JP4806154B2 - セリンプロテアーゼ、特にc型肝炎ウイルスns3プロテアーゼのインヒビター - Google Patents
セリンプロテアーゼ、特にc型肝炎ウイルスns3プロテアーゼのインヒビター Download PDFInfo
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Description
発明の技術分野
本発明は、プロテアーゼインヒビターとして、特にセリンプロテアーゼインヒビターとして、およびより詳細にはC型肝炎NS3プロテアーゼインヒビターとして有用である化合物に関する。従って、これらは、C型肝炎ウイルスの生活環を阻害することによって作用し、およびまた抗ウイルス薬剤として有用である。本発明はまた、これらの化合物を含有する薬学的組成物に関する。本発明の化合物および薬学的組成物は特に、HCV NS3プロテアーゼ活性を阻害することに適切であり、従ってC型肝炎ウイルスおよび増殖についてセリンプロテアーゼに依存する他のウイルスに対する治療的薬剤として有利に使用され得る。本発明はまた、C型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼおよび他のセリンプロテアーゼを含むプロテアーゼの活性を阻害するための方法に関し、本発明の化合物および関連される化合物を使用する。
【0002】
発明の背景
C型肝炎ウイルス(「HCV」)による感染は注目せずにはいられないヒト医学的問題であり、および現在非A型および非B型の大部分の症例についての原因因子として認識される。
【0003】
C型肝炎ウイルスは世界人口の3%を慢性的に感染すると考えられる[A.Albertiら、「C型肝炎の自然の歴史」、J.Hepatology、31(増刊1)、第17〜24頁(1999)]。米国単独において、感染率は1.8%あるいは390万人である[M.J.Alter、「米国におけるC型肝炎ウイルス感染」、J.Hepatology、31(増刊1)、第88〜91頁(1999)]。全患者のうちの70%を超えて、慢性的な感染を発症する。慢性的な感染は肝硬変および肝細胞ガン腫の主要な原因である[D.Lavanchy、「C型肝炎の全体的な監視および制御」、J.Viral Hepati tis、6、第35〜47頁(1999)]。
【0004】
インターフェロン-α治療およびより最近はインターフェロン-リバビリンの組み合わせ治療が、C型肝炎肝炎の処置に利用可能であるが、維持される応答速度は低い傾向があり(50%未満)、および副作用が重篤である傾向がある[M.A.Walker、「C型肝炎ウイルス:現在のアプローチおよび進歩の概観」、DTT、4、第518〜529頁(1999);およびD.Moradpourら、「C型肝炎についての現在のおよび進化する治療」、Eur.J.Gastroenterol.Hepatol.、11、第1199〜1202頁(1999)]。より効果的なおよびより良好に寛容性の治療についての明らかな必要性がある。
【0005】
HCVゲノムは、3010〜3033アミノ酸のポリタンパク質をコードする[Q.-L.Chooら、「C型肝炎ウイルスの遺伝子機構および多様性」、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、88、第2451〜2455頁(1991);N.Katoら、「非A型および非B型肝炎を伴う日本人患者からのヒトC型肝炎ウイルスゲノムの分子クローニング」、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、87、第9524〜9528頁(1990);ATakamizawaら、「ヒト保菌者から単離されたC型肝炎ウイルスゲノムの構造および機構」、J.Virol.、65、第1105〜1113頁(1991)]。HCV非構造(NS)タンパク質はウイルス複製のために必要不可欠な触媒機構を提供することが推測される。NSタンパク質はポリタンパク質のタンパク質溶解性切断によって生じる[R.Bartenschlagerら、「C型肝炎ウイルスの非構造タンパク質3はNS3/4およびNS4/5接合部での切断に必要とされるセリン型プロテイナーゼをコードする」、J.Virol.、67、第3835〜3844頁(1993);A.Grakouiら、「C型肝炎ウイルスにコードされるセリンプロテアーゼの特徴づけ:プロテアーゼ依存性ポリタンパク質切断部位の決定」、J.Virol.、67、第2832〜2843頁(1993);A.Grakouiら、C型肝炎ウイルスポリタンパク質切断産物の発現および同定、67、第1385〜1395頁(1993);L.Tomeiら、「NS3はC型肝炎ウイルスポリタンパク質のプロセシングに必要とされるセリンプロテアーゼである」、J.Virol、67、第4017〜4026頁(1993)]。
【0006】
HCV NSタンパク質3(NS3)は主要なウイルス酵素をプロセスすることを補助するセリンプロテアーゼ活性を含み、従ってウイルス複製および感染性に必要不可欠であることが考慮される。黄熱病ウイルスNS3プロテアーゼにおける変異はウイルス感染性を減少することが知られる[T.J.Chambersら、「黄熱病ウイルスからの非構造NS3タンパク質のN末端ドメインはウイルス増殖において部位特異的切断を担うセリンプロテアーゼである」、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、87、第8898〜8902頁(1990)]。NS3の最初の181アミノ酸(ウイルスポリタンパク質の第1027〜1207位)は、HCVポリタンパク質の全ての4つの下流部位をプロセスするNS3のセリンプロテアーゼドメインの含むことが示された[C.Linら、「C型肝炎ウイルスNS3セリンプロテアーゼ:トランス-切断要件およびプロセシング動力学」、J.Virol.、68、第8147〜8157頁(1994)]。
【0007】
HCV NS3セリンプロテアーゼおよびその関連される捕因子のNS4Aは、ウイルス酵素の全てがプロセスするのを補助し、従ってウイルス複製に必要不可欠であることが考慮される。このプロセシングはヒト免疫不全ウイルスのアスパルチルプロテアーゼによって行われるプロセシングに類似するようであり、これはまたウイルス酵素プロセシングに関与する。HIVプロテアーゼインヒビターは、ウイルスのタンパク質プロセシングを阻害し、ヒトにおいて強力な抗ウイルス剤であり、ウイルス生活環のこの段階を阻害することは治療的に活性な薬剤を生じることを示す。従って、これは薬物発見についての魅力的な標的である。
【0008】
いくつかの潜在的なHCVプロテアーゼインヒビターが記載されている。PCT公開公報WO00/09558(特許文献1)、WO00/09543(特許文献2)、WO99/64442(特許文献3)、WO99/07733(特許文献4)、WO99/07734(特許文献5)、WO99/50230(特許文献6)、およびWO98/17679(特許文献7)はそれぞれ、潜在的なHCV NS3プロテアーゼインヒビターを記載する。残念なことに、これらのインヒビターのいずれもがいまだ臨床治験を開始しておらず、および抗HCV剤として現在利用可能であるセリンプロテアーゼインヒビターはない。
【0009】
さらに、HCVの現在の理解は任意の他の満足のいく抗HCV剤または処置に導かない。HCV疾患について唯一確立されている治療はインターフェロン処置である。しかし、インターフェロンは顕著な副作用を有し[H.L.A.Janssenら、「慢性のウイルス性肝炎についてのαインターフェロン治療に付随する自殺」、J.Hepatol.、21、第241〜243頁(1994);Renaultら、「αインターフェロンの副作用」、Seminars in Liver Disease 9、第273〜277頁(1989)]、および症例のある画分(約25%)のみにおいて長期間の緩解を誘導する[O.Weiland、「慢性C型肝炎ウイルス感染におけるインターフェロン治療」、FEMS Microbiol.Rev.、14、第279〜288頁(1994)]。さらに、有効な抗HCVワクチンについての見通しは不確実なままである。
【0010】
従って、より効果的な抗HCV治療についての必要性がある。このようなインヒビターはプロテアーゼインヒビターとしての、特にセリンプロテアーゼインヒビターとしての、およびより詳細にはHCV NS3プロテアーゼインヒビターとしての治療的な可能性を有する。具体的には、このような化合物は抗ウイルス剤として、特に抗HCV剤として有用であり得る。
