ES2344156T3 - Procedimientos e intermedios. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula 3 **(Ver fórmula)** en la que R1 es RW-, P2-, P3-L2-P2-, o P4-L3-P3-L2-P2- P2 es **(Ver fórmula)** P3-L2-P2 es **(Ver fórmula)** P4-L3-P3-L2-P2 es **(Ver fórmula)** W es un enlace, -CO-, -O-CO-, -NRX-, -NRX-CO-, -O-, o -S-; T es -C(O)-, -O-C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)C(O)-, o -SO2-; R es H, un alifático opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido; R5 es H, un alifático, un cicloalifático, un heterocicloalifático, un arilo, o un heteroarilo; cada uno de los cuales, excepto para H, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el Grupo J, donde el Grupo J incluye halo, cicloalifático, arilo, heteroarilo, alcoxi, aroílo, heteroaroílo, acilo, nitro, ciano, amido. amino, sulfonilo, sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoílo, cicloalifáticoxi, heterocicloalifáticoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroarilalcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, e hidroxi; R6 es un alifático opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un fenilo opcionalmente sustituido; o R5 y R6, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un heterociclo monocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 7 miembros, o un heterociclo bicíclico opcionalmente sustituido de 6 a 12 miembros, en el que cada anillo del heterociclo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre -O-, -S-, o -NRX-; Cada uno de R7 y R7'' es independientemente H, un alifático opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, o un fenilo opcionalmente sustituido; o R7 y R7'', junto con el átomo al que están unidos, pueden formar un anillo cicloalifático o heterocicloalifático de 3 a 7 miembros; o R7 y R6, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un heterociclo monocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 7 miembros, un arilo monocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 7 miembros, un heterociclo bicíclico opcionalmente sustituido de 6 a 12 miembros, o un arilo bicíclico opcionalmente sustituido de 6 a 12 miembros, en los que cada anillo del heterociclo o arilo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre -O-, -S-, o -NRX-; o Cuando R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo, R7 y el sistema de anillo formado por R5 y R6 pueden formar un sistema de anillo condensado bicíclico opcionalmente sustituido de 8 a 14 miembros, en la que el sistema de anillo condensado bicíclico puede condensarse adicionalmente con un fenilo opcionalmente sustituido para formar un sistema de anillo condensado tricíclico de 10 a 16 miembros opcionalmente sustituido; R8 es H o un grupo protector; y RX es H, alifático, cicloalifático, (cicloalifático)alifático, arilo, aralifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático)alifático, heteroarilo, carboxi, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, (alifático)carbonilo, (cicloalifático)carbonilo, ((cicloalifático)alifático)carbonilo, arilcarbonilo, (aralifático)carbonilo, (heterocicloalifático)carbonilo, ((heterocicloalifático)alifático)carbonilo, (heteroaril)carbonilo, o (heteroaralifático)carbonilo; R2 es -(NH-CR4''R5''-C(O)-C(O))-NHR4 o -(NH-CR4''R5''-CH(OH)-C(O))-NHR4; R4 es H, un alifático opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; y Cada de R''4 y R''5 es independientemente H, un alifático opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; o R4'' y R5'', junto con el átomo al que están unidos, pueden formar un anillo cicloalifático opcionalmente sustituido de 3 a 7 miembros; que comprende la etapa de carboxilación de un azabiciclooctano de fórmula 6. **(Ver fórmula)** en la que R'' es alquilo C1-5. para dar una mezcla racémica de ácidos cis- y trans-octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxílico de fórmula 7 **(Ver fórmula)**
Description
Procedimientos e intermedios.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La presente invención se refiere a
procedimientos e intermedios para la preparación de inhibidores de
proteasa, en particular, inhibidores de serina proteasa.
La infección por el virus de la hepatitis C
("VHC") es un problema imperativo de la medicina humana. El VHC
se reconoce como el agente causante para la mayoría de los casos de
hepatitis no-A, no-B, con una
sero-prevalencia en seres humanos estimada del 3%
globalmente (A. Alberti et al., "Natural History of
Hepatitis C", J. Hepatology,. 31 (Supl. 1), pág.
17-24 (1999)). Casi cuatro millones de individuos
pueden estar infectados solo en Estados Unidos. (M. J. Alter et
al., "The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United
States", Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pág.
437-455 (1994); M. J. Alter "Hepatitis C Virus
Infection in the United States", J. Hepatology, 31 1 (Supl. 1),
pág. 88-91 (1999)).
Tras una primera exposición al VHC, sólo
aproximadamente el 20% de los individuos infectados desarrollaron
hepatitis clínica aguda, mientras que otros parecen resolver la
infección espontáneamente. En casi el 70% de los casos, sin
embargo, el virus establece una infección crónica que puede
persistir durante décadas. (S. Iwarson, "The Natural Course of
Chronic Hepatitis", FEMS Microbiology Reviews, 14, pág.
201-204 (1994); D. Lavanchy, "Global Surveillance
and Control of Hepatitis C", J. Viral Hepatitis, 6, pág.
35-47 (1999)). La infección crónica prolongada
puede dar como resultado un empeoramiento recurrente y progresivo de
la inflamación del hígado, que a menudo conduce a patologías más
graves tales como cirrosis y carcinoma hepatocelular. (M. C. Kew,
"Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma", FEMS Microbiology
Reviews, 14, pág. 211-220 (1994); I. Saito et
al., "Hepatitis C Virus Infection is Associated with the
Development of Hepatocelular Carcinoma", Proc. Natl. Acad. Sci.
EE.UU., 87, pág. 6547-6549 (1990)).
Desafortunadamente, no hay tratamientos ampliamente eficaces para
debilitar el progreso de VHC crónico.
Los compuestos descritos como inhibidores de
proteasa, y en particular inhibidores de serina proteasa, útiles en
el tratamiento de infecciones por VHC se divulgan en el documento WO
02/18369. También se divulgan en esta publicación procedimientos e
intermedios para la preparación de estos compuestos, que conduce a
la racemización de ciertos centros de carbono estéricos. Véanse,
por ejemplo, las páginas 223-22. Sin embargo, sigue
habiendo una necesidad de procedimientos económicos para la
preparación de estos compuestos.
En un aspecto, la invención proporciona
procedimientos e intermedios para producir un derivado de
pirrolidina bicíclico de Fórmula 1, que es útil para producir
inhibidores de proteasa.
En la Fórmula 1, R_{3} es un grupo protector
de ácido que puede retirarse en condiciones ácidas, básicas o de
hidrogenación. En condiciones ácidas, R_{3} es, por ejemplo,
t-butilo; en condiciones básicas, R_{3} es, por ejemplo,
metilo o etilo; en condiciones de hidrogenación, R_{3} es, por
ejemplo, bencilo.
Los procedimientos e intermedios descritos en el
presente documento también son útiles para un procedimiento para
preparar un compuesto inhibidor de proteasa de Fórmula 3 mostrado a
continuación.
Con referencia a la Fórmula 3.
\global\parskip1.000000\baselineskip
R_{1} es RW-, P_{2}-,
P_{3}-L_{2}-P_{2}-, o
P_{4}-L_{3}-P_{3}-L_{2}-P_{2}-;
P_{2}- es
P_{3}-L_{2}-P_{2}
es
P_{4}-L_{3}-P_{3}-L_{2}-P_{2}
es
W es un enlace, -CO-, -O-CO-,
-NR^{X}-, -NR^{X}-CO-, -O-, o -S-;
T es -C(O)-,
-O-C(O)-, -NHC(O)-,
-C(O)C(O)-, o -SO_{2}-;
R es H, un alifático opcionalmente sustituido,
un cicloalifático opcionalmente sustituido, heterocicloalifático
opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un
heteroarilo opcionalmente sustituido;
R_{5} es H, un alifático, un cicloalifático,
un heterocicloalifático, un arilo, o un heteroarilo; cada uno de
los cuales, excepto para H, está opcionalmente sustituido con uno o
más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el
Grupo J, donde el Grupo J incluye halo, cicloalifático, arilo,
heteroarilo, alcoxi, aroílo, heteroaroílo, acilo, nitro, ciano,
amido, amino, sulfonilo, sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, urea,
tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoílo,
cicloalifáticoxi, heterocicloalifáticoxi, ariloxi, heteroariloxi,
aralquiloxi, heteroarilalcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, e
hidroxi;
R_{6} es un alifático opcionalmente
sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un
heteroarilo opcionalmente sustituido, un fenilo opcionalmente
sustituido; o R_{5} y R_{6}, junto con los átomos a los que
están unidos, pueden formar un heterociclo monocíclico opcionalmente
sustituido de 5 a 7 miembros o un heterociclo bicíclico
opcionalmente sustituido de 6 a 12 miembros, en el que cada anillo
del heterociclo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional
seleccionado entre -O-, -S-, o -NR^{X}-;
Cada uno de R_{7} y R_{7}' es
independientemente H, un alifático opcionalmente sustituido, un
heteroalquilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo
opcionalmente sustituido, o un fenilo opcionalmente sustituido; o
R_{7} y R_{7}', junto con el átomo al que están unidos, pueden
formar un anillo cicloalifático o heterocicloalifático de 3 a 7
miembros; o R_{7} y R_{6}, junto con los átomos a los que están
unidos, pueden formar un heterociclo monocíclico opcionalmente
sustituido de 5 a 7 miembros, un arilo monocíclico opcionalmente
sustituido de 5 a 7 miembros, un heterociclo bicíclico
opcionalmente sustituido de 6 a 12 miembros, o un arilo bicíclico
opcionalmente sustituido de 6 a 12 miembros, en los que cada anillo
del heterociclo o arilo contiene opcionalmente un heteroátomo
adicional seleccionado entre -O-, -S-, o -NR^{X}-; o
Cuando R_{5} y R_{6} junto con los átomos a
los que están unidos forman un anillo, R_{7} y el sistema de
anillo formado por R_{5} y R_{6} pueden formar un sistema de
anillo condensado bicíclico opcionalmente sustituido de 8 a 14
miembros, en el que el sistema de anillo condensado bicíclico puede
condensarse adicionalmente con un fenilo opcionalmente sustituido
para formar un sistema de anillo condensado tricíclico de 10 a 16
miembros opcionalmente sustituido;
R_{8} es H o un grupo protector;
R^{X} es H, alifático, cicloalifático,
(cicloalifático)alifático, arilo, aralifático,
heterocicloalifático, (heterocicloalifático)alifático,
heteroarilo, carboxi, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo,
(alifático)carbonilo, (cicloalifático)carbonilo,
((cicloalifático)alifático)carbonilo, arilcarbonilo,
(aralifático)carbonilo,
(heterocicloalifático)carbonilo,
((heterocicloalifático)alifático)carbonilo,
(heteroaril)carbonilo, o
(heteroaralifático)carbonilo;
R_{2} es
-(NH-CR_{4}'R_{5}'-C(O)-C(O))-NHR_{4}
o
-(NH-CR_{4}'R_{5}'-CH(OH)-C(O))-NHR_{4};
R_{4} es H, un alifático opcionalmente
sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un
heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo
opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un
heteroaralquilo opcionalmente sustituido; y
Cada uno de R'_{4} y R'_{5} es
independientemente H, un alifático opcionalmente sustituido, un
cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático
opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un
aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente
sustituido, o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; o
R_{4}' y R_{5}', junto con el átomo al que están unidos, pueden
formar un anillo cicloalifático opcionalmente sustituido de 3 a 7
miembros.
En algunas realizaciones, el procedimiento para
preparar compuestos de Fórmula 3 incluye la etapa de carboxilación
de un azabiciclooctano de fórmula 6.
en la que R' es un alquilo
C_{1-5}, para dar una mezcla racémica de ácidos
cis- y
trans-octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxílico
de fórmula
7.
En algunas realizaciones, cada uno de P_{2},
P_{3} y P_{4} es independientemente un enlace, H, un alifático
opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un
heteroarilo opcionalmente sustituido, un alcoxi opcionalmente
sustituido, un alquilsufanilo opcionalmente sustituido, un aralcoxi
opcionalmente sustituido, un aralquilsulfanilo opcionalmente
sustituido, un mono- o dialquilamino opcionalmente sustituido, un
mono- o diarilamino opcionalmente sustituido, o un mono- o
diheteroarilamino opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones, cada uno de L_{2} y
L_{3} es independientemente un enlace, -C(O)-, o
-SO_{2}-.
En algunas realizaciones, R_{5} es un alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-10},
cicloalquil C_{3-10}-alquilo
C_{1-12}, arilo C_{6-10}, aril
C_{6-10}-alquilo
C_{1-6}, heterociclilo
C_{3-10}, heterociclil
C_{6-10}-alquilo
C_{1-6}, heteroarilo C_{5-10}, o
heteroaril C_{5-10}-alquilo
C_{1-6}; cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes cada uno
seleccionado independientemente entre el Grupo J; y hasta tres
átomos de carbono alifáticos en R_{5} pueden sustituirse
independientemente por un heteroátomo o grupo seleccionado entre O,
NH, S, SO, o SO_{2}, en una disposición químicamente estable.
En algunas otras realizaciones, R_{5} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En algunas realizaciones, R_{7}' es H; R_{7}
es un alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-10}, cicloalquil
C_{3-10}-alquilo
C_{1-12}, arilo C_{6-10}, aril
C_{6-10}-alquilo
C_{1-6}, heterociclilo C_{3-10},
heterociclil C_{6-10}-alquilo
C_{1-6}, heteroarilo C_{5-10}, o
heteroaril C_{5-10}-alquilo
C_{1-6}; y R_{1} está opcionalmente sustituido
con de uno a tres sustituyentes cada uno seleccionado
independientemente entre el Grupo J; y hasta tres átomos de carbono
alifáticos en R_{1} pueden sustituirse por un heteroátomo o grupo
seleccionado entre O, NH, S, SO, o SO_{2} en una disposición
químicamente estable.
En algunas otras realizaciones, R_{7} es
\vskip1.000000\baselineskip
En algunas otras realizaciones más, R_{7} y
R_{7}', junto con el átomo al que están unidos, forman
En algunas realizaciones, R es un arilo
C_{6-10}, aril
C_{6-10}-alifático
C_{1-12}, cicloalquilo C_{3-10},
cicloalquenilo C_{3-10}, cicloalquil
C_{3-10}-alifático
C_{1-12}, cicloalquenil
C_{3-10}-alifático
C_{1-12}, heterociclilo
C_{3-10}, heterociclil
C_{3-10}-alifático
C_{1-12}, heteroarilo C_{5-10},
o heteroaril C_{5-10}-alifático
C_{1-12}; cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes cada uno
seleccionado independientemente entre el Grupo J.
\newpage
En algunas otras realizaciones, R es
En algunas otras realizaciones más, R es
En aún otras realizaciones adicionales más, R
es
\vskip1.000000\baselineskip
y R_{10} es H, alifático
C_{1-12}, arilo C_{6-10}, aril
C_{6-10}-alifático
C_{1-12}, cicloalquilo
C_{3-10}, cicloalquenilo
C_{3-10}, cicloalquil
C_{3-10}-alifático
C_{1-12}, cicloalquenil
C_{3-10}-alifático
C_{1-12}, heterociclilo
C_{3-10}, heterociclil
C_{3-10}-alifático
C_{1-12}, heteroarilo C_{5-10},
o heteroaril C_{5-10}-alifático
C_{1-12}.
En algunas otras realizaciones más, R es
En aún otras realizaciones adicionales más, R
es
\vskip1.000000\baselineskip
En algunas otras realizaciones, R es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En algunas realizaciones, la etapa de
carboxilación en el procedimiento para preparar compuestos de
Fórmula 3 incluye formar un 2-anión del compuesto de
fórmula 6
en presencia de un agente
complejante, y después tratar el 2-anión con dióxido
de carbono para producir una mezcla racémica de ácidos
trans-/cis-octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxílico
de fórmula
7
En algunas otras realizaciones, el
2-anión del compuesto de fórmula 6 se prepara
tratando el compuesto de fórmula 6 con una base fuerte de litio en
presencia de un agente complejante y un disolvente aprótico.
En algunas otras realizaciones más, la base
usada para preparar el 2-anión es
sec-butillitio.
En algunas otras realizaciones más, el agente
complejante usado para preparar el 2-anión es
tetrametiletilendiamina, tetraetiletilendiamina,
tetrametil-1,2-ciclohexildiamina,
esparteína, o un 3,7-di(alquil
C_{1-6})-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano
tal como, por ejemplo,
3,7-di(n-propil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano.
En algunas otras realizaciones más, el agente
complejante es tetrametiletilendiamina, tetraetiletilendiamina,
tetrametil-1,2-ciclohexildiamina, o
3,7-di(alquil
C_{1-6})-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano.
En algunas otras realizaciones más, el agente
complejante es D-esparteína.
En algunas realizaciones, la proporción
trans-/cis- en la mezcla racémica de compuestos de fórmula 7 es de 1
a 2.
En algunas realizaciones, la proporción
trans-/cis- en la mezcla racémica de compuestos de fórmula 7 es de
40 a 60.
En algunas otras realizaciones más, la
proporción trans-/cis- en la mezcla racémica de compuestos de
fórmula 7 es de 1 a 1.
En algunas otras realizaciones más, la
proporción trans-/cis- es de 60 a 40.
En algunas otras realizaciones más, la
proporción trans-/cis- es de 80 a 20.
En algunas otras realizaciones más, la
proporción trans-/cis- es de 90 a 10.
En algunas otras realizaciones más, la
proporción trans-/cis- es mayor de 98 a 2.
En otras realizaciones, el procedimiento para
preparar compuestos de Fórmula 3 incluye adicionalmente equilibrar
una mezcla trans-/cis- de los compuestos de fórmula 7
en presencia de una base adecuada
para producir un ácido racémico predominantemente
trans-cis de fórmula
8
en el que la proporción trans-/cis-
es mayor de 80 a
20.
En otras realizaciones, el procedimiento para
preparar compuestos de Fórmula 3 incluye adicionalmente equilibrar
una mezcla trans-/cis- de los compuestos de fórmula 7 en presencia
de una base adecuada para producir un ácido racémico
predominantemente trans-cis de fórmula 8 en el que
la proporción trans-/cis- es mayor de 90 a 10.
En otras realizaciones, el procedimiento para
preparar compuestos de Fórmula 3 incluye adicionalmente equilibrar
una mezcla trans-/cis- de fórmula 7 en presencia de una base
adecuada para producir un ácido racémico predominantemente
trans-cis de fórmula 8 en el que la proporción
trans-/cis- es mayor de 98 a 2.
En algunas otras realizaciones, la base usada
para equilibrar la mezcla trans-/cis- de fórmula 7 es
hexametildisilazida de litio, diisopropilamiduro de litio, o
2,2,6,6-tetrametilpiperiduro de litio.
En algunas otras realizaciones, la base es
hexametildisilazida de litio.
En algunas otras realizaciones, la base es
sec-butillitio y el agente complejante es
3,7-dipropil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano
dando una mezcla de ácidos
trans-/cis-N-alcoxicarbonil-octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxílico
racémico de fórmula 7, en el que la proporción trans-/cis- es mayor
de 90 a 10.
En algunas otras realizaciones, el ácido
trans-N-alcoxicarbonil-octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxílico
es ácido
trans-N-t-butoxicarbonil-octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxílico.
En otras realizaciones, el procedimiento para
preparar compuestos de Fórmula 3 incluye adicionalmente resolver el
ácido
trans-N-alcoxicarbonil-octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxílico
racémico para producir un ácido (1S,2S,3R)
trans-N-alcoxicarbonil-octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxílico.
En algunas otras realizaciones, la resolución de
una mezcla racémica de compuestos incluye las etapas de i) formar
una sal con una base ópticamente activa; y ii) cristalizar la sal
formada en la etapa i) proporcionando una sal ópticamente activa de
fórmula 9.
En algunas otras realizaciones, la base
ópticamente activa usada para resolver una mezcla racémica de
compuestos es (R) \alpha-aminoetilbenceno.
En algunas otras realizaciones, la base
ópticamente activa es (S)
1,2,3,4-tetrahidro-1-naftilamina.
En algunas otras realizaciones, el procedimiento
para preparar compuestos de Fórmula 3 incluye adicionalmente las
etapas de esterificar el ácido carboxílico de fórmula 9 con un
compuesto que contiene el grupo R_{3}; y retirar el grupo
protector -COOR' para producir un compuesto de Fórmula 1.
en la que R_{3} es un alquilo o
aralquilo opcionalmente
sustituido.
En algunas otras realizaciones más, R_{3} es
t-butilo.
En algunas realizaciones, el procedimiento para
preparar compuestos de Fórmula 3 incluye adicionalmente hacer
reaccionar el amino-éster de Fórmula 1 con R_{1}COOH en presencia
de un reactivo de acoplamiento para producir un compuesto de Fórmula
1a.
En algunas realizaciones, la reacción entre el
amino-éster de Fórmula 1 y R_{1}COOH puede realizarse
adicionalmente en presencia de histamina, glicina, o lisina, además
de un agente de acoplamiento.
En algunas otras realizaciones, R_{1} es
P_{2}-.
En algunas otras realizaciones, R_{1} es
P_{3}-L_{2}-P_{2}-.
En algunas otras realizaciones, R_{1} es
P_{4}-L_{3}-P_{3}-L_{2}-P_{2}-.
En algunas otras realizaciones, R_{1} es
RW-.
