ES2328589T3 - Compuestos de la prolina 3,4(ciclopentil) fusionados como inhibidores de la proteasa serina ns3 del virus de la hepatitis c. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto, o los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diastereómeros o racematos de dicho compuesto, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura general mostrada en la Fórmula I: **(Ver fórmula)** donde: R1 es H, OR8 , NR9 R10 , o CHR9 R 10 , donde R8 , R9 y R10 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, arilo-, heteroalquilo-, heteroarilo-, cicloalquilo-, heterociclilo-, arilalquilo-, y heteroarilalquilo, o alternativamente R9 y R10 en NR9 R10 se conectan entre sí de manera que NR9 R10 forma a un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, y asimismo independientemente alternativamente R9 y R10 en CHR9 R10 se conectan entre sí de manera que CHR9 R10 forma un cicloalquilo de cuatro a ocho miembros; R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo; y se selecciona entre los siguientes radicales: **(Ver fórmula)** donde G es NH u O; y R15 , R16 , R17 , R18 , R19 , R20 , R21 , R22 , R23 , R24 y R25 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, o alternativamente (i) R 17 y R 18 independientemente se conectan entre sí para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros; (ii) asimismo R15 y R19 independientemente se conectan entre sí para formar a un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; (iii) asimismo R15 y R16 independientemente se conectan entre sí para formar a un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; (iv) asimismo R15 y R20 independientemente se conectan entre sí para formar a un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; (v) asimismo R22 y R23 independientemente se conectan entre sí para formar un cicloalquilo de tres a ocho miembros o un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; y (vi) asimismo R24 y R25 independientemente se conectan entre sí para formar un cicloalquilo de tres a ocho miembros o un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; donde cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo pueden estar insustituidos u opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsufonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo, ciano, y nitro.
Description
Compuestos de la prolina 3,4(ciclopentil)
fusionados como inhibidores de la proteasa serina NS3 del virus de
la hepatitis C.
La presente invención se refiere a inhibidores
de proteasa del virus de la hepatitis C ("VHC") novedosos,
composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de tales
inhibidores, métodos para preparar tales inhibidores y métodos para
fabricar medicamentos utilizando tales inhibidores para el
tratamiento de la hepatitis C y trastornos relacionados. Esta
invención describe adicionalmente compuestos novedosos que contienen
radicales P2 bicíclicos como inhibidores de la serina proteasa
NS3/NS4a de VHC. Esta solicitud reclama la prioridad de la
solicitud provisional de los Estados Unidos con el Número de Serie
60/548.655 presentada el 27 de Febrero de 2004.
El virus de la hepatitis C (VHC) es un virus con
ARN monocatenario de sentido (+) que ha sido implicado como agente
causal principal de la hepatitis no A, no B (HNANB), particularmente
HNANB asociada a la sangre (HNANB-AS)
(véanse, la Publicación de la Solicitud de Patente
Internacional Núm. WO 89/04669 y la Publicación de la Solicitud de
Patente Europea Núm. EP 381 216). La HNANB se debe distinguir de
otros tipos de enfermedades hepáticas inducidas por virus, tales
como el virus de la hepatitis A (VHA), el virus de la hepatitis B
(VHB), el virus de la hepatitis delta (VHD), el citomegalovirus
(CMV) y el virus de Epstein-Barr (VEB), así como de
otras formas de enfermedades hepáticas tales como el alcoholismo y
la cirrosis biliar primaria.
Recientemente, se ha identificado, clonado y
expresado una proteasa de VHC necesaria para el procesamiento de
polipéptidos y la replicación viral. (Véase, p. ej., la
Patente de los Estados Unidos Núm. 5.712.145). Esta poliproteína de
aproximadamente 3000 aminoácidos contiene, desde el extremo amino al
extremo carboxi, una proteína de la nucleocápside (C), las
proteínas de la envoltura (E1 y E2) y varias proteínas no
estructurales (NS1, 2, 3, 4a, 5a y 5b). NS3 es una proteína de
aproximadamente 68 kda, codificada por aproximadamente 1893
nucleótidos del genoma de VHC, y tiene dos dominios distintos: (a)
un dominio serina proteasa que consiste en aproximadamente 200 de
los aminoácidos N-terminales; y (b) un dominio
ATPasa dependiente de ARN en el extremo C de la proteína. Se
considera que la proteasa NS3 es un miembro de la familia de la
quimotripsina debido a similitudes en la secuencia proteica, la
estructura tridimensional global y el mecanismo de catálisis. Otras
enzimas de tipo quimotripsina son la elastasa, el factor Xa, la
trombina, la tripsina, la plasmina, la uroquinasa, el tPA y el PSA.
La serina proteasa NS3 de VHC es responsable de la proteolisis del
polipéptido (poliproteína) en los empalmes NS3/NS4a, NS4a/NS4b,
NS4b/NS5a y NS5a/NS5b y de este modo es responsable de la generación
de cuatro proteínas virales durante la replicación viral. Esto ha
hecho de la serina proteasa NS3 de VHC una diana atractiva para la
quimioterapia antiviral. Los compuestos de la invención pueden
inhibir tal proteasa. También pueden modular el procesamiento del
polipéptido del virus de la hepatitis C (VHC).
Se ha determinado que la proteína NS4a, un
polipéptido de aproximadamente 6 kda, es un cofactor para la
actividad de la serina proteasa de NS3, la autoescisión del empalme
NS3/NS4a por la serina proteasa NS3/NS4a se produce
intramolecularmente (es decir, cis) mientras que los otros
sitios de escisión se procesan intermolecularmente (es decir,
trans).
El análisis de los sitios de escisión naturales
para la proteasa de VHC revelaron la presencia de cisteína en P1 y
serina en P1' y que estos residuos se conservan estrictamente en los
empalmes NS4a/NS4b, NS4b/NS5a y NS5a/NS5b. El empalme NS3/NS4a
contiene una treonina en P1 y una serina en P1'. Se postula que la
sustitución Cis\rightarrowThr en NS3/NS4a cuenta con el
requerimiento de un procesamiento cis en lugar de trans en
este empalme. Véanse, p. ej., Pizzi et al. (1994)
Proc. Natl. Acad. Sci (USA) 91:888-892, Failla et
al. (1996) Folding & Design 1:35-42. El
sitio de escisión NS3/NS4a también es más tolerante a la mutagénesis
que los otros sitios. Véase, p. ej., Kollykhalov et
al. (1994) J. Virol. 68:7525-7533, También se ha
encontrado que se requieren residuos ácidos en la región aguas
arriba del sitio de escisión para una escisión eficaz.
Véase, p. ej., Komoda et al. (1994) J. Virol.
68:7351-7357.
Los inhibidores de la proteasa de VHC que han
sido referidos incluyen antioxidantes (véase, la Publicación
de la Solicitud de Patente Internacional Núm. WO 98/14181), algunos
péptidos y análogos peptídicos (véanse, Publicación de la
Solicitud de Patente Internacional Núm. WO 98/17679, Landro et
al. (1997) Biochem. 36:9340-9348, Ingallinella
et al. (1998) Biochem. 37:8906-8914,
Llinàs-Brunet et al. (1998) Bioorg. Med.
Chem. Lett. 8:1713-1718), inhibidores basados el
polipéptido de 70 aminoácidos eglina c (Martin et al. (1998)
Biochem. 37:11459-11468, inhibidores de afinidad
seleccionados entre el inhibidor del secretor pancreático de
tripsina (hPSTI-C3) y repertorios de minibodies
(MBip) (Dimasi et al. (1997) J. Virol.
71:7461-7469), cV_{H}E2 (un fragmento de
anticuerpo del dominio variable de "camélido") (Martin et
al. (1997) Protein Eng. 10:607-614), y
\alpha1-antiquimotripsina (ACT) (Elzouki et
al.) (1997) J. Hepat. 27:42-28). Recientemente
se ha descrito una ribozima diseñada para destruir selectivamente
el ARN del virus de la hepatitis C (véase, BioWorld Today
9(217): 4 (10 de Noviembre de 1998)).
También se hace referencia a las Publicaciones
PCT, Núm. WO 98/17679, publicada el 30 de Abril de 1998 (Vertex
Pharmaceuticals Incorporated); WO 98/22496, publicada el 28 de Mayo
de 1998 (F. Hoffmann-La Roche AG); y WO 99/07734,
publicada el 18 de Febrero de 1999 (Boehringer Ingelheim Canadá
Ltd.).
El VHC ha sido implicado en la cirrosis hepática
y en la inducción del carcinoma hepatocelular. La prognosis de los
pacientes que sufren la infección por VHC es mala actualmente. La
infección por VHC es más difícil de tratar que otras formas de
hepatitis debido a la carencia de inmunidad o remisión asociada con
la infección por VHC. Los datos actuales indican una tasa de
supervivencia de menos de 50% a los cuatro años del diagnóstico de
cirrosis. Los pacientes diagnosticados de carcinoma hepatocelular
extirpable localizado tienen una tasa de supervivencia a los cinco
años de 10-30%, mientras que aquellos con carcinoma
hepatocelular no extirpable localizado tienen una tasa de
supervivencia a los cinco años menor de 1%.
Se hace referencia al documento WO 00/59929 (US
6.608.027, Cesionario: Boehringer Ingelheim (Canadá) Ltd.;
Publicado el 12 de Octubre de 2000) que describe derivados
peptídicos de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
Se hace referencia a A. Marchetti et al,
Sinlett, S1, 1000-1002 (1999) que describe la
síntesis de análogos bicíclicos de un inhibidor de la proteasa NS3
de VHC. Un compuesto descrito ahí tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
También se hace referencia a W. Han et
al, Bioorganics & Medicinal Chem. Lett, (2000) 10,
711-713, que describe la preparación de ciertas
\alpha-cetoamidas,
\alpha-cetoésteres y
\alpha-dicetonas que contienen funcionalidades
alilo y etilo.
También se hace referencia al documento WO
00/09558 (Cesionario: Boehringer Ingelheim Limited; Publicado el 24
de Febrero de 2000) que describe derivados peptídicos de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
donde los diferentes elementos se
definen ahí. Un compuesto ilustrativo de esa serie
es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
También se hace referencia al documento WO
00/09543 (Cesionario: Boehringer Ingelheim Limited; Publicado el 24
de Febrero de 2000) que describe derivados peptídicos de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
donde los diferentes elementos se
definen ahí. Un compuesto ilustrativo de esta serie
es:
También se hace referencia al documento U.S.
6.608.027 (Boehringer Ingelheim, Canadá) que describe inhibidores
de proteasa NS3 de tipo:
donde los diferentes radicales se
definen
ahí.
Las terapias actuales para la hepatitis C
incluyen interferón \alpha (INF_{\underline{\alpha}}) y terapia
combinada con ribavirina e interferón. Véase, p. ej.,
Beremguer et al. (1998) Proc. Assoc. Am. Physicians
110(2):98-112. Estas terapias adolecen de
una baja tasa de respuesta sostenida y frecuentes efectos
secundarios. Véase, p. ej., Hoofnagle et al. (1997)
N. Engl. J. Med. 336:347. Actualmente, no está disponible una vacuna
para la infección por VHC.
Se hace referencia adicionalmente al documento
WO 01/74768 (Cesionario: Vertex Pharmaceuticals Inc.) publicado el
11 de Octubre de 2001, que describe algunos compuestos de la
siguiente fórmula general (R se define ahí) como inhibidores de
proteasa de serina NS3 del virus de la hepatitis C:
Un compuesto específico descrito en el documento
WO 01/74768 anteriormente mencionado tiene la siguiente fórmula:
Las Publicaciones PCT WO 01/77113; WO 01/081325;
WO 02/08198; WO 02/08256; WO 02/08187; WO 02/
08244; WO 02/48172; WO 02/08251; y la solicitud de patente de los Estados Unidos con el Núm. de Serie 10/052.386, presentada el 18 de Enero de 2002, describen diferentes tipos de péptidos y/u otros compuestos como inhibidores de proteasa de serina NS-3 del virus de la hepatitis C.
08244; WO 02/48172; WO 02/08251; y la solicitud de patente de los Estados Unidos con el Núm. de Serie 10/052.386, presentada el 18 de Enero de 2002, describen diferentes tipos de péptidos y/u otros compuestos como inhibidores de proteasa de serina NS-3 del virus de la hepatitis C.
Existe la necesidad de nuevos tratamientos y
terapias para la infección por VHC. Existe la necesidad de
compuestos útiles en el tratamiento o la prevención o la mejora de
uno o más síntomas de la hepatitis C.
Existe la necesidad de métodos de tratamiento o
prevención o mejora de uno o más síntomas de la hepatitis C.
Existe la necesidad de métodos para modular la
actividad de las serina proteasas, particularmente la serina
proteasa NS3/NS4a de VHC, utilizando los compuestos proporcionados
en la presente memoria.
Existe la necesidad de métodos para modular el
procesamiento del polipéptido de VHC utilizando los compuestos
proporcionados en la presente memoria.
En sus muchas realizaciones, la presente
invención proporciona una clase novedosa de inhibidores de la
proteasa de VHC, composiciones farmacéuticas que contienen uno o
más de los compuestos, métodos para preparar formulaciones
farmacéuticas que comprenden uno o más de tales compuestos, y
métodos de tratamiento o prevención de VHC o mejora de uno o más de
los síntomas de la hepatitis C utilizando uno o más de tales
compuestos o una o más de tales formulaciones. Los compuestos
proporcionados en la presente memoria se pueden utilizar en métodos
para modular la interacción de un polipéptido de VHC con la proteasa
de VHC. Entre los compuestos proporcionados en la presente memoria,
se prefieren los compuestos que inhiben la actividad de la proteasa
de serina NS3/NS4a de VHC. La presente invención describe
compuestos que tienen la estructura general mostrada en la Fórmula
estructural 1:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
donde:
- \quad
- R^{1} es H, OR^{8}, NR^{9}R^{10}, o CHR^{9}R^{10}, donde R^{8}, R^{9} y R^{10} pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, arilo-, heteroalquilo-, heteroari- lo-, cicloalquilo-, heterociclilo-, arilalquilo-, y heteroarilalquilo, o alternativamente R^{9} y R^{10} en NR^{9}R^{10} se conectan entre sí de manera que NR^{9}R^{10} forma a un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, y asimismo independientemente alternativamente R^{9} y R^{10} en CHR^{9}R^{10} se conectan entre sí de manera que CHR^{9}R^{10} forma un cicloalquilo de cuatro a ocho miembros;
- \quad
- R^{2} y R^{3} pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo;
- \quad
- Y se selecciona entre los siguientes radicales:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde G es NH u O; y R^{15},
R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20}, R^{21},
R^{22}, R^{23}, R^{24} y R^{25} pueden ser iguales o
diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo
que consiste en H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo,
heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo,
heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo,
o alternativamente (i) R^{17} y R^{18} independientemente se
conectan entre sí para formar un cicloalquilo o heterociclilo de
tres a ocho miembros; (ii) asimismo R^{15} y R^{19}
independientemente se conectan entre sí para formar a un
heterociclilo de cuatro a ocho miembros; (iii) asimismo R^{15} y
R^{16} independientemente se conectan entre sí para formar a un
heterociclilo de cuatro a ocho miembros; (iv) asimismo R^{15} y
R^{20} independientemente se conectan entre sí para formar a un
heterociclilo de cuatro a ocho miembros; (v) asimismo R^{22} y
R^{23} independientemente se conectan entre sí para formar un
cicloalquilo de tres a ocho miembros o un heterociclilo de cuatro a
ocho miembros; y (vi) asimismo independientemente R^{24} y
R^{25} se conectan entre sí para formar un cicloalquilo de tres a
ocho miembros o un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; donde
cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o
heterociclilo pueden estar insustituidos u opcionalmente sustituidos
independientemente con uno o más radicales seleccionados del grupo
que consiste en hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio,
amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, sulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo,
alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carboxi, carbalcoxi,
carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido,
arilureido, halo, ciano, y
nitro.
En las definiciones indicadas antes, el alquilo
preferido está formado por uno a diez átomos de carbono, el
alquenilo o alquinilo preferido está formado por dos a diez átomos
de carbono, el cicloalquilo preferido está formado por tres a ocho
átomos de carbono, y el heteroalquilo, heteroarilo o
heterocicloalquilo (heterociclilo) preferido tiene de uno a seis
átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre, o fósforo.
Algunos compuestos de Fórmula I forman un primer
aspecto de la presente invención. La invención se define en las
reivindicaciones adjuntas.
