22496, publicada el 28 de mayo, 1998 (F. Hoffmann-La Roche AG); y WO 99/07734, publicada el 18 de febrero, 1999 (Boehringer Ingelheim Canadá Ltd.). El VHC ha sido involucrado en la cirrosis hepática y en la inducción de carcinoma hepatocelular. El pronóstico para los pacientes que sufren de la infección por VHC es actualmente pobre. La infección de VHC es más difícil de tratar que otras formas de hepatitis debido a la falta de inmunidad o remisión asociada con la infección del VHC. Los datos actuales indican una tasa de supervivencia inferior al 50% en cuatro años posteriores al diagnóstico de cirrosis. Los pacientes diagnosticados con carcinoma hepatocelular amputable localizado tienen una tasa de supervivencia de cinco años de 10-30%, mientras que aquellos con carcinoma hepatocelular no resecable localizado tienen una tasa de supervivencia de cinco años inferior al 1 %. Se hace referencia a WO 00/59929 (Patente de los Estados Unidos 6,608,027, Cesionario: Boehringer Ingelheim (Canadá) Ltd.; Publicada el 12 de Octubre, 2000) la cual describe derivados peptídicos de la fórmula: Se hace referencia a A. Marchetti et al, Synlett, SI. 1000-1002 (1999) que describe la síntesis de análogos bicíclicos de un inhibidor de proteasa NS3 de VHC. Un compuesto descrito allí tiene la fórmula: También se hace referencia a W. Han et al, Bioorganic & Medicinal Chem. Lett, (2000) 1_0, 711-713, la cual describe la preparación de ciertas a-cetoamidas, a-cetoésteres y a-dicetonas que contienen funcionalidades alílicas y etílicas. También se hace referencia a WO 00/09558 (Cesionario: Boehringer Ingelheim Limited; Publicado el 24 de febrero, 2000) la cual describe derivados peptídicos de la fórmula: donde los diversos elementos son definidos allí. Un compuesto ilustrativo de esa serie es: También se hace referencia a WO 00/09543 (Cesionario: Boehringer Ingelheim Limited; Publicada el 24 de febrero, 2000) la cual describe derivados peptídicos de la fórmula: donde los diversos elementos son definidos en dicho documento. Un compuesto ilustrativo de esa serie es: También se hace referencia a la Patente de los Estados Unidos 6,608,027 (Boehringer Ingelheim, Canadá) la cual describe inhibidores de la proteasa NS3 del tipo: en donde las diversas porciones son definidas en la misma.

Las terapias actuales para la hepatitis C incluyen interferón-a (INFa) y terapia de combinación con ribavirina e interferón. Ver, por ejemplo^ Beremguer et al. (1998) Proc. Assoc. Am. Phvsicians 110(2):98-112. Estas terapias sufren de un bajo índice de respuesta sostenida y frecuentes efectos colaterales. Ver por ejemplo, Hoofnagle et al. (1997) N. Enql. J. Med. 336:347. Actualmente, no se encuentra disponible ninguna vacuna para la infección por VHC. Se hace referencia adicionalmente a WO 01/74768 (Cesionario: Vértex Pharmaceuticals Inc) publicada el 11 de Octubre, 2001 , la cual describe ciertos compuestos de la siguiente fórmula general (R es definida en la misma) como inhibidores de la serina proteasa NS3 del virus de Hepatitis C: Un compuesto específico descrito en WO 01/74768 antes mencionada tiene la siguiente fórmula: Las Publicaciones PCT WO 01/77113; WO 01/081325; WO 02/08198; WO 02/08256; WO 02/08187; WO 02/08244; WO 02/48172; WO 02/08251 ; y solicitud de Patente de los Estados Unidos pendiente, Acta No. 10/052,386, presentada el 18 de enero, 2002, describen diversos tipos de péptidos y/u otros compuestos como ¡nhibidores de serina proteasa NS-3 del virus de la hepatitis C. Las descripciones de aquellas solicitudes se incorporan en la presente memoria descriptiva por referencia a las mismas. Existe la necesidad de nuevos tratamientos y terapias para la infección del VHC. Existe la necesidad de compuestos útiles en el tratamiento o prevención o mejora de uno o más síntomas de la hepatitis C. Existe la necesidad de métodos para el tratamiento o prevención o mejora de uno o más síntomas de la hepatitis C. Existe la necesidad de métodos para modular la actividad de serina proteasas, particularmente la serina proteasa NS3/NS4a del VHC, utilizando los compuestos provistos en la presente memoria descriptiva. Existe la necesidad de métodos para modular el procesamiento del polipéptido del VHC utilizando los compuestos provistos en la presente memoria descriptiva.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En sus muchas modalidades, la presente invención proporciona una clase novedosa de inhibidores de la proteasa del VHC, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos, métodos para preparar formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de esos compuestos, y métodos de tratamiento o prevención del VHC o mejora de uno o más de los síntomas de la hepatitis C utilizando uno o más de ese tipo de compuestos o una o más de ese tipo de formulaciones. También se proporcionan métodos para modular la interacción de un polipéptido de VHC con proteasa de VHC. Entre los compuestos proporcionados en la presente memoria descriptiva, los compuestos que inhiben la actividad de la serina proteasa NS3/NS4a del VHC son preferidos. La presente invención describe compuestos que tienen la estructura general mostrada en la Fórmula estructural 1 : Fórmula en la cual: R es H, OR8, NR9R10, o CHR9R10, en la cual R8, R9 y R10 pueden ser ¡guales o diferentes, siendo cada uno seleccionado independientemente del grupo formado por H, alquil-, alquenil-, alquinil-, aril-, heteroalquil-, heteroaril-, cicloalquil-, heterociclil-, arilalquil-, y heteroarilalquilo; A y M pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno seleccionado independientemente entre R, OR, NHR, NRR', SR, SO2R, y halo; o A y M están conectados entre si (en otras palabras, A-E-L-M tomados de manera conjunta) de modo que la porción: \. -E / > que se muestra más arriba en la Fórmula I forma ya sea un cicloalquilo de tres, cuatro, seis, siete u ocho miembros, un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, un arilo de seis a diez miembros o un heteroarilo de cinco a diez miembros; E es C(H) o C(R); L es C(H), C(R), CH2C(R), o C(R)CH2; R, R', R2, y R3 pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno seleccionado independientemente del grupo formado por H, alquil-, alquenil-, alquinil-, cicloalquil-, heteroalquil-, heterociclil-, aril-, heteroarií-, (cicloalquil)alquil-, (heterociclil)alquil-, aril-alquil-, y heteroaril-alquil-; o alternativamente R y R' en NRR' están conectados entre si de modo que NRR' forma un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; e Y se selecciona de las siguientes porciones: en donde G es NH o O, y R15, R16, R17 , R18, R 9 y R20 pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno seleccionado independientemente del grupo formado por H, alquilo de C-i-C-io, heteroalquilo de C C10, alquenilo de C2-C-?o, heteroalquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C?0, heteroalquinilo de C2-C-?o, cicloalquilo de C3-C8, heterociclilo de C3-C8, arilo, heteroarilo, o alternativamente: (i) ya sea R15 y R16 pueden estar conectados entre sí para formar un cicloalquilo o heterociclilo de cuatro a ocho miembros, o R15 y R19 están conectados entre si para formar un cicloalquilo o heterociclilo de cinco a ocho miembros, o R15 y R20 están conectados entre si para formar un cicloalquilo o heterociclilo de cinco a ocho miembros, y (ii) de la misma manera, independientemente, R17 y R18 están conectados entre si para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros, en cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo pueden estar no sustituidos u opcionalmente independientemente sustituidos con una o más porciones seleccionadas del grupo formado por: hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, sulfonamido, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo, ciano, y nitro. La indicación antes mencionada "A y M están conectados entre sí de modo que la porción: que se muestra anteriormente en la Fórmula I forma ya sea un cicloalquilo de tres, cuatro, seis, siete u ocho miembros, un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, un arilo de seis a diez miembros, o un heteroarilo de cinco a diez miembros" puede ser ¡lustrada de manera no limitativa de la siguiente manera. Por lo tanto, por ejemplo, en el caso en que A y M están conectados de modo que la porción: \_A > que se muestra anteriormente en la Fórmula I forma un cicloalquilo (ciciohexilo) de seis miembros, La Fórmula I puede ser ilustrada como: Un experto en la técnica apreciará que puede arribarse a descripciones similares para ía Fórmula I cuando A y M que se muestran más arriba en la porción: (es decir., M-L-E-A tomados en forma conjunta) están conectados para formar un cicloalquilo de tres, cuatro, siete u ocho miembros, un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, un arilo de seis a diez miembros, o un heteroarilo de cinco a diez miembros. En las definiciones antes señaladas de R, R', R2, y R3 preferido alquilo está hecho de uno a diez átomos de carbono, alquenilo o alquinilo preferido está hecho de dos a diez átomos de carbono, cicloalquilo preferido está hecho de tres a ocho átomos de carbono, u heteroalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo preferido tiene uno a seis átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo. Los compuestos representados por la Fórmula I, por si mismos o en combinación con uno o más agentes adecuados diferentes descritos en la presente memoria descriptiva, pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades tales como, por ejemplo, VHC, HIV, SIDA (Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida), y trastornos relacionados, así como también para modular la actividad de la proteasa del virus de la hepatitis C (VHC), evitando el VHC, o mejorando uno o más síntomas de la hepatitis C. Tal modulación, tratamiento, prevención o mejora puede realizarse con los compuestos de la invención así como también con composiciones o formulaciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos. Sin estar limitados por la teoría, se cree que la proteasa del VHC puede ser la proteasa NS3 o NS4a. Los compuestos de la invención pueden inhibir ese tipo de proteasa. También pueden modular el procesamiento del polipéptido del virus de la hepatitis C (VHC).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una modalidad, la presente ¡nvención describe compuestos los cuales son representados mediante la Fórmula estructural 1 o una sal, solvato o éster de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde las diversas porciones son según lo definido anteriormente. En otra modalidad, R1 es NR9R10, y R9 es H, R10 es H, alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquil-arilo, alquil-heteroarilo, aril-alquilo, alquenilo, alquinilo o heteroaril-alquilo. En otra modalidad, R10 se selecciona del grupo formado por: -OH, í-o ß, ???r;oMe . A OH .En otra modalidad, R2 se selecciona del grupo formado por las siguientes porciones: En otra modalidad, R3 se selecciona del grupo formado por: en donde R31 es OH o O-alquilo; y R32 es H, C(O)CH3, C(0)OtBu o C(0)N(H)tBu. En una modalidad adicional, R3 se selecciona del grupo formado siguientes porciones: En otra modalidad, Y se selecciona del grupo formado por: en donde Y y Y se seleccionan del grupo formado por: Y ^32 se selecciona del grupo formado por: A A Me- ? ? A \ Y. A, A ? \ \ X A o o yx YY e Y12 se selecciona de H, COOH, COOMe, CONH2) OMe, OH, OCF3, OCH(CH3)2, OC(CH3)3, F, Cl, Br, NH2, NHS02CH3, NHC(0)CH3, NHC02CH3, N02, S02NH2, CF3, Me, Et, isopropilo, ciclopropilo, f-butilo, fenilo. En otra modalidad, la porción: se selecciona de las siguientes estructuras: En una modalidad adicional, la porción: se selecciona de las siguientes estructuras: En una modalidad adicional, la porción: se selecciona de las siguientes estructuras: En una modalidad más adicional, R1 es NHR10, donde R 0 se selecciona del grupo formado por: " , ?Me, * 1-4, • ^ r 1-v , ^/) 1-5 4 R2 se selecciona del grupo formado por las siguientes porciones: R3 se selecciona del grupo formado por las siguientes porciones: Y se selecciona del grupo formado por: en donde Y30 y Y31 pueden ser iguales o diferentes, cada uno es independientemente seleccionado del grupo formado por: en donde Y se selecciona del grupo formado por: A . X . -\ Y Y" Y e Y12 se selecciona de H, COOH, COOMe, CONH2, OMe, OH, OCF3, OCH(CH3)2, OC(CH3)3, F, Cl, Br, NH2, NHS02CH3, NHC(0)CH3, NHC02CH3, N02, S02NH2, CF3, Me, Et, isopropilo, ciclopropilo, f-butilo, o fenilo; y las porciones: son: Los compuestos representativos de la invención los cuales exhiben una excelente actividad inhibitoria de la proteasa de VHC son mostrados más adelante en esta descripción en los cuadros 1 y 2 junto con su actividad biológica en ensayo continuo de VHC (rangos de valores Ki* en nanomolar, nM). En una modalidad adicional, esta invención describe los siguientes compuestos en el cuadro 3: Como se utiliza en lo que antecede, y a lo largo de esta descripción, los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, se entenderán como que tienen los siguientes significados: "Paciente" incluye tanto ser humano como animales. "Mamífero" significa seres humanos y otros animales mamíferos. "Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático el cual puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadament 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena.

Ramificado significa que uno o más grupos alquilo ¡nferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquilica lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena la cual puede ser recta o ramificada. El término "alquilo sustituido" significa que el grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, siendo cada sustituyente seleccionado independientemente del grupo formado por halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, -N(alquilo)2, carboxi y -C(0)0-alquilo. Ejemplos no limitativos de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo. "Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene por lo menos un enlace doble carbono- carbono y el cual puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferentemente aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquenilo lineal. "Alquenilo ¡nferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena la cual puede ser recta o ramificada. El término "alquenilo sustituido" significa que el grupo alquenilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente del grupo formado por halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, alcoxi y -S(alquiío). Los ejemplos no limitativos de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo. "Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene por lo menos un triple enlace carbono- carbono y el cual puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferentemente aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo ¡nferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena la cual puede ser recta o ramificada. Los ejemplos no limitativos de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metilbutinilo. El término "alquinilo sustituido" significa que el grupo alquinilo puede ser sustituido con uno o más sustituyentes los cuales pueden ser ¡guales o diferentes, cada sustituyente es seleccionado independientemente del grupo formado por alquilo, arilo y cicloalquilo. "Arilo" significa un sistema de anillos monocíclico o multicíclico aromático que comprende aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferentemente aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes en el sistema de anillos" los cuales pueden ser ¡guales o diferentes, y son según lo definido en la presente. Los ejemplos no limitativos de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo. "Heteroarilo" significa un sistema de anillos monocíclico o multicíclico aromático que comprende aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en el anillo, preferentemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en los cuales uno o más de los átomos en el anillo es un elemento diferente a carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El "heteroarilo" puede ser opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes en el sistema de anillos" los cuales pueden ser iguales o diferentes, y son según lo definido en la presente memoria descriptiva. El prefijo aza, oxa o tia delante de la raíz heteroarilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está presente como un átomo en el anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede ser opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido. Los ejemplos no limitativos de los heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (¡ncluyendo piridonas N-sustituidas), ¡soxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazoiilo, 1.2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo, imidazo[1.2-a]piridinilo, imidazo[2.1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1.2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares. El término "heteroarilo" también se refiere a porciones heteroarilo parcialmente saturadas tales como, por ejemplo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y similares. "Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquilo en el cual el arilo y el alquilo son según lo descrito previamente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace a la porción madre es a través del alquilo. "Alquilarilo" significa un grupo alquil-aril- en el cual ei alquilo y el arilo son como se describió previamente. Los alquilarilos preferidos comprenden un grupo alquilo ¡nferior. El ejemplo no limitativo de un grupo alquilarilo adecuado es tolilo. El enlace a la porción madre es a través del arilo. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillos mono- o multicíclico no aromático que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferentemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen entre aproximadamente 5 y aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes en el sistema de anillos" los cuales pueden ser iguales o diferentes, y son según lo definido anteriormente. Los ejemplos no limitativos de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y similares. Los ejemplos no limitativos de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalinilo, norbomilo, adamantilo y similares, así como también especies parcialmente saturadas tales como, por ejemplo, indanilo, tetrahidronaftilo y similares. "Halógeno" o "halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefiere el flúor, cloro y bromo. "Sustituyente en el sistema de anillos" significa un sustituyente adherido a un sistema de anillos aromático o no aromático el cual, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema de anillos. Los sustituyentes en el sistema de anillos pueden ser iguales o diferentes, cada uno se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquílarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquilo), Y1Y2N-, Y-,Y2N-alquil-, Y^NCÍO)-, Y^NSOr y -S02NY1Y2, en donde Y1 e Y2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, y aralquilo. "Sustituyente en el sistema de anillos" también puede significar una porción única la cual reemplaza simultáneamente dos hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema de anillos. Ejemplos de ese tipo de porción son metilendioxi, etilendioxi, -C(CH3)2-y similares los cuales forman porciones tales como, por ejemplo: "Heterociclilo" significa un sistema de anillos monocíclico o multicíclico saturado no aromático que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, preferentemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el cual uno o más de los átomos en el sistema de anillos es un elemento distinto a carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillos. Los heterociclilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz heterociclilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como un átomo en el anillo. Cualquier -NH en un anillo heterociclilo puede existir protegido tal como, por ejemplo, como un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y similares; tales protecciones son también consideradas parte de esta invención. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más "sustituyentes en el sistema de anillos" los cuales pueden ser iguales o diferentes, y son según lo definido en la presente memoria descriptiva. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede ser opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Los ejemplos no limitativos de anillos heterociclilo monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1.4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, lactama, lactona, y similares. Debería señalarse que en sistemas de anillos que contienen heteroátomos de esta invención, no hay grupos hidroxilo en átomos de carbono adyacentes a un N, O o S, así como también no hay grupos N o S en carbono adyacente a otro heteroátomo. Por lo tanto, por ejemplo, en el anillo: no hay -OH adherido directamente a carbonos marcados 2 y 5. También debería señalarse que formas tautoméricas tales como, por ejemplo, las porciones: son consideradas equivalentes en ciertas modalidades de esta invención. "Alquinilalquilo" significa un grupo alquinil-alquil- en el cual el alquinilo y el alquilo son según lo descrito previamente. Los alquinilalquilos preferidos contienen un grupo alquinilo inferior y un alquilo inferior. El enlace a la porción madre es a través del alquilo. Los ejemplos no limitativos de grupos alquinilalquilo adecuados incluyen propargilmetilo. "Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquil- en el cual el heteroarilo y el alquilo son según lo descrito previamente. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo, y quinolin-3-ilmetilo. El enlace a la porción madre es a través del alquilo. "Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquil- en el cual alquilo es según lo definido previamente. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo. "Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)- o cicloalquil-C(O)- , en el cual los diversos grupos son según lo descrito previamente. El enlace a la porción madre es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoilo. "Aroílo" significa un grupo aril-C(O)- en el cual el grupo arilo es según lo descrito previamente. El enlace a la porción madre es a través del carbonilo. Los ejemplos no limitativos de grupos adecuados incluyen benzoilo y 1- naftoilo. "Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es según lo descrito previamente. Los ejemplos no limitativos de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi. El enlace a la porción madre es a través del oxígeno de éter. "Ariloxi" significa un grupo aril-O- en el cual el grupo arilo es según lo descrito previamente. Los ejemplos no limitativos de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace a la porción madre es a través del oxígeno de éter. "Aralquiloxi" significa un grupo aralquil-O- en el cual el grupo aralquilo es según lo descrito previamente. Los ejemplos no limitativos de grupos aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1- o 2-naftalenmetoxi. El enlace a la porción madre es a través del oxígeno de éter. "Alquiltio" significa un grupo alquil-S- en el cual el grupo alquilo es según lo descrito previamente. Los ejemplos no limitativos de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio y etiltio. El enlace a la porción madre es a través del azufre. "Ariltio" significa un grupo aril-S- en el cual el grupo arilo es según lo descrito previamente. Los ejemplos no limitativos de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace a la porción madre es a través del azufre. "Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S- en el cual el grupo aralquilo es según lo descrito previamente. Un ejemplo no limitativo de un grupo aralquiltio adecuado es benciltio. El enlace a la porción madre es a través del azufre.

"Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-CO-, Los ejemplos no limitativos de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace a la porción madre es a través del carbonilo. "Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(O)-. Los ejemplos no limitativos de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace a la porción madre es a través del carbonilo. "Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-C(O)-. Un ejemplo no limitativo de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. El enlace a la porción madre es a través del carbonilo. "Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S(02)-. Los grupos preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace a la porción madre es a través del sulfonilo. "Ariisulfonilo" significa un grupo aril-S(02)-. El enlace a la porción madre es a través del sulfonilo. El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado es reemplazado con una selección del grupo indicado, siempre que la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes no sea excedida, y que la sustitución de como resultado un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solamente si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables. Por "compuesto estable" o "estructura estable" se quiere decir un compuesto que es suficientemente fuerte como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y formulación en un agente terapéutico eficaz. El término "uno o más" o "al menos uno", cuando indica la cantidad de sustituyentes, compuestos, agentes de combinación y similares, se refiere a por lo menos uno, y hasta el número máximo de sustituyentes, compuestos, agentes de combinación y similares, químicamente y físicamente permisibles, que están presentes o que son agregados, dependiendo del contexto. Tales técnicas y conocimiento son bien conocidos por el experto en la técnica. El término "opcionalmente sustituido" significa sustitución opcional con los grupos, radicales o porciones especificados. El término "aislado" o "en forma aislada" para un compuesto se refieren al estado físico de dicho compuesto después de ser aislado de un procedimiento sintético o fuente natural o su combinación. El término "purificado" o "en forma purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de ser obtenido de un procedimiento o procedimientos de purificación descritos en la presente memoria descriptiva o bien conocidos por el experto en la técnica, en suficiente pureza para ser caracterizable por técnicas analíticas estándares descritas en la presente memoria descriptiva o bien conocidas por el experto en la técnica. También debería señalarse que cualquier carbono o heteroátomo con valencias no satisfactorias en el texto, esquemas, ejemplos y cuadros de la presente invención se presume que tiene el o los átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias. Cuando un grupo funcional en un compuesto es descrito como "protegido", esto quiere decir que el grupo está en forma modificada para evitar reacciones colaterales no deseadas en el sitio protegido cuando el compuesto es sometido a una reacción. Los grupos protectores adecuados serán reconocidos por aquellos expertos en la técnica así como también por referencia a libros de texto estándares tales como, por ejemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991 ), Wiley, Nueva York. Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo, heterociclo, R2, etc.) aparece más de una vez en cualquier constituyente o en la Fórmula 1 , su definición en cada aparición es independiente de su definición en cada otra aparición. Como se utiliza en la presente memoria descriptiva, el término "composición" tiene el propósito de abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto el cual es el resultado, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención son también contemplados en la presente memoria descriptiva. El término "profármaco", como se emplea en la presente memoria descriptiva, denota un compuesto que es un precursor de un fármaco el cual, luego de la administración a un sujeto, sufre la conversión química mediante procedimientos metabólicos o químicos para dar un compuesto de Fórmula 1 o su sal y/o solvato. Una descripción de profármacos es provista en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 de la Serie de Simposios A. C. S. (A.C.S. Symposium Series), y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, ambos son incorporados en la presente memoria descriptiva como referencia. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas solventes. Esta asociación física involucra grados variables de unión iónica y covalente, incluyendo unión con hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo, cuando una o más moléculas solventes son incorporadas en la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto los solvatos de fase en solución y los solvatos aislables. Los ejemplos no limitativos de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en el cual la molécula solvente es H20. "Cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" tiene el propósito de describir una cantidad de compuesto o una composición de la presente invención eficaz para inhibir el CDK(s) y así producir el efecto terapéutico, aliviador, inhibitorio o preventivo deseado. Los compuestos de Fórmula 1 pueden formar sales las cuales también se encuentran dentro del alcance de esta invención. La referencia a un compuesto de Fórmula 1 en la presente memoria descriptiva se entiende que incluye las referencias a sus sales, a menos que se indique lo contrario. El (los) término "sal(es)", como se emplea(n) en la presente memoria descriptiva, denota sales acidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como también sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Adicionalmente, cuando un compuesto de la Fórmula 1 contiene tanto una porción básica, tal como, aunque sin limitarse a una piridina o imidazol, y una porción acida, tal como, aunque sin limitarse a un ácido carboxílico, zwiteriones ("sales internas") pueden formarse y son incluidas dentro del (los) término(s) "sal(es)" como se utiliza en la presente memoria descriptiva. Las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables) son preferidas, si bien también son útiles otras sales. Pueden formarse sales de los compuestos de la Fórmula 1 , por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula 1 con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual la sal precipita o en un medio acuoso seguido por liofilización. Las sales de adición de ácido ejemplares incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, naftalensulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos,) y similares. Adicionalmente, los ácidos los cuales son generalmente considerados adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles de compuestos farmacéuticos básicos son descritos, por ejemplo, por P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1 ) 1 -19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson ef al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nueva York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio en la web). Estas descripciones son incorporadas a la presente ¡nvención por referencia a las mismas. Las sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como, sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butilaminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básicos pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo ¡nferior (por ejemplo, metilo, etilo, y cloruros, bromuros y yoduros butílicos), dialquilsulfatos (por ejemplo, dimetilo, dietilo, y dibutilsulfatos), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Todas las sales de ácidos de ese tipo y las sales de bases tienen el propósito de ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales de ácido y de base son consideradas equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los propósitos de la invención. Los esteres farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos incluyen a los siguientes grupos: (1 ) esteres de ácido carboxílico obtenidos mediante esterificación de los grupos hidroxi, en los cuales la porción no carbonilo de la porción ácido carboxílico del grupo éster se selecciona de alquilo de cadena recta o ramificada (por ejemplo, acetilo, n-propilo, t-butilo, o n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido con, por ejemplo, halógeno, alquilo C-?-4, o alcoxi C-?-4 o amino); (2) esteres de sulfonato, tales como alquil- o aralquilsulfonilo (por ejemplo, metansulfonilo); (3) esteres de aminoácidos (por ejemplo, L-valilo o L-isoleucilo); (4) esteres de fosfonato y (5) esteres de mono-, di- o trifosfato. Los esteres de fosfato pueden ser adicionalmente esterificados por, por ejemplo, un alcohol C1-2o o su derivado reactivo, o mediante un 2.3-di acil- glicerol de C6-2 . Los compuestos de Fórmula 1 , y sus sales, solvatos, esteres y profármacos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como una amida o ¡mino éter). Todas las formas tautoméricas de ese tipo son contempladas en la presente memoria descriptiva como parte de la presente invención. Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo aquellos de las sales, solvatos, esteres y profármacos de los compuestos así como también las sales y solvatos de los profármacos), tales como aquellas que pueden existir debido a carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo las formas enantioméricas (las cuales pueden existir aun en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros, y formas diastereoméricas, son contempladas dentro del alcance de esta ¡nvención, como son los isómeros posicionales (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden estar, por ejemplo, sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, como racematos o con todos los otros estereoisómeros, u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R según lo definido mediante las Recomendaciones de IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato", "profármaco" y similares, se entiende que son igualmente aplicables a la sal, solvato y profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales, racematos o profármacos de los compuestos de la invención. Las formas polimórficas de los compuestos de Fórmula I, y de las sales, solvatos, esteres y profármacos de los compuestos de Fórmula I, tienen el propósitos de estar incluidas en la presente invención. Debe entenderse que la utilidad de los compuestos de Fórmula 1 para las aplicaciones terapéuticas descritas en la presente memoria descriptiva es aplicable a cada compuesto por si mismo o a la combinación o combinaciones de uno o más compuestos de Fórmula 1 según lo ¡lustrado, por ejemplo, en el párrafo próximo inmediato. El mismo criterio es también aplicable a composic¡on(es) farmacéutica(s) que comprende(n) ese tipo de compuesto o compuestos y método(s) de tratamiento que involucra(n) ese tipo de compuesto o compuestos. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden tener propiedades farmacológicas; en particular, los compuestos de Fórmula 1 pueden ser ¡nhibidores de la proteasa de VHC, cada compuesto por si mismo o uno o más compuestos de Fórmula 1 pueden combinarse con uno o más compuestos seleccionados de la Fórmula 1. El o los compuestos pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades tales como, por ejemplo, VHC, HIV, (SIDA, Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida), y trastornos relacionados, así como también para modular la actividad de la proteasa del virus de la hepatitis C (VHC), previniendo el VHC, o aliviando uno o más síntomas de la hepatitis C. Los compuestos de la Fórmula 1 pueden utilizarse para la manufactura de un medicamento para tratar trastornos asociados con la proteasa de VHC, por ejemplo, el método comprende poner en contacto íntimo un compuesto de Fórmula 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.

En otra modalidad, esta invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto o compuestos de la invención como un ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas generalmente comprenden además al menos un diluyente portador, excipiente o portador farmacéuticamente aceptable (denominados colectivamente en la presente memoria descriptiva materiales portadores). Debido a su actividad inhibitoria del VHC, tales composiciones farmacéuticas poseen utilidad en el tratamiento de la hepatitis C y trastornos relacionados. En aun otra modalidad, la presente invención describe métodos para preparar composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención como un ingrediente activo. En las composiciones farmacéuticas y métodos de la presente invención, los ingredientes activos típicamente serán administrados en mezcla con materiales portadores adecuados seleccionados adecuadamente con respecto a la forma pretendida de administración, es decir, tabletas orales, cápsulas (ya sea cargadas con sólido, cargadas con semisólido o cargadas con líquido), polvos para constitución, geles orales, elíxires, granulos dispersables, jarabes, suspensiones y similares, y consistentes con las prácticas farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, para la administración oral en la forma de tabletas o cápsulas, el componente farmacológico activo puede ser combinado con cualquier portador inerte farmacéuticamente aceptable, no tóxico, oral, tal como lactosa, almidón, sacarosa, celulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, talco, manitol, alcohol etílico (formas líquidas) y similares. Asimismo, cuando se desee o sea necesario, también pueden incorporarse en la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes adecuados. Los polvos y tabletas pueden comprender entre aproximadamente 5 y aproximadamente 95 por ciento de la composición de la invención. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol y ceras. Entre los lubricantes pueden mencionarse para utilizarse en estas formas de dosificación, el ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegrantes incluyen almidón, metilcelulosa, goma de guar y similares. También pueden incluirse agentes edulcorantes y saborizantes y conservantes cuando fuese apropiado. Algunos de los términos antes señalados, básicamente desintegrantes, diluyentes, lubricantes, algutinantes y similares, son descritos con más detalle más adelante. Adicionalmente, las composiciones de la presente invención pueden ser formuladas en forma de liberación sostenida para proporcionar el índice de liberación controlada de cualquiera de uno o más de los componentes o ingredientes activos para optimizar los efectos terapéuticos, es decir, la actividad inhibitoria de VHC y similares. Las formas de dosificación adecuadas para la liberación sostenida incluyen tabletas estratificadas que contienen capas de índices de desintegración variables o matrices poliméricas de liberación controlada impregnadas con las componentes activos y conformadas en forma de tableta o cápsulas que contienen tales matrices poliméricas porosas impregnadas o encapsuladas.

Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo puede mencionarse soluciones acuosas o de agua- propilenglicol para inyecciones parenterales o adición de edulcorantes y pacificadores para soluciones orales, suspensiones y emulsiones. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, las cuales pueden estar en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable tal como un gas comprimido inerte, por ejemplo, nitrógeno. Para la preparación de supositorios, una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos tal como manteca de cacao es primero fundida, y el ingrediente activo es dispersado de manera homogénea en la misma agitando o mezclando similarmente. Luego, la mezcla homogénea fundida es vertida en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y así solidificar. También se incluyen las preparaciones en forma sólida las cuales tienen el propósito de ser convertidas, brevemente antes de su utilización, en preparaciones en forma líquida para la administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención también pueden ser administrados por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden ser incluidas en un parche transdérmico del tipo matriz o depósito de acuerdo con los convencionales en la técnica para este propósito. Los compuestos de la ¡nvención también pueden ser administrados oralmente, intravenosamente, intranasalmente o subcutáneamente. Los compuestos de la ¡nvención también pueden comprender preparaciones cuyas preparaciones están en forma de dosificación unitaria.

En tal forma, la preparación es subdividida en dosis unitarias con tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas de los componentes activos, por ejemplo, una cantidad eficaz para lograr el propósito deseado. La cantidad de la composición activa de la invención en una dosis unitaria de preparación puede variar generalmente o ajustarse entre aproximadamente 1.0 miligramo y aproximadamente 1 ,000 miligramos, preferentemente entre aproximadamente 1.0 y aproximadamente 950 miligramos, más preferentemente entre aproximadamente 1.0 y aproximadamente 500 miligramos, y típicamente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 250 miligramos, de acuerdo con la aplicación en particular. La dosis real empleada puede variar dependiendo de la edad, sexo, peso del paciente y de la gravedad de la afección que se está tratando. Tales técnicas son bien conocidas por los expertos en la técnica. Generalmente, la forma de dosificación oral humana que contiene los ingredientes activos puede ser administrada 1 o 2 veces por día.

La cantidad y frecuencia de la administración serán reguladas de acuerdo con el criterio del médico que interviene. Un régimen de dosificación diaria generalmente recomendado para la administración oral puede oscilar entre aproximadamente 1.0 miligramo y aproximadamente 1 ,000 miligramos por día, en dosis única o en dosis divididas. A continuación se describen algunos términos útiles: Cápsula - se refiere a un envase o encerramiento especial hecho de metilcelulosa, alcoholes polivinílicos, o gelatinas desnaturalizadas o almidón para sostener o contener composiciones que comprenden los ingredientes activos. Las cápsulas de coraza dura están típicamente preparadas de mezclas de gelatinas de piel porcina y hueso con resistencia al gel relativamente elevada. La cápsula misma puede contener pequeñas cantidades de tintes, agentes opacantes, plastificantes y conservantes. Tableta - se refiere a una forma de dosificación sólida comprimida o moldeada que contiene los ingredientes activos con diluyentes adecuados. La tableta puede ser preparada mediante compresión de mezclas o granulaciones obtenidas por granulación en húmedo, granulación en seco o por compactación. Gel oral - se refiere a los ingredientes activos dispersados o solubilizados en una matriz semisólida hidrofílica. Polvo para constitución se refiere a mezclas en polvo que contienen los ingredientes activos y diluyentes adecuados los cuales pueden ser suspendidos en agua o jugos.

Diluyente - se refiere a sustancias que generalmente forman la porción principal de la composición o forma de dosificación. Los diluyentes adecuados incluyen azúcares tales como lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol; almidones derivados de trigo, maíz, arroz y papa; y celulosas tales como celulosa microcristalina. La cantidad de diluyente en la composición puede oscilar entre aproximadamente 10 y aproximadamente 90% en peso de la composición íoíal, prefereníemeníe eníre aproximadameníe 25 y aproximadameníe 75%, más prefereníemente entre aproximadamente 30 y aproximadameníe 60% en peso, aun más preferentemeníe eníre aproximadamente 12 y aproximadamente 60%. Desintegraníe - se refiere a maíeriales agregados a la composición para ayudarla a desiníegrarse y liberar los medicamentos. Los desiníegraníes adecuados incluyen almidones; almidones modificados "solubles en agua fría" íales como almidón de carboximeíilo de sodio; gomas nafurales y siníéiicas lales como algarrobilla, goma karaya, guar, íragacanío y agar; derivados de celulosa íales como meíilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio; celulosas microcristalinas y celulosas microcrisíalinas enfrecruzadas tales como croscarmelosa sódica; alginalos tales como ácido algínico y alginato de sodio; arcillas tales como benfoniías; y mezclas efervescenles. La caníidad de desiníegraníe en la composición puede oscilar enfre aproximadameníe 2 y aproximadameníe 15% en peso de la composición, más preferenfemeníe eníre aproximadamenfe 4 y aproximadameníe 10% en peso.