En algunas realizaciones, el procedimiento para
preparar compuestos de Fórmula 3 incluye adicionalmente las etapas
de hidrolizar el éster de un compuesto de Fórmula 1a; proporcionar
un ácido carboxílico y hacer reaccionar el ácido carboxílico
obtenido de esta manera con un compuesto que contiene el grupo
R_{2}, en el que R_{2} es
-(NH-CR_{4}'R_{5}'-CH(OH)C(O))-NHR_{4},
en presencia de un reactivo de acoplamiento para producir el
compuesto de Fórmula 3.
En algunas otras realizaciones, R_{4} es H, un
alifático opcionalmente sustituido, cicloalifático opcionalmente
sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo
opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o
un heteroaralquilo opcionalmente sustituido;
R_{4}' es H, un alifático opcionalmente
sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un aralquilo
opcionalmente sustituido, o un heteroaralquilo opcionalmente
sustituido; y
R_{5}' es H, un alifático opcionalmente
sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo
opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o
un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; o
R_{4}' y R_{5}', junto con el átomo al que
están unidos, forman un anillo cicloalifático opcionalmente
sustituido de 3 a 7 miembros.
En algunas otras realizaciones, R_{2} es
La invención se refiere adicionalmente a un
procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula 4
En algunas realizaciones, el procedimiento para
preparar compuestos de Fórmula 4 incluye las etapas de:
i) proporcionar un
N-alcoxicarbonil-3-azabiciclo[3.3.0]octano;
ii) formar un 2-anión del
N-alcoxicarbonil-3-azabiciclo[3.3.0]octano
en presencia de un agente quelante;
iii) tratar el anión de la etapa ii) con dióxido
de carbono para producir una mezcla ácidos cis-/trans- de
N-alcoxicarbonil-octahidro-ciclopenta[c]pirrol-1-carboxílico;
iv) tratar la mezcla de la etapa iii) con una
base fuerte para producir un ácido
trans-N-alcoxicarbonil-octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxílico
esencialmente puro;
v) formar una sal del ácido carboxílico con una
amina ópticamente activa;
vi) cristalizar la sal;
vii) esterificar la sal proporcionada en etapa
vi);
viii) retirar el grupo
N-alcoxicarbonilo para producir
(1S,3aR,6aS)-t-butil-octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxilato,
t-butil éster;
ix) hacer reaccionar el bicíclico de la etapa
viii) con un amino ácido protegido de fórmula 26,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Z es un grupo protector
de amina, en presencia de un reactivo de acoplamiento, para producir
un éster de amida de fórmula
27;
\vskip1.000000\baselineskip
x) retirar el grupo protector Z del
éster de amida de etapa ix) para producir el compuesto de amino de
fórmula
28;
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
xi) hacer reaccionar el compuesto
de amino de fórmula 28 con un amino ácido protegido de fórmula
29
en presencia de un reactivo de
acoplamiento para producir un tripéptido de fórmula
30;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
xii) retirar el grupo protector Z
en el tripéptido de Fórmula 30 para producir un
amino-tripéptido libre de fórmula
31;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
xiii) hacer reaccionar el
amino-tripéptido de fórmula 31 con ácido
pirazin-2-carboxílico en presencia
de un reactivo de acoplamiento para producir un éster de
amida-tripéptido de fórmula
33;
\newpage
xiv) hidrolizar el éster del éster
de amida-tripéptido de fórmula 33 para producir un
ácido amida-tripéptido de fórmula
34;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
xv) hacer reaccionar el ácido
amida-tripéptido de fórmula 34 con una
aminohidroxi-amida de fórmula
18
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de un reactivo de
acoplamiento para producir un hidroxi-tetrapéptido
de fórmula 35;
y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
xvi) oxidar el grupo hidroxi de
fórmula 35 para producir el compuesto de Fórmula
4.
\vskip1.000000\baselineskip
En algunas realizaciones, la oxidación del
reactivo usado en la etapa xvi) descrita anteriormente es
hipoclorito sódico, y la oxidación se realiza en presencia del
radical libre 2,2,6,6-tetrametilpiperidiniloxi
(TEMPO).
En otras realizaciones, la oxidación del
reactivo usado en la etapa xvi) descrita anteriormente es
1,1-dihidro-1,1,1-triacetoxi-1,2-benzoiodooxol-3(1H)-ona.
En algunas otras realizaciones, el procedimiento
incluye adicionalmente disolver el compuesto de Fórmula 4 en un
disolvente orgánico para obtener su solución, y después añadir un
ácido a la solución. Un disolvente orgánico adecuado puede ser
cualquier disolvente en el que el compuesto de Fórmula 4 se
disuelve, por ejemplo, cloruro de metileno. El ácido puede ser
cualquier ácido, inorgánico u orgánico, por ejemplo, ácido acético
o ácido propiónico.
En algunas otras realizaciones más, el
procedimiento incluye adicionalmente concentrar la solución del
compuesto de Fórmula 4 para obtener el compuesto en una forma
sólida. Dicho procedimiento de concentración puede ser, por
ejemplo, destilación del disolvente a presión reducida (por ejemplo,
al vacío) o por evaporación natural del disolvente. La forma sólida
en la que se obtiene el compuesto de Fórmula 4 puede ser, por
ejemplo, cristalina o semicristalina, y puede ser de mayor pureza
que antes de disolverlo en un disolvente orgánico y después
concentrarlo en condiciones ácidas.
\vskip1.000000\baselineskip
Para los propósitos de la presente invención,
los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla
Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and
Physics, 75ª Ed. Además, los principios generales de la química
orgánica se describen por Thomas Sorrell en Organic Chemistry,
University Science Books, Sausalito (1999), y por M.B. Smith y J.
March en Advanced Organic Chemistry, 5ª Ed., John Wiley & Sons,
Nueva York (2001), cuyos contenidos completos se incorporan en el
presente documento por referencia.
Como se describe en el presente documento, los
compuestos de la invención pueden estar sustituidos opcionalmente
con uno o más sustituyentes, tales como los ilustrados de forma
general anteriormente, o como se ejemplifica por las clases,
subclases, y especies particulares de la invención.
Como se usa en este documento, el término
"alifático" abarca los términos alquilo, alquenilo, y
alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido
como se expone más adelante.
Como se usa en este documento, un grupo
"alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático saturado
que contiene 1-8 (por ejemplo, 1-6
o 1-4) átomos de carbono. Un grupo alquilo puede ser
lineal o ramificado. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen,
aunque sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,
n-pentilo; n-heptilo, o
2-etilhexilo. Un grupo alquilo puede estar
sustituido (es decir, opcionalmente sustituido) con uno o más
sustituyentes seleccionados entre el grupo J ("Grupo J") que
está constituido por halo, cicloalifático (por ejemplo, cicloalquilo
o cicloalquenilo), heterocicloalifático (por ejemplo,
heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo), arilo, heteroarilo,
alcoxi, aroílo, heteroaroílo, acilo (por ejemplo,
(alifático)carbonilo, (cicloalifático)carbonilo, o
(heterocicloalifático)carbonilo), nitro, ciano, amido (por
ejemplo, (cicloalquilalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino,
aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino,
(heterocicloalquilalquil)carbonilamino,
heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino
alquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo,
heterocicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, o
heteroarilaminocarbonilo), amino (por ejemplo, alifáticoamino,
cicloalifáticoamino, o heterocicloalifáticoamino), sulfonilo (por
ejemplo, alifático-SO_{2}-) sulfinilo, sulfanilo,
sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo, carboxi,
carbamoílo, cicloalifáticoxi, heterocicloalifáticoxi, ariloxi,
heteroariloxi, aralquiloxi, heteroarilalcoxi, alcoxicarbonilo,
alquilcarboniloxi, e hidroxi. Sin limitación, algunos ejemplos de
alquilos sustituidos incluyen carboxialquilo (tal como
HOOC-alquilo, alcoxicarbonilalquilo, y
alquilcarboniloxialquilo), cianoalquilo, hidroxialquilo,
alcoxialquilo, acilalquilo, aralquilo, (alcoxiaril)alquilo,
(sulfonilamino)alquilo (tal como
(alquil-SO_{2}-amino)alquilo),
aminoalquilo, amidoalquilo, (cicloalifático)alquilo, o
haloalquilo.
Como se usa en este documento, un grupo
"alquenilo" se refiere a un grupo de carbonos alifático que
contiene 2-8 (por ejemplo, 2-6 o
2-4) átomos de carbono y al menos un doble enlace.
Como un grupo alquilo, un grupo alquenilo puede ser lineal o
ramificado. Los ejemplos de un grupo alquenilo incluyen, aunque sin
limitación, alilo, isoprenilo, 2-butenilo, y
2-hexenilo. Un grupo alquenilo puede estar
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre el Grupo J tales como halo, cicloalifático (por ejemplo,
cicloalquilo o cicloalquenilo), heterocicloalifático (por ejemplo,
heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo), arilo, heteroarilo,
alcoxi, aroílo, heteroaroílo, acilo (por ejemplo,
(alifático)carbonilo, (cicloalifático)carbonilo, o
(heterocicloalifático)carbonilo), nitro, ciano, amido (por
ejemplo, (cicloalquilalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino,
aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino,
(heterocicloalquilalquil)carbonilamino,
heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino
alquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo,
heterocicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, o
heteroarilaminocarbonilo), amino (por ejemplo, alifáticoamino,
cicloalifáticoamino, heterocicloalifáticoamino, o
alifáticosulfonilamino), sulfonilo (por ejemplo,
alquil-SO_{2}-,
cicloalifático-SO_{2} o
aril-SO_{2}-) sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi,
urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoílo,
cicloalifáticoxi, heterocicloalifáticoxi, ariloxi, heteroariloxi,
aralquiloxi, heteroaralcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, o
hidroxi. Sin limitación, algunos ejemplos de alquenilos sustituidos
incluyen cianoalquenilo, alcoxialquenilo, acilalquenilo,
hidroxialquenilo, aralquenilo, (alcoxiaril)alquenilo,
(sulfonilamino)alquenilo (tal como
(alquil-SO_{2}-amino)alquenilo),
aminoalquenilo, amidoalquenilo, (cicloalifático)alquenilo, o
haloalquenilo.
Como se usa en este documento, un grupo
"alquinilo" se refiere a un grupo de carbonos alifático que
contiene 2-8 (por ejemplo, 2-6 o
2-4) átomos de carbono y tiene al menos un triple
enlace. Un grupo alquinilo puede ser lineal o ramificado. Los
ejemplos de un grupo alquinilo incluyen, aunque sin limitación,
propargilo y butinilo. Un grupo alquinilo puede estar opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el Grupo
J tales como aroílo, heteroaroílo, alcoxi, cicloalquiloxi,
heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, nitro,
carboxi, ciano, halo, hidroxi, sulfo, mercapto, sulfanilo (por
ejemplo, alifáticosulfanilo o cicloalifáticosulfanilo), sulfinilo
(por ejemplo, alifáticosulfinilo o cicloalifáticosulfinilo),
sulfonilo (por ejemplo, alifático-SO_{2}-,
alifáticoamino-SO_{2}-, o
cicloalifático-SO_{2}-), amido (por ejemplo,
aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino,
cicloalquilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo,
cicloalquilcarbonilamino, arilaminocarbonilo, arilcarbonilamino,
aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino,
(cicloalquilalquil)carbonilamino,
heteroaralquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino o
heteroarilaminocarbonilo), urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida,
alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, cicloalifático,
heterocicloalifático, arilo, heteroarilo, acilo (por ejemplo,
(cicloalifático)carbonilo o
(heterocicloalifático)carbonilo), amino (por ejemplo,
alifáticoamino), sulfoxi, oxo, carboxi, carbamoílo,
(cicloalifático)oxi, (heterocicloalifático)oxi, o
(heteroaril)alcoxi.
Como se usa en este documento, un "amido"
abarca tanto "aminocarbonilo" como "carbonilamino". Estos
términos, cuando se usan solos o en relación con otro grupo, se
refieren a un grupo amido tal como
-N(R^{X})-C(O)-R^{Y}
o -C(O)-N(R^{X})_{2},
cuando se usan terminalmente; y se refieren a un grupo amida tal
como -C(O)-N(R^{X})- o
N(R^{X})-C(O)- cuando se usan
internamente, en las que R^{X} y R^{Y} se definen más adelante.
Los ejemplos de grupos amido incluyen alquilamido (tal como
alquilcarbonilamino o alquilaminocarbonilo),
(heterocicloalifático)amido, (heteroaralquil)amido,
(heteroaril)amido, (heterocicloalquil)alquilamido,
arilamido, aralquilamido, (cicloalquil)alquilamido, o
cicloalquilamido.
Como se usa en este documento, un grupo
"amino" se refiere a -NR^{X}R^{Y}, en la que cada uno de
R^{X} y R^{Y} es independientemente hidrógeno, alifático,
cicloalifático, (cicloalifático)alifático, arilo,
aralifático, heterocicloalifático,
(heterocicloalifático)alifático, heteroarilo, carboxi,
sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, (alifático)carbonilo,
(cicloalifático)carbonilo, ((cicloalifático)alifático)
carbonilo, arilcarbonilo, (aralifático)carbonilo,
(heterocicloalifático)carbonilo,
((heterocicloalifático)alifático)carbonilo,
(heteroaril)carbonilo, o (heteroaralifático)carbonilo,
cada uno de los cuales se define en el presente documento y está
opcionalmente sustituido. Los ejemplos de grupos amino incluyen
alquilamino, dialquilamino, o arilamino. Cuando el término
"amino" no es el grupo terminal (por ejemplo,
alquilcarbonilamino), está representado por -NR^{X}-. R^{X}
tiene el mismo significado que el definido anteriormente.
Como se usa en este documento, un grupo
"arilo", usado solo o como parte de un resto más grande como en
"aralquilo", "aralcoxi", o "ariloxialquilo" se
refiere a sistemas de anillo monocíclicos (por ejemplo, fenilo);
bicíclicos (por ejemplo, indenilo, naftalenilo, tetrahidronaftilo,
tetrahidroindenilo); y tricíclicos (por ejemplo, fluorenilo,
tetrahidrofluorenilo, o tetrahidroantracenilo, antracenilo) en el
que el sistema de anillo monocíclico es aromático o al menos uno de
los anillos en un sistema de anillo bicíclico o tricíclico es
aromático. Los grupos bicíclicos y tricíclicos incluyen anillos
carbocíclicos benzocondensados de 2 a 3 miembros. Por ejemplo, un
grupo benzocondensado incluye fenilo condensado con dos o más restos
carbocíclicos C_{4-8}. Un arilo está
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como
alifático (por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo);
cicloalifático; (cicloalifático)alifático;
heterocicloalifático; (heterocicloalifático)alifático;
arilo; heteroarilo; alcoxi; (cicloalifático)oxi;
(heterocicloalifático)oxi; ariloxi; heteroariloxi;
(aralifático)oxi; (heteroaralifático)oxi; aroílo;
heteroaroílo; amino; oxo (o un anillo carbocíclico no aromático de
un arilo bicíclico o tricíclico benzocondensado); nitro; carboxi;
amido; acilo (por ejemplo, alifáticocarbonilo;
(cicloalifático)carbonilo;
((cicloalifático)alifático)carbonilo;
(aralifático)carbonilo;
(heterocicloalifático)carbonilo;
((heterocicloalifático)alifático)carbonilo; o
(heteroaralifático)carbonilo); sulfonilo (por ejemplo,
alifático-SO_{2}- o
amino-SO_{2}-); sulfinilo (por ejemplo,
alifático-S(O)- o
cicloalifático-S(O)-); sulfanilo (por
ejemplo, alifático-S-); ciano; halo; hidroxi;
mercapto; sulfoxi; urea; tiourea; sulfamoílo; sulfamida; o
carbamoílo. Como alternativa, un arilo puede estar no
sustituido.
Los ejemplos no limitantes de arilos sustituidos
incluyen haloarilo (por ejemplo, mono-, di- (tal como
p,m-dihaloarilo), o (trihalo) arilo);
(carboxi)arilo (por ejemplo, (alcoxicarbonil)arilo,
((aralquil)carboniloxi)arilo, o
(alcoxicarbonil)arilo); (amido)arilo (por ejemplo,
(aminocarbonil)arilo,
(((alquilamino)alquil)aminocarbonil)arilo,
(alquilcarbonil)aminoarilo, (arilaminocarbonil)arilo,
o (((heteroaril)amino)carbonil)arilo);
aminoarilo (por ejemplo, ((alquilsulfonil)amino)arilo
o ((dialquil)amino)arilo); (cianoalquil)arilo;
(alcoxi)arilo; (sulfamoil)arilo (por ejemplo,
(aminosulfonil)arilo); (alquilsulfonil)arilo;
(ciano)arilo; (hidroxialquil)arilo;
((alcoxi)alquil)arilo; (hidroxi)arilo,
((carboxi)alquil)arilo;
(((dialquil)amino)alquil)arilo;
(nitroalquil)arilo;
(((alquilsulfonil)amino)alquil)arilo;
((heterocicloalifático)carbonil)arilo;
((alquilsulfonil)alquil)arilo;
(cianoalquil)arilo; (hidroxialquil)arilo;
(alquilcarbonil)arilo; alquilarilo;
(trihaloalquil)arilo;
p-amino-m-alcoxicarbonilarilo;
p-amino-m-cianoarilo;
p-halo-m-aminoarilo;
o
(m-(heterocicloalifáti-
co)-o-(alquil))arilo.
co)-o-(alquil))arilo.
Como se usa en este documento, un grupo
"aralifático", tal como "aralquilo", se refiere a un grupo
alifático (por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-4})
que está sustituido con un grupo arilo. "Alifático",
"alquilo" y "arilo" se definen en el presente documento.
Un ejemplo de aralifático tal como un grupo aralquilo es
bencilo.
Como se usa en este documento, un grupo
"aralquilo" se refiere a un grupo alquilo (por ejemplo, un
grupo alquilo C_{1-4}) que está sustituido con un
grupo arilo. Tanto "alquilo" como "arilo" se han definido
anteriormente. Un ejemplo de un grupo aralquilo es bencilo. Un
aralquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
tales como alifático (por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo
sustituido o no sustituido, incluyendo carboxialquilo,
hidroxialquilo, o haloalquilo, tal como trifluorometilo),
cicloalifático (por ejemplo, cicloalquilo o cicloalquenilo
sustituido o no sustituido), (cicloalquil)alquilo,
heterocicloalquilo, (heterocicloalquil)alquilo, arilo,
heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi,
heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroílo,
heteroaroílo, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi,
amido (por ejemplo, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino,
cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilalquil)carbonilamino,
arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino,
(heterocicloalquil)carbonilamino,
(heterocicloalquilalquil)carbonilamino,
heteroarilcarbonilamino, o heteroaralquilcarbonilamino), ciano,
halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfanilo, sulfoxi, urea,
tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo, o carbamoílo.
Como se usa en este documento, un "sistema de
anillo bicíclico" incluye estructuras de 8 a 12 (por ejemplo, 9,
10, u 11) miembros que forman dos anillos, en las que los dos
anillos tienen al menos un átomo en común (por ejemplo, 2 átomos en
común). Los sistemas de anillo bicíclico incluyen bicicloalifáticos
(por ejemplo, bicicloalquilo o bicicloalquenilo),
bicicloheteroalifáticos, arilos bicíclicos, y heteroarilos
bicíclicos.
Como se usa en este documento, un grupo
"cicloalifático" abarca un grupo "cicloalquilo" y un grupo
"cicloalquenilo", cada uno de los cuales está opcionalmente
sustituido como se expone más adelante.
Como se usa en este documento, un grupo
"cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico saturado,
mono- o bicíclico, (condensado o enlazado) de 3-10
(por ejemplo, 5-10) átomos de carbono. Los ejemplos
de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, norbornilo,
cubilo, octahidro-indenilo,
decahidro-naftilo,
biciclo[3.2.1]octilo,
biciclo[2.2.2]octilo,
biciclo[3.3.1]nonilo,
biciclo[3.3.2]decilo,
biciclo[2.2.2]octilo, adamantilo, azacicloalquilo, o
((aminocarbonil)cicloalquil)cicloalquilo. Un grupo
"cicloalquenilo", como se usa en este documento, se refiere a
un anillo carbocíclico de 3-10 (por ejemplo,
4-8) átomos de carbono que tiene uno o más dobles
enlaces. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen
ciclopentenilo, 1,4-ciclohexadienilo,
cicloheptenilo, ciclooctenilo, hexahidro-indenilo,
octahidro-naftilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo,
biciclo[2.2.2]octenilo, o
biciclo[3.3.1]nonenilo. Un grupo cicloalquilo o
cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados entre el Grupo J tales como alifático
(por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo), cicloalifático,
(cicloalifático) alifático, heterocicloalifático,
(heterocicloalifático) alifático, arilo, heteroarilo, alcoxi,
(cicloalifático)oxi, (heterocicloalifático)oxi,
ariloxi, heteroariloxi, (aralifático)oxi,
(heteroaralifático)oxi, aroílo, heteroaroílo, amino, amido
(por ejemplo, (alifático)carbonilamino,
(cicloalifático)carbonilamino,
((cicloalifático)alifático)carbonilamino,
(aril)carbonilamino, (aralifático)carbonilamino,
(heterocicloalifático)carbonilamino,
((heterocicloalifático)alifático)carbonilamino,
(heteroarilcarbonilamino, o
((heteroaralifático)carbonilamino), nitro, carboxi (por
ejemplo, HOOC-, alcoxicarbonilo, o alquilcarboniloxi), acilo ((por
ejemplo, (cicloalifático)carbonilo,
(cicloalifático)alifático)carbonilo,
(aralifático)carbonilo,
(heterocicloalifático)carbonilo,
((heterocicloalifático)alifático)carbonilo, o
(heteroaralifático)carbonilo), ciano, halo, hidroxi,
mercapto, sulfonilo (por ejemplo, alquil-SO_{2}- y
aril-SO_{2}-), sulfinilo ((por ejemplo,
alquil-S(O)-), sulfanilo (por ejemplo,
alquil-S-), sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo,
sulfamida, oxo, o carbamoílo.