Los compuestos representados por la Fórmula I,
por sí mismos o combinados con uno o más de otros agentes adecuados
descritos en la presente memoria, pueden ser útiles para tratar
enfermedades tales como, por ejemplo, VHC, VIH, SIDA (Síndrome de
Inmunodeficiencia Adquirida), y trastornos relacionados, así como
para modular la actividad de la proteasa del virus de la hepatitis
C (VHC), prevenir el VHC, o mejorar uno o más síntomas de la
hepatitis C. Tal modulación, tratamiento, prevención o mejora se
puede realizar con los compuestos de la invención así como con
composiciones farmacéuticas o formulaciones que comprenden tales
compuestos. Sin estar limitado por la teoría, se cree que la
proteasa de VHC puede ser la proteasa NS3 o NS4a. Los compuestos de
la invención pueden inhibir tal proteasa. También pueden modular el
procesamiento del polipéptido del virus de la hepatitis
C (VHC).
C (VHC).
En un caso, la descripción proporciona
compuestos que están representados por la Fórmula estructural 1, p.
ej. compuestos de la invención, o una de sus sales, solvatos o
ésteres farmacéuticamente aceptables, donde los diferentes
radicales se definen como antes.
En otro caso, R^{1} es NR^{9}R^{10}, y
R^{9} es H, R^{10} es H, o R^{14} donde R^{14} es H,
alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo,
alquil-arilo, alquil-heteroarilo,
aril-alquilo, alquenilo, alquinilo o
heteroaril-alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
En otro caso, R^{14} se selecciona del grupo
que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En otro caso, R^{2} se selecciona del grupo
que consiste en los siguientes radicales:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En un caso adicional, R^{3} se selecciona del
grupo que consiste en:
donde
R^{31} es OH u O-alquilo;
y
R^{32} es H, C(O)CH_{3},
C(O)OtBu o
C(O)N(H)tBu.
En un caso adicional, R^{3} se selecciona del
grupo que consiste en los siguientes radicales;
\vskip1.000000\baselineskip
En otro caso más, G es NH.
En un caso adicional, Y se selecciona entre los
siguientes radicales:
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{15}, R^{16}, R^{17},
R^{18}, R^{19}, R^{20}, R^{21}, R^{22}, R^{23},
R^{24}, y R^{25} se seleccionan cada uno independientemente del
grupo que consiste en H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo,
heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo,
heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y
heteroarilalquilo, o alternativamente (i) R^{17} y R^{18}
independientemente se conectan entre sí para formar un cicloalquilo
o heterociclilo de tres a ocho miembros; (ii) asimismo R^{15} y
R^{19} independientemente se conectan entre sí para formar a un
heterociclilo de cuatro a ocho miembros; (iii) asimismo R^{15} y
R^{16} independientemente se conectan entre sí para formar a un
heterociclilo de cuatro a ocho miembros; y (iv) asimismo R^{15} y
R^{20} independientemente se conectan entre sí para formar a un
heterociclilo de cuatro a ocho
miembros;
donde cada uno de dichos alquilo, arilo,
heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo pueden estar insustituidos
u opcionalmente independientemente sustituidos con uno o más
radicales seleccionados del grupo que consiste en: hidroxi, alcoxi,
ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino,
arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilo,
arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto,
carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino,
alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo, ciano, y
nitro.
En otro caso adicional, el radical:
se selecciona entre los
siguientes:
\newpage
donde Y^{32} se selecciona del
grupo que consiste
en:
En un caso adicional, Y se selecciona entre:
\vskip1.000000\baselineskip
En un caso adicional el radical:
\vskip1.000000\baselineskip
se selecciona entre las siguientes
estructuras:
\newpage
En otro caso adicional, R^{1} es NHR^{14},
donde R^{14} se selecciona del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en
los siguientes radicales:
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en
los siguientes radicales:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
el
radical:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se selecciona
entre
\newpage
e Y se selecciona
entre:
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\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de los compuestos de Fórmula I se
muestran en la Tabla 1.
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\vskip1.000000\baselineskip
En la Tabla 1A también se presentan compuestos
adicionales de acuerdo con la presente invención:
\vskip1.000000\baselineskip
Según se han utilizado antes, y a lo largo de
esta descripción, se deberá entender que los siguientes términos, a
no ser que se indique lo contrario, tienen los siguientes
significados:
"Paciente" incluye tanto seres humanos como
animales.
"Mamífero" significa seres humanos y otros
animales mamíferos.
"Alquilo" significa un grupo hidrocarbonado
alifático que puede ser lineal o ramificado y que comprende de
aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la
cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen de aproximadamente
1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos
alquilo más preferidos contienen de aproximadamente 1 a
aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado
significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales como
metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquílica
lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene de
aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la
cadena que puede ser lineal o ramificada. El término "alquilo
sustituido" significa que el grupo alquilo puede estar
sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente
del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano,
hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo),
-NH(cicloalquilo), -N(alquilo)_{2}, carboxi y
-C(O)O-alquilo. Los ejemplos no
limitantes de los grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo y
t-butilo.
"Alquenilo" significa un grupo
hidrocarbonado alifático que contiene al menos un enlace doble
carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado
y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de
carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen de
aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la
cadena; y más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente
6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o
más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo,
están unidos a una cadena alquenílica lineal. "Alquenilo
inferior" significa de aproximadamente 2 a aproximadamente 6
átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada.
El término "alquenilo sustituido" significa que el grupo
alquenilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que
pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose independientemente
cada sustituyente del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo,
cicloalquilo, ciano, alcoxi y -S(alquilo). Los ejemplos no
limitantes de los grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo,
propenilo, n-butenilo,
3-metilbut-2-enilo,
n-pentenilo, octenilo y decenilo.
\newpage
"Alquinilo" significa un grupo
hidrocarbonado alifático que contiene al menos un enlace triple
carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado
y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de
carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen de
aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la
cadena; y más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente
4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o
más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo,
están unidos a una cadena alquinílica lineal. "Alquinilo
inferior" significa de aproximadamente 2 a aproximadamente 6
átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada.
Los ejemplos no limitantes de los grupos alquinilo adecuados
incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y
3-metilbutinilo. El término "alquinilo
sustituido" significa que el grupo alquinilo puede estar
sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente
del grupo que consiste en alquilo, arilo y cicloalquilo.
"Arilo" significa un sistema anular
monocíclico o multicíclico aromático que comprende de
aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono,
preferiblemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de
carbono. El grupo arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno
o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser
iguales o diferentes, y se definen como en la presente memoria. Los
ejemplos no limitantes de los grupos arilo adecuados incluyen
fenilo y naftilo.
"Heteroarilo" significa un sistema anular
monocíclico o multicíclico aromático que comprende de
aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos anulares,
preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos
anulares, donde uno o más de los átomos anulares es un elemento
distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo
o combinado. Los heteroarilos preferidos contienen de
aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos anulares. El
"heteroarilo" puede estar sustituido opcionalmente con uno o
más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales
o diferentes, y se definen como en la presente memoria. El prefijo
aza, oxa o tia antes del nombre raíz del heteroarilo significa que
al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente,
está presente como átomo anular. Un átomo de nitrógeno de un
heteroarilo se puede oxidar opcionalmente al
N-oxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes
de los heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo,
furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (incluyendo piridonas
N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo,
oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo,
triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo,
piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxoindolilo,
imidazo[1,2-a]piridinilo,
imidazo[2,1-b]tiazolilo,
benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzimidazolilo,
benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo,
quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo,
isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo,
benzotiazolilo y similares. El término "heteroarilo" también se
refiere a radicales heteroarilo parcialmente saturados tales como,
por ejemplo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y
similares.
"Aralquilo" o "arilalquilo" significa
un grupo aril-alquilo donde el arilo y el alquilo se
describen como antes. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo
alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de los grupos
aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y
naftalenilmetilo. El enlace hacia el radical de origen es a través
del alquilo.
"Alquilarilo" significa un grupo
alquil-arilo donde el alquilo y el arilo se
describen como antes. Los alquilarilos preferidos comprenden un
grupo alquilo inferior. Un ejemplo no limitante de un grupo
alquilarilo adecuado es tolilo. El enlace hacia el radical de
origen es a través del arilo.
"Cicloalquilo" significa un sistema anular
no aromático mono- o multicíclico que comprende de aproximadamente
3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de
aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los
anillos de cicloalquilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a
aproximadamente 7 átomos anulares. El cicloalquilo puede estar
sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema
anular" que pueden ser iguales o diferentes, y se definen como
antes. Los ejemplos no limitantes de los cicloalquilos monocíclicos
adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo y similares. Los ejemplos no limitantes de los
cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen
1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares,
así como especies parcialmente saturadas tales como, por ejemplo,
indanilo, tetrahidronaftilo y similares.
"Halógeno" o "halo" significa fluoro,
cloro, bromo, o yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo.
"Sustituyente del sistema anular" significa
un sustituyente unido a un sistema anular aromático o no aromático
que, por ejemplo, remplaza un hidrógeno disponible en el sistema
anular. Los sustituyentes del sistema anular pueden ser iguales o
diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo
que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo,
aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo,
heteroarilalquinilo, alquil-heteroarilo, hidroxi,
hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo,
nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo,
aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio,
aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo,
-C(=N-CN)-NH_{2},
-C(=NH)-NH_{2},
-C(=NH)-NH(alquilo), Y_{1}Y_{2}N-,
Y_{1}Y_{2}N-alquilo-,
Y_{1}Y_{2}NC(O)-, Y_{1}Y_{2}NSO_{2}- y
-SO_{2}NY_{1}Y_{2}, donde Y_{1} y Y_{2} pueden ser iguales
o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, y aralquilo.
"Sustituyente del sistema anular" puede significar también un
radical sencillo que remplaza simultáneamente dos hidrógenos
disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada
carbono) en un sistema anular. Los ejemplos de tal radical son
metilendioxi, etilendioxi, -C(CH_{3})_{2}- y
similares que forman radicales tales como, por ejemplo:
"Heterociclilo" significa un sistema anular
monocíclico o multicíclico saturado no aromático que comprende de
aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos anulares,
preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos
anulares, donde uno o más de los átomos en el sistema anular es un
elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o
azufre, solo o combinado. No hay átomos de oxígeno y/o azufre
adyacentes presentes en el sistema anular. Los heterociclilos
preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6
átomos anulares. El prefijo aza, oxa o tia después del nombre raíz
del heterociclilo significa que está presente al menos un átomo de
nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente como átomo anular.
Cualquier -NH en un anillo de heterociclilo puede existir protegido
tal como, por ejemplo, un grupo -N(Boc), -N(CBz),
-N(Tos) y similares; tales protecciones son también
consideradas parte de esta invención. El heterociclilo puede estar
sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema
anular" que pueden ser iguales o diferentes, y se definen como
en la presente memoria. El átomo de nitrógeno o azufre del
heterociclilo se puede oxidar opcionalmente al
N-oxido, S-oxido o
S,S-dioxido correspondiente. Los ejemplos no
limitantes de los anillos heterociclilo monocíclicos adecuados
incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,4-dioxanilo,
tetrahidrofuranoilo, tetrahidrotiofenilo, lactama, lactona, y
similares.
Se debe observar que en los sistemas anulares
que contienen heteroátomos de esta invención, no hay grupos
hidroxilo en átomos de carbono adyacentes a N, O o S, así como no
hay grupos N o S en carbonos adyacentes a otros heteroátomos. Así,
por ejemplo, en el anillo:
no hay -OH anclado directamente a
los carbonos indicados como 2 y
5.
También se debe observar que la forma
tautomérica tal como, por ejemplo, los radicales:
se consideran equivalentes en
ciertas realizaciones de esta
invención.
"Alquinilalquilo" significa un grupo
alquinil-alquilo- donde el alquinilo y el alquilo se
describen como antes. Los alquinilalquilos preferidos contienen un
alquinilo inferior y un grupo alquilo inferior. El enlace hacia el
radical de origen es a través del alquilo. Los ejemplos no
limitantes de los grupos alquinilalquilo adecuados incluyen
propargilmetilo.
"Heteroaralquilo" significa un grupo
heteroaril-alquilo- donde el heteroarilo y el
alquilo se describen como antes. Los heteroaralquilos preferidos
contienen un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de
los grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo, y
quinolin-3-ilmetilo. El enlace hacia
el radical de origen es a través del alquilo.
"Hidroxialquilo" significa un grupo
HO-alquilo- donde el alquilo se define como antes.
Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Los
ejemplos no limitantes de los grupos hidroxialquilo adecuados
incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo.
"Acilo" significa un grupo
H-C(O)-, alquil-C(O)-
o cicloalquil-C(O)-, donde los diferentes
grupos se describen como antes. El enlace hacia el radical de
origen es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen
un alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de los grupos acilo
adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoilo.
"Aroilo" significa un grupo
aril-C(O)- donde el grupo arilo se describe
como antes. El enlace hacia el radical de origen es a través del
carbonilo. Los ejemplos no limitantes de los grupos adecuados
incluyen benzoilo y 1-naftoilo.
"Alcoxi" significa un grupo
alquil-O- donde el grupo alquilo se describe como
antes. Los ejemplos no limitantes de los grupos alcoxi adecuados
incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y
n-butoxi. El enlace hacia el radical de origen es a
través del oxígeno del éter.
"Ariloxi" significa un grupo
aril-O- donde el grupo arilo se describe como antes.
Los ejemplos no limitantes de los grupos ariloxi adecuados incluyen
fenoxi y naftoxi. El enlace hacia el radical de origen es a través
del oxígeno del éter.
"Aralquiloxi" significa un grupo
aralquil-O- donde el grupo aralquilo se describe
como antes. Los ejemplos no limitantes de los grupos aralquiloxi
adecuados incluyen benciloxi y 1- o
2-naftalenometoxi. El enlace hacia el radical de
origen es a través del oxígeno del éter.
"Alquiltio" significa un grupo
alquil-S- donde el grupo alquilo se describe como
antes. Los ejemplos no limitantes de los grupos alquiltio adecuados
incluyen metiltio y etiltio. El enlace hacia el radical de origen es
a través del azufre.
"Ariltio" significa un grupo
aril-S- donde el grupo arilo se describe como antes.
Los ejemplos no limitantes de los grupos ariltio adecuados incluyen
feniltio y naftiltio. El enlace hacia el radical de origen es a
través del azufre.
"Aralquiltio" significa un grupo
aralquil-S- donde el grupo aralquilo se describe
como antes. Un ejemplo no limitante de un grupo aralquiltio
adecuado es benciltio. El enlace hacia el radical de origen es a
través del azufre.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo
alquil-O-CO-. Los ejemplos no
limitantes de los grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen
metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace hacia el radical de
origen es a través del carbonilo.
"Ariloxicarbonilo" significa un grupo
aril-O-C(O)-. Los ejemplos no
limitantes de los grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen
fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace hacia el radical de
origen es a través del carbonilo.
"Aralcoxicarbonilo" significa un grupo
aralquil-O-C(O)-. El ejemplo
no limitante de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es
benciloxicarbonilo. El enlace hacia el radical de origen es a través
del carbonilo.
"Alquilsulfonilo" significa un grupo
alquil-S(O_{2})-. Los grupos preferidos son
aquellos donde el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace
hacia el radical de origen es a través del sulfonilo.
"Arilsulfonilo" significa un grupo
aril-S(O_{2})-. El enlace hacia el radical
de origen es a través del sulfonilo.
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El término "sustituido" significa que uno o
más hidrógenos en el átomo designado se remplazan por una selección
del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal de
los átomos designados en las circunstancias existentes, y que la
sustitución de como resultado un compuesto estable. Son permisibles
combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo si tales
combinaciones dan como resultado compuestos estables. Por
"compuesto estable" o "estructura estable" se significa
un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al
aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de
reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz.
El término "uno o más" o "al menos
uno", cuando indica el número de sustituyentes, los compuestos,
los agentes combinados y similares, hace referencia al menos a uno,
y hasta el número máximo de sustituyentes, compuestos, agentes
combinados y similares químicamente y físicamente permisibles, que
están presentes o se añaden, dependiendo del contexto. Tales
técnicas y conocimientos son bien conocidos por los expertos en la
técnica implicados.
El término "sustituido opcionalmente"
significa la sustitución opcional con los grupos, radicales o
porciones especificados.