【0011】
【特許文献1】
国際公開第WO00/09558号パンフレット
【特許文献2】
国際公開第WO00/09543号パンフレット
【特許文献3】
国際公開第WO99/64442号パンフレット
【特許文献4】
国際公開第WO99/07733号パンフレット
【特許文献5】
国際公開第WO99/07734号パンフレット
【特許文献6】
国際公開第WO99/50230号パンフレット
【特許文献7】
国際公開第WO98/17679号パンフレット
【0012】
発明の要旨
本発明は、化合物、および薬学的に受容されるその誘導体を提供し、これはプロテアーゼインヒビターとして、特にセリンプロテアーゼインヒビターとして、およびより詳細にはHCV NS3プロテアーゼインヒビターとして有用である。これらの化合物は、単独で、またはα-、β-、またはγ-インターフェロンのような免疫調節剤;リババリンもしくはアマンタジンのような他の抗ウイルス剤;ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ、もしくは内部リボゾーム実体を含むHCV生活環における別の標的のインヒビター;またはそれらの組み合わせと組み合わせて使用され得る。
【0013】
本発明はまた、プロテアーゼ、特にセリンプロテアーゼ、およびより詳細にはHCV NS3プロテアーゼを阻害するための方法を提供する。
【0014】
本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的組成物、ならびにα-、β-、またはγ-インターフェロンのようなさらなる免疫調節剤;リババリンまたはアマンタジンのような他の抗ウイルス剤;ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ、もしくは内部リボゾーム実体を含むHCV生活環における別の標的のインヒビター;または内部リボゾーム実体;またはそれらの組み合わせを含有する多成分組成物を提供する。本発明はまた、本発明の化合物、ならびに他の関連の組成物を使用する、HCVの阻害のための方法を提供する。
【0015】
発明の詳細
本明細書において記載される本発明がより十分に理解され得るために、以下の詳細な記載が記載される。記載において、以下の略語が使用される:
【0016】
以下の用語が本明細書において使用される:
【0017】
そうでないと明記されない限り、用語「-SO2-」および「-S(O)2-」は本明細書において使用されるように、スルホンまたはスルホン誘導体(すなわち、両方の附属基はSに連結される)をいい、および硫酸エステルをいわない。
【0018】
用語「ハロ」あるいは「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素のラジカルをいう。好ましいハロゲンラジカルとしては。フッ素および塩素が挙げられる。
【0019】
化学式において、括弧は本明細書において、1)同じ原子または基に結合される1つよりも多い原子または基の存在;または2)鎖における分岐点(すなわち、括弧の直前の基または原子が、閉じ括弧の直後の基または原子に直接的に結合される)を示すために使用される。第1の使用の例は「N(R1)2」であり、窒素原子に結合される2つのR1基を示す。第2の使用の例は「-C(O)R1」であり、以下の構造:
【化12】
におけるように炭素原子に結合される酸素原子およびR1を示す。
【0020】
1つの実施態様に従って、本発明は式(I)の化合物:
【化13】
を提供し、ここで:
R1は(C1−C6)−直鎖もしくは分岐鎖アルキル、または(C2−C6)−直鎖もしく分岐鎖のアルケニルもしくはアルキニルであり、ここでR1における4つまでの水素原子が必要に応じておよび独立してハロゲンで置換され;ならびにここでR1における任意の末端炭素原子に結合される任意の水素原子は、必要に応じておよび独立して-SHまたは-OHで置換され;
R3は以下から選択され、
【化14】
ここで各R2は独立して−R11、-Ar、−O−R11、-O-Ar、-O-R11-Ar、-R11-C(O)-R11、−N(R11)2、-N(R11)-C(O)O-R11、-N(R11)-C(O)O-R11-Ar、-C(O)O-R11、-O-C(O)-N(R11)2、ハロ、-CN、-NO2、−R11-C(O)-R11、-R11-C(O)O-R11、-C(O)-N(R11)2、-C(O)-N(R11)-Ar、-S(O)2-R11、または-S(O)2-N(R11)2であり;
ここでR2における2個までの水素原子が必要に応じておよび独立して、−R11、-Ar、−O−R11、-O-Ar、-O-R11-Ar、-R11-C(O)-R11、-NH(R11)2、-N(R11)-C(O)O-R11、-N(R11)-C(O)O-R11-Ar、-C(O)O-R11、-O-C(O)-N(R11)2、ハロ、-CN、-NO2、-R11-C(O)-R11、-R11-C(O)O-R11、-O-C(O)-(R11)、-C(O)-N(R11)2、-C(O)-N(R11)-Ar、-N(R11)-C(O)-R11、−R11-C(O)-N(R11)2、-S(O)2-R11、または-S(O)2-N(R11)2から選択される異なる部分で置換され;
ここで各R11は独立して、水素、(C1−C6)-直鎖もしくは分岐鎖アルキル、または(C2−C6)直鎖もしくは分岐鎖のアルケニルもしくはアルキニルであり;ならびにここで当該アルキル、アルケニル、またはアルキニルにおける3個までの水素原子は必要に応じておよび独立してハロで置換され;
各Arは単環、二環式、または三環式系であり、ここで当該環系において
(a)各環は独立して部分的に不飽和化されるか、または完全に飽和され;
(b)各環はC、N、OまたはSから独立して選択される3〜7環原子を含み;
(c)Qにおける4個を超えない環原子がN、O、またはSから選択され;ならびに
(d)任意のSが必要に応じてS(O)またはS(O)2で置換され;
ここで各Arにおける3個までのハロゲン原子が必要に応じておよび独立して−R11、-Ar、−O−R11、-O-Ar、-N(R11)2、-N(R11)-Ar、-C(O)OR11、-C(O)O-Ar、-C(O)-N(R11)2、-O-C(O)-N(R11)2、-CN、-NO2、−SR11、または-S-Arから選択される部分で置換され;ならびに
ここでArにおける水素原子はArを含む第1の部分で置換され、当該第1の部分はArを含む第2の部分では置換されず、
A1は、結合、-NH-C(R4)-C(O)-、または
【化15】
で置換され;
ここでXは、結合、-O-、-NR-、−C(R)2-、-C(O)-、-C(R)2-C(R)2-、-C(R)2-C(R)2-C(R)2-、−C(R)=C(R)-、-CH(R)-O-、−C(R)-N(R)-、−C(R)2-C(O)-,-O-C(R)2-、−N(R)-C(R)2−、-O-C(O)-、−N(R)-C(O)−、-C(O)-C(R)2-、-C(O)-N(R)-、-C(O)-O-、-O-N(R)-、-N(R)-O-、-N(R)-N(R)-、または-N=N-から選択され;ここで
各Rは独立して、−R11、-Ar、−R11-Ar、-C(O)O-R11、−C(O)-N(R11)2、-O-R11、-O-Ar、ハロ、-CN、−NO2、-N(R11)2、-N(R11)-Ar、-S(O)2-R11、または-S(O)2-N(R11)2から選択され;
Zは、-R11、-Ar、または-R11-Arから選択され;
R4は、-R11、-Ar、-R11-Ar、-C(O)O-Ar、または-O-C(O)-N(R11)2から選択され、
ここでR4における3個までの炭素原子は必要に応じておよび独立して、−R11、-Ar、−O−R11、-O-Ar、-O-R11-Ar、-R11-C(O)-R11、-N(R11)2、-N(R11)-C(O)O-R11、-C(O)-N(R11)2、-N(R11)-C(O)O-R11-Ar、-C(O)O-R11、-O-C(O)-N(R11)2、ハロ、-CN、-NO2、-R11-C(O)O-R11、-S(O)2-R11、または-S(O)2-N(R11)2から選択される異なる部分で置換され;
各R5は、独立して−R11、-Ar、-C(O)O-R11、-C(O)O-Ar、−O−C(O)−N(R11)2、-O-C(O)-N(R11)-Ar、-C(O)-N(R11)2、-C(O)-N(R11)-Ar、-O-R11、ハロ、-CN、-NO2、-N(R11)2、または-S(O)2-R11から選択されるか;