Agluíinaníe - se refiere a sustancias que unen o "pegan" polvos entre si y los hacen cohesivos medianíe la formación de granulos, sirviendo de ese modo como el "adhesivo" en la formulación. Los agluíinanfes agregan fuerza cohesiva ya disponible en el diluyenle o ageníe de volumen. Los agluíinaníes adecuados incluyen azúcares lales como sacarosa; almidones derivados de trigo, maíz, arroz y papa; gomas naturales tales como goma de acacia, gelatina y íragacanío; derivados de algas marinas íales como ácido algínico, alginaío de sodio y alginaío de calcio y amonio; maíeriales celulósicos íales como meíilcelulosa y carboximeíilcelulosa de sodio e hidroxipropilmeíilcelulosa; polivinilpirrolidona; y maíeriales inorgánicos tales como silicato de magnesio aluminio. La cantidad de aglutinante en la composición puede oscilar entre aproximadameníe 2 y aproximadameníe 20% en peso de la composición, más prefereníemeníe eníre aproximadameníe 3 y aproximadameníe 10% en peso, aun más prefereníemeníe eníre aproximadameníe 3 y aproximadamenie 6% en peso. Lubricanle - se refiere a una susíancia agregada a la forma de dosificación para permiíir que la íableta, granulos, etc. después de haberse comprimido, se libere del molde o maíriz reduciendo la fricción o el desgasfe. Los lubricaníes adecuados incluyen esíearaíos mefálicos lales como esíearato de magnesio, estearato de calcio o estearato de potasio; ácido esteárico; ceras de alto punió de fusión; y lubricaníes hidrosolubles tales como cloruro de sodio, benzoato de sodio, aceíaío de sodio, oleaío de sodio, polieíilenglicoles y d'l-leucina. Los lubricaníes son generalmeníe agregados en el úlíimo paso aníes de la compresión, puesto que deben esíar preseníes sobre las superficies de los granulos y eníre medio de los mismos y las partes de la prensa de íableíeado. La caníidad de lubricaníe en la composición puede oscilar eníre aproximadameníe 0.2 y aproximadameníe 5% en peso de la composición, prefereníemente entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 2%, más preferentemente eníre aproximadameníe 0.3 y aproximadameníe 1.5% en peso. Ageníe del deslizamiento - maferial que eviía la aglomeración y mejora las caracíerísíicas de fluidez de las granulaciones, de modo que el flujo sea suave y uniforme. Los ageníes del deslizamiento adecuados incluyen dióxido de silicio y íalco. La canlidad de ageníe de deslizamiento en la composición puede oscilar entre aproximadamente 0.1% y aproximadamente 5% en peso de la composición íoíal, prefereníemenfe eníre aproximadameníe 0.5 y aproximadameníe 2% en peso. Ageníes colorantes - excipieníes que proporcionan coloración a la composición o a la forma de dosificación. Tales excipieníes pueden incluir lintes para alimento y tintes para alimento adsorbidos sobre un adsorbente adecuado fal como arcilla u óxido de aluminio. La cantidad del agente colorante puede variar enlre aproximadamente 0.1 y aproximadamenfe 5% en peso de la composición, preferentemente eníre aproximadameníe 0.1 y aproximadameníe 1 %. Biodisponibilidad - se refiere al índice y grado en el cual el ingrediente farmacológico acíivo o porción ferapéuíica es absorbida en la circulación sisíémica desde una forma de dosificación administrada en comparación con un paírón o control. Los métodos convencionales para preparar tableías son conocidos. Tales méíodos incluyen méíodos secos íales como compresión direcía y compresión de granulación producida por compacíación, o méíodos húmedos u oíros procedimieníos especiales. Los méíodos convencionales para preparar oirás formas para adminisíración íales como, por ejemplo, cápsulas, suposiíorios y similares son lambién bien conocidos. Oíra modalidad de la invención describe el uso de los compuesíos de la invención o composiciones farmacéuficas descritas anteriormente para el traíamiento de enfermedades tales como, por ejemplo, hepatitis C y similares. El método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención o composición farmacéutica a un paciente que tiene ese tipo de enfermedad o enfermedades y que necesita ese tipo de tratamiento. En aun otra modalidad, los compuestos de la invención pueden utilizarse para el írafamienfo del VHC en seres humanos en modalidad de monoíerapia o en una modalidad de lerapia de combinación (por ejemplo, combinación dual, combinación íriple eíc.) tal como, por ejemplo, en combinación con agentes aníivirales y/o inmunomoduladores. Ejemplos de lales agentes antivirales y/o inmunomoduladores incluyen Ribavirina (de Schering-Plough Corporation, Madison, Nueva Jersey) y Levovirin™ (de ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, California), VP 50406™ (de Viropharma, Incorporated, Exíon, Pensilvania), ISIS 14803™ (de ISIS Pharmaceuticals, Carisbad, California), Heptazyme™ (de Ribozyme Pharmaceuticals, Boulder, Colorado), VX 497™ (de Vértex Pharmaceuticals, Cambridge, Masachusets), Thymosin™ (de SciClone Pharmaceuticals, San Mateo, California), Maxamine™ (Maxim Pharmaceuticals, San Diego, California), micofenolato mofetilo (de Hoffman-LaRoche, Nuíley, Nueva Jersey), interferón (tal como, por ejemplo, interferón-alfa, conjugados de PEG-alfa interferón) y similares. Los "conjugados de PEG-alfa interferón" son moléculas de alfa interferón covalentemente unidas a una molécula de PEG. Los ejemplos de conjugados de PEG-alfa interferón incluyen interferón alfa-2a (Roferon™, de Hoffman La-Roche, Nutley, Nueva Jersey) en la forma de ¡nterferón alfa-2a pegilado (por ejemplo, como es comercializado bajo la denominación comercial Pegasys™), inlerferón alfa-2b (Intron™, de Schering-Plough Corporation) en la forma de ¡nterferón alfa-2b pegilado (por ejemplo, según es comercializado bajo la denominación comercial PEG-Intron™), interferón alfa-2c (Berofor Alpha™, de Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Alemania) o interferón de consenso según lo definido por determinación de una secuencia de consenso de ¡nterferón alfas naturales (Infergen™, de Amgen, Thousand Oaks, California). Como se indicó anteriormente, la invención también incluye a los tauíómeros, roíámeros, enanfiómeros y oíros esíereoisómeros de los compuesíos de la invención. Por lo íanío, como podrá apreciar un experto en la fécnica, algunos de los compuesíos de la invención pueden exislir en formas isoméricas adecuadas. Tales variaciones son coníempladas como esíando deníro del alcance de la invención. Oíra realización de la invención describe un método para preparar los compuesíos descriíos en la presente memoria descripíiva. Los compuestos pueden ser preparados mediante diversas técnicas conocidas en la íécnica. Los procedimieníos ilusíralivos son descriíos en los siguientes esquemas de reacción. Las ilustraciones no deberían ser iníerpreíadas como limifando el alcance de la invención la cual es definida en las reivindicaciones adjuntas. Las rutas mecánicas y esírucluras análogas alíernaíivas serán evidentes para los expertos en la técnica. Debe entenderse que si bien los siguientes esquemas ilusíraíivos describen la preparación de unos pocos compuesfos de la invención representaíivos, la susíitución adecuada de cualquiera de los dos aminoácidos naturales y no naíurales dará como resulíado la formación de los compuestos deseados en base a íal susíiiución. Se coníemplan íales variaciones como esfando deníro del alcance de la invención. Para los procedimientos descriíos a coníinuación, se uíilizan las siguientes abreviafuras: Abreviaíuras Las abreviaturas que se utilizan en las descripciones de los esquemas, preparaciones y en los ejemplos que siguen son: THF: Tetrahidrofurano DMF: N,N-D¡meíilformamida EíOAc: aceíato de eíilo AcOH: ácido acético HOOBt: 3-Hidroxi-1.2,3-benzoíriazin-4(3H)-ona EDCl: Clorhidraío de 1-(3-dimeíilaminopropil)-3-efilcarbodiimida NMM: N-Meíilmorfolina ADDP: 1.1'-(Azodicarbonil)dipiperidina DEAD: Dieíilazodicarboxilaío DIAD: Diisopropilazodicarboxilato MeOH: Meíanol EíOH: Eíanol Eí20: éíer dietílico DMSO: Dimetiisulfóxido HOBt: N-Hidroxibenzotriazol PyBrOP: Hexafluorfosfato de bromo-íris-pirrolidinofosfonio DCM: Dicloromelano DCC: 1.3-Diciclohexilcarbodiimida TEMPO: 2.2,6.6-Tef rameíil-1 -piperidiniloxi Phg: Fenilglicina Chg: Ciclohexilglicina Bn: Bencilo Bz: Bencilo Ei: Eiilo Ph: Fenilo ¡Boc: isobutoxicarbonilo iPr: isopropilo *Bu or Bu': ter-Butilo Boc: íer-Butiloxicarbonilo Cbz: Benciloxicarbonilo Cp: Ciclopeníildienilo Ts: p-toluensulfonilo Me: Metilo Ms or Mesilo: Metansulfonilo HATU: hexafluorfosfato de 0-(7-azabenzoíriazol-1-il)-1.1 ,3.3-tetra metil uronio DMAP: 4-N,N-Dimetilaminopiridina Bop: Benzotriazol-1 -il-oxi-tris(dimetilamino)hexafluorfosfato PCC: clorocromato de piridinio DIBAL-H: hidruro de diisopropilaluminio temperaíura ambiente o TA: Temperatura ambiente cuant.: Rendimiento cuantitativo h o hr: hora min: minuto TFA: ácido trifluoracéíico ESQUEMAS GENERALES PARA LA PREPARACIÓN DE COMPUESTOS OBJETIVOS Los compuesfos de la presenfe invención fueron sintetizados utilizando los esquemas generales (Métodos A-E) descriíos a coníinuación.

Método A La desproíección de la funcionalidad N-Boc de 1.01 bajo condiciones acidas proporcionó la sal clorhidraío 1.02 la cual fue posteriormente acoplada con N-Boc-ter-leucina bajo meíodología de acoplamiento peptídico para dar 1.03. La desprotección de N-Boc seguida por trafamienío con isocianaío apropiado dio la urea 1.05. La hidrólisis del ésíer meíílico proporcionó el ácido 1.06. El acoplamienío pepíídico del ácido 1.06 con la porción amida primaria P-i-P' apropiada dio la hidroxilamida 1.07. La oxidación (Moffatt o proceso relacionado - T.T.Tidwell, Synthesis, 1990, 857; o peryodinano de Dess-Martin (J. Org. Chem., 1983, 48, 4155) dio como resulíado el compuesío objeíivo 1.08. 1.08 Método B El acoplamiento peptídico del ácido 1.06 con la porción amida secundaria P P' apropiada dio la hidroxilamida 1.09. La oxidación (Moffatí o Dess-Martin's) dio como resullado el compuesío objetivo 1.10.

Método C En oíra variación, el acoplamiento pepíídico del N-Boc-P2-P3-ácido 1.17 con la porción amida P P' apropiada dio la hidroxilamida 1.11. La oxidación (Moffaíí o Dess-Maríin's) dio como resulíado la ceíoamida 1.12. La desprofección de la funcionalidad N-Boc dio la sal clorhidrato 1.13. El tratamiento con un isocianato adecuado (o equivalente de isocianaío) dio como resulíado el compuesío objelivo 1.14.

Método D En aun oíra variación, la sal clorhidraío 1.13 fue convertida en el carbamaío de 4-niírofenilo 1.15 medianie reacción con el cloroformiafo de 4-niírofenilo. El traíamiento posterior con una amina (o sal clorhidrato de amina) de elección proporcionó el compuesto objeíivo 1.14.

Método E En aun otra variación, la sal clorhidrato dipepíídico 1.03 fue convertida en el carbamaío de 4-nitrofenilo según lo descrito anteriormente. El tratamiento con una amina (o sal clorhidrato de amina) de elección proporción el derivado de urea 1.05. La hidrólisis y posterior elaboración según lo descrito en los Métodos A/B proporcionaron los compuestos objetivos 1.14. preparación de los intermediarios Preparación de los Intermediarios 10.11 y 10.12: Paso 1 .01 10 02 Una solución agitada de cetimina 10.01 (50 g, 187.1 mmoles) bajo N2 en THF seco (400 ml) se enfrió hasta -78 °C y se trató con solución 1 M de K-lBuO (220 ml, 1.15 equiv.) en THF. LA mezcla de reacción se calentó hasta 0 °C y se agitó duraníe 1 h y se íraíó con bromomeíilciclobuíano (28 ml, 249 mmoles). La mezcla de reacción se agiíó a íemperalura ambieníe duraníe 48 h y se conceníró in vacuo. El residuo se disolvió en Et20 (300 ml) y se trató con HCl ac. (2 M, 300 ml) La solución resullaníe se agiíó a temperatura ambiente duraníe 5 h y se extrajo con Et20 (1 L). La capa acuosa se basificó hasla pH -12-14 con NaOH (50 % ac.) y se exírajo con CH2CI2 (3x300 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ), se fillraron y se concentraron para dar la amina pura (10.02, 18 g) en forma de un aceite incoloro.

Paso 2 O n H2NyA)C2H5 ^ BocHN. 1 OH 10.02 10.03 Una solución de la amina 10.02 (18 g, 105.2 mmoles) a 0 °C en CH2CI2 (350 ml) se írató con di-fer-buíildicarbonaío (23 g, 105.4 mmoles) y se agitó a temperaíura ambieníe durante 12 h. Después de compleíarse la reacción (TLC), la mezcla de reacción se conceníró in vacuo y el residuo se disolvió en THF/H20 (200 ml, 1 :1) y se trató con LiOH«H20 (6.5 g, 158.5 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente duraníe 3 h. La mezcla de reacción se conceníró y la capa acuosa básica se exfrajo con Eí20. La capa acuosa se acidificó con HCl conc. hasía pH~1-2 y se exírajo con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ), se filíraron, y conceníraron in vacuo para dar 10.03 en forma de un aceite incoloro viscoso el cual se utilizó para el siguieníe paso sin más purificación.

Paso 3 .03 10.04 Una solución del ácido 10.03 (15.0 g, 62 mmoles) en CH2CI2 (250 ml) se íraló con reacíivo BOP (41.1 g, 93 mmoles), N-meíilmorfolina (27 ml), clorhidrato de N.O-dimelilhidroxilamina (9.07 g, 93 mmoles) y se agitó duraníe la noche a íemperafura ambieníe. La mezcla de reacción se diluyó con HCl ac. 1 N (250 ml), y las capas se separaron y la capa acuosa se exfrajo con CH2CI2 (3x300 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ), se filíraron y conceníraron in vacuo y se purificaron mediante cromaíografía (Si02, EtOAc/Hex 2:3) para dar la amida 10.04 (15.0 g) en forma de un sólido incoloro.

Paso 4 .04 10.05 Una solución de la amida 10.04 (15 g, 52.1 mmoles) en THF seco (200 ml) se trató por goteo con una solución de LiAIH (1 M, 93 ml, 93 mmoles) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperalura ambiente durante 1 h y se templó cuidadosamente a 0 °C con una solución de KHS0 (10% ac.) y se agitó durante 0.5 h. La mezcla de reacción se diluyó con HCl ac. (1 M, 150 ml) y se extrajo con CH2CI2 (3x200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl ac. (1 M), NaHC03 saturado, salmuera y se secaron (MgS0 ). LA mezcla se filtró y concentró in vacuo para proporcionar 10.05 en forma de un aceite incoloro viscoso (14 g).

Paso 5 .05 10.06 Una solución del aldehido 10.05 (14 g, 61.6 mmoles) en CH2CI2 (50 ml), se írafó con Eí3N (10.73 ml, 74.4 mmoles), y cianohidrina de acetona (10.86 g, 127.57 mmoles) y se agitó a íemperaíura ambiente durante 24 hrs. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se diluyó con HCl ac. (1 M, 200 ml) y se extrajo en CH2CI2 (3x200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20, salmuera, se secaron (MgS04), filtraron, concentraron in vacuo y se purificaron medianíe cromaíografía (Si02, EíOAc/Hex 1 :4) para proporcionar 10.06 (10.3 g) como un líquido incoloro Paso 6 OCH3 .06 10.07 Se trató metanol saíurado con HCl*, preparado mediante burbujeo de gas de HCl a través de CH3OH (700 ml) a 0°C, con la cianohidrina 10.06 y se calentó hasía reflujo duranle 24 h. La reacción se conceníró in vacuo para proporcionar 10.07, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación. * Alíernaíivamenfe también puede utilizarse HCl 6M preparado mediante la adición de AcCl para secar el metanol.

Paso 7 .07 10.08 Una solución del clorhidraío de amina 10.07 en CH2CI2 (200 ml) se írató con Eí3N (45.0 ml, 315 mmoles) y Boc20 (45.7g, 209 mmoles) a -78 °C. Luego, la mezcla de reacción se agiíó a íemperaíura ambieníe duraníe la noche y se diluyó con HCl (2 M, 200 ml) y se extrajo en CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) se filtraron y concentraron in vacuo y se purificaron mediante cromaíografía (EíOAc/Hex 1 :4) para proporcionar el hidroxiésfer 10.08.

Paso 8. OH OH BocHN .OCH, BocHN, ?)H O O .08 10.09 Una solución del ésfer metílico 10.08 (3g, 10.5 mmoles) en THF/H20 (1 :1 ) se trató con LiOH»H20 (645 mg, 15.75 mmoles) y se agiíó a íemperaíura ambieníe duraníe 2 h. La mezcla de reacción se acidificó con HCl ac. (1 M, 15 ml) y se concenlró in vacuo. El residuo se secó al vacío para dar .09 con rendimienío cuaníiíativo.

Paso 9 .09 10.10 Una solución del ácido 10.09 (de lo que antecede) en CH2CI2 (50 ml) y DMF (25 ml) se trató con NH4CI (2.94 g, 55.5 mmoles), EDCl (3.15 g, 16.5 mmoles), HOOBt (2.69 g, 16.5 mmoles), y NMM (4.4 g, 44 mmoles). La mezcla de reacción se agiíó a íemperaíura ambieníe duraníe 3 d. Los solventes se eliminaron bajo vacío y el residuo se diluyó con HCl ac. (250 ml) y se exlrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 ac. sal., se secaron (MgS04) se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener 10.10, el cual se utilizó como estaba en los siguieníes pasos. (Alternativamente 10.10 también puede obtenerse direcíameníe medianíe la reacción de 10.06 (4.5 g, 17.7 mmoles) con H202 ac. (10 ml), L¡OH»H20 (820 mg, 20.8 mmoles) a 0°C en 50 ml de CH3OH duraníe 0.5 h.) Paso 10 .10 10-1 1 Una solución de 10.10 obtenido en el paso previo se disolvió en HCl 4 N en dioxano y se agiíó a femperaíura ambieníe duraníe 2 h. La mezcla de reacción se conceníró in vacuo para dar el iníermediario 10.11 como un sólido, el cual se uíilizó sin más purificación.

Paso 11 .09 10-12 El intermediario requerido 10.12 fue obtenido a partir del compuesto 10.09 utilizando esencialmeníe los procedimientos antes descritos en los Pasos 9, 10 con reactivos apropiados.

Preparación del Intermediario 11.01 Paso 1 A una solución de 4-pentin-1-ol, 11.02 (4.15 g; Aldrich) se agregó Peryodinano de Dess-Martin (30.25g; Aldrich) y la mezcla resulíaníe se agitó durante 45 min. aníes de la adición de (ler-Buíoxicarbonilmeíilen)írifenilfosforano (26.75 g; Aldrich). La reacción oscura resulíaníe se agiíó duraníe la noche, se diluyó con EfOAc), se lavó con sulfilo de sodio ac, NaHC03 ac. sai., agua, salmuera y se secó. Los voláíiles fueron eliminados bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando 1 % ElOAc en hexanos como eluyente para dar el compuesto deseado, 11.03 (3.92g). Algunas fracciones impuras también fueron obtenidas aunque dejadas de lado en este momenío.

Paso 2 Uíilizando el alqueno 11.03 (1.9 g) en n-propanol (20 ml; Aldrich)), bencil carbamato (4.95 g; Aldrich) en n-propanol (40 ml), NaOH (1.29 g) en agua (79 ml), hipoclorito de ter-buíilo (3.7 ml), (DHQ)2PHAL (0.423 g; Aldrich)) en n-propanol (37.5 ml), y osmato de potasio:deshidrato (0.1544 g; Aldrich) y el procedimiento expuesto en Angew. Chem. Int. Ed. Engi (1998), 35, (23/24), pp. 2813-7. dio un producto crudo el cual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc:Hexanos (1 :5) para dar el aminoalcohol deseado 11.04 (1.37g, 37%) en forma de un sólido blanco.