El término "aislado" o "en forma
aislada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho
compuesto después de ser aislado de un procedimiento sintético o
una fuente natural o de sus combinaciones. El término
"purificado" o "en forma purificada" para un compuesto se
refiere al estado físico de dicho compuesto después de ser obtenido
de un procedimiento o varios procedimientos de purificación
descritos en la presente memoria o bien conocidos por los expertos
en la técnica, con una pureza suficiente para ser caracterizable
mediante las técnicas analíticas convencionales descritas en la
presente memoria o bien conocidas por los expertos en la
técnica.
También se debe observar que también se supone
que cualquier carbono o heteroátomo con valencias no satisfechas en
el texto, los esquemas, los ejemplos y las Tablas en la presente
memoria tiene el átomo o los átomos de hidrógeno para satisfacer
las valencias.
Cuando un grupo funcional en un compuesto se
denomina "protegido", esto significa que el grupo está en forma
modificada para excluir reacciones secundarias no deseadas en el
sitio protegido cuando el compuesto es sometido a una reacción. Los
grupos protectores adecuados serán reconocidos por los expertos
normales en la técnica así como mediante la referencia a libros de
texto convencionales tales como, por ejemplo, T. W. Greene et
al, Protective Groups in Orgánicos Synthesis (1991), Wiley, New
York.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Cuando cualquier variable (p. ej., arilo,
heterociclo, R^{2}, etc.) aparece más de una vez en cada elemento
o en la Fórmula 1, su definición en cada aparición es independiente
de su definición en cada una de las otras apariciones.
Según se utiliza en la presente memoria, se
pretende que el término "composición" abarque un producto que
comprende los ingredientes especificados en las cantidades
especificadas, así como de cualquier producto que resulte,
directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes
especificados en las cantidades especificadas.
Los profármacos y solvatos de los compuestos de
la descripción, por ejemplo los compuestos de la invención, también
se contemplan en la presente memoria. El término "profármaco",
según se emplea en la presente memoria, indica un compuesto que es
un precursor de un fármaco que, tras la administración a un sujeto,
experimenta una conversión química mediante procesos metabólicos o
químicos para producir un compuesto de Fórmula 1, por ejemplo un
compuesto de la invención, o una de sus sales y/o solvatos. Se
proporciona un estudio de los profármacos en T. Higuchi y V.
Stella, Pro-Drugs as Novel Delivery Systems (1987)
14 of the A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in
Drug Design (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical
Asociation and Pergamon Press, ambas las cuales se incorporan a la
presente memoria como referencia.
"Solvato" significa una asociación física
de un compuesto de esta descripción, por ejemplo un compuesto de
esta invención con una o más moléculas de disolvente. Esta
asociación física implica grados variables de unión iónica y
covalente, incluyendo enlaces de hidrógeno. En algunos casos el
solvato será susceptible de aislamiento, por ejemplo cuando una o
más moléculas de disolvente se incorporan al entramado cristalino
del sólido cristalino. "Solvato" abarca los solvatos en fase
de solución y aislables. Los ejemplos no limitantes de los solvatos
adecuados incluyen etanolatos, metanolatos, y similares.
"Hidrato" es un solvato donde la molécula de disolvente es
H_{2}O.
Se pretende que "cantidad eficaz" o
"cantidad terapéuticamente eficaz" describa una cantidad de
compuesto o composición de la descripción, por ejemplo un compuesto
o una composición de la presente invención eficaz para inhibir las
CDK y producir de este modo el efecto terapéutico, mejorador,
inhibidor o preventivo deseado.
Los compuestos de Fórmula 1 pueden formar sales
que están también dentro del alcance de esta descripción. Se
entiende que la referencia a un compuesto de Fórmula 1 en la
presente memoria incluye la referencia a sus sales, a no ser que se
indique lo contrario. El término "sal o sales", según se emplea
en la presente memoria, indica sales ácidas formadas con ácidos
inorgánicos y/u orgánicos, así como sales alcalinas formadas con
bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de
Fórmula 1 contiene tanto un radica alcalino, tal como, pero no
limitado a piridina o imidazol, y un radical ácido, tal como, pero
no limitado a un ácido carboxílico, se pueden formar zwiteriones
("sales internas") y están incluidos en el término "sal o
sales" según se utiliza en la presente memoria. Se prefieren las
sales farmacéuticamente aceptables (es decir, fisiológicamente
aceptables, no tóxicas), aunque también son útiles otras sales. Las
sales de los compuestos de Fórmula 1, por ejemplo los compuestos de
la invención, se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar un
compuesto de Fórmula 1 con una cantidad de ácido o base, tal como
una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que
precipite la sal o en un medio acuoso seguido de liofilización.
Las sales de adición de ácido ilustrativas
incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos,
bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos,
canforsulfonatos, fumaratos, hidrocloruros, hidrobromuros,
hidroyoduros, lactatos, maleatos, metanosulfonatos,
naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos,
salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos,
toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos), y similares.
Adicionalmente, los ácidos que se consideran generalmente adecuados
para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de
compuestos farmacéuticos alcalinos, por ejemplo, son comentados por
P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical
Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich:
Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of
Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P.
Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33
201-217; Anderson et al, The Practice of
Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The
Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su
sitio en la red).
Las sales alcalinas ilustrativas incluyen sales
de amonio, sales de metales alcalinos tales como las sales de
sodio, litio, y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como
las sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por
ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas,
t-butilaminas, y sales con aminoácidos tales como
arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno
alcalino se pueden cuaternarizar con agentes tales como haluros de
alquilo inferior (p. ej. cloruros, bromuros y yoduros de metilo,
etilo, y butilo), sulfatos de dialquilo (p. ej. sulfatos de
dimetilo, dietilo, y dibutilo), haluros de cadena larga (p. ej.
cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, y estearilo),
haluros de aralquilo (p. ej. bromuros de bencilo y fenetilo), y
otros.
Se pretende que todas estas sales de ácido y
sales de bases sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del
alcance de la descripción y todas las sales de ácidos y de bases son
consideradas equivalentes a la forma libre de los compuestos
correspondientes, por ejemplo los compuestos de la invención, para
los fines de la descripción.
Los ésteres farmacéuticamente aceptables de los
presentes compuestos incluyen los siguientes grupos: (1) ésteres de
ácido carboxílico obtenidos por esterificación de los grupos
hidroxi, en los que el radical no carbonílico de la porción ácido
carboxílico del agrupamiento del éster se selecciona entre alquilo
de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, acetilo,
n-propilo, t-butilo, o
n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo,
metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo
(por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo
opcionalmente sustituido con, por ejemplo, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, o alcoxi
C_{1}-C_{4} o amino); (2) ésteres sulfonato,
tales como alquil- o aralquilsulfonilo (por ejemplo,
metanosulfonilo); (3) ésteres de aminoácidos (por ejemplo,
L-valilo o L-isoleucilo); (4)
ésteres fosfonato y (5) ésteres mono-, di- o trifosfato. Los ésteres
fosfato pueden estar esterificados adicionalmente, por ejemplo, con
un alcohol C_{1}-C_{20} o uno de sus derivados
reactivos, o con un
2,3-diacil(C_{6}-C_{24})glicerol.
Los compuestos de Fórmula 1, incluyendo los
compuestos de la invención, y sus sales, solvatos, ésteres y
profármacos pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, en
forma de una amida o iminoéter). Están contempladas todas estas
formas tautoméricas.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros
geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes
compuestos, incluyendo los compuestos de la invención, incluyendo
los de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos, así
como las sales y solvatos de los profármacos), tales como los que
pueden existir debido a carbonos asimétricos en diferentes
sustituyentes, incluyendo las formas enantioméricas (que pueden
existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), las formas
rotaméricas, los atropisómeros, y las formas diastereoméricas,
están contemplados dentro del alcance de la descripción puesto que
son isómeros posicionales (tales como, por ejemplo,
4-piridilo y 3-piridilo). Los
estereoisómeros individuales de los compuestos de la descripción,
incluyendo los compuestos de la invención, pueden estar, por
ejemplo, esencialmente libres de otros isómeros, o se pueden
mezclar, por ejemplo, en forma de racematos o con todos los demás, u
otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de los
compuestos pueden tener la configuración S o R como se define en
IUPAC 1974 Recommendations. Se pretende que el uso de los
términos "sal", "solvato", "profármaco" y similares,
se aplique igualmente a la sal, solvato y profármaco de los
enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros
posicionales, racematos o profármacos de los compuestos de la
descripción y de los compuestos de la invención.
Se pertende que las formas polimórficas de los
compuestos de fórmula 1, incluyendo los compuestos de la invención,
y de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos de fórmula
1, incluyendo los compuestos de la invención, estén incluidas en la
presente descripción.
Se debe entender que la utilidad de los
compuestos de Fórmula 1 incluyendo los compuestos de la invención
para las aplicaciones terapéuticas comentadas en la presente memoria
es aplicable a cada compuesto por sí mismo o a la combinación o
combinaciones de uno o más compuestos de Fórmula 1 como se ilustra,
por ejemplo, en el siguiente párrafo inmediato. La misma
interpretación se aplica también a la composición o las
composiciones farmacéuticas que comprenden tal compuesto o tales
compuestos y al método o los métodos de tratamiento que implican a
tal compuesto o tales compuestos.
Los compuestos de acuerdo con la descripción,
incluyendo los compuestos de la invención, pueden tener propiedades
farmacológicas; en particular, los compuestos de Fórmula 1 puede ser
inhibidores de la proteasa de VHC, cada compuesto por sí mismo o
uno o más compuestos de Fórmula 1 pueden ser combinados con uno o
más compuestos seleccionados entre los de Fórmula 1. El compuesto o
los compuestos pueden ser útiles para tratar enfermedades tales
como, por ejemplo, VHC, VIH, (SIDA, Síndrome de Inmunodeficiencia
Adquirida), y trastornos relacionados, así como para modular la
actividad de la proteasa del virus de la hepatitis C (VHC), prevenir
el VHC, o mejorar uno o más síntomas de la hepatitis C.
Los compuestos de Fórmula 1, incluyendo los
compuestos de la invención, se pueden utilizar para la fabricación
de un medicamento para tratar trastornos asociados con la proteasa
de VHC, por ejemplo, comprendiendo el método poner en contacto
íntimo un compuesto de Fórmula 1, por ejemplo un compuesto de la
invención, y un portador farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, esta descripción
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto
o los compuestos de Fórmula 1, por ejemplo un compuesto de la
invención como ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas
generalmente comprenden adicionalmente al menos un diluyente
portador, excipiente o portador farmacéuticamente aceptable
(colectivamente referido en la presente memoria como sustancias
portadoras). Debido a su actividad inhibidora de VHC, tales
composiciones farmacéuticas poseen utilidad para tratar la hepatitis
C y los trastornos relacionados.
En otro aspecto más, la descripción hace
referencia a métodos para preparar composiciones farmacéuticas que
comprenden un compuesto de Fórmula I por ejemplo un compuesto de la
invención, como ingrediente activo. En las composiciones
farmacéuticas y los métodos de la presente descripción, los
ingredientes activos se administrarán típicamente mezclados con
sustancias portadoras adecuadas seleccionadas adecuadamente con
respecto a la forma de administración deseada, es decir comprimidos
orales, cápsulas (cargadas con sólido, cargadas como semisólido o
cargadas con líquido), polvos para su reconstitución, geles orales,
elixires, gránulos dispersables, jarabes, suspensiones, y
similares, y coherentes con las prácticas farmacéuticas
convencionales. Por ejemplo, para la administración oral en forma
de comprimidos o cápsulas, el componente farmacológico activo se
puede combinar con cualquier portador inerte farmacéuticamente
aceptable oral no tóxico, tal como lactosa, almidón, sacarosa,
celulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato cálcico,
talco, manitol, alcohol etílico (forma líquida) y similares. Por
otra parte, cuando se desee o necesite, también se pueden incorporar
a la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y
agentes colorantes adecuados. Los polvos y los comprimidos pueden
comprender de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de
la composición de la invención.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los aglutinantes adecuados incluyen almidón,
gelatina, azúcares naturales, edulcorantes de maíz, gomas naturales
y sintéticas tales como acacia, alginato sódico,
carboximetilcelulosa, polietilenglicol y ceras. Entre los
lubricantes se pueden mencionar para su uso en estas formas de
dosificación, ácido bórico, benzoato sódico, acetato sódico,
cloruro sódico, y similares. Los disgregantes incluyen almidón,
metilcelulosa, goma guar y similares.
También se pueden incluir agentes edulcorantes y
aromatizantes y conservantes cuando sea apropiado. Algunos de los
términos indicados antes, por ejemplo disgregantes, diluyentes,
lubricantes, aglutinantes y similares, se comentan con más detalle
más abajo.
Adicionalmente, las composiciones de la
descripción, incluyendo las composiciones de la presente invención
se pueden formular en una forma de liberación sostenida para
proporcionar la liberación de velocidad controlada de uno o más
cualesquiera de los componentes o ingredientes activos para
optimizar los efectos terapéuticos, es decir la actividad
inhibidora de VHC y similares. Las formas de dosificación adecuadas
para la liberación sostenida incluyen comprimidos estratificados
que contienen capas con velocidades de disgregación variables o
matrices poliméricas de liberación controlada impregnadas con los
componentes activos y moldeadas en forma de comprimido o cápsulas
que contienen tales matrices poliméricas porosas impregnadas o
encapsuladas.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo se pueden
mencionar el agua o las soluciones de
agua-propilenglicol para inyecciones parenterales o
la adición de edulcorantes y opacificadores para las soluciones,
suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma líquida
pueden incluir también soluciones para la administración
intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para la
inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo,
que se pueden combinar con un portador farmacéuticamente aceptable
tal como un gas comprimido inerte, p. ej. nitrógeno.
Para preparar supositorios, se funde primero una
cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de
ácidos grasos tales como manteca de cacao, y el ingrediente activo
se dispersa ahí homogéneamente agitando o mezclando de uno modo
similar. La mezcla homogénea reblandecida se vierte después en
moldes del tamaño conveniente, se deja enfriar y de ese modo se
solidifica.
También están incluidas las preparaciones en
forma sólida que se pretende convertir, inmediatamente después de
su uso, el preparaciones en forma líquida para la administración
oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones,
suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la descripción, por ejemplo
los compuestos de la invención, pueden ser también liberables
transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la
forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden estar
incluidas en un parche transdérmico de tipo matriz o reservorio como
es convencional en la técnica para este propósito.
Los compuestos de la descripción, por ejemplo
los compuestos de la invención, se pueden administrar también
oralmente, intravenosamente, intranasalmente o subcutáneamente.
Los compuestos de la descripción, por ejemplo
los compuestos de la invención pueden comprender también
preparaciones que están en una forma de dosificación unitaria. En
tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias del
tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas de los
componentes activos, p. ej., una cantidad eficaz para lograr el
propósito deseado.
La cantidad de composición activa en una dosis
unitaria de preparación puede variarse o ajustarse generalmente de
aproximadamente 1,0 miligramos a aproximadamente 1.000 miligramos,
preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 950
miligramos, más preferiblemente de aproximadamente 1,0 a
aproximadamente 500 miligramos, y típicamente de aproximadamente 1
a aproximadamente 250 miligramos, de acuerdo con la aplicación
concreta. La dosificación real empleada puede variarse dependiendo
de la edad, el sexo, el peso del paciente y de la gravedad de la
afección que esté siendo tratada. Tales mecanismos son bien
conocidos por los expertos en la técnica.
Generalmente, la forma de dosificación oral para
seres humanos que contiene los ingredientes activos puede ser
administrada 1 o 2 veces al día. La cantidad y la frecuencia de la
administración serán reguladas de acuerdo con el criterio del
médico clínico que atienda. Un régimen de dosificación diario
recomendado generalmente para la administración oral puede variar
de aproximadamente 1,0 miligramos a aproximadamente 1.000 miligramos
al día, en dosis únicas o divididas. Más abajo se describen algunos
términos útiles:
- Cápsula -
- hace referencia a un recipiente o receptáculo especial elaborado de metilcelulosa, poli(alcoholes vinílicos), o gelatinas o almidón desnaturalizados para albergar o contener composiciones que comprenden los ingredientes activos. Las cápsulas de cubierta dura se elaboran típicamente de combinaciones de gelatinas de hueso y piel de cerdo con resistencia de gel relativamente alta. Las propias cápsulas pueden contener pequeñas cantidades de colorantes, agentes opacificadores, plastificantes y conservantes.
