JP5203203B2 - 製造工程および中間体 - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本願は、米国特許法第１１９条第(ｅ)項のもと、２００５年８月１９日付、米国特許出願第６０／７０９９６４号および２００６年６月１日付、米国特許出願第６０／８１００４２号に対し優先権を主張するもので、それらについては各々出典明示で援用する。

発明の分野
本発明は、プロテアーゼ阻害剤、特にセリンプロテアーゼ阻害剤の製造についての方法および中間体に関するものである。

発明の背景
Ｃ型肝炎ウイルス(「ＨＣＶ」)による感染は、人類を脅かす避けがたい医学的問題である。ＨＣＶは、非Ａ型非Ｂ型肝炎の大部分の症例に関する病原体として認識されており、世界中でヒトの血清有病率は３％であると概算されている(A.Alberti et al., “Natural History of Hepatitis C”、J.Hepatology、３１(補遺１)、１７〜２４頁(１９９９))。合衆国だけでも、４００万人近くの個体が感染している可能性がある(M.J.Alter et al., “The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States”、Gastroenterol. Clin. North. Am., ２３、４３７〜４５５頁(１９９４)、M.J.Alter “Hepatitis C Virus Infection in the United States”、J. Hepatology、３１(補遺１)、８８〜９１頁(１９９９))。

ＨＣＶへの初回暴露時に、臨床的急性肝炎を発現するのは感染個体の約２０％に過ぎず、他は感染を自然に消散させていると思われる。しかしながら、症例のほぼ７０％において、ウイルスは何十年も存続し得る慢性的感染を確立している(S.Iwarson、“The Natural Course of Chronic Hepatitis”、FEMS Microbiology Reviews、１４、２０１〜２０４頁(１９９４)；D.Lavanchy、“Global Surveillance and Control of Hepatitis C”、J.Viral Hepatitis、６、３５〜４７頁(１９９９))。長期に及ぶ慢性的感染は、再発性および進行性の肝炎悪化を誘発し得、その結果さらに深刻な病状、例えば肝硬変および肝細胞癌に至ることも多い。(M.C.Kew、“Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma”、FEMS Microbiology Reviews、１４、２１１〜２２０頁(１９９４)；I.Saito et al., “Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma”、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、８７、６５４７〜６５４９(１９９０))。不運なことに、慢性ＨＣＶの進行を減衰させる広く有効な治療法は存在しない。

ＨＣＶ感染の処置に有用である、プロテアーゼ阻害剤、特にセリンプロテアーゼ阻害剤として報告された化合物は、第ＷＯ０２／１８３６９号に開示されている。また、ある一定の立体炭素中心のラセミ化に至る、これらの化合物の製造に関する工程および中間体もその公開公報に開示されている。例えば、２２３−２２頁参照。しかしながら、これらの化合物の経済的な製造方法は依然として要望されている。

発明の要旨
一局面において、本発明は、プロテアーゼ阻害剤の製造に有用である、式１

で示される二環式ピロリジン誘導体の製造に関する工程および中間体を提供する。式１において、Ｒ_３は、酸性、塩基性または水素化条件下で除去され得る酸保護基である。酸性条件下では、Ｒ_３は、例えば、ｔ−ブチルであり、塩基性条件下では、Ｒ_３は、例えばメチルまたはエチルであり、水素化条件下では、Ｒ_３は、例えば、ベンジルである。

本発明の別の局面は、同じくプロテアーゼ阻害剤の製造に有用である、式２

で示される化合物の製造についての工程および中間体を含む。式２において、
Ｒ_４は、Ｈ、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよい脂環式、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアラルキル、または所望により置換されていてもよいヘテロアラルキルであり、
Ｒ_４'は、Ｈ、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアラルキル、または所望により置換されていてもよいヘテロアラルキルであり、および
Ｒ_５'は、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよい脂環式、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアラルキル、または所望により置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか、または
Ｒ_４'およびＲ_５'は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜７員の所望により置換されていてもよい脂環式環を形成し得る。

ここに記載されている製造工程および中間体はまた、下記に示した式３で示されるプロテアーゼ阻害性化合物の製造方法にも有用である。

式３において、
Ｒ_１は、ＲＷ−、Ｐ_２−、Ｐ_３−Ｌ_２−Ｐ_２−、またはＰ_４−Ｌ_３−Ｐ_３−Ｌ_２−Ｐ_２−であり、
Ｐ_２−は、

であり、
Ｐ_３−Ｌ_２−Ｐ_２−は、

であり、

Ｐ_４−Ｌ_３−Ｐ_３−Ｌ_２−Ｐ_２−は、

であり、
Ｗは、結合、−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ^Ｘ−、−ＮＲ^Ｘ−ＣＯ−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｔは、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)−、または−ＳＯ_２−であり、
Ｒは、Ｈ、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよい脂環式、所望により置換されていてもよいヘテロ環式脂肪族(heterocycloaliphatic)、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ_５は、Ｈ、脂肪族、脂環式、ヘテロ環式脂肪族、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｈ以外は、各々所望により、Ｊ群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、Ｊ群は、ハロ、脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル、ニトロ、シアノ、アミド、アミノ、スルホニル、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、脂環式オキシ、ヘテロ環式脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、およびヒドロキシを含み、

Ｒ_６は、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいフェニルであるか、またはＲ_５およびＲ_６は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員の、所望により置換されていてもよい単環式複素環、または６〜１２員の、所望により置換されていてもよい二環式複素環を形成し得、各複素環の環は、所望により−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ^Ｘ−から選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、
Ｒ_７およびＲ_７'は各々、独立してＨ、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、または所望により置換されていてもよいフェニルであるか、またはＲ_７およびＲ_７'は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜７員脂環式またはヘテロ環式脂肪族環を形成し得るか、または
Ｒ_７およびＲ_６は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員の、所望により置換されていてもよい単環式複素環、５〜７員の、所望により置換されていてもよい単環式アリール、６〜１２員の、所望により置換されていてもよい二環式複素環、または６〜１２員の、所望により置換されていてもよい二環式アリールを形成し得、各複素環またはアリール環は、所望により−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ^Ｘ−から選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、
Ｒ_５およびＲ_６が、それらが結合している原子と一緒になって環を形成するとき、Ｒ_７およびＲ_５およびＲ_６により形成される環系は、８〜１４員の所望により置換されていてもよい二環式縮合環系を形成し得、二環式縮合環系は、さらに所望により置換されていてもよいフェニルと縮合することにより、所望により置換されていてもよい１０〜１６員三環式縮合環系を形成し得、
Ｒ_８は、Ｈまたは保護基であり、
Ｒ^Ｘは、Ｈ、脂肪族、脂環式、(脂環式)脂肪族、アリール、芳香脂肪族、ヘテロ環式脂肪族、(ヘテロ環式脂肪族)脂肪族、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、(脂肪族)カルボニル、(脂環式)カルボニル、((脂環式)脂肪族)カルボニル、アリールカルボニル、(芳香脂肪族)カルボニル、(ヘテロ環式脂肪族)カルボニル、((ヘテロ環式脂肪族)脂肪族)カルボニル、(ヘテロアリール)カルボニル、または(ヘテロ芳香脂肪族)カルボニルであり、
Ｒ_２は、−(ＮＨ−ＣＲ_４'Ｒ_５'−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ))−ＮＨＲ_４または−(ＮＨ−ＣＲ_４'Ｒ_５'−ＣＨ(ＯＨ)−Ｃ(Ｏ))−ＮＨＲ_４であり、
Ｒ_４は、Ｈ、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよい脂環式、所望により置換されていてもよいヘテロ環式脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアラルキルまたは所望により置換されていてもよいヘテロアラルキルであり、
Ｒ_４'およびＲ_５'は各々、独立してＨ、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよい脂環式、所望により置換されていてもよいヘテロ環式脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアラルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアラルキル、または所望により置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか、またはＲ_４'およびＲ_５'は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜７員の所望により置換されていてもよい脂環式環を形成し得る。

幾つかの態様では、式３の化合物の製造工程は、式６

(式中、Ｒ'は、Ｃ_１−５アルキルである)
で示されるアザビシクロオクタンのカルボキシル化工程により、式７

で示されるシス−およびトランス−オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−１−カルボン酸のラセミ混合物を製造することを含む。

幾つかの態様において、Ｐ_２、Ｐ_３およびＰ_４は、各々独立して、結合、Ｈ、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいアルコキシ、所望により置換されていてもよいアルキルスルファニル、所望により置換されていてもよいアラルコキシ、所望により置換されていてもよいアラルキルスルファニル、所望により置換されていてもよいモノ−またはジアルキルアミノ、所望により置換されていてもよいモノ−またはジアリールアミノ、または所望により置換されていてもよいモノ−またはジヘテロアリールアミノである。

幾つかの態様では、Ｌ_２およびＬ_３は、各々独立して結合、−Ｃ(Ｏ)−、または−ＳＯ_２−である。

幾つかの態様では、Ｒ_５は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−１２アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０ヘテロシクリル、Ｃ_６−１０ヘテロシクリル−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_５−１０ヘテロアリール、またはＣ_５−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキルであり、それらは各々、所望によりＪ群から各々独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく、Ｒ_５における３個以下の脂肪族炭素原子は、化学的に安定した配置でＯ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２から選択されるヘテロ原子または基により独立して置換され得る。

幾つかのさらなる態様では、Ｒ_５は、

である。

幾つかの態様では、Ｒ_７'はＨであり、Ｒ_７は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−１２アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０ヘテロシクリル、Ｃ_６−１０ヘテロシクリル−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_５−１０ヘテロアリール、またはＣ_５−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキルであり、Ｒ_１は、所望によりＪ群から各々独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく、Ｒ_１における３個以下の脂肪族炭素原子は、化学的に安定した配置でＯ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２から選択されるヘテロ原子または基により独立して置換され得る。

幾つかのさらなる態様では、Ｒ_７は、

である。

幾つかのさらなる態様では、Ｒ_７およびＲ_７'は、それらが結合している原子と一緒になって、

を形成する。

幾つかの態様において、Ｒは、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−１２脂肪族、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルケニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−１２脂肪族、Ｃ_３−１０シクロアルケニル−Ｃ_１−１２脂肪族、Ｃ_３−１０ヘテロシクリル、Ｃ_３−１０ヘテロシクリル−Ｃ_１−１２脂肪族、Ｃ_５−１０ヘテロアリール、またはＣ_５−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−１２脂肪族であり、これらは各々、所望によりＪ群から各々独立して選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい。

幾つかのさらなる態様では、Ｒは、

である。

幾つかのさらなる態様では、Ｒは、

である。

さらに、幾つかのさらなる態様では、Ｒは、

であり、Ｒ_１０は、Ｈ、Ｃ_１−１２脂肪族、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−１２脂肪族、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルケニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−１２脂肪族、Ｃ_３−１０シクロアルケニル−Ｃ_１−１２脂肪族、Ｃ_３−１０ヘテロシクリル、Ｃ_３−１０ヘテロシクリル−Ｃ_１−１２脂肪族、Ｃ_５−１０ヘテロアリール、またはＣ_５−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−１２脂肪族である。

幾つかのさらなる態様では、Ｒは、

である。

幾つかのさらなる態様では、Ｒは、

である。

幾つかのさらなる態様では、Ｒは、

である。

幾つかの態様では、式３で示される化合物の製造工程におけるカルボキシル化工程は、錯化剤の存在下での、式６

で示される化合物の２−アニオンの形成、次いで二酸化炭素による２−アニオンの処理により、式７

で示されるトランス−／シス−オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−１−カルボン酸のラセミ混合物を製造することを含む。

幾つかのさらなる態様では、錯化剤および非プロトン溶媒の存在下、式６で示される化合物を強リチウム塩基で処理することにより、式６で示される化合物の２−アニオンを製造する。

幾つかのさらなる態様では、２−アニオンの製造に使用する塩基は、ｓｅｃ−ブチルリチウムである。

幾つかのさらなる態様では、２−アニオンの製造に使用する錯化剤は、テトラメチルエチレンジアミン、テトラエチルエチレンジアミン、テトラメチル−１,２−シクロヘキシルジアミン、スパルテイン、または３,７−ジ(Ｃ_１−６アルキル)−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン、例えば、３,７−ジ(ｎ−プロピル)−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナンである。

幾つかのさらなる態様では、錯化剤は、テトラメチルエチレンジアミン、テトラエチルエチレンジアミン、テトラメチル−１,２−シクロヘキシルジアミン、または３,７−ジ(Ｃ_１−６アルキル)−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナンである。

幾つかのさらなる態様では、錯化剤はＤ−スパルテインである。
幾つかの態様では、式７で示される化合物のラセミ混合物におけるトランス−／シス−比は１：２である。
幾つかの態様では、式７で示される化合物のラセミ混合物におけるトランス−／シス−比は４０：６０である。
幾つかのさらなる態様では、式７で示される化合物のラセミ混合物におけるトランス−／シス−比は１：１である。

幾つかのさらなる態様では、トランス−／シス−比は６０：４０である。
幾つかのさらなる態様では、トランス−／シス−比は８０：２０である。
幾つかのさらなる態様では、トランス−／シス−比は９０：１０である。
幾つかのさらなる態様では、トランス−／シス−比は９８：２より大である。

幾つかの他の態様において、式３で示される化合物の製造工程では、さらに、適当な塩基の存在下、式７

で示される化合物のトランス−／シス−混合物を平衡化させることにより、式８

で示される主トランス−シスラセミ酸(ただし、トランス−／シス−比は８０対２０より大である)を製造する。

幾つかの他の態様において、式３で示される化合物の製造工程では、さらに、適当な塩基の存在下、式７で示される化合物のトランス−／シス−混合物を平衡化させることにより、式８で示される主トランス−シスラセミ酸(ただし、トランス−／シス−比は９０対１０より大である)を製造する。

幾つかの他の態様において、式３で示される化合物の製造工程では、さらに、適当な塩基の存在下、式７で示される化合物のトランス−／シス−混合物を平衡化させることにより、式８で示される主トランス−シスラセミ酸(ただし、トランス−／シス−比は９８対２より大である)を製造する。

幾つかのさらなる態様では、式７で示されるトランス−／シス−混合物を平衡化させるのに使用する塩基は、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、またはリチウム・２,２,６,６−テトラメチルピペリジドである。
幾つかのさらなる態様では、塩基は、リチウムヘキサメチルジシラジドである。

幾つかのさらなる態様では、塩基はｓｅｃ−ブチルリチウムであり、錯化剤は３,７−ジプロピル−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナンであり、式７で示されるラセミトランス−／シス−Ｎ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−１−カルボン酸の混合物(ただし、トランス−／シス−比は９０対１０より大である)が得られる。

幾つかのさらなる態様では、トランス−Ｎ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−１−カルボン酸は、トランス−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−１−カルボン酸である。

幾つかの他の態様において、式３で示される化合物の製造工程では、さらに、ラセミトランス−Ｎ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−１−カルボン酸を分割することにより、(１Ｓ,２Ｓ,３Ｒ)トランス−Ｎ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−１−カルボン酸を製造する。

幾つかのさらなる態様では、化合物のラセミ混合物の分割に、ｉ)光学活性塩基による塩の形成、およびii)工程ｉ)により形成された塩の結晶化の工程により、式９

で示される光学活性塩を得ることを含む。

幾つかのさらなる態様において、化合物のラセミ混合物の分割で使用する光学活性塩基は、(Ｒ)α−アミノエチルベンゼンである。

幾つかのさらなる態様では、光学活性塩基は、(Ｓ)１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミンである。

幾つかのさらなる態様において、式３の化合物の製造工程では、さらにＲ_３基を含む化合物により式９のカルボン酸をエステル化し、−ＣＯＯＲ'保護基を除去する工程を含むことにより、式１

(式中、Ｒ_３は、所望により置換されていてもよいアルキルまたはアラルキルである)
で示される化合物を製造する。

幾つかのさらなる態様において、Ｒ_３はｔ−ブチルである。

幾つかの態様において、式３の化合物の製造工程では、さらにカップリング試薬の存在下、式１のアミノエステルをＲ_１ＣＯＯＨと反応させることにより、式１ａ

で示される化合物を製造する。

幾つかの態様では、式１のアミノエステルとＲ_１ＣＯＯＨ間の反応を、カップリング試薬に加えて、さらにヒスタミン、グリシンまたはリシンの存在下で実施し得る。

幾つかのさらなる態様では、Ｒ_１はＰ_２−である。
幾つかのさらなる態様では、Ｒ_１はＰ_３−Ｌ_２−Ｐ_２−である。
幾つかのさらなる態様では、Ｒ_１はＰ_４−Ｌ_３−Ｐ_３−Ｌ_２−Ｐ_２−である。
幾つかのさらなる態様では、Ｒ_１はＲＷ−である。

幾つかの態様において、式３の化合物の製造工程では、さらに、式１ａの化合物のエステルを加水分解することによりカルボン酸を得、生成したカルボン酸を、カップリング試薬の存在下、Ｒ_２基(式中、Ｒ_２は、−(ＮＨ−ＣＲ_４'Ｒ_５'−ＣＨ(ＯＨ)Ｃ(Ｏ))−ＮＨＲ_４である)を含む化合物と反応させる工程を含むことにより、式３の化合物を製造する。

幾つかのさらなる態様では、Ｒ_４は、Ｈ、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよい脂環式、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいアラルキル、または所望により置換されていてもよいヘテロアラルキルであり、
Ｒ_４'は、Ｈ、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアラルキル、または所望により置換されていてもよいヘテロアラルキルであり、
Ｒ_５'は、Ｈ、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよい脂環式、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアラルキル、または所望により置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか、または
Ｒ_４'およびＲ_５'は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜７員の所望により置換されていてもよい脂環式の環を形成する。

幾つかのさらなる態様では、Ｒ_２は、

である。

さらに本発明は、式４

で示される化合物の製造方法に関するものである。

幾つかの態様において、式４の化合物の製造方法は、
ｉ)Ｎ−アルコキシカルボニル−３−アザビシクロ[３.３.０]オクタンを準備し、
ii)キレート剤の存在下でＮ−アルコキシカルボニル−３−アザビシクロ[３.３.０]オクタンの２−アニオンを形成させ、
iii)工程ii)のアニオンを二酸化炭素で処理することにより、Ｎ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−１−カルボン酸のシス−／トランス−混合物を製造し、
iv)工程iii)の混合物を強塩基で処理することにより、本質的に純粋なトランス−Ｎ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−１−カルボン酸を製造し、
ｖ)光学活性アミンによりカルボン酸の塩を形成させ、
vi)塩を結晶化し、
vii)工程vi)で得られた塩をエステル化し、
viii)Ｎ−アルコキシカルボニル基を除去することにより、(１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ)−ｔ−ブチル−オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを製造し、
ix)工程viii)の二環式化合物を、カップリング試薬の存在下、式２６