Paso 3 Al ésíer 11.04 (0.700 g) se agregó HCl 4M en dioxano (20 ml; Aldrich) y la mezcla resulíaníe se dejó reposar a temperalura ambiente durante la noche. Los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida para dar el ácido 11.05 (0.621 g) en forma de un sólido blanco.

Paso 4 El reactivo BOP (3.65 g; Sigma) seguido por írietilamina (3.45 ml) fueron agregados hasta una solución de diclorometano (20 ml) del ácido carboxílico 11.05 (2.00 g) y alilamina (0.616 ml) a íemperaíura ambieníe y la mezcla resulíaníe se agiíó duraníe la noche. La mezcla de reacción se repartió eníre EíOAc y 10%o HCl ac. La fase orgánica se separó, se lavó con bicarbonaío de sodio ac. sai., agua, se secaron (sulfaío de magnesio). El producto de reacción crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice uíilizando (EíOAc:Hexanos; 70:30) como eluyeníe para proporcionar la amida deseada 11.01 (1.73 g) en forma de un aceite amarillo viscoso.

Preparación de los Intermediarios 12.03 y 12.04 Paso 1 12.01 12.02 El compuesío 12.01 fue convertido en el maíerial requerido 12.02 utilizando esencialmente los procedimientos descritos para el Intermediario 10.11 , Pasos 3-8.

Paso 2 12.02 12JJ3 El compuesto 12.02 fue convertido en el intermediario requerido 12.03 uíilizando esencialmente los procedimienfos descritos para el Intermediario 10.11 , Pasos 9, 10.

Paso 3 12.02 12.04 El compuesío 12.02 fue convertido en el intermediario requerido 12.03 uíilizando esencialmente los procedimieníos descritos para el Intermediario 10.12, Paso 11.

Preparación del Intermediario 13.01 Paso 1 13.03 A una solución agiíada de 1-niírobuíano, 13.02 (16.5 g, 0.16 moles) y ácido glioxílico en H2O (28.1 g, 0.305 moles) y MeOH (122 ml) a 0°C-5°C, se agregó por goteo trieíilamina (93 ml, 0.667 moles) durante 2 hrs. La solución se calentó hasía temperaíura ambieníe, se agiíó duraníe la noche y se conceníró hasta sequedad para dar un aceite. Luego, el aceite se disolvió en H2O y se acidificó hasta pH =1 con 10% HCl, seguido por exíracción con EíOAc. La solución orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filiró y se concenlró hasía sequedad para dar el producío 13.03 (28.1 g, rendimienío 99%).

Paso 2 13.03 13.04 A una solución agiíada del compuesío 13.03 (240 g, 1.35 moles) en ácido acélico (1.25 I) se agregó 10% Pd/C (37 g). La solución resulfante se hidrogenó a 401.2 kPa (4.148 kgf/cm22) duraníe 3 hrs y luego a 408 kPa (4.218 kgf/cm2) duranfe la noche. Luego, el ácido acéíico se evaporó y se azeoíropizó 3 veces con íolueno, luego se trituró con MeOH y éter. La solución luego se filtró y se azeoíropizó dos veces con folueno para dar 13.04 en forma de un sólido blancuzco (131 g, 0.891 moles, 66%).

Paso 3 13.04 13.05 A una solución agiíada del aminoácido 13.04 (2.0 g, 13.6 mmoles) en dioxano (10 ml) y H2O (5 ml) a 0°C, se agregó solución NaOH 1 N (4.3 ml, 14.0 mmoles). La solución resulíaníe se agitó durante 10 minuíos, seguido por adición de di-f-buíildicarbonalo (0.110 g, 14.0 mmoles) y se agifó a 0°C duraníe 15 minutos. Luego, la solución se caleníó hasía íemperaíura ambieníe, se agiíó duraníe 45 minufos y se maníuvo en el refrigerador durante la noche y se concentró hasía sequedad para dar un maferial crudo. A la solución de esíe maíerial crudo en EíOAc (100 ml) y hielo, se agregó KHSO4 (3.36 g) y H2O (32 mi) y se agiíó durante 4-6 minutos. Luego, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con EíOAc y la capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron hasta sequedad para dar el producto 13.05 en forma de una goma clara (3.0 g, rendimiento 89%).

Paso 4 13.05 13.01 El compuesto 13.05 fue convertido en el iníermediario requerido 13.01 ufilizando esencialmeníe los procedimieníos descritos para el Intermediario 10.12, Paso 11.

Preparación del Intermediario 14.01 Paso 1 El compuesío 14.02 fue convertido en el maíerial requerido 14.03 utilizando esencialmente los procedimienfos descriíos para el Intermediario 13.01 , Pasos 1-3.

Paso 2 El compuesto 14.03 fue convertido en el intermediario requerido 14.01 utilizando esencialmente los procedimientos descritos para el Intermediario 10.12, Paso 11.

Preparación del Intermediario 15.01 Paso 1 - ~*CF3 ^ 02N ^^ F3 15.02 15.03 A una suspensión de nitrito de plata (9 g, 58.5 mmoles) en éter dietílico (25 ml) a 0°C se agregó una solución de 4-yodo-1 ,1 ,1-trifluorbulano, .02 (10 g, 42.0 mmoles) en éter dietílico (25 ml) lentamente a través de un embudo de adición (aprox. 15 min). La mezcla resulíante se agiíó vigorosameníe a 0°C y se caleníó hasla temperaíura ambiente. Después de 50 h, el material sólido se separó por filtración a través de una almohadilla de celite. La solución de éter dietílico resultaníe se concentró in vacuo para dar .03 como un aceite incoloro, el cual se utilizó sin más purificación.

Paso 2 El compuesto 15.03 fue convertido en el material requerido 15.04 utilizando esencialmente los procedimientos descritos para el Intermediario 13.01 , Pasos 1-3.

Paso 3 .04 15.01 El compuesto 15.04 fue convertido al intermediario requerido 15.01 utilizando esencialmente los procedimientos descritos para el Intermediario 10.12, Paso 11.

Preparación de Intermediario 16.01 16.02 16.01 El ácido 16.02 (Winkler, D.; Burger, K., Synthesis, 1996, 1419) es procesado según lo antes descrito (Preparación de Intermediario 10.12) para dar el intermediario esperado 16.01.

Preparación de Intermediario 20.01 .01 El aminoésler 20.01 se preparó siguiendo el Méíodo de R. Zhang y J. S. Madalengoilia (J. Org. Chem. 1999, 64, 330), con la excepción de que el grupo Boc fue disociado medianíe la reacción del HCl meíanólico aminoácido protegido con Boc (HCl 4M en dioxano íambién se empleó para la desproíección). En una variación de la síníesis reportada, el iluro de sulfonio fue reemplazado con el iluro de fosfonio correspondieníe.

Preparación de Intermediario 20.04 Paso 1 BocH Una solución del aminoácido comercial Boc-Chg-OH, 20.02 (Senn chemicals, 6.64 g, 24.1 mmoles) y clorhidraío de amina 20.01 (4.5 g, 22 mmoles) en CH2CI2 (100 ml) a 0 °C se íraíó con reacíivo BOP y se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, luego se diluyó con HCl 1 M ac. y se exírajo en ElOAc (3x200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 sat. (200 ml), se secaron (MgS0 ), se filtraron y concentraron in vacuo, y se cromatografiaron (Si02, EíOAc/Hex 3:7) para obíener 20.03 (6.0 g) en forma de un sólido incoloro.

Paso 2 .03 20.04 Una solución del ésíer mefílico 20.03 (4.0 g, 9.79 mmoles) en THF/H20 (1 :1 ) se írató con LiOH»H20 (401 mg, 9.79 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se acidificó con HCl ac. y se concentró ¡n vacuo para obtener el iníermediario requerido, ácido libre 20.04.

Preparación de Intermediario 20.08 Paso 1 BocH Una solución de Boc-íer-Leu 20.05 (Fluka, 5.0 g 21.6 mmoles) en CH2CI2/DMF seco (50 ml, 1 :1 ) se enfrió a 0 °C y se trató con la sal amina 20.01 (5.3 g, 25.7 mmoles), NMM (6.5 g, 64.8 mmoles) y reactivo BOP (11.6 g, 25.7 mmoles). La reacción se agitó a temperalura ambiente durante 24 h, se diluyó con HCl ac. (1 M) y se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl (ac, 1 M), NaHC03 sai, salmuera, se secaron (MgS0 ), se filtraron y concentraron in vacuo y se purificaron mediante cromatografía (Si02, Acetona/Hexano 1 :5) para proporcionar 20.06 en forma de un sólido incoloro.

Paso 2 .06 20.07 Una solución del éster metílico 20.06 (4.0 g, 10.46 mmoles) se disolvió en HCl 4 M en dioxano y se agitó a temperalura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para obtener la sal clorhidrato de amina, 20.07 el cual se utilizó sin purificación.

Paso 3 .07 20.08 Una solución de la sal de amina 20.07 (840 mg, 2.64 mmoles) en THF (14 ml)/acetonitrilo (2 ml) se enfrió a 0°C. Se agregó 4-nitrofenilcloroformato (800 mg, 3.96 mmoles) seguido por piridina (0.64 ml, 7.92 mmoles). La reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente durante 3 horas cuando la TLC indicó la conclusión de la reacción. Se agregó éter dietílico (50 ml) y el precipitado resultaníe se separó por filtración. El filtrado se lavó con solución de cloruro de amonio saturado (1 x), salmuera (1 x), se secó (Na2S04) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash uíilizando 20/80 EíOAc/hexanos lo cual proporcionó 1.15 g del intermediario requerido 20.08.

Preparación de Intermediario 21.01 Paso 1 21.02 21.03 A una solución agiíada de ?/-Boc-3.4-deshidroprolina 21.02 (5.0 g, 23.5 mmoles), dicarbonaío de di-fer-bufilo (7.5 g, 34.4 mmoles), y 4-N,N-dimeíilaminopiridina (0.40 g, 3.33 mmoles) en aceíoniírilo (100 ml) a íemperafura ambiente se agregó trieíilamina (5.0 ml, 35.6 mmoles). La solución resulíaníe se agitó a esta temperafura duraníe 18 h antes de concentrarla in vacuo. El residuo marrón oscuro se purificó mediante cromatografía en columna flash eluyendo con 10-25% EtOAc/hexano para dar el producto 21.03 en forma de un aceite amarillo pálido (5.29 g, 84%).

Paso 2 21.03 21.04 A una solución agiíada del derivado de deshidroprolina 21.03 (10.1 g, 37.4 mmoles), cloruro de bencilírieíilamonio (1.60 g, 7.02 mmoles) en cloroformo (120 ml) a temperatura ambiente se agregó hidróxido de sodio acuoso 50% (120 g). Después de agiíar vigorosamente a esta temperaíura duraníe 24 h, la mezcla oscura se diluyó con CH2CI2 (200 ml) y éíer dieíílico (600 ml). Después de que las capas se separaron, la solución acuosa se exírajo con CH2CI2/Eí2O (1 :2, 3x600 ml). La solución orgánica se secó (MgS?4) y se conceníró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash uíilizando 5-20% EíOAc/hexano para dar 9.34 g (71%) de 21.04 en forma de un sólido blancuzco.

Paso 3 21 04 21.05 La solución de 21.04 (9.34 g, 26.5 mmoles) en CH2CI2 (25 ml) y CF3C02H (50 ml) se agiíó a íemperafura ambieníe durante 4.5 horas antes de su concentración in vacuo para dar un residuo marrón, 21.05 el cual se utilizó en el Paso 4 sin más purificación.

Paso 4 a^ci aVCI A H o2„ Cr'COlH " Q H -co2Y' 21.05 21.01 Se agregó ácido clorhídrico concentrado (4.5 ml) a una solución del residuo 21.05 del Paso 3 en metanol (70 ml) y la mezcla resulíante se calentó hasta 65°C en un baño de aceite. Después de 18 h, la mezcla se concentró in vacuo para dar un aceite marrón 21.01 , el cual se utilizó sin más purificación.

Preparación del Intermediario 22.01 Paso 1 22J02 22-ü3 Se agregó bis(trimeíilsilil)amida de poíasio (158 ml de una solución 0.5M en íolueno; 79 mmoles) a una suspensión agitada de bromuro de ciclopropiltrifenil-fosfonio (33.12 g; 86.4 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (130 ml) y la mezcla naranja resulíaníe se agiíó bajo una aímósfera de niírógeno a temperatura ambiente duraníe un período de 1 h., aníes de la adición del aldehido 22.02 (9.68 g; 42.2 mmoles) en THF (8 ml). Luego, la reacción se llevó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante un período de 2 h. Después de enfriamiento, se agregaron metanol, éter dietílico y sal Rochelles. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó y concentró bajo presión reducida. El producío de reacción crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice uíilizando EíOAc-hexano (1 :99) a EtOAc-hexano (5:95) para proporcionar el alqueno 22.03 (8.47g) en forma de un aceite amarillo.

Paso 2 22.03 22 O4 Una solución de HCl 1 M en MeOH/MeOAc se preparó agregando 14.2 ml de cloruro de acetilo por goteo en metanol frío y diluyendo la solución resultaníe hasta 200 ml a temperatura ambiente. El carbamato 22.03 (9.49 g; 37.5 mmoles) se disolvió en mefanol (12 ml) y se agregó hasía HCl 1 M en MeOH/MeOAc (150 ml) mienlras se enfriaba en un baño de hielo. La mezcla resullaníe se maníuvo a esía íemperaíura duraníe 1 h, luego el baño de hielo se eliminó y la agiíación coníinuó duraníe la noche a temperalura ambiente. Los voláíiles fueron eliminados bajo presión reducida para proporcionar un aceite amarillo el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación. El aceiíe amarillo se disolvió en una mezcla de THF (30 ml) y MeOH (20 ml) y se írató con trietilamina (15 ml; 108 mmoles) hasta que la solución era de pH=9-10. Después de colocación en un baño de hielo, la mezcla se trató con N-Boc-Gly-OSu (11.22g; 41 mmoles). El baño de hielo se retiró y la reacción se agitó a íemperatura ambiente durante 1 h. Los voláíiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice ulilizando metanol (1-3%) en diclorometano proporcionando la amida deseada 22.04 (9.09 g). Paso 3 22.04 22 O5 El alcohol 22.04 (9.09 g; 33.6 mmoles) se disolvió en acetona (118.5 ml) y se íraló con 2.2-dimeíoxipropano (37.4 ml; 304 mmoles) y BF3:Et20 (0.32 ml; 2.6 mmoles) y la mezcla resullaníe se agitó a temperaíura ambieníe duranfe un período de 5.5 h. La solución de reacción se írató con unas pocas gotas de trielilamina y los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice uíilizando 5-25% EíOAc en hexanos para, proporcionar el N,0-acetal 22.05 (8.85 g). Paso 4 El carbamaío 22.05 (8.81 g; 28.4 mmoles) se disolvió en acetonifriio (45 ml) y la solución se enfrió hasía -40°C bajo una aímósfera de niírógeno. Se agregaron piridina (6.9 ml; 85.3 mmoles) seguido por teírafluorboraío de nitrosio (6.63 g; 56.8 mmoles) y la mezcla de reacción resulíante se maníuvo por debajo de 0°C hasta que la TLC indicó que no había más maíerial de partida (aprox. 2.25 h.). Se agregó pirrolidina (20 ml; 240 mmoles) y el baño de enfriamiento se reíiró y se conlinuó la agiíación a temperaíura ambieníe duraníe 1 h. y luego los voláíiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se pasó rápidamente a íravés de una almohadilla de gel de sílice para proporcionar un aceife amarillo. El aceite amarillo se disolvió en benceno anhidro (220 ml) y se agregó acetaío de paladio (0.317 g; 1.41 mmoles) antes de calentar la mezcla resultaníe a reflujo, bajo una aímósfera de nitrógeno durante un período de 1.5 h. Después de enfriamiento, los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida y el residuo oscuro se purificó medianíe cromaíografía en columna sobre gel de sílice uíilizando ElOAc-hexano (1 :4) para proporcionar el I) la írans- pirrolidinona 22.06 (1.94g) seguido por ii) la cis-pirrolidinona 22.07 (1.97 9).

Paso 5 El HCl 1 M recientemente preparado en MeOAc/MeOH (10 ml; según lo descrito aníeriormente) fue agregado al N.O-acetal 22.06 y se agiíó a temperaíura ambieníe duraníe 1 . El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando 0-4%MeOH en diclorometano como eluyente para proporcionar el alcohol deseado 22.08 (1.42 g), un aceiíe amarillo.

Paso 6 A una solución de la laclama 22.08 (1.29 g; 8.44 mmoles) en íetrahidrofurano anhidro (55 ml) se agregó hidruro de litio y aluminio (2.40 g; 63.2 mmoles) y la mezcla resulíanle se llevó a reflujo duranle 8 h. Después de enfriamiento, se agregó agua, seguido por NaOH ac. 15% y la mezcla resultante se filtró a través de celite y el sólido se lavó completamente con THF y MeOH. El solveníe se eliminó bajo presión reducida y el residuo se redisolvió en diclorometano, se secó y concentró bajo presión reducida para proporcionar la pirrolidina, uíilizada sin purificación. Se agregó la base Hunigs (4.5 ml; 25.8 mmoles) a una mezcla de N-Boc-L-íer-Leu-OH (1.76 g; 7.6 mmoles). La pirrolidina cruda y HATU (2.89 g; 7.6 mmoles) en diclorometano anhidro (50 ml) a -60°C, bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción resultante se dejó llegar a temperaíura ambiente lentamente, durante la noche. Se agregó EtOAc y la solución amarilla se lavó con HCl ac. dil., bicarbonato de sodio ac. sai., agua y salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc:hexanos (1 :3) para dar la amida deseada 22.09 (2.00 g).

Paso 7 El alcohol 22.09 (2.00 g; 5.67mmoles) se disolvió en acetona (116 ml) y se enfrió en un baño de hielo durante.10 min., esta solución fue luego agregada a un reactivo Jones enfriado (14.2ml; aprox 2 mmoles/ml) y la mezcla resultaníe se agiíó a 5°C duraníe 0.5 h y el baño de enfriamiento fue retirado. La reacción se agitó duraníe 2 horas adicionales, a temperaíura ambieníe, antes del agregado a sulfato de sodio (28.54 g), celite (15g) en EtOAc (100ml). Se agregó isopropanol (15 ml) después de 1 min y luego se agitó durante 10 min. más y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida, proporcionando un aceiíe marrón el cual se disolvió en EíOAc. Esta solución se lavó con agua, ácido cítrico ac. al 3%, salmuera, se secó y concentró para proporcionar el ácido carboxílico deseado 22.01 (1.64 g) en forma de un sólido blanco.

Preparación de Intermediario 23.01 Paso 1 A la mezcla del ésíer 23.02 (6.0 g) y tamiz molecular (5.2 g) en cloruro de metileno anhidro (35 ml) se agregó pirrolidina (5.7 ml, 66.36 mmoles). La suspensión marrón resultante se agitó a temperatura ambiente bajo N2 duraníe 24 h, se filtró y se lavó con CH3CN anhidro. El filtrado combinado se concentró para proporcionar el producío deseado, 23.03.