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- Comprimido -
- hace referencia a una forma de dosificación sólida comprimida o moldeada que contiene los ingredientes activos con diluyentes adecuados. El comprimido puede ser preparado mediante compresión de mezclas o granulaciones obtenidas mediante granulación en mojado, granulación en seco o mediante compactación.
- Gel oral -
- hace referencia a los ingredientes activos dispersados o solubilizados en una matriz semisólida hidrófila.
- \quad
- Polvo para su reconstitución hace referencia a combinaciones de polvos que contienen los ingredientes activos y diluyentes adecuados que pueden ser suspendidos en agua o zumos.
- Diluyente -
- hace referencia a sustancias que usualmente constituyen la porción principal de la composición o forma de dosificación. Los diluyentes adecuados incluyen azúcares tales como lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol; almidones derivados de trigo, maíz, arroz y patata; y celulosas tales como celulosa microcristalina. La cantidad de diluyente en la composición puede oscilar de aproximadamente 10 a aproximadamente 90% en peso de la composición total, preferiblemente de aproximadamente 25 a aproximadamente 75%, más preferiblemente de aproximadamente 30 a aproximadamente 60% en peso, incluso más preferiblemente de aproximadamente 12 a aproximadamente 60%.
- Disgregante -
- hace referencia a sustancias añadidas a la composición para ayudarla a romperse (disgregarse) y liberar los medicamentos. Los disgregantes adecuados incluyen almidones; almidones modificados "solubles en agua fría" tales como carboximetilalmidón sódico; gomas naturales y sintéticas tales como goma de algarroba, karaya, guar, tragacanto y agar; derivados de celulosa tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica; celulosas microcristalina y celulosas microcristalinas entrecruzadas tales como croscarmelosa sódica; alginatos tales como ácido algínico y alginato sódico; arcillas tales como bentonitas; y mezclas efervescentes. La cantidad de disgregante en la composición puede oscilar de aproximadamente 2 a aproximadamente 15% en peso de la composición, más preferiblemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 10% en peso.
- Aglutinante -
- hace referencia a sustancias que unen o "pegan" los polvos entre sí y los hacen cohesivos formando gránulos, sirviendo como "adhesivo" en la formulación. Los aglutinantes añaden fuerza cohesiva ya disponible en el diluyente o el agente para conferir volumen. Los aglutinantes adecuados incluyen azúcares tales como sacarosa; almidones derivados de trigo, maíz, arroz y patata; gomas naturales tales como acacia, gelatina y tragacanto; derivados de algas tales como ácido algínico, alginato sódico y alginato de amonio y calcio; materiales celulósicos tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica e hidroxipropil-metilcelulosa; polivinilpirrolidona; e inorgánicos tales como silicato de magnesio y aluminio. La cantidad de aglutinante en la composición puede oscilar de aproximadamente 2 a aproximadamente 20% en peso de la composición, más preferiblemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 10% en peso, incluso más preferiblemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 6% en peso.
- Lubricante -
- hace referencia a una sustancia añadida a la forma de dosificación para posibilitar que el comprimido, los gránulos, etc. después de haber sido comprimidos, se liberen del molde o troquel reduciendo la fricción o el desgaste. Los lubricantes adecuados incluyen estearatos metálicos tales como estearato de magnesio, estearato de calcio o estearato de potasio; ácido esteárico; ceras de bajo punto de fusión; y lubricantes solubles en agua tales como cloruro sódico, benzoato sódico, acetato sódico, oleato sódico, polietilenglicoles y d,l-leucina. Los lubricantes se añaden usualmente en la última etapa antes de la compresión, puesto que deben estar presentes en las superficies de los gránulos y entre ellos y las piezas de la prensa para comprimidos. La cantidad de lubricante en la composición puede oscilar de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 5% en peso de la composición, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2%, más preferiblemente de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 1,5% en peso.
- Antiapelmazante -
- material que previene la aglutinación y mejora las características de flujo de las granulaciones, de manera que el flujo es suave y uniforme. Los antiapelmazantes adecuados incluyen dióxido de silicio y talco. La cantidad de antiapelmazante en la composición puede oscilar de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5% en peso de la composición total, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2% en peso.
- Agentes colorantes -
- excipientes que proporcionan coloración a la composición o a la forma de dosificación. Tales excipientes pueden incluir colorantes de calidad alimentaria y colorantes de calidad alimentaria adsorbidos sobre un adsorbente adecuado tal como arcilla u óxido de aluminio. La cantidad del agente colorante puede variar de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5% en peso de la composición, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1%.
- Biodisponibilidad -
- hace referencia a la velocidad y al grado al que el ingrediente farmacológico activo o radical terapéutico es absorbido en la circulación general desde una forma de dosificación administrada en comparación con un patrón o control.
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\vskip1.000000\baselineskip
Los métodos convencionales para preparar
comprimidos son conocidos. Tales métodos incluyen métodos en seco
tales como la compresión directa y la compresión de granulación
producida mediante compactación, o métodos en mojado u otros
procedimientos especiales. También son bien conocidos los métodos
convencionales para elaborar otra forma para la administración tal
como, por ejemplo, cápsulas, supositorios y similares.
Otro aspecto de la descripción hace referencia
al uso de los compuestos de la invención o las composiciones
farmacéuticas descritas antes para el tratamiento de enfermedades
tales como, por ejemplo, hepatitis C y similares. El método
comprende adminsitrar una cantidad terapéuticamente eficaz del
compuesto o una composición farmacéutica de la invención a un
paciente que tiene semejante enfermedad o enfermedades y necesita
semejante tratamiento.
En otro caso más, los compuestos de la
descripción incluyendo los compuestos de la invención, se pueden
utilizar para el tratamiento del VHC en seres humanos en modo de
monoterapia o en un modo de terapia combinada (p. ej., combinación
dual, combinación triple etc.) tal como, por ejemplo, combinados con
agentes antivirales y/o inmunomoduladores. Los ejemplos de tales
agentes antivirales y/o inmunomoduladores incluyen Ribavirina (de
Schering-Plough Corporación, Madison, New Jersey) y
Levovirin® (de ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, California), VP
50406® (de Viropharma, Incorporated, Exton, Pennsylvania), ISIS
14803^{^{TM}} (de ISIS Pharmaceuticals, Carlsbad, California),
Heptazyme® (de Ribozyme Pharmaceuticals, Boulder, Colorado), VX 497®
(de Vertex Pharmaceuticals, Cambridge, Massachusetts), Thimosin®
(de SciClone Pharmaceuticals, San Mateo, California), Maxamine®
(Maxim Pharmaceuticals, San Diego, California), micofenolato de
mofetilo (de Hoffman-LaRoche, Nutley, New Jersey),
interferón (tal como, por ejemplo, interferón alfa, productos
conjugados de PEG-interferón alfa) y similares. Los
"productos conjugados de PEG-interferón alfa"
son moléculas de interferón alfa unidas covalentemente a una
molécula de PEG. Los productos conjugados de
PEG-interferón alfa ilustrativos incluyen interferón
alfa-2a (Roferon®, de Hoffman
La-Roche, Nutley, New Jersey) en forma de interferón
alfa-2a pegilado (p. ej., comercializado con el
nombre de fábrica Pegasys®), interferón alfa-2b
(Intron®, de Schering-Plough Corporation) en forma
de interferón alfa-2b pegilado (p. ej.,
comercializado con el nombre de fábrica
PEG-Intron®), interferón alfa-2c
(Berofor Alpha®, de Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Alemania) o
interferón consenso según se define mediante la determinación de
una secuencia consenso de interferones alfa de origen natural
(Infergen®, de Amgen, Thousand Oaks, California).
Según se ha establecido antes, la descripción
invención incluye tautómeros, rotámeros, enantiómeros y otros
estereoisómeros de los compuestos de Fórmula I, incluyendo los
compuestos la invención. De este modo, como aprecia un experto en
la técnica, algunos de los compuestos pueden existir en formas
isoméricas adecuadas. Tales variaciones están contempladas dentro
del alcance de la descripción.
Otro aspecto de la descripción hace referencia a
un método para elaborar los compuestos descritos en la presente
memoria, por ejemplo los compuestos de la invención. Los compuestos
se pueden preparar mediante diversos mecanismos conocidos en la
técnica. Los procedimientos ilustrativos se esbozan en los
siguientes esquemas de reacción. Las ilustraciones no deben ser
consideradas limitantes del alcance de la invención que está
definida en las reivindicaciones adjuntas. Las rutas mecánicas
alternativas y las estructuras análogas alternativas resultarán
evidentes para los expertos en la técnica.
Se debe entender que si bien los esquemas
ilustrativos siguientes describen la preparación de unos pocos
compuestos representativos, la sustitución adecuada de cualquiera
de los aminoácidos tanto naturales como no naturales dará como
resultado la formación de los compuestos deseados basados en tal
sustitución. Se contempla que tales variaciones se encuentran
dentro del alcance de la descripción.
\global\parskip0.970000\baselineskip
Las abreviaturas que se utilizan en las
descripciones de los esquemas, las preparaciones y los ejemplos que
siguen son:
- THF:
- Tetrahidrofurano
- DMF:
- N,N-Dimetilformamida
- EtOAc:
- Acetato de etilo
- AcOH:
- Acido acético
- HOOBt:
- 3-Hidroxi-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona
- EDCI:
- Hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
- NMM:
- N-Metilmorfolina
- ADDP:
- 1,1'-(Azodicarbonil)dipiperidina
- DEAD:
- Azodicarboxilato de dietilo
- MeOH:
- Metanol
- EtOH:
- Etanol
- Et_{2}O:
- Éter dietílico
- DMSO:
- Dimetilsulfóxido
- HOBt:
- N-Hidroxibenzotriazol
- PyBrOP:
- Hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfonio
- DCM:
- Diclorometano
- DCC:
- 1,3-Diciclohexilcarbodiimida
- TEMPO:
- 2,2,6,6-Tetrametil-1-piperidiniloxi
- Phg:
- Fenilglicina
- Chg:
- Ciclohexilglicina
- Bn:
- Bencilo
- Bzl:
- Bencilo
- Et:
- Etilo
- Ph:
- Fenilo
- iBoc:
- isobutoxicarbonilo
- iPr:
- isopropilo
- ^{t}Bu o Bu^{t}:
- terc-Butilo
- Boc:
- terc-Butiloxicarbonilo
- Cbz:
- Benciloxicarbonilo
- Cp:
- Ciclopentildienilo
- Ts:
- p-toluenosulfonilo
- Me:
- Metilo
- HATU:
- Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
- DMAP:
- 4-N,N-Dimetilaminopiridina
- BOP:
- Benzotriazol-1-il-oxi-tris(dimetilamino)hexafluorofosfato
- PCC:
- Clorocromato de piridinio
- KHMDS:
- Hexametildisilazida de potasio o bis(trimetilsililamiduro) de potasio
- NaHMDS:
- Hexametildisilazida de sodio o bis(trimetilsililamiduro) de sodio
- LiHMDS:
- Hexametildisilazida de litio o bis(trimetilsililamiduro) de litio Pd/C 10%: Paladio sobre carbono al 10% (en peso).
- TG:
- Tioglicerol
\global\parskip1.000000\baselineskip
El éster etílico 1a se sintetizó de acuerdo con
el procedimiento descrito por Monn y Valli (J. Org. Chem. 1994, 59,
2773-2778).
Etapa
A
Se añadió borohidruro de sodio (924,5 mg) en
pequeñas porciones a una mezcla heterogénea de la cetona bicíclica
1a en etanol (50 mL) a 0ºC. La reacción se agitó durante 30 min. y
el análisis mediante TLC (acetato de etilo/hexanos; 1:1) mostró que
se había consumido toda la sustancia de partida. La reacción se
sofocó mediante la adición de AcOH (3 mL). La mezcla se diluyó con
250 mL de acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio (2 x 50 mL) y salmuera (1 x 40
mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró,
y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna para proporcionar el producto con un
rendimiento de 92%.
Etapa
B
Una solución del ciclopentanol 1b en 130 mL de
tetrahidrofurano seco a 0ºC se trató con 1,08 g de suspensión de
NaH al 60%. El baño refrigerante se retiró y la solución de color
amarillo resultante se agitó durante 30 min. Se añadió disulfuro de
carbono (16,2 mL) y la reacción se agitó durante 45 min. Después, se
añadió gota a gota yodometano (16,8 mL) y la mezcla se agitó
durante 1 h adicional. La reacción se sofocó mediante la adición
cuidadosa de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (30
mL). La mezcla se extrajo con 80 mL de éter y se separaron las
capas. La capa acuosa se volvió a extraer con éter (2 x 80 mL). Las
capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 mL), salmuera
(30 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron a
presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de
sílice (gradiente: hexano a acetona al 30% en hexano) para
proporcionar el producto de xantato en forma de un aceite de color
amarillo con un rendimiento de 63%.
Etapa
C
Una solución del xantato 1c en 90 mL de tolueno
se desgasificó con nitrógeno seco. Se añadieron AIBN (150,4 mg) e
hidruro de tri-n-butilestaño (3,7
mL). La mezcla de reacción se desgasificó de nuevo y se agitó a 95ºC
durante 1 h. El análisis mediante TLC (acetona/hexanos; 1:9) mostró
que se había consumido toda la sustancia de partida. Todas las
sustancias volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo
se disolvió en 250 mL de éter y se lavó con una solución acuosa de
fluoruro de potasio solución (2 x 30 mL). La capa orgánica se secó
sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice (gradiente: hexanos a acetato de etilo al 20% en
hexanos en hexanos) para dar el producto con un rendimiento de
98%.
Etapa
D
La sustancia de partida con
N-Cbz 1d (2,5 g) se disolvió en 80 mL de ácido
trifluoroacético a 0ºC seguido de la adición de 20 mL de sulfuro de
dimetilo. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 5 min y el
baño refrigerante se retiró. La reacción se agitó durante 5 h
adicionales. Todas las sustancias volátiles se eliminaron a presión
reducida y el residuo se repartió entre diclorometano (250 mL) y
NaOH acuoso 1 N (50 mL). La capa acuosa se volvió a extraer con
diclorometano (2 x 80 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron
sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. No se
realizó la purificación adicional del producto (1,46 g, rendimiento
97%).
Etapa
E
Una solución de
N-Boc-t-butil-leucina
(1,46 g) en 80 mL de diclorometano seco y 60 mL de dimetilformamida
seca se agitó a 0ºC y se trató con HATU (3,26 g). La amina racémica
1e (1,42 g) en diclorometano (10 mL) se añadió gota a gota seguido
de la adición de N-metilmorfolina (2,7 mL). La
mezcla se templó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó
durante la noche. Todas las sustancias volátiles se eliminaron a
presión reducida (alto vacío) y el residuo se disolvió en 350 mL de
éter etílico. La capa orgánica se lavó con HCl acuoso 1 N (30 mL),
NaHCO_{3} acuoso saturado (30 mL), agua (30 mL), y salmuera (30
mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía
sobre gel de sílice (gradiente: éter/hexanos; 1:9 a 5:5) para
proporcionar los productos diastereoméricos 1f y 1g con un
rendimiento de 72%.
Etapa
F
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (79
mg) a una solución de 300 mg del éster 1f en 15 mL de una solución
de tetrahidrofurano/agua/metanol (1:1:1). La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante aproximadamente 3 h hasta que no se
detectó más sustancia de partida mediante el análisis TLC
(éter/hexanos; 4:6). La mezcla se concentró a presión reducida y el
residuo se repartió entre diclorometano (100 mL) y HCl acuoso 1 N
(20 mL). La capa acuosa se volvió a extraer con diclorometano (2 x
20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. No se
realizó ninguna purificación adicional para el producto 1 que se
obtuvo en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento de
91%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución agitada de la cetimina 2a (50 g,
187,1 mmoles) en N_{2} en THF seco (400 mL) se enfrió a -78ºC y
se trató con una solución 1 M de K-^{t}BuO (220
mL, 1,15 equiv.) en THF. La mezcla de reacción se templó a 0ºC y se
agitó durante 1 h y se trató con bromometilciclobutano (28 mL, 249
mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 48 h y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en
Et_{2}O (300 mL) y se trató con HCl ac. (2 M, 300 mL). La
solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y
se extrajo con Et_{2}O (1 L). La capa acuosa se alcalinizó a pH
~12-14 con NaOH (ac. al 50%) y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3x300 mL). Las capas orgánicas combinadas se
secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron para dar la
amina pura (2b, 18 g) en forma de un aceite
incoloro.
incoloro.