Como se usa en este documento, "resto
cíclico" incluye cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, o
heteroarilo, cada uno de los cuales se ha definido previamente.
Como se usa en este documento, el término
"heterocicloalifático" abarca un grupo heterocicloalquilo y un
grupo heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido como se expone más adelante.
Como se usa en este documento, un grupo
"heterocicloalquilo" se refiere a una estructura de anillo
saturado, de 3-10 miembros, mono- o bicíclico
(condensado o enlazado) (por ejemplo; de 5 a 10 miembros mono- o
bicíclico), en la que uno o más de los átomos en el anillo es un
heteroátomo (por ejemplo, N, O, S, o combinaciones de los mismos).
Los ejemplos de un grupo heterocicloalquilo incluyen piperidilo,
piperazilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo,
1,4-dioxolanilo, 1,4-ditianilo,
1,3-dioxolanilo, oxazolidilo, isoxazolidilo,
morfolinilo, tiomorfolilo, octahidrobenzofurilo,
octahidrocromenilo, octahidrotiocromenilo, octahidroindolilo,
octahidropirindinilo, decahidro-quinolinilo,
octahidrobenzo[b]tiofenoílo,
2-oxa-biciclo[2.2.2]octilo,
1-aza-biciclo[2.2.2]octilo,
3-aza-biciclo[3.2.1]octilo,
y
2,6-dioxa-triciclo[3.3.1.0^{3,7}]nonilo.
Un grupo heterocicloalquilo monocíclico puede estar condensado con
un resto fenilo tal como tetrahidroisoquinolina. Un grupo
"heterocicloalquenilo", como se usa en este documento, se
refiere a una estructura de anillo no aromático, mono- o bicíclico
(por ejemplo, de 5 a 10 miembros, mono- o bicíclico) que tiene uno
o más dobles enlaces, y en la que uno o más de los átomos en el
anillo es un heteroátomo (por ejemplo, N, O, o S). Los
heteroalifáticos monocíclicos y bicíclicos se numeran de acuerdo
con la nomenclatura química convencional.
Un grupo heterocicloalquilo o
heterocicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o
más sustituyentes seleccionados entre el Grupo J tales como
alifático (por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo),
cicloalifático, (cicloalifático)alifático,
heterocicloalifático, (heterocicloalifático)alifático, arilo,
heteroarilo, alcoxi, (cicloalifático)oxi,
(heterocicloalifático)oxi, ariloxi, heteroariloxi,
(aralifático)oxi, (heteroaralifático)oxi, aroílo,
heteroaroílo, amino, amido (por ejemplo,
(alifático)carbonilamino,
(cicloalifático)carbonilamino, ((cicloalifático)
alifático)carbonilamino, (aril)carbonilamino,
(aralifático)carbonilamino,
(heterocicloalifático)carbonilamino, ((heterocicloalifático)
alifático)carbonilamino, (heteroaril)carbonilamino, o
(heteroaralifático)carbonilamino), nitro, carboxi (por
ejemplo, HOOC-, alcoxicarbonilo, o alquilcarboniloxi), acilo ((por
ejemplo, (cicloalifático)carbonilo, ((cicloalifático)
alifático)carbonilo, (aralifático)carbonilo,
(heterocicloalifático)carbonilo,
((heterocicloalifático)alifático)carbonilo, o
(heteroaralifático)carbonilo), nitro, ciano, halo, hidroxi,
mercapto, sulfonilo (por ejemplo, alquilsulfonilo o
arilosulfonilo), sulfinilo (por ejemplo, alquilsulfinilo), sulfanilo
(por ejemplo, alquilsulfanilo), sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo,
sulfamida, oxo, o carbamoílo)).
Un grupo "heteroarilo", como se usa en este
documento, se refiere a un sistema de anillo monocíclico, bicíclico,
o tricíclico que tiene de 4 a 15 átomos en el anillo, en el que uno
o más de los átomos en el anillo es un heteroátomo (por ejemplo, N,
O, S, o combinaciones de los mismos) y en el que el sistema de
anillo monocíclico es aromático o al menos uno de los anillos en
los sistemas de anillo bicíclico o tricíclico es aromático. Un
grupo heteroarilo incluye un sistema de anillo benzocondensado que
tiene de 2 a 3 anillos. Por ejemplo, un grupo benzocondensado
incluye benzo condensado con uno o dos restos heterocicloalifático
de 4 a 8 miembros (por ejemplo, indolizilo, indolilo, isoindolilo,
3H-indolilo, indolinilo, benzo[b]furilo,
benzo[b]tiofenilo, quinolinilo, o isoquinolinilo). Algunos
ejemplos de heteroarilo son azetidinilo, piridilo,
1H-indazolilo, furilo, pirrolilo, tienilo,
tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofurilo,
isoquinolinilo, benztiazolilo, xanteno, tioxanteno, fenotiazina,
dihidroindol, benzo[1,3]dioxol, benzo[b]furilo,
benzo[b]tiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo,
benztiazolilo, purilo, cinnolilo, quinolilo, quinazolilo,
cinnolilo, ftalazilo, quinazolilo, quinoxalilo, isoquinolilo, 4 H-quinolizilo, benzo-1,2,5-tiadiazolilo, o 1,8-naftiridilo.
cinnolilo, ftalazilo, quinazolilo, quinoxalilo, isoquinolilo, 4 H-quinolizilo, benzo-1,2,5-tiadiazolilo, o 1,8-naftiridilo.
Sin limitación, los heteroarilos monocíclicos
incluyen furilo, tiofenilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo,
isotiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo,
2H-piranilo, 4H-piranilo, piridilo,
piridazilo, pirimidilo, pirazolilo, pirazilo, o
1,3,5-triazilo. Los heteroarilos monocíclicos se
numeran de acuerdo con la nomenclatura química convencional.
Sin limitación, los heteroarilos bicíclicos
incluyen indolizilo, indolilo, isoindolilo,
3H-indolilo, indolinilo, benzo[b]furilo,
benzo[b]tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolizilo,
isoindolilo, indolilo, benzo[b]furilo,
benzo[b]tio-
fenilo, indazolilo, bencimidazilo, benztiazolilo, purinilo, 4H-quinolizilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolilo, ftalazilo, quinazolilo, quinoxalilo, 1,8-naftiridilo, o pteridilo. Los heteroarilos bicíclicos se numeran de acuerdo con la nomenclatura química convencional.
fenilo, indazolilo, bencimidazilo, benztiazolilo, purinilo, 4H-quinolizilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolilo, ftalazilo, quinazolilo, quinoxalilo, 1,8-naftiridilo, o pteridilo. Los heteroarilos bicíclicos se numeran de acuerdo con la nomenclatura química convencional.
Un heteroarilo está opcionalmente sustituido con
uno o más sustituyentes tales como alifático (por ejemplo, alquilo,
alquenilo, o alquinilo); cicloalifático;
(cicloalifático)alifático; heterocicloalifático;
(heterocicloalifático)alifático; arilo; heteroarilo; alcoxi;
(cicloalifático)oxi; (heterocicloalifático)oxi;
ariloxi; heteroariloxi; (aralifático)oxi;
(heteroaralifático)oxi; aroílo; heteroaroílo; amino; oxo (o
un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático de un
heteroarilo bicíclico o tricíclico); carboxi; amido; acilo (por
ejemplo, alifáticocarbonilo; (cicloalifático)carbonilo;
((cicloalifático)alifático)carbonilo;
(aralifático)carbonilo;
(heterocicloalifático)carbonilo;
((heterocicloalifático)alifático)carbonilo; o
(heteroaralifático)carbonilo); sulfonilo (por ejemplo,
alifáticosulfonilo o aminosulfonilo); sulfinilo (por ejemplo,
alifáticosulfinilo); sulfanilo (por ejemplo, alifáticosulfanilo);
nitro; ciano; halo; hidroxi; mercapto; sulfoxi; urea; tiourea;
sulfamoílo; sulfamida; o carbamoílo. Como alternativa, un
heteroarilo puede estar no sustituido.
Los ejemplos no limitantes de heteroarilos
sustituidos incluyen (halo)heteroarilo (por ejemplo, mono- y
di-(halo)heteroarilo); (carboxi)heteroarilo (por
ejemplo, (alcoxicarbonil)heteroarilo); cianoheteroarilo;
aminoheteroarilo (por ejemplo, ((alquilsulfonil)amino)
heteroarilo y ((dialquil)amino)heteroarilo);
(amido)heteroarilo (por ejemplo, aminocarbonilheteroarilo,
((alquilcarbonil)amino)heteroarilo,
((((alquil)amino)alquil)aminocarbonil)heteroarilo,
(((heteroaril)amino)carbonil)heteroarilo,
((heterocicloalifático)carbonil)heteroarilo, o
((alquilcarbonil)amino)heteroarilo);
(cianoalquil)heteroarilo; (alcoxi)heteroarilo;
(sulfamoil)heteroarilo (por ejemplo,
(aminosulfonil)heteroarilo); (sulfonil)heteroarilo
((por ejemplo, (alquilsulfonil)heteroarilo);
(hidroxialquil)heteroarilo; (alcoxialquil)heteroarilo;
(hidroxi)heteroarilo;
((carboxi)alquil)heteroarilo;
(((dialquil)amino)alquil)heteroarilo;
(heterocicloalifático)heteroarilo;
(cicloalifático)heteroarilo;
(nitroalquil)heteroarilo;
(((alquilsulfonil)amino)alquil)heteroarilo;
((alquilsulfonil)alquil)heteroarilo;
(cianoalquil)heteroarilo; (acil)heteroarilo (por
ejemplo, (alquilcarbonil)heteroarilo);
(alquil)heteroarilo; y (haloalquil)heteroarilo (por
ejemplo, trihaloalquilheteroarilo).
Un "heteroaralifático" (tal como un grupo
heteroaralquilo) como se usa en el presente documento, se refiere a
un grupo alifático (por ejemplo, un grupo alquilo
C_{1-4}) que está sustituido con un grupo
heteroarilo. "Alifático", "alquilo" y "heteroarilo"
se han definido anteriormente.
Un grupo "heteroaralquilo", como se usa en
este documento, se refiere a un grupo alquilo (por ejemplo, un
grupo alquilo C_{1-4}) que está sustituido con un
grupo heteroarilo. Tanto "alquilo" como "heteroarilo" se
han definido anteriormente. Un heteroaralquilo está opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes tales como alquilo
(incluyendo carboxialquilo, hidroxialquilo, y haloalquilo tal como
trifluorometilo), alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
(cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo,
(heterocicloalquil)alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi,
cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi,
aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroílo, heteroaroílo, nitro,
carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, aminocarbonilo,
alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino,
(cicloalquilalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino,
aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino,
(heterocicloalquilalquil)carbonilamino,
heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, ciano, halo,
hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea,
sulfamoílo, sulfamida, oxo, o carbamoílo.
Como se usa en este documento, un grupo
"acilo" se refiere a un grupo formilo o
R^{X}-C(O)- (tal como
alquil-C(O)-, también denominado
"alquilcarbonilo") en la que R^{X} y "alquilo" se han
definido previamente. Acetilo y pivaloílo son ejemplos de grupos
acilo.
Como se usa en este documento, un "aroílo"
o "heteroaroílo" se refieren a un
aril-C(O)- o un
heteroaril-C(O)-. La parte arilo y
heteroarilo del aroílo o heteroaroílo está opcionalmente sustituido
como se ha definido previamente.
Como se usa en este documento, un grupo
"alcoxi" se refiere a un grupo alquil-O- en el
que "alquilo" se ha definido previamente.
Como se usa en este documento, un grupo
"carbamoílo" se refiere a un grupo que tiene la estructura
-O-CO-NR^{X}R^{Y} o
-NR^{X}-CO-O-R^{Z}
en la que R^{X} y R^{Y} se han definido anteriormente y R^{Z}
puede ser alifático, arilo, aralifático, heterocicloalifático,
heteroarilo, o heteroaralifático.
Como se usa en este documento, un grupo
"carboxi" se refiere a -COOH, -COOR^{X},
-OC(O)H, -OC(O)R^{X} cuando se usa
como un grupo terminal; o -OC(O)- o -C(O)O-
cuando se usa como un grupo interno.
Como se usa en este documento, un grupo
"haloalifático" se refiere a un grupo alifático sustituido con
1-3 halógenos. Por ejemplo, el término haloalquilo
incluye el grupo -CF_{3}.
Como se usa en este documento, un grupo
"mercapto" se refiere a -SH.
Como se usa en este documento, un grupo
"sulfo" se refiere a -SO_{3}H o -SO_{3}R^{X} cuando se
usan terminalmente o a -S(O)_{3}- cuando se usan
internamente.
Como se usa en este documento, un grupo
"sulfamida" se refiere a la estructura
-NR^{X}-S(O)_{2}-NR^{Y}R^{Z}
cuando se usan terminalmente y a
-NR^{X}-S(O)_{2}-NR^{Y}-
cuando se usan internamente, en la que R^{X}, R^{Y}, y R^{Z}
se han definido anteriormente.
Como se usa en este documento, un grupo
"sulfonamida" se refiere a la estructura
-S(O)_{2}-NR^{X}R^{Y} o
-NR^{X}-S(O)_{2}-R^{Z}
cuando se usan terminalmente; o a
-S(O)_{2}-NR^{X}- o -NR^{X}
-S(O)_{2}- cuando se usan internamente, en la que
R^{X}, R^{Y}, y R^{Z} se han definido anteriormente.
Como se usa en este documento un grupo
"sulfanilo" se refiere a -S-R^{X} cuando se
usan terminalmente y a -S- cuando se usan internamente, en la que
R^{X} se ha definido anteriormente. Los ejemplos de sulfanilo
incluyen alifático-S-,
cicloalifático-S-, aril-S-, o
similares.
Como se usa en este documento un grupo
"sulfinilo" se refiere a -S(O)-R^{X}
cuando se usa terminalmente y a -S(O)- cuando se usa
internamente, en la que R^{X} se ha definido anteriormente. Los
grupos sulfinilo ejemplares incluyen
alifático-S(O)-,
aril-S(O)-,
(cicloalifático(alifático)) -S(O)-,
cicloalquil-S(O)-,
heterocicloalifático-S(O)-,
heteroaril-S(O)-, o similares.
Como se usa en este documento, un grupo
"sulfonilo" se refiere a
-S(O)_{2}-R^{X} cuando se usa
terminalmente y a -S(O)_{2}- cuando se usa
internamente, en la que R^{X} se ha definido anteriormente. Los
grupos sulfonilo ejemplares incluyen
alifático-S(O)_{2}-,
aril-S(O)_{2}-, ((cicloalifático
(alifático))-S(O)_{2}-,
cicloalifático-S(O)_{2}-,
heterocicloalifático-S(O)_{2}-,
heteroaril-S(O)_{2}-,
(cicloalifático(amido(alifático)))-S(O)_{2}-
o similares.
Como se usa en este documento, un grupo
"sulfoxi" se refiere a
-O-SO-R^{X} o
-SO-O-R^{X}, cuando se usa
terminalmente y a -O-S(O)- o -S
(O)-O- cuando se usa internamente, en la que R^{X}
se ha definido anteriormente.
Como se usa en este documento, un
"halógeno" o grupo "halo" se refiere a flúor, cloro,
bromo, o yodo.
Como se usa en este documento, un grupo
"alcoxicarbonilo", que está abarcado por "carboxi," usado
solo o junto con otro grupo, se refiere a un grupo tal como
alquil-O-C(O)-.
Como se usa en este documento, un grupo
"alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo tal como
alquil-O-alquil-, en el que alquilo
se ha definido anteriormente.
Como se usa en este documento, un grupo
"carbonilo" se refiere a -C(O)-.
Como se usa en este documento, un grupo
"oxo" se refiere a =O.
Como se usa en este documento, un grupo
"aminoalquilo" se refiere a la estructura
(R^{X})_{2}N-alquil-.
Como se usa en este documento, un grupo
"cianoalquilo" se refiere a la estructura
(NC)-alquil-.
Como se usa en este documento, un grupo
"urea" se refiere a la estructura
-NR^{X}-CO-NR^{Y}R^{Z} y un
grupo "tiourea" se refiere a la estructura
-NR^{X}-CS-NR^{Y}R^{Z} cuando
se usa terminalmente y a
-NR^{X}-CO-NR^{Y}- o
-NR^{X}-CS-NR^{Y}- cuando se usa
internamente, en la que R^{X}, R^{Y}, y R^{Z} se han definido
anteriormente.
Como se usa en este documento, un grupo
"guanidina" se refiere a la estructura
-N=C(N(R^{X}R^{Y}))N(R^{X}R^{Y}) o
-NR^{X}-C(=NR^{X})NR^{X}R^{Y}, en la
que R^{X} y R^{Y} se han definido anteriormente.
Como se usa en este documento, un grupo
"amidino" se refiere a la estructura
-C=(NR^{X})N(R^{X}R ^{Y}), en la que R^{X} y
R^{Y} se han definido anteriormente.
En general, el término "vecinal" se refiere
a la colocación de los sustituyentes en un grupo que incluye dos o
más átomos de carbono, en la que los sustituyentes están unidos a
átomos de carbono adyacentes.
En general, el término "geminal" se refiere
a la colocación de los sustituyentes en un grupo que incluye dos o
más átomos de carbono, en la que los sustituyentes están unidos al
mismo átomo de carbono.
Las expresiones "terminalmente" e
"internamente" se refieren a la localización de un grupo dentro
de un sustituyente. Un grupo es terminal cuando el grupo está
presente en el extremo del sustituyente sin enlazarse adicionalmente
al resto de la estructura química. Carboxialquilo, es decir,
R^{X}O(O)C-alquilo es un ejemplo de
un grupo carboxi usado terminalmente. Un grupo es interno cuando el
grupo está presente en el medio de un sustituyente en el extremo
del sustituyente enlazado al resto de la estructura química.
Alquilcarboxi (por ejemplo,
alquil-C(O)-O- o
alquil-O-C(O)-) y
alquilcarboxiarilo (por ejemplo,
alquil-C(O)-O-aril-
o
alquil-O-C(O)-aril-)
son ejemplos de grupos carboxi usados internamente.
Como se usa en este documento, un grupo
"cíclico" incluye un sistema de anillo mono-, bi-, y
tri-cíclico, tal como cicloalifático,
heterocicloalifático, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales
se ha definido anteriormente.
Como se usa en este documento, un "sistema de
anillo bicíclico enlazado" se refiere a un sistema de anillo
bicíclico heterocíclico alifático o sistema de anillo bicíclico
cicloalifático en el que los anillos están enlazado. Los ejemplos
de sistemas de anillo bicíclico enlazado incluyen, aunque sin
limitación, adamantanilo, norbornanilo,
biciclo[3.2.1]octilo,
biciclo[2.2.2]octilo,
biciclo[3.3.1]nonilo,
biciclo[3,2,3]nonilo,
2-oxabiciclo[2.2.2]octilo,
1-azabiciclo[2.2.2]octilo,
3-azabiciclo[3.2.1]octilo, y
2,6-dioxatriciclo [3.3.1,0^{3,7}]nonilo. Un
sistema de anillo bicíclico enlazado puede estar opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes tales como alquilo
(incluyendo carboxialquilo, hidroxialquilo, y haloalquilo tal como
trifluorometilo), alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
(cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo,
(heterocicloalquil)alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi,
cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi,
aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroílo, heteroaroílo, nitro,
carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, aminocarbonilo,
alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino,
(cicloalquilalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino,
aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino,
(heterocicloalquilalquil)carbonilamino,
heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, ciano, halo,
hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea,
sulfamoílo, sulfamida, oxo, o carbamoílo.
Como se usa en este documento, una "cadena
alifática" se refiere a un grupo alifático ramificado o lineal
(por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquenilo, o grupos alquinilo).
Una cadena alifática lineal tiene la estructura
-(CH_{2})_{v}-, donde v es 1-6. Una
cadena alifática ramificada es una cadena alifática lineal que está
sustituida con uno o más grupo alifáticos. Una cadena alifática
ramificada tiene la estructura -(CHQ)_{v}- donde Q es
hidrógeno o un grupo alifático; sin embargo, Q será un grupo
alifático en al menos un caso. El término cadena alifática incluye
cadenas de alquilo, cadenas de alquenilo, y cadenas de alquinilo,
donde alquilo, alquenilo, y alquinilo se han definido
anteriormente.