(式中、Ｚはアミン保護基である)
で示される保護アミノ酸と反応させることにより、式２７

で示されるアミド−エステルを製造し、

ｘ)工程ix)のアミド−エステルから保護基Ｚを除去することにより、式２８

で示されるアミノ化合物を製造し、
xi)式２８で示されるアミノ化合物を、カップリング試薬の存在下、式２９

で示される保護アミノ酸と反応させることにより、式３０

で示されるトリペプチドを製造し、

xii)式３０で示されるトリペプチドにおける保護基Ｚを除去することにより、式３１

で示される遊離アミノ−トリペプチドを製造し、
xiii)式３１で示されるアミノ−トリペプチドを、カップリング試薬の存在下、ピラジン−２−カルボン酸と反応させることにより、式３３

で示されるアミド−トリペプチドエステルを製造し、
xiv)式３３で示されるアミド−トリペプチドエステルのエステルを加水分解することにより、式３４

で示されるアミド−トリペプチド酸を製造し、

xv)式３４で示されるアミド−トリペプチド酸を、カップリング試薬の存在下、式１８

で示されるアミノヒドロキシ−アミドと反応させることにより、式３５

で示されるヒドロキシ−テトラペプチドを製造し、
xvi)式３５のヒドロキシ基を酸化することにより、式４

で示される化合物を製造する
工程を含む。

幾つかの態様では、上記工程xvi)で使用される酸化試薬は次亜塩素酸ナトリウムであり、２,２,６,６−テトラメチルピペリジニルオキシ遊離基(ＴＥＭＰＯ)の存在下で酸化を行う。

幾つかの態様では、上記工程xvi)で使用される酸化試薬は１,１−ジヒドロ−１,１,１−トリアセトキシ−１,２−ベンゾヨードオキソール−３(１Ｈ)−オンである。

幾つかのさらなる態様では、さらに式４の化合物を有機溶媒に溶かして、その溶液を得、次いで溶液に酸を加える製造工程を含む。適当な有機溶媒は、式４の化合物が溶解するものであれば、いかなる溶媒でもよく、例えば塩化メチレンであり得る。酸は、無機または有機酸、例えば酢酸またはプロピオン酸であり得る。

幾つかのさらなる態様では、さらに式４で示される化合物の溶液を濃縮することにより、化合物を固体形態で得る製造工程を含む。上記濃縮工程は、例えば、溶媒の自然蒸発による減圧(例えば、真空)下での溶媒の蒸留であり得る。式４の化合物が得られる固体形態は、例えば結晶性または半結晶性であり得、前記の有機溶媒中に溶かし、次いで酸性条件で濃縮する場合より高純度であり得る。

したがって、本発明はまた、式４

の化合物の精製方法に関するものである。

幾つかの態様では、製造工程に、まず、式４の化合物を有機溶媒に溶かしてその溶液を得、式４の化合物の溶液に酸を加え、次いで、式４の化合物の溶液を濃縮することにより、化合物を固体形態で得る工程を含む。適当な有機溶媒、酸および固体形態の例は、上記に示している。

さらに、本発明は、式１ａ

[式中、
Ｒ_１はＰ_２−であり、
Ｐ_２−は、

であり、
Ｒ_５は、Ｈ、脂肪族、脂環式、ヘテロ環式脂肪族、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｈ以外は、各々所望により、ハロ、脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル、ニトロ、シアノ、アミド、アミノ、スルホニル、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、脂環式オキシ、ヘテロ環式脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、およびヒドロキシから成るＪ群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ_６は、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいフェニルであるか、またはＲ_５およびＲ_６は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員の、所望により置換されていてもよい単環式複素環、または６〜１２員の、所望により置換されていても二環式複素環を形成し得、各複素環の環は、所望により−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ^Ｘ−から選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、
Ｒ^Ｘは、Ｈ、脂肪族、脂環式、(脂環式)脂肪族、アリール、芳香脂肪族、ヘテロ環式脂肪族、(ヘテロ環式脂肪族)脂肪族、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、(脂肪族)カルボニル、(脂環式)カルボニル、((脂環式)脂肪族)カルボニル、アリールカルボニル、(芳香脂肪族)カルボニル、(ヘテロ環式脂肪族)カルボニル、((ヘテロ環式脂肪族)脂肪族)カルボニル、(ヘテロアリール)カルボニル、または(ヘテロ芳香脂肪族)カルボニルであり、
Ｒ_８は、Ｈまたは保護基であり、
Ｒ_３は、所望により置換されていてもよいアルキルである]
で示される化合物に関するものである。

幾つかの態様では、Ｒ_３はｔ−ブチルである。
他の幾つかの態様では、Ｐ_２−は

である。

幾つかのさらなる態様では、Ｐ_２−は、

である。

さらに本発明は、上記式１ａ[式中、
Ｒ_１は、Ｐ_３−Ｌ_２−Ｐ_２−であり、
Ｐ_３−Ｌ_２−Ｐ_２−は、

であり、
Ｒ_５は、Ｈ、脂肪族、脂環式、ヘテロ環式脂肪族、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｈ以外は、各々所望により、ハロ、脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル、ニトロ、シアノ、アミド、アミノ、スルホニル、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、脂環式オキシ、ヘテロ環式脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、およびヒドロキシから成るＪ群から各々独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ_６は、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいフェニルであるか、またはＲ_５およびＲ_６は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員の、所望により置換されていてもよい単環式複素環、または６〜１２員の、所望により置換されていてもよい二環式複素環を形成し得、各複素環の環は、所望により−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ^Ｘ−から選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、
Ｒ_７は、Ｈ、所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよいヘテロアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、または所望により置換されていてもよいフェニルであるか、または
Ｒ_７およびＲ_６は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員の、所望により置換されていてもよい単環式複素環、５〜７員の、所望により置換されていてもよい単環式アリール、６〜１２員の、所望により置換されていてもよい二環式複素環、または６〜１２員の、所望により置換されていてもよい二環式アリールを形成し得、各複素環またはアリール環は、所望により−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ^Ｘ−から選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、
Ｒ_５およびＲ_６が、それらが結合している原子と一緒になって環を形成するとき、Ｒ_７およびＲ_５およびＲ_６により形成される環系は、８〜１４員の所望により置換されていてもよい二環式縮合環系を形成し得、二環式縮合環系は、さらに所望により置換されていてもよいフェニルと縮合することにより、所望により置換されていてもよい１０〜１６員三環式縮合環系を形成し得、
Ｒ^Ｘは、Ｈ、脂肪族、脂環式、(脂環式)脂肪族、アリール、芳香脂肪族、ヘテロ環式脂肪族、(ヘテロ環式脂肪族)脂肪族、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、(脂肪族)カルボニル、(脂環式)カルボニル、((脂環式)脂肪族)カルボニル、アリールカルボニル、(芳香脂肪族)カルボニル、(ヘテロ環式脂肪族)カルボニル、((ヘテロ環式脂肪族)脂肪族)カルボニル、(ヘテロアリール)カルボニル、または(ヘテロ芳香脂肪族)カルボニルであり、
Ｒ_８は、Ｈまたは保護基であり、
Ｒ_３は、所望により置換されていてもよいアルキルである]
で示される化合物に関するものである。

幾つかの態様において、Ｒ_３はｔ−ブチルである。
幾つかの態様において、Ｐ_３−Ｌ_２−Ｐ_２−は、

である。

幾つかの態様において、Ｐ_３−Ｌ_２−Ｐ_２−は、

である。

また、３,７−ジピロピル−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン、および３,７−ジピロピル−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン−９−オンの化合物も本発明の範囲内に含まれる。

発明の記載
Ｉ．定義
本発明の目的の場合、化学元素は、元素の周期表、CAS バージョン、Handbook of Chemistry and Physics、第７５版にしたがって示されている。さらに、有機化学の一般原則は、Thomas SorrellによりOrganic Chemistry 、University Science Books、サウサリト(１９９９)、および M.B. Smith および J.March により、Advanced Organic Chemistry、第５版、John Wiley & Sons、ニューヨーク(２００１)に記載されており、これらの内容については出典明示により援用する。

本明細書に記載されている本発明化合物は、所望により１個またはそれ以上の置換基、例えば上記で概略的に例を示したものにより、または本発明の特定クラス、サブクラスおよび種類により例示した形で置換され得る。

本明細書に記載されている「脂肪族」の語は、アルキル、アルケニル、およびアルキニルの語を包含し、それらは各々所望により下記要領で置換されていてもよい。

本明細書に記載されている「アルキル」基とは、１〜８個(例えば、１〜６個または１〜４個)の炭素原子を含む飽和脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基は、直鎖または分枝状であり得る。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、または２-エチルヘキシルがあるが、これらに限定されるわけではない。アルキル基は、ハロ、脂環式(例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル)、ヘテロ環式脂肪族(例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル)、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル(例えば、(脂肪族)カルボニル、(脂環式)カルボニル、または(ヘテロ環式脂肪族)カルボニル)、ニトロ、シアノ、アミド(例えば、(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル)、アミノ(例えば、脂肪族アミノ、脂環式アミノ、またはヘテロ環式脂肪族アミノ)、スルホニル(例えば、脂肪族−ＳＯ_２−)、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、脂環式オキシ、ヘテロ環式脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、およびヒドロキシから成るＪ群(「Ｊ群」)から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換され得る(すなわち、置換されていてもよい)。制限は無いが、置換アルキルの例には、カルボキシアルキル(例えばＨＯＯＣ−アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、およびアルキルカルボニルオキシアルキル)、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルアルキル、アラルキル、(アルコキシアリール)アルキル、(スルホニルアミノ)アルキル(例えば(アルキル−ＳＯ_２−アミノ)アルキル)、アミノアルキル、アミドアルキル、(脂環式)アルキル、またはハロアルキルが含まれる。

本明細書で使用されている「アルケニル」基は、２〜８個(例えば、２〜６個または２〜４個)の炭素原子および少なくとも１個の二重結合を含む脂肪族炭素基をいう。アルキル基と同じく、アルケニル基も直鎖または分枝状であり得る。アルケニル基の例には、アリル、イソプレニル、２−ブテニルおよび２−ヘキセニルがあるが、これらに限定されるわけではない。アルケニル基は、所望によりＪ群から選択される１個またはそれ以上の置換基、例えばハロ、脂環式(例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル)、ヘテロ環式脂肪族(例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル)、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル(例えば、(脂肪族)カルボニル、(脂環式)カルボニル、または(ヘテロ環式脂肪族)カルボニル)、ニトロ、シアノ、アミド(例えば、(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル)、アミノ(例えば、脂肪族アミノ、脂環式アミノ、ヘテロ環式脂肪族アミノ、または脂肪族スルホニルアミノ)、スルホニル(例えば、アルキル−ＳＯ_２−、脂環式−ＳＯ_２−、またはアリール−ＳＯ_２−)、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、脂環式オキシ、ヘテロ環式脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシにより置換され得る。制限は無いが、置換アルケニルの例には、シアノアルケニル、アルコキシアルケニル、アシルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アラルケニル、(アルコキシアリール)アルケニル、(スルホニルアミノ)アルケニル(例えば、(アルキル−ＳＯ_２−アミノ)アルケニル)、アミノアルケニル、アミドアルケニル、(脂環式)アルケニル、またはハロアルケニルが含まれる。

本明細書で使用されている「アルキニル」基は、２〜８個(例えば、２〜６個または２〜４個)の炭素原子を含み、少なくとも１個の三重結合を有する脂肪族炭素基をいう。アルキニル基は、直鎖または分枝状であり得る。アルキニル基の例には、プロパルギルおよびブチニルがあるが、これらに限定されるわけではない。アルキニル基は、所望によりＪ群から選択される１個またはそれ以上の置換基、例えばアロイル、ヘテロアロイル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、スルファニル(例えば、脂肪族スルファニルまたは脂環式スルファニル)、スルフィニル(例えば、脂肪族スルフィニルまたは脂環式スルフィニル)、スルホニル(例えば、脂肪族−ＳＯ_２−、脂肪族アミノ−ＳＯ_２−、または脂環式−ＳＯ_２−)、アミド(例えば、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたはヘテロアリールアミノカルボニル)、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、脂環式、ヘテロ環式脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アシル(例えば、(脂環式)カルボニルまたは(ヘテロ環式脂肪族)カルボニル)、アミノ(例えば、脂肪族アミノ)、スルホキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、(脂環式)オキシ、(ヘテロ環式脂肪族)オキシ、または(ヘテロアリール)アルコキシにより置換され得る。

本明細書で使用されている「アミド」は、「アミノカルボニル」および「カルボニルアミノ」の両方を包含する。これらの語は、単独または別の基と共に使用され、末端での使用時には、例えば−Ｎ(Ｒ^Ｘ)−Ｃ(Ｏ)−Ｒ^Ｙまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ^Ｘ)_２−といったアミド基をいい、内部での使用時には、例えば−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ^Ｘ)−または−Ｎ(Ｒ^Ｘ)−Ｃ(Ｏ)−といったアミド基(式中、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは下記の意味である)をいう。アミド基の例には、アルキルアミド(例えばアルキルカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニル)、(ヘテロ環式脂肪族)アミド、(ヘテロアラルキル)アミド、(ヘテロアリール)アミド、(ヘテロシクロアルキル)アルキルアミド、アリールアミド、アラルキルアミド、(シクロアルキル)アルキルアミド、またはシクロアルキルアミドがある。

本明細書で使用されている「アミノ」基は−ＮＲ^ＸＲ^Ｙをいい、式中のＲ^ＸおよびＲ^Ｙは各々、独立して水素、脂肪族、脂環式、(脂環式)脂肪族、アリール、芳香脂肪族、ヘテロ環式脂肪族、(ヘテロ環式脂肪族)脂肪族、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、(脂肪族)カルボニル、(脂環式)カルボニル、((脂環式)脂肪族)カルボニル、アリールカルボニル、(芳香脂肪族)カルボニル、(ヘテロ環式脂肪族)カルボニル、((ヘテロ環式脂肪族)脂肪族)カルボニル、(ヘテロアリール)カルボニル、または(ヘテロ芳香脂肪族)カルボニルであり、これらは各々本明細書記載の意味であり、所望により置換されていてもよい。アミノ基の例には、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはアリールアミノがある。「アミノ」の語が末端基ではないとき(例えば、アルキルカルボニルアミノ)、それは−ＮＲ^Ｘ−により表される。Ｒ^Ｘは、上記と同じ意味を有する。

本明細書で使用されている「アリール」基は、単独または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」のように大きな部分の一部として使用され、単環式(例えば、フェニル)、二環式(例えば、インデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロインデニル)、および三環式(例えば、フルオレニル、テトラヒドロフルオレニル、またはテトラヒドロアントラセニル、アントラセニル)環系を包含するもので、単環式の環系は芳香族であるか、または二環式または三環式環系における環の少なくとも１個は芳香族である。二環式および三環式基は、ベンゾ縮合２〜３員炭素環を包含する。例えば、ベンゾ縮合基は、２個またはそれ以上のＣ_４−８炭素環状部分と縮合したフェニルを含む。アリールは、所望により１個またはそれ以上の置換基、例えば脂肪族(例えば、アルキル、アルケニルまたはアルキニル)、脂環式、(脂環式)脂肪族、ヘテロ環式脂肪族、(ヘテロ環式脂肪族)脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、(脂環式)オキシ、(ヘテロ環式脂肪族)オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(芳香脂肪族)オキシ、(ヘテロ芳香脂肪族)オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、オキソ(ベンゾ縮合二環式または三環式アリールの非芳香族炭素環における)、ニトロ、カルボキシ、アミド、アシル(例えば、脂肪族カルボニル、(脂環式)カルボニル、((脂環式)脂肪族)カルボニル、(芳香脂肪族)カルボニル、(ヘテロ環式脂肪族)カルボニル、((ヘテロ環式脂肪族)脂肪族)カルボニル、または(ヘテロ芳香脂肪族)カルボニル)、スルホニル(例えば、脂肪族−ＳＯ_２−またはアミノ−ＳＯ_２−)、スルフィニル(例えば、脂肪族−Ｓ(Ｏ)−または脂環式−Ｓ(Ｏ)−)、スルファニル(例えば、脂肪族−Ｓ−)、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、またはカルバモイルにより置換されていてもよい。また、アリールは非置換の場合もあり得る。

置換アリールの非限定的な例には、ハロアリール(例えば、モノ−、ジ−(例えばｐ、ｍ−ジハロアリール)または(トリハロ)アリール)、(カルボキシ)アリール(例えば、(アルコキシカルボニル)アリール、((アラルキル)カルボニルオキシ)アリール、または(アルコキシカルボニル)アリール)、(アミド)アリール(例えば、(アミノカルボニル)アリール、(((アルキルアミノ)アルキル)アミノカルボニル)アリール、(アルキルカルボニル)アミノアリール、(アリールアミノカルボニル)アリール、または(((ヘテロアリール)アミノ)カルボニル)アリール)、アミノアリール(例えば、((アルキルスルホニル)アミノ)アリールまたは((ジアルキル)アミノ)アリール)、(シアノアルキル)アリール、(アルコキシ)アリール、(スルファモイル)アリール(例えば、(アミノスルホニル)アリール)、(アルキルスルホニル)アリール、(シアノ)アリール、(ヒドロキシアルキル)アリール、((アルコキシ)アルキル)アリール、(ヒドロキシ)アリール、((カルボキシ)アルキル)アリール、(((ジアルキル)アミノ)アルキル)アリール、(ニトロアルキル)アリール、(((アルキルスルホニル)アミノ)アルキル)アリール、((ヘテロ環式脂肪族)カルボニル)アリール、((アルキルスルホニル)アルキル)アリール、(シアノアルキル)アリール、(ヒドロキシアルキル)アリール、(アルキルカルボニル)アリール、アルキルアリール、(トリハロアルキル)アリール、ｐ−アミノ−ｍ−アルコキシカルボニルアリール、ｐ−アミノ−ｍ−シアノアリール、ｐ−ハロ−ｍ−アミノアリール、または(ｍ−(ヘテロ環式脂肪族)−ｏ−(アルキル))アリールがある。

本明細書で使用されている「芳香脂肪族」基、例えば「アラルキル」は、アリール基により置換された脂肪族基(例えば、Ｃ_１−４アルキル基)をいう。「脂肪族」、「アルキル」および「アリール」は本明細書で定義されている。芳香脂肪族、例えばアラルキル基の一例はベンジルである。

本明細書で使用されている「アラルキル」基は、アリール基により置換されたアルキル基(例えば、Ｃ_１−４アルキル基)をいう。「アルキル」および「アリール」は両方とも上記で定義されている。アラルキル基の一例はベンジルである。アラルキルは、所望により１個またはそれ以上の置換基、例えば脂肪族(例えば、置換または非置換アルキル、アルケニルまたはアルキニル、例えばカルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキル、例えばトリフルオロメチルを含む)、脂環式(例えば、置換または非置換シクロアルキルまたはシクロアルケニル)、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミド(例えば、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、またはヘテロアラルキルカルボニルアミノ)、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソまたはカルバモイルにより置換されていてもよい。

