MXPA06009812A - Compuestos novedosos como inhibidores de serina proteasa ns3 del visur de la hepatitis c - Google Patents

Abstract

La presente invención describe compuestos novedosos que tienen actividad inhibitoria de la proteasa de HCV, asícomo también a métodos para preparar dichos compuestos;en otra modalidad, la invención describe composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, asícomo también métodos para utilizar los mismos para tratar los desórdenes asociados con la proteasa de HCV.

Description

COMPUESTOS NOVEDOSOS COMO INHIBIDORES DE SERINA PROTEASA NS3 DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a inhibidores novedosos de proteasa del virus de la hepatitis C ("HCV"), a las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de dichos inhibidores, a los métodos de preparación de dichos inhibidores y a los métodos para utilizar dichos inhibidores para tratar la hepatitis C y los desórdenes relacionados. Esta invención describe adicionalmente nuevos compuestos como inhibidores de la serina proteasa NS3/NS4a de HCV. Esta solicitud reclama la prioridad de la Solicitud de Patente provisional de E.U.A. No. de Serie 60/548,535, presentada el 27 de febrero de 2004.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El virus de la hepatitis C (HCV) es un virus de ARN de un solo filamento de (+)-sentido, que ha sido implicado como agente causante principal de la hepatitis no A, no B (NANBH), particularmente la NANBH asociada con la sangre (BB-NANBH) (véase, Publicación de la Solicitud de Patente Internacional No. WO 89/04669 y la Publicación de la Solicitud de Patente Europea No. EP 381.216). Debe distinguirse la NANBH de otros tipos de enfermedades hepáticas inducidas por virus, tales como el virus de la hepatitis A (HAV), el virus de la hepatitis B (HBV), el virus de la hepatitis delta (HDV), el citomegalovirus (CMV) y el virus de Epstein-Barr (EBV), así como también de otras formas de enfermedades hepáticas, tales como el alcoholismo y la cirrosis biliar primaria. Recientemente, se ha identificado, clonado y expresado una proteasa de HCV necesaria para el procesamiento de los polipéptidos y para la replicación viral, (véase, por ejemplo, la Patente de E.U.A. No. 5,712,145). Esta poliproteína de aproximadamente 3000 aminoácidos contiene, desde el término amino hasta el término carboxi, una proteína de nucleocápsida (C), proteínas de envoltura (E1 y E2) y varias proteínas no estructurales (NS1 , 2, 3, 4a, 5a y 5b). La NS3 es una proteína de aproximadamente 68 kda, codificada por aproximadamente 1893 nucleótidos del genoma HCV, y tiene dos dominios distintos: (a) un dominio de serina proteasa que consiste en aproximadamente 200 de los aminoácidos N-terminal; y (b) un dominio de ATPasa que depende de ARN en el término C de la proteína. La proteasa NS3 se considera un miembro del anillo de la familia de quimiotripsina debido a la similitud en la secuencia de la proteína, la estructura tridimensional general y el mecanismo de catálisis. Otras enzimas del tipo de la quimiotripsina son elastasa, factor Xa, trombina, tripsina, plasmina, uroquinasa, tPA y PSA. La serina proteasa de HCV NS3 es responsable de la proteólisis del polipéptido (poliproteína) en las uniones NS3/NS4a, NS4a/NS4b, NS4b/NS5a y NS5a/NS5b y por lo tanto, es responsable de generar cuatro proteínas virales durante la replicación viral. Esto ha convertido a la serina proteasa HCV NS3 en un objetivo atractivo para la quimioterapia antiviral. Los compuestos de la presente invención pueden inhibir dicha proteasa. También pueden modular el procesamiento del polipéptido del virus de la hepatitis C (HCV). Se ha determinado que la proteína NS4a, un polipéptido de aproximadamente 6 kda, es un co-factor para la actividad de la serina proteasa de NS3. La autodisociación de la unión NS3/NS4a mediante la serina proteasa NS3/NS4a ocurre en forma intramolecular (es decir, cis) mientras que los otros sitios de disociación son procesados en forma intermolecular (es decir, trans). El análisis de los sitios de disociación natural para la proteasa HCV reveló la presencia de cisteína en P1 y serina en P1' y que estos residuos están estrictamente conservados en las uniones NS4a/NS4b, NS4b/NS5a y NS5a/NS5b. La unión NS3/NS4a contiene una treonina en P1 y una resina en P1'. Se ha postulado que la sustitución Cys?Thr en NS3/NS4a es la responsable del requisito del procesamiento cis en vez de trans en esta unión. Véase, por ejemplo, Pizzi et al. (1994) Proc. Nati. Acad. Sci (USA) 91:888-892, Failla et al. (1996) Foldinq & Desiqn 1:35-42. El sitio de disociación NS3/NS4a es también más tolerante a la mutagénesis que los otros sitios. Véase, por ejemplo, Kollykhalov et al. (1994) J. Virol. 68:7525-7533. También se ha descubierto que se requieren residuos ácidos en la región de cadena arriba del sitio de disociación, para una disociación eficiente. Véase, por ejemplo, Komoda et al. (1994) J. Virol. 68:7351-7357. Los inhibidores de la proteasa HCV que se han mencionado incluyen antioxidantes (véase, la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional No. WO 98/14181), algunos péptidos y análogos peptídicos (véase, la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional No. WO 98/17679, Landro et al. (1997) Biochem. 36:9340-9348, Ingallinella et al. (1998) Biochem. 37: 8906-8914, Llinás-Brunet et al. (1998) Bioorq. Med. Chem. Lett. 8:1713-1718), los inhibidores basados en el polipéptido de 70 aminoácidos eglina c (Martin et al. (1998) Biochem. 37:11459-11468, los inhibidores de afinidad seleccionados del inhibidor de la secreción de tripsina pancreática humana (hPSTI-C3) y repertorios de minicuerpos (MBip) (Dimasi et al. (1997) J. Virol. 71 :7461-7469), cVHE2 (un fragmento de anticuerpo de dominio variable "camelizado") (Martin et al. (1997) Protein Enq. 10:607-614), y a1-antiqu¡miotrips¡na (ACT) (Elzouki et al.) (1997) J. Hepat. 27:42-28). Una ribozima diseñada para destruir en forma selectiva el ARN del virus de la hepatitis C, ha sido descrito recientemente (véase, BioWorld Today 9(217): 4 (10 de Noviembre de 1998)). También se hace referencia a las publicaciones de PCT Nos. WO 98/17679, publicada el 30 de abril de 1998 (Vértex Pharmaceuticals Incorporated); WO 98/22496, publicada el 28 de mayo de 1998 (F. Hoffmann-La Roche AG); y WO 99/07734, publicada el 18 de febrero de 1999 (Boehringer Ingelheim Canadá Ltd.).

El HCV ha sido implicado en la cirrosis del hígado y en la inducción del carcinoma hepatocelular. El pronóstico para pacientes que padecen de infección de HCV actualmente es malo. La infección de HCV es más difícil de tratar que otras formas de hepatitis, debido a la falta de inmunidad o remisión asociadas con la infección de HCV. Los datos actuales indican una tasa de supervivencia inferior al 50% a los cuatro años posteriores al diagnóstico de cirrosis. Los pacientes a los cuales se les diagnosticó un carcinoma hepatocelular resectable localizado, tienen una tasa de supervivencia de 10-30% en cinco años, mientras que aquellos con carcinoma hepatocelular no resectable localizado tienen una tasa de supervivencia de menos del 1 % en cinco años. Se hace referencia al documento WO 00/59929 (US 6,608,027, Titular: Boehringer Ingelheim (Canadá) Ltd.; Publicada el 12 de octubre del 2000) que describe derivados peptídicos de la fórmula: Se hace referencia a A. Marchetti er al, Synlett, S , 1000-1002 (1999) que describe la síntesis de análogos bicíclicos de un inhibidor de proteasa NS3 de HCV. Un compuesto descrito allí tiene la fórmula: También se hace referencia a W. Han et al, Bioorganic & Medicinal Chem. Lett, (2000) 10, 711-713, que describe la preparación de ciertas a-cetoamidas, a-cetoésteres y -dicetonas que contienen funcionalidades alilo y etilo. Se hace referencia también al documento WO 00/09558 (Beneficiario: Boehringer Ingelheim Limited; publicada el 24 de febrero de 2000) que describe derivados peptídicos de la fórmula: en donde los diversos elementos están definidos en el mismo documento. Un compuesto ilustrativo de esa serie es: También se hace referencia al documento WO 00/09543 (Beneficiario: Boehringer Ingelheim Limited; publicada el 24 de febrero de 2000) que describe derivados peptídicos de la fórmula: en donde los diversos elementos están definidos el mismo documento. Un compuesto ilustrativo de esa serie es: Se hace referencia a la Patente de E.U.A. No. 6,608,027 (Boehringer Ingelheim, Canadá) que describe inhibidores de proteasa NS3 del tipo: en donde las varias porciones se definen allí. Las terapias actuales para la hepatitis C incluyen interferón-a (INFa) y terapias de combinación para la ribavirina y el interferón. Véase, por ejemplo, Beremguer et al. (1998) Proc. Assoc. Am. Physicians 110(2): 98-112. Estas terapias sufren de bajo régimen de respuesta sostenida y efectos secundarios frecuentes. Véase, por ejemplo, Hoofnagle et al. (1997) N. Engl. J. Med. 336:347. Actualmente, no se encuentra ninguna vacuna disponible para la infección de HCV. Se hace referencia además al documento WO 01/74768 (Beneficiario: Vértex Pharmaceuticals Inc) publicada el 11 de octubre de 2001 , que describe ciertos compuestos de la siguiente fórmula general (R se define allí) como inhibidores de la serina proteasa NS3 del virus de la Hepatitis C: Un compuesto específico descrito en el documento WO 01/74768 mencionado anteriormente tiene la fórmula siguiente: Las publicaciones PCT WO 01/77113; WO 01/081325; WO 02/08198; WO 02/08256; WO 02/08187; WO 02/08244; WO 02/48172; WO 02/08251 ; y la Solicitud de Patente pendiente de E.U.A. No. de Serie 10/052,386, presentada el 18 de enero de 2002, describen varios tipos de péptidos y/u otros compuestos como inhibidores de serina proteasa NS-3 del virus de la hepatitis C. Las descripciones de esas solicitudes se incorporan en la presente descripción como referencia. Existe la necesidad de disponer de los tratamientos y terapias novedosos para la infección de HCV. Existe una necesidad de disponer de compuestos útiles en el tratamiento o prevención o mejoramiento de uno o más síntomas de la hepatitis C. Existe la necesidad de disponer de métodos de tratamiento o prevención o mejoramiento de uno o más síntomas de la hepatitis C. Existe una necesidad de disponer de métodos para modular la actividad de serina proteasas, particularmente la serina proteasa NS3/NS4a de HCV, utilizando los compuestos provistos en la presente descripción.

Existe la necesidad de disponer de métodos para modular el procesamiento del polipéptido HCV utilizando los compuestos provistos en la presente descripción.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En sus muchas modalidades, la presente invención provee una clase novedosa de inhibidores de la proteasa HCV, de las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos, de los métodos de preparación de las formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, y de los métodos de tratamiento o prevención de HCV ó mejoramiento de uno o más de los síntomas de la hepatitis C utilizando uno o más de dichos compuestos o una o más de dichas formulaciones. También se proveen métodos para modular la interacción de un polipéptido de HCV con la proteasa HCV. Entre los compuestos provistos en la presente descripción, se prefieren los compuestos que inhiben la actividad de la serina proteasa NS3/NS4a de HCV. La presente invención describe compuestos, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diastereómeros o racematos de dichos compuestos, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos, en donde dichos compuestos tienen la estructura general que se muestra en la Fórmula estructural 1 : en la cual: R1 es H, OR8, NR9R10 ó CHR9R10, en donde R8, R9 y R10 pueden ser ¡guales o diferentes, y cada uno está seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, arilo-, heteroalquilo-, heteroarilo-, cicloalquilo-, heterociclilo-, arilalquilo- y heteroarilalquilo; A y M pueden ser iguales o diferentes y cada uno está seleccionado independientemente de R, OR, NHR, NRR', SR, S02R y halo; ó A y M están conectados entre sí de manera que la porción: M. ./ \ ''-L, X mostrada anteriormente en la Fórmula I, forma un cicloalquilo de tres, cuatro, seis, siete u ocho miembros, un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, un arilo de seis a diez miembros, o un heteroarilo de cinco a diez miembros; E es C(H) ó C(R); L es C(H), C(R), CH2C(R) ó C(R)CH2; R, R', R2 y R3 pueden ser ¡guales o diferentes, y cada uno es seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, cicloalquilo-, heteroalquilo-, heterociclilo-, arilo-, heteroarilo-, (cicloalquil)alquilo-, (heterociclil)alquilo-, arilo-alquilo- y heteroarilo-alquilo-; o alternativamente R y R' en NRR' están conectados entre sí de manera que el NRR' forma un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; e Y está seleccionado entre las siguientes porciones: en las cuales G es NH u O; y R15, R16, R 7, R18 y R19 pueden ser iguales o diferentes, y cada una es seleccionada independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, o alternativamente, (i) cualquiera de R15 y R16 está conectado uno al otro para formar una estructura cíclica de cuatro a ocho miembros, ó R15 y R19 están conectados uno al otro para formar una estructura cíclica de cuatro a ocho miembros, y (ii) asimismo, independientemente, R17 y R18 están conectados uno al otro para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros; en donde cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo pueden estar no sustituidos u opcionalmente sustituidos independientemente con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, sulfonamido, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, ceto, carboxi, carboalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo, ciano y nitro. La declaración previamente citada "A y M están conectados entre sí de manera que la porción: que se muestra anteriormente en la Fórmula I, forma un cicloalquilo de tres, cuatro, seis, siete u ocho miembros, un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, un arilo de seis a diez miembros, o un heteroarilo de cinco a diez miembros", puede ¡lustrarse de manera no limitante de la siguiente forma. Por lo tanto, por ejemplo, el caso en el cual A y M están conectados de manera que la porción: mostrada anteriormente en la Fórmula I, forma un cicloalquilo de seis miembros (ciciohexilo), la Fórmula I puede describirse como: Una persona con experiencia en la materia apreciará que puede llegarse a descripciones similares para la Fórmula I cuando A y M son tal como se muestran anteriormente en la porción: están conectados para formar un cicloalquilo de tres, cuatro, siete u ocho miembros, un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, un arilo de seis a diez miembros, o un heteroarilo de cinco a diez miembros. La manifestación anterior: "alternativamente, (i) cualquiera de R 15 y R , 16 están conectados uno al otro para formar una estructura cíclica de cuatro a ocho miembros, ó R15 y R19 están conectados uno al otro para formar una estructura cíclica de cuatro a ocho miembros, y (ii) asimismo, independientemente, R17 y R18 están conectados entre sí para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros" significa las siguientes posibilidades: (i) que R15 y R16 están conectados para formar una estructura cíclica mientras que R15 y R19 no lo están; (¡i) que R15 y R19 están conectados para formar una estructura cíclica, mientras que R15 y R17 no lo están; y que (iii) R17 y R18 están independientemente conectados para formar una estructura cíclica, independientemente de si existen o no las posibilidades en (i) e (ii). En las definiciones previamente mencionadas de R, R', R2 y R3, el alquilo preferido se prepara con de uno a diez átomos de carbono, el alquenilo o alquinilo preferido se preparan con de dos a diez átomos de carbono, el cicloalquilo preferido se prepara con de tres a ocho átomos de carbono, y el heteroalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo preferido tienen de uno a seis átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo. Los compuestos representados por la Fórmula I, por sí mismos o en combinación con uno o más de otros agentes adecuados descritos en la presente descripción, pueden ser útiles para tratar enfermedades tales como por ejemplo, HCV, HIV, SIDA (Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida) y desórdenes relacionados, así como también para modular la actividad de la proteasa del virus de la hepatitis C (HCV), prevenir la HCV, o mejorar uno o más de los síntomas de la hepatitis C. Dicha modulación, tratamiento, prevención o mejoramiento, pueden efectuarse con los compuestos de la invención, así como también con las composiciones o formulaciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. Sin limitarnos a ninguna teoría, consideramos que la proteasa HCV puede ser la proteasa NS3 ó NS4a. Los compuestos de la invención pueden inhibir dicha proteasa. Estos también pueden modular el procesamiento del polipéptido del virus de la hepatitis C (HCV).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una modalidad, la presente invención describe compuestos que están representados por la fórmula estructural 1 o por una sal, solvato o éster de la misma, farmacéuticamente aceptable, donde las diversas porciones son tal como se han definido anteriormente. En otra modalidad, R1 es NR9R10, y R9 es H, R10 es H, ó R14 donde R14 es H, alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquilo-arlo, alquilo-heteroarilo, arilo-alquilo, alquenilo, alquinilo o heteroarilo-alquilo. En otra modalidad, R14 está seleccionado del grupo que consiste en: A* . e ?._ f y l -D i-A 1-4 -OH, OMe, -?í /-- OMe ?I- "1.