Paso 2 A una solución del producto 23.03 del Paso precedente en CH3CN (35 ml) se agregó K2C03 anhidro, cloruro de meíalilo (2.77 g, 30.5 mmoles), Nal (1.07 g, 6.7 mmoles). La suspensión resulíanle se agifó a temperalura ambiente bajo N2 duraníe 24 h. Se agregaron 50 ml de agua enfriada con hielo seguido por una solución KHS04 2N hasta que el pH fue de 1. Se agregó EtOAc (100 ml) y la mezcla se agitó durante 0.75 h. La capa orgánica combinada se recogió y se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, y se evaporó para proporcionar el producto deseado, 23.04.

Paso 3 El produelo 23.04 del Paso precedente (2.7 g, 8.16 mmoles) se disolvió en dioxano (20 ml) y se trató con LiOH 1 N recientemente preparado (9 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 20 h. La mezcla de reacción se absorbió en EíOAc y se lavó con H20. La fase acuosa combinada se enfrió hasla 0°C y se acidificó hasta pH 1.65 utilizando HCl 1 N. La mezcla turbia se extrajo con ElOAc (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 , y se concentró para dar el ácido deseado, 23.05 (3.40 g).

Paso 4 A una suspensión de NaBH(OAc)3 (3.93g, 18.5 mmoles) en CH2CI2 (55 ml) se agregó una solución del producto 23.05 del Paso precedente en CH2CI2 anhidro (20 ml) y ácido acético (2 ml). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se agregó agua enfriada con hielo (100 ml) a la suspensión y se agitó durante 1/2 hr. La capa orgánica se separó, se filtró, se secó y se evaporó para proporcionar el producto deseado, 23.06.

A una solución del producto 23.06 del paso precedente (1.9 g) en MeOH (40 mi) se trató con exceso de solución de CH2N2 / Et20 y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad para proporcionar un residuo crudo. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc / hexano para dar 1.07 g del producto deseado puro, 23.07.

Paso 6 A una solución del producío 23.07 del paso precedenfe (1.36 g) en CH2CI2 anhidro (40 ml) se íraíó con BF3. Me20 (0.7 ml). La mezcla de reacción se agiíó a íemperaíura ambieníe duraníe 20 h y se íempló con NaHC03 sai. (30 mi) y se agifó duraníe 1/2 hr. La capa orgánica se separó y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 , se conceníró para dar el residuo crudo. El residuo se cromaíografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc / hexano para dar 0.88 g del compuesto deseado, 23.08.

Paso 7 A una solución del producto 23.08 (0.92 g) del paso precedente en MeOH (30 ml) se agregó Pd/C al 10 % (0.16 g) a íemperalura ambiente y se hidrogenó a temperatura ambiente bajo presión de 1 aim. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h y se concentró hasta sequedad para proporcionar el compuesto deseado, 23.01.

Preparación del Intermediario 50.01 Paso 1 50.02 50.03 A una solución de 50.02 (15 g) en MeOH (150 ml) se agregó HCl conc. (3-4 ml) y la mezcla se llevó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperaíura ambiente y se concentró. El residuo se absorbió en éter diefílico (250 ml) y se lavó con solución de bicarbonaío de sodio saíurado frío y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2S0 ) y se concentró para dar el éster melílico 50.03 (12.98 g) el cual se utilizó más adelante sin más purificación.

Paso 2 50.03 50.04 El ésíer meíílico 50.03 de lo que antecede se disolvió en cloruro de metileno (100 ml) y se enfrió hasta -78°C, bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó por goteo DIBAL (solución 1.0 M en cloruro de metileno, 200 ml) durante un período de 2 h. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y se agregó por goteo MeOH (5-8 ml). Una solución de tartraío de potasio sódico al 10% acuoso (200 ml) se agregó lentamente con agitación. Se diluyó con cloruro de metileno (100 ml) y la capa orgánica se separó (junto con algo de precipiíado blanco). La capa orgánica se lavó con HCl 1 N (250 ml), salmuera (200 ml), se secó (Na2S0 ) y se concenfró para proporcionar el alcohol 50.04 (11.00 g) en forma de un aceite claro.

Paso 3 50.04 50.05 El alcohol 50.04 de lo que antecede se disolvió en cloruro de meíileno (400 ml) y se enfrió hasla 0°C bajo afmósfera de nitrógeno. Se agregó PCC (22.2 g) en porciones y la mezcla de reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente duraníe 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con éter dieíílico (500 ml) y se filfró a fravés de una almohadilla de celiíe. El filtrado se concentró y el residuo se absorbió en éter dielílico (500 ml). Esío se hizo pasar a íravés de una almohadilla de gel de sílice y el filtrado se concentró para proporcionar el aldehido 50.05 el cual se utilizó más adelante sin más purificación.

Paso 4 50.01 El aldehido 50.05 de lo que antecede fue convertido en el maíerial deseado 50.01 uíilizando esencialmeníe el méíodo de Chakraborty et. al (Tetrahedron, 1995, 51 (33), 9179-90).

Preparación del Intermediario 51.01 51.02 51.01 El iníermediario requerido 51.01 fue obtenido del aldehido 51.02 utilizando el procedimiento descrito en la bibliografía (T. K. Chakraborty et al., Tetrahedron, 1995, 51 (33), 9179-90).

Preparación del compuesío 5000: 5000 " A una solución agiíada de ?/-Boc-(S)-valinol 5000a (10.0 g, 49.2 mmoles), ftalimida (7.40 g, 50.3 mmoles) y írifenilfosfina (13.0 g, 49.6 mmoles) en THF anhidro (100 ml) a 0°C se agregó diisopropilazodicarboxilato (DIAD, 9.8 ml, 49.4 mmoles). Luego, la solución resulíante se agiíó a íemperaíura ambieníe duranfe 18 h antes de su concentración hasta sequedad. El residuo se disolvió en CH2CI2 y se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (10-40% EtOAc en hexanos) para dar el producto 5000b.

Paso 2 A una solución agiíada de 5000b (8.8 g, 26.5 mmoles) en melanol (100 ml) a íemperafura ambiente se agregó monohidraío de hidrazina (1.4 ml, 28.8 mmoles) y la solución resullaníe se agitó a temperafura ambiente duraníe 18 h. Se agregó monohidrato de hidrazina adicional (0.5 ml, 10.3 mmoles) y la mezcla se llevó a reflujo y se agitó duraníe 4 h aníes de enfriarla hasía íemperatura ambiente. El precipiíado se separó por filfración y la solución se conceníró hasía sequedad. El residuo se disolvió en CH2CI2 y el precipiíado se filíró nuevameníe. Después de la conceníración, se obíuvo un aceiíe amarillo (8.0 g, cuant.).

Paso 3 5000c 5000d A una solución de 5000c (1.0 g, 4.94 mmoles) en CH2CI2 (100 ml) a -30°C en un baño de acetona se agregó cloruro de 3-cloropropilsulfonilo (0.60 ml, 4.93 mmoles) y trieíilamina (1.10 ml, 7.89 mmoles). La solución resulíaníe se caleníó hasía íemperaíura ambiente junto con el baño y se agitó durante 18 h. Se agregaron CH2CI2 adicional y una solución de Na2C03 1 N y las capas se separaron. La solución acuosa se exírajo con CH2CI2 (2 x 100 ml). Las soluciones orgánicas se combinaron, se filtraron, se secaron (MgS?4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de vaporización insíaníánea uíilizando 10-40% aceíona/hexanos para dar 1.0 g (59%) de 5000d.

Paso 4 La suspensión de 5000d (1.0 g, 2.92 mmoles) e hidruro de sodio (0.32 g, 60%, 8.0 mmoles) en DMF anhidro (100 ml) se agiíó a íemperatura ambiente duranfe 8 h. Después de enfriarse a 0°C, se agregó cautelosamente solución de ácido fosfórico acuoso al 5% (110 ml) seguido por EtOAc (150 ml). Las capas se separaron y la solución orgánica se lavó con solución de ácido fosfórico acuoso al 5% (100 ml) y solución de bicarbonato de sodio saturado (2 x 100 ml) antes de secarse, filtrarse y concentrarse. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instaníánea sobre gel de sílice (0-40% acetona en hexanos) para dar 0.63 g del producto 5000e (70%).

Paso 5 5000e 5000 La solución de 5000e (0.62 g, 2.02 mmoles) en HCl 4 N en dioxano se agiíó a temperatura ambiente duranle 4 h. Luego, se conceníró hasta sequedad in vacuo para dar 0.60 g del producto 5000 (cuant.).

Preparación del compuesto de fórmula 5001 5001 Paso 1 5000c 5001a El compuesto 5001a fue preparado a partir de 5000c y cloruro de 4-bromobutirilo de acuerdo con los procedimientos descritos para la Preparación del compuesto 5000d.

Paso 2 5001a 5001 Preparación del compuesío de fórmula 5002 5002 Paso 1 5000c 5002a El compuesto 5002a se preparó a partir de 5000c y 2-bromoefiI cloroformato de acuerdo con los procedimientos descritos para la preparación del compuesto 5000d.

Paso 2 O QAJ -NHBOC Br 5002a 5002b El compuesto 5002b se preparó a partir de 5002a de acuerdo con los procedimieníos descriíos para la Preparación del compuesto 5000e.

Paso 3 5002b 5002 El compuesfo 5002 se preparó a paríir de 5002b de acuerdo con los procedimieníos descrifos para la Preparación del compuesío 5000 (Paso 5).

Preparación del compuesto de fórmula 5003 5003 Paso 1 5003a 5003b El compuesto 5003b se preparó a partir de ?/-Boc-(S)-fer-leucinol 5003a de acuerdo con los procedimienfos descritos para la Preparación del compuesto 5000b (Paso 1 ).

Paso 2 5003b 5003 El compuesío 5003 se preparó a partir de 5003b de acuerdo con los procedimientos descritos para la Preparación del compuesto 5000 (Paso 5).

Preparación del compuesto de fórmula 5004 5004 Paso 1 5003b 5004a El compuesto 5004a se preparó a partir de 5003b de acuerdo con los procedimieníos descritos para la Preparación del compuesto 5000c (Paso 2).

Paso 2 5004a 5004b El compuesío 5004b se preparó a pcea* irt niir djteí 5?0?0*4taa \ dÜe a a?cuuüeirud?o con los procedimienfos descritos para la Preparación del compuesto 5000d (Paso 3).

Paso 3 5004b 5004c El compueslo 5004c se preparó a partir de 5004b de acuerdo con los procedimientos descritos para la Preparación del compuesfo 5000e (Paso 4).

Paso 4 5004c 5004 El compuesto 5004 se preparó a partir de 5004c de acuerdo con los procedimieníos descriíos para la Preparación del compuesío 5000 (Paso 5).

Preparación del compuesto de fórmula 5005 5005 Paso 1 5004a 5005a El compuesto 5005a se preparó a partir de 5004a de acuerdo con los procedimientos descritos para la Preparación del compuesto 5002a (Paso l ).

Paso 2 5005a 5005b El compuesto 5005b se preparó a partir de 5005a de acuerdo con los procedimientos descritos para la Preparación del compuesto 5002b (Paso 2).

Paso 3 5005b 5005 El compuesto 5005 se preparó a partir de 5005b de acuerdo con los procedimientos descritos para la Preparación del compuesto 5000 (Paso 5)- Preparación del compuesto de fórmula 5006 5006 Paso 1 5004a 5006a El compuesto 5006a se preparó a partir de 5004a y cloruro de 4-bromobutirilo de acuerdo con los procedimieníos descriíos para la Preparación del compuesío 5000d.

Paso 2 5006a 5006 El compuesto 5006 se preparó a partir de 5006a de acuerdo con los procedimieníos descriíos para la Preparación del compuesío 5000 (Paso 5).

Preparación del compuesto de fórmula 5007 5007 Paso 1 5004a 5007a El compuesto 5007a se preparó a parfir de 5004a y cloruro de 2-carbometoxi-3-tiofensulfonilo de acuerdo con los procedimientos descritos para la Preparación del compuesío 5000d.

Paso 2 5007a 5007b A la solución del ésíer 5007a (4.65 g, 11.1 mmoles) en tolueno anhidro (40 ml) a -78°C se agregó una solución de DIBAL-H en tolueno (23.0 ml, 34.5 mmoles). La mezcla se agitó a -78°C durante 20 min y a temperalura ambieníe duraníe 2 h. Se agregó melanol (20 ml) seguido por solución de ácido cítrico acuoso al 10% (100 ml). Después de agitarse durante 5 min, se agregó EíOAc (200 ml) y las capas se separaron. La solución acuosa se exírajo con EíOAc (2 x 100 ml). Las soluciones orgánicas se combinaron, se secaron (MgS?4), se filfraron y se conceníraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de vaporización instanfánea utilizando 10-50% acetona/hexanos para dar 4.6 g (cuant.) de 5007b.

Paso 3 5007b 5007c A una solución de 5007b (1.04 g, 2.65 mmoles) en CH2CI2 I (50 ml) a -0°C se agregó cloruro de metansulfonilo (0.23 ml, 2.97 mmoles) y írietilamina (0.80 ml, 5.74 mmoles). La mezcla se calentó hasla temperatura ambiente junto con un baño de hielo y se agitó durante 18 h. Se agregó EíOAc (200 ml) y una solución de H3P04 5% (100 ml) y las capas se separaron. Las soluciones orgánicas se lavaron con solución de carbonaío de sodio 1 N (100 ml) antes de secarse (MgS04), se filtraron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de vaporización ¡nstanfánea utilizando 10-50% acetona/hexanos para dar 0.80 g (73%) de 5007c.

Paso 4 5007c 5007d La suspensión de 5007d (1.17 g, 2.85 mmoles) y carbonato de cesio (1.40 g, 4.30 mmoles) en DMF anhidro (100 ml) se agitó a temperalura ambiente durante 18 h. Se agregaron agua (50 ml), salmuera (50 ml) y EtOAc (300 ml) y las capas se separaron. La solución orgánica se lavó con agua (3 x 150 ml) antes de secarse, filtrarse y concentrarse para dar 0.99 g del producto deseado 5007d (93%).

Paso 5 5007d 5007 El compuesto 5007 se preparó a partir de 5007d de acuerdo con los procedimientos descritos para la Preparación del compuesto 5000.

Preparación del compuesto de fórmula 5008 5008 Paso 1 HO-YNHBOC + 5003a 5008a 5008b El compuesto 5008b se preparó a partir de 5003a y 5008a de acuerdo con los procedimientos descritos para la Preparación del compuesto 5000b.

Paso 2 HCl El compuesto 5008 se preparó a partir de 5008b de acuerdo con los procedimientos descritos para la Preparación del compuesto 5000.

Preparación del compuesto de fórmula 5009 5009 Paso 1 A una solución de 5008b (1.02 g, 2.93 mmoles) en CH2CI2 (50 mi) a -18°C se agregó ácido m-cloroperoxibenzoico (3.03 g, 17.6 mmoles) y la solución resulíante se agitó a -18°C duraníe 1 h antes de colocarse en un refrigerador durante la noche (16 h). Después de agitarse a íemperafura ambiente durante otras 6 h, se agregó CH2CI2 adicional y la solución se lavó con NaHS0 10% y Na2C?3 1 N. Las soluciones orgánicas se secaron (MgS?4), se filtraron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de vaporización insíantánea utilizando 5-60% acetona/hexanos para proporcionar 0.49 g (46%) de producío 5009a.

Paso 2 El compuesto 5009 se preparó a partir de 5009a de acuerdo con los procedimieníos descriíos para la Preparación del compueslo 5000.

Preparación del compuesto de fórmula 5010 5010 Paso 1 5004a 5010a El compuesto 5010a se preparó a partir de 5004a y 2- (clorosulfonil)benzoato de metilo de acuerdo con los procedimientos descritos para la Preparación del compuesto 5000d.

Paso 2 5010a 5010b El compuesto 5010b se preparó a partir de 5010a de acuerdo on los procedimientos descritos para la Preparación del compuesto 5007b.

Paso 3 5010b 5010c El compuesto 5010c se preparó a partir de 5010b de acuerdo dimieníos descritos para la Preparación del compuesto 5007c.

Paso 4 El compuesto 501 Od se preparó a partir de 5010c de acuerdo dimieníos descritos para la Preparación del compuesto 5007d.

Paso 5 5010d 5010 El compuesto 5010 se preparó a partir de 501 Od de acuerdo con eníos descritos para la preparación del compuesto 5000.

Preparación del compuesto de fórmula 5011 5011 Paso 1 5010a 5011a La suspensión de 5010a (0.60 g, 1.45 mmoles) y carbonaío de cesio (0.707 g, 2.17 mmoles) en DMF anhidro se agiíó a 40°C duranfe 18 h.

Se agregaron agua (50 ml), salmuera (50 ml) y EíOAc (150 ml) y las capas se separaron. La solución orgánica se lavó con agua (3 x 80 ml) aníes de secarse, filírarse y concenírarse para dar 0.17 g del producío deseado 501 1 a (31 %).

Paso 2 5011a 5011 El compuesto 501 1 se preparó a partir de 5011a de acuerdo con los procedimientos descritos en el Paso 5 de la preparación del compuesío 5000.

Preparación del compuesío de fórmula 5012 5012 Paso 1 a 5012a El compuesto 5012a se preparó a partir de 5003a y gluíarimida de acuerdo con los procedimieníos descritos para la preparación del compuesto 5000b.

Paso 2 5012a 5012 El compuesto 5012 se preparó a partir de 5012a de acuerdo con los procedimientos descrifos para la preparación del compuesto 5000.

Preparación del compuesto de fórmula 5013 5013 Paso 1 5004a 5013a La solución de la amina 5004a (3.0 g, 13.9 mmoles) y 1.4-butansultona (1.8 ml, 17.7 mmoles) en THF anhidro (25 ml) se llevó a reflujo durante 16 h. Se agregó más sultona (0.6 mi, 5.89 mmoles) y la mezcla se llevó a reflujo durante otras 4 h. Se agregó oxicloruro de fósforo (2.6 ml, 27.9 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después de enfriarse hasta 0°C, se agregó lentamente una solución de NaOH 50% p/p junto con agua (30 ml) hasta que el PH es superior a 12. Luego se agregó éter (200 ml) y las capas se separaron. La solución acuosa se extrajo con THF/éter dietílico (1 :1 , 150 ml) dos veces. Las soluciones orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó medianíe cromaíografía en columna de vaporización instaníánea uíilizando 10-50% aceíona/hexanos para dar 1.49 g de 5013a (32%).

Paso 2 5013a 5013 El compuesto 5013 se preparó a partir de 5013a de acuerdo con los procedimientos descritos para la preparación del compueslo 5000.