本明細書で使用されている「二環式環系」は、二環を形成する８〜１２(例えば、９、１０または１１)員構造を含み、二環は少なくとも１個の共通した原子(例えば、共通した２原子)を有する。二環式環系は、二環式脂肪族(例えば、ビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル)、ヘテロ二環式脂肪族(bicycloheteroaliphatic)、二環式アリール、および三環式ヘテロアリールを包含する。

本明細書で使用されている「脂環式」基は、「シクロアルキル」基および「シクロアルケニル」基を包含し、各々、所望により下記の形で置換されていてもよい。

本明細書で使用されている「シクロアルキル」基は、３〜１０(例えば、５〜１０)個の炭素原子の飽和炭素環状単または二環式(縮合または架橋)環をいう。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボルニル、クビル、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ[３.２.１]オクチル、ビシクロ[２.２.２]オクチル、ビシクロ[３.３.１]ノニル、ビシクロ[３.３.２]デシル、ビシクロ[２.２.２]オクチル、アダマンチル、アザシクロアルキル、または((アミノカルボニル)シクロアルキル)シクロアルキルがある。本明細書で使用されている「シクロアルケニル」基は、１個またはそれ以上の二重結合を有する３〜１０個(例えば、４〜８個)の炭素原子の非芳香族炭素環をいう。シクロアルケニル基の例には、シクロペンテニル、１,４−シクロヘキサ−ジ−エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロ−ナフチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、ビシクロ[２.２.２]オクテニル、またはビシクロ[３.３.１]ノネニルがある。シクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、所望によりＪ群から選択される１個またはそれ以上の置換基、例えば脂肪族(例えば、アルキル、アルケニルまたはアルキニル)、脂環式、(脂環式)脂肪族、ヘテロ環式脂肪族、(ヘテロ環式脂肪族)脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、(脂環式)オキシ、(ヘテロ環式脂肪族)オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(芳香脂肪族)オキシ、(ヘテロ芳香脂肪族)オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド(例えば、(脂肪族)カルボニルアミノ、(脂環式)カルボニルアミノ、((脂環式)脂肪族)カルボニルアミノ、(アリール)カルボニルアミノ、(芳香脂肪族)カルボニルアミノ、(ヘテロ環式脂肪族)カルボニルアミノ、((ヘテロ環式脂肪族)脂肪族)カルボニルアミノ、(ヘテロアリール)カルボニルアミノ、または((ヘテロ芳香脂肪族)カルボニルアミノ)、ニトロ、カルボキシ(例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ)、アシル((例えば、(脂環式)カルボニル、(脂環式)脂肪族)カルボニル、(芳香脂肪族)カルボニル、(ヘテロ環式脂肪族)カルボニル、((ヘテロ環式脂肪族)脂肪族)カルボニル、または(ヘテロ芳香脂肪族)カルボニル)、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル(例えば、アルキル−ＳＯ_２−およびアリール−ＳＯ_２−)、スルフィニル((例えば、アルキル−Ｓ(Ｏ)−)、スルファニル(例えば、アルキル−Ｓ−)、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルにより置換され得る。

本明細書で使用されている「環状部分」は、脂環式、ヘテロ環式脂肪族、アリール、またはヘテロアリールを包含し、各々先に定義されている。

本明細書で使用されている「ヘテロ環式脂肪族」の語は、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロシクロアルケニル基を包含し、各々、所望により下記の形で置換されていてもよい。

本明細書で使用されている「ヘテロシクロアルキル」基は、３〜１０員単または二環式(縮合または架橋)(例えば、５〜１０員単または二環式)飽和環構造をいい、その環原子の１個またはそれ以上はヘテロ原子である(例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓまたはその組合せ)。ヘテロシクロアルキル基の例には、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、１,４−ジオキソラニル、１,４−ジチアニル、１,３−ジオキソラニル、オキサゾリジル、イソオキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリル、オクタヒドロベンゾフリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロチオクロメニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロピリンジニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロベンゾ[ｂ]チオフェネイル、２−オキサ−ビシクロ[２.２.２]オクチル、１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクチル、３−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクチル、および２,６−ジオキサ−トリシクロ[３.３.１.０^３,７]ノニルがある。単環式ヘテロシクロアルキル基は、フェニル部分、例えばテトラヒドロイソキノリンと縮合され得る。本明細書で使用されている「ヘテロシクロアルケニル」基は、１個またはそれ以上の二重結合を有する単または二環式(例えば、５〜１０員単または二環式)非芳香族環構造をいい、環原子の１個またはそれ以上はヘテロ原子(例えば、Ｎ、ＯまたはＳ)である。単環式および二環式ヘテロ脂肪族については、標準化学命名法にしたがって番号付けしている。

ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、所望によりＪ群から選択される１個またはそれ以上の置換基、例えば脂肪族(例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル)、脂環式、(脂環式)脂肪族、ヘテロ環式脂肪族、(ヘテロ環式脂肪族)脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、(脂環式)オキシ、(ヘテロ環式脂肪族)オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(芳香脂肪族)オキシ、(ヘテロ芳香脂肪族)オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド(例えば、(脂肪族)カルボニルアミノ、(脂環式)カルボニルアミノ、((脂環式)脂肪族)カルボニルアミノ、(アリール)カルボニルアミノ、(芳香脂肪族)カルボニルアミノ、(ヘテロ環式脂肪族)カルボニルアミノ、((ヘテロ環式脂肪族)脂肪族)カルボニルアミノ、(ヘテロアリール)カルボニルアミノ、または(ヘテロ芳香脂肪族)カルボニルアミノ)、ニトロ、カルボキシ(例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ)、アシル((例えば、(脂環式)カルボニル、((脂環式)脂肪族)カルボニル、(芳香脂肪族)カルボニル、(ヘテロ環式脂肪族)カルボニル、((ヘテロ環式脂肪族)脂肪族)カルボニル、または(ヘテロ芳香脂肪族)カルボニル)、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル(例えば、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル)、スルフィニル(例えば、アルキルスルフィニル)、スルファニル(例えば、アルキルスルファニル)、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイル))により置換され得る。

本明細書で使用されている「ヘテロアリール」基は、４〜１５個の環原子を有する単環式、二環式、または三環式環系をいい、環原子の１個またはそれ以上はヘテロ原子(例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓまたはそれらの組み合わせ)であり、単環式環系は芳香族であるかまたは二環式または三環式環系における環の少なくとも１個は芳香族であるものとする。ヘテロアリール基は、２〜３個の環を有するベンゾ縮合環系を含む。例えば、ベンゾ縮合基は、１個または２個の４〜８員ヘテロ環式脂肪族部分(例えば、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、キノリニル、またはイソキノリニル)と縮合したベンゾを含む。ヘテロアリールの例には、アゼチジニル、ピリジル、１Ｈ−インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、ベンゾ[１,３]ジオキソール、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリル、シンノリル、キノリル、キナゾリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、イソキノリル、４Ｈ−キノリジル、ベンゾ−１,２,５−チアジアゾリル、または１,８−ナフチリジルがある。

限定はされないが、単環式ヘテロアリールには、フリル、チオフェニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、タゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−プラニル(pranyl)、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジル、または１,３,５−トリアジルがある。単環式ヘテロアリールについては、標準化学命名法にしたがって番号付けする。

限定はされないが、二環式ヘテロアリールには、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジル、イソインドリル、インドリル、ベンゾ[ｂ]フリル、ベキソ[ｂ]チオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノオキサリル、１,８−ナフチリジル、またはプテリジルがある。二環式ヘテロアリールについては、標準化学命名法にしたがって番号付けする。

ヘテロアリールは、所望により１個またはそれ以上の置換基、例えば脂肪族(例えば、アルキル、アルケニルまたはアルキニル)、脂環式、(脂環式)脂肪族、ヘテロ環式脂肪族、(ヘテロ環式脂肪族)脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、(脂環式)オキシ、(ヘテロ環式脂肪族)オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(芳香脂肪族)オキシ、(ヘテロ芳香脂肪族)オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、オキソ(二環式または三環式ヘテロアリールの非芳香族炭素環または複素環における)、カルボキシ、アミド、アシル(例えば、脂肪族カルボニル、(脂環式)カルボニル、((脂環式)脂肪族)カルボニル、(芳香脂肪族)カルボニル、(ヘテロ環式脂肪族)カルボニル、((ヘテロ環式脂肪族)脂肪族)カルボニル、または(ヘテロ芳香脂肪族)カルボニル)、スルホニル(例えば、脂肪族スルホニルまたはアミノスルホニル)、スルフィニル(例えば、脂肪族スルフィニル)、スルファニル(例えば、脂肪族スルファニル)、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、またはカルバモイルにより置換されていてもよい。また、ヘテロアリールは非置換の場合もあり得る。

置換ヘテロアリールの非限定的な例としては、(ハロ)ヘテロアリール(例えば、モノ−およびジ−(ハロ)ヘテロアリール)、(カルボキシ)ヘテロアリール(例えば、(アルコキシカルボニル)ヘテロアリール)、シアノヘテロアリール、アミノヘテロアリール(例えば、((アルキルスルホニル)アミノ)ヘテロアリールおよび((ジアルキル)アミノ)ヘテロアリール)、(アミド)ヘテロアリール(例えば、アミノカルボニルヘテロアリール、((アルキルカルボニル)アミノ)ヘテロアリール、((((アルキル)アミノ)アルキル)アミノカルボニル)ヘテロアリール、(((ヘテロアリール)アミノ)カルボニル)ヘテロアリール、((ヘテロ環式脂肪族)カルボニル)ヘテロアリール、または((アルキルカルボニル)アミノ)ヘテロアリール)、(シアノアルキル)ヘテロアリール、(アルコキシ)ヘテロアリール、(スルファモイル)ヘテロアリール(例えば、(アミノスルホニル)ヘテロアリール)、(スルホニル)ヘテロアリール((例えば、(アルキルスルホニル)ヘテロアリール)、(ヒドロキシアルキル)ヘテロアリール、(アルコキシアルキル)ヘテロアリール、(ヒドロキシ)ヘテロアリール、((カルボキシ)アルキル)ヘテロアリール、(((ジアルキル)アミノ)アルキル)ヘテロアリール、(ヘテロ環式脂肪族)ヘテロアリール、(脂環式)ヘテロアリール、(ニトロアルキル)ヘテロアリール、(((アルキルスルホニル)アミノ)アルキル)ヘテロアリール、((アルキルスルホニル)アルキル)ヘテロアリール、(シアノアルキル)ヘテロアリール、(アシル)ヘテロアリール(例えば、(アルキルカルボニル)ヘテロアリール)、(アルキル)ヘテロアリール、および(ハロアルキル)ヘテロアリール(例えば、トリハロアルキルヘテロアリール)がある。

本明細書で使用されている「ヘテロ芳香脂肪族」(例えばヘテロアラルキル基)は、ヘテロアリール基により置換された脂肪族基(例えば、Ｃ_１−４アルキル基)をいう。「脂肪族」、「アルキル」および「ヘテロアリール」は、前記の意味である。

本明細書で使用されている「ヘテロアラルキル」基は、ヘテロアリール基により置換されたアルキル基(例えば、Ｃ_１−４アルキル基)をいう。「アルキル」および「ヘテロアリール」は両方とも、前記の意味である。ヘテロアラルキルは、所望により１個またはそれ以上の置換基、例えばアルキル(カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびハロアルキル、例えばトリフルオロメチルを含む)、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソまたはカルバモイルにより置換されていてもよい。

本明細書で使用されている「アシル」基は、ホルミル基またはＲ^Ｘ−Ｃ(Ｏ)−(例えばアルキル−Ｃ(Ｏ)−、「アルキルカルボニル」とも称す)をいい、式中、Ｒ^Ｘおよび「アルキル」は前記の意味である。アセチルおよびピバロイルはアシル基の例である。

本明細書で使用されている「アロイル」または「ヘテロアロイル」は、アリール−Ｃ(Ｏ)−またはヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)−をいう。アロイルまたはヘテロアロイルのアリールおよびヘテロアリール部分は、所望により前記の形で置換されていてもよい。

本明細書で使用されている「アルコキシ」基は、アルキル−Ｏ−基をいい、式中、「アルキル」は前記の意味である。

本明細書で使用されている「カルバモイル」基は、構造−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ^ＸＲ^ＹまたはＮＲ^Ｘ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ^Ｚ(式中、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは、前記の意味であり、Ｒ^Ｚは、脂肪族、アリール、芳香脂肪族、ヘテロ環式脂肪族、ヘテロアリール、またはヘテロ芳香脂肪族であり得る)を有する基をいう。

本明細書で使用されている「カルボキシ」基は、末端基として使用されるときには−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ^Ｘ、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ^Ｘ、または内部基として使用されるときには、−ＯＣ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−をいう。

本明細書で使用されている「ハロ脂肪族」基は、１〜３個のハロゲンにより置換された脂肪族基をいう。例えば、ハロアルキルの語は基−ＣＦ_３を含む。

本明細書で使用されている「メルカプト」基は、−ＳＨをいう。
本明細書で使用されている「スルホ」基は、末端で使用されるときには−ＳＯ_３Ｈまたは−ＳＯ_３Ｒ^Ｘ、内部で使用されるときには−Ｓ(Ｏ)_３−をいう。

本明細書で使用されている「スルファミド」基は、末端で使用されるときには構造−ＮＲ^Ｘ−Ｓ(Ｏ)_２−ＮＲ^ＹＲ^Ｚ、内部で使用されるときには−ＮＲ^Ｘ−Ｓ(Ｏ)_２−ＮＲ^Ｙ−(式中、Ｒ^Ｘ、Ｒ^ＹおよびＲ^Ｚは、前記の意味である)をいう。

本明細書で使用されている「スルホンアミド」基は、末端で使用されるときには構造−Ｓ(Ｏ)_２−ＮＲ^ＸＲ^Ｙまたは−ＮＲ^Ｘ−Ｓ(Ｏ)_２−Ｒ^Ｚ、または内部で使用されるときには−Ｓ(Ｏ)_２−ＮＲ^Ｘ−または−ＮＲ^Ｘ−Ｓ(Ｏ)_２−(式中、Ｒ^Ｘ、Ｒ^ＹおよびＲ^Ｚは、前記の意味である)をいう。

本明細書で使用されている「スルファニル」基は、末端で使用されるときには−Ｓ−Ｒ^Ｘ、内部で使用されるときには−Ｓ−をいい、式中、Ｒ^Ｘは前記の意味である。スルファニルの例には、脂肪族−Ｓ−、脂環式−Ｓ−、アリール−Ｓ−などがある。

本明細書で使用されている「スルフィニル」基は、末端で使用されるときには−Ｓ(Ｏ)−Ｒ^Ｘ、内部で使用されるときには−Ｓ(Ｏ)−をいい、式中、Ｒ^Ｘは前記の意味である。スルフィニル基の例には、脂肪族−Ｓ(Ｏ)−、アリール−Ｓ(Ｏ)−、(脂環式(脂肪族))−Ｓ(Ｏ)−、シクロアルキル−Ｓ(Ｏ)−、ヘテロ環式脂肪族−Ｓ(Ｏ)−、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)−などがある。

本明細書で使用されている「スルホニル」基は、末端で使用されるときには−Ｓ(Ｏ)_２−Ｒ^Ｘ、内部で使用されるときには−Ｓ(Ｏ)_２−をいい、式中、Ｒ^Ｘは前記の意味である。スルホニル基の例には、脂肪族−Ｓ(Ｏ)_２−、アリール−Ｓ(Ｏ)_２−、(脂環式(脂肪族))−Ｓ(Ｏ)_２−、脂環式−Ｓ(Ｏ)_２−、ヘテロ環式脂肪族−Ｓ(Ｏ)_２−、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)_２−、(脂環式(アミド(脂肪族)))−Ｓ(Ｏ)_２−などがある。

本明細書で使用されている「スルホキシ」基は、末端で使用されるときには−Ｏ−ＳＯ−Ｒ^Ｘまたは−ＳＯ−Ｏ−Ｒ^Ｘ、内部で使用されるときには−Ｏ−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)−Ｏ−をいい、式中、Ｒ^Ｘは前記の意味である。

本明細書で使用されている「ハロゲン」または「ハロ」基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。

本明細書で使用されている「アルコキシカルボニル」基は、「カルボキシ」により包含され、単独または別の基と組み合わせて使用される基で、例えばアルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−といった基を指す。
本明細書で使用されている「アルコキシアルキル」基は、アルキル基、例えばアルキル−Ｏ−アルキル−(式中、アルキルは前記の意味である)をいう。

本明細書で使用されている「カルボニル」基は−Ｃ(Ｏ)−をいう。
本明細書で使用されている「オキソ」基は＝Ｏをいう。
本明細書で使用されている「アミノアルキル」基は、構造(Ｒ^Ｘ)_２Ｎ−アルキル−をいう。
本明細書で使用されている「シアノアルキル」基は、構造(ＮＣ)−アルキル−をいう。

本明細書で使用されている「尿素」基は、構造−ＮＲ^Ｘ−ＣＯ−ＮＲ^ＹＲ^Ｚを指し、「チオ尿素」基は、末端で使用されるときには構造−ＮＲ^Ｘ−ＣＳ−ＮＲ^ＹＲ^Ｚ、内部で使用されるときには−ＮＲ^Ｘ−ＣＯ−ＮＲ^Ｙ−または−ＮＲ^Ｘ−ＣＳ−ＮＲ^Ｙ−をいい、式中、Ｒ^Ｘ、Ｒ^ＹおよびＲ^Ｚは、前記の意味である。

本明細書で使用されている「グアニジン」基は、構造−Ｎ＝Ｃ(Ｎ(Ｒ^ＸＲ^Ｙ))Ｎ(Ｒ^ＸＲ^Ｙ)または−ＮＲ^Ｘ−Ｃ(＝ＮＲ^Ｘ)ＮＲ^ＸＲ^Ｙをいい、式中、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは、前記の意味である。

本明細書で使用されている「アミジノ」基は、構造−Ｃ＝(ＮＲ^Ｘ)Ｎ(Ｒ^ＸＲ^Ｙ)をいい、式中、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは、前記の意味である。

一般に、「ビシナル」の語は、２個またはそれ以上の炭素原子を含む基上の置換基の位置関係に関するもので、置換基は隣接炭素原子に結合している。

一般に、「ジェミナル」の語は、２個またはそれ以上の炭素原子を含む基上の置換基の位置関係に関するもので、置換基は同一炭素原子に結合している。

「末端に」および「内部に」の語は、置換基内における基の位置をいう。基が化学構造の残部にそれ以上結合されていない置換基の端部に存在するとき、基は末端である。カルボキシアルキル、すなわち、Ｒ^ＸＯ(Ｏ)Ｃ−アルキルは、末端使用されているカルボキシ基の一例である。基が化学構造の残部に結合された置換基の端部で、置換基の中間に存在するとき、基は内部である。アルキルカルボキシ(例えば、アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−またはアルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−)およびアルキルカルボキシアリール(例えば、アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−アリール−またはアルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−アリール−)は、内部使用されているカルボキシ基の例である。