En otra modalidad, R2 está seleccionado del grupo que consiste en las porciones siguientes: En otra modalidad, R >3 está seleccionado del grupo que consiste en las cuales R31 es OH u O-alquilo; y R32 es H, C(0)CH3, C(0)OtBu ó C(0)N(H)tBu. En una modalidad adicional, R3 está seleccionado del grupo que consiste en las porciones siguientes: En otra modalidad, Y está seleccionado de las siguientes porciones: en las cuales R15, R16, R17, R18 y R19 pueden ser ¡guales o diferentes, y cada uno está seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, o alternativamente, (i) ya sea R15 o bien R16 están conectados para formar una estructura cíclica de cuatro a ocho miembros, ó R15 y R19 están conectados para formar una estructura cíclica de cuatro a ocho miembros, y (ii) asimismo, independientemente, R17 y R18 están conectados para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros; en donde cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo pueden estar no sustituidos o pueden estar opcionalmente sustituidos independientemente con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste en: hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, sulfonamido, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo, ciano y nitro. En una modalidad adicional, la porción: está seleccionada del grupo que consiste en: en las cuales Y ,32 está seleccionado del grupo que consiste en: R16 está seleccionado de H, metilo, fenilo, bencilo; y R15 y R19 pueden ser ¡guales o diferentes, y cada uno está seleccionado independientemente de las siguientes: o alternativamente, la porción: n15 R 19 se selecciona de las porciones siguientes: En una modalidad adicional, R )16 es H. En otra modalidad, la porción: está seleccionada de las estructuras siguientes: a En una modalidad adicional, la porción: está seleccionada de las siguientes estructuras: En una modalidad adicional, la porción: se selecciona de las siguientes estructuras: En una modalidad adicional más, R1 es NHR14, donde R4 está seleccionado del grupo que consiste en: OH -OH, — OME, Í"-- t?,Y OMe l-.'i VV 1-3 R2 está seleccionado del grupo que consiste en las siguientes porciones: F? R j3 está seleccionado del grupo que consiste en las siguientes porciones: Y está seleccionado del grupo que consiste en: en las cuales G = NH, y la porción está seleccionada del grupo que consiste en: R16 = H, y R15 y R19 pueden ser iguales o diferentes, y cada una está independientemente seleccionada de las siguientes: o alternativamente, la porción: está representada por una de las porciones siguientes, y la porción: es: Otra modalidad de la invención describe compuestos que se muestran en los Cuadro 1 , Cuadro 1A, Cuadro 2 y Cuadro 3 más adelante en esta Descripción. Asimismo en los Cuadros se muestran las actividades biológicas de varios compuestos de la invención (como valores Ki*). En una modalidad adicional, la presente invención describe los compuestos siguientes en el Cuadro 4: CUADRO 4 \ / \/ / \ HH' A X? \ Y/ LO un o \ V A / A V En una modalidad adicional, la presente invención describe los siguientes compuestos en el Cuadro 5: CUADRO 5 / LO LO O CM Tal como se utilizó anteriormente y a través de toda esta descripción, los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, se interpretarán con los siguientes significados: "Paciente" incluye tanto a los seres humanos como a los animales. "Mamífero" significa seres humanos y otros animales mamíferos. "Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser recto o ramificado y que comprende desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. El término "alquilo sustituido" significa que el grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y cada sustituyente está seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxi y -C(0)0-alquilo. Los ejemplos no limitativos de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo.

"Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene por lo menos un doble enlace de carbono a carbono y que puede ser recto o ramificado y que comprende desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferentemente desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, la cual puede ser recta o ramificada. El término "alquenilo sustituido" significa que el grupo alquenilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y cada sustituyente está seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, alcoxi y -S(alquilo). Los ejemplos no limitativos de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo. "Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene por lo menos un triple enlace de carbono a carbono y que puede ser recto o ramificado y que comprende desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferentemente desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, la cual puede ser recta o ramificada. Los ejemplos no limitativos de dichos grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metilbutinilo. El término "alquinilo sustituido" significa que el grupo alquinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, donde cada sustituyente está seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo y cicloalquilo. "Arilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende desde aproximadamente 6 hasta aproximadamente 14 átomos de carbono, preferentemente desde aproximadamente 6 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes y son tal como se definen en la presente descripción. Los ejemplos no limitativos de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo. "Heteroarilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático que comprende desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 14 átomos en el anillo, preferentemente desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos en el anillo, en los cuales uno o más de los átomos del anillo es un elemento distinto de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 6 átomos en el anillo. El "heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes y son tal como se han definido en la presente descripción. Los prefijos aza, oxa o tia antes del nombre de raíz heteroarilo, significan que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está presente como átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido. Los ejemplos no limitativos de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (incluyendo piridonas N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalaziniio, oxindolilo, ¡midazo[1 ,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y los similares. El término "heteroarilo" se refiere también a porciones heteroarilo parcialmente saturadas tales como, por ejemplo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y los similares. "Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo arilo-alquilo en el cual, el arilo y el alquilo son tal como se describieron anteriormente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace con la porción principal es a través del alquilo. "Alquilarilo" significa un grupo alquilo-arilo en el cual el alquilo y el arilo son tal como se describieron anteriormente. Los alquilarilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Un ejemplo no limitativo de un grupo alquilarilo adecuado es tolilo. El enlace con la porción principal es a través del arilo. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo mono- o multicíclico no aromático que comprende desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono, preferentemente desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes y son tal como se han definido anteriormente. Los ejemplos no limitativos de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y similares. Los ejemplos no limitativos de cicloaíquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y los similares, así como también las especies parcialmente saturadas tales como, por ejemplo, indanilo, tetrahídronaftilo y los similares.

"Halógeno" o "halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefiere flúor, cloro y bromo. "Sustituyentes del sistema de anillo" significa un sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o no aromático, el cual, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema de anillo. Los sustituyentes del sistema de anillo pueden ser iguales o diferentes y cada uno está seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquilo), Y1Y2N-, Y?Y2N-alquilo-, Y1Y2NC(0)-, Y1Y2NSO2- y -SO2NY1Y2, en donde Y e Y2 pueden ser iguales o diferentes y están seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y aralquilo. "Sustituyente del sistema de anillo" puede significar también una porción única la cual reemplaza simultáneamente dos hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema de anillo. Los ejemplos de dicha porción son metilendioxi, etilendioxi, -C(CH3)2- y similares que forman porciones tales como, por ejemplo: "Heterociclilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico no aromático saturado que comprende desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 átomos en el anillo, preferentemente desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el cual uno o más de los átomos del sistema de anillo es un elemento distinto de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación. No existe átomo de oxígeno y/o azufre alguno adyacente presente en el sistema de anillo. Los heterociclilos preferidos contienen desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 6 átomos en el anillo. Los prefijos aza, oxa o tia antes del nombre de raíz heterociclilo significan que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente está presente como átomo de un anillo. Cualquier -NH en un anillo heterociclilo puede existir protegido tal como, por ejemplo, un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y los similares; dichas protecciones se consideran también partes de la presente invención. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes y que son tal como se definen en la presente descripción. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede estar opcionalmente oxidado al N-óxido, S-óxido ó S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos no limitativos de anillos de heterociclilo monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tio orfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, lactama, lactona y los similares.

Se debe observar que en los sistemas de anillo que contienen heteroátomos de la presente ¡nvención, no existe grupo hidroxilo alguno en los átomos de carbono adyacente a N, O ó S, como así tampoco grupo N ó S alguno en el carbono adyacente a otro heteroátomo. Por lo tanto, por ejemplo, en el anillo: no existe -OH alguno unido directamente a los carbonos marcados 2 y 5. Se debe observar también que las formas tautoméricas, tales como, por ejemplo, las porciones: se consideran equivalentes en ciertas modalidades de la presente invención. "Alquinilalquilo" significa un grupo alquinilo-alquilq- en el cual el alquinilo y el alquilo son tal como se describieron anteriormente. Los alquinilalquilos preferidos contienen un grupo alquinilo inferior y un grupo alquilo inferior. El enlace con la porción principal es a través del alquilo. Los ejemplos no limitativos de grupos alquinilalquilo adecuados incluyen propargilmetilo. "Heteroaralquilo" significa un grupo heteroarilo-alquilo- en el cual el heteroarilo y el alquilo son tal como se describieron anteriormente. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de los grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo y quinolin-3-ilmetilo. El enlace con la porción principal se efectúa a través del alquilo. "Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquilo- en el cual el alquilo es tal como se definió anteriormente. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo. "Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquilo-C(O)- o cicloalquilo- C(O)-, en el cual los varios grupos son tal como se describieron anteriormente. Este enlace con la porción principal es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoílo. "Aroílo" significa un grupo arilo-C(O)- en el cual el grupo arilo es tal como se describió anteriormente. El enlace con la porción principal es a través del carbonilo. Los ejemplos no limitativos de grupos adecuados incluyen benzoílo y 1-naftoílo. "Alcoxi" significa un grupo alquilo-O- en el cual, el grupo alquilo es tal como se describió anteriormente. Los ejemplos no limitativos de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi. El enlace con la porción principal es a través del oxígeno del éter. "Ariloxi" significa un grupo arilo-O- en el cual, el grupo arilo es tal como se describió anteriormente. Los ejemplos no limitativos de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace con la porción principal es a través del oxígeno del éter. "Aralquiloxi" significa un grupo aralquilo-O- en el cual, el grupo aralquilo es tal como se describió anteriormente. Los ejemplos no limitativos de grupos aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1- ó 2-naftalenometoxi. El enlace con la porción principal es a través del oxígeno del éter. "Alquiltio" significa un grupo alquilo-S- en el cual, el grupo alquilo es tal como se describió anteriormente. Los ejemplos no limitativos de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio y etiltio. El enlace con la porción principal es a través del azufre. "Ariltio" significa un grupo arilo-S- en el cual, el grupo arilo es tal como se describió anteriormente. Los ejemplos no limitativos de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace con la porción principal es a través del azufre. "Aralquiltio" significa un grupo aralquilo-S- en el cual, el grupo aralquilo es tal como se describió anteriormente. Un ejemplo no limitativo de un grupo aralquiltio adecuado es benciltio. El enlace con la porción principal es través del azufre. "Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquilo-O-CO-. Los ejemplos no limitativos de grupos alcoxicarbonilo adecuados ¡ncluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace con la porción principal es través del carbonilo.