\newpage
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de la amina 2b (18 g, 105,2 mmoles)
a 0ºC en CH_{2}Cl_{2} (350 mL) se trató con dicarbonato de
di-terc-butilo (23 g, 105,4 mmoles) y se agitó a rt. durante
12 h. Una vez completada la reacción (TLC), la mezcla de reacción
se concentró a vacío y el residuo se disolvió en THF/H_{2}O (200
ml, 1:1) y se trató con LiOH\cdotH_{2}O (6,5 g, 158,5 mmoles) y
se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción
se concentró y la capa acuosa alcalina se extrajo con Et_{2}O. La
capa acuosa se aciduló con conc. HCl a pH ~1-2 y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se
secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron a vacío para
producir 2c en forma de un aceite viscoso incoloro que se utilizó
para la siguiente Etapa sin purificación adicional.
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del ácido 2c (15,0 g, 62 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (250 mL) se trató con reactivo BOP (41,1 g, 93
mmoles), N-metilmorfolina (27 mL), hidrocloruro de
N,O-dimetilhidroxilamina (9,07 g, 93 mmoles) y se
agitó durante la noche a rt. La mezcla de reacción se diluyó con HCl
ac. 1 N (250 mL), y se separaron las capas y la capa acuosa se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x300 ml). Las capas orgánicas
combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron
a vacío y se purificaron mediante cromatografía (SiO_{2},
EtOAc/Hex 2:3) para producir la amida 2d (15,0 g) en forma de un
sólido incoloro.
Etapa
D
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de la amida 2d (15 g, 52,1 mmoles)
en THF seco (200 mL) se trató gota a gota con una solución de
LiAlH_{4} (1M, 93 mL, 93 mmoles) a 0ºC. La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se sofocó cuidadosamente
a 0ºC con una solución de KHSO_{4} (10% ac.) y se agitó durante
0,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con HCl ac. (1 M, 150 mL) y
se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x200 mL), las capas orgánicas
combinadas se lavaron con HCl ac. (1 M), NaHCO_{3} saturado,
salmuera, y se secaron (MgSO_{4}). La mezcla se filtró y se
concentró a vacío para producir 2e en forma de un aceite viscoso
incoloro (14 g).
\newpage
Etapa
E
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del aldehído 2e (14 g, 61,6 mmoles)
en CH_{2}Cl_{2} (50 mL), se trató con Et_{3}N (10,73 mL, 74,4
mmoles), y acetona-cianhidrina (10,86 g, 127,57
mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 hrs. La mezcla
de reacción se concentró a vacío y se diluyó con HCl ac. (1 M, 200
mL) y se extrajo en CH_{2}Cl_{2} (3x200 mL). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O, salmuera, se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron, se concentraron a vacío y se
purificaron mediante cromatografía (SiO_{2}, EtOAc/Hex 1:4) para
producir 2f (10,3 g) en forma de un líquido
incoloro.
incoloro.
Etapa
F
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató metanol saturado con HCl*, preparado
haciendo burbujear gas HCl a través de CH_{3}OH (700 ml) a 0ºC,
con la cianhidrina 2f y se calentó a reflujo durante 24 h. La
reacción se concentró a vacío para producir 2g, que se utilizó en
la siguiente Etapa sin purificación.
* Alternativamente también se puede utilizar HCl
6M preparado mediante la adición de AcCl a metanol seco.
Etapa
G
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del hidrocloruro de amina 2g en
CH_{2}Cl_{2} (200 mL) se trató con Et_{3}N (45,0 mL, 315
mmoles) y Boc_{2}O (45,7 g, 209 mmoles) a -78ºC. La mezcla de
reacción se agitó después a temperatura ambiente durante la noche y
se diluyó con HCl (2 M, 200 mL) y se extrajo en CH_{2}Cl_{2},
Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) se
filtraron, se concentraron a vacío y se purificaron mediante
cromatografía (EtOAc/Hex 1:4) para producir el hidroxiéster 2h.
\newpage
Etapa
H
Una solución del éster metílico 2h (3 g, 10,5
mmoles) en THF/H_{2}O (1:1) se trató con LiOH\cdotH_{2}O (645
mg, 15,75 mmoles) y se agitó a rt. durante 2 h. La mezcla de
reacción se aciduló con HCl ac. (1 M, 15 mL) y se concentró a
vacío. El residuo se secó a vacío para proporcionar 2i con un
rendimiento cuantitativo.
Etapa
I
Una solución del ácido 2i (anterior) en
CH_{2}Cl_{2} (50 mL) y DMF (25 mL) se trató con NH_{4}Cl (2,94
g, 55,5 mmoles), EDCI (3,15 g, 16,5 mmoles), HOOBt (2,69 g, 16,5
mmoles), y NMM (4,4 g, 44 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 3 d. Los disolventes se eliminaron a
vacío y el residuo se diluyó con HCl ac. (250 mL) y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con
NaHCO_{3} ac. satd., se secaron (MgSO_{4}) se filtraron y
concentraron a vacío para obtener 2j, que se utilizó tal cual en
las siguientes Etapas. (Alternativamente 2j se puede obtener también
directamente mediante reacción de 2f (4,5 g, 17,7 mmoles) con
H_{2}O_{2} ac. (10 mL), LiOH\cdotH_{2}O (820 mg, 20,8
mmoles) a 0ºC en 50 mL de CH_{3}OH durante 0,5 h).
Etapa
J
Una solución de 2j obtenido en la Etapa previa
se disolvió en HCl 4N en dioxano y se agitó a rt. durante 2 h. La
mezcla de reacción se concentró a vacío para dar el intermedio 2 en
forma de un sólido, que se utilizó sin purificación adicional.
Etapa
A
Se añadió lentamente
L-terc-leucina (1 eq, 10 g) a una
suspensión de hidruro de litio y aluminio (150 mmoles, solución 1 M
en THF). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 6 h. La
mezcla se enfrió a 0ºC y se sofocó mediante adición de 10 mL de
NaOH acuoso al 10% y 10 mL de agua. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 10 minutos y después se trató con carbonato de
di-terc-butilo (1,1 eq, 18,22 g) y
la mezcla se agitó a 60ºC durante la noche. La mezcla de reacción
se filtró a través de sulfato de magnesio. El producto filtrado se
concentró y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de
sílice para dar el producto 3b con un rendimiento de 62%.
Etapa
B
A una solución de ftalimida (1,01 g) en 50 mL de
THF seco se le añadió trifenilfosfina (3 eq) y el alcohol 3b (1
eq). La mezcla se enfrió en un baño de hielo-agua y
se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (2,5 eq). La
mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 10 min y se templó a
temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 2,5 h hasta
que no se detectó más sustancia de partida mediante TLC (acetato de
etilo/hexanos; 3:7). La mezcla se concentró a presión reducida. El
residuo se resuspendió en 80 mL de diclorometano. Los sólidos se
separaron mediante filtración. El producto filtrado se concentró
hasta la mitad de su volumen y se añadieron hexanos (30 mL). Los
sólidos se separaron mediante filtración. El producto filtrado se
concentró a presión reducida y el residuo se sometió a
cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: acetato de
etilo/hexanos; 1:9 a 4:6) para dar el producto 3c.
Etapa
C
La amina protegida con N-Boc 3c
(1,4 g) se disolvió en 20 mL de una solución de HCl 4M en dioxano.
La mezcla se agitó durante aproximadamente 2 h. Todas las
sustancias volátiles se eliminaron a vacío. No se realizó ninguna
purificación adicional para el producto 3d.
Etapa
D
Una mezcla del hidrocloruro de amina 3d (1,14 g)
en 20 mL de diclorometano y 20 mL de una solución acuosa saturada
de NaHCO_{3} a 0ºC se trató con fosgeno (10 mL, solución al 15% en
tolueno) y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó
con 100 mL de diclorometano y se lavó con 30 mL de una solución
acuosa saturada de NaHCO_{3}. La capa orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró, y se diluyó adicionalmente con 10
mL de tolueno. La mezcla se concentró y el producto 3 se mantuvo en
forma de una solución 0,2M en tolueno.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A la amida 4a (0,5 g, 1 eq) en THF se le añadió
bromuro de ciclopropilmagnesio (4 eq, 7,68 mmoles) a 0ºC. La
reacción se calentó a RT al cabo de 15 min y la reacción se agitó a
RT durante 5 hrs, después se sofocó mediante la adición de HCl 1 N.
La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa
orgánica se secó sobre MgSO4, se purificó mediante cromatografía en
columna con EtOAc al 10% en hexano para obtener 0,2 g del producto
4b. Rendimiento 43,1%.
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
A la amina protegida con N-Boc
4b (0,2 g) se le añadió HCl 4M (en Dioxano). La reacción se agitó a
RT durante 50 min cuya TLC indicó que se había completado la
reacción. La mezcla se concentró hasta sequedad para obtener 0,162
g del producto 4c.
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
A fosgeno en CH_{2}Cl_{2} (2 eq, 1,65
mmoles), NaHCO3 (5 mL solución ac. satd.) se le añadió 4c a 0ºC. La
mezcla se agitó a RT durante 2,5 h. Se separó mediante un embudo. La
capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} (anhidro). Se
concentró hasta la mitad de su volumen con un baño refrigerante. Se
diluyó hasta 10 mL para obtener el isocianato deseado 4 en forma de
una solución 0,083M en diclorometano.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió KHMDS (200 ml de una solución 0,5M en
tolueno), gota a gota a una solución agitada de
ciclohexanocarboxilato de metilo 5a (11,1 g; 78 mmoles) en THF
anhidro (200 ml), a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. Una vez
completada la adición la reacción se mantuvo a esta temperatura
durante 0,5 h adicionales antes de la adición de éter
bencilclorometílico (18,6 ml; 134 mmoles). La reacción se dejó
templando a temperatura ambiente durante la noche y se añadió agua
(100 ml). La elaboración acuosa proporcionó un residuo que se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
utilizando EtOAc; hexanos (1:10) como eluyente para dar el éter
intermedio, impuro, deseado (14,98 g) en forma de un aceite
incoloro.
Una suspensión de color negro de Pd/C al 10%
(0,5 g) y el éter bruto antedicho (4,1 g) en MeOH (80 ml) se expuso
a una atmósfera de nitrógeno (balón) a temperatura ambiente, durante
la noche. La reacción se filtró a través de un lecho de celite y el
sólido se lavó cuidadosamente con metanol. El producto filtrado
combinado se concentró a presión reducida y el producto bruto se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
utilizando EtOAc:hexanos (1:5) para dar el alcohol primario (5b;
0,62 g), un aceite incoloro.
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron cloruro de metanosulfonilo (0,31
ml) seguido de trietilamina (0,75 ml) a una solución agitada del
alcohol primario (5b; 0,62 g) a 0ºC, en una atmósfera de nitrógeno.
La mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 0,5 h. La
mezcla de reacción se extrajo en EtOAc y se lavó con HCl 1M,
NaHCO_{3} ac. satd., agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró.
El residuo (mesilato 5c; 0,74 g), se obtuvo en forma de un aceite
de color amarillo, que se utilizó en las Etapas subsiguientes sin
purificación.
\newpage
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió dimetilformamida (20 ml; anhidra;
Aldrich) a hidruro de sodio (0,56 g; Aldrich) y a la suspensión se
le añadió terc-butilmercaptano mientras se enfriaba
en una atmósfera de nitrógeno. Una vez completada la adición se
añadió el mesilato (5c; preparado como antes a partir de 2,00 g del
alcohol; 5b) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a
temperatura ambiente. La reacción se repartió entre EtOAc y agua y
la fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}). La cromatografía
en columna sobre gel de sílice utilizando
EtOAc-Hexanos (2:98) proporcionó el éster
metílico-sulfuro (5d; 1,75 g). Se añadió EtOAc a la
fase acuosa y se añadió HCl ac. al 10% hasta que la capa acuosa
llegó a pH=1, la capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó
y se concentró a presión reducida para dar el ácido
sulfuro-carboxílico (5e; 0,747 g) en forma de un
sólido de color blanco.
Etapa
D
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Al sulfuro (5e; 2,287 g) en metanol (75 ml) se
le añadió una solución de oxone (18,00 g; Aldrich) y la suspensión
de color blanco resultante se agitó durante la noche a temperatura
ambiente. Las sustancias volátiles se eliminaron a presión reducida
y el sólido de color blanco se repartió entre EtOAc y agua. La fase
orgánica se separó, se secó y se concentró para proporcionar la
sulfona (5f; 2,52 g; contiene algo de disolvente).
Etapa
E
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido 5f (1,61 g) en 50 mL de
tolueno se trató con DPPA (1 eq, 1,33 mL, d 1,270) y trietilamina
(1 eq, 0,85 mL, d 0,726). La mezcla se calentó a 100ºC durante 2 h.
La mezcla de reacción se diluyó con NaHCO_{3} ac. satd. y se
extrajo con diclorometano (2 x 100 mL). Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con NaHCO_{3} ac. satd. y salmuera. La capa
orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a
presión reducida hasta que quedaros aproximadamente 20 mL de
disolvente. La solución del producto 5 se ajustó a una concentración
0,2M de isocianato utilizando tolueno.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la imida 3c (7 g) en 100 mL de
MeOH se le añadió hidrazina (0,9 mL, 28,68 mmoles, 1,4 eq) y la
mezcla se sometió a reflujo (en N2) durante 6 h. La TLC mostró que
estaba presente algo de sustancia de partida y se añadió más
hidrazina (0,45 mL) y se continuó agitando a temperatura ambiente
durante la noche. Se formó un precipitado de color blanco. Los
sólidos se separaron mediante filtración y el producto filtrado se
concentró para proporcionar el producto 6a (4,48 g) en forma de un
sólido de color blanco.
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de la amina 6a (2,16 g, 10 mmoles)
en 100 mL de diclorometano se enfrió a 0ºC y se trató con
trietilamina (2 eq, 2,8 mL). Se añadió gota a gota cloruro de
metanosulfonilo (1,2 eq, 0,93 mL). La mezcla heterogénea se agitó
durante la noche (temp. de 0 a 25ºC). Los sólidos se separaron
mediante filtración y el producto filtrado se lavó con una solución
acuosa saturada de cloruro de amonio (100 mL), y salmuera (100 mL).
La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se
concentró. El residuo se recogió en u na cantidad mínima de
diclorometano/acetato de etilo (aprox. 10 mL) y el sólido insoluble
de color blanco se separó mediante filtración. El producto filtrado
se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
para dar el producto 6b (2,7 g) en forma de un semisólido denso.
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Una solución de la sulfonamida 6b (2,2 g, 7,5
mmoles) en 50 mL de DMF seca se enfrió a 0ºC y se trató con
carbonato de cesio (3 eq, 7,34 g). Se añadió gota a gota yodometano
(5 eq, 2,34 mL) y la mezcla se agitó durante 45 min. El baño
refrigerante se retiró y la mezcla se agitó durante 4 h adicionales.
La reacción se sofocó mediante la adición de una solución acuosa
saturada de cloruro de amonio (100 mL) y se extrajo con acetato de
etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con
agua (200 mL), salmuera (200 mL) y se secaron sobre sulfato de
sodio. La capa orgánica se filtró y se concentró. El residuo se
sometió a cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el
producto 6c (2,16 g).
Etapa
D
La amina protegida con N-Boc 6c
(2,1 g, 6,82 mmoles) se disolvió en 20 mL de HCl 4M en dioxano a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y
después todas las sustancias volátiles se eliminaron a presión
reducida para proporcionar el producto 6d con un rendimiento
cuantitativo.
Etapa
E
Una mezcla del hidrocloruro de amina 6d en
diclorometano y una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} a 0ºC
se trató con fosgeno (solución al 15% en tolueno) y se agitó durante
2 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó
con una solución acuosa saturada fría de NaHCO_{3}. La capa
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se diluyó
adicionalmente con tolueno. La mezcla se concentró y el producto 6
se ajustó y se mantuvo en forma de una solución 0,2 M en
tolueno.