La expresión "opcionalmente sustituido" se
usa de forma intercambiable con la expresión "sustituido o no
sustituido". Como se describe en el presente documento, los
compuestos de la invención pueden estar opcionalmente sustituidos
con uno o más sustituyentes, tales como los ilustrados de forma
general anteriormente, o como se ejemplifica mediante las clases,
subclases, y especies particulares de la invención. Como se describe
en el presente documento, las variables R_{1}, R_{2}, y
R_{3}, así como otras variables, abarcan grupos específicos, tales
como alquilo y arilo. A menos que se indique otra cosa, cada uno de
los grupos específicos para las variables R_{1}, R_{2}, y
R_{3}, y otras variables contenidas en los mismos puede estar
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes descritos en
el presente documento. Cada sustituyente de un grupo específico está
opcionalmente sustituido adicionalmente con de uno a tres de halo,
ciano, oxo, alcoxi, hidroxi, amino, nitro, arilo, cicloalifático,
heterocicloalifático, heteroarilo, haloalquilo, y alquilo. Por
ejemplo, un grupo alquilo puede estar sustituido con
alquilsulfanilo y el alquilsulfanilo puede estar opcionalmente
sustituido con de uno a tres de halo, ciano, oxo, alcoxi, hidroxi,
amino, nitro, arilo, haloalquilo, y alquilo. Como un ejemplo
adicional, la parte cicloalquilo de un
(cicloalquil)carbonilamino puede estar opcionalmente
sustituida con de uno a tres de halo, ciano, alcoxi, hidroxi,
nitro, haloalquilo, y alquilo. Cuando dos grupos alcoxi se unen al
mismo átomo o a átomos adyacentes, los dos grupos alcoxi pueden
formar un anillo junto con el átomo o átomos a los que están
unidos.
En general, el término "sustituido", vaya
precedido o no por el término "opcionalmente", se refiere a la
sustitución de radicales hidrógeno en una estructura dada por el
radical de un sustituyente especificado. Los sustituyentes
específicos se han descrito anteriormente en las definiciones y más
adelante en la descripción de los compuestos y ejemplos de los
mismos. A menos que se indique otra cosa, un grupo opcionalmente
sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible
del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura
dada puede estar sustituida con más de un sustituyente seleccionado
entre un grupo especificado, el sustituyente puede ser igual o
diferente en cada posición. Un sustituyente en el anillo, tal como
un heterocicloalquilo, puede unirse a otro anillo, tal como un
cicloalquilo, para formar un sistema de anillo
espiro-bicíclico, por ejemplo, ambos anillos
comparten un átomo común. Las combinaciones de sustituyentes
previstas por la presente invención son aquellas combinaciones que
dan como resultado la formación de compuestos estables o
químicamente factibles.
La expresión "estable o químicamente
factible", como se usa en el presente documento, se refiere a
compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a
condiciones para permitir su producción, detección, y
preferentemente su recuperación, purificación, y uso para uno o más
de los propósitos descritos en el presente documento. En algunas
realizaciones, un compuesto estable o compuesto químicamente
factible es uno que no se altera sustancialmente cuando se mantiene
a una temperatura de 40ºC o menor, en ausencia de humedad u otras
condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.
Como se usa en este documento, una cantidad
eficaz se define como la cantidad requerida para conferir un efecto
terapéutico sobre el paciente tratado, y se determina típicamente
basándose en la edad, área superficial, peso, y estado del
paciente. Las relaciones internas de las dosificaciones para
animales y seres humanos (basadas en miligramos por metro cuadrado
de superficie corporal) se describen por Freireich et al.,
Cancer Chemother. Rep., 50: 219 (1966). El área superficial
corporal pude determinarse aproximadamente a partir de la altura y
el peso del paciente. Véase, por ejemplo, Scientific Tables, Geigy
Pharmaceuticals, Ardsley, Nueva York, 537 (1970). Como se usa en
este documento, "paciente" se refiere a un mamífero, incluyendo
un ser humano.
A menos que se indique otra cosa, las
estructuras representadas en el presente documento pretenden incluir
también todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas,
diastereoméricas, y geométricas (o conformacionales)), de la
estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro
asimétrico, los isómeros de doble enlace (Z) y (E), y los isómeros
conformacionales (Z) y (E). Por lo tanto, los isómeros
estereoquímicos individuales así como las mezclas enantioméricas,
diastereoméricas, y geométricas (o conformacional) de los compuestos
de la presente invención están dentro del alcance de la invención.
A menos que se indique otra cosa, todas las formas tautoméricas de
los compuestos de la invención están dentro del alcance de la
invención. Además, a menos que se indique otra cosa, las
estructuras representadas en el presente documento pretenden incluir
también compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más
átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, compuestos que
tienen las estructuras de la presente invención excepto por la
sustitución de hidrógeno por deuterio o tritio, o la sustitución de
un carbono por un carbono enriquecido en ^{13}C o ^{14}C están
dentro del alcance de la presente invención. Dichos compuestos son
útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en
ensayos biológicos.
Como se usa en este documento, EDC es
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
HOBt es 1-hidroxibenzotriazol,
HO-Suc es N-hidroxisuccinimida, THF
es tetrahidrofurano, TFA es ácido trifluoroacético, DCM es
diclorometano, DMAP es 4-dimetilaminopiridina,
DIPEA es diisopropiletilamina, DMF es dimetilformamida, TFA es ácido
trifluoroacético, y CBZ es benciloxicarbonilo, y TEMPO es
2,2,6,6-tetrametilpiperidiniloxi.
Como se usa en este documento, ^{1}H RMN se
refiere a resonancia magnética nuclear, y TLC se refiere a
cromatografía en fase fina.
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En una realización, la invención proporciona un
procedimiento e intermedios para preparar un compuesto de fórmula 1
como se muestra en el Esquema I.
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Esquema
I
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Con respecto al Esquema I,
3-azabiciclo[3.3.0]octano de fórmula 5
(R. Griot, Helv. Chim. Acta., 42, 67, (1959) se convierte en un
carbamato de alquilo adecuado de fórmula 6 en la que R' es, por
ejemplo, t-butilo o isobutilo, usando procedimientos
conocidos. Véase, por ejemplo, T. W. Greene y P. G. M. Wuts,
Protective Grups in Organic Synthesis, 3ª edición, John Wiley and
Sons, Inc. (1999).
La carboxilación del
N-alcoxicarbonil-3-azabiciclo[3.3.0]octano
de fórmula 6 se consigue formando en primer lugar un
2-anión de fórmula 6 en presencia de un agente
quelante (para la formación de aniones similares. Véase, por
ejemplo, Daniel. J. Pippel, et al., J. Org. Chem., 1998, 63,
2; Donald J. Gallagher et al., J. Org. Chem., 1995,
60(22), 7092-7093; Shawn T. Kerrick et
al., T. Am. Chem. Soc, 1991,113(25),
9708-9710; Donald J. Gallagher et al., J.
Org. Chem., 1995, 60(25), 8148-8154; y Peter
Beak et al., J. Am. Chem. Soc, 1994, 116(8),
3231-3239. El 2-anión del carbamato
de alquilo de fórmula 6 (no mostrado en el Esquema I) se prepara
por tratamiento del compuesto de fórmula 6 con una base fuerte de
litio (por ejemplo, t-butillitio o
sec-butillitio) en presencia de un agente
complejante (por ejemplo, tetrametiletilendiamina,
tetraetiletilendiamina,
tetrametil-1,2-ciclohexildiamina, o
3,7-dipropil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano)
en un disolvente aprótico adecuado. Los disolventes apróticos
adecuados incluyen, por ejemplo, t-butilmetil éter,
tetrahidrofurano, y dimetoxietano. Posteriormente, el
2-anión de fórmula 6 puede tratarse con dióxido de
carbono dando una mezcla racémica de ácidos
trans-/cis-2-carboxílico de fórmula
7 en la que la proporción trans-/cis- es de 30 a 70, de 40 a 60, de
50 a 50, de 60 a 40, de 80 a 20, de 90 a 10, de 95 a 5, o mayor
de
98 a 2.
98 a 2.
En algunas realizaciones, el agente complejante
puede ser ópticamente activo, tal como, por ejemplo, un isómero
óptico de esparteína. Un agente complejante ópticamente activo puede
inducir la carboxilación asimétrica, dando un producto que tiene un
exceso enantiomérico (e.e.) de aproximadamente el 10% a
aproximadamente el 95% (véase, por ejemplo, Beak et al., J.
Org. Chem., 1995, 60, 8148-8154). La mezcla
trans-/cis- se equilibra para dar un ácido predominantemente trans
de fórmula 8 en la que la proporción trans/cis- es de 80 a 20, de
90 a 10, de 95 a 5, o mayor de 98 a 2, en presencia de una base
adecuada. Las bases adecuadas incluyen, por ejemplo,
hexametildisilazida de litio, diisopropilamiduro de litio, o litio
2,2,6,6-tetrametilpiperidina.
En otra realización, el uso de
3,7-dipropil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano
como la diamina complejante proporciona el ácido carboxílico de
fórmula 8 con una proporción trans-/cis- de isómeros de 90 a 10, de
95 a 5, o mayor de 98 a 2 directamente y evita la etapa de
equilibrado.
La mezcla racémica del compuesto de fórmula 8
puede resolverse proporcionando un solo enantiómero de fórmula 9.
Pueden usarse los procedimientos conocidos para resolver aminoácidos
racémicos, e incluyen, aunque sin limitación, cristalización de una
sal de amina ópticamente activa, preparación de un
2-carboxilato éster con un alcohol ópticamente
activo seguido de cristalización o separación cromatográfica, y
preparación de un derivado de N-alcoxicarbonilo
ópticamente activo seguido de cristalización o cromatografía. En una
realización, la sal de (R)
\alpha-aminoetilbenceno o sal de (S)
1-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
del compuesto de fórmula 8 se cristaliza para producir la sal de
amina de fórmula 9.
El ácido libre de la sal de fórmula 9, obtenido
mediante la extracción de, por ejemplo, una solución acuosa
bisulfato sódico se esterifica con, por ejemplo,
di-t-butil-dicarbonato (Boc_{2}O) dando el
éster de fórmula 10. La retirada del grupo protector -COOR' en
condiciones conocidas, por ejemplo, ácido metanosulfónico en un
disolvente orgánico tal como, por ejemplo, t-butilmetil éter
o tetrahidrofurano, proporciona los compuestos de fórmula 1.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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En otra realización, pueden prepararse
compuestos de pirrolidinilo bicíclico de Fórmula 3 (como se
ejemplifica con los compuestos 17 mostrados más adelante) como se
muestra en el Esquema II.
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Esquema
II
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Con respecto al Esquema II, la alcanfor imina de
fórmula 12 se prepara por reacción de t-butil éster de
glicina de fórmula 11 con (1 S)-(-)alcanfor en presencia de un ácido
de Lewis tal como, por ejemplo, eterato de trifluoruro de boro. La
adición de Michael de la amina de fórmula 12 a
ciclopentenocarboxilato de metilo da un aducto de fórmula 13. El
isómero individual del compuesto 13 mostrado se obtiene por
recristalización del producto bruto en una mezcla de isopropanol y
agua. La retirada del alcanfor imina con hidroxilamina en presencia
de acetato sódico y la posterior ciclación produce el éster de
lactama de fórmula 14. Opcionalmente, la mezcla de reacción puede
tratarse con anhídrido succínico para facilitar la recuperación del
producto deseado de fórmula 14 y el derivado de alcanfor de fórmula
15. La lactama de fórmula 14 se convierte en su derivado de
benciloxicarbonilo de fórmula 16 por tratamiento con una base tal
como, por ejemplo, hidruro sódico, seguido de cloroformiato de
bencilo. La reducción de la lactama de fórmula 16 con un agente
reductor de hidruro tal como, por ejemplo,
borano-dimetilsulfuro-piperidina
proporciona el éster de carbamato de fórmula 17. La retirada del
grupo protector benciloxicarbonilo puede conseguirse en condiciones
reductoras tales como, por ejemplo, hidrógeno en presencia de un
catalizador de paladio tal como, por ejemplo, hidróxido de paladio,
dando el éster de pirrolidina bicíclica deseado de fórmula 17. El
aislamiento del éster de fórmula 17 se consigue opcionalmente
mediante la formación de una sal tal como, por ejemplo, una sal
oxalato de fórmula 1a.
\newpage
La invención proporciona adicionalmente
procedimientos para la preparación de compuestos de Fórmula 2. Un
ejemplo específico de un compuesto de Fórmula 2, en la que R'_{4}
es H, R'_{5} es n-propilo, y R_{4} es
ciclopropilo, se muestra a continuación en la fórmula 18.
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En un aspecto, el compuesto 18 puede prepararse
como se muestra en el Esquema III.
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Esquema
III
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En el Esquema III, la metoximetilamida de
Cbz-norvalina de fórmula 20 se prepara por reacción
de Cbz-norvalina de fórmula 19 con metoximetilamina
en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como, por ejemplo,
EDC. La reducción del compuesto de fórmula 20 con un reactivo de
tipo hidruro tal como, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio o
hidruro de diisobutilaluminio a una temperatura entre -20ºC y 10ºC
proporciona un compuesto norvalinal de fórmula 21. La preparación
de la cianohidrina correspondiente de fórmula 22 se consigue
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 21 con un cianuro de
metal alcalino tal como, por ejemplo, cianuro potásico, en
presencia de un tiosulfito de metal alcalino tal como, por ejemplo,
tiosulfito sódico. La hidrólisis del compuesto de fórmula 22 en
presencia de HCl en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo,
dioxano, y a una temperatura elevada de aproximadamente 50ºC a
110ºC conduce al ácido
3-amino-2-hidroxihexanoico
correspondiente (no mostrado) que se convierte en el derivado de
Cbz de fórmula 23 por reacción con
Cbz-hidroxisuccinimida. La ciclopropilamida de
fórmula 24 se prepara a partir del compuesto 23 por reacción con
ciclopropilamina en presencia de un reactivo de acoplamiento tal
como, por ejemplo, EDC. La retirada del grupo Cbz para dar un
compuesto de fórmula 18 se consigue en condiciones reductoras
conocidas tales como, por ejemplo, hidrógeno en presencia de un
catalizador de paladio.
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En otra realización, como se ilustra en el
Esquema IV a continuación, una ciclopropilamida de Fórmula 18 se
prepara usando la reacción de Passerini (véase, por ejemplo, A.
Doemling et al., Angew. Chem., 2000, 112,
3300-3344).
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Esquema
IV
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Con respecto al Esquema IV, la reacción de
Cbz-valinal 21 con isocianuro de ciclopropilo de
fórmula 25 (disponible en Oakwood Products, Inc., West Columbia, SC
29172, EE.UU.) en presencia de ácido trifluroacético, opcionalmente
en presencia de un catalizador asimétrico proporciona la
ciclopropilamida de fórmula 24. Véase, por ejemplo, Schreiber,
et al., Org. Lett., 2004, 6, 4231. El intermedio
trifluroacetato (no mostrado) se hidroliza durante el aislamiento
produciendo el compuesto 24 directamente. La renovación del grupo
protector Cbz para dar el compuesto de fórmula 18 se consigue en
condiciones reductoras como se ha descrito previamente.
En otra realización, los compuestos de
hidroxi-ácido de fórmula 23 pueden prepararse de acuerdo con los
procedimientos descritos en las Patentes de Estados Unidos Nº
6.020.518; 6.087.530 y 6.639.094, cada una de las cuales se
incorpora en este documento por referencia en su totalidad.
Aunque los procedimientos mostrados en los
esquemas III y IV anteriores ilustran la síntesis de un compuesto
específico (de fórmula 18), los procedimientos en los esquemas III y
IV pueden usarse para producir otros compuestos de Fórmula 2.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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En otra realización, como se ilustra en el
Esquema V, la presente invención proporciona adicionalmente un
procedimiento e intermedios para preparar un compuesto de Fórmula
4.
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Esquema
V
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Con respecto al Esquema V, un aminoéster
bicíclico de Fórmula 1, en la que R_{3} es t-butilo, se
hace reaccionar con un amino ácido protegido de fórmula 26 (en la
que Z es un grupo protector de amina y puede retirarse en
condiciones ácidas, básicas o de hidrogenación diferentes de las
usadas para retirar el grupo protector de R_{3}) en presencia de
un reactivo de acoplamiento, dando un éster de amida de fórmula 27.
El grupo protector Z se retira del éster de amida de fórmula 27
dando el compuesto de éster de amina de fórmula 28.
La reacción del compuesto que contiene amino de
fórmula 28 con el amino ácido protegido 29 en presencia de un
reactivo de acoplamiento da un tripéptido de fórmula 30.
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La retirada del grupo protector Z en el
tripéptido de fórmula 30 proporciona un
amino-tripéptido libre de fórmula 31.
La reacción del amino-tripéptido
de fórmula 31 con el ácido
pirazin-2-carboxílico, de fórmula
32, en presencia de un reactivo de acoplamiento da el éster de
amida-tripéptido de fórmula 33.
La hidrólisis del éster del éster de
amida-tripéptido de fórmula 33 proporciona el ácido
amido-tripéptido de fórmula 34;
Hacer reaccionar el ácido
amido-tripéptido de fórmula 34 con la
amino-hidroxi amida de fórmula 18 en presencia de
un reactivo de acoplamiento da el hidroxi-péptido de
fórmula 35.
En la etapa final, la oxidación del grupo
hidroxi del compuesto de fórmula 35 proporciona el compuesto de
Fórmula 4.
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La oxidación del compuesto 35 puede conseguirse
con diversos reactivos oxidantes conocidos, tales como, por
ejemplo: ácido crómico en acetona; peryodinano de
Dess-Martin
(1,1-dihidro-1,1,1-triacetoxi-1,2-benzoiodooxol-3(1H)-ona);
hipoclorito sódico en presencia de TEMPO y, opcionalmente, un
haluro de metal alcalino tal como bromuro sódico.
En algunas realizaciones, la configuración del
grupo hidroxi de 35 es una mezcla de isómeros R y S
en la proporción de aproximadamente 90 a 10 a aproximadamente 10 a
90, típicamente en una proporción de aproximadamente 60 a 40 a
aproximadamente 40 a 60. En otra realización, el grupo hidroxi del
compuesto 35 tiene la configuración R con un exceso
enantiomérico de aproximadamente el 90% ee.
En una realización más, el grupo hidroxi del
compuesto 35 tiene la configuración S con un exceso
enantiomérico de aproximadamente el 90% ee.
Cualquier de los intermedios obtenidos como se
describe en el presente documento, puede usarse con o sin
aislamiento de la mezcla de reacción. El inhibidor de proteasa
deseado puede obtenerse fijando el resto RW-, P_{2}-,
P_{3}-L_{2}-P_{2}, o
P_{4}-L_{3}-P_{3}-L_{2}-P_{2}-
apropiado. Un acoplamiento de una amina con dicho resto puede
realizarse usando el ácido carboxílico correspondiente, o un
equivalente reactivo del mismo, en condiciones de formación de
enlace amida o de acoplamiento convencionales. Una reacción de
acoplamiento típica incluye un disolvente adecuado, la amina en una
concentración que varía de aproximadamente 0,01 a 10 M,
preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 4,0 M, el
ácido carboxílico requerido, una base y un reactivo de acoplamiento
peptídico.
Si se usa una amina sin aislamiento, el
acoplamiento puede realizarse in situ en el disolvente de la
mezcla de reacción usado en la preparación de la amina, o en un
disolvente diferente. A esta mezcla de reacción, se le puede añadir
el ácido carboxílico necesario y la reacción mantenerse a una
temperatura en el intervalo de aproximadamente 0ºC a 100ºC,
preferentemente entre aproximadamente 20ºC a aproximadamente 40ºC.
La base y el reactivo de acoplamiento peptídico se añaden después a
la mezcla, que se mantiene a una temperatura en el intervalo de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 60ºC, preferentemente entre
aproximadamente 20ºC a aproximadamente 40ºC. La base es típicamente
una base de amina terciaria, tal como trietilamina,
di-iso-propiletilamina,
N-metilmorfolina, DBU, DBN,
N-metilimidazol, preferentemente trietilamina o
diisopropiletilamina. La cantidad de base usada es generalmente de
hasta aproximadamente 20 equivalentes por equivalente de la amina,
preferentemente al menos aproximadamente 3 equivalentes de base.
Los ejemplos de reactivos de acoplamiento peptídico incluyen DCC
(diciclohexilcarbodiimida), DIC (diisopropilcarbodiimida),
di-p-toluoilcarbodiimida, BDP
(1-benzotriazol
dietilfosfato-1-ciclohexil-3-(2-morfoliniletil)carbodiimida),
EDC (clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida),
fluoruro cianúrico, cloruro cianúrico, TFFH (hexafluorofosfosfato
de tetrametil fluoroformamidinio), DPPA (difenilfosforazidato), BOP
(hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio),
HBTU (hexafluorofosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio),
TBTU (tetrafluoroborato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio),
TSTU (tetrafluoroborato de
O-(N-succinimidil)-N,N,N',N'-tetrametiluronio),
HATU (N-óxido de hexafluorofosfato de
N-[(dimetilamino)-1-H-1,2,3-triazolo[4,5,6]-piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminio),
BOP-Cl (cloruro
bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico),
PyBOP (tetrafluorofosfato de
(1-H-1,2,3-benzotriazol-1-iloxi)-tris(pirrolidino)fosfonio),
BrOP (hexafluorofosfato de
bromotris(dimetilamino)fosfonio), DEPBT
(3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona),
o PyBrOP (hexafluorofosfato de
bromotris(pirrolidino)fosfonio). EDC, HOAT,
BOP-Cl y PyBrOP son los reactivos de acoplamiento
peptídico preferidos. La cantidad de reactivo de acoplamiento
peptídico está en el intervalo de aproximadamente 1,0 a
aproximadamente 10,0 equivalentes. Los reactivos opcionales que
pueden usarse en la reacción de formación de enlace de amida
incluyen DMAP (4-dimetilaminopiridina) o reactivos
de éster activo, tales como HOBT
(1-hidroxibenzotriazol), HOAT
(hidroxiazabenzotriazol), HOSu (hidroxisuccinimida), HONB
(endo-N-hidroxi-5-norbornen-2,3-dicarboxamida),
en cantidades que varían de aproximadamente 1,0 a aproximadamente
10,0 equivalentes.