"Ariloxicarbonilo" significa un grupo arilo-O-C(O)-. Los ejemplos no limitativos de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace con la porción principal es través del carbonilo. "Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquilo-O-C(O)-. Un ejemplo no limitativo de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. El enlace con la porción principal es través del carbonilo. "Alquilsulfonilo" significa un grupo alquilo-S(O2)-. Los grupos preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace con la porción principal es a través del sulfonilo. "Ariisulfonilo" significa un grupo arilo-S(02)-. El enlace con la porción principal es a través del sulfonilo. El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado están reemplazados con una selección del grupo indicado, con la condición de no exceder la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes, y que la sustitución proporcione un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles únicamente si dichas combinaciones tienen como resultado compuestos estables. Mediante "compuesto estable" o "estructura estable" se indica un compuesto que es suficientemente fuerte para sobrevivir al aislamiento hasta un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción y su formulación en un agente terapéutico eficaz. El término "uno o más" o "por lo menos uno", cuando se indica la cantidad de sustituyentes, compuestos, agentes de combinación y los similares, se refiere a por lo menos uno y hasta una cantidad máxima de sustituyentes, compuestos, agentes de combinación y similares química y físicamente permisibles, que están presentes o que se agregan, dependiendo del contexto. Dichas técnicas y conocimientos son bien conocidos por los expertos en la materia. El término "opcionalmente sustituido" significa una sustitución opcional con los grupos radicales o porciones especificadas. El término "aislado" o "en forma aislada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de ser aislado a partir de un procedimiento de síntesis o de una fuente natural o combinación de los mismos. El término "purificado" o "en forma purificada " para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de haber sido obtenido mediante un procedimiento o procedimientos de purificación descritos en la presente descripción o bien conocidos por un experto en la materia, con una pureza suficiente para ser caracterizado mediante técnicas analíticas convencionales descriptas en la presente descripción o bien conocidas por los expertos en la materia. Se debe observar que cualquier heteroátomo con valencias insatisfechas en el texto, esquemas, ejemplos y Cuadros presentes, se considera que tiene átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias. Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina "protegido", esto significa que el grupo está en una forma modificada que evita los efectos secundarios indeseables en el sitio protegido cuando él compuesto es sometido a una reacción. Los grupos protectores adecuados serán reconocidos por los expertos en la materia, así como también por las referencias en ios libros de texto convencionales, tales como, por ejemplo, la publicación de T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York. Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo, heterociclo, R2, etc.) ocurre más de una vez en cualquier constituyente o en la Fórmula 1 , su definición cada vez que ocurre es independiente en cada ocurrencia diferente. Tal como se utiliza en la presente descripción, el término "composición" abarca un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Los profármacos y solvatos de los compuestos de la presente invención también están contemplados en la presente descripción. El término "profármaco" tal como se emplea en la presente descripción, denota un compuesto que es precursor de un fármaco, el cual mediante la administración a un sujeto, sufre una conversión química por los procesos metabólicos o químicos que proporcionan un compuesto de Fórmula 1 ó una sal y/o solvato del mismo. Una discusión de los profármacos se provee en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 4 of the A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, los cuales se incorporan en la presente descripción como referencia. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física involucra grados variables de unión iónica y covalente que incluye unión de hidrógeno. En algunos casos el solvato tendrá la capacidad de aislamiento, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de solvente en el retículo cristalino del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto los solvatos en fase de solución como los que se pueden aislar. Los ejemplos no limitativos de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos, y los similares. "Hidrato" es un solvato en el cual la molécula de solvente es H20. "Cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" describe una cantidad de compuesto o una composición de la presente invención que es eficaz para inhibir los CDK(s) y por lo tanto, para producir el efecto terapéutico, mejorador, inhibidor o preventivo deseado. Los compuestos de la Fórmula 1 pueden formar sales que están también dentro del alcance de esta invención. La referencia a un compuesto de Fórmula I, en la presente descripción se interpreta incluyendo referencias a las sales del mismo, a menos que se indique lo contrario. Los términos "sales", tal como se emplean aquí, denotan sales acidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como también sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de Fórmula 1 contiene tanto una porción básica, tal como, pero sin limitarla a una piridina o imidazol, y una porción acida, tal como, pero sin limitarla a un ácido carboxílico, pueden formarse zwitteriones ("sales internas") y se incluirán dentro del término "sales" tal como se utiliza en la presente descripción. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales. Las sales de los compuestos de la Fórmula I pueden formarse, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de Fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como aquel en el cual se precipita la sal o en un medio acuoso seguido de liofilización. Ejemplos de sales de adición de ácido incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartratos, tiocianatos, toluensulfonatos (conocidos también como tosilatos) y los similares. Adicionalmente, los ácidos que generalmente se consideran adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos han sido discutidos por ejemplo por P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge eí al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson er al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The Orange Book (Food & Drug Adminístration, Washington, D.C. en sitio de la red mundial). Estas descripciones se incorporan en la presente descripción como referencia. Los ejemplos de sales básicos incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butil aminas, y sales con amino ácidos tales como arginina, lisina y las similares. Los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros. Todas dichas sales acidas y sales básicas son sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales acidas y básicas se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los propósitos de la invención. Los esteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos presentes incluyen los grupos siguientes: (1) esteres de ácido carboxílico obtenidos por esterificación de los grupos hidroxi, en los cuales la porción no carbonilo de la porción de ácido carboxílico de la agrupación éster está seleccionada entre alquilo de cadena recta o ramificada (por ejemplo, acetilo, n-propilo, t-butilo o n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido con, por ejemplo, halógeno, alquilo de C- ó alcoxi de C-?-4 o amino); (2) esteres de sulfato de tales como alquilo- o aralquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo); (3) esteres de amino ácido (por ejemplo, L-valilo o L-isoleucilo); (4) esteres de fosfonato y (5) esteres de mono-, di- o trifosfato. Los esteres de fosfato pueden estar esterificados adicionalmente con, por ejemplo, alcohol de C1-2o o con un derivado reactivo del mismo, o con un 2,3-diacilo de C6-24 glicerol. Los compuestos de la Fórmula 1, y las sales, solvatos, esteres y profármacos de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, en forma de una amida o imino éter). Todas dichas formas tautoméricas están contempladas en la presente descripción como parte de la presente invención. Todos los estereoisómeros (por ejemplo, los isómeros geométricos, los isómeros ópticos y los similares) de los compuestos presentes (incluyendo aquellos de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos, así como también de las sales y solvatos de los profármacos), tales como los que pueden existir debido a carbonos asimétricos en varios sustituyentes, incluyendo las formas enantioméricas (que pueden existir incluso en la ausencia de carbonos asimétricos), las formas rotaméricas, atropisómeros, y las formas diastereoméricas, están contempladas dentro del alcance de la presente invención, así como también los isómeros de posición (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden mezclarse, por ejemplo, como racematos o con todos los demás o con otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S ó R, tal como ha sido definida por las recomendaciones IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato" "profármaco" y los similares, se pretende sea aplicado igualmente a la sal, el solvato y el profármaco de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros de posición, racematos o profármacos de los compuestos de la presente invención. Las formas polimórficas de los compuestos de la Fórmula I y de las sales, solvatos, esteres y profármacos de los compuestos de la Fórmula I, se pretenden incluir en la presente invención. Se debe comprender que la utilidad de los compuestos de la Fórmula 1 para las aplicaciones terapéuticas que se discuten en la presente descripción, se puede aplicar a cada compuesto por sí mismo o a la combinación o las combinaciones de uno o más compuestos de la Fórmula 1 tal como se ilustra, por ejemplo, en el párrafo inmediatamente siguiente. La misma interpretación se aplica también a las composiciones farmacéuticas que comprenden dicho compuesto o compuestos y a los métodos de tratamiento que involucran dicho compuesto o compuestos.

Los compuestos de acuerdo con la ¡nvención pueden tener propiedades farmacológicas; en particular, los compuestos de la Fórmula 1 pueden ser inhibidores de la proteasa de HCV, cada compuesto por sí mismo o uno o más compuestos de Fórmula 1 pueden combinarse con uno o más compuestos seleccionados de la Fórmula 1. Los compuestos pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades tales como, por ejemplo, HCV, HIV, (SIDA, Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida) y desórdenes relacionados, así como también, para modular la actividad de la proteasa del virus de la hepatitis C (HCV) prevenir el HCV, o mejorar uno o más síntomas de la hepatitis C. Los compuestos de la Fórmula 1 pueden utilizarse para la fabricación de un medicamento para tratar desórdenes asociados con la proteasa HCV, por ejemplo, el método que comprende poner en contacto intimo un compuesto de la Fórmula 1 y un portador farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la presente invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto o los compuestos de la ¡nvención como ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas comprenden en general adicionalmente por lo menos un diluyente portador, excipiente o portador farmacéuticamente aceptable (denominados colectivamente en la presente descripción como materiales portadores). Debido a su actividad inhibidora de HCV, dichas composiciones farmacéuticas poseen utilidad en el tratamiento de la hepatitis C y desórdenes relacionados.

En otra modalidad más, la presente invención describe métodos para preparar composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención como ingrediente activo. En las composiciones farmacéuticas y los métodos de la presente invención, los ingredientes activos típicamente se administrarán en mezcla con materiales portadores adecuados convenientemente seleccionados con respecto a la forma de administración propuesta, es decir, tabletas orales, cápsulas (que pueden ser de relleno sólido, de relleno semi-sólido o de relleno líquido), polvos para ser reconstituidos, geles orales, elixires, granulos que se pueden dispersar, jarabes, suspensiones y similares, y coherentes con las prácticas farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, para la administración oral en forma de tabletas o cápsulas, el componente de fármaco activo puede combinarse con cualquier portador inerte no tóxico, oral, farmacéuticamente aceptable tal como la lactosa, almidón, sucrosa, celulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato dicálcico, talco, mannitol, alcohol etílico (formas líquidas) y similares. Además, cuando se desea o es necesario, pueden incorporarse también a la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes adecuados. Los polvos y tabletas pueden estar comprendidos dentro desde aproximadamente el 5 hasta aproximadamente el 95 por ciento en peso de la composición de la invención. Los aglutinantes apropiados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, maíz, edulcorantes, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol y ceras. Entre los lubricantes que pueden mencionarse para ser usados en estas formas de dosificación, ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y los similares. Los desintegrantes ¡ncluyen almidón, metilcelulosa, goma guar y los similares. También pueden incluirse cuando es necesario agentes edulcorantes, saborizantes y conservadores. Algunos de los términos indicados anteriormente, es decir desintegrantes, diluyentes, lubricantes, aglutinantes y los similares, se discuten en forma más detallada a continuación. Adicionalmente, las composiciones de la presente invención pueden formularse en formas de liberación sostenida para proveer el régimen de liberación controlada de uno o más de los componentes o ingredientes activos para optimizar los efectos terapéuticos, es decir, la actividad inhibidora de HCV y los similares. Las formas de dosificación adecuadas para la liberación sostenida incluyen tabletas en capas que contienen capas de varios regímenes de desintegración o matrices poliméricas de liberación controlada impregnadas con los componentes activos y configurados en forma de tabletas o cápsulas que contienen dichas matrices poliméricas porosas impregnadas o encapsuladas. Las formas de preparación líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo pueden mencionarse agua o soluciones de agua-propilénglicol para inyecciones parenterales o para adición de edulcorantes y plastificantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones de forma líquida pueden incluir también soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvos, los cuales pueden estar combinados con un portador farmacéuticamente aceptable tal como gas comprimido inerte, por ejemplo, nitrógeno. Para preparar supositorios, una cera de punto de fusión bajo tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso tales como manteca de cacao se funde primero, y el ingrediente activo se dispersa en forma homogénea a diferente agitación o por mezcla similar. La mezcla homogénea fundida se vierte luego en moldes del tamaño conveniente para permitir que se enfríen y que por lo tanto se solidifiquen. Asimismo se incluyen las preparaciones de forma sólida que están destinadas a convertirse, poco tiempo antes de uso, a preparaciones de forma líquida para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención pueden liberarse en forma transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden tener la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico del tipo de matriz o reserva que son convencionales en la materia para este propósito. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse también por vía oral, intravenosa, intranasal o subcutánea.

Los compuestos de la presente invención pueden comprender también preparaciones que están en una forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de un tamaño adecuado que contienen las cantidades adecuadas de los componentes activos, por ejemplo, una cantidad eficaz para lograr el propósito deseado. La cantidad de la composición activa de la invención en una dosis unitaria de preparación puede generalmente variar o puede ajustarse desde aproximadamente 1.0 miligramos hasta aproximadamente 1 ,000 miligramos, preferentemente desde aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 950 miligramos, más preferentemente desde aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 500 miligramos, y típicamente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 250 miligramos, de acuerdo con la aplicación particular. La dosis real empleada puede variar dependiendo de la edad del paciente, el sexo, el peso del paciente y la gravedad de la afección que se está tratando. Dichas técnicas son bien conocidas por los expertos en la materia. En general, la forma de dosificación oral humana que contiene los ingredientes activos puede administrarse 1 ó 2 veces por día. La cantidad y frecuencia de la administración se regularán de acuerdo con la opinión del médico de cabecera. Un régimen de dosificación diaria generalmente recomendado para la administración oral puede estar en un intervalo de aproximadamente 1.0 miligramos hasta aproximadamente 1 ,000 miligramos por día, en dosis simples o divididas.