またはここで-X-Zおよび1つのR5は、それらそれぞれに結合される炭素原子で結合され、O、N、またはSから独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員環を形成し;
Qは、−OR6、-N(R6)2、R11、-R11-O-R11、-R11-NH2、-Ar、A3-NH−C(R7)-、または-A3から選択され;ここで
各R6は独立して、R11、-R11-O-R11、-R11-NH2、-R11-Ar、または-Arから選択され;および
R7は、-R11または-Arから選択され;
A3は、R6、R8-C(O)-、R8-S(O)2-、R6-C(O)-NH-C(R6)-C(O)-、またはR6-NH-C(R6)-C(O)-から選択され;および
R8は、-R6、-OR6、または-N(R6)2から選択される。
【0021】
用語「環原子」は、本明細書において使用されるように、環を構築する骨格原子をいう。このような環原子は、C、N、O、またはSから選択され、および2または3個の他のこのような環原子に結合される(二環式系におけるある環原子の場合において3個)。用語「環原子」は水素を含まない。
【0022】
1つの好ましい実施態様によれば、QがA3-NH-CH(R7)-であり;およびA3がR6-C(O)-NH-CH(R6)-C(O)-、R8-C(O)−、またはR8-S(O)2-から選択される。
【0023】
より好ましいのは、QがA3-NH-CH(CH(CH3)2)-であり;A3がAr-C(O)-NH-CH(CH(CH3)2)-C(O)-、R6-O-C(O)-、R6-O−S(O)2-、またはR6-NH-C(O)-であり;およびR6が、R11-、Ar-R11-、またはAr-である場合である。さらにより好ましいのは、Qが以下:
【化16】
から選択される場合である。最も好ましくは、Qは
【化17】
である。
【0024】
別の好ましい実施態様によれば、A1が
【化18】
であり、ここでXが-O-C(O)-、または結合であり;Zが水素または結合であり;一方のR5が水素であり;および他方のR5が、−R11、-Ar、-C(O)O-R11、-C(O)O-Ar、-O-C(O)-NH(R11)、-O-C(O)-NH-Ar、-C(O)-NH(R11)、または-C(O)-NH-Arから選択されるか、またはX、Z、および他方のR5が結合されて、未置換または酸素置換されたシクロペンチル部分を形成する。さらにより好ましいのはA1が以下
【化19】
ここでR11は水素ではない、から選択される場合である。
【0025】
最も好ましくは、A1は
【化20】
である。
【0026】
本発明の別の好ましい実施態様によれば、R1は直鎖アルキル部分である。尚より好ましいのはR1がn-プロピルである場合である。
【0027】
なお別の好ましい実施態様において、R3部分において、一方のR1は水素であり、および他方のR2部分は、R11、C(O)-O-R11、Ar、または-OArから選択される。より好ましいのは第2のR2部分が、水素、メチル、C(O)OH、C(O)OCH3、C(O)OC(CH3)3、フェニル、またはフェノキシからから選択される場合である。
【0028】
本発明の最も好ましい化合物は式(II):
【化21】
を有する。式(II)のいくつかの特定の好ましい化合物は以下の表に記載される。
【0029】
【表1】
【0030】
当業者は本特許出願を通じて記載される一般式における変化についての部分の選択のある組み合わせが化学的に不安定なまたは可能性のない化合物を生成することを認識する。このような化合物は本発明の部分であることを意図されない。
【0031】
本発明は、プロテアーゼインヒビターとして、特にセリンプロテアーゼインヒビターとして、およびより詳細にはHCV NS3プロテアーゼインヒビターとして有用である化合物を提供する。従って、これらは、HCVウイルスおよび増殖についてセリンプロテアーゼに依存する他のウイルスの生活環を阻害することによって作用する。それゆえ、これらの化合物は抗ウイルス剤として有用である。
【0032】
本発明の化合物は1つ以上の不斉炭素を含み得、従ってラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、および個々のコアステレオマーとして存在し得る。このような化合物の全てのこのような異性体形態は本発明において明らかに包含される。各立体炭素は、特に同定されない限りRまたはS配座であり得る。
【0033】
本発明によって想像される置換体および改変体の組み合わせは、安定な化合物の形成を生じる組み合わせのみである。用語「安定な」は、本明細書において使用されるように、製造を許容するのに十分な安定性を保有する、および本明細書において詳述される目的のために(例えば、哺乳動物への治療的もしくは予防的な投与、またはアフィニティークロマトグラフィー適用における使用のために)有用であるように十分な期間化合物の完全性を維持する化合物をいう。典型的に、このような化合物は、湿潤または他の化学的に反応性の状態の不在下で、少なくとも1週間、40℃以下の温度にて安定である。
【0034】
本発明の化合物は、従来の技術を使用して合成され得る。有利なことに、これらの化合物は容易に入手可能な開始材料から簡便に合成される。
【0035】
本明細書において使用されるように、本発明の化合物はその薬学的に受容される誘導体またはプロドラッグを含むことが規定される。「薬学的に受容される誘導体またはプロドラッグ」は、任意の薬学的に受容される塩、エステル、エステルの塩、またはレシピエントへの投与の際に、本発明の化合物を(直接的にまたは間接的に)提供し得る本発明の化合物の他の誘導体を意味する。
【0036】
従って、本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグを提供し、これは経口吸収、クリアランス、代謝、または区画化分布のような生物学的特性を増強するために設計される誘導体である。このような誘導体は当該分野において周知である。
【0037】
当業者が実現するように、本発明の化合物は選択的な生物学的特性を増強するための適切な機能性を付加することによって改変され得る。このような改変は当該分野において公知であり、および所与の生物学的区画(例えば、血液、リンパ系、中枢神経系)への生物学的浸透を増強する、経口利用可能性を増す、注射による投与を許容するための可溶性を増強する、代謝を変化する、および排出の速度を変化する改変を包含する。
【0038】
用語「保護される」は、設計される官能基が適切な化学基(保護基)に付着される場合をいう。適切なアミノ保護基および保護基の例は、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第2版、John Wiley およびSons(1991);L.FieserおよびM.Fieser、Fiser and Fiser‘s Reagent for Orgenic Synthesis、John Wiley and Sons(1994)、L.Paquette編 Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons(1995)において記載され、および本発明において使用されるいくつかの特定の化合物の場合において例示される。
【0039】
特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、本発明の化合物の生物利用能を、このような化合物が哺乳動物に投与される場合に増強する(例えば、経口的に投与される化合物がより容易に血液に吸収されることを可能にすることによって)、より好ましいクリアランス速度もしくは代謝プロフィールを有する、または生物学的区画(例えば、脳またはリンパ系)への親種の化合物の送達を、親種に比較して増強する誘導体およびプロドラッグである。好ましいプロドラッグとしては、水溶性または活性な輸送をを増強するが、腸膜が式(I)の構造に付着される誘導体が挙げられる。
【0040】