本明細書で使用されている「環状」基は、単、二および三環式環系、例えば脂環式、ヘテロ環式脂肪族、アリール、またはヘテロアリールを包含するもので、それらは各々前記の意味である。

本明細書で使用されている「架橋二環式環系」は、環が架橋されている二環式ヘテロ環式脂肪族環系または二環式脂環式環系をいう。架橋二環式環系の例には、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ[３.２.１]オクチル、ビシクロ[２.２.２]オクチル、ビシクロ[３.３.１]ノニル、ビシクロ[３.２.３]ノニル、２−オキサビシクロ[２.２.２]オクチル、１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル、３−アザビシクロ[３.２.１]オクチル、および２,６−ジオキサ−トリシクロ[３.３.１.０^３,７]ノニルがあるが、これらに限定はされない。架橋二環式環系は、所望により１個またはそれ以上の置換基、例えばアルキル(カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびハロアルキル、例えばトリフルオロメチルを含む)、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソまたはカルバモイルにより置換され得る。

本明細書で使用されている「脂肪(族)鎖」は、分枝または直鎖脂肪族基(例えば、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基)をいう。直鎖脂肪族基は構造−(ＣＨ_２)_ｖ−(式中、ｖは１〜６である)を有する。分枝脂肪族鎖は１個またはそれ以上の脂肪族基により置換された直鎖脂肪族基である。分枝脂肪族鎖は構造−(ＣＨＱ)_ｖ−(式中、Ｑは水素または脂肪族基である)を有する。しかしながら、Ｑは少なくとも一事例では脂肪族基となる。脂肪族鎖の語は、アルキル鎖、アルケニル鎖、およびアルキニル鎖を包含し、この場合アルキル、アルケニルおよびアルキニルは前記の意味である。

「所望により置換されていてもよい」の語は、「置換または非置換である」の語と互換的に使用される。本明細書の記載によると、本発明化合物は、所望により１個またはそれ以上の置換基、例えば上記で例示したものにより、または本発明の特定クラス、サブクラスおよび種類により典型的に示した形で置換され得る。本明細書の記載によると、可変記号Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３、および他の可変記号は、特定の基、例えばアルキルおよびアリールを包含する。特に断らなければ、記号Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３、およびそこに含まれる他の記号に関する特定基の各々は、所望により本明細書記載の１個またはそれ以上の置換基により置換され得る。特定基の各置換基は、さらに所望によりハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、脂環式、ヘテロ環式脂肪族、ヘテロアリール、ハロアルキルおよびアルキルのうちの１〜３個により置換されていてもよい。例えば、アルキル基は、アルキルスルファニルにより置換され得、アルキルスルファニルは、所望によりハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキルおよびアルキルのうちの１〜３個により置換され得る。追加例として、(シクロアルキル)カルボニルアミノのシクロアルキル部分は、所望によりハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル、およびアルキルのうちの１〜３個により置換され得る。２個のアルコキシ基が同一原子または隣接原子に結合しているとき、２個のアルコキシ基は、それらが結合している原子(複数も可)と一緒になって環を形成し得る。

一般に、「置換された」の語は、「所望により」の語が先行するにせよ、しないにせよ、所定の構造における水素基を特定された置換基の基により置き換えることをいう。特定置換基は、上記の定義および下記の化合物およびその実施例の記載の項で記載されている。特に断らなければ、所望により置換されていてもよい基は、基の置換可能な各位置に置換基を有し得、所定の構造における複数の位置が、特定された基から選択される複数の置換基により置換され得る場合、置換基はいずれの位置であっても同一または異なるものであり得る。環置換基、例えばヘテロシクロアルキルは、別の環、例えばシクロアルキルに結合されることにより、スピロ−二環式環系を形成し得、例えば両環とも共通の一原子を共有する。本発明により想定される置換基の組み合わせは、安定した、または化学的に適した化合物の形成をもたらす組み合わせである。

本明細書で使用されている「安定した、または化学的に適した」の語は、その化合物の製造、検出、および好ましくはそれらの回収、精製、および本明細書で開示された目的の一つまたはそれ以上に関する使用を可能にする条件下に置かれたときに実質的に改変されることのない化合物をいう。幾つかの態様では、安定した化合物または化学的に適した化合物は、少なくとも１週間、水分または他の化学的反応条件の非存在下、４０℃またはそれ未満の温度で保たれたとき実質的に改変されないものである。

本明細書で使用されている有効量は、治療されている患者に対し治療効果をもたらすのに必要とされる量として定義され、典型的には患者の年齢、体表面積、体重および状態に基づいて決定される。動物およびヒトに関する投薬量(体表面積１平方メートル当たりのミリグラム数に基づく)の相互関係は、Freireich et al., Cancer Chemother.Rep., ５０：２１９(１９６６)で報告されている。体表面積は、患者の身長および体重からほぼ推定され得る。例えば、Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals、アーズレー、ニューヨーク、５３７(１９７０)参照。本明細書で使用されている「患者」は、ヒトを含む哺乳類を包含する。

特に断らなければ、本明細書で描かれている構造は、構造のあらゆる異性体(例えば、鏡像体、ジアステレオマー、および幾何(または配座))形態、例えば各不斉中心についてのＲおよびＳ立体配置、(Ｚ)および(Ｅ)二重結合異性体、および(Ｚ)および(Ｅ)配座異性体を全て包含するものとする。したがって、本発明化合物の単一立体化学異性体および鏡像体、ジアステレオマー、および幾何(または配座)異性体混合物も本発明の範囲内に含まれる。特に断らなければ、本発明化合物の互変異性体形態も全て、本発明の範囲内に含まれる。さらに、特に断らなければ、本明細書で描かれている構造は、１個またはそれ以上の同位体標識原子の存在のみが異なる化合物も包含するものとする。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の置換、または^１３Ｃ−または^１４Ｃ−標識炭素による炭素の置換があるのみで、他は本構造を有する化合物も本発明の範囲内に含まれる。上記化合物は、例えば生物学的検定における分析ツールまたはプローブとして有用である。

本明細書で使用されているＥＤＣは、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドであり、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、ＨＯＳｕｃはＮ−ヒドロキシスクシンイミドであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンであり、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、ＣＢＺはベンジルオキシカルボニルであり、ＴＥＭＰＯは２,２,６,６−テトラメチルピペリジニルオキシである。

本明細書で使用されている^１Ｈ ＮＭＲは、プロトン核磁気共鳴を表し、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを表す。

II. 製造工程および中間体
本発明は、スキームＩで概略を示した式１の化合物の製造工程およびその中間体を提供する。

スキーム１について述べると、公知方法を用いて、式５で示される３−アザビシクロ[３.３.０]オクタン(R.Griot、Helv.Chim.Acta., ４２、６７、(１９５９)を、式６(式中、Ｒ'は例えばｔ−ブチルまたはイソブチルである)で示される適当なアルキルカルバメートに変換する。例えば、T.W.Greene および P.G.M.Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第３版、John Wiley & Sons, Inc.(１９９９)参照。

まず、式６の２−アニオンを、類似アニオン形成用のキレート剤の存在下で形成させることにより、式６のＮ−アルコキシカルボニル−３−アザビシクロ[３.３.０]オクタンのカルボキシル化を達成する。例えば、Daniel.J.Pippel et al., J.Org.Chem., １９９８、６３、２；Donald J. Gallagher et al., J.Org.Chem., １９９５、６０(２２)、７０９２−７０９３；Shawn T.Kerrick et al., J.Am.Chem.Soc., １９９１、１１３(２５)、９７０８−９７１０；Donald J. Gallagher et al., J.Org.Chem., １９９５、６０(２５)、８１４８−８１５４；および Peter Beak et al., J.Am.Chem.Soc., １９９４、１１６(８)、３２３１−３２３９参照。式６で示されるアルキルカルバメートの２−アニオン(スキームＩでは示さず)を、適当な非プロトン溶媒中、錯化剤(例えば、テトラメチルエチレンジアミン、テトラエチルエチレンジアミン、テトラメチル−１,２−シクロヘキシルジアミン、または３,７−ジプロピル−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン)の存在下において、強リチウム塩基(例えば、ｔ−ブチルリチウムまたはｓｅｃ−ブチルリチウム)で式６の化合物を処理することにより製造する。適当な非プロトン溶媒には、例えばｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジメトキシエタンがある。それに続いて、式６で示される２−アニオンを二酸化炭素で処理することにより、式７で示されるトランス−／シス−２−カルボン酸のラセミ混合物(ただし、トランス−／シス−比は、３０対７０、４０対６０、５０対５０、６０対４０、８０対２０、９０対１０、９５対５または９８対２より大である)を生成し得る。

幾つかの態様では、錯化剤は、光学活性、例えばスパルテインの光学異性体であり得る。光学活性錯化剤は、不斉カルボキシル化を誘導することにより、約１０％〜約９５％の鏡像体過剰(ｅ.ｅ.)を有する生成物を形成させ得る(例えば、Beak et al., J.Org.Chem., １９９５、６０、８１４８−８１５４参照)。トランス−／シス−混合物を平衡化させることにより、適当な塩基の存在下で、式８の主トランス酸(ただし、トランス−／シス−比は、８０対２０、９０対１０、９５対５、または９８対２より大である)を生成させ得る。適当な塩基には、例えばリチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、またはリチウム２,２,６,６−テトラメチルピペリジンがある。

別の態様では、錯化ジアミンとして３,７−ジプロピル−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナンを使用することにより、異性体のトランス−／シス−比が９０対１０、９５対５、または９８対２より大である式８のカルボン酸を直接得るため、平衡化工程は不要となる。

式８の化合物のラセミ混合物を分割することにより、式９の単一鏡像体が得られる。ラセミアミノ酸の公知分割方法が使用され得、例えば光学活性アミン塩の結晶化、光学活性アルコールによる２−カルボン酸エステルの製造、それに次ぐ結晶化またはクロマトグラフィー分離、および光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル誘導体の製造、それに次ぐ結晶化またはクロマトグラフィーがあるが、これらに限定されるわけではない。一態様では、式８の(Ｒ)α−アミノエチルベンゼンまたは(Ｓ)１−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン塩を結晶化することにより、式９で示されるアミン塩を生成する。

例えば重硫酸ナトリウム水溶液の抽出により得られる、式９で示される塩の遊離酸を、例えばジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート(Ｂｏｃ_２Ｏ)でエステル化することにより、式１０で示されるエステルを得る。例えば、有機溶媒、例えばｔ−ブチルメチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中のメタンスルホン酸といった公知条件下で、−ＣＯＯＲ'保護基を除去することにより、式１で示される化合物を得る。

別の態様では、式３で示される二環式ピロリジニル化合物(下記で示した化合物１７により実例を示す)がスキームIIで概略を示した要領で製造され得る。

スキームIIによると、ルイス酸、例えば三フッ化ホウ素エーテラートの存在下における、式１１のグリシンｔ−ブチルエステルと(１Ｓ)−(−)カンファーの反応により、式１２で示されるカンファーイミンを製造する。シクロペンテンカルボン酸メチルへの式１２で示されるアミンのミカエル付加により、式１３の付加物を得る。イソプロパノールおよび水の混合物から粗生成物を再結晶化することにより、示された化合物１３の単一異性体を得る。酢酸ナトリウムの存在下においてヒドロキシルアミンでカンファーイミンを除去し、それに続いて閉環することにより、式１４のラクタムエステルを得る。所望により、反応混合物を無水コハク酸で処理することにより、式１４で示される目的生成物および式１５で示されるカンファー誘導体の回収が容易になり得る。式１４で示されるラクタムを、塩基、例えば水素化ナトリウム、ついでベンジルクロロホルメートで処理することにより式１６で示されるそのベンジルオキシカルボニル誘導体に変換する。式１６のラクタムを水素化物還元剤、例えばボラン−ジメチルスルフィド−ピペリジンで還元することにより、式１７で示されるカルバミン酸エステルを得る。ベンジルオキシカルボニル保護基の除去は、例えばパラジウム触媒、例えば水酸化パラジウムの存在下における水素といった還元的条件下で達成され得、式１７で示される所望の二環式ピロリジンエステルを得る。所望により、塩、例えば式１ａで示されるシュウ酸塩の形成を通して式１７のエステルの単離を行ってもよい。

さらに本発明は、式２の化合物の製造方法を提供する。式２(式中、Ｒ'_４はＨであり、Ｒ'_５はｎ−プロピルであり、Ｒ_４はシクロプロピルである)の化合物の一具体例を下記式１８で示す。

一局面において、化合物１８は、スキームIIIにおいて概略を示した要領で製造され得る。

スキームIIIでは、カップリング試薬、例えばＥＤＣの存在下で式１９のＣｂｚ−ノルバリンをメトキシメチルアミンと反応させることにより、式２０のＣｂｚ−ノルバリンのメトキシメチルアミドを製造する。−２０℃〜１０℃の温度で、式２０の化合物を水素化物試薬、例えば水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムで還元することにより、式２１で示されるノルバリン化合物を得る。アルカリ金属チオ亜硫酸塩、例えばチオ亜硫酸ナトリウムの存在下、式２１の化合物をアルカリ金属シアン化物、例えばシアン化カリウムと反応させることにより、式２２の対応するシアノヒドリンを製造する。約５０℃〜１１０℃の高温で適当な溶媒、例えばジオキサン中、ＨＣｌの存在下における式２２の化合物の加水分解により、対応する３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸(示さず)を誘導し、これをＣｂｚ−ヒドロキシスクシンイミドとの反応により、式２３のＣｂｚ誘導体に変換する。式２４のシクロプロピルアミドを、カップリング試薬、例えばＥＤＣの存在下におけるシクロプロピルアミンとの反応により化合物２３から製造する。例えばパラジウム触媒の存在下における水素といった公知還元条件下で、Ｃｂｚ基を除去して式１８の化合物を得る。

下記スキームIVで示されている、別の態様では、パッセリーニ(Passerini)反応(例えば、A.Doemling et al., Angew.Chem., ２０００、１１２、３３００−３３４４参照)を用いて、式１８のシクロプロピルアミドを製造する。

スキームIVに関して述べると、トリフルオロ酢酸の存在下、さらに所望により不斉触媒の存在下で、Ｃｂｚ−バリナル２１と式２５のシクロプロピルイソシアニド(Oakwood Products, Inc.から入手可能、ウエスト・コロンビア、ＳＣ２９１７２、米国)の反応により、式２４で示されるシクロプロピルアミドを得る。例えば、Schreiber et al., Org.Lett., ２００４、６、４２３１参照。中間体トリフルオロアセテート(示さず)を単離中に加水分解することにより、化合物２４を直接得る。前記と同じ還元的条件下でＣｂｚ保護基を除去することにより、式１８の化合物を得る。

別の態様では、米国特許第６０２０５１８号、同第６０８７５３０号および同第６６３９０９４号(これらについては、各々出典明示で援用する)記載の方法にしたがって、式２３のヒドロキシ−酸化合物を製造し得る。

上記スキームIIIおよびIVで示した製造工程は、(式１８の)特定化合物の合成について説明しているが、スキームIIIおよびIVにおける製造工程を用いて式２で示される他の化合物を製造することは可能である。

スキームＶで概略が示されている別の態様において、本発明はさらに式４の化合物の製造工程および中間体を提供する。

スキーム５について述べると、式１(式中、Ｒ_３はｔ−ブチルである)で示される二環式アミノエステルを、カップリング試薬の存在下で式２６(式中、Ｚはアミン保護基であり、Ｒ_３保護基の除去に使用した条件とは異なる酸性、塩基性または水素化条件下で除去され得る)の保護アミノ酸と反応させることにより、式２７のアミド−エステルを得る。保護基Ｚを式２７のアミド−エステルから除去することにより、式２８のアミン−エステル化合物を得る。

カップリング試薬の存在下で、式２８のアミノ−含有化合物を保護アミノ酸２９と反応させることにより、式３０のトリペプチドを得る。

式３０のトリペプチドにおける保護基Ｚを除去することにより、式３１の遊離アミノ−トリペプチドを得る。

カップリング試薬の存在下で、式３１のアミノ−トリペプチドを式３２のピラジン−２−カルボン酸と反応させることにより、式３３のアミド−トリペプチドエステルを得る。

式３３のアミド−トリペプチドエステルのエステルを加水分解することにより、式３４のアミド−トリペプチド酸を得る。

カップリング試薬の存在下で式３４のアミド−トリペプチド酸を式１８のアミノ−ヒドロキシアミドと反応させることにより、式３５のヒドロキシ−ペプチドを得る。

最終工程では、式３５の化合物のヒドロキシ基を酸化することにより、式４の化合物を得る。

多様な公知酸化試薬、例えばアセトン中クロム酸、デス−マーチン−ペルヨージナン(１,１−ジヒドロ−１,１,１−トリアセトキシ−１,２−ベンゾヨードオキソール−３(１Ｈ)−オン)、ＴＥＭＰＯおよび所望によるアルカリ金属ハロゲン化物、例えば臭化ナトリウムの存在下における次亜塩素酸ナトリウムにより、化合物３５の酸化を達成し得る。

幾つかの態様では、３５のヒドロキシ基の立体配置は、比が約９０対１０〜約１０〜９０、典型的には比が約６０対４０〜約４０対６０のＲおよびＳ異性体の混合物である。

別の態様では、化合物３５のヒドロキシ基は、約９０％ｅｅの鏡像体過剰であるＲ立体配置を有する。

さらなる態様では、化合物３５のヒドロキシ基は、約９０％ｅｅの鏡像体過剰であるＳ立体配置を有する。

本明細書記載の手順で得られた中間体はいずれも、反応混合物からの単離をしてもしなくても使用され得る。所望のプロテアーゼ阻害剤は、適当なＲＷ−、Ｐ_２−、Ｐ_３−Ｌ_２−Ｐ_２、またはＰ_４−Ｌ_３−Ｐ_３−Ｌ_２−Ｐ_２−部分を結合することにより誘導され得る。アミンと上記部分のカップリングは、標準アミド結合−形成またはカップリング条件下で、対応するカルボン酸、またはその反応性均等内容物を用いて実施され得る。典型的なカップリング反応は、適当な溶媒、約０.０１〜１０Ｍ、好ましくは約０.１〜約４.０Ｍの濃度範囲のアミン、必要なカルボン酸、塩基およびペプチドカップリング試薬を含む。