Algunos términos útiles se describen a continuación: Cápsula - se refiere a un recipiente o contenedor especial que está elaborado de metil celulosa, alcoholes polivinílicos o gelatinas desnaturalizadas o almidón para sostener o contener las composiciones que comprenden los ingredientes activos. Las cápsulas de cascara dura están típicamente elaboradas a partir de mezclas de gelatinas de piel y hueso de cerdo de alta resistencia gelificante. La cápsula misma puede contener cantidades pequeñas de colorantes, agentes opacantes, plastificantes y conservadores. Tableta - se refiere a una forma de dosificación sólida comprimida o moldeada que contiene los ingredientes activos con diluyentes adecuados. La tableta puede prepararse por compresión de mezclas o granulaciones obtenidas por granulación en húmedo, granulación en seco o por compactación. Gel Oral - se refiere a los ingredientes activos dispersados o solubilizados en una matriz semisólida hidrófila. Polvo para ser reconstituido se refiere a mezclas de polvo que contienen los ingredientes activos y diluyentes adecuados que pueden estar suspendidos en agua o jugos. Diluyente - se refiere a sustancias que usualmente constituyen la porción principal de la composición o forma de dosificación. Los diluyentes adecuados incluyen azúcares tales como lactosa, sucrosa, mannitol y sorbitol; almidones derivados de trigo, maíz, arroz y papa; y celulosas tales como celulosa microcristalina. La cantidad de diluyente en la composición puede estar en un intervalo desde aproximadamente el 10 hasta aproximadamente el 90% en peso de la composición total, preferentemente desde aproximadamente el 25 hasta aproximadamente el 75%, más preferentemente desde aproximadamente el 30 hasta aproximadamente el 60%, y aún más preferentemente desde aproximadamente el 12 hasta aproximadamente el 60%. Desintegrante - se refiere a materiales agregados a la composición para ayudarla a descomponerse (desintegrarse), y liberar los medicamentos. Los desintegrantes adecuados incluyen almidones; almidones modificados "solubles en agua fría" tales como almidón de carboximetilo de sodio, gomas naturales y sintéticas tales como de harina de algarrobo, karaya, guar, tragacanto y agar; derivados de celulosa tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio; celulosas microcristalinas; y celulosas microcristalinas reticuladas tales como croscarmelosa de sodio; alginatos tales como ácido algínico y alginato de sodio; arcillas tales como bentonitas; y mezclas efervescentes. La cantidad de desintegrante en la composición puede estar en un intervalo de desde aproximadamente el 2 hasta aproximadamente el 15% en peso de la composición, más preferentemente desde aproximadamente el 4 hasta aproximadamente el 10% en peso. Aglutinante - se refiere a sustancias que aglutinan o "pegan" polvos entre sí y que los hacen cohesivos mediante la formación de granulos, por lo cual sirven como el "adhesivo" en la formulación. Los aglutinantes agregan resistencia cohesiva ya disponible en el agente diluyente o de aumento de volumen. Los aglutinantes adecuados incluyen azúcares tales como sucrosa; almidones derivados de de trigo, maíz, arroz y papa; gomas naturales tales como acacia, gelatina y tragacanto; derivados de algas marinas tales como ácido algínico, alginato de sodio y alginato de amonio calcio; materiales celulósicos tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio e hidroxipropilmetilcelulosa; polivinilpirrolidona; e inorgánicos tales como silicato de magnesio aluminio. La cantidad de aglutinante en la composición puede estar en un intervalo desde aproximadamente el 2 hasta aproximadamente el 20% en peso de la composición, más preferentemente desde aproximadamente el 3 hasta aproximadamente el 10% en peso, y aún más preferentemente desde aproximadamente el 3 hasta aproximadamente el 6% en peso. Lubricantes - se refiere a una sustancia agregada a la forma de dosificación para permitir que la tableta, los granulos, etc., después de haber sido comprimidos, se liberen del molde o matriz reduciendo la fricción o desgaste. Los lubricantes adecuados incluyen estearatos metálicos, tales como estearato de magnesio, estearato de calcio o estearato de potasio; ácido esteárico; ceras de alto de fusión punto; y lubricantes solubles en agua tales como cloruro de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, oleato de sodio, polietilénglicoles, y d'l-leucina. Los lubricantes se agregan usualmente en la última etapa antes de la compresión, debido a que deben estar presentes en las superficies de los granulos y entre las mismas y las partes de la prensa de tabletas. La cantidad de lubricante en la composición puede estar en un intervalo desde aproximadamente el 0.2 hasta aproximadamente el 5% en peso de la composición, preferentemente desde aproximadamente el 0.5 hasta aproximadamente el 2%, más preferentemente desde aproximadamente el 0.3 hasta aproximadamente el 1.5% en peso. Deslizante - material que evita el endurecimiento y que mejora las características de flujo de las granulaciones, de manera que el flujo es liso y uniforme. Los deslizantes adecuados incluyen dióxido de silicio y talco. La cantidad de deslizante en la composición puede estar en un intervalo desde aproximadamente el 0.1 % hasta aproximadamente el 5% en peso de la composición total, preferentemente desde aproximadamente el 0.5 hasta aproximadamente el 2% en peso. Agentes Colorantes - excipientes que proveen coloración para la composición o la forma de dosificación. Dichos excipientes pueden incluir colorantes de calidad alimenticia y colorantes de calidad alimenticia adsorbidos en un adsorbente adecuado tal como arcilla u óxido de aluminio. La cantidad de agente colorante puede estar comprendida entre desde aproximadamente el 0.1 hasta aproximadamente el 5% en peso de la composición, preferentemente desde aproximadamente el 0.1 hasta aproximadamente el 1%. Biodisponibilidad - se refiere al régimen y grado hasta el cual se absorbe el ingrediente de fármaco activa o porción terapéutica dentro de la circulación sistémica a partir de la forma de dosificación administrada, en comparación con un modelo o control. Los métodos convencionales para preparar tabletas son conocidos. Dichos métodos incluyen métodos en seco tales como compresión directa y compresión de granulación producida por compactación, o métodos en húmedo u otros procedimientos especiales. Los métodos convencionales para preparar otras formas de administración tales como, por ejemplo cápsulas, supositorios y similares son también muy conocidos. Otra modalidad de la invención describe el uso de los compuestos dé la invención o de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente para el tratamiento de enfermedades tales como, por ejemplo, hepatitis C y las similares. El método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención o de la composición farmacéutica, a un paciente que tiene dicha enfermedad o enfermedades y que necesita dicho tratamiento. En otra modalidad, los compuestos de la invención pueden utilizarse para el tratamiento de HCV en seres humanos en modo de monoterapia o en una terapia de combinación (por ejemplo, combinación dual, combinación triple, etc.), modos tales como, por ejemplo, en combinación con agentes antivirales y/o immunomoduladores. Los ejemplos de dichos agentes antivirales y/o immunomoduladores incluyen Ribavirin (de Schering-Plough Corporation, Madison, New Jersey) y Levovirin™ (de ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, California), VP 50406™ (de Viropharma, Incorporated, Exton, Pennsylvania), ISIS 14803™ (de ISIS Pharmaceuticals, Carlsbad, California), Heptazyme™ (de Ribozyme Pharmaceuticals, Boulder, Colorado), VX 497™ (de Vértex Pharmaceuticals, Cambridge, Massachusetts), Thymosin™ (de SciClone Pharmaceuticals, San Mateo, California), Maxamine™ (Maxim Pharmaceuticals, San Diego, California), micofenolato mofetil (de Hoffman-LaRoche, Nutley, New Jersey), interferón (tales como, por ejemplo, interferón-alfa, conjugados de PEG-interferón alfa) y los similares. Los "Conjugados de PEG-interferón alfa" son moléculas de interferón alfa unidas en forma covalente a una molécula de PEG. Entre los conjugados ilustrativos de PEG-interferón alfa se incluyen interferón alfa-2a (Roferon™, de Hoffman La-Roche, Nutley, New Jersey) en la forma de ¡nterferón alfa-2a pegilado (por ejemplo, tal como el comercializado bajo la marca comercial Pegasys™), en forma de interferón alfa-2b pegilado (Intron™, de Schering-Plough Corporation) en la forma de interferón alfa-2b pegilado (por ejemplo, como el comercializado bajo la marca comercial PEG-Intron™), interferón alfa-2c (Berofor Alpha™ de Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Alemania) o interferón de consenso tal como el definido por determinación de una secuencia de consenso de interferón alfa que ocurren en forma natural (Infergen™, de Amgen, Thousand Oaks, California). Tal como se manifestó anteriormente, la invención incluye también tautómeros, rotámeros, enantiómeros y otros estereoisómeros de los compuestos de la invención. Por lo tanto, tal como un experto en la materia puede apreciar algunos de los compuestos de la invención pueden existir en formas isoméricas adecuadas. Dichas variaciones están contempladas dentro del alcance de la ¡nvención. Otra modalidad de la invención describe un método para preparar los compuestos descritos en la presente descripción. Los compuestos pueden prepararse por varias técnicas conocidas en la materia. Los procedimientos ilustrativos son los que se señalan en los siguientes esquemas de reacción. Las ilustraciones no deberían considerarse limitativas del alcance de la invención, la cual se define en las reivindicaciones anexas. Las vías mecánicas alternativas y las estructuras análogas resultarán evidentes para los expertos en la materia. Debe entenderse que aunque los siguientes esquemas ilustrativos describen la preparación de unos pocos compuestos representativos de la invención, la sustitución adecuada de cualquiera de ambos aminoácidos, tanto el natural como el no natural, dará como resultado la formación del compuesto deseado con base en dicha sustitución. Dichas variaciones están contempladas dentro del alcance de la invención. Para los procedimientos descritos a continuación, se utilizan las abreviaturas siguientes: Abreviaturas Las abreviaturas que se utilizan en las descripciones de los esquemas, preparaciones y ejemplos que siguen son: THF: Tetrahidrofurano DMF: N,N-Dimetilformamida EtOAc: Acetato de etilo AcOH: Acido acético HOOBt: 3-Hidroxi-1 ,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona EDCl: Clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida NMM: N-Metilmorfolina ADDP: 1 ,1 '-(Azodicarboxil)dipiperidina DEAD: Dietilazodicarboxilato MeOH: Metanol EtOH: Etanol Et2O: Dietil éter DMSO: Dimetiisulfóxido HOBt: N-Hidroxibenzotriazol PyBrOP: Hexafluorfosfato de Bromo-tris-pirrolidinofosfonio DCM: Diclorometano DCC: 1,3-Diciclohexilcarbodiimida TEMPO: 2,2,6,6-TetrametiM -piperidiniloxi Phg: Fenilglicina Chg: Ciclohexilglicina Bn: Bencilo Bzl: Bencilo Et: Etilo Ph: Fenilo ¡Boc: isobutoxicarbonilo ¡Pr: isopropilo lBu ó Bu1: ter-Butilo Boc: ter-Butiloxicarbonilo Cbz: Benciloxicarbonilo Cp: Ciclopentildienilo Ts: p-toluensulfonilo Me: Metilo HATU: Hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1, 1 ,3,3-tetrametiluronio DMAP: 4-N,N-Dimetilaminopiridina BOP: Hexafluorfosfato de Benzotriazol-l-il-oxi-tris(dimetilamino) PCC: Clorocromato de piridinio ESQUEMAS GENERALES PARA LA PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS OBJETIVO Los compuestos de la presente invención se sintetizaron utilizando los esquemas generales (Métodos A-E) descritos a continuación.

Método A: La desprotección de la funcionalidad N-Boc de 1.01 bajo condiciones acidas proporcionó la sal de clorhidrato 1.02, la cual se acopló en forma subsiguiente con N-Boc-ter-leucina bajo metodología de acoplamiento peptídico para proporcionar 1.03. La desprotección N-Boc, seguida de tratamiento con el isocianato adecuado proporcionó la urea 1.05. La hidrólisis del éster metílico proporcionó el ácido 1.06. El acoplamiento peptídico del ácido 1.06 con la porción amida primaria P P' adecuada, proporcionó la hidroxil amida 1.07. La oxidación |(Moffatt o procedimientos relacionados -T.T.Tidwell, Synthesis, 1990, 857; o Dess-Martin's - J. Org. Chem., 1983, 48, 4155) dieron como resultado el compuesto objetivo 1.08. 1 03 Método B El acoplamiento peptídíco del ácido 1.06 con la porción amida secundaria Pi-P' adecuada proporcionó la hidroxil amida 1.09. La oxidación (Moffatt o Dess-Martin's) dio como resultado el compuesto objetivo 1.10.

Método C En otra variación, el acoplamiento peptídico del ácido N-Boc-P2-P3 1.17 con la porción amida P-i-P' adecuada proporcionó la hídroxil amida 1.1 1. La oxidación (Moffatt o Dess-Martin's) dio como resultado la ceto amida 1.12. La desprotección de la funcionalidad N-Boc proporcionó la sal de clorhidrato 1.13. El tratamiento con un isocianato adecuado (o equivalente de isocianato) dio como resultado el compuesto objetivo 1.14.

Método D En una variación más, la sal de clorhidrato 1.13 se convirtió al carbamato de 4-nitrofenilo 1.15 por reacción con cloroformiato de 4-nitrofenilo. El tratamiento subsiguiente con una amina (o sal de clorhidrato de amina) de elección proporcionó el compuesto objetivo 1.14. 1 1 Método E En una variación más, la sal de clorhidrato dipeptídica 1.03 se convirtió al carbamato de 4-nitrofenilo tal como se describió anteriormente. El tratamiento con una amina (o sal de clorhidrato de amina) de elección proporcionó el derivado urea 1.05. La hidrólisis y elaboración adicional descritas en los Métodos A/B proporcionaron los compuestos objetivo 1.14.

PREPARACIÓN DE INTERMEDIARIOS Preparación de las porciones P P': Preparación de los Intermediarios 10.11 y 10.12: Etapa 1 : -01 10.02 Una solución agitada de cetimina 10.01 (50 g, 187.1 mmoles) bajo N2 en THF seco (400 mL) se enfrió a una temperatura de -78°C y se trató con una solución 1 M de K-'BuO (220 mL, 1.5 equiv.) en THF. La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 0°C y se agitó durante 1 hora y se trató con bromometil ciclobutano (28 mL, 249 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en Et20 (300 mL) y se trató con HCl acuoso (2 M, 300 mL). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente 5 horas y se extrajo con Et20 (1 L). La capa acuosa se basificó a pH -12-14 con NaOH (50% acuoso.) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 300 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron, y se concentraron para proporcionar la amina pura (10.02, 18 g) en forma de un aceite incoloro.

Etapa 2 .02 1QJJ3 Una solución de la amina 10.02 (18 g, 105.2 mmoles) a una temperatura de 0°C en CH2CI2 (350 mL) se trató con dicarbonato de di-íer-butilo (23 g, 105.4 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de completar la reacción (TLC), la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en THF/H2O (200 ml, 1 :1) y se trató con LiOH»H2O (6.5 g, 158.5 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y la capa acuosa básica se extrajo con Et2O. La capa acuosa se acidificó con HCl concentrado a un pH~1-2 y se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ), se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar 10.03 en forma de un aceite viscoso incoloro, el cual se utilizó para la etapa siguiente sin purificación adicional alguna.

Etapa 3 .03 10J)4 Una solución de ácido 10.03 (15.0 g, 62 mmoles) en CH2CI2 (250 mL) se trató con reactivo BOP (41.1 g, 93 mmoles), N-metil morfolina (27 mL), clorhidrato de N,O-dimetil hidroxilamina (9.07 g, 93 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con HCl acuoso 1 N (250 mL), y las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía (SiO2, EtOAc/Hex 2:3) para proporcionar la amida 10.04 (15.0 g) en forma de un sólido incoloro.

Etapa 4 ,04 10-05 Una solución de la amida 10.04 (15 g, 52.1 mmoles) en THF seco (200 mL) se trató por goteo con una solución de LiAIH (1 M, 93 mL, 93 mmoles) a una temperatura de 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se apagó cuidadosamente a una temperatura de 0°C con una solución de KHSO4 (10% acuoso.) y se agitó durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con HCl acuoso (1 M, 150 mL) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl acuoso (1 M), NaHCO3 saturado, salmuera, y se secaron (MgS04). La mezcla se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 10.05 en forma de un aceite incoloro viscoso (14 g).

Etapa 5 .05 10.06 Una solución del aldehido 10.05 (14 g, 61.6 mmoles) en CH2CI2 (50 mL), se trató con Et3N (10.73 mL, 74.4, mmoles), y cianohidrina de acetona (10.86 g, 127.57 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se diluyó con HCl acuoso (1 M, 200 mL) y se extrajo en CH2CI2 (3 x 200 mL). La capa orgánica combinada se lavó con H20, salmuera, se secó (MgS0 ), se filtró, se concentró al vacío y se purificó por cromatografia (Si02, EtOAc/Hex 1 :4) para proporcionar 10.06 (10.3 g) en forma de un líquido incoloro.

Etapa 6 BocHN H3 10.06 10.07 Metanol saturado con HCI*, preparado por burbujeo de gas HCl a través de CH3OH (700 ml) a una temperatura de 0°C, se trató con la cianohidrina 10.06 y se calentó a reflujo durante 24 horas. La reacción se concentró al vacío para proporcionar 10.07, que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación. * Alternativamente, puede utilizarse también HCl 6M preparado por adición de AcCI a metanol seco.

Etapa 7 -06 10-07 Una solución del clorhidrato de amina 10.07 en CH2CI2 (200 mL) se trató con Et3N (45.0 mL, 315 mmoles) y Boc20 (45.7 g, 209 mmoles) a una temperatura de -78°C. La mezcla de reacción se agitó luego a temperatura ambiente durante la noche y se diluyó con HCl (2 M, 200 mL) y se extrajo en CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) se filtraron, se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía (EtOAc/Hex 1 :4) para proporcionar el hidroxi éster 10.08.

Etapa 8 O- H .08 10.09 Una solución de éster metílico 10.08 (3 g, 10.5 mmoles) en THF/H2O (1 :1) se trató con LiOH»H2O (645 mg, 15.75 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó con HCl acuoso (1 M, 15 mL) y se concentró al vacío. El residuo se secó al vacío para proporcionar 10.09 con un rendimiento cuantitativo.

Etapa 9 10J39 10.10 La solución del ácido 10.09 (mencionado anteriormente) en CH2CI2 (50 mL) y DMF (25 mL) se trató con NH4CI (2.94 g, 55.5 mmoles), EDCl (3.15 g, 16.5 mmoles), HOOBt (2.69 g, 16.5 mmoles), y NMM (4.4 g, 44 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Los solventes se extrajeron al vacío y el residuo se diluyó con HCl acuoso (250 mL) y se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 acuoso saturado, se secaron (MgSO ) se filtraron y se concentraron al vacío para obtener 10.10, que se utilizó tal cual en las etapas siguientes. (Alternativamente, 10.10 puede obtenerse directamente también por reacción de 10.06 (4.5 g, 17.7 mmoles) con H202 acuoso (10 mL), LiOH»H20 (820 mg, 20.8 mmoles) a una temperatura de 0°C en 50 mL de CH3OH durante 0.5 h.) Etapa 10 .10 10.11 Una solución de 10.10 obtenida en la etapa previa se disolvió en HCl 4N en dioxano y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar el intermediario 10.11 en forma de un sólido, que se utilizó sin purificación adicional.

Etapa 11 .09 10.12 El intermediario requerido 10.12 se obtuvo a partir del compuesto 10.09 utilizando esencialmente los procedimientos descritos anteriormente en las Etapas 9 y 10 con reactivos adecuados.

Preparación del Intermediario 11.01 Etapa 1 A una solución de 4-pentin-1-ol, 11.02 (4.15 g; Aldrich) se le agregó Dess-Martin Periodinano (30.25 g; Aldrich) y la mezcla resultante se agitó durante 45 minutos antes de la adición de (tert-Butoxicarbonilmetileno) trifenilfosforano (26.75 g; Aldrich). La reacción oscura resultante se agitó durante la noche, se diluyó con EtOAc), se lavó con sulfito de sodio acuoso, NaHC03 acuoso saturado, agua, salmuera y se secó. Los volátiles se extrajeron bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando el 1% de EtOAc en hexanos como eluyente para proporcionar el compuesto deseado 11.03 (3.92 g). Se obtuvieron también algunas fracciones impuras, pero se separaron.

Etapa 2 Utilizando el alqueno 11.03 (1.9 g) en n-propanol (20 ml; Aldrich)), carbamato de benzilo (4.95 g; Aldrich) en n-propanol (40 ml), NaOH (1.29 g) en agua (79 ml), hipociorito de ter-butilo (3.7 ml), (DHQ)2PHAL (0.423g; Aldrich)) en n-propanol (37.5 ml), y osmato de potasio: dehidrato (0.1544 g; Aldrich) y el procedimiento que se indica en Angew. Chem. Int. Ed. Engl (1998), 35, (23/24), pp. 2813-7, se obtuvo el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc:Hexanos (1 :5) para obtener el amino alcohol deseado 11.04 (1.37 g, 37%) en forma de un sólido blanco.