\vskip1.000000\baselineskip
El isocianato 7 se preparó de acuerdo con el
procedimiento descrito para el isocianato 6. Se utilizó cloruro de
2-tiofenosulfonilo en lugar de cloruro de
metanosulfonilo en la Etapa de síntesis de la sulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
A
A una solución de
4-pentin-1-ol, 8a
(4,15 g; Aldrich) se le añadió peryodinano de
Dess-Martin (30,25 g; Aldrich) y la mezcla
resultante se agitó durante 45 min. antes de la adición de
(terc-butoxicarbonilmetileno)trifenilfosforano
(26,75 g; Aldrich). La reacción de color oscuro resultante se agitó
durante la noche, se diluyó con acetato de etilo), se lavó con
sulfito de sodio acuoso, bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua,
salmuera y se secó. Las sustancias volátiles se eliminaron a
presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo al 1% en
hexanos como eluyente para dar el compuesto 8b deseado (3,92 g).
También se obtuvieron algunas fracciones impuras pero se apartaron
en este momento.
Etapa
B
Utilizando el alqueno 8b (1,9 g) en
n-propanol (20 mL; Aldrich)), carbamato de bencilo
(4,95 g; Aldrich) en n-propanol (40 mL), NaOH (1,29 g) en
agua (79 ml), hipoclorito de terc-butilo (3,7 ml),
(DHQ)2PHAL (0,423 g; Aldrich)) en n-propanol
(37,5 ml), y osmiato de potasio:deshidratado (0,1544 g; Aldrich) y
el procedimiento expuesto en Angew. Chem. Int. Ed. Engl (1998), 35,
(23/24), págs. 2813-7 se proporcionó un producto
bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice utilizando EtOAc:Hexanos (1:5) para dar el aminoalcohol 8c
(1,37g, 37%) deseado en forma de un sólido de color blanco.
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
Al éster 8c (0,700 g) se le añadió HCl 4M en
dioxano (20 ml; Aldrich) y la mezcla resultante se dejó estar a
temperatura ambiente durante la noche. Las sustancias volátiles se
eliminaron a presión reducida para dar el ácido 8d (0,621 g) en
forma de un sólido de color blanco.
Etapa
D
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron reactivo BOP (3,65 g; Sigma)
seguido de trietilamina (3,45 ml) a una solución en diclorometano
(20 ml) del ácido carboxílico 8d (2,00 g) y alilamina (0,616 ml) a
temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante la
noche. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y HCl acuoso al
10%. La fase orgánica se separó, se lavó con bicarbonato de sodio
acuoso saturado, agua, se secó (sulfato de magnesio). El producto
de reacción bruto se purificó mediante cromatografía en columna de
gel de sílice utilizando (EtOAc:Hexanos; 70:30) como eluyente para
proporcionar la amida 8e (1,73 g) deseada en forma de un aceite
viscoso de color amarillo.
Etapa
E
Una solución de la amina N-Cbz
8e (85,8 mg) en 5 mL de una mezcla 4:1 de ácido
trifluoroacético/sulfuro de metilo se agitó a temperatura ambiente
durante aproximadamente 3 h. Todas las sustancias volátiles se
eliminaron a presión reducida. El producto 8 se colocó a alto vacío
durante aproximadamente 3 h y se utilizó sin purificación
adicional.
Etapa
1
A una solución de 1a (13,24 g, 40 mmoles,
preparada como describen Monn y Valli, J. Org. Chem., 1994, 59,
2773-2778) en THF (200mL) se le añadió polvo de cinc
(21 g, 320 mmoles), dicloruro de circonoceno (14,04 g, 48 mmoles) y
finalmente dibromometano (6,18 mL, 44 mmoles) gota a gota. La mezcla
de reacción se calentó a reflujo durante 5 hr. Después se enfrió a
temperatura ambiente y después a 0ºC utilizando un baño de hielo.
Se añadió agua gota a gota (precaución: exotermia) hasta que cesó el
desprendimiento de gas. Se añadió éter dietílico (400 mL) y la
mezcla se filtró a través de un lecho de celite. La torta del filtro
se enjuagó con éter (200 mL) y el producto filtrado combinado se
lavó con agua (2 x 500 mL), HCl ac. 1 N (500 mL), agua (500 mL),
salmuera (500 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
concentró. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía
instantánea utilizando EtOAc/hexanos de 10/90 a 20/80 que
proporcionó 6,82 g de 9a en forma de un aceite de color amarillo
pálido.
Etapa
2
Se añadió dietilcinc (1 M en heptanos, 73 mL, 73
mmoles) a diclorometano (100 mL) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno.
Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (5,6 mL, 73 mmoles) a
lo largo de 30 min. Se mantuvo la temperatura durante
15-20 min adicionales. Después se añadió
diyodometano (5,9 mL, 73 mmoles) gota a gota a lo largo de 20 min y
la temperatura se mantuvo durante 15-20 min
adicionales. Finalmente se añadió gota a gota una solución de 9a
(4,8 g, 14,6 mmoles) en diclorometano (20 mL). La mezcla de reacción
se templó a temperatura ambiente a lo largo de 16 hr. Después La
mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se sofocó mediante adición
lenta de una solución saturada de cloruro de amonio (200 mL). La
capa acuosa se separó y se extrajo con diclorometano (125 mL). La
capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato de sodio saturado,
salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La
sustancia bruta se purificó mediante cromatografía instantánea
utilizando EtOAc/hexanos 15/85 que proporcionó 2,89 g de 9b.
Etapa
3
A una solución bien agitada de 9b (2,41 g, 7,03
mmoles) en etanol (100 mL) se le añadió HCl 4M en dioxano (2 mL) y
una cantidad catalítica de paladio sobre carbono al 10%. La mezcla
se hidrogenó utilizando un balón cargado con gas hidrógeno a
temperatura ambiente durante 5 hr. En este momento se añadió otra
porción del catalizador y la mezcla se hidrogenó a lo largo de 16
hr. La reacción se detuvo, se filtró a través de un lecho de
celite, se enjuagó con etanol, y el producto filtrado se concentró
para proporcionar 1,74 g de 9, que se utilizó sin purificación
adicional.
El compuesto 9b se convertirá en la sustancia
requerida 10 utilizando el procedimiento de hidrogenación anterior
(Etapa 3) utilizando óxido de platino (IV) en lugar de paladio sobre
carbono al 10%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
4,4-dimetilglutarimida 11a (1,5 eq, 4,86 g, Aldrich)
en 200 mL de THF seco se enfrió a 0ºC y se trató con
trifenilfosfina (3 eq, 18,07 g) y
S-Boc-terc-butilglicinol
11b (5 g, Aldrich). Se añadió gota a gota azodicarboxilato de
diisopropilo (2,5 eq, 11,3 mL, d 1,027) y la solución resultante se
agitó a 0ºC. Al cabo de 10 min, la mezcla se volvió una suspensión
y se continuó agitando durante la noche (de 0 a 25ºC). La mezcla se
concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en 80 mL de
éter. Se añadieron hexanos (100 mL) y los sólidos precipitados se
separaron mediante filtración. El producto filtrado se concentró
hasta la mitad de su volumen y se añadieron de nuevo hexanos (100
mL). Los sólidos se separaron mediante filtración. El producto
filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a
cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexanos; 2:8)
para proporcionar el producto 11c (4,0 g; 51%) en forma de un sólido
de color blanco.
Etapa
B
La amina protegida con N-Boc 11c
(3 g) se disolvió en 50 mL de una solución de HCl 4M en dioxanos. La
mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 1 h hasta se
hubo consumido toda la sustancia de partida según se determinó
mediante análisis TLC (acetato de etilo/hexanos; 2:8). Todas las
sustancias volátiles se eliminaron a presión reducida para
proporcionar el producto 11d (2,4 g; 98%) en forma de un sólido de
color blanco.
Etapa
C
Una solución del hidrocloruro de amina 11d (1,0
g) en 40 mL de diclorometano se trató con 40 mL de una solución
acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se agitó vigorosamente
durante 10 min a 0ºC. La agitación se detuvo y se dejaron separando
las capas. Se añadió fosgeno (10 mL de una solución al 20% en
tolueno) a través de una aguja a la capa orgánica (capa inferior)
en una porción. La mezcla se agitó vigorosamente inmediatamente
después de la adición durante 10 min a 0ºC y se agitó adicionalmente
a temperatura ambiente durante 2,5 h. La mezcla se diluyó con 100
mL de diclorometano y se separaron las capas. La capa orgánica se
lavó con 30 mL de una solución acuosa saturada fría de bicarbonato
de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio. La capa orgánica se
filtró y el producto filtrado se diluyó con 50 mL de tolueno. La
solución resultante se concentró y el producto 11e se mantuvo en
forma de una solución 0,241 M.
Etapa
D
Una solución del ácido 1 (2,19 g) en 40 mL de
DMF seca se enfrió a 0ºC y se trató con carbonato de cesio (1,2 eq,
1,22 g) seguido de la adición de bromuro de bencilo (1,2 eq, 0,85
mL, d 1,438). La mezcla de reacción se agitó durante 24 h (temp: de
0 a 25ºC). La mezcla se diluyó con acetato de etilo (350 mL) y se
lavó con agua (3 x 50 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato
de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El
residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (gradiente:
hexanos a acetato de etilo/hexanos 25:75) para proporcionar el
producto 11f (2,1 g; 77%) en forma de un aceite claro.
Etapa
E
La amina protegida con N-Boc 11f
(2,1 g) se disolvió en 50 mL de una solución de HCl 4M en dioxano.
La solución resultante se agitó a temperatura ambiente hasta se
hubo consumido toda la sustancia de partida según se determinó
mediante el análisis TLC (acetato de etilo/hexanos; 25:75). Al cabo
de 1 h, todas las sustancias volátiles se eliminaron a presión
reducida para proporcionar el producto 11g (1,8 g; 98%) en forma de
un sólido de color blanco.
Etapa
F
Una solución del hidrocloruro de amina 11g en 10
mL de diclorometano seco se trató con
N-metilmorfolina (2,5 eq, 0,7 mL, d 0,920) a 0ºC.
La solución resultante se agitó durante 5 min seguido de la adición
del isocianato 11e (1,3 eq, 13,6 mL de una solución 0,241M en
tolueno). La mezcla de reacción se agitó durante 5 min y el baño
refrigerante se retiró. La mezcla se agitó adicionalmente durante 2
h. La mezcla se repartió entre diclorometano (200 mL) y HCl acuoso
1 M (50 mL). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con
una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 mL). La
capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía
sobre gel de sílice (gradiente: acetona/hexanos; 5:95 a 35:65) para
proporcionar el producto 11h (1,33 g; 84%) en forma de un sólido de
color blanco.
Etapa
G
\vskip1.000000\baselineskip
El éster bencílico 11h (1,3 g) se disolvió en 30
mL de acetato de etilo y se trató con dihidróxido de paladio sobre
carbono al 20% (0,1% en moles; 145 mg). La mezcla heterogénea se
hidrogenó a 3,52 kg/cm^{2} (50 psi) durante 2 h. La mezcla se
diluyó con 200 mL de diclorometano y se filtró a través de un lecho
corto de celite. El producto filtrado se concentró a presión
reducida para proporcionar el producto 11 (1,1 g; 98%) en forma de
un sólido de color blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido 12a (2 g) en 100 mL de
diclorometano seco y 5 mL de DMF se trató con hidrocloruro de
N,O-dimetilhidroxilamina (1,1 eq, 986 mg), reactivo
BOP (1,1 eq, 4,47 g), y N-metilmorfolina (3,3 eq,
3,3 mL, d 0,920) por este orden. La mezcla se calentó a 50ºC
durante la noche. La mezcla de reacción se concentró hasta la mitad
de su volumen y se diluyó con 400 mL de acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con agua (80 mL), HCl acuoso 1 M (80 mL), una
solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (80 mL), y salmuera
(80 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a
cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: acetona/hexanos; 5:95
a 3:7) para proporcionar el producto 12b en forma de un aceite
claro.
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de la amida 12b (2,2 g) en 100 mL
de THF seco se enfrió a ºC. Se añadió gota a gota una solución de
hidruro de litio y aluminio (1,3 eq). El baño refrigerante se retiró
al cabo de 5 min y se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura
ambiente. El análisis mediante TLC (acetato de etilo/hexanos; 2:8)
mostró que se había consumido toda la sustancia de partida. El LAH
en exceso se sofocó cuidadosamente mediante la adición de unas
gotas de hidrogenosulfato de sodio acuoso saturado. La mezcla se
diluyó con 200 mL de éter y se añadió hidrogenosulfato de sodio
acuoso saturado en pequeñas porciones hasta que precipitó un sólido
de color blanco. La mezcla se filtró a través de celite y el
producto filtrado se lavó con 50 mL de salmuera. La capa orgánica
se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (gradiente:
acetato de etilo/hexanos; 5:95 a 4:6) para proporcionar el aldehído
producto 12c en forma de un aceite incoloro.
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de aldehído 12c (1,8 g) en 100 mL
de diclorometano seco se trató con isonitrilo (1,1 eq, 680 mg) y
ácido acético (2 eq, 1,02 mL, d 1,0149). La mezcla se agitó durante
la noche. Todas las sustancias volátiles se eliminaron a vacío y el
residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (gradiente:
acetato de etilo/hexanos; 2:8 a 6:4) para proporcionar el producto
12d en forma de un sólido de color blanco.
\newpage
Etapa
D
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del acetato 12d (1,6 g) en 60 mL de
una mezcla 1:1:1 de THF/MeOH/agua se trató con monohidrato de
hidróxido de litio y se agitó durante aproximadamente 1 h hasta se
hubo consumido toda la sustancia de partida según se determinó
mediante el análisis TLC (acetato de etilo/hexanos; 1:1). Las
sustancias volátiles se eliminaron en un rotavapor y el residuo se
diluyó con diclorometano (150 mL). Se separaron las capas y la capa
acuosa se diluyó con 30 mL de una solución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano (3 x 80 mL).
Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio,
se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto 12e en
forma de un sólido de color blanco.
Etapa
E
\vskip1.000000\baselineskip
La amina protegida con N-Boc 12e
(1,5 g) se disolvió en 20 mL de HCl 4M en dioxano. La mezcla de
reacción se agitó durante aproximadamente 1 h hasta se hubo
consumido toda la sustancia de partida. Todas las sustancias
volátiles se eliminaron a vacío para proporcionar el producto 12 en
forma de un sólido de color blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
El hidrocloruro de amina 13 se preparará
siguiendo la ruta sintética descrita para la preparación del
hidrocloruro de amina 12. La
N-Boc-D,L-norvalina
asequible comercialmente se utilizará como sustancia de partida y el
isocianuro de alilo se utilizará en lugar del isocianuro de
ciclopropilo para formar la alilamida correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
El hidrocloruro de amina 14 se preparará
siguiendo la ruta sintética descrita para la preparación del
hidrocloruro de amina 12. La
N-Boc-D,L-norleucina
se utilizará como sustancia de partida y el isocianuro de alilo se
utilizará en lugar de isocianuro de ciclopropilo para formar la
alilamida correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El hidrocloruro de amina 15 se preparará
siguiendo la ruta sintética descrita para la preparación del
hidrocloruro de amina 12. La
N-Boc-beta-ciclopropil-D,L-alanina
se utilizará como sustancia de partida y el isocianuro de alilo se
utilizará en lugar del isocianuro de ciclopropilo para formar la
alilamida correspondiente.
Ejemplo preparativo
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del ácido 1 (255 mg) en 5 mL de
diclorometano seco y 5 mL de DMF seca se agitó a 0ºC y se trató con
HATU (368 mg). Se añadió el hidrocloruro de amina 2 (201 mg) seguido
de la adición de N-metilmorfolina (0,42 mL). La
mezcla de reacción se templó gradualmente a temperatura ambiente y
se agitó durante la noche. Todas las sustancias volátiles se
eliminaron a vacío y el residuo se recogió en 100 mL de acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó con HCl acuoso 1 N (15 mL),
NaHCO_{3} acuoso saturado (15 mL), agua (15 mL), salmuera (15
mL), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a presión
reducida para proporcionar el producto A1, deseado. No se llevó a
cabo la purificación adicional del producto.
\newpage
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de A1 (360 mg) en 20 mL de una
mezcla 1:1 de tolueno/DMSO se trató con EDCl (1,3 g) y ácido
dicloroacético (0,42 mL, d 1,563). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante aproximadamente 3 h. La mezcla de
reacción se diluyó con diclorometano (100 mL) y se lavó con
NaHCO_{3} acuoso saturado (15 mL), HCl acuoso 1 N (15 mL), y
salmuera (15 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo
se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (gradiente:
acetona/hexanos; 2:8 a 5:5) para proporcionar el producto A2 con un
rendimiento de 84%.