アミンを単離せずに使用する場合、カップリングは、アミンの製造で使用される反応混合物の溶媒、または異なる溶媒中in situで実施され得る。この反応混合物に、必要なカルボン酸を加え、反応を約０℃〜１００℃、好ましくは約２０℃〜約４０℃間の温度で維持させ得る。次いで、塩基およびペプチドカップリング試薬を混合物に加え、これを約０℃〜６０℃、好ましくは約２０℃〜約４０℃間の温度範囲で維持する。塩基は、典型的には第３級アミン塩基、例えばトリエチルアミン、ジ−イソ−プロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、Ｎ−メチルイミダゾール、好ましくはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである。使用塩基の量は、一般にアミン１当量あたり約２０当量以下、好ましくは少なくとも約３当量の塩基である。ペプチドカップリング試薬の例には、ＤＣＣ(ジシクロヘキシルカルボジイミド)、ＤＩＣ(ジイソプロピルカルボジイミド)、ジ−ｐ−トルオイルカルボジイミド、ＢＤＰ(１−ベンゾトリアゾール ジエチルリン酸−１−シクロヘキシル−３−(２−モルホリニルエチル)カルボジイミド)、ＥＤＣ(１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩)、シアヌル酸フルオリド、シアヌル酸クロリド、ＴＦＦＨ(テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスホスフェート)、ＤＰＰＡ(ジフェニルホスホラジデート)、ＢＯＰ(ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、ＨＢＴＵ(Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)、ＴＢＴＵ(Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート)、ＴＳＴＵ(Ｏ−(Ｎ−スクシンイミジル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート)、ＨＡＴＵ(Ｎ−[(ジメチルアミノ)−１−Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５,６]−ピリジン−１−イルメチレン]−Ｎ−メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド)、ＢＯＰ−Ｃｌ(ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド)、ＰｙＢＯＰ((１−Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)−トリス(ピロリジノ)ホスホニウムテトラフルオロホスフェート)、ＢｒＯＰ(ブロモトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、ＤＥＰＢＴ(３−(ジエトキシホスホリルオキシ)−１,２,３−ベンゾトリアジン−４(３Ｈ)−オン)、またはＰｙＢｒＯＰ(ブロモトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)がある。ＥＤＣ、ＨＯＡＴ、ＢＯＰ−ＣｌおよびＰｙＢｒＯＰは、好ましいペプチドカップリング試薬である。ペプチドカップリング試薬の量は、約１.０〜約１０.０当量の範囲である。アミド結合−形成反応で使用され得る所望による試薬は、ＤＭＡＰ(４−ジメチルアミノピリジン)または活性エステル試薬、例えばＨＯＢＴ(１−ヒドロキシベンゾトリアゾール)、ＨＯＡＴ(ヒドロキシアザベンゾトリアゾール)、ＨＯＳｕ(ヒドロキシスクシンイミド)、ＨＯＮＢ(エンド−Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２,３−ジカルボキサミド)を、約１.０〜約１０.０当量の範囲の量で含む。

別法としては、アミンを、Ｒ_１カルボン酸の反応性均等内容物、例えばＲＷ−Ｃ(＝Ｏ)Ｘ^１、Ｐ_２−Ｃ(＝Ｏ)Ｘ^１、Ｐ_３−Ｌ_２−Ｐ_２−Ｃ(＝Ｏ)Ｘ^１、またはＰ_４−Ｌ_３−Ｐ_３−Ｌ_２−Ｐ_２−Ｃ(＝Ｏ)Ｘ^１(式中、Ｃ(＝Ｏ)Ｘ^１は、カップリング反応においてＣＯＯＨより反応性の高い基である)で処理し得る。−Ｃ(＝Ｏ)Ｘ^１基の例には、Ｘ^１がＣｌ、Ｆ、ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ(Ｒは、例えば脂肪族またはアリールである)、−ＳＨ、−ＳＲ、−ＳＡｒまたは−ＳｅＡｒである基がある。

本明細書で使用する酸およびアミン保護基は、当業界では公知である(例えば、T.W.Greene および P.G.M.Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第３版、John Wiley & Sons, Inc.(１９９９)、およびこの本の以前の版を参照)。酸に適当な保護基の例には、ｔ−ブトキシ、ベンジルオキシ、アリルオキシ、およびメトキシメトキシがある。アミンに適当な保護基の例には、９−フルオレニルメチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート、ベンジルカルバメート、トリフルオロアセトアミドおよびｐ−トルエンスルホンアミドがある。プロテアーゼ阻害剤のＲＷ−、Ｐ_２−、Ｐ_３−Ｌ_２−Ｐ_２、またはＰ_４−Ｌ_３−Ｐ_３−Ｌ_２−Ｐ_２−部分として使用され得る若干の化学基が知られている。上記の基の例は、以下の公報で報告されており、それらについては出典明示により援用する：第ＷＯ９７／４３３１０号、米国特許第２００２００１６２９４号、第ＷＯ０１／８１３２５号、第ＷＯ０２／０８１９８号、第ＷＯ０１／７７１１３号、第ＷＯ０２／０８１８７号、第ＷＯ０２／０８２５６号、第ＷＯ０２／０８２４４号、第ＷＯ０３／００６４９０号、第ＷＯ０１／７４７６８号、第ＷＯ９９／５０２３０号、第ＷＯ９８／１７６７９号、第ＷＯ０２／４８１５７号、米国特許第２００２０１７７７２５号、第ＷＯ０２／０６０９２６号、米国特許第２００３０００８８２８号、第ＷＯ０２／４８１１６号、第ＷＯ０１／６４６７８号、第ＷＯ０１／０７４０７号、第ＷＯ９８／４６６３０号、第ＷＯ００／５９９２９号、第ＷＯ９９／０７７３３号、第ＷＯ００／０９５８８号、米国特許第２００２００１６４４２号、第ＷＯ００／０９５４３号、第ＷＯ９９／０７７３４号、米国特許第６０１８０２０号、米国特許第６２６５３８０号、米国特許第６６０８０２７号、米国特許第２００２００３２１７５号、米国特許第２００５００８００１７号、第ＷＯ９８／２２４９６号、米国特許第５８６６６８４号、第ＷＯ０２／０７９２３４号、第ＷＯ００／３１１２９号、第ＷＯ９９／３８８８８号、第ＷＯ９９／６４４４２号、第ＷＯ２００４０７２２４３号、および第ＷＯ０２／１８３６９号。

スキームＶでは式４の化合物に関して一つの立体異性体についてのみ概略を示したが、本発明は、表Ｉに示した式４の立体異性体を全て包含するものとする。これらの立体異性体は全て、異なる立体化学配置の炭素原子(複数も可)を含む試薬(複数も可)を用いることにより、同じ方法で製造され得る。例えば：

III．実施例
以下、本発明に対する理解をさらに深めるために製造例を示す。これらの実施例は、単に説明を目的としているものであって、いかなる点でも本発明の範囲を制限するものとみなすべきではない。

製造例１：３,７−ジプロピル−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン

方法１
窒素雰囲気下、メカニカルスターラー、熱電対、冷却器、および滴下漏斗を備えた三口５Ｌフラスコに、１−プロピル−４−ピペリドン(１００ｇ、０.７１ｍｏｌ)、パラホルムアルデヒド(５０ｇ、１.６７ｍｏｌ)、およびエチルアルコール(２.０Ｌ)を攪拌しながら注入した。酢酸(９０ｍＬ、１.５６ｍｏｌ)を注入し、混合物を４０℃に温めた。別のフラスコで、エチルアルコール(５００ｍＬ)にプロピルアミン(６４ｍＬ、０.７８ｍｏｌ)を溶かした。この溶液を７〜８時間にわたって上記混合物に加えた。混合物を４０℃でさらに１.５時間攪拌し、次いで周囲温度に冷却した。混合物を Celite(セライト、登録商標)のパッドにより濾過し、Celite(登録商標)をエチルアルコール(２回、各々１００ｍＬ)ですすいだ。溶液を真空中で濃縮し、ジエチレングリコール(１.０Ｌ)を加えた。別のフラスコで、水酸化カリウム(１６０ｇ)を水(１９０ｍＬ)に溶かした。溶液をジエチレングリコール混合物に攪拌しながら加え、次いで混合物を８５℃に温めた。ヒドラジン一水和物(９６ｍＬ)を２時間にわたって加え、生成した混合物をさらに１時間８５℃で攪拌した。窒素噴霧下、留出液をディーン−スターク・トラップに集めながら、混合物を１６０℃の浴温に温めた。下部水相を反応フラスコに戻し、上部生成物相を集めた。水との共沸混合物として生成物がそれ以上留出しなくなるまで、この工程を反復した。ポット温度は、この工程中１３５〜１６０℃の範囲で変動した。集めた上部相フラクションを合わせ、ヘプタン(１６０ｍＬ)に溶かした。溶液を水(２回、各々１２０ｍＬ)で洗浄し、水相を合わせ、ヘプタン(２回、各々１００ｍＬ)で抽出した。有機相を合わせ、濃縮することにより、標記化合物を得た(８５.３ｇ、５７％収率)。
¹H NMR (DMSO-d₆, 500 MHz): δ 2.60 (dd, J = 10.88, 2.04 Hz, 4H), 2.23 (dd, J = 10.88, 4.58 Hz, 4H), 2.12 (t, J = 7.74 Hz, 4H), 1.91 - 1.84 (m, 2H), 1.44 - 1.35 (m, 6H), 0.85 (t, J = 7.25 Hz, 6H)

方法２
窒素雰囲気下、メカニカルスターラー、熱電対および冷却器を備えた四口１２Ｌフラスコで、酢酸(２６０ｍＬ、４.６７ｍｏｌ)を、１−プロピル−４−ピペリドン(３００ｇ、２.１２ｍｏｌ)、パラホルムアルデヒド(１５０ｇ、５.００ｍｏｌ)、およびエチルアルコール(６.００Ｌ)の混合物に加えた。不均一な混合物を４０℃に温め、エチルアルコール(１.５０Ｌ)中のプロピルアミン(１９２ｍＬ、２.３４ｍｏｌ)の溶液を７.５時間にわたって加えた。添加完了後、混合物を１.５時間４０℃で維持した。混合物を２２〜２５℃に冷却し、濾過した。固体を集め、エチルアルコール(２回、各々２００ｍＬ)で洗浄し、濾液を合わせ、真空蒸留下(９０ｍｍＨｇ、５０〜５５℃)で約１.０Ｌに濃縮した。ジエチレングリコール(２.６０Ｌ)を加え、次いで水(５７０ｍＬ)中の水酸化カリウム(４７７ｇ)の溶液を加えた。反応混合物を８５℃に加熱し、ヒドラジン一水和物(２７９ｍＬ)を２時間にわたって加えた。添加完了後、８５℃での加熱を１時間続行し、次いで２層を形成する留出液を集めながら、混合物を１５５℃に加熱した。下部の層を周期的に反応混合物に戻した。上部層の留出が止まるまで、１５５〜１６５℃での加熱を続行した。上部生成物層をヘプタン(４８０ｍＬ)で希釈し、水(２回、各々２４０ｍＬ)で洗浄した。水相を合わせ、ヘプタン(２回、各々３００ｍＬ)で抽出した。ヘプタン抽出物を合わせ、濃縮することにより、淡黄色液体として標記化合物(２３３ｇ、５２％収率)を得た。

製造例２：(Ｓ)−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミド(１８)

オーバーヘッドスターラー、滴下漏斗、熱電対、および窒素／水素引入れ口を備え付けた２５０ｍＬ丸底フラスコを、窒素で数分間パージした。保護アミノ−ヒドロキシ酸(１０.０ｇ、０.０３５ｍｏｌ)およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド(９.０ｇ、０.０７８ｍｏｌ、２.２モル当量)、次いで１０５ｍＬのＤＭＦをフラスコに加えた。澄明な溶液が得られるまで(約１５分間)混合物を２０±５℃で攪拌した。フラスコを−９.８℃(氷／アセトン浴)に冷却した。ＥＤＣ・ＨＣｌ(１３.６ｇ、０.０７１ｍｏｌ、２.０モル当量)を１度にフラスコに加えた。フラスコの内容物をそのまま３時間−５±５℃で攪拌した。反応フラスコの内容物を−１０±３℃に冷却し、５±３℃の温度範囲を維持しながらシクロプロピルアミン(４.８９ｇ、０.０８５ｍｏｌ、２.４モル当量)を滴下漏斗により加えた。反応混合物を６０分間５±５℃で攪拌し、次いでゆっくりと室温に温め、一晩攪拌した。反応混合物を大きな丸底フラスコに移し、室温で水(２７０ｍＬ)を加えることによりクエンチングした。ＤＭＦ／水層を３５〜４０℃で３回分量のＥｔＯＡｃ(１５０ｍＬ)により抽出し、ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、水(２回、各々３００ｍＬ)、次いで１０％ＮａＨＣＯ_３溶液(３００ｍＬ)、および最後に水(３００ｍＬ)で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を大気圧で濃縮し、ヘプタン(１００ｍＬ)を加えた。８０±５℃での蒸留を続行し、追加のヘプタン(５０ｍＬ)を加えることにより、溶液から生成物を結晶化させた。混合物を２時間８５℃で保ち、ゆっくりと室温に冷却し、１時間保った。生成物を真空濾過し、３０℃で一晩、２５ｍｍＨｇで乾燥することにより、粗生成物(１２.８６ｇ)を得た。１１.４４ｇ分量の粗生成物を２５０ｍＬ丸底フラスコに入れ、５０ｍＬのＭＴＢＥを加え、濃厚なスラリーを室温で３時間攪拌した。生成物を濾過し、ケークをＭＴＢＥ(５０ｍＬ)で洗浄した。乾燥した生成物(６.４ｇ)を、ｗｔ％検定(９２.２ｗｔ％)およびＨＰＬＣ Ａ％(１００Ａ％)用に試料採取した。

オーバーヘッドスターラー、バラストタンク、熱電対、および窒素／水素引入れ口を備え付けた１.０Ｌの Buchi 水素添加容器に、数分間窒素をパージした。保護アミノ−ヒドロキシアミド(４９.９ｇ、０.１５６ｍｏｌ、上記要領で製造)、および２０％Ｐｄ(ＯＨ)_２・炭素(２.８５ｇ、０.００２ｍｏｌ、５０重量％の水)、次いで７００ｍＬのＭｅＯＨを、容器に充填した。出発物質が溶解するまで(約１５分間)混合物を４０℃で攪拌した。容器およびバラストタンクを窒素により２回４０ｐｓｉｇにパージし、窒素により大気圧に排気し、水素により２回４０ｐｓｉｇに加圧し、毎回大気に排気した。最後にバラストタンクを４００ｐｓｉｇに加圧し、バラストタンクを介して容器を３０ｐｓｉｇに加圧した。水素添加容器を２時間４０℃および３０ｐｓｉｇ水素(バラストタンクを介した調節による)で保った。容器を窒素により大気圧に排気し、スラリーを、残留出発材料についてＨＰＬＣ分析用に試料採取した(１.８％；限界＝０.５％両ジアステレオマー)。容器を再パージし、水素により３０ｐｓｉｇに再加圧し、さらに３０分間４０℃で保った。容器を窒素により大気圧に排気し、スラリーの試料を、残留アミノ−アミドについてＨＰＬＣ分析にかけた(１.１％；限界＝０.５％両ジアステレオマー)。容器を再パージし、水素により再加圧し、さらに４０分間４０℃で保った。容器を大気圧に排気し、窒素雰囲気下で一晩保った。

試料を、残留保護アミノ−ヒドロキシアミドについてＨＰＬＣ分析にかけた(何も検出されず；限界≦０.５％両ジアステレオマー)。一晩攪拌中に溶液から結晶化した生成物の一部分および追加の３００ｍＬのＭｅＯＨを加えて、生成物を溶解させた。スラリーを４５℃に温めて溶解を確実にし、次いで４５℃で Celite(登録商標)のベッドにより濾過した。湿った濾過ケークをＭｅＯＨ(２５０ｍＬ)ですすぎ、濾液を大気圧で蒸留して、約１５０ｍＬの容量にした。酢酸エチル(３００ｍＬ)を加え、蒸留を大気圧で続行し、再び１５０ｍＬの容量とした。この手順をさらに２回反復した。ヘプタン(１５０ｍＬ)を７５℃でフラスコに加え、内容物を室温に冷却し、最終的に氷／水浴中で５℃にした。結晶化した生成物を集め、湿ったケークをヘプタン(７５ｍＬ)で洗浄し、４０℃、減圧下で一晩乾燥した。遊離アミノ−アミドをオフホワイト固体(２１.２ｇ、０.１１４ｍｏｌ、７３.１％収率)として分離したところ、ＨＰＬＣ純度は９８.５Ａ％およびｗｔ／ｗｔ検定法は９４.２ｗｔ％であった。

実施例１：Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−アザビシクロ[３.３.０]オクタン(６)

方法１
窒素下、メカニカルスターラー、５００ｍＬの滴下漏斗、および温度計を備えた２Ｌの三口丸底フラスコに、３−アザビシクロ[３.３.０]ノナン塩酸塩(１００ｇ、０.６７７ｍｏｌ)、炭酸カリウム(１８７ｇ、１.３５ｍｏｌ)、ｔ−ブチルメチルエーテル(２２０ｍＬ)および水(１６０ｍＬ)を攪拌しながら注入した。混合物を１４〜１６℃に冷却した。別の５００ｍＬのエルレンマイヤーフラスコには、Ｂｏｃ_２Ｏ(ジ−ｔ−ブチルジカーボネート)(１４５ｇ、０.６４４ｍｏｌ)およびｔ−ブチルメチルエーテル(１９０ｍＬ)を充填した。完全な溶解が達成されるまで、混合物を攪拌した。溶液を滴下漏斗に注ぎ、反応温度を２５℃未満に保ちながら、上記反応混合物に加えた。水(２９０ｍＬ)を加えて固体を溶解し、混合物を１０〜１５分間攪拌した。下部の水相を分離後、有機相を５％ＮａＨＳＯ_４水溶液(２回、各々１４５ｍＬ)、次いで水(１４５ｍＬ)で洗浄した。有機相を濃縮し、メチルｔ−ブチルエーテルを加えることにより(１.３Ｌ)、ｔ−ブチルメチルエーテル中の標記化合物の溶液を得た。例えば、R.Griot、Helv.Chim.Acta., ４２、６７(１９５９)参照。

方法２
水(１６０ｍＬ)中の炭酸カリウム(１８７ｇ、１.３５ｍｏｌ)の溶液を、３−アザビシクロ[３.３.０]オクタン塩酸塩(１００ｇ、０.６７７ｍｏｌ)およびｔ−ブチルメチルエーテル(２２０ｍＬ)の混合物に加え、生成した混合物を１４〜１６℃に冷却した。温度を３５℃未満に維持しながら、ｔ−ブチルメチルエーテル(１９０ｍＬ)中のＢｏｃ_２Ｏ(１４５ｇ、０.６４４ｍｏｌ)の溶液を加えた。加えた後、混合物を１時間攪拌し、次いで濾過した。固体をＭＴＢＥ(５０ｍＬ)で洗浄した。相を分離し、有機相を５％ＮａＨＳＯ_４水溶液(２回、各々１４５ｍＬ)および水(１４５ｍＬ)で洗浄し、真空下で３００ｍＬに濃縮した。ＭＴＢＥ(３００ｍＬ)を加え、混合物を濃縮して水分を５５０ｐｐｍ未満になるまで除去した。濃縮物をＭＴＢＥ(４００ｍＬ)で希釈することにより、ＭＴＢＥ中の標記化合物の溶液を得た。