Etapa 3 CC tBu CO H CBZNH . CBZNH ^OH OH 11.04 n os Al éster 11.04 (0.700 g) se le agregó HCl 4M en dioxano (20 ml; Aldrich) y la mezcla resultante se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. Los volátiles se extrajeron bajo presión reducida para proporcionar el ácido 11.05 (0.621 g) en forma de un sólido blanco.

Etapa 4 Se agregaron reactivos BOP (3.65 g; Sigma) seguido de trietilamina (3.45 ml) a una solución de diclorometano (20 ml) del ácido carboxílico 11.05 (2.00 g) y alil amina (0.616 ml) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó entre EtOAc y HCl acuoso al 10%. La fase orgánica se separó, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua, se secó (sulfato de magnesio). El producto de reacción crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando (EtOAc:Hexanos; 70:30) como eluyente para proporcionar la amida deseada 11.01 (1.73 g) en forma de un aceite amarillo viscoso.

Preparación de los Intermediarios 12.03 y 12.04 Etapa 1 BocHN 12.01 12.02 El compuesto 12.01 se convirtió al material requerido 12.02 utilizando esencialmente los procedimientos descritos para el Intermediario .11 , Etapas 3-8.

Etapa 2 - 12.02 12.03 El compuesto 12.02 se convirtió al intermediario requerido 12.03 utilizando esencialmente los procedimientos descritos para el Intermediario 10.11 , Etapas 9, 10.

Etapa 3 12.02 12.04 O El compuesto 12.02 se convirtió al intermediario requerido 12.03 utilizando esencialmente los procedimientos descritos para el Intermediario 10.12, Etapa 11. 0 Preparación del Intermediario 13.01 13.03 A una solución agitada de 1-nitrobutano, 13.02 (16.5 g, 0.16 moles) y ácido glioxílico en H2O (28.1 g, 0.305 moles) y MeOH (122 mL) a una temperatura de 0°C-5°C, se le agregó por goteo trietilamina (93 mL, 0.667 moles) en 2 horas. La solución se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante la noche y se concentró hasta sequedad para proporcionar un aceite. Luego el aceite se disolvió en H2O y se acidificó a un pH = 1 con el 10% de HCl, seguido de extracción con EtOAc. La solución orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró hasta sequedad para proporcionar el producto 13.03 (28.1 g, 99% de rendimiento).

Etapa 2 13.03 13.04 A una solución agitada del compuesto 13.03 (240 g, 1.35 moles) en ácido acético (1.25 L) se le agregó 10% de Pd/C (37 g). La solución resultante se hidrogenó a 406.5 kPa (59 psi) durante 3 horas y luego a 413.4 kPa (60 psi) durante la noche. Luego se evaporó el ácido acético y se sometió a azeotropía 3 veces con tolueno, luego se trituró con MeOH y éter.

Luego la solución se filtró y se sometió dos veces a azeotropía con tolueno para proporcionar 13.04 en forma de un sólido blancuzco (131 g, 0.891 mol, 66%).

Etapa 3 H 122"' 13.04 13.05 A una solución agitada del amino ácido 13.04 (2.0 g, 13.6 mmoles) en dioxano (10 mL) y H2O (5 mL) a una temperatura de 0°C, se le agregó una solución de NaOH 1 N (4.3 mL, 14.0 mmoles). La solución resultante se agitó durante 10 minutos seguido de la adición de dicarbonato de di-f-butilo (0.110 g, 14.0 mmoles) y se agitó a una temperatura de 0°C durante 15 minutos. Luego se calentó la solución a temperatura ambiente, se agitó durante 45 minutos y se mantuvo en el refrigerador durante la noche y se concentró hasta sequedad para proporcionar un material crudo. A la solución de este material crudo en EtOAc (100 mL) y hielo, se le agregó KHSO4 (3.36 g) y H2O (32 mL) y se agitó durante 4-6 minutos. Luego se separó la capa orgánica, y se extrajo dos veces la capa acuosa con EtOAc, y la capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentro hasta sequedad para proporcionar el producto 13.05 en forma de una goma clara (3.0 g, 89% de rendimiento).

Etapa 4 BOCHN 13.05 13.01 El compuesto 13.05 se convirtió al intermediario requerido 13.01 utilizando esencialmente los procedimientos descritos para el intermediario .12 Etapa 11.

Preparación del Intermediario 14.01 El compuesto 14.02 se convirtió al material requerido 14.03 utilizando esencialmente los procedimientos descritos para el Intermediario 13.01 , Etapas 1-3. 14,03 14.01 El compuesto 14.03 se convirtió al intermediario requerido 14.01 utilizando esencialmente los procedimientos descritos para el Intermediario 10.12, Etapa 11.

Preparación del Intermediario 15.01 Etapa 1 A^^"AF3 — — - 02N"^ -^ *CF3 15.02 15.03 A una suspensión de nitrito de plata (9 g, 58.5 mmoles) en éter dietílico (25 mL) a una temperatura de 0°C se le agregó una solución de 4- yodo-1 ,1 ,1-trifluorbutano, 15.02 (10 g, 42.0 mmoles) en éter dietílico (25 mL) lentamente a través de un embudo de adición (aproximadamente 15 min). La mezcla resultante se agitó vigorosamente a una temperatura de 0°C y se calentó a temperatura ambiente. Después de 50 horas, el material sólido se separó por filtración a través de una almohadilla de celite. La solución de éter dietílico resultante se concentró al vacío para proporcionar 15.03 en forma de un aceite incoloro, que se utilizó sin purificación adicional.

Etapa 2 OJ El compuesto 15.03 se convirtió al material requerido 15.04 utilizando esencialmente los procedimientos descritos para el Intermediario 13.01 , Etapas 1-3.

Etapa 3 .04 15.01 El compuesto 15.04 se convirtió al intermediario requerido 15.01 utilizando esencialmente los procedimientos descritos para el intermediario .12, Etapa 1 1.

Preparación del Intermediario 16.01 16.02 16.01 El ácido 16.02 (Winkier, D.; Burger, K., Synthesis, 1996, 1419) se procesó tal como se describió anteriormente (preparación del Intermediario .12) para proporcionar el intermediario esperado 16.01.

Preparación de las porciones P / P3-P2 Preparación del Intermediario 20.01 20X31 El amino éster 20.01 se preparó siguiendo el método de R. Zhang and J. S. Madalengoitia (J. Org. Chem. 1999, 64, 330), con excepción de que el grupo Boc se disoció por reacción del aminoácido Boc-protegido con HCl metanólico (también se empleó para la desprotección HCl 4M en dioxano). (Nota: En una variación de la síntesis mencionada, se reemplazó el iluro de sulfonio con el correspondiente iluro de fosfonio).

Preparación de Intermediario 20.04 Una solución del amino ácido comercial Boc-Chg-OH, 20.02 (Senn chemicals, 6.64 g, 24.1 mmoles) y clorhidrato de amina 20.01 (4.5 g, 22 mmoles) en CH2CI2 (100 mL) a una temperatura de 0°C se trató con reactivo BOP y se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y luego se diluyó con HCl 1 M acuoso y se extrajo en EtOAc (3x200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado (200 mL), se secaron (MgSO ), se filtraron y se concentraron al vacío y se cromatografiaron (Si02, EtOAc/Hex 3:7) para obtener 20.03 (6.0 g) en forma de un sólido incoloro.

Etapa 2 BocH .03 20.04 Una solución de éster metílico 20.03 (4.0 g, 9.79 mmoles) en THF/H2O (1 :1) se trató con LiOH»H2O (401 mg, 9.79 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se acidificó con HCl acuoso y se concentró al vacío para obtener el intermediario requerido, ácido libre 20.04.

Preparación del Intermediario 20.08 Etapa 1 BOCHN. A A 3 i + ? ,OCH3 ' 1 /|\ A BOCH ^A-r ° 1 H CI ó í 20J3Ú 20.05 20.01 Una solución de Boc-ter-Leu 20.05 (Fluka, 5.0 g 21.6 mmoles) en CH2CI2/DMF seco (50 mL, 1 :1 ) se enfrió a una temperatura de 0°C y se trató con la sal de amina 20.01 (5.3 g, 25.7 mmol), NMM (6.5 g, 64.8 mmoles) y el reactivo BOP (11.6 g, 25.7 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se diluyó con HCl acuoso (1 M) y se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl (acuoso 1 M), NaHCO3 saturado, salmuera, se secaron (MgS0 ), se filtraron y se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía (Si02, Acetona/Hexano 1 :5) para proporcionar 20.06 en forma de un sólido incoloro.

Etapa 2 BOCHN x- x- 20.06 20.07 Una solución del éster metílico 20.06 (4.0 g, 10.46 mmoles) se disolvió en HCl 4M en dioxano y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener la sal de clorhidrato de amina 20.07 que se utilizó sin purificación.

Etapa 3 HCI.H 20.07 20.08 Una solución de la sal de amina 20.07 (840 mg, 2.64 mmoles) en THF (14 mL)/acetonitrilo (2 mL) se enfrió a una temperatura de 0°C. Se agregó cloroformato de 4-Nitrofenilo (800 mg, 3.96 mmoles) seguido de piridina (0.64 mL, 7.92 mmoles). La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente durante 3 horas hasta que la TLC indicó el término de la reacción. Se agregó éter dietílico (50 mL) y el precipitado resultante se separó por filtración. El filtrado se lavó con solución de cloruro de amonio saturada (1 x), salmuera (1 x), se secó (Na2SO ) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea utilizando 20/80 de EtOAc/hexanos lo cual proporcionó 1.15 g del intermediario requerido 20.08.

Preparación del Intermediario 21.01 Etapa 1 21.02 21.03 A una solución agitada de N-Boc-3,4-dehidroprolina 21.02 (5.0 g, 23.5 mmoles), dicarbonato de di-ter-butil (7.5 g, 34.4 mmoles), y 4-N,N-dimetilaminopiridina (0.40 g, 3.33 mmoles) en acetonitrilo (100 mL) a temperatura ambiente se le agregó trietilamina (5.0 mL, 35.6 mmoles). La solución resultante se agitó a esta temperatura durante 18 horas antes de concentrarla al vacío. El residuo de color castaño oscuro se purificó por cromatografía en columna instantánea eluyendo con 10-25% EtOAc/hexano para proporcionar el producto 21.03 en forma de un aceite de color amarillo pálido (5.29 g, 84%).

Etapa 2 Cl xx o. 'ceytBu N X, C n02.*tDBu Boc I Boc 21.03 21.04 A una solución agitada del derivado dehidroprolina 21.03 (10.1 g, 37.4 mmoles), cloruro de benciltrietilamonio (1.60 g, 7.02 mmoles) en cloroformo (120 mL) a temperatura ambiente, se le agregó hidróxido de sodio acuoso al 50% (120 g). Después de agitar vigorosamente a esta temperatura durante 24 horas, la mezcla oscura se diluyó con CH2CI2 (200 mL) y éter dietílico (600 mL). Después de separar las capas, se extrajo la solución acuosa con CH2CI2/Et2O (1 :2, 3x600 mL). La solución orgánica se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea utilizando 5-20% EtOAc/hexano para proporcionar 9.34 g (71 %) de 21.04 en forma de un sólido blancuzco.

Etapa 3 21.01 21-05 La solución de 21.04 (9.34 g, 26.5 mmoles) en CH2Cl2 (25 mL) y CF3CO2H (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4.5 horas antes de concentrarla al vacío para proporcionar un residuo de color castaño 21.05 que se utilizó en la Etapa 4 sin purificación adicional.

Etapa 4 21.05 21.01 Se agregó ácido clorhídrico concentrado (4.5 mL) a una solución del residuo 21.05 de la Etapa 3 en metanol (70 mL) y la mezcla resultante se calentó a una temperatura de 65°C en un baño de aceite. Después de 18 horas la mezcla se concentró al vacío para proporcionar un aceite de color castaño 21.01 , que se utilizó adicionalmente sin purificación.

Preparación del Intermediario 22.01 Etapa 1 22.02 ?-03 Se agregó bis(trimetilsilil)amida de potasio (158 ml de una solución 0.5M en tolueno; 79 mmoles) a una suspensión agitada de bromuro de ciclopropiltrifenilfosfonio (33.12g; 86.4 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (130 ml) y la mezcla de color naranja resultante se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente por un período 1 hora, antes de la adición del aldehido 22.02 (9.68 g; 42.2 mmoles) en THF (8ml). La reacción se sometió a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante un período de 2 horas. Después del enfriamiento, se agregaron metanol, éter dietílico y sal Rochelles. La fase orgánica, se separó, se lavó con salmuera, se secó y se concentró bajo presión reducida. El producto de reacción crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc-hexano (1 :99) a EtOAc-hexano (5:95) para proporcionar el alqueno 22.03 (8.47g) en forma de un aceite amarillo. 22.03 22.04 Se preparó una solución de HCl 1M en MeOH/MeOAc, mediante adición de 14.2ml de cloruro de acetilo por goteo a metal frío, y se diluyó a la solución resultante hasta 200 ml a temperatura ambiente. El carbamato 22.03 (9.49 g; 37.5 mmoles) se disolvió en metanol (12 ml) y se agregó a HCl 1 en MeOH/MeOAc (150 ml) mientras se enfriaba en un baño de hielo. La mezcla resultante se mantuvo a esta temperatura durante 1 hora, y luego se extrajo el baño de hielo y se continuó la agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se extrajeron los volátiles bajo presión reducida para proporcionar un aceite amarillo que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación. El aceite de color amarillo se disolvió en una mezcla de THF (30 ml) y MeOH (20 ml) y se trató con trietilamina (15 ml; 108 mmoles) hasta que la solución fue de pH=9-10. Después de colocarla en un baño de hielo, la mezcla se trató con N-Boc-Gly-OSu (11.22 g; 41 mmoles). El baño de hielo se extrajo y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se extrajeron los volátiles bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografia en columna de gel de sílice utilizando metanol (1-3%) en diclorometano lo cual proporcionó la amida deseada 22.04 (9.09g).

Etapa 3 22.0* 22-05 El alcohol 22.04 (9.09 g; 33.6 mmoles) se disolvió en acetona (118.5 ml) y se trató con 2,2-dimetoxipropano (37.4 ml; 304 mmoles) y BF3:Et20 (0.32 ml; 2.6 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante un período de 5.5 horas. La solución de reacción se trató con unas pocas gotas de trietilamina y los volátiles se extrajeron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 5-25% de EtOAc en hexanos para proporcionar el N,O-acetal 22.05 (8.85g).