本発明の化合物の薬学的に受容される塩としては、薬学的に受容される無機および有機酸および塩基に由来する塩が挙げられる。適切な酸塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、亜硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、ペル硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸、およびウンデカン酸塩が挙げられる。オキサル酸のような他の酸は、それ自身薬学的に受容されないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容される酸付加塩を得るにおける中間体として有用な塩の調製において用いられ得る。
【0041】
適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属(例えば、ナトリウムおよびカリウム)、アルカリ土類金属(例えば、カルシウムおよびマグネシウム)、有機塩基を有する塩(例えばジシクロヘキシルアミン塩、N-メチル-D-グルカミン)、アルギニンおよびリジンのようなアミノ酸を有する塩、アンモニウム、ならびにN-(C1〜4アルキル)4+塩が挙げられる。
【0042】
本発明はまた、低級アルキルハライド(例えば、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル;ジアルキル硫酸(例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸)、長鎖ハライド(例えば、塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル)、アラルキルハライド(例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル)などのような薬剤での、本明細書において開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。水もしくは油可溶性の、または分散可能な産物は、このような四級化によって得られ得る。
【0043】
一般に、式(I)の化合物は実施例において説明される方法を介して得られる。当業者によって理解されように、しかしながら本明細書中運記載される合成スキームのセットは本出願において記載および請求される化合物が合成され得る全ての手段の包括的な列挙を含むことを意図されない。さらなる方法は当業者に明白である。さらに、上記の種々の合成工程は、所望の化合物を与えるために代替の順序または順番において行われ得る。
【0044】
理論によって束縛されないが、本発明者らは、本発明の化合物は、HCV NS3プロテアーゼおよび他のセリンプロテアーゼの活性部位と共有結合的にまたは非共有結合的にのいずれかで相互作用し、このような酵素が天然のまたは合成の基質を節ファンする能力を阻害すると考える。非共有結合性の相互作用は、それらが阻害の比較的より大きな特異性を与え、および他の所望されない標的、例えばシステインプロテアーゼを阻害しないという点において有利である。それゆえ、これらの化合物は哺乳動物に投与される場合、広範なプロテアーゼと相互作用し得および所望されない毒性の影響を引き起こし得る共有結合性のプロテアーゼインヒビターよりも優れた治療指数を有する。対照的に、共有結合性の相互作用は、それらがより優れた阻害特性を与え、より低い容量が投与され得ることを許容し、従って特異性問題の任意の欠如を軽減する点において有利である。
【0045】
本発明の化合物は、標的酵素としてHCV NS3プロテアーゼを(好ましくはHCV NS4Aの添加を伴って)使用して阻害活性についてアッセイされ得る。これらのアッセイは、WO 98/17679(第103〜105頁)において詳細に記載され、その開示は本明細書中に参考として援用される。
【0046】
本発明の新規な化合物はプロテアーゼ、特にセリンプロテアーゼの優れたインヒビター、およびより詳細にはHCV NS3プロテアーゼインヒビターである。従って、これらの化合物は、プロテアーゼ、特にセリンプロテアーゼ、およびより詳細にはHCV NS3プロテアーゼを標的化し得、そして阻害し得る。従って、これらの化合物は、HCVを含むウイルスの生活環を妨害し、従って抗ウイルス剤として有用である。阻害は、実施例3の方法のような種々の方法によって測定され得る。
【0047】
用語「抗ウイルス剤」は、ウイルス阻害活性を保有する化合物または薬物をいう。このような薬剤としては、逆転写酵素インヒビター(ヌクレオチドおよび非ヌクレオチド類似体を含む)、ならびにプロテアーゼインヒビターを包含する。好ましいプロテアーゼインヒビターはHCVプロテアーゼインヒビターである。
【0048】
本明細書において使用されるように用語「処置する」は、患者における特定の異常の徴候の軽減、または特定の異常と関連される確認可能な測定の改善をいう。本明細書において使用されるように、用語「患者」はヒトを含む哺乳動物をいう。
【0049】
従って、別の実施態様によれば本発明は、式(1)の化合物または薬学的に受容されるその塩;α-、β-、もしくはγ-インターフェロンのような免疫調節剤;リババリンもしくはアマンタジンのような他の抗ウイルス剤;HCVプロテアーゼの他のインヒビター;ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、もしくはメタロプロテアーゼインヒビターのようなHCV生活環における他の標識のインヒビター;またはそれらの組み合わせから選択されるさらなる薬剤;ならびに薬学的に受容されるキャリア、アジュバント、媒体を含有する薬学的組成物を提供する。
【0050】
用語「薬学的に受容されるキャリアまたはアジュバント」は、本発明の化合物とともに患者に投与され得、ならびにその薬理学的活性を破壊せず、および化合物の治療的な量を送達するのに十分な用量において投与される場合に非毒性であるキャリアまたはアジュバントをいう。
【0051】
本発明の薬学的組成物において使用され得る薬学的に受容されるキャリア、アジュバント、および媒体としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、dα-トコフェロール、ポリエチレングリコール1000コハク酸、またはTPGSのような自己乳化薬物送達系(SEDDS)、Tweenもしくは他の類似のポリマー送達マトリクスのような薬学的な投薬形態において使用される界面活性剤、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、ゼラチン、リン酸のような緩衝液物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和された植物脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、塩類、またはプロタミン硫酸のような電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸、ポリ酢酸ポリグリコール酸、クエン酸、HPCおよびHPMCのようなセルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、羊毛脂が挙げられるがこれらに制限されない。α-、β-、およびγ-シクロデキストリンのようなシクロデキストリン、または2-および3-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンのような化学的に修飾された誘導体、または他の可溶化された誘導体はまた、式(I)の化合物の送達を増強するために有利に使用され得る。
【0052】
本発明の薬学的組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧によって、局所的に、直腸に、経鼻的に、頬側に、経膣的に、または移植された貯蔵所を介して投与され得る。本発明者らは経口投与または注射による投与を好む。本発明の薬学的組成物は任意の従来の非毒性の薬学的に受容されるキャリア、アジュバント、媒体を含み得る。いくつかの場合において、処方物のpHは、処方された化合物またはその送達形態の安定性を増強するために薬学的に受容される酸、塩基、または緩衝液で調節され得る。本明細書において使用されるように用語非経口は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、髄膜内、胸骨内、包膜内、病変内、および頭蓋内の注射または注入技術を包含する。
【0053】