Preparación del compuesto de fórmula 5014 5014 Paso 1 H02C. .NHBoc 5014a 5014b A la suspensión de 5014a (10.0 g, 41.1 mmoles), HOOBt (8.7 g, 53.3 mmoles), EDCl (10.0 g, 52.2 mmoles) y cloruro de amonio (8.90 g, 166 mmoles) en DMF anhidro (400 ml) a temperatura ambiente se agregó 4-metilmorfolina (22.5 ml, 204.5 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente duraníe 70 h. Se agregaron salmuera (150 ml) y solución de ácido fosfórico acuoso al 5% (150 ml) seguido por EtOAc (800 ml). Las capas se separaron y la solución orgánica se lavó con solución de ácido fosfórico acuoso al 5% (400 ml) y solución de bicarbonato de sodio saturado (2 x 400 ml) antes de secarse, filtrarse y concentrarse para dar 8.35 g del producto 5014b (84%).

Paso 2 5014b 5014c La solución de la amida 5014b (8.35 g, 34.5 mmoles) en THF anhidro (100 ml) a temperatura ambiente se agregó una solución de complejo de borano y metilsulfuro en tolueno (43.0 ml, 86.0 mmoles) y la mezcla se llevó a reflujo durante 4 h. Se agregó más THF (100 ml) y se agregó lentamente una solución de HCl 3 N hasta que no se observó ninguna evolución de gas. A la mezcla se agregó solución de NaOH 50% p/p lentamente hasta que el pH es superior a 12. Luego, se agregó éter (200 ml) y las capas se separaron. La solución acuosa se extrajo con THF/éter dietílico (1 :1 , 150 mi) dos veces. Las soluciones orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04), se filtraron y concentraron para dar 6.50 g del producto 5014c (83%).

Paso 3 A la solución de la amina 5014c (0.80 g, 3.50 mmoles) y N-carbetoxi ftalimida 5014d (0.90 g, 4.11 mmoles) en THF anhidro (50 ml) a íemperaíura ambiente se agregó trieíilamina (1.0 ml, 7.17 mmoles). La mezcla se agiíó a temperatura ambiente durante 18 h. Se agregaron EtOAc (100 ml) y solución de ácido fosfórico acuoso al 5% (100 ml) y las capas se separaron. La solución orgánica se lavó con solución de ácido fosfórico acuoso al 5% (80 ml) y se secó, se filíró y se concenlró. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instanlánea sobre gel de sílice (5-50% EíOAc en hexanos) para dar 0.82 g del producío 5014e (65%).

Paso 4 5014e 5014 El compuesto 5014 se preparó a partir de 5014e de acuerdo con os procedimientos descritos para la Preparación del compuesto 5000.

Preparación del compuesto de fórmula 5015 5015 El compuesto 5015 se preparó a partir de 5014c de acuerdo con los procedimientos de los pasos 1-5 descritos para la preparación del compuesto 5007.

Preparación del compuesto de fórmula 5016 5016 Paso 1 5016a 5016b El compuesto 5016b se preparó a partir de 5016a de acuerdo con el procedimiento del paso 1 descriío para la preparación del compuesto 5014b.

Paso 2 H2NOC. . NHBoc 5016b 5016c El compuesto 5016c se preparó a partir de 5016b de acuerdo con el procedimiento del paso 2 descriío para la preparación del compuesío 5014c.

Pasos 3-7 5016c 5016 El compuesto 5016 se preparó a partir de 5016c de acuerdo con el procedimienío de los pasos 3-7 descrito para la preparación del compuesto 5010.

Preparación del compuesto de fórmula 5017 5017 Pasos 1-2 5016c 5017 El compuesto 5017 se preparó a partir de 5016c y 1.4-buíansultona de acuerdo con los procedimientos en los pasos 1-2 descritos para la preparación del compuesío 5013.

Preparación del compuesto de fórmula 5018 5018 Pasos 1 -2 5003a 5018 El compuesto 5018 se preparó a partir de 5003a y morfolina 3,5-diona de acuerdo con los procedimientos en los pasos 1 -2 descriíos para la preparación del compuesío 5012.

Preparación del compuesto de fórmula 5019 5019 Pasos 1-2 HCI 5003a 5019 El compuesto 5019 se preparó a partir de 5003a y 3,3-dimelilgluíarimida de acuerdo con los procedimieníos en los pasos 1-2 descritos para la preparación del compuesto 5012.

Preparación del compuesto de fórmula 5020 5020 Paso 1 BnOH + 0=C=NS02CI CbzHNS02CI CbzHNS02CI + 5020a 5020b A la solución de isocianato de clorosulfonilo (0.80 ml, 9.25 mmoles) en CH2CI2 anhidro (20 ml) a 0°C se agregó leníameníe alcohol bencílico (0.96 ml, 9.25 mmoles). La solución resulfante se agitó a 0°C durante 30 min después de agregarse lentameníe a una solución de amina 5020a (2.0 g, 9.25 mmoles) en CH2CI2 anhidro a 0°C. La mezcla se agiíó a 0°C duranle 1 h y a íemperalura ambiente durante otra hora antes de concentrarse hasta sequedad. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con solución de HCl 1 N dos veces y salmuera una vez. Luego, se secó, se filtró y se concentró. Los productos se purificaron mediante cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (20-70% acetona en hexanos) para dar el producto 5020b (3.11g, 78%).

Paso 2 5020b 5020c A la solución de 5020b (1.60 g, 3.73 mmoles), trifenilfosfina (1.46 g, 5.57 mmoles) y 3-bromo-1 -propanol (0.36 ml, 4.12 mmoles) en CH2CI2 anhidro (40 ml) a 0°C se agregó diisopropilazodicarboxilato (DIAD, 1.10 ml, 5.55 mmoles). Luego, la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h antes de concentrarse in vacuo hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instanfánea sobre gel de sílice (10-40% acetona en hexanos) para dar el producto 5020c (1.62 g, 79%).

Paso 3 5020c 5020d La suspensión de 5020d (1.61 g, 2.93 mmoles) y carbonaío de cesio (1.43 g, 4.39 mmoles) en DMF anhidro (100 ml) se agitó a temperaíura ambiente durante 18 h. Se agregaron agua (50 ml), salmuera (50 ml) y EtOAc (300 ml) y las capas se separaron. La solución orgánica se lavó con agua (3 x 150 ml) antes de secarse, filtrarse y concentrarse para dar el producto deseado 5020d (1.40 g, cuant.).

Paso 4 5020d 5020e La mezcla de 5020d (1.40 g, 2.98 mmoles) y Pd-C al 10% (sobre una base húmeda) en etanol absoluto (50 ml) y meíanol (50 ml) se agitó vigorosamente a temperaíura ambieníe durante 2.5 h. El caíalizador se separó por filtración a través de una almohadilla de celiíe para dar el producto 5020e (1.10 g, cuant.).

Paso 5 5020e 5020 La solución de 5020e en HCl 4 N en dioxano se agitó a temperaíura ambiente durante 4 h. Luego se concentró hasla sequedad in vacuo para dar el produelo 5020.

Preparación del compuesto de fórmula 5021 5021 Pasos 1-2 HCl 5003a 5021 El compuesto 5021 se preparó a partir de 5003a y tetrametilenglutarimida de acuerdo con los procedimientos de los pasos 1-2 descritos para la preparación del compuesto .5012.

Preparación del compuesto de fórmula 5022 5022 Paso 1 5022a 5004a 5022b La mezcla del anhídrido 5022a y la amina 5004a en tolueno anhidro se llevó a reflujo y se agitó durante 46 h antes de enfriarse y concentrarse in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (5-40% EtOAc en hexanos) para dar el producto 5022b (2.90 g, 79%).

Paso 2 El compuesto 5022b se trató con HCl 4 N duraníe 30 min a emperatura ambiente y se conceníró in vacuo para dar el producío 5022.

Preparación de los ejemplos Preparación del compuesto de 5146 5146 Paso 1 5020b 5051a A la solución de 5020b (2.0 g, 4.66 mmoles), írifenilfosfina (1.83 g, 6.99 mmoles) y 2-bromo-elanol (0.31 ml, 5.12 mmoles) en CH2CI2 anhidro (30 ml) a 0°C se agregó diisopropilazodicarboxilaío (DIAD, 0.996 ml, 6.99 mmoles). Luego, la solución resultante se agitó a temperalura ambieníe duranle 2 h antes de concentrarse in vacuo hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (10-40% acetona en hexanos) para dar el producto 5051 a (1.50 g, 63%).

Paso 2 5051 a 5051b La suspensión de 5051 a (1.5 g, 2.79 mmoles) y carbonaío de cesio (1.36 g, 4.19 mmoles) en DMF anhidro (100 ml) se agiíó a íemperatura ambiente durante 18 h. Se agregaron agua (50 ml), salmuera (50 ml) y EtOAc (300 ml) y las capas se separaron. La solución orgánica se lavó con agua (3 x 150 ml) antes de secarse, filtrarse y concentrarse para dar 1.37 g del producto crudo. Se purificó mediante columna de vaporización instantánea (10-30 % Acetona-hexano) para dar 0.98 g de 5051 b (82 %).

Paso 3 5051 b 5051c Al compuesto 5051 b (0.98 g, 2.15 mmoles, 1 equiv.) se agregó HCl 4 M en dioxano (25 ml) a temperalura ambiente. Se agitó durante 1 hr. La TLC no mostró material de partida alguno. Se separó por evaporación el solvente y se azeotropizó con hexano y luego con éter. Se lavó el material no polar con éter y se mantuvo bajo alto vacío durante el fin de semana para dar el producto en forma de un sólido amarillo pálido (842 mg, cuant.). El producto se utilizó sin purificación.

Paso 4 1.04 5051d Al clorhidrato de amina 1.04 (3 g, 9.4 mmoles) en diclorometano (50 ml) se agregó 50 ml de NaHC03 saturado. Se agitó vigorosamente a temperalura del hielo durante 5 min. Se deluvo la agilación y se eliminó con jeringa el fosgeno (2 equiv. 20 % en tolueno, 10 ml) a la capa inferior y se restauró la agitación vigorosa inmediatamente. Se controló la TLC en ciertos momentos y después de 2 horas mostró un consumo compleío del maíerial de partida y luego se separaron las capas. Se lavó la capa acuosa una vez más con dicloromeíano (3 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Se filtró y evaporó el solvente utilizando un evaporador rotaíivo bajo presión reducida sin baño caliente hasía la miíad del volumen y luego se lavó con N2 duraníe 15 minuíos. Se diluyó a 33.5 ml con dicloromeíano y se uíilizó como una solución 0.28 M para posteriores acoplamientos.

Paso 5 5051e A la amina 5051c, preparada según lo antes descriío (741 mg, 2.09 mmoles, 1 equiv.) en DCM (10 ml) se agregó DIPEA (8 equiv., 2.19 ml, 12.54 mmoles) a íemperafura del hielo. Se agregó ¡socianato 5051d (1 equiv, 7.46 de solución 0.028M) bajo atm de N2 y se agitó duranfe 30 min a temperatura del hielo y 90 min a temperaíura ambieníe. Se íempló con ácido cítrico 10% y se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera. Se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró y evaporó el solvente. El producto crudo se purificó mediante columna de vaporización instaníánea (10-40% Aceíona-hexano) para dar 800 mg de 5051 e en forma de un sólido blanco (58%). 1H RMN (CDCI3) 300 MHz), d, 7.4(m, 5 H), 5.3 (bs, 2 H), 4.4 (d, 2 H,), 4-3.6 (m, 6 H), 3.6 (s, 3H), 3.25 (m,2H), 3 ( m, 2 H), 1.02- 0.98 (m, 25 H).

Paso 6 5051e 5051f La mezcla de 5051 e (0.600g, 0.904 mmoles) y Pd-C al 10% (10% en peso, 60 mg) en melanol (10 ml) se agitó vigorosamente a temperaíura ambiente durante 1.5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite para dar el producto 5051 f (0.45 g, 94 %.).

Paso 7 505if 5051g A la sulfamida 5051f (400 mg, 0.756 mmoles, 1 equiv.) en DMF (10 ml) a temperaíura del hielo se agregó Cs2C03 (368 mg, 1.5 equiv, 1.134 mmoles) y Mel (3.78 mmoles, 5 equiv., 0.355 ml) bajo aímósfera de niírógeno. Se agitó a lemperaíura ambieníe duranle la noche. Como la TLC y LCMS no mostraron ningún material de partida, se templó con agua y se extrajo con EtOAC. Se lavó 4 veces con agua y con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se separó por filtración y se evaporó el solvente y se purificó por medio de columna de vaporización instanfánea (20-40% aceíona-hexano) para dar 390 mg de 5051 g (95%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) 4.4 (d, 1 H,), 3.99-4.01 (d, 1 H), 3.8 (d, 2H), 3.7(s, 3H), 3.6 (m, 2H), 3.25(m, 2H), 3.01 (m,3H), 2.8(s, 3H), 1.4(m, 1 H). 1.2(m, 1 H), 1.00- 0.98 (m, 24 H).

Paso 8 5051 h 5051g Al éster meíílico, 5051 g (300 mg, 0.607 mmoles, 1 equiv.) en dioxano (10 ml) se agregó LiOH (1.8 ml, 1 N en agua, 3 equiv) y se agitó duranle la noche. Se templó con HCl 1 N y se extrajo con EtOAC. Se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se separó por filtración y se evaporó el solvente para dar el producto crudo (290 mg, 90%).

Paso 9 5051Í A una solución de la amina 10.11 , preparada según lo descriío previameníe (16.51 mg, 0.079 mmoles, 1.2 equiv.), y 5051 h (35 mg, 0.066 mmoles, 1 equiv.) en DMF (10 ml) a 0°C se agregó HATU (1.2 equiv., 0.079 mmoles, 30.18 mg) seguido por DIPEA (8 equiv., 92.44 µl, 0.529 mmoles). Se agiíó duraníe 1 h a íemperatura del hielo y luego 2 h a temperaíura ambieníe. Se templó con HCl 1 N y se extrajo con EtOAC. Se lavó con bicarbonato de sodio sat. y luego con salmuera. Se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, el solveníe se separó por filtración y se evaporó para dar el producto (52 mg, 100%).

Paso 10 5146 A la hidroxiamida 5051 i (60 mg, 0.087 mmoles, 1 equiv.) en mezcla de DMF/íolueno 1 :1 (6 ml) a lemperalura del hielo se agregó EDCl. HCl (167 mg, 10 equiv., 0.878 mmoles) y ácido dicloroacéfico (36.29 µl, 5 equiv., 0.439 mmoles) y se agitó duraníe 5 min. Luego, se agiíó a temperalura ambiente duraníe ofras 3 hrs. Se templó con salmuera y se lavó con HCl 1 N seguido por NaHC03 sat. y nuevamente con salmuera. Se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y evaporó el solvente. El produelo crudo se purificó medianíe TLC preparaíiva (40% aceíona-hexano) para dar 25.2 mg de 5146 (43%). LRMS, m/z, 682[(M+1) ], 375.

Preparación del compuesto de fórmula 5237 5237 Paso 1 5051 b 5052a Al compuesto 5051b (1.16 g, 2.5 mmoles) en metanol se agregó Pd/C (5% en peso, 116 mg) bajo atmósfera de N2 después de la evacuación.

Se evacuó nuevamente y se agitó bajo H2 durante 90 min. La TLC mostró un completo consumo del material de partida. El solvente se filtró y evaporó para dar 5052a (819 mg, 100%).

Paso 2 5052a 5052b Al compuesto amino (285 mg, 1 equiv.) en DMF (10 ml) se agregó 2-yodo propano (5 equiv.) y carbonato de cesio (1.5 equiv.) a temperatura del hielo y se agitó durante la noche. La temperatura de la mezcla de reacción llegó lentamente a temperatura ambiente. Se templó con agua y se extrajo con EtOAc y se lavaron los extractos orgánicos con salmuera. Se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y evaporó el solveníe. El producto crudo, 5052b se utilizó como estaba para el siguiente paso (310 mg, 96%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) 4.5(d, 1 H,), 3.8-3.6 (m, 2 H), 3.4-3.2 (m, 2H), 3.01-2.8(m, 2H), 1.9 (m, 1 H), 1.4 (s,9H), 1.2(dd, 6H), 0.98 (s, 9H).

Paso 3 5052b 5052c El compueslo 5052b se disolvió en HCl 4 N en dioxano a temperatura ambiente y la solución se agitó durante 1 hr. La TLC no mostró material de partida alguno. El solvente se separó por evaporación y se azeoíropizó con hexano y luego con éíer. Se mantuvo bajo alto vacío durante la noche para dar 221 mg de 5052c (96%).

Paso 4 5052c 5052d Se disolvió la sal de amina (180 mg, 0.60 mmoles, 1 equiv.) en DCM (5 ml) y se agregaron 5 ml de NaHC03 (sat) a temperatura del hielo. Se agitó vigorosameníe duraníe 2 min. Se deíuvo la agiíación y se separó por jeringa el fosgeno (2 equiv.) a la mezcla de reacción y se restauró la agitación vigorosa. Después de 90 min., las capas se separaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se separó por filtración y se evaporó sin baño caliente bajo vac. Se diluyó con DCM y se mantuvo como solución inicial de 0.02 M.

Paso 5 5052e A una mezcla de ácido 1.17 (500 mg, 1.37 mmoles, 1 equiv.) y clorhidrato de amina (317.8 mg, 1.37 mmoles, 1 equiv.) en DMF a temperatura del hielo se agregó HATU (1.2 equiv. 619 mg) y DIPEA (6 equiv., 8.15 mmoles, 1.42 ml) bajo N2 y se agitó durante la noche. La temperaíura se dejó elevar lentamente hasta temperatura ambiente. Se templó con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. Se lavó con NaHC03 (sat) y luego con salmuera. Se lavó con agua enfriada con hielo (5 x 20 ml) y nuevamente con salmuera. Se secó sobre Na2S04 anhidro. Se filtró y evaporó el solvente para dar 580 mg de 5052e (77%).

Paso 6 5052e 5052f A la hidroxiamida cruda 5052e (1.05 mmoles, 580 mg, 1 equiv.) en DCM (15 ml) a íemperalura ambieníe, se agregó Periodinano de Dess-Martin (897 mg, 2.11 mmoles, 2 equiv.). Se agitó duranfe 5 h a temperaíura ambiente. Se templó con NaHC03 saturado y bisulfito de sodio y se extrajo con EtOAc. Se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se filíró y evaporó. El producío crudo se purificó medianíe columna flash (10-40%) aceíona-hexano) para dar 450 mg del producío ceíoamida. El producío se disolvió en solución de HCl 4 N en dioxano y se agitó a temperatura ambiente duraníe 3 h antes de concenírarse hasía sequedad in vacuo para dar 5052f (0.40 g, 77%).