Etapa 4 El carbamato 22.05 (8.81 g; 28.4 mmoles) se disolvió en acetonitrilo (45 ml) y la solución se enfrió a una temperatura de -40°C bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregaron piridina (6.9 ml; 85.3 mmoles) seguido de tetrafluorborato de nitrosio (6.63 g; 56.8 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se mantuvo por debajo de una temperatura de 0°C hasta que la TLC indicó que no quedaba material de partida (aproximadamente 2.25 horas). Se agregaron pirrolidina (20 ml; 240 mmoles) y el baño refrigerante se extrajo y la agitación se continuó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se extrajeron los volátiles bajo presión reducida. El residuo se hizo pasar rápidamente a través de una almohadilla de gel de sílice para proporcionar un aceite de color amarillo. El aceite amarillo se disolvió en benceno anhidro (220 ml) y se agregó acetato de paladio (0.317g; 1.41 mmoles) antes de calentar la mezcla resultante a reflujo, bajo atmósfera de nitrógeno durante un período de 1.5 hora. Después del enfriamiento, los volátiles se extrajeron bajo presión reducida y el residuo oscuro se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, utilizando EtOAc-hexano (1:4) para proporcionar la i) trans-pirrolidinona 22.06 (1.94 g) seguido de ii) cis-pirrolidinona 22.07 (1.97g).

Etapa 5 22 GJÓ 22. os HCl 1 M en MeOAc/MeOH (10 ml; tal como se describió anteriormente) recientemente preparado, se agregó al N,O-acetal 22.06 y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se extrajo bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando 0-4% de MeOH en diclorometano como eluyente para proporcionar el alcohol deseado 22.08 (1.42 g), en forma de un aceite amarillo.

Etapa 6 22.08 2209 Una solución de la lactama 22.08 (1.29 g; 8.44 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (55 ml) se agregó hidruro de litio aluminio (2.40 g; 63.2 mmoles) y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 8 horas.

Después de enfriar se agregó agua, seguida de NaOH al 15%, y la mezcla resultante se filtró a través de celite y el sólido se lavó cuidadosamente con THF y MeOH. El solvente se extrajo bajo presión reducida, y el residuo se disolvió nuevamente en diclorometano, se secó y se concentró bajo presión reducida para proporcionar la pirrolidina, que se utilizó sin purificación.

Se agregó base de Hunigs (4.5 ml; 25.8 mmoles) a una mezcla de N-Boc-L-ter-Leu-OH (1.76 g; 7.6 mmoles), pirrolidina cruda HATU (2.89 g; 7.6 mmoles) en diclorometano anhidro (50 ml) a una temperatura de -60°C, bajo atmósfera de nitrógeno. La reacción resultante se dejó llegar hasta temperatura ambiente lentamente, durante la noche. Se agregó EtOAc y la solución de cloro amarillo se lavó con HCl acuoso diluido, bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua, salmuera. La capa orgánica se secó, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc:hexanos (1 :3) para proporcionar la amida deseada 22.09 (2.00 g).

Etapa 7 22.09 22.01 Se disolvió el alcohol 22.09 (2.00 g; 5.67 mmoles) en acetona (116 ml) y se enfrió en un baño de hielo durante 10 minutos. La solución se agregó luego a un reactivo Jones enfriado (14.2 ml; aproximadamente 2 mmoles/ml) y la mezcla resultante se agitó a una temperatura de 5°C durante 0,5 horas, y se extrajo el baño refrigerante. La reacción se agitó durante 2 horas más a temperatura ambiente, antes de agregar sulfato de sodio (28.54 g), celita (15 g) en EtOAc (100 ml). Se agregó isopropanol (15ml) después de 1 minuto y luego se agitó durante 10 minutos más y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida, lo cual proporcionó un aceite de color castaño que se disolvió en EtOAc. Esta solución se lavó con agua, ácido cítrico acuoso al 3%, salmuera, se secó y se concentró para proporcionar el ácido carboxílico deseado 22.01 (1.64 g) en forma de un sólido blanco.

Preparación del Intermediario 23.01 Etapa 1 A la mezcla del éster 23.02 (6.0 g) y los tamices moleculares (5.2 g) en cloruro de metileno anhidro (35 mL) se le agregó pirrolidina (5.7 mL, 66.36 mmoles). La suspensión de color castaño resultante se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 24 horas, se filtró y se lavó con CH3CN anhidro. El filtrado combinado se concentró para proporcionar el producto deseado 23.03.

Etapa 2 A una solución del producto 23.03 de la etapa precedente en CH3CN (35 mL) se le agregó K2CO3 anhidro, cloruro de metalilo (2.77 g, 30.5 mmoles), Nal (1.07 g, 6.7 mmoles). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 24 horas. Se agregaron 50 mL de agua enfriada con hielo, seguido de solución de KHSO4 2N hasta que el pH fue de 1. Se agregó EtOAc (100 mL) y la mezcla se agitó durante 0.75 horas. La capa orgánica combinada se recogió y lavó con salmuera, se secó sobre MgSO , y se evaporó para proporcionar el producto deseado, 23.04.

Etapa 3 El producto 23.04 de la etapa precedente (2.7 g, 8.16 mmoles) se disolvió en dioxano (20 mL) y se trató con LiOH 1 N recientemente preparado (9 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 20 horas. La mezcla de reacción se recogió en EtOAc y se lavó con H2O. La fase acuosa combinada se enfrió a una temperatura de 0°C y se acidificó a un pH de 1.65 utilizando HCl 1 N. La mezcla turbia se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró para proporcionar el ácido deseado 23.05 (3.40 g).

A una suspensión de NaBH(OAc)3 (3.93 g, 18.5 mmoles) en CH2CI2 (55 mL) se le agregó una solución del producto 23.05 de la etapa precedente en CH2CI2 anhidro (20 mL) y ácido acético (2 mL). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se agregó agua helada (100 mL) a la suspensión y se agitó durante 1/2 hora. La capa orgánica se separó, se filtró, se secó y se evaporó para proporcionar el producto deseado, 23.06.

Etapa 5 Una solución del producto 23.06 de la etapa precedente (1.9 g) en MeOH (40 mL) se trató con un exceso de una solución de CH2N2 / Et20 y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad para proporcionar un residuo crudo. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc / hexano para proporcionar 1.07 g del producto puro deseado, 23.07.

Etapa 6 Una solución del producto 23.07 de la etapa precedente (1.36 g) en CH2CI2 anhidro (40 mL) se trató con BF3. Me20 (0.7 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y se apagó con NaHC03 saturado (30 mL) y se agitó durante 1/2 hora. La capa orgánica se separó y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 , se concentró para proporcionar el residuo crudo. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc / hexano para proporcionar 0.88 g del compuesto deseado, 23.08.

Etapa 7 A una solución del producto 23.08 (0.92 g) de la etapa precedente en MeOH (30 mL) se le agregó 10% Pd/C (0.16 g) a temperatura ambiente y se hidrogenó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de presión. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas y se concentró hasta sequedad para proporcionar el compuesto deseado, 23.01.

Preparación de las porciones P3 Preparación del Intermediario 50.01 Etapa 1 50.02 50,03 A una solución de 50.02 (15 g) en MeOH (150 mL) se le agregó HCl concentrado (3-4 mL) y la mezcla se sometió a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se recogió en éter dietílico (250 mL) y se lavó con solución fría saturada de bicarbonato de sodio, y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2S0 ) y se concentró para proporcionar el éster metílico 50.03 (12.98 g) lo cual se realizó sin purificación adicional.

Etapa 2 50.03 50.04 El éster metílico 50.03 anterior se disolvió en cloruro de metileno (100 mL) y se enfrió a una temperatura de -78°C, bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó por goteo en un período de 2 horas, DIBAL (solución 1.0 M en cloruro de metileno, 200 mL). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de 0°C y se agregó por goteo MeOH (5-8 mL). Se agregó lentamente con agitación una solución de tartrato de potasio de sodio acuoso al 10% (200 mL) con agitación. Se diluyó con cloruro de metileno (100 mL) y se separó la capa orgánica (junto con un poco de precipitado blanco). La capa orgánica se lavó con HCl 1 N (250 mL), salmuera (200 mL), se secó (Na2S04) y se concentró para proporcionar el alcohol 50.04 (11.00 g) en forma de un aceite claro.

Etapa 3 50.04 50.05 El alcohol 50.04 anterior se disolvió en cloruro de metileno (400 mL) y se enfrió a una temperatura de 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó PCC (22.2 g) en porciones y la mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (500 mL) y se filtró a través de una almohadilla de celita. El filtrado se concentró y el residuo se extrajo en éter dietílico (500 mL). Esto se hizo pasar a través de una almohadilla de gel de sílice, y el filtrado se concentró para proveer el aldehido 50.05 que se realizó sin purificación adicional.

Etapa 4 El aldehido 50.05 anterior se convirtió al material deseado 50.01 utilizando esencialmente el método de Chakraborty et. al (Tetrahedron, 1995, 51(33), 9179-90).

Preparación del intermediario 51.01 51.02 51.01 El intermediario requerido 51.01 se obtuvo a partir del aldehido 51.02 utilizando el procedimiento descrito en la literatura (T. K. Chakraborty et al., Tetrahedron, 1995, 51 (33), 9179-90).

PREPARACIÓN DE LOS EJEMPLOS ESPECÍFICOS Preparación del Ejemplo 1007 Etapa 1 1007a 1007b El compuesto 1007a comercialmente disponible (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, E.U.A.) se convirtió a 1007b de acuerdo con el procedimiento de la literatura (M. E. Duggan, J. S. Imagire Synthesis 1989, 131-2) con un rendimiento del 90%. LC-EM: 289 (M+H).

Etapa 2 1007b 1007c La desprotección de 1007b utilizando HCl 4M en dioxano a temperatura ambiente durante 3 horas proporcionó 1007c un rendimiento cuantitativo. Este material se utilizó sin purificación adicional.

Etapa 3 El compuesto 1007d se obtuvo a partir de los materiales/reactivos de partida adecuados utilizando los procedimientos previamente descritos (Véase la preparación del Intermediario 20.08). A una solución de 1007d (200 mg, 0.394 mmoles) en diclorometano (10 mL) a una temperatura de 0°C, bajo atmósfera de nitrógeno, se agregó 1007c (1 15 mg, 0.512 mmoles) seguido de DIPEA (0.22 L, 1.182 mmoles). La reacción se mantuvo a esta temperatura durante 30 minutos y se almacenó en el congelador (-20°C) durante 48 horas. La mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de cloruro de amonio y el producto se extrajo en diclorometano (3 x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x), se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea utilizando 30/70 de acetona/hexanos lo cual proporcionó el compuesto requerido 1007e con un rendimiento del 69%. LC-EM: 557 (M+H).

Etapa 4 V La hidrólisis del éster metílico de 1007e para proveer el ácido requerido 1007f se realizó tal como se describió anteriormente (véase la preparación del Intermediario 20.04, Etapa 2) con las modificaciones adecuadas.

Etapa 5 La reacción de acoplamiento del ácido 1007f (0.125 mmoles) con la sal de amina 10.11 se realizó tal como se describió anteriormente (véase la preparación del Intermediario 20.08, Etapa 1) con modificaciones (HATU en lugar de BOP, DIPEA en lugar de NMM; la reacción se realizó a una temperatura de 0°C durante 15 minutos y se calentó a una temperatura de 10°C durante 24 horas) y las cantidades adecuadas de los reactivos. El material crudo obtenido después de la elaboración, 1007g se realizó sin purificación. LC-EM: 697.2 (M+H).

Etapa 6 A una solución fría (0°C) del material anterior, 1007g (0.125 mmoles) en DMSO/tolueno (3 mL de cada uno) se le agregó EDCl (240 mg, 1.25 mmoles) seguido de ácido dicloroacético (0.052 mL, 0.625 mmoles). Después de 15 minutos, se extrajo el baño frío y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 mL) y se lavó con NaHS04 1 N acuoso (20 mL). La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (20 mL). Las capas orgánicas combinas se lavaron con NaHSO 1 N acuoso (20 mL), NaHCO3 saturado (20 mL), salmuera (20 mL), se secaron (Na2SO ), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea utilizando 40/60 de acetona/hexanos para proveer el compuesto efectivo requerido 1007 (57 mg, 0.082 mmoles, rendimiento 66%). LC-EM: 695.2 (M+H).

Preparación del ejemplo 1044 V Etapa 1 La reacción de acoplamiento del ácido 1044a, obtenida de manera similar a la descrita para 1007f (véase la preparación del ejemplo 1007), con la sal de amina 14.01 se realizó tal como se describió anteriormente (véase la preparación del ejemplo 1007, Etapa 5). El material crudo obtenido después de la elaboración, 1044b se realizó sin purificación. LC-EM: 725.2 (M+H).

Etapa 2 A una solución aei material anterior, 1U44D (U.uo4 mmoles) en diclorometano (5 mL) se le agregó periodinano de Dess-Martin (68 mg, 0.16 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, bajo atmósfera de nitrógeno, durante 4.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (10 mL) y se lavó con Na2S2O3 acuoso al 10% (30 mL), NaHC03 saturado (30 mL), salmuera (30 mL), se secó (Na2S04), se filtró y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea utilizando 35/65 de acetona/hexanos para proveer el compuesto objetivo requerido 1044 (23 mg, 0.032 mmoles, rendimiento 59%). LC-EM: 723.2 (M+H). Los compuestos de los siguientes Cuadro 1 y Cuadro 1A se prepararon esencialmente utilizando los procedimientos antes descritos (Preparación de los ejemplos 1007 y 1044) con los reactivos adecuados y las modificaciones descritas en los Esquemas Generales para la Preparación de los Compuestos Objetivo, Métodos A-E.

CUADRO 1 CUADRO 1A Preparación del ejemplo 1441 Etapa 1 1441a 1441 b A una solución enfriada con hielo de 1441a (4.28 g, 10.08 mmoles) en éter anhidro (100 mL) se le agregó LAH (1.53 g, 40.32 mmoles) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de 0°C y se agregó a la misma EtOAc (3 mL), seguido de KHS0 acuoso (10 g en 25 mL de H20). El residuo gomoso se extrajo con éter (300 mL) y la capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado, seguido de KH2P04 acuoso al 10%, salmuera, se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre Si02, utilizando acetato de etilo/DCM (1 :4) para proporcionar 1441b (2.14 g, 92%). 1441b 1441c A una solución enfriada con hielo 1441b (743 mg, 3.24 mmoles) en piridina anhidra (10 mL) se le agregó cloroformiato de metilo (1 mL, 13 mmoles), seguido de DMAP (1.6 g, 13 mmoles) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró y se agregó a la misma EtOAc (100 mL) seguido de 100 mL de KH2P04 (al 5% que contenía 0.05 volúmenes H3P04 1 M) helado. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró. El crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre SiO2 utilizando acetato de etilo/DCM (1 :4) para proporcionar 1441c (931 mg, 100% rendimiento).

Etapa 3 1441c 1441d Se disolvió 1441c en HCl 4M en dioxano (10 mL) y se concentró después de 30 minutos. Se agregó NaHCO3 saturado (25 mL) a una solución enfriada con hielo de la sal de clorhidrato cruda (194 mg, 1 mmol) en CH2CI2 (25 mL). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 10 minutos, y se le agregó COCI2 (solución 1.85 M en PhMe, 4 mL) y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró hasta mitad de volumen para proporcionar 1441 d en forma de una solución 0.05 M en CH2CI2.

Etapa 4 A una solución 1.17 a una temperatura de -20°C (10.4 g, 28 mmoles; obtenida por hidrólisis de 20.06 utilizando el procedimiento descrito para el Intermediario 20.04, Etapa 2) en DCM (300 mL) se le agregó HATU (1.05 equiv, 29.4 mmoles, 11.2 g), sal de amina, Intermediario 12.03 (1.0 equiv, 28 mmoles, 5.48 g). Después de 10 minutos a una temperatura de -20°C, se agregaron DIPEA (3.6 equiv, 100 mmoles, 17.4 mL). La reacción se agitó a esta temperatura durante 16 horas. Después de 16 horas, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHC?3, ácido cítrico (10% p/p) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 14 g del intermediario requerido 1441 e.