実施例２：ｒａｃ−２−(ｔ−ブトキシカルボニル)オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−１−カルボン酸(７)

方法１
実施例１、方法１からの溶液を、メカニカルスターラー、滴下漏斗、ＲｅａｃｔＩＲプローブ、および温度計を備え付けた５Ｌの四口フラスコに充填した。３,７−ジプロピル−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン(１８３ｇ、０.８８ｍｏｌ)をフラスコに注入した。データ収集をＲｅａｃｔＩＲ装置で開始し、溶液を−７２〜−７５℃に冷却した。反応温度を−６９℃未満に保ちながら、ｓｅｃ−ブチルリチウム(６００ｍＬ、シクロヘキサン中１.６Ｍ)を、反応混合物にゆっくりと滴下した。滴下をＲｅａｃｔＩＲ装置でモニターし、１６９８ｃｍ^−１での吸光度が消失し、１６５４ｃｍ^−１での吸光度が３連続(consectutive)走査の間(２分間隔)増加を停止した後、滴下を止めた。溶液を３時間、−７５〜−７２℃で攪拌した。反応温度を−７０℃未満に保ちながら、窒素中ＣＯ_２の１０％混合物を注意深く反応混合物に噴霧した。ＣＯ_２についての吸光度がＲｅａｃｔＩＲスペクトルで現れた後(２３５０ｃｍ^−１)、噴霧を停止した。混合物を０〜５℃に温め、３０ｗｔ％ＮａＨＳＯ_４の溶液(１.４Ｌ)を加えた。混合物を２２〜２５℃に温め、３０分間攪拌した。水相を分離し、有機相を水(７００ｍＬ)で洗浄した。水相を傾しゃし、有機相を濃縮することにより、標記化合物を得た。

方法２
ＭＴＢＥ(３００ｍＬ)中の３,７−ジプロピル−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン(１８３ｇ、０.８７ｍｏｌ)の溶液を、メカニカルスターラー、滴下漏斗、ＲｅａｃｔＩＲプローブ、および温度計を備え付けたフラスコ中で実施例１、方法２からのＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−アザビシクロ[３.３.０]オクタン溶液に加え、混合物を−７５〜−７２℃に冷却した。反応温度を−７０℃未満に保ちながら、１６９８ｃｍ^−１での吸光度が消失し、１６５４ｃｍ^−１での吸光度が増加を止めるまでｓｅｃ−ブチルリチウム(５１０ｍＬ、１.６Ｍ)の溶液を加えた。溶液を３時間−７５〜−７２℃で攪拌した。反応温度を−７０℃未満に保ちながら、反応混合物にＮ_２中１０％のＣＯ_２を噴霧した。ＣＯ_２についての吸光度がＲｅａｃｔＩＲスペクトルで現れたとき(２３３９ｃｍ^−１)噴霧を停止した。混合物を０〜５℃に温め、３０ｗｔ％ＮａＨＳＯ_４溶液(１.４Ｌ)を加え、混合物を２２〜２５℃に温め、次いで３０分間攪拌した。相を分離し、ｐＨが３より低いことを確認するため水相をチェックした。有機相を水(７００ｍＬ)で洗浄し、次いで３００ｍＬに濃縮した。酢酸エチル(１.７Ｌ)を加え、混合物を２回３００ｍＬに濃縮し、酢酸エチル中の標記化合物の溶液を得た。

実施例３：(Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−１−アミニウム(１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ)−２−(ｔ−ブトキシカルボニル)オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−１−カルボキシレート(９ａ)

方法１
酢酸エチル(２.３Ｌ)を実施例２、方法１の残渣に加え、混合物をCelite(登録商標)のパッドにより濾過した。(Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン(５６.７ｇ、０.３８５ｍｏｌ)を加え、溶液を３〜４時間２２〜２５℃で攪拌した。混合物を濾過し、固体を酢酸エチル(２００ｍＬ)ですすいだ。固体を真空下２０〜３０℃で４時間乾燥することにより、９９.０２ｇの生成物(７３％収率、キラルＨＰＬＣにより９０％ｅｅ)を得た。

温度制御装置、メカニカルスターラー、還流冷却器、および窒素バブラーを備え付けた三口ＲＢＦに、(Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフチルアンモニウム塩(８８.９８ｇ、０.２２ｍｏｌ)、酢酸エチル(７１２ｍＬ)、および２−プロパノール(６６６ｍＬ)を注入した。混合物を攪拌しながら７０〜７５℃に温めた。混合物を１５〜３０分間攪拌し、次いで１時間かけて−５〜−１０℃に冷却した。生成したスラリーを濾過し、固体を冷酢酸エチル(１８０ｍＬ)ですすいだ。固体を３５〜４０℃で真空乾燥することにより、７.３７ｇの白色固体を得た(８３％収率、９８％ｅｅ)。

方法２
実施例２、方法２からのラセミ体Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−アザビシクロ[３.３.０]オクタン−２−カルボン酸の酢酸エチル溶液を、酢酸エチル(３００ｍＬ)中の(Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン(５６.７ｇ、０.３８５ｍｏｌ)の溶液に加えた。混合物を３〜４時間２２〜２５℃で攪拌し、次いで濾過し、固体を酢酸エチル(２００ｍＬ)で洗浄した。生成物を２０〜３０℃で４時間真空乾燥することにより、９５対５のジアステレオマー比で標記化合物(９９.０２ｇ、３６％収率)を得た。

上記手順で製造した塩(８９.０ｇ)、酢酸エチル、および２−プロパノールの混合物を完全に溶解するまで７０〜７５℃に温めた。混合物を２時間にわたって−５〜−１０℃に冷却し、３〜４時間攪拌した。混合物を濾過し、生成物を３５〜４０℃で乾燥することにより、標記化合物(７３.７ｇ、８３％収率、＞９９.５％ｅｅ)を得た。

実施例４：(Ｒ)−１−フェニルエタナミニウム(１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ)−２−(ｔ−ブトキシカルボニル)オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−１−カルボキシレート(９ｂ)

酢酸エチル(１００ｍＬ)中のラセミ体Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−アザビシクロ[３.３.０]オクタン−２−カルボン酸(４.６６ｇ)の溶液に、(Ｒ)−α−メチルベンジルアミン(５６.７ｇ)を加え、溶液を２２〜２５℃で１６時間攪拌した。混合物を濾過し、固体を酢酸エチルですすいだ。固体を２０〜３０℃で４時間真空乾燥することにより、１.４７ｇの生成物を得た(４３％、８２％ｅｅ、９２：８のエキソ：エンドジアステレオマー比)。

実施例５：(１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ)−ｔ−ブチル・オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−１−カルボン酸、ｔ−ブチルエステル、オキサレート

方法１
実施例３、方法１で製造した(Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフチルアンモニウム塩(８１.７ｇ、０.２０３ｍｏｌ)、ｔ−ブチルメチルエーテル(４００ｍＬ)および５％ＮａＨＳＯ_４−Ｈ_２Ｏ(８６７ｍＬ、０.３０４ｍｏｌ)の混合物を、固体が溶解するまで３０分間攪拌した。有機相を水(３３４ｍＬ)で洗浄し、次いで２５９ｍＬに濃縮した。ｔ−ブチルメチルエーテル(３３４ｍＬ)を添加し、溶液を再び２５９ｍＬに濃縮した。添加−濃縮工程をさらに２回反復した。最終濃縮後、ｔ−ＢｕＯＨ(１５８ｍＬ)およびジメチルアミノピリジン(５.０４ｇ、４１.３ｍｍｏｌ)を加えた。ｔ−ブチルメチルエーテル(５２.０ｍＬ)中のＢｏｃ_２Ｏ(６７.６ｇ、０.３１ｍｏｌ)の溶液を加えた。周囲温度で５時間攪拌後、ｔ−ブチルメチルエーテル(１５８ｍＬ)および５％ＮａＨＳＯ_４−Ｈ_２Ｏ水溶液(２６０ｍＬ)を加え、生成した混合物を攪拌した。有機相を５％ＮａＣｌ水溶液(２回、各々２６０ｍＬ)で洗浄した。有機相を３２０ｍＬに濃縮し、テトラヒドロフラン(３２０ｍＬ)を加えた。有機相を再び３２０ｍＬに濃縮し、テトラヒドロフラン(３２０ｍＬ)を加えた。もう１回３２０ｍＬに濃縮後、メタンスルホン酸(８０.１ｇ、０.６２ｍｏｌ)を加え、溶液を周囲温度で４.５時間攪拌した。反応混合物をＫ_２ＣＯ_３の３０％水溶液(５７１ｍＬ)に加え、攪拌した。水相を酢酸イソプロピル(３２０ｍＬ)で抽出した。有機相を合わせ、３２０ｍＬに濃縮し、酢酸イソプロピル(３２０ｍＬ)を加えた。有機溶液を再び３２０ｍＬに濃縮した。有機相を水(３２０ｍＬ)で洗浄した。酢酸イソプロピル(３２０ｍＬ)を有機相に加え、溶液を１９２ｍＬに濃縮した。酢酸イソプロピル(３２０ｍＬ)を再度加え、有機溶液を１９２ｍＬに濃縮した。酢酸イソプロピル(４４８ｍＬ)中のシュウ酸(２４.１ｇ、２６７ｍｍｏｌ)の溶液を、２時間にわたって有機溶液に加えた。混合物を２〜４時間攪拌し、スラリーを濾過した。白色固体を酢酸イソプロピル(１００ｍＬ)ですすぎ、３５〜４０℃で真空乾燥することにより、５２.６ｇの標記化合物を得た(８５％収率)。

方法２
実施例３、方法２の方法により製造した(Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフチルアンモニウム塩(１４８ｇ、０.６０９ｍｏｌ)、ｔ−ブチルメチルエーテル(７２６ｍＬ)および５％ＮａＨＳＯ_４−Ｈ_２Ｏ(１.５８Ｌ、０.９１３ｍｏｌ)の混合物を、固体が全て溶解するまで３０分間攪拌した。相を分離し、有機相を水(７２６ｍＬ)で洗浄した。有機相を約４００ｍＬに濃縮した。ｔ−ブチルメチルエーテル(７２６ｍＬ)を加え、混合物を５９０ｍＬに濃縮した。ｔ−ブチルメチルエーテルの添加および濃縮を反復することにより、最終容量は３５０ｍＬとなった。ジメチルアミノピリジン(８.４２ｇ、６８.９ｍｍｏｌ)およびｔ−ブチルアルコール(２６０ｍＬ)を加え、次いで０.５時間にわたってＭＴＢＥ(８８ｍＬ)中のＢｏｃ_２Ｏ(１１２ｇ、０.５２ｍｏｌ)の溶液を加えた。混合物を２２〜２５℃で５時間攪拌した。水中５％の重亜硫酸ナトリウムの溶液を加え、混合物を０.５時間攪拌した。有機相を５％塩化ナトリウム(２回、各々４４０ｍＬ)により洗浄し、２７０ｍＬに濃縮した。テトラヒドロフラン(５４０ｍＬ)を加え、混合物を２７０ｍＬに濃縮した。この手順をさらに２回反復することにより、最終容量は２７０ｍＬとなった。３０℃未満の温度を維持しながら、メタンスルホン酸(６７ｍＬ)を０.５時間にわたって加え、混合物を１２時間２２〜２５℃で攪拌した。２２〜２５℃の温度を維持しながら、混合物を炭酸カリウムの３０％水溶液(４７８ｍＬ)に加えた。混合物を濾過し、相を分離し、水相を酢酸イソプロピル(２回、各々５４０ｍＬ)で抽出した。有機相を２７０ｍＬに濃縮し、次いで２回酢酸イソプロピル(５４０ｍＬ)と共に蒸発させることにより、最終容量５４０ｍＬとした。有機相を水(２回、５４０ｍＬ)洗浄し、次いで２回酢酸イソプロピル(３２０ｍＬ)と共に蒸発させることにより、最終容量３２０ｍＬとした。追加の酢酸イソプロピル(４２９ｍＬ)を加え、次いで２２〜２５℃の温度を維持しながら２時間にわたってｔ−ブチルメチルエーテル(３２１ｍＬ)中のシュウ酸(４０.４ｇ、０.４４８ｍｏｌ)の溶液を加えた。混合物を２２〜２５℃で３時間攪拌し、次いで濾過した。濾過ケークを酢酸イソプロピル(１００ｍＬ)で洗浄し、生成物を３５〜４０℃で真空乾燥することにより、白色固体として標記化合物を得た(８８.４ｇ、８１％)。

実施例６：(１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ)−ｔ−ブチル・２−((Ｓ)−２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−３,３−ジメチルブタノイル)オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−１−カルボキシレート(２７)

方法１
オーバーヘッドスターラー、冷却器、熱電対、および窒素引入れ口を備えた３−Ｌ三口丸底フラスコに、数分間窒素でパージした。別のフラスコで、硫酸(４６.２ｍＬ、０.８６７ｍｏｌ)を４４２ｍＬの水により希釈した。溶液を僅かに放冷した。Ｃｂｚ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンジシクロヘキシルアミン塩(３３０.０ｇ、０.７３９ｍｏｌ)を反応フラスコに充填した。ｔ−ブチルメチルエーテル(１６２０ｍＬ)を反応器に加え、混合物を攪拌して塩を懸濁した。２０±５℃の温度を保ちながら、上記要領で製造した酸溶液を、約１０分間にわたって反応器に加えた。混合物を室温で約１時間攪拌し、次いで水(４５５ｍＬ)によりゆっくりと希釈した。攪拌を止め、層を放置した。下部(水)相を抜くことにより、ｐＨ１の無色溶液１１００ｍＬを得た。フラスコに残る有機相に、追加の水(２００ｍＬ)を注入した。混合物を室温で約１時間攪拌した。攪拌を停止し、層を放置した。下部(水)相を抜くことにより、ｐＨ２の無色溶液５００ｍＬを得た。有機相を約３５℃に加熱し、ＤＭＦ(３００ｍＬ)で希釈し、蒸留が著しく緩慢になる時点まで減圧下濃縮すると、約５００ｍＬの濃縮物が残った。濃縮物を洗浄せずに１−ＬのSchott 瓶に移した。濃縮物である澄明な無色溶液を秤量すると５１１.６ｇであった。溶液定量分析および溶液重量に基づくと、溶液は１８７.２ｇ(０.７０６ｍｏｌ)のＣｂｚ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンを含有していた。

オーバーヘッドスターラー、熱電対、滴下漏斗および窒素引入れ口を備え付けた５−Ｌの４口丸底フラスコに、ＨＯＢＴ・Ｈ_２Ｏ(１０３.７３ｇ、０.６７８ｍｏｌ、１.２０モル当量)、ＥＤＣ・ＨＣｌ(１２９.４８ｇ、０.６７５ｍｏｌ、１.２０モル当量)およびＤＭＦ(４８０ｍＬ)を注入した。スラリーを０〜５℃に冷却した。温度を０〜５℃に保ちながら、ＤＭＦ(４９１.３ｇ、０.７４５ｍｏｌ、１.３２モル当量)中のＣｂｚ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの酸の３６.６ｗｔ％溶液を、４７分間にわたって反応混合物に加えた。反応混合物を１時間２７分攪拌した。反応温度を０〜５.１℃に保ちながら、酢酸イソプロピル中の３−アザビシクロ(３.３.０)オクタン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの溶液(２８.８ｗｔ％、４１４.３ｇ、０.５６４ｍｏｌ)を、５３分間にわたって加えた。反応混合物を約１時間にわたって２０±５℃に温めた。４−メチルモルホリン(３４.２９ｇ、０.３３９ｍｏｌ、０.６０モル当量)を５分間かけて加えた。反応混合物を１６時間攪拌し、次いで酢酸イソプロピル(９８０ｍＬ)を反応溶液に加えた。水(５３.０２ｇ)中のヒスタミン・２ＨＣｌ(４１.５８ｇ、０.２２６ｍｏｌ、０.４０モル当量)の溶液を４分以内に反応混合物に加え、次いで４−メチルモルホリン(４５.６９ｇ、０.４５ｍｏｌ、０.８０モル当量)を加えた。反応混合物について３.５時間後に試料採取した。水(７５８ｍＬ)を加え、混合物を約２０分間攪拌し、次いで１１分間放置した。相を分離した。水相を酢酸イソプロピル(７１６ｍＬ)で抽出し、有機相を合わせた。３７ｗｔ％塩酸(１２８.３ｍＬ)を水(１４３５ｍＬ)に加えることにより、１ＮのＨＣｌ水溶液を調製した。有機相を約２０分間１Ｎ塩酸で洗浄した。Ｋ_２ＣＯ_３(１７１ｇ、１.２３ｍｏｌ、２.１９モル当量)を水(１５４０ｍＬ)に溶かすことにより、１０ｗｔ％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液を調製した。有機相を約２０分間１０ｗｔ％のＫ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄した。最終的な澄明な僅かに黄色を帯びた有機溶液、重量１８６２.１ｇについて試料採取し、溶液検定法にかけた。溶液検定法および溶液の重量に基づくと、溶液は２３８.３ｇ(０.５２０ｍｏｌ)の標記化合物の生成物を含有していた。
¹H NMR (DMSO-d₆, 500 MHz): δ 7.37 ppm (5 H, s), 7.25-7.33 ppm (1 H, m), 5.03 ppm (2 H, s), 4.17 ppm (1 H, d), 3.98 ppm (1 H, d), 3.67-3.75 ppm (2 H, m), 2.62-2.74 ppm (1 H, m), 2.48-2.56 ppm (1 H, m), 1.72-1.89 ppm (2 H, m), 1.60-1.69 ppm (1 H, m), 1.45-1.58 ppm (2 H, m), 1.38 ppm (9 H, s), 1.36-1.42 ppm (1 H, m), 0.97 ppm (9 H, s)