Como alternativa, puede tratarse una amina con
un equivalente reactivo del ácido carboxílico R_{1}, tal como
RW-C(=O)X^{1},
P_{2}-C(=O)X^{1},
P_{3}-L_{2}-P_{2}-C(=O)X^{1},
o
P_{4}-L_{3}-P_{3}-L_{2}-P_{2}-C(=O)X^{1},
en la que C(=O)X^{1} es un grupo que es más reactivo que
COOH en la reacción de acoplamiento. Los ejemplos de grupos
-C(=O)X^{1} incluyen grupos en los que X^{1} es Cl, F,
OC(=O)R (R es, por ejemplo, alifático o arilo), -SH, -SR,
-SAr, o -SeAr.
Los grupos protectores de ácido y amina como se
usa en el presente documento se conocen en la técnica (véase, por
ejemplo, T.W. Greene & P.G.M Wutz, "Protective Grups in
Organic Synthesis", 3ª Edición, John Wiley & Sons, Inc.
(1999), y las ediciones anteriores de este libro. Los ejemplos de
grupos protectores adecuado para los ácidos incluyen
t-butoxi, benciloxi, aliloxi y metoximetoxi. Los ejemplos de
grupos protectores adecuados para las aminas incluyen carbamato de
9-fluorenilmetilo, carbamato de t-butilo,
carbamato de bencilo, trifluoroacetamida y
p-toluenosulfonamida. Se conocen numerosos grupos
químicos que pueden usarse como la parte RW-, P_{2}-,
P_{3}-L_{2}-P_{2}, o
P_{4}-L_{3}-P_{3}-L_{2}-P_{2}-
del inhibidor de proteasa. Los ejemplos de dichos grupos se
presentan en las siguientes publicaciones: WO 97/43310, US
20020016294, WO 01/81325, WO 02/08198, WO 01/77113, WO 02/08187, WO
02/08256, WO 02/08244, WO 03/006490, WO 01/74768, WO 99/50230, WO
98/17679, WO 02/48157, US 20020177725, WO 02/060926, US 20030008828,
WO 02/48116, WO 01/64678, WO 01/07407, WO 98/46630, WO 00/59929,
WO 99/07733, WO 00/09588, US 20020016442, WO 00/09543, WO 99/07734,
US 6,018,020, US 6,265,380, US 6,608,027, US 20020032175, US
20050080017, WO 98/22496, US 5,866,684, WO 02/079234, WO 00/31129,
WO 99/38888, WO 99/64442, WO 2004072243, y WO 02/18369, que se
incorporan en el presente documento por referencia en sus
totalidades.
Aunque en el Esquema V sólo de ilustra un único
estereoisómero para el compuesto de Fórmula 4, la presente
invención, sin embargo, pretende incluir todos los esteroisómeros de
Fórmula 4 que se representan en la Tabla I. Todos estos
estereoisómeros pueden prepararse en el mismo procedimiento usando
reactivo(s) que contiene(n) átomo(s)
de carbono de una configuración estérica diferente, por ejemplo,
de carbono de una configuración estérica diferente, por ejemplo,
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Los siguientes ejemplos preparativos se exponen
para que la presente invención se entienda mejor. Estos ejemplos
son con propósito de ilustración únicamente y, por lo tanto, no
deben considerarse limitantes del ámbito de la invención de ninguna
manera.
Preparación
1
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Procedimiento
1
A un matraz de 5 l de tres bocas equipado con un
agitador mecánico, termopar, condensador, y embudo de adición, en
una atmósfera de nitrógeno, se le cargó
1-propil-4-piperidona
(100 g, 0,71 mol), paraformaldehído (50 g, 1,67 mol), y alcohol
etílico (2,0 l) con agitación. Se cargó ácido acético (90 ml, 1,56
mol) y la mezcla se calentó a 40ºC. En un matraz diferente se
disolvió propilamina (64 ml, 0,78 mol) en alcohol etílico (500 ml).
Esta solución se añadió a la mezcla anterior durante
7-8 horas. La mezcla se agitó durante 1,5 horas más
a 40ºC, después se refrigeró a temperatura ambiente. La mezcla se
filtró a través de una almohadilla de Celite®, y el Celite® se
enjuagó con alcohol etílico (dos veces, 100 ml cada vez). La
solución se concentró al vacío y se añadió dietilenglicol (1,0 l).
En un matraz diferente se disolvió hidróxido potásico (160 g) en
agua (190 ml). La solución se añadió a la mezcla de dietilenglicol,
con agitación, después la mezcla se calentó a 85ºC. Se añadió
hidrazina monohidrato (96 ml) durante 2 horas, y la mezcla
resultante se agitó a 85ºC durante 1 hora más. Rociando con
nitrógeno, la mezcla se calentó a una temperatura del baño de 160ºC
mientras se recogía el destilado en un purgador
Dean-Stark. La fase acuosa inferior se devolvió al
matraz de reacción mientras se recogía la fase de producto
superior. El procedimiento se repitió hasta que el producto ya no se
destiló más como un azeótropo con agua. La temperatura del
recipiente varió de 135 a 160ºC durante el procedimiento. Las
fracciones de la fase superior recogidas se combinaron y disolvieron
en heptano (160 ml). La solución se lavó con agua (dos veces, 120
ml cada vez), y las fases acuosas combinadas se extrajeron con
heptano (dos veces, 100 ml cada vez). Las fases orgánicas
combinadas se concentraron dando el compuesto del título (85,3 g,
rendimiento del 57%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500
MHz): \delta 2,60 (dd, J =10,88, 2,04 Hz, 4 H), 2,23 (dd, J =
10,88, 4,58 Hz, 4 H), 2,12 (t, J = 7,74 Hz, 4 H),
1,91-1,84 (m, 2 H), 1,44 -1,35 (m, 6 H), 0,85 (t, J
= 7,25 Hz, 6 H).
Procedimiento
2
En una atmósfera de nitrógeno, se añadió ácido
acético (260 ml, 4,67 mol) a una mezcla de
1-propil-4-piperidona
(300 g, 2,12 mol), paraformaldehído (150 g, 5,00 mol), y alcohol
etílico (6,00 l) en a matraz de 12 l de cuatro bocas equipado con
un agitador mecánico, un termopar, y un condensador. La mezcla
heterogénea se calentó a 40ºC y una solución de propilamina (192
ml, 2,34 mol) en alcohol etílico (1,50 l) se añadió durante un
periodo de 7,5 horas. La mezcla se mantuvo a 40ºC durante 1,5 horas
una vez finalizada la adición. La mezcla se enfrió a de 22 a 25ºC y
se filtró. Los sólidos recogidos se lavaron con alcohol etílico (dos
veces, 200 ml cada vez) y los filtrados combinados se concentraron
a aproximadamente 1,0 l por destilación al vacío (12 kPa (90 mmHg),
de 50 a 55ºC). Se añadió dietilenglicol (2,60 l), seguido de una
solución de hidróxido potásico (477 g) en agua (570 ml). La mezcla
de reacción se calentó a 85ºC y se añadió hidrazina monohidrato (279
ml) durante 2 horas. El calentamiento a 85ºC continuó durante 1
hora una vez finalizada la adición, después la mezcla se calentó a
155ºC mientras se recogía el destilado que formó dos fases. La fase
inferior se devolvió periódicamente a la mezcla de reacción. El
calentamiento a 155-165ºC continuó hasta que cesó la
destilación de la fase superior. La fase de producto superior se
diluyó con heptano (480 ml) y se lavó con agua (dos veces, 240 ml
cada vez). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con heptano
(dos veces, 300 ml cada vez). Los extractos de heptano combinados
se concentraron proporcionando el compuesto del título (233 g,
rendimiento del 52%) en forma de un líquido de color pajizo.
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Preparación
2
Un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado
con un agitador superior, embudo de adición, termopar, y entrada de
nitrógeno/hidrógeno se purgó con nitrógeno durante varios minutos.
El amino-hidroxi ácido protegido (10,0 g, 0,035
mol) y N-hidroxisuccinimida (9,0 g, 0,078 mol, 2,2
equiv. molares) se añadieron al matraz seguido de 105 ml de DMF. La
mezcla se agitó a 20\pm5ºC hasta que se obtuvo una solución
transparente (aproximadamente 15 minutos). El matraz se enfrió a
-9,8ºC (baño de hielo/acetona). Se añadió EDC-HCl
(13,6 g, 0,071 mol), 2,0 equiv. molares) al matraz en una porción.
Se permitió que los contenidos del matraz se agitaran a -5\pm5ºC
durante 3 horas. Los contenidos del matraz de reacción se enfriaron
a -10\pm3ºC y se añadió ciclopropil amina (4,89 g, 0,085 mol, 2,4
equiv. molares) mediante un embudo de adición mientras se mantenía
un intervalo de temperatura de 5\pm3ºC. La mezcla de reacción se
dejó en agitación a 5\pm5ºC durante 60 minutos y después se
calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante una
noche. La mezcla de reacción se transfirió a un matraz de fondo
redondo más grande y se inactivó con la adición de agua (270 ml) a
temperatura ambiente. La fase de DMF/agua se extrajo con tres
porciones de EtOAc (150 ml) a 35-40ºC, los extractos
de EtOAc combinados se lavaron con agua (dos veces, 300 ml cada
vez), seguido de solución al 10% de NaHCO_{3} (300 ml), y
finalmente agua (300 ml). La fase de EtOAc se concentró a presión
atmosférica y se añadió heptano (100 ml). La destilación a
80\pm5ºC continuó y se añadió más heptano (50 ml) para cristalizar
el producto en la solución. La mezcla se mantuvo a 85ºC durante 2
horas, se refrigeró lentamente a temperatura ambiente, y se mantuvo
durante 1 hora. El producto se filtró al vacío y se secó a 3,3 kPa
(25 mmHg) durante una noche a 30ºC dando un producto bruto (12,86
g). Una porción de 11,44 g del producto bruto se puso en un matraz
de fondo redondo de 250 ml, se añadieron 50 ml de MTBE, y la
suspensión espesa se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente.
El producto se filtró y la torta se lavó con MTBE (50 ml). Se
tomaron muestras del producto secado (6,4 g) para el ensayo del %
en peso (92,2% en peso) y HPLC A% (100 A%).
Un recipiente de hidrogenación Buchi de 1 l
equipado con un agitador superior, tanque de lastre, termopar, y
entrada de nitrógeno/hidrógeno se purgó con nitrógeno durante varios
minutos. La amino-hidroxi amida protegida (49,9 g,
0,156 mol, preparada como se ha descrito anteriormente), y
Pd(OH)_{2} al 20% sobre carbono (2,85 g, 0,002 mol,
50% de agua en peso) se cargaron al recipiente seguido de 700 ml de
MeOH. La mezcla se agitó a 40ºC hasta que el material de partida se
disolvió (aproximadamente 15 minutos). El recipiente y el tanque de
lastre se purgaron 2 veces a 0,28 MPa (40 psig) con nitrógeno, se
descargó a presión atmosférica con nitrógeno, y se presurizó a 0,28
MPa (40 psig) con hidrógeno 2 veces, descargando a la atmósfera cada
vez. El tanque de lastre se presurizó finalmente a 2,8 MPa (400
psig) y el recipiente se presurizó a 0,21 MPa (30 psig) a través
del tanque de lastre. El recipiente de hidrogenación se mantuvo a
40ºC y 0,21 MPa (30 psig) de hidrógeno (por regulación a través del
tanque de lastre) durante 2 horas. El recipiente se descargó a
presión atmosférica con nitrógeno y la suspensión se muestreó para
análisis HPLC para el material de partida residual (1,8%; límite =
0,5% de ambos diastereómeros). El recipiente se volvió a purgar y
re-presurizar a 0,21 MPa (30 psig) con hidrógeno y
se mantuvo a 40ºC durante 30 minutos más. El recipiente se descargó
a presión atmosférica con nitrógeno y una muestra de la suspensión
se sometió a análisis HPLC para la amino-amida
residual (1,1%; límite = 0,5% de ambos diastereómeros). El
recipiente se volvió a purgar y re-presurizar con
hidrógeno y se mantuvo a 40ºC durante 40 min más. El recipiente se
descargó a presión atmosférica y se mantuvo durante una noche en
una atmósfera de nitrógeno.
Una muestra se sometió a análisis HPLC para la
amino-hidroxi amida protegida residual (no se
detectó nada; límite \leq 0,5% de ambos diastereómeros). Una
porción del producto cristalizó en la solución durante la agitación
durante una noche y se añadieron 300 ml más de MeOH para disolver el
producto. La suspensión se calentó a 45ºC para asegurar la
disolución, después se filtró sobre un lecho de Celite® a 45ºC. La
torta de filtrado húmeda se enjuagó con MeOH (250 ml) y el filtrado
se destiló a presión atmosférica hasta un volumen de
aproximadamente 150 ml. Se añadió acetato de etilo (300 ml) y la
destilación se continuó a presión atmosférica, de nuevo hasta un
volumen de 150 ml. Este procedimiento se repitió dos veces más. Se
añadió heptano (150 ml) al matraz a 75ºC y los contenidos se
enfriaron a temperatura ambiente y finalmente a 5ºC en un baño de
hielo/agua. El producto cristalizado se recogió, la torta húmeda se
lavó con heptano (75 ml) y se secó a 40ºC a presión reducida
durante una noche. La amino-amida libre se aisló en
forma de un sólido blanquecino (21,2 g, 0,114 mol, rendimiento del
73,1%) con una pureza HPLC del 98,5 A% y un ensayo p/p del 94,2% en
peso.
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Procedimiento
1
A un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 2 l
en atmósfera de nitrógeno equipado con un agitador mecánico, un
embudo de adición de 500 ml, y un termómetro se cargó clorhidrato de
3-azabiciclo[3.3.0]nonano (100 g,
0,677 mol), carbonato potásico (187 g, 1,35 mol), t-butil
metil éter (220 ml) y agua (160 ml), con agitación. La mezcla se
enfrió a 14-16ºC. En un matraz erlenmeyer de 500 ml
diferente se cargó Boc_{2}O (dicarbonato de di-t-butilo)
(145 g, 0,644 mol) y t-butil metil éter (190 ml). La mezcla
se agitó hasta que se obtuvo una disolución completa. La solución
se vertió en el embudo de adición y se añadió a la mezcla de
reacción anterior, manteniendo la temperatura de reacción por debajo
de 25ºC. Se añadió agua (290 ml) para disolver los sólidos, y la
mezcla se agitó durante 10-15 minutos. Después de
separar la fase acuosa inferior, la fase orgánica se lavó con
NaHSO_{4} ac. al 5% (dos veces, 145 ml cada vez), después con agua
(145 ml). La fase orgánica se concentró y se añadió metil
t-butil éter (1,3 l) dando una solución del compuesto del
título en t-butil metil éter. Véase, por ejemplo, R. Griot,
Helv. Chim. Acta., 42, 67 (1959).
Procedimiento
2
Una solución de carbonato potásico (187 g, 1,35
mol) en agua (160 ml) se añadió a una mezcla de clorhidrato de
3-azabiciclo [3.3.0]octano (100 g, 0,677 mol)
y t-butil metil éter (220 ml), y la mezcla resultante se
enfrió a 14-16ºC. Una solución de Boc_{2}O (145 g,
0,644 mol) en t-butil metil éter (190 ml) se añadió mientras
se mantenía una temperatura por debajo de 35ºC. Después de la
adición, la mezcla se agitó durante 1 hora y después se filtró. Los
sólidos se lavaron con MTBE (50 ml). Las fases se separaron y la
fase orgánica se lavó con NaHSO_{4} ac. al 5% (dos veces, 145 ml
cada vez) y agua (145 ml) y se concentró a 300 ml al vacío. Se
añadió MTBE (300 ml) y la mezcla se concentró para retirar agua a
menos de 550 ppm. El concentrado se diluyó con MTBE (400 ml)
proporcionando una solución del compuesto del título en MTBE.
Procedimiento
1
La solución del Ejemplo 1, Procedimiento 1, se
cargó a un matraz de 4 bocas de 5 l equipado con un agitador
mecánico, un embudo de adición, una sonda ReactIR, y un termómetro.
Se cargó
3,7-dipropil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano
(183 g, 0,88 mol) al matraz. La recogida de datos se inició en el
instrumento ReactIR, y la solución se enfrió a de -72 a -75ºC. Se
añadió sec-butillitio (600 ml, 1,6 M en ciclohexano)
lentamente a la mezcla de reacción, manteniendo la temperatura de
reacción por debajo de -69ºC. La adición se controló con el
instrumento ReactIR, y la adición se detuvo después de que la
absorbancia a 1698 cm^{-1} hubo desaparecido y la absorbancia a
1654 cm^{-1} dejara de aumentar durante tres exploraciones
consecutivas (intervalos de 2 minutos). La solución se agitó
durante 3 horas a de -75 a -72ºC. Una mezcla al 10% de CO_{2} en
nitrógeno se roció cuidadosamente en la mezcla de reacción,
manteniendo la temperatura de reacción por debajo de -70ºC. El
rociado se detuvo después de que la absorbancia para CO_{2}
apareciera en el espectro del ReactIR (2350 cm^{-1}). La mezcla
se calentó a 0-5ºC, y se añadió una solución de
NaHSO_{4} al 30% en peso (1,4 l). La mezcla se calentó a
22-25ºC y se agitó durante 30 minutos. La fase
acuosa se separó y la fase orgánica se lavó con agua (700 ml). La
fase acuosa se decantó y la fase orgánica se concentró
proporcionando el compuesto del título.
Procedimiento
2
Una solución de
3,7-dipropil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano
(183 g, 0,87 mol) en MTBE se añadió (300 ml) a la solución de
N-t-butiloxicarbonil-3-azabiciclo[3.3.0]octano
del Ejemplo 1, Procedimiento 2 en un matraz equipado con un
agitador mecánico, un embudo de adición, una sonda ReactIR, y un
termómetro y la mezcla se enfrió a de -75 a -72ºC. Se añadió una
solución de sec-butillitio (510 ml, 1,6 M),
manteniendo la temperatura de reacción por debajo de -70ºC, hasta
que la absorbancia a 1698 cm^{-1} hubo desaparecido y la
absorbancia a 1654 cm^{-1} dejara de aumentar. La solución se
agitó durante 3 horas a de -75 a -72ºC. La mezcla de reacción se
roció con CO_{2} al 10% en N_{2} manteniendo la temperatura de
reacción por debajo de -70ºC. El rociado se detuvo cuando la
absorbancia para CO_{2} aparece en el espectro del ReactIR (2339
cm^{-1}). La mezcla se calentó a 0-5ºC y se
añadió una solución de NaHSO_{4} al 30% en peso (1,4 l) y la
mezcla se calentó a 22-25ºC y después se agitó 30
minutos. Las fases se separaron y la fase acuosa se comprobó para
asegurar que el pH era menor de 3. La fase orgánica se lavó con
agua (700 ml) después se concentró a 300 ml. Se añadió acetato de
etilo (1,7 l) y la mezcla se concentró a 300 ml dos veces dando una
solución del compuesto del título en acetato de etilo.
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Procedimiento
1
Se añadió acetato de etilo (2,3 l) al residuo
del Ejemplo 2, procedimiento 1, y la mezcla se filtró a través de
una almohadilla de Celite®. Se añadió
(S)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftilamina
(56,7 g, 0,385 mol) y la solución se agitó durante
3-4 horas a 22-25ºC. La mezcla se
filtró y los sólidos se enjuagaron con acetato de etilo (200 ml).
Los sólidos se secaron a 20-30ºC al vacío durante 4
horas dando 99,02 g de producto (rendimiento del 73%, 90% ee por
HPLC quiral).
A un RBF de 3 bocas equipado con un controlador
de temperatura, un agitador mecánico, un condensador de reflujo, y
un burbujeador de nitrógeno, se le cargó la sal
(S)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftilamonio
(88,98 g, 0,22 mol), acetato de etilo (712 ml), y
2-propanol (666 ml). La mezcla se calentó a
70-75ºC con agitación. La mezcla se agitó durante
15-30 minutos, después se refrigeró a de -5 a -10ºC
durante 1 hora. La suspensión resultante se filtró y los sólidos se
enjuagaron con acetato de etilo frío (180 ml). Los sólidos se
secaron al vacío a 35-40ºC dando 7,37 g de un
sólido blanco (rendimiento del 83%, 98% ee).