Etapa 5 BocHN 1441E 1441f Se oxidó la hidroxiamida 1441e a la cetoamida requerida 1441f en la manera descrita para el ejemplo 1007, Etapa 6. LC-EM = 507 (M+H)+.

Etapa 6 1441f 1441g La desprotección de la funcionalidad t-Boc de 1441f para proporcionar el material requerido 1441g se realizó tal como se describió para el Ejemplo 1007, Etapa 2.

Etapa 7 A una solución enfriada (0°C) del clorhidrato de amina 1441g (20 mg, 0.045 mmoles) en CH2CI2 (2.0 mL) se le agregó 1441d (1.35 mL, 0.135 mmoles), seguido de DIPEA (63 µL, 0.4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.2 horas, se diluyó con acetato de etilo (20 mL), se lavó con ácido cítrico al 3%, salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró, se concentró y se purificó sobre S¡O2 utilizando EtOAc/DCM (1 :9 a 9:1) para proporcionar 1441 (23 mg). LCEM = 620.3 (M+H)+. Los compuestos del Cuadro siguiente (Cuadro 2) se prepararon esencialmente utilizando los procedimientos descritos anteriormente (Preparación del ejemplo 1441) con los reactivos apropiados y las modificaciones descritas en los Esquemas Generales para la preparación de los compuestos objetivos, Métodos A-E.

CUADRO 2 Preparación del ejemplo 1655 Etapa 1 1655 a 16S5b A una solución del compuesto comercialmente disponible 1655a (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, E.U.A., 950 mg, 4.38 mmoles) en acetonitrilo (40 mL) a temperatura ambiente se le agregó yoduro de metilo (4.63 mL, 74.42 mmoles). Luego se agregó óxido de plata (I) (1.62 g, 7.01 mmoles) bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante aproximadamente 16 horas. (Nota: El frasco de reacción se cubrió con una hoja de aluminio). En este momento, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de celita. La torta filtrada se enjuagó con acetato de etilo varias veces. El filtrado combinado se concentró y se purificó por cromatografía en columna instantánea utilizando de 20/80 a 40/60 de acetato de etilo/hexanos para proporcionar 720 mg del producto esperado 1655b.

Etapa 2 1655b 1655c La conversión de 1655b al compuesto 1655c prosiguió con un rendimiento cuantitativo utilizando el procedimiento previamente descrito (Etapa 2, Ejemplo 1007).

Etapa 3 1655c 1655d A una solución del compuesto 1655c (514 mg, 3.08 mmoles) en diclorometano (20 mL) se le agregó una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 mL). Esta mezcla se agitó vigorosamente, se enfrió a una temperatura de 0°C. Se agregó por goteo fosgena (20% en peso en tolueno, 6.5 mL). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 4.5 horas mientras se mantenía la temperatura por debajo de 5°C. Al cabo de este período de tiempo la mezcla de reacción se vertió en un embudo separador y se separó la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de amonio (1 x), agua (1 x), se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo, 1655d, se diluyó con diclorometano (10 mL) y se utilizó adicionalmente como una solución 0.308M.

Etapa 4 íessf A una solución fría (0°C) de 1655e (176 mg, 0.5 mmoles; 1655e preparada tal como se describió para el Intermediario 20.08, Etapas 1 y 2 utilizando los materiales de partida apropiados) en diclorometano (4 mL) se le agregó 1655d (solución 0.308 M, 4.87 mL, 1.5 mmoles) seguido de DIPEA (0.276 mL, 1.5 mmoles). La mezcla de reacción se mantuvo a una temperatura de 10°C durante 16 horas. La reacción se apagó con una solución saturada de cloruro de amonio, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x). La capa orgánica combinada se lavó salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea utilizando 20/80 de acetona/hexanos para proveer el compuesto requerido 1655f (240 mg, rendimiento 100%). LC-EM: 480.1 (M+H).

Etapa 5 V El compuesto 1655f se convirtió al compuesto objetivo requerido 1655 utilizando el intermediario 10.11 y los procedimientos descritos anteriormente (Etapas 4 - 6, Ejemplo 1007). LC-EM de 1655 = 618.1 (M+H).

Preparación del ejemplo 1614 Etapa 1 BOCH 1G55a 1S14a A una solución agitada de N-Boc-fer-Ieucinol 1655a (2.0 g, 9.22 mmoles), fenol (1.0 g, 10.6 mmoles) y ADDP (3.8 g, 15.1 mmoles) en CH2CI2 (80 mL) a temperatura ambiente se le hizo burbujear gas argón durante 15 minutos. Luego se agregó trifenilfosfina en una porción. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El precipitado se separó por filtración y se lavó con éter dietílíco (2 X 30 mL). El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea eluyendo con de 2-10% de EtOAc/hexano para proporcionar el producto deseado 1614a (0.33 g, 12%).

Etapa 2 16141 1G14b Se disolvió el compuesto 1614a (0.32 g, 1.13 mmoles) en una solución de cloruro de hidrógeno 4 M en p-dioxano (20 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se concentró al vacío para proporcionar el compuesto 1614b, el cual se utilizó sin purificación alguna.

Etapa 3 1614b 1614c El compuesto 1614c se preparó a partir de 1614b de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 1655, Etapa 3.

El isocianato 1614c se convirtió al compuesto objetivo 1614 tal como se describió en los Esquemas Generales, Métodos C utilizando los reactivos e intermediarios apropiados.

Preparación del ejemplo 1610 Etapa 1 CbzHN . -s C zH-N ,. -^ ^X OH ^ .- A O - 1810a 1610b A una suspensión agitada de sulfato de magnesio anhidro en CH CI2 anhidro (40 mL) a temperatura ambiente se le agregó ácido sulfúrico concentrado (0.32 mL, 5.76 mmoles). La mezcla se agitó vigorosamente durante 30 minutos antes de agregar una solución de 1610a (2.0 g, 7.90 mmoles) en CH2CI2 anhidro (15 mL). La mezcla se agitó luego vigorosamente a temperatura ambiente durante 68 horas. Se agregó cuidadosamente una solución saturada de NaHCO3 (50 mL), junto con CH2CI2 (100 mL) y agua (50 mL). Se separaron dos fases y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 X 100 mL). La solución orgánica combinada se secó (MgSO ), se filtró y concentró al vacío para obtener 1610b.

Etapa 2 CbzH 0-Ar e 0b 1610 c Una suspensión del compuesto 1610b y el 10% de Pd-C en etanol absoluto se agitó vigorosamente bajo atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. El catalizador se separó por filtración a través de una almohadilla de celita. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar 1610c que se utili<ó sin purificación adicional.

Etapa 3 1610c 16 10d El compuesto 1610d se preparó a partir de 1610c, de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo 1655, Etapa 3.

Etapa 4 El isocianato 1610d se convirtió al compuesto objetivo 1610 tal como se describió en los Esquemas Generales, Método C usado los reactivos e Intermediarios apropiados.

Preparación del ejemplo 1620 Etapa 1 BocH 165Sa 1620a Una suspensión del alcohol 1655a (3.46 g, 12.8 mmoles), bromuro de bencilo (10 mL, 84.2 mmoles) y óxido de plata (I) (5.0 g, 21.6 mmoles) en acetonitrilo, se agitó vigorosamente a una temperatura de 76°C en un baño de aceite durante la noche (18 h). El material sólido se separó por filtración y la solución se concentró al vacío. El producto se purificó por cromatografía en columna instantánea eluyendo con 5-40% de EtOAc/hexano para proporcionar el producto deseado 1620a (0.78 g, 20%).

Etapa 2 1620* 1G20b Se preparó el compuesto 16120b a partir de 1620a de acuerdo con los procedimientos descritos para el ejemplo 1614, Etapa 2.

Etapa 3 1620b 1620c Se preparó el compuesto 1620c a partir de 1620b de acuerdo a los procedimientos descritos en el ejemplo 1655, Etapa 3.

Etapa 4 El isocianato 1620c se convirtió al compuesto objetivo 1620 tal como se describió en los Esquemas Generales, Método C utilizando los reactivos e Intermediarios apropiados.

Preparación del ejemplo 1629 Etapa 1 A 1441e (600 mg) se le agregó HCl 4 M en dioxano (25 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentró para proporcionar un sólido blanco, 1629a (490 mg), que se realizó sin purificación.

Etapa 2 A una solución enfriada (0°C) del compuesto 1629a (395 mg) en CH2CI2 (25 mL) se le agregó Et3N (0,57 mL), seguido del isocianato 1629b (Robenson, Ralph P.; Marfat, Anthony. Eur. Pat. Appl. (1991), EP 436333 A2 19910710, 53 pp) de la manera descrita anteriormente (Ejemplo 1655, Etapa 4). La hidroxiamida cruda obtenida se usó sin purificación. Una solución de la hidroxiamida cruda en tolueno-DMSO (2.0 mL cada una) se enfrió a una temperatura de 0°C. A la mezcla de reacción se le agregó EDCl. HCl (410.0 mg), seguido de ácido dicloracético (0.087 mL), después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1 N, con NaHC03 saturado, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró para proporcionar un sólido blanco que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetona-hexano (40:60) para proporcionar el compuesto del título 1629 (280.0 mg) en forma de un sólido blanco: Espectro de masa para C33H49N5O6 (611.77); hallado FAB (M+H)+ = 612.5.

Preparación del ejemplo 1628 A una solución del compuesto 1629 (37.0 mg) en MeOH (2.0 mL) se le agregó Pd-C (10 % p/v, 5.0 mg) y la reacción se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante 1 hora, se filtró a través de una almohadilla de celita, se concentró y purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetona- hexano (4:6) para proporcionar el compuesto requerido 1628 (22.0 mg) en forma de un sólido blanco. Espectro de masa para C26H43N5O6 (521.65); encontrado FAB (M+H)+ = 522.6.

Preparación del ejemplo 1633 El compuesto del título requerido 1633 se obtuvo a partir del isocianato 1629b y el compuesto 1633a (preparado a partir de 1.17 y 10.11 ) utilizando los procedimientos descritos para el Ejemplo 1629. Espectro de masa para C34H51 N506 (625.80); encontrado FAB (M+H)+ = 626.8.

Preparación del ejemplo 1632 A una solución del compuesto 1633 (10.0 mg) en MeOH (2.0 mL) se le agregó Pd-C (10 % p/v, 2.0 mg) y la reacción se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante 1 hora, se filtró a través de una almohadilla de celita, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetona-hexano (4:6) para proporcionar el compuesto del título 1632 en forma de un sólido blanco (4.2 mg). Espectro de masa para C27H45N5O6 (535.68); encontrado FAB (M+H)+ = 536.7.

Preparación del ejemplo 1647 \ / V Etapa 1 1647a 1647b A una solución agitada del compuesto comercialmente disponible 1647a (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, E.U.A., 250.0 mg) en MeOH se le agregó trimetilsilil diazometano (2.0 mL, solución 2M en PhMe).

Después de 20 minutos el solvente se extrajo y el crudo se disolvió nuevamente en CH2CI2 (2.0 mL) y se agregó cloruro de benciloximetilo (1.5 equivalentes) junto con Et3N (1.5 equivalente). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, se diluyó con EtOAc, se lavó sucesivamente con 5% de Na2S203, NaHC03 saturado, HCl 1 N, salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró, se concentró para proporcionar un sólido blanco, el cual se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando EtOAc-hexano (1 :3) para proporcionar el compuesto 1647b (413 mg) en forma de un sólido blanco: Espectro de masa para C20H24O4 (328.40); encontrado FAB (M+H)+ = 329.4.

Etapa 2 1647b 1647c 1647d A una solución de 0.413 g del compuesto 1647b en MeOH/H20 (5.0/0.5 mL) se le agregaron 0.735 g de KOH. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El crudo se disolvió nuevamente en H2O (10.0 mL) y se acidificó con HCl acuoso al 10% y se extrajo con CH2CI2, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para proporcionar el ácido carboxílico 1647c correspondiente (392 mg). El crudo se utilizó directamente en la etapa siguiente. A una solución de 123.2 mg del ácido 1647c en tolueno (5.0 mL) se le agregó DPPA (0.09 mL) y Et3N (0.055 mL). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 110°C durante 40 minutos, se enfrió y se lavó con NaHCO3 saturado, se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró para proporcionar el isocianato 1647d. El crudo obtenido se utilizó sin purificación.

Etapa 3 El isocianato 1647d tratado con el compuesto 1629a (90.0 mg) en la manera descrita en el Ejemplo 1629 proporcionó el compuesto del título 1647. Espectro de masa para C40H55N5O7 (717.89); encontrado FAB (M+H)+ = 718.8.

Preparación del ejemplo 1648 A una solución del compuesto 1647 en MeOH se le agregó HCl 6N después de 30 minutos, se extrajo el MeOH y el crudo se disolvió nuevamente en acetato de etilo y se lavó con NaHCO3 saturado. El crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetona-hexano (40:60) para proporcionar el compuesto del título 1648 (25.0 mg) en forma de un sólido blanco. Espectro de masa para C32H47N506 (597.75); encontrado FAB (M+H)+ = 598.7. Los compuestos en el Cuadro siguiente (Cuadro 3) se prepararon esencialmente utilizando los procedimientos descritos anteriormente (Preparación de los Ejemplos 1610, 1614, 1620, 1628, 1629, 1632, 1633, 1647, 1648, 1655) con los reactivos apropiados y las modificaciones tales como las descritas en los Esquemas Generales para la Preparación de los Compuestos Objetivo, Métodos A-E.

CUADRO 3 La presente ¡nvención se refiere a inhibidores de proteasa HCV novedosos. Esta utilidad puede manifestarse por su capacidad para inhibir la serina proteasa NS2/NS4a de HCV. Un procedimiento general para dicha demostración se ilustra mediante el siguiente ensayo in vitro.

Ensayo para la actividad inhibidora de proteasa HCV Ensayo Espectrofotométrico: El ensayo espectrofotométrico para la serina proteasa de HCV puede realizarse en los compuestos de la invención siguiendo el procedimiento descrito por R. Zhang et al, Analytical Biochemistry, 270 (1999) 268-275, cuya descripción se incorpora en la presente descripción como referencia. El ensayo basado en la proteólisis de sustratos de éster cromogénico es apropiado para el monitoreo continuo de la actividad de la proteasa NS3 de HCV. Los sustratos se derivan del lado P de la secuencia de unión NS5A-NS5B (Ac-DTEDWX(Nva), en donde X = A ó P) cuyos grupos carboxilo C-terminales se esterifican con uno de cuatro alcoholes cromofóricos diferentes (3- ó 4-nitrofenol, 7-hidroxi-4-metil-cumarina ó 4-fenilazofenol). A continuación se ilustran la síntesis, la caracterización y la aplicación de estos sustratos de éster espectrofotométricos novedosos para un rastreo de alto rendimiento y para una evaluación cinética detallada de los inhibidores de proteasa NS3 de HCV.