Paso 7 5237 A la sal de amina, 5052f, (20 mg, 0.041 mmoles, 1 equiv.) en DCM (5 ml) se agregó DIPEA (6 equiv.) a temperaíura del hielo. Se agregó isocianaío, 5052d (1.1 equiv, 0.045 mmoles, 2.27mL de solución 0.02M) bajo aím. de N2 y se agiíó durante 30 min a temperafura del hielo y 90 min a temperatura ambiente. Se templó con ácido cítrico y se exírajo con EtOAc y se lavó con salmuera. Se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró y evaporó el solvente. El producto crudo se purificó mediante columna flash (10-40% de acetona-hexano) para proporcionar 12 mg de 5237 (40%).

Preparación del compuesío 5250 5250 Paso 1 5250b El compuesto 5250a se preparó a partir del compuesío 20.03 de acuerdo con los procedimientos descritos para la preparación de 20.08. A la solución de la amina 5010 (0.817 g, 2.68 mmoles) y carbamafo 5250a (0.976 g, 2.06 mmoles) en DCM anhidro (60 ml) a 0°C se agregó DIPEA (0.90 ml, 5.15 mmoles). La solución se dejó caleníar hasía íemperatura ambiente junto con un baño de hielo y se agitó duraníe 18 h antes de concentrarse. La solución se dejó calentar hasla íemperatura ambiente junto con un baño de hielo y se agitó durante 18 h antes de su concentración. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con solución H3P04 5% y solución de bicarbonato de sodio saturado. Los productos se purificaron mediante cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice para dar el producto 5250b (1.07 g, 86%).

Paso 2 La solución del ésfer meíílico 5250b (1.06 g, 1.76 mmoles) y LiOH (0.105 g, 4.40 mmoles) en THF/MeOH/H20 (1 :1 :1 , 30 ml) se agiíó a femperaíura ambiente durante 4 h. Se eliminó el meíanol y el THF bajo presión reducida. La solución acuosa se acidificó hasta pH~2 utilizando solución de HCl acuosa 1 N (50 ml) y saturada con cloruro de sodio sólido aníes de ser exlraída con EíOAc (3x150 ml). Las soluciones orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04), se filtraron y concentraron in vacuo para dar un sólido blanco 5250c (cuantiíaíivo).

Paso 3 A la suspensión de 5250c (0.052 g, 0.088 mmoles), HOOBí (0.022 g, 0.132 mmoles), EDCl (0.027 g, 0.141 mmoles) y clorhidrato de amina 13.01 (0.030 g, 0.132 mmoles) en DMF anhidra (6 ml) y DCM (6 ml) a -20°C se agregó 4-meíilmorfolina (0.030 ml, 0.273 mmoles). La mezcla se agiíó a -20°C durante 20 min y luego en un refrigerador durante 18 h. Se agregaron salmuera (30 ml) y solución de ácido fosfórico acuoso al 5% (30 ml) seguido por EtOAc (100 ml). Las capas se separaron y la solución orgánica se lavó con solución de ácido fosfórico acuoso al 5% (50 ml) y solución de bicarbonato de sodio saturado (2 x 50 ml) antes de ser secada, filírada y concenírada para dar el producío 5250d (cuaníilaíivo).

Paso 4 5250 La mezcla de hidroxiamida 5250d y periodinano Dess-Marfin (g) en CH2CI2 se agitó durante 2 h, se templó con solución de Na2S203 saturado y solución de NaHC03 saturado. Después de separar las capas, la solución orgánica se exírajo con DCM dos veces y la solución orgánica combinada se secó, se filíró y se concenfró para dar el producío 5250 (0.048 g, 72 %, dos pasos).

Preparación del compuesío 5648 5648 Paso 1 -terf-leucinol 5500a A una solución enfriada (0 °C) de (S) -fer-leucinol (5.0 g, 42.7 mmoles) en CH2CI2 (100.0 ml) se agregó cloroformiato de bencilo (6.7 ml, 47.0 mmoles), seguido por base de Hunig (9.3 ml, 53.3 mmoles). La mezcla de reacción se dejó calentar hasia lemperaíura ambiente durante la noche, se diluyó con acéfalo de etilo (500 ml), se lavó con KH2PO4 al 10%, seguido por NaHC03 saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS0 y se concentró para proporcionar 5500a (10.7 g, 100%).

Paso 2 5500a 5500b A una solución enfriada (0°C) de 5500a (10.7 g, 42.7 mmoles) en CH2CI2 (100.0 ml) se agregó piridina (20.0 ml), seguido por cloruro de metansulfonilo (3.63 ml, 47.0 mmoles). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante la noche, se concentró, se redisolvió en acetato de etilo (500 ml), se lavó con NaHC03 saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS0 , se concentró y se purificó medianie cromaíografía de vaporización insíantánea sobre Si02 utilizando acetato de etilo /hexano (1 :4) para proporcionar 5500b (14.0 g, 100%).

Paso 3 5500b 5500c A una solución de 5500b (3.1 g, 9.9 mmoles) en PhMe (72 ml) que contenía agua (400 µl) se agregó TBAB (582 mg, 1 .8 mmoles), K2C03( 2.72 g, 1.97 mmoles), 1-hidroxipiridina (937 mg, 9.85 mmoles). La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante la noche con agitación, se filtró, se evaporó y se concentró. El crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización insíaníánea sobre Si02 uíilizando aceíaío de eíilo /CH2CI2 (1 :9 a 1:1 ) para proporcionar 5500c (1.15 g, 35%).

Paso 4 5500c 5500d 5500e A una solución de 5500c (1.15 g) en MeOH (50 ml) se agregó Pd/C (10% p/p, 450 mg) y se colocó en un agiíador Parr bajo una aímósfera de hidrógeno (272 kPa) (2.812 kgf/cm2). 5500d se formó cuantiíativameníe cuando la reacción se deíuvo después de 1.2 h y 5500e se formó cuantiíativamente después de 4 h. En cualquiera de los dos casos la mezcla de reacción se filtró sobre una almohadilla corta de celiíe para proporcionar la correspondieníe amina.

Paso 5 5500d 5500f Se agregó NaHC03 saíurado (7.0 ml) a una solución enfriada con hielo de 5500d (194.0 mg, 1 mmoles) en CH2CI2 (7 ml). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 10 min. y COCI2 (solución 1.85 M en tolueno, 1.35 ml) se agregó a la misma y se coníinuó la agiíación a íemperatura ambiente duraníe 1 h. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filíró y concenfró hasta la mitad del volumen para proporcionar 5500f como una solución en CH2CI2. 5500f se almacenó como una solución 0.05 M en CH2Cl .

Paso 6 5500e 5500g El compuesto 5500g se sinteíizó uíilizando el procedimienío del Paso 5 en la preparación de 5500.

Paso 7 1.17 10.11 5500h A una solución enfriada (0°C) del ácido (1.17, 368.5 mg) y (10.11 , 565.3 mg) en DMF (10.0 ml) se agregó HATU (1.03 g), seguido por DIPEA (1.382 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h y a femperatura ambiente duraníe 2h, se diluyó con acelaío de eíilo (20.0 ml), se lavó con HCl 1 N, salmuera, se secó sobre NaHC03, se filtró y se concentró. Al crudo en PhMe/DMSO (10.0 ml, 1 :1) a 0°C se agregó EDCl (5.2 g), seguido por ácido dicloroacético (447 µl). El baño de hielo fue eliminado y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A eso se agregó EtOAc (75 ml) la mezcla de reacción se lavó con H20 (25.0 ml), con NaHC03 saturado y salmuera, luego se purificó sobre Si02 ulilizando acetona/ hexano (1 :9 a 9:1 ) para proporcionar 5500h.

Paso 9 5500 h 5500Í El compuesto 5500h se disolvió en HCl 4N en dioxano (25 ml).

La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. y se concentró para proporcionar un sólido blanco, 5500¡ (350.0 mg).

Paso 10 5648 A una solución enfriada (0°C) del clorhidrato de amina 5500i (25.0 mg, 0.051 mmoles) en CH2CI2 (2.0 ml) se agregó 5500f (2.5 ml, 0.135 mmoles), seguido por DIPEA (68 µl, 0.4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambieníe duraníe 1.2 h, se diluyó con acetaío de etilo (20.0 ml), se lavó con ácido cítrico al 3%, salmuera, se secó sobre NaHC03, se filtró, se concentró y se purificó sobre S¡02 utilizando acetona-hexano (1 :9) para proporcionar 5648 (10.0 mg). LCMS 641.2 (M+H).

Preparación del compuesto 5644 5644 Paso 11 5644 El compuesto 5644 se sinteíizó uíilizando los procedimieníos descriíos para la preparación de 5648. LCMS 645.0 (M+H). Se prepararon una cantidad de análogos de 5644, descritos en el Cuadro 2 a partir de 5500g uíilizando los procedimieníos descrifos en la preparación de 5644.

Preparación del compuesto 5632 5632 Paso 1 El compuesto 5632a se preparó a partir de (S)-N-boc valinol de acuerdo con los procedimientos en la preparación de 5500g (Pasos 1-6). El compuesto 5632 se sinteíizó de acuerdo con los procedimienfos descriíos para la preparación de 5648. LCMS: 631.1 (M+H) Se prepararon una canfidad de análogos del compuesío 5632 en la Tabla 2 a partir de 5632a uíilizando los mismos procedimientos que en la preparación de 5632.

Preparación del compuesío 5665 Paso 1 5022a 5004a 5520a A una solución enfriada (0°C) de amina 5004a (560.0 mg, 2.58 mmoles) en CH2CI2 (15.0 ml) se agregó isocianato de cloropropilo (Aldrich, 531 ml, 5.16 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a femperaíura ambiente duranfe 12 h, se lavó con NaHC03 saturado, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró y se purificó sobre Si02 utilizando acetato de efilo -hexano ( 1 :1 ) para proporcionar 5520a (660 mg, 1.91 mmoles, 76%).

Paso 2 o o HNAHYNHB0C - HNAN- HB0C Al 5520a 5520b A una solución enfriada de 5520a (660.0 mg, 1.96 mmoles) en THF (30 ml) se agregó NaH. (Dispersión al 60% den aceite mineral, 313.0 mg, 7.84 mmoles). La mezcla de reacción se dejó caleníar hasía temperaíura ambieníe duraníe 4 horas, se íempló cuidadosameníe con agua enfriada con hielo, se exírajo con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 se filtró y se concentró. El crudo se purificó sobre Si02 ufilizando aceíaío de eíilo -hexano (1 :1 ) para proporcionar 5520b (220.0 mg, 1.0 mmoles).

Paso 3 5520b 5520c A 5520b (660.0 mg, 1.96 mmoles) se agregó HCl 4N en dioxano (25 ml). La reacción se agiíó a femperalura ambiente duraníe 30 min y se concentró para proporcionar un sólido blanco el cual se disolvió en CH2CI2 (7.0 ml) y NaHC03 sat. (7.0 ml) se agregó a la misma. Después de agitar vigorosamente duraníe 10 min, las capas se dejaron separar y se agregó fosgeno (2.5 equiv.) a la capa orgánica de una vez. La agitación vigorosa fue continuada inmediatamente, se retiró el baño de hielo y se continuó la agiíación duraníe 1 h, las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filíró y se conceníró hasía la miíad de su volumen y se almacenó el 5520c como una solución 0.05 M en CH2CI2 Paso 4 5665 A una solución enfriada (O °C) del clorhidrato de amina 5500i (25.0 mg, 0.051 mmoles) en CH2CI2 (2.0 ml) se agregó 5520c (2.5 ml, 0.135 mmoles), seguido por DIPEA (68 µl, 0.4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperaíura ambiente duranle 1.2 h, se diluyó con aceíaío de eíilo (20.0 ml), se lavó con ácido cíírico 3%, salmuera, se secó sobre NaHC?3, se filtró, se concentró y se purificó sobre Si02 utilizando acetona-hexano (1 :9) para proporcionar 5665 (10.0 mg). LCMS 646.2 (M+H). Se prepararon una cantidad de análogos de 5665 descriíos en la Tabla 2 utilizando 5520c de acuerdo con los procedimientos descritos para la preparación de 5648.

Preparación del compuesto 5688 5688 Paso 1 5004a 5030a La amina 5004a (998.0 mg, 4.6 mmoles) se convirtió en el correspondiente isocianato 5030a utilizando el paso del procedimiento 5 en la preparación de 5648.

Paso 2 5030b 5030a 5530c Al isocianato en CH2CI2 (10.0 ml) se agregó N-metilcloropropilamina 5030b (Aldrich, 490.0 mg, 4.6 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, se lavó con NaHC03 sat., salmuera, se secó sobre MgS0 , se filíró, se conceníró y se purificó sobre Si02 uíilizando acetato de etilo /hexano para dar 5530c (1.6 g, 4.6 mmoles) con un rendimiento del 100%.

Paso 3 5530c 5530d El compuesto 5530c se convirtió en 5530d utilizando los pasos del procedimiento experimentales 2 y 3 en la preparación del compuesto 5665.

Paso 4 5688 A una solución enfriada (O °C) del clorhidrato de amina 5500i (25.0 mg, 0.051 mmoles) en CH2CI2 (2.0 ml) se agregó 5530d (2.5 ml, 0.135 mmoles), seguido por DIPEA (68 µl, 0.4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a íemperalura ambieníe duraníe 1.2 h, se diluyó con aceíato de etilo (20.0 ml), se lavó con ácido cítrico al 3%, salmuera, se secó sobre NaHC03, se filtró, se concentró y se purificó sobre Si02 utilizando acetona-hexano (1:9) para proporcionar 5688 (17.0 mg). LCMS 660.2 (M+H). Se prepararon una caníidad de análogos dei compuesfo 5688 en el Cuadro 2 a partir de 5530d utilizando los procedimientos antes descritos.

Preparación del compuesío 5700 5700 Paso 1 5540a 5540b El compuesto 3-cloro-propanol (181 µl, 2.51 mmoles) se convirtió en el cloroformiato correspondiente 5540b utilizando el paso del procedimiento 5 en la preparación de 5648.

Paso 2 5540b 5004a 5540c Al cloroformiato enfriado con hielo en THF (10.0 ml) se agregó la amina 5004a (543.0 mg, 2.51 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, se diluyó con EíOAc (250.0 mi) se lavó con NaHC03 sat., salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró para proporcionar 5540c (664 mg, 1.97 mmoles). El crudo se uíilizó dírecíamente en el siguieníe paso.

Paso 3 5540c 5540d El compuesto 5540c se convirtió en 5540d uíilizando los procedimieníos experimeníales del Paso 2 y Paso 3 en la preparación del compuesto 5665.

Paso 4 5700 A una solución enfriada (0 °C) del clorhidrato de amina 5500i (30.0 mg, 0.06 mmoles) en CH2CI2 (2.0 ml) se agregó 5540d (2.6 ml, 0.131 mmoles), seguido por DIPEA (91 uL, 0.52 mmoles). La mezcla de reacción se agiíó a femperaíura ambiente durante 1.2 h, se diluyó con aceíato de etilo (20.0 ml), se lavó con ácido cítrico al 3%, salmuera, se secó sobre NaHC03, se filtró, se concentró y se purificó sobre Si02 utilizando acetona-hexano (1 :9) para proporcionar 5700 (28.0 mg). LCMS 647.2 (M+H). Se prepararon una canfidad de análogos de 5700 en la Tabla 2 a partir de 5540d utilizando los procedimientos antes descritos.

Preparación del compuesto objetivo 5743 5743 Paso 1 A una solución de 5003b (1.0 g, 2.9 mmoles) en MeOH a -4 °C se agregó NaBH4 (1 1.52 mmoles, 430.0 mg). Después de agitar durante 20 min, la reacción se templó con CH2CI2/ NaHC03 sai. (1 :1 , 60 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (3x 20 ml). La capa orgánica se secó sobre MgS0 y se concentró para proporcionar un sólido blanco el cual se utilizó directamente en el paso siguiente. El crudo del paso previo se redisolvió en EtOH (50.0 ml) y se agregó Pd/C (10% en peso, 200 mg). La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de H2 durante 12 h, se filtró sobre una almohadilla de celite y se concentró para proporcionar 5550a (0.99 g).

Paso2 5550a 5550b El compuesto 5550a fue convertido en 5550b utilizando los procedimientos experimentales del paso 3 en la preparación del compuesto 5665.

Paso 3 5743 A una solución enfriada (0°C) del clorhidrato de amina 5550d (45.0 mg, 0.094 mmoles) en CH2CI2 (2.0 ml) se agregó 5550b (2.8 ml, 2.0 mmoles), seguido por DIPEA (100 µl, 0.52 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.2 h, se diluyó con acetaío de etilo (0.0 ml), se lavó con ácido cítrico al 3%, salmuera, se secó sobre NaHC03, se filtró, se concentró y se purificó sobre Si02 utilizando EtOAc-CH2CI2 (1 :9 a 9:1) para proporcionar el producto 5743 (32.0 mg). LCMS 705.2 (M+H). Se prepararon una cantidad de análogos de 5743 en el Cuadro 2 a partir de 5550b utilizando los procedimientos descriíos aníeriormente.

Preparación del compuesío 5754 5754 Paso 1 5019 5754a El isocianaío 5754a se preparó a partir de la amina 5019 de acuerdo con los procedimieníos descriíos para la preparación de 5052d a partir de 5052c.

Paso 2 5754 El producto 5754 se preparó a partir de 5754a y 5052f de acuerdo con los procedimientos descritos para la Preparación del compuesto 5237. Se prepararon una canlidad de análogos de 5754 en el Cuadro 2 a partir de 5754a uíilizando los procedimientos antes descriíos.

Preparación del compuesto 5812 5812 Paso 1 5004a 5812a A la amina, (1.2 g, 5.5 mmoles, 1 equiv.) en DCM (50 ml) se agregaron 50 ml de NaHC03 sat. Se agitó vigorosamente a la temperaíura del hielo duraníe 5 min. Se detuvo la agitación y se extrajo mediante jeringa el fosgeno (2 equiv., 11.09 mmoles, 20% en tolueno, 5.96 ml) a la capa inferior y se continuó la agitación vigorosa inmediatamente. Se separaron las capas después de 1 h. Se lavó la capa acuosa una vez más con DCM (3 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. Se filtró y evaporó a alto vacío sin baño caliente hasta la mitad del volumen y luego se purgó con N2 durante 15 minutos. Se diluyó hasfa 100 ml en DCM. Se uíilizó como esíaba para posíerior reacción.

Paso 2 5812a 5812c A la amina 5812b (Aldrich, 0.5 g, 4.2 mmoles, 1 equiv.) en metanol (20 ml) se agregó el isocianato (5.5 mmoles, 1.3 equiv.) y trietilamina (3.4 ml, 6 equiv, 25.2 mmoles) y se llevó a reflujo la mezcla de reacción a 90°C durante 48 h. Se continuó la agitación a 100°C durante otras 5 h. La mezcla se concentró y se purificó a través de cromatografía en columna flash para dar el producto 5812c con un rendimiento del 96.7%.