薬学的組成物は、滅菌の注射可能な調製物の形態に、例えば、滅菌の注射可能な水性または油性の懸濁液として存在し得る。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤(例えば、Tween80)および懸濁剤を使用して当該分野において公知の技術に従って処方され得る。滅菌の注射可能な調製物はまた、滅菌の注射可能な溶液、または1,3-ブタンジオール中の溶液のような非毒性の非経口的に受容される希釈剤もしくは溶媒中の懸濁液であり得る。用いられ得る特に受容可能な媒体および溶媒は、マンニトール、水、リンゲル溶液、および等張性の塩化ナトリウム溶液である。さらに、セリン、固定油は、溶媒または懸濁化媒体として慣習的に用いられる。この目的のために、任意の温和な固定油が用いられ得、合成のモノまたはジグリセリドを含む。オレイン酸のような脂肪酸、およびそのグリセリド誘導体は、オリーブ油またはヒマシ油のような天然の薬学的に受容される油として、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンにおいて、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、Pharmacopeia Helvetica(Ph. Helv.)において記載されるような長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、またはカルボキシメチルセルロールもしくは乳濁液および/もしくは懸濁液のような薬学的に受容される投薬形態の処方において一般に使用される類似の分散剤を含み得る。TweenもしくはSpanのような他の一般的に使用される界面活性剤、および/または薬学的に受容される固体、液体、もしくは他の投薬形態の製造において一般的に使用される他の類似の乳化剤もしくは生物利用能増強剤はまた、処方の目的のために使用される。
【0054】
本発明の薬学的組成物は、任意の蛍光的に受容される投薬形態において経口的に投与され得、カプセル、錠剤、ならびに水性の懸濁液および溶液を包含するがこれらに制限されない。経口使用のための錠剤の場合において、一般的に使用されるキャリアとしては、ラクトース、コーンスターチ、リン酸二カルシウム、および微結晶性のセルロース(Avicel)が挙げられる。ステアリン酸マグネシウムおよびタルクのような潤滑剤はまた典型的に添加される。カプセル形態における経口投与について、有用な希釈剤としては、ラクトース、乾燥コーンスターチ、およびTPGS、ならびに錠剤において使用される他の希釈剤が挙げられる。軟性のゼラチンカプセル形態における経口投与(本発明の化合物の懸濁液または溶液のいずれかで充填される)について、有用な希釈剤としては、PEG400、TPGS、プロピレングリコール、Labrasol、Gelucire、Transcutol、PVP、および酢酸カリウムが挙げられる。水性懸濁液が経口的に投与される場合、有効成分は乳化剤および懸濁剤(例えば、ナトリウムCMC、メチルセルロース、ペクチン、およびゼラチン)と組み合わされる。所望される場合、ある甘味剤および/または香味剤および/または着色剤が添加され得る。
【0055】
本発明の薬学的組成物はまた、直腸投与のために座薬の形態において投与され得る。これらの組成物は本発明の化合物と、室温で固体であるが直腸温度で液体であり、それゆえ活性な成分を放出するために直腸において融解される適切な非刺激性の賦形剤とを混合することによって調製され得る。このような材料としては、ココアバター、蜜蝋、ゼラチン、グリセリン、およびポリエチレングリコールが挙げられるがこれらに制限されない。
【0056】
本発明の薬学的組成物の局所投与は特に、所望される処置が局所適用によって容易に接近可能である領域および器官を包含する場合に有用である。皮膚への局所的な適用について、薬学的組成物は、キャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含有する軟膏を用いて処方されるべきである。本発明の化合物の局所的な投与のためのキャリアとしては、鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、ステアリン酸、セチルステアレート、セチルアルコール、ラノリン、水酸化マグネシウム、カオリン、および水が挙げられるがこれらに制限されない。あるいは、薬学的組成物は、キャリア中に懸濁または溶解された活性な化合物を含有する適切なローションまたはクリームで処方され得る。適切なキャリアとしては、鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート60、セチルエステル、ワックス、セチルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられるがこれらに制限されない。本発明の薬学的組成物はまた、直腸座薬処方物によってまたは適切な浣腸処方物において下位の腸管に局所的に適用され得る。局所的な経皮パッチはまた本発明において包含される。
【0057】
眼の使用のために、薬学的組成物は、等張性の、pH調節された滅菌生理食塩水中の微小化懸濁液として、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウムのような保存剤を含有するかまたは含有しないかのいずれかの、等張性の、pH調節された滅菌生理食塩水中の溶液として処方され得る。あるいは、眼の使用のために、薬学的組成物はワセリンのような軟膏中に処方され得る。
【0058】
本発明の薬学的組成物は、鼻エアゾールまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は、薬学的処方物の当該分野において周知の技術に従って調製され、およびベンジルアルコール、または他の適切な保存剤、生物利用能を増強するための吸収促進剤、過フッ化炭化水素、および/または当該分野において公知の他の溶解剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
【0059】
最も好ましいのは経口的に投与され得る薬学的組成物である。
【0060】
1日当たり約0.01と約100mg/kg体重との間の、好ましくは1日当たり約0.5と約75mg/kg体重との間の本明細書において記載されるプロテアーゼインヒビター化合物が、抗ウイルス、特に抗HCV媒介性疾患の予防および処置のための単独療法において有用である。典型的に、本発明の薬学的組成物は、1日当たり約1〜約5回、または連続的な注入として投与される。このような投与は、慢性または急性の治療として使用され得る。単回投薬形態を生成するためにキャリア材料と組み合わされ得る有効成分の量は、処置される宿主および投与の特定の態様に依存して変化する。典型的な調製物は約5%から約95%の活性な化合物(w/w)を含む。好ましくは、このような調製物は約20%〜約80%の活性な化合物を含む。
【0061】
本発明の組成物が式(I)の化合物と、1つ以上のさらなる治療もしくは予防剤との組み合わせを含む場合、化合物およびさらなる薬剤の両方は、単独療法レジメにおいて通常投与される投薬量の約10〜100%の間、およびより好ましくは約10〜80%の間の投薬レベルで存在するべきである。
【0062】
別の代替の実施態様によれば、本発明の薬学的組成物はさらに、式(I)のインヒビター以外のHCVプロテアーゼの他のインヒビターを含む。
【0063】
患者の状態の改善の際に、必要であれば、本発明の化合物、組成物、または組み合わせの維持用量が投与される。続いて、投薬量もしくは投与の頻度、またはその両方が、症状の関数として、症状が所望されるレベルに軽減された場合に改善された状態が獲得されるレベルに減少され得、処置は終わるべきである。しかし、疾患徴候の任意の再発の際に、患者は長期間基準での間欠的な処置を必要とし得る。
【0064】
当業者が理解するように、上記の用量よりも低いまたは高い用量が必要とされ得る。任意の特定の患者についての特定の投薬および処置レジメは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食餌、投与の回数、排出の回数、薬物の組み合わせ、感染の重篤度および原因、感染に対する患者の素質、および処置する医師の判断を含む多様な因子に依存する。
【0065】