方法２
約２０℃の温度を維持しながら、水(２２０ｍＬ)中の炭酸カリウム(７３.３ｇ)の溶液を、酢酸イソプロピル(４００ｍＬ)中の(１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ)３−アザビシクロ[３.３.０]オクタン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、オキサレート(８０.０ｇ)の懸濁液に加えた。混合物を０.５時間攪拌し、相を分離し、有機相を２５％ｗ／ｗ炭酸カリウム水溶液(８０ｍＬ)で洗浄することにより、遊離塩基の溶液を得た。別のフラスコで、約２０℃の温度を維持しながら、硫酸水溶液(４００ｍＬ、０.８６３Ｍ)を、ｔ−ブチルメチルエーテル(６４０ｍＬ)中のＣｂｚ−ｔ−ロイシンジシクロヘキシルアミン塩(１１８.４ｇ)の懸濁液に加えた。混合物を０.５時間攪拌し、相を分離し、有機相を水(２００ｍＬ)で洗浄した。相を分離し、Ｎ−メチルモルホリン(８０ｍＬ)を有機相に加え、これを減圧下４０℃で８０ｍＬに濃縮することにより、Ｎ−メチルモルホリン中の溶液として遊離酸を得た。この溶液を０〜１０℃でＮ−メチルモルホリン(２８０ｍＬ)中のＥＤＣ・ＨＣｌ(５０.８ｇ)ＨＯＢｔ水和物(４０.６ｇ)の混合物に加えた。混合物を約５℃で１時間攪拌した。上記による３−アザビシクロ[３.３.０]オクタン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの溶液、次いでＮ−メチルモルホリン(３２ｍＬ)を０〜２０℃で加えた。混合物を６時間攪拌し、次いで酢酸イソプロピル(６００ｍＬ)、次いで１ＮのＨＣｌ(４００ｍＬ)により希釈した。０.５時間攪拌後、相を分離し、有機相を２５％ｗ／ｗ炭酸カリウム水溶液(４００ｍＬ)および水(８０ｍＬ)で洗浄した。混合物を約１時間攪拌し、相を分離することにより、酢酸イソプロピル中の標記化合物の溶液を得た。

方法３
(１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ)３−アザビシクロ[３.３.０]オクタン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、オキサレート(１.０当量)を、酢酸イソプロピル(６容量)に懸濁し、水(３.５容量)中の炭酸カリウム(３.０当量)の溶液を２０〜２５℃で加えた。混合物を３時間攪拌し、次いで相を分離した。有機相を水(２容量)で洗浄した。

Ｃｂｚ−ｔ−ロイシンジシクロヘキシルアミン塩(１.０５当量)を、酢酸イソプロピル(６容量)に懸濁し、水(５容量)中の硫酸(１.３当量)を２０〜２５℃で加えた。混合物を３０分間攪拌し、相を分離し、有機相を水で２回(各々２.５容量)洗浄した。

上記による２溶液を合わせ、次いで０〜５℃に冷却した。ＨＯＢｔ水和物(１.１当量)およびＥＤＣ(１.１当量)を、混合物に懸濁し、混合物を６時間攪拌した。混合物を水(５容量)で洗浄し、生成した有機相を、２０〜２５℃でＬ−リシン(１当量)およびＮ−メチルモルホリン(ＮＭＭ)(２当量)で処理することにより、過剰の活性化エステルを破壊した。次いで混合物を５％炭酸カリウム(５容量)、１Ｎ塩酸(５容量)、５％炭酸カリウム(５容量)および２回水(各々５容量)で洗浄することにより、酢酸イソプロピル中の標記化合物の溶液を得た。

実施例７：(１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ)−ｔ−ブチル・２−((Ｓ)−２−アミノ−３,３−ジメチルブタノイル)オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−１−カルボキシレート(２８)

方法１
１ＬのBuchi 水素添加装置に３回窒素をパージした。酢酸イソプロピル(３９.３９ｇ、０.０８６ｍｏｌ)中の(１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ)−ｔ−ブチル・２−((Ｓ)−２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−３,３−ジメチルブタノイル)オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−１−カルボキシレート(実施例６、方法１の方法により製造)の１２.８ｗｔ％溶液３０７.８ｇ分量を反応器に充填した。酢酸イソプロピル(１００ｍＬ)を反応器に加えた。酢酸イソプロピル(１６８ｍＬ)中の５０％水および湿性２０％Ｐｄ(ＯＨ)_２／炭素(３.９７ｇ)のスラリーを調製し、反応器に充填し、攪拌を開始した。反応器を窒素ガスにより３０ｐｓｉｇに加圧し、大気圧に排気した。これを２回反復した。反応器を水素により３０ｐｓｉｇに加圧し、大気圧に排気した。これを２回反復した。反応器を水素により３０ｐｓｉｇに加圧し、周囲温度で１時間攪拌した。Buchner 漏斗を用いて Whatman ＃１濾紙により混合物を濾過し、触媒を除いた。濾過ケークを酢酸イソプロピル(８０ｍＬ)で洗浄した。出発Ｃｂｚ化合物の１２.８ｗｔ％溶液６１７ｇおよび２９０.６ｇを用いてこの手順をさらに２回反復した。３回の水素添加から得られた物質を合わせ、減圧下(２８”Ｈｇ)で蒸留した。生成した溶液(４６８.６８ｇ)を標記化合物について分析した(２３.２％、９８.９％純度)。
¹H NMR (DMSO-d₆, 500 MHz): δ 3.96 ppm (1 H, d), 3.67 ppm (1 H, dd), 3.53 ppm (1 H, dd), 3.19 ppm (1 H, s), 2.66-2.75 ppm (1 H, m), 2.49-2.53 ppm (1 H, m), 1.75-1.92 ppm (2 H, m), 1.66-1.74 ppm (1 H, m), 1.48-1.60 ppm (4 H, m), 1.38 ppm (9 H, s), 1.36-1.42 ppm (1 H, m), 0.91 ppm (9 H, s)

方法２
実施例６、方法２からのＣｂｚ誘導体２７の溶液を、水素添加装置中の２０％Ｐｄ(ＯＨ)_２／水(５０％、１２.２ｇ)に加えた。装置を水素により３０ｐｓｉに加圧し、次いで約２０℃で２時間攪拌した。混合物を濾過することにより、触媒を除去し、濾過ケークを酢酸イソプロピル(１６０ｍＬ)で洗浄した。濾液を合わせ、約４容量のヘプタンと４０℃で２〜３回蒸発させることにより、酢酸イソプロピルを除去した。生成したスラリーを０℃に冷却し、濾過し、生成物を真空乾燥することにより、標記化合物を得た(７８.８ｇ、９８.３％純度)。

方法３
実施例６、方法３からの酢酸イソプロピル中の(１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ)−ｔ−ブチル・２−((Ｓ)−２−アミノ−３,３−ジメチルブタノイル)オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−１−カルボキシレートの溶液を、２０％Ｐｄ(ＯＨ)_２(２ｗｔ％ローディング、５０％湿度)に加え、混合物を２ｂａｒおよび２０〜２５℃で２時間水素添加した。触媒を濾過により除去し、酢酸イソプロピル(２容量)で洗浄した。濾液を減圧下４０℃で１０容量に濃縮することにより、酢酸イソプロピル中の標記化合物の溶液を得た。

実施例８：(１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ)−ｔ−ブチル・２−((Ｓ)−２−((Ｓ)−２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−２−(シクロヘキシルアセトアミド)−３,３−ジメチルブタノイル)オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−１−カルボキシレート(３０)

方法１
オーバーヘッドスターラー、熱電対、滴下漏斗、窒素引入れ口および氷／水浴を備え付けた３Ｌの三口丸底フラスコに、ＨＯＢＴ・Ｈ_２Ｏ(５１.７４ｇ、０.３３８ｍｏｌ、１.０５モル当量)、ＥＤＣ・ＨＣｌ(６４.８ｇ、０.３３８ｍｏｌ、１.０５モル当量)、次いでＤＭＦ(１９７.１ｇ、２０８.８ｍＬ)を充填し、攪拌を開始した。スラリーを０〜５℃に冷却し、次いでＤＭＦ(１７２.４ｇ；１８２.９ｍＬ)中の酸２９(９８.４５ｇ、０.３３８ｍｏｌ、１.０５モル当量)の溶液を調製し、滴下漏斗に充填した。０〜５℃の温度を維持しながら、これを約３０分間にわたってバッチに滴下した。滴下が完了すると、反応混合物を０〜５℃で２時間攪拌した。酢酸イソプロピル中のアミン２８の溶液(４５０ｇ溶液；１０４.４ｇの酸２９含有、０.３２２ｍｏｌ)を滴下漏斗に注入し、０〜５℃の温度を維持しながら１時間にわたって滴下した。試料分析結果が不完全な反応を示したので、追加のＥＤＣ塩酸塩(３.８９ｇ)を加えた。３時間後、試料分析結果は、１.８％アミン２８の残存を示した。ＨＯＢＴ・Ｈ_２Ｏ(２.５９ｇ、０.０１６９ｍｏｌ)およびＥＤＣ・ＨＣｌ(３.２４ｇ、０.０１６９ｍｏｌ)のスラリーをＤＭＦ(１０.４４ｍＬ)中で調製し、０〜５℃に冷却した。ＤＭＦ(１０.４４ｍＬ)中の酸２９(４.９２ｇ；０.１６９ｍｏｌ)の溶液を調製し、反応温度を０〜５℃に維持しながら、３０分間にわたってＤＭＦ中のＥＤＣ・ＨＣｌおよびＨＯＢＴのスラリーに加えた。混合物を０〜５℃で１時間攪拌し、次いで０〜５℃を維持しながらもとの混合物に加えた。混合物を１４時間約２５℃で攪拌した。水(８.９ｍＬ)中のヒスタミン・２ＨＣｌ(１１.８４ｇ；０.０６４ｍｏｌ)の溶液を調製し、５〜１０分間にわたって反応混合物に加えた。バッチ温度を２０±５℃に維持しながら、４−メチルモルホリン(１３.０１ｇ；０.１２９ｍｏｌ)の投入量を約１０分間かけてバッチに加えた。反応混合物を酢酸イソプロピル(４４３ｍＬ)、次いで水(５８５ｍＬ)により希釈した。水(５８５ｍＬ)中の炭酸カリウム(５７.８ｇ)の溶液を加え、混合物を０.５時間攪拌した。層を分離し、水層を酢酸イソプロピル(２回、各々２３５ｍＬ)で２回抽出した。有機相を合わせ、１８％ＨＣｌ水溶液(５８５ｍＬ)、次いで水(５８５ｍＬ)中のＮａＨＣＯ_３(４３.２５ｇ)で洗浄した。層を分離することにより、酢酸イソプロピル中１６.０ｗ／ｗ％の３０を含有する酢酸イソプロピル中の生成物３０の明黄色溶液、重量１１５９.３ｇ(１２７５ｍＬ)を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆, 500 MHz): δ 7.74 (1H, d), 7.36 (5H, m), 7.34-7.26 (1H, m), 5.01 (2H, s), 4.51 (1H, d), 4.02 (1H, t), 3.96 (1H, d), 3.73 (1H, m), 3.66 (1H, m), 3.68 (1H, m), 2.53 (1H, m), 1.86-1.76 (2H, m), 1.70-1.30 (10H, m), 1.39 (9H, s), 1.15-0.85 (5H, m), 0.96 (9H, s)。

方法２
約０℃の温度を維持しながら、Ｎ−メチルピロリドン(１２６ｍＬ)中のＣｂｚ酸２９(５９.６２ｇ)の溶液を、Ｎ−メチルピロリドン(２２１ｍＬ)中のＥＤＣ．ＨＣＬ(３９.２３ｇ)ＨＯＢｔ水和物(３１.３４ｇ)の懸濁液に加えた。加えた後、混合物を約０℃で１.５時間攪拌した。約０℃の温度を維持しながら、酢酸イソプロピル(６３２ｍＬ)中のアミン２８(６３.２４ｇ、実施例７、方法２で製造)の溶液を、混合物に加えた。加えた後、混合物をそのまま室温に温め、５時間攪拌した。約２０℃の温度を維持しながら、水(３１６ｍＬ)中の炭酸カリウム(２０.１７ｇ)の溶液を加えた。混合物を０.５時間激しく攪拌した。相を分離し、有機相を水(３１６ｍＬ)中の炭酸カリウム(１０５.３ｇ)と激しく攪拌した。有機相を分離し、１ＮのＨＣｌ(３１６ｍＬ)、次いで水(１５８ｍＬ)で洗浄し、酢酸イソプロピル中の標記化合物３０の１２.７％ｗ／ｗ溶液を得た。

方法３
酢酸イソプロピル(１０容量)中の(１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ)−ｔ−ブチル・２−((Ｓ)−２−アミノ−３,３−ジメチルブタノイル)オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−１−カルボキシレート(１当量)の溶液に、ＮＭＰ(５容量)、次いでＥＤＣ(１.１５当量)、ＨＯＢＴ水和物(１.０当量)および(Ｓ)−２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−２−シクロヘキシル酢酸(２９、１.０５当量)を加え、懸濁液を２０〜２５℃で４時間攪拌した。混合物を５％炭酸カリウム(５容量)で洗浄した。グリシン(１当量)、ＮＭＭ(２当量)および水(１容量)の混合物を加え、混合物を４時間攪拌した。次いで、混合物を５％炭酸カリウム(５容量)、１Ｎ塩酸(５容量)、５％炭酸カリウム(５容量)および２回水(各々５容量)で洗浄することにより、酢酸イソプロピル中の標記化合物の溶液を得た。

実施例９：(１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ)−ｔｅｒｔ−ブチル・２−((Ｓ)−２−((Ｓ)−２−アミノ−２−シクロヘキシルアセトアミド)−３,３−ジメチルブタノイル)オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−１−カルボキシレート(３１)

方法１
６０ガロン Hasteloy 水素添加反応器に、酢酸イソプロピル(１０９ｋｇ)中のＣｂｚペプチド３０(１５.１ｋｇ)の溶液を充填した。この溶液を真空下５０℃で６８Ｌに濃縮した。次いで、混合物を２５±５℃に冷却し、ＭｅＯＨ(１５.４ｋｇ)を加えた。この混合物を容器へ流し入れ、反応器を乾燥した。乾燥した反応器に、Ｐｄ(ＯＨ)_２／Ｃ(２０％、１.５１ｋｇ)を充填した。Ｃｂｚペプチド３０を含有する溶液を反応器に加え、水素(３０ｐｓｉ)で覆った。反応物を２０±５℃および１５０〜２２０ｒｐｍで２時間攪拌した。完了後、酢酸イソプロピル(６.８ｋｇ)中の活性炭(０.９７ｋｇ)のスラリーをバッチに加え、混合物を１５分間攪拌した。混合物を、Sparkler フィルターを介し、０.１μｍカートリッジフィルターを通して Celite(登録商標)(２.０ｋｇ)で濾過した。反応器を酢酸イソプロピル(３３.０ｋｇ)ですすぎ、すすぎ液を反応混合物と合わせた。系をさらに酢酸イソプロピル(２５.６ｋｇ)およびＭｅＯＨ(５.７３ｋｇ)の混合物ですすいだ。有機物を合わせ、真空下６５℃で３０Ｌに濃縮した。溶液を２０〜３０℃に冷却し、ヘプタンを加えた(３０.８ｋｇ)。蒸留を再び始め、混合物を３０Ｌに濃縮した。この手順を、合計４回のヘプタン添加(上記)および溶媒濃縮(上記)について反復した。混合物を０〜５℃に冷却し、生成物を濾過し、ヘプタン(１２.６ｋｇ)で洗浄した。湿った固体(１４.０ｋｇ)を１５〜２０℃で恒量になるまで真空乾燥することにより、標記化合物(１０.１７ｋｇ)を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆, 500 MHz): δ 7.97 (1H, d), 4.49 (1H, d), 3.96 (1H, d), 3.76 (1H, m), 3.67 (1H, m), 3.05 (1H, d), 2.70 (1H, m), 2.53 (1H, m), 1.87-1.77 (2H, m), 1.7-1.3 (10H, m), 1.39 (9H, s), 1.2-0.85 (5H, m), 0.96 (9H, s)。

方法２
実施例８、方法１からの化合物３０の溶液を、加圧反応器中の５０％湿性２０ｗｔ％Ｐｄ(ＯＨ)_２・炭素(３.１６ｇ)に加えた。反応器を水素により３０ｐｓｉで加圧し、混合物を約１時間攪拌した。触媒を濾過し、フィルターを酢酸イソプロピルで洗浄し、有機物を合わせ、蒸留して約６５ｍＬにした。分析結果が＜０.５％酢酸イソプロピルを示すまで、混合物をヘプタン(３１６ｍＬ)と数回蒸発させた。生成したスラリーを約３２０ｍＬに希釈し、次いで還流温度に温めた。溶液をゆっくりと約５℃に冷却し、懸濁液を１時間攪拌し、次いで濾過した。濾過ケークを約６５ｍＬのヘプタンで洗浄し、生成物を３０℃で真空乾燥することにより、白色固体として標記化合物(８０.１６ｇ)を得た。

方法３
実施例９、方法３からの酢酸イソプロピル中の(１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ)−ｔ−ブチル・２−((Ｓ)−２−((Ｓ)−２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−２−(シクロヘキシルアセトアミド)−３,３−ジメチルブタノイル)オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−１−カルボキシレートの溶液を、２０％Ｐｄ(ＯＨ)_２(２ｗｔ％ローディング、５０％水分)に加え、混合物を２ｂａｒおよび２０〜２５℃で２時間水素添加した。触媒を濾過により除去し、酢酸イソプロピル(１容量)で洗浄した。溶媒を還流温度で蒸留により２回ヘプタン(８.６容量)と交換した。混合物を１時間かけて７８℃に、次いで２時間かけて２２℃に冷却した。２２℃で１時間後、懸濁液を濾過し、ケークをヘプタン(３.２容量)で洗浄し、生成物を窒素パージにより３０℃で真空乾燥することにより、標記化合物を得た。

実施例１０：(１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ)−ｔ−ブチル・２−((Ｓ)−２−((Ｓ)−２−シクロヘキシル−２−(ピラジン−２−カルボキサミド)アセトアミド)−３,３−ジメチルブタノイル)オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−１−カルボキシレート(３３)