Procedimiento
2
La solución en acetato de etilo de ácido
N-t-butiloxicarbonil-3-azabiciclo[3.3.0]octano-2-carboxílico
racémico del Ejemplo 2, Procedimiento 2, se añadió a una solución
de
(S)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftilamina
(56,7 g, 0,385 mol) en acetato de etilo (300 ml). La mezcla se
agitó durante 3-4 horas a 22-25ºC, y
después se filtró, y los sólidos se lavaron con acetato de etilo
(200 ml). El producto se secó a 20-30ºC al vacío
durante 4 horas dando el compuesto del título (99,02 g, rendimiento
del 36%) con una proporción de diastereómeros de 95 a 5.
Una mezcla de la sal como se ha preparado
anteriormente (89,0 g), acetato de etilo, y
2-propanol se calentó a 70-75ºC
hasta su disolución completa. La mezcla se enfrió a de -5 a -10ºC
durante dos horas y se agitó durante 3-4 horas. La
mezcla se filtró y el producto se secó a 35-40ºC
dando el compuesto del título (73,7 g, rendimiento del 83%,
>99,5% ee).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
N-t-butiloxicarbonil-3-azabiciclo[3.3.0]octano-2-carboxílico
racémico (4,66 g) en acetato de etilo (100 ml) se le añadió
(R)-\alpha-metilbencilamina (56,7
g) y la solución se agitó durante 16 h a 22-25ºC.
La mezcla se filtró y los sólidos se enjuagaron con acetato de
etilo. Los sólidos se secaron a 20-30ºC al vacío
durante 4 horas dando 1,47 g de producto (43%, 82% ee, proporción de
diastereómeros exo:endo 92:8).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
1
Una mezcla de la sal
(S)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftilamonio
preparada como en el Ejemplo 3, Procedimiento 1 (81,7 g, 0,203
mol), t-butil metil éter (400 ml) y
NaHSO_{4}-H_{2}O al 5% (867 ml, 0,304 mol) se
agitó durante 30 minutos hasta que todos los sólidos se
disolvieron. La fase orgánica se lavó con agua (334 ml) después se
concentró a 259 ml. Se añadió t-butil metil éter (334 ml) y
la solución se concentró de nuevo a 259 ml. El procedimiento de
adición-concentración se repitió dos veces más.
Después de la concentración final, se añadieron t-BuOH (158
ml) y dimetilaminopiridina (5,04 g, 41,3 mmol). Se añadió una
solución de Boc_{2}O (67,6 g, 0,31 mol) en t-butilmetil
éter (52,0 ml). Después de agitar durante 5 horas a temperatura
ambiente, se añadieron t-butil metil éter (158 ml) y
NaHSO_{4}-H_{2}O acuoso al 5% (260 ml) y la
mezcla resultante se agitó. La fase orgánica se lavó con NaCl
acuoso al 5% (dos veces, 260 ml cada vez). La fase orgánica se
concentró a 320 ml, y se añadió tetrahidrofurano (320 ml). La fase
orgánica se concentró de nuevo a 320 ml, y se añadió
tetrahidrofurano (320 ml). Después de concentrar a 320 ml una vez
más, se añadió ácido metanosulfónico (80,1 g, 0,62 mol) y la
solución se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas. La
mezcla de reacción se añadió a una solución acuosa al 30% de
K_{2}CO_{3} (571 ml) y se agitó. La fase acuosa se extrajo con
acetato de isopropilo (320 ml). Las fases orgánicas combinadas se
concentraron a 320 ml, y se añadió acetato de isopropilo (320 ml).
La solución orgánica se concentró de nuevo a 320 ml. La fase
orgánica se lavó con agua (320 ml). Se añadió acetato de isopropilo
(320 ml) a la fase orgánica y la solución se concentró a 192 ml,.
Se añadió acetato de isopropilo (320 ml) una segunda vez, y la
solución orgánica se concentró a 192 ml. Una solución de ácido
oxálico (24,1 g, 267 mmol) en acetato de isopropilo (448 ml) se
añadió a la solución orgánica durante 2 horas. La mezcla se agitó
durante 2-4 horas, y la suspensión se filtró. Los
sólidos blancos se enjuagaron con acetato de isopropilo (100 ml) y
se secaron a 35-40ºC al vacío produciendo 52,6 g
del compuesto del título (rendimiento del 85%).
Procedimiento
2
Una mezcla de la sal
(S)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftilamonio
preparada como en el procedimiento del Ejemplo 3, Procedimiento 2
(148 g, 0,609 mol), t-butil metil éter (726 ml) y
NaHSO_{4}-H_{2}O al 5% (1,58 L, 0,913 mol) se
agitó hasta que todos los sólidos se hubieron disuelto. Las fases se
separaron y la fase orgánica se lavó con agua (726 ml). La fase
orgánica se concentró a aproximadamente 400 ml. Se añadió
t-butil metil éter (726 ml) y la mezcla se concentró a 590
ml. La adición de t-butil metil éter y concentración se
repitió dando un volumen final de 350 ml. Se añadieron
dimetilaminopiridina (8,42 g, 68,9 mmol) y alcohol
t-butílico (260 ml), seguido de la adición de una solución de
Boc_{2}O (112 g, 0,52 mol) en MTBE (88 ml) durante 0,5 hora. La
mezcla se agitó durante 5 horas a 22-25ºC. Se añadió
una solución de bisulfato sódico al 5% en agua y la mezcla se agitó
durante 0,5 hora. La fase orgánica se lavó con cloruro sódico al 5%
(dos veces, 440 ml cada vez) y se concentró a 270 ml. Se añadió
tetrahidrofurano (540 ml) y la mezcla se concentró a 270 ml; este
procedimiento se repitió dos veces más dando un volumen final de 270
ml. Se añadió ácido metanosulfónico (67 ml) durante 0,5 horas
mientras se mantenía una temperatura menor de 30ºC y la mezcla se
agitó a 22-25ºC durante 12 horas. La mezcla se
añadió a una solución acuosa al 30% de carbonato potásico (478 ml)
mientras se mantenía una temperatura de 22-25ºC. La
mezcla se filtró, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo
con acetato de isopropilo (dos veces, 540 ml cada). La fase
orgánica se concentró a 270 ml, después se evaporó dos veces con
acetato de isopropilo (540 ml) dando un volumen final de 540 ml. La
fase orgánica se lavó con agua (dos veces, 540 ml), después se
evaporó dos veces con acetato de isopropilo (320 ml) dando un
volumen final de 320 ml. Se añadió más acetato de isopropilo (429
ml) seguido de la adición de una solución de ácido oxálico (40,4 g,
0,448 mol) en t-butil metil éter (321 ml) durante 2 horas
manteniendo una temperatura de 22-25ºC. La mezcla
se agitó durante 3 horas a 22-25ºC y después se
filtró. La torta de filtrado se lavó con acetato de isopropilo (100
ml) y el producto se secó a 35-40ºC al vacío dando
el compuesto del título en forma de un sólido blanco (88,4 g,
81%).
Procedimiento
1
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 3 l
equipado con un agitador superior, condensador, termopar, y salida
de nitrógeno se purgó con nitrógeno durante varios minutos. En un
matraz diferente, se diluyó ácido sulfúrico (46,2 ml, 0,867 mol)
con 442 ml de agua. La solución se dejó enfriar ligeramente. Se
cargó la sal Cbz-L-terc-leucina
diciclohexilamina (330,0 g, 0,739 mol) al matraz de reacción. Se
añadió t-butil metil éter (1620 ml) al reactor, y la mezcla
se agitó para suspender la sal. La solución ácida preparada
anteriormente se añadió al reactor durante aproximadamente 10
minutos, manteniendo la temperatura a 20\pm5ºC. La mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora, después se
diluyó lentamente con agua (455 ml). La agitación se detuvo, y se
permitió que las fases sedimentaran. La fase inferior (acuosa) se
extrajo proporcionando 1100 ml de una solución incolora de pH 1. A
la fase orgánica que quedaba en el matraz se cargó más agua (200
ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
aproximadamente 1 hora. La agitación se detuvo, y se permitió que
las fases sedimentaran. La fase inferior (acuosa) se extrajo
proporcionando 500 ml de una solución incolora de pH 2 La fase
orgánica se calentó a aproximadamente 35ºC, se diluyó con DMF (300
ml), y se concentró a presión reducida hasta el punto en el que la
destilación se ralentizó significativamente, dejando un concentrado
de aproximadamente 500 ml. El concentrado se transfirió sin
enjuagar a un frasco Schott de 1 l. El concentrado, una solución
incolora transparente, pesaba 511,6 g. Basándose en el análisis de
ensayo de la solución y el peso de la solución, la solución
contenía 187,2 g (0,706 mol) de
Cbz-L-terc-leucina.
A un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 5 l
equipado con un agitador superior, termopar, embudo de adición y
entrada de nitrógeno se cargaron HOBT-H_{2}O
(103,73 g, 0,678 mol, 1,20 equiv. molares), EDC-HCl
(129,48 g, 0,675 mol, 1,20 equiv. molares) y DMF (480 ml). La
suspensión se enfrió a 0-5ºC. Una solución al 6,6%
en peso del ácido de Cbz-L-terc-leucina en
DMF (491,3 g, 0,745 mol, 1,32 equiv. molares) se añadió durante 47
minutos a la mezcla de reacción mientras se mantenía la temperatura
a 0-5ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1
hora y 27 minutos. Una solución de éster t-butílico del ácido
3-azabiciclo(3.3.0)octano-2-carboxílico
en acetato de isopropilo (28,8% en peso, 414,3 g, 0,564 mol) se
añadió durante 53 minutos mientras se mantenía la temperatura de
reacción a 0-5,1ºC. La mezcla de reacción se calentó
a 20\pm5ºC durante aproximadamente 1 hora. Se añadió
4-metilmorfolina (34,29 g, 0,339 mol, 0,60 equiv.
molares) durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante
16 horas y después se añadió acetato de isopropilo (980 ml) a la
solución de reacción. Una solución de
histamina-2HCl (41,58 g, 0,226 mol, 0,40 equiv.
molares) en agua (53,02 g) se añadió a la mezcla de reacción en 4
minutos, seguido de 4-metilmorfolina (45,69 g, 0,45
mol, 0,80 equiv. molares). La mezcla de reacción se muestreó
después de 3,5 horas. Se añadió agua (758 ml), la mezcla se agitó
durante aproximadamente 20 minutos, después se permitió que
sedimentara durante 11 minutos. Las fases se separaron. La fase
acuosa se extrajo con acetato de isopropilo (716 ml) y las fases
orgánicas se combinaron. Se preparó HCl ac. 1 N añadiendo ácido
clorhídrico al 37% en peso (128,3 ml) a agua (1435 ml). La fase
orgánica se lavó durante aproximadamente 20 minutos con el ácido
clorhídrico 1 N. Se preparó una solución ac. al 10% en peso de
K_{2}CO_{3} disolviendo K_{2}CO_{3} (171 g, 1,23 mol, 2,19
equiv. molares) en agua (1540 ml). La fase orgánica se lavó con la
solución ac. de K_{2}CO_{3} al 10% en peso durante
aproximadamente 20 minutos. La solución orgánica final muy
ligeramente amarilla, transparente, que pesaba 1862,1 g, se muestreó
y sometió al ensayo de la solución. Basándose en el ensayo de la
solución y el peso de la solución, la solución contenía 238,3 g
(0,520 mol) de producto del compuesto del título.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500
MHz): \delta 7,37 ppm (5 H, s), 7,25-7,33 ppm (1
H, m), 5,03 ppm (2 H, s), 4,17 ppm (1 H, d), 3,98 ppm (1 H, d),
3,67-3,75 ppm (2 H, m), 2,62-2,74
ppm (1 H, m), 2,48-2,56 ppm (1 H, m),
1,72-1,89 ppm (2 H, m), 1,60-1,69
ppm (1 H, m), 1,45-1,58 ppm (2 H, m), 1,38 ppm (9
H, s), 1,36-1,42 ppm (1 H, m), 0,97 ppm (9 H,
s).
Procedimiento
2
Una solución de carbonato potásico (73,3 g) en
agua (220 ml) se añadió a una suspensión de (1S,2S,5R)
t-butil éster
3-azabiciclo[3.3.0]octano-2-carboxílico,
oxalato (80,0 g,) en acetato de isopropilo (400 ml) mientras se
mantenía una temperatura de aproximadamente 20ºC. La mezcla se agitó
durante 0,5 horas, las fases se separaron y la fase orgánica se
lavó con carbonato potásico acuoso al 25% p/p (80 ml) dando una
solución de la base libre. En un matraz diferente, se añadió ácido
sulfúrico acuoso (400 ml, 0,863 M) a una suspensión de sal
Cbz-t-leucina diciclohexilamina (118,4 g) en
t-butil-metil éter (640 ml) mientras se
mantenía una temperatura de aproximadamente 20ºC. La mezcla se
agitó durante 0,5 horas, las fases se separaron y la fase orgánica
se lavó con agua (200 ml). Las fases se separaron y se añadió
N-metilmorfolina (80 ml) a la fase orgánica que se
concentró a presión reducida a 40ºC a 80 ml dando el ácido libre en
forma de una solución en N-metil morfolina. Esta
solución se añadió a una mezcla de EDC-HCl (50,8 g)
HOBt hidrato (40,6 g) en N-metilmorfolina (280 ml)
a 0-10ºC. La mezcla se agitó durante 1 hora a
aproximadamente 5ºC. La solución de t-butil éster
3-azabiciclo[3.3.0]octano-2-carboxílico
anterior se añadió a 0-20ºC seguido de
N-metilmorfolina (32 ml). La mezcla se agitó
durante 6 horas después se diluyó con acetato de isopropilo (600 ml)
seguido de HCl 1 N (400 ml). Después de agitar 0,5 horas, las fases
se separaron y la fase orgánica se lavó con carbonato potásico
acuoso al 25% p/p (400 ml) y agua (80 ml). La mezcla se agitó
durante aproximadamente 1 hora y las fases se separaron dando una
solución del compuesto del título en acetato de isopropilo.
Procedimiento
3
Se suspendió t-butil éster
(1S,2S,5R)3-azabiciclo[3.3.0]octano-2-carboxílico,
oxalato (1,0 equiv.) en acetato de isopropilo (6 vol.) y una
solución de carbonato potásico (3,0 equiv.) en agua (3,5 vol.) se
añadió a 20-25ºC. La mezcla se agitó durante 3
horas y después las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con
agua (2 vol.).
Se suspendió la sal Cbz-t-leucina
diciclohexilamina (1,05 equiv.) en acetato de isopropilo (6 vol.) y
se añadió ácido sulfúrico (1,3 equiv.) en agua (5 vol.) a
20-25ºC. La mezcla se agitó durante 30 minutos, las
fases se separaron, y la fase orgánica se lavó dos veces con agua
(2,5 vol cada vez).
Las dos soluciones anteriores se combinaron y
después se enfriaron a 0-5ºC. Se suspendieron HOBt
hidrato (1,1 equiv.) y EDC (1,1 equiv.) en la mezcla y la mezcla se
agitó durante 6 horas. La mezcla se lavó con agua (5 vol.) y la
fase orgánica resultante se trató con L-lisina (1
equiv.) y N-metilmorfolina (NMM) (2 equiv.) a
20-25ºC para destruir el exceso de éster activado.
Después, la mezcla se lavó con carbonato potásico al 5% (5 vol.),
ácido clorhídrico 1 N (5 vol.), carbonato potásico al 5% (5 vol.) y
dos veces con agua (5 vol. cada vez) dando una solución del
compuesto del título en acetato de isopropilo.
Procedimiento
1
Un hidrogenador Buchi de 1 l se purgó con
nitrógeno tres veces. Una porción de 307,8 g de a una solución al
12,8% en peso de
2-((S)-2-(benciloxicarbonilamino)-3,3-dimetilbutanoil)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxilato
de (1S,3aR,6aS)-t-butilo (preparada como en el procedimiento
del Ejemplo 6, Procedimiento 1) en acetato de isopropilo (39,39 g,
0,086 mol) se cargó al reactor. Se añadió acetato de isopropilo (100
ml) al reactor. Una suspensión de 50% agua y
Pd(OH)_{2} húmedo al 20%/carbono (3,97 g) en acetato
de isopropilo (168 ml) se preparó y se cargó al reactor y se inició
la agitación. El reactor se presurizó a 0,21 MPa (30 psig) con gas
nitrógeno y se descargó a presión atmosférica. Esto se repitió dos
veces. El reactor se presurizó a 0,21 MPa (30 psig) con hidrógeno y
se descargó a presión atmosférica. Esto se repitió dos veces. El
reactor se presurizó a 0,21 MPa (30 psig) con hidrógeno y se agitó
a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se filtró usando
un embudo Buchner con un papel de filtro Whatman del Nº 1 para
retirar el catalizador. La torta de filtrado se lavó con acetato de
isopropilo (80 ml). El procedimiento se repitió dos veces más usando
617 g y 290,6 g de la solución al 12,8% en peso del compuesto de
Cbz de partida. El material de las tres hidrogenaciones se combinó
y destiló a presión reducida (94,6 kPa (28'' Hg)). La solución
resultante (468,68 g) se ensayó para el compuesto del título
(23,2%, pureza del 98,9%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500
MHz): \delta 3,96 ppm (1 H, d), 3,67 ppm (1 H, dd), 3,53 ppm (1 H,
dd), 3,19 ppm (1 H, s), 2,66-2,75 ppm (1 H, m),
2,49-2,53 ppm (1 H, m), 1,75-1,92
ppm (2 H, m), 1,66-1,74 ppm (1 H, m),
1,48-1,60 ppm (4 H, m), 1,38 ppm (9 H, s),
1,36-1,42 ppm (1 H, m), 0,91 ppm (9 H, s).
Procedimiento
2
La solución del derivado de Cbz 27 del Ejemplo
6, Procedimiento 2, se añadió a Pd(OH)_{2} al
20%/agua (50%, 12,2 g) en un aparato de hidrogenación. El aparato
se presurizó a 0,21 MPa (30 psi) con hidrógeno después se agitó
durante 2 h a aproximadamente 20ºC. La mezcla se filtró para retirar
el catalizador, la torta de filtrado se lavó con acetato de
isopropilo (160 ml). Los filtrados combinados se evaporaron con
aproximadamente 4 volúmenes de heptano a 40ºC de 2 a 3 veces para
retirar el acetato de isopropilo. La suspensión resultante se
enfrió a 0ºC, se filtró y el producto se secó al vacío dando el
compuesto del título (78,8 g, pureza del 98,3%).
Procedimiento
3
Una solución de
2-((S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil)-octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxilato
de (1S,3aR,6aS)-t-butilo en acetato de isopropilo del
Ejemplo 6, Procedimiento 3, se añadió a Pd(OH)_{2}
al 20% (carga del 2% en peso, 50% húmedo) y la mezcla se hidrogenó
a 0,20 MPa (2 bar) y 20-25ºC durante 2 horas. El
catalizador se retiró por filtración y se lavó con acetato de
isopropilo (2 vol.). El filtrado se concentró a 10 vol. a presión
reducida a 40ºC dando una solución del compuesto del título en
acetato de isopropilo.
Procedimiento
1
A un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 3 l
equipado con un agitador superior, termopar, embudo de adición,
salida de nitrógeno y baño de hielo/agua se cargó
HOBt\cdotH_{2}O (51,74 g; 0,338 mol, 1,05 equiv. molares),
EDC-HCl (64,8 g; 0,338 mol, 1,05 equiv. molares)
seguido de DMF (197,1 g, 208,8 ml) y comenzó la agitación. La
suspensión se enfrió a 0-5ºC, después una solución
del ácido 29 (98,45 g; 0,338 mol, 1,05 equiv. molares) en DMF
(172,4 g; 182,9 ml) se preparó y se cargó al embudo de adición. Esta
se añadió durante aproximadamente 30 minutos al baño, manteniendo
la temperatura a 0-5ºC. Una vez completada la
adición la mezcla de reacción se agitó a 0-5ºC
durante 2 horas. La solución de la amina 28 en acetato de isopropilo
(450 g solución; que contiene 104,4 g de ácido 29, 0,322 mol) se
cargó a un embudo de adición y se añadió gota a gota durante 1 hora
manteniendo la temperatura a 0-5ºC. El análisis de
la muestra indicó una reacción incompleta y se añadió más
clorhidrato de EDC (3,89 g). Después de 3 horas, el análisis de una
muestra mostró que quedaba un 1,8% de la amina 28. Una suspensión
de HOBT\cdotH_{2}O (2,59 g; 0,0169 mol), y
EDC-HCl (3,24 g; 0,0169 mol) se preparó en DMF
(10,44 ml) y se enfrió a 0-5ºC. Una solución de
ácido 29 (4,92 g; 0,169 mol) en DMF (10,44 ml) se preparó y se
añadió a la suspensión de EDC\cdotHCl y HOBT en DMF durante 30
minutos, manteniendo la temperatura de reacción a
0-5ºC. La mezcla se agitó durante 1 hora a
0-5ºC y después se añadió a la mezcla original
manteniendo 0-5ºC. La mezcla se agitó durante 14
horas a aproximadamente 25ºC. Una solución de histamina\cdot2HCl
(11,84 g; 0,064 mol) en agua (8,9 ml) se preparó y se añadió a la
mezcla de reacción durante 5-10 minutos. Una carga
de 4-metilmorfolina (13,01 g; 0,129 mol) se añadió
al baño durante aproximadamente 10 minutos, manteniendo la
temperatura del baño a 20\pm5ºC. La mezcla de reacción se diluyó
con acetato de isopropilo (443 ml), seguido de agua (585 ml). Se
añadió una solución de carbonato potásico (57,8 g) en agua (585 ml)
y la mezcla se agitó durante 0,5 hora. Las fases se separaron, la
fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de isopropilo (dos
veces, 235 ml cada vez). Las fases orgánicas combinadas se lavaron
con HCl acuoso al 18% en agua (585 ml), después con NaHCO_{3}
(43,25 g) en agua (585 ml). Las fases se separaron dando una
solución de color amarillo claro de producto 30 en acetato de
isopropilo que pesaba 1159,3 g (1275 ml) que contenía un 16,0 %p/p
de 30 en acetato de isopropilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500
MHz): \delta 7,74 (1 H, d), 7,36 (5 H, m),
7,34-7,26 (1 H, m), 5,01 (2 H, s), 4,51 (1 H, d),
4,02 (1 H, t), 3,96 (1 H, d), 3,73 (1 H, m), 3,66 (1 H, m), 3,68 (1
H, m), 2,53 (1 H, m), 1,86-1,76 (2 H, m),
1,70-1,30 (10 H, m), 1,39 (9 H, s),
1,15-0,85 (5 H, m), 0,96 (9 H, s).
Procedimiento
2
Una solución de ácido Cbz 29 (59,62 g) en
N-metilpirrolidona (126 ml) se añadió a una
suspensión de EDC\cdotHCl (39,23 g) HOBt hidrato (31,34 g) en
N-metilpirrolidona (221 ml) mientras se mantenía una
temperatura de aproximadamente 0ºC. Después de la adición, la
mezcla se agitó durante 1,5 horas a aproximadamente 0ºC. Una
solución de la amina 28 (63,24 g, como se preparó en el Ejemplo 7,
Procedimiento 2) en acetato de isopropilo (632 ml) se añadió a la
mezcla manteniendo una temperatura de aproximadamente 0ºC. Después
de la adición la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y
se agitó durante 5 horas. Se añadió una solución de carbonato
potásico (20,17 g) en agua (316 ml) mientras se mantenía una
temperatura de aproximadamente 20ºC. La mezcla se agitó
vigorosamente durante 0,5 horas. Las fases se separaron y la fase
orgánica se agitó vigorosamente con carbonato potásico (105,3 g) en
agua (316 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con HCl 1 N (316
ml), y después con agua (158 ml) dando una solución al 12,7% p/p
del compuesto del título 30 en acetato de isopropilo.
Procedimiento
3
A una solución de
2-((S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil)-octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxilato
de (1S,3aR,
6aS)-t-butilo (1 equiv.) en acetato de isopropilo (10 vol) se le añadió NMP (5 vol) seguido de EDC (1,15 equiv.), HOBT hidrato (1,0 equiv.) y ácido (S)-2-(benciloxicarbonilamino)-2-ciclohexilacético (29,1,05 equiv.) y la suspensión se agitó a 20-25ºC durante 4 h. La mezcla se lavó con carbonato potásico al 5% (5 vol). Se añadió una mezcla de glicina (1 equiv.), NMM (2 equiv.) y agua (1 vol) y la mezcla se agitó durante 4 h. Después, la mezcla se lavó con carbonato potásico al 5% (5 vol), ácido clorhídrico 1 N (5 vol), carbonato potásico al 5% (5 vol) y dos veces con agua (5 vol cada vez) dando una solución del compuesto del título en acetato de isopropilo.
6aS)-t-butilo (1 equiv.) en acetato de isopropilo (10 vol) se le añadió NMP (5 vol) seguido de EDC (1,15 equiv.), HOBT hidrato (1,0 equiv.) y ácido (S)-2-(benciloxicarbonilamino)-2-ciclohexilacético (29,1,05 equiv.) y la suspensión se agitó a 20-25ºC durante 4 h. La mezcla se lavó con carbonato potásico al 5% (5 vol). Se añadió una mezcla de glicina (1 equiv.), NMM (2 equiv.) y agua (1 vol) y la mezcla se agitó durante 4 h. Después, la mezcla se lavó con carbonato potásico al 5% (5 vol), ácido clorhídrico 1 N (5 vol), carbonato potásico al 5% (5 vol) y dos veces con agua (5 vol cada vez) dando una solución del compuesto del título en acetato de isopropilo.
Procedimiento
1
Un reactor de hidrogenación de Hasteloy de 0,23
m^{3} (60 galones) se cargó con una solución del péptido de Cbz
30 (15,1 kg) en acetato de isopropilo (109 kg). Esta solución se
redujo al vacío a 50ºC a 68 l. Después, la mezcla se enfrió a
25\pm5ºC y se añadió MeOH (15,4 kg). Esta mezcla se drenó en un
recipiente y el reactor se secó. Al reactor secado se cargó
Pd(OH)_{2}/C (al 20%, 1,51 kg). La solución que
contiene el péptido de Cbz 30 se añadió al reactor y se encamisó
con hidrógeno (0,21 MPa (30 psi )). La reacción se agitó a
20\pm5ºC y a 150-220 rpm durante 2 horas. Tras
completarse, se añadió una suspensión de carbono activado (0,97 kg)
en acetato de isopropilo (6,8 kg) y la mezcla se agitó durante 15
minutos. La mezcla se filtró sobre Celite® (2,0 kg) a través de un
filtro Sparkler y a través de un cartucho de filtrado de 0,1 \mum.
El reactor se enjuagó con acetato de isopropilo (33,0 kg) y el
enjuagado se combinó con la mezcla de reacción. El sistema se
enjuagó adicionalmente con una mezcla de acetato de isopropilo (25,6
kg) y MeOH (5,73 kg). Los extractos orgánicos combinados se
redujeron al vacío a 65ºC a 30 l. La solución se enfrió a
20-30ºC y se añadió heptano (30,8 kg). La
destilación se inició de nuevo y la mezcla se redujo a 30 l. Este
procedimiento se repitió para un total de 4 adiciones de heptano
(como en el caso anterior) y reducciones del disolvente (como en el
caso anterior). La mezcla se enfrió a 0-5ºC y el
producto se filtró y se lavó con heptano (12,6 kg). El sólido
húmedo (14,0 kg) se secó al vacío a 15-20ºC hasta
peso constante dando el compuesto del título (10,17 kg).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500
MHz): \delta 7,97 (1 H, d), 4,49 (1 H, d), 3,96 (1 H, d), 3,76 (1
H, m), 3,67 (1 H, m), 3,05 (1 H, d), 2,70 (1 H, m), 2,53 (1 H, m),
1,87-1,77 (2 H, m), 1,7-1,3 (10 H,
m), 1,39 (9 H, s), 1,2-0,85 (5 H, m), 0,96 (9 H,
s).
Procedimiento
2
La solución del compuesto 30 del Ejemplo 8,
Procedimiento 1, se añadió a Pd(OH)_{2} sobre
carbono 50% húmedo, al 20% en peso (3,16 g) en un reactor a
presión. El reactor se presurizó a 0,21 MPa (30 psi) con hidrógeno
y la mezcla se agitó durante aproximadamente 1 hora. El catalizador
se filtró, el filtro se lavó con acetato de isopropilo y los
componentes orgánicos combinados se destilaron a aproximadamente 65
ml. La mezcla se evaporó con heptano (316 ml) varias veces hasta
que el análisis indica < 0,5% de acetato de isopropilo. La
suspensión resultante se diluye a aproximadamente 320 ml y después
se calienta a reflujo. La solución se refrigeró lentamente a
aproximadamente 5ºC, la suspensión se agitó durante 1 hora y después
se filtró. La torta de filtrado se lavó con aproximadamente 65 ml
de heptano y el producto se secó al vacío a 30ºC dando el compuesto
del título (80,16 g) en forma de un sólido blanco.
Procedimiento
3
La solución de
2-((S)-2-((S)-2-(benciloxicarbonilamino)-2-ciclohexilacetamido)-3,3-dimetilbutanoil)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxilato
de (1S,3aR,6aS)-t-butilo en acetato de isopropilo del
Ejemplo 9, Procedimiento 3, se añadió a Pd(OH)_{2}
al 20% (carga al 2% en peso, 50% húmedo) y la mezcla se hidrogenó a
0,20 MPa (2 bar) y 20-25ºC durante 2 horas. El
catalizador se retiró por filtración y se lavó con acetato de
isopropilo (1 vol.). El disolvente se cambió por destilación dos
veces con heptano (8,6 vol.) a reflujo. La mezcla se enfrió a 78ºC
durante 1 hora, después a 22ºC durante 2 horas. Después de 1 hora a
22ºC la suspensión se filtró y la torta se lavó con heptano (3,2
vol.) y el producto se secó al vacío a 30ºC con una purga de
nitrógeno dando el compuesto del título.
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Procedimiento
1
A un matraz de fondo redondo de 100 ml se le
añadió ácido pirazin-2-carboxílico
32 (1,6070 g, 12,95 mmol) y DMF (4 ml). La suspensión se agitó a
20-25ºC. Mientras tanto, se preparó una solución de
CDI combinando CDI (2,1012 g, 12,96 mmol, 1 equiv. molar) y DMF
(8,80 g, 9,3 ml) en un matraz de 25 ml. El calentamiento moderado
(30ºC) ayudó a la disolución. La solución de CDI se enfrió a
20-25ºC y se añadió a la suspensión de ácido
pirazin-2-carboxílico. La agitación
se continuó durante 1,5 horas para asegurar la activación completa
del ácido como dióxido de carbono que se produjo como subproducto.
Mientras tanto, la amina 31 (5,0002 g, 10,78 mmol) se disolvió en
DMF (14,15 g, 15 ml) con calentamiento moderado a 30ºC para ayudar a
la disolución del material. Esta solución se enfrió a
20-25ºC. La solución de pirazina activada se
refrigeró también a aproximadamente 15ºC. La solución del compuesto
31 se añadió al ácido pirazina carboxílico activado mientras se
mantenía la temperatura a 30ºC durante aproximadamente 1 hora. La
solución se dejó enfriar a 20-25ºC y después se
añadió a una solución de carbonato potásico (0,25 g) en agua (100
ml) a 0ºC. La mezcla se filtró y se lavó con agua (cuatro veces, 50
ml cada vez). La torta de filtrado se secó al vacío comenzando a
20-25ºC y se calentó a 30ºC después de 24 horas
hasta que la torta alcanzó un peso constante dando el compuesto del
título (5,99 g).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 500
MHz): \delta 9,19 ppm (1 H, d, J =1,3 Hz), 8,90 ppm (1 H, d, J =
2,5 Hz), 8,76 ppm (1 H, dd, J = 2,4 Hz, 1,5 Hz), 8,50 ppm (1 H, d, J
= 9,2 Hz), 8,22 ppm (1 H, d, J = 9,0 Hz), 4,68 ppm (1 H, dd, J = 9,1
Hz, 6,6 Hz), 4,53 ppm (1 H, d, J = 9,0 Hz), 3,96 ppm (1 H, d, J =
4,2 Hz), 3,73 ppm (1 H, dd, J = 10,5 Hz, 7,5 Hz), 3,68 ppm (1 H, dd,
J = 10,6 ppm, 3,4 ppm), 2,68-2,74 ppm (1 H, m),
2,52-2,58 ppm (1 H, m), 1,70-1,88
ppm (3 H, m), 1,51 -1,69 ppm (7 H, m), 1,31-1,44 ppm
(2 H, m), 1,39 ppm (9 H, s), 1,00-1,19 ppm (4 H, m),
0,97 ppm (9 H, s), 0,91-0,97 ppm (1 H, m).
Procedimiento
2
Se añadió cloruro de oxalilo (11,29 ml) a una
solución de ácido
pirazin-2-carboxílico 32 y
N-metilmorfolina (59,28 ml) en cloruro de metileno
(150 ml) a aproximadamente 30ºC. La mezcla se agitó durante 0,5
horas, después una solución de la amina 31 (50,0 g) en cloruro de
metileno (150 ml) se añadió a aproximadamente 30ºC. Después de 0,5
horas, la mezcla se lavó con agua (250 ml). La fase acuosa se
extrajo con cloruro de metileno (100 ml) dando una solución del
compuesto del título en cloruro de metileno que se usó directamente
en la siguiente etapa (Ejemplo 11, Procedimiento 2).
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Procedimiento
1
Se añadió HCl concentrado (150 g, 0,015 mol, 1,2
equiv. molares) lentamente a 0ºC a una solución agitada del péptido
de pirazinilo 33 (50,0 g) en ácido fórmico (100,0 g). Después de 3,3
horas, la mezcla de reacción se diluyó con 166,5 g de agua enfriada
con hielo. Se añadió cloruro de metileno (100 ml) y la reacción se
agitó durante 10 minutos para disolver el producto. Las fases se
separaron y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (100
ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (75 ml)
después se concentraron a un volumen de aproximadamente 1/3 a 50ºC,
1 atm. Se añadió tolueno (100 ml) a temperatura ambiente y la
solución homogénea se evaporó al vacío a <56ºC a aproximadamente
1/3 del volumen. La mezcla se enfrió a 20-25ºC a
medida que se formaba un precipitado. Se añadió heptano (75 ml)
lentamente y la suspensión se agitó durante 10-15
minutos. La suspensión se filtró y la torta de filtrado se lavó con
heptano (50 ml). Los sólidos se secaron al vacío a
20-25ºC dando el compuesto del título
(15,19 g).
(15,19 g).
Procedimiento
2
La solución de cloruro de metileno del compuesto
de partida 33 del Ejemplo 10, Procedimiento 2, se enfrió a
0-5ºC y después se añadió HCl concentrado (200 ml)
mientras se mantenía una temperatura de <10ºC. La mezcla se
agitó durante 3 horas, después se diluyó con agua (200 ml) mientras
se mantenía una temperatura de <10ºC. Las fases se separaron y
la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (100 ml). Las
fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml) y la fase
acuosa lavada se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos
orgánicos combinados se calentaron a reflujo en un purgador de
Dean-Stark inverso para formar un azeótropo con
agua. La mezcla se concentró por destilación hasta un volumen mínimo
y después se diluyó con tolueno (500 ml), después se concentró por
destilación a presión atmosférica hasta 250 ml. La mezcla se
refrigeró lentamente a 20ºC durante aproximadamente 6 horas. La
suspensión resultante se filtró, la torta de filtrado se lavó con
tolueno (100 ml), después se secó a aproximadamente 45ºC en un horno
de vacío proporcionando el compuesto del título (64,7 g) en forma
de un polvo amarillo pálido que contenía aproximadamente un 17% de
tolueno.
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Procedimiento
1
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas, de 500
ml, equipado con un agitador superior, condensador, termopar, y
salida de nitrógeno se purgó con nitrógeno durante varios minutos.
El péptido-ácido 34 (25,0 g, 0,049 mol), EDC-HCl
(10,35 g, 0,054 mol, 1,1 equiv. molares), y
HOBt-H_{2}O (8,27 g, 0,054 mol, 1,1 equiv.
molares) se cargaron al matraz seguido de 175 ml de cloruro de
metileno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora
y después se añadió durante 20 minutos a una suspensión de
hidroxiamida-amina 18(11,1 g, 0,054 mol, 1,1
equiv. molares) en cloruro de metileno (75 ml) mientras se mantenía
una temperatura por debajo de 10ºC. Una vez completada la adición,
se añadió N-metilmorfolina (5,94 ml, 0,054 mol, 1,1
equiv. molares) en 2 porciones. La mezcla se dejó calentar a
temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La reacción se
interrumpió mediante la adición de NaHCO_{3} (8,0 g) en 200 ml de
agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua
(175 ml), HCl ac. 0,5 N (200 ml), agua (tres veces, 200 ml cada vez)
y NaCl saturado (200 ml) dando una solución al 16% en peso de
cloruro de metileno del compuesto del título 35 con una pureza del
100 A% (rendimiento molar 100%).
Procedimiento
2
Se añadió N-metilmorfolina
(38,19 ml, 347,3 mmol) a una mezcla del péptido-ácido 34 (100,0 g,
89,2% en peso, 173,7 mmol), HOBt hidrato (26,79 g, 87,6% en peso,
173,7 mmol), EDCI (36,62 g, 191,04 mmol), y la
hidroxiamida-amina 18 en cloruro de metileno
durante 30 minutos mientras se mantenía una temperatura de
0-5ºC. Después de la adición, la mezcla se calentó
a 20ºC y se agitó durante 5 horas. La mezcla se diluyó después con
agua (500 ml) y se agitó durante aproximadamente 0,5 horas. Las
fases se separaron y la fase orgánica se lavó con HCl 1 N (500 ml),
bicarbonato sódico acuoso al 5% en peso (500 ml) dando una solución
del compuesto del título en cloruro de metileno, pureza AUC del
98,5%, rendimiento de la solución del 95%.
Procedimiento
3
El péptido ácido 34 (1,00 equiv.), EDCI (1,10
equiv.), HOBt hidrato (1,00 equiv.), e hidroxiamina 18\cdotHCl
(1,05 equiv.) se suspendieron en CH_{2}Cl_{2} (5 vol.) y la
mezcla se enfrió a 0-5ºC. Se añadió NMM (2,0
equiv.) durante 30-60 minutos mientras se mantenía
la temperatura de reacción por debajo de 5ºC. La mezcla de reacción
se calentó a 20-25ºC durante 30 minutos y se agitó
durante 5 horas más. La reacción se lavó con agua (5 vol.), HCl 1 N
(5 vol), y NaHCO_{3} acuoso al 5% en peso (5 vol.) proporcionando
una solución del compuesto del título en CH_{2}Cl_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
1
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas, de 500
ml, equipado con un agitador superior, condensador, termopar, y
salida de nitrógeno se purgó con nitrógeno durante varios minutos.
Una solución en cloruro de metileno de la amida peptídca
hidroxiamida 35 (128,64 g, 16-17% en peso, 20,6 g y
30 mmol de 35) en cloruro de metileno se añadió al matraz de
reacción, seguido de la adición de NaBr ac. al 15% p/p (13 ml) y
NaHCO_{3} ac. al 7,5% p/p (52 ml). La solución se enfrió a
5\pm3ºC en un baño de hielo. Se añadió TEMPO (0,7 g) disuelto en
cloruro de metileno (3 ml) a la mezcla de reacción. En un matraz
Erlenmeyer diferente, una solución al 10-13% de
NaOCl (23,25 ml, título = 108 mg/ml, 2,51 g, 33,7 mmol, 1,12 equiv.
molares) se diluyó con agua (70 ml). La solución de NaOCl se cargó
a la mezcla de reacción mediante un embudo de adición a una
velocidad que mantuvo la temperatura por debajo de 8ºC. La mezcla
de reacción se dejó en agitación a 5\pm3ºC durante 1 hora. Las
fases se separaron y la fase orgánica se inactivó con
Na_{2}SO_{3} ac. la 10% (p/p) (100 ml) y se lavó con agua (100
ml). La fase orgánica se redujo a sequedad a presión reducida y el
sólido se trituró con acetato de etilo (100 ml) y se filtró en un
embudo Buchner. El sólido se sometió a un análisis de A% (> 99
A%). La torta húmeda aislada pesaba 16,6 g y el rendimiento molar
fue del 80% (en húmedo). La torta húmeda no se secó, puesto que no
se consideró necesario para los propósitos de ensayo.
Procedimiento
2
Se añadió TEMPO (1,09 g, 6,95 mmol) a la
solución en cloruro de metileno de 35 del Ejemplo 12, Procedimiento
2, seguido de una solución de bicarbonato sódico (21,89 g, 260,5
mmol) en agua (400 ml) y la mezcla se enfrió a
0-5ºC. Se añadió una solución de hipoclorito sódico
(122,17 g, 11,64% en peso, 191,04 mmol) durante 2 horas mientras se
mantenía una temperatura de 0-5ºC. La mezcla se
agitó durante 1 hora a 0-5ºC, después las fases se
separaron. La fase orgánica se lavó con agua (500 ml), bisulfito
sódico acuoso al 1% en peso (500 ml) y agua (500 ml), después se
filtró para refinar. La mezcla se destiló a 38-42ºC,
0,09 MPa (710 mm de Hg), hasta un volumen de aproximadamente 320
ml. Se añadió acetato de etilo (44 ml) seguido inmediatamente de 1,5
g de cristales de siembra de 4 y la mezcla se agitó durante 15
minutos a 38-42ºC. Se añadió acetato de etilo (800
ml) durante 3 horas mientras se mantenía una temperatura de
38-42ºC. La mezcla se destiló después a
38-42ºC, 200-250 mm de Hg, hasta un
volumen de aproximadamente 400 ml. Se añadió más acetato de etilo
(200 ml) durante 0,5 horas. La suspensión resultante se enfrió
durante 1 hora a 20-25ºC y se agitó una hora más a
la misma temperatura. La mezcla se filtró y la torta de filtrado se
lavó con acetato de etilo (dos veces, 300 ml cada vez) y se secó al
vacío con una purga de nitrógeno a 45-55ºC dando el
compuesto del título 4 en forma de un sólido blanco (102,4 g,
pureza AUC del 99,7%, rendimiento del 85%) a partir de la amida
peptídca de hidroxiamida 35.
Procedimiento
3
Se añadió TEMPO (0,06 equiv.) a la solución en
CH_{2}Cl_{2} de 35 del Ejemplo 12, procedimiento 3, y la
solución se agitó a 20-25ºC hasta que se disolvió
todo el TEMPO. A esta solución se le añadió una solución de
NaHCO_{3} (1,5 equiv.) en agua (4 vol.). La mezcla bifásica
resultante se enfrió a 0-5ºC. Mientras se mantenía
la temperatura de reacción a 0-5ºC, se añadió una
solución al 10-13% en peso de NaOCl (1,10 equiv.)
durante 2-3 horas y la mezcla se agitó durante una
hora más. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó a
0-5ºC con H_{2}O (5 vol.), Na_{2}SO_{3} al 1%
en peso (5 vol.), y H_{2}O (5 vol.). Se añadió ácido acético
glacial (0,12 equiv.) a la solución de compuesto 4 en
CH_{2}Cl_{2} para estabilizar el compuesto 4.
Ejemplo 14
[Comparación]
La solución del Compuesto 4 del Ejemplo 13,
Procedimiento 3, se filtró a través de Celite, y la solución de
filtrado se redujo a 3,1-3,3 volúmenes por
destilación al vacío a menos de 20ºC. Después de la destilación, la
solución se llevó a 38-42ºC antes de añadir EtOAc
(0,80 vol.), seguido de la adición de semillas del Compuesto 4
(1,5% en peso respecto a 34, Ejemplo 12). La mezcla resultante se
agitó durante 15 minutos a 38-42ºC. Se añadió EtOAc
(8 vol.) durante 3 horas a esta mezcla mientras se mantenía una
temperatura de 38-42ºC. El volumen total de la
suspensión se redujo entonces a 3,9-4,1 volúmenes
por destilación al vacío a 38-42ºC. A esta mezcla
se le añadió EtOAc (2 vol.) durante 30 minutos mientras se mantenía
la temperatura del baño a 38-42ºC. La suspensión
resultante se refrigeró después a 20-25ºC durante 1
hora y se agitó a 20-25ºC durante 1 hora más. La
suspensión se filtró. La torta de filtrado se lavó con EtOAc (dos
veces, 3 vol. cada vez) y se secó al vacío con una purga de
nitrógeno a 45-55ºC durante 6 horas.
A la torta de filtrado secada se le añadieron
2,2-2,4 volúmenes de CH_{2}Cl_{2} para un
volumen total de 3,1-3,3 volúmenes. La mezcla se
llevó a 38-42ºC dando una solución homogénea. Se
añadió EtOAc (0,80 vol), seguido de la adición de semillas del
Compuesto 4 (1,5% en peso respecto a 34, Ejemplo 12). La mezcla
resultante se agitó durante 15 minutos a 38-42ºC.
Se añadió EtOAc (8 vol.) durante 3 horas a esta mezcla mientras se
mantenía una temperatura de 38-42ºC. El volumen
total de la suspensión se redujo después a 3,9-4,1
volúmenes por destilación al vacío a 38-42ºC. Se
añadió EtOAc (2 vol.) durante 30 minutos a esta mezcla mientras se
mantenía la temperatura del baño a 38-42ºC. La
suspensión resultante se refrigeró después a 20-25ºC
durante 1 hora y se agitó a 20-25ºC durante una
hora más. La suspensión se filtró y la torta de filtrado se lavó con
EtOAc (dos veces, 3 vol. cada vez) y se secó al vacío con una purga
de nitrógeno a 45-55ºC durante 12 horas dando el
Compuesto 4 purificado.
Claims (52)
1. Un procedimiento para preparar un compuesto
de Fórmula 3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{1} es RW-, P_{2}-,
P_{3}-L_{2}-P_{2}-, o
P_{4}-L_{3}-P_{3}-L_{2}-P_{2}-
P_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
P_{3}-L_{2}-P_{2}
es
\vskip1.000000\baselineskip
P_{4}-L_{3}-P_{3}-L_{2}-P_{2}
es
\vskip1.000000\baselineskip
W es un enlace, -CO-, -O-CO-,
-NR^{X}-, -NR^{X}-CO-, -O-, o -S-;
T es -C(O)-,
-O-C(O)-, -NHC(O)-,
-C(O)C(O)-, o -SO_{2}-;
R es H, un alifático opcionalmente sustituido,
un cicloalifático opcionalmente sustituido, heterocicloalifático
opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un
heteroarilo opcionalmente sustituido;
R_{5} es H, un alifático, un cicloalifático,
un heterocicloalifático, un arilo, o un heteroarilo; cada uno de
los cuales, excepto para H, está opcionalmente sustituido con uno o
más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el
Grupo J, donde el Grupo J incluye halo, cicloalifático, arilo,
heteroarilo, alcoxi, aroílo, heteroaroílo, acilo, nitro, ciano,
amido. amino, sulfonilo, sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, urea,
tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoílo,
cicloalifáticoxi, heterocicloalifáticoxi, ariloxi, heteroariloxi,
aralquiloxi, heteroarilalcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, e
hidroxi;
R_{6} es un alifático opcionalmente
sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un
heteroarilo opcionalmente sustituido, un fenilo opcionalmente
sustituido; o R_{5} y R_{6}, junto con los átomos a los que
están unidos, pueden formar un heterociclo monocíclico opcionalmente
sustituido de 5 a 7 miembros, o un heterociclo bicíclico
opcionalmente sustituido de 6 a 12 miembros, en el que cada anillo
del heterociclo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional
seleccionado entre -O-, -S-, o -NR^{X}-;
Cada uno de R_{7} y R_{7}' es
independientemente H, un alifático opcionalmente sustituido, un
heteroalquilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo
opcionalmente sustituido, o un fenilo opcionalmente sustituido; o
R_{7} y R_{7}', junto con el átomo al que están unidos, pueden
formar un anillo cicloalifático o heterocicloalifático de 3 a 7
miembros; o R_{7} y R_{6}, junto con los átomos a los que están
unidos, pueden formar un heterociclo monocíclico opcionalmente
sustituido de 5 a 7 miembros, un arilo monocíclico opcionalmente
sustituido de 5 a 7 miembros, un heterociclo bicíclico
opcionalmente sustituido de 6 a 12 miembros, o un arilo bicíclico
opcionalmente sustituido de 6 a 12 miembros, en los que cada anillo
del heterociclo o arilo contiene opcionalmente un heteroátomo
adicional seleccionado entre -O-, -S-, o -NR^{X}-; o
Cuando R_{5} y R_{6} junto con los átomos a
los que están unidos forman un anillo, R_{7} y el sistema de
anillo formado por R_{5} y R_{6} pueden formar un sistema de
anillo condensado bicíclico opcionalmente sustituido de 8 a 14
miembros, en la que el sistema de anillo condensado bicíclico puede
condensarse adicionalmente con un fenilo opcionalmente sustituido
para formar un sistema de anillo condensado tricíclico de 10 a 16
miembros opcionalmente sustituido;
R_{8} es H o un grupo protector; y
R^{X} es H, alifático, cicloalifático,
(cicloalifático)alifático, arilo, aralifático,
heterocicloalifático, (heterocicloalifático)alifático,
heteroarilo, carboxi, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo,
(alifático)carbonilo, (cicloalifático)carbonilo,
((cicloalifático)alifático)carbonilo, arilcarbonilo,
(aralifático)carbonilo,
(heterocicloalifático)carbonilo,
((heterocicloalifático)alifático)carbonilo,
(heteroaril)carbonilo, o
(heteroaralifático)carbonilo;
R_{2} es
-(NH-CR_{4}'R_{5}'-C(O)-C(O))-NHR_{4}
o
-(NH-CR_{4}'R_{5}'-CH(OH)-C(O))-NHR_{4};
R_{4} es H, un alifático opcionalmente
sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un
heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo
opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un
heteroaralquilo opcionalmente sustituido; y
Cada de R'_{4} y R'_{5} es
independientemente H, un alifático opcionalmente sustituido, un
cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático
opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un
aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente
sustituido, o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; o
R_{4}' y R_{5}', junto con el átomo al que están unidos, pueden
formar un anillo cicloalifático opcionalmente sustituido de 3 a 7
miembros;
que comprende la etapa de carboxilación de un
azabiciclooctano de fórmula 6.
en la que R' es alquilo
C_{1-5}.
para dar una mezcla racémica de ácidos cis- y
trans-octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxílico
de fórmula 7
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que R_{5} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-10}, cicloalquil
C_{3-10}-alquilo
C_{1-12}, arilo C_{6-10}, aril
C_{6-10}-alquilo
C_{1-6}, heterociclilo
C_{3-10}, heterociclil
C_{6-10}-alquilo
C_{1-6}, heteroarilo C_{5-10}, o
heteroaril C_{5-10}-alquilo
C_{1-6}; cada uno de los cuales está opcionalmente
sustituido con de uno a tres sustituyentes cada uno seleccionado
independientemente entre el Grupo J; y hasta tres átomos de carbono
alifáticos en R_{5} pueden sustituirse independientemente por un
heteroátomo o grupo seleccionado entre O, NH, S, SO, o SO_{2} en
una disposición químicamente estable.
3. El procedimiento de la reivindicación 2, en
el que R_{5} es
4. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que
R_{7}' es H;
R_{7} es alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil
C_{3-10}-alquilo
C_{1-12}, arilo C_{6-10}, aril
C_{6-10}-alquilo
C_{1-6}, heterociclilo C_{3-10},
heterociclil C_{6-10}-alquilo
C_{1-6}, heteroarilo C_{5-10},
o heteroaril C_{5-10}-alquilo
C_{1-6}; y
R_{1} está opcionalmente sustituido con de uno
a tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre
el Grupo J; y hasta tres átomos de carbono alifáticos en R_{1}
pueden sustituirse por un heteroátomo seleccionado entre O, NH, S,
SO, o SO_{2} en una disposición químicamente estable.
5. El procedimiento de la reivindicación 4, en
el que R_{7} es
6. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que R_{7} y R_{7}', junto con el átomo al que están unidos,
forman
7. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que R es arilo C_{6-10}, aril
C_{6-10}-alifático
C_{1-12}, cicloalquilo
C_{3-10}, cicloalquenilo
C_{3-10}, cicloalquil
C_{3-10}-alifático
C_{1-12}, cicloalquenil
C_{3-10}-alifático
C_{1-12}, heterociclilo
C_{3-10}, heterociclil
C_{3-10}-alifático
C_{1-12}, heteroarilo C_{5-10},
o heteroaril C_{5-10}-alifático
C_{1-12}; cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes cada uno
seleccionado independientemente entre el Grupo J.
8. El procedimiento de la reivindicación 7, en
el que R es
9. El procedimiento de la reivindicación 7, en
el que R es
10. El procedimiento de la reivindicación 7, en
el que R es
y
R_{10} es H, alifático
C_{1-12}, arilo C_{6-10}, aril
C_{6-10}-alifático
C_{1-12}, cicloalquilo
C_{3-10}, cicloalquenilo
C_{3-10}, cicloalquil
C_{3-10}-alifático
C_{1-12}, cicloalquenil
C_{3-10}-alifático
C_{1-12}, heterociclilo
C_{3-10}, heterociclil
C_{3-10}-alifático
C_{1-12}, heteroarilo C_{5-10},
o heteroaril C_{5-10}-alifático
C_{1-12}.
11. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 7, en el que R es
12. El procedimiento de la reivindicación 7, en
el que R es
13. El procedimiento de la reivindicación 7, en
el que R es
14. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 1, en el que la etapa de carboxilación incluye
formar un 2-anión del compuesto de fórmula 6
en presencia de un agente
complejante, y tratar el 2-anión con dióxido de
carbono para producir una mezcla racémica de ácidos
trans-/cis-octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxílico
de fórmula
7.
15. El procedimiento de la reivindicación 14, en
el que el 2-anión se prepara tratando el compuesto
de fórmula 6 con una base fuerte de litio en presencia de un agente
complejante y un disolvente aprótico.
16. El procedimiento de la reivindicación 15, en
el que la base es sec-butillitio.
17. El procedimiento de la reivindicación 16, en
el que el agente complejante es tetrametiletilendiamina,
tetraetiletilendiamina,
tetrametil-1,2-ciclohexildiamina,
esparteína, o
3,7-dipropil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano.
18. El procedimiento de la reivindicación 14, en
el que el agente complejante es tetrametiletilendiamina,
tetraetiletilendiamina,
tetrametil-1,2-ciclohexildiamina, o
3,7-dipropil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano.
19. El procedimiento de la reivindicación 14, en
el que la proporción trans-/cis- es de 1 a 1.
20. El procedimiento de la reivindicación 14, en
el que la proporción trans-/cis- es de 60 a 40.
21. El procedimiento de la reivindicación 14, en
el que la proporción trans-/cis- es de 80 a 20.
22. El procedimiento de la reivindicación 14, en
el que la proporción trans-/cis- es de 90 a 10.
23. El procedimiento de la reivindicación 14, en
el que la proporción trans-/cis- es mayor de 98 a 2.
24. El procedimiento de la reivindicación 14, en
el que el agente complejante es D-esparteína.
25. El procedimiento de la reivindicación 1, que
comprende adicionalmente equilibrar una mezcla trans-/cis- de los
compuestos de fórmula 7
en presencia de una base adecuada
para producir un ácido racémico predominantemente
trans-cis de fórmula
8
en la que la proporción trans-/cis-
es mayor de 80 a
20.
26. El procedimiento de la reivindicación 1, que
comprende adicionalmente equilibrar una mezcla trans-/cis- de los
compuestos de fórmula 7 en presencia de una base adecuada para
producir un ácido racémico predominantemente
trans-cis de fórmula 8 en la que la proporción
trans-/cis- es mayor de 90 a 10.
27. El procedimiento de la reivindicación 1, que
comprende adicionalmente equilibrar una mezcla trans-/cis- de
fórmula 7 en presencia de una base adecuada para producir un ácido
racémico predominantemente trans-cis de fórmula 8
en la que la proporción trans-/cis- es mayor de 98 a 2.
28. El procedimiento de la reivindicación 27, en
el que la base es hexametildisilazida de litio, diisopropilamiduro
de litio, o 2,2,6,6-tetrametilpiperiduro de
litio.
29. El procedimiento de la reivindicación 28, en
el que la base es hexametildisilazida de litio.
30. El procedimiento de la reivindicación 15, en
el que la base de litio es sec-butillitio y el
agente complejante es
3,7-dipropil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano
para dar una mezcla de ácidos
N-alcoxicarbonil-octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxílico
trans-/cis racémicos de fórmula 7, en la que la proporción
trans-/cis- es mayor de 90 a 10.
31. El procedimiento de la reivindicación 30, en
el que el ácido
trans-N-alcoxicarbonil-octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxílico
es ácido
trans-N-t-butoxicarbonil-octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxílico.
32. El procedimiento de la reivindicación 1, que
comprende adicionalmente resolver el ácido
trans-N-alcoxicarbonil-octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxílico
racémico para producir un ácido (1S,2S,3R)
trans-N-alcoxicarbonil-octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxílico.
33. El procedimiento de la reivindicación 32, en
el que la resolución comprende las etapas de:
i) formar una sal con una base ópticamente
activa; y
ii) cristalizar la sal formada en la etapa i)
proporcionando una sal ópticamente activa de fórmula 9,
34. El procedimiento de la reivindicación 33, en
el que la base ópticamente activa es (R)
\alpha-aminoetilbenceno.
35. El procedimiento de la reivindicación 33, en
el que la base ópticamente activa es (S)
1,2,3,4-tetrahidro-1-naftilamina.
36. El procedimiento de la reivindicación 33,
que comprende adicionalmente las etapas de:
i) esterificar el ácido carboxílico de fórmula 9
con un compuesto que contiene el grupo R_{3}; y
ii) retirar el grupo protector -COOR' para
producir un compuesto de Fórmula 1
en la que R_{3} es un alquilo o
aralquilo opcionalmente
sustituido.
37. El procedimiento de la reivindicación 36, en
el que R_{3} es t-butilo.
38. El procedimiento de la reivindicación 36,
que comprende adicionalmente hacer reaccionar el amino-éster de
Fórmula 1 con R_{1}COOH en presencia de un reactivo de
acoplamiento para producir un compuesto de Fórmula 1a.
39. El procedimiento de la reivindicación 38, en
el que la reacción entre el amino éster de Fórmula 1 con
R_{1}COOH se realiza adicionalmente en presencia de histamina,
glicina, o lisina.
40. El procedimiento de la reivindicación 38, en
el que R_{1} es P_{2}-.
41. El procedimiento de la reivindicación 38, en
el que R_{1} es
P_{3}-L_{2}-P_{2}-.
42. El procedimiento de la reivindicación 38, en
el que R_{1} es
P_{4}-L_{3}-P_{3}-L_{2}-P_{2}-.
43. El procedimiento de la reivindicación 38, en
el que R_{1} es RW-.
44. El procedimiento de la reivindicación 38,
que comprende adicionalmente las etapas de
iii) hidrolizar el éster de un compuesto de
Fórmula 1a; y
iv) hacer reaccionar el ácido carboxílico de la
etapa iii) con un compuesto que contiene el grupo R_{2}, en la
que R_{2} es
-(NH-CR_{4}'R_{5}'-CH(OH)C(O))-NHR_{4},
en presencia de un reactivo de acoplamiento, para producir el
compuesto de Fórmula 3.
45. El procedimiento de la reivindicación 44, en
el que R_{4} es H, un alifático opcionalmente sustituido,
cicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente
sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo
opcionalmente sustituido, o un heteroaralquilo opcionalmente
sustituido;
R_{4}' es H, un alifático opcionalmente
sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un aralquilo
opcionalmente sustituido, o un heteroaralquilo opcionalmente
sustituido; y
R_{5}' es H, un alifático opcionalmente
sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo
opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o
un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; o
R_{4}' y R_{5}', junto con el átomo al que
están unidos, forman un anillo cicloalifático opcionalmente
sustituido de 3 a 7 miembros.
46. El procedimiento de la reivindicación 44, en
el que R_{2} es
47. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 para preparar un compuesto de Fórmula 4
que comprende las etapas
de:
i) proporcionar un
N-alcoxicarbonil-3-azabiciclo[3.3.0]octano;
ii) formar un 2-anión del
N-alcoxicarbonil-3-azabiciclo[3.3.0]octano
en presencia de un agente quelante;
iii) tratar el anión de la etapa ii) con dióxido
de carbono para producir una mezcla cis-/trans- de ácidos
N-alcoxicarbonil-octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxílico;
iv) tratar la mezcla de la etapa iii) con una
base fuerte para producir un ácido
trans-N-alcoxicarbonil-octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxílico
esencialmente puro;
v) formar una sal con una amina ópticamente
activa;
vi) cristalizar la sal;
vii) esterificar el ácido proporcionado en la
etapa vi);
viii) retirar el grupo
N-alcoxicarbonilo para producir
(1S,3aR,6aS)-t-butil-octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxilato,
t-butil éster;
ix) hacer reaccionar el aminoéster bicíclico de
la etapa viii) con un amino ácido protegido de fórmula 26,
en la que Z es un grupo protector
de amina, en presencia de un reactivo de acoplamiento, para producir
un éster de amida de fórmula
27;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
x) retirar el grupo protector Z del
éster de amida de la etapa ix) para producir el compuesto de amino
de fórmula
28;
\newpage
xi) hacer reaccionar el compuesto
de amino de fórmula 28 con un amino ácido protegido de fórmula
29
en presencia de un reactivo de
acoplamiento para producir un tripéptido de fórmula
30;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
xii) retirar el grupo protector Z
en el tripéptido de Fórmula 30 para producir un
amino-tripéptido libre de fórmula
31;
xiii) hacer reaccionar el
amino-tripéptido de fórmula 31 con ácido
pirazin-2-carboxílico en presencia
de un reactivo de acoplamiento para producir un éster de
amida-tripéptido de fórmula
33;
\newpage
xiv) hidrolizar el éster del éster
de amida-tripéptido de fórmula 33 para producir un
ácido amida-tripéptido de fórmula
34;
\vskip1.000000\baselineskip
xv) hacer reaccionar el ácido
amida-tripéptido de fórmula 34 con una
aminohidroxi-amida de fórmula
18
en presencia de un reactivo de
acoplamiento para producir un hidroxi-tetrapéptido
de fórmula 35;
y
xvi) oxidar el grupo hidroxi de
fórmula 35 para producir el compuesto de Fórmula
4.
48. El procedimiento de la reivindicación 47, en
el que la oxidación del reactivo usado en la etapa xvi) es
hipoclorito sódico y la oxidación se realiza en presencia del
radical libre 2,2,6,6-tetrametilpiperidiniloxi
(TEMPO).
49. El procedimiento de la reivindicación 47, en
el que la oxidación del reactivo usado en la etapa xvi) es
1,1-dihidro-1,1,1-triacetoxi-1,2-benzo-yodooxol-3(1H)-ona.
50. El procedimiento de la reivindicación 47,
que comprende adicionalmente disolver el compuesto de Fórmula 4 en
un disolvente orgánico para obtener una solución del compuesto de
Fórmula 4, y después añadir un ácido a la solución.
51. El procedimiento de la reivindicación 50, en
el que el disolvente orgánico es cloruro de metileno, y el ácido es
ácido acético.
52. El procedimiento de la reivindicación 50,
que comprende adicionalmente concentrar la solución del compuesto
de Fórmula 4 para obtener el compuesto en una forma sólida.
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