本発明の別の実施態様に従って、式(I)の化合物を投与することによって哺乳動物においてセリンプロテアーゼ活性を阻害する方法を提供する。好ましくは、セリンプロテアーゼはHCV NS3である。
【0066】
代替の実施態様において、本発明は、哺乳動物においてセリンプロテアーゼ活性、好ましくはHCV NS3プロテアーゼ活性を減少する方法を提供し、当該動物に任意の薬学的な組成物および上記の組み合わせを投与する工程を包含する。薬学的組成物が、有効成分として本発明の化合物のみを含む場合、このような方法は当該動物に免疫調節剤、抗ウイルス剤、HCVプロテアーゼインヒビター、またはHCV生活環における他の標的のインヒビターから選択される薬剤を、別々の投薬形態において投与する工程をさらに包含し得る。このようなさらなる薬剤は、HCVインヒビター組成物の投与の前に、同時に、または投与の後に、哺乳動物に投与され得る。
【0067】
代替の好ましい実施態様において、上記の方法、組成物および組み合わせは哺乳動物においてウイルス複製を阻害するために有用である。このような方法は、例えば、HCVのようなウイルス疾患を処置または防止するにおいて有用である。
【0068】
本明細書中に記載される化合物はまた、実験室試薬として使用され得る。本発明の化合物はまた、材料のウイルス混入、好ましくはCV混入を排除または減少するまめに使用され得、それゆえこのような材料と接触される実験室もしくは医薬職員、または患者のウイルス感染の危険性を減少する。これらの材料としては、血液、組織などのような生物資材;手術用装置および手術用衣服;実験装置および実験衣服;ならびに血液回収機器および材料を包含するがこれらに制限されない。
【0069】
本発明の別の実施態様がより十分に理解されるために、以下の実施例が記載される。これらの実施例は、説明の目的のためのみであり、および本発明の範囲を制限するとしていかようにも解釈されない。
【0070】
一般的な材料および方法
化合物1〜7は、適切な改変を伴って、以下に記載される、合成スキーム1を使用して調製された。
【0071】
本発明のペプチジルおよびペプチド模倣化合物の合成における使用のための多くのアミノ酸は、例えば、Sigma Chemical CompanyまたはBachem Feinchemikalien AG(Switzerland)から購入した。市販されないアミノ酸は、公知の合成経路によって作製され得る(「非天然のおよび実際に存在するアミノ酸の動力学的解明:アシラーゼIによって触媒されるN-アシルアミノ酸のエナンチオ選択的な加水分解」、Chenault、H.K.ら、J.Am.Chem.Soc. 111、6354−6364(1989)およびそこに引用される参考文献;「Strecker反応によるβ-γ-不飽和アミノ酸の合成」、Greenlee、W.J.、J.Org.Chem. 49、2632−2634(1984);「βアミノ酸に対する最近の立体選択的な合成アプローチ」、Cole、D.Tetraherdron 50:9517(1994);環状アルファイミノ酸の化学)、Mauger、A.B.;アミノ酸、ペプチド、およびタンパク質の化学および生化学」の第4巻、Weinstein、B.編、Marchel Dekker(1977);「置換ピペリジンの合成および反応における最近の進歩」、Org.Prep. Procedure Int.24、585−621(1992)、これらの全ては本明細書中に参考として援用される)。
【0072】
式(I)のある化合物は、ペプチドおよび有機化学合成の当該分野において周知である手順によってアミノ酸から合成され得る。このような合成の例はBodanszkyおよびBodanszky、「ペプチド合成の実施」、springer-Verlag、Berlin、Germany(1984)、「ペプチド」、GrossおよびMeinhofer編;Academic Press、1979、第I〜III環、およびStrewart、J.M.およびYoung、J.D.、「固相ペプチド合成、第2版」、Pierce Chemical Company、Rockford、IL(1984);および「Recent Advances in the Generation of Molecular Diversity」、Moos、W.H.、Green、G.D.およびPavia.M.R.「Annual Reports in Medical Chemistry 第28巻」、第315〜324頁;Bristol、J.A.編;Academic Press、San Diego、CA(1993)において概して記載され、これらの全ては本明細書中に参考として援用される。
【0073】
典型的に、ペプチドの液相合成のために、結合されるアミノ酸のα−アミンはBoc.Cbz、Fmoc、またはAllocのようなウレタンによって保護されるが、遊離のカルボキシルは、DCC、EDC、またはDICのようなカルボジイミドとの反応によって、必要に応じてHOBT、HOAt、HOSt、またはDMAPのような触媒の存在下で活性化される。活性化エステル、酸ハライド、酵素活性化アミノ酸、および無水物(BOP、Py-BOP、N-カルボキシ無水物、対称性無水物、混合性炭酸無水物、炭酸-ホスフィンおよび炭酸-リン酸無水物のようなホスホニウム試薬を含む)の中間体を介して進行する他の方法はまた、適切である。ペプチドが形成された後、保護基は、パラジウム、プラチナ、またはロジウム触媒の存在下での水素付加、液体アンモニア、塩酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、ギ酸、トリフルオロメタンスルホン酸、またはトリフルオロ酢酸、二級アミン、フッ化イオン、臭化物およびヨウ化物を含むトリメチルシリルハライド、またはアルカリ中のナトリウムとの反応によるような、上述で列挙された参考文献において記載される方法によって除去され得る。上記のような技術を使用する合成プロセスの自動化は、特にAdvanced Chemtech 357 FBS および496MOS;Tecan Combitec、およびApplied Biosystems 433Aを含むがこれらに制限されない市販の装置の使用によって達成され得る。これらの方法およびそれらの等価物の特定の適用は、標的化合物に依存して、当業者に明らかである。化学的なプロセスおよび装置の選択の改変は、当業者の範囲内である。
【0074】
以下に記載されるスキームはある基についての特定の立体化学を示すが、合成機構は反対の立体化学を有するそれらのある基の使用を許容するように改変され得ることが当業者に明白である。それゆえ、これらのスキームの立体化学の表示は、示される合成を任意の中間体または最終産物の任意の特定の立体化学に制限することを意図されない。
【0075】
【実施例】
実施例1
化合物1の合成
【化22】
【0076】
工程A.324の合成。THF(250mL)中のBOC-アミノ酸323(25g)の溶液に、固体カルボニルジイミダゾール(CDI)(22.4g)を分けて添加した。0.5時間後、DMA/DIEA(30mL)中のN−メチル−N−メトキシアミンハイドロクロライドの混合物を添加し、そして得られる混合物を室温で一晩攪拌した。反応を、水(250mL)およびEt2O/EtOAc(1:1、500mL)の添加によって洗浄し、次いで1回逆抽出した。有機部分を0.5N HCl、続いて鹹水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。次いで混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して324を黄色油として得た(20g)。
【0077】
工程B.325の合成。乾燥THF中の水素化リチウムアルミニウム(LAH)の懸濁液に、100分間にわたってTHF(350mL)中の324(22.6g)の溶液を添加した。この得られる溶液を1.5時間攪拌した。反応を、EtOAc(200mL)、続いて飽和ビタルト酸ナトリウム(100mL)の添加によってクエンチした。次いで室温に加温しながら混合物を20分間攪拌した。層を分離し、そして水層をEtOAcでクエンチした(2回)。次いで有機層を減圧下で濃縮してTHFを除去し、そして得られる油をEtOAC中に再溶解した。0.5NHCl水溶液および鹹水(3回)での洗浄後、溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過、続いて減圧下で濃縮して、黄色油として325を得た(17.1g)。
【0078】