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La amina protegida con N-Boc A2
se trató con 10 mL de ácido fórmico. La solución resultante se agitó
durante 2 h. Todas las sustancias volátiles se eliminaron a presión
reducida. No se realizó ninguna purificación adicional del el
producto A3.
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la sal de amina A3 en 1 mL de
cloruro de metileno seco se le añadió
N-metilmorfolina (0,037 mL, d 0,920). La solución
resultante se enfrió en un baño de hielo-agua y se
añadió lentamente una solución de isocianato en tolueno (2,5 mL de
una solución 0,135M). La mezcla se agitó durante 2 h (temp. de 0 a
25ºC). La mezcla de reacción se diluyó con 60 mL de diclorometano y
se lavó con 15 mL de HCl acuoso 1 N. La capa acuosa se volvió a
extraer con diclorometano (2 x 20 mL). Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a
cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: acetona/hexanos; 1:9
a 6:4) para dar el producto A (15 mg) en forma de un sólido de
color blanco con un rendimiento de 20%. HRMS (FAB) calcd. para
C_{37}H_{53}N_{6}O_{7} [M+H] 693,3976; encontrado
693,3987.
\newpage
Ejemplo preparativo
B
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la sal de amina A3 en 1 mL de
cloruro de metileno seco se le añadió
N-metilmorfolina (0,037 mL, d 0,920). La solución
resultante se enfrió en un baño de hielo-agua y se
añadió lentamente una solución del isocianato 4 en tolueno (0,64 mL
de una solución 0,538M). La mezcla se agitó durante 2 h (temp de 0 a
25ºC). La mezcla de reacción se diluyó con 60 mL de diclorometano y
se lavó con 15 mL de HCl acuoso 1 N. La capa acuosa se volvió a
extraer con diclorometano (2 x 20 mL). Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a
cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: acetona/hexanos; 1:9
a 6:4) para dar el producto B (14,6 mg) en forma de un sólido de
color blanco con un rendimiento de 22%. HRMS (FAB) calcd para
C_{31}H_{50}N_{5}O_{6} [M+H] 588,3761; encontrado
588,3757.
Ejemplo preparativo
C
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la sal de amina A3 en 1 mL de
cloruro de metileno seco se le añadió
N-metilmorfolina (0,037 mL, d 0,920). La solución
resultante se enfrió en un baño de hielo-agua y se
añadió lentamente una solución del isocianato 5 en tolueno (1,4 mL
de una solución 0,250 M). La mezcla se agitó durante 2 h (temp. de 0
a 25ºC). La mezcla de reacción se diluyó con 60 mL de diclorometano
y se lavó con 15 mL de HCl acuoso 1 N. La capa acuosa se volvió a
extraer con diclorometano (2 x 20 mL). Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a
cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: acetona/hexanos; 1:9
a 6:4) para dar el producto C (9,7 mg) en forma de un sólido de
color blanco con un rendimiento de 13%. HRMS (FAB) calcd para
C_{34}H_{58}N_{5}O_{7}S [M+H] 680,4057; encontrado
680,4066.
Ejemplo preparativo
D
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
A una solución de la amina A3 en 1 mL de cloruro
de metileno seco se le añadió N-metilmorfolina
(0,037 mL, d 0,920). La solución resultante se enfrió en un baño de
hielo-agua y se añadió lentamente una solución del
isocianato 6 en tolueno (1,0 mL de una solución 0,340 M). La mezcla
se agitó durante 2 h (temp de 0 a 25ºC). La mezcla de reacción se
diluyó con 60 mL de diclorometano y se lavó con 15 mL de HCl acuoso
1 N. La capa acuosa se volvió a extraer con diclorometano (2 x 20
mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El
residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (gradiente:
acetona/hexanos; 1:9 a 6:4) para dar el producto D (23 mg) en forma
de un sólido de color blanco con un rendimiento de 32%. HRMS (FAB)
calcd para C_{31}H_{55}N_{6}O_{7}S [M+H] 655,3853;
encontrado 655,3870.
Ejemplo preparativo
E
Etapa
1
A una solución de la amina A3 en 1 mL de cloruro
de metileno seco se le añadió N-metilmorfolina
(0,037 mL, d 0,920). La solución resultante se enfrió en un baño de
hielo-agua y se añadió lentamente una solución de
isocianato 7 en tolueno (1,4 mL de una solución 0,250 M). La mezcla
se agitó durante 2 h (temp de 0 a 25ºC). La mezcla de reacción se
diluyó con 60 mL de diclorometano y se lavó con 15 mL de HCl acuoso
1 N. La capa acuosa se volvió a extraer con diclorometano (2 x 20
mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El
residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (gradiente:
acetona/hexanos; 1:9 a 6:4) para dar el producto D (11,5 mg) en
forma de un sólido de color blanco con un rendimiento de 14%. HRMS
(FAB) calcd para C_{34}H_{55}N_{6}O_{7}S_{2} [M+H]
723,3574; encontrado 723,3568.
Ejemplo preparativo
F
Etapa
1
Una solución del ácido 1 (280 mg) en 10 mL de
diclorometano seco y 10 mL de DMF seca se agitó a 0ºC y se trató
con HATU (1,4 eq, 405 mg). La sal de amina 8 (1,3 eq, 569 mg) se
añadió a diclorometano. Después, se añadió
N-metilmorfolina (4 eq, 0,33 mL, d 0,920). La mezcla
de reacción se agitó a -20ºC durante 48 h. Todas las sustancias
volátiles se eliminaron a vacío y el residuo se disolvió en 200 mL
de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua (30 mL), HCl
acuoso 1 N (30 mL), bicarbonato de sodio acuoso saturado (30 mL), y
salmuera (30 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto
F1 se utilizó sin purificación adicional.
Etapa
2
Una solución de la hidroxiamida F1 (415 mg) en
20 mL de diclorometano seco se trató con peryodinano de
Dess-Martin (3 eq, 966 mg). La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. La mezcla se trató
con una solución acuosa 1 M de tiosulfato sódico (15 mL) y
bicarbonato de sodio acuoso saturado (15 mL) y se agitó durante 15
min. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL). Las capas
orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron, y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía
sobre gel de sílice (gradiente: acetona/hexanos; 1:9 a 4:6) para
proporcionar el producto F2 en forma de un aceite incoloro.
Etapa
3
La amina protegida con N-Boc F2
(155 mg) se disolvió en 5 mL de HCl 4M en dioxano a temperatura
ambiente. La mezcla se agitó hasta que se hubo consumido toda la
sustancia de partida según se determinó mediante el análisis TLC
(acetona/hexanos; 3:7). Al cabo de 45 minutos, se eliminaron a vacío
todas las sustancias volátiles para dar el producto F3 en forma de
un sólido de color blanco que se utilizó sin purificación
adicional.
Etapa
4
Una solución del hidrocloruro de amina F3 (67
mg) en 2 mL de diclorometano seco se trató con
N-metilmorfolina (3,7 eq, 0,06 mL, d 0,920) y se
enfrió a 0ºC. El isocianato se añadió gota a gota (0,75 mL de una
solución 0,2M en tolueno) y la mezcla se agitó durante la noche
(temp de 0 a 25ºC). La mezcla de reacción se diluyó con 50 mL de
diclorometano y se lavó con 15 mL de HCl acuoso 1 M y 15 mL de una
solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica
se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (gradiente:
acetona/hexanos; 1:9 a 4:6) para dar el producto F en forma de un
sólido de color blanco. HRMS (FAB) calcd para
C_{36}H_{58}N_{5}O_{7}S [M+H] 704,4057; encontrado
704,4071.
Ejemplo preparativo
G
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del ácido 11 (60 mg) en 2 mL de
diclorometano seco y 1 mL de DMF seca se agitó a 0ºC y se trató con
HATU (1,4 eq, 60 mg). Se añadió la sal de amina 12 (1,2 eq, 30 mg)
seguido de N-metilmorfolina (4 eq, 0,05 mL, d
0,920). La mezcla de reacción se agitó durante la noche (temp de 0 a
25ºC). Todas las sustancias volátiles se eliminaron a vacío y el
residuo se disolvió en 50 mL de acetato de etilo. La capa orgánica
se lavó con agua (20 mL), HCl acuoso 1 M (10 mL), una solución
acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 mL), y salmuera (10
mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y
se concentró a presión reducida. El producto G1 se utilizó sin
purificación adicional.
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de la hidroxiamida G1 (0,112
mmoles) en 10 mL de diclorometano seco se trató con peryodinano de
Dess-Martin (2,0 eq, 95 mg). La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se trató
con una solución acuosa 1M de tiosulfato de sodio (10 mL) y se agitó
durante 5 min. También se añadió una solución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio (20 mL) y se continuó agitando durante 10 min
adicionales. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 30 mL).
Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtró, y se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: acetona/hexanos; 1:9
a 4:6) para proporcionar el producto G (63 mg; 80%) en forma de un
sólido de color blanco. HRMS (FAB) calcd para
C_{37}H_{61}N_{6}O_{7} [M+H] 701,4601; encontrado
701,4614.
Ejemplo preparativo
H
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del ácido 11 (60 mg) en 2 mL de
diclorometano seco y 1 mL de DMF seca se agitó a 0ºC y se trató con
HATU (1,4 eq, 60 mg). Se añadió la sal de amina 13 (1,2 eq, 30 mg)
seguido de N-metilmorfolina (4 eq, 0,05 mL, d
0,920). La mezcla de reacción se agitó durante la noche (temp de 0 a
25ºC). Todas las sustancias volátiles se eliminaron a vacío y el
residuo se disolvió en 50 mL de acetato de etilo. La capa orgánica
se lavó con agua (20 mL), HCl acuoso 1 M (10 mL), una solución
acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 mL), y salmuera (10
mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y
se concentró a presión reducida. El producto H1 se utilizó sin
purificación adicional.
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de la hidroxiamida H1 (0,112
mmoles) en 10 mL de diclorometano seco se trató con peryodinano de
Dess-Martin (2,0 eq, 95 mg). La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se trató
con una solución acuosa 1 M de tiosulfato de sodio (10 mL) y se
agitó durante 5 min. También se añadió una solución acuosa saturada
de bicarbonato de sodio (20 mL) y se continuó agitando durante 10
min adicionales. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 30
mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron, y se concentraron. El residuo se sometió a
cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: acetona/hexanos; 1:9
a 45:55) para proporcionar el producto H (64 mg; 82%) en forma de un
sólido de color blanco. HRMS (FAB) calcd para
C_{37}H_{61}N_{6}O_{7} [M+H] 701,4601; encontrado
701,4607.
\newpage
Ejemplo preparativo
I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del ácido 11 (60 mg) en 2 mL de
diclorometano seco y 1 mL de DMF seca se agitó a 0ºC y se trató con
HATU (1,4 eq, 60 mg). Se añadió la sal de amina 14 (1,2 eq, 32 mg)
seguido de N-metilmorfolina (4 eq, 0,05 mL, d
0,920). La mezcla de reacción se agitó durante la noche (temp de 0 a
25ºC). Todas las sustancias volátiles se eliminaron a vacío y el
residuo se disolvió en 50 mL de acetato de etilo. La capa orgánica
se lavó con agua (20 mL), HCl acuoso 1 M (10 mL), una solución
acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 mL), y salmuera (10
mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y
se concentró a presión reducida. El producto I1 se utilizó sin
purificación adicional.
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de la hidroxiamida I1 (0,112
mmoles) en 10 mL de diclorometano seco se trató con peryodinano de
Dess-Martin (2,0 eq, 95 mg). La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se trató
con una solución acuosa 1 M de tiosulfato de sodio (10 mL) y se
agitó durante 5 min. También se añadió una solución acuosa saturada
de bicarbonato de sodio (20 mL) y se continuó agitando durante 10
min adicionales. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 30
mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron, y se concentraron. El residuo se sometió a
cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: acetona/hexanos; 1:9
a 45:55) para proporcionar el producto I (64 mg; 80%) en forma de un
sólido de color blanco.
\newpage
Ejemplo preparativo
J
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del ácido 11 (60 mg) en 2 mL de
diclorometano seco y 1 mL de DMF seca se agitó a 0ºC y se trató con
HATU (1,4 eq, 60 mg). Se añadió la sal de amina 15 (1,2 eq, 31 mg)
seguido de N-metilmorfolina (4 eq, 0,05 mL, d
0,920). La mezcla de reacción se agitó durante la noche (temp de 0 a
25ºC). Todas las sustancias volátiles se eliminaron a vacío y el
residuo se disolvió en 50 mL de acetato de etilo. La capa orgánica
se lavó con agua (20 mL), HCl acuoso 1 M (10 mL), una solución
acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 mL), y salmuera (10
mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y
se concentró a presión reducida. El producto J1 se utilizó sin
purificación adicional.
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de la hidroxiamida J1 (0,112
mmoles) en 10 mL de diclorometano seco se trató con peryodinano de
Dess-Martin (2,0 eq, 95 mg). La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se trató
con una solución acuosa 1 M de tiosulfato de sodio (10 mL) y se
agitó durante 5 min. También se añadió una solución acuosa saturada
de bicarbonato de sodio (20 mL) y se continuó agitando durante 10
min adicionales. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 30
mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron, y se concentraron. El residuo se sometió a
cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: acetona/hexanos; 1:9
a 45:55) para proporcionar el producto J (57 mg; 71%) en forma de un
sólido de color blanco. HRMS (FAB) calcd para
C_{38}H_{61}N_{6}O_{7} [M+H] 713,4601; encontrado
713,4607.
La presente invención se refiere a inhibidores
de la proteasa de VHC novedosos. Esta utilidad se puede manifestar
en su capacidad para inhibir la proteasa de serina NS3/NS4a de VHC.
Un procedimiento general para tal demostración se ilustra mediante
el siguiente análisis in vitro.
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis espectrofotométrico: El análisis
espectrofotométrico en busca de la serina proteasa de VHC se puede
realizar sobre los compuestos de la invención siguiendo el
procedimiento descrito por R. Zhang et al, en Analytical
Biochemistry, 270 (1999) 268-275, cuya descripción
se incorpora en la presente memoria como referencia. El análisis
basado en la proteolisis de ésteres cromogénicos sustrato es
adecuado para la verificación continua de la actividad de la
proteasa NS3 de VHC. Los sustratos están derivados del lado P de la
secuencia de empalme NS5A-NS5B
(Ac-DTEDVVX(Nva), donde X = A o P) cuyos
grupos carboxilo C-terminales están esterificados
con uno de cuatro alcoholes cromofóricos diferentes (3- o
4-nitrofenol,
7-hidroxi-4-metil-cumarina,
o 4-fenilazofenol). Más abajo se ilustran la
síntesis, la caracterización y la aplicación de estos ésteres
espectrofotométricos sustrato novedosos al escrutinio de alto
rendimiento y a la evaluación cinética detallada de los inhibidores
de la proteasa NS3 de VHC.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales: Los reactivos químicos para el
análisis de tampones relacionados se obtienen de Sigma Chemical
Company (St. Louis, Missouri). Los reactivos para la síntesis de
péptidos fueron de Aldrich Chemicals, Novabiochem (San Diego,
California), Applied Biosystems (Foster City, California) y
Perseptive Biosystems (Framingham, Massachusetts). Los péptidos se
sintetizan manualmente o en un sintetizador ABI modelo 431A
automático (de Applied Biosystems). El espectrómero de UV/VIS
modelo LAMBDA 12 fue de Perkin Elmer (Norwalk, Connecticut) y las
placas para UV de 96 pocillos se obtuvieron de Corning (Corning, New
York). El bloque de precalentamiento puede ser de USA Scientific
(Ocala, Florida) y el aparato de vórtice para placas de 96 pocillos
es de Labline Instruments (Melrose Park, Illinois). El lector de
placas de microtitulación con monocromador Spectramax Plus se
obtiene de Molecular Devices (Sunnyvale, California).
Preparación de Enzima: La proteasa
NS3/NS4A de VHC heterodimérica recombinante (cepa 1a) se prepara
utilizando los procedimientos publicados previamente (D. L. Sali
et al, Biochemistry, 37 (1998) 3392-3401).