Paso 3 5812c 5812d Al compuesto 5812c (650 mg) se agregó HCl 4 M / Dioxano (25 ml) y se agitó a íemperafura ambieníe duraníe 0.5 h. El solvente se separó por evaporación y se azeotropizó con hexano y luego con éter. Se mantuvo bajo alto vacío duraníe 4 h para dar el producío con un rendimienío cuantifaiivo.

Paso 4 Al clorhidrato de amina (20 mg, 0.08 mmoles, 1.3 equiv.) en DCM (5 ml) se agregó DIPEA (6 equiv.) a 0°C. Se agregó ¡socianato (3 ml, 0.02M en DCM) bajo atmósfera de N2. Después se agitó durante 30 min a 0°C y 90 min a temperaíura ambieníe. Se templó con ácido cíírico y se exírajo con EíOAc y se lavó con salmuera. Se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró y evaporó el solvente. El producío crudo se purificó mediante cromatografía en columna flash (10-40 % acetona-hexano) para dar el compuesto 5812 con un rendimiento del 41%. Los compuestos representafivos de la invención los cuales exhiben excelente actividad inhibitoria de la proleasa del VHC son enlisfados a continuación en las Tablas 1 y 2 junto con su acíividad biológica en ensayo coníinuo de VHC (rangos de valores Ki* en nanomolar, nM): caíegoría A = 50 nM; caíegoría B > 50 nM.

CUADRO 1 CUADRO 2 La presente ¡nvención se refiere a novedosos inhibidores de proteasa de VHC. Esta utilidad puede manifestarse en su capacidad de inhibir a la serina proteasa NS3/NS4a del VHC. Un procedimiento general para tal demostración es ilustrado por el siguiente ensayo in vitro.

Ensavo para determinar la actividad inhibitoria de proteasa de VHC • Ensayo espectrofotométrico Puede realizarse un ensayo espectrofotométrico para determinar la serina proteasa de VHC en los compuestos de la invención siguiendo el procedimiento descrito por R. Zhang eí al, Analytical Biochemistry, 270 (1999) 268-275, cuya descripción se incorpora en la presente memoria descriptiva como referencia. El ensayo basado en la proteólisis de sustratos de éster cromogénicos es adecuado para el monltoreo continuo de la actividad de proteasa NS3 de VHC. Los sustratos son derivados del lado P de la secuencia de unión de NS3 de VHC (Ac-DTEDWX(Nva), donde X = A o P) cuyos grupos carboxilo de terminal C son esterificados con uno de cuatro alcoholes cromofóricos diferentes (3- o 4-nitrofenol, 7-hidroxi-4-metil-cumarina, o 4-fenilazofenol). Más adelante se ¡lustra la síntesis, caracterización y aplicación de estos novedosos sustratos de éster espectroforométricos a screening de alto rendimiento y evaluación cinética detallada de los inhibidores de proteasa NS3 de VHC.

Materiales y métodos Materiales: Los reactivos químicos para los reguladores de pH relacionados con el ensayo son obtenidos de Sigma Chemical Company (St. Louis, Missouri). Los reactivos para la síntesis peptídica eran de Aldrich Chemicals, Novabiochem (San Diego, California), Applied Biosystems (Foster City, California) y Perseptive Biosystems (Framingham, Massachusetts). Los péptidos son sintetizados manualmente o en un sintetizador ABI modelo 431 A automático (de Applied Biosystems). El espectrómetro UV/VIS modelo LAMBDA 12 era de Perkin Elmer (Norwalk, Connecticut) y las placas de UV de 96 cavidades fueron obtenidas de Corning (Corning, Nueva York). El bloque de precalentamiento puede ser de USA Scientific (Ocala, Florida) y el aparato para vórtice de placas de 96 cavidades es de Labline Instruments (Melrose Park, Illinois). Un lector de placas de microtítulo Spectramax Plus con medidor monocromático es obtenido de Molecular Devices (Sunnyvale, California).

Preparación enzimática La proteasa NS3/NS4A del VHC heterodimérica recombinante (cepa 1a) es preparada utilizando los procedimientos publicados previamente (D. L. Sali et al, Biochemistry, 37 (1998) 3392-3401 ). Las concentraciones de proteína son determinadas mediante el método de tinte Biorad utilizando patrones de proteasa de VHC recombinante previamente cuantificados por análisis de aminoácidos. Con anterioridad a la iniciación del ensayo, el regulador de pH de almacenamiento de enzima (fosfato de sodio 50 mM, pH 8.0, NaCI 300 mM, 10% glicerol, 0,05% maltosida de laurilo y DTT 10 mM) es intercambiado por el regulador de pH de ensayo (MOPS 25 mM pH 6,5, NaCI 300 mM, 10% glicerol, 0,05% maltosida de laurilo, 5 µM EDTA y 5 µM DTT) utilizando una columna preempaquetada Bio-Spin P-6 de Biorad.

Síntesis y purificación de sustratos La síntesis de los sustratos es realizada según lo reportado por R. Zhang et al, (ibid.) y es iniciada mediante anclaje de Fmoc-Nva-OH a resina de cloruro de 2-clorotritilo utilizando un protocolo estándar (K. Barios et al, Int. J. Pept. Protein Res., 37 (1991 ), 513-520). Los péptidos son posteriormente ensamblados, utilizando química de Fmoc, ya sea manualmente o en un sintetizador de péptidos ABI modelo 431 automático. Los fragmentos peptídicos N-acetilados y completamente protegidos son disociados de la resina ya sea mediante ácido acético al 10% (HOAc) y trifluoroetanol al 10% (TFE) en diclorometano (DCM) durante 30 min, o mediante ácido trifluoroacético al 2% (TFA) en DCM durante 10 min. El filtrado combinado y el lavado con DCM es evaporado azeotrópicamente (o extraído repetidamente mediante solución de Na2C?3 acuoso) para eliminar el ácido utilizado en la disociación. La fase de DCM es secada sobre Na2S?4 y evaporada. Los sustratos de éster son ensamblados utilizando procedimientos de acoplamiento de ácido- alcohol estándares (K. Holmber et al, Acta Chem. Scand., B33 (1979) 410-412). Los fragmentos peptídicos son disueltos en piridina anhidra (30-60 mg/ml) a la cual se agregaron 10 equivalentes molares de cromóforo y una cantidad catalítica (0.1 eq.) de ácido para-toluensulfónico (pTSA). Se agrega dicíclohexilcarbodiimida (DCC, 3 eq.) para iniciar las reacciones de acoplamiento. La formación del producto es monitoreada mediante HPLC y puede encontrarse completa luego de 12-72 horas de reacción a temperatura ambiente. El solvente de piridina es evaporado bajo vacío y luego eliminado adicionalmente por evaporación azeotrópica con tolueno. El éster peptídico es desprotegido con TFA al 95% en DCM durante dos horas y extraído tres veces con éter etílico anhidro para eliminar el cromóforo en exceso. El sustrato desprotegido es purificado mediante HPLC de fase inversa en una columna C3 o C8 con un gradiente 30% a 60% de acetonitrilo (utilizando volúmenes de seis columnas). El rendimiento total luego de la purificación por HPLC puede ser de aproximadamente 20-30%. La masa molecular puede ser confirmada mediante espectroscopia de masas e ionización por electropulverización. Los sustratos son almacenados en forma de polvo seco bajo desecación.

Espectros de sustratos y productos Los espectros de sustratos y los productos de cromóforos correspondientes son obtenidos en el regulador de pH de ensayo de pH 6.5. Los coeficientes de extinción son determinados a la longitud de onda fuera de pico óptima en cubetas de 1 cm (340 nm para 3-Np y HMC, 370 nm para PAP y 400 nm para 4-Np) utilizando múltiples diluciones. La longitud de onda fuera de pico óptima es definida como aquella longitud de onda la cual proporciona la diferencia fraccional máxima en absorbancia entre el sustrato y el producto (DO del producto -DO del sustrato )/DO del sustrato).

Ensavo de proteasa Se llevan a cabo ensayos de proteasa de VHC a 30°C utilizando una mezcla de reacción de 200 µl en una placa de microtítulo de 96 cavidades. Las condiciones del regulador de pH de ensayo (MOPS 25 mM, pH 6.5, NaCI 300 mM, 10% glicerol, 0.05% laurilmaltosida, 5 µM EDTA y 5 µM DTT) son optimizadas para el heterodímero NS3/NS4A (D. L. Sali et al, ibid.)). Típicamente, se colocan 150 µl de mezclas de regulador de pH, sustrato e inhibidor en cavidades (concentración final de DMSO < 4 % v/v) y se dejan preincubar a 30°C durante aproximadamente 3 minutos. 50 ul de proteasa precalentada (12 nM, 30°C) en regulador de pH de ensayo, se utiliza luego para iniciar la reacción (volumen final 200 µl). Las placas son controladas durante toda la duración del ensayo (60 minutos) para detectar un cambio en la absorbancia en la longitud de onda apropiada (340 nm para 3-Np y HMC, 370 nm para PAP, y 400 nm para 4-Np) utilizando un lector de placas de microtítulo Spectromax Plus equipado con un medidor monocromático (pueden obtenerse resultados aceptables con lectores de placas que utilizan filtros de corte). La disociación proteolítica de la ligación de éster entre el Nva y el cromóforo es controlada a la longitud de onda apropiada contra un testigo no enzimático como control para la hidrólisis no enzimática. La evaluación de los parámetros cinéticos de los sustratos se lleva a cabo sobre un rango de concentración de sustrato de 30 veces (-6-200 µM). Las velocidades iniciales son determinadas utilizando regresión lineal y las constantes cinéticas son obtenidas mediante ajuste de los datos a la ecuación Michaelis-Menten utilizando análisis de regresión no lineal (Mac Curve Fit 1.1 , K. Raner). Los números de productividad (/ccat) son calculados suponiendo que la enzima es completamente activa.

Evaluación de los inhibidores e ¡nactivadotes Las constantes de inhibición (Kj) para los inhibidores competitivos Ac-D-(D-Gla)-L-l-(Cha)-C-OH (27), Ac-DTEDWA(Nva)-OH y Ac-DTEDWP(Nva)-OH se determinan experimentalmente a concentraciones fijas de enzima y sustrato trazando v0/v¡ vs. concentración de inhibidor ([I] 0) de acuerdo con la ecuación Michaelis-Menten reordenada para la cinética de inhibición competitiva: v0/v¡ = 1 + [I] o /(K¡ (1 + [S] 0 /Km)), donde v0 es la velocidad inicial no inhibida, v¡ es la velocidad inicial en presencia de inhibidor a cualquier concentración de inhibidor determinada ([l]o) y [S]o es la concentración de sustrato utilizada. Los datos resultantes son ajustados utilizando regresión lineal y la inclinación resultante, 1/(K¡(1+[S] o/Km), ©s utilizada para calcular el valor Kj. Los valores Ki* (en nanoMolar) para algunos de los compuestos de la invención están en el siguiente Cuadro 4: CUADRO 4 Si bien la presente invención ha sido descrita juntamente con las modalidades específicas expuestas anteriormente, el experto en la técnica podrá vislumbrar muchas alternativas, modificaciones y otras variaciones de las mismas. Todas esas alternativas, modificaciones y variaciones tienen el propósito de caer dentro del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims (35)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto, o enantiómeros, estereoísómeros, rotámeros, tautómeros, y racematos de dicho compuesto, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, que tiene dicho compuesto la estructura general mostrada en la fórmula I:

Fórmula I en la cual: R1 es H, OR8, NR9R10, o CHR9R10, en donde R8, R9 y R10 pueden ser iguales o diferentes, cada uno es seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquil-, alquenil-, alquinil-, aril-, heteroalquil-, heteroaril-, cicloalquil-, heterociclil-, arilalquil-, y heteroarilalquilo; A y M pueden ser ¡guales o diferentes, cada uno es seleccionado independientemente de R, OR, NHR, NRR', SR, S02R, y halo; o A y M están conectados entre sí (en otras palabras, A-E-L-M tomados en forma conjunta) de modo que la porción: mostrada anteriormente en la Fórmula I forma ya sea un cicloalquilo de tres, cuatro, seis, siete u ocho miembros, un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, un arilo de seis a diez miembros o un heteroarilo de cinco a diez miembros; E es C(H) o C(R); L es C(H), C(R), CH2C(R), o C(R)CH2; R, R', R2, y R3 pueden ser iguales o diferentes, cada uno se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquil-, alquenil-, alquinil-, cicloalquil-, heteroalquil-, heterociclil-, aril-, heteroaril-, (cicloalquil)alquil-, (heterociclil)alquil-, aril-alquil-, y heteroaril-alquil-; o alternativamente R y R' en NRR' están conectados entre si de modo que NRR' forma un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; e Y se selecciona entre las siguientes porciones: ' en la cual G es NH u O, y R15, R16, R17 , R18, R19 y R20 pueden ser iguales o diferentes, cada uno es seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo de CrC10, heteroalquilo de C C?o, alquenilo de C2-C-|0, heteroalquenilo de C2-C?o, alquinilo de C2-C10, heteroalquinilo de C2-C?o, cicloalquilo de C3-C8, heterociclilo de C3-C8, arilo, heteroarilo, o alternativamente: (i) ya sea R15 y R16 pueden estar conectados entre si para formar un cicloalquilo o heterociclilo de cuatro a ocho miembros, o R15 y R19 están conectados entre si para formar un cicloalquilo o heterociclilo de cinco a ocho miembros, o R15 y R20 están conectados entre si para formar un cicloalquilo o heterociclilo de cinco a ocho miembros, y (ii) asimismo, independientemente, R17 y R18 están conectados entre si para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede estar no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones seleccionadas entre el grupo que consiste en: hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, sulfonamido, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carboxi, carbalcoxi, carboxamído, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureído, halo, ciano, y nitro. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es NR9R10, y R9 es H, R10 es H, alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloálquilo, alquíl-arilo, alquil-heteroarilo, aril-alqullo, alquenilo, alquinilo o heteroaril-alquilo.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R10 se selecciona entre el grupo que consiste

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 se selecciona entre el grupo que consiste en las siguientes porciones:

5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: en donde R31 es OH u O-alquilo; y R32 es H, C(0)CH3, C(0)OtBu o C(0)N(H)tBu. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R3 se selecciona entre el grupo que consiste en las siguientes porciones:

CH? YxH3

7 '.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque G es NH.

8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y se selecciona entre el grupo que consiste en: en donde Y•30 e „ \ Y/31 se seleccionan entre el grupo que consiste en: Y32 se selecciona entre el grupo que consiste en:

A Me' ? A A \ . ?. A

A X ? A\ T -\ AA -\ o o AA e Y12 se selecciona entre H, COOH, COOMe, CONH2, OMe, OH, OCF3, OCH(CH3)2, OC(CH3)3, F, Cl, Br, NH2, NHS02CH3, NHC(0)CH3, NHC02CH3, N02, S02NH2, CF3, Me, Et, isopropilo, ciclopropilo, f-butilo y fenilo. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque Y se selecciona entre el grupo que consiste en: ftl.4 Y e Y se seleccionan entre el grupo que consiste en: Y32 se selecciona entre el grupo que consiste en: e Y12 se selecciona entre H, COOH, COOMe, CONH2, OMe, OH, OCF3, OCH(CH3)2, OC(CH3)3, F, Cl," Br, NH2l NHS02CH3, NHC(0)CH3, NHC02CH3, N02, S02NH2, CF3, Me, Et, isopropilo, ciclopropilo, í-butilo y fenilo. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la porción: se selecciona entre las siguientes estructuras:

11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque la porción: se selecciona entre las siguientes estructuras:

12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque la porción: se selecciona entre las siguientes estructuras:

13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es NHR10, donde R10 se selecciona entre el grupo que consiste en: H -OH, -OMe, YA OMe '1-3 R2 se selecciona entre el grupo que consiste en las siguientes porciones: R3 se selecciona entre el grupo que consiste en las siguientes porciones: CH CH3 Y se selecciona entre el grupo que consiste en: en donde Y e Y pueden ser iguales o diferentes, cada una se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en en donde Y32 se selecciona entre el grupo que consiste en: A ? Me' ? A A -\ . A A . A e Y1¿ se selecciona entre H, COOH, COOMe, CONH2, OMe, OH, OCF3l OCH(CH3)2, OC(CH3)3, F, Cl, Br, NH2, NHS02CH3) NHC(0)CH3, NHC02CH3, N02, S02NH2, CF3, Me, Et, isopropílo, ciclopropilo, í-butilo, o fenilo; y la porción: es:

14.- Una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.

15.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque se utiliza en el tratamiento de trastornos asociados con el VHC.

16.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque comprende adicionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable.

17.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque contiene adicionalmente al menos un agente antiviral.

18.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque contiene adicionalmente al menos un ¡nterferón.

19.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque dicho por lo menos un agente antiviral es ribavirina y dicho por lo menos un interferón es a-interferón o interferón pegilado.

20.- El uso de por lo menos un compuesto que se define en la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para tratamiento de trastornos asociados con el VHC en un paciente.

21.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 20, en donde dicho medicamento es administrable en forma oral o subcutánea.

22.- Un método para preparar una composición farmacéutica para tratar los trastornos asociados con el VHC, dicho método comprende poner en contacto físico íntimo al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.

23.- Un compuesto que exhibe actividad inhibitoria de la proteasa del VHC, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos de dicho compuesto, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, siendo dicho compuesto seleccionado entre los compuestos de estructuras enlistados a continuación:

24.- Una composición farmacéutica para tratar trastornos asociados con el virus de la hepatitis C ("VHC"), dicha composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos en la reivindicación 23 y un portador farmacéuticamente aceptable.

25.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada además porque contiene adicionalmente al menos un agente antiviral.

26.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada además porque contiene adicionalmente al menos un interferón o conjugado de PEG-interferón alfa ("interferón pegilado").

27.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque dicho por lo menos un agente antiviral es ribavirina y dicho por lo menos un interferón es a-interferón o interferón pegilado.

28.- El uso de uno o más compuestos que se definen en la reivindicación 23, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno asociado con el virus de hepatitis C en un paciente.

29.- Un método para modular la actividad de la proteasa del virus de hepatitis C (VHC), que comprende poner en contacto a la proteasa del VHC con uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 24.

30.- El uso de uno o más compuestos que se definen en la reivindicación 23, en la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir, o aliviar uno o más síntomas de la hepatitis C en un paciente.

31.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 30, en donde la proteasa del VHC es la proteasa NS3/NS4a.

32.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 31 , en donde el compuesto o los compuestos inhiben a la proteasa NS3/NS4a del VHC.

33.- Un método para modular el procesamiento del polipéptido del virus de la hepatitis C (VHC), que comprende poner en contacto una composición que contiene el polipéptido del VHC bajo condiciones en las cuales dicho polipéptido es procesado con uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 23.

34.- El uso de por lo menos un compuesto, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos de dicho compuesto, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en la fabricación de un medicamento para tratar trastornos asociados con el VHC en un paciente, en donde, dicho compuesto se selecciona entre los siguientes:

35.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está en forma purificada.