工程C.326の合成。0℃にて水(400mL)中の亜硫酸ナトリウム(10.55g)の溶液を1,4-ジオキサン(100mL)中の325(17.1g)の溶液に添加した。次いで溶液を氷浴から取り出し、5分間攪拌した。溶液を氷浴中に戻して置き、そして水(40mL)中のシアン化ナトリウム(4.92g)の溶液を添加した。次いで得られる混合物を氷浴から取り出し、そして加温して外界温度にした。攪拌を一晩継続した。次いで反応をEtOAcで抽出した。EtOAc抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して326を粘性の黄色油として得た(19.6g)。
【0079】
工程D.濃縮塩酸(140mL)中の326(19.6g)の混合物を6時間還流した。80℃での減圧下の濃縮後、生成物を水中に再溶解した。水溶液を凍結し、そして凍結乾燥して茶色の棒状固体として1を得た(15.5g)。
【0080】
工程E.328の合成。水(100mL)中の327(5.8g)の溶液に、炭酸カリウム、続いて1,4-ジオキサンを添加した。FMOC-OSUを1分配で反応に添加した。反応を外界温度で一晩攪拌した。ジエチルエーテルを添加し、そして不溶性の物質を濾過した。2層の濾液を分離し、そして水相を字エチルエーテルで洗浄し(2回)、そして6N HClでpHに酸性化した。溶液をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、オフホワイトの無定形の泡を得た。泡を0℃にてメタノール(44mL)中に溶解した。塩化チオニル(9.9g)を滴下して添加し、反応を室温に加温し、そして一晩攪拌した。得られる白色固体を回収し、そして濾液を濃縮して沈殿物の第2の析出を得た。沈殿物を回収し、そして合わせた固体をジエチルエーテルで洗浄し、そして高減圧下で乾燥した。得られる固体をシリカゲルに対してクロマトグラフして(ジクロロメタン中の0〜8%のメタノールで溶出する)、黄褐色油として328を得た(6.84g)。
【0081】
工程F.329の合成。328(4.24g)、THP樹脂(5.47g)、よびPPTS(3.37d)の混合物を、80℃にて一晩、油浴中でスピンした。樹脂を濾過して除去し、ジメチルホルムアミド(3回)、ジクロロメタン(3回)、メタノール/ジクロロメタン(3回)で洗浄し、そして乾燥して樹脂329を得た。
【0082】
工程G.330の合成。樹脂329を、NMP中のDIEAを塩基として伴う、FMOCで保護されたアミノ酸の標準的なHBTU/HoBtカップリング、および、NMP中のピペリジンを使用するFMOC脱保護を利用して、ABI自動化合成器において生成した。次いでメチルエステルを樹脂(300mg)をKTOMS(200mg)/THF(3mL)で2時間処理することによって加水分解し、濾過し、NMP(2回)、メタノール(3回)、およびジクロロメタン(3回)で洗浄した。樹脂を乾燥した後(200mg)、DMA(2mL)中のPyBrop(300mg)、アジリジンカルボン酸、メチルエステル(2.1g)、およびDIEA(0.5mL)を含有する溶液中で攪拌した。反応を一晩ボルテックス処理し、そして樹脂を回収し、そして乾燥した。1時間、95%水性トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン/エタノール、2:1:1での樹脂の処理、その後の濾過、および濃縮により、331を得た。
【0083】
工程I.化合物1の合成。アセトニトリル(2mL)中の331の溶液(20mg)をジクロロメタン(2mL)中のDMP(138mg)およびt-ブタノール(81g)の溶液で処理し、そして一晩攪拌した。反応をアセトニトリル/水の1:1混合液(3mL)、続いて水(2mL)で処理した。得られる混合物を濾過し、そして濾液の上層を窒素の流動を伴ってエバポレーションした。調製用HPLCにより、無色の固体として1を得た(5mg)。
【0084】
本発明の他の化合物は適切な改変を伴って類似の技術を使用して合成され得る。このような改変は当業者に容易に明らかである。
【0085】
実施例2
HCV NS3セリンプロテアーゼの阻害
式(I)の化合物がNS3セリンプロテアーゼを阻害し得る限り、それらはHCVを含むウイルス疾患の処置について明白な臨床的利用可能性がある。本発明の化合物を、以下の分光光度アッセイにおいてそれらがHCVを阻害する能力について試験した。
【0086】
分光光度アッセイを、動力学的能力を備えたSpectraMax250読み取り器(Molecular Devices、Sunnyvale、CA)を使用して、30℃にて96ウェルマイクロタイタープレート中で行った。EDVVAbuC-p-ニトロアニリド(5A-pNA)基質の切断を30℃にてHPLCアッセイについて使用した同じ緩衝液中でNS4Aを伴ってまたは伴わないで行い、そしてpNA放出を405nmにてモニターした。p-ニトロアニリンの吸光係数は5.5以上の値にてpHと独立する[H.Tuppyら、Hoppe - Seyler’s Z.Physiol.Chem.、329、第278〜288頁(1962);未発表の見解]。DMSOのパーセントはこれらのアッセイにおいて4%を超えなかった。
【0087】
Vmax、Km、およびVmax/KmのpH依存性の測定を、50mM MES、25nM Tris、25nM エタノールアミン、および0.1M NaCl[J.F.Morrisonら、Biochemistry、27、第5499〜5506頁(1988)]を含有する一連の一定イオン強度緩衝液を使用して行った。log Vデータについての変曲点を、式
【数1】
logV=log[Vmax/(1+H/Ka)]
[M,Dixsonら、Enzymes;Academic Press:New York;第巻、第138〜164頁(1979)]に対するデータの非線形最小二乗法一致によって算定した。log(V/K)データについての変曲点を式
【数2】
logV=log[Vmax/(1+H/Ka+Kb/H)
[M,Dixsonら、Enzymes;Academic Press:New York;第巻、第138〜164頁(1979)]に対するデータの非線形最小二乗法一致によって算定した。プログラムKneTic(Biokin Ltd)を両方の場合において使用した。
【0088】
2基質反応を指図する迅速平衡状態な動力学定数を、本明細書において記載されるように式1に対する非線形最小二乗法一致[J.F.Morrison、B iochim.Biophys.Acta.、185、第269〜286頁(1969)]によって速度対[4A]、[EDVV Abuc-pNA]データから決定した。ペプチジルインヒビターについてのKiiおよびKis値を反応対[インヒビター]、[基質]データから決定し、そして混合性の阻害についての等式に一致させた:
【数3】
速度=Vmax[S]/{Km(1+[I]/Kis)+[S](1+[I]/Kii)}
市販のプログラムKinetAsyst(StateCollege、PA)を両方の手順について使用した。Ki値を、密接結合競合阻害について、Morrisonの式[J.F.Morrison、Biochim.Biophys.Acta.、185、第269〜286頁(1969)]に対するデータの非線形最小二乗法一致により、速度対[インヒビター]プロットから算定した。KineTicプログラム(Biokin Ltd)をこの手順について使用した。
【0089】
結果は表2において示される。Ki値はμMにおいて表される。カテゴリー「A」は1μM未満の阻害を示し;カテゴリー「B」は1〜100μM阻害を示し;カテゴリー「C」は100μMよりも大きいを示す。表示「ND」は化合物が試験されなかったことを示す。
【0090】
【表2】
【0091】
本発明者らは、本明細書においてこれまで本発明の多くの実施態様を示したが、本発明者の基本的な構成が本発明の方法を利用する他の実施態様を提供するために改変され得ることは明白である。それゆえ、本発明の範囲は、例示のためにこれまで本明細書において示された特定の実施態様ではなく、本明細書に添付される請求の範囲によって規定されるべきことが理解される。
Claims (22)
- 式(I)の化合物であって;
R3は以下から選択され、