Las concentraciones de proteína se determinan mediante el método
del colorante Biorad utilizando patrones de proteasa de VHC
recombinante cuantificados previamente mediante análisis de
aminoácidos. Antes del comienzo del análisis, el tampón de
almacenamiento de la enzima (fosfato sódico 50 mM pH 8,0, NaCl 300
mM, glicerol al 10%, laurilmaltósido al 0,05% y DTT 10 mM) se
cambia por el tampón de análisis (MOPS 25 mM pH 6,5, NaCl 300 mM,
glicerol al 10%, laurilmaltósido al 0,05%, EDTA 5 \muM y DTT 5
\muM) utilizando una columna Biorad Bio-Spin
P-6 precar-
gada.
gada.
Síntesis de Sustrato y Purificación: La
síntesis de los sustratos se realiza según informan R. Zhang et
al, (ídem) y se inicia anclando
Fmoc-Nva-OH a resina de cloruro de
2-clorotritilo utilizando un protocolo convencional
(K. Barlos et al, Int. J. Pept. Protein Res., 37 (1991),
513-520). Los péptidos se ensamblan con
posterioridad, utilizando la química Fmoc, manualmente o en un
sintetizador de péptidos ABI modelo 431 automático. Los fragmentos
peptídicos N-acetilados y completamente protegidos
se escinden de la resina con ácido acético (HOAc) al 10% y
trifluoroetanol (TFE) al 10% en diclorometano (DCM) durante 30 min,
o con ácido trifluoroacético (TFA) 2% en DCM durante 10 min. El
producto filtrado combinado y el lavado con DCM se evapora
azeotrópicamente (o se extrae repetidamente con una solución acuosa
de Na_{2}CO_{3}) para separar el ácido utilizado en la
escisión. La fase de DCM se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se
evapora.
Los ésteres sustrato se ensamblan utilizando
procedimientos de acoplamiento de ácido-alcohol
convencionales (K. Holmber et al, Acta Chem. Scand., B33
(1979) 410-412). Los fragmentos peptídicos se
disuelven en piridina anhidra (30-60 mg/ml) a la
que se añadieron 10 equivalentes molares de cromóforo y una cantidad
catalítica (0,1 eq.) de ácido para-toluenosulfónico
(pTSA). Se añade diciclohexilcarbodiimida (DCC, 3 eq.) para iniciar
las reacciones de acoplamiento. La formación de producto se verifica
mediante HPLC y se puede encontrar que es completa después de
12-72 horas de reacción a temperatura ambiente. El
disolvente de piridina se evapora a vacío y se elimina
adicionalmente mediante evaporación azeotrópica con tolueno. El
éster peptídico se desprotegió con TFA al 95% en DCM durante dos
horas y se extrajo tres veces con éter etílico anhidro para eliminar
el exceso de cromóforo. El sustrato desprotegido se purifica
mediante HPLC de fase inversa en una columna C3 o C8 con un
gradiente de acetonitrilo de 30% a 60% (utilizando seis volúmenes de
la columna). El rendimiento global después de la purificación
mediante HPLC puede ser de aproximadamente 20-30%.
La masa molecular se puede confirmar mediante espectroscopia de
masas de ionización por electropulverización. Los sustratos se
almacenan en forma de polvo seco mediante dese-
cación.
cación.
Espectro de Sustratos y Productos: Los
espectros de los sustratos y los productos cromofóricos
correspondientes se obtienen en el tampón de análisis de pH 6,5. Se
determinan los coeficientes de extinción a la longitud de onda
óptima fuera del pico en cubetas de 1-cm (340 nm
para 3-Np y HMC, 370 nm para PAP y 400 nm para
4-Np) utilizando diluciones múltiples. La longitud
de onda óptima fuera del pico se define como la longitud de onda
que produce la diferencia fraccional máxima en la absorbancia entre
el sustrato y el producto (DO producto-DO
sustrato)/DO sustrato). Análisis de la Proteasa: los análisis
de la proteasa de VHC se realizan a 30ºC utilizando una mezcla de
reacción de 200 \mul en una placa de microtitulación de 96
pocillos. Las condiciones del tampón de análisis (MOPS 25 mM pH
6,5, NaCl 300 mM, glicerol al 10%, laurilmaltósido al 0,05%, EDTA 5
\muM y DTT 5 \muM) se optimizan para el heterodímero NS3/NS4A
(D. L. Sali et al, ídem.)). Típicamente, se colocan 150
\mul de las mezclas de tampón, sustrato e inhibidor en los
pocillos (concentración final de DMSO \leq 4% v/v) y se dejan
preincubando a 30ºC durante aproximadamente 3 minutos. Después se
utilizan 50 \mul de proteasa precalentada (12 nM, 30ºC) en tampón
de análisis para iniciar la reacción (volumen final de 200 \mul).
Las placas se controlan a lo largo del análisis (60 minutos) en
busca del cambio de absorbancia a la longitud de onda apropiada
(340 nm para 3-Np y HMC, 370 nm para PAP, y 400 nm
para 4-Np) utilizando un lector de placa de
microtitulación Spectromax Plus equipado con un monocromador (se
pueden obtener resultados aceptables con lectores de placa que
utilizan filtros de corte). La escisión proteolítica del enlace
éster entre Nva y el cromóforo se controla a la longitud de onda
apropiada frente a un blanco sin enzima como control para la
hidrólisis no enzimática. La evaluación de los parámetros cinéticos
del sustrato se realiza a lo largo de un intervalo de concentración
de sustrato de 30 veces (-6-200 \muM). Las
velocidades iniciales se determinan utilizando regresión lineal y
las constantes cinéticas se obtienen ajustando los datos a la
ecuación de Michaelis-Menten utilizando análisis de
regresión no lineal (Mac Curve Fit 1.1, K. Raner). Los números de
recambio (k_{cat}) se calculan suponiendo que la enzima es
completamente activa.
Evaluación de Inhibidores y
Inactivadores: Las constantes de inhibición (K_{i}) para los
inhibidores competitivos
Ac-D-(D-Gla)-L-l-(Cha)-C-OH
(27), Ac-DTEDVVA(Nva)-OH y
Ac-DTEDVVP(Nva)-OH se
determinan experimentalmente a concentraciones fijas de enzima y
sustrato trazando v_{o}/v_{i} frente a la concentración de
inhibidor ([I]_{o}) de acuerdo con la ecuación de
Michaelis-Menten reordenada para cinéticas de
inhibición competitiva:
v_{o}/v_{i} = 1 + [I]_{o}/(K_{i} (1 + [S]_{o}/K_{m})), donde v_{o} es la velocidad inicial no inhibida, v_{i} es la velocidad inicial en presencia de inhibidor a cualquier concentración dada de inhibidor ([I]_{o}) y [S]_{o} es la concentración de sustrato utilizada. Los datos resultantes se ajustan utilizando regresión lineal y la pendiente resultante, 1/(K_{i}(1+[S]_{o}/K_{m}), se utiliza para calcular el valor de K_{i}. Los valores de Ki* obtenido (en nanoMoles) para algunos de los compuestos de la invención se muestran más abajo en la Tabla 2.
v_{o}/v_{i} = 1 + [I]_{o}/(K_{i} (1 + [S]_{o}/K_{m})), donde v_{o} es la velocidad inicial no inhibida, v_{i} es la velocidad inicial en presencia de inhibidor a cualquier concentración dada de inhibidor ([I]_{o}) y [S]_{o} es la concentración de sustrato utilizada. Los datos resultantes se ajustan utilizando regresión lineal y la pendiente resultante, 1/(K_{i}(1+[S]_{o}/K_{m}), se utiliza para calcular el valor de K_{i}. Los valores de Ki* obtenido (en nanoMoles) para algunos de los compuestos de la invención se muestran más abajo en la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla 2A enumera compuestos de la invención
adicionales y sus actividades:
El intervalo de Ki* indicó A \leq 75 nM;
75<B \leq 250 nM; C>250 nM.
Claims (34)
1. Un compuesto, o los enantiómeros,
estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diastereómeros o racematos
de dicho compuesto, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente
aceptable de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la
estructura general mostrada en la Fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- \quad
- R^{1} es H, OR^{8}, NR^{9}R^{10}, o CHR^{9}R^{10}, donde R^{8}, R^{9} y R^{10} pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, arilo-, heteroalquilo-, heteroarilo-, cicloalquilo-, heterociclilo-,
- \quad
- arilalquilo-, y heteroarilalquilo, o alternativamente R^{9} y R^{10} en NR^{9}R^{10} se conectan entre sí de manera que NR^{9}R^{10} forma a un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, y asimismo independientemente alternativamente R^{9} y R^{10} en CHR^{9}R^{10} se conectan entre sí de manera que CHR^{9}R^{10} forma un cicloalquilo de cuatro a ocho miembros;
- \quad
- R^{2} y R^{3} pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo;
- \quad
- Y se selecciona entre los siguientes radicales:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde G es NH u O; y R^{15}, R^{16},
R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20}, R^{21}, R^{22},
R^{23}, R^{24} y R^{25} pueden ser iguales o diferentes,
seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste
en H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo,
heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo,
heteroarilo, y heteroarilalquilo, o alternativamente (i) R^{17} y
R^{18} independientemente se conectan entre sí para formar un
cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros; (ii) asimismo
R^{15} y R^{19} independientemente se conectan entre sí para
formar a un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; (iii) asimismo
R^{15} y R^{16} independientemente se conectan entre sí para
formar a un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; (iv) asimismo
R^{15} y R^{20} independientemente se conectan entre sí para
formar a un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; (v) asimismo
R^{22} y R^{23} independientemente se conectan entre sí para
formar un cicloalquilo de tres a ocho miembros o un heterociclilo de
cuatro a ocho miembros; y (vi) asimismo R^{24} y R^{25}
independientemente se conectan entre sí para formar un cicloalquilo
de tres a ocho miembros o un heterociclilo de cuatro a ocho
miembros;
donde cada uno de dichos alquilo, arilo,
heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo pueden estar insustituidos
u opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más
radicales seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi,
ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino,
arilamino, alquilsufonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilo,
arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto,
carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino,
alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo, ciano, y
nitro.
2. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{1} es NR^{9}R^{10}, y R^{9} es H, R^{10} es H, o
R^{14} donde R^{14} es H, alquilo, arilo, heteroalquilo,
heteroarilo, cicloalquilo, alquil-arilo,
alquil-heteroarilo, aril-alquilo,
alquenilo, alquinilo o heteroaril-alquilo.
\newpage
3. El compuesto de la reivindicación 2, donde
R^{14} se selecciona del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en los siguientes
radicales:
\newpage
5. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{31} es OH u O-alquilo;
y
R^{32} es H, C(O)CH_{3},
C(O)OtBu o
C(O)N(H)tBu.
6. El compuesto de la reivindicación 5, donde
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en los siguientes
radicales:
\vskip1.000000\baselineskip
7. El compuesto de la reivindicación 1, donde G
es NH.
8. El compuesto de la reivindicación 7, donde Y
se selecciona entre los siguientes radicales:
donde R^{15}, R^{16}, R^{17},
R^{18}, R^{19}, R^{20}, R^{21}, R^{22}, R^{23},
R^{24}, y R^{25} se seleccionan cada uno independientemente del
grupo que consiste en H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo,
heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo,
heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y
heteroarilalquilo, o alternativamente (i) R^{17} y R^{18}
independientemente se conectan entre sí para formar un cicloalquilo
o heterociclilo de tres a ocho miembros; (ii) asimismo R^{15} y
R^{19} independientemente se conectan entre sí para formar a un
heterociclilo de cuatro a ocho miembros; (iii) asimismo R^{15} y
R^{16} independientemente se conectan entre sí para formar a un
heterociclilo de cuatro a ocho miembros; y (iv) asimismo R^{15} y
R^{20} independientemente se conectan entre sí para formar a un
heterociclilo de cuatro a ocho
miembros;
donde cada uno de dichos alquilo, arilo,
heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo pueden estar insustituidos
u opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más
radicales seleccionados del grupo que consiste en: hidroxi, alcoxi,
ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino,
arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilo,
arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto,
carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino,
alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo, ciano, y
nitro.
9. El compuesto de la reivindicación 8, donde el
radical:
\vskip1.000000\baselineskip
se selecciona entre los
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
donde Y^{32} se selecciona del
grupo que consiste
en:
\newpage
10. El compuesto de la reivindicación 8, donde Y
se selecciona entre:
\vskip1.000000\baselineskip
11. El compuesto de la reivindicación 1, donde
el radical:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se selecciona entre las siguientes
estructuras:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
12. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{1} es NHR^{14}, donde R^{14} se selecciona del grupo que
consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en
los siguientes radicales:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en
los siguientes radicales:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
el
radical:
\vskip1.000000\baselineskip
se selecciona
entre
\vskip1.000000\baselineskip
e Y se selecciona
entre:
13. Una composición farmacéutica que comprende
como ingrediente activo al menos un compuesto de la reivindicación
1.
14. La composición farmacéutica de la
reivindicación 13 para su uso en el tratamiento de trastornos
asociados con el VHC.
15. La composición farmacéutica de la
reivindicación 14 que comprende adicionalmente al menos un portador
farmacéuticamente aceptable.
16. La composición farmacéutica de la
reivindicación 15, que contiene adicionalmente al menos un agente
antiviral.
17. La composición farmacéutica de la
reivindicación 16, que también contiene adicionalmente al menos un
interferón.
18. La composición farmacéutica de la
reivindicación 17, donde dicho al menos un agente antiviral es la
ribavirina y dicho al menos un interferón es interferón \alpha o
interferón pegilado.
19. El uso de al menos un compuesto de la
reivindicación 1 para la fabricación de una composición farmacéutica
para tratar trastornos asociados con el VHC.
20. El uso de la reivindicación 19, donde dicho
fármaco se va a administrar oral o subcutáneamente.
21. Un compuesto de la reivindicación 1 para su
uso en el tratamiento trastornos asociados con el VHC.
22. Un método para preparar una composición
farmacéutica para tratar los trastornos asociados con el VHC,
comprendiendo dicho método poner en contacto físico íntimo al menos
un compuesto de la reivindicación 1 y al menos un portador
farmacéuticamente aceptable.
23. Un compuesto que exhibe actividad inhibidora
de la proteasa de VHC, o los enantiómeros, estereoisómeros,
rotámeros, tautómeros, diastereómeros o racematos de dicho
compuesto, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable
de dicho compuesto, seleccionándose dicho compuesto entre los
compuestos de las estructuras enumeradas más abajo:
24. Una composición farmacéutica para tratar
trastornos asociados con el VHC, comprendiendo dicha composición
una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la
reivindicación 23 y un portador farmacéuticamente aceptable.
25. La composición farmacéutica de la
reivindicación 24, que contiene adicionalmente al menos un agente
antiviral.
26. La composición farmacéutica de la
reivindicación 25, que contiene también adicionalmente al menos un
interferón o un producto conjugado de
PEG-interferón alfa.
27. La composición farmacéutica de la
reivindicación 26, donde dicho al menos un agente antiviral es la
ribavirina y dicho al menos un interferón es interferón \alpha o
interferón pegilado.
28. El uso de uno o más compuestos de la
reivindicación 23 para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de un trastorno asociado al virus de la hepatitis
C.
29. El uso de uno o más compuestos de la
reivindicación 23 para la fabricación de una composición para
modular la actividad de la proteasa del virus de la hepatitis C
(VHC).
30. El uso de uno o más compuestos de la
reivindicación 23 para la fabricación de un medicamento para tratar,
prevenir, o mejorar uno o más síntomas de la hepatitis C.
31. El uso de la reivindicación 29, donde la
proteasa de VHC es la proteasa NS3/NS4a.
32. El uso de la reivindicación 31, donde el
compuesto o los compuestos inhiben la proteasa de VHC NS3/NS4a.
33. Un método in vitro para modular el
procesamiento del polipéptido del virus de la hepatitis C (VHC), que
comprende poner en contacto una composición que contiene el
polipéptido de VHC en las condiciones en las que dicho polipéptido
es procesado con uno o más compuestos de la reivindicación 23.
34. El uso de al menos un compuesto, o un
enantiómero, estereoisómero, rotámero, tautómero, diastereómero o
racemato de dicho compuesto, o una sal, solvato o éster
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, para la fabricación
de una composición farmacéutica para tratar trastornos asociados con
el VHC, seleccionándose dicho compuesto entre los siguientes:
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|---|---|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES05723594T Active ES2328589T3 (es) | 2004-02-27 | 2005-02-24 | Compuestos de la prolina 3,4(ciclopentil) fusionados como inhibidores de la proteasa serina ns3 del virus de la hepatitis c. |
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