Materiales y métodos: Materiales: Los reactivos químicos para el ensayo de los reguladores relacionados se obtuvieron en Sigma Chemical Company (St. Louis, Missouri). Los reactivos para la síntesis peptídica fueron de Aldrich Chemicals, Novabiochem (San Diego, California), Applied Biosystems (Foster City, California) y Perseptive Biosystems (Framingham, Massachusetts). Los péptidos se sintetizaron manualmente o en un sintetizador automático ABI modelo 431 A (de Applied Biosystems). El espectrómetro UV? IS modelo LAMBDA 12 fue de Perkin Elmer (Norwalk, Connecticut) y las placas de UV de 96 receptáculos se obtuvieron en Corning (Corning, New York). El bloque de precalentamiento puede ser de USA Scientific (Ocala, Florida) y la placa de remolino de 96 receptáculos es de Labline Instruments (Melrose Park, Illinois). El lector de placa microtituladora Spectramax Plus con monocrómetro se obtiene en Molecular Devices (Sunnyvale, California). Preparación de Enzimas: Se preparó proteasa NS3/NS4A de HCV (cepa 1a) heterodimérica recombinante utilizando los procedimientos publicados previamente (D. L. Salí et al, Biochemistry, 37 (1998) 3392-3401). Las concentraciones de proteína se determinaron mediante el método de tinción Biorad utilizando modelos de proteasa de HCV recombinantes cuantificados mediante el análisis de aminoácido. Antes de iniciar el ensayo, el regulador de almacenamiento enzimático (50 mM de fosfato de sodio a pH 8.0, 300 mM de NaCI, 10% de glicerol, 0.05% de lauril maltosida y 10 mM de DTT), se intercambiaron para el regulador de ensayo (25 mM MOPS a un pH 6.5, 300 mM de NaCi, 10% de glicerol, 0.05% de lauril maltosida, 5 µM de EDTA y 5 µM de DTT) utilizando una columna precargada Biorad Bio-Spin P-6. Síntesis v Purificación del Sustrato: La síntesis de los sustratos se realiza de acuerdo con lo informado por R. Zhang et al, (ibid.) y se inicia anclando, la resina del cloruro Fmoc-Nva-OH a 2-clorotritilo utilizando un protocolo convencional (K. Barios et al, Int. J. Pept. Protein Res., 37 (1991), 513-520). Los péptidos fueron ensamblados de manera subsiguiente, utilizando química Fmoc, ya sea manualmente o en forma automática en un sintetizador de péptidos ABI modelo 431. Los fragmentos peptídicos N-acetilados y totalmente protegidos se disociaron de la resina con 10% de ácido acético (HOAc) y 10% de trifluoretanol (TFE) en diclorometano (DCM) durante 30 minutos, o bien con 2% de ácido trifluoracético (TFA) en DCM durante 10 minutos. El filtrado combinado y el lavado de DCM se evaporó en forma azeotrópica (o se extrajo en forma repetida por solución acuosa de Na2C?3) para remover el ácido utilizado en la disociación. La fase de DCM se secó sobre Na2S04 y se evaporó. Los sustratos de éster se reunieron utilizando los procedimientos de acoplamiento convencionales de ácido-alcohol (K. Holmber et al, Acta Chem. Scand., B33 (1979) 410-412). Los fragmentos peptídicos se disolvieron en piridina anhidra (30-60 mg/ml) a la cual se habían agregado 10 equivalentes molares de cromóforo y una cantidad catalítica (0.1 eq.) de ácido para-toluensulfónico (pTSA). Se agregó diciclohexilcarbodiimida (DCC, 3 eq.) para iniciar las reacciones de acoplamiento. La formación de producto se monitoreó por HPLC y puede descubrirse que se completó después de 12-72 horas de reacción a temperatura ambiente. El solvente de piridina se evaporó al vacío y se removió adicionalmente por evaporación azeotrópica con tolueno. El éster peptídico se desprotegió con 95% de TFA en DCM durante dos horas y se extrajo tres veces con éter etílico anhidro para remover el exceso de cromóforo. El sustrato desprotegido se purificó por HPLC de fase inversa sobre una columna C3 ó C8 con un gradiente de acetonitrilo del 30% hasta el 60% (utilizando volúmenes de seis columnas). El rendimiento general después de la purificación de HPLC puede ser de aproximadamente el 20-30%. La masa molecular puede confirmarse por espectroscopia de masa de ionización por electro-rocío. Los sustratos se almacenaron en forma de polvo seco por desecación. Espectro de Sustratos y Productos: Los espectros de sustratos y los productos cromofóricos correspondientes se obtienen en el regulador de ensayo a un pH de 6.5. Los coeficientes de extinción se determinaron en la longitud de onda óptima fuera de pico óptima en cubetas de 1 cm (340 nm para 3-Np y HMC, 370 nm para PAP y 400 nm para 4-Np) utilizando diluciones múltiples. La longitud de onda fuera de pico óptima se define como la longitud de onda que proporciona la diferencia fraccional máxima de absorbancia entre el sustrato y el producto (producto OD-sustrato OD)/sustrato OD). Ensayo de Proteasa: Los ensayos de proteasa HCV se realizaron a una temperatura de 30°C utilizando una mezcla de reacción de 200 µl en una placa microtituladora de 96 receptáculos. Las condiciones del regulador de ensayo (25 mM de MOPS a un pH de 6.5, 300 mM de NaCI, 10% de glicerol, 0.05% de lauril maltosida, 5 µM de EDTA y 5 µM de DTT) se optimizaron para el heterodímero NS3/NS4A (D. L. Sali et al, ibid.)). Típicamente, se colocaron en los receptáculos mezclas de 150 µl de regulador, sustrato e inhibidor (concentración final de DMSO a 4% v/v) y se dejaron preincubar a una temperatura de 30°C durante aproximadamente 3 minutos. Luego se utilizaron cincuenta µls de proteasa precalentada (12 nM, 30°C) en regulador de ensayo, para iniciar la reacción (volumen final 200 µl). Las placas se monitorearon durante toda la duración del ensayo (60 minutos) para determinar la absorbancia en la longitud de onda apropiada (340 nm para 3-Np y HMC, 370 nm para PAP, y 400 nm para 4-Np) utilizando un lector de placa microtituladora Spectromax Plus equipada con un monocrómetro (pueden obtenerse resultados aceptables con lectores de placas que utilizan filtros de corte). La disociación proteolítica del enlace éster entre el Nva y el cromóforo se monitoreó a la longitud de onda apropiada contra un blanco no enzimático como control para la hidrólisis no enzimática. La evaluación de los parámetros cinéticos del sustrato se realizó en un intervalo de concentración del sustrato de 30 veces (-6-200 µM). Las velocidades iniciales se determinaron utilizando regresión lineal y las constantes cinéticas se obtuvieron ajustando los datos a la ecuación de Michaelis-Menten utilizando análisis de regresión no lineal (Mac Curve Fit 1.1 , K. Raner). Los números de cambio (/<cat) se calcularon asumiendo que la enzima es totalmente activa.

Evaluación de los Inhibidores e Inactivadores: Las constantes de inhibición (K¡) para los inhibidores competitivos Ac-D-(D-Gla)-L-l-(Cha)-C-OH (27), Ac-DTEDVVA(Nva)-OH y Ac-DTEDVVP(Nva)-OH se determinaron en forma experimental en concentraciones fijas de enzima y sustrato mediante graficando vo/v¡ vs concentración de inhibidor ([I] o) de acuerdo con la ecuación reordenada Michaelís-Menten para la cinética de inhibición competitiva: v0/v¡ = 1 + [I] 0 /( j (1 + [S] o /Km)), en donde vo es la velocidad inicial no inhibida, v¡ es la velocidad inicial en presencia de inhibidor en cualquier concentración de inhibidor determinada ([l]0) y [S]o es la concentración de sustrato utilizada. Los datos resultantes se ajustaron utilizando regresión lineal y la pendiente resultante, 1/(K¡(1+[S] o/Km), se utilizó para calcular el valor de Kj. Los valores de Ki* de algunos de los compuestos de la invención se muestran en el Cuadro 6 y en el Cuadro 6A siguientes: CUADRO 6 CUADRO 6A Aunque la presente invención ha sido descrita en conjunto con las modalidades específicas indicadas anteriormente, muchas alternativas, modificaciones y otras variaciones de las mismas resultarán evidentes para los expertos en la materia. Todas dichas alternativas, modificaciones y variaciones entran dentro del espíritu y alcance de la presente ¡nvención.

Claims (36)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros o racematos de dicho compuesto, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, caracterizado porque dicho compuesto tiene la estructura general que se muestra en la Fórmula I:

Fórmula I en donde: R1 es H, OR8, NR9R10 ó CHR9R10, en donde R8, R9 y R10 pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, arilo-, heteroalquilo-, heteroarilo-, cicloalquilo-, heterociclilo-, arilalquilo- y heteroarilalquilo; A y M pueden ser iguales o diferentes, y cada uno es seleccionado en forma independiente de R, OR, NHR, NRR', SR, S02R, y halo; ó A y M están conectados uno al otro de manera que la porción: que se muestra anteriormente en la Fórmula I forma un cicloalquilo de ya sea tres, cuatro, seis, siete u ocho miembros, un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, un arilo de seis a diez miembros, o un heteroarilo de cinco a diez miembros; E es C(H) ó C(R); L es C(H), C(R), CH2C(R), ó C(R)CH2; R, R\ R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y cada uno está seleccionado en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, cicloalquilo-, heteroalquilo-, heterociclilo-, arilo-, heteroarilo-, (cicloalquil)alquilo-, (heterociclil)alquilo-, aril-alquilo- y heteroaril-alquilo-; o de manera alternativa R y R' en NRR' están conectados uno al otro de manera que NRR' forma un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; e Y está seleccionado de las siguientes porciones:

R16 0 R16 0 R16 R R17 R18 R- R17 R18Y R R17 RG18? en las cuales G es NH u O; y R15, R16, R17, R18 y R19 pueden ser iguales o diferentes, siendo y cada una seleccionado en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, o de manera alternativa, (i) cualquiera de R15 y R16 están conectados uno al otro para formar una estructura cíclica de cuatro a ocho miembros, ó R15 y R 9 están conectados uno al otro para formar una estructura cíclica de cuatro a ocho miembros, y (¡i) asimismo, de forma independiente, R17 y R 8 están conectados uno ai otro para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros; en donde cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquílo o heterociclilo pueden estar no sustituidos u opcionalmente sustituidos en forma independiente con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste en: hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, sulfonamido, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, ceto, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo, ciano y nitro. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es NR9R10 y R9 es H, R10 es H ó R 4 en donde R14 es H, alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquil-arilo, alquilheteroarilo, aril-alquilo, alquenilo, alquinilo o heteroaril-alquilo. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R14 está seleccionado del grupo que consiste en:

-OH, -OMe, OMe OH 1-3 1-3 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 está seleccionado del grupo que consiste en las siguientes porciones:

5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 está seleccionado del grupo que consiste en: en las cuales R3 es OH u O-alquilo; y R32 es H, C(0)CH3, C(0)OtBu ó C(0)N(H)tBu. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R3 está seleccionado del grupo que consiste en las siguientes porciones:

C

7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y está seleccionado de las siguientes porciones: R16 o R?ß 0 R16 R R17 R18 H\ R17 RG8x R H R17 RG18X en donde G = NH u O; y R15, R16, R17, R18 y R19 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno está seleccionado en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, o de manera alternativa, (i) R15 y R16 están directamente conectados para formar una estructura cíclica de cuatro a ocho miembros ó R15 y R19 están directamente conectados para formar una estructura cíclica de cuatro a ocho miembros, y (ii) asimismo, de manera independiente, R17 y R18 están directamente conectados para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros; en donde cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo pueden estar no sustituidos u opcionalmente sustituidos en forma independiente con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste en: hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, sulfonamido, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureído, halo, ciano y nitro.

8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque G es NH.

9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque está seleccionado del grupo que consiste en: en donde Y /32 está seleccionado del grupo que consiste en: » x?xx? ?? R16 está seleccionado de H, metilo, fenilo, bencilo; y R15 y R19 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno está seleccionado en forma independiente entre los siguientes: o alternativamente, la porción: F¡ 15 % R19 está seleccionada de las siguientes porciones:

10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R 6 es H.

11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la porción: M A está seleccionada de las siguientes estructuras:

12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado además porque la porción: está seleccionada entre las siguientes estructuras:

13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque la porción: está seleccionada de las siguientes estructuras:

14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R14 está seleccionado del grupo que consiste en: .H Me )l-5 Y Y xr A ^ / 1-4 -OH, -OMe, AA OMe A-3 Q°" R2 está seleccionado del grupo que consiste en las siguientes porciones: seleccionado del grupo que consiste en las siguientes porciones: Y está seleccionado del grupo que consiste en: en donde G = NH; y la porción: está seleccionada del grupo que consiste en: R16 = H; y R15 y R19 pueden ser iguales o diferentes, y están seleccionados entre uno de los siguientes: o alternativamente, la porción: está representada por una de las siguientes porciones, y la porción: es:

15.- Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.

16.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque será utilizada en el tratamiento de desórdenes asociados con HCV.

17.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque comprende adicionalmente por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.

18.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque contiene adicíonalmente por lo menos un agente antiviral.

19.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque contiene adicionalmente por lo menos un interferón.

20.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque dicho por lo menos un agente antiviral es ribavirina y dicho por lo menos un interferón es a-interferón o interferón pegilado.

21.- El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la manufactura de un medicamento para tratar desórdenes asociados con el HCV en un paciente.

22.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 21 , en donde dicho compuesto es administrable oral o subcutáneamente.

23.- Un método para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de desórdenes asociados con el HCV, dicho método comprende poner en íntimo contacto físico por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 y por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

24.- Un compuesto que exhibe actividad inhibidora de proteasa HCV, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diastereómeros o racematos de dicho compuesto, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, dicho compuesto está seleccionado entre los compuestos de las estructuras enumeradas a continuación: 2

25.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de desórdenes asociados con HCV, dicha composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la reivindicación 24 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

26.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada además porque contiene adicionalmente por lo menos un agente antiviral.

27.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque contiene adicionalmente por lo menos un interferón o un conjugado de PEG-interferón alfa.

28.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque dicho por lo menos un agente antiviral es ribavirina y dicho por lo menos un interferón es a-interferón o interferón pegilado.

29.- El uso de uno o más compuestos de la reivindicación 24 para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un desorden asociado con un virus de la hepatitis C en un paciente.

30.- Un método para modular la actividad de la proteasa del virus de hepatitis C (HCV), que comprende poner en contacto la proteasa de HCV con uno o más compuestos de la reivindicación 24.

31.- El uso de uno o más compuestos de la reivindicación 24 en la manufactura de un medicamento para el tratamiento, prevención o mejoramiento de uno o más síntomas de la hepatitis C en un paciente.

32.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 31 , en donde la proteasa de HCV es la proteasa de NS3/NS4a.

33.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 32, en donde el compuesto o compuestos inhiben la proteasa NS3/NS4a de HCV.

34.- Un método para modular el procesamiento del polipéptido del virus de la hepatitis C (HCV), que comprende poner en contacto una composición que contiene el polipéptido HCV bajo condiciones en las cuales dicho polipéptido es procesado con uno o más compuestos de la reivindicación 24.

35.- El uso de por lo menos un compuesto, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diastereómeros o racematos de dicho compuesto, o una sal, solvato o éster de dicho compuesto, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de desórdenes asociados con el HCV en u paciente, en donde dicho compuesto está seleccionado entre los siguientes: \ 15 20

36.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está en forma purificada.