ここでR2における2個までの水素原子が独立して以下から選択される異なる部分で置換され、−R11、−Ar(環系)、−O−R11、−O−Ar(環系)、−O−R11−Ar(環系)、−R11−C(O)−R11、−NH(R11)2、−N(R11)−C(O)O−R11、−N(R11)−C(O)O−R11−Ar(環系)、−C(O)O−R11、−O−C(O)−N(R11)2、ハロゲン、−CN、−NO2、−R11−C(O)−R11、−R11−C(O)O−R11、−O−C(O)−R11、−C(O)−N(R11)2、−C(O)−N(R11)−Ar(環系)、−N(R11)−C(O)−R11、−R11−C(O)−N(R11)2、−S(O)2−R11、または−S(O)2−N(R11)2;
ここで各R11は独立して、水素、(C1−C6)−直鎖もしくは分岐鎖アルキル、または(C2−C6)直鎖もしくは分岐鎖のアルケニルもしくはアルキニルであり;ならびにここで該アルキル、アルケニル、またはアルキニルにおける3個までの水素原子は独立してハロゲンで置換され;
各Ar(環系)は単環、二環式、または三環式系であり、ここで該環系において
(a)各環は独立して部分的に不飽和化されるか、または完全に飽和され;
(b)各環はC、N、OまたはSから独立して選択される3〜7環原子を含み;
(c)Qにおける4個を超えない環原子がN、O、またはSから選択され;ならびに
(d)SがS(O)またはS(O)2で置換され;
ここで各Ar(環系)における3個までのハロゲン原子が独立して以下から選択される部分で置換され、−R11、−Ar(環系)、−O−R11、−O−Ar(環系)、−N(R11)2、−N(R11)−Ar(環系)、−C(O)OR11、−C(O)O−Ar(環系)、−C(O)−N(R11)2、−O−C(O)−N(R11)2、−CN、−NO2、−SR11、または−S−Ar(環系);ならびに
ここでAr(環系)における水素原子はAr(環系)を含む第1の部分で置換され、該第1の部分と異なるAr(環系)を含む第2の部分では置換されず、
A1は、結合、−NH−C(R4)−C(O)−、または
ここでXは、結合、−O−、−NR−、−C(R)2−、−C(O)−、−C(R)2−C(R)2−、−C(R)2−C(R)2−C(R)2−、−C(R)=C(R)−、−CH(R)−O−、−C(R)−N(R)−、−C(R)2−C(O)−,−O−C(R)2−、−N(R)−C(R)2−、−O−C(O)−、−N(R)−C(O)−、−C(O)−C(R)2−、−C(O)−N(R)−、−C(O)−O−、−O−N(R)−、−N(R)−O−、−N(R)−N(R)−、または−N=N−から選択され;ここで
各Rは独立して、−R11、−Ar(環系)、−R11−Ar(環系)、−C(O)O−R11、−C(O)−N(R11)2、−O−R11、−O−Ar(環系)、ハロゲン、−CN、−NO2、−N(R11)2、−N(R11)−Ar(環系)、−S(O)2−R11、または−S(O)2−N(R11)2から選択され;
Zは、−R11、−Ar(環系)、または−R11−Ar(環系)から選択され;
R4は、−R11、−Ar(環系)、−R11−Ar(環系)、−C(O)O−Ar(環系)、または−O−C(O)−N(R11)2から選択され、
ここでR4における3個までの炭素原子は独立して、−R11、−Ar(環系)、−O−R11、−O−Ar(環系)、−O−R11−Ar(環系)、−R11−C(O)−R11、−N(R11)2、−N(R11)−C(O)O−R11、−C(O)−N(R11)2、−N(R11)−C(O)O−R11−Ar(環系)、−C(O)O−R11、−O−C(O)−N(R11)2、ハロゲン、−CN、−NO2、−R11−C(O)O−R11、−S(O)2−R11、または−S(O)2−N(R11)2から選択される異なる部分で置換され;
各R5は、独立して−R11、−Ar(環系)、−C(O)O−R11、−C(O)O−Ar(環系)、−O−C(O)−N(R11)2、−O−C(O)−N(R11)−Ar(環系)、−C(O)−N(R11)2、−C(O)−N(R11)−Ar(環系)、−O−R11、ハロゲン、−CN、−NO2、−N(R11)2、または−S(O)2−R11から選択されるか;または
ここで−X−Zおよび1つのR5は、それらそれぞれに結合される炭素原子で結合され、O、N、またはSから独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員環を形成し;
Qは、−OR6、−N(R6)2、R11、−R11−O−R11、−R11−NH2、−Ar(環系)、A3−NH−C(R7)−、または−A3から選択され;ここで
各R6は、R11、−R11−O−R11、−R11−NH2、−R11−Ar(環系)、または−Ar(環系)から独立して選択され;および
R7は、−R11または−Ar(環系)から選択され;
A3は、R6、R8−C(O)−、R8−S(O)2−、R6−C(O)−NH−C(R6)−C(O)−、またはR6−NH−C(R6)−C(O)−から選択され;および
R8は、−R6、−OR6、または−N(R6)2から選択される、化合物。 - QがA3−NH−CH(R7)−であり;および
A3がR6−C(O)−NH−CH(R6)−C(O)−、R8−C(O)−、またはR8−S(O)2−から選択される請求項1に記載の化合物。 - QがA3−NH−CH(CH(CH3)2)−であり;
A3がAr(環系)−C(O)−NH−CH(CH(CH3)2)−C(O)−、またはR6−O−C(O)−、R6−O−S(O)2−、またはR6−NH−C(O)−から選択され;および
R6が、R11−、Ar(環系)−R11−、またはAr(環系)−から選択される請求項2に記載の化合物。 - Qが以下
- Qが
- A1が
ここでXが−O−C(O)−、または結合であり;
Zが水素または結合であり;
一方のR5が水素であり;および
他方のR5が、−R11、−Ar(環系)、−C(O)O−R11、−C(O)O−Ar(環系)、−O−C(O)−N(R11)2、−O−C(O)−N(R11)−Ar(環系)、−C(O)−N(R11)2、または−C(O)−N(R11)−Ar(環系)から選択される請求項1に記載の化合物。 - A1が
一方のR5が水素であり;ならびに
X、Z、および他方のR5が結合されて、未置換または酸素置換されたシクロペンチル部分を形成する請求項1に記載の化合物。 - A1が
- A1が
- A1が
- R1が直鎖アルキル部分である請求項1に記載の化合物。
- R1がn−プロピルである請求項11に記載の化合物。
- R3部分において、一方のR2が水素でありおよび他方のR2部分がR11、C(O)−O−R11、Ar(環系)、または−OAr(環系)から選択される請求項1に記載の化合物。
- 一方のR2が水素でありおよび他方のR2部分が水素、メチル、C(O)−OH、C(O)−O−CH3、C(O)−O−C(CH3)3、フェニル、またはフェノキシから選択される請求項13に記載の化合物。
- 前記化合物が式(II):
- セリンプロテアーゼを阻害するのに有効な量において請求項1に記載の化合物または薬学的に受容されるその塩、誘導体もしくはプロドラッグ;ならびに受容されるキャリア、アジュバント、または媒体を含有する、組成物。
- 前記組成物が患者への投与のために処方される請求項16に記載の組成物。
- 前記組成物が、α−、β−、もしくはγ−インターフェロンのような免疫調節剤;リババリンもしくはアマンタジンのような抗ウイルス剤;HCVプロテアーゼの第2のインヒビター;HCVヘリカーゼ、ポリメラーゼのインヒビター、もしくはメタロプロテアーゼインヒビターのようなHCV生活環における別の標識のインヒビター;またはそれらの組み合わせから選択されるさらなる薬剤を含有する請求項17に記載の組成物。
- セリンプロテアーゼと、請求項1に記載の化合物とを接触する工程を包含する該セリンプロテアーゼの活性を阻害する化合物の製造方法。
- 前記プロテアーゼがHCV NS3プロテアーゼである請求項19に記載の化合物の製造方法。
- 生物学的サンプル、または医学的もしくは実験室の装置のHCV混入を排除または低減する化合物の製造方法であって、該生物学的サンプル、または医学的もしくは実験室の装置と、請求項16に記載の組成物とを接触する工程を包含する、化合物の製造方法。
- 前記サンプルまたは装置が、血液、他の体液、生物学的組織、手術用装置、手術用衣服、実験室装置、実験室衣服、血液もしくは他の体液回収機器;血液もしくは他の体液保存材料から選択される、請求項21に記載の化合物の製造方法。
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