方法１
１００ｍＬの丸底フラスコに、ピラジン−２−カルボン酸３２(１.６０７０ｇ、１２.９５ｍｍｏｌ)およびＤＭＦ(４ｍＬ)を加えた。スラリーを２０〜２５℃で攪拌した。その間、２５ｍＬフラスコ中でＣＤＩ(２.１０１２ｇ、１２.９６ｍｍｏｌ、１モル当量)およびＤＭＦ(８.８０ｇ、９.３ｍＬ)を合わせることにより、ＣＤＩの溶液を調製した。緩やかに加熱(３０℃)して溶解を促した。ＣＤＩ溶液を２０〜２５℃に冷却し、ピラジン−２−カルボン酸のスラリーに加えた。攪拌を１.５時間続行すると、二酸化炭素が副産物として発生されるため酸の完全な活性化が確認された。その間、物質の溶解を促すため緩やかに３０℃に加熱しながら、アミン３１(５.０００２ｇ、１０.７８ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(１４.１５ｇ、１５ｍＬ)に溶解した。この溶液を２０〜２５℃に冷却した。活性化ピラジン溶液もまた約１５℃に冷却した。約１時間温度を３０℃に維持しながら、化合物３１の溶液を活性化ピラジンカルボン酸に加えた。溶液を２０〜２５℃に放冷し、次いで０℃で水(１００ｍＬ)中の炭酸カリウム(０.２５ｇ)の溶液に加えた。混合物を濾過し、水で洗浄した(４回、各々５０ｍＬ)。濾過ケークを２０〜２５℃から始めて真空乾燥し、２４時間後ケークが恒量になるまで３０℃に温めることにより、標記化合物(５.９９ｇ)を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆, 500 MHz): δ 9.19 ppm (1 H, d, J =1.3 Hz), 8.90 ppm (1 H, d, J = 2.5 Hz), 8.76 ppm (1 H, dd, J = 2.4 Hz, 1.5 Hz), 8.50 ppm (1 H, d, J = 9.2 Hz), 8.22 ppm (1 H, d, J = 9.0 Hz), 4.68 ppm (1 H, dd, J = 9.1 Hz, 6.6 Hz), 4.53 ppm (1 H, d, J = 9.0 Hz), 3.96 ppm (1 H, d, J = 4.2 Hz), 3.73 ppm (1 H, dd, J = 10.5 Hz, 7.5 Hz), 3.68 ppm (1 H, dd, J = 10.6 ppm, 3.4 ppm), 2.68-2.74 ppm (1 H, m), 2.52-2.58 ppm (1 H, m), 1.70-1.88 ppm (3 H, m), 1.51-1.69 ppm (7 H, m), 1.31-1.44 ppm (2 H, m), 1.39 ppm (9 H, s), 1.00-1.19 ppm (4 H, m), 0.97 ppm (9 H, s), 0.91-0.97 ppm (1 H, m)

方法２
オキサリルクロリド(１１.２９ｍＬ)を、約３０℃で塩化メチレン(１５０ｍＬ)中のピラジン−２−カルボン酸３２およびＮ−メチルモルホリン(５９.２８ｍＬ)の溶液に加えた。混合物を０.５時間攪拌し、次いで塩化メチレン(１５０ｍＬ)中のアミン３１(５０.０ｇ)の溶液を約３０℃で加えた。０.５時間後、混合物を水(２５０ｍＬ)で洗浄した。水相を塩化メチレン(１００ｍＬ)で抽出することにより、塩化メチレン中の標記化合物の溶液を得、次の工程(実施例１１、方法２)で直接使用した。

実施例１１：(１Ｓ)−２−((Ｓ)−２−((Ｓ)−２−シクロヘキシル−２−(ピラジン−２−カルボキサミド)アセトアミド)−３,３−ジメチルブタノイル)オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−１−カルボン酸(３４)

方法１
濃ＨＣｌ(１５０ｇ、０.０１５ｍｏｌ、１.２モル当量)を、０℃で蟻酸(１００.０ｇ)中のピラジニルペプチド３３(５０.０ｇ)の攪拌溶液にゆっくりと加えた。３.３時間後、反応混合物を１６６.５ｇの氷水で希釈した。塩化メチレン(１００ｍＬ)を加え、反応物を１０分間攪拌することにより、生成物を溶解させた。相を分離し、水層を塩化メチレン(１００ｍＬ)で抽出した。有機相を合わせ、水(７５ｍＬ)で洗浄し、次いで５０℃、１ａｔｍで約１／３容量になるまで濃縮した。トルエン(１００ｍＬ)を室温で加え、均一溶液を真空下で約１／３容量になるまで≦５６℃で濃縮した。混合物を２０〜２５℃に冷却すると、沈殿が形成された。ヘプタン(７５ｍＬ)をゆっくりと加え、スラリーを１０〜１５分間攪拌した。スラリーを濾過し、濾過ケークをヘプタン(５０ｍＬ)で洗浄した。固体を２０〜２５℃で真空乾燥することにより、標記化合物(１５.１９ｇ)を得た。

方法２
実施例１０、方法２からの出発化合物３３の塩化メチレン溶液を０〜５℃に冷却し、次いで温度を１０℃未満に維持しながら、濃ＨＣｌ(２００ｍＬ)を加えた。混合物を３時間攪拌し、次いで温度を１０℃未満に維持しながら水(２００ｍＬ)で希釈した。相を分離し、水相を塩化メチレン(１００ｍＬ)で抽出した。有機相を合わせ、水(１００ｍＬ)で洗浄し、水性洗浄相を塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を合わせ、逆ディーン−スターク・トラップ下で共沸混合物の水に還流させた。混合物を蒸留により最小限の容量に濃縮し、次いでトルエン(５００ｍＬ)で希釈し、次いで大気圧で蒸留により２５０ｍＬに濃縮した。混合物を約６時間かけて２０℃にゆっくりと冷却した。生成したスラリーを濾過し、濾過ケークをトルエン(１００ｍＬ)で洗浄し、次いで真空オーブン中約４５℃で乾燥することにより、約１７％トルエンを含有する淡黄色粉末として標記化合物(６４.７ｇ)を得た。

実施例１２：(１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ)−２−((Ｓ)−２−((Ｓ)−２−シクロヘキシル−２−(ピラジン−２−カルボキサミド)アセトアミド)−３,３−ジメチルブタノイル)−Ｎ−((３Ｓ)−１−(シクロプロピルアミノ)−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イル)オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−１−カルボキサミド(３５)

方法１
オーバーヘッドスターラー、冷却器、熱電対、および窒素引入れ口を備え付けた５００ｍＬの三口丸底フラスコに数分間窒素でパージした。ペプチド−酸３４(２５.０ｇ、０.０４９ｍｏｌ)、ＥＤＣ-ＨＣｌ(１０.３５ｇ、０.０５４ｍｏｌ、１.１モル当量)、およびＨＯＢｔ−Ｈ_２Ｏ(８.２７ｇ、０.０５４ｍｏｌ、１.１モル当量)、次いで１７５ｍＬの塩化メチレンをフラスコに充填した。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで温度を１０℃未満に維持しながら、２０分間にわたって塩化メチレン(７５ｍＬ)中のヒドロキシアミド−アミン１８(１１.１ｇ、０.０５４ｍｏｌ、１.１モル当量)の懸濁液に加えた。完全に加え終えたとき、Ｎ−メチルモルホリン(５.９４ｍＬ、０.０５４ｍｏｌ、１.１モル当量)を２回分量で加えた。混合物をそのまま室温に温め、３時間攪拌した。水２００ｍＬ中のＮａＨＣＯ_３(８.０ｇ)の添加により、反応をクエンチングした。相を分離し、有機層を水(１７５ｍＬ)、０.５ＮのＨＣｌ水溶液(２００ｍＬ)、水(３回、各々２００ｍＬ)および飽和ＮａＣｌ(２００ｍＬ)で洗浄することにより、１００Ａ％純度の標記化合物３５の１６重量％塩化メチレン溶液を得た(モル収率１００％)。

方法２
Ｎ−メチルモルホリン(３８.１９ｍＬ、３４７.３ｍｍｏｌ)を、３０分間にわたって温度を０〜５℃に維持しながら、塩化メチレン中のペプチド−酸３４(１００.０ｇ、８９.２ｗｔ％、１７３.７ｍｍｏｌ)、ＨＯＢｔ水和物(２６.７９ｇ、８７.６ｗｔ％、１７３.７ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ(３６.６２ｇ、１９１.０４ｍｍｏｌ)およびヒドロキシアミド−アミン１８の混合物に加えた。加えた後、混合物を２０℃に温め、５時間攪拌した。次いで、混合物を水(５００ｍＬ)で希釈し、約０.５時間攪拌した。相を分離し、有機相を１ＮのＨＣｌ(５００ｍＬ)、５ｗｔ％重炭酸ナトリウム水溶液(５００ｍＬ)で洗浄することにより、塩化メチレン中の標記化合物の溶液を得た、９８.５％ＡＵＣ純度、９５％溶液収率。

方法３
ペプチド酸３４(１.００当量)、ＥＤＣＩ(１.１０当量)、ＨＯＢｔ水和物(１.００当量)、およびヒドロキシアミン１８・ＨＣｌ(１.０５当量)を、ＣＨ_２Ｃｌ_２(５容量)に懸濁し、混合物を０〜５℃に冷却した。反応温度を５℃未満に維持しながら、ＮＭＭ(２.０当量)を３０〜６０分間にわたって加えた。反応混合物を３０分間にわたって２０〜２５℃に温め、さらに５時間攪拌した。反応物を水(５容量)、１ＮのＨＣｌ(５容量)、および５ｗｔ％のＮａＨＣＯ_３水溶液(５容量)で洗浄することにより、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の標記化合物の溶液を得た。

実施例１３：(１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ)−２−((Ｓ)−２−((Ｓ)−２−シクロヘキシル−２−(ピラジン−２−カルボキサミド)アセトアミド)−３,３−ジメチルブタノイル)−Ｎ−((Ｓ)−１−(シクロプロピルアミノ)−１,２−ジオキソヘキサン−３−イル)オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−１−カルボキサミド(４)

方法１
オーバーヘッドスターラー、冷却器、熱電対および窒素引入れ口を備え付けた５００ｍＬの三口丸底フラスコを数分間窒素でパージした。塩化メチレン中のヒドロキシアミドペプチドアミド３５(１２８.６４ｇ、１６〜１７ｗｔ％、２０.６ｇおよび３０ｍｍｏｌの３５)の塩化メチレン溶液を、反応フラスコに加え、次いで１５％ｗ／ｗＮａＢｒ水溶液(１３ｍＬ)および７.５％ｗ／ｗＮａＨＣＯ_３水溶液(５２ｍＬ)を加えた。溶液を氷浴中で５±３℃に冷却した。塩化メチレン(３ｍＬ)に溶かしたＴＥＭＰＯ(０.７ｇ)を、反応混合物に加えた。別々のエルレンマイヤーフラスコで、１０〜１３％ＮａＯＣｌ溶液(２３.２５ｍＬ、力価＝１０８ｍｇ／ｍＬ、２.５１ｇ、３３.７ｍｍｏｌ、１.１２モル当量)を水(７０ｍＬ)で希釈した。滴下漏斗を介して温度を８℃未満に維持する速度でＮａＯＣｌ溶液を反応混合物に注入した。反応混合物を１時間５±３℃で攪拌し続けた。層を分離し、有機層を１０％(ｗ／ｗ)Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液(１００ｍＬ)でクエンチングし、水(１００ｍＬ)で洗浄した。有機相を減圧で濃縮乾固し、固体を酢酸エチル(１００ｍＬ)で磨砕し、Buchner 漏斗で濾過した。固体をＡ％分析にかけた(＞９９Ａ％)。分離した湿ったケークを秤量すると１６.６ｇであり、モル収率は８０％(湿性)であった。使用−試験目的に必要とは思われないので湿ったケークについては乾燥しなかった。

方法２
ＴＥＭＰＯ(１.０９ｇ、６.９５ｍｍｏｌ)を、実施例１２、方法２からの３５の塩化メチレン溶液に加え、次いで水(４００ｍＬ)中の重炭酸ナトリウム(２１.８９ｇ、２６０.５ｍｍｏｌ)の溶液を加え、混合物を０〜５℃に冷却した。０〜５℃の温度を維持しながら、次亜塩素酸ナトリウム(１２２.１７ｇ、１１.６４ｗｔ％、１９１.０４ｍｍｏｌ)の溶液を２時間にわたって加えた。混合物を１時間０〜５℃で攪拌し、次いで相を分離した。有機相を、水(５００ｍＬ)、１ｗｔ％重亜硫酸ナトリウム水溶液および水(５００ｍＬ)で洗浄し、次いで研磨(polish)濾過した。混合物を３８〜４２℃、７１０ｍｍＨｇで約３２０ｍＬの容量になるまで蒸留した。酢酸エチル(４４ｍＬ)を加え、それに続いて４の種晶１.５ｇを加え、混合物を３８〜４２℃で１５分間攪拌した。３８〜４２℃の温度を維持しながら、酢酸エチル(８００ｍＬ)を３時間にわたって加えた。次いで、混合物を３８〜４２℃、２００〜２５０ｍｍＨｇで約４００ｍＬの容量となるまで蒸留した。追加の酢酸エチル(２００ｍＬ)を０.５時間にわたって加えた。生成したスラリーを１時間にわたって２０〜２５℃に冷却し、さらに１時間同温度で攪拌した。混合物を濾過し、濾過ケークを酢酸エチル(２回、各々３００ｍＬ)で洗浄し、４５〜５５℃で窒素抽気により真空乾燥し、ヒドロキシアミドペプチドアミド３５から白色固体(１０２.４ｇ、９９.７％ＡＵＣ純度、８５％収率)として標記化合物４を得た。

方法３
ＴＥＭＰＯ(０.０６当量)を、実施例１２、方法３からの３５のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に加え、ＴＥＭＰＯが全て溶解するまで溶液を２０〜２５℃で攪拌した。この溶液に、水(４容量)中のＮａＨＣＯ_３(１.５当量)の溶液を加えた。生成した２相混合物を０〜５℃に冷却した。反応温度を０〜５℃に維持しながら、１０〜１３ｗｔ％ＮａＯＣｌ溶液(１.１０当量)を２〜３時間にわたって加え、混合物をさらに１時間攪拌した。層を分離し、有機層を０〜５℃でＨ_２Ｏ(５容量)、１ｗｔ％Ｎａ_２ＳＯ_３(５容量)およびＨ_２Ｏ(５容量)により洗浄した。ＣＨ_２Ｃｌ_２中の化合物４の溶液に氷酢酸(０.１２当量)を加えることにより、化合物４を安定させた。

実施例１４：式４で示される化合物の再結晶化
実施例１３、方法３からの化合物４の溶液を、セライトで濾過し、濾液を２０℃より低温で真空蒸留により３.１〜３.３容量に濃縮した。蒸留後、溶液を３８〜４２℃にした後、ＥｔＯＡｃ(０.８０容量)を加え、次いで化合物４種晶(３４に対して１.５ｗｔ％、実施例１２)を加えた。生成した混合物を３８〜４２℃で１５分間攪拌した。３８〜４２℃の温度を維持しながら、ＥｔＯＡｃ(８容量)を３時間にわたってこの混合物に加えた。次いで、スラリーの総容量を、３８〜４２℃で真空蒸留により３.９〜４.１容量に濃縮した。バッチ温度を３８〜４２℃に維持しながら、この混合物に、３０分間にわたってＥｔＯＡｃ(２容量)を加えた。次いで、生成したスラリーを１時間にわたって２０〜２５℃に冷却し、さらに１時間２０〜２５℃で攪拌した。スラリーを濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃ(２回、各々３容量)で洗浄し、４５〜５５℃で６時間窒素抽気により真空乾燥した。

乾燥した濾過ケークに、２.２〜２.４容量のＣＨ_２Ｃｌ_２を加えて合計３.１〜３.３容量とした。混合物を３８〜４２℃にすることにより、均一溶液を得た。ＥｔＯＡｃ(０.８０容量)を加え、次いで化合物４種晶(３４に対して１.５ｗｔ％、実施例１２)を加えた。生成した混合物を１５分間３８〜４２℃で攪拌した。３８〜４２℃の温度を維持しながら、ＥｔＯＡｃ(８容量)を３時間にわたってこの混合物に加えた。次いで、スラリーの総容量を、３８〜４２℃での真空蒸留により３.９〜４.１容量に濃縮した。バッチ温度を３８〜４２℃に維持しながら、ＥｔＯＡｃ(２容量)を３０分間にわたってこの混合物に加えた。次いで、生成したスラリーを１時間かけて２０〜２５℃に冷却し、２０〜２５℃でさらに１時間攪拌した。スラリーを濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ(２回、各々３容量)で洗浄し、４５〜５５℃で１２時間、窒素流で真空乾燥することにより、精製化合物４を得た。

Claims (6)

1. 式４
   

   

   で示される化合物の製造方法であって、
   ｉ)Ｎ−アルコキシカルボニル−３−アザビシクロ[３.３.０]オクタンを準備し、
   ii)キレート剤の存在下でＮ−アルコキシカルボニル−３−アザビシクロ[３.３.０]オクタンの２−アニオンを形成させ、
   iii)工程ii)のアニオンを二酸化炭素で処理することにより、Ｎ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−１−カルボン酸のシス−／トランス−混合物を製造し、
   iv)工程iii)の混合物を強塩基で処理することにより、本質的に純粋なトランス−Ｎ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−１−カルボン酸を製造し、
   ｖ)光学活性アミンにより塩を形成させ、
   vi)塩を結晶化し、
   vii)工程vi)で得られた酸をエステル化し、
   viii)Ｎ−アルコキシカルボニル基を除去することにより、(１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ)−ｔ−ブチル−オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを製造し、
   ix)工程viii)の二環式アミノエステルを、カップリング試薬の存在下、式２６
   

   

   (式中、Ｚはアミン保護基である)
   で示される保護アミノ酸と反応させることにより、式２７
   

   

   (式中、Ｒ _１ はｔ−ブチルである)
   で示されるアミド−エステルを製造し、
   ｘ)工程ix)のアミド−エステルから保護基Ｚを除去することにより、式２８
   

   

   で示されるアミノ化合物を製造し、
   xi)式２８で示されるアミノ化合物を、カップリング試薬の存在下、式２９
   

   

   で示される保護アミノ酸と反応させることにより、式３０
   

   

   で示されるトリペプチドを製造し、
   xii)式３０で示されるトリペプチドにおける保護基Ｚを除去することにより、式３１
   

   

   で示される遊離アミノ−トリペプチドを製造し、
   xiii)式３１で示されるアミノ−トリペプチドを、カップリング試薬の存在下、ピラジン−２−カルボン酸と反応させることにより、式３３
   

   

   で示されるアミド−トリペプチドエステルを製造し、
   xiv)式３３で示されるアミド−トリペプチドエステルのエステルを加水分解することにより、式３４
   

   

   で示されるアミド−トリペプチド酸を製造し、
   xv)式３４で示されるアミド−トリペプチド酸を、カップリング試薬の存在下、式１８
   

   

   で示されるアミノヒドロキシ−アミドと反応させることにより、式３５
   

   

   で示されるヒドロキシ−テトラペプチドを製造し、
   xvi)式３５のヒドロキシ基を酸化することにより、式４
   

   

   で示される化合物を製造する
   工程を含む方法。
2. 工程xvi)で使用される酸化試薬が次亜塩素酸(hyopochlorite)ナトリウムであり、２,２,６,６−テトラメチルピペリジニルオキシ遊離基(ＴＥＭＰＯ)の存在下で酸化を行う、請求項１記載の方法。
3. 工程xvi)で使用される酸化試薬が１,１−ジヒドロ−１,１,１−トリアセトキシ−１,２−ベンゾヨードオキソール−３(１Ｈ)−オンである、請求項１記載の方法。
4. さらに、式４の化合物を有機溶媒に溶かして、式４の化合物の溶液を得て、次いで溶液に酸を加える工程を含む、請求項１記載の方法。
5. 有機溶媒が塩化メチレンであり、酸が酢酸である、請求項４記載の方法。
6. さらに、式４で示される化合物の溶液を濃縮する工程を含むことにより、化合物を固体形態で得る、請求項４記